ES2328042T3 - Derivados de pirazol como unhibidores de los receptores tirosina cinasa. - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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-
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- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que: A es un enlace directo; el Anillo C es carbociclilo o heterociclilo; R1 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoil C1-6-amino, N-(alquil C1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoilo, alquil C1-6S(O)a donde a es 0 a 2, alcoxi C1-6-carbonilo, N-(alquil C1-6)sulfamoilo, N,N-(alquil C1-6)2sulfamoilo, alquil C1-6-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R1 y R4 independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R8; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R9; R2 se selecciona de alquilo C1-6; donde R2 puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R10; R10 se selecciona de halo, hidroxi, carboxi, amino, alcoxi C1-6, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoil C1-6-amino, N-(alquil C1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoilo o heterociclilo; donde R10 puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R19a; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R20a; R19a se selecciona de hidroxi o alcoxi C1-6; R20a se selecciona de alquilo C1-6; R3 es fluoro; R5 es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; seleccionándose dichos sustituyentes opcionales de uno o más R14; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoil C1-6-amino, N-(alquil C1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoilo, alquil C1-6S(O)a donde a es 0 a 2, alcoxi C1-6-carbonilo, N-(alquil C1-6)sulfamoilo, N,N-(alquil C1-6)2sulfamoilo, alquil C1-6-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R6 y R7 independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R15; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R16; o R6 y R7 junto con el enlace pirimidina a la que están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando dicho anillo condensado con la pirimidina de fórmula (I); donde los dobles enlaces del anillo bicíclico resultante pueden estar además deslocalizados a través de todo el anillo bicíclico; y donde dicho anillo carbocíclico o anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R17; y donde si dicho heterocíclico contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R18; n = 1; R8, R14, R15 y R17 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoil C1-6-amino, N-(alquil C1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoilo, alquil C1-6S(O)a donde a es 0 a 2, alcoxi C1-6-carbonilo, N-(alquil C1-6)sulfamoilo, N,N-(alquil C1-6)2sulfamoilo, alquil C1-6-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R8, R14, R15 y R17 independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R19; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R20; R9, R16, R18 y R20 se seleccionan independientemente de alquilo C1-6, alcanoilo C1-6, alquil C1-6-sulfonilo, alcoxi C1-6-carbonilo, carbamoilo, N-(alquil C1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; donde R9, R16, R18 y R20 independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R21; R19 y R21 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoil C1-6-amino, N-(alquil C1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoilo, alquil C1-6S(O)a donde a es 0 a 2, alcoxi C1-6-carbonilo, N-(alquil C1-6)sulfamoilo, N,N-(alquil C1-6)2sulfamoilo, alquil C1-6-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R19 y R21 independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R23; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R24; R23 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,Ndietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N,N-dietilsulfamoilo o N-metil-N-etilsulfamoilo; y R24 se selecciona de alquilo C1-6, alcanoilo C1-6, alquil C1-6-sulfonilo, alcoxi C1-6-carbonilo, carbamoilo, N-(alquil C1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; donde un "carbociclilo" es un anillo carbonatado mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene de 3-12 átomos; en el que un grupo -CH2- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, donde un "heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 4-12 átomos de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, a no se que se especifique de otro modo, estar unido por carbono o nitrógeno, donde un grupo -CH2- puede estar opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y un átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado formando S-óxidos; donde cuando "R6 y R7 junto con el enlace al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de pirimidina de fórmula (I); de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno; donde un grupo -CH2- puede estar opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y un átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado formando S-óxidos; y donde cuando "R6 y R7 junto con el enlace al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de pirimidina de fórmula (I); donde un grupo -CH2- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de pirazol como inhibidores de los
receptores tirosina cinasa.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de pirazol, a sus composiciones farmacéuticas y a
composiciones y procedimientos de uso. Además, la presente
invención se refiere a procedimientos terapéuticos para el
tratamiento y prevención de cánceres y al uso de estos derivados de
pirazol en la fabricación de medicamentos para uso en el
tratamiento y prevención de cánceres.
Los receptores tirosina cinasa (RTK) son una
subfamilia de proteína cinasas que desempeñan una función crítica
en la señalización celular y están implicadas en una diversidad de
procesos relacionados con el cáncer que incluyen la proliferación
celular, supervivencia, angiogénesis y metástasis. En la actualidad
se han identificado hasta 100 RTK diferentes incluyendo cinasas
relacionadas con tropomiosina (Trk).
Las Trk son los receptores de alta afinidad
activadas por un grupo de factores de crecimiento solubles
denominados neurotrofinas (NT). La familia de receptores Trk está
constituida por tres miembros - TrkA, TrkB y TrkC. Entre las NT se
encuentran (i) factor de crecimiento nervioso (NGF) que activa TrkA,
(ii) factor de crecimiento derivado del cerebro (BDNF) y
NT-4/5 que activan TrkB y (iii) NT3 que activa TrkC.
Cada receptor Trk contiene un dominio extracelular (de unión a
ligando), una región transmembrana y un dominio intracelular
(incluyendo un dominio cinasa). Tras la unión del ligando, la
cinasa cataliza la autofosforilación y dispara las vías de
transducción de señal cadena abajo.
Las Trk son expresadas ampliamente en tejido
neuronal durante su desarrollo cuando las Trk son críticas para el
mantenimiento y supervivencia de estas células. Sin embargo, sigue
cuestionándose una función postembrionaria del eje Trk/neurotrofina
(o vía). Existen informes que muestran que las Trk desempeñan una
función importante tanto en el desarrollo como en el funcionamiento
del sistema nervioso (Patapoutian, A. et al Current Opinion
in Neurobiology, 2001, 11, 272-280).
En la pasada década, se ha publicado un
considerable número de documentación bibliográfica que asocia la
señalización de Trk con el cáncer. Por ejemplo, aunque las Trk son
expresadas a bajo nivel fuera del sistema nervioso de los adultos,
la expresión de Trk se ve aumentada en cánceres de próstata en
estadios terminales. Tanto el tejido prostático normal como los
tumores de próstata dependientes de andrógenos expresan bajos
niveles de Trk A y niveles no detectables de Trk B y C. Sin
embargo, todas las isoformas de los receptores de Trk, así como sus
ligandos afines presentan niveles muy elevados de receptores en
cáncer de próstata independiente de andrógenos en estadio terminal.
Existen evidencias adicionales de que estas células de cáncer de
próstata en estadio terminal serán dependientes del eje
Trk/neurotrofina para su supervivencia. Por tanto, los inhibidores
de Trk pueden proporcionar una clase de agentes inductores de la
apoptosis específicos para cáncer de próstata independiente de
andrógenos (Weeraratna, A. T. et al The Prostate, 2000, 45,
I40-I48).
Además, la bibliografía más reciente también
muestra que la sobreexpresión, activación, amplificación y/o
mutación de Trk están asociadas con carcinoma secretor de mama
(Cancer Cell, 2002, 2, 367-376), cáncer colorrectal
(Bardelli et al Science, 2003, 300, 949-949)
y cáncer de ovario (Davidson, B. et al Clinical Cancer
Research, 2003, 9, 2248-2259).
Hay pocos informes de inhibidores selectivos de
tirosina cinasa Trk. Cephalon descrito CEP-751,
CEP-701 (George, D. et al Cancer Research,
1999, 59, 2395-2341) y otros análogos de
indolocarbazol (documentos WO0114380) como inhibidores de Trk. Se
ha demostrado que CEP-701 y/o CEP751, cuando se
combinan con ablación androgénica inducida de forma quirúrgica o
química, ofrecen una mejor eficacia al compararlos con monoterapia
únicamente. GlaxoSmithKline reveló ciertos compuestos de oxindol
como inhibidores de TrkA en los documentos WO0220479 y W00220513.
Recientemente, Japan Tobacco informó acerca de compuestos cíclicos
condensados de pirazol como inhibidores de Trk (documento
JP2003231687A).
Además de lo anterior, Vertex Pharmaceuticals ha
descrito compuestos de pirazol como inhibidores de GSK3, Aurora, y
similares en los documentos WO0250065, WO0262789 y WO03027111; y
AstraZeneca ha descrito compuestos de pirazol como inhibidores
contra la cinasa receptora IGF-1 (documento
WO0348133).
La solicitud de Amgen Inc WO01/60816 revela
derivados de pirimidina como inhibidores de cinasa para tratar
enfermedades mediadas por cinasas.
De acuerdo con la invención, los solicitantes
han descrito por la presente memoria nuevos compuestos de pirazol,
o sus sales farmacéuticamente aceptables, que poseen actividad
inhibidora de cinasa Trk y por consiguiente son útiles por su
actividad antiproliferación y/o proapoptótica (tal como
anticancerosa) y en procedimientos de tratamiento del cuerpo humano
o animal. La invención se refiere también a procedimientos para la
fabricación de dichos compuestos de pirazol, o sus sales
farmacéuticamente aceptables, a composiciones farmacéuticas que los
contienen y a su uso en la fabricación de medicamentos para uso en
la producción de un efecto antiproliferativo y/o proapoptótico en
animales de sangre caliente tales como el hombre.
Además, de acuerdo con la presente invención,
los solicitantes proporcionan procedimientos de uso de tales
compuestos de pirazol, o de sus sales farmacéuticamente aceptables,
en el tratamiento del cáncer.
Se espera que las propiedades de los compuestos
reivindicados tengan valor en el tratamiento de patologías
asociadas con la proliferación celular tales como cánceres (tumores
sólidos y leucemias), trastornos fibroproliferativos y de
diferenciación, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi,
hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis,
reestenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y
crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con
proliferación de vasos retinianos.
Además, se espera que los compuestos, o sus
sales farmacéuticamente aceptables sean de valor en el tratamiento
o profilaxis de cánceres seleccionados de cáncer esofágico, mieloma,
cáncer hepatocelular, pancreático, cervical, tumor de Ewings,
neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cáncer de ovario, cáncer de mama,
cáncer, colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de vejiga,
melanoma, cáncer de pulmón - cáncer de pulmón no microcítico
(NSCLC), y cáncer de pulmón microcítico (SCLC), cáncer gástrico,
cáncer de cabeza y cuello, cáncer de riñón, linfoma y leucemia; en
particular cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer colorrectal,
cáncer de próstata y cáncer de pulmón - NSCLC y SCLC; más en
particular cáncer de próstata, y más en particular, cáncer de
próstata resistente a tratamiento hormonal.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I):
en la
que:
- \quad
- A es un enlace directo;
- \quad
- el Anillo C es carbociclilo o heterociclilo;
- \quad
- R^{1} y R^{4} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro; ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoilamino C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}S(O)_{a} donde a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6} carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R^{1} y R^{4} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{8}; y donde si dicho anillo heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{9};
- \quad
- R^{2} se selecciona de alquilo C_{1-6}; donde R^{2} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{10};
- \quad
- R^{10} se selecciona de halo, hidroxi, carboxi, amina, alcoxi C_{1-6}, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo o heterociclilo; donde R^{10} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19a}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{20a};
- \quad
- R^{19a} se selecciona de hidroxi o alcoxi C_{1-6};
- \quad
- R^{20a} se selecciona de alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{3} es fluoro;
- \quad
- R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido; seleccionándose dichos sustituyentes opcionales de uno o más R^{14};
- \quad
- R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}S(O)_{a} donde a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{15}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{16};
- \quad
- o R^{6} y R^{7} junto con el enlace pirimidina a la que están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando dicho anillo condensado con la pirimidina de fórmula (I); donde los dobles enlaces del anillo bicíclico resultante pueden estar además deslocalizados a través de todo el anillo bicíclico; y donde dicho anillo carbocíclico o anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{17} y
- \quad
- donde si dicho heterocíclico contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{18};
- \quad
- n = 1;
- \quad
- R^{8}, R^{14}, R^{15} y R^{17} se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}S(O)_{a} donde a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R^{8}, R^{14}, R^{15} y R^{17} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{19}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{20};
- \quad
- R^{9}, R^{16}, R^{18} y R^{20} se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-sulfonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; donde R^{9}, R^{16}, R^{18} y R^{20} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{21};
- \quad
- R^{19} y R^{21} se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}S(O)_{a} donde a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R^{19} y R^{21} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{23}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{24};
- \quad
- R^{23} se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N,N-dietilsulfamoilo o N-metil-N-etilsulfamoilo; y
- \quad
- R^{24} se selecciona de alquilo C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-sulfonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo;
donde un "carbociclilo" es un anillo
carbonatado mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o
insaturado que contiene de 3-12 átomos; en el que
un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un
-C(O)-,
donde un "heterociclilo" es un anillo mono
o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que
contiene 4-12 átomos de los cuales al menos un
átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, a no se
que se especifique de otro modo, estar unido por carbono o
nitrógeno,
donde un grupo -CH_{2}- puede estar
opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y un átomo de
azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado formando
S-óxidos;
donde cuando "R^{6} y R^{7} junto con el
enlace al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6
miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico
saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6
átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de
pirimidina de fórmula (I); de los cuales al menos un átomo se elige
de nitrógeno, azufre u oxígeno; donde un grupo -CH_{2}- puede
estar opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y un
átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado
formando S-óxidos; y
donde cuando "R^{6} y R^{7} junto con el
enlace al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6
miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico
saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6
átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de
pirimidina de fórmula (I); en el que un grupo -CH_{2}- puede
estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto de la invención se proporciona
un compuesto de Fórmula (I) en el que:
- \quad
- A es un enlace directo;
- \quad
- el Anillo C es carbociclilo o heterociclilo;
- \quad
- R^{1} y R^{4} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}S(O)_{a} donde a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R^{1} y R^{4} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{8}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{9};
- \quad
- R^{2} se selecciona de alquilo C_{1-6}; donde R^{2} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{10};
- \quad
- R^{10} se selecciona de halo, hidroxi, carboxi, amino, alcoxi C_{1-6}, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo o heterociclilo; donde R^{10} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19a}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{20a};
- \quad
- R^{19a} se selecciona de hidroxi o alcoxi C_{1-6};
- \quad
- R^{20a} se selecciona de alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{3} es fluoro;
- \quad
- R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido; seleccionándose dichos sustituyentes opcionales de uno o más R^{14};
- \quad
- R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}S(O)_{a} donde a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{15}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{16};
- \quad
- o R^{6} y R^{7} junto con el enlace pirimidina a la que están unidos forman un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando dicho anillo condensado con la pirimidina de fórmula (I); y donde dicho anillo carbocíclico o anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{17}; y donde si dicho heterocíclico contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{18};
- \quad
- n = 1;
- \quad
- R^{8}, R^{14}, R^{15} y R^{17} se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}S(O)_{a} donde a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R^{8}, R^{14}, R^{15} y R^{17} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{19}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{20};
- \quad
- R^{9}, R^{16}, R^{18} y R^{20} se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-sulfonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; donde R^{9}, R^{16}, R^{18} y R^{20} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{21};
- \quad
- R^{19} y R^{21} se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}S(O)_{a} donde a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R^{19} y R^{21} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{23}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{24};
- \quad
- R^{23} se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N,N-dietilsulfamoilo o N-metil-N-etilsulfamoilo; y
- \quad
- R^{24} se selecciona de alquilo C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-sulfonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo;
- \quad
- donde un "carbociclilo" es un anillo carbonatado mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene de 3-12 átomos; en el que un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-,
- \quad
- donde un "heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 4 a 12 átomos, de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno que, a menos que se indique lo contrario, pueden estar unidos a través de carbono o nitrógeno, donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)- y un átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos;
- \quad
- donde cuando "R^{6} y R^{7} junto con el enlace al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de pirimidina de fórmula (I); de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno; donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y un átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado formando S-óxidos; y
- \quad
- donde cuando "R^{6} y R^{7} junto con el enlace al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de pirimidina de fórmula (I); en el que un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Valores preferidos de los grupos variable
contenidos en la fórmula (I) son como sigue. Tales valores se pueden
usar cuando sea apropiado con cualquiera de las definiciones,
reivindicaciones o realizaciones descritas antes o a continuación
en la presente memoria.
El Anillo C es carbociclilo; donde un
"carbociclilo" es un anillo carbonatado mono o cíclico,
saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene de
3-12 átomos; en el que un grupo -CH_{2}- puede
estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-.
El Anillo C es heterociclilo; donde un
"heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico saturado,
parcialmente saturado o insaturado, que contiene 4 a 12 átomos, de
los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u
oxígeno que, a menos que se indique lo contrario, pueden estar
unidos a través de carbono o nitrógeno, donde un grupo -CH_{2}-
puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)- y un
átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado para
formar los S-óxidos;
El Anillo C es fenilo o tienilo.
El Anillo C es fenilo;
El Anillo C es tienilo;
El Anillo C es tienilo, piridilo, tiazolilo.
El Anillo C es
tien-2-ilo,
pirid-2-ilo,
tiazol-2-ilo.
El Anillo C es fenilo o
tien-2-ilo.
\global\parskip0.950000\baselineskip
El Anillo C es fenilo, tienilo, piridilo,
tiazolilo.
El Anillo C es fenilo,
tien-2-ilo,
pirid-2-ilo,
tiazol-2-ilo.
El Anillo C no es piridilo o isoxazolilo.
El Anillo C no es
pirid-2-ilo,
pirid-3-ilo o
isoxazol-5-ilo.
El Anillo C y (R^{3})_{n} son juntos
4-fluorofenilo.
R^{1} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino,
alquilo
C_{1-6}-S(O)_{a}
donde a es 0 o carbociclilo; donde R^{1} puede estar opcionalmente
sustituido en carbono con uno o más R^{8}; donde R^{8} se
selecciona de halo o carbociclilo; donde un "carbociclilo" es
un anillo carbonatado mono o bicíclico, saturado, parcialmente
saturado o insaturado que contiene de 3-12 átomos;
en el que un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado
por un -C(O)-.
R^{1} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino,
alquilo
C_{1-6}-S(O)_{a}
donde a es 0 o carbociclilo; donde un "carbociclilo" es un
anillo carbonatado mono o bicíclico, saturado, parcialmente
saturado o insaturado que contiene de 3-12 átomos;
en el que un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado
por un -C(O)-.
R^{1} se selecciona de hidrógeno, metilo,
etilo, isopropilo, t-butilo, metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, sec-butoxi, dimetilamino, metiltio o
ciclopropilo; donde
R^{8} se selecciona de fluoro, ciclopropilo o
fenilo.
R^{1} se selecciona de hidrógeno, metilo,
etilo, t-butilo, metoxi, etoxi, dimetilamino,
metiltio o ciclopropilo.
R^{1} se selecciona de hidrógeno, metilo,
etilo, isopropilo, t-butilo, trifluorometilo,
ciclopropilmetilo, bencilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi,
sec-butoxi,
dimetilamino, metiltio o ciclopropilo.
R^{1} se selecciona de hidrógeno, metilo,
etilo, t-butilo, metoxi, dimetilamino, metiltio o
ciclopropilo.
R^{1} es ciclopropilo.
R^{4} es hidrógeno.
R^{2} se selecciona de alquilo
C_{1-6}.
R^{2} se selecciona de metilo, etilo o
isopropilo.
R^{2} se selecciona de alquilo
C_{1-6}. donde R^{2} puede estar opcionalmente
sustituido en carbono con uno o más R^{19};
R^{2} se selecciona de metilo, etilo o
isopropilo. donde R^{2} puede estar opcionalmente sustituido en
carbono con uno o más R^{10};
R^{2} se selecciona de alquilo
C_{1-6}. donde R^{2} puede estar opcionalmente
sustituido en carbono con uno o más R^{10};
R^{10} se selecciona de halo, hidroxi,
carboxi, amino, alcoxi C_{1-6}, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}amino, alcanoil
C_{1-6}-amino, N-(alquil
C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}carbamoilo o heterociclilo;
donde R^{10}; puede estar opcionalmente sustituido en carbono con
uno o más R^{19}; y donde si dicho heterociclilo contiene un
resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con
un grupo seleccionado de R^{20};
R^{19} se selecciona de hidroxi o alcoxi
C_{1-6};
R^{20} se selecciona de alquilo
C_{1-6}, donde un "heterociclilo" es un
anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o
insaturado, que contiene 4 a 12 átomos, de los cuales al menos un
átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno que, a menos que se
indique lo contrario, pueden estar unidos a través de carbono o
nitrógeno, donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente
reemplazado por un -C(O)- y un átomo de azufre de anillo
puede estar opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos.
R^{2} se selecciona de alquilo
C_{1-6}. donde R^{2} puede estar opcionalmente
sustituido en carbono con uno o más R^{10}; donde
R^{10} se selecciona de hidroxi, carboxi,
alcoxi C_{1-6}, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}amino o heterociclilo; donde
R^{10} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o
más R^{19}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-
dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo
seleccionado de R^{20};
\global\parskip1.000000\baselineskip
R^{20} se selecciona de alquilo
C_{1-6}; y
R^{19} se selecciona de hidroxi o alcoxi
C_{1-6}; donde un "heterociclilo" es un
anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o
insaturado, que contiene 4 a 12 átomos, de los cuales al menos un
átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno que, a menos que se
indique lo contrario, pueden estar unidos a través de carbono o
nitrógeno, donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente
reemplazado por un -C(O)- y un átomo de azufre de anillo
puede estar opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos;
R^{2} se selecciona de metilo, etilo o
isopropilo; donde R^{2} puede estar opcionalmente sustituido en
carbono con uno o más R^{10};
R^{10} se selecciona de fluoro, hidroxi,
carboxi, amino, metoxi, dimetilamino,
N-metil-N-etilamino, acetilamino,
N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo,
N,N-dimetilcarbamoilo,
pirrolidin-1-ilo, piperazinilo o
morfolino; donde R^{10} puede estar opcionalmente sustituido en
carbono con uno o más R^{19}; y donde si dicho piperazinilo
contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente
sustituido con un grupo seleccionado de R^{20};
R^{19} se selecciona de hidroxi o metoxi;
R^{20} se selecciona de metilo.
R^{2} se selecciona de metilo, etilo o
isopropilo; donde R^{2} puede estar opcionalmente sustituido en
carbono con uno o más R^{10}; donde
R^{10} se selecciona de hidroxi, carboxi,
metoxi, N-metil-N-etilamino, dietilamino,
pirrolidinilo, piperazinilo o morfolinilo; donde R^{10} puede
estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19}; y
donde dicho piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido en
nitrógeno con un grupo seleccionado de R^{20};
R^{20} se selecciona de metilo; y
R^{19} se selecciona de hidroxi o metoxi;
R^{2} se selecciona de metilo, etilo o
isopropilo; donde R^{2} puede estar opcionalmente sustituido en
carbono con uno o más R^{10}; donde
R^{10} se selecciona de hidroxi, carboxi,
metoxi, N-metil-N-etilamino, dietilamino,
pirrolidin-1-ilo,
piperazin-1-ilo o morfolino; donde
R^{10} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o
más R^{19}; y donde dicho piperazinilo puede estar opcionalmente
sustituido en nitrógeno con un grupo seleccionado de R^{20};
R^{20} se selecciona de metilo; y
R^{19} se selecciona de hidroxi o metoxi;
R^{2} se selecciona de metilo, etilo,
trifluorometilo, hidroximetilo, carboximetilo, aminometilo,
metoximetilo, morfolinometilo, 1-hidroxietilo,
2-hidroxietilo, 1-carboxietilo,
2-dimetilaminoetilo,
2-dietilaminoetilo, acetamidometilo,
2-[N-metil-N-(2-metoxietil)amino]etilo,
2-[N-metil-N-(2-hidroxietil)amino]etilo,
2-(N-metilcarbamoil)etilo,
2-[N-(2-hidroxietil)carbamoil]etilo,
2-(N,N-dimetilcarbamoil)etilo,
2-morfolinoetilo,
2-pirrolidin-1-iletilo
o
2-(1-metilpiperazin-4-il)etilo,
1-metil-2-hidroxietilo.
R^{2} se selecciona de metilo; donde R^{2}
puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más
R^{10}; donde
R^{10} se selecciona de hidroxi.
R^{5} es hidrógeno.
R^{5} es alquilo
C_{1-6}.
R^{5} es alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido; seleccionándose dichos sustituyentes
opcionales de uno o más R^{14};
R^{5} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido; seleccionándose
dichos sustituyentes opcionales de uno o más R^{14}; donde:
R^{14} se selecciona de hidroxi.
R^{5} es hidrógeno, metilo o etilo
opcionalmente sustituido; seleccionándose dichos sustituyentes
opcionales de uno o más R^{14}; donde:
R^{14} se selecciona de hidroxi.
R^{5} es hidrógeno o etilo opcionalmente
sustituido; seleccionándose dichos sustituyentes opcionales de uno
o más R^{14}, donde
R^{14} se selecciona de hidroxi.
R^{5} es hidrógeno, metilo o
2-hidroxietilo.
R^{5} es hidrógeno o
2-hidroxietilo.
R^{5} es hidrógeno.
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, amino, hidroxi,
trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo,
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
alcoxi C_{1-6}, alcanoilo
C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6},
N-(alquil C_{1-6})amino,
N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino,
alcanoil C_{1-6}-amino,
N-(alquil C_{1-6})carbamoilo,
N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil
C_{1-6}S(O)_{a} donde a es 0 a 2,
alcoxi C_{1-6}-carbonilo,
N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo,
N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}sulfamoilo, alquil
C_{1-6}-sulfonilamino,
carbociclilo o heterociclilo; donde R^{6} y R^{7}
independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente
sustituidos en carbono con uno o más R^{15}; y donde si dicho
heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{16};
donde un "carbociclilo" es un anillo carbonatado mono o
bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene
de 3-12 átomos; en el que un grupo -CH_{2}- puede
estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y donde un
"heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico saturado,
parcialmente saturado o insaturado, que contiene 4 a 12 átomos, de
los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u
oxígeno que, a menos que se indique lo contrario, pueden estar
unidos a través de carbono o nitrógeno, donde un grupo -CH_{2}-
puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)- y un
átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado para
formar los
S-óxidos;
S-óxidos;
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi,
trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo,
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
alcoxi C_{1-6}, alcanoilo
C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6},
N-(alquil C_{1-6})amino,
N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino;
alcanoil C_{1-6}-amino,
N-(alquil C_{1-6})carbamoilo,
N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil
C_{1-6}S(O)_{a} donde a es 0 a 2,
alcoxi C_{1-6}-carbonilo,
N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo,
N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}sulfamoilo, alquil
C_{1-6}-sulfonilamino,
carbociclilo o heterociclilo; donde R^{6} y R^{7}
independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente
sustituidos en carbono con uno o más R^{15}; y donde si dicho
heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{16};
donde un "carbociclilo" es un anillo carbonatado mono o
bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene
de 3-12 átomos; en el que un grupo -CH_{2}- puede
estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y donde un
"heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico saturado,
parcialmente saturado o insaturado, que contiene 4 a 12 átomos, de
los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u
oxígeno que, a menos que se indique lo contrario, pueden estar
unidos a través de carbono o nitrógeno, donde un grupo -CH_{2}-
puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)- y un
átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado para
formar los S-óxidos;
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, halo, alquilo
C_{1-6}, N-(alquil
C_{1-6})amino, N-(alquil
C_{1-6})carbamoilo o alcoxi
C_{1-6}-carbonilo; donde R^{6} y
R^{7} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente
sustituidos en carbono con uno o más R^{15};
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, amino, alquilo
C_{1-6}, N-(alquil
C_{1-6})amino, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}amino, N-(alquil
C_{1-6})carbamoilo, alcoxi
C_{1-6}-carbonilo o heterociclilo;
donde R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro pueden estar
opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{15}; y donde
si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede
estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de
R^{16}; donde un "heterociclilo" es un anillo mono o
bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene
4 a 12 átomos, de los cuales al menos un átomo se elige de
nitrógeno, azufre u oxígeno que, a menos que se indique lo
contrario, pueden estar unidos a través de carbono o nitrógeno,
donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por
un -C(O)- y un átomo de azufre de anillo puede estar
opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos;
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, metilo,
metilamino, etilamino, propilamino,
N-(etil)carbamoilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o
butoxicarbonilo; donde R^{6} y R^{7} independientemente uno de
otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más
R^{15};
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, nitro, ciano,
amino, metilo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino,
dimetilamino, N-metil-N-propilamino,
N-etilcarbamoilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
butoxicarbonilo, morfolino, pirrolidinilo o piperazinilo; donde
R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro pueden estar
opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{15}; y
donde dicho piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido en
nitrógeno con un grupo seleccionado de R^{16};
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, metilo,
etilamino, propilamino, N-(etil)carbamoilo,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o butoxicarbonilo; donde R^{6} y
R^{7} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente
sustituidos en carbono con uno o más R^{15};
R^{6} y R^{7} junto con el enlace pirimidina
a la que están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6
miembros o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando dicho
anillo condensado con la pirimidina de fórmula (I); donde los
dobles enlaces del anillo bicíclico resultante pueden estar además
deslocalizados a través de todo el anillo bicíclico; y donde dicho
anillo carbocíclico o anillo heterocíclico puede estar
opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{17}; y donde
si dicho heterocíclico contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede
estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de
R^{18};
donde cuando "R^{6} y R^{7} junto con el
enlace al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6
miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico
saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6
átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de
pirimidina de fórmula (I); de los cuales al menos un átomo se elige
de nitrógeno, azufre u oxígeno; donde un grupo -CH_{2}- puede
estar opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y un
átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado
formando S-óxidos; y
donde cuando "R^{6} y R^{7} junto con el
enlace al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6
miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico
saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6
átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de
pirimidina de fórmula (I); en el que un grupo -CH_{2}- puede
estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-.
R^{6} y R^{7} junto con el enlace pirimidina
a la que están unidos forman un anillo carbocíclico o un anillo
heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando dicho anillo condensado con
la pirimidina de fórmula (I); y donde dicho anillo carbocíclico o
anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en carbono
con uno o más R^{17}; y donde si dicho heterocíclico contiene un
resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con
un grupo seleccionado de R^{18};
donde cuando "R^{6} y R^{7} junto con el
enlace al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6
miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico
saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6
átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de
pirimidina de fórmula (I); de los cuales al menos un átomo se elige
de nitrógeno, azufre u oxígeno; donde un grupo -CH_{2}- puede
estar opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y un
átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado
formando S-óxidos; y
donde cuando "R^{6} y R^{7} junto con el
enlace al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6
miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico
saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6
átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de
pirimidina de fórmula (I); en el que un grupo -CH_{2}- puede
estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-.
R^{6} y R^{7} junto con el enlace pirimidina
a la que están unidos forman un anillo carbocíclico o un anillo
heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando dicho anillo condensado con
la pirimidina de fórmula (I); y donde dicho anillo carbocíclico o
anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en carbono
con uno o más R^{17};
donde cuando "R^{6} y R^{7} junto con el
enlace al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6
miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico
saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6
átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de
pirimidina de fórmula (I); de los cuales al menos un átomo se elige
de nitrógeno, azufre u oxígeno; donde un grupo -CH_{2}- puede
estar opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y un
átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado
formando S-óxidos; y
donde cuando "R^{6} y R^{7} junto con el
enlace al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6
miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico
saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6
átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de
pirimidina de fórmula (I); en el que un grupo -CH_{2}- puede
estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-.
R^{6} y R^{7} junto con la pirimidina a la
que están unidos forman un anillo bicíclico seleccionado de
quinazolinilo,
tieno[3,2-d]pirimidinilo,
tieno[2,3-d]pirimidinilo,
1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo,
tieno[3,4-d]pirimidinilo,
pirido[2,3-d]pirimidinilo,
5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidinilo,
5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidinilo
o
5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidinilo;
y donde dicho anillo bicíclico puede estar opcionalmente sustituido
en carbono con uno o más R^{17}; y donde dicho
5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidinilo,
5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidinilo
o
5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidinilo
puede estar opcionalmente sustituido en nitrógeno con un grupo
seleccionado de R^{18}.
R^{6} y R^{7} junto con la pirimidina a la
que están unidos forman quinazolinilo,
tieno[3,2-d]pirimidinilo,
tieno[2,3-d]pirimidinilo,
tieno[3,4-d]pirimidinilo,
1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo
o pirido[2,3-d]pirimidinilo; y donde
dichos quinazolinilo,
tieno[3,2-d]pirimidinilo,
tieno[2,3-d]pirimidinilo,
tieno[3,4-d]pirimidinilo,
1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo
o pirido[2,3-d]pirimidinilo pueden
estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más
R^{17}.
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, amino, alquilo
C_{1-6}, N-(alquil
C_{1-6})amino, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}amino, N-(alquil
C_{1-6})carbamoilo, alcoxi
C_{1-6}-carbonilo o heterociclilo;
donde R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro pueden estar
opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{15}; y donde
si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede
estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de
R^{16};
R^{6} y R^{7} junto con el enlace pirimidina
a la que están unidos forman un anillo carbocíclico de 6 miembros o
un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando dicho anillo
condensado con la pirimidina de fórmula (I); donde los dobles
enlaces del anillo bicíclico resultante pueden estar además
deslocalizados a través de todo el anillo bicíclico; y donde dicho
anillo carbocíclico o heterocíclico puede estar opcionalmente
sustituido en carbono con uno o más R^{17} y donde, si dicho
anillo heterocíclico contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede
estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de
R^{18};
donde un "heterociclilo" es un anillo mono
o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que
contiene 4 a 12 átomos, de los cuales al menos un átomo se elige de
nitrógeno, azufre u oxígeno que, a menos que se indique lo
contrario, pueden estar unidos a través de carbono o nitrógeno,
donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por
un -C(O)- y un átomo de azufre de anillo puede estar
opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos;
donde cuando "R^{6} y R^{7} junto con el
enlace al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6
miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico
saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6
átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de
pirimidina de fórmula (I); de los cuales al menos un átomo se elige
de nitrógeno, azufre u oxígeno; donde un grupo -CH_{2}- puede
estar opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y un
átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado
formando S-óxidos; y
donde cuando "R^{6} y R^{7} junto con el
enlace al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 6
miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico
saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene átomos,
dos de los cuales están compartidos con el anillo de pirimidina de
fórmula (I); en el que un grupo -CH_{2}- puede estar
opcionalmente reemplazado por un -C(O)-.
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, halo, alquilo
C_{1-6}, N-(alquil
C_{1-6})amino, N-(alquil
C_{1-6})carbamoilo o alcoxi
C_{1-6}-carbonilo; donde R^{6} y
R^{7} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente
sustituidos en carbono con uno o más R^{15};
o R^{6} y R^{7} junto con el enlace
pirimidina a la que están unidos forman un anillo carbocíclico o un
anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando dicho anillo
condensado con la pirimidina de fórmula (I); y donde dicho anillo
carbocíclico o anillo heterocíclico puede estar opcionalmente
sustituido en carbono con uno o más R^{17};
donde cuando "R^{6} y R^{7} junto con el
enlace al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6
miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico
saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6
átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de
pirimidina de fórmula (I); de los cuales al menos un átomo se elige
de nitrógeno, azufre u oxígeno; donde un grupo -CH_{2}- puede
estar opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y un
átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado
formando S-óxidos;
y
y
donde cuando "R^{6} y R^{7} junto con el
enlace al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6
miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico
saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6
átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de
pirimidina de fórmula (I); en el que un grupo -CH_{2}- puede
estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-.
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, nitro, ciano,
amino, metilo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino,
dimetilamino, N-metil-N-propilamino,
N-etilcarbamoilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
butoxicarbonilo, morfolino, pirrolidinilo o piperazinilo; donde
R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro pueden estar
opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{15}; y
donde dicho piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido en
nitrógeno con un grupo seleccionado de R^{16};
o R^{6} y R^{7} junto con la pirimidina a la
que están unidos forman un anillo bicíclico seleccionado de
quinazolinilo,
tieno[3,2-d]pirimidinilo,
tieno[2,3-d]pirimidinilo,
1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo,
tieno[3,4-d]pirimidinilo,
pirido[2,3-d]pirimidinilo,
5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidinilo,
5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidinilo
o
5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidinilo;
y donde dicho anillo bicíclico puede estar opcionalmente sustituido
en carbono con uno o más R^{17}; y donde dicho
5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidinilo,
5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidinilo
o
5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidinilo
puede estar opcionalmente sustituido en nitrógeno con un grupo
seleccionado de R^{18}.
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, metilo,
metilamino, etilamino, propilamino,
N-(etil)carbamoilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o
butoxicarbonilo; donde R^{6} y R^{7} independientemente uno de
otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más
R^{15};
o R^{6} y R^{7} junto con la pirimidina a la
que están unidos forman quinazolinilo,
tieno[3,2-d]pirimidinilo,
tieno[2,3-d]pirimidinilo,
tieno[3,4-d]pirimidinilo,
1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo
o pirido[2,3-d]pirimidinilo; y donde
dichos quinazolinilo,
tieno[3,2-d]pirimidinilo,
tieno[2,3-d]pirimidinilo,
tieno[3,4-d]pirimidinilo,
1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo
o pirido[2,3-d]pirimidinilo pueden
estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más
R^{17}.
\newpage
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, metilo,
etilamino, propilamino, N-(etil)carbamoilo,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o butoxicarbonilo; donde R^{6} y
R^{7} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente
sustituidos en carbono con uno o más R^{15};
o R^{6} y R^{7} junto con la pirimidina a la
que están unidos forman quinazolinilo,
tieno[3,2-d]pirimidinilo,
tieno[2,3-d]pirimidinilo,
tieno[3,4-d]pirimidinilo,
1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo
o pirido[2,3-d]pirimidinilo; y donde
dichos quinazolinilo,
tieno[3,2-d]pirimidinilo,
tieno[2,3-d]pirimidinilo,
tieno[3,4-d]pirimidinilo,
1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo
o pirido[2,3-d]pirimidinilo pueden
estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más
R^{17}.
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, amino, alquilo
C_{1-6}, N-(alquil
C_{1-6})amino, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}amino, N-(alquil
C_{1-6})carbamoilo, alcoxi
C_{1-6}-carbonilo o heterociclilo;
donde R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro pueden estar
opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{15}; y donde
si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede
estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de
R^{16};
o R^{6} y R^{7} junto con el enlace
pirimidina a la que están unidos forman un anillo carbocíclico de 6
miembros o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando dicho
anillo condensado con la pirimidina de fórmula (I); donde los
dobles enlaces del anillo bicíclico resultante pueden estar además
deslocalizados a través de todo el anillo bicíclico; y donde dicho
anillo carbocíclico o anillo heterocíclico puede estar
opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{17}; y donde
si dicho heterocíclico contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede
estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de
R^{18};
R^{15} se selecciona de halo, hidroxi, amino,
alcoxi C_{1-6}, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}amino, carbociclilo o
heterociclilo; donde R^{15} puede estar opcionalmente sustituido
en carbono con uno o más R^{19}; y donde si dicho heterociclilo
contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente
sustituido con un grupo seleccionado de R^{20};
R^{17} se selecciona de halo, alquilo
C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}; donde
R^{17} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o
más R^{19};
R^{16} se selecciona de alquilo
C_{1-6};
R^{18} se selecciona de alcanoilo
C_{1-6};
R^{19} se selecciona de halo, hidroxi, alcoxi
C_{1-6} o heterociclilo; y donde si dicho
heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{24};
R^{20} se selecciona de alquilo
C_{1-6}; y
R^{24} se selecciona de alquilo
C_{1-6};
donde un "carbociclilo" es un anillo
carbonatado mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o
insaturado que contiene de 3-12 átomos; en el que
un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un
-C(O)-,
donde un "heterociclilo" es un anillo mono
o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que
contiene 4 a 12 átomos, de los cuales al menos un átomo se elige de
nitrógeno, azufre u oxígeno que, a menos que se indique lo
contrario, pueden estar unidos a través de carbono o nitrógeno,
donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por
un -C(O)- y un átomo de azufre de anillo puede estar
opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos;
donde cuando "R^{6} y R^{7} junto con el
enlace al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6
miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico
saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6
átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de
pirimidina de fórmula (I); de los cuales al menos un átomo se elige
de nitrógeno, azufre u oxígeno; donde un grupo -CH_{2}- puede
estar opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y un
átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado
formando S-óxidos; y
donde cuando "R^{6} y R^{7} junto con el
enlace al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 6
miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico
saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 6 átomos,
dos de los cuales están compartidos con el anillo de pirimidina de
fórmula (I); en el que un grupo -CH_{2}- puede estar
opcionalmente reemplazado por un -C(O)-.
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, halo, alquilo
C_{1-6}, N-(alquil
C_{1-6})amino, N-(alquil
C_{1-6})carbamoilo o alcoxi
C_{1-6}-carbonilo; donde R^{6} y
R^{7} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente
sustituidos en carbono con uno o más R^{15};
o R^{6} y R^{7} junto con el enlace
pirimidina a la que están unidos forman un anillo carbocíclico o un
anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando dicho anillo
condensado con la pirimidina de fórmula (I); y donde dicho anillo
carbocíclico o anillo heterocíclico puede estar opcionalmente
sustituido en carbono con uno o más R^{17}; donde
R^{15} se selecciona de halo, hidroxi,
carbociclilo o heterociclilo; donde R^{15} puede estar
opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19}; y donde
si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede
estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de
R^{20};
R^{17} se selecciona de halo, alquilo
C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}; donde
R^{17} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o
más R^{19};
R^{20} se selecciona de alquilo
C_{1-6};
R^{19} se selecciona de halo, alcoxi
C_{1-6} o heterociclilo; donde si dicho
heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{24};
y
R^{24} se selecciona de alquilo
C_{1-6};
donde un "carbociclilo" es un anillo
carbonatado mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o
insaturado que contiene de 3-12 átomos; en el que
un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un
-C(O)-,
donde un "heterociclilo" es un anillo mono
o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que
contiene 4 a 12 átomos, de los cuales al menos un átomo se elige de
nitrógeno, azufre u oxígeno que, a menos que se indique lo
contrario, pueden estar unidos a través de carbono o nitrógeno,
donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por
un -C(O)- y un átomo de azufre de anillo puede estar
opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos;
donde cuando "R^{6} y R^{7} junto con el
enlace al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6
miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico
saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6
átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de
pirimidina de fórmula (I); al menos un átomo de los cuales se elige
de nitrógeno; azufre u oxígeno; donde un grupo -CH_{2}- puede
estar opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y un
átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado
formando S-óxidos;
y
y
en la presente memoria cuando "R^{6} y
R^{7} junto con el enlace al que están unidos forman un anillo
carbocíclico de 5 ó 6 miembros" dicho anillo es un anillo
carbonatado mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o
insaturado que contiene 5 ó 6 átomos, dos de los cuales están
compartidos con el anillo de pirimidina de fórmula (I); en el que
un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un
-C(O)-.
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, nitro, ciano,
amino, metilo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino,
dimetilamino, N-metil-N-propilamino,
N-etilcarbamoilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
butoxicarbonilo, morfolino, pirrolidinilo o piperazinilo; donde
R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro pueden estar
opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{15}; y
donde dicho piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido en
nitrógeno con un grupo seleccionado de R^{16};
o R^{6} y R^{7} junto con la pirimidina a la
que están unidos forman un anillo bicíclico seleccionado de
quinazolinilo,
tieno[3,2-d]pirimidinilo,
tieno[2,3-d]pirimidinilo,
1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo,
tieno[3,4-d]pirimidinilo,
pirido[2,3-d]pirimidinilo,
5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidinilo,
5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidinilo
o
5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidinilo;
y donde dicho anillo bicíclico puede estar opcionalmente sustituido
en carbono con uno o más R^{17}; y donde dicho
5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidinilo,
5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidinilo
o
5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidinilo
puede estar opcionalmente sustituido en nitrógeno con un grupo
seleccionado de R^{18};
R^{15} se selecciona de fluoro, hidroxi,
amino, etoxi, dimetilamino, fenilo, pirrolidinilo, piperazinilo o
morfolino; donde R^{15} puede estar opcionalmente sustituido en
carbono con uno o más R^{19}; y donde dicho piperazinilo puede
estar opcionalmente sustituido en nitrógeno con un grupo
seleccionado de R^{20};
R^{17} se selecciona de fluoro, cloro, metilo,
metoxi, etoxi o propoxi donde R^{17} puede estar opcionalmente
sustituido en carbono con uno o más R^{19};
R^{16} se selecciona de metilo;
R^{18} se selecciona de acetilo;
R^{19} se selecciona de fluoro, hidroxi,
metoxi, piperazinilo, pirrolidinilo o morfolino; y donde dicho
piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido en nitrógeno con
un grupo seleccionado de R^{24};
R^{20} se selecciona de metilo; y
R^{24} se selecciona de metilo.
\newpage
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, metilo,
etilamino, propilamino, N-(etil)carbamoilo,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o butoxicarbonilo; donde R^{6} y
R^{7} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente
sustituidos en carbono con uno o más R^{15};
o R^{6} y R^{7} junto con la pirimidina a la
que están unidos forman quinazolinilo,
tieno[3,2-d]pirimidinilo,
tieno[2,3-d]pirimidinilo,
tieno[3,4-d]pirimidinilo,
1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo
o pirido[2,3-d]pirimidinilo; y donde
dichos quinazolinilo,
tieno[3,2-d]pirimidinilo,
tieno[2,3-d]pirimidinilo,
tieno[3,4-d]pirimidinilo,
1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo
o pirido[2,3-d]pirimidinilo pueden
estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más
R^{17};donde
R^{15} se selecciona de fluoro, hidroxi,
fenilo, piperazinilo, pirrolidinilo o morfolino; donde R^{15}
puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más
R^{19}; y donde si dicho piperazinilo contiene un resto -NH-
dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo
seleccionado de R^{20};
R^{17} se selecciona de fluoro, cloro, metilo,
metoxi o etoxi; donde R^{17} puede estar opcionalmente sustituido
en carbono con uno o más R^{19}.
R^{20} se selecciona de metilo;
R^{19} se selecciona de fluoro, metoxi,
piperazinilo, pirrolidinilo o morfolino; donde si dicho piperazinilo
contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente
sustituido con un grupo seleccionado de R^{24}; y
R^{24} se selecciona de metilo.
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, cloro, bromo o propilamino; donde
R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro pueden estar
opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{15}; donde
R^{15} se selecciona de hidroxi;
o R^{6} y R^{7} junto con la pirimidina a la
que están unidas forman quinazolinilo
R^{10} se selecciona de halo, hidroxi,
carboxi, amino, alcoxi C_{1-6},
-N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino,
alcanoil C_{1-6}-amino,
N-(alquil C_{1-6})carbamoilo,
N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo
o heterociclilo; donde R^{10} puede estar opcionalmente
sustituido en carbono con uno o más R^{19}; y donde si dicho
heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{20},
donde un "heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico
saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 4 a 12
átomos de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre
u oxígeno que puede, a no ser que de indique de otro modo, estar
unido por carbono o nitrógeno, donde un grupo -CH_{2}- puede
estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y un átomo de
anillo azufre puede estar opcionalmente oxidado formando los
S-óxidos.
R^{10} se selecciona de hidroxi, carboxi,
alcoxi C_{1-6}, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}amino o heterociclilo; donde
R^{10} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o
más R^{19}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-
dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo
seleccionado de R^{20}; donde un "heterociclilo" es un
anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o
insaturado, que contiene 4 a 12 átomos, de los cuales al menos un
átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno que, a menos que se
indique lo contrario, pueden estar unidos a través de carbono o
nitrógeno, donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente
reemplazado por un -C(O)- y un átomo de azufre de anillo
puede estar opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos;
R^{10} se selecciona de fluoro, hidroxi,
carboxi, amino, metoxi, dimetilamino,
N-metil-N-etilamino, acetilamino,
N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo,
N,N-dimetilcarbamoilo,
pirrolidin-1-ilo, piperazinilo o
morfolino; donde R^{10} puede estar opcionalmente sustituido en
carbono con uno o más R^{19}; y donde si dicho piperazinilo
contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente
sustituido con un grupo seleccionado de R^{20}.
R^{10} se selecciona de hidroxi, carboxi,
metoxi, N-metil-N-etilamino, dietilamino,
pirrolidinilo, piperazinilo o morfolinilo; donde R^{10} puede
estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19}; y
donde dicho piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido en
nitrógeno con un grupo seleccionado de R^{20}.
R^{10} se selecciona de hidroxi, carboxi,
metoxi, N-metil-N-etilamino, dietilamino,
pirrolidin-1-ilo,
piperazin-1-ilo o morfolino; donde
R^{10} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o
más R^{19}; y donde dicho piperazinilo puede estar opcionalmente
sustituido en nitrógeno con un grupo seleccionado de R^{20}.
R^{14} se selecciona de hidroxi.
R^{15} se selecciona de halo, hidroxi,
carbociclilo o heterociclilo; donde R^{15} puede estar
opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19}; y donde
si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede
estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de
R^{20}; donde un "carbociclilo" es un anillo carbonatado
mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que
contiene de 3-12 átomos; donde un grupo -CH_{2}-
puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)- y donde
un "heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico saturado,
parcialmente saturado o insaturado que contiene 4 a 12 átomos de los
cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno
que puede, a no ser que de indique de otro modo, estar unido por
carbono o nitrógeno, donde un grupo -CH_{2}- puede estar
opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y un átomo de
anillo azufre puede estar opcionalmente oxidado formando los
S-óxidos.
R^{15} se selecciona de fluoro, hidroxi,
fenilo, piperazinilo, pirrolidinilo o morfolino; donde R^{15}
puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más
R^{19}; y donde si dicho piperazinilo contiene un resto -NH-
dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo
seleccionado de R^{20}.
R^{17} se selecciona de halo, alquilo
C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}; donde
R^{17} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o
más R^{19}.
R^{17} se selecciona de fluoro, cloro, metilo,
metoxi o etoxi; donde R^{17} puede estar opcionalmente sustituido
en carbono con uno o más R^{19}.
R^{20} se selecciona de alquilo
C_{1-6};
R^{20} se selecciona de metilo.
R^{19} se selecciona de halo, alcoxi
C_{1-6} o heterociclilo; donde si dicho
heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{24};
donde un "heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico
saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 4 a 12
átomos, de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno,
azufre u oxígeno que, a menos que se indique lo contrario, pueden
estar unidos a través de carbono o nitrógeno, donde un grupo
-CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un
-C(O)- y un átomo de azufre de anillo puede estar
opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos;
R^{19} se selecciona de fluoro, metoxi,
piperazinilo, pirrolidinilo o morfolino; donde si dicho piperazinilo
contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente
sustituido con un grupo seleccionado de R^{24}.
R^{19} se selecciona de hidroxi o alcoxi
C_{1-6};
R^{19} se selecciona de hidroxi o metoxi;
R^{24} se selecciona de alquilo
C_{1-6};
R^{24} se selecciona de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Por tanto, en un aspecto más de la invención se
proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se ha representado
antes en la presente memoria) en la que:
- \quad
- A es un enlace directo;
- \quad
- el Anillo C es carbociclilo o heterociclilo;
- \quad
- R^{1} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alquilo C_{1-6}-S(O)_{a} donde a es 0 o carbociclilo; donde R^{1} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{8};
- \quad
- R^{2} se selecciona de alquilo C_{1-6}; donde R^{2} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{10};
- \quad
- R^{3} es fluoro;
- \quad
- R^{4} es hidrógeno;
- \quad
- R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido; seleccionándose dichos sustituyentes opcionales de uno o más R^{14};
- \quad
- R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, amino, alquilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo o heterociclilo; donde R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{15}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{16};
- \quad
- o R^{6} y R^{7} junto con el enlace pirimidina a la que están unidos forman un anillo carbocíclico de 6 miembros o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando dicho anillo condensado con la pirimidina de fórmula (I); donde los dobles enlaces del anillo bicíclico resultante pueden estar además deslocalizados a través de todo el anillo bicíclico; y donde dicho anillo carbocíclico o anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{17}; y donde si dicho heterocíclico contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{18};
- \quad
- R^{8} se selecciona de halo o carbociclilo;
- \quad
- R^{10} se selecciona de halo, hidroxi, carboxi, amino, alcoxi C_{1-6}, -N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo o heterociclilo; donde R^{10} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{20};
- \quad
- R^{14} se selecciona de hidroxi;
- \quad
- R^{15} se selecciona de halo, hidroxi, amino, alcoxi C_{1-6}, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, carbociclilo o heterociclilo; donde R^{15} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{20};
- \quad
- R^{16} se selecciona de alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{17} se selecciona de halo, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}; donde R^{17} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19};
- \quad
- R^{18} se selecciona de alcanoilo C_{1-6};
- \quad
- R^{19} se selecciona de halo, hidroxi, alcoxi C_{1-6} o heterociclilo; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{24};
- \quad
- R^{20} se selecciona de alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{24} se selecciona de alquilo C_{1-6}; y
- \quad
- n = 1;
donde un "carbociclilo" es un anillo
carbonatado mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o
insaturado que contiene de 3-12 átomos; en el que
un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un
-C(O)-,
donde un "heterociclilo" es un anillo mono
o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que
contiene 4 a 12 átomos, de los cuales al menos un átomo se elige de
nitrógeno, azufre u oxígeno que, a menos que se indique lo
contrario, pueden estar unidos a través de carbono o nitrógeno,
donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por
un -C(O)- y un átomo de azufre de anillo puede estar
opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos;
donde cuando "R^{6} y R^{7} junto con el
enlace al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6
miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico
saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6
átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de
pirimidina de fórmula (I); de los cuales al menos un átomo se elige
de nitrógeno, azufre u oxígeno; donde un grupo -CH_{2}- puede
estar opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y un
átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado
formando S-óxidos; y
donde cuando "R^{6} y R^{7} junto con el
enlace al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 6
miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico
saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 6 átomos,
dos de los cuales están compartidos con el anillo de pirimidina de
fórmula (I); en el que un grupo -CH_{2}- puede estar
opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Por tanto, en un aspecto más de la invención se
proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se ha representado
antes en la presente memoria) en la que:
- \quad
- A es un enlace directo;
- \quad
- el Anillo C es carbociclilo o heterociclilo;
- \quad
- R^{1} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alquilo C_{1-6}-S(O)_{a} donde a es 0 o carbociclilo;
- \quad
- R^{2} se selecciona de alquilo C_{1-6}; donde R^{2} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{10};
- \quad
- R^{3} es fluoro;
- \quad
- R^{4} es hidrógeno;
- \quad
- R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido; seleccionándose dichos sustituyentes opcionales de uno o más R^{14};
- \quad
- R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo o alcoxi C_{1-6}-carbonilo; donde R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{15};
- \quad
- o R^{6} y R^{7} junto con el enlace pirimidina a la que están unidos forman un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando dicho anillo condensado con la pirimidina de fórmula (I); y donde dicho anillo carbocíclico o anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{17};
- \quad
- R^{10} se selecciona de hidroxi, carboxi, alcoxi C_{1-6}, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino o heterociclilo; donde R^{10} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más hidroxi o alcoxi C_{1-6}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{20};
- \quad
- R^{14} se selecciona de hidroxi;
- \quad
- R^{15} se selecciona de halo, hidroxi, carbociclilo o heterociclilo; donde R^{15} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{20};
- \quad
- R^{17} se selecciona de halo, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}; donde R^{17} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19}; donde R^{19} se selecciona de halo, alcoxi C_{1-6} o heterociclilo; donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{24};
- \quad
- R^{20} se selecciona de alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{24} se selecciona de alquilo C_{1-6}; y
- \quad
- n = 1;
donde un "carbociclilo" es un anillo
carbonatado mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o
insaturado que contiene de 3-12 átomos; en el que
un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un
-C(O)-,
donde un "heterociclilo" es un anillo mono
o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que
contiene 4 a 12 átomos, de los cuales al menos un átomo se elige de
nitrógeno, azufre u oxígeno que, a menos que se indique lo
contrario, pueden estar unidos a través de carbono o nitrógeno,
donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por
un -C(O)- y un átomo de azufre de anillo puede estar
opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos;
donde cuando "R^{6} y R^{7} junto con el
enlace al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6
miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico
saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6
átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de
pirimidina de fórmula (I); de los cuales al menos un átomo se elige
de nitrógeno, azufre u oxígeno; donde un grupo -CH_{2}- puede
estar opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y un
átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado
formando S-óxidos; y
donde cuando "R^{6} y R^{7} junto con el
enlace al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6
miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico
saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6
átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de
pirimidina de fórmula (I); en el que un grupo -CH_{2}- puede
estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Por tanto, en un aspecto más de la invención se
proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se ha representado
antes en la presente memoria) en la que:
- \quad
- A es un enlace directo;
- \quad
- El Anillo C es fenilo, tienilo, piridilo, tiazolilo.
- \quad
- R^{1} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, trifluorometilo, ciclopropilmetilo, bencilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, sec-butoxi, dimetilamino, metiltio o ciclopropilo;
- \quad
- R^{2} se selecciona de metilo, etilo, trifluorometilo, hidroximetilo, carboximetilo, aminometilo, metoximetilo, morfolinometilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1-carboxietilo, 2-dimetilaminoetilo, 2-dietilaminoetilo, acetamidometilo, 2-[N-metil-N-(2-metoxietil)amino]etilo, 2-[N-metil-N-(2-hidroxietil)amino]etilo, 2-(N-metilcarbamoil)etilo, 2-[N-(2-hidroxietil)carbamoil]etilo, 2-(N,N-dimetilcarbamoil)etilo, 2-morfolinoetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo o 2-(1-metilpiperazin-4-il)etilo, 1-metil-2-hidroxietilo.
- \quad
- R^{3} se selecciona de fluoro;
- \quad
- R^{4} es hidrógeno;
- \quad
- R^{5} es hidrógeno, metilo o 2-hidroxietilo;
- \quad
- R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, nitro, ciano, amino, metilo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, dimetilamino, N-metil-N-propilamino, N-etilcarbamoilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, butoxicarbonilo, morfolino, pirrolidinilo o piperazinilo; donde R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{15}; y donde dicho piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido en nitrógeno con un grupo seleccionado de R^{16};
- \quad
- o R^{6} y R^{7} junto con la pirimidina a la que están unidos forman un anillo bicíclico seleccionado de quinazolinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, tieno[3,4-d]pirimidinilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidinilo o 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidinilo; y donde dicho anillo bicíclico puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{17}; y donde dicho 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidinilo o 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidinilo puede estar opcionalmente sustituido en nitrógeno con un grupo seleccionado de R^{18};
- \quad
- R^{15} se selecciona de fluoro, hidroxi, amino, etoxi, dimetilamino, fenilo, pirrolidinilo, piperazinilo o morfolino; donde R^{15} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19}; y donde dicho piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido en nitrógeno con un grupo seleccionado de R^{20};
- \quad
- R^{16} se selecciona de metilo;
- \quad
- R^{17} se selecciona de fluoro, cloro, metilo, metoxi, etoxi o propoxi; donde R^{17} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19};
- \quad
- R^{18} se selecciona de acetilo;
- \quad
- R^{19} se selecciona de fluoro, hidroxi, metoxi, piperazinilo, pirrolidinilo o morfolino; y donde dicho piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido en nitrógeno con un grupo seleccionado de R^{24};
- \quad
- R^{20} se selecciona de metilo;
- \quad
- R^{24} se selecciona de metilo;
- \quad
- n = 1;
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Por tanto, en un aspecto más de la invención se
proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se ha representado
antes en la presente memoria) en la que:
- \quad
- A es un enlace directo;
- \quad
- El Anillo C es fenilo o tien-2-ilo;
- \quad
- R^{1} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, t-butilo, metoxi, dimetilamino, metiltio o ciclopropilo;
- \quad
- R^{2} se selecciona de metilo, etilo o isopropilo; donde R^{2} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{10};
- \quad
- R^{3} es fluoro;
- \quad
- R^{4} es hidrógeno;
- \quad
- R^{5} es hidrógeno o 2-hidroxietilo;
- \quad
- R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, metilo, etilamino, propilamino, N-(etil)carbamoilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o butoxicarbonilo; donde R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{15};
- \quad
- o R^{6} y R^{7} junto con la pirimidina a la que están unidos forman quinazolinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, tieno[3,4-d]pirimidinilo, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo o pirido[2,3-d]pirimidinilo; y donde dichos quinazolinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, tieno[3,4-d]pirimidinilo, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo o pirido[2,3-d]pirimidinilo pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{17};
- \quad
- R^{10} se selecciona de hidroxi, carboxi, metoxi, N-metil-N-etilamino, dietilamino, pirrolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo o morfolino; donde R^{10} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más hidroxi o metoxi; y donde dicho piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido en nitrógeno con un grupo seleccionado de R^{20};
- \quad
- R^{15} se selecciona de fluoro, hidroxi, fenilo, piperazinilo, pirrolidinilo o morfolino; donde R^{15} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19}; y donde si dicho piperazinilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{20};
- \quad
- R^{17} se selecciona de fluoro, cloro, metilo, metoxi o etoxi; donde R^{17} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19};
- \quad
- R^{19} se selecciona de fluoro, metoxi, piperazinilo, pirrolidinilo o morfolino; donde si dicho piperazinilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{24};
- \quad
- R^{20} se selecciona de metilo;
- \quad
- R^{24} se selecciona de metilo;
- \quad
- n = 1;
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Otras realizaciones de la invención son las
siguientes.
En otro aspecto de la invención, compuestos
preferidos de la invención son uno cualquiera de los Ejemplos o una
de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para uso como medicamento.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para uso en la fabricación de un
medicamento para uso en la inhibición de actividad Trk.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para uso en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento o profilaxis de cáncer.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para uso en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento de cáncer en un animal de
sangre caliente tal como el hombre.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para uso en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento o profilaxis de cánceres
(tumores sólidos y leucemia); trastornos fibroproliferativos y
diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi,
hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis,
reestenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y
crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con
proliferación de los vasos retinianos en un animal de sangre
caliente tal como el hombre.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para uso en la fabricación de un
medicamento para uso en la producción de un efecto
antiproliferativo.
En otra realización, se proporciona un
procedimiento para inhibir la actividad Trk que comprende
administrar a un hospedador que necesita dicho tratamiento una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, se proporciona un
procedimiento para el tratamiento de cáncer que comprende
administrar a un hospedador que necesita dicho tratamiento una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, se proporciona un
procedimiento para el tratamiento o profilaxis de cáncer que
comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
En otra realización se proporciona un
procedimiento para el tratamiento o profilaxis de cánceres (tumores
sólidos y leucemia), trastornos fibroproliferativos y
diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi,
hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis,
reestenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y
crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con
proliferación de los vasos retinianos en un animal de sangre
caliente tal como el hombre que comprende administrar una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, se proporciona un
procedimiento para producir un efecto antiproliferativo en un animal
de sangre caliente tal como el hombre, que necesita dicho
tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad
eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
En otra realización de la presente invención se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables junto
con al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
En otra realización de la presente invención se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables junto
con al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable para uso en la inhibición de actividad Trk.
En otra realización de la presente invención se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables junto
con al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable para uso en el tratamiento de cáncer.
En otra realización de la presente invención se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables junto
con al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable para uso en el tratamiento o profilaxis de cáncer.
En otra realización la presente invención se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,
junto con al menos un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento o profilaxis
de cánceres (tumores sólidos y leucemia), trastornos
fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis
reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y
crónicas, ateroma, aterosclerosis, reestenosis arterial,
enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y crónica, enfermedades
óseas y enfermedades oculares con proliferación de los vasos
retinianos.
En otra realización de la presente invención se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables junto
con al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable para uso en la producción de un efecto antiproliferativo
en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para uso en la inhibición de
actividad Trk.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento o
profilaxis de cáncer.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de cáncer
en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
En otra realización la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento o
profilaxis de cánceres (tumores sólidos y leucemia), trastornos
fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis
reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y
crónicas, ateroma, aterosclerosis, reestenosis arterial,
enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y crónica, enfermedades
óseas y enfermedades oculares con proliferación de los vasos
retinianos en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para uso en la producción de un
efecto antiproliferativo.
Cuando se hace referencia a la inhibición de
actividad Trk esto se refiere en particular a la inhibición de la
actividad TrkB.
Cuando se hace referencia al tratamiento (o
profilaxis) del cáncer, esto se refiere en particular al tratamiento
(o profilaxis) de cáncer esofágico, mieloma, cáncer hepatocelular,
cáncer de páncreas, cáncer cervical, tumor de Ewigns,
neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cáncer de ovario, cáncer de mama,
cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, melamona,
cáncer de pulmón - cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) y cáncer
de pulmón microcítico (SCLC), cáncer gástrico, cáncer de cabeza y
cuello, cáncer de riñón, linfoma, leucemia, tumores del sistema
nervioso central y periférico, melanoma, fibrosarcoma y
osteosarcoma. Más en particular, se refiere al cáncer de próstata.
Además, más en particular, se refiere al CPCP, CPCNP, cáncer
colorrectal, cáncer de ovario y/o cáncer de pecho. En otro aspecto,
se refiere a cáncer de próstata resistente a tratamiento
hormonal.
\newpage
En una realización adicional, la presente
invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de
fórmula estructural (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables, comprendiendo el
proceso:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula
(I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables cuyo
procedimiento (en el que los grupos variables son, a menos que se
especifique otra cosa, como se definen en la fórmula (I))
comprende:
Procedimiento a) reacción de una
pirimidina de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que L es un grupo
desplazable; con una pirazol amina de fórmula
(III):
o
Procedimiento b) hacer reaccionar una
pirimidina de fórmula (IV):
en la que L es un grupo
desplazable; con un compuesto de fórmula
(V):
Procedimiento c) hacer reaccionar un
compuesto de fórmula (VI):
con un compuesto de fórmula
(VII):
en la que X es un átomo de oxígeno
y q es 1; o X es un átomo de nitrógeno y q es 2; y en la que cada
R^{20} representa independientemente un grupo alquilo
C_{1-6};
o
Procedimiento d) hacer reaccionar un
compuesto de fórmula (VIII):
con hidrazina;
o
y después, si es necesario
- i)
- convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I);
- ii)
- retirar cualquier grupo protector
- iii)
- formar una sal farmacéuticamente aceptable.
L es un grupo desplazable, valores adecuados
para L son por ejemplo, un grupo halo o sulfoniloxi, por ejemplo un
grupo cloro, bromo, metanosulfoniloxi o
toluen-4-sulfoniloxi.
Las condiciones de reacción específicas para las
reacciones anteriores son como sigue:
Procedimiento a) Se pueden hacer
reaccionar juntas pirimidinas de fórmula (II) y pirazol aminas de
fórmula (III):
- a)
- en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo una cetona, tal como acetona o un alcohol tal como etanol o butanol o un hidrocarbono aromático tal como tolueno o N-metil pirrolid-2-ona, opcionalmente en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o un ácido orgánico tal como ácido acético o ácido fórmico (o un ácido de Lewis adecuado) y a una temperatura en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo, particularmente a la temperatura de reflujo; o
- b)
- en condiciones de Buchwald convencionales (véase, por ejemplo, J. Am. Chem. Soc.,118, 7,215; J. Am. Chem. Soc.,119, 8,451; J. Org. Chem., 62, 1568 y 6066) por ejemplo en presencia de acetato de paladio, en un disolvente adecuado, por ejemplo un disolvente aromático tal como tolueno, benceno o xileno, con una base adecuada, por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato de cesio o una base orgánica tal como t-butóxido potásico, en presencia de un ligando adecuado tal como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo y a una temperatura en el intervalo de 25 a 80ºC.
Las pirimidinas de la fórmula (II) se pueden
preparar de acuerdo con el Esquema 1:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las pirazol aminas de fórmula (III) y el
compuesto de fórmula (IIa) y (IIb) son compuestos disponibles
comercialmente, o son conocidos en la bibliografía o se pueden
preparar por procedimientos convencionales conocidos en la
técnica.
Procedimiento b) Los compuestos de
fórmula (IV) y fórmula (V) se pueden hacer reaccionar juntos en las
mismas condiciones que se han descrito en el Procedimiento
a).
Los compuestos de fórmula (IV) se pueden
preparar de acuerdo con el siguiente esquema 2:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (V) son compuestos
disponibles de forma comercial, o son conocidos en la bibliografía,
o se preparan por procesos convencionales conocidos en la
técnica.
Procedimiento c) que puede realizarse
convenientemente en un disolvente adecuado tal como
N-metilpirrolidinona o butanol a una temperatura en el
intervalo de 100-200ºC, en particular en el
intervalo de 150-170ºC. La reacción se realiza
preferiblemente en presencia de una base adecuada tal como, por
ejemplo, metóxido de sodio o carbonato de potasio.
\newpage
Los compuestos de fórmula (VI) se pueden
preparar de acuerdo con el siguiente Esquema 3:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (VII) se pueden
preparar de acuerdo con el siguiente Esquema 4:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que "Pg" es un grupo protector
adecuado de nitrógeno; Valores adecuados para Pg son los que se
definen más adelante.
Los compuestos de fórmula (VIa), (VIb), (VIIa) y
(VIIb) son compuestos disponibles de forma comercial, o son
conocidos en la bibliografía, o se preparan por procesos
convencionales conocidos en la técnica.
Procedimiento d) que puede realizarse en
un disolvente adecuado, por ejemplo un alcohol tal como etanol o
butanol a una temperatura en el intervalo de
50-120ºC, en particular en el intervalo de
70-100ºC.
\newpage
Los compuestos de fórmula (VIII) se pueden
preparar de acuerdo con el siguiente Esquema 5:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
Se apreciará que se pueden introducir algunos de
los diversos sustituyentes del anillo en los compuestos de la
presente invención, por reacciones de sustitución aromática clásicas
o se pueden generar por modificaciones de grupos funcionales
convencionales o antes de o inmediatamente después de, los
procedimientos mencionados anteriormente y como tales están
incluidos en el aspecto de los procedimientos de la invención.
Dichas reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la
introducción de un sustituyente mediante una reacción de sustitución
aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes
y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de
reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica
química. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución
aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido
nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por
ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como
tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; la
introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y un
ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de
Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Ejemplos
particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo
nitro a un grupo amino, por ejemplo, por hidrogenación catalítica
con un catalizador de níquel o el tratamiento con hierro en
presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; la oxidación de
alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.
Se apreciará también que en algunas de las
reacciones mencionadas en la presente memoria, puede ser
necesario/deseable proteger algún grupo sensible en los compuestos.
Los casos en los que la protección es necesaria o deseable y los
procedimientos adecuados para la protección son conocidos por los
expertos en la materia. Pueden utilizarse grupos protectores
convencionales de acuerdo con la práctica habitual (para una
ilustración véase T. W. Green, Protective Groups in Organic
Syntesis, John Wiley and Sons, 1.991). Así, si los agentes de
reacción incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede
ser deseable proteger el grupo en alguna de las reacciones
mencionadas en la presente memoria.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino
o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un
grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por
ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o
t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por
ejemplo, benciloxicarbonilo o un grupo aroilo, por ejemplo,
benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos
protectores anteriores varían necesariamente con la elección del
grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo
alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo, puede retirarse, por
ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido
de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio o de sodio. De
manera alternativa, se puede separar un grupo acilo tal como un
grupo t-butoxicarbonilo, por ejemplo, mediante el
tratamiento con un ácido apropiado tal como el ácido clorhídrico,
sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoroacético, y un grupo
arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo se puede
separar, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal
como paladio sobre carbono, o por tratamiento con un ácido de Lewis,
por ejemplo, tris-(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector
alternativo, adecuado, para un grupo amino primario es, por ejemplo,
un grupo ftaloilo, que puede retirarse por tratamiento con una
alquilamina, por ejemplo, dimetilaminopropilamina o con
hidracina.
Un grupo protector adecuado para un grupo
hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo
alcanoílo tal como acetilo, un grupo aroílo, por ejemplo, benzoílo
o un grupo arilmetilo, por ejemplo, bencilo. Las condiciones de
desprotección para los grupos protectores anteriores variarán
necesariamente con la elección de grupo protector. Así, por
ejemplo, un grupo acilo tal como un alcanoilo o un grupo aroilo
puede retirarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada,
tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de
litio o de sodio. Alternativamente, un grupo arilmetilo tal como un
grupo bencilo, puede retirarse por ejemplo, por hidrogenación sobre
un catalizador tal como paladio sobre carbono.
Un grupo protector adecuado para un grupo
carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo, un
grupo metilo o etilo que puede retirarse, por ejemplo, por
hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio o, por ejemplo,
un grupo t-butilo que puede retirarse, por ejemplo,
por tratamiento con un ácido, por ejemplo, un ácido orgánico tal
como ácido trifluoroacético o, por ejemplo, un grupo bencilo que
puede retirarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un
catalizador tal como paladio sobre carbón.
Los grupos protectores pueden retirarse en
cualquier etapa conveniente en la síntesis utilizando técnicas
convencionales muy conocidas en la técnica química.
En esta memoria descriptiva, el término
"alquilo" incluye tanto grupos alquilo de cadena lineal como
ramificada, si bien las referencias a grupos alquilo individuales,
tales como "propilo" son específicas únicamente para la
versión de cadena lineal. Por ejemplo, "alquilo
C_{1-6}" y "alquilo
C_{1-4}" incluyen metilo, etilo, propilo,
isopropilo y t-butilo. No obstante, las referencias
a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son
específicas únicamente para la versión de cadena lineal y las
referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales
tales como "isopropilo" son específicas únicamente para la
versión de cadena ramificada. Un convenio similar se aplica a otros
radicales. El término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo
y yodo.
Cuando los sustituyentes opcionales se eligen de
"uno o más" grupos, se debe entender que esta definición
incluye todos los sustituyentes que se eligen de uno de los grupos
especificados o los sustituyentes que se eligen de dos o más de los
grupos especificados.
Un "heterociclilo" es un anillo mono o
bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene
4 a 12 átomos de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno,
azufre u oxígeno que, a no ser que se indique de otro modo, puede
estar unido por carbono o nitrógeno, donde un grupo -CH_{2}- puede
estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y un átomo de
anillo azufre puede estar opcionalmente oxidado formando los
S-óxidos. Ejemplos y valores adecuados del término
"heterociclilo" son morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo,
pirrolilo, isotiazolilo, indolilo, quinolilo, tienilo,
1,3-benzodioxolilo, tiadiazolilo, piperazinilo,
tiazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo,
homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo,
tetrahidropiranilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo,
piridazinilo, isoxazolilo, N-metilpirrolilo,
4-piridona, 1-isoquinolona,
2-pirrolidona, 4-tiazolidona,
piridin-N-óxido y quinolin-N-óxido. Otros ejemplos de
valores adecuados del término "heterociclilo" son morfolino,
piperazinilo y pirrolidinilo. En un aspecto de la invención, un
"heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico saturado,
parcialmente saturado o insaturado, que contiene 5 ó 6 átomos, de
los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno
y, a menos que se indique lo contrario, puede estar unido a través
de carbono o nitrógeno, un grupo -CH_{2}- puede estar
opcionalmente reemplazado por un -C(O)- y un átomo de azufre
de anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar los
S-óxidos.
Un "carbociclilo" es un anillo carbonatado
mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que
contiene de 3-12 átomos; en el que un grupo
-CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un
-C(O)-. En particular, el "carbociclilo" es un anillo
monocíclico que contiene 5 o 6 átomos o un anillo bicíclico que
contiene 9 o 10 átomos. Valores adecuados para el
"carbociclilo" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,
1-oxociclopentilo, ciclopentilo, ciclopentenilo,
ciclohexilo, ciclohexenilo, fenilo, naftilo, tetralinilo, indanilo o
1-oxoindanilo.
Cuando "R^{6} y R^{7} junto con el enlace
al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6
miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico
saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6
átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de
pirimidina de fórmula (I); de los cuales al menos un átomo se elige
de nitrógeno, azufre u oxígeno; donde un grupo -CH_{2}- puede
estar opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y un
átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado
formando S-óxidos; Dicho anillo está condensado con el anillo
pirimidina de fórmula (I) formando un anillo bicíclico de 9 ó 10
miembros. Valores adecuados de "R^{6} y R^{7} junto con el
enlace al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6
miembros, donde dicho anillo condensado con la pirimidina de fórmula
(I)" son pteridinilo, purinilo,
tieno[3,2-d]pirimidinilo,
tieno[2,3-d]pirimidinilo,
tieno[3,4-d]pirimidinilo,
1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo
o pirido[2,3-d]pirimidinilo. Valores
especialmente adecuados de "R^{6} y R^{7} junto con el enlace
al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6
miembros, donde dicho anillo condensado con la pirimidina de
fórmula (I)" son
tieno[3,2-d]pirimidinilo,
tieno[2,3-d]pirimidinilo,
tieno[3,4-d]pirimidinilo,
1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo
o pirido[2,3-d]pirimidinilo. Otros
valores adecuados de "R^{6} y R^{7} junto con el enlace al
que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros,
donde dicho anillo condensado con la pirimidina de fórmula (I)"
son tieno[3,2-d]pirimidinilo,
tieno[2,3-d]pirimidinilo,
1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo,
tieno[3,4-d]pirimidinilo,
pirido[2,3-d]pirimidinilo,
5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidinilo,
5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidinilo
y
5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidinilo.
Donde "R^{6} y R^{7} junto con el enlace
al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6
miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico
saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6
átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de
pirimidina de fórmula (I); en el que un grupo -CH_{2}- puede
estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-. Dicho anillo
está condensado con el anillo pirimidina de fórmula (I) formando un
anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros. Valores adecuados para
"R^{6} y R^{7} junto con el enlace al que están unidos forman
un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros", donde dicho anillo
condensado con la pirimidina de fórmula (I) son quinazolinilo.
El término "grupo
C_{m-n}" o "C_{m-n}",
usado solo o como un prefijo, se refiere a cualquier grupo que
tiene m a n átomos de carbono.
El término "opcionalmente sustituido" se
refiere a cualquiera de los grupos, estructuras o moléculas que
están sustituidos y a los que no están sustituidos.
Un ejemplo de "alcanoiloxi
C_{1-6}" es acetoxi. Ejemplos de "alcoxi
C_{1-6}-carbonilo" incluyen
alcoxi C_{1-4}-carbonilo,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N- y
t-butoxicarbonilo. Ejemplos de "alcoxi
C_{1-6}" incluyen alcoxi
C_{1-4}, alcoxi C_{1-3}, metoxi,
etoxi y propoxi. Ejemplos de "alcoxiimino
C_{1-6}" incluyen alcoxiimino
C_{1-4}, alcoxiimino C_{1-3},
metoxiimino, etoxiimino y propoxiimino. Ejemplos de "alcanoil
C_{1-6}-amino" incluyen
formamido, acetamido y propionilamino. Ejemplos de "alquil
C_{1-6}S(O)_{a} en el que a es 0
a 2" incluyen alquil
C_{1-4}-sulfonilo, metiltio,
etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo y etilsulfonilo.
Ejemplos de "alquil
C_{1-6}-tio" incluyen metiltio
y etiltio. Ejemplos de "alquil
C_{1-6}-sulfonilamino" incluyen
metilsulfonilamino y etilsulfonilamino. Ejemplos de "alcanoilo
C_{1-6}" incluyen alcanoilo
C_{1-4}, propionilo y acetilo. Ejemplos de
"N-(alquil C_{1-6})amino"
incluyen metilamino y etilamino. Ejemplos de "N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}amino" incluyen
di-N-metilamino, di-(N-etil)amino y
N-etil-N-metilamino. Ejemplos de "alquenilo
C_{2-6}" son vinilo, alilo y
1-propenilo. Ejemplos de "alquinilo
C_{2-6}" son etinilo,
1-propinilo y 2-propinilo. Ejemplos
de "N-(alquil
C_{1-6})sulfamoilo" son
N-(metil)sulfamoilo y
N-(etil)sulfamoilo. Ejemplos de "N-(alquil
C_{1-6})_{2}sulfamoilo" son
N,N-(dimetil)sulfamoilo y
N-(metil)-N-(etil)sulfamoilo. Ejemplos de
"N-(alquil C_{1-6})carbamoilo"
son N-(alquil C_{1-4})carbamoilo,
metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo. Ejemplos de
"N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}carbamoilo" son
N,N-(alquil
C_{1-4})_{2}carbamoilo,
dimetilaminocarbonilo y metiletilaminocarbonilo.
"TA" o "ta" significa temperatura
ambiente.
Un primer grupo de anillos que está condensado
con un segundo grupo de anillos significa que el primer anillo y el
segundo anillo comparten al menos dos átomos entre sí.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de
un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de
ácido de un compuesto de la invención que es suficientemente básico,
por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido
inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico,
sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico. Además,
una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la
invención que sea suficientemente ácida es una sal de metal
alcalino, por ejemplo, una sal de sodio o potasio, una sal de metal
alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de
amonio o una sal con una base orgánica que da un catión
fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina,
dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o
tris-(2-hidroxietil)amina.
Se apreciará que los pirazoles reivindicados en
la presente invención pueden existir en diferentes estructuras
resonantes y, así, los pirazoles reivindicados incluyen todas las
posibles estructuras de resonancia, por ejemplo, isómeros ópticos,
diastereoisómeros e isómeros geométricos, y todas las formas
tautoméricas de los compuestos de fórmula (I).
También debe entenderse que ciertos compuestos
de la fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas así como no
solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se
sobreentiende que la invención incluye todas las citadas formas
solvatadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse por vía oral, parenteral, bucal, vaginal, rectal,
inhalación, insuflación, sublingual, intramuscular, subcutánea,
tópica, intranasal, intraperitoneal, intratorácica, intravenosa,
epidural, intratecal, intracerebroventricular y por inyección en las
articulaciones.
La dosificación dependerá de la vía de
administración, la gravedad de la enfermedad, la edad y peso del
paciente y otros factores normalmente considerados por el médico
asistente, cuando se determina el régimen individual y nivel de
dosificación como el más apropiado para un paciente particular.
Una cantidad eficaz de un compuesto de la
presente invención para utilizarse en terapia de cáncer es una
cantidad suficiente para aliviar sintomáticamente en un animal de
sangre caliente, particularmente un ser humano, los síntomas de
cáncer, para retardar la progresión del cáncer o para reducir en los
pacientes con síntomas de cáncer el riesgo de empeorar.
Para preparar composiciones farmacéuticas a
partir de los compuestos de esta invención, los vehículos inertes,
farmacéuticamente aceptables pueden ser bien sólidos o líquidos. Las
preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos,
gránulos dispersables, cápsulas, obleas y supositorios.
Un vehículo sólido puede ser una o más
sustancias, que también pueden actuar como diluyentes, agentes
aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión,
aglutinantes o agentes disgregantes de comprimidos; también puede
ser un material encapsulante.
\newpage
En los polvos, el vehículo es un sólido
finamente dividido, que está mezclado con el componente activo
finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo se
mezcla con el vehículo que tiene las propiedades aglutinantes
necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y
tamaño deseados.
Para preparar composiciones en supositorios, se
funde primero una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla
de glicéridos de ácidos grasos y manteca de cacao y el ingrediente
activo se dispersa en ella mediante, por ejemplo, agitación. La
mezcla homogénea fundida se vierte después en moldes de tamaño
conveniente y se deja enfriar y solidificar.
Los vehículos adecuados incluyen carbonato de
magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina,
dextrina, almidón, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa
de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y
similares.
Algunos de los compuestos de la presente
invención son capaces de formar sales con varios ácidos y bases
inorgánicos y orgánicos y tales sales también están dentro del
alcance de esta invención. Los ejemplos de tales sales de adición
de ácidos incluyen acetato, adipato, ascorbato, benzoato,
bencenosulfonato, bicarbonato, bisulfato, butirato, canforato,
canfosulfonato, colina, citrato, sulfamato de ciclohexilo,
dietilendiamina, etanosulfonato, fumarato, glutamato, glicolato,
hemisulfato, 2-hidroxietilsulfonato, heptanoato,
hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidroximaleato,
lactato, malato, maleato, metanosulfonato, meglumina,
2-naftalenosulfonato, nitrato, oxalato, pamoato,
persulfato, fenilacetato, fosfato, difosfato, picrato, pivalato,
propionato, quinato, salicilato, estearato, succinato, sulfamato,
sulfanilato, sulfato, tartrato, tosilato
(p-toluenosulfonato), trifluoroacetato y
undecanoato. Las sales de bases incluyen sales de amonio, sales de
metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales
de metales alcalinotérreos tales como de aluminio, calcio y
magnesio, sales con bases orgánicas tales como sales de
diciclohexilamina,
N-metil-D-glucamina, y sales
con aminoácidos tales como arginina, lisina, ornitina, y así
sucesivamente. Asimismo, los grupos básicos que contengan nitrógeno
pueden cuaternizarse con agentes tales como: haluros de alquilo
inferior, tales como haluros de metilo, etilo, propilo y butilo;
sulfatos de dialquilo como los sulfatos de dimetilo, dietilo,
dibutilo, diamilo; haluros de cadena larga tales como los haluros
de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de aralquilo como
bromuro de bencilo y otros. Se prefieren las sales no tóxicas
fisiológicamente aceptables, aunque también son útiles otras sales
tales como en el aislamiento o la purificación del producto.
Las sales pueden formarse por medios
convencionales, tal como haciendo reaccionar la forma de base libre
del producto con uno o más equivalentes del ácido apropiado en un
disolvente o medio en el que la sal sea insoluble, o en un
disolvente tal como agua, que se elimina a vacío o por liofilización
o por intercambio de los aniones de una sal existente por otro
anión en una resina de intercambio iónico adecuada.
Con el fin de usar un compuesto de la fórmula
(I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para el
tratamiento terapéutico (incluyendo el tratamiento profiláctico) de
mamíferos, incluyendo a los seres humanos, normalmente se formula
según la práctica farmacéutica estándar como una composición
farmacéutica.
Además de los compuestos de la presente
invención, la composición farmacéutica de esta invención también
puede contener, o coadministrarse (simultáneamente o
secuencialmente) con, uno o más agentes farmacológicos valiosos
para tratar una o más de las patologías referidas en la presente
memoria.
El término composición se pretende que incluya
la formulación del componente activo o una sal farmacéuticamente
aceptable con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo,
esta invención puede formularse por medios conocidos en la técnica
en la forma, por ejemplo, de comprimidos, cápsulas, disoluciones
acuosas u oleosas, suspensiones, emulsiones, cremas, pomadas,
geles, pulverizadores nasales, supositorios, polvos finamente
divididos o aerosoles o nebulizadores para inhalación y para
utilización parenteral (incluyendo intravenosa, intramuscular o
infusión) disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas estériles o
emulsiones estériles.
Las composiciones en forma líquida incluyen
disoluciones, suspensiones y emulsiones. Las disoluciones estériles
en agua o agua-propilenglicol de los compuestos
activos pueden mencionarse como un ejemplo de preparaciones
líquidas adecuadas para administración parenteral. Las composiciones
líquidas también pueden formularse en disolución en disoluciones
acuosas de polietilenglicol. Las disoluciones acuosas para
administración oral pueden prepararse disolviendo el componente
activo en agua y añadiendo colorantes, agentes aromatizantes,
estabilizantes y agentes espesantes adecuados como se desee. Las
suspensiones acuosas para uso oral pueden prepararse dispersando el
componente activo finamente dividido en agua junto con un material
viscoso tal como gomas sintéticas y naturales, resinas,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes de
suspensión conocidos en la técnica de la formulación
farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en
forma de dosificación unitaria. En tal forma, la composición está
dividida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del
componente activo. La forma de dosis unitaria puede ser una
preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de
las preparaciones, por ejemplo, comprimidos envasados, cápsulas y
polvos en viales o ampollas. La forma de dosificación unitaria
también puede ser una cápsula, oblea o comprimido en sí misma o
puede ser el número apropiado de cualquiera de estas formas
envasadas.
\global\parskip0.800000\baselineskip
El tratamiento anticanceroso definido en la
presente memoria puede aplicarse como una única terapia o puede
implicar, además del compuesto de la invención, cirugía o
radioterapia o quimioterapia convencional. Dicha quimioterapia
puede incluir una o más de las categorías siguientes de agentes
antitumorales:
- (i)
- fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y sus combinaciones, como se usan en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, nitrógeno de mostaza, melfalán, clorambucilo, busulfano y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina e hidroxiurea); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo vinca-alcaloides como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorrelbina y taxoides como taxol y taxótero); e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);
- (ii)
- agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e idoxifeno), reguladores negativos de receptores de estrógenos (por ejemplo fulvestrant), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progestágenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5\alpha-reductasa tales como finasterida;
- (iii)
- agentes que inhiben la invasión de células cancerosas (por ejemplo inhibidores de las metaloproteinasas como marimastat e inhibidores de la función del receptor activador del plasminógeno urocinasa);
- (iv)
- inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin^{TM}] y el anticuerpo anti-erbb1 cetuximab [C225]), inhibidores de farnesilo transferasa, inhibidores de tirosina cinasa e inhibidores de serina-treonina cinasa, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo inhibidores de tirosina cinasa de la familia EGFR tales como \scur{N}-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839 1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-\scur{N}-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;
- (v)
- agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo, el anticuerpo del factor de crecimiento celular endotelial antivascular bevacizumab [Avastin^{TM}], compuestos tales como los descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que funcionan por otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de la integrina \alphav\beta3 y angiostatina);
- (vi)
- agentes del daño vascular tales como Combretastatina A4 y compuestos descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
- (vii)
- terapias antisentido, por ejemplo las que están dirigidas a las dianas enumeradas anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
- (viii)
- estrategias de terapia génica, que incluyen por ejemplo estrategias para reemplazar genes anormales tales como p53 anormal o BRCA1 o BRCA2 anormal, estrategias de GDEPT (terapia con profármacos enzimáticos dirigidos a genes), tales como las que usan citosina desaminasa, timidina cinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana, y estrategias para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tales como la terapia génica de resistencia a múltiples fármacos; y
- (ix)
- estrategias de inmunoterapia, que incluyen por ejemplo estrategias ex-vivo e in-vivo para aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como transfección con citocinas tales como interleucina 2, interleucina 4, o factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, estrategias para disminuir la anergia de células T, estrategias que emplean células inmunitarias transfectadas tales como las células dendríticas transfectadas con citocinas, estrategias que usan líneas celulares tumorales transfectadas con citocinas, y estrategias que usan anticuerpos antiidiotípicos.
Dicho tratamiento conjunto se puede conseguir
por medio de la dosificación simultánea, secuencial o independiente
de los componentes individuales del tratamiento. Dichos productos de
combinación de la presente invención, o sus sales farmacéuticamente
aceptables dentro del intervalo de dosificación descrito, y el otro
agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de
dosificación aprobado.
Los compuestos, o sus sales farmacéuticamente
aceptables, de la presente invención, se pueden preparar de una
serie de formas bien conocidas por un experto en la técnica de la
síntesis orgánica. Los compuestos, o sus sales farmacéuticamente
aceptables, de la presente invención pueden sintetizarse utilizando
los procedimientos descritos a continuación, junto con
procedimientos de síntesis conocidos en la técnica de la química de
la síntesis orgánica o variaciones de estos según aprecien los
expertos en la técnica. Dichos procedimientos, pero sin limitación,
incluyen los que se describen a continuación. Todas las referencias
citadas en la presente memoria se incorporan a la misma en su
totalidad por referencia.
\global\parskip0.850000\baselineskip
Los nuevos compuestos, o sus sales
farmacéuticamente aceptables, de la presente invención, se pueden
preparar usando las reacciones y técnicas descritas en la presente
memoria. Las reacciones se realizan en disolventes apropiados para
los reactivos y materiales empleados y son adecuados para las
transformaciones que se realizan. Además, en la descripción de los
procedimientos sintéticos que se describen a continuación, debe
entenderse que todas las condiciones de reacción propuestas,
incluyendo la elección de disolvente, atmósfera de reacción,
temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos
de aplicación, se eligen para ser las condiciones convencionales
para esa reacción, que deberían ser reconocidas fácilmente por el
especialista en la técnica. El especialista en la técnica de la
síntesis orgánica entiende que la funcionalidad presente en varias
partes de la molécula debe ser compatible con los reactivos y
reacciones propuestos. Dichas restricciones a los sustituyentes,
que son compatibles con las condiciones de reacción,
serán muy evidentes para un especialista en la técnica y por lo tanto tienen que usarse procedimientos alternativos.
serán muy evidentes para un especialista en la técnica y por lo tanto tienen que usarse procedimientos alternativos.
La invención se describirá ahora con más detalle
con respecto a los siguientes ejemplos ilustrativos en los que, a
menos que se indique lo contrario:
- (i)
- las temperaturas se ofrecen en grados Celsius (ºC); las operaciones se llevan a cabo a temperatura ambiente o de la sala, es decir, en un intervalo de 18-25ºC;
- (ii)
- las disoluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro; la evaporación del disolvente orgánico se llevó a cabo usando un evaporador rotatorio a presión reducida (4,5 - 30 mmHg) con una temperatura del baño de hasta 60ºC;
- (iii)
- cromatografía significa cromatografía de resolución rápida en gel de sílice; la cromatografía en capa fina (TLC, por sus siglas en inglés) se realizó en placas de gel de sílice;
- (iv)
- en general, el avance de las reacciones fue seguido por TLC o cromatografía de líquidos/espectroscopía de masas (LC-MS) y los tiempos de reacción se dan a modo de ilustración solamente;
- (v)
- los productos finales presentan espectros satisfactorios de resonancia magnética nuclear de protón (RMN) y/o datos espectrales de masas;
- (vi)
- los rendimientos se dan sólo como ilustración y no son necesariamente los que se pueden obtener mediante un desarrollo diligente de los procesos; las preparaciones se repitieron si se requirió más material;
- (vii)
- cuando se dan, los datos de RMN son en forma de valores delta para protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) en relación con tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinado a 300 MHz, en DMSO-d6 a menos que se indique de otro modo.
- (viii)
- los símbolos químicos tienen sus significados habituales;
- (ix)
- las relaciones de disolventes se dan en términos de volumen:volumen (v/v);
- (x)
- la purificación de los compuestos se llevó a cabo usando uno o más de los siguientes procedimientos:
- a)
- cromatografía de gases sobre gel de sílice normal;
- b)
- cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando el sistema de separación Isco Combiflash®: columna ultrarrápida en fase normal RediSep, caudal, 30-40 ml/min;
- c)
- sistema de separación HPLC Gilson semiprep: columna YMC pack ODS-AQ, 100x20 mm, S 5\mum 12 nm, agua (ácido trifluoracético al 0,1%) y acetonitrilo (ácido trifluoracético al 0,1%) como disolventes, 20 min de operación; y
- (xvi)
- se han utilizado las abreviaturas siguientes:
- DMF
- dimetilformamida;
- EtOAc
- acetato de etilo;
- éter
- dietil éter;
- EtOH
- etanol;
- THF
- tetrahidrofurano;
- MeOH
- metanol; y
- DCM
- diclorometano.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una mezcla de
1-feniletilamina (73 \mul, 0,56 mmol),
2,5-dicloro-4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(Procedimiento 1, 76 mg, 0,28 mmol) en 1-butanol
(1,0 ml) a 110ºC durante 18 horas. El disolvente se eliminó y se
añadió EtOAc. La solución se lavó con agua y se concentró. La HPLC
Semi-prep (sistema Gilson) proporcionó producto
como un sólido (91 mg, 92%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 0,72 (m, 2
H), 0,96 (m, 2 H), 1,56 (d, 3 H), 1,85 (m, 1 H), 5,08 (m, 1 H),
5,41 (s ancho, 1 H), 6,08 (s ancho, 1 H), 7,22-7,41
(m, 5 H), 7,92 (s, 1 H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
2-127
Siguiendo un procedimiento similar al Ejemplo 1,
los siguientes compuestos se sintetizaron mediante la reacción de
una pirimidina adecuada (de la cual también se indica el
procedimiento de producción) y una amina adecuada.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2,5-dicloro-4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(Procedimiento 1; 150 mg, 0,56
mmol) y [(2R)-2-amino-2-(4-fluorofenil)etil] carbamato de terc-butilo (Procedimiento 136, 178 mg, 0,70 mmol) en N-butanol se calentó a 120ºC durante 48 horas. La HPLC de fase inversa (Gilson) dio el compuesto del epígrafe protegido con t-butoxicarbonilo que se disolvió seguidamente en DCM (10 ml) y se añadió al mismo ácido trifluoracético (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el disolvente. La HPLC de fase inversa (Gilson) dio el producto deseado que se transformó en la sal HCl. RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 0,80 (m, 2 H), 1,20 (m, 2 H), 1,10 (m, 2 H), 1,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,10 (m, 2 H), 7,13 (m, 2 H), 7,40 (m, 2 H), 8,13 (s, 1H).
mmol) y [(2R)-2-amino-2-(4-fluorofenil)etil] carbamato de terc-butilo (Procedimiento 136, 178 mg, 0,70 mmol) en N-butanol se calentó a 120ºC durante 48 horas. La HPLC de fase inversa (Gilson) dio el compuesto del epígrafe protegido con t-butoxicarbonilo que se disolvió seguidamente en DCM (10 ml) y se añadió al mismo ácido trifluoracético (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el disolvente. La HPLC de fase inversa (Gilson) dio el producto deseado que se transformó en la sal HCl. RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 0,80 (m, 2 H), 1,20 (m, 2 H), 1,10 (m, 2 H), 1,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,10 (m, 2 H), 7,13 (m, 2 H), 7,40 (m, 2 H), 8,13 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se evacuó un matraz con paladio al 10% sobre
carbón (66 mg, 0,06 mmol) y se llenó de nuevo con H_{2} (botella).
Se añadió a este una solución de
N^{4}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{2}-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-5-nitropirimidin-2,4-diamina
(Ejemplo 101, 120 mg, 0,31 mmol) en EtOH (5 ml). Se agitó la mezcla
de reacción durante 20 horas a temperatura ambiente. La filtración
seguida de concentración dio el producto deseado como un sólido (100
mg, 91%). RMN de ^{1}H: \delta 0,70 (m, 2 H), 0,98 (m, 2 H),
1,47 (m, 3 H), 1,92 (m, 1H), 5,03 (m, 1H), 6,20 (m, 2 H), 7,13 (m,
2 H), 7,40 (m, 2 H), 8,83 (s, 1H), 10,40 (s ancho, 1H).
\newpage
Siguiendo un procedimiento similar al Ejemplo
129, el siguiente compuesto se sintetizó mediante la reacción de
una aminopirimidina adecuada (de la cual también se indica el
procedimiento de producción) y paladio sobre carbón activo.
A una solución de
5-bromo-N^{4}-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-N^{2}-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]pirimidin-2,4-diamina
(Ejemplo 5, 250 mg, 0,6 mmol) en quinolina (2 ml) se añadió cianuro
de cobre (I) (75 mg, 0,84 mmol) y la mezcla se agitó en microondas
a 180ºC durante 5 horas. La purificación por HPLC de fase inversa
(Gilson) dio el producto deseado como un sólido (67 mg, 30%). RMN
de ^{1}H: \delta 0,60 (m, 2 H), 0,90 (m, 2 H), 1,47 (m, 3 H),
1,80 (m, 1H), 5,10 (m, 1H),
5,95 (m, 0,4 H), 6,20 (m, 0,6 H), 7,13 (m, 2 H), 7,35 (m, 2 H), 7,70 (s, 1 H), 8,80 (m, 1H), 10,95 (s ancho, 1H).
5,95 (m, 0,4 H), 6,20 (m, 0,6 H), 7,13 (m, 2 H), 7,35 (m, 2 H), 7,70 (s, 1 H), 8,80 (m, 1H), 10,95 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos del epígrafe se sintetizaron por
purificación de
5-cloro-N^{4}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{2}-[2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorofenil)etil]pirimidin-2,4-diamina
(Ejemplo 187) con una HPLC quiral con Detección Diode Array a 220
nm:
Columna: Chiralcel OJ, 250 x 20 mm,
10u
Condiciones: EtOH al 50% MeOH al 50%,
0,1% de dietilamina; Caudal 10 ml/min;
La pureza quiral se determinó usando HPLC quiral
con detección de Diode Array a 220 nm:
- Columna: Chiralcel OJ, 250 x 4,6 mm, 10u
- Condiciones: EtOH al 50% MeOH al 50%, 0,1% de dietilamina; Caudal 0,5 ml/min
- \quad
- Exceso enantiomérico (e.e.) > 99% de cada isómero, calculado usando el área porcentual a 220 nm para cada enantiómero.
Isómero (S): RMN de ^{1}H: \delta 0,73 (m, 2
H), 0,94 (m, 2 H), 1,92 (m, 1H), 5,96 (m, 1H), 6,16 (m, 2 H), 7,24
(m, 2 H), 7,63 (m, 2 H), 8,01 (s, 1H), 8,16 (s ancho, 1H), 8,80 (s
ancho, 1 H).
Isómero (R): RMN de ^{1}H: \delta 0,65 (m, 2
H), 0,86 (m, 2 H), 1,80 (m, 1H), 5,90 - 6,10 (m, 2 H), 7,20 (m, 2
H), 7,55 (m, 2 H), 7,95 (s, 1H), 8,40 (s ancho, 1H), 9,35 (s ancho,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
N^{4}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-7-fluoro-N^{2}-[(1S)-1-(4-fluorofenil)
etil]quinazolin-2,4-diamina
(Ejemplo 77, 25 mg, 0,06 mmol), 2-metoxietanol (0,18
ml, 2,26 mmol), terc-butóxido potásico (60 mg, 0,53
mmol) se calentó a 120ºC durante 18 horas. Se añadió EtOAc a la
mezcla de reacción. La solución se lavó con agua y se concentró. La
cromatografía ultrarrápida en columna (EtOAc puro hasta EtOAc/MeOH =
9:1) proporcionó producto como un sólido (30 mg, 60%). RMN de
^{1}H (CD_{3}OD): 0,73 (m, 2 H), 1,02 (m, 2 H), 1,61 (d, 3 H),
1,95 (m, 1 H), 3,41 (s, 3 H), 3,78 (m, 2 H), 4,26 (m, 2 H), 5,22
(m, 1H), 6,14 (s ancho, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,06 (m, 3 H), 7,34 (m,
2 H), 8,18 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
135-140
Siguiendo un procedimiento similar al Ejemplo
134, los siguientes compuestos se sintetizaron mediante la reacción
de una quinazolina adecuada (de la cual también se indica el
procedimiento de producción) y un alcohol adecuado.
Una mezcla de
(2R)-2-({4-[(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino]-7-fluoroquinazolin-2-il]amino)-2-(4-fluorofenil)etanol
(Ejemplo 78, 50 mg, 0,12 mmol),
[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metanol
(0,4 ml) y terc-butóxido potásico (100 mg, 0,9
mmol) se agitó a 120ºC durante la noche. El tratamiento acuoso
proporcionó un residuo. A una solución de este residuo en MeOH (2
ml) se añadieron dos gotas de agua y ácido
p-toluenosulfónico monohidrato (7 mg, 0,037 mmol) y
la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20
horas. La purificación por HPLC de fase inversa (Gilson) dio el
producto deseado como un sólido. RMN de ^{1}H: \delta 0,70 (m,
2 H), 0,97 (m, 2 H), 1,91 (m, 1H), 3,45 (m, 2 H), 3,60 - 4,00 (m, 4
H), 4,18 (m, 1 H), 5,14 (m, 1 H), 6,09 (m, 1H), 6,90 - 7,50 (m, 6
H), 8,50 (m, 1H), 8,63 (m, 1H), 11,22 (m, 1H), 12,21 (s ancho, 1
H).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo un procedimiento similar al Ejemplo
141, el siguiente compuesto se sintetizó mediante la reacción de
una quinazolina adecuada (de la cual también se indica el
procedimiento de producción).
Una mezcla de
(2-morfolin-4-iletil)amina
(44 \mul, 0,34 mmol),
(2R)-2-({4,5-dicloro-6-[(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)amino]pirimidin-2-il}amino)-2-(4-fluorofenil)etanol
(Ejemplo 84, 70 mg, 0,16 mmol) en 1-butanol (1,0
ml) se calentó a 120ºC durante 18 horas. Se eliminó el disolvente y
se añadió EtOAc. La solución se lavó con agua y se concentró. La
HPLC Semi-prep (sistema Gilson) proporcionó
producto como un sólido (92 mg). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 0,67
(m, 2H), 0,92 (m, 2 H), 1,86 (m, 1H), 3,01 (m, 2 H), 3,22 (m, 2 H),
3,46 (m, 2 H), 3,63 (m, 4 H), 3,86 (m, 2 H), 3,98 (m, 2 H), 4,89 (m,
1 H), 5,93 (s, 1 H), 7,14 (m, 2 H), 7,38 (m, 2 H), 7,95 (s ancho,
1H), 9,15 (s ancho, 1H), 9,54 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
144-176
Siguiendo un procedimiento similar al Ejemplo
143, los siguientes compuestos se sintetizaron mediante la reacción
de una pirimidina o quinazolina adecuada (de la cual también se
indica el procedimiento de producción) y una amina adecuada.
\newpage
Una mezcla de
5,6-dicloro-N^{4}-(5-etoxi-1H-pirazol-3-il)-N^{2}-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]pirimidin-2,4-diamina
(Ejemplo 191; 188 mg, 0,46 mmol), (2R)-3-aminopropano-1,2-diol (96 mg, 1,05 mmol) en N-butanol (2,5 ml) se calentó a 112ºC durante 2 días. La mezcla se concentró. La purificación por HPLC de fase inversa (Gilson) dio el compuesto del epígrafe (18 mg). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,29 (t, 3H), 1,40 (d, 3 H), 3,18 - 3,61 (m, 5 H), 4,08 (c, 2 H), 4,93 (m, 1H), 5,44 (s, 1 H), 6,59 (s ancho, 1H), 7,11 (m, 2 H), 7,38 (m, 2H), 7,86 (s ancho, 1 H), 9,27 (s ancho,
1H).
(Ejemplo 191; 188 mg, 0,46 mmol), (2R)-3-aminopropano-1,2-diol (96 mg, 1,05 mmol) en N-butanol (2,5 ml) se calentó a 112ºC durante 2 días. La mezcla se concentró. La purificación por HPLC de fase inversa (Gilson) dio el compuesto del epígrafe (18 mg). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,29 (t, 3H), 1,40 (d, 3 H), 3,18 - 3,61 (m, 5 H), 4,08 (c, 2 H), 4,93 (m, 1H), 5,44 (s, 1 H), 6,59 (s ancho, 1H), 7,11 (m, 2 H), 7,38 (m, 2H), 7,86 (s ancho, 1 H), 9,27 (s ancho,
1H).
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Ejemplos
178-181
Siguiendo un procedimiento similar al Ejemplo
177, los siguientes compuestos se sintetizaron mediante la reacción
de una pirimidina adecuada (de la cual también se indica el
procedimiento de producción) y una amina adecuada.
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Se disolvió éster bencílico del ácido
4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etilamino]-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-carboxílico
(Ejemplo 188; 0,06 g, 0,11 mmol) en EtOH absoluto (4 ml), a lo que
se añadió Pd/C (0,012 g, 0,005 mmol). La mezcla de reacción se
purgó a continuación con N_{2}, se evacuó, se purgó con H_{2} y
se agitó en H_{2} a presión atmosférica durante 15 horas. Se
separó el Pd/C por filtración y se lavó con MeOH (2 x 2 ml). El
filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por
cromatografía en columna (DCM: MeOH =
20: 1) dando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,02 g; 44%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
0,62 - 0,66 (m, 2 H), 0,87 - 0,91 (m, 2 H), 1,47 (d, J= 6,4 Hz, 3 H), 1,73 - 1,81 (m, 1 H), 2,51 - 2,59 (m, 2 H), 2,99 - 3,09 (m, 2 H), 3,58 - 3,67 (m, 2 H), 4,99 - 5,06 (m, 1 H), 5,19 (s ancho, 2 H), 5,89 (s ancho, 1 H), 6,74 (s ancho, 1 H),
6,94 - 6,98 (m, 2 H), 7,29 - 7,33 (m, 2 H). MS: Calcd.: 393; Encontrado: [M+H]^{+}394.
20: 1) dando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,02 g; 44%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
0,62 - 0,66 (m, 2 H), 0,87 - 0,91 (m, 2 H), 1,47 (d, J= 6,4 Hz, 3 H), 1,73 - 1,81 (m, 1 H), 2,51 - 2,59 (m, 2 H), 2,99 - 3,09 (m, 2 H), 3,58 - 3,67 (m, 2 H), 4,99 - 5,06 (m, 1 H), 5,19 (s ancho, 2 H), 5,89 (s ancho, 1 H), 6,74 (s ancho, 1 H),
6,94 - 6,98 (m, 2 H), 7,29 - 7,33 (m, 2 H). MS: Calcd.: 393; Encontrado: [M+H]^{+}394.
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A una solución en EtOH (20 ml) de
N^{4}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{2}-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina
(Ejemplo 65; 0,3 g, 0,77 mmol) se añadió óxido de platino (0,017 g,
0,077 mmol). La reacción se purgó a continuación con N_{2}, se
evacuó y luego se purgó con H_{2} y se agitó durante 15 horas. La
reacción se diluyó seguidamente con MeOH (20 ml) y se filtró para
separar el platino. El filtrado se concentró a presión reducida y se
purificó por cromatografía en columna (DCM: MeOH = 40: 1) dando el
compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,25 g; 83%). RMN de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,62 - 0,66 (m, 2 H), 0,84 -
0,87 (m, 2 H), 1,44 (d, J= 6,4 Hz, 3 H), 1,79 - 1,84 (m, 1 H), 1,85
- 1,91 (m,2 H), 2,30 (t, J= 6,2 Hz, 2 H), 3,24 - 3,26 (m, 2 H),
4,79 (s ancho, 1 H), 4,98 (s ancho, 2 H), 6,54 (s ancho, 1H), 6,93 -
6,97 (m, 2 H), 7,29 - 7,33 (m, 2 H). MS: Calcd.: 393; Encontrado:
[M+H]^{+} 394.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió éster bencílico del ácido
4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etilamino]-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-carboxílico
(Ejemplo 189; 0,7 g, 1,3 mmol) en EtOH absoluto (20 ml) y se añadió
Pd/C (0,28 g, 0,13 mmol). La reacción se purgó a continuación con
N_{2}, se evacuó y se purgó con H_{2} y se agitó durante 15
horas. La reacción se filtró a continuación para separar el
paladio, se lavó con MeOH, se concentró y se purificó por
cromatografía en columna (DCM: MeOH = 20: 1) dando el compuesto del
epígrafe (0,50 g, 95%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,67 - 0,69 (m, 2 H), 0,92 - 0,95 (m, 2 H), 1,51 1 (d, J=
6,8 Hz, 3H), 1,80 - 1,88 (m, 1H), 2,32 - 2,37 (m, 2 H), 3,12 - 3,15
(m, 2H), 3,70 - 3,78 (m, 2H), 5,03 - 5,10 (m, 1H), 5,19 - 5,21 (m,
1H), 5,91 (s ancho, 1H), 6,73 (s ancho, 1 H), 6,98 - 7,02 (m, 2H),
7,34 - 7,38 (m, 2 H). MS: Calcd.: 393; Encontrado:
[M+H]^{+}394.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
N^{4}-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-N^{2}-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina
(Ejemplo 182, 0,03 g, 0,08 mmol) en DCM-THF (3 ml,
1 : 1, v/v) se agitó junto con resina TFP (tetrafluorofenilo)
cargada con ácido acético (1,4 mmol/g, 1,0 eq.) durante 40 minutos.
La resina se separó por filtración y se lavó con DCM (2 x 5 ml).
Los orgánicos reunidos se concentraron y se purificaron por TLC
preparativa (DCM: MeOH = 15: 1) dando el compuesto del epígrafe
(0,027 g, 81%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,71
- 0,72 (m, 2 H), 0,90 - 0,92 (m, 2 H), 1,47 (d, J= 6,4 Hz, 3 H),
1,84 - 1,89 (m, 1 H), 2,20 (s, 3 H), 2,63 - 2,73 (m, 2 H), 3,56 -
3,77 (m, 2 H), 4,43 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 4,70 (d, J = 15,8 Hz, 1
H), 5,07 - 5,15 (m, 2 H), 5,99 (s ancho, 1 H), 6,94 - 6,99 (m, 2
H), 7,24 - 7,32 (m, 2 H), 9,28 (s ancho, 1 H). MS: Calcd.: 435;
Encontrado: [M+H]^{+}436.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
N^{4}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-
N^{2}-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina
(Ejemplo 184; 0,05 g, 0,13 mmol) en DCM: THF (3 ml, 1 : 1, v/v) se
agitó junto con resina TFP cargada con ácido acético (1,4 mmol/g,
1,0 eq.) durante 40 minutos. La resina se separó por filtración y se
lavó con DCM (2 x 5 ml). Los orgánicos reunidos se concentraron y
se purificaron por TLC preparativa (DCM: MeOH =
13: 1) dando el compuesto del epígrafe (0,023 g, 41%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,68 - 0,70 (m, 2 H),
0,93 - 0,95 (m, 2H), 1,52 (d, J= 6,2 Hz, 3 H), 1,82 - 1,85 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,36 - 2,46 (m, 2 H), 3,65 - 3,90 (m, 2H), 4,31 - 4,49 (m, 2H), 5,07 - 5,17 (m, 2H), 6,05 (s ancho, 1H), 6,96 - 7,01 (m, 2 H), 7,30 - 7,36 (m, 2 H). MS: Calcd.: 435; Encontrado: [M+H]^{+} 436.
13: 1) dando el compuesto del epígrafe (0,023 g, 41%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,68 - 0,70 (m, 2 H),
0,93 - 0,95 (m, 2H), 1,52 (d, J= 6,2 Hz, 3 H), 1,82 - 1,85 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,36 - 2,46 (m, 2 H), 3,65 - 3,90 (m, 2H), 4,31 - 4,49 (m, 2H), 5,07 - 5,17 (m, 2H), 6,05 (s ancho, 1H), 6,96 - 7,01 (m, 2 H), 7,30 - 7,36 (m, 2 H). MS: Calcd.: 435; Encontrado: [M+H]^{+} 436.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de una
forma similar al Ejemplo 1 usando
[2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorofenil)etil]amina
(sintetizada siguiendo el procedimiento de Tetrahedron Asymmetry
2002, 13, 2335-44). RMN de ^{1}H: \delta 0,73
(m, 2 H), 0,94 (m, 2 H), 1,92 (m, 1H), 5,96 (m, 1H), 6,16 (m, 2 H),
7,24 (m, 2 H), 7,63 (m, 2 H), 8,01 (s, 1H), 8,16 (s ancho, 1H),
8,80 (s ancho, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de éster bencílico del ácido
4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-metanosulfonil-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-carboxílico
(Procedimiento 144; 0,10 g, 0,21 mmol),
(S)-1-(4-fluoro-fenil)etilamina
(0,30 g, 2,1 mmol) y DIPEA (0,27 g, 2,1 mmol) en N-BuOH (3
ml) se calentó hasta 110ºC en un tubo herméticamente cerrado durante
48 horas. La reacción se enfrió hasta 25ºC, se concentró a presión
reducida, se acidificó con HCl 0,5 N (50 ml) y se extrajo con DCM
(3 x 50 ml). La fase orgánica reunida se secó sobre MgSO_{4}, se
concentró y se purificó por cromatografía en columna (DCM: MeOH =
80: 1) dando el compuesto del epígrafe (0,6 g, 54%). MS: Calcd.:
527; Encontrado: [M+H]^{+} 528.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de éster bencílico del ácido
4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-metanosulfonil-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-carboxílico
(Procedimiento 149; 2,0 g, 4,3 mmol),
(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etilamina
(0,30 g, 2,1 mmol) y DIEA (5,5 g, 42,6 mmol) N-BuOH (15 ml)
se calentó hasta 110ºC en un tubo herméticamente cerrado durante 48
horas, se enfrió hasta 25ºC, se concentró y se acidificó con HCl
0,5 N (100 ml) y se extrajo con DCM (3 x 150 ml). La fase orgánica
reunida se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se purificó por
cromatografía en columna (DCM: MeOH = 80: 1) dando el compuesto del
epígrafe (0,7 g, 31%). MS: Calcd.: 527; Encontrado:
[M+H]^{+}
528.
528.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se preparó de una
forma similar a la preparación del Ejemplo 1 usando
2,6-dicloro-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina
(Procedimiento 150) y
[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]amina.
RMN de ^{1}H: \delta 1,45 (s, 3 H), 2,20 (m, 3 H), 5,10 (m, 1
H), 5,85 - 6,10 (m, 2 H), 7,10 (m, 2 H), 7,40 (m, 2 H), 7,80 (m, 1
H), 8,60 (m,
1 H).
1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2,5,6-tricloro-N-(3-etoxi-1H-pirazol-5-il)pirimidin-4-amina
(Procedimiento 40; 300 mg, 0,98
mmol), [(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]amina (163 mg, 1,2 mmol) y trietilamina (0,16 ml) en N-butanol (2 ml) se calentó a 106ºC durante 3 días. La mezcla se concentró. La purificación por HPLC de fase inversa (Gilson) dio el compuesto del epígrafe (198 mg). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,40 (m, 3 H), 1,52 (m, 3 H), 4,18 (m, 2 H), 4,93 - 5,50 (m, 2 H), 7,11 (m, 2 H), 7,38 (m, 2 H).
mmol), [(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]amina (163 mg, 1,2 mmol) y trietilamina (0,16 ml) en N-butanol (2 ml) se calentó a 106ºC durante 3 días. La mezcla se concentró. La purificación por HPLC de fase inversa (Gilson) dio el compuesto del epígrafe (198 mg). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,40 (m, 3 H), 1,52 (m, 3 H), 4,18 (m, 2 H), 4,93 - 5,50 (m, 2 H), 7,11 (m, 2 H), 7,38 (m, 2 H).
\newpage
Ejemplos
192-193
Siguiendo un procedimiento similar al Ejemplo 1,
los siguientes compuestos se sintetizaron mediante la reacción de
una pirimidina adecuada (de la cual también se indica el
procedimiento de producción) y una amina adecuada.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los materiales de partida para los ejemplos
contenidos en la presente memoria están disponibles en el mercado o
se preparan fácilmente por procedimientos convencionales a partir de
materiales conocidos. Por ejemplo, las reacciones siguientes son
ilustraciones aunque no limitaciones de la preparación de algunos de
los materiales de partida y ejemplos utilizados en la presente
memoria.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una solución de
2,4,5-tricloropirimidina (533 mg, 2,93 mmol),
3-amino-5-ciclopropil-1H-pirazol
(360 mg, 2,93 mmol) y trietilamina (0,49 ml) en EtOH (5 ml) a
temperatura ambiente durante 10 horas. Se eliminó el disolvente y
se añadió EtOAc. La solución se lavó con agua y se secó sobre
sulfato sódico anhidro y se concentró dando el compuesto del
epígrafe como un sólido blanco (546 mg, 69%). El compuesto se llevó
a la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN de ^{1}H
\delta 0,92 (m, 2 H), 1,20 (m, 2H), 2,18 (m, 1 H), 6,40 (s, 1 H),
8,60 (s, 1 H), 9,90 (s, 1H),12,60 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimientos
2-19
Los siguientes compuestos se prepararon por el
procedimiento del Procedimiento 1 usando los materiales de partida
apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
A metanosulfonato de
1-piridin-2-iletilo
(Tetrahedron Asymmetry 1994, 5, 1973-78; 800 mg, 4
mmol) se añadió metilamina (2,0 M en THF, 10 ml, 20 mmol) y la
mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante la noche. El disolvente
se eliminó dando el producto deseado como un aceite (544 mg,
rendimiento cuantitativo). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta
1,40 (m, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 3,75 (m, 1 H), 7,15 (m, 1 H), 7,25 (m,
1 H), 7,63 (m, 1 H), 8,56 (m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla diastereoisomérica se preparó de
acuerdo a una forma similar de un procedimiento conocido (J. Org.
Chem. 1991, 56, 6939-6942).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
4,4,4-trifluoro-3-oxo-butironitrilo
(Procedimiento 23; 11,0 g, 0,080 mol) e hidrazina monohidrato (3,89
ml, 0,080 mol) en EtOH (400 ml) se calentó a reflujo durante 5
horas. Después de enfriar hasta 25ºC, el disolvente se eliminó a
presión reducida. El residuo resultante se disolvió en DCM (500 ml),
se lavó con salmuera (2 x 200 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}.
Después de evaporar el disolvente, el residuo resultante se
purificó por cromatografía en columna (hexano: EtOAc =1: 1) dando el
compuesto del epígrafe como un sólido amarillo pálido (1,93 g;
16%). RMN de ^{1}H (400 MHz): \delta 5,35 (s, 2 H), 5,56 (s, 1
H), 12,10 (s ancho, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió NaOH al 60% (9,6 g, 0,24 mol) en
dioxano (400 ml), a lo que se añadió acetonitrilo (12,62 ml, 0,24
mol), gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 30
minutos, seguido por la adición de trifluoroacetato de etilo (23,8
ml, 0,2 mol). Se calentó la mezcla de reacción para hacerla hervir a
reflujo durante 3 horas, se enfrió hasta 25ºC y se inactivó con
agua (400 ml). El material de partida sin reaccionar se extrajo con
DCM (100 ml). La fase acuosa se acidificó con HCl al 10% hasta pH 3
y se extrajo con DCM (100 ml). La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se concentró a presión reducida y se purificó por
cromatografía (hexano: EtOAc = 5: 1) dando el compuesto del
epígrafe como un sólido blanco (11,0 g; 40%). RMN de ^{1}H (400
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 4,72 (s, 1 H),
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
1-piridin-2-il-etanona
(0,20 g, 1,65 mmol) y cloruro amónico (0,88 g, 16,5 mmol) en MeOH
(5 ml) se añadió cianoborohidruro sódico (0,125 g, 1,98 mmol). La
reacción se agitó a 25ºC durante 64 horas y se inactivó mediante la
adición de resina de ácido poliestireno sulfónico macroporoso
(MP-TsOH) (4,08 g, 16,5 mmol). La suspensión se
agitó durante 1 hora. La resina se recogió por filtración y se lavó
con MeOH (3 x 20 ml, agitación de 20 minutos por lavado). La resina
resultante se trató entonces con solución de NH_{3}/MeOH (7 M, 15
ml) durante 20 minutos, se filtró y se lavó con MeOH (2 x 15 ml). El
filtrado reunido se concentró hasta que el producto bruto pesaba
200 mg. El producto bruto contenía aproximadamente 30% de producto
deseado, 35% de alcohol y 35% de dímero como se indicó por LC/MS, y
se usó directamente sin purificación posterior.
\vskip1.000000\baselineskip
La solución de
2,4,5-tricloropirimidina (0,150 g, 0,82 mmol),
5-bencil-2H-pirazol-3-ilamina
(Procedimiento 27; 0,129 g, 0,74 mmol) y trietilamina (0,155 ml,
1,12 mmol) en EtOH (5 ml) se calentó hasta 55ºC durante 5 horas y
luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se enfrió la
solución de reacción y se concentró a presión reducida. El sólido
amarillo resultante se agitó en solución de hexanos: éter (1: 1), se
recogió por filtración y luego se recristalizó en DCM dando el
compuesto del epígrafe (0,212 g, 89%). RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 4,10 (d, J= 15,2 Hz, 2 H), 6,89 (s, 1 H), 7,27
-7,37 (m, 5 H), 8,28 (s, 1 H). MS: Calcd.: 319; Encontrado:
[M+H]^{+} 320.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió NaH (60% en aceite mineral, 0,48 g,
12,0 mmol) en dioxano (20 ml), a lo que se añadió acetonitrilo
(0,63 ml, 12 mmol), gota a gota. La reacción se agitó durante 20
minutos, seguido por la adición de solución de fenilacetato de
etilo (10 ml) en dioxano (8 ml). La mezcla se llevó a reflujo
durante 4 horas, se enfrió hasta 25ºC y se inactivó con H_{2}O
(40 ml). El material de partida sin reaccionar se extrajo con DCM
(40 ml). La fase acuosa se acidificó con HCl 1 N hasta pH 5 y se
extrajo con DCM (40 ml). La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, se concentró y la purificación por
cromatografía en columna (hexano: EtOAc = 3: 2) dio el compuesto
del epígrafe (0,58 g, 36%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 3,45 (s, 2 H), 3,85 (s, 2 H), 7,2 - 7,28 (m, 5 H). MS:
Calcd.: 159; Encontrado: [M-H]^{-} 158.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
3-oxo-4-fenil
butironitrilo (Procedimiento 26; 0,58 g, 3,64 mol) e hidrazina
monohidrato (0,177 ml, 3,64 mol) en EtOH (16 ml) se calentó hasta
reflujo durante 3 horas. Después de enfriar hasta 25ºC, la reacción
se concentró a presión reducida, se extrajo con DCM (15 ml) y se
lavó dos veces con salmuera. La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró dando un sólido naranja. El
sólido resultante se trituró con solución de hexanos: éter (1:1) y
se recogió por filtración proporcionando el compuesto del epígrafe
como un sólido amarillo (0,38 g, 60%). RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 3,9 (s, 2 H), 4,89 (s ancho, 1 H), 5,44 (s, 1
H), 7,19 - 7,34 (m, 5H). MS: Calcd.: 173; Encontrado:
[M+H]^{+} 174.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
5-isopropil-2H-pirazol-3-ilamina
(Procedimiento 29; 0,093 g, 0,74 mmol),
2,4,5-tricloropirimidina (0,150 g, 0,82 mmol) y
trietilamina (0,36 ml, 2,6 mmol) en EtOH (5 ml) se calentó hasta
55ºC durante 5 horas y se agitó a 25ºC durante la noche. La mezcla
de reacción se concentró a presión reducida, se trituró con DCM
proporcionando el compuesto del epígrafe (0,192, 95%). RMN de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,34 - 1,37 (d, J= 7,0 Hz, 6
H),
3,07 - 3,14 (c, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H). MS: Calcd.: 271; Encontrado: [M+H]^{+} 272.
3,07 - 3,14 (c, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H). MS: Calcd.: 271; Encontrado: [M+H]^{+} 272.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
4-metil-3-oxo-pentanonitrilo
(Procedimiento 30; 0,42 g, 3,78 mmol) e hidrazina monohidrato
(0,183 ml, 3,78 mmol) en EtOH (20 ml) se calentó hasta reflujo
durante una hora, se enfrió y luego se concentró a presión
reducida. El aceite resultante se disolvió con DCM, se lavó con
salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se concentró y se
purificó por cromatografía en columna (EtOAc: MeOH = 20: 1) hasta el
compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,26 g; 56%). RMN de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,21 - 1,23 (d, J= 7,0 Hz, 6
H), 2,82 - 2,89 (c, 1 H), 5,42 (s, 1 H). MS: Calcd.: 125;
Encontrado: [M+H]^{+} 126.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió NaH (60% en aceite mineral, 0,72 g,
18 mmol) en dioxano (20 ml), a lo que se añadió cuidadosamente
isobutirato de etilo (2,0 ml, 15 mmol) seguido por la adición de
acetonitrilo (0,95 ml, 18 mmol). La mezcla de reacción se llevó a
reflujo durante 5 horas, se enfrió y se inactivó con agua (40 ml).
El material de partida sin reaccionar se extrajo con DCM. La fase
acuosa se acidificó con HCl 1 N hasta pH 5 y se extrajo con DCM. La
fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró y la
purificación por cromatografía en columna (hexano: EtOAc = 3: 2)
dando el compuesto del epígrafe (0,43 g, 26%). RMN de ^{1}H (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 1,13 - 1,15 (d, J= 7,0, 6 H), 2,73 - 2,79
(c, 1H), 3,52 (s, 2 H). MS: Calcd.: 111; Encontrado:
[M-H]^{-} 110.
\newpage
Una solución de
2,4,5-tricloropirimidina (0,2 g, 1,1 mmol),
5-ciclopropilmetil-2H-pirazol-3-ilamina
(Procedimiento 32; 0,14 g, 0,99 mmol) y trietilamina (0,15 g, 1,5
mmol) en EtOH (5 ml) se calentó hasta 55ºC durante la noche. El
disolvente se eliminó a presión reducida y el sólido resultante se
trituró con DCM proporcionando el compuesto del epígrafe como un
sólido blanco (0,206 g, 73%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,008 (m, 2 H), 0,363 (m, 2 H), 0,801 (m, 1 H), 2,36 -
2,38 (d, J= 7,0 Hz, 2 H), 6,49 (s, 1H), 7,93 (s, 1 H). MS: Calcd.:
283; Encontrado: [M+H]^{+}
284.
284.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
4-ciclopropil-3-oxo-butironitrilo
(Procedimiento 33; 1,0 g, 8,1 mmol) e hidrazina monohidrato (0,4 g,
8,1 mmol) en EtOH (35 ml) se calentó hasta reflujo durante 2 horas,
se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo resultante
se suspendió en DCM, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato
sódico anhidro y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:
MeOH: Et_{3}N = 94 : 5 : 1) dando el compuesto del epígrafe
(0,464 g, 42%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,005
(m, 2 H), 0,370 (m, 2 H), 0,78 (m, 1 H), 2,27 - 2,29 (d, J= 7,0 Hz,
2 H), 5,07 (s ancho, 1H), 5,32 (s, 1H). MS: Calcd.: 137; Encontrado:
[M+H]^{+} 138.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató solución de ácido cianoacético (8,5 g,
100 mmol) en EtOAc (200 ml) con MgSO_{4} anhidro y se agitó
durante 20 minutos. Se separó el MgSO_{4} por filtración y el
filtrado se concentró a presión reducida. El sólido blanco
resultante se disolvió en THF (166 ml) y se añadieron 5 mg de
2,2'-bipiridina como indicador. La solución de
reacción se enfrió hasta -78ºC, a la que se añadió solución de
N-butil litio (80 ml, 199 mmol). La mezcla de reacción se
dejó calentar hasta 0ºC gradualmente y luego se enfrió de nuevo
hasta -78 ºC, a la que se añadió cloruro de
ciclopropil-acetilo (Procedimiento 34; 5,9 g, 50
mmol) en DCM (80 ml) mediante un embudo de adición. La mezcla de
reacción se agitó a 25ºC durante 1 hora, se inactivó con HCl 2 N y
se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se lavó con una
solución saturada de bicarbonato sódico, salmuera, se secó con
MgSO_{4}, se concentró y se purificó por cromatografía en columna
(EtOAc: MeOH = 20: 1) dando el compuesto del epígrafe (1,0 g, 16%
de rendimiento). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,019
(m, 2 H), 0,472 (m, 2 H), 0,832 (m, 1H), 2,29 - 2,32 (d, J= 7,0 Hz,
2 H), 3,38
(s, 2 H).
(s, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
A la solución en DCM (30 ml) de ácido
ciclopropil acético (5,0 g, 49,9 mmol) con 6 gotas de DMF se añadió
lentamente la solución de cloruro de oxalilo (5,2 ml, 59,9 mmol) en
DCM (5 ml). Después de completarse la adición, la solución de
reacción se agitó a 25ºC durante 4 horas. La evaporación del
disolvente a presión reducida dio el compuesto del epígrafe como un
sólido amarillo brillante (5,9 g, 99,6%). RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,018 (m, 2 H), 0,421 (m, 2 H), 0,896 (m, 1 H),
2,53 - 2,55 (d, J= 5,85 Hz, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2,4,5-tricloropirimidina (0,30 g, 1,6 mmol),
5-ciclopropilmetoxi-1H-pirazol-3-ilamina
(Procedimiento 44; 0,23 g, 1,5 mmol) y trietilamina (0,23 ml, 2,2
mmol) en EtOH (8 ml) se calentó hasta 55ºC durante la noche. La
reacción se concentró a presión reducida y se purificó por
cromatografía en columna (hexano: EtOAc =1: 1) dando el compuesto
del epígrafe (0,20 g, 6%). RMN de ^{1}H (400 MHz): d 0,321 (m, 2
H), 0,552 (m, 2 H), 0,863 (m, 1 H), 3,90 (d, J= 7,0 Hz, 2 H), 5,8
(s, 1H), 8,41 (s, 1H). MS: Calcd.: 299; Encontrado:
[M+H]^{+} 5 300.
\newpage
Procedimientos
36-43
Los siguientes compuestos se prepararon por el
procedimiento del Procedimiento 35 usando los materiales de partida
apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron trifenilfosfina (16,0 g, 61
mmol),
5-amino-2H-pirazol-3-ol
(5,5 g, 56 mmol) y ciclopropil metanol (4,4 g, 61 mmol) en THF (100
ml), a lo que se añadió solución de azodicarboxilato de diisopropilo
(12 ml, 61 mmol) en THF (50 ml). La mezcla de reacción se agitó
durante 1 hora, se diluyó con DMF (45 ml) y se dejó a 25ºC durante
la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo
resultante se trató con agua, se extrajo con EtOAc dos veces y una
vez con DCM. Los orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico
anhidro, se concentraron a presión reducida y se purificaron por
cromatografía en columna (EtOAc) dando el compuesto del epígrafe
(1,3 g, 15%). MS: Calcd.: 153; Encontrado: [M+H]^{+}
154.
\newpage
Procedimientos
45-48
Los siguientes compuestos se prepararon por el
procedimiento del Procedimiento 44 usando los materiales de partida
apropiados.
A una solución de
(S)-N-benciloxicarbonil-1-(4-trifluorometil-tiazol-2-il)-etilamina
(Procedimiento 50; 0,45 g, 1,36 mmol) en CH_{3}CN anhidro (5 ml)
se añadió TMS-I (0,23 ml, 1,64 mmol) a 25ºC. La
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se
inactivó con solución de HCl frío/éter etílico (2 N, 10 ml) y se
diluyó con éter etílico (40 ml). Se recogió el precipitado
rápidamente por filtración y se lavó con éter. El sólido resultante
se trató con 10 ml de NaHCO_{3} saturado, se extrajo con éter
etílico (3 x 20 ml). Los orgánicos reunidos se lavaron con salmuera
(20 ml) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se
evaporó a presión reducida a menos de 20ºC (Nota: este producto es
volátil, se evitará alto vacío). El producto bruto como un aceite
marrón claro (0,24 g, 90%) se usó sin purificación posterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron en acetona (10 ml)
N^{\alpha}-benciloxicarbonil-L-alanina
tiamida (Procedimiento 51; 1,0 g, 4,2 mmol) y
3-bromo-1,1,1-trifluoro-propan-2-ona
(0,52 ml, 5,0 mmol) y se calentó hasta reflujo durante 6 horas. La
reacción se enfrió hasta 25ºC y el disolvente se eliminó a presión
reducida. La reacción resultante se trató con solución saturada de
NaHCO_{3} (15 ml), se extrajo con EtOAc (15 ml), se lavó con
H_{2}O (2 x 15 ml), salmuera (15 ml) y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. Después de evaporar el disolvente, el material
bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:
EtOAc = 2: 1) dando el compuesto del epígrafe como un aceite
amarillento (1,1 g; 79%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,65 (d, J= 6,4 Hz, 3 H), 5,15 (m, 3 H), 5,31 1 (s ancho,
1H), 7,30 (m, 5H), 7,68 (s, 1H), MS: Calcd.: 330; Encontrado:
[M+H]^{+} 331.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
N^{\alpha}-benciloxicarbonil-L-alanina
(10,0 g, 44,8 mmol) en THF (150 ml) con
1,1'-carbonildiimidazol (CDI) (21,79 g, 134,4 mmol)
a 25ºC durante 4 horas. Con enfriamiento con
hielo-H_{2}O, se inyectó NH_{3} durante 1 hora.
La mezcla de reacción se dejó en agitación a 25ºC durante la noche.
El THF se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se
extrajo con EtOAc (200 ml), se lavó con H_{2}O (2 x 100 ml),
salmuera (200 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de
evaporación del disolvente, el material bruto se hizo pasar a
través de una columna de gel de sílice con EtOAc. La
N^{\alpha}-benciloxicarbonil-L-alanina
amida deseada se obtuvo como un sólido blanco (8,10 g, 81% de
rendimiento). Este derivado de amida (5,0 g, 22,5 mmol) se disolvió
en THF (50 ml) y se trató con reactivo de Lawesson (5,46 g, 13,5
mmol) a 25ºC durante 4 horas. Después de evaporar el THF, la mezcla
resultante se cargó directamente para purificación en columna con
EtOAc, dando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (4,70
g, 87%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,39 (d, J=
6,8 Hz, 3H), 4,28 (m, 1H), 5,11 (s, 2 H), 5,50 (d, J= 6,8 Hz, 1 H),
5,76 (s ancho, 1 H), 6,19 (s ancho, 1 H), 7,33 (m, 5 H). MS:
Calcd.: 238; Encontrado: [M+H]^{+}239.
A una solución de
(S)-N-benciloxicarbonil-1-tiazol-2-il-etilamina
(Procedimiento 53; 0,50 g, 1,51 mmol) en CH_{3}
CN anhidro (5 ml) se añadió TMS-I (0,26 ml, 1,82 mmol) a 25ºC. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se inactivó mediante adición de solución de HCl frío/éter etílico (2 N, 10 ml) y se diluyó con 40 ml de éter etílico. Se recogió el precipitado rápidamente por filtración y se lavó con éter. El sólido resultante se suspendió en DCM (1 ml) y se trató con 25% de solución de NaOMe/MeOH (0,363 ml, 1,59 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 30 minutos, luego se añadieron a la misma 10 ml de DCM. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 1 hora. El sólido blanco se separó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida por debajo de 20ºC dando el producto bruto como un aceite marrón claro (0,25 g, 84%). (Nota: este producto es volátil, se evitará alto vacío). Se usó el producto bruto sin purificación adicional.
CN anhidro (5 ml) se añadió TMS-I (0,26 ml, 1,82 mmol) a 25ºC. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se inactivó mediante adición de solución de HCl frío/éter etílico (2 N, 10 ml) y se diluyó con 40 ml de éter etílico. Se recogió el precipitado rápidamente por filtración y se lavó con éter. El sólido resultante se suspendió en DCM (1 ml) y se trató con 25% de solución de NaOMe/MeOH (0,363 ml, 1,59 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 30 minutos, luego se añadieron a la misma 10 ml de DCM. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 1 hora. El sólido blanco se separó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida por debajo de 20ºC dando el producto bruto como un aceite marrón claro (0,25 g, 84%). (Nota: este producto es volátil, se evitará alto vacío). Se usó el producto bruto sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron en acetona (20 ml)
N^{\alpha}-benciloxicarbonil-L-alanina
tiamida (Procedimiento 51; 2,1 g, 8,8 mmol) y bromoacetaldehído
dimetil acetal (2,08 ml, 17,6 mmol) a lo cual se añadió solución de
HCl/dioxano (4 N, 0,1 ml, 0,44 mmol). La disolución resultante se
calentó a reflujo durante 6 horas. La reacción se enfrió hasta 25ºC
y el disolvente se eliminó a presión reducida. La reacción
resultante se trató con solución saturada de NaHCO_{3} (30 ml) y
se extrajo con EtOAc (30 ml). La fase orgánica se lavó con H_{2}O
(2 x 30 ml), salmuera (30 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}.
Después de evaporar el disolvente, el material bruto se purificó
por cromatografía sobre gel de sílice (hexano: EtOAc = 2: 1) dando
el compuesto del epígrafe como un aceite amarillento marrón claro
(1,7 g; 74%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,63 (d,
J= 6,8 Hz, 3 H), 5,01 - 5,22 (m, 3 H), 5,54 (s ancho, 1 H), 7,26
(d, J= 2,8 Hz, 1 H), 7,33 (m, 5 H), 7,71 (d, J=2,8 Hz, 1 H): MS:
Calcd.: 262; Encontrado: [M+H]^{+} 263.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una solución de
quinazolin-2,4(1H, 3H)-diona
(1,0 g, 6,17 mmol) y POCl_{3} (20 ml) en DMF (96 ml) a 110ºC
durante 17 horas. La solución resultante se enfrió y se vertió sobre
hielo con agitación. Una vez fundido el hielo, el material sólido
se filtró y se disolvió en DCM (100 ml). La solución se lavó con
agua una vez y se concentró dando un sólido blanco (970 mg, 79%).
RMN de ^{1}H \delta 7,90 (m, 1 H), 8,03 (m, 1 H), 8,815 (m, 1
H), 8,28 (m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2,4-dicloroquinazolina (Procedimiento 54; 404 mg,
2,0 mmol),
3-amino-5-ciclopropil-1H-pirazol
(250 mg, 2,0 mmol) y trietilamina (0,34 ml, 0,24 mmol) en THF (6,0
ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. El sólido
formado se filtró y se lavó con EtOH (5 ml) y MeOH (5 ml). El sólido
se secó dando el producto deseado como un sólido blanco (100 mg,
69%. El compuesto se llevó a la siguiente etapa sin purificación
adicional. RMN de ^{1}H \delta 0,9 (m, 2 H), 1,1 (m, 2 H), 1,8
-2,1 (m, 1 H), 6,6 (m, 1 H), 7,75 (m, 1 H), 7,85 (m, 1 H), 8,0 (m,
1 H), 9,9 (s ancho, 1 H), 11,0 (s ancho, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimientos
56-57
Los siguientes compuestos se prepararon por el
procedimiento de los Procedimientos 54 -55 usando los materiales de
partida apropiados.
A una solución de
3-amino-2-tiofencarboxilato
de metilo (3,43 g, 21,8 mmol) en ácido acético (20 ml) se añadió
una solución de cianato potásico (3,2 g, 39,4 mmol) en agua (15 ml).
Después de agitar durante 20 horas a temperatura ambiente, la
mezcla se filtró y se lavó con agua. El sólido blanquecino es el
producto deseado (4,78 g). RMN de ^{1}H (400 MHz): \delta 3,9
(s, 3 H), 6,8 (s ancho, 2 H), 7,76 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7,93 (d, J =
4 Hz, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimientos
59-61
Los siguientes compuestos se prepararon por el
procedimiento del Procedimiento 58 usando los materiales de partida
apropiados.
A una solución de
3-[(aminocarbonil)amino]tiofen-2-carboxilato
de metilo (Procedimiento 58, 4,78 g) en MeOH (50 ml) se añadió la
solución de hidróxido sódico (1,2 g, 30 mmol) en agua (15 ml). La
mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. Se añadió
agua para disolver el sólido. Se añadió ácido sulfúrico al 50% para
ajustar el pH<1. El sólido blanquecino resultante se filtró
dando el producto deseado (2,41 g, 66% para las 2 etapas). RMN de
^{1}H (400 MHz): \delta 6,91 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,05 (d, J =
5,2 Hz, 1 H), 11,2 (s ancho, 1 H), 11,5 (s ancho, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimientos
63-65
Los siguientes compuestos se prepararon por el
procedimiento del Procedimiento 62 usando los materiales de partida
apropiados.
Una mezcla de
tieno[3,2-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
(Procedimiento 62, 380 mg, 2,3 mmol), oxicloruro de fósforo (10 ml)
y dietilanilina (1 ml) se calentó a 105ºC durante 16 horas. El
disolvente se eliminó y se añadió hielo a la mezcla. El sólido se
filtró y dio un producto sólido de color rosa (432,4 mg, 92%). RMN
de ^{1}H (400 MHz): \delta 7,98 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,94 (d, J
= 5,6 Hz, 1 H).
Procedimientos
67-69
Los siguientes compuestos se prepararon por el
procedimiento del Procedimiento 66 usando los materiales de partida
apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2,4-diclorotieno[3,2-d]pirimidina
(Procedimiento 66, 100 mg, 0,49 mmol),
3-ciclopropil-1Hpirazol-5-amina
(150 mg, 1,22 mmol) y trietilamina (0,15 ml, 1,1 mmol) se agitó a
temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió agua y el sólido
se filtró dando un producto sólido blanquecino (98 mg, 69%). RMN de
^{1}H (400 MHz): \delta 0,5 (m, 2 H), 0,8 (m, 2 H), 1,8 (m, 1
H), 6,0 (s ancho, 1 H), 7,1 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8,0 (d, J = 6 Hz, 1
H), 10,2 (s ancho, 1 H), 12,2 (s ancho, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimientos
71-73
Los siguientes compuestos se prepararon por el
procedimiento del Procedimiento 70 usando los materiales de partida
apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó hasta 180 - 190ºC una mezcla en polvo
fino de ácido 2-aminonicotínico (7,0 g, 50,7 mmol) y
urea (13,0 g, 216 mmol) y se mantuvo durante 15 minutos a la misma
temperatura. La temperatura se elevó de forma gradual hasta 200ºC y
la mezcla fundida transparente comenzó a solidificar. La temperatura
se elevó hasta 210ºC y se interrumpió el calentamiento. La mezcla
se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió solución de NaOH 2
N (70 ml). Se calentó a 50 - 55ºC dando una solución transparente.
Esta solución caliente se saturó con dióxido de carbono, se enfrió
y se filtró y el sólido se lavó con agua (2 x 25 ml) dando el
producto deseado (7,71 g, 76%). RMN de ^{1}H \delta 7,16 (m, 1
H), 8,22 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,53 (m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimientos
75-81
Los siguientes compuestos se prepararon por el
procedimiento del Procedimiento 74 usando los materiales de partida
apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a reflujo durante 18 horas una
suspensión de
pirido[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
(Procedimiento 74, 6,52 g, 40 mmol) en POCl_{3} (70 ml). La
solución de color negro se concentró hasta sequedad a vacío. El
residuo se trató con hielo (100 g) y se trató rápidamente con
cloroformo (3 x 150 ml). La fase orgánica reunida se lavó con agua
(100 ml) y se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó hasta
sequedad. El sólido obtenido se trituró con éter (50 ml), se filtró
y se secó dando el producto deseado (3,2 g, 40%). RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,74 (m, 1 H), 8,66 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 9,33
(m, 1 H). MS: m/z 202 (M+3), 200 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimientos
83-89
Los siguientes compuestos se prepararon por el
procedimiento del Procedimiento 82 usando los materiales de partida
apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-amino-5-ciclopropil-1H-pirazol
(800 mg, 6,5 mmol) y diisopropil etil amina (2,51 g, 3,4 ml, 19,5
mmol) en EtOH (20 ml) se añadió
2,4-dicloropirido[2,3-d]pirimidina
(Procedimiento 82,1,3 g, 6,5 mmol). La mezcla se agitó durante 15
minutos y el sólido separado se filtró, se lavó con EtOH (5 ml). El
sólido se suspendió en una mezcla de CHCl_{3} (10 ml) y THF (5
ml) y se llevó a reflujo durante 15 minutos. El residuo se filtró y
se secó dando el producto deseado (800 mg, 46%). RMN de ^{1}H
\delta 0,73 (m, 2 H), 0,98 (m, 2 H), 1,96 (m, 1 H), 6,51 (s, 1
H), 7,61 (m, 1 H), 9,02 (m, 1 H), 9,03 (m, 1 H). MS: m/z 289 (M+3),
287 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimientos
91-97
Los siguientes compuestos se prepararon por el
procedimiento del Procedimiento 90 usando los materiales de partida
apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla en polvo fino de ácido
4-fluoroantranílico (24,0 g,154,8 mmol) y urea (27,0
g, 450 mmol) se calentó a 220ºC durante 1 hora. Durante el
calentamiento se obtuvo una solución transparente a 190ºC y
solidificó al continuar calentando. La mezcla se enfrió hasta 25ºC
y se añadió agua (500 ml) a la misma e hirvió durante 1 hora y se
enfrió hasta 25ºC. El residuo se filtró y se secó dando el producto
deseado (21,55 g, 77%). RMN de ^{1}H \delta 6,88 (m, 1 H), 6,91
(m, 1 H), 7,94 (m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se preparó de una
forma similar al Procedimiento 98 a partir de ácido
3-fluoro antranílico.
\newpage
Procedimiento
100
Se calentó una suspensión de
7-fluoro-2,4-dioxo(1H,
3H)quinazolina (Procedimiento 98, 1,8 g, 10 mmol) en
POCl_{3} (30 ml) a reflujo durante 72 horas. La solución de color
marrón se concentró hasta sequedad a vacío. El residuo se trató con
hielo - agua (50 ml) y se filtró. El residuo se lavó con hielo -
agua fría (10 ml) y se secó dando el producto deseado (1,7 g, 78%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,92 (m, 1 H), 7,95 (d, J = 2,9
Hz, 1 H), 8,42 (m, 1 H). MS: m/z 219 (M+3), 217 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
101
El compuesto del epígrafe se preparó de una
forma similar al Procedimiento 100 a partir de
6-fluoro-2,4-dioxo
(1H, 3H) quinazolina (Procedimiento 99).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
102
A una solución de
3-amino-5-ciclopropil-1H-pirazol(1,23g,
10 mmol) y diisopropil etil amina (3,87 g, 5,2 ml, 30 mmol) en EtOH
(40 ml) se añadió
7-fluoro-2,4-dicloroquinazolina
(Procedimiento 100, 1,7 g, 7,87 mmol). La mezcla se agitó durante
45 minutos y el sólido separado se filtró, se lavó con EtOH (5 ml).
El sólido se suspendió en una mezcla de CHCl_{3} (10 ml) y THF (5
ml) y se llevó a reflujo durante 15 minutos. El residuo se filtró y
se secó dando el producto deseado (1,5 g, 65%). RMN de ^{1}H
\delta 0,73 (m, 2 H), 0,97 (m, 2 H), 1,94 (m, 1 H), 6,47 (s; 1
H), 7,52 (m, 2 H), 8,74 (m, 1 H), 10,89 (s, 1 H), 12,40 (s ancho, 1
H). MS: m/z 306 (M+3), 304 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
103
El compuesto del epígrafe se preparó de una
forma similar al Procedimiento 102 a partir de
6-fluoro-2,4-dicloroquinazolina
(Procedimiento 101) y
3-amino-5-ciclopropil-1H
pirazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
104
A una solución agitada de hidruro de litio y
aluminio (1,0 M en THF, 11,9 ml, 11,9 mmol) a 0ºC se añadió
4-(R)-fluorofenilglicina (1,0 g, 5,9 mmol) en
varias porciones durante 1 hora. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas. Se añadió agua (0,45 ml), NaOH 4 N (0,45
ml) y agua (1,34 ml) a la mezcla y la mezcla se agitó durante 10
minutos antes de filtrarse. El filtrado se concentró dando un
residuo amarillo. La cromatografía ultrarrápida (CombiFlash®,
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} = 90/10/1) dio el producto como un
sólido blanco (800 mg, 88%). RMN de ^{1}H \delta 3,25 (m, 1 H),
3,30 (m, 1 H), 3,40 (m, 1 H), 3,83 (m, 1H), 4,77 (s ancho, 1H), 7,06
(m, 2 H), 7,37 (m, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Procedimientos
105-111
Los siguientes compuestos se prepararon por el
procedimiento del Procedimiento 104 usando los materiales de
partida apropiados.
Procedimiento
113
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo
con el procedimiento de Russell, M. G. N et al J. Med. Chem.,
1999, 42, 4981-5001.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
114
A una solución de
[1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]carbamato
de terc-butilo (Procedimiento 110; 1,42 g, 5,58
mmol) en DCM (20 ml) se añadió trietilamina (1,2 ml) y cloruro de
metanosulfonilo (0,52 ml, 6,69 mmol) y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla de
reacción se vertió en agua y se extrajo con DCM. Las fases
orgánicas reunidas se secaron y se concentraron. La cromatografía en
columna (EtOAc al 25% hasta EtOAc al 50% en hexanos) dio el
producto deseado como un sólido blanco (1,61 g). A una solución de
metanosulfonato de
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(4-fluorofenil)etilo
obtenido antes (307 mg, 0,92 mmol) en THF (3 ml) se añadió
morfolina (0,45 ml, 5,2 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a
70ºC durante 14 horas (se observó precipitación durante este
período). La mezcla se concentró y la cromatografía en columna
(EtOAc al 25% hasta EtOAc al 75% en hexanos) dio el producto deseado
como un aceite (93,4 mg, 31%). A una solución de este aceite (93,4
mg, 0,29 mmol) en DCM (5 ml) se añadió ácido trifluoracético (5 ml)
y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4
horas. El disolvente se eliminó y se añadió agua a la mezcla. La
solución se basificó y se extrajo con
cloroformo/2-propanol (3/1). La fase orgánica se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró dando un aceite amarillo (75
mg, rendimiento cuanti-
tativo). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 2,25-2,50 (m, 6 H), 3,70-3,75 (m, 4 H), 4,10 (m, 1H), 6,90 (m, 2 H), 7,25 (m, 2 H).
tativo). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 2,25-2,50 (m, 6 H), 3,70-3,75 (m, 4 H), 4,10 (m, 1H), 6,90 (m, 2 H), 7,25 (m, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
115
3-Metoxi-3-(metiltio)acrilonitrilo
(Procedimiento 116; 353 mg, 2,7 mmol) en hidrazina monohidrato (1,5
ml) se calentó a 120ºC durante 1 hora. Se eliminó la hidrazina a
vacío. La RMN indicó que el producto mayoritario era
3-metoxi-1H-pirazol-5-amina.^{1}
Al producto bruto se añadió EtOH (5 ml),
5-bromo-2,4-dicloropirimidina
(1,9 g, 8 mmol) y trietilamina (1,2 ml, 8 mmol) y la reacción se
agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se
eliminó y el residuo se repartió entre EtOAc y H_{2}O. La fase
orgánica se purificó por cromatografía en columna (sistema ISCO,
EtOAc al 20%-50% en hexano) dando el compuesto del epígrafe como un
sólido (94 mg, 11% para las dos etapas). RMN de ^{1}H
(CD_{3}OD): \delta 3,87 (s, 3 H), 5,84 (s, 1 H), 8,38 (s, 1
H).
^{1}documento JP 01047769
Procedimiento
116
A una solución de N-BuLi (2,5 M en
Hexano, 11,0 ml, 0,0275 mol) en THF (17,5 ml) a -78ºC se añadió una
solución de CH_{3}CN (1,0 g, 1,3 ml, 0,025 mol) en THF (25 ml).
Después de agitar a -78ºC durante 1 hora, se añadió ditiocarbonato
de O,S dimetilo (Procedimiento 117; 3,05 g, 0,025 mol) en THF (5 ml)
y, después de otra hora a -78ºC la mezcla de reacción se calentó
hasta temperatura ambiente y se eliminó el disolvente por
evaporación. El residuo se trituró con hexano y se secó a alto vacío
dando una espuma amarillo pálido.
A una solución de la sal de litio bruta (0,025
mol) en EtOH (8 ml) se añadió CH_{3}I (3,9 g, 1,71 ml, 0,0275
mol) y la mezcla de reacción se agitó entonces a temperatura
ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó y el residuo
se repartió entre Et_{2}O y H_{2}O. La fase orgánica se lavó con
salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, y el residuo
se purificó por destilación a vacío dando el compuesto del epígrafe
como una mezcla de isómeros E y Z (890 mg, 28% para dos etapas). RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 2,37 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H),
4,45 (s, 1 H); el otro isómero: \delta 2,33 (s, 3 H), 4,02 (s, 3
H), 4,28 (s, 1 H).
^{1}Liebigs Ann. Chem. 1973,
1637-1643
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
117
A una suspensión de KOH granulado (9,3 g, 0,166
mol) en Et_{2}O seco y benceno (1:1, 70 ml), se añadió MeOH (5,3
g, 6,7 ml, 0,166 mol). La mezcla de reacción se enfrió hasta 6ºC y
se añadió, gota a gota, una solución de CS_{2} (12,6 g, 10,0 ml,
0,166 mol) en benceno (7,5 ml). Después de 5 horas a 6ºC, se añadió
Me_{2}SO_{4} (20,9 g, 15,7 ml, 0,166 mol) y la mezcla de
reacción se agitó entonces a temperatura ambiente durante 20 horas.
La fase orgánica se decantó, se lavó secuencialmente con HCl 0,1 N,
NaCl saturado y NaCl saturado. Se eliminó el disolvente y el
residuo se purificó por destilación a vacío dando el compuesto del
epígrafe (11,5 g, contaminado con aproximadamente 15% de
ditiocarbonato de S,S-dimetilo, 57%). RMN de
^{1}H: \delta 2,55 (s, 3 H), 4,14 (s, 3 H).
^{1}J. Org. Chem 1996, 4175
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
118
Se calentó
3,3-bis(metiltio)acrilonitrilo
(Procedimiento 119; 300 mg, 2 mmol) en
H_{2}NNH_{2}.H_{2}O(1 ml) a 120ºC durante 1 hora. Se
eliminó la hidrazina a vacío dando un aceite verde pálido (267 mg).
La RMN indicó que el producto mayoritario era
3-(metiltio)-1H-pirazol-5-amina.
Se añadieron EtOH (3 ml), 2,4,5-tricloropirimidina
(757 mg, 4 mmol) y Et_{3}N (0,86 ml, 6 mmol) al producto bruto y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El
disolvente se eliminó y el residuo se repartió entre EtOAc y
H_{2}O. La fase orgánica se purificó por cromatografía en columna
(sistema ISCO, EtOAc al 20%-50% en hexanos) dando el compuesto del
epígrafe como un sólido blanco (272 mg, 48% para dos etapas). RMN de
^{1}H (CD_{3}OD): \delta 2,49 (s, 3 H), 6,72 (s, 1 H), 8,24
(s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
119
Se añadió N-butil litio (2,5 M en hexano,
20,0 ml, 0,05 mol) gota a gota a una solución de N,
N-diisopropilamina (7,07 ml, 0,05 mol) en Et_{2}O (32 ml)
a -10ºC. Después de agitar durante 10 minutos, la solución se enfrió
hasta -70ºC y se añadió gota a gota CH_{3}CN (1,3 ml, 0,025 mol)
en Et_{2}O (3,8 ml), manteniendo la temperatura por debajo de
-65ºC. Se añadió gota a gota CS_{2} (1,5 ml, 0,025 mol) en
Et_{2}O (3,8 ml). La mezcla de reacción viró a color amarillo,
con precipitación, y luego se agitó a 0ºC durante 1 hora. El sólido
amarillo se filtró en nitrógeno, se lavó con éter y se secó a vacío
dando 3,67 g de sólido naranja.
A una solución de sal de dilitio bruta (0,025
mol) en DMF (37 ml) a 0ºC se añadió una solución de CH_{3}I (4,78
ml, 0,076 mol) en DMF (11 ml) manteniendo la temperatura por debajo
de 20ºC, y la mezcla de reacción se agitó entonces a TA durante 1
hora. La reacción se diluyó con agua, se extrajo con éter y la fase
orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en
columna (sistema ISCO, EtOAC al 0-30% en hexanos)
dando el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo pálido (2,1
g, 58% para dos etapas). RMN de ^{1}H: \delta2,47 (s, 3 H), 2,54
(s, 3 H), 5,46 (s, 1 H).
^{1}Syn. Comm. 1988,
1103-1110
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
120
El compuesto del epígrafe se preparó por el
procedimiento del Procedimiento 1 usando los materiales de partida
apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
121
Se añadieron EtOH (3 ml),
2,4,5-tricloropirimidina (141 mg, 0,77 mmol) y
Et_{3}N (0,13 ml, 0,9 mmol) a
N^{5},N^{5}-dimetil-1H-pirazol-3,5-diamina
(Procedimiento 122; 97 mg, 0,77 mol) y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se
eliminó y el residuo se repartió entre EtOAc y H_{2}O. La fase
orgánica se purificó por cromatografía en columna (sistema ISCO,
15%-80% EtOAc en hexano) dando el compuesto del epígrafe como un
sólido amarillo pálido (76 mg, 36%). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD):
\delta 2,86 (s, 6 H), 5,86 (s, 1 H), 8,24 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
122
Se llevaron a reflujo durante la noche
(Z)-3-(dimetilamino)-3-(metiltio)acrilonitrilo
(Procedimiento 123; 150 mg, 1,0 mmol) e hidrazina (0,5 ml) en EtOH
(5 ml). El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por
cromatografía en columna (sistema ISCO, MeOH al
3-25% en CH_{2}Cl_{2}) dando el compuesto del
epígrafe (97 mg, 71%). RMN de ^{1}H (CD_{2}Cl_{2}): \delta
2,79 (s, 6 H), 4,78 (s, 1 H), 6,99 (s ancho, 2 H).
^{1}documento WO03045379
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
123
A una solución de ácido
2-ciano-3,3-bis(metiltio)acrílico
(Procedimiento 124, 422 mg, 2,2 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió
dimetilamina (2,0 M en THF, 2,0 ml, 4 mmol) y Et_{3}N (31 \mul,
2,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 26ºC durante la noche.
El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía
en columna (sistema ISCO, MeOH al 0-20% en
CH_{2}Cl_{2}) dando el compuesto del epígrafe (160 mg, 50%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 2,39 (s, 3 H), 3,03 (s, 6 H),
4,08 (s, 1 H).
^{1}documento WO03045379
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
124
A una solución de cianoacetato de etilo (13,3
ml, 0,125 mol) y CS_{2} (7,5 ml, 0,125 mol) en EtOH (150 ml) a
0ºC se añadió una solución de NaOH (10 g, 0,25 mol) en agua (10 ml)
a una velocidad tal que la temperatura no superó los 10ºC. La
mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente durante 10
min y se enfrió hasta 5ºC. El precipitado resultante se filtró, se
lavó con EtOH (30 ml) y H_{2}O (100 ml) y se secó a alto vacío
proporcionando la sal disódica
(29 g).
(29 g).
La sal disódica (13 g, 0,05 mol) se añadió a una
solución de NaOH (3,22 g, 0,08 mol) en agua (23 ml) y la mezcla de
reacción se agitó a 40ºC durante 5 horas. Después de enfriar hasta
temperatura ambiente, se añadió EtOH seco (41 ml) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se separaron las
fases y la fase inferior se diluyó con agua hasta un volumen total
de 80 ml. Se enfrió la solución hasta 5ºC y se añadió sulfato de
dimetilo (7,4 ml, 0,078 mol) a una velocidad tal que la temperatura
se mantuvo a 5-15ºC. Después de agitar a TA durante
1 hora, la solución se enfrió hasta 15ºC y se filtró. El filtrado se
acidificó hasta pH 1,5-2 con HCl 4 N, y el sólido
filtrado resultante se lavó con agua y se secó a alto vacío dando
el compuesto del epígrafe (439 mg, 44% en 3 etapas). RMN de ^{1}H:
\delta 2,58 (s, 3 H), 2,69 (s, 3 H), 13,43 (s ancho, 1H).
^{1}Acta Chem. Scand. 1996, 432
\newpage
Procedimiento
125
A una solución de
[(1S)-1-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]carbamato
de terc-butilo (Procedimiento 126; 199 mg, 0,744
mmol) en DCM (10 ml) se añadió morfolina (0,1 ml, 1,14 mmol). A la
mezcla se añadió triacetoxiborohidruro sódico (250 mg, 1,18 mmol) y
la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con DCM. Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. La cromatografía en columna
(EtOAc al 25% hasta EtOAc al 100% en hexanos) dio el producto
deseado como un aceite (183 mg, 73%). A una solución de este aceite
(183 mg, 0,54 mmol) en DCM (5 ml) se añadió ácido trifluoracético
(5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 4 horas. El disolvente se eliminó y se añadió agua a la
mezcla. La solución se basificó y se extrajo con
cloroformo/2-propanol (3/1). La fase orgánica se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró dando un aceite amarillo
(178 mg, rendimiento cuantitativo). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
\delta 1,50 (m, 4 H), 2,10-2,40 (m, 6 H), 3,55
(m, 4 H), 3,85 (m,1H), 6,85 (m,2H), 7,15 (m,2H).
Procedimiento
126
Se añadió cloruro de oxalilo (0,16 ml,1,84 mmol)
a DCM anhidro (10 ml) y se enfrió la mezcla hasta -78ºC. Se añadió
DMSO (0,29 ml, 4,09 mmol) seguido por la adición lenta de
[(1S)-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]carbamato
de terc-butilo (Procedimiento 111; 447 mg, 1,66
mmol) en DCM (5 ml) a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó a
-78ºC durante 15 min y se añadió a la misma diisopropiletilamina
(1,44 ml, 8,3 mmol). La mezcla se agitó de nuevo otras 6 horas. La
mezcla se vertió en agua y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4})
y se concentraron. La cromatografía en columna (EtOAc al 25% hasta
EtOAc al 50% en hexanos) dio el aldehído deseado como un aceite (397
mg, 90%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,30 (s, 9 H), 2,80
(m, 2 H), 4,90 (m, 1H), 5,05 (m, 1 H), 6,90 (m, 2 H), 7,20 (m, 2
H), 9,60 (s, 1 H).
Procedimientos
127-132
Siguiendo un procedimiento similar al
Procedimiento 125, se sintetizaron los siguientes compuestos
mediante la reacción de
[(1S)-1-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]carbamato
de terc-butilo (Procedimiento 126) y una amina
adecuada.
Procedimiento
133
Se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas
una mezcla de ácido
(3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(4-fluorofenil)propanoico
(200 mg, 0,74 mmol), EDCI (184 mg, 0,96 mmol), HOBT (160 mg, 1,2
mmol) y dimetilamina (2,0 M en THF, 0,48 ml, 0,96 mmol). Se añadió
agua a la mezcla y esta se extrajo con DCM. Las fases orgánicas
reunidas se secaron y se concentraron. La purificación por HPLC de
fase inversa (Gilson) (controlada a 220 nm) dio el producto deseado
como un sólido blanco (506 mg, 90%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
\delta1,50 (s, 9 H), 2,90 (m, 2 H), 3,10 (m, 6 H), 5,15 (m, 1 H),
7,10 (m, 2 H), 7,40 (m, 2 H).
A una solución del sólido anterior en DCM (5 ml)
se añadió ácido trifluoracético (5 ml) y la mezcla de reacción se
agitó durante 2 horas. Se eliminó el disolvente y el residuo se
basificó con K_{2}CO_{3}/H_{2}O. La mezcla se extrajo con
CHCl_{3}/2-propanol (3:1). Las fases orgánicas
reunidas se concentraron dando un aceite amarillo (130 mg, 93%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,80 (s, 2 H), 2,50 (m, 2 H),
2,90 (m, 6 H), 4,45 (m, 1 H), 6,90 (m, 2 H), 7,30 (m, 2H).
Procedimientos
134-5
Siguiendo un procedimiento similar al
Procedimiento 133, se sintetizaron los compuestos siguientes
mediante la reacción de un ácido adecuado y una amina adecuada.
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Procedimiento
136
A una solución de
2-[(1R)-2-amino-1-(4-fluorofenil)etil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
(Procedimiento 138; 774 mg, 2,4 mmol) en THF (10 ml) se añadió
dicarbonato de di-terc-butilo (948
mg, 4,35 mmol) y Et_{3}N (1,1 ml, 7,9 mmol) y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y la mezcla
se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se secaron y se
concentraron dando un aceite incoloro (1,02 g). A una solución de
este aceite (720 mg, 1,87 mmol) en EtOH (3 ml) se añadió MeNH_{2}
al 33% en EtOH (6 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 5 minutos y luego se calentó a 80ºC durante 2
horas. Se eliminó el disolvente y la HPLC de fase inversa (Gilson)
dio el producto deseado como un aceite incoloro (178 mg, 37%). RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,80 (s, 9 H), 3,10 - 3,25 (m, 2
H), 4,00 (m, 1 H), 4,25 (m, 1 H), 4,80 (m, 1 H), 6,80 (m, 2 H),
7,20 (m, 2 H).
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Procedimiento
137
El compuesto del epígrafe se sintetizó de una
forma similar al Procedimiento 136 salvo porque se usó cloruro de
acetilo en lugar de dicarbonato de
di-terc-butilo.
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Procedimiento
138
A una solución de ácido
(3S)-3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-3-(4-fluorofenil)propanoico
(Procedimiento 139; 1,73 g, 5,5 mmol) en THF (10 ml) se añadió
cloroformiato de etilo (0,53 ml, 5,5 mmol) y Et_{3}N (0,77 ml,
5,5 mmol) a 0ºC. La solución se volvió turbia y se continuó agitando
durante 1 hora. Se añadió una solución de NaN_{3} (729 mg, 11,2
mmol) en agua (5 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla
se vertió en agua y se extrajo con EtOAc y se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro dando un aceite amarillo (1,567 g). Este
aceite se disolvió en tolueno (20 ml) y se calentó a 110ºC durante
1,5 horas. La evaporación del disolvente dio un aceite marrón
(1,555 g, 91%). A una solución del aceite marrón (1,26 g, 4,1 mmol)
en dioxano (10 ml) y agua (2 ml) se añadió HCl concentrado (0,2 ml)
a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas a temperatura
ambiente. Se eliminó el disolvente y se añadió éter. El sólido
resultante se filtró a continuación dando el producto deseado como
un sólido blanco (1,2 mg, 92%); Se usó el producto sin purificación
adicional.
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Procedimiento
139
Una mezcla de anhídrido ftálico (890 mg, 6,0
mmol) y ácido
(3S)-3-amino-3-(4-fluorofenil)propanoico
(1,1 g, 6,0 mmol) en DMF (5 ml) se calentó a 135ºC durante la
noche. Se añadió agua y el sólido blanco se filtró y el sólido se
lavó con agua y se secó dando el compuesto del epígrafe (1,73 g,
93%). RMN de ^{1}H: \delta 3,20 (m, 1 H), 3,30 (m, 1 H), 5,50
(m, 1 H), 7,05 (m, 2 H), 7,30 (m, 2 H), 7,80 (m, 4 H).
\newpage
Procedimiento
140
Se desgasificó una mezcla de hidrocloruro de
1-bencil-3-carbetoxi-4-piperidona
(89,0 g, 298,9 mmol) e hidróxido de paladio (4,2 g, 5,9 mmol) en
MeOH (700 ml) y se agitó a 40 psi de H_{2} durante la noche. La
mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite
y se concentró. El sólido resultante se disolvió en DCM (800 ml), a
lo que se añadió trietil amina (90,7 g, 897 mmol). La solución se
enfrió hasta 0ºC seguido por la adición de cloroformiato de bencilo
(56,1 g, 329 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante
15 horas, se inactivó con agua (500 ml), se extrajo con DCM (2 x 400
ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El material bruto se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano: EtOAc = 5:
1) dando el compuesto del epígrafe (72 g, 78%) y se usó sin
análisis posterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
141
Se añadió sodio metálico (1,36 g, 59 mmol) a
MeOH (250 ml) y la mezcla se agitó hasta que desapareció totalmente
el sodio metálico. Esto se añadió a una solución de éster
1-bencílico éster 3-etílico del
ácido
4-oxo-piperidin-1,3-dicarboxílico
(Procedimiento 140; 10,0 g, 32,8 mmol) en MeOH (50 ml), seguido por
la adición de sulfato de
2-metil-2-tiopseudourea
(8,2 g, 29,5 mmol). La reacción se agitó a 25ºC durante 15 horas y
después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se
trató con agua (200 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml), se lavó
con salmuera (200 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró
dando el compuesto del epígrafe (7,0 g, 64%) y se usó sin análisis
posterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
142
Se disolvió éster bencílico del ácido
4-hidroxi-2-metilsulfanil-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-carboxílico
(Procedimiento 141; 7,0 g, 21 mmol) en cloroformo (100 ml), a lo
que se añadió POCl_{3} (17,8 g, 116 mmol) lentamente. La reacción
se llevó a reflujo durante 15 horas, se enfrió hasta 25ºC, se
inactivó vertiendo sobre hielo y se extrajo con DCM (3 x 200 ml).
La fase orgánica reunida se lavó con solución acuosa de NaOH (1 N,
100 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo
resultante se purificó a continuación por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (DCM: MeOH = 50: 1) dando el compuesto del
epígrafe (4,0 g, 54%) y se usó sin análisis posterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
143
Una solución de éster bencílico del ácido
4-cloro-2-metilsulfanil-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]piridin-6-carboxílico
(Procedimiento 142; 2,0 g, 5,7 mmol),
5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamina
(0,7 g, 5,7 mmol) y trietilamina (1,7 g, 17 mmol) en NMP (15 ml) se
calentó hasta 110ºC durante 48 horas, se enfrió hasta 25ºC, se
inactivó con H_{2}O (30 ml) y se extrajo con éter metil
terc-butílico (4 x 50 ml). La fase orgánica reunida
se secó sobre MgSO_{4}, se concentró a presión reducida y se
purificó por cromatografía en columna (DCM: MeOH = 100: 1) dando el
compuesto del epígrafe (1,4 g, 56%). MS: Calcd.: 436; Encontrado:
[M+H]^{+} 437.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
144
Éster bencílico del ácido
4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-metilsulfanil-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-carboxílico
(Procedimiento 143;0,35 g, 0,80 mmol) se disolvió en DCM (50 ml) y
se enfrió hasta 0ºC, a lo cual se añadió una solución de ácido
meta-cloroperoxibenzoico (0,99 g, 4,0 mmol) en DCM
(30 ml) durante 30 minutos. La reacción se agitó entonces durante
otras 2 horas más a 0ºC, se inactivó con Na_{2}S_{2}O_{3} al
10% (100 ml), se lavó con NaHCO_{3} saturado (100 ml) y se
extrajo con DCM (2 x 100 ml). La fase orgánica reunida se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró y se purificó por cromatografía
en columna (DCM: MeOH = 100: 1) dando el compuesto del epígrafe
(0,19 g, 5%). MS: Calcd.: 468; Encontrado: [M+H]^{+}
469.
\newpage
Procedimiento
145
Se disolvió hidrocloruro de
N-bencil-3-oxo-4-piperidin-carboxilato
de etilo (75,0 g, 251,9 mmol) en 700 ml de MeOH y se colocó en un
recipiente de Parr. Se añadió entonces hidróxido de paladio (4,2 g,
5,9 mmol). La reacción se agitó a 40 psi de H_{2} durante la
noche. La mezcla de reacción se filtró entonces a través de una
almohadilla de Celite y se concentró a presión reducida. El sólido
resultante junto con trietil amina (72,6 g, 717 mmol) se disolvió
en DCM (800 ml) y se enfrió hasta 0ºC, a lo cual se añadió
cloroformiato de bencilo (53,0 g, 311 mmol). La mezcla de reacción
se agitó a 25ºC durante 15 horas, se diluyó con H_{2}O (500 ml) y
se extrajo con DCM (2 x 400 ml). La fase orgánica reunida se secó
sobre MgSO_{4}, se concentró y se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice (hexano: EtOAc = 5: 1) dando el compuesto del
epígrafe (73 g, 97%) y se usó sin análisis posterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
146
Se añadió sodio metálico (1,36 g, 59 mmol) a
MeOH (250 ml) y se agitó hasta que desapareció totalmente el sodio,
a lo cual se añadió la solución en MeOH (50 ml) de éster
1-bencílico éster 4-etílico del
ácido
3-oxo-piperidin-1,4-dicarboxílico
(Procedimiento 145; 10,0 g, 32,8 mmol) seguido por la adición de
sulfato de
2-metil-2-tiopseudourea
(8,2 g, 29,5 mmol). La reacción se agitó a 25ºC durante 15 horas y
después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se
disolvió en H_{2}O (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml).
La fase orgánica reunida se secó sobre MgSO_{4} y se concentró
dando el compuesto del epígrafe (8,0 g, 74%) y se usó sin análisis
posterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
147
Se añadió lentamente POCl_{3} (22,9 g, 149
mmol) a la solución en cloroformo (100 ml) de éster bencílico del
ácido
4-hidroxi-2-metilsulfanil-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-carboxílico
(Procedimiento 146; 9,0 g, 27 mmol). La reacción se calentó hasta
reflujo durante 15 horas, se enfrió hasta 25ºC, se inactivó
vertiendo sobre hielo y se extrajo con DCM (3 x 200 ml). La fase
orgánica reunida se lavó con solución acuosa de NaOH (1 N, 100 ml),
se secó sobre MgSO_{4} y se purificó por cromatografía en columna
(DCM: MeOH = 100: 1) dando el compuesto del epígrafe (7,0 g, 73%) y
se usó sin análisis posterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
148
Una solución de éster bencílico del ácido
4-cloro-2-metilsulfanil-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-carboxílico
(Procedimiento 147; 5,0 g, 14,0 mmol), trietilamina (4,3 g, 43
mmol), y
5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamina
(2,6 g, 21 mmol) en NMP (30 ml) se calentó a 110ºC durante 48
horas. Después de enfriar hasta 25ºC, la reacción se diluyó con
H_{2}O (30 ml), se extrajo con MTBE (4 x 50 ml). La fase orgánica
reunida se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se purificó por
cromatografía en columna (DCM: MeOH = 50: 1) dando el compuesto del
epígrafe (2,5 g, 40%). MS: Calcd.: 436; Encontrado:
[M+H]^{+} 437.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
149
Éster bencílico del ácido
4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-metilsulfanil-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-carboxílico
(Procedimiento 148; 2,5 g, 5,75 mmol) se disolvió en DCM (200 ml) y
se enfrió hasta 0ºC, a lo cual se añadió una solución en DCM (50
ml) de MCPBA (5,0 g, 20,0 mmol) durante un período de 1 hora. La
reacción se agitó entonces durante otras 2 horas más a 0ºC, se
inactivó con Na_{2}S_{2}O_{3} al 10% (200 ml), se lavó con
NaHCO_{3} saturado (200 ml) y se extrajo con DCM (2 x 200 ml). La
fase orgánica reunida se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró
y se purificó por cromatografía en columna (DCM: MeOH = 100: 1)
dando el compuesto del epígrafe (2,0 g, 74%). MS: Calcd.: 468;
Encontrado: [M+H]^{+} 469.
\newpage
Procedimiento
150
Una mezcla de
2,4,6-tricloropirimidina (1,00 g, 5,46 mmol),
3-amino-5-metil-1H-pirazol
(530 mg, 5,46 mmol) y trietilamina (1,1 ml, 8,2 mmol) en EtOH (10
ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. El disolvente se
eliminó y la mezcla se repartió entre agua y EtOAc. La fase orgánica
se concentró dando el producto deseado (1,34 g, cuantitativo). RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 2,30 (m, 3 H), 5,90 (m, 1 H), 7,85
(m, 1H), 8,50 (s ancho, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
151
El compuesto se sintetizó siguiendo el
Procedimiento 114 usando
[(1R)-1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]carbamato
de terc-butilo (Procedimiento 112) como material de
partida.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención tienen
utilidad para el tratamiento de cáncer inhibiendo las tirosina
cinasas, en particular las Trk y, más en particular Trk A y B.
Procedimientos de tratamiento de la actividad de tirosina cinasas
diana, en particular, la actividad de Trk y, más en particular la
actividad de Trk A y B, que está implicada en una diversidad de
procesos relacionados con el cáncer. Así, inhibidores de tirosina
cinasa, en particular las Trk y, más en particular Trk A y B, se
espera que sean activos frente a enfermedades neoplásicas tales
como carcinoma de mama, de ovario, de pulmón, de colon, de próstata
y de otros tejidos, así como leucemias y linfomas, tumores del
sistema nervioso central y periférico, y otros tipos de tumores
tales como melanoma, fibrosarcoma y osteosarcoma. Los inhibidores de
tirosina cinasa, en particular los inhibidores de Trk y, más en
particular los inhibidores de Trk A y B también se espera que sean
útiles para el tratamiento de otras enfermedades proliferativas que
incluyen, aunque sin quedar limitadas a las mismas, enfermedades
autoinmunes, inflamatorias, neurológicas y cardio-
vasculares.
vasculares.
Compuestos de la presente invención han
demostrado inhibir tirosina cinasas, en particular las Trk y, más
en particular Trk A y B, como se determina por el ensayo de Trk B
descrito en la presente memoria.
Los compuestos proporcionados por la presente
invención también son útiles como patrones y reaccionantes para la
determinación de la capacidad de un posible medicamento para inhibir
tirosina cinasas, en particular las Trk y, más en particular, Trk A
y B. Éstos se proporcionarían en kits comerciales que comprenden un
compuesto de esta invención.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad de la cinasa TrkB se mide frente a
su capacidad para fosforilar restos tirosina sintéticos en un
sustrato polipeptídico genérico usando tecnología de fluorescencia
en tiempo resuelto homogénea (HTRF). Se expresó el dominio
intracelular de la cinasa TrkB humana marcada con HIS en células SF9
y se purificó usando cromatografía en columna con patrón de níquel.
Después de incubar la cinasa con un sustrato biotinilado y
trifosfato de adenosina (ATP) durante 50 minutos a temperatura
ambiente, se detiene la reacción de la cinasa mediante la adición
de ácido etilendiaminatetraacético (EDTA) 60 mM. La reacción se
lleva a cabo en placas de microvaloración de 384 pocillos y los
productos de reacción se detectan con la adición de anticuerpos
unidos a estreptavidina y específicos de fosfotirosina usando el
lector Tecan Ultra Evolution Microplate Fluometer después de una
incubación adicional de 3 horas a temperatura ambiente.
Aunque las propiedades farmacológicas de los
compuestos de la fórmula (I) varían con el cambio estructural, en
general se puede demostrar la actividad que poseen los compuestos de
la fórmula (I) a concentraciones CI_{50} (concentraciones para
conseguir una inhibición del 50%) o dosis en el intervalo de (0,01
\muM hasta 10 \muM).
Cuando se ensayan en el ensayo
in-vitro anterior, la actividad inhibidora de
Trk de los siguientes ejemplos se midió en las siguientes
CI_{50}.
Claims (15)
1. Un compuesto de la fórmula (I)
en la
que:
- \quad
- A es un enlace directo;
- \quad
- el Anillo C es carbociclilo o heterociclilo;
- \quad
- R^{1} y R^{4} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}S(O)_{a} donde a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R^{1} y R^{4} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{8}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{9};
- \quad
- R^{2} se selecciona de alquilo C_{1-6}; donde R^{2} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{10};
- \quad
- R^{10} se selecciona de halo, hidroxi, carboxi, amino, alcoxi C_{1-6}, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo o heterociclilo; donde R^{10} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19a}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{20a};
- \quad
- R^{19a} se selecciona de hidroxi o alcoxi C_{1-6};
- \quad
- R^{20a} se selecciona de alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{3} es fluoro;
- \quad
- R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido; seleccionándose dichos sustituyentes opcionales de uno o más R^{14};
- \quad
- R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}S(O)_{a} donde a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{15}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{16};
- \quad
- o R^{6} y R^{7} junto con el enlace pirimidina a la que están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando dicho anillo condensado con la pirimidina de fórmula (I); donde los dobles enlaces del anillo bicíclico resultante pueden estar además deslocalizados a través de todo el anillo bicíclico; y donde dicho anillo carbocíclico o anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{17}; y donde si dicho heterocíclico contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{18};
- \quad
- n = 1;
- \quad
- R^{8}, R^{14}, R^{15} y R^{17} se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}S(O)_{a} donde a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R^{8}, R^{14}, R^{15} y R^{17} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{19}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{20};
- \quad
- R^{9}, R^{16}, R^{18} y R^{20} se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-sulfonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; donde R^{9}, R^{16}, R^{18} y R^{20} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{21};
- \quad
- R^{19} y R^{21} se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}S(O)_{a} donde a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R^{19} y R^{21} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{23}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{24};
- \quad
- R^{23} se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N,N-dietilsulfamoilo o N-metil-N-etilsulfamoilo; y
- \quad
- R^{24} se selecciona de alquilo C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-sulfonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo;
- \quad
- donde un "carbociclilo" es un anillo carbonatado mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene de 3-12 átomos; en el que un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-,
- \quad
- donde un "heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 4-12 átomos de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, a no se que se especifique de otro modo, estar unido por carbono o nitrógeno,
- \quad
- donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y un átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado formando S-óxidos;
- \quad
- donde cuando "R^{6} y R^{7} junto con el enlace al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de pirimidina de fórmula (I); de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno; donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y un átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado formando S-óxidos; y
- \quad
- donde cuando "R^{6} y R^{7} junto con el enlace al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de pirimidina de fórmula (I); donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, según la reivindicación 1, en
el que el Anillo C es fenilo, tienilo, piridilo, tiazolilo.
3. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que R^{1} se selecciona de hidrógeno,
alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino,
alquil C_{1-6}S(O)_{a} donde a es
0 o carbociclilo; donde R^{1} puede estar opcionalmente
sustituido en carbono con uno o más R^{8}; donde R^{8} se
selecciona de halo o carbociclilo.
4. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en el que R^{4} es
hidrógeno.
5. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en el que R^{5} es hidrógeno
o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido;
seleccionándose dichos sustituyentes opcionales de uno o más
R^{14}; y R^{14} se selecciona de hidroxi.
6. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en el que:
- \quad
- R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, amino, alquilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo o heterociclilo; donde R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{15}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{16};
- \quad
- o R^{6} y R^{7} junto con el enlace pirimidina a la que están unidos forman un anillo carbocíclico de 6 miembros o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando dicho anillo condensado con la pirimidina de fórmula (I); donde los dobles enlaces del anillo bicíclico resultante pueden estar además deslocalizados a través de todo el anillo bicíclico; y donde dicho anillo carbocíclico o anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{17}; y donde si dicho heterocíclico contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{18};
- \quad
- R^{15} se selecciona de halo, hidroxi, amino, alcoxi C_{1-6}, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, carbociclilo o heterociclilo; donde R^{15} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{20};
- \quad
- R^{17} se selecciona de halo, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}; donde R^{17} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19};
- \quad
- R^{16} se selecciona de alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{18} se selecciona de alcanoilo C_{1-6};
- \quad
- R^{19} se selecciona de halo, hidroxi, alcoxi C_{1-6} o heterociclilo; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{24};
- \quad
- R^{20} se selecciona de alquilo C_{1-6}; y
- \quad
- R^{24} se selecciona de alquilo C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, en el que:
- \quad
- A es un enlace directo;
- \quad
- El Anillo C es fenilo, tienilo, piridilo, tiazolilo.
- \quad
- R^{1} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, trifluorometilo, ciclopropilmetilo, bencilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, sec-butoxi, dimetilamino, metiltio o ciclopropilo;
- \quad
- R^{2} se selecciona de metilo, etilo, trifluorometilo, hidroximetilo, carboximetilo, aminometilo, metoximetilo, morfolinometilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1-carboxietilo, 2-dimetilaminoetilo, 2-dietilaminoetilo, acetamidometilo, 2-[N-metil-N-(2-metoxietil)amino]etilo, 2-[N-metil-N-(2-hidroxietil)amino]etilo, 2-(N-metilcarbamoil)etilo, 2-[N-(2-hidroxietil)carbamoil]etilo, 2-(N,N-dimetilcarbamoil)etilo, 2-morfolinoetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo o 2-(1-metilpiperazin-4-il)etilo, 1-metil-2-hidroxietilo;
- \quad
- R^{3} se selecciona de fluoro;
- \quad
- R^{4} es hidrógeno;
- \quad
- R^{5} es hidrógeno, metilo o 2-hidroxietilo;
- \quad
- R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, nitro, ciano, amino, metilo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, dimetilamino, N-metil-N-propilamino, N-etilcarbamoilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, butoxicarbonilo, morfolino, pirrolidinilo o piperazinilo; donde R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{15}; y donde dicho piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido en nitrógeno con un grupo seleccionado de R^{16};
- \quad
- o R^{6} y R^{7} junto con la pirimidina a la que están unidos forman un anillo bicíclico seleccionado de quinazolinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, tieno[3,4-d]pirimidinilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidinilo o 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidinilo; y donde dicho anillo bicíclico puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{17}; y donde dicho 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidinilo o 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidinilo puede estar opcionalmente sustituido en nitrógeno con un grupo seleccionado de R^{18};
- \quad
- R^{15} se selecciona de fluoro, hidroxi, amino, etoxi, dimetilamino, fenilo, pirrolidinilo, piperazinilo o morfolino; donde R^{15} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19}; y donde dicho piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido en nitrógeno con un grupo seleccionado de R^{20};
- \quad
- R^{16} se selecciona de metilo;
- \quad
- R^{17} se selecciona de fluoro, cloro, metilo, metoxi, etoxi o propoxi; donde R^{17} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19};
- \quad
- R^{18} se selecciona de acetilo;
- \quad
- R^{19} se selecciona de fluoro, hidroxi, metoxi, piperazinilo, pirrolidinilo o morfolino; y donde dicho piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido en nitrógeno con un grupo seleccionado de R^{24};
- \quad
- R^{20} se selecciona de metilo;
- \quad
- R^{24} se selecciona de metilo;
- \quad
- n = 1;
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, seleccionado de:
- \quad
- (2R)-2-({4-[(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino]-5-fluoropirimidin-2-il} amino)-2-(4-fluorofenil)etanol;
- \quad
- 5-bromo-N^{4}-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-N^{2}-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil] pirimidin-2,4-diamina;
- \quad
- (2)-2-({5-cloro-4-[(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)amino]pirimidin-2-il}amino)-2-(4-fluorofenil)etanol;
- \quad
- (2R)-2-({5-cloro-4-[(3-isopropoxi-1H-pirazol-5-il)amino]pirimidin-2-il} amino)-2-(4-fluorofenil) etanol;
- \quad
- (3S)-3-({5-cloro-4-[(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino]pirimidin-2-il}amino)-3-(4-fluorofenil)-N-metilpropa- namida;
- \quad
- 2-({5-cloro-2-{[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]amino}-6-[(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il}amino)propano-1,3-diol;
- \quad
- 2-[(5-cloro-6-[(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)amino]-2-{[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)amino] propano-1,3-diol;
- \quad
- 5-cloro-N^{4}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{2}-[(1S)-(4-fluoro-fenil)-etil]-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2,4-diamina;
- \quad
- (2R)-2-({4-[(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino]-7-fluoroquinazolin-2-il}amino)-2-(4-fluorofenil)etanol; y
- \quad
- 2-[(5-cloro-6-[(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino]-2-{[(1R)-1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]amino}pirimidin-4-il)amino]propano-1,3-diol;
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8,
comprendiendo el procedimiento:
\newpage
Procedimiento a) reacción de una pirimidina de
fórmula (II):
en la que L es un grupo
desplazable; con una pirazol amina de fórmula
(III):
o
Procedimiento b) hacer reaccionar una pirimidina
de fórmula (IV):
en la que L es un grupo
desplazable; con un compuesto de fórmula
(V):
Procedimiento c) hacer reaccionar un compuesto
de fórmula (VI):
con un compuesto de fórmula
(VII):
en la que X es un átomo de oxígeno
y q es 1; o X es un átomo de nitrógeno y q es 2; y en la que cada
R^{20} representa independientemente un grupo alquilo
C_{1-6};
o
Procedimiento d) hacer reaccionar un compuesto
de fórmula (VIII):
con hidrazina;
o
y después, si es necesario:
- i)
- convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I);
- ii)
- retirar cualquier grupo protector;
- iii)
- formar una sal farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, para su uso como un
medicamento.
11. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-8, en la fabricación de un
medicamento para la inhibición de actividad Trk.
12. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-8, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o profilaxis de cáncer.
13. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-8, en la fabricación de un
medicamento para la producción de un efecto antiproliferativo.
14. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, según una cualquiera de las reivindicaciones
1-8, junto con al menos un vehículo, diluyente o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
15. El uso según la reivindicación 12, en el que
dicho cáncer se selecciona de cáncer de esófago, mieloma, cáncer
hepatocelular, de páncreas, cáncer cervical, tumor de Ewings,
neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cáncer de ovario, cáncer de mama,
cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, melanoma,
cáncer de pulmón - cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), cáncer
de pulmón microcítico (SCLC), cáncer gástrico, cáncer de cabeza y
cuello, cáncer de riñón, linfoma, leucemia, tumores del sistema
nervioso central y periférico, melanoma, fibrosarcoma y
osteosarcoma.
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