ITMI20110894A1 - Impurezza del lapatinib e suoi sali - Google Patents

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ITMI20110894A1
ITMI20110894A1 IT000894A ITMI20110894A ITMI20110894A1 IT MI20110894 A1 ITMI20110894 A1 IT MI20110894A1 IT 000894 A IT000894 A IT 000894A IT MI20110894 A ITMI20110894 A IT MI20110894A IT MI20110894 A1 ITMI20110894 A1 IT MI20110894A1
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salt
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lapatinib
chloro
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Francesco Fontana
Alessandro Leganza
Sergio Osti
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Italiana Sint Spa
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Description

“IMPUREZZA DEL LAPATINIB E SUOI SALIâ€
Descrizione
Campo della tecnica dell’invenzione
Forma oggetto della presente invenzione una impurezza del principio attivo Lapatinib, metodi per identificarla, quantificarla e per evitarne o limitarne la presenza nel Lapatinib e suoi sali.
Stato dell’arte
Il Lapatinib à ̈ un principio attivo farmaceutico impiegato per il trattamento del cancro polmonare metastatico avanzato ed à ̈ attualmente in commercio con il nome di Tykerb® da parte di GlaxoSmithKline (GSK).
Secondo le indicazioni del produttore, il prodotto commerciale Tykerb® contiene il Lapatinib come sale ditosilato monoidrato di formula (XIII-bis):
O
F HN Cl
O S<NH>
O N .
<O>2
SO3H
N
. H2O
(XIII-bis),
avente nome chimico N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobenzil)ossi]fenil}-6-[5-({[2-(metilsolfonil)etil] ammino}metil)furan-2-il]chinazolin-4-ammina bis(4metilbenzenesolfonato) monoidrato, CAS RN 388082-78-8 e p.f. 250-256°C.
Questa sostanza può essere preparata seguendo gli insegnamenti dell’Arte nota quali ad esempio quelli contenuti in US 7,157,466. In particolare, in tale riferimento gli esempi 10 ed 11 vedono la preparazione del sale ditosilato monoidrato a partire dal sale ditosilato anidro.
Come ogni composto ottenuto mediante sintesi chimica, il Lapatinib, o suoi sali, può contenere piccole quantità di composti estranei detti impurità o meglio impurezze. Queste impurezze possono essere le materie prime, gli intermedi sintetici, sottoprodotti delle reazioni, prodotti di degradazione del prodotto, ecc.. Le impurezze del Lapatinib come quelle di qualsiasi altro principio attivo farmaceutico o relativo farmaco, dette “impurezze farmaceutiche†, possono influenzare sia l’efficacia che la sicurezza di un farmaco il quale, in casi estremi, potrebbe addirittura essere dannoso per il paziente. La purezza di un principio attivo come il Lapatinib prodotto con un processo di produzione basato su reazioni chimiche consecutive à ̈ un fattore critico per la commercializzazione. Sia la US Food and Drug Administration (FDA) che European Medicinal Agency (EMA) che le relative farmacopee richiedono che le impurezze siano mantenute al di sotto di determinati limiti.
Il prodotto di una reazione chimica à ̈ raramente un singolo composto di purezza sufficiente per conformarsi alle normative regolatorie. Sottoprodotti dovuti a reazioni secondarie dei reagenti utilizzati nella reazione possono essere presenti anche nel prodotto isolato. In alcune fasi del processo di produzione di un principio attivo, come il Lapatinib, viene ad essere analizzata la purezza, in genere mediante cromatografia liquida ad alta prestazione (HPLC), gascromatografia (GC) o la cromatografia su strato sottile (TLC), per determinare se à ̈ idoneo per il trattamento successivo ed in ultima analisi per l'utilizzo in un prodotto farmaceutico.
In generale, le impurezze sono identificate spettroscopicamente, quindi ad esse viene associata una posizione di un picco cromatografico, quale quello di un cromatogramma o una macchia su una lastra TLC.
Una volta che ad una particolare impurezza à ̈ stata associata una posizione di un picco, l'impurezza può essere identificata in un campione per la sua posizione relativa nel cromatogramma, dove si misura la posizione nel cromatogramma in minuti tra l'iniezione del campione in colonna ed eluizione dell’impurezza attraverso il rivelatore. La posizione nel cromatogramma à ̈ nota come tempo di ritenzione ed il rapporto tra i tempi di ritenzione à ̈ noto come tempo di ritenzione relativo.
Il tecnico in ambito farmaceutico sa che un composto relativamente puro può essere utilizzato come standard di riferimento o “reference standard†. Un “reference standard†à ̈ simile ad un marker di riferimento o “reference marker†, salvo che esso può essere utilizzato non solo per identificare l'impurezze, ma anche per quantificare la quantità di impurezza presente nel campione di principio attivo.
Come à ̈ noto agli esperti del ramo, la gestione delle impurezze di processo à ̈ notevolmente migliorata attraverso la comprensione delle loro strutture chimiche, le vie sintetiche ed individuando i parametri che influenzano la quantità di impurezze nel prodotto finale ad esempio mediante DOE.
Le impurezze del Lapatinib, compresi gli intermedi non completamente reagiti, le impurezze delle materie prime, i sottoprodotti della reazioni, i prodotti di degradazione, ma non solo, possono influenzare qualità ed efficacia della forma farmaceutica contenente il Lapatinib stesso. Quindi, c'à ̈ bisogno di un metodo per determinare il livello di impurezze nei campioni di Lapatinib e di metodi per rimuovere le impurezze o limitarne il contenuto piuttosto che evitarne la formazione.
Sommario dell’invenzione
La presente invenzione riguarda il composto N-{3-cloro-4-[(2-fluorobenzil)ossi]fenil}-6-[5-({[2-(metilsolfonil)etil]ammino}metil)furan-2-il] chinazolin-4-ammina di formula (I) o un suo sale:
O HN Cl F
O S<NH>
O O N
N
(I)
i metodi analitici per identificare e quantificare questa impurezza nel Lapatinib e suoi sali, il procedimento di preparazione ed il suo uso. La presente invenzione riguarda inoltre il procedimento di sintesi del Lapatinib comprendente meno di 0,05 area percento o % peso su peso del composto di formula (I) ed il Lapatinib stesso con tale contenuto di questa impurezza.
Breve descrizione delle figure (o disegni):
A titolo esemplificativo:
Figura 1 mostra lo spettro 1H-NMR del Lapatinib ditosilato monoidrato ottenuto secondo il procedimento della presente invenzione;
Figura 2 mostra lo spettro 1H-NMR del composto N-{3-cloro-4-[(2-fluorobenzil)ossi]fenil}-6-[5-({[2-(metilsolfonil)etil]ammino}metil)furan-2-il] chinazolin-4-ammina di formula (I) come sale ditosilato;
Figura 3 mostra lo spettro 1H-NMR del composto N-{3-cloro-4-[(2-fluorobenzil)ossi]fenil}-6-[5-({[2-(metilsolfonil)etil]ammino}metil)furan-2-il] chinazolin-4-ammina di formula (I), come base libera;
Figura 4 mostra lo spettro 1H-NMR della 5-[4-({3-cloro-4-[(2-fluorobenzil)ossi]fenil}ammino)chinazolin-6-il]furan-2-carbaldeide di formula (II);
Figura 5 mostra lo spettro 1H-NMR della N-{3-cloro-4-[(2-fluorobenzil)ossi]fenil}-6-iodochinazolin-4-ammina cloridrato di formula (III);
Figura 6 mostra lo spettro 1H-NMR della 3-cloro-4-[(2-fluorobenzil)ossi]anilina di formula (IV);
Figura 7 mostra il cromatogramma HPLC della 3-cloro-4-[(3-fluorobenzil)ossi]anilina di formula (X) contenente lo 0,066 area percento (HPLC) di impurezza 3-cloro-4-[(2-florobenzil)ossi]anilina di formula (IV) impiegato per preparate il Lapatinib ditosilato monoidrato di Figura 8;
Figura 8 mostra il Lapatinib ditosilato monoidrato di formula (XIII – bis) contenente lo 0,024 area percento (HPLC) di impurezza di formula (I –bis) ottenuto secondo il procedimento dell’invenzione.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
La presente invenzione riguarda il composto N-{3-cloro-4-[(2-fluorobenzil)ossi]fenil}-6-[5-({[2-(metilsolfonil)etil]ammino}metil)furan-2-il] chinazolin-4-ammina di formula (I) o un suo sale:
O HN Cl F
O S<NH>
O O N
N
(I)
preferibilmente in forma di sale ditosilato o come sale ditosilato monoidrato di formula (I – bis):
O
HN Cl F
O S<NH . 2>.<H2O>O O N N SO3H
(I – bis)
eventualmente comprendente anche da 0.01 a 5.0 area percento (HPLC) di Lapatinib o suo sale oppure composto di formula (I) o suo sale avente purezza almeno 95.0 area percento (HPLC).
E’ stato sperimentalmente trovato che il composto di formula (I) à ̈ sia una impurezza del Lapatinib che un precursore di una impurezza genotossica del Lapatinib. E’ stato infatti sorprendentemente osservato il seguente meccanismo di degradazione/idrolisi:
O HN Cl F OH
<NH>O
O S O S<NH>O O N O O N
HCl / H2O F N N H2N Cl C ClFN C16H17N3O4S C13 29H26 4O4S H11ClFNO 347.39 251.68 581.06
( I ) ( IV )
che vede la formazione di piccole ma significative quantità della 3-cloro-4-[(2-fluorobenzil)ossi]anilina di formula (IV):
O
F
H2N Cl
(IV)
una sostanza che, come la capostipite anilina, à ̈ genotossica. A conferma della mutagenicità, l’analogo con il fluoro in posizione meta al posto di orto à ̈ classificato come Mutagenico di categoria 3, con frase di rischio R68, nel database ESIS della Commissione Europea.
Risulta quindi evidente che à ̈ essenziale ridurre il quantitativo di composto di formula (I), impurezza del Lapatinib e precursore di impurezza genotossica del Lapatinib, il più possibile all’interno del Lapatinib stesso o suoi sali. A tal fine il Lapatinib o suoi sali comprendenti meno dello 0.05 area percento (HPLC) di tale impurezza garantisce la qualità del relativo farmaco.
L’impurezza in oggetto, il suddetto meccanismo di degradazione, come pure la relativa impurezza genotossica, non ci risultano essere mai stati precedentemente descritti. Ovviamente neppure la rimozione di questa specifica impurezza del Lapatinib o suoi sali risulta essere mai stata desiderata.
Il fatto che il composto di formula (I) sia una impurezza del Lapatinib non à ̈ stato facile da determinare perché, durante lo sviluppo del processo di sintesi del Lapatinib ditosilato monoidrato non veniva mai osservata questa impurezza nà ̈ i suoi precursori sintetici in quanto, vista la similarità strutturale con il principio attivo, con i metodi HPLC impiegati essa eluiva insieme al principio attivo e quindi il suo segnale era coperto da quello del Lapatinib. Non vi erano quindi evidenze analitiche che ne facessero ipotizzare la presenza.
Inoltre à ̈ stato sperimentalmente osservato che questa impurezza del Lapatinib e tutti i suoi precursori sintetici si comportano, in termini di solubilità e reattività, esattamente come il Lapatinib e suoi precursori sintetici e quindi l’impurezza nella materia prima 3-cloro-4-[(2-fluorobenzil)ossi]anilina di formula (IV):
O
F
H2N Cl
(IV)
si trascina in tutta la sintesi fino a Lapatinib ditosilato monoidrato.
Il problema indirizzato dalla presente invenzione à ̈ quindi quello di mettere a disposizione Lapatinib o suo sale comprendente un quantitativo di impurezza di formula (I) o suo sale inferiore a circa 0,05 area percento per analisi cromatografica HPLC o inferiore a circa 0,05 percento peso su peso. Preferibilmente, il Lapatinib à ̈ in forma di Lapatinib ditosilto monoidrato.
Tale problema viene risolto mediante il procedimento di preparazione di Lapatinib avente meno di 0,05 area percento (HPLC) o % peso su peso di questa impurezza, nonché mettendo a disposizione il composto di formula (I) o suoi sali, metodi di identificazione e quantificazione nel Lapatinib o suoi Sali, così come delineato nelle annesse rivendicazioni, le cui definizioni formano parte integrante della presente descrizione.
Al fine di ridurre il quantitativo di una impurezza in un principio attivo à ̈ infatti necessario evidenziarne la presenza con appropriati metodi analitici, à ̈ conveniente identificarla, quantificarla e solo dopo si può mettere a punto un procedimento di sintesi che ne eviti la formazione e/o ne preveda la rimozione. Per fare ciò à ̈ comunque essenziale disporre del “reference standard†o “reference marker†di questa impurezza. A tal fine il composto di formula (I) può essere convenientemente preparato mediante un procedimento comprendente i seguenti passaggi:
A) reazione di 3-cloro-4-[(2-fluorobenzil)ossi]anilina di formula (IV):
O
F
H2N Cl
(IV)
con la 4-cloro-6-iodochinazolina di formula (VIII):
Cl
I
N
N
(VIII)
a dare N-{3-cloro-4-[(2-fluorobenzil)ossi]fenil}-6-iodochinazolin-4-ammina cloridrato di formula (III):
O
F HN Cl
I.HCl
N
N
(III),
B) reazione del composto di formula (III) con l’acido 2-
formilfuran-5-boronico di formula (IX):
<(HO)>2<B>O CHO
(IX)
a dare la 5-[4-({3-cloro-4-[(2-
fluorobenzil)ossi]fenil}ammino)chinazolin-6-il]furan-2-
carbaldeide di formula (II):
O FHHN Cl
OO N
N
(II),
C) reazione del composto di formula (II) con la 2-
(metilsolfonil)etanammina cloridrato a dare il composto
di formula (I);
D) opzionalmente il composto di formula (I) Ã ̈ convertito
a sale ditosilato o a sale ditosilato monoidrato.
In particolare, Ã ̈ preferibile che nel passaggio (b)
la filtrazione dei sali inorganici presenti nella miscela di reazione sia effettuata a temperatura
compresa tra 50°C e 60°C giacché se si effettua a
temperature più basse si hanno forti perdite di resa.
Il composto N-{3-cloro-4-[(2-
fluorobenzil)ossi]fenil}-6-iodochinazolin-4-ammina
cloridrato di formula (III):
O
F HN Cl
.HCl
I
N
N
(III)
può anche essere ottenuto in forma di base libera. Il
composto 5-[4-({3-cloro-4-[(2-
fluorobenzil)ossi]fenil}ammino)chinazolin-6-il]furan-2-
carbaldeide di formula (II):
O FHHN Cl
OO N
N
(II)
viceversa, può anche essere ottenuto in forma di sale,
ad esempio cloridrato.
Una volta preparato il composto di formula (I)
secondo il procedimento dell’invenzione di cui sopra esso può essere convenientemente impiegato in un metodo per l’identificazione nel Lapatinib o suo sale del composto di formula (I) comprendente:
a) aggiungere una quantità nota di composto di formula (I) o suo sale al campione di Lapatinib o suo sale, b) eseguire analisi HPLC del campione di Lapatinib o suo sale del passaggio a),
c) identificare il picco HPLC del composto di formula (I);
oppure mediante il seguente metodo:
a1) analizzare con l’HPLC il composto di formula (I) o suo sale,
b1) analizzare con l’HPLC il campione di Lapatinib o suo sale,
c1) identificare il picco HPLC del composto di formula (I) mediante confronto dei tempi di ritenzione o dei tempi di ritenzione relativi.
Sostanzialmente impiegando il metodo di cui sopra può essere identificato il picco nel cromatogramma del Lapatinib o suo sale relativo all’impurezza composto di formula (I). L’analisi può essere sia di tipo HPLC che di tipo GC.
Oltre all’identificazione del picco dell’impurezza nel Lapatinib o suo sale relativo al composto di formula (I), esso può anche essere quantificato mediante il metodo comprendente:
i) misurare via HPLC l’area del picco corrispondente al composto di formula (I) in un campione di Lapatinib o suo sale avente un quantitativo sconosciuto di tale composto;
ii) misurare via HPLC l’area del picco corrispondente ad un “reference standard†contenente una quantità conosciuta di composto di formula (I) o suo sale,
iii) determinare il quantitativo di composto di formula (I) nel Lapatinib o suo sale comparando l’area misurata nello step a) con quella misurata nello step b).
Risulta quindi evidente che il composto di formula (I) o suo sale può essere impiegato come “reference marker†o “reference standard†rispettivamente per l’identificazione e/o la quantificazione dello stesso nel Lapatinib o suo sale.
Disponendo di questi metodi di identificazione e quantificazione à ̈ stato possibile mettere a punto un procedimento per la preparazione di Lapatinib o suo sale, preferibilmente ditosilato monoidrato, comprendente un quantitativo di impurezza di formula (I) o suo sale inferiore a circa 0,05 area percento per analisi cromatografica o inferiore a circa 0,05 percento peso su peso, comprendente i seguenti passaggi:
1) fornire la 3-cloro-4-[(3-fluorobenzil)ossi]anilina di formula (X):
O
F
H2N Cl
(X)
caratterizzata dal fatto che comprende meno di circa 0,15 area percento per analisi cromatografica o inferiore a circa 0,15 percento peso su peso di 3-cloro-4-[(2-fluorobenzil)ossi]anilina di formula (IV):
O
F
H2N Cl
(IV)
2) reazione di 3-cloro-4-[(3-fluorobenzil)ossi]anilina di formula (X) con la 4-cloro-6-iodochinazolina di formula (VIII):
Cl
I
N
N
(VIII)
a dare N-{3-cloro-4-[(3-fluorobenzil)ossi]fenil}-6-iodochinazolin-4-ammina cloridrato di formula (XI):
O
F HN Cl
HCl
I.
N
N
(XI),
3) reazione del composto di formula (XI) con l’acido 2-formilfuran-5-boronico di formula (IX):
<(HO)>2<B>O CHO
(IX)
a dare la 5-[4-({3-cloro-4-[(3-fluorobenzil)ossi]fenil}ammino)chinazolin-6-il]furan-2-carbaldeide di formula (XII):
O
F H HN Cl
OO N
N
(XII),
4) reazione del composto di formula (XII) con la 2-(metilsolfonil)etanammina cloridrato a dare il Lapatinib di formula (XIII):
O F HN Cl
O S<NH>O O N
N
(XIII)
5) Opzionalmente il Lapatinib di formula (XIII) Ã ̈ convertito a sale ditosilato o a sale ditosilato monoidrato.
Le procedure sperimentali (vedi esempio 8) per la preparazione di Lapatinib e Lapatinib ditosilato monoidrato secondo il procedimento di cui sopra sono identiche a quelle riportate negli esempi 3-7 con la sola differenza che à ̈ necessario impiegare nell’esempio 3 la 3-cloro-4-[(3-fluorobenzil)ossi]anilina di formula (X) al posto della 3-cloro-4-[(2-fluorobenzil)ossi]anilina di formula (IV) e proseguire la sintesi con i corrispondenti intermedi.
Si ottiene Lapatinib ditosilato monoidrato il cui spettro 1H-NMR Ã ̈ riportato in Figura 1.
L’uso quindi della 3-cloro-4-[(3-fluorobenzil)ossi]anilina di formula (X):
O
F
H2N Cl
(X)
comprendente meno dello 0,15 area percento per analisi cromatografica o inferiore a circa 0,15 percento peso su peso di 3-cloro-4-[(2-fluorobenzil)ossi]anilina di formula (IV):
O
F
H2N Cl
(IV)
à ̈ quindi essenziale per la preparazione di Lapatinib o un suo sale con i suddetti quantitativi di composto (I) o suo sale.
Il Lapatinib o suo sale comprendente meno di circa 0,05 area percento per analisi cromatografica o inferiore a circa 0,05 percento peso su peso di composto di formula (I) o suo sale, ottenibile con questo procedimento o altri eventuali procedimenti, può essere impiegato per la preparazione di composizioni farmaceutiche comprendenti uno o più eccipienti farmacologicamente accettabili e usato nel trattamento del cancro polmonare metastatico avanzato.
PARTE SPERIMENTALE
Esempio 1 – Preparazione 2-Cloro-[(2-fluorobenzil)ossi]-4-nitrobenzene di formula (V).
Schema di sintesi:
<OH>K2CO3, CH3CNO
Br F O2N Cl O F2N Cl 1-(bromometil)-2-fluorobenzene
C6H4ClNO3C7H6BrF C13H9ClFNO3173.56 189.02 281.67
(VI) (VII) (V)
In un pallone di vetro munito di condensatore, termometro, agitatore meccanico e ingresso azoto, si caricano sotto flusso di azoto 22.9 g di 2-Cloro-4-nitrofenolo di formula (VI), 25.0 g di 1-(bromometil)-2-fluorobenzene di formula (VII) e 230 mL di Acetonitrile. Si agita a 20-25 °C e si aggiungono 20.1 g di Potassio carbonato. Si agita la miscela a 60 °C per 2 ore. A reazione completa si raffredda e si versa la miscela di reazione in 230 mL di acqua purificata pre-raffreddata a 0-5 °C. Si verifica la precipitazione di un solido giallino. Si filtra il solido formato drenando bene le madri e lavando con 2x46 mL di miscela 1:1 acqua/acetonitrile pre-raffreddata a 0-5 °C. Si lava poi con 46 mL di n-Esano pre-raffreddato a 0-5 °C. Si asciuga il prodotto in stufa sottovuoto per 4-5 ore a 45 °C. Si ottengono 33.9 g di prodotto come solido quasi bianco pari a una resa del 91.2%.
Esempio 2 – Preparazione 3-Cloro-4-[(2-fluorobenzil) ossi]anilina di formula (IV).
Schema di sintesi:
O Fe/ NH4Cl O
F F
O2N Cl H2N Cl
2-cloro-1-[(2-fluorobenzil)ossi]-4-nitrobenzene 3-cloro-4-[(2-fluorobenzil)ossi]anilina C13H9ClFNO3C13H11ClFNO
281.67 251.68
( V ) ( IV )
In un pallone di vetro munito di condensatore, termometro, agitatore meccanico e ingresso azoto, si caricano sotto flusso di azoto 25.0 g di 2-Cloro-[(2-fluorobenzil)ossi]-4-nitrobenzene di formula (V), 14,9 g di Ferro in polvere (MW: 55.85, 3.0 mol. equiv.), 42.7 g di Ammonio Cloruro (MW: 53.49, 9.0 mol. equiv.), 350 mL di Etanolo denaturato con Metanolo e 85 mL di acqua purificata. Si agita la miscela di reazione a temperatura di riflusso (68°C) per 2 ore.
A completamento della reazione, si raffredda a 20-25°C. Si filtrano su dicalite gli ossidi di ferro insolubili e si evapora a residuo il filtrato a temperatura esterna di 40-45°C. Si aggiungono 275 mL di diclorometano. Si filtra la sospensione su carta per rimuovere i sali inorganici. Si separa l’eventuale acqua residua. La fase organica viene anidrificata su sodio solfato anidro, filtrata e concentrata a residuo eliminando molto bene il solvente. Si ottengono 19.1 g di prodotto come solido giallo pallido pari a una resa molare del 85.5%. Spettro 1H-NMR come da figura 6.
Esempio 3 – Preparazione N-{3-cloro-4-[(2-fluorobenzil)ossi]fenil}-6-iodochinazolin-4-ammina cloridrato di formula (III).
Schema di sintesi:
O F
Cl HN Cl
O I i-PrOH I.HCl
N N
F
H2N Cl N N
3-cloro-4-[(2-fluorobenzil)ossi]anilina 4-cloro-6-iodochinazolina N-{3-cloro-4-[(2-fluorobenzil)ossi]fenil}-C 6-iodochinazolin-4-ammina cloridrato13H11ClFNO C8H4ClIN2C
251.68 290.4921H14ClFIN3O.ClH
542.16
<( IV )>( VIII )<(>III<)>
In un pallone di vetro munito di condensatore, termometro, agitatore meccanico e ingresso azoto, si caricano sotto flusso di azoto 15.0 g di 3-Cloro-4-[(2fluorobenzil) ossi]anilina di formula (IV), 17,49 g di 4-Cloro-6-iodochinazolina di formula (VIII)(disponibile commercialmente), 300 mL di Isopropanolo. Si agita la miscela di reazione a 70 °C per 2 h. A reazione completata si raffredda a temperatura ambiente. Si filtra il solido giallo formatosi lavando il solido con 20 mL di Isopropanolo freddo. Si ottengono 31.9 g di prodotto pari a una resa molare del 98.7%. Spettro 1H-NMR come da figura 5.
Esempio 4 – Preparazione di 5-[4-({3-cloro-4-[(2-fluorobenzil)ossi]fenil}ammino)chinazolin-6-il]furan-2-carbaldeide di formula (II).
Schema di sintesi:
O O
F Pd(OAc)2, K2CO3F HN Cl H HN Cl I.HCl<(HO)>
N 2<B>O CHOTHF/EtOH,
75 °COO N
N C5H5BO4N
139.90
N-{3-chloro-4-[(2-fluorobenzyl)oxy]phenyl}- Acido 2-formilfuran-5-boronico C26H17ClFN3O3
6-iodoquinazolin-4-amine hydrochloride ( IX ) 473.88 C21H14ClFIN3O.ClH 5-[4-({3-chloro-4-[(2-fluorobenzyl)oxy]phenyl}amino) 542.16 quinazolin-6-yl]furan-2-carbaldehyde
( III ) ( II )
In un pallone di vetro munito di condensatore, termometro, agitatore meccanico e ingresso azoto, si caricano sotto flusso di azoto 25.0 g di N-{3-cloro-4-[(2-fluorobenzil)ossi]fenil}-6-iodochinazolin-4-ammina cloridrato di formula (III), 7.26 g di acido 2-formilfuran-5-boronico di formula (IX) (1.126 mol.
equiv.), 0,31 g di Palladio Acetato, 19.4 g di Potassio carbonato, 190 mL di Etanolo assoluto e 190 mL di THF.
Si scalda la miscela di reazione a T = 75 °C per 1 h. A reazione completata si raffredda a 50-60°C e si aggiungono 190 mL di Etanolo assoluto e 190 mL di THF. Si agita a 50-60 °C per 1 h poi si filtra a tale temperatura lavando con 25 mL di Etanolo assoluto e 25 mL di THF preriscaldati a 50-60°C. Al filtrato si aggiungono in un’ora 750 mL di acqua purificata. Si agita a temperatura ambiente per 1,5 ore poi si filtra lavando con 25 mL di Etanolo assoluto. Il prodotto viene essiccato sottovuoto a 50 °C per 7-8 ore. Si ottengono 21.6 g di prodotto pari a una resa molare del 98.8%. Spettro 1H-NMR come da figura 4.
Esempio 5 – Preparazione di N-{3-cloro-4-[(2-fluorobenzil)ossi]fenil}-6-[5-({[2-(metilsolfonil)etil] ammino}metil)furan-2-il] chinazolin-4-ammina di formula (I)
Schema di sintesi:
O O F HN Cl FHHN Cl
+S<NH>2<HCl>O S<NH>
O O NOO N OONaBH(OAc)3N
N 2-(methylsulfonyl)ethanamine DIPEA, AcOH
hydrochloride THF, DMF
C26H17ClFN3O3C 473.8829H26ClFN4O4S
( II ) 581.06
<( I )>
In un pallone di vetro a 4 colli munito di agitatore meccanico, condensatore e termometro, sono stati caricati sotto azoto 15.0 g di 5-[4-({3-cloro-4-[(2-fluorobenzil)ossi]fenil}ammino)chinazolin-6-il]furan-2-carbaldeide di formula (II), 8,18 g di 2-(metilsolfonil)etanammina cloridrato (1.64 mol. equiv.), 75 mL di THF, 15 mL di DMF, 7.22 mL di Acido acetico glaciale (4 mol. equiv.) e 22.05 mL di Diisopropilammina (DIPEA) (4 mol. equiv.). Si agita a 35°C per 1 ora e poi si raffredda a 20-25°C e si aggiungono 16.77 g di Sodio Triacetossiboroidruro (2.5 mol. equiv.). Si agita a 25°C per 2 ore. A completamento della reazione si aggiungono 225 mL di Acetato di Etile e si gocciolano in 30 minuti sotto agitazione 45 mL di acqua purificata. Successivamente si gocciolano in 30 minuti 15.0 mL di soluzione di NaOH 30% (p/p) fino a pH circa 11-11.5. Si separano le fasi e la fase organica viene lavata con 2x75 mL di soluzione al 25% p/p di Ammonio cloruro e 2x45 mL di acqua purificata. La fase organica viene concentrata sottovuoto fino a residuo.
Si preleva una piccola parte del solido ottenuto pari a 1,0 g il quale viene triturato per 1 ora in 5 mL di Acetato di Etile. Si filtra ed il solido viene lavato con 2 mL di Acetato di Etile ed essiccato. Si ottengono così 0,7 g di prodotto. Spettro 1H-NMR come da figura 3.
Esempio 6 – Preparazione di N-{3-cloro-4-[(2-fluorobenzil)ossi]fenil}-6-[5-({[2-(metilsolfonil)etil] ammino}metil)furan-2-il] chinazolin-4-ammina sale ditosilato di formula (I).
Schema di sintesi:
O O HN Cl F Acido Paratoluensolfonico
HN Cl F
O S<NH>O O N DMFO S<NH>O O N . 2
N N
SO3H C29H26ClFN4O4S C29H26ClFN4O4S.2 C7H8O3S
581.06 925.45
( I ) ( I )
Il residuo ottenuto dalla concentrazione della fase organica nell’Esempio 5 costituito dal composto di formula (I) (come base libera) viene ripreso con 52,5 mL di dimetilformammide. Si scalda a 40°C per 15 minuti e si filtra su pannello di decalite. Il pannello viene lavato con 39,5 ml di dimetilformammide preriscaldata a 50°C. Si combinano le fasi organiche, le si porta a 40°C e si aggiungono a porzioni successive 12.64 g di Acido Paratoluensolfonico monoidrato (2.1 mol. equiv.). Si agita a 40°C per 1 ora e poi si raffredda in 3-4 ore a 0°C. Si agita per 1 ora a 0°C, poi si raffredda a -10°C e si agita per 1 ora. La sospensione viene filtrata ed il solido viene lavato con 9 mL di Dimetilformammide preraffreddata a -10°C. Si riprende il solido con 75 mL di DMF e si spappola a 40°C per 2 ore. Si raffredda lentamente a -10°C e si agita a tale temperatura per 1-2 ore, si filtra e si lava il solido con 9 ml di DMF preraffreddata a -10°C. Il solido viene essiccato in stufa sottovuoto a 70°C per almeno 10 ore. Si ottengono 21.4 g di prodotto pari ad una resa molare del 73.0%. Spettro 1H-NMR come da figura 2.
Esempio 7 – Preparazione di N-{3-cloro-4-[(2-fluorobenzil)ossi]fenil}-6-[5-({[2-(metilsolfonil)etil] ammino}metil)furan-2-il] chinazolin-4-ammina sale ditosilato monoidrato di formula (I – bis).
Schema di sintesi:
O O
HN Cl F H2O HN Cl F
<.>
S<NH>2. O O S<NH H2O>O O N . 2 O O N
N N SO3H SO3H
C29H26ClFN4O4S.2 C7H8O3S C29H26ClFN4O4S.2 C7H8O3S. H2O
925.45 943.47
( I ) ( I - bis )
In un pallone di vetro a 4 colli munito di agitatore meccanico, condensatore e termometro, sono stati caricati sotto azoto 50,0 g di N-{3-cloro-4-[(2-fluorobenzil)ossi]fenil}-6-[5-({[2-(metilsolfonil)etil] ammino}metil)furan-2-il] chinazolin-4-ammina di formula (I) sale ditosilato e 500 mL di acqua. Si agita per 36 ore a temperatura ambiente. Si filtra drenando bene il prodotto ed il prodotto viene lavato con le acque madri stesse. Il prodotto viene essiccato a temperatura ambiente sotto flusso di azoto dentro un pallone dotato di agitatore.
Il prodotto viene quindi essiccato per 24 ore a 55°C fino a K.F. attorno a 1.94%. Si ottengono 50,5 g di prodotto per una resa molare quantitativa.
Esempio 8 – Preparazione Lapatinib sale ditosilato monoidrato di formula (XIII – bis).
O F HN Cl
O S<NH .>
O O N<2>.
N SO3H C29H26ClFN4O4S.2 C7H8O3S. H2O
943.47
LAPATINIB ditosilato monoidrato
( XIII - bis )
La preparazione di Lapatinib e Lapatinib ditosilato monoidrato à ̈ condotta ripetendo le procedure degli esempi 3-7 con la sola differenza che si impiega nell’esempio 3 la 3-cloro-4-[(3-fluorobenzil)ossi]anilina di formula (X) al posto della 3-cloro-4-[(2-fluorobenzil)ossi]anilina di formula (IV).
In particolare partendo da un lotto di acquisto di 3-cloro-4-[(3-fluorobenzil)ossi]anilina di formula (X) contenente lo 0,066 area percento (HPLC) di impurezza 3-cloro-4-[(2-fluorobenzil)ossi]anilina di formula (IV) (Figura 7) si ottiene con detto procedimento Lapatinib ditosilato monoidrato di formula (XIII – bis) contenente lo 0,024 area percento (HPLC) di impurezza di formula (I –bis) (Figura 8).
La figura 1 mostra lo spettro 1H-NMR del Lapatinib ditosilato monoidrato ottenuto di cui se ne riporta l’interpretazione qui di seguito.
F
O O
S 3
4
O NH 2 HN Cl
5 5'4'OH
<O>6'3' O
1 N SO
7'
8' N 2'
1' 2
<H>2<O>
1H NMR (400 MHz, dmso-d6): 2.31 (s, 6 H, CH3 (TsOH)); 3.17 (s, 3 H, CH3SO2); 3.50-3.65 (m, 4 H, -SO2CH2CH2NH-); 4.52 (s, 2, NH-CH2-furan); 5.35 (s, 2 H, ArO-CH2-Ar); 6.93 (d, J = 3.4 Hz, 1 H, CH(furano)); 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 4 H, CH(TsOH)); 7.24 (dt, J = 8.8, 2.1 Hz, 1 H, Ar); 7.32 (d, J = 3.4 Hz, 1 H, CH(furano)); 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 4 H, CH(TsOH)); 7.65 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, Ar); 7.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-5’); 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1 H, H-8’); 8.48 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1 H, H-7’); 8.99 (s, 1 H, H-2’); 9.10 (s, 1 H, Ar); 9.40 (br. s, 1 H, NH); 11.48 (s, 1 H, NH).
Esempio 9 – Metodo analitico per la determinazione del quantitativo di impurezza 3-cloro-4-[(2-fluorobenzil)ossi]anilina di formula (IV) nella 3-cloro-4-[(3-fluorobenzil)ossi]anilina di formula (X):
Condizioni cromatografiche:
Colonna: Waters Symmetry Shield 150x4.6 mm, 3.5 micron
Temp. colonna: 25°C
Fase mobile A: H3PO4 0.1%
Fase mobile B: Acetonitrile
Flusso: 1.2mL/min.
Gradiente:
(minuti) % A % B
0 85 15
15 70 30
20 66 34
26 60 40
40 0 100
44 0 100
45 85 15
Rivelatore: UV a 210 nm
Post run: 6 minuti
Volume di iniezione: 5 microL
Diluente: H2O/ACN (1/1)
Utilizzando le condizioni sopra descritte i tempi di ritenzione attesi saranno i seguenti (Figura 7): RT RRT Composto
(min)
Impurezza (IV) 13.6 0.94 Composto (X) 14.5 1.00
Il quantitativo di impurezza di formula (IV) si determina in Area percento.
Esempio 10 – Metodo analitico per la determinazione del quantitativo di impurezza di formula (I – bis) nel Lapatinib ditosilato monoidrato di formula (XIII – bis):
Condizioni cromatografiche:
Metodo analitico tratto da WO 2010/017387 (TEVA) Colonna: Zorbax SB Phenyl 100x4.6 mm, 1.8
micron o equivalente
Temp. colonna: 20°C
Fase mobile A: 80% (20mM KH2PO4 pH 5.0) : 20%
Acetonitrile
Fase mobile B: Acetonitrile
Flusso: 1.5 mL/min.
Rivelatore: UV a 210 nm
Post run: 10 minuti
Volume di iniezione: 5 microL
Diluente: H2O/ACN (1/1)
Gradiente:
(minuti) % A % B
0 70 30
20 70 30
34 35 65
42 35 65
Utilizzando le condizioni sopra descritte i tempi di ritenzione attesi saranno i seguenti (Figura 8):
RT RRT
Composto
(min)
o-F-Lapatinib 19.2 0.95 (LAP) Lapatinib 20.3 1.00
Il quantitativo di impurezza di formula (I - bis) si determina in Area percento.
Potrà essere apprezzato come l’impiego del composto di formula (I) oggetto della presente invenzione nella identificazione e quantificazione del suo contenuto nel Lapatinib consentano di ottenere il prodotto con un livello di impurezza di formula (I) tale da migliorare la qualità del farmaco.

Claims (1)

  1. RIVENDICAZIONI l. Composto N-{3-cloro-4-[(2-fluorobenzil)ossi]fenil}-6-[5-({[2-(metilsolfonil)etil]ammino}metil)furan-2-il] chinazolin-4-ammina di formula (I) o un suo sale: O HN Cl F O S<NH> O O N N (I) 2. Composto secondo la rivendicazione 1 come sale ditosilato o come sale ditosilato monoidrato di formula (I – bis): O HN Cl F O S<NH . 2>.<H2O>O O N N SO3H (I – bis) 3. Composto secondo la rivendicazione 1 o 2 comprendente da 0.01 a 5.0 area percento (HPLC) di Lapatinib o suo sale. 4. Composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3 avente purezza almeno 95.0 area percento (HPLC). 5. Procedimento per la preparazione del composto di formula (I) secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4 comprendente i seguenti passaggi: A) reazione di 3-cloro-4-[(2-fluorobenzil)ossi]anilina di formula (IV): O F H2N Cl (IV) con la 4-cloro-6-iodochinazolina di formula (VIII): Cl I N N (VIII) a dare N-{3-cloro-4-[(2-fluorobenzil)ossi]fenil}-6- iodochinazolin-4-ammina cloridrato di formula (III): O F HN Cl .HCl I N N (III), B) reazione del composto di formula (III) con l’acido 2- formilfuran-5-boronico di formula (IX): <(HO)>2<B>O CHO (IX) a dare la 5-[4-({3-cloro-4-[(2fluorobenzil)ossi]fenil}ammino)chinazolin-6-il]furan-2-carbaldeide di formula (II): O FHHN Cl OO N N (II), C) reazione del composto di formula (II) con la 2-(metilsolfonil)etanammina cloridrato a dare il composto di formula (I); D) opzionalmente, conversione del composto di formula (I) a sale ditosilato o a sale ditosilato monoidrato. 6. Procedimento secondo la rivendicazione 5 in cui nel passaggio (b) la filtrazione dei sali inorganici presenti nella miscela di reazione à ̈ effettuata a temperatura compresa tra 50°C e 60°C. 7. Composto N-{3-cloro-4-[(2-fluorobenzil)ossi]fenil}-6-iodochinazolin-4-ammina cloridrato di formula (III): O F HN Cl I.HCl N N (III), o in forma di base libera; composto 5-[4-({3-cloro-4-[(2-fluorobenzil)ossi]fenil} ammino)chinazolin-6-il]furan-2-carbaldeide di formula (II) e suoi sali: O FHHN Cl OO N N (II) 8. Metodo per l’identificazione nel Lapatinib o suo sale del composto di formula (I) secondo la rivendicazione 1 comprendente: a) aggiungere una quantità nota di composto di formula (I) o suo sale al campione di Lapatinib o suo sale, b) eseguire analisi HPLC del campione di Lapatinib o suo sale del passaggio a), c) identificare il picco HPLC del composto di formula (I); oppure, a1) analizzare mediante HPLC il composto di formula (I) o suo sale, b1) analizzare mediante HPLC il campione di Lapatinib o suo sale, c1) identificare il picco HPLC del composto di formula (I) mediante confronto dei tempi di ritenzione o dei tempi di ritenzione relativi. 9. Metodo per la quantificazione nel Lapatinib o suo sale del composto di formula (I) o suo sale secondo la rivendicazione 1 comprendente: i) misurare via HPLC l’area del picco corrispondente al composto di formula (I) in un campione di Lapatinib o suo sale avente un quantitativo sconosciuto di tale composto; ii) misurare via HPLC l’area del picco corrispondente ad un “reference standard†contenente una quantità conosciuta di composto di formula (I) o suo sale; iii) determinare il quantitativo di composto di formula (I) nel Lapatinib o suo sale comparando l’area misurata nel passaggio a) con quella misurata nel passaggio b). 10. Uso del composto di formula (I) secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4 come “reference marker†o “reference standard†per l’identificazione e/o la quantificazione dello stesso composto di formula (I) nel Lapatinib o suo sale. 11. Lapatinib o suo sale comprendente un quantitativo di impurezza di formula (I) o suo sale secondo la rivendicazione 1 inferiore a circa 0,05 area percento per analisi cromatografica o inferiore a circa 0,05 percento peso su peso. 12. Lapatinib secondo la rivendicazione 11 in cui il sale à ̈ il ditosilato monoidrato. 13. Composizioni farmaceutiche comprendenti Lapatinib o suo sale secondo le rivendicazioni 11 o 12 ed uno o più eccipienti farmacologicamente accettabili. 14. Procedimento per la preparazione di Lapatinib o suo sale secondo le rivendicazioni 11 o 12 comprendente i seguenti passaggi: 1) fornire la 3-cloro-4-[(3-fluorobenzil)ossi]anilina di formula (X): O F H2N Cl (X) caratterizzata dal fatto che comprende meno di circa 0,15 area percento per analisi cromatografica o inferiore a circa 0,15 percento peso su peso di 3-cloro-4-[(2-fluorobenzil)ossi]anilina di formula (IV): O F H2N Cl (IV) 2) reazione di 3-cloro-4-[(3-fluorobenzil)ossi]anilina di formula (X) con la 4-cloro-6-iodochinazolina di formula (VIII): Cl I N N (VIII) a dare N-{3-cloro-4-[(3-fluorobenzil)ossi]fenil}-6-iodochinazolin-4-ammina cloridrato di formula (XI): O F HN Cl .HCl I N N (XI), 3) reazione del composto di formula (XI) con l’acido 2-formilfuran-5-boronico di formula (IX): <(HO)>2<B>O CHO (IX) a dare la 5-[4-({3-cloro-4-[(3-fluorobenzil)ossi]fenil}ammino)chinazolin-6-il]furan-2-carbaldeide di formula (XII): O F H HN Cl OO N N (XII), 4) reazione del composto di formula (XII) con la 2-(metilsolfonil)etanammina cloridrato a dare il Lapatinib di formula (XIII): O F HN Cl O S<NH>O O N N (XIII) 5) Opzionalmente, conversione del Lapatinib di formula (XIII) a sale ditosilato o a sale ditosilato monoidrato. 15. Uso della 3-cloro-4-[(3-fluorobenzil)ossi]anilina di formula (X): O F H2N Cl (X) comprendente meno dello 0,15 area percento per analisi cromatografica o inferiore a circa 0,15 percento peso su peso di 3-cloro-4-[(2-fluorobenzil)ossi]anilina di formula (IV): O F H2N Cl (IV) per la preparazione di Lapatinib o suo sale.
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