CN105510496B - 一种富马酸卢帕他定原料药合成工艺中dmf残留的测定方法 - Google Patents

一种富马酸卢帕他定原料药合成工艺中dmf残留的测定方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105510496B
CN105510496B CN201510828197.2A CN201510828197A CN105510496B CN 105510496 B CN105510496 B CN 105510496B CN 201510828197 A CN201510828197 A CN 201510828197A CN 105510496 B CN105510496 B CN 105510496B
Authority
CN
China
Prior art keywords
water
dmf
parts
methyl alcohol
10min
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201510828197.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105510496A (zh
Inventor
李芳�
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
YICHANG HEC CHANGJIANG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Original Assignee
YICHANG HEC CHANGJIANG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by YICHANG HEC CHANGJIANG PHARMACEUTICAL Co Ltd filed Critical YICHANG HEC CHANGJIANG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority to CN201510828197.2A priority Critical patent/CN105510496B/zh
Publication of CN105510496A publication Critical patent/CN105510496A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105510496B publication Critical patent/CN105510496B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86

Landscapes

  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供一种富马酸卢帕他定原料药合成工艺中DMF残留的测定方法，包括如下步骤，取富马酸卢帕他定原料药于具塞滤芯管中，加水密塞振摇并超声5min，3000转滤芯10min，0.45um滤膜过滤后取上清液，作为供试液；取DMF于量瓶中，加水溶解并稀释至刻度后另取5.0ml于50ml的量瓶中加水稀释至刻度摇匀作为对照液；量取上述供试液与对照液各5ul按高效液相色谱法依法测定，并记录色谱图至10min，按外标法计算，DMF残留。开待测样品的溶解浓度过高而导致的色谱柱容量超载、减小测定干扰。

Description

一种富马酸卢帕他定原料药合成工艺中DMF残留的测定方法
技术领域
本发明涉及药品中的溶剂残留采用高效液相色谱法的检查方法，具体是富马酸卢帕他定原料药合成工艺中所用溶剂的DMF采用新开发的高效液相色谱法进行检测。
背景技术
N，N一二甲基甲酰胺,简称DMF,在常温常压下为无色透明的液体、略带氨味，其分子式为C3H7NO，分子量73.10。相对密度0.9445(25℃)。熔点-61℃。沸点152.8℃。闪点57.78℃。蒸气密度2.51。蒸气压0.49kpa(3.7mmHg25℃)。自燃点445℃。折射率1.42817，溶解度参数δ＝12.1。蒸汽与空气混合物爆炸极限2.2～15.2％。与水和通常有机溶剂混溶,与石油醚混合分层。遇明火、高热可引起燃烧爆炸。能与浓硫酸、发烟硝酸剧烈反应甚至发生爆炸。危险标记7(易燃液体)主要用途主要用作工业溶剂，医药工业上用于生产维生素、激素，也用于制造杀虫剂。
本公司研发的3.1类新药富马酸卢帕他定原料药，在合成过程中用到了6种溶剂，其中包含DMF的6种溶剂的名称及相关参数见。
表1(所用溶剂清单)
现有技术的缺陷
常规的溶剂残留均采用气相色谱法，本公司针对上述6种溶剂开发了在同一系统下检测气相色谱条件，但在开发研究过程中，出现了两个技术问题：
一是溶剂的选择DMSO：甲醇、乙醇、四氢呋喃、DMF溶于水，二氯甲烷、甲苯不溶于水，由此只能选择俗称的万能溶剂DMF或DMSO,DMF为待测组分.
二是六种待测组分沸点由65～154℃，采用顶空进样时为保证DMF完全气化，炉温不得低于100℃,温度到100℃时待测样品(富马酸卢帕他定RPT)已发生高温裂解，待测组分DMF还未见有响应，温度升高至110℃时待测组分DMF在系统中有响应，但响应不高，更糟糕的是待测样品(富马酸卢帕他定RPT)高温裂解峰增加到了4个，已经影响到了正常待测组分的检测，产生的测定干扰无法排除。具体测试数据与图谱见表2,图谱见附图1～2。
表2(测定干扰的相关图谱)
发明内容
针对上述运行不便的技术方案，本发明进行了如下改进，一是：溶剂选择为DMF：甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯五种组分采用气相色谱法；二是：重新开发不产生高温裂解待测样品(富马酸卢帕他定RPT)的高效液相色谱法测待测组分DMF。具体如下：
一种富马酸卢帕他定原料药合成工艺中DMF残留的测定方法，包括如下步骤：
取富马酸卢帕他定原料药于具塞滤芯管中，加水密塞振摇并超声5min，3000转滤芯10min，0.45um滤膜过滤后取上清液，作为供试液；
取DMF于量瓶中，加水溶解并稀释至刻度后另取5.0ml于50ml的量瓶中加水稀释至刻度摇匀作为对照液；
量取上述供试液与对照液各5ul按高效液相色谱法依法测定，并记录色谱图至10min，按外标法计算，DMF残留。
高效液相色谱测定的条件为：色谱柱C18(4.6×250mm、5μm)；流动相为甲醇与水；检测波长224nm；进样量5μm；柱温30℃；流速1.0mL/min。
流动相中甲醇与水以梯度运行，具体为，0min，甲醇15份，水85份；10min，甲醇30份，水70份；20min，甲醇100份，水0份；25min，甲醇100份，水0份；35min，甲醇15份，水85份。
溶剂残留测定常规采用气相色谱法，在待测组分多且待测样品性质特殊时无法满足测定要求的情况下。变通思路开发出操作便利，测定结果无干扰的DMF在样品中的残留测定。
供试液配制时选择易溶待测样品中的待测组分，不溶、难溶或微溶待测样品的溶剂，(DMF在水中易溶，富马酸卢帕他定在水中几乎不溶)避开待测样品的溶解浓度过高而导致的色谱柱容量超载、减小测定干扰。
色谱系统运行时间35min，但色谱图只记录至10min(待测组分完全显示后，其它干扰依然洗脱完全，只是不记载在色谱中，这样便于图谱的处理)。
附图说明
图1为DMSO为溶剂，炉温100℃(六种待测组分+样)高温裂解图谱。
图2为DMSO为溶剂，炉温110℃(六种待测组分+样)高温裂解图谱。
图3为RPT原料药中DMF的残留测定溶剂图谱。
图4为RPT原料药中DMF的残留测定对照图谱。
图5为RPT原料药中DMF的残留测定供试液图谱。
图6为RPT原料药DMF的残留测定溶剂色谱图记录至35min时图谱。
图7为RPT原料药DMF的残留测定供试液色谱图记录至35min时图谱。
具体实施方式
实施例1
称取本品约0.25g于10ml的具塞滤芯管中，加水5ml密塞振摇并超声5min，3000转滤芯10min，取上清液(必要时0.45um滤膜过滤)作为供试液。称取DMF约44mg于100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，在另取5.0ml于50ml的量瓶中加水稀释至刻度摇匀作为对照液，量取上述供试品溶液与对照液各5ul按高效液相色谱法依法测定，并记录色谱图至10min，按外标法计算，DMF残留不得过0.088％。
开发采用高效液相色谱法测定富马酸卢帕他定DMF残留
色谱条件与系统适用性
高效液相色谱仪：Agilent-1260、1200；
色谱柱：C18(4.6×250mm、5μm)；
流动相：甲醇:水运行梯度见下列表3；
检测波长：224nm；
进样量：5ul；
柱温：30℃；
流速：1.0ml/min；
记录色谱图至10min。
表3流动相：甲醇、水运行梯度表
时间 甲醇 水 备注
0 15 85 /
10 30 70 停止检测器记
20 100 0 /
25 100 0 /
35 15 85
该测定法的验证见表3
见表3RPT原料药中DMF残留测定法验证结果汇总
新开发采用高效液相色谱法测定的RPT原料药中的DMF残留通过验证并以运行于生产过程的检测，结果准确可靠。见实例图谱附图3～5。
另外在测定的图谱记录过程中进行了优化，该测定法设置的梯度在前10min内洗脱平缓，采集基线平滑，待测组分在4.4min左右已被洗脱出，10min后洗脱强度增大，随着系统压力的减小采集基线上漂，在处理数据时选择量程以显示组分DMF目标峰为主，色谱图记录至10min后以后运行的方式处理，便于数据的处理。效果图见6～7。
溶剂残留的测定药典及相关文献收载测定法均采用气相色谱法，在测定法在实际运用过程中出现了不适用。在开发RPT原料药中的DMF残留的测定法时，我们突破常规的思路，采用高效液相色谱法：一是避开了气相色谱法高温带来的RPT原料药的裂解产生的干扰无法排除的困扰；二是采用高效液相色谱法操作更便利，测定成本也相对降低。还利用RPT原料药中待测组分DMF易溶于水而RPT原料药难溶于水的特性，采用水做溶剂解除了RPT原料药的高温裂解，RPT原料药在水中难溶也减小了测定干扰。

Claims (1)

1.一种富马酸卢帕他定原料药合成工艺中DMF残留的测定方法，其特征在于，包括如下步骤：
取富马酸卢帕他定原料药于具塞滤芯管中，加水密塞振摇并超声5min，3000转滤芯10min，0.45um滤膜过滤后取上清液，作为供试液；
取 DMF于量瓶中，加水溶解并稀释至刻度后另取5.0ml于50ml的量瓶中加水稀释至刻度摇匀作为对照液；
量取上述供试液与对照液各5ul按高效液相色谱法依法测定，并记录色谱图至10min，按外标法计算，DMF残留；
高效液相色谱测定的条件为：色谱柱C18 4.6×250 mm、5µm；流动相为甲醇与水；检测波长224nm；进样量5μm；柱温30℃；流速1.0mL/min；
流动相中甲醇与水以梯度运行，具体为，0min，甲醇15份，水85份；10min，甲醇30份，水70份；20min，甲醇100份，水0份；25min，甲醇100份，水0份；35min，甲醇15份，水85份。
CN201510828197.2A 2015-11-25 2015-11-25 一种富马酸卢帕他定原料药合成工艺中dmf残留的测定方法 Active CN105510496B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510828197.2A CN105510496B (zh) 2015-11-25 2015-11-25 一种富马酸卢帕他定原料药合成工艺中dmf残留的测定方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510828197.2A CN105510496B (zh) 2015-11-25 2015-11-25 一种富马酸卢帕他定原料药合成工艺中dmf残留的测定方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105510496A CN105510496A (zh) 2016-04-20
CN105510496B true CN105510496B (zh) 2017-06-16

Family

ID=55718625

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510828197.2A Active CN105510496B (zh) 2015-11-25 2015-11-25 一种富马酸卢帕他定原料药合成工艺中dmf残留的测定方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105510496B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4806485A (en) * 1987-02-27 1989-02-21 Cooperative Institute For Research In Environmental Sciences Univers. Of Colorado Method of improving the detection limits of UV-VIS absorbing compounds in HPLC by the use of a singlet oxygen trap
EP2489661A1 (en) * 2011-05-20 2012-08-22 F.I.S. Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Impurity of lapatinib and salts thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2555454C (en) * 2004-04-27 2009-12-15 Sandor Molnar Mycophenolate mofetil impurity
JP2011506950A (ja) * 2007-12-14 2011-03-03 ジェネリクス・（ユーケー）・リミテッド クロピドグレルを分析するためのｈｐｌｃ法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4806485A (en) * 1987-02-27 1989-02-21 Cooperative Institute For Research In Environmental Sciences Univers. Of Colorado Method of improving the detection limits of UV-VIS absorbing compounds in HPLC by the use of a singlet oxygen trap
EP2489661A1 (en) * 2011-05-20 2012-08-22 F.I.S. Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Impurity of lapatinib and salts thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
反相高效液相色谱法测定荧光增白剂CBS中N,N-二甲基甲酰胺的残留量;甘宏宇等;《色谱》;20110228;第29卷(第2期);第185页第1-2节 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN105510496A (zh) 2016-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Kubáň et al. Capacitively coupled contactless conductivity detection for microseparation techniques–recent developments
Cazes Analytical instrumentation handbook
Kida et al. Chiral recognition and kinetic resolution of aromatic amines via supramolecular chiral nanocapsules in nonpolar solvents
Shi et al. Separation of azeotrope (2, 2, 3, 3-tetrafluoro-1-propanol+ water): Isobaric vapour-liquid phase equilibrium measurements and azeotropic distillation
Zhang et al. Thin layer chromatography coupled with surface-enhanced Raman scattering as a facile method for on-site quantitative monitoring of chemical reactions
Sun et al. A method for detecting water in organic solvents
CN104792913B (zh) 一种阿普斯特及其对映异构体的分离检测方法
Rivera et al. Bioinert versus biocompatible: the benefits of different column materials in liquid chromatography separations
Mulholland et al. Investigation of the limitations of saturated fractional factorial experimental designs, with confounding effects for an HPLC ruggedness test
CN105301139A (zh) 一种药品内包材料中邻苯二甲酸酯类塑化剂的检测方法
CN105510496B (zh) 一种富马酸卢帕他定原料药合成工艺中dmf残留的测定方法
Wang et al. Isobaric vapor–liquid equilibrium of binary systems (isopropyl acetate/isopropyl alcohol+ dibutyl ether/anisole) at 101.3 kPa
CN110618208A (zh) 一种（s）-（+）-3-羟基四氢呋喃对映异构体含量检测方法
CN105606717B (zh) 二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中有关物质的检测方法
CN108152411A (zh) 3-氨基-2-丁烯酸甲酯中杂质的检测方法
CN104280474B (zh) 同时测定烟用香精香料中4种禁限用添加剂的高效液相色谱荧光检测法
Murugan et al. A review on method development and validation by using HPLC
CN108982694B (zh) 一种n-溴代丁二酰亚胺有关物质的检测方法
Bonfilio et al. Losartan potassium dissolution test for drug release evaluation in pharmaceutical capsules using HPLC and UV spectrophotometry
CN106018601B (zh) 一种测定帕利哌酮原料中有关物质的方法
Xiong et al. Detection of homologue and isomer vapors through dynamic reflection spectra of hollow mesoporous silica sphere photonic crystals
CN110988214B (zh) 一种检测羟丙基类变性淀粉中氯丙醇的方法
CN108226354A (zh) 一种布地奈德残留溶剂的检测方法
CN102854264B (zh) 一种测定聚乙烯醇中甲醇和乙酸甲酯含量的方法
CN105628841A (zh) 一种用液相色谱法分离测定阿普斯特及其对应异构体的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant