IT201800005383A1 - Intermedi e processi per la preparazione di linagliptin e suoi sali - Google Patents
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“INTERMEDI E PROCESSI PER LA PREPARAZIONE DI LINAGLIPTIN E SUOI SALI”
La presente invenzione riguarda nuovi intermedi per la sintesi di Linagliptin e di suoi sali ed un processo per la sua preparazione che impiega detti intermedi.
Stato della tecnica
Il Linagliptin, o 8-[(3R)-3-amminopiperidin-1-il]-7-(but-2-in-1-il)-3-metil-1-[(4-metilchinazolin-2-il)metil]-3,7-diidro-1H-purina-2,6-dione (Formula I)
è un inibitore selettivo dell’enzima DPP-4 (Dipeptidil peptidasi 4) che inattiva le incretine GLP-1 e GIP. Queste aumentano la biosintesi dell’insulina e la sua secrezione dalle cellule beta pancreatiche in presenza di normali ed elevati livelli di glucosio nel sangue; inoltre GLP-1 riduce anche la secrezione di glucagone dalle cellule alfa pancreatiche, che porta a una riduzione della produzione di glucosio epatico. Linagliptin si lega a DPP-4 in maniera reversibile, determina un aumento sostenuto ed un prolungamento dei livelli di incretina attiva e pertanto aumenta in maniera glucosio-dipendente la secrezione di insulina e diminuisce la secrezione di glucagone.
Linagliptin è stato sviluppato da Boehringer Ingelheim per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 e commercializzato con i nomi Tradjenta (in USA) e Trajenta .
Sono noti in letteratura diversi metodi per la preparazione di Linagliptin. Il brevetto US 7,407,955 e l’articolo J. Med. Chem. 2007, 50, 6450–6453 descrivono la sintesi di Linagliptin e di suoi sali tramite una reazione di condensazione di 8-bromo-7-(but-2-in-1-il)-3-metil-1-[(4-metilchinazolin-2-il)metil]-3,7-diidro-1H-purina-2,6-dione (II) con 3-(R)-BOC ammino piperidina (IIIa, PG = COOt-Bu), successiva rimozione del gruppo protettivo (PG) in presenza di acido trifluoroacetico ed eventuale successiva salificazione con un acido organico o inorganico (Schema 1; PG = COOt-Bu).
Il composto (I) è purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice. Tale procedura non risulta chiaramente idonea ai fini preparativi a livello commerciale.
US 8,865,729 descrive sali farmacologicamente accettabili di Linagliptin ed in particolare descrive solvati organici, sali idrati e miscele di solvati organici ed idrati.
US 7,820,815 descrive un procedimento analogo a quello riportato nello Schema 1 impiegando il composto IIIb, dove PG è un gruppo ftalimmidico (Schema 2).
Linagliptin protetto con il gruppo ftalimmidico è specificatamente descritto in US 8,883,805: la reazione di deprotezione è effettuata per trattamento con etanolammina in toluene o in tetraidrofurano/acqua e sono necessari successivi trattamenti di separazione di fasi e cristallizzazione che portano ad un prodotto con alta resa, ma per il quale non viene indicata la purezza.
US 9,353,114 descrive la preparazione di Linagliptin attraverso un intermedio avente il gruppo ftalimmidico sostituito. Il composto (I) viene ottenuto con purezze elevate dopo la preparazione del sale di Linagliptin con acido dibenzoil-D-tartarico, cristallizzazione e successiva liberazione di (I).
US 9,056,112 descrive la reazione tra il composto (II) ed il composto non protetto (IIIc, dove PG = H).
WO 2016/207364 descrive la reazione di (IIIc) con l’analogo clorurato o iodurato del composto (II).
L’uso di (IIIc) porta tuttavia alla formazione, come sottoprodotto, del regioisomero (IV) del Linagliptin,
che risulta difficilmente rimovibile mediante semplice cristallizzazione di (I). Ѐ pertanto necessario trasformare il prodotto (I) in un suo sale, in particolare nel corrispondente (D)-tartrato, cristallizzare quest’ultimo e successivamente liberare (I) in ambiente basico. Questa procedura di purificazione attraverso la formazione di un sale di Linagliptin risulta efficace per ottenere il composto (I) con elevato grado di purezza, ma comporta altresì un aggravio in termini di costi e di impatto ambientale causato dallo smaltimento dei reflui di reazione.
CN105541844 descrive un processo per ottenere un prodotto (I) ad alta purezza HPLC senza passare attraverso un suo sale ed usando il composto (IIIc) non protetto; tuttavia non sono indicate le condizioni cromatografiche usate e non si fa alcun riferimento al contenuto di regioisomero (IV). La Richiedente ha determinato sperimentalmente che usando la procedura descritta in CN105541844 il contenuto finale di regioisomero (IV) è circa 0,2% che non è usualmente accettabile per un API.
Rimane dunque l’esigenza di individuare nuovi intermedi per la sintesi di Linagliptin e di suoi sali ed un processo per la sua preparazione con alta resa ed elevata purezza chimica, senza passare attraverso la formazione di un suo sale isolato.
Descrizione dell’invenzione
Abbiamo ora trovato nuovi intermedi per la sintesi di Linagliptin e di suoi sali ed un processo per la sua preparazione con alta resa ed elevata purezza chimica, che comprende l’impiego derivati di (R)-3-ammino-piperidina aventi un gruppo protettivo a basso costo, stabile durante la reazione con il composto (II) e che può essere rimosso in condizioni blande.
Costituiscono pertanto un oggetto dell’invenzione nuovi intermedi di formula (V) per la sintesi di Linagliptin e di suoi sali:
dove R ed R1, uguali o diversi tra loro, sono scelti tra H; alchile C1-C6 lineare o ramificato; cicloalchile C5-C6 eventualmente sostituito da gruppi alchilici C1-C4; alchenile C3-C9; fenile, naftile, eteroarile eventualmente sostituiti con uno o più gruppi scelti tra alchile C1-C6 lineare o ramificato, alogeni, -NO2, gruppi -OR2 dove R2 è scelto tra H, alchile C1-C6 lineare o ramificato, benzile eventualmente sostituito oppure R ed R1 uniti a formare un ciclo C5 o C6 eventualmente sostituito; preferibilmente R ed R1 sono scelti tra idrogeno, metile, etile, propile, isopropile, butile, isobutile, sec-butile, terbutile, fenile, benzile, p-tolile, p-metossifenile, m-metossifenile, p-nitrofenile, p-clorofenile, 3,4-dimetossifenile, 2-tiofenile, 2-furanile, ciclopentile, cicloesile, -CH=CH-Ph, R ed R1 uniti tra loro formano un cicloesano oppure un cicloesano 3-metil o 4-metil sostituito; ancor più preferibilmente R è idrogeno e R1 è fenile.
Costituisce un ulteriore oggetto dell’invenzione un processo per la preparazione di Linagliptin e di suoi sali, che comprende:
(a) la reazione del composto di formula (II) con il composto di formula (VI) a dare i composti di formula (V)
in presenza di una base in un opportuno solvente ed eventualmente di un agente di trasferimento di fase,
dove X è un alogeno, preferibilmente scelto tra Cl, Br, I, più preferibilmente Cl o Br,
ed R ed R1, uguali o diversi tra loro, sono scelti tra H; alchile C1-C6 lineare o ramificato; cicloalchile C5-C6 eventualmente sostituito da gruppi alchilici C1-C4; alchenile C3-C9; fenile, naftile, eteroarile eventualmente sostituiti con uno o più gruppi scelti tra alchile C1-C6 lineare o ramificato, alogeni, -NO2, gruppi -OR2 dove R2 è scelto tra H, alchile C1-C6 lineare o ramificato, benzile eventualmente sostituito, oppure R ed R1 uniti a formare un ciclo C5 o C6 eventualmente sostituito; preferibilmente R ed R1 sono scelti tra idrogeno, metile, etile, propile, isopropile, butile, isobutile, sec-butile, terbutile, fenile, benzile, p-tolile, p-metossifenile, m-metossifenile, p-nitrofenile, p-clorofenile, 3,4-dimetossifenile, 2-tiofenile, 2-furanile, ciclopentile, cicloesile, -CH=CH-Ph, oppure R ed R1 uniti tra loro formano un cicloesano oppure un cicloesano 3-metil o 4-metil sostituito; ancor più preferibilmente R è idrogeno e R1 è fenile;
(b) la deprotezione degli intermedi di formula (V), eventualmente isolati, a dare Linagliptin ed eventuale successiva formazione di un suo sale.
Nel passaggio (a) le basi utilizzate sono scelte tra idrossidi, carbonati, bicarbonati e fosfati di metalli alcalini e alcalino terrosi, o loro miscele. Preferibilmente le basi sono scelte tra sodio carbonato, potassio carbonato, cesio carbonato, sodio fosfato, potassio fosfato, ancor più preferibilmente potassio carbonato.
Nel passaggio (a) i solventi utilizzati sono solventi apolari o polari aprotici, aromatici, alifatici, eterei, esterei, chetonici o loro miscele contenenti una percentuale di acqua compresa tra 0% ed 6%.
Esempi di solventi utilizzati sono acetonitrile, dimetilsolfossido, solfolano, N-metilpirrolidone, dimetilformammide, toluene, xileni, cumene, valerolattone, ciclopentilmetiletere, metilisobutilchetone o loro miscele contenenti una percentuale di acqua compresa tra 0% ed 6 %, preferibilmente detti solventi sono scelti tra toluene, xilene, cumene o loro miscele contenenti una percentuale di acqua compresa tra 0% ed 6%, ancor più preferibilmente viene utilizzato toluene contenente una percentuale di acqua compresa tra 0% ed 6 %.
Nel passaggio (a) l’eventuale agente di trasferimento di fase è scelto tra sali di ammonio o fosfonio tetrasostituito.
Nel passaggio (a) il rapporto molare tra (II) e (VI) è preferibilmente compreso tra 1/1 e 1/1,5.
I composti di formula (V) ottenuti nel passaggio (a) possono essere eventualmente isolati. L’eventuale isolamento viene effettuato preferibilmente per precipitazione o cristallizzazione in presenza di un alcol C1-C4 lineare o ramificato o di un estere o di un etere o loro miscele. Preferibilmente i composti di formula (V) ottenuti nel passaggio (a) vengono isolati per precipitazione o cristallizzazione in metanolo o acetato di etile o acetato di isopropile in miscela con metil-t-butil etere.
La formazione dei composti di formula (VI) utilizzati nel passaggio (a) può essere effettuata per reazione di (R)-3-ammino-piperidina con i composti di formula (VII), dove R ed R1 hanno il significato sopra descritto,
attraverso procedure note oppure utilizzando opzionalmente un catalizzatore acido in un opportuno solvente o miscela di solventi ad una temperatura compresa tra 20°C e 150°C, preferibilmente compresa tra 50°C e 110°C. Esempi di solventi utilizzati sono alcoli C2-C6, toluene, xileni, cumene, valerolattone, ciclopentilmetiletere, metilisobutilchetone o loro miscele, preferibilmente viene utilizzato toluene. Nella reazione di formazione dei composti di formula (VI), gli acidi eventualmente utilizzati, operanti in fase omogenea o eterogenea, possono essere acidi carbossilici C1-C6 lineari o ramificati, acidi solfonici, silice attivata, allumina, bentonite, acidi di Brønsted o acidi di Lewis o loro miscele.
Esempi di acidi utilizzati sono acido acetico, acido p-toluensolfonico, acido metansolfonico, acido propilsolfonico, acido toluensolfonico legato a silice o propilsolfonico legato a silice; HCl, TiCl4, BF3-eterato, montmorillonite K o loro miscele, ancor più preferibilmente è utilizzato acido acetico.
Le procedure note comprendono tra l’altro l’utilizzo di un disidratante scelto tra setacci molecolari o magnesio solfato oppure l’uso di trialchilformiato oppure un catalizzatore basico.
Il passaggio (b) viene effettuato in blande condizioni acide o basiche. Il passaggio (b) può essere effettuato utilizzando un sistema bifasico acquoso organico in presenza di un acido o, in alternativa, un sistema organico o bifasico acquoso organico con una base, ad una temperatura compresa tra 0 e 30°C.
Nel caso dell’utilizzo di un sistema bifasico acquoso organico in presenza di acido, detto acido è scelto tra acidi C1-C8 lineari, ramificati, ciclici, e preferibilmente acido acetico. Preferibilmente il solvente utilizzato in detto sistema bifasico è aromatico, alifatico, etereo, clorurato e loro miscele. Esempi di solventi utilizzati sono cloruro di metilene, ciclopentilmetiletere, toluene, xileni, cumene o loro miscele, preferibilmente sono utilizzati solventi aromatici scelti tra toluene, xilene, cumene o loro miscele, ancor più preferibilmente viene utilizzato toluene.
Nel caso dell’utilizzo di un sistema organico con una base, detta base è preferibilmente scelta tra ammine T-NH2 dove T è alchile C1-C8 lineare o ramificato, oppure un gruppo OZ dove Z è H o alchile C1-C6; preferibilmente scelte scelta tra metilammina, etilammina, trietilammina, n-butilammina, t-butilammina, metossilammina, etossilammina, idrossilammina e loro sali o loro miscele; ancor più preferibilmente viene utilizzata idrossilammina o suoi sali.
Preferibilmente in detto sistema organico con una base, il solvente è aromatico, alifatico, alcolico, etereo, clorurato e loro miscele in presenza di acqua. Esempi di solventi utilizzati sono cloruro di metilene, metiltetraidrofurano, ciclopentilmetiletere, acetonitrile, etanolo, metanolo, isopropanolo, n-propanolo, n-butanolo, t-butanolo, sec-butanolo, toluene, xileni, cumene o loro miscele, preferibilmente sono utilizzati etanolo e solventi aromatici scelti tra toluene, xilene, cumene o loro miscele, ancor più preferibilmente vengono utilizzati toluene o etanolo o loro miscele.
In una forma di attuazione preferita dell’ invenzione, nel passaggio (a) la base utilizzata è potassio carbonato, il solvente utilizzato è toluene contenente una percentuale di acqua compresa tra 0% ed 6 %; l’isolamento viene effettuato per precipitazione o cristallizzazione in presenza di metanolo, preferibilmente in presenza di metil-t-butil etere; nel passaggio (b) nel caso dell’utilizzo di un sistema bifasico acquoso organico in presenza di acido viene utilizzato acido acetico ed il solvente è toluene o nel caso dell’utilizzo di un sistema organico con una base, viene utilizzata idrossilammina acquosa o un suo sale quale idrossilammina·HCl o solfato in presenza di toluene in miscela con etanolo.
Linagliptin ottenuto con il procedimento dell’invenzione può essere poi convertito in un suo specifico polimorfo o nei suoi sali farmacologicamente accettabili attraverso metodologie note.
Linagliptin viene ottenuto secondo il processo dell’invenzione con un’alta resa complessiva (ca. 80%) ed elevata purezza chimica (>99,5%) ed in particolare con un contenuto di regioisomero (IV) inferiore a 0,04% o assente.
L’isolamento dell’intermedio di formula (V) fornisce al processo una maggiore efficienza in termini di purezza del prodotto finale rispetto ai processi finora descritti, diminuendo o addirittura eliminando il contenuto di altre impurezze.
Il metodo supera gli inconvenienti dello stato della tecnica e risulta sorprendente per il tecnico del ramo in quanto, a differenza di altri gruppi protettivi, la rimozione del gruppo protettivo del composto di formula (V) avviene in condizioni blande e non genera altre impurezze derivanti dalla nota instabilità termica del Linagliptin a pH acido o basico.
Pertanto, l’invenzione fornisce un procedimento alternativo, migliorato e sostenibile, per produrre Linagliptin (I) e di suoi sali farmacologicamente accettabili, con alta purezza chimica ed ottima resa, senza richiedere sorprendentemente la purificazione di (I) attraverso la trasformazione e la cristallizzazione di un suo sale e successiva ri-liberazione di Linagliptin, come nei procedimenti precedentemente noti.
Il procedimento dell’invenzione permette di avere minori reflui e di controllare il contenuto di sottoprodotti indesiderati operando nelle idonee condizioni individuate.
Costituiscono un ulteriore oggetto dell’invenzione composizioni farmaceutiche comprendenti Linagliptin o un suo sale farmacologicamente accettabile, ottenuta secondo il processo sopradescritto, in miscela con uno o più additivi farmaceutici convenzionali.
Allo scopo di meglio illustrare la presente invenzione vengono ora forniti i seguenti esempi.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE
La figura 1 mostra lo spettro XRPD del composto di formula (V, con R=H e R1 =Ph) isolato da MeOH
La figura 2 mostra lo spettro IR del composto di formula (V, con R=H e R1 =Ph) isolato da MeOH.
La figura 3 mostra il tracciato DSC del composto di formula (V, con R=H e R1 =Ph) isolato da MeOH.
La figura 4 mostra lo spettro XRPD del composto di formula (V, con R=H e R1 =Ph) isolato da AcOEt.
La figura 5 mostra lo spettro IR del composto di formula (V, con R=H e R1 =Ph) isolato da AcOEt.
La figura 6 mostra il tracciato DSC del composto di formula (V, con R=H e R1 =Ph) isolato da AcOEt.
La figura 7 mostra lo spettro XRPD del Linagliptin ottenuto secondo l’esempio 15
La figura 8 mostra lo spettro XRPD del Linagliptin ottenuto secondo l’esempio 16
METODI ANALITICI
Analisi diffrattometriche a raggi X - metodo delle polveri (XRPD)
I campioni, prima di essere analizzati, sono stati sottoposti ad una blanda macinazione in mortaio d’agata e quindi analizzati mediante diffrattometria a raggi X (metodo delle polveri - XRPD), con le seguenti caratteristiche strumentali:
- diffrattometro Philips modello PW1800/10
- software elaborazione dati X’Pert High Score - v.2.0a (PANalytical) - radiazione Cu K α (K α1=1.54060Å K α2=1.54439Å)
- monocromatore grafite
- slitta automatica divergente
- potenza generatore: 45Kv, 35mA
- intervallo di scansione: 2 °- 65° 2 θ
- velocità di scansione (step): 0.02 ° 2 θ/sec
- tempo di conteggio per step: 1.0 sec
I campioni sono analizzati nell’intervallo di scansione: 2°- 65° 2 θ.
Analisi DSC (Differential Scanning Calorimetry)
Le analisi DSC sono state condotte utilizzando lo strumento DSC 822e di METTLER TOLEDO. Gli esperimenti sono stati condotti con una rampa di riscaldamento di 10,0°C /min nel range 30-350°C e con flusso di azoto di 40 ml/min. Sono stati utilizzati crogioli di alluminio da 40 µL con coperchio forato.
Analisi IR (Infrared Spectroscopy)
Gli spettri IR sono stati registrati utilizzando uno spettrofotometro JASCO FT-IR 460 Plus. I campioni sono stati preparati macinando circa 5 mg di campione con circa 500 mg di KBr ed analizzati nel range 4000-400 cm<-1 >con una risoluzione di 4 cm<-1>.
Analisi NMR (Nuclear Magnetic Resonance)
Le analisi NMR sono state eseguite utilizzando uno strumento Bruker Avance 300MHz.
Esempio 1
Sintesi della (R)- 3-(benzilideneammino)piperidina
(VI, R = H, R1 = Ph)
In un pallone da 1 l vengono caricati 19,1 g (110 mmoli) di (R)-3-Amminopiperidina dicloridrato e 80 ml di etanolo, sotto atmosfera inerte. Alla miscela vengono lentamente addizionati a 20-25°C 43 ml (132 mmoli) di una soluzione etanolica di sodio etilato al 21%; dopo 2,5 h, si procede alla distillazione dell’etanolo sotto vuoto. Al residuo si aggiungono 200 ml di toluene e si scalda la miscela a 70°C; si addizionano quindi 12,3 ml (121 mmoli) di benzaldeide e 0,5 ml (8,8 mmoli) di acido acetico e la miscela viene mantenuta a 70°C sotto vuoto (P = 200-300 mbar) fino a completamento della reazione (utilizzando sistema Dean Stark). La miscela contenente il composto (VI, R =H, R1 = Ph) grezzo è utilizzata come tale per il passaggio successivo.
Esempio 2
Sintesi della (R)- 3-(benzilideneammino)piperidina
(VI, R = H, R1 = Ph)
In un pallone da 1 l vengono caricati 19,1 g (110 mmoli) di (R)-3Aminopiperidina dicloridrato e 80 ml di etanolo, sotto atmosfera inerte. Alla miscela vengono lentamente addizionati a 20-25°C, 43 ml (132 mmoli) di una soluzione etanolica di sodio etilato al 21%; dopo 2,5 h, si procede alla distillazione dell’etanolo sotto vuoto. Al residuo si aggiungono 200 ml di toluene e si scalda la miscela a 70°C; si addizionano quindi 16 ml (158,8 mmoli) di benzaldeide e 0,5 ml (8,8 mmoli) di acido acetico e la miscela viene mantenuta a 70°C sotto vuoto (P = 200-300 mbar) fino a completamento della reazione (utilizzando sistema Dean Stark). La miscela contenente il composto (VI, R =H, R1 = Ph) grezzo è utilizzata come tale per il passaggio successivo.
Esempio 3
Sintesi della (R)- 3-(benzilideneammino)piperidina
(VI, R = H, R1 = Ph)
In un pallone da 1 l vengono caricati 17.2 g (99.3 mmoli) di (R)-3-Aminopiperidina dicloridrato e 60 ml di etanolo, sotto atmosfera inerte. Alla miscela vengono lentamente addizionati a 20-25°C, 38 ml (119.2 mmoli) di una soluzione etanolica di sodio etilato al 21%; dopo 2,5 h, si procede alla distillazione dell’etanolo sotto vuoto. Al residuo si aggiungono 150 ml di toluene e si scalda la miscela a 70°C; si addizionano quindi 15.1 ml (149 mmoli) di benzaldeide e 0,3 ml (6.6 mmoli) di acido acetico e la miscela viene mantenuta a 70°C sotto vuoto (P = 200-300 mbar) fino a completamento della reazione (utilizzando sistema Dean Stark). La miscela contenente il composto (VI, R =H, R1 = Ph) grezzo è utilizzata come tale per il passaggio successivo.
Esempio 4
Preparazione del 8-[(3R)-3-(benzilideneammino)piperidin-1-il] -7-(but-2-in-1-il)-3-metil-1-[(4-metilchinazolin-2-il)metil] -3,7-diidro-1H-purina-2,6-dione
(V, R = H, R1 = Ph)
Alla miscela del composto grezzo (VI, R =H, R1 = Ph) in toluene ottenuto dall’esempio 1, vengono addizionati, 40 g (88,2 mmoli) di 8-bromo-7-(but-2-in-1-il)-3-metil-1-[(4-metilchinazolin-2-il)metil]-3,7-diidro-1H-purina-2,6-dione (II, X = Br), 120 ml di toluene e 24,4 g (176 mmoli) di potassio carbonato. La miscela viene scaldata a 100°C fino a completamento della reazione e successivamente riportata a 50-60°C. Si lava la fase organica con 3x120 ml di acqua e successivamente si concentra la miscela sotto vuoto a residuo. Si aggiungono 120 ml di metanolo e si concentra sotto vuoto; l’operazione viene ripetuta altre due volte. Alla sospensione così ottenuta, si addizionano 200 ml di metil-t-butil etere a 20-25°C, la miscela si scalda a 50°C sotto agitazione e si mantiene a questa temperatura per 1 h, quindi si raffredda a 0-5°C e si mantiene sotto agitazione per 2 h. Il solido viene filtrato, lavato con 80 ml di metil-t-butil etere a 0-5°C ed essiccato sotto vuoto a 45°C a dare 45,1g di (V, R =H, R1 = Ph), resa del 91,2 %.
Lo spettro XRPD è riportato in Figura 1, lo spettro IR è riportato in Figura 2, la DSC è riportata in Figura 3.
LC-ESI-MS: 561.3 (M-H<+>).
<1>H-NMR (DMSO d6, 300MHz) (δ in ppm rispetto al TMS): 1.72 (3H, bs, CH3), 1.75-2.00 (4H, m); 2.88 (3H, s, CH3); 3.17 e 3.77 (2H, m); 3.23 e 3.80 (2H, m); 3.41 (3H, s, NCH3); 3.60 (1H, m); 4.91 (2H, bs); 5.34 (2H, s); 7.40 – 7.47 (3H, m); 7.66 (1H, dt, J = 8, 1 Hz); 7.76 (2H, m); 7.79 (1H, d, J=8 Hz); 7.90 (1H, dt, J = 8.1 Hz); 8.23 (1H, d, J = 8 Hz); 8.51 (1H, s).
<13>C-NMR (DMSO d6, 300MHz) (δ in ppm rispetto al TMS, la molteplicità è stata ricavata da spettro DEPT-135): 3.0 (CH3); 21.5 (CH3); 22.9 (CH2); 29.4 <(-NCH>3<); 31.7 (CH>2<); 35.6 (CH>2<); 45.6 (CH>2<); 49.3 (CH>2<); 55.2 (CH>2<); 65.2 >(CH); 73.8; 81.2; 103.3; 122.5; 125.6 (CH); 127.1 (CH); 127.9 (CH); 128.6 (CH); 130.7 (CH); 134.0 (CH); 136.1; 147.7; 149.1; 151.0; 153.3; 155.9; 160.9 (CH=N); 161.0; 168.7.
Esempio 5
Preparazione del 8-[(3R)-3-(benzilideneammino)piperidin-1-il] -7-(but-2-in-1-il)-3-metil-1-[(4-metilchinazolin-2-il)metil] -3,7-diidro-1H-purina-2,6-dione
(V, R = H, R1 = Ph)
Alla miscela del composto grezzo in toluene (VI, R =H, R1 = Ph), ottenuto dall’esempio 3, vengono addizionati 30 g (66,2 mmoli) di 8-bromo-7-(but-2-in-1-il)-3-metil-1-[(4-metilchinazolin-2-il)metil]-3,7-diidro-1H-purina-2,6-dione (II, X = Br), 90 ml di toluene e 27,5 g (199 mmoli) di potassio carbonato. La miscela viene scaldata a 100°C fino a completamento della reazione e successivamente riportata a 50-60°C. Si lava la fase organica con 3x90 ml di acqua e successivamente si concentra la miscela sotto vuoto a residuo. Si aggiungono 90 ml di etil-acetato e si concentra sotto vuoto; l’operazione viene ripetuta altre due volte. Alla sospensione così ottenuta, si addizionano 90 ml di metil-t-butil etere a 20-25°C, la miscela si scalda a 50°C sotto agitazione e si mantiene a questa temperatura per 1 h, quindi si raffredda a 0-5°C e si mantiene sotto agitazione per 2 h. Il solido viene filtrato, lavato con 60 ml di metil-t-butil etere a 0-5°C ed essiccato sotto vuoto a 45°C a dare 33,0g di (V, R =H, R1 = Ph), resa del 89,0%.
Lo spettro XRPD è riportato in Figura 4, lo spettro IR è riportato in Figura 5, la DSC è riportata in Figura 6.
Esempio 6
Preparazione del 8-[(3R)-3-(benzilideneammino)piperidin-1-il] -7-(but-2-in-1-il)-3-metil-1-[(4-metilchinazolin-2-il)metil] -3,7-diidro-1H-purina-2,6-dione
(<V>, R = H, R1 = Ph)
Alla miscela del composto grezzo (VI, R =H, R1 = Ph) in toluene ottenuto dall’esempio 2, vengono addizionati 40 g (88,2 mmoli) di 8-bromo-7-(but-2-in-1-il)-3-metil-1-[(4-metilchinazolin-2-il)metil]-3,7-diidro-1H-purina-2,6-dione (II, X = Br), 120 ml di toluene e 36,5 g (264 mmoli) di potassio carbonato. La miscela viene scaldata a 100°C fino a completamento della reazione e successivamente riportata a 50-60°C. Si lava la fase organica con 3x120 ml di acqua e successivamente si concentra la miscela sotto vuoto a residuo. La miscela contenente il composto (V, R =H, R1 = Ph) grezzo è utilizzata come tale per il passaggio successivo.
Esempio 7
Preparazione di Linagliptin
In un pallone da 1 l vengono caricati 30 g (80,4 mmoli) di (V, R =H, R1 = Ph), ottenuti come nell’esempio 4, 120 ml di toluene e 30 ml di etanolo, sotto atmosfera inerte. Vengono lentamente addizionati a 20-25°C, 10.6 ml (161 mmoli) di una soluzione acquosa di idrossilammina al 50% e la miscela viene mantenuta sotto agitazione, alla stessa temperatura, per 2h. Si lava la fase organica con 150 ml di acqua, quindi la fase organica viene raffreddata a 5-10°C e si aggiungono 210 ml di acqua e 4,3 ml di acido acetico glaciale (fino a pH ca. 4,5). Dopo separazione delle fasi, la fase acquosa, mantenendo la temperatura a 5-10°C, viene estratta con 150 ml di toluene. Alla fase acquosa vengono poi aggiunti 150 ml di toluene e 12.5 ml di una soluzione acquosa di idrossido di ammonio al 30% (fino a pH ca.9,0). La miscela bifasica viene portata a 60°C e dopo separazione della fase acquosa, la fase organica viene concentrata sotto vuoto. La sospensione così ottenuta viene portata a 20-25°C, si addizionano 120 ml di metil-t-butil etere e si scalda a 50°C. Si mantiene la miscela sotto agitazione a 50°C per 1 h, quindi si raffredda a 0-5°C per 2 h. Il solido viene filtrato, lavato con 60 ml di metil-t-butil etere a 0-5°C ed essiccato sotto vuoto a 45°C per 16 h a dare 21,8 g di Linagliptin (I) (resa 86%), avente purezza chimica >99,5% da analisi HPLC e contenuto di regioisomero (IV) inferiore a 0,04%
Esempio 8
Preparazione di Linagliptin
In un pallone da 1 l vengono caricati 45 g (80,4 mmoli) di (V, R =H, R1 = Ph), ottenuti come nell’esempio 4, 180 ml di toluene e 45 ml di etanolo, sotto atmosfera inerte. Vengono lentamente addizionati a 20-25°C, 40 ml (603 mmoli) di una soluzione acquosa di idrossilammina al 50% e la miscela viene mantenuta sotto agitazione, alla stessa temperatura, per 2h. Si lava la fase organica con 225 ml di acqua, quindi la fase organica viene raffreddata a 5-10°C e si aggiungono 315 ml di acqua e 6,7 ml di acido acetico glaciale (fino a pH ca.4,5). Dopo separazione delle fasi, la fase acquosa, mantenendo la temperatura a 5-10°C, viene estratta con 225 ml di toluene. Alla fase acquosa vengono poi aggiunti 225 ml di toluene e 15 ml di una soluzione acquosa di idrossido di ammonio al 30% (fino a pH ca. 9,0). La miscela bifasica viene portata a 60°C e dopo separazione della fase acquosa, la fase organica viene concentrata sotto vuoto. La sospensione così ottenuta viene portata a 20-25°C, si addizionano 180 ml di metil-t-butil etere e si scalda a 50°C. Si mantiene la miscela sotto agitazione a 50°C per 1 h, quindi si raffredda a 0-5°C per 2 h. Il solido viene filtrato, lavato con 90 ml di metil-t-butil etere a 0-5°C ed essiccato sotto vuoto a 45°C per 16 h a dare 32,5 g di Linagliptin (I) (resa 85,5%), avente purezza chimica >99,5% da analisi HPLC e contenuto di regioisomero (IV) inferiore a 0,04%.
<1>H-NMR (DMSO d6, 300MHz) (δ in ppm rispetto al TMS): 1.24 (1H, m); 1.40-1.75 (4H, m); 1.78 (3H, bs, CH3); 1.85 (1H, m); 2.71 – 2.80 (2H, m); 2.87 (3H, s, CH3); 3.02 (1H, m); 3.41 (3H, s, -NCH3); 3.57 – 3.70 (2H, m); 4.91 (2H, bs); 5.34 (2H, s); 7.65 (1H, t, J = 8 Hz); 7.80 (1H, d, J = 8 Hz); 7.92 (1H, dt, J=8, 1Hz); 8.21 (1H, d, J = 8 Hz).
<13>C-NMR (DMSO d6, 300MHz) (δ in ppm rispetto al TMS, la molteplicità è stata ricavata da spettro DEPT-135): 3.0 (CH3); 21.5 (CH3); 23.3 (CH2); 29.3 (-NCH3); 33.3 (CH2); 35.5 (CH2); 45.6 (CH2); 47.3 (CH); 49.5 (CH2); 57.7 (CH2); 73.8; 81.1; 103.2; 122.5; 125.6 (CH); 127.0 (CH); 127.9 (CH); 134.0 (CH); 147.8; 149.1; 151.0; 153.3; 156.2; 161.0; 168.7
Esempio 9
Preparazione di Linagliptin
In un pallone da 250 ml vengono caricati 20 g (35,8 mmoli) di composto (V, R =H, R1 = Ph) ottenuto come nell’esempio 4,53 g (501 mmoli) di sodio carbonato, 18,7 g (268,5 mmoli) di idrossilammina HCl e 150 ml di diclorometano, sotto atmosfera inerte a 20-25°C. La miscela viene mantenuta sotto agitazione, alla stessa temperatura, per 3 h. Si lava la fase organica con 150 ml di acqua, quindi si raffredda a 5-10°C e si aggiungono 150 ml di acqua e 5,8 ml di acido cloridrico al 30% (fino a pH ca. 2). Dopo separazione della fase organica, mantenendo la temperatura a 5-10°C, alla fase acquosa, vengono aggiunti 100 ml di diclorometano e 17,4 ml di una soluzione acquosa di idrossido di sodio al 30% (fino a pH ca. 10). Dopo separazione della fase acquosa, la fase organica viene concentrata sotto vuoto a residuo e utilizzata come tale per la cristallizzazione del Linagliptin (resa 44%).
Esempio 10
Preparazione di Linagliptin
Al residuo del composto grezzo (VI, R =H, R1 = Ph) ottenuto come nell’esempio 6, vengono addizionati 200 ml di toluene e 50 ml di etanolo, sotto atmosfera inerte. Vengono lentamente addizionati a 20-25°C, 44 ml (662 mmoli) di una soluzione acquosa di idrossilammina al 50% e la miscela viene mantenuta sotto agitazione, alla stessa temperatura, per 19h. Si lava la fase organica con 250 ml di acqua, quindi la fase organica viene raffreddata a 5-10°C e si aggiungono 345 ml di acqua e 8.1 ml di acido acetico glaciale (fino a pH ca.4,5). Dopo separazione delle fasi, la fase acquosa, mantenendo la temperatura a 5-10°C, viene estratta con 250 ml di toluene. Alla fase acquosa vengono poi aggiunti 250 ml di toluene e 17,4 ml di una soluzione acquosa di idrossido di ammonio al 30% (fino a pH ca. 9,0). La miscela bifasica viene portata a 60°C e dopo separazione della fase acquosa, la fase organica viene concentrata sotto vuoto. La sospensione così ottenuta viene portata a 20-25°C, si addizionano 200 ml di metil-t-butil etere e si scalda a 50°C. Si mantiene la miscela sotto agitazione a 50°C per 1 h, quindi si raffredda a 0-5°C per 2 h. Il solido viene filtrato, lavato con 100 ml di metil-t-butil etere a 0-5°C ed essiccato sotto vuoto a 45°C per 16 h a dare 34,95 g di Linagliptin (I) (resa 84%), avente purezza chimica 78,2% da analisi HPLC e contenuto di regioisomero (IV) inferiore a 0,04%
Esempio 11
Preparazione di Linagliptin
In un pallone da 250 ml vengono caricati 10 g (17,9 mmoli) di composto (V, R =H, R1 = Ph) ottenuto come nell’esempio 4 e 75 ml di toluene, sotto atmosfera inerte. Alla miscela vengono lentamente addizionati a 20-25°C, 17,8 ml (179 mmoli) di butilammina e viene mantenuta sotto agitazione, alla stessa temperatura, per 48 h. Il solido ottenuto viene filtrato e lavato con 10 ml di toluene, quindi essiccato sotto vuoto a 65°C per 16 h a dare 3,9 g di (I) (resa 46%).
Esempio 12
Preparazione di Linagliptin
In un pallone da 250 ml vengono caricati 10 g (17,9 mmoli) di composto (V, R =H, R1 = Ph) ottenuto come nell’esempio 4,50 ml di acetonitrile e 25 ml di toluene, sotto atmosfera inerte. Vengono lentamente addizionati a 20-25°C, 10,1 ml (107,4 mmoli) di una soluzione etanolica di metilammina al 33%. La miscela viene scaldata a 75°C e viene mantenuta sotto agitazione, alla stessa temperatura, per 8h. La soluzione così ottenuta viene concentrata sotto vuoto a residuo e ad esso vengono aggiunti 50 ml di diclorometano e 50 ml di acqua. Dopo la separazione della fase acquosa, la fase organica viene raffreddata a 5-10°C e si aggiungono 50 ml di acqua e 3,5 ml di acido cloridrico al 37% (fino a pH ca. 2). Dopo separazione della fase organica, mantenendo la temperatura a 5-10°C, alla fase acquosa, vengono aggiunti 50 ml di diclorometano e 10,5 ml di una soluzione acquosa di idrossido di sodio al 30% (fino a pH ca.10). Dopo separazione della fase acquosa, la fase organica viene concentrata sotto vuoto a residuo e utilizzata come tale per la cristallizzazione del Linagliptin (resa 85,7%).
Esempio 13
Preparazione di Linagliptin
In un pallone da 250 ml vengono caricati 10 g (17.9 mmoli) di composto (V, R =H, R1 = Ph) ottenuto come nell’esempio 4, 40 ml di toluene e 10 ml di etanolo, sotto atmosfera inerte. Alla soluzione vengono lentamente addizionati a 20-25°C, 36,5 ml (134,3 mmoli) di una soluzione acquosa di metossilammina·HCl al 25% e la miscela viene mantenuta sotto agitazione, alla stessa temperatura, per 40h. Alla sospensione così ottenuta, vengono aggiunti 50 ml di acqua. Il solido ottenuto viene filtrato e lavato con 10 ml di toluene, quindi essiccato sotto vuoto a 65°C per 16 h a dare 4,5 g di (I) (resa 53%).
Esempio 14
Preparazione di Linagliptin
In un pallone da 250 ml vengono caricati 10 g (17,9 mmoli) di composto (V, R =H, R1 = Ph) ottenuto come nell’esempio 4, 50 ml di toluene e 50 ml di acqua, in atmosfera inerte. Alla sospensione vengono lentamente addizionati a 5-10°C, 10,2 ml (178,6 mmoli) di acido acetico glaciale e la miscela viene mantenuta sotto agitazione, alla stessa temperatura, per 6h. Dopo separazione della fase superiore, mantenendo la temperatura a 5-10°C, la fase acquosa viene lavata con 50 ml di toluene, che viene scartato. Alla fase acquosa, vengono poi aggiunti 50 ml di toluene e 23 ml di una soluzione acquosa di idrossido di ammonio al 30% (fino a pH ca.
9,0). La miscela bifasica viene portata a 60°C e dopo separazione della fase acquosa, la fase organica viene concentrata sotto vuoto. La sospensione così ottenuta, viene riportata a 20-25°C, si addizionano 40 ml di metil-t-butil etere e si scalda a 60°C. Si mantiene la miscela sotto agitazione a 60°C per 1 h, quindi viene raffreddata a 0-5°C e mantenuta sotto agitazione per 2 h. Il solido viene filtrato, lavato con 20 ml di metil-t-butil etere a 0-5°C ed essiccato sotto vuoto a 45°C per 16 h a dare 6,7 g di Linagliptin (resa 79,7%).
Esempio 15
Cristallizzazione di Linagliptin
In un pallone da 500 ml vengono caricati 30 g (63,5 mmoli) di (I) ottenuto secondo l’esempio 7 e 150 ml di etanolo, sotto atmosfera inerte. La sospensione viene scaldata a ricadere, fino a completa dissoluzione. Successivamente la soluzione viene raffreddata a 20°C in 1h, osservando precipitazione di prodotto a 20-25°C. Vengono quindi aggiunti 150 ml di metil-t-butil etere e la sospensione così ottenuta viene raffreddata ulteriormente a 0-5°C e mantenuta sotto agitazione per 2 h. Il solido viene filtrato, lavato con 60 ml di metil-t-butil etere a 0-5°C ed essiccato sotto vuoto a 45°C per 16 h a dare 25,4 g di (I) (resa 84,5%), avente purezza chimica >99,5% da analisi HPLC ed avente lo spettro XRPD riportato in Figura 7 (miscela polimorfi A e B)
Esempio 16
Cristallizzazione di Linagliptin
In un pallone da 500 ml vengono caricati 30 g (63,5 mmoli) di (I) ottenuto secondo l’esempio 7, e 150 ml di etanolo, sotto atmosfera inerte. La sospensione viene scaldata a ricadere, fino a completa dissoluzione. Successivamente la soluzione viene raffreddata a 20°C in 1h, osservando precipitazione di prodotto a 20-25°C. Vengono quindi aggiunti 150 ml di metil-t-butil etere e la sospensione così ottenuta, viene mantenuta sotto agitazione per 2 h. Il solido viene filtrato, lavato con 60 ml di metil-t-butil etere ed essiccato sotto vuoto a 45°C per 16 h a dare 25,4 g di (I) (resa 84,0%), avente purezza chimica >99,5% da analisi HPLC ed avente lo spettro XRPD riportato in Figura 8 (Polimorfo A).
Esempi 17 - 32
Sintesi di composti di formula VI
Seguendo la procedura riportata in esempio 1, mantenendo lo stesso rapporto molare tra i reagenti, sono stati utilizzati i composti carbonilici di formula (VII) riportati in tabella al fine di ottenere i relativi composti di formula (VI):
Esempi 33-43
Sintesi di composti di formula (V)
Seguendo la procedura riportata in esempio 4, mantenendo lo stesso rapporto molare tra i reagenti, sono stati utilizzati i relativi composti di formula (VI) al fine di ottenere le immine di formula (V) corrispondenti:
I composti di formula (V) ottenuti secondo gli esempi da 33 a 43 sono stati convertiti in Linagliptin seguendo la procedura riportata nell’esempio 7.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula (V):dove R ed R1, uguali o diversi tra loro, sono scelti tra H; alchile C1-C6 lineare o ramificato; cicloalchile C5-C6 eventualmente sostituito da gruppi alchilici C1-C4; alchenile C3-C9; fenile, naftile, eteroarile eventualmente sostituiti con uno o più gruppi scelti tra alchile C1-C6 lineare o ramificato, alogeni, -NO2, gruppi -OR2 dove R2 è scelto tra H, alchile C1-C6 lineare o ramificato, benzile eventualmente sostituito oppure R ed R1 uniti a formare un ciclo C5 o C6 eventualmente sostituito.
- 2. Composti secondo la rivendicazione 1 in cui R ed R1 sono scelti tra idrogeno, metile, etile, propile, isopropile, butile, isobutile, sec-butile, terbutile, fenile, benzile, p-tolile, p-metossifenile, m-metossifenile, p-nitrofenile, p-clorofenile, 3,4-dimetossifenile, 2-tiofenile, 2-furanile, ciclopentile, cicloesile, -CH=CH-Ph, R ed R1 uniti tra loro formano un cicloesano oppure un cicloesano 3-metil o 4-metil sostituito.
- 3. Composti secondo la rivendicazione 2 in cui R è idrogeno e R1 è fenile
- 4. Processo per la preparazione di Linagliptin, che comprende: (a) la reazione del composto di formula (II) con il composto di formula (VI) a dare composti di formula (V)dove X è un alogeno scelto tra Cl e Br ed R ed R1 hanno i significati riportati nella rivendicazione 1, in presenza di una base in un opportuno solvente ed eventualmente di un agente di trasferimento di fase, (b) la deprotezione degli intermedi di formula (V), eventualmente isolati, a dare Linagliptin e l’eventuale successiva formazione di un suo sale.
- 5. Processo secondo la rivendicazione 4 in cui nel passaggio (a) le basi utilizzate sono scelte tra idrossidi, carbonati, bicarbonati e fosfati di metalli alcalini e alcalino terrosi, o loro miscele; i solventi utilizzati sono solventi apolari o polari aprotici, aromatici, alifatici, eterei, esterei, chetonici o loro miscele aventi un contenuto d’acqua compreso tra 0% e 6%; l’eventuale agente di trasferimento di fase è scelto tra sali di ammonio o fosfonio tetrasostituito e il rapporto molare tra il composto di formula (II) ed il composto di formula (VI) è compreso tra 1/1 e 1/1,5; nel passaggio (b) l’eventuale isolamento viene effettuato per precipitazione o cristallizzazione in presenza di un alcol C1-C4 lineare o ramificato o di un estere o di un etere o loro miscele e la deprotezione viene effettuata in blande condizioni acide o basiche.
- 6. Processo secondo la rivendicazione 5 in cui nel passaggio (a) le basi utilizzate sono scelte tra sodio carbonato, potassio carbonato, cesio carbonato, sodio fosfato, potassio fosfato; i solventi sono scelti tra acetonitrile, dimetilsolfossido, solfolano, N-metilpirrolidone, dimetilformammide, toluene, xileni, cumene, valerolattone, ciclopentilmetiletere, metilisobutilchetone o loro miscele; nel passaggio (b) l’isolamento viene effettuato in metanolo o acetato di etile o acetato di isopropile o loro miscele eventualmente in presenza di metil-t-butil etere e la deprotezione viene effettuata utilizzando un sistema bifasico acquoso organico in presenza di un acido o, in alternativa, un sistema organico con una base, ad una temperatura compresa tra 0 e 30°C.
- 7. Processo secondo la rivendicazione 6 in cui nel passaggio (a) la base utilizzata è potassio carbonato, il solvente utilizzato è toluene contenente una percentuale di acqua compresa tra 0% ed 6 %; nel passaggio (b) l’isolamento viene effettuato per precipitazione o cristallizzazione in presenza di metanolo in miscela con metil-t-butil etere e la deprotezione nel caso dell’utilizzo di un sistema bifasico acquoso organico in presenza di acido, detto acido è scelto tra C1-C8, lineari, ramificati, ciclici, in presenza di solvente aromatico, alifatico, etereo, clorurato o loro miscele; nel caso dell’utilizzo di un sistema organico con una base, detta base è scelta tra ammine T-NH2 dove T è alchile C1-C8 lineare o ramificato, oppure un gruppo OZ dove Z è H o alchile C1-C6; o loro miscele in presenza di solvente aromatico, alifatico, alcolico, etereo, clorurato o loro miscele.
- 8. Processo secondo la rivendicazione 7 in cui nel passaggio (b) nel caso dell’utilizzo di un sistema bifasico acquoso organico in presenza di acido, detto acido è acido acetico in presenza di toluene; nel caso dell’utilizzo di un sistema organico con una base, detta base è scelta tra metilammina, etilammina, trietilammina, n-butilammina, t-butilammina, metossilammina, etossilammina, idrossilammina o loro sali o loro miscele in presenza di cloruro di metilene, metiltetraidrofurano, ciclopentilmetiletere, acetonitrile, etanolo, metanolo, isopropanolo, n-propanolo, n-butanolo, t-butanolo, sec-butanolo, toluene, xileni, cumene o loro miscele.
- 9. Processo secondo la rivendicazione 8 in cui nel passaggio (b) nel caso dell’utilizzo di un sistema organico con una base, detta base è idrossilammina o suoi sali in presenza di toluene o etanolo o loro miscele.
- 10. Composizione farmaceutica comprendente Linagliptin o un suo sale farmacologicamente accettabile, ottenuta secondo il processo di una qualsiasi delle rivendicazioni da 4 a 9 in miscela con uno o più additivi farmaceutici convenzionali.
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Non-Patent Citations (1)
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