ES2280382T3 - Compuestos de las sales ditosilato de quinazolina. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I), o sus formas anhidrato o hidrato, en la que R1 es Cl o Br; X es CH, N, o CF; y Het es tiazol o furano.

Description

Compuestos de las sales ditosilato de quinazolina.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de quinazolina, a sus sales ditosilato anhidrato e hidrato, así como al uso y preparación de los mismos. En particular, la invención se refiere a las sales ditosilato de 4-quinazolinaminas. Estos compuestos son inhibidores de diferentes proteína-tirosina-quinasas (PTKs) de la familia erbB y en consecuencia son útiles en el tratamiento de los trastornos mediados por la actividad aberrante de dichas quinasas.
Antecedentes de la técnica anterior de la invención
Las PTK catalizan la fosforilación de residuos específicos de tirosilo en diferentes proteínas implicadas en la regulación del crecimiento y diferenciación celular. (A.F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111; S.A. Courtneidge, Dev. Supp.l, 1993, 57-64; J.A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994, 5(6), 377-387; R.F. Paulson, Semin. Immunol., 1995, 7(4), 267-277; A.C. Chan, Curr. Opin. Immunol., 1996, 8(3), 394-401). Se ha demostrado que la activación inapropiada o incontrolada de muchas PTK, esto es la actividad aberrante de la PTK, por ejemplo por sobre-expresión o mutación, produce un crecimiento celular incontrolado.
La actividad aberrante de la proteína-tirosina-quinasa (PTK) ha sido implicada en una serie de trastornos que incluyen psoriasis, artritis reumatoide, bronquitis, así como el cáncer. El desarrollo de tratamientos eficaces para dichos trastornos es una empresa constante y en avance en el campo médico. La familia erbB de las PTK, que incluye c-erbB-2, EGFr, y erbB-4, es un grupo de PTKs que ha atraído el interés como objetivo terapéutico. Actualmente, es de especial interés, el papel de la familia erbB de las PTK en los trastornos hiperproliferativos, particularmente en los tumores malignos humanos. Por ejemplo, el aumento de la actividad de EGFr ha sido implicado en el cáncer de pulmón de células no pequeñas, en el cáncer de vejiga, y en el cáncer de cabeza y cuello. Además, el aumento de la actividad de c-erbB-2 ha sido implicado en los cánceres de mama, de ovarios, gástrico y pancreático. Por consiguiente, la inhibición de la familia erbB de las PTK debería proporcionar un tratamiento para los trastornos caracterizados por la actividad aberrante de la familia erbB de las PTK. El papel biológico de la familia erbB de las PTK y su implicación en diferentes enfermedades es tratado, por ejemplo, en la Patente de EE.UU. 5.773.476; Solicitud Internacional de Patente WO 99/35146; M.C. Hung et al., Seminars in Oncology, 26: 4, Suppl. 12 (August) 1999, 51-59; Ullrich et al., Cell, 61: 203-212, April 20, 1990; Modjtahedi et al., Int'I. J. of Oncology, 13: 335-342,1998; y J.R. Woodburn, Pharmacol. Ther., 82: 2-3, 241-250, 1999.
La Solicitud Internacional de Patente PCT/EP99/00048 presentada el 8 de Enero de 1999, y publicada como WO 99/35146 el 15 de Julio de 1999, trata de las PTK incluyendo la familia erbB de las PTK. Esta solicitud publicada describe compuestos bicíclicos heteroaromáticos, incluyendo la N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina; (4-(3-fluorobenciloxi)-3-clorofenil)-(6-(2-((2-metanosulfoniletilamino)metil)tiazol-4-il)quinazolin-4-il)amina; y (4-(3-fluorobenciloxi)-3-bromofenil)-(6-(5-((2-metanosulfoniletilamino)metil)furano-2-il)quinazolin-4-il)amina así como las sales hidrocloruro de los mismos. Estos compuestos presentan una actividad de inhibición frente a la familia erbB de las PTK. Sin embargo, hay problemas con la sal di-HCl porque absorbe muy grandes cantidades de agua en los ambientes húmedos a los que puede ser expuesta (por ejemplo, 20-75% de humedad relativa (RH)) si se utiliza en un medicamento. Como resultado, la idoneidad del compuesto como medicamento puede estar comprometida a menos que se establezcan procedimientos especiales de manipulación y almacenaje.
La presente invención ha identificado ahora nuevas sales ditosilato de 4-quinazolinaminas, que son adecuadas como inhibidores de la familia erbB de las PTK. Estas sales ditosilato tienen propiedades de sorción de la humedad superiores a las sales di-HCl de 4-quinazolinaminas descritas en la técnica. Además, se pueden preparar los compuestos en forma cristalina y por tanto tienen mejor estabilidad física. Es decir, las sales ditosilato de la presente invención absorben cantidades de agua mucho menores cuando se exponen a un amplio intervalo de humedades y se pueden preparar en una forma cristalina físicamente estable, mejorando de este modo su idoneidad como medicamentos.
\newpage
Descripción de la invención
En un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I),
1
o sus formas anhidrato o hidrato, en la que R_{1} es Cl o Br; X es CH, N, o CF; y Het es tiazol o furano.
En un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (II),
2
o sus formas anhidrato o hidrato.
En un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o sus formas anhidrato o hidrato.
En un cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (II) o sus formas anhidrato o hidrato.
En un quinto aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o sus formas anhidrato o hidrato, para uso en terapéutica.
En un sexto aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o sus formas anhidrato o hidrato, en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de un trastorno caracterizado por la actividad aberrante de la familia erbB de las PTK.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 representa el difractograma de rayos X en polvo del anhidrato de ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino)metil)-2-furil]-4-quinazolinamina.
La Figura 2 representa el difractograma de rayos X en polvo del monohidrato de ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]-amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina.
La Figura 3 (a) y la Figura 3 (b) representan las curvas de sorción de agua de (a) monohidrato de ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina y (b) sal di-HCl de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina.
La Figura 4 representa una comparación de las curvas de sorción de agua del monohidrato y de las sales di-HCl de ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]-fenil}-6-(5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina.
La Figura 5 representa los difractogramas de rayos X en polvo de las formas cristalinas anhidrato y monohidrato de ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]-fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina antes y después del ensayo de estabilidad. El panel superior muestra los difractogramas de las formas cristalinas puras. El panel medio muestra los resultados inicial y del día 1 para una suspensión con una actividad de agua equivalente a 7% de RH. El panel inferior muestra los resultados inicial y del día 1 para una suspensión con una actividad de agua equivalente a 15% de RH.
Descripción detallada de la invención
Como se usa en esta memoria, el término "cantidad eficaz" significa aquella cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que es buscada, por ejemplo, por un investigador o médico. Además, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa cualquier cantidad que, cuando se compara con un sujeto correspondiente que no ha recibido dicha cantidad, da como resultado una mejora en el tratamiento, curación, prevención, o mejoría de una enfermedad, trastorno, o efecto secundario, o una reducción en el ritmo de avance de una enfermedad o trastorno. El término incluye también dentro de su alcance las cantidades eficaces para mejorar una función fisiológica normal.
Como se usa aquí, el término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a doce átomos de carbono. Los ejemplos de "alquilo" como se usa aquí incluyen, pero sin limitarse a ellos, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, isobutilo, y similares.
Se debe entender que las siguientes realizaciones se refieren a los compuestos dentro del alcance de la fórmula (I) y de las fórmulas (II), (III), o (IV) como se definen en esta memoria a menos que se limiten específicamente por la definición de cada fórmula o que se limiten específicamente de otra manera. Se debe entender también que las realizaciones de la presente invención, incluyendo usos, composiciones, y procedimientos de preparación, descritas en esta memoria, aunque se describen con respecto a los compuestos de la fórmula (I) son aplicables a los compuestos de las fórmulas (II), (III), y (IV).
Como se ha indicado antes, los compuestos de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula (I) o sus formas anhidrato o hidrato, donde R_{1} es Cl o Br; X es CH, N, o CF; y Het es furano o tiazol.
La cadena lateral CH_{3}SO_{2}CH_{2}CH_{2}NHCH_{2} de los compuestos de la fórmula (I) puede estar unida a cualquier posición adecuada del grupo Het. Similarmente, el grupo fenilo del núcleo de quinazolina puede estar unido a cualquier posición adecuada del grupo Het.
En una realización, R_{1} es Cl; X es CH; y Het es furano; preferiblemente un compuesto de la fórmula (II) o sus formas anhidrato o hidrato.
El compuesto de la fórmula (II) tiene el nombre químico de ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina.
En una realización, el compuesto es la forma monohidrato del compuesto de la fórmula II. En una realización, la forma monohidrato tiene un contenido en agua de 1,5 a 3,0, preferiblemente 1,7 a 2,5, más preferiblemente 1,8 a 2,2 por ciento en peso.
En otra realización, el compuesto es la forma anhidrato del compuesto de la fórmula (II). En una realización, la forma anhidrato tiene un contenido en agua de menos de 1,5, preferiblemente menos de 1,0, más preferiblemente menos de 0,5 por ciento en peso.
En una realización más, el compuesto es un compuesto de la fórmula (II) caracterizado por un difractograma de rayos X en polvo que incluye los picos de la Tabla I.
TABLA I
50 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, el compuesto es un compuesto de la fórmula (II) caracterizado por un difractograma de rayos X en polvo que incluye los picos de la Tabla II.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA II
51 
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización alternativa, R_{1} es Cl; X es CH; y Het es tiazol; preferiblemente un compuesto de la fórmula (III) y las formas anhidrato o hidrato del mismo.
3
El compuesto de la fórmula (III) es ditosilato de (4-(3-fluorobenciloxi)-3-clorofenil)-(6-(2-((2-metanosulfoniletilamino)metil)tiazol-4-il)quinazolin-4-il)amina.
En otra realización alternativa, R_{1} es Br; X es CH; y Het es furano; preferiblemente, un compuesto de la fórmula (IV) o sus formas anhidrato o hidrato.
4
El compuesto de la fórmula (IV) es ditosilato de (4-(3-fluorobenciloxi)-3-bromofenil)-(6-(5-((2-metanosulfoniletilamino)metil)furan-2-il)quinazolin-4-il)amina.
Los compuestos de la fórmula (I), incluyendo los compuestos de las fórmulas (II), (III), y (IV), incluyen dentro de su alcance las formas anhidrato o hidrato sustancialmente puras, así como las mezclas de las formas hidrato y anhidrato. Se entiende también, que dichos compuestos incluyen las formas cristalinas o amorfas y las mezclas de formas cristalinas y amorfas.
Aunque es posible que, para uso en terapéutica, se puedan administrar cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de la fórmula (I), así como las formas anhidrato o hidrato del mismo, como materia prima, es posible presentar el ingrediente activo como una composición farmacéutica.
Por consiguiente, la invención proporciona además composiciones farmacéuticas, que incluyen cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de la fórmula (I) o sus formas anhidrato o hidrato, y uno o más vehículos, diluyentes, o excipientes farmacéuticamente aceptables; donde la composición es una formulación adaptada para la administración oral presentada como cápsulas, comprimidos, polvos o gránulos.
Los compuestos de la fórmula (I) o sus formas anhidrato o hidrato, son como se han descrito anteriormente. El/los vehículo(s), diluyente(s) o excipiente(s) deben ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no nocivos para el receptor de la misma. Un procedimiento adecuado para la preparación de una formulación farmacéutica incluye la mezcla de un compuesto de la fórmula (I), o sus formas anhidrato o hidrato, con uno o más vehículos, diluyentes, o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la fórmula (I) o sus formas anhidrato o hidrato se pueden formular para administración por cualquier vía, y la vía apropiada dependerá de la enfermedad a ser tratada así como de los sujetos a ser tratados. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas incluyen las de administración oral, rectal, nasal, tópica (que incluye bucal, sub-lingual, y transdérmica), vaginal o parenteral (que incluye intramuscular, sub-cutánea, intravenosa, y directamente al tejido afectado) o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación. Cuando sea apropiado, las formulaciones se pueden presentar convenientemente en dosis unitarias discretas y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración oral se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o batidos; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.
Por ejemplo, para la administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente del fármaco activo se puede combinar con un vehículo oral, inerte, no tóxico, farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan triturando el compuesto hasta un tamaño fino adecuado y mezclándolo con un vehículo farmacéutico triturado de manera similar tal como un carbohidrato comestible, como por ejemplo, almidón o manitol. También pueden estar presentes agentes aromatizantes, conservantes, dispersantes y colorantes.
Las cápsulas se fabrican preparando una mezcla en polvo como se ha descrito anteriormente, y llenando cápsulas vacías de gelatina. A la mezcla de polvo se le pueden añadir deslizantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol sólido antes de la operación de llenado. También se puede añadir un agente disgregante o solubilizante tal como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula.
Además, cuando se desea o es necesario, también se pueden incorporar a la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla de polvo, granulando o aplastando la mezcla, añadiendo un lubricante y disgregante y prensando para obtener comprimidos. Una mezcla de polvo se prepara mezclando el compuesto, convenientemente triturado, con un diluyente o base como se ha descrito anteriormente, y opcionalmente, con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un agente para retardar la disolución tal como parafina, un acelerador de la resorción tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla de polvo se puede granular mediante humectación con un aglutinante tal como jarabe, pasta de almidón, mucílago de goma arábiga o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y haciéndola pasar a través de un tamiz. Como alternativa a la granulación, la mezcla de polvo se puede procesar a través de la máquina de comprimir siendo el resultado bloques formados imperfectamente que se rompen formando gránulos. Los gránulos se pueden lubricar para prevenir la adherencia a las matrices que forman los comprimidos por medio de la adición de ácido esteárico, una sal estearato, talco o aceite mineral. La mezcla lubricada se comprime entonces en comprimidos. Los compuestos de la presente invención también se pueden combinar con un vehículo inerte fluido y se pueden comprimir en comprimidos directamente sin pasar a través de las etapas de granulación o trituración. Se puede proporcionar un recubrimiento protector transparente u opaco que consiste en una cubierta sellada de shellac, una cubierta de azúcar o material polimérico y una cubierta pulimentadora de cera. A estos recubrimientos se les pueden añadir colorantes para distinguir diferentes unidades de dosificación.
Los fluidos orales tales como soluciones, jarabes y elixires se pueden preparar en forma de dosificación unitaria de manera que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes se pueden preparar disolviendo el compuesto en una solución acuosa convenientemente aromatizada, mientras que los elixires se preparan por medio del uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones se pueden formular dispersando el compuesto en un vehículo no tóxico. También se pueden añadir solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados, y éteres de polioxietilen-sorbitol, conservantes, aditivos aromáticos tales como aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales, y similares.
Cuando sea apropiado, se pueden microencapsular las formulaciones de dosificación unitaria para administración por vía oral. La formulación también se puede preparar para prolongar o sostener la liberación, por ejemplo recubriendo el material en forma de partículas con polímeros, ceras o similares, o incluyéndolo en los mismos.
Los compuestos de la fórmula (I), o sus formas anhidrato o hidrato, se pueden administrar también en la forma de sistemas de liberación en liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una diversidad de fosfolípidos tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la fórmula (I) o sus formas anhidrato o hidrato se pueden administrar también mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos se pueden acoplar también con polímeros solubles como vehículos de fármacos seleccionados. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímeros de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamida-fenol, o poli(óxido de etileno)-polilisina sustituido con restos palmitoílo. Además, los compuestos se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliépsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o amfipáticos de hidro-
geles.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración transdérmica se pueden presentar como parches discretos destinados a permanecer en contacto íntimo con la epidermis del paciente durante un período de tiempo prolongado. Por ejemplo, el ingrediente activo se puede suministrar desde el parche mediante iontoforesis, tal como se describe en general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica se pueden formular como pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles o aceites.
Para tratamientos del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferiblemente en forma de una pomada o crema tópica. Cuando se formulan como una pomada, se puede emplear el ingrediente activo o bien con una base para pomadas parafínica, o bien con una base para pomadas miscible con agua. De manera alternativa, se puede formular el ingrediente activo en una crema con una base para cremas de aceite en agua o con una base de agua en aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administraciones tópicas al ojo incluyen los colirios en los que el ingrediente activo se disuelve o se suspende en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica en la boca incluyen caramelos, pastillas y colutorios.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración rectal se pueden presentar como supositorios o como enemas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración nasal en las que el vehículo es un sólido incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula por ejemplo en el intervalo de 20 a 500 micras que se administra de manera que se aspira por la nariz, esto es por inhalación rápida, a través del canal nasal desde un recipiente del polvo mantenido cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas en las cuales el vehículo es un líquido, para administración como pulverizaciones nasales o gotas nasales, incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración por inhalación incluyen polvos o nieblas en finas partículas, que se pueden generar por medio de diferentes tipos de aerosoles, nebulizadores o insufladores presurizados con medidor de dosis.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o aerosoles.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración parenteral incluyen soluciones para inyección acuosas y no-acuosas estériles que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen a la formulación isotónica con la sangre del paciente a quien va dirigida; y suspensiones estériles, acuosas y no acuosas, que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Se pueden presentar las formulaciones en envases de dosis unitaria o en envases multidosis, por ejemplo ampollas selladas y viales y se pueden conservar en estado liofilizado, que requiera sólo la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes de su uso. Se pueden preparar soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas, a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles.
Se ha de entender que además de los ingredientes mencionados anteriormente de forma particular, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica que guarden relación con el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, los adecuados para la administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
La actividad aberrante de las PTK mencionada en esta memoria es cualquier actividad de la familia erbB de las PTK que se desvía de la actividad normal de proteína-quinasa de la familia erbB que se espera en un particular sujeto mamífero. La actividad aberrante de la familia erbB de las PTK puede tomar la forma, por ejemplo, de un aumento anormal de la actividad, o una aberración en el desarrollo cronológico y o en el control de la actividad de PTK. Dicha actividad aberrante puede resultar entonces, por ejemplo, de la sobreexpresión o mutación de la proteína-quinasa que lleva a una activación inapropiada o incontrolada. Además, se ha de entender también que la actividad de PTK no deseada puede radicar en una fuente anormal, tal como un tumor maligno. Esto es, el nivel de la actividad de PTK no tiene que ser anormal para ser considerado aberrante, basta que la actividad derive de una fuente
anormal.
Los compuestos de la fórmula (I) o sus formas anhidrato o hidrato, son inhibidores de una o más familias erbB de las PTK y como tales tienen utilidad en el tratamiento de trastornos de los mamíferos que se caracterizan por la actividad aberrante de las PTK, particularmente de los seres humanos. En una realización de la presente invención, el trastorno tratado se caracteriza porque al menos una familia erbB de las PTK, seleccionada entre EGFr, c-erb-B2 y c-erb-B4, presenta una actividad aberrante. En otra realización, el trastorno tratado se caracteriza porque al menos dos familias erbB de las PTK, seleccionadas entre EGFr, c-erb-B2 y c-erb-B4, presentan una actividad aberrante. En una realización del método de tratamiento, los compuestos de la fórmula (I) o sus formas anhidrato o hidrato inhiben al menos una familia erbB de las PTK, seleccionada entre EGFr, c-erb-B2 y c-erb-B4. En otra realización del método de tratamiento, los compuestos de la fórmula I o sus formas anhidrato o hidrato inhiben al menos dos familias erbB de las PTK seleccionadas entre EGFr, c-erb-B2 y c-erb-B4.
Los trastornos indicados pueden ser cualquier trastorno que se caracteriza por la actividad aberrante de las PTK. Como se ha detallado antes dichos trastornos incluyen, pero sin limitarse a ellos, el cáncer y la psoriasis. En una realización preferida, el trastorno es el cáncer. En una realización más preferida, el cáncer es cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de vejiga, de próstata, de cerebro, de cabeza y cuello, de mama, de ovarios, gástrico, colorectal, o pancreático.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o sus formas anhidrato o hidrato dependerá de una serie de factores que incluyen, pero sin limitarse a ellos, la edad y peso del mamífero, el trastorno preciso que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulación, y la vía de administración, y quedará en último lugar a la discreción del médico o veterinario que le atiende. Típicamente, los compuestos de la fórmula (I) o las formas anhidrato o hidrato de los mismos, se administrarán para tratamiento en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del paciente (mamífero) al día y más usualmente en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal al día. Las dosis diarias aceptables, pueden variar desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 1000 mg/día, y preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/día.
Los compuestos de la fórmula (I) o sus formas anhidrato o hidrato, descritos anteriormente, son útiles en terapéutica y en la preparación de medicamentos para tratar un trastorno en un mamífero, que se caracteriza por la actividad aberrante de al menos una familia erbB de las PTK. En una realización de la presente invención, el medicamento preparado es útil para tratar un trastorno caracterizado porque al menos una familia erbB de las PTK, seleccionada entre EGFr, c-erb-B2 y c-erb-B4, presenta una actividad aberrante. En otra realización, el medicamento preparado es útil para tratar un trastorno caracterizado porque al menos dos familias erbB de las PTK, seleccionadas entre EGFr, c-erb-B2 y c-erb-B4, presentan una actividad aberrante. En una realización del uso, los compuestos de la fórmula (I) o sus formas anhidrato o hidrato, que se usan para preparar el medicamento, inhiben al menos una familia erbB de las PTK, seleccionada entre EGFr, c-erb-B2 y c-erb-B4. En otra realización del uso, los compuestos de la fórmula (I) o sus formas anhidrato o hidrato, que se usan para preparar el medicamento, inhiben al menos dos familias erbB de las PTK seleccionadas entre EGFr, c-erb-B2 y c-erb-B4,
Los trastornos tratados son como se han descrito anteriormente.
La base libre y las sales HCl de los compuestos de las fórmulas (I), (II), (III), y (IV), se pueden preparar según los procedimientos de la Solicitud de Patente Internacional No. PCT/EP99/00048, presentada el 8 de Enero de 1999, y publicada como WO 99/35146 el 15 de Julio de 1999, mencionada anteriormente. Un esquema de dichos procedimientos se presenta en el siguiente Esquema A. Las referencias que se hacen a páginas específicas son a las páginas del documento WO 99/35146. La base libre del compuesto de la fórmula II se usa como un ejemplo del esquema general.
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Esquema A
Procedimiento A
Reacción de una amina con una especie bicíclica que contiene un anillo de 4-cloropirimidina (p. 55, líneas 21-33, p. 69, líneas 30-34 y p. 74, línea 35 - p. 75, línea 4).
5
(p. 60, líneas 15-16) (p. 64-65)
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Procedimiento B
Reacción del producto del Procedimiento A con un reactivo de heteroaril-estaño (p.55, línea 33 - p. 56, línea 9).
6
(p.66, líneas 16-18)
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Procedimiento C
Separación de un grupo protector 1,3-dioxolan-2-ilo para liberar un aldehído (P. 56, líneas 11-18).
7 
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Procedimiento D
Reacción de un aldehído con una amina por aminación reductora (p. 56, líneas 20-32; Ejemplo 29 - p. 100, líneas 18-29).
8 
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El compuesto de la fórmula (II), esto es, ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metano-
sulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina se ha preparado en dos formas distintas, una forma anhidrato (fórmula II' en el Esquema B) y una forma monohidrato (fórmula II'' en el Esquema B). La relación entre estas formas se ilustra en el Esquema B que sigue. La forma anhidrato de ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina se puede preparar por (a) hacer reaccionar la sal tosilato de 5-(4-[3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)-anilino]-6-quinazolinil)furano-2-carbaldehído (fórmula B en el Esquema B) con 2-(metilsulfona)etilamina en tetrahidrofurano en presencia de diisopropiletilamina seguido por (b) la introducción de esta solución en una suspensión de triacetoxiborohidruro de sodio en tetrahidrofurano a temperatura ambiente, (c) añadir hidróxido de sodio 5 N para ajustar el pH dentro de un intervalo de 10-11, (d) separar la fase orgánica de tetrahidrofurano, y después (e) añadir ácido para-toluenosulfónico hidratado a la fase orgánica para proporcionar el anhidrato de ditosilato. La interconversión al monohidrato y vuelta a la forma anhidrato de la sal ditosilato de los compuestos de la invención es como se detalla en el Esquema B. La sal tosilato de 5-(4-[3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino]-6-quinazolinil)furano-2-carbaldehído se prepara a partir de la sal HCl del carbaldehído (fórmula A del Esquema B). La preparación de ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil)]amino}-metil)-2-furil]-4-quinazolinamina y sus formas anhidrato y monohidrato se utilizan como un ejemplo. Como puede ser reconocido por los expertos en la técnica, se pueden preparar otros compuestos de la fórmula I y sus formas anhidrato e hidrato por métodos similares.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema B
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El compuesto A del Esquema B se puede preparar por diferentes estrategias sintéticas, aparte de la estrategia detallada en el Esquema A anterior, utilizando el acoplamiento mediado por paladio(0) de la quinazolina y los intermedios de furano sustituidos.
El esquema C representa cinco estrategias de acoplamiento mediado por paladio(0), para sintetizar el compuesto A del Esquema B. La síntesis (1), método de la técnica anterior, incluye el uso de ácido 5-formil-2-furilborónico comercialmente disponible, en la reacción de Suzuki. La síntesis desde (2) a (5) representa diferentes realizaciones de la presente invención que incluyen: (2) generación de ácido 5-(dietoximetil)-2-furilborónico y su uso in situ en la protección in situ vía furaldehído del resto formilo con N,O-dimetilhidroxilamina, y su uso in situ en el acoplamiento de Suzuki, (4) generación de ácido 5-formil-2-furilborónico a partir de 5-bromo-2-furaldehído mediante la protección in situ del resto formilo con N,O-dimetilhidroxilamina, y su uso in situ en el acoplamiento de Suzuki, y finalmente (5) el acoplamiento inverso de Suzuki del ácido 4-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]anilino}-6-quinazolinilborónico generado in situ (preparado a partir de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-yodo-4-quinazolinamina) con 5-bromo-2-furaldehído.
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Esquema C
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Las reacciones del Esquema C, se describen a continuación con referencia a las fórmulas (C), (A), y (B).
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En (1) del Esquema C, el ácido 5-formil-2-furilborónico comercialmente disponible, esto es, el compuesto de la fórmula (A) en el que R es -C(O)H y Z es -B(OH)_{2}, (Frontier Scientific, Inc.; Logan UT), sufre un acoplamiento mediado por paladio(0) catalítico (Pure Appl. Chem. 1994, 66, 213; Synth. Commun. 1981, 11, 513) para formar el compuesto deseado de la fórmula (C) con alto rendimiento. Específicamente, un compuesto de la fórmula (C) se prepara mezclando un compuesto de la fórmula (B), en el que L es yodo o bromo, preferiblemente yodo y U es un grupo orgánico como se describe en esta memoria, y 1,0-1,5 equivalentes molares de ácido 5-formil-2-furilborónico, en un disolvente etéreo tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, etilenglicol-dietil-éter conocido también como 1,2-dietoxietano y etilenglicol-dimetil-éter conocido también como 1,2-dimetoxietano o DME, pero sin limitarse a ellos. Se añade entonces un catalizador de paladio de una lista que incluye acetato de paladio(II), cloruro de paladio(II), paladio sobre carbón, dicloro[1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno]-paladio(II), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), trans-diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II). El catalizador preferido es paladio sobre carbón. Después se calienta esta reacción entre 25ºC y 120ºC durante 1-24 horas y entonces se enfría a temperatura ambiente y se filtra. Se trata entonces la solución con un ácido mineral o un ácido orgánico, tal como ácido p-toluenosulfónico monohidratado, y se aísla el compuesto de la fórmula (C) con alto rendimiento como su sal del ácido mineral o sal del ácido p-toluenosulfónico.
Otro método para un compuesto de la fórmula (C) emplea el ataque de una solución cruda de un compuesto de la fórmula (A) en el que Z es B(OH)_{2} y R es -C(Q)(T)W donde Q y T son O-alquilo, donde el alquilo es como se ha definido aquí y es preferiblemente etilo, y W es hidrógeno, en un acoplamiento de biarilo mediado por paladio(0)
(el acoplamiento cruzado de Suzuki con ácidos borónicos generados in situ está descrito en J. Org. Chem. 1996, 61, 9556, y las referencias citadas allí) con un compuesto de la fórmula (B), en el que L es yodo o bromo y U es un grupo orgánico, usando catálisis heterogénea "sin ligando" con paladio sobre carbón. Tal uso de paladio "sin ligando" está descrito en Org. Lett. 1999, 1, 965; Org. Process. Res. Dev. 1999, 3, 248; y Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3277. Una realización preferida de este método, parcialmente representada en (2) del Esquema C, proporciona para (i) la generación in situ de litiato de furanilo, un compuesto de la fórmula (A), en el que Z es Li y R es -C(Q)(T)W donde Q y T son O-alquilo, preferiblemente etoxi, y W es hidrógeno, (ii) subsiguiente generación del correspondiente ácido borónico, en el que Z es B(OH)_{2} y R es -C(Q)(T)W donde Q y T son O-alquilo, preferiblemente etoxi, y W es hidrógeno, y (iii) el acoplamiento de biarilo mediado por paladio(0) para formar el compuesto deseado de la fórmula (C). El procedimiento utiliza disolventes etéreos. Estos disolventes etéreos pueden incluir éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dietoxietano y DME, pero sin limitarse a ellos. El disolvente preferido es DME. Se observó que este disolvente preferido ofrecía mejoras significativas sobre los procedimientos publicados (Synth. Commun. 1998, 28, 1013) en la formación de ácido 5-formil-2-furilborónico sintetizado a partir del dietilacetal de 2-furaldehído. Otro precursor adecuado para el ácido 5-formil-2-furilborónico generado in situ incluía el 2-(2-furil)-1,3-dioxolano. Las ventajas de este procedimiento incluyen la desprotonación del compuesto de la fórmula (A), en el que Z es hidrógeno y R es -C(Q)(T)W, donde Q y T son O-alquilo, preferiblemente etoxi, y W es hidrógeno, con compuestos de alquil-litio, preferiblemente n-butil-litio, a temperaturas más altas (-20ºC en DME en comparación con -40ºC en tetrahidrofurano). El tratamiento posterior del compuesto de la fórmula (A), en el que Z es Li y R es -C(Q)(T)W donde Q y T son O-alquilo, preferiblemente etoxi, y W es hidrógeno, con borato de trialquilo, preferiblemente borato de triisopropilo en DME proporcionó también una conversión más alta al éster borato del compuesto de la fórmula (A), en el que Z es B(O-isopropil)_{3}Li y R es -C(Q)(T)W donde Q y T son O-alquilo, preferiblemente etoxi, y W es hidrógeno. En la preparación para el subsiguiente acoplamiento de Suzuki, el éster borato generado in situ se hidrolizó hasta el ácido borónico del compuesto de la fórmula (A), en el que Z es B(OH)_{2} y R es -C(Q)(T)W donde Q y T son O-alquilo, donde el alquilo es como se ha definido en esta memoria, preferiblemente etilo, y W es hidrógeno tratando en primer lugar con ácido acético seguido por la adición de agua en ese orden específico a temperatura ambiente. Se observó también que las mejoras superiores del procedimiento a partir del uso de DME, en comparación con tetrahidrofurano, se extendían al acoplamiento de biarilo mediado por paladio(0) con un intermedio de ácido borónico para dar un compuesto de la fórmula (C). Dichas mejoras del procedimiento incluyen rendimientos más consistentes, tiempos de reacción más cortos, y mejores perfiles de pureza.
Los compuestos de la fórmula (C) se pueden formar también a partir de una unión de biarilo mediada por paladio(0)
de ácido 5-formil-2-furilborónico, el compuesto de la fórmula (A) en el que Z es -B(OH)_{2}, generado in situ y un compuesto de la fórmula (B), donde L es yodo o bromo y U es un grupo orgánico (Véase (3) del Esquema C). Este procedimiento emplea una protección in situ de la funcionalidad aldehído como un litiato aminal, (Synlett 1992, 615), como en la reacción de, por ejemplo, 2-furaldehído con el anión litio de una amina secundaria elegida entre morfolina, N,O-dimetilhidroxilamina, 1-metilpiperizina o N^{1},N^{1},N^{2}-trimetil-1,2-etanodiamina. La amina preferida en este procedimiento es N,O-dimetilhidroxilamina. La formación del litiato de amina se consigue por tratamiento de la amina con un reactivo alquil-litio, preferiblemente n-butil-litio, en un disolvente etéreo tal como tetrahidrofurano o DME a baja temperatura. La solución de amina-anión litio se mezcla entonces con 2-furaldehído para formar in situ el litiato aminal, un compuesto de la fórmula (A), en el que Z es hidrógeno, R es -C(Q)(T)W donde Q es NR'R'', donde R' es O-alquilo, preferiblemente metoxi y R'' es un alquilo como se define en esta memoria, preferiblemente metilo o R' y R'' son independientemente alquilo como se define en esta memoria; T es O-Li y W es H. Esta solución se trata entonces con un equivalente molar adicional de un alquil-litio, preferiblemente n-butil-litio, a baja temperatura para formar el litiato de furanilo, un compuesto de la fórmula (A), en el que Z es Li y R es -C(Q)(T)W donde Q es NR'R'' donde R' es O-alquilo, preferiblemente metoxi y R'' es alquilo, preferiblemente metilo o R' y R'' son independientemente alquilo como se define en esta memoria, T es O-Li y W es H. Esta solución se trata entonces a baja temperatura con un borato de trialquilo, preferiblemente borato de triisopropilo, para formar un compuesto de la fórmula (A), en el que Z es B(O-isopropil)_{3}Li, R es -C(Q)(T)W donde Q es NR'R'', donde R' puede ser O-alquilo, preferiblemente metoxi y R'' es un alquilo como se define en esta memoria, preferiblemente metilo o R' y R'' son independientemente alquilo como se define en esta memoria; T es O-Li y W es hidrógeno, y se hidroliza hasta el ácido 5-formil-2-furilborónico en solución por la adición de un ácido mineral u orgánico, tal como ácido acético. Este ácido 5-formil-2-furilborónico generado in situ sufre fácilmente un acoplamiento de biarilo mediado por paladio(0) para formar un compuesto de la fórmula (C).
El procedimiento, descrito en el párrafo precedente, para obtener un compuesto de la fórmula (C), se puede emplear también cuando se usa un derivado de 2-furaldehído sustituido con halógeno (Z es bromo o yodo), preferiblemente 5-bromo-2-formilfurano. Esto es, un compuesto de la fórmula (A) en el que Z es bromo y R es -C(O)H (Véase (4) del Esquema C).
Alternativamente, otra estrategia de síntesis para los compuestos de la fórmula (C) se puede construir a partir de un acoplamiento de biarilo mediado por paladio(0) de ácidos N-heteroarilborónicos, tales como un compuesto de la fórmula (B), en el que L es B(OH)_{2} y U es un grupo orgánico, con derivados de 5-halógeno-2-formilfurano, que es un compuesto de la fórmula (A) donde Z es bromo o yodo y R es -C(O)H. (Véase (5) del Esquema C). Un procedimiento para preparar un intermedio de ácido N-heteroarilborónico de la fórmula (B) implica el tratamiento de un compuesto de la fórmula (B), en el que L es yodo y U es un grupo orgánico, con un reactivo de haluro de alquilmagnesio, preferiblemente bromuro de etilmagnesio. La reacción se realiza en un disolvente etéreo tal como tetrahidrofurano o DME a baja temperatura. Se trata entonces esta mezcla con un borato de trialquilo, preferiblemente borato de triisopropilo seguido por la adición lenta de un alquil-litio, preferiblemente n-butil-litio, mientras se mantiene la reacción a baja temperatura. Esto va seguido por la adición de un ácido mineral o de un ácido orgánico, preferiblemente ácido acético. Esto da un intermedio de ácido N-heteroarilborónico de la fórmula (B), en el que L es B(OH)_{2} y U es un grupo orgánico en solución. Se añaden entonces 5-halógeno-2-furaldehído (el halógeno es bromo o yodo), preferiblemente 5-bromo-2-furaldehído, un co-disolvente tal como N,N-dimetilacetamida, una base acuosa, tal como carbonato de sodio y un catalizador de paladio, tal como un aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno]paladio(II)-diclorometano. Se calienta después esta solución a una temperatura suficiente para producir la conversión al compuesto deseado de la fórmula (C).
Una estrategia de síntesis diferente para la construcción de un compuesto de la fórmula (C), es usar una reacción tipo Heck (Bull. Chem. Soc. Jpn. 1973, 46, 1220; Heterocycles 1990, 31, 1951; Synthesis 1984, 488; J. Org. Chem. 1985, 50, 5272) para acoplar 2-furaldehído, a compuesto de la fórmula (A) en el que Z es hidrógeno y R es -C(O)H, de una manera regioselectiva con un intermedio de la fórmula B, en el que L es yodo o bromo y U es un grupo orgánico. La arilación regioselectiva catalizada por paladio del 2-furaldehído, en la posición 5 no tiene precedentes en la literatura química. Otros sustitutos adecuados para el 2-furaldehído en este procedimiento incluyen 2-furaldehído-dietilacetal, 2-(2-furil)-1,3-dioxolano, ácido 2-furanoico y ésteres de ácido 2-furanoico tal como 2-furanoato de metilo o 2-furanoato de etilo. El procedimiento para la síntesis de un compuesto de la fórmula (C) que emplea esta estrategia implica mezclar un disolvente apropiado, tal como N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, tolueno, dimetilacetamida, agua, acetonitrilo o sus mezclas, preferiblemente N,N-dimetilformamida, con una base de amina orgánica, tal como trietilamina y diisopropiletilamina o una base de carboxilato de metal alcalino, tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de calcio, acetato de sodio y acetato de potasio, preferiblemente acetato de potasio, y 2-furaldehído. Esto es seguido después por la adición de una trialquil- o triaril-fosfina, tal como tri-o-tolilfosfina, trifenilfosfina, tri-terc-butilfosfina, tri-2-furilfosfina, triciclohexilfosfina, preferiblemente triciclo-hexilfosfina. Se añade entonces un catalizador de paladio de una lista que incluye, pero sin limitarse a ellos, acetato de paladio(II), cloruro de paladio(II), paladio sobre carbón, dicloro[1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno]paladio(II), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), trans-diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II), preferiblemente cloruro de paladio(II). Se calienta después esta mezcla y se añade lentamente una solución de un compuesto de la fórmula (B), en el que L es yodo o bromo, preferiblemente yodo. Se calienta entonces esta mezcla de reacción durante 10-20 horas en cuyo punto se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se filtra. La adición de un ácido mineral o de un ácido orgánico, tal como ácido p-toluenosulfónico, proporciona un compuesto aislado de la fórmula (C) como su sal.
Los siguientes Ejemplos se dan solamente para ilustración y no se pretende que limiten de ningún modo el alcance de la invención. Los datos físicos indicados para los compuestos de los Ejemplos son concordantes con la estructura asignada de esos compuestos.
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Ejemplos
Como se usan en este documento, los símbolos y convenciones usadas en estos procedimientos, esquemas y ejemplos son coherentes con los usados en la bibliografía científica contemporánea, por ejemplo, el Journal of the American Chemical Society o el Journal of Biological Chemistry. Generalmente se usan abreviaturas estándar de una sola letra o de tres letras para designar los restos de aminoácidos, que se considera que están en la configuración L a menos que se indique otra cosa. A menos que se indique otra cosa, todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se utilizaron sin más purificación. Específicamente, en los Ejemplos, y a lo largo de toda la memoria descriptiva, se pueden emplear las siguientes abreviaturas:
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g (gramos);
mg (miligramos);
l (litros);
ml (mililitros);
\mul (microlitros);
psi (libras por pulgada al cuadrado);
M (molar);
mM (milimolar);
N (Normal)
Kg (kilogramo)
i.v. (intravenoso);
Hz (Hertz);
MHz (megahertz);
mol (moles);
mmol (milimoles);
RT (temperatura ambiente);
min (minutos);
h (horas);
m.p. (punto de fusión);
TLC (cromatografía en capa fina);
T_{r} (tiempo de retención);
RP (fase inversa);
THF (tetrahidrofurano);
DMSO (dimetilsulfóxido);
EtOAc (acetato de etilo);
DME (1,2-dimetoxietano)
DCM (diclorometano);
DCE (dicloroetano);
DMF (N,N-dimetilformamida);
HOAc (ácido acético);
TMSE (2-(trimetilsilil)etilo);
TMS (trimetilsililo);
TIPS (triisopropilsililo);
TBS (t-butildimetilsililo);
HPLC (cromatografía líquida de alta presión);
A menos que se indique otra cosa, todas las temperaturas están expresadas en ºC (grados Centígrados). Todas las reacciones se llevan a cabo en una atmósfera inerte a temperatura ambiente a menos que se indique otra cosa.
Los espectros ^{1}H NMR se registraron en un instrumento Varian VXR-300, un Varian Unity-300, un Varian Unity-400, o un General Electric QE-300. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm, unidades \delta). Las constantes de acoplamiento están en unidades hertz (Hz). Los patrones de desdoblamiento describen multiplicidades aparentes y se designan como s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuadruplete), m (multiplete), br (ancho).
Los espectros de masas (MS) de baja resolución se registraron en un espectrofotómetro JOEL JMS-AX505HA, JOEL SX-102, o un SCIEX-APliii; se obtuvieron MS de alta resolución usando un espectrómetro JOEL SX-102A. Todos los espectros de masas se realizaron con métodos de ionización por electronebulización (ESI), ionización química (Cl), impacto electrónico (EI) o bombardeo rápido de átomos (FAB). Se obtuvieron espectros de infrarrojo (IR) en un espectrómetro Nicolet 510 FT-IR usando una celda de NaCl de 1 mm. Todas las reacciones se monitorizaron por cromatografía en capa fina sobre placas de gel de sílice de 0,25 mm de E. Merck (60F-254), se visualizaron con luz UV, solución etanólica al 5% de ácido fosfomolíbdico o p-anisaldehído. La cromatografía en columna de resolución rápida se realizó en gel de sílice (malla 230-400, Merck). Las rotaciones ópticas se obtuvieron usando un polarímetro Perkin Elmer Model 241. Los puntos de fusión se determinaron usando un aparato Mel-Temp II y no están corregidos.
Ejemplo 1 Preparación de 5-(4-[3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino]-6-quinazolinil)furano-2-carbaldehído
Se añadieron a un recipiente de reacción N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-yodo-4-quinazolinamina (100 mg; 0,198 mmol), ácido 2-formilfuran-5-borónico (Frontier Scientific, 42 mg; 0,297 mmol), paladio al 10% sobre carbón activo (5 mg; 0,05 pesos), DME (2,0 ml), MeOH (1,0 ml) y trietilamina (83 \mul). Después de calentar a 50ºC durante 14 h, la HPLC indicó un 98,5% de conversión limpia. ^{1}H NMR (d_{6}-MSO) \delta: 11,44 (s, 1H), 9,38 (s, 2H), 9,11 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,39 (dd, 1H, J = 8 y 4 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 12 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 8 y 4 Hz), 7,47 - 7,42 (m, 2H), 7,44 (AA'BB', 2H, J_{AB} = 8 Hz), 7,35-7,25 (m, 3H), 7,24 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,16 (dt, 1H, J = 8 y 4 Hz), 7,06 (AA'BB', 2H, J_{AB} = 8 Hz), 6,84 (d, 1H), J = 4 Hz), 5,27 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,61-3,50 (m, 2H), 3,47-3,36 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,23 (s, 6H).
Ejemplo 2 Preparación de 5-(4-[3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino]-6-quinazolinil)-furano-2-carbaldehído (i) Preparación in situ de ácido 2-dietilacetalfurano-5-borónico
Se cargó un recipiente de reacción de 20 litros con 6,7 volúmenes de DME y 0,67 pesos, (740 gramos, 410 ml, 4,35 mol) de 2-furaldehídodietilacetal y se enfrió a -40ºC bajo control de los contenidos de reacción. Se añadió n-butil-litio, 1,32 pesos (2,5 M en hexano, 1,45 kg, 5,22 mol) durante unos 40 minutos usando una bomba de medida ChemTech CP120 que contiene una cabeza cerámica. La temperatura interna subió a -31ºC. La mezcla de reacción se volvió muy oscura, pero era homogénea. Una vez que se hubo completado la adición, se lavaron abundantemente las líneas con aproximadamente 0,17 volúmenes de hexano directamente hacia el recipiente de reacción. Cuando la temperatura interna bajó a -40ºC, se agitó la mezcla de reacción durante 2,5 horas adicionales. Después de 2,5 horas, se añadieron 1,1 volúmenes (0,89 pesos, 982 gramos, 5,22 mol) de borato de triisopropilo mediante la bomba de medida a lo largo de 20 minutos. Se observó un ligero exotermo durante la primera mitad de la adición, que presentó un pico a aproximadamente -31ºC. Se usaron 0,15 volúmenes adicionales de hexano para lavar abundantemente las líneas de la bomba hacia el tanque de reacción. Después de 2 horas, (con 30 minutos a -40ºC), la temperatura de la reacción se elevó hasta 25ºC a lo largo de 60 minutos. Cuando la temperatura interna alcanzó 25ºC, se separó una alícuota de 1 ml para un chequeo en proceso. [Preparación de la muestra: Se diluyeron dos gotas de la mezcla de reacción con 1 ml de CH_{3}CN y 100 \mul de HCl 1 N y se sometieron a LC a 280 nM]. La relación ácido borónico/2-furfural fue 119:1. En este punto, se añadieron 0,29 volúmenes de ácido acético y se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos. Se añadió agua, 0,36 volúmenes, después de 30 min. Esta mezcla de reacción se usó directamente en la siguiente
etapa.
(ii) Preparación de 4-metilbencenosulfonato de 5-(4-[3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino]-6-quinazolinil)furano-2-carbaldehído utilizando ácido 2-dietilacetal-5-borónico preparado in situ
A la mezcla de reacción anterior se añadieron 3,4 volúmenes (3,7 litros) de etanol a lo largo de un periodo de 5 minutos por adición en vacío. Se añadió trietilamina, 0,69 volúmenes (760 ml, 5,45 mol) seguido por 1 peso (1100 g, 2,18 mol) de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-yodo-4-quinazolinamina y 3% en peso de Pd al 10%/C [paladio, 10% en peso (base seca) sobre carbón activado, 50% de Water Wet, Degussa tipo E101 NE/W]. El reactor, en modo de control del reactor, se fijó a 62ºC. Se observó que la temperatura interna subió a 58ºC a lo largo de aproximadamente 2 horas. Después de aproximadamente 14 horas, se separó una alícuota para un chequeo en proceso. [Preparación de la muestra: Se diluyeron 15 \mul con 1 ml de MeOH y 250 \mul de HCl 1 N y se sometieron a LC rápida a 220 nM.] A este tiempo, se enfrió el reactor a 25ºC. La mezcla de reacción oscura se transfirió al segundo reactor por medio de una manguera de transferencia con camisa de acero inoxidable forrada de teflón provista de un cartucho filtrante de 5,0 \mum en línea (Pall part no. R1f050, lote no. FJ0807) y un filtro de 0,45 \mum en línea (Meisner CLMF 0,4-662, lote no. 4087-R-#F). El primer reactor se enjuagó con 0,5 volúmenes de DME y se pasó a través de la manguera de transferencia de manera que se lavaran los sólidos a través de los cartuchos filtrantes. Se disolvió ácido p-toluenosulfónico monohidratado, 1,55 pesos (1700 g, 8,72 mol) en 2,27 volúmenes de agua desionizada y se añadió la solución a la mezcla de reacción a lo largo de 5 minutos. Después de agitar a 25ºC durante 1 hora, se recogió el producto en un filtro de cerámica forrado con papel de filtro medio. Se lavaron el reactor y la torta del filtro con 0,9 volúmenes de una solución de DME/agua 1:1. Después de secar por succión durante 4 horas, se transfirió la torta del filtro a dos bandejas de vidrio y se pusieron en la estufa de secado (50-55ºC) bajo vacío industrial (457 mm de Hg) con una purga de nitrógeno. Se separaron las dos bandejas de vidrio de la estufa y se dejaron enfriar a temperatura ambiente y se muestrearon consecuentemente. La cantidad aislada del compuesto del epígrafe fue de 1230 gramos (1,12 pesos., 87% th; 1410 g Th) que se presentó como un sólido amarillento. ^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 11,44 (s, 1H), 9,38 (s, 2H), 9,11 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,39 (dd, 1H, J = 8 y 4 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 12 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 8 y 4 Hz), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,44 (AA'BB', 2H, J_{AB} = 8 Hz), 7,35-7,25 (m, 3H), 7,24 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,16 (dt, 1H, J = 8 y 4 Hz), 7,06 (AA'BB', 2H, J_{AB} = 8 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 4 Hz), 5,27 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,61-3,50 (m, 2H), 3,47-3,36 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,23 (s, 6H).
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Ejemplo 3 Preparación de 5-(4-[3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino]-6-quinazolinil)furano-2-carbaldehído usando 2-furaldehído protegido in situ
Se suspendió hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (629 mg; 6,32 mmol) en THF (19 ml; 40 vol), y se enfrió el matraz a -40ºC (baño de isopropanol controlado por Cryocool). Se añadió n-butil-litio (solución 2,5 M en hexano; 5,3 ml; 13,2 mmol) gota a gota mientras que la temperatura interna subía a -12ºC. Sin embargo, se enfrió rápidamente la mezcla volviendo a -40ºC. Después de 30 min a -40ºC, se añadió rápidamente a la mezcla 2-furaldehído (481 \mul; 5,74 mmol) lo que hizo que la temperatura interna subiera a -28ºC. De nuevo, la temperatura bajó rápidamente volviendo a -40ºC. Después de 15 min a -40ºC, se añadió n-butil-litio (solución 2,5 M en hexano; 2,8 ml; 6,89 mmol) gota a gota, mientras la temperatura interna se mantenía por debajo de -35ºC. A lo largo de la adición, la mezcla se volvió amarilla. Una vez que la adición fue completa, se dejó la mezcla en agitación a -40ºC durante 1 h. Se añadió borato de triisopropilo (2,0 ml; 8,62 mmol) gota a gota, mientras la temperatura interna se mantenía por debajo de -35ºC. Una vez que la adición fue completa, se quitó el enfriamiento. La HPLC indicó 83,7% del ácido borónico deseado, 6,2% del material de partida. Cuando la temperatura interna alcanzó -20ºC, se inactivó la mezcla por adición de ácido acético (462 \mul; 8,04 mmol) y se dejó calentar a temperatura ambiente. Se pasó el material sin purificación ni aislamiento directamente a la reacción de acoplamiento de Suzuki.
Se añadieron al recipiente de reacción que contiene ácido borónico crudo, N,N-dimetilacetamida (13 ml), solución acuosa 1,16 M de Na_{2}CO_{3} (7,3 ml; 7,38 mmol), N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-yodo-4-quinazolinamina (1,87 g; 3,69 mmol), y aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno]paladio(II) y diclorometano (15 mg; 0,0185 mmol). Después de la adición de la base, la temperatura interna subió hasta aproximadamente 28ºC. Se calentó la mezcla de reacción a 50ºC (temperatura interna) con un baño de aceite. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho comprimido de celita y se lavaron los sólidos con THF. Se diluyó entonces la solución aislada con acetato de etilo y se añadió ácido clorhídrico acuoso. Se separaron las capas y la capa acuosa se neutralizó y se diluyó con acetato de etilo. Se separaron las capas y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró en vacío para dar el compuesto del epígrafe. Tiempo de retención en LC del compuesto del epígrafe: 4,9 minutos.
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Ejemplo 4 Preparación de hidrocloruro de 5-(4-[3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino]-6-quinazolinil)furano-2-carbaldehído usando 5-bromo-2-furaldehído protegido in situ
Se suspendió hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (3,04 g; 30,49 mmol) en THF (40 ml), y se enfrió el matraz a -78ºC (baño de hielo seco-acetona). Se añadió n-butil-litio (solución 2,5 M en hexano; 24,4 ml; 60,98 mmol) gota a gota a esta suspensión fría, que se hizo homogénea. Se reemplazó el baño de acetona/CO_{2} por un baño de agua/hielo (0ºC), y la mezcla se volvió de color amarillo pálido. Después de agitar durante 15 min a 0ºC, se volvió a enfriar la solución a -78ºC, y se añadió 5-bromo-2-furaldehído (5,00 g disueltos en 10 ml de THF; 27,72 mmol) gota a gota. Quince minutos después de que la adición había sido completada, se dejó que la mezcla de reacción se calentara a 0ºC en un baño de agua/hielo, y 15 minutos más tarde, se volvió a enfriar a -78ºC, diez minutos más tarde, se añadió borato de triisopropilo (18,8 ml; 83,16 mmol) a la mezcla fría en una porción, seguido por la adición gota a gota de n-butil-litio (solución 2,5 M en hexano; 27,7 ml; 69,30 mmol). Después de 30 min a -78ºC, se añadió ácido acético (6,5 ml; 102,6 mmol) a la mezcla de reacción fría, que se dejó entonces que se calentara a temperatura ambiente. Se pasó el material sin purificación ni aislamiento directamente a la reacción de acoplamiento de
Suzuki.
Se añadieron al recipiente de reacción que contiene ácido borónico crudo, N,N-dimetilacetamida (54 ml), agua (11 ml), N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-yodo-4-quinazolinamina (10,78 g; 21,32 mmol), Na_{2}CO_{3} sólido (6,85 g; 63,97 mmol), y aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno]paladio(II) y diclorometano (174 mg; 0,21 mmol) para dar una mezcla de reacción de color naranja. Se calentó la mezcla de reacción a 80ºC, y no se observó ningún cambio de color. Después de un tiempo total de reacción de 28,5 h, se dejó que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con THF (54 ml), se trató con carbón activado Darco® G-60 de 100 mallas (696 mg), Hyflo Super Cel® (348 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante > 2 h. Se separaron los precipitados mediante filtración por succión a través de un embudo fritado cargado con Hyflo Super Cel® y se lavaron con THF (5 x 22 ml) hasta que el disolvente THF no mostró ningún color. Se trató el filtrado con HCl acuoso concentrado (7,1 ml; 85,3 mmol) y agua (80 ml) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. Se filtró el precipitado a través de un embudo fritado y se lavó con isopropanol al 33%/agua (54 ml), agua (54 ml) e isopropanol al 33%/agua (54 ml), y después se dejó secar al aire durante 2 h. Se transfirió el sólido pardo amarillento a un desecador de vacío y se dejó secar a vacío durante la noche. La reacción dio 9,01 g del compuesto del epígrafe (83% de rendimiento) como un polvo beige-pardo. Tiempo de retención en LC del compuesto del epígrafe: 4,9 minutos.
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Ejemplo 5 Preparación de 5-(4-[3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino]-6-quinazolinil)-furano-2-carbaldehído usando ácido 4-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]anilino}-6-quinazolinilborónico generado in situ
Se disolvió N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-yodo-4-quinazolinamina (200 mg; 0,395 mmol) en THF (2,0 ml), dando una solución amarillenta. Se enfrió la mezcla a 0ºC (baño de agua/hielo) y después se trató con bromuro de etilmagnesio (solución 1,0 M en THF; 475 \mul; 0,475 mmol) para obtener una solución homogénea de color amarillo brillante, que se enfrió a -78ºC. Se añadió rápidamente borato de triisopropilo (373 \mul; 1,582 mmol), seguido por la adición lenta de n-butil-litio (solución 2,5 M en hexano; 395 \mul; 0,989 mmol). Una vez que se hubo completado la reacción como se verifica por HPLC, se añadió ácido acético (84 \mul; 1,463 mmol) para inactivar la reacción. A la suspensión amarilla cruda de ácido borónico en THF se añadió 5-bromo-2-furaldehído (107 mg; 0,593 mmol), seguido por N,N-dimetilacetamida (2,0 ml), lo que hizo que la mezcla se hiciera homogénea, Na_{2}CO_{3} 1,016 N acuoso (1,2 ml; 1,185 mmol) y finalmente aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno]paladio(II) y diclorometano (16 mg; 0,020 mmol). Se calentó la mezcla a 80ºC. Una comprobación por HPLC después de 15 h indicó una conversión limpia del 95% al compuesto del epígrafe. Tiempo de retención en LC: t = 4,9 min.
Ejemplo 6 Preparación regioselectiva de 4-metilbencenosulfonato de 5-(4-[3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino]-6-quinazolinil)furano-2-carbaldehído
Una mezcla de 2-furaldehído (5,7 ml, 69 mmol), acetato de potasio (1,4 g, 14 mmol), y cloruro de paladio (II) (61 mg, 0,35 mmol) en 35 ml de DMF, se desgasificó durante 10 minutos haciendo burbujear vigorosamente N_{2} a través de la mezcla manteniendo la agitación. La mezcla del catalizador se calentó después a 110ºC. Se desgasificó de una manera similar una solución de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-yodo-4-quinazolinamina (3,5 g, 6,9 mmol) en 55 ml de DMF y después se añadió a la mezcla del catalizador mediante una bomba con jeringa a lo largo de 10 horas. Una vez que se hubo completado la adición, se mantuvo la temperatura de la reacción a 110ºC durante dos horas adicionales. Después de enfriar a temperatura ambiente, se vertió la mezcla sobre 125 ml de agua. Se recogió el precipitado sobre un papel de filtro grueso y se lavó con agua (unos 7 ml). Se redisolvió el sólido en DME caliente (50ºC). Se añadió a esta solución (2,0 g; 10,4 mmol) de ácido p-toluenosulfónico monohidratado. Se bajó la temperatura a 35ºC y se agitó la mezcla a esta temperatura durante la noche. Se añadió agua (60 ml) para inducir una precipitación adicional. Se recogió el producto sobre papel de filtro grueso y posteriormente se lavó con 30-40 ml de DME/agua (1:1). Se secó la torta del filtro a 50ºC bajo vacío industrial durante la noche para proporcionar 2,5 g (55%) del compuesto del epígrafe. ^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 11,44 (s, 1H), 9,38 (s, 2H), 9,11 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,39 (dd, 1H, J = 8 y 4 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 12 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 8 y 4 Hz), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,44 (AA'BB', 2H, J_{AB} = 8 Hz), 7,35-7,25 (m, 3H), 7,24 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,16 (dt, 1H, J = 8 y 4 Hz), 7,06 (AA'BB', 2H, J_{AB} = 8
Hz), 6,84 (d, 1H, J = 4 Hz), 5,27 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,61-3,50 (m, 2H), 3,47-3,36 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,23 (s, 6H).
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Ejemplo 7 Preparación de 4-metilbencenosulfonato de 5-[4-[3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino]-6-quinazolinil)furano-2-carbaldehído
Un matraz de tres bocas, de fondo redondo de 2 litros, equipado con un agitador mecánico se cargó con 74,95 gramos de la sal HCl de 5-(4-[3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino]-6-quinazolinil)furano-2-carbaldehído (preparada según el procedimiento C, página 56 del documento WO 99/35146: Véase el Esquema A, procedimiento C anterior) y 749,5 ml de THF. Se añadieron a esta suspensión 84,45 ml de NaOH 2 M y se agitaron los reactantes durante 30 minutos. Se separaron las capas y después se lavó la capa orgánica con 160 ml de H_{2}O. Se mezcló la capa orgánica con 3,75 gramos de Darco G60 y se filtró a través de celita. Se recogió el filtrado y se añadió lentamente a 33,54 gramos de ácido toluenosulfónico monohidratado con agitación rápida. Los sólidos precipitaron lentamente a temperatura ambiente. Se enfrió la mezcla a 0ºC y se agitó durante 10 min. Se filtró la mezcla y se arrastró seca con un dique de goma, después se secó en vacío a 50ºC durante la noche. El rendimiento de 4-metilbencenosulfonato de 5-(4-[3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino]-6-quinazolinil)-furano-2-carbaldehído fue de 84,25 gramos (88,8%).
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Ejemplo 8 Preparación de anhidrato de ditosilato de N-{3-cloro-4-[{3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina (forma anhidrato del compuesto de la fórmula II)
A un reactor de 20 litros, se añadieron 13,3 volúmenes de THF seguido por 0,62 pesos (2,93 mol) de NaBH
(OAc)_{3}. Se ajustó el reactor de 20 litros para mantener los contenidos a 20ºC. Se cargó un segundo reactor de 20 litros con 1000 gramos, (1,55 mol) de 4-metilbencenosulfonato de 5-(4-[3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino]-6-quinazolinil)furano-2-carbaldehído preparado por el procedimiento del Ejemplo 7 y 6,7 volúmenes de THF. A la solución en THF de 4-metilbencenosulfonato de 5-(4-[3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino]-6-quinazolinil)furano-2-carbaldehído se añadieron 0,325 volúmenes (1,86 mol) de diisopropiletilamina seguido por 0,32 pesos de 2-(metilsulfona)etilamina, (321 g, 2,6 mol) y 0,15 volúmenes de IPA. Después de 1 hora, la solución preformada de imina/THF se transfirió con vacío a la suspensión en agitación de NaBH(OAc)_{3} en el primer reactor de 20 litros a lo largo de 10 minutos. Después de 90 minutos, se añadieron 4 volúmenes de NaOH 5 N a lo largo de 40 min mediante una bomba. Se dejó esta solución en agitación durante 15 minutos tras lo cual se paró el agitador y se dejó que se separaran las capas. Se drenó la capa acuosa desde la parte inferior del reactor y se transfirió la capa orgánica al reactor de 20 litros vacío por medio de una manguera de transferencia con camisa de acero inoxidable forrada de teflón provista de un filtro de 0,45 \mum en línea. Se añadieron a esta solución 2 volúmenes de solución en THF de 4 pesos (1180 g, 6,2 mol) de ácido p-toluenosulfónico monohidratado a lo largo de 5 min. Se observó que aparecía un precipitado amarillento en la solución y se dejó ésta en agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Se drenó la reacción desde el fondo del reactor y se filtró a través de un filtro de cerámica forrado con papel. Se lavó la torta del filtro amarilla con 1 volumen de una solución de THF/agua 95:5 y se dejó secar al aire durante la noche. Después de secar por succión durante 12 horas, se transfirió la torta del filtro amarilla a dos bandejas de vidrio y se puso en la estufa de secado (42ºC) bajo vacío industrial (457 mm de Hg) con una purga de nitrógeno. Se separaron las dos bandejas de vidrio de la estufa y se dejaron enfriar a temperatura ambiente y se muestrearon consecuentemente. La cantidad aislada de ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino)metil)-2-furil]-4-quinazolinamina (anhidrato) fue de 1264 gramos (1,3 pesos, 88%; 1443 g Th) y era un sólido amarillo.
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Se transfirieron aproximadamente 50 mg del producto a un aparato de determinación volumétrica de humedad por Karl Fisher (modelo DL35, Mettler, Hightstown, NJ), que se manejó siguiendo las instrucciones del fabricante. Se determinó que el contenido de agua del anhidrato era el 0,31%.
Ejemplo 9 Difracción de rayos X de la sal anhidrato de ditosilato
Una muestra de sal anhidrato de ditosilato preparada según el Ejemplo 8 se pulverizó sobre una placa de fondo de sílice libre de un difractómetro Scintag XDS2000. Se obtuvo el difractograma de rayos X en polvo de la muestra en las siguientes condiciones.
Geometría:
\theta/\theta
Asset:
0038018
Generador Seifert High Voltage ID3000, S/N 90 67 1422
Torre del tubo de rayos X: Seifert tipo V4, 60 kV max, 40 mA max,
Tubo de difracción de rayos X: tubo de ánodo de cobre AEG FK-60-10, 60 kV max, 2 kW max,
foco normal (1 x 10 mm)
Detector Scintag Peltier de Si(Li) en estado sólido enfriado Modelo B3A,
Radio del goniómetro: 250 mm
Condiciones de operación:
Voltaje del tubo de rayos X:
45 kV
Corriente del tubo de rayos X:
40 mA
\quad
Condiciones de barrido:
Chopper (cortador óptico):
0,02 grados
\quad
modo continuo de barrido
velocidad de barrido:
0,1 grados 2\theta/min
\quad
spinner (dispositivo rotatorio) de la muestra: 0 N (1 rotación/segundo)
\quad
DS = 1 mm; SS(i) = 2 mm
\quad
SS(d) = 0,5 mm; RS = 0,3 mm
\quad
DS = rendija divergente (rayo incidente)
\quad
SS(i) = rendija de dispersión (incidente)
\quad
SS(d) = rendija de dispersión (difractada)
\quad
RS = rendija de recepción
Los datos se obtuvieron y se analizaron usando un software DMSNT v. 1,37 disponible de Scintag, Inc. El difractograma de rayos X obtenido se muestra en la Figura 1.
Ejemplo 10 Preparación del monohidrato de ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-(5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina (forma monohidrato del compuesto de la fórmula II)
Se cargó un reactor de 20 litros con 1 peso (930 g, 1,0 mol) de anhidrato de ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}-metil)-2-furil]-4-quinazolinamina preparado usando el procedimiento del Ejemplo 8. Se añadieron a esto 10 volúmenes de una solución pre-mezclada de THF:agua desionizada 8:2 y se calentó el reactor a 65ºC. Se observó una disolución completa a 50ºC. Se transfirió la mezcla de reacción clara a otro reactor de 20 litros por medio de una manguera de transferencia con camisa de acero inoxidable que estaba equipada con un cartucho filtrante de 5,0 \mum en línea. Se lavaron el reactor de 20 litros vacío y el filtro en línea con 0,2 volúmenes de la solución pre-mezclada de THF:agua desionizada 8:2. Se usó 1 volumen adicional de la solución pre-mezclada de THF:agua desionizada 8:2 para lavar el material hacia la mezcla de reacción. Se calentó el reactor de 20 litros a \sim80ºC. Se bajó entonces la temperatura de reacción a 55ºC a lo largo de 2 horas y después a 45ºC a lo largo de 10 horas. Después de 10 horas, se ajustó la temperatura a 25ºC y se dejó en agitación la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se drenó el precipitado amarillo desde el fondo del reactor de 20 litros a un filtro de cerámica forrado con papel. El flujo fue rápido y suave y la velocidad de filtrado muy buena. Se lavó la torta del papel de filtro con 0,6 volúmenes de una solución pre-mezclada de THF:agua desionizada 8:2 y el sólido amarillo se secó al aire durante 4 horas y se puso en una bandeja de vidrio. La bandeja de vidrio se puso en una estufa de vacío bajo vacío industrial (\sim457 mm de Hg) a 60ºC con una purga de nitrógeno durante 2 días. Después de separar de la estufa, se muestreó el material en consecuencia. El rendimiento fue de 743 gramos (0,8 peso, 80%; 930 g th) como un sólido cristalino de color amarillo brillante.
Se transfirieron aproximadamente 50 mg del producto a un aparato de determinación volumétrica de humedad por Karl Fisher (modelo DL35, Mettler, Hightstown, NJ), que se manejó siguiendo las instrucciones del fabricante. Se determinó que el contenido en agua del monohidrato era de 1,99%, lo que está de acuerdo con el valor teórico de 1,92%.
Ejemplo 11 Difracción de rayos X de la sal monohidrato de ditosilato
Una muestra de sal monohidrato de ditosilato preparada según el Ejemplo 10 se pulverizó sobre una placa de fondo de sílice libre de un difractómetro Scintag XDS2000. Se obtuvo el difractograma de rayos X en polvo de la muestra en las siguientes condiciones.
Geometría:
\theta/\theta
Asset:
0038018
Generador Seifert High Voltage ID3000, S/N 90 67 1422
Torre del tubo de rayos X: Seifert tipo V4, 60 kV max, 40 mA max,
Tubo de difracción de rayos X: tubo de ánodo de cobre AEG FK-60-10, 60 kV max, 2 kW max,
foco normal (1 x 10 mm)
Detector Scintag Peltier de Si(Li) en estado sólido enfriado Modelo B3A
Radio del goniómetro: 250 mm
Condiciones de operación:
Voltaje del tubo de rayos X:
45 kV
Corriente del tubo de rayos X:
40 mA
\quad
Condiciones de barrido:
Chopper (cortador óptico):
0,02 grados
\quad
modo continuo de barrido
velocidad de barrido:
0,25 grados 20\theta/min
\quad
spinner (dispositivo rotatorio) de la muestra: 0 N (1 rotación/segundo)
\quad
DS = 1 mm; SS(i) = 2 mm
\quad
SS(d) = 0,5 mm; RS = 0,3 mm
\quad
DS = rendija divergente (rayo incidente)
\quad
SS(i) = rendija de dispersión (incidente)
\quad
SS(d) = rendija de dispersión (difractada)
\quad
RS = rendija de recepción
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los datos se obtuvieron y se analizaron usando un software DMSNT v. 1,37 disponible de Scintag, Inc. El difractograma de rayos X obtenido se muestra en la Figura 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 Preparación de ditosilato de (4-(3-fluorobenciloxi)-3-bromofenil)-(6-(5-((2-metanosulfoniletilamino)metil)furano-2-il)quinazolin-4-il)amina (compuesto de la fórmula IV)
La sal HCl de 5-(4-[3-bromo-4-(3-fluorobenciloxi)anilino]-6-quinazolinil)furano-2-carbaldehído (preparado según el procedimiento C, página 56 del documento WO 99/35146) se convirtió en la sal tosilato según el procedimiento del Ejemplo 7. El producto resultante, tosilato de furano-2-carbaldehído, se utilizó para preparar el ditosilato de (4-(3-fluorobenciloxi)-3-bromofenil)-(6-(5-((2-metanosulfoniletilamino)metil)furano-2-il)quinazolin-4-il)amina según el procedimiento del Ejemplo 8.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 Preparación de ditosilato de (4-(3-fluorobenciloxi)-3-clorofenil)-(6-(2-((2-metanosulfoniletilamino)metil)tiazol-4-il)quinazolin-4-il)amina (compuesto de la fórmula III)
La sal HCl de (4-(3-fluorobenciloxi)-3-clorofenil)-(6-(2-((2-metanosulfoniletil-amino)metil)tiazol-4-il)quinazolin-4-il)amina se preparó según el procedimiento F, páginas 57-59 del documento WO 99/35146 y después se convirtió en la sal ditosilato de (4-(3-fluorobenciloxi)-3-clorofenil)-(6-(2-((2-metanosulfoniletilamino)metil)tiazol-4-il)quinazolin-4-il)amina según los procedimientos del Ejemplo 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 Conversión del ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina monohidrato en anhidrato
Aproximadamente 50 mg de monohidrato de ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(me-
tanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina preparado según el procedimiento del Ejemplo 10 se pesaron en un vial de 1,772 gramos (1 dracma) al que se añadió 1 ml de MeOH o 2-metoxietanol. Se agitó la suspensión en un baño de agua a 25ºC durante 4 días, tras lo cual se separó el sólido por filtración y se secó bajo vacío industrial a 40ºC durante 1 día. El difractograma de rayos X del sólido seco procedente tanto de MeOH como de 2-metoxietanol era semejante al del anhidrato de ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 Conversión de ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina anhidrato en monohidrato
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas, de 1 litro, equipado con un agitador superior se pusieron 77,0 g (0,08 mol) de anhidrato de ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina preparado según el procedimiento del Ejemplo 12. Se añadió al sólido amarillo agua desionizada (10 volúmenes) y se dejó la suspensión en agitación a temperatura ambiente. Cada hora, se separaron pequeñas alícuotas, se filtraron por papel en un embudo Buchner y se secaron en una estufa de vacío a 60ºC durante 12 horas. Se sometió cada muestra a análisis XRD [t = 45 min, anhidrato; t = 2,5 horas, anhidrato; t = 3,5 horas, mezcla de anhidrato/monohidrato; t = >12 horas, monohidrato]. Se dejó estar la suspensión de la reacción a temperatura ambiente durante 36 horas. Se filtró entonces el material amarillo brillante a través de papel en un embudo de Buchner y se secó al aire durante la noche. Se puso el material en una estufa de secado al vacío a 55ºC con una purga de nitrógeno durante 96 horas. La cantidad aislada fue de 74 gramos (96% Th). Se sometió una muestra a XRD que indicó que era monohidrato de ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]-amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 Ensayo de sorción de humedad de la sal monohidrato de ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina
Se pesaron aproximadamente 12 mg de la sal monohidrato de ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina preparada según el Ejemplo 10, en un platillo de muestra de un aparato de sorción de humedad (modelo número SGA-100, fabricado por VTI). Se secó la muestra a 60ºC bajo una corriente de nitrógeno hasta que la pérdida de peso fue inferior a 0,015% en 5 minutos. La humedad relativa (RH) se aumentó entonces (adsorción) a 5, 15, 25, 35, 45, 55, 65, 75, 85 y 95% - en cada etapa, se definió el equilibrio como un cambio de peso inferior a 0,015% en 5 minutos. La humedad relativa se disminuyó entonces (desorción) a 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30 y 20% con la misma condición de equilibrio. La curva de sorción (eje de las y: Peso - % de cambio, frente a eje de las x: % de RH) se representa en la Figura 3(a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 Ensayo de sorción de humedad de la sal di-HCl de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]-fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfo- nil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina
Se pesaron aproximadamente 15 mg de la sal di-HCl de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(meta-
nosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina en un platillo de muestra de un aparato de sorción de humedad (modelo número SGA-100, fabricado por VTI). Se secó la muestra a 60ºC bajo una corriente de nitrógeno hasta que la pérdida de peso fue inferior a 0,015% en 5 minutos. La humedad relativa se aumentó entonces (adsorción) a 5, 15, 25, 35, 45, 55, 65, 75, 85 y 95% - en cada etapa, se definió el equilibrio como un cambio de peso de menos del 0,015% en 5 minutos. La humedad relativa se disminuyó entonces (desorción) a 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, y 20% con la misma condición de equilibrio. La curva de sorción (eje de las y: Peso - % de cambio, frente a eje de las x: % RH) se representa en la Figura 3(b).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 Estabilidad física relativa de las formas cristalinas anhidrato y monohidrato de ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina
Se usó un método de equilibrio de la suspensión para determinar la estabilidad física relativa de las formas cristalinas anhidrato y monohidrato de ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina. El método implicó la preparación de suspensiones orgánicas/acuosas de actividad de agua conocida que contienen mezclas de las formas anhidrato y monohidrato. Las suspensiones se equilibraron a la forma más baja de energía libre, a partir de la cual se determinó la estabilidad física relativa como una función de la humedad relativa.
Se prepararon mezclas de metanol (MeOH)/H_{2}O en volumen y se convirtió la composición a fracción molar (Xw) usando los pesos moleculares y las densidades a temperatura ambiente (0,787 g/ml para MeOH y 1,00 g/ml para H_{2}O). Se calculó la actividad de agua (aw) a partir de:
a_{w} = 0 . 0056 + 1 . 398X_{w} - 0 . 647X^{2}_{w} + 0 . 153X^{3}_{w} + 0 . 0845X^{4}_{w}
(Zhu, H., Yuen, C., Grant, DJ.W., 1996. Influence of water activity in organic solvent + water mixtures on the nature of the crystallizing drug phase. 1. Theophylline. Int. J. Pharm. 135, 151-160).
Se añadió a los viales una relación 1:1 de ambas formas cristalinas y se reconstituyó con las mezclas de MeOH/H_{2}O. Después de un mezclado inicial, se separó una alícuota y se dispensó para análisis por difracción de rayos X en polvo (modelo PADV, Scintag, Cupertino, CA) para asegurar que los picos de ambas formas cristalinas eran detectables. Se agitaron las muestras y se equilibraron a 25ºC en un baño de agua.
Los resultados de la Tabla III ilustran el modelo de conversión de la forma cristalina como una función de la actividad de agua calculada/RH. La velocidad de transformación fue muy rápida, como se observa por la difracción de rayos X en polvo (pXRD), sin cambios desde el día 1 en adelante. Los gráficos pXRD se proporcionan en la Fig. 5. El panel superior muestra los resultados de las formas cristalinas puras anhidrato y monohidrato. El panel medio ilustra que la mezcla 1:1 se convirtió en el anhidrato en la fase líquida con una actividad de agua equivalente a 7% de RH. Asimismo, el panel inferior demuestra que el monohidrato es la forma estable a una actividad de agua equivalente a 15% de RH. El resumen de la Tabla III indica que en general, el monohidrato llega a ser la forma termodinámicamente estable en algún punto entre 7-15% de RH y permanece estable hasta el 100% de RH.
TABLA III
14 
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Datos biológicos
Se ensayaron los compuestos de la presente invención en cuanto a la actividad inhibidora de la proteína-tirosina-quinasa de la familia erbB en ensayos de fosforilación del sustrato y en ensayos de proliferación celular.
Ensayo de fosforilación del sustrato
Los ensayos de fosforilación del sustrato usan construcciones recombinantes, expresadas en baculovirus, de los dominios intracelulares de c-erbB-2 y c-erbB-4 que son constitutivamente activos y EGFr aislados de membranas solubilizadas de células A431. El método mide la capacidad de las enzimas aisladas para catalizar la transferencia del g-fosfato del ATP sobre restos de tirosina en un péptido sintético biotinilado (Biotina-GluGluGluGluTyrPheGluLeuVal). La fosforilación del sustrato se detectó después de uno cualquiera de los dos procedimientos siguien-
tes:
a.) Se incubaron c-ErbB-2, c-ErbB4 o EGFr durante 30 minutos, a temperatura ambiente, con MnCl_{2} 10 mM, ATP 10 mM, péptido 5 mM, y compuesto de ensayo (diluido a partir de una solución madre 5 mM en DMSO, la concentración final de DMSO es 2%) en tampón HEPES 40 mM, pH 7,4. Se paró la reacción por la adición de EDTA (concentración final 0,15 mM) y se transfirió una muestra a una placa de 96 pocillos recubiertos de estreptavidina. Se lavó la placa y se determinó el nivel de fosfotirosina sobre el péptido usando un anticuerpo antifosfotirosina marcado con europio y se cuantificó con una técnica de fluorescencia resuelta en el tiempo.
b.) Se incubó ErbB2 durante 50 minutos a temperatura ambiente con MnCl2 15 mM, ATP 2 mM, 0,25 mCi [g-^{33}P] de ATP/pocillo, sustrato de péptido 5 mM, y compuesto de ensayo (diluido desde una solución madre 10 mM en DMSO, la concentración final en DMSO es 2%) en MOPS 50 mM pH 7,2. La reacción se terminó por la adición de 200 ml de PBS que contenía 2,5 mg/ml de perlas de SPA recubiertas con estreptavidina (Amersham Inc.), ATP 50 mM, EDTA 10 mM y 0,1% de TX-100. Se sellaron las placas de microtitulación y se dejaron sedimentar las perlas de SPA durante al menos seis horas. La señal de SPA se midió utilizando un contador de centelleo de placas de 96 pocillos Topcount (Packard Instrument Co., Meriden, CT).
Los compuestos ensayados fueron los productos de los Ejemplos 8, 12 y 13, en solución tampón como se indica. Los resultados representativos se muestran en la Tabla IV para la inhibición de la tirosina-quinasa de EGFR, erbB2, y erbB4. También se dan las estructuras para la base libre de las sales de los Ejemplos 8, 12 y 13.
TABLA IV
15 
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayos celulares: Ensayo de inhibición del crecimiento con azul de metileno
Se cultivaron líneas celulares de tumores humanos de mama (BT474), de cabeza y cuello (HN5) y gástrico (N87) y fibroblastos de prepucio humano (HFF) en DMEM bajo en glucosa (Life Technologies 12320-032) que contiene 10% de suero fetal bovino (FBS) a 37ºC en un incubador humidificado con 10% de CO_{2} y 90% de aire. La línea celular epitelial mamaria humana HB4a transformada con SV40, se transfectó con cDNA de H-ras humano (HB4a r4,2) o con cDNA de c-erbB2 (HB4a c5,2). Los clones de HB4a se cultivaron en RPMI que contenía 10% de FBS, insulina (5 \mug/ml), hidrocortisona (5 \mug/ml), enriquecido con el agente de selección higromicina B (50 \mug/ml). Se recogieron las células utilizando tripsina/EDTA, se contaron utilizando un hemocitómetro, y se pusieron en placas con 100 ml del medio apropiado, a las siguientes densidades, en una placa de cultivo de tejidos de 96 pocillos (Falcon 3075): BT474 10.000 células/pocillo, HN5 3.000 células/pocillo, N87 10.000 células/pocillo, HB4a c5,2 3.000 células/pocillo, HB4a r4.2 3.000 células/pocillo, HFF 2500 células/pocillo. Al día siguiente, se diluyeron los compuestos en DMEM que contenía 100 mg/ml de gentamicina, al doble de la concentración final requerida, a partir de soluciones madre 10 mM en DMSO. Se añadieron 100 ml/pocillo de estas diluciones a los 100 ml de medio actualmente sobre las placas de células. Se añadió medio que contenía 0,6% de DMSO a los pocillos control. Se añadieron los compuestos diluidos en DMEM a todas las líneas de células, incluyendo las líneas de células HB4a r4,2 y HB4a c5,2. La concentración final de DMSO en todos los pocillos fue 0,3%. Se incubaron las células a 37ºC, CO_{2} al 10% durante 3 días. Se separó el medio por aspiración. Se estimó la biomasa celular tiñendo las células con 100 \mul por pocillo de azul de metileno (Sigma M9140, 0,5% en etanol:agua 50:50), e incubando a temperatura ambiente durante al menos 30 minutos. Se separó el colorante y se lavaron las placas con un chorro suave de agua y se dejaron secar al aire. Para separar el colorante de las células, se añadieron 100 \mul de solución de solubilización (1% de N-lauroil-sarcosina, sal de sodio, Sigma L5125, en PBS), y se agitaron las placas suavemente durante unos 30 minutos. Se midió la densidad óptica a 620 nM en un lector de microplacas. Se calculó la inhibición porcentual de crecimiento celular respecto de los pocillos de control tratados con el vehículo. La concentración de compuesto que inhibe el 50% del crecimiento celular (IC_{50}) se interpoló empleando regresión no lineal (Levenberg-Marquardt) y la ecuación y = V_{max}*(1-(x/(K+x))) + Y2, donde "K" era igual a la IC_{50}.
La Tabla V ilustra la actividad inhibidora de los compuestos de la presente invención como valores IC_{50} en \muM frente a una serie de líneas de células tumorales. Usando HFF como una línea celular normal humana representativa, los valores de la citotoxicidad se dan como valores IC50 en concentración micromolar. Se proporciona también una medida de la selectividad entre líneas normales y tumorales.
TABLA V
16

Claims (19)

1. Un compuesto de la fórmula (I),
17
o sus formas anhidrato o hidrato, en la que R_{1} es Cl o Br; X es CH, N, o CF; y Het es tiazol o furano.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es de la fórmula (II)
18
o sus formas anhidrato o hidrato.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que el compuesto es la forma anhidrato.
4. El compuesto de la reivindicación 2, en el que el compuesto se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo, que comprende los picos:
19
5. El compuesto de la reivindicación 2, en el que el compuesto es la forma monohidrato.
6. El compuesto de la reivindicación 2, en el que el compuesto se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo, que comprende los picos:
20
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es de la fórmula (III)
21
o sus formas anhidrato o hidrato.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es de la fórmula (IV)
22
o sus formas anhidrato o hidrato.
9. Una mezcla de las formas anhidrato e hidrato de un compuesto de la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1.
10. Una mezcla según la reivindicación 9, en la que el compuesto es un compuesto de la fórmula (II).
11. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o sus formas anhidrato o hidrato, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o de una mezcla según la reivindicación 9 o la reivindicación 10, y uno o más vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables; donde la composición es una formulación adaptada para la administración oral presentada como cápsulas, comprimidos, polvos o gránulos.
12. Un compuesto de la fórmula (I) o sus formas anhidrato o hidrato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una mezcla según la reivindicación 9 o la reivindicación 10, para uso en terapéutica.
13. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o sus formas anhidrato o hidrato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una mezcla según la reivindicación 9 o la reivindicación 10, para la preparación de un medicamento útil en el tratamiento de un trastorno caracterizado por la actividad aberrante de la familia erbB de las PTK.
14. El uso de la reivindicación 13, en el que dicha familia erbB de las PTK se selecciona entre EGFr, c-erb-B2, y c-erb-B4.
15. El uso de la reivindicación 13, en el que al menos dos familias erbB de las PTK seleccionadas entre EGFr, c-erb-B2, y c-erb-B4 presentan actividad aberrante.
16. El uso de la reivindicación 13, en el que al menos una familia erbB de las PTK seleccionada del grupo que consiste en EGFr, c-erb-B2, y c-erb-B4 es inhibida por el compuesto.
17. El uso de la reivindicación 13, en el que al menos dos familias erbB de las PTK seleccionadas del grupo que consiste en EGFr, c-erb-B2, y c-erb-B4 son inhibidas por el compuesto.
18. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17, en el que el trastorno es cáncer o psoriasis.
19. El uso de la reivindicación 18, en el que el trastorno es cáncer.
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