JP2012082198A - 受容体チロシンキナーゼの阻害剤としてのピラゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規ピラゾール誘導体、その医薬組成物、及び使用の方法に関する。さらに、本発明は、癌の治療及び予防のための療法と、癌の治療及び予防に使用の医薬品の製造におけるこれらピラゾール誘導体の使用に関する。
受容体チロシンキナーゼ(RTK)は、細胞シグナル伝達に必須の役割を担い、細胞増殖、生存、血管新生、及び転移が含まれる多様な癌関連プロセスに関与しているプロテインキナーゼのサブファミリーである。現在、トロポミオシン関連キナーゼ(Trk)が含まれる100までの異なるRTKが同定されている。
Trkは、ニュートロフィン(NT)と呼ばれる可溶性増殖因子の群により活性化される高アフィニティー受容体である。Trk受容体ファミリーには、3つのメンバー:TrkA、TrkB、及びTrkCがある。このNTには、(i)TrkAを活性化する神経増殖因子(NGF)、(ii)TrkBを活性化する脳由来増殖因子(BDNF)及びNT−4/5、及び(iii)TrkCを活性化するNT3がある。それぞれのTrk受容体は、細胞外ドメイン(リガンド結合性)、膜貫通領域、及び細胞内ドメイン(キナーゼドメインが含まれる)を含有する。リガンドの結合時に、このキナーゼは、自己リン酸化を触媒して、下流のシグナル伝達経路を始動させる。
Trkは、ニューロン組織において、これらの細胞の維持及び生存にTrkが不可欠であるその発生の間、広汎に発現される。しかしながら、Trk/ニュートロフィン軸(又は、経路)の胚発生後の役割は依然として問題になっている。神経系の発達と機能の両方においてTrkが重要な役割を担うことを示す報告がある(Patapoutian, A. et al Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280)。
この10年間で、Trkシグナル伝達を癌と結び付けるかなりの数の文献報告が公表された。例えば、Trkは、成体の神経系の外側では低いレベルで発現されるのに、Trk発現は、後期の前立腺癌において増加する。正常の前立腺組織とアンドロゲン依存性前立腺腫瘍は、ともに低いレベルのTrkAと検出不能レベルのTrkB及びCを発現する。しかしながら、Trk受容体のすべてのアイソフォーム、並びにそのコグネイトリガンドは、後期のアンドロゲン非依存性前立腺癌ではアップレギュレートされている。これらの後期前立腺癌細胞は、その生存のためにTrk/ニューロトロフィン軸に依存するようになるという追加の証拠がある。故に、Trk阻害剤は、アンドロゲン非依存性前立腺癌に特異的なアポトーシス誘導剤のクラスをもたらす可能性がある(Weeraratna, A. T. et al The Prostate, 2000, 45, I40-I48)。
さらに、ごく最近の文献も、Trkの過剰発現、活性化、増幅、及び/又は突然変異が分泌性乳癌(Cancer Cell, 2002, 2, 367-376)、結直腸癌(Bardelli et al Science, 2003, 300, 949-949)、及び卵巣癌(Davidson, B. et al Clinical Cancer Research, 2003, 9, 2248-2259)と関連していることを示す。
選択的Trkチロシンキナーゼ阻害剤については少数の報告がある。セファロン(Cephalon)は、CEP−751、CEP−701(George, D. et al Cancer Research, 1999, 59, 2395-2341)と他のインドーロカルバゾール類似体(WO0114380)をTrk阻害剤として記載した。CEP−701及び/又はCEP751は、外科的又は化学的に誘導されるアンドロゲン切除と組み合わされるとき、単独療法だけと比較してより優れた効力を提供することが示された。グラクソスミスクライン(GlaxoSmithKline)は、WO0220479及びWO0220513において、ある種のオキシンドール化合物をTrkA阻害剤として開示した。最近、日本タバコは、ピラゾリル縮合環式化合物をTrk阻害剤として報告した(JP2003231687A)。
上記に加えて、Vertex Pharmaceuticalsは、WO0250065、WO0262789、及びWO03027111において、ピラゾール化合物をGSK3、Aurora、等の阻害剤として記載し;アストラゼネカ(AstraZeneca)は、ピ
ラゾール化合物をIGF−1受容体キナーゼに抗する阻害剤として報告している(WO0348133)。
ラゾール化合物をIGF−1受容体キナーゼに抗する阻害剤として報告している(WO0348133)。
Patapoutian, A. et al Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280
Weeraratna, A. T. et al The Prostate, 2000, 45, I40-I48
Cancer Cell, 2002, 2, 367-376
Bardelli et al Science, 2003, 300, 949-949
Davidson, B. et al Clinical Cancer Research, 2003, 9, 2248-2259
George, D. et al Cancer Research, 1999, 59, 2395-2341
本発明により、出願人は、Trkキナーゼ阻害活性を保有して、それ故にその抗増殖及び/又は好アポトーシス(抗癌のような)活性のために、そしてヒト又は動物の身体の治療の方法において有用である新規ピラゾール化合物、又はその医薬的に許容される塩を発見した。本発明はまた、前記ピラゾール化合物又はその医薬的に許容される塩の製造の方法、それらを含有する医薬組成物、及びヒトのような温血動物における抗増殖及び/又は好アポトーシス効果の産生に使用の医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。
また、本発明により、出願人は、そのようなピラゾール化合物又はその医薬的に許容される塩を癌の治療に使用する方法を提供する。
本発明において特許請求する化合物の特性は、癌(固形腫瘍及び白血病)、線維増殖性及び分化性の障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患のような、細胞増殖と関連した疾患状態の治療に有用であると期待される。
本発明において特許請求する化合物の特性は、癌(固形腫瘍及び白血病)、線維増殖性及び分化性の障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患のような、細胞増殖と関連した疾患状態の治療に有用であると期待される。
さらに、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩は、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、頚部癌、ユーイング腫瘍、神経芽細胞腫、カポシ肉腫、卵巣癌、乳癌、結直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌(NSCLC)及び小細胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭頚部癌、腎癌、リンパ腫、及び白血病より選択される癌、特別には、卵巣癌、乳癌、結直腸癌、前立腺癌、及び肺癌−NSCLC及びSCLC、より特別には前立腺癌、そしてより特別にはホルモン治療抵抗性前立腺癌の治療又は予防に有用であると期待される。
発明の詳細な説明
故に、本発明は、式(I):
故に、本発明は、式(I):
[式中:
Aは、直結合又はC1−2アルキレンであり;ここで前記C1−2アルキレンは、1以上のR22により随意に置換されてよく;
環Cは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;
R1およびR4は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルより独立して選択され;ここでR1およびR4は、互いに独立して、1以上のR8により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R9より選択される基により随意に置換されてよく;
R2は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルより選択され;ここでR2は、1以上のR10により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R11より選択される基により随意に置換されてよく;
R3は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ
、カルボシクリル又はヘテロシクリルより選択され;ここでR3は、1以上のR12により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R13より選択される基により随意に置換されてよく;
R5は、水素又は随意に置換されるC1−6アルキルであり;ここで前記随意の置換基は、1以上のR14より選択され;
R6およびR7は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルより独立して選択され;ここでR6およびR7は、互いに独立して、1以上のR15により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R16より選択される基により随意に置換されてよく; 又は、R6およびR7は、それらが付くピリミジン結合と一緒に、5若しくは6員炭素環式環又は5若しくは6員複素環式環を形成し、ここで前記環は、式(I)のピリミジンへ縮合し;ここで、生じる二環式環の二重結合は、該二環式環の全体でさらに非局在化してよく;そしてここで前記炭素環式環又は複素環式環は、1以上のR17により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記複素環式環が−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R18より選択される基により随意に置換されてよく;
nは、0、1、2又は3であり;ここでR3の意義は、同じでも異なってもよく;
R8、R10、R12、R14、R15、R17、及びR22は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルより独立して選択され;ここで、R8、R10、R12、R14、R15、R17、及びR22は、互いに独立して、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R20より選択される基により随意に置換されてよく;
R9、R11、R13、R16、R18、及びR20は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され;ここで、R9、R11、R13、R16、R18及びR20は、互いに独立して、1以上のR21により炭素上で随意に置換されてよく;
R19およびR21は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)
スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルより独立して選択され;ここでR19およびR21は、互いに独立して、1以上のR23により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R24より選択される基により随意に置換されてよく;
R23は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、又はN−メチル−N−エチルスルファモイルより選択され;そして
R24は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより選択される]の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する;但し、前記化合物は:
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(2−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−クロロ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(2−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−ブロモ−N2−[1−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)エチル]−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
5−クロロ−N2−[1−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)エチル]−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−クロロ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−クロロ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)エチル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)エチル]−2,4−ピリミジンジアミン;又は
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(2−ピリジニル)エチル]−2,4−ピリミジンジアミンではない。
Aは、直結合又はC1−2アルキレンであり;ここで前記C1−2アルキレンは、1以上のR22により随意に置換されてよく;
環Cは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;
R1およびR4は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルより独立して選択され;ここでR1およびR4は、互いに独立して、1以上のR8により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R9より選択される基により随意に置換されてよく;
R2は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルより選択され;ここでR2は、1以上のR10により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R11より選択される基により随意に置換されてよく;
R3は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ
、カルボシクリル又はヘテロシクリルより選択され;ここでR3は、1以上のR12により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R13より選択される基により随意に置換されてよく;
R5は、水素又は随意に置換されるC1−6アルキルであり;ここで前記随意の置換基は、1以上のR14より選択され;
R6およびR7は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルより独立して選択され;ここでR6およびR7は、互いに独立して、1以上のR15により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R16より選択される基により随意に置換されてよく; 又は、R6およびR7は、それらが付くピリミジン結合と一緒に、5若しくは6員炭素環式環又は5若しくは6員複素環式環を形成し、ここで前記環は、式(I)のピリミジンへ縮合し;ここで、生じる二環式環の二重結合は、該二環式環の全体でさらに非局在化してよく;そしてここで前記炭素環式環又は複素環式環は、1以上のR17により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記複素環式環が−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R18より選択される基により随意に置換されてよく;
nは、0、1、2又は3であり;ここでR3の意義は、同じでも異なってもよく;
R8、R10、R12、R14、R15、R17、及びR22は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルより独立して選択され;ここで、R8、R10、R12、R14、R15、R17、及びR22は、互いに独立して、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R20より選択される基により随意に置換されてよく;
R9、R11、R13、R16、R18、及びR20は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され;ここで、R9、R11、R13、R16、R18及びR20は、互いに独立して、1以上のR21により炭素上で随意に置換されてよく;
R19およびR21は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)
スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルより独立して選択され;ここでR19およびR21は、互いに独立して、1以上のR23により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R24より選択される基により随意に置換されてよく;
R23は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、又はN−メチル−N−エチルスルファモイルより選択され;そして
R24は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより選択される]の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する;但し、前記化合物は:
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(2−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−クロロ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(2−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−ブロモ−N2−[1−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)エチル]−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
5−クロロ−N2−[1−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)エチル]−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−クロロ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−クロロ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)エチル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)エチル]−2,4−ピリミジンジアミン;又は
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(2−ピリジニル)エチル]−2,4−ピリミジンジアミンではない。
本発明のさらなる側面において、式(Ia):
[式中:
Aは、原子価結合又はC1−2アルキルであり;
Cは、C5−9アリール、C5−9ヘテロアリール、又はC5−9シクロアルキル環であり; R1およびR4は、H、随意に置換されるC1−6アルキル、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロアリール、又は随意に置換されるヘテロシクロアルキルであり;
R2は、随意に置換されるC1−6アルキル、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるC1−6エーテル、随意に置換されるC1−6アミン;随意に置換されるC1−6エステル、又は随意に置換されるC1−6アミドであるか、又はR2とCは、組合せにおいて、R8で随意に置換される縮合した9若しくは10員アリールを形成し;
R3は、H、F、Cl、Br、I、CF3、NH2、NO2、OH、OCF3、C1−6アルキル、OC1−6アルキル、SC1−6アルキル、N−アルキル、SO2NH2、C(=O)Oアルキルであり;
R5は、H又は随意に置換されるC1−6アルキルであり;
R6およびR7は、独立して、H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NO2、OH、CH2OH、OCF3、C1−6アルキル、OC1−6アルキル、SC1−6アルキル、SO2NH2、C(=O)OC1−6アルキル、C5−6アリールC5〜C7ヘテロシクリルより選択されるか、又はR6およびR7は、組合せにおいて、随意に置換される縮合した5若しくは6員アリール又は複素芳香族環を形成し、前記複素芳香族環は、少なくとも1つの窒素、酸素、又はイオウ原子、但し2以下の酸素原子と2以下のイオウ原子、又は1つの酸素と1つのイオウ原子、又は2つの窒素原子を有し、ここでそのような縮合環は、R8で随意に置換され;
R8は、H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NO2、OH、CH2OH、OCF3、C1−6アルキル、OC1−6アルキル、SC1−6アルキル、SO2NH2、C(=O)OC1−6アルキル、C5−6アリール、C5〜C7ヘテロシクリル、随意に置換されるC1−6アルキル、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるC1−6エーテル、随意に置換されるC1−6アミン;随意に置換されるC1−6エステル、又は随意に置換されるC1−6アミドである]の化合物を提供する。
Aは、原子価結合又はC1−2アルキルであり;
Cは、C5−9アリール、C5−9ヘテロアリール、又はC5−9シクロアルキル環であり; R1およびR4は、H、随意に置換されるC1−6アルキル、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロアリール、又は随意に置換されるヘテロシクロアルキルであり;
R2は、随意に置換されるC1−6アルキル、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるC1−6エーテル、随意に置換されるC1−6アミン;随意に置換されるC1−6エステル、又は随意に置換されるC1−6アミドであるか、又はR2とCは、組合せにおいて、R8で随意に置換される縮合した9若しくは10員アリールを形成し;
R3は、H、F、Cl、Br、I、CF3、NH2、NO2、OH、OCF3、C1−6アルキル、OC1−6アルキル、SC1−6アルキル、N−アルキル、SO2NH2、C(=O)Oアルキルであり;
R5は、H又は随意に置換されるC1−6アルキルであり;
R6およびR7は、独立して、H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NO2、OH、CH2OH、OCF3、C1−6アルキル、OC1−6アルキル、SC1−6アルキル、SO2NH2、C(=O)OC1−6アルキル、C5−6アリールC5〜C7ヘテロシクリルより選択されるか、又はR6およびR7は、組合せにおいて、随意に置換される縮合した5若しくは6員アリール又は複素芳香族環を形成し、前記複素芳香族環は、少なくとも1つの窒素、酸素、又はイオウ原子、但し2以下の酸素原子と2以下のイオウ原子、又は1つの酸素と1つのイオウ原子、又は2つの窒素原子を有し、ここでそのような縮合環は、R8で随意に置換され;
R8は、H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NO2、OH、CH2OH、OCF3、C1−6アルキル、OC1−6アルキル、SC1−6アルキル、SO2NH2、C(=O)OC1−6アルキル、C5−6アリール、C5〜C7ヘテロシクリル、随意に置換されるC1−6アルキル、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるC1−6エーテル、随意に置換されるC1−6アミン;随意に置換されるC1−6エステル、又は随意に置換されるC1−6アミドである]の化合物を提供する。
本発明のさらなる側面において、式(I):
[式中:
Aは、直結合又はC1−2アルキレンであり;ここで前記C1−2アルキレンは、1以上のR22により随意に置換されてよく;
環Cは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;
R1およびR4は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル
、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルより独立して選択され;ここでR1およびR4は、互いに独立して、1以上のR8により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R9より選択される基により随意に置換されてよく;
R2は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルより選択され;ここでR2は、1以上のR10により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R11より選択される基により随意に置換されてよく;
R3は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルより選択され;ここでR3は、1以上のR12により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R13より選択される基により随意に置換されてよく;
R5は、水素又は随意に置換されるC1−6アルキルであり;ここで前記随意の置換基は、1以上のR14より選択され;
R6およびR7は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルより独立して選択され;ここでR6およびR7は、互いに独立して、1以上のR15により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R16より選択される基により随意に置換されてよく; 又は、R6およびR7は、それらが付くピリミジン結合と一緒に、5若しくは6員炭素環式環又は5若しくは6員複素環式環を形成し、ここで前記環は、式(I)のピリミジンへ縮合し;ここで、生じる二環式環の二重結合は、該二環式環の全体でさらに非局在化してよく;そしてここで前記炭素環式環又は複素環式環は、1以上のR17により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで
前記複素環式環が−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R18より選択される基により随意に置換されてよく;
nは、0、1、2又は3であり;ここでR3の意義は、同じでも異なってもよく;
R8、R10、R12、R14、R15、R17、及びR22は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルより独立して選択され;ここで、R8、R10、R12、R14、R15、R17、及びR22は、互いに独立して、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R20より選択される基により随意に置換されてよく;
R9、R11、R13、R16、R18、及びR20は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され;ここで、R9、R11、R13、R16、R18及びR20は、互いに独立して、1以上のR21により炭素上で随意に置換されてよく;
R19およびR21は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルより独立して選択され;ここでR19およびR21は、互いに独立して、1以上のR23により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R24より選択される基により随意に置換されてよく;
R23は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、又はN−メチル−N−エチルスルファモイルより選択され;そして
R24は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより選択される]の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する;但し、前記化合物は:
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(2
−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−クロロ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(2−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−ブロモ−N2−[1−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)エチル]−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
5−クロロ−N2−[1−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)エチル]−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−クロロ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−クロロ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)エチル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)エチル]−2,4−ピリミジンジアミン;又は
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(2−ピリジニル)エチル]−2,4−ピリミジンジアミンではない。
[式中:
Aは、直結合又はC1−2アルキレンであり;ここで前記C1−2アルキレンは、1以上のR22により随意に置換されてよく;
環Cは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;
R1およびR4は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル
、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルより独立して選択され;ここでR1およびR4は、互いに独立して、1以上のR8により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R9より選択される基により随意に置換されてよく;
R2は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルより選択され;ここでR2は、1以上のR10により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R11より選択される基により随意に置換されてよく;
R3は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルより選択され;ここでR3は、1以上のR12により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R13より選択される基により随意に置換されてよく;
R5は、水素又は随意に置換されるC1−6アルキルであり;ここで前記随意の置換基は、1以上のR14より選択され;
R6およびR7は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルより独立して選択され;ここでR6およびR7は、互いに独立して、1以上のR15により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R16より選択される基により随意に置換されてよく; 又は、R6およびR7は、それらが付くピリミジン結合と一緒に、5若しくは6員炭素環式環又は5若しくは6員複素環式環を形成し、ここで前記環は、式(I)のピリミジンへ縮合し;ここで、生じる二環式環の二重結合は、該二環式環の全体でさらに非局在化してよく;そしてここで前記炭素環式環又は複素環式環は、1以上のR17により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで
前記複素環式環が−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R18より選択される基により随意に置換されてよく;
nは、0、1、2又は3であり;ここでR3の意義は、同じでも異なってもよく;
R8、R10、R12、R14、R15、R17、及びR22は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルより独立して選択され;ここで、R8、R10、R12、R14、R15、R17、及びR22は、互いに独立して、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R20より選択される基により随意に置換されてよく;
R9、R11、R13、R16、R18、及びR20は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され;ここで、R9、R11、R13、R16、R18及びR20は、互いに独立して、1以上のR21により炭素上で随意に置換されてよく;
R19およびR21は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルより独立して選択され;ここでR19およびR21は、互いに独立して、1以上のR23により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R24より選択される基により随意に置換されてよく;
R23は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、又はN−メチル−N−エチルスルファモイルより選択され;そして
R24は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより選択される]の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する;但し、前記化合物は:
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(2
−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−クロロ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(2−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−ブロモ−N2−[1−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)エチル]−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
5−クロロ−N2−[1−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)エチル]−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−クロロ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−クロロ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)エチル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)エチル]−2,4−ピリミジンジアミン;又は
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(2−ピリジニル)エチル]−2,4−ピリミジンジアミンではない。
式(I)に含まれる可変基の好ましい意義は、以下の通りである。そのような意義は、上記又は下記に明確化する定義、特許請求項、又は態様のいずれでも、適宜使用してよい。
Aは、直結合である。
Aは、C1−2アルキレンである。
Aは、1以上のR22により随意に置換されるC1−2アルキレンである。
Aは、C1−2アルキレンである。
Aは、1以上のR22により随意に置換されるC1−2アルキレンである。
環Cは、カルボシクリルである。
環Cは、ヘテロシクリルである。
環Cは、フェニル又はチエニルである。
環Cは、ヘテロシクリルである。
環Cは、フェニル又はチエニルである。
環Cは、フェニルである。
環Cは、チエニルである。
環Cは、チエニル、ピリジル、チアゾリルである。
環Cは、チエニルである。
環Cは、チエニル、ピリジル、チアゾリルである。
環Cは、チエン−2−イル、ピリド−2−イル、チアゾール−2−イルである。
環Cは、フェニル又はチエン−2−イルである。
環Cは、フェニル、チエニル、ピリジル、チアゾリルである。
環Cは、フェニル又はチエン−2−イルである。
環Cは、フェニル、チエニル、ピリジル、チアゾリルである。
環Cは、フェニル、チエン−2−イル、ピリド−2−イル、チアゾール−2−イルである。
環Cは、ピリジルでもイソオキサゾリルでもない。
環Cは、ピリジルでもイソオキサゾリルでもない。
環Cは、ピリド−2−イルでも、ピリド−3−イルでも、イソオキサゾール−5−イルでもない。
環Cと(R3)nは、一緒に、4−フルオロフェニルである。
環Cと(R3)nは、一緒に、4−フルオロフェニルである。
R1は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0である)、又はカルボシクリルより選択され;ここでR1は、1以上のR8により炭素上で随意に置換されてよく;ここで
R8は、ハロ又はカルボシクリルより選択される。
R8は、ハロ又はカルボシクリルより選択される。
R1は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0である)、又はカルボシクリルより選択される。
R1は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、sec−ブトキシ、ジメチルアミノ、メチルチオ、又はシクロプロピルより選択される;ここで
R8は、フルオロ、シクロプロピル、又はフェニルより選択される。
R8は、フルオロ、シクロプロピル、又はフェニルより選択される。
R1は、水素、メチル、エチル、t−ブチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、メチルチオ、又はシクロプロピルより選択される。
R1は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、sec−ブトキシ、ジメチルアミノ、メチルチオ、又はシクロプロピルより選択される。
R1は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、sec−ブトキシ、ジメチルアミノ、メチルチオ、又はシクロプロピルより選択される。
R1は、水素、メチル、エチル、t−ブチル、メトキシ、ジメチルアミノ、メチルチオ、又はシクロプロピルより選択される。
R1は、シクロプロピルである。
R1は、シクロプロピルである。
R4は、水素である。
R2は、C1−6アルキルより選択される。
R2は、メチル、エチル、又はイソプロピルより選択される。
R2は、C1−6アルキルより選択される。
R2は、メチル、エチル、又はイソプロピルより選択される。
R2は、C1−6アルキルより選択され;ここでR2は、1以上のR10により炭素上で随意に置換されてよい。
R2は、メチル、エチル、又はイソプロピルより選択され;ここでR2は、1以上のR10により炭素上で随意に置換されてよい。
R2は、メチル、エチル、又はイソプロピルより選択され;ここでR2は、1以上のR10により炭素上で随意に置換されてよい。
R2は、C1−6アルキルより選択され;ここでR2は、1以上のR10により炭素上で随意に置換されてよく;
R10は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、C1−6アルコキシ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、又はヘテロシクリルより選択され;ここでR10は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;ここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R20より選択される基により随意に置換されてよく;
R19は、ヒドロキシ又はC1−6アルコキシより選択され;
R20は、C1−6アルキルより選択される。
R10は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、C1−6アルコキシ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、又はヘテロシクリルより選択され;ここでR10は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;ここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R20より選択される基により随意に置換されてよく;
R19は、ヒドロキシ又はC1−6アルコキシより選択され;
R20は、C1−6アルキルより選択される。
R2は、C1−6アルキルより選択され;ここでR2は、1以上のR10により炭素上で随意に置換されてよく;ここで
R10は、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−6アルコキシ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、又はヘテロシクリルより選択され;ここでR10は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;ここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R20より選択される基により随意に置換されてよく;
R20は、C1−6アルキルより選択され;そして
R19は、ヒドロキシ又はC1−6アルコキシより選択される。
R10は、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−6アルコキシ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、又はヘテロシクリルより選択され;ここでR10は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;ここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R20より選択される基により随意に置換されてよく;
R20は、C1−6アルキルより選択され;そして
R19は、ヒドロキシ又はC1−6アルコキシより選択される。
R2は、メチル、エチル、又はイソプロピルより選択され;ここでR2は、1以上のR10により炭素上で随意に置換されてよく;
R10は、フルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、メトキシ、ジメチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、ピロリジン−1−イル、ピペラジニル、又はモルホリノより選択され;ここでR10は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ピペラジニルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R20より選択される基により随意に置換されてよく;
R19は、ヒドロキシ又はメトキシより選択され;
R20は、メチルより選択される。
R10は、フルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、メトキシ、ジメチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、ピロリジン−1−イル、ピペラジニル、又はモルホリノより選択され;ここでR10は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ピペラジニルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R20より選択される基により随意に置換されてよく;
R19は、ヒドロキシ又はメトキシより選択され;
R20は、メチルより選択される。
R2は、メチル、エチル、又はイソプロピルより選択され;ここでR2は、1以上のR10により炭素上で随意に置換されてよく;ここで
R10は、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、N−メチル−N−エチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルより選択され;ここでR10は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ピペラジニルは、R20より選択される基により窒素上で随意に置換されてよく;
R20は、メチルより選択され;そして
R19は、ヒドロキシ又はメトキシより選択される。
R10は、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、N−メチル−N−エチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルより選択され;ここでR10は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ピペラジニルは、R20より選択される基により窒素上で随意に置換されてよく;
R20は、メチルより選択され;そして
R19は、ヒドロキシ又はメトキシより選択される。
R2は、メチル、エチル、又はイソプロピルより選択され;ここでR2は、1以上のR10により炭素上で随意に置換されてよく;ここで
R10は、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、N−メチル−N−エチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、又はモルホリノより選択され;ここでR10は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ピペラジニルは、R20より選択される基により窒素上で随意に置換されてよく;
R20は、メチルより選択され;そして
R19は、ヒドロキシ又はメトキシより選択される。
R10は、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、N−メチル−N−エチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、又はモルホリノより選択され;ここでR10は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ピペラジニルは、R20より選択される基により窒素上で随意に置換されてよく;
R20は、メチルより選択され;そして
R19は、ヒドロキシ又はメトキシより選択される。
R2は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、アミノメチル、メトキシメチル、モルホリノメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、1−カルボキシエチル、2−ジメチルアミノエチル、2−ジエチルアミノエチル、アセトアミドメチル、2−[N−メチル−N−(2−メトキシエチル)アミノ]エチル、2−[N−メチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル、2−(N−メチルカルバモイル)エチル、2−[N−(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル]エチル、2−(N,N−ジメチルカルバモイル)エチル、2−モルホリノエチル、2−ピロリジン−1−イルエチル、又は2−(1−メチルピペラジン−4−イル)エチル、1−メチル−2−ヒドロキシエチルより選択される。
R2は、メチルより選択され;ここでR2は、1以上のR10により炭素上で随意に置換されてよく;ここで
R10は、ヒドロキシより選択される。
R10は、ヒドロキシより選択される。
R3は、ハロ、ニトロ、C1−6アルキル、又はC1−6アルコキシより選択され;ここでR3は、1以上のR12により炭素上で随意に置換されてよく;ここで
R12は、ハロより選択される。
R12は、ハロより選択される。
R3は、ハロ、ニトロ、又はC1−6アルコキシより選択される。
R3は、フルオロ、ニトロ、メチル、又はメトキシより選択され;ここでR3は、1以上のR12により炭素上で随意に置換されてよく;ここで
R12は、フルオロより選択される。
R3は、フルオロ、ニトロ、メチル、又はメトキシより選択され;ここでR3は、1以上のR12により炭素上で随意に置換されてよく;ここで
R12は、フルオロより選択される。
R3は、フルオロ、ニトロ、トリフルオロメチル、又はメトキシより選択される。
R3は、フルオロ、ニトロ、又はメトキシより選択される。
R3は、フルオロより選択される。
R3は、フルオロ、ニトロ、又はメトキシより選択される。
R3は、フルオロより選択される。
R5は、水素である。
R5は、C1−6アルキルである。
R5は、随意に置換されるC1−6アルキルであり;ここで前記随意の置換基は、1以上のR14より選択される。
R5は、C1−6アルキルである。
R5は、随意に置換されるC1−6アルキルであり;ここで前記随意の置換基は、1以上のR14より選択される。
R5は、水素又は随意に置換されるC1−6アルキルであり;ここで前記随意の置換基は、1以上のR14より選択され;ここで
R14は、ヒドロキシより選択される。
R14は、ヒドロキシより選択される。
R5は、水素、メチル、又は随意に置換されるエチルであり;ここで前記随意の置換基は、1以上のR14より選択され;ここで
R14は、ヒドロキシより選択される。
R14は、ヒドロキシより選択される。
R5は、水素又は随意に置換されるエチルであり;ここで前記随意の置換基は、1以上のR14より選択され;ここで
R14は、ヒドロキシより選択される。
R14は、ヒドロキシより選択される。
R5は、水素、メチル、又は2−ヒドロキシエチルである。
R5は、水素又は2−ヒドロキシエチルである。
R5は、水素である。
R5は、水素又は2−ヒドロキシエチルである。
R5は、水素である。
R6およびR7は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6ア
ルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル、又はヘテロシクリルより独立して選択され;ここでR6およびR7は、互いに独立して、1以上のR15により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R16より選択される基により随意に置換されてよい。
ルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル、又はヘテロシクリルより独立して選択され;ここでR6およびR7は、互いに独立して、1以上のR15により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R16より選択される基により随意に置換されてよい。
R6およびR7は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル、又はヘテロシクリルより独立して選択され;ここでR6およびR7は、互いに独立して、1以上のR15により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R16より選択される基により随意に置換されてよい。
R6およびR7は、水素、ハロ、C1−6アルキル、N−(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、又はC1−6アルコキシカルボニルより独立して選択され;ここでR6およびR7は、互いに独立して、1以上のR15により炭素上で随意に置換されてよい。
R6およびR7は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−6アルキル、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、C1−6アルコキシカルボニル、又はヘテロシクリルより独立して選択され;ここでR6およびR7は、互いに独立して、1以上のR15により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R16より選択される基により随意に置換されてよい。
R6およびR7は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、N−(エチル)カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はブトキシカルボニルより独立して選択され;ここでR6およびR7は、互いに独立して、1以上のR15により炭素上で随意に置換されてよい。
R6およびR7は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチル−N−プロピルアミノ、N−エチルカルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、モルホリノ、ピロリジニル、又はピペラジニルより独立して選択され;ここでR6およびR7は、互いに独立して、1以上のR15により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ピペラジニルは、R16より選択される基により窒素上で随意に置換されてよい。
R6およびR7は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチルアミノ、プロピルアミノ、N−(エチル)カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はブトキシカルボニルより独立して選択され;ここでR6およびR7は、互いに独立して、1以上のR15により炭素上で随意に置換されてよい。
R6およびR7は、それらが付くピリミジン結合と一緒に、5若しくは6員炭素環式環又は5若しくは6員複素環式環を形成し、ここで前記環は、式(I)のピリミジンへ縮合し;ここで、生じる二環式環の二重結合は、該二環式環の全体でさらに非局在化してよく;そしてここで前記炭素環式環又は複素環式環は、1以上のR17により炭素上で随意に
置換されてよく;そしてここで前記複素環式環が−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R18より選択される基により随意に置換されてよい。
置換されてよく;そしてここで前記複素環式環が−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R18より選択される基により随意に置換されてよい。
R6およびR7は、それらが付くピリミジン結合と一緒に、5若しくは6員炭素環式環又は複素環式環を形成し、ここで前記環は、式(I)のピリミジンへ縮合し;ここで前記炭素環式環又は複素環式環は、1以上のR17により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記複素環式環が−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R18より選択される基により随意に置換されてよい。
R6およびR7は、それらが付くピリミジン結合と一緒に、5若しくは6員炭素環式環又は複素環式環を形成し、ここで前記環は、式(I)のピリミジンへ縮合し;そしてここで前記炭素環式環又は複素環式環は、1以上のR17により炭素上で随意に置換されてよい。 R6およびR7は、それらが付くピリミジンと一緒に、キナゾリニル、チエノ[3,2−d]ピリミジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、チエノ[3,4−d]ピリミジニル、ピリド[2,3−d]ピリミジニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジニル、又は5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジニルより選択される二環式環を形成し;そしてここで前記二環式環は、1以上のR17により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジニル、又は5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジニルは、R18より選択される基により窒素上で随意に置換されてよい。
R6およびR7は、それらが付くピリミジンと一緒に、キナゾリニル、チエノ[3,2−d]ピリミジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、チエノ[3,4−d]ピリミジニル、1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、又はピリド[2,3−d]ピリミジニルを形成し;そしてここで前記キナゾリニル、チエノ[3,2−d]ピリミジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、チエノ[3,4−d]ピリミジニル、1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、又はピリド[2,3−d]ピリミジニルは、1以上のR17により炭素上で随意に置換されてよい。
R6およびR7は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−6アルキル、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、C1−6アルコキシカルボニル、又はヘテロシクリルより独立して選択され;ここでR6およびR7は、互いに独立して、1以上のR15により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R16より選択される基により随意に置換されてよく;
又は、R6およびR7は、それらが付くピリミジン結合と一緒に、6員炭素環式環又は5若しくは6員複素環式環を形成し、ここで前記環は、式(I)のピリミジンへ縮合し;ここで、生じる二環式環の二重結合は、該二環式環の全体でさらに非局在化してよく;そしてここで前記炭素環式環又は複素環式環は、1以上のR17により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記複素環式環が−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R18より選択される基により随意に置換されてよい。
又は、R6およびR7は、それらが付くピリミジン結合と一緒に、6員炭素環式環又は5若しくは6員複素環式環を形成し、ここで前記環は、式(I)のピリミジンへ縮合し;ここで、生じる二環式環の二重結合は、該二環式環の全体でさらに非局在化してよく;そしてここで前記炭素環式環又は複素環式環は、1以上のR17により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記複素環式環が−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R18より選択される基により随意に置換されてよい。
R6およびR7は、水素、ハロ、C1−6アルキル、N−(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、又はC1−6アルコキシカルボニルより独立して選択され;ここでR6およびR7は、互いに独立して、1以上のR15により炭素上で随意に置換されてよく;
又は、R6およびR7は、それらが付くピリミジン結合と一緒に、5若しくは6員炭素環式環又は複素環式環を形成し、ここで前記環は、式(I)のピリミジンへ縮合し;そしてここで前記炭素環式環又は複素環式環は、1以上のR17により炭素上で随意に置換されてよい。
又は、R6およびR7は、それらが付くピリミジン結合と一緒に、5若しくは6員炭素環式環又は複素環式環を形成し、ここで前記環は、式(I)のピリミジンへ縮合し;そしてここで前記炭素環式環又は複素環式環は、1以上のR17により炭素上で随意に置換されてよい。
R6およびR7は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミ
ノ、N−メチル−N−プロピルアミノ、N−エチルカルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、モルホリノ、ピロリジニル、又はピペラジニルより独立して選択され;ここでR6およびR7は、互いに独立して、1以上のR15により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ピペラジニルは、R16より選択される基により窒素上で随意に置換されてよく;
又は、R6およびR7は、それらが付くピリミジンと一緒に、キナゾリニル、チエノ[3,2−d]ピリミジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、チエノ[3,4−d]ピリミジニル、ピリド[2,3−d]ピリミジニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジニル、又は5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジニルより選択される二環式環を形成し;そしてここで前記二環式環は、1以上のR17により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジニル、又は5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジニルは、R18より選択される基により窒素上で随意に置換されてよい。
ノ、N−メチル−N−プロピルアミノ、N−エチルカルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、モルホリノ、ピロリジニル、又はピペラジニルより独立して選択され;ここでR6およびR7は、互いに独立して、1以上のR15により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ピペラジニルは、R16より選択される基により窒素上で随意に置換されてよく;
又は、R6およびR7は、それらが付くピリミジンと一緒に、キナゾリニル、チエノ[3,2−d]ピリミジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、チエノ[3,4−d]ピリミジニル、ピリド[2,3−d]ピリミジニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジニル、又は5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジニルより選択される二環式環を形成し;そしてここで前記二環式環は、1以上のR17により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジニル、又は5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジニルは、R18より選択される基により窒素上で随意に置換されてよい。
R6およびR7は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、N−(エチル)カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はブトキシカルボニルより独立して選択され;ここでR6およびR7は、互いに独立して、1以上のR15により炭素上で随意に置換されてよく;
又は、R6およびR7は、それらが付くピリミジンと一緒に、キナゾリニル、チエノ[3,2−d]ピリミジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、チエノ[3,4−d]ピリミジニル、1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、又はピリド[2,3−d]ピリミジニルを形成し;そしてここで前記キナゾリニル、チエノ[3,2−d]ピリミジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、チエノ[3,4−d]ピリミジニル、1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、又はピリド[2,3−d]ピリミジニルは、1以上のR17により炭素上で随意に置換されてよい。
又は、R6およびR7は、それらが付くピリミジンと一緒に、キナゾリニル、チエノ[3,2−d]ピリミジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、チエノ[3,4−d]ピリミジニル、1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、又はピリド[2,3−d]ピリミジニルを形成し;そしてここで前記キナゾリニル、チエノ[3,2−d]ピリミジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、チエノ[3,4−d]ピリミジニル、1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、又はピリド[2,3−d]ピリミジニルは、1以上のR17により炭素上で随意に置換されてよい。
R6およびR7は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチルアミノ、プロピルアミノ、N−(エチル)カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はブトキシカルボニルより独立して選択され;ここでR6およびR7は、互いに独立して、1以上のR15により炭素上で随意に置換されてよく;
又は、R6およびR7は、それらが付くピリミジンと一緒に、キナゾリニル、チエノ[3,2−d]ピリミジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、チエノ[3,4−d]ピリミジニル、1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、又はピリド[2,3−d]ピリミジニルを形成し;そしてここで前記キナゾリニル、チエノ[3,2−d]ピリミジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、チエノ[3,4−d]ピリミジニル、1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、又はピリド[2,3−d]ピリミジニルは、1以上のR17により炭素上で随意に置換されてよい。
又は、R6およびR7は、それらが付くピリミジンと一緒に、キナゾリニル、チエノ[3,2−d]ピリミジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、チエノ[3,4−d]ピリミジニル、1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、又はピリド[2,3−d]ピリミジニルを形成し;そしてここで前記キナゾリニル、チエノ[3,2−d]ピリミジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、チエノ[3,4−d]ピリミジニル、1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、又はピリド[2,3−d]ピリミジニルは、1以上のR17により炭素上で随意に置換されてよい。
R6およびR7は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−6アルキル、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、C1−6アルコキシカルボニル、又はヘテロシクリルより独立して選択され;ここでR6およびR7は、互いに独立して、1以上のR15により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R16より選択される基により随意に置換されてよく;
又は、R6およびR7は、それらが付くピリミジン結合と一緒に、6員炭素環式環又は5若しくは6員複素環式環を形成し、ここで前記環は、式(I)のピリミジンへ縮合し;ここで、生じる二環式環の二重結合は、該二環式環の全体でさらに非局在化してよく;そしてここで前記炭素環式環又は複素環式環は、1以上のR17により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記複素環式環が−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R18より選択される基により随意に置換されてよく;
R15は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルコキシ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、カルボシクリル、又はヘテロシクリルより選択され;ここでR15は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R20より選択される基により随意に置換されてよく;
R17は、ハロ、C1−6アルキル又はC1−6アルコキシより選択され;ここでR17は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;
R16は、C1−6アルキルより選択され;
R18は、C1−6アルカノイルより選択され;
R19は、ハロ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、又はヘテロシクリルより選択され;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R24より選択される基により随意に置換されてよく;
R20は、C1−6アルキルより選択され;そして
R24は、C1−6アルキルより選択される。
又は、R6およびR7は、それらが付くピリミジン結合と一緒に、6員炭素環式環又は5若しくは6員複素環式環を形成し、ここで前記環は、式(I)のピリミジンへ縮合し;ここで、生じる二環式環の二重結合は、該二環式環の全体でさらに非局在化してよく;そしてここで前記炭素環式環又は複素環式環は、1以上のR17により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記複素環式環が−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R18より選択される基により随意に置換されてよく;
R15は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルコキシ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、カルボシクリル、又はヘテロシクリルより選択され;ここでR15は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R20より選択される基により随意に置換されてよく;
R17は、ハロ、C1−6アルキル又はC1−6アルコキシより選択され;ここでR17は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;
R16は、C1−6アルキルより選択され;
R18は、C1−6アルカノイルより選択され;
R19は、ハロ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、又はヘテロシクリルより選択され;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R24より選択される基により随意に置換されてよく;
R20は、C1−6アルキルより選択され;そして
R24は、C1−6アルキルより選択される。
R6およびR7は、水素、ハロ、C1−6アルキル、N−(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、又はC1−6アルコキシカルボニルより独立して選択され;ここでR6およびR7は、互いに独立して、1以上のR15により炭素上で随意に置換されてよく;
又は、R6およびR7は、それらが付くピリミジン結合と一緒に、5若しくは6員炭素環式環又は複素環式環を形成し、ここで前記環は、式(I)のピリミジンへ縮合し;そしてここで前記炭素環式環又は複素環式環は、1以上のR17により炭素上で随意に置換されてよく;ここで
R15は、ハロ、ヒドロキシ、カルボシクリル、又はヘテロシクリルより選択され;ここでR15は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R20より選択される基により随意に置換されてよく;
R17は、ハロ、C1−6アルキル、又はC1−6アルコキシより選択され;ここでR17は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;
R20は、C1−6アルキルより選択され;
R19は、ハロ、C1−6アルコキシ、又はヘテロシクリルより選択され;ここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R24より選択される基により随意に置換されてよく;そして
R24は、C1−6アルキルより選択される。
又は、R6およびR7は、それらが付くピリミジン結合と一緒に、5若しくは6員炭素環式環又は複素環式環を形成し、ここで前記環は、式(I)のピリミジンへ縮合し;そしてここで前記炭素環式環又は複素環式環は、1以上のR17により炭素上で随意に置換されてよく;ここで
R15は、ハロ、ヒドロキシ、カルボシクリル、又はヘテロシクリルより選択され;ここでR15は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R20より選択される基により随意に置換されてよく;
R17は、ハロ、C1−6アルキル、又はC1−6アルコキシより選択され;ここでR17は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;
R20は、C1−6アルキルより選択され;
R19は、ハロ、C1−6アルコキシ、又はヘテロシクリルより選択され;ここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R24より選択される基により随意に置換されてよく;そして
R24は、C1−6アルキルより選択される。
R6およびR7は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチル−N−プロピルアミノ、N−エチルカルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、モルホリノ、ピロリジニル、又はピペラジニルより独立して選択され;ここでR6およびR7は、互いに独立して、1以上のR15により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ピペラジニルは、R16より選択される基により窒素上で随意に置換されてよく;
又は、R6およびR7は、それらが付くピリミジンと一緒に、キナゾリニル、チエノ[3,2−d]ピリミジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、チエノ[3,4−d]ピリミジニル、ピリド[2,3−d]ピリミジニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジニル、又は5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジニルより選択される二環式環を形成し;そしてここで前記二環式環は、1以上のR17により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジニル、又は5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジニルは、R18より選択される基により窒素
上で随意に置換されてよく;
R15は、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、エトキシ、ジメチルアミノ、フェニル、ピロリジニル、ピペラジニル、又はモルホリノより選択され;ここでR15は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ピペラジニルは、R20より選択される基により窒素上で随意に置換されてよく;
R17は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシより選択され;ここでR17は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;
R16は、メチルより選択され;
R18は、アセチルより選択され;
R19は、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、ピペラジニル、ピロリジニル、又はモルホリノより選択され;そしてここで前記ピペラジニルは、R24より選択される基により窒素上で随意に置換されてよく;
R20は、メチルより選択され;そして
R24は、メチルより選択される。
又は、R6およびR7は、それらが付くピリミジンと一緒に、キナゾリニル、チエノ[3,2−d]ピリミジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、チエノ[3,4−d]ピリミジニル、ピリド[2,3−d]ピリミジニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジニル、又は5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジニルより選択される二環式環を形成し;そしてここで前記二環式環は、1以上のR17により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジニル、又は5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジニルは、R18より選択される基により窒素
上で随意に置換されてよく;
R15は、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、エトキシ、ジメチルアミノ、フェニル、ピロリジニル、ピペラジニル、又はモルホリノより選択され;ここでR15は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ピペラジニルは、R20より選択される基により窒素上で随意に置換されてよく;
R17は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシより選択され;ここでR17は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;
R16は、メチルより選択され;
R18は、アセチルより選択され;
R19は、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、ピペラジニル、ピロリジニル、又はモルホリノより選択され;そしてここで前記ピペラジニルは、R24より選択される基により窒素上で随意に置換されてよく;
R20は、メチルより選択され;そして
R24は、メチルより選択される。
R6およびR7は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチルアミノ、プロピルアミノ、N−(エチル)カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はブトキシカルボニルより独立して選択され;ここでR6およびR7は、互いに独立して、1以上のR15により炭素上で随意に置換されてよく;
又は、R6およびR7は、それらが付くピリミジンと一緒に、キナゾリニル、チエノ[3,2−d]ピリミジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、チエノ[3,4−d]ピリミジニル、1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、又はピリド[2,3−d]ピリミジニルを形成し;そしてここで前記キナゾリニル、チエノ[3,2−d]ピリミジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、チエノ[3,4−d]ピリミジニル、1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、又はピリド[2,3−d]ピリミジニルは、1以上のR17により炭素上で随意に置換されてよく;ここで
R15は、フルオロ、ヒドロキシ、フェニル、ピペラジニル、ピロリジニル、又はモルホリノより選択され;ここでR15は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ピペラジニルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R20より選択される基により随意に置換されてよく;
R17は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、又はエトキシより選択され;ここでR17は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;
R20は、メチルより選択され;
R19は、フルオロ、メトキシ、ピペラジニル、ピロリジニル、又はモルホリノより選択され;ここで前記ピペラジニルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R24より選択される基により随意に置換されてよく;そして
R24は、メチルより選択される。
又は、R6およびR7は、それらが付くピリミジンと一緒に、キナゾリニル、チエノ[3,2−d]ピリミジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、チエノ[3,4−d]ピリミジニル、1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、又はピリド[2,3−d]ピリミジニルを形成し;そしてここで前記キナゾリニル、チエノ[3,2−d]ピリミジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、チエノ[3,4−d]ピリミジニル、1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、又はピリド[2,3−d]ピリミジニルは、1以上のR17により炭素上で随意に置換されてよく;ここで
R15は、フルオロ、ヒドロキシ、フェニル、ピペラジニル、ピロリジニル、又はモルホリノより選択され;ここでR15は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ピペラジニルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R20より選択される基により随意に置換されてよく;
R17は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、又はエトキシより選択され;ここでR17は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;
R20は、メチルより選択され;
R19は、フルオロ、メトキシ、ピペラジニル、ピロリジニル、又はモルホリノより選択され;ここで前記ピペラジニルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R24より選択される基により随意に置換されてよく;そして
R24は、メチルより選択される。
R6およびR7は、水素、クロロ、ブロモ、又はプロピルアミノより独立して選択され;ここでR6およびR7は、互いに独立して、1以上のR15により炭素上で随意に置換されてよく;ここでR15は、ヒドロキシより選択される;
又は、R6およびR7は、それらが付くピリミジンと一緒にキナゾリニルを形成する。
又は、R6およびR7は、それらが付くピリミジンと一緒にキナゾリニルを形成する。
R10は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、C1−6アルコキシ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、又はヘテロシクリルより選択され;ここでR10は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R20より選択される基により随意に置換されてよい。
R10は、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−6アルコキシ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、又はヘテロシクリルより選択され;ここでR10は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R20より選択される基により随意に置換されてよい。
R10は、フルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、メトキシ、ジメチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、ピロリジン−1−イル、ピペラジニル、又はモルホリノより選択され;ここでR10は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ピペラジニルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R20より選択される基により随意に置換されてよい。
R10は、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、N−メチル−N−エチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルより選択され;ここでR10は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ピペラジニルは、R20より選択される基により窒素上で随意に置換されてよい。
R10は、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、N−メチル−N−エチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、又はモルホリノより選択され;ここでR10は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ピペラジニルは、R20より選択される基により窒素上で随意に置換されてよい。
R14は、ヒドロキシより選択される。
R15は、ハロ、ヒドロキシ、カルボシクリル、又はヘテロシクリルより選択され;ここでR15は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R20より選択される基により随意に置換されてよい。
R15は、ハロ、ヒドロキシ、カルボシクリル、又はヘテロシクリルより選択され;ここでR15は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R20より選択される基により随意に置換されてよい。
R15は、フルオロ、ヒドロキシ、フェニル、ピペラジニル、ピロリジニル、又はモルホリノより選択され;ここでR15は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ピペラジニルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R20より選択される基により随意に置換されてよい。
R17は、ハロ、C1−6アルキル、又はC1−6アルコキシより選択され;ここでR17は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよい。
R17は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、又はエトキシより選択され;ここでR17は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよい。
R17は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、又はエトキシより選択され;ここでR17は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよい。
R20は、C1−6アルキルより選択される。
R20は、メチルより選択される。
R19は、ハロ、C1−6アルコキシ、又はヘテロシクリルより選択され;ここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R24より選択される基により随意に置換されてよい。
R20は、メチルより選択される。
R19は、ハロ、C1−6アルコキシ、又はヘテロシクリルより選択され;ここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R24より選択される基により随意に置換されてよい。
R19は、フルオロ、メトキシ、ピペラジニル、ピロリジニル、又はモルホリノより選択され;ここで前記ピペラジニルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R24より選択される基により随意に置換されてよい。
R19は、ヒドロキシ又はC1−6アルコキシより選択される。
R19は、ヒドロキシ又はメトキシより選択される。
R24は、C1−6アルキルより選択される。
R19は、ヒドロキシ又はメトキシより選択される。
R24は、C1−6アルキルより選択される。
R24は、メチルより選択される。
nは、0又は1である。
nは、0である。
nは、0又は1である。
nは、0である。
nは、1である。
故に、本発明のさらなる側面において、式(I)(本明細書の上記に図示する)[式中: Aは、直結合であり;
環Cは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;
R1は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0である)、又はカルボシクリルより選択され;ここでR1は、1以上のR8により炭素上で随意に置換されてよく;
R2は、C1−6アルキルより選択され;ここでR2は、1以上のR10により炭素上で随意に置換されてよく;
R3は、ハロ、ニトロ、C1−6アルキル、又はC1−6アルコキシより選択され;ここでR3は、1以上のR12により炭素上で随意に置換されてよく;
R4は、水素であり;
R5は、水素又は随意に置換されるC1−6アルキルであり;ここで前記随意の置換基は、1以上のR14より選択され;
R6およびR7は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−6アルキル、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、C1−6アルコキシカルボニル、又はヘテロシクリルより独立して選択され;ここでR6およびR7は、互いに独立して、1以上のR15により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R16より選択される基により随意に置換されてよく;
又は、R6およびR7は、それらが付くピリミジン結合と一緒に、6員炭素環式環又は5若しくは6員複素環式環を形成し、ここで前記環は、式(I)のピリミジンへ縮合し;ここで、生じる二環式環の二重結合は、該二環式環の全体でさらに非局在化してよく;そしてここで前記炭素環式環又は複素環式環は、1以上のR17により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記複素環式環が−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R18より選択される基により随意に置換されてよく;
R8は、ハロ又はカルボシクリルより選択され;
R10は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、C1−6アルコキシ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、又はヘテロシクリルより選択され;ここでR10は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R20より選択される基により随意に置換されてよく;
R12は、ハロより選択され;
R14は、ヒドロキシより選択され;
R15は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルコキシ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、カルボシクリル、又はヘテロシクリルより選択され;ここでR15は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R20より選択される基により随意に置換されてよく;
R16は、C1−6アルキルより選択され;
R17は、ハロ、C1−6アルキル、又はC1−6アルコキシより選択され;ここでR17は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;
R18は、C1−6アルカノイルより選択され;
R19は、ハロ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、又はヘテロシクリルより選択され;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R24より選択される基により随意に置換されてよく;
R20は、C1−6アルキルより選択され;
R24は、C1−6アルキルより選択され;そして
nは、0又は1である]の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する;但し、前記化合物は:
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(2−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−クロロ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(2−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−ブロモ−N2−[1−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)エチル]−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
5−クロロ−N2−[1−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)エチル]−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−クロロ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−クロロ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)エチル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)エチル]−2,4−ピリミジンジアミン;又は
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(2−ピリジニル)エチル]−2,4−ピリミジンジアミンではない。
故に、本発明のさらなる側面において、式(I)(本明細書の上記に図示する)[式中: Aは、直結合であり;
環Cは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;
R1は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0である)、又はカルボシクリルより選択され;ここでR1は、1以上のR8により炭素上で随意に置換されてよく;
R2は、C1−6アルキルより選択され;ここでR2は、1以上のR10により炭素上で随意に置換されてよく;
R3は、ハロ、ニトロ、C1−6アルキル、又はC1−6アルコキシより選択され;ここでR3は、1以上のR12により炭素上で随意に置換されてよく;
R4は、水素であり;
R5は、水素又は随意に置換されるC1−6アルキルであり;ここで前記随意の置換基は、1以上のR14より選択され;
R6およびR7は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−6アルキル、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、C1−6アルコキシカルボニル、又はヘテロシクリルより独立して選択され;ここでR6およびR7は、互いに独立して、1以上のR15により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R16より選択される基により随意に置換されてよく;
又は、R6およびR7は、それらが付くピリミジン結合と一緒に、6員炭素環式環又は5若しくは6員複素環式環を形成し、ここで前記環は、式(I)のピリミジンへ縮合し;ここで、生じる二環式環の二重結合は、該二環式環の全体でさらに非局在化してよく;そしてここで前記炭素環式環又は複素環式環は、1以上のR17により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記複素環式環が−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R18より選択される基により随意に置換されてよく;
R8は、ハロ又はカルボシクリルより選択され;
R10は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、C1−6アルコキシ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、又はヘテロシクリルより選択され;ここでR10は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R20より選択される基により随意に置換されてよく;
R12は、ハロより選択され;
R14は、ヒドロキシより選択され;
R15は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルコキシ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、カルボシクリル、又はヘテロシクリルより選択され;ここでR15は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R20より選択される基により随意に置換されてよく;
R16は、C1−6アルキルより選択され;
R17は、ハロ、C1−6アルキル、又はC1−6アルコキシより選択され;ここでR17は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;
R18は、C1−6アルカノイルより選択され;
R19は、ハロ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、又はヘテロシクリルより選択され;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R24より選択される基により随意に置換されてよく;
R20は、C1−6アルキルより選択され;
R24は、C1−6アルキルより選択され;そして
nは、0又は1である]の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する;但し、前記化合物は:
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(2−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−クロロ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(2−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−ブロモ−N2−[1−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)エチル]−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
5−クロロ−N2−[1−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)エチル]−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−クロロ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−クロロ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)エチル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)エチル]−2,4−ピリミジンジアミン;又は
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(2−ピリジニル)エチル]−2,4−ピリミジンジアミンではない。
故に、本発明のさらなる側面において、式(I)(本明細書の上記に図示する)[式中: Aは、直結合であり;
環Cは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;
R1は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0である)、又はカルボシクリルより選択され;
R2は、C1−6アルキルより選択され;ここでR2は、1以上のR10により炭素上で随意に置換されてよく;
R3は、ハロ、ニトロ、又はC1−6アルコキシより選択され;
R4は、水素であり;
R5は、水素又は随意に置換されるC1−6アルキルであり;ここで前記随意の置換基は、1以上のR14より選択され;
R6およびR7は、水素、ハロ、C1−6アルキル、N−(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、又はC1−6アルコキシカルボニルより独立して選択され;ここでR6およびR7は、互いに独立して、1以上のR15により炭素上で随意に置換されてよく;
又は、R6およびR7は、それらが付くピリミジン結合と一緒に、5若しくは6員炭素環式環又は複素環式環を形成し、ここで前記環は、式(I)のピリミジンへ縮合し;そしてここで前記炭素環式環又は複素環式環は、1以上のR17により炭素上で随意に置換されてよく;
R10は、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−6アルコキシ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、又はヘテロシクリルより選択され;ここでR10は、1以上のヒドロキシ又はC1−6アルコキシにより炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R20より選択される基により随意に置換されてよく;
R14は、ヒドロキシより選択され;
R15は、ハロ、ヒドロキシ、カルボシクリル、又はヘテロシクリルより選択され;ここでR15は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R20より選択される基により随意に置換されてよく;
R17は、ハロ、C1−6アルキル、又はC1−6アルコキシより選択され;ここでR17は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;ここでR19は、ハロ、C1−6アルコキシ、又はヘテロシクリルより選択され;ここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R24より選択される基により随意に置換されてよく;
R20は、C1−6アルキルより選択され;
R24は、C1−6アルキルより選択され;そして
nは、0又は1である]の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する;但し、前記化合物は:
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(2
−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−クロロ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(2−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−クロロ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−クロロ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)エチル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)エチル]−2,4−ピリミジンジアミン;又は
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(2−ピリジニル)エチル]−2,4−ピリミジンジアミンではない。
環Cは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;
R1は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0である)、又はカルボシクリルより選択され;
R2は、C1−6アルキルより選択され;ここでR2は、1以上のR10により炭素上で随意に置換されてよく;
R3は、ハロ、ニトロ、又はC1−6アルコキシより選択され;
R4は、水素であり;
R5は、水素又は随意に置換されるC1−6アルキルであり;ここで前記随意の置換基は、1以上のR14より選択され;
R6およびR7は、水素、ハロ、C1−6アルキル、N−(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、又はC1−6アルコキシカルボニルより独立して選択され;ここでR6およびR7は、互いに独立して、1以上のR15により炭素上で随意に置換されてよく;
又は、R6およびR7は、それらが付くピリミジン結合と一緒に、5若しくは6員炭素環式環又は複素環式環を形成し、ここで前記環は、式(I)のピリミジンへ縮合し;そしてここで前記炭素環式環又は複素環式環は、1以上のR17により炭素上で随意に置換されてよく;
R10は、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−6アルコキシ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、又はヘテロシクリルより選択され;ここでR10は、1以上のヒドロキシ又はC1−6アルコキシにより炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R20より選択される基により随意に置換されてよく;
R14は、ヒドロキシより選択され;
R15は、ハロ、ヒドロキシ、カルボシクリル、又はヘテロシクリルより選択され;ここでR15は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R20より選択される基により随意に置換されてよく;
R17は、ハロ、C1−6アルキル、又はC1−6アルコキシより選択され;ここでR17は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;ここでR19は、ハロ、C1−6アルコキシ、又はヘテロシクリルより選択され;ここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R24より選択される基により随意に置換されてよく;
R20は、C1−6アルキルより選択され;
R24は、C1−6アルキルより選択され;そして
nは、0又は1である]の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する;但し、前記化合物は:
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(2
−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−クロロ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(2−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−クロロ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−クロロ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)エチル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)エチル]−2,4−ピリミジンジアミン;又は
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(2−ピリジニル)エチル]−2,4−ピリミジンジアミンではない。
故に、本発明のさらなる側面において、式(I)(本明細書の上記に図示する)[式中: Aは、直結合であり;
環Cは、フェニル、チエニル、ピリジル、チアゾリルであり;
R1は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、sec−ブトキシ、ジメチルアミノ、メチルチオ、又はシクロプロピルより選択され;
R2は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、アミノメチル、メトキシメチル、モルホリノメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、1−カルボキシエチル、2−ジメチルアミノエチル、2−ジエチルアミノエチル、アセトアミドメチル、2−[N−メチル−N−(2−メトキシエチル)アミノ]エチル、2−[N−メチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル、2−(N−メチルカルバモイル)エチル、2−[N−(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル]エチル、2−(N,N−ジメチルカルバモイル)エチル、2−モルホリノエチル、2−ピロリジン−1−イルエチル、又は2−(1−メチルピペラジン−4−イル)エチル、1−メチル−2−ヒドロキシエチルより選択され;
R3は、フルオロ、ニトロ、トリフルオロメチル、又はメトキシより選択され;
R4は、水素であり;
R5は、水素、メチル、又は2−ヒドロキシエチルであり;
R6およびR7は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチル−N−プロピルアミノ、N−エチルカルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、モルホリノ、ピロリジニル、又はピペラジニルより独立して選択され;ここでR6およびR7は、互いに独立して、1以上のR15により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ピペラジニルは、R16より選択される基により窒素上で随意に置換されてよく;
又は、R6およびR7は、それらが付くピリミジンと一緒に、キナゾリニル、チエノ[3,2−d]ピリミジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、チエノ[3,4−d]ピリミジニル、ピリド[2,3−d]ピリミジニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジニル、又は5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジニルより選択される二環式環を形成し;そしてここで前記二環式環は、1以上のR17により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジニル、又は5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジニルは、R18より選択される基により窒素上で随意に置換されてよく;
R15は、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、エトキシ、ジメチルアミノ、フェニル、ピ
ロリジニル、ピペラジニル、又はモルホリノより選択され;ここでR15は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ピペラジニルは、R20より選択される基により窒素上で随意に置換されてよく;
R16は、メチルより選択され;
R17は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシより選択され;ここでR17は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;
R18は、アセチルより選択され;
R19は、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、ピペラジニル、ピロリジニル、又はモルホリノより選択され;そしてここで前記ピペラジニルは、R24より選択される基により窒素上で随意に置換されてよく;
R20は、メチルより選択され;
R24は、メチルより選択され;
nは、0又は1である]の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する;但し、前記化合物は:
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(2−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−クロロ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(2−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−クロロ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−クロロ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)エチル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)エチル]−2,4−ピリミジンジアミン;又は
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(2−ピリジニル)エチル]−2,4−ピリミジンジアミンではない。
環Cは、フェニル、チエニル、ピリジル、チアゾリルであり;
R1は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、sec−ブトキシ、ジメチルアミノ、メチルチオ、又はシクロプロピルより選択され;
R2は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、アミノメチル、メトキシメチル、モルホリノメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、1−カルボキシエチル、2−ジメチルアミノエチル、2−ジエチルアミノエチル、アセトアミドメチル、2−[N−メチル−N−(2−メトキシエチル)アミノ]エチル、2−[N−メチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル、2−(N−メチルカルバモイル)エチル、2−[N−(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル]エチル、2−(N,N−ジメチルカルバモイル)エチル、2−モルホリノエチル、2−ピロリジン−1−イルエチル、又は2−(1−メチルピペラジン−4−イル)エチル、1−メチル−2−ヒドロキシエチルより選択され;
R3は、フルオロ、ニトロ、トリフルオロメチル、又はメトキシより選択され;
R4は、水素であり;
R5は、水素、メチル、又は2−ヒドロキシエチルであり;
R6およびR7は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチル−N−プロピルアミノ、N−エチルカルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、モルホリノ、ピロリジニル、又はピペラジニルより独立して選択され;ここでR6およびR7は、互いに独立して、1以上のR15により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ピペラジニルは、R16より選択される基により窒素上で随意に置換されてよく;
又は、R6およびR7は、それらが付くピリミジンと一緒に、キナゾリニル、チエノ[3,2−d]ピリミジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、チエノ[3,4−d]ピリミジニル、ピリド[2,3−d]ピリミジニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジニル、又は5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジニルより選択される二環式環を形成し;そしてここで前記二環式環は、1以上のR17により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジニル、又は5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジニルは、R18より選択される基により窒素上で随意に置換されてよく;
R15は、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、エトキシ、ジメチルアミノ、フェニル、ピ
ロリジニル、ピペラジニル、又はモルホリノより選択され;ここでR15は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ピペラジニルは、R20より選択される基により窒素上で随意に置換されてよく;
R16は、メチルより選択され;
R17は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシより選択され;ここでR17は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;
R18は、アセチルより選択され;
R19は、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、ピペラジニル、ピロリジニル、又はモルホリノより選択され;そしてここで前記ピペラジニルは、R24より選択される基により窒素上で随意に置換されてよく;
R20は、メチルより選択され;
R24は、メチルより選択され;
nは、0又は1である]の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する;但し、前記化合物は:
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(2−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−クロロ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(2−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−クロロ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−クロロ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)エチル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)エチル]−2,4−ピリミジンジアミン;又は
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(2−ピリジニル)エチル]−2,4−ピリミジンジアミンではない。
故に、本発明のさらなる側面において、式(I)(本明細書の上記に図示する)[式中: Aは、直結合であり;
環Cは、フェニル又はチエン−2−イルであり;
R1は、水素、メチル、エチル、t−ブチル、メトキシ、ジメチルアミノ、メチルチオ、又はシクロプロピルより選択され;
R2は、メチル、エチル、又はイソプロピルより選択され;ここでR2は、1以上のR10により炭素上で随意に置換されてよく;
R3は、フルオロ、ニトロ、又はメトキシより選択され;
R4は、水素であり;
R5は、水素又は2−ヒドロキシエチルであり;
R6およびR7は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチルアミノ、プロピルアミノ、N−(エチル)カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はブトキシカルボニルより独立して選択され;ここでR6およびR7は、互いに独立して、1以上のR15により炭素上で随意に置換されてよく;
又は、R6およびR7は、それらが付くピリミジンと一緒に、キナゾリニル、チエノ[3,2−d]ピリミジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、チエノ[3,4−d]ピリミジニル、1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、又はピリド[2,3−d]ピリミジニルを形成し;そしてここで前記キナゾリニル、チエノ[3,2−d]ピリミジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、チエノ[3,4−d]ピリミジニル、1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、又はピリド[2,3−d]ピリミジニルは、1以上のR17により炭素上で随意に置換されてよく;
R10は、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、N−メチル−N−エチルアミノ、ジエ
チルアミノ、ピロリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、又はモルホリノより選択され;ここでR10は、1以上のヒドロキシ又はメトキシにより炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ピペラジニルは、R24より選択される基により窒素上で随意に置換されてよく;
R15は、フルオロ、ヒドロキシ、フェニル、ピペラジニル、ピロリジニル、又はモルホリノより選択され;ここでR15は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ピペラジニルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R20より選択される基により随意に置換されてよく;
R17は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、又はエトキシより選択され;ここでR17は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;
R19は、フルオロ、メトキシ、ピペラジニル、ピロリジニル、又はモルホリノより選択され;ここで前記ピペラジニルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R24より選択される基により随意に置換されてよく;
R20は、メチルより選択され;
R24は、メチルより選択され;
nは、0又は1である]の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
環Cは、フェニル又はチエン−2−イルであり;
R1は、水素、メチル、エチル、t−ブチル、メトキシ、ジメチルアミノ、メチルチオ、又はシクロプロピルより選択され;
R2は、メチル、エチル、又はイソプロピルより選択され;ここでR2は、1以上のR10により炭素上で随意に置換されてよく;
R3は、フルオロ、ニトロ、又はメトキシより選択され;
R4は、水素であり;
R5は、水素又は2−ヒドロキシエチルであり;
R6およびR7は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチルアミノ、プロピルアミノ、N−(エチル)カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はブトキシカルボニルより独立して選択され;ここでR6およびR7は、互いに独立して、1以上のR15により炭素上で随意に置換されてよく;
又は、R6およびR7は、それらが付くピリミジンと一緒に、キナゾリニル、チエノ[3,2−d]ピリミジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、チエノ[3,4−d]ピリミジニル、1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、又はピリド[2,3−d]ピリミジニルを形成し;そしてここで前記キナゾリニル、チエノ[3,2−d]ピリミジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、チエノ[3,4−d]ピリミジニル、1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、又はピリド[2,3−d]ピリミジニルは、1以上のR17により炭素上で随意に置換されてよく;
R10は、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、N−メチル−N−エチルアミノ、ジエ
チルアミノ、ピロリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、又はモルホリノより選択され;ここでR10は、1以上のヒドロキシ又はメトキシにより炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ピペラジニルは、R24より選択される基により窒素上で随意に置換されてよく;
R15は、フルオロ、ヒドロキシ、フェニル、ピペラジニル、ピロリジニル、又はモルホリノより選択され;ここでR15は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ピペラジニルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R20より選択される基により随意に置換されてよく;
R17は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、又はエトキシより選択され;ここでR17は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;
R19は、フルオロ、メトキシ、ピペラジニル、ピロリジニル、又はモルホリノより選択され;ここで前記ピペラジニルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R24より選択される基により随意に置換されてよく;
R20は、メチルより選択され;
R24は、メチルより選択され;
nは、0又は1である]の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
式(Ia)に含まれる可変基の特別な意義は、以下の通りである。そのような意義は、上記又は下記に明確化する定義、特許請求項、又は態様のいずれでも、適宜使用してよい。
追加の態様において、本発明は、Aが原子価結合である、上記に引用する式(Ia)を有する化合物を提供する。
追加の態様において、本発明は、CがC5−9アリールである、上記に引用する式(Ia)を有する化合物を提供する。
追加の態様において、本発明は、CがC5−9アリールである、上記に引用する式(Ia)を有する化合物を提供する。
追加の態様において、本発明は、R1がC3−6シクロアルキルである、上記に引用する式(Ia)を有する化合物を提供する。
追加の態様において、本発明は、R2が、−C(=O)OH、−C(=O)OCH3、C(=O)NHCH3、−C(=O)N(CH3)2、−C(=O)NHSO2CH3、C(=O)NHSO2CF3、C(=O)NHSO2Ph、又は−OH、−NHCH3、−N(CH3)2、複素環で随意に置換されるC1−4アルキル、又は複素環で随意に置換されるC2−5エーテル、又は複素環で随意に置換されるC2−5アミンである、上記に引用する式(Ia)を有する化合物を提供する。
追加の態様において、本発明は、R2が、−C(=O)OH、−C(=O)OCH3、C(=O)NHCH3、−C(=O)N(CH3)2、−C(=O)NHSO2CH3、C(=O)NHSO2CF3、C(=O)NHSO2Ph、又は−OH、−NHCH3、−N(CH3)2、複素環で随意に置換されるC1−4アルキル、又は複素環で随意に置換されるC2−5エーテル、又は複素環で随意に置換されるC2−5アミンである、上記に引用する式(Ia)を有する化合物を提供する。
追加の態様において、本発明は、R3が、F、Cl、Br、I、CF3である、上記に引用する式(Ia)を有する化合物を提供する。
追加の態様において、本発明は、R4がH又は随意に置換されるC1−4アルキルである、上記に引用する式(Ia)を有する化合物を提供する。
追加の態様において、本発明は、R4がH又は随意に置換されるC1−4アルキルである、上記に引用する式(Ia)を有する化合物を提供する。
追加の態様において、本発明は、R5がHである、上記に引用する式(Ia)を有する化合物を提供する。
追加の態様において、本発明は、R6が、H、F、Cl、Br、I、CF3、C1−6アルキル、OC1−6アルキル、又はC(=O)OC1−6アルキルである、上記に引用する式(Ia)を有する化合物を提供する。
追加の態様において、本発明は、R6が、H、F、Cl、Br、I、CF3、C1−6アルキル、OC1−6アルキル、又はC(=O)OC1−6アルキルである、上記に引用する式(Ia)を有する化合物を提供する。
追加の態様において、本発明は、R7が、H、F、Cl、Br、I、CF3、C1−6アルキル、OC1−6アルキル、又はC(=O)OC1−6アルキルである、上記に引用する式(Ia)を有する化合物を提供する。
追加の態様において、本発明は、R6およびR7が、組合せにおいて、F、Cl、Br、I、C1−4アルキル、OC1−4アルキル、OC1−4アルキルOCH3で随意に置換される縮合フェニルを形成する、上記に引用する式(Ia)を有する化合物を提供する。
追加の態様において、本発明は、R6およびR7が、組合せにおいて、少なくとも1つの窒素又は少なくとも1つのイオウ原子、但し2以下の窒素原子又は2以下のイオウ原子、又は1つの窒素と1つのイオウ原子を有する、縮合した5員の複素芳香環を形成する、
上記に引用する式(Ia)を有する化合物を提供する。
上記に引用する式(Ia)を有する化合物を提供する。
追加の態様において、本発明は、R6およびR7が、組合せにおいて、少なくとも1つの窒素又は少なくとも1つのイオウ原子、但し2以下の窒素原子又は2以下のイオウ原子、又は1つの窒素と1つのイオウ原子を有する、縮合した6員の複素芳香環を形成する、上記に引用する式(Ia)を有する化合物を提供する。
追加の態様において、本発明は、上記に引用する式(Ia)[式中:
Aは、原子価結合であり;
Cは、C5−9アリール、C5−9ヘテロアリールであり;
R1は、C3−6シクロアルキル、C5−9アリールであり;
R2は、−C(=O)OH、−C(=O)OCH3、−C(=O)NHCH3、−C(=O)N(CH3)2、−C(=O)NHSO2CH3、C(=O)NHSO2CF3、C(=O)NHSO2Ph、又は−OH、−NHCH3、−N(CH3)2、複素環で随意に置換されるC1−4アルキル、又は複素環で随意に置換されるC2−5エーテル、又は複素環で随意に置換されるC2−5アミンであり;
R3は、F、Cl、Br、I、CF3、NH2、NO2、OH、OCF3、C1−6アルキル、OC1−6アルキルであり;
R4は、H、又は随意に置換されるC1−4アルキルであり;
R5は、H、又は随意に置換されるC1−4アルキルであり;
R6およびR7は、H、F、Cl、Br、I、CF3、C1−6アルキル、OC1−6アルキル、又はC(=O)OC1−6アルキルより独立して選択される]を有する化合物を提供する。 追加の態様において、本発明は、上記に引用する式(Ia)[式中:
Aは、原子価結合であり;
Cは、C5−9アリール、C5−9ヘテロアリールであり;
R1は、C3−6シクロアルキルであり;
R2は、−C(=O)OH、−C(=O)OCH3、−C(=O)NHCH3、−C(=O)N(CH3)2、−C(=O)NHSO2CH3、C(=O)NHSO2CF3、C(=O)NHSO2Ph、又は−OH、−NHCH3、−N(CH3)2、モルホリン、ピペラジン、ピロリンで随意に置換されるC1−4アルキル、又はモルホリン、ピペラジン、ピロリンで随意に置換されるC2−5エーテル、又はモルホリン、ピペラジン、ピロリンで随意に置換されるC2−5アミンであり;
R3は、F、Cl、Br、I、CF3、OH、OCF3であり;
R4は、Hであり;
R5は、H、又は−OHで随意に置換されるC1−4アルキルであり;
R6およびR7は、H、F、Cl、Br、I、CF3、C1−6アルキル、又はOC1−6アルキルより独立して選択される]を有する化合物を提供する。
Aは、原子価結合であり;
Cは、C5−9アリール、C5−9ヘテロアリールであり;
R1は、C3−6シクロアルキル、C5−9アリールであり;
R2は、−C(=O)OH、−C(=O)OCH3、−C(=O)NHCH3、−C(=O)N(CH3)2、−C(=O)NHSO2CH3、C(=O)NHSO2CF3、C(=O)NHSO2Ph、又は−OH、−NHCH3、−N(CH3)2、複素環で随意に置換されるC1−4アルキル、又は複素環で随意に置換されるC2−5エーテル、又は複素環で随意に置換されるC2−5アミンであり;
R3は、F、Cl、Br、I、CF3、NH2、NO2、OH、OCF3、C1−6アルキル、OC1−6アルキルであり;
R4は、H、又は随意に置換されるC1−4アルキルであり;
R5は、H、又は随意に置換されるC1−4アルキルであり;
R6およびR7は、H、F、Cl、Br、I、CF3、C1−6アルキル、OC1−6アルキル、又はC(=O)OC1−6アルキルより独立して選択される]を有する化合物を提供する。 追加の態様において、本発明は、上記に引用する式(Ia)[式中:
Aは、原子価結合であり;
Cは、C5−9アリール、C5−9ヘテロアリールであり;
R1は、C3−6シクロアルキルであり;
R2は、−C(=O)OH、−C(=O)OCH3、−C(=O)NHCH3、−C(=O)N(CH3)2、−C(=O)NHSO2CH3、C(=O)NHSO2CF3、C(=O)NHSO2Ph、又は−OH、−NHCH3、−N(CH3)2、モルホリン、ピペラジン、ピロリンで随意に置換されるC1−4アルキル、又はモルホリン、ピペラジン、ピロリンで随意に置換されるC2−5エーテル、又はモルホリン、ピペラジン、ピロリンで随意に置換されるC2−5アミンであり;
R3は、F、Cl、Br、I、CF3、OH、OCF3であり;
R4は、Hであり;
R5は、H、又は−OHで随意に置換されるC1−4アルキルであり;
R6およびR7は、H、F、Cl、Br、I、CF3、C1−6アルキル、又はOC1−6アルキルより独立して選択される]を有する化合物を提供する。
追加の態様において、本発明は、上記に引用する式(Ia)[式中:
Aは、原子価結合であり;
Cは、フェニルであり;
R1は、シクロプロピルであり;
R2は、−OHで随意に置換されるC1−4アルキルであり;
R3は、F、Cl、Br、又はIであり;
R4およびR5は、Hであり;
R6およびR7は、H、F、Cl、Br、I、CF3、C1−6アルキル、又はOC1−6アルキルより独立して選択される]を有する化合物を提供する。
Aは、原子価結合であり;
Cは、フェニルであり;
R1は、シクロプロピルであり;
R2は、−OHで随意に置換されるC1−4アルキルであり;
R3は、F、Cl、Br、又はIであり;
R4およびR5は、Hであり;
R6およびR7は、H、F、Cl、Br、I、CF3、C1−6アルキル、又はOC1−6アルキルより独立して選択される]を有する化合物を提供する。
追加の態様において、本発明は、上記に引用する式(Ia)[式中:
Aは、原子価結合であり;
Cは、C5−9アリール、C5−9ヘテロアリールであり;
R1は、C3−6シクロアルキル、C5−9アリールであり;
R2は、−C(=O)OH、−C(=O)OCH3、−C(=O)NHCH3、−C(=O)N(CH3)2、−C(=O)NHSO2CH3、C(=O)NHSO2CF3、
C(=O)NHSO2Ph、又は−OH、−NHCH3、−N(CH3)2、複素環で随意に置換されるC1−4アルキル、又は複素環で随意に置換されるC2−5エーテル、又は複素環で随意に置換されるC2−5アミンであり;
R3は、F、Cl、Br、I、CF3、NH2、NO2、OH、OCF3、C1−6アルキル、OC1−6アルキルであり;
R4は、H又は随意に置換されるC1−4アルキルであり;
R5は、H又は随意に置換されるC1−4アルキルであり;
R6およびR7は、組合せにおいて、CH3、OCH3、F、Cl、Br、I、又はOC1−3OCH3で随意に置換される縮合フェニルを形成するか、又はR6およびR7は、組合せにおいて、1又は2つの窒素原子又は1つのイオウ原子を有する縮合した5若しくは6員複素芳香族環を形成する]を有する化合物を提供する。
Aは、原子価結合であり;
Cは、C5−9アリール、C5−9ヘテロアリールであり;
R1は、C3−6シクロアルキル、C5−9アリールであり;
R2は、−C(=O)OH、−C(=O)OCH3、−C(=O)NHCH3、−C(=O)N(CH3)2、−C(=O)NHSO2CH3、C(=O)NHSO2CF3、
C(=O)NHSO2Ph、又は−OH、−NHCH3、−N(CH3)2、複素環で随意に置換されるC1−4アルキル、又は複素環で随意に置換されるC2−5エーテル、又は複素環で随意に置換されるC2−5アミンであり;
R3は、F、Cl、Br、I、CF3、NH2、NO2、OH、OCF3、C1−6アルキル、OC1−6アルキルであり;
R4は、H又は随意に置換されるC1−4アルキルであり;
R5は、H又は随意に置換されるC1−4アルキルであり;
R6およびR7は、組合せにおいて、CH3、OCH3、F、Cl、Br、I、又はOC1−3OCH3で随意に置換される縮合フェニルを形成するか、又はR6およびR7は、組合せにおいて、1又は2つの窒素原子又は1つのイオウ原子を有する縮合した5若しくは6員複素芳香族環を形成する]を有する化合物を提供する。
追加の態様において、本発明は、上記に引用する式(Ia)[式中:
Aは、原子価結合であり;
Cは、C5−9アリール、C5−9ヘテロアリールであり;
R1は、C3−6シクロアルキルであり;
R2は、−C(=O)OH、−C(=O)OCH3、−C(=O)NHCH3、−C(=O)N(CH3)2、−C(=O)NHSO2CH3、C(=O)NHSO2CF3、C(=O)NHSO2Ph、又は−OH、−NHCH3、−N(CH3)2、モルホリン、ピペラジン、ピロリンで随意に置換されるC1−4アルキル、又はモルホリン、ピペラジン、ピロリンで随意に置換されるC2−5エーテル、又はモルホリン、ピペラジン、ピロリンで随意に置換されるC2−5アミンであり;
R3は、F、Cl、Br、I、CF3、OH、OCF3であり;
R4は、Hであり;
R5は、H、又は−OHで随意に置換されるC1−4アルキルであり;
R6およびR7は、組合せにおいて、CH3、OCH3、F、Cl、Br、I、又はOC1−3OCH3で随意に置換される縮合フェニルを形成するか、又はR6およびR7は、組合せにおいて、2つの窒素原子又は1つのイオウ原子を有する縮合した5員複素芳香族環を形成する]を有する化合物を提供する。
Aは、原子価結合であり;
Cは、C5−9アリール、C5−9ヘテロアリールであり;
R1は、C3−6シクロアルキルであり;
R2は、−C(=O)OH、−C(=O)OCH3、−C(=O)NHCH3、−C(=O)N(CH3)2、−C(=O)NHSO2CH3、C(=O)NHSO2CF3、C(=O)NHSO2Ph、又は−OH、−NHCH3、−N(CH3)2、モルホリン、ピペラジン、ピロリンで随意に置換されるC1−4アルキル、又はモルホリン、ピペラジン、ピロリンで随意に置換されるC2−5エーテル、又はモルホリン、ピペラジン、ピロリンで随意に置換されるC2−5アミンであり;
R3は、F、Cl、Br、I、CF3、OH、OCF3であり;
R4は、Hであり;
R5は、H、又は−OHで随意に置換されるC1−4アルキルであり;
R6およびR7は、組合せにおいて、CH3、OCH3、F、Cl、Br、I、又はOC1−3OCH3で随意に置換される縮合フェニルを形成するか、又はR6およびR7は、組合せにおいて、2つの窒素原子又は1つのイオウ原子を有する縮合した5員複素芳香族環を形成する]を有する化合物を提供する。
追加の態様において、本発明は、上記に引用する式(Ia)[式中:
Aは、原子価結合であり;
Cは、フェニルであり;
R1は、シクロプロピルであり;
R2は、−OHで随意に置換されるC1−4アルキルであり;
R3は、F、Cl、Br、又はIであり;
R4およびR5は、Hであり;
R6およびR7は、組合せにおいて、CH3又はOCH3で随意に置換される縮合フェニルを形成する]を有する化合物を提供する。
Aは、原子価結合であり;
Cは、フェニルであり;
R1は、シクロプロピルであり;
R2は、−OHで随意に置換されるC1−4アルキルであり;
R3は、F、Cl、Br、又はIであり;
R4およびR5は、Hであり;
R6およびR7は、組合せにおいて、CH3又はOCH3で随意に置換される縮合フェニルを形成する]を有する化合物を提供する。
追加の態様において、本発明は、上記に引用する式(Ia)[式中:
Aは、原子価結合であり;
Cは、フェニルであり;
R1は、シクロプロピルであり;
R2は、−OHで随意に置換されるC1−4アルキルであり;
R3は、F、Cl、Br、又はIであり;
R4およびR5は、Hであり;
R6およびR7は、組合せにおいて、2つの窒素原子又は1つのイオウ原子を有する縮合した5員複素環式環を形成する]を有する化合物を提供する。
Aは、原子価結合であり;
Cは、フェニルであり;
R1は、シクロプロピルであり;
R2は、−OHで随意に置換されるC1−4アルキルであり;
R3は、F、Cl、Br、又はIであり;
R4およびR5は、Hであり;
R6およびR7は、組合せにおいて、2つの窒素原子又は1つのイオウ原子を有する縮合した5員複素環式環を形成する]を有する化合物を提供する。
本発明の追加の態様は、以下の通りである。これらの態様は、式(I)及び(Ia)の化合物に関し、式(I)の化合物について言及される場合、この陳述は、式(Ia)の化合物へも代替的に適用されると理解されたい。
本発明の別の側面において、本発明の好ましい化合物は、「実施例」の任意の1つ、又
はその医薬的に許容される塩である。
追加の態様において、本発明は、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬品としての使用に提供する。
はその医薬的に許容される塩である。
追加の態様において、本発明は、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬品としての使用に提供する。
追加の態様において、本発明は、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩をTrk活性の阻害に使用の医薬品の製造における使用に提供する。
追加の態様において、本発明は、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩を癌の治療又は予防に使用の医薬品の製造における使用に提供する。
追加の態様において、本発明は、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩を癌の治療又は予防に使用の医薬品の製造における使用に提供する。
追加の態様において、本発明は、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物における癌の治療に使用の医薬品の製造における使用に提供する。
追加の態様において、本発明は、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物における癌(固形腫瘍及び白血病)、線維増殖性及び分化性の障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患の治療又は予防に使用の医薬品の製造における使用に提供する。
追加の態様において、本発明は、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物における癌(固形腫瘍及び白血病)、線維増殖性及び分化性の障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患の治療又は予防に使用の医薬品の製造における使用に提供する。
追加の態様において、本発明は、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩を抗増殖効果の産生に使用の医薬品の製造における使用に提供する。
追加の態様において、本発明は、Trk活性を阻害する方法を提供し、該方法は、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を当該処置の必要な宿主へ投与することを含んでなる。
追加の態様において、本発明は、Trk活性を阻害する方法を提供し、該方法は、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を当該処置の必要な宿主へ投与することを含んでなる。
追加の態様において、本発明は、癌の治療の方法を提供し、該方法は、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を当該処置の必要な宿主へ投与することを含んでなる。
追加の態様において、本発明は、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含んでなる、癌の治療又は予防の方法を提供する。
追加の態様において、本発明は、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含んでなる、ヒトのような温血動物における癌(固形腫瘍及び白血病)、線維増殖性及び分化性の障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患の治療又は予防の方法を提供する。
追加の態様において、本発明は、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含んでなる、ヒトのような温血動物における癌(固形腫瘍及び白血病)、線維増殖性及び分化性の障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患の治療又は予防の方法を提供する。
追加の態様において、本発明は、抗増殖効果を、当該処置の必要なヒトのような温血動物において産生する方法を提供し、該方法は、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
追加の態様において、本発明は、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩を少なくとも1つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物を提供する。
追加の態様において、本発明は、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩を少なくとも1つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物をTrk活性の阻害における使用に提供する。
追加の態様において、本発明は、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩を少なくとも1つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物を癌の治療における使用に提供する。
追加の態様において、本発明は、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩を少なくとも1つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物を癌の治療又は予防における使用に提供する。
追加の態様において、本発明は、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩を少なくとも1つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物を癌(固形腫瘍及び白血病)、線維増殖性及び分化性の障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患
の治療又は予防における使用に提供する。
の治療又は予防における使用に提供する。
追加の態様において、本発明は、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩を少なくとも1つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物をヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生における使用に提供する。
追加の態様において、本発明は、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩をTrk活性の阻害における使用に提供する。
追加の態様において、本発明は、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩を癌の治療又は予防における使用に提供する。
追加の態様において、本発明は、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩を癌の治療又は予防における使用に提供する。
追加の態様において、本発明は、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物の癌の治療における使用に提供する。
追加の態様において、本発明は、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩を、ヒトのような温血動物の癌(固形腫瘍及び白血病)、線維増殖性及び分化性の障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患の治療又は予防における使用に提供する。
追加の態様において、本発明は、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩を、ヒトのような温血動物の癌(固形腫瘍及び白血病)、線維増殖性及び分化性の障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患の治療又は予防における使用に提供する。
追加の態様において、本発明は、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩を抗増殖効果の産生における使用に提供する。
Trk活性の阻害について言及される場合、特にこれは、TrkB活性の阻害に関連する。
Trk活性の阻害について言及される場合、特にこれは、TrkB活性の阻害に関連する。
癌の治療(又は予防)について言及される場合、特にそれは、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、頚部癌、ユーイング腫瘍、神経芽細胞腫、カポシ肉腫、卵巣癌、乳癌、結直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌(NSCLC)及び小細胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭頚部癌、腎癌、リンパ腫、白血病、中枢及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫、及び骨肉腫の治療(又は予防)に関連する。より特別には、それは、前立腺癌に関連する。さらに、より特別には、それは、SCLC、NSCLC、結直腸癌、卵巣癌、及び/又は乳癌に関連する。さらなる側面において、それは、ホルモン療法抵抗性前立腺癌に関連する。
追加の態様において、本発明は、請求項1に記載の構造式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩を製造する方法を提供し、該方法は:
を含む。
さらなる側面において、本発明は、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩を製造する方法を提供し、該方法(ここで、可変基は、他に特定しなければ、式(I)に定義される通りである)は:
方法a)式(II):
さらなる側面において、本発明は、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩を製造する方法を提供し、該方法(ここで、可変基は、他に特定しなければ、式(I)に定義される通りである)は:
方法a)式(II):
[式中、Lは置換可能基である]のピリミジンの式(III):
のピラゾールアミンとの反応、又は
方法b)式(IV):
方法b)式(IV):
[式中、Lは置換可能基である]のピリミジンを式(V):
の化合物と反応させること;
方法c)式(VI):
方法c)式(VI):
の化合物を式(VII):
[式中、Xは酸素原子であり、qは1であるか、又はXは窒素原子であり、qは2である;そして、式中、それぞれのR20は、独立して、C1−6アルキル基を表す]の化合物と反応させること;又は
方法d)式(VIII):
方法d)式(VIII):
の化合物をヒドラジンと反応させること;又はその後必要ならば:
i)式(I)の化合物を式(I)の別の化合物へ変換すること;
ii)あらゆる保護基を除去すること;
iii)医薬的に許容される塩を生成することを含む。
i)式(I)の化合物を式(I)の別の化合物へ変換すること;
ii)あらゆる保護基を除去すること;
iii)医薬的に許容される塩を生成することを含む。
Lは置換可能基であり、Lに適した意義は、例えば、ハロ又はスルホニルオキシ基、例えば、クロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ、又はトルエン−4−スルホニルオキシ基である。
上記の反応の具体的な反応条件は、以下の通りである。
方法a) 式(II)のピリミジンと式(III)のピラゾールアミンは:
a)好適な溶媒、例えば、アセトンのようなケトン、又はエタノール又はブタノールのようなアルコール、又はトルエン又はN−メチルピロリド−2−オンのような芳香族炭化水素の存在下に、随意に好適な酸、例えば、塩酸又は硫酸のような無機酸、又は酢酸又はギ酸のような有機酸(又は好適なルイス酸)の存在下に、そして0℃〜還流の範囲の温度、特に還流下に;又は
b)標準ブッフバルト(Buchwald)条件(例えば、J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 及び 6066 を参照のこと)下に、例えば、酢酸パラジウムの存在下に、好適な溶媒、例えば、トルエン、ベンゼン、又はキシレンのような芳香族溶媒において、好適な塩基、例えば、炭酸セシウムのような無機塩基又はカリウム−t−ブトキシドのような有機塩基とともに、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルのような好適なリガンドの存在下に、そして25〜80℃の範囲の温度で一緒に反応させることができる。
方法a) 式(II)のピリミジンと式(III)のピラゾールアミンは:
a)好適な溶媒、例えば、アセトンのようなケトン、又はエタノール又はブタノールのようなアルコール、又はトルエン又はN−メチルピロリド−2−オンのような芳香族炭化水素の存在下に、随意に好適な酸、例えば、塩酸又は硫酸のような無機酸、又は酢酸又はギ酸のような有機酸(又は好適なルイス酸)の存在下に、そして0℃〜還流の範囲の温度、特に還流下に;又は
b)標準ブッフバルト(Buchwald)条件(例えば、J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 及び 6066 を参照のこと)下に、例えば、酢酸パラジウムの存在下に、好適な溶媒、例えば、トルエン、ベンゼン、又はキシレンのような芳香族溶媒において、好適な塩基、例えば、炭酸セシウムのような無機塩基又はカリウム−t−ブトキシドのような有機塩基とともに、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルのような好適なリガンドの存在下に、そして25〜80℃の範囲の温度で一緒に反応させることができる。
式(II)のピリミジンは、スキーム1:
に従って製造することができる。
式(III)のピラゾールアミンと式(IIa)及び(IIb)の化合物は、市販の化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られた標準法によって製造する。
式(III)のピラゾールアミンと式(IIa)及び(IIb)の化合物は、市販の化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られた標準法によって製造する。
方法b) 式(IV)及び式(V)の化合物は、方法a)に概説したのと同じ条件下で一緒に反応させることができる。
式(IV)の化合物は、スキーム2:
式(IV)の化合物は、スキーム2:
に従って製造することができる。
式(V)の化合物は、市販の化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られた標準法によって製造する。
式(V)の化合物は、市販の化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られた標準法によって製造する。
方法c)は、簡便には、N−メチルピロリジノン又はブタノールのような好適な溶媒において、100〜200℃の範囲、特に150〜170℃の範囲の温度で行うことができる。この反応は、好ましくは、例えば、ナトリウムメトキシド又は炭酸カリウムのような好適な塩基の存在下に行なう。
式(VI)の化合物は、スキーム3:
に従って製造することができる。
式(VII)の化合物は、スキーム4:
式(VII)の化合物は、スキーム4:
[式中、Pgは、好適な窒素保護基である。Pgに適した意義は、以下に明記する]に従って製造することができる。
式(VIa)、(VIb)、(VIIa)及び(VIIb)の化合物は、市販の化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られた標準法によって製造する。
式(VIa)、(VIb)、(VIIa)及び(VIIb)の化合物は、市販の化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られた標準法によって製造する。
方法d)は、好適な溶媒、例えば、エタノール又はブタノールのようなアルコールにおいて、50〜120℃の範囲、特に70〜100℃の範囲の温度で行うことができる。
式(VIII)の化合物は、スキーム5:
式(VIII)の化合物は、スキーム5:
に従って製造することができる。
本発明の化合物中の様々な環置換基のあるものは、上記の方法に先立つか、又はその直後に標準的な芳香族置換反応によって導入しても、慣用の官能基修飾によって生成してもよく、それ自体も本発明の方法の側面に含まれると理解されよう。こうした反応及び修飾には、例えば、芳香族置換反応の手段による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、及び置換基の酸化が含まれる。こうした手順の試薬及び反応条件は、化学の技術分野においてよく知られている。芳香族置換反応の特別な例には、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えばハロゲン化アシル及びルイス酸(三塩化アルミニウムのような)をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアシル基の導入;ハロゲン化アルキル及びルイス酸(三塩化アルミニウムのような)をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアルキル基の導入;並びに、ハロゲノ基の導入が含まれる。特別な修飾の例には、例えば、ニッケル触媒を用いた接触水素化、又は塩酸の存在下に加熱しながら鉄で処理することによる、ニトロ基のアミノ基への還元;アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホ
ニルへの酸化が含まれる。
ニルへの酸化が含まれる。
本明細書に言及される反応のいくつかでは、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要である/望ましい場合があることも理解されよう。保護化が必要であるか又は望ましい例と保護化に適した方法は、当業者に知られている。標準的な実践に従って、慣用の保護基を使用してよい(例示として、T. W. Green,「有機合成の保護基(Protective 基 in Organic Synthesis)」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ(1991)を参照のこと)。このように、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基が反応体に含まれるならば、本明細書に言及される反応のいくつかでは該基を保護することが望ましい場合がある。
アミノ又はアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はt−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって除去することができる。あるいは、t−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により除去してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えばトリス(トリフルオロ酢酸)ホウ素での処理によって除去してよい。一級アミノ基に適した代わりの保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンでの、又はヒドラジンでの処理により除去してよい。
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基との加水分解によって除去してよい。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により除去してよい。
カルボキシ基に適した保護基は、例えばエステル化基(例えばメチル又はエチル基であり、これは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって除去することができる)、又は例えばt−ブチル基(例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により除去することができる)、又は、例えばベンジル基(例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により除去することができる)である。
保護基は、化学の技術分野でよく知られた慣用技術を使用して、合成中のどの好便な段階でも除去してよい。
定義
本節において、定義は、他に述べなければ、式(I)の化合物と式(Ia)の化合物の両方に適用される。
定義
本節において、定義は、他に述べなければ、式(I)の化合物と式(Ia)の化合物の両方に適用される。
本明細書において、用語「アルキル」には、直鎖と分岐鎖の両方のアルキル基が含まれるが、「プロピル」のような個別のアルキル基への言及は、直鎖バージョンだけに特定される。例えば、「C1−6アルキル」及び「C1−4アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びt−ブチルが含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個別のアルキル基への言及は、直鎖バージョンだけに特定され、「イソプロピル」のような個別のアルキル基への言及は、分岐鎖バージョンだけに特定される。同様の慣例が他の残基へ適用される。用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味する。
随意の置換基が「1以上の」基より選択される場合、この定義には、特定される基の1つより選択されるすべての置換基、又は特定される基の2以上より選択される置換基が含まれると理解するべきである。
「ヘテロシクリル」は、その少なくとも1つの原子が窒素、イオウ、又は酸素より選択される4〜12の原子を含有し、他に特定されなければ、炭素又は窒素で連結され得る、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環式又は二環式環であり、ここで−CH2−基は、−C(O)−により随意に置き換えられてよく、環イオウ原子は、随意に酸化されてS−オキシドを形成してよい。用語「ヘテロシクリル」の例と好適な意義は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、1,3−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、3,5−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、N−メチルピロリル、4−ピリドン、1−イソキノロン、2−ピロリドン、4−チアゾリドン、ピリジン−N−オキシド、及びキノリン−N−オキシドである。用語「ヘテロシクリル」のさらなる例と好適な意義は、モルホリノ、ピペラジニル、及びピロリジニルである。本発明の1つの側面において、「ヘテロシクリル」は、その少なくとも1つの原子が窒素、イオウ、又は酸素より選択される5若しくは6の原子を含有し、他に特定されなければ、炭素又は窒素で連結され得る、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環式又は二環式環であり、ここで−CH2−基は、−C(O)−により随意に置き換えられてよく、環イオウ原子は、随意に酸化されてS−オキシドを形成してよい。
「カルボシクリル」は、3〜12の原子を含有する、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環式又は二環式炭素環であり;ここで−CH2−基は、−C(O)−により随意に置き換えられてよい。特に、「カルボシクリル」は、5若しくは6の原子を含有する単環式環であるか、又は9若しくは10の原子を含有する二環式環である。「カルボシクリル」に適した意義には、シクロプロピル、シクロブチル、1−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル、又は1−オキソインダニルが含まれる。
「R6およびR7が、それらが付く結合と一緒に5若しくは6員の複素環式環を形成する」場合、前記環は、一部飽和又は不飽和の単環式又は二環式炭素環であり、5若しくは6の原子を含有し、そのうち2つの原子は式(I)のピリミジン環と共有され;このうち少なくとも1つの原子は、窒素、イオウ、又は酸素より選択され;ここで−CH2−基は、−C(O)−により随意に置き換えられてよく、環イオウ原子は、随意に酸化されてS−オキシドを形成してよい。前記環は、式(I)のピリミジン環へ縮合して、9若しくは10員の二環式環を形成する。「R6およびR7が、それらが付く結合と一緒に5若しくは6員の複素環式環を形成し、前記環は式(I)のピリミジンへ縮合する」のに適した意義は、プテリジニル、プリニル、チエノ[3,2−d]ピリミジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、チエノ[3,4−d]ピリミジニル、1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、又はピリド[2,3−d]ピリミジニルである。「R6およびR7が、それらが付く結合と一緒に5若しくは6員の複素環式環を形成し、前記環は式(I)のピリミジンへ縮合する」のにさらに適した意義は、チエノ[3,2−d]ピリミジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、チエノ[3,4−d]ピリミジニル、1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、又はピリド[2,3−d]ピリミジニルである。「R6およびR7が、それらが付く結合と一緒に5若しくは6員の複素環式環を形成し、前記環は式(I)のピリミジンへ縮合する」のに適した追加の意義は、チエノ[3,2−d]ピリミジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、チエノ[3,4−d]ピリミジニル、ピリド[2,3−d]ピリミジニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジニル、及び5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジニルである。
「R6およびR7が、それらが付く結合と一緒に5若しくは6員の炭素環式環を形成する」場合、前記環は、一部飽和又は不飽和の単環式又は二環式炭素環であり、5若しくは6の原子を含有し、そのうち2つの原子は式(I)のピリミジン環と共有され;ここで−CH2−基は、−C(O)−により随意に置き換えられてよい。前記環は、式(I)のピ
リミジン環へ縮合して、9若しくは10員の二環式環を形成する。「R6およびR7が、それらが付く結合と一緒に5若しくは6員の炭素環式環を形成し、前記環は式(I)のピリミジンへ縮合する」のに適した意義は、キナゾリニルである。
リミジン環へ縮合して、9若しくは10員の二環式環を形成する。「R6およびR7が、それらが付く結合と一緒に5若しくは6員の炭素環式環を形成し、前記環は式(I)のピリミジンへ縮合する」のに適した意義は、キナゾリニルである。
単独で、又は接頭辞として使用する用語「Cm−n」又は「Cm−n基」は、m〜nの炭素原子を有するあらゆる基を意味する。
式(Ia)の化合物で、単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「炭化水素」は、14までの炭素原子の炭素と水素原子だけを含んでなるあらゆる構造を意味する。
式(Ia)の化合物で、単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「炭化水素」は、14までの炭素原子の炭素と水素原子だけを含んでなるあらゆる構造を意味する。
式(Ia)の化合物で、単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「炭化水素残基」又は「ヒドロカービル」は、炭化水素より1以上の水素を除去することの結果としてのあらゆる構造を意味する。
式(Ia)の化合物で、単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「アルキル」は、1〜約12の炭素原子を含んでなる1価の直鎖又は分岐鎖炭化水素残基を意味する。他に特定しなければ、「アルキル」には、一般に、飽和アルキルと不飽和アルキルの両方が含まれる。
式(Ia)の化合物で、単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「シクロアルキル」は、少なくとも3から約12までの炭素原子を含んでなる1価の環含有炭化水素残基を意味する。
式(Ia)の化合物で、単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「アリール」は、芳香族の特性(例えば、4n+2の非局在化電子)を有する1以上の多価不飽和炭素環を有して、5〜約14までの炭素原子を含んでなる炭化水素残基を意味し、ここでこの残基は、芳香族環の炭素上に位置する。
式(Ia)の化合物で、単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「非芳香族基」又は「非芳香族」は、芳香族の特性(例えば、4n+2の非局在化電子)を有する環を含有しない化学基又は残基を意味する。
式(Ia)の化合物で、単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「複素環」は、N、O、P、及びSより独立して選択される1以上の多価ヘテロ原子を環構造の一部として有して、少なくとも3と約20までの原子が環中に含まれる、環含有の構造又は分子を意味する。複素環は、飽和であっても、不飽和で1以上の二重結合を含有してもよく、そして複素環は、1以上の環を含有してよい。複素環が1以上の環を含有する場合、該環は、縮合しても非縮合でもよい。縮合環は、一般に、2つの原子がその間に共有される少なくとも2つの環を意味する。複素環は、芳香族の特性を有しても、芳香族の特性を有さなくてもよい。
式(Ia)の化合物で、単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「複素芳香族」は、N、O、P、及びSより独立して選択される1以上の多価ヘテロ原子を環構造の一部として有して、少なくとも3と約20までの原子が環中に含まれる、環含有の構造又は分子を意味し、ここで環含有の構造又は分子は、芳香族の特性(例えば、4n+2の非局在化電子)を有する。
式(Ia)の化合物で、単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「ヘテロシクロ」は、1以上の水素をそれより除去することによって複素環より派生する残基を意味する。
式(Ia)の化合物で、単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「ヘテロシクリル」は、複素環の環の炭素より1つの水素を除去することによって複素環より派生する残基を意味する。
式(Ia)の化合物で、単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「ヘテロアリール」は、芳香族の特性を有するヘテロシクリルを意味し、ここでヘテロシクリルの残基は、ヘテロシクリルの芳香族環の炭素上に位置する。
式(Ia)の化合物で、接頭辞として使用する用語「6員」は、6つの環原子を含有する環を有する基を意味する。
式(Ia)の化合物で、接頭辞として使用する用語「5員」は、5つの環原子を含有す
る環を有する基を意味する。
式(Ia)の化合物で、接頭辞として使用する用語「5員」は、5つの環原子を含有す
る環を有する基を意味する。
式(Ia)の化合物で、接頭辞として使用する用語「置換(された)」は、1以上の水素が1以上のC1−12炭化水素基、又はN、O、S、F、Cl、Br、I、及びPより選択される1以上のヘテロ原子を含有する1以上の化学基に置き換わっている構造、分子、又は基を意味する。1以上のヘテロ原子を含有する例示の化学基には、ヘテロシクリル、複素環、−NO2、−OR、−Cl、−Br、−I、−F、−CF3、−C(=O)R、−C(=O)OH、−NH2、−SH、−NHR、−NR2、−SR、−SO3H、−SO2R、−SO2CF3、−SO2Ph、−S(=O)R、−CN、−OH、−C(=O)OR、−C(=O)NR2、−NRC(=O)R、オキソ(=O)、イミノ(=NR)、チオ(=S)、及びオキシミノ(=N−OR)が含まれ、ここでそれぞれの「R」は、C1−12ヒドロカービルである。例えば、置換フェニルは、ニトロフェニル、ピリジルフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、アミノフェニル、等を意味する場合があり、ここでニトロ、ピリジル、メトキシ、クロロ、及びアミノ基は、フェニル環のどの好適な水素を置き換えてもよい。
式(Ia)の化合物で、化学基の1以上の名称が続く第一の構造、分子、又は基の接頭辞として使用する用語「置換(された)」は、第一の構造、分子、又は基の1以上の水素を1以上の命名された化学基で置き換えることの結果である、第二の構造、分子、又は基に関連する。例えば、「ニトロにより置換されたフェニル」は、ニトロフェニルを意味する。
用語「随意に置換される」は、置換される基、構造、又は分子と、置換されないそれらのいずれかに関連する。
式(Ia)の化合物で、複素環には、例えば、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン、2,3−ジヒドロフラン、2,5−ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、2,3−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジヒドロピリジン、1,4−ジオキサン、1,3−ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン、ホモピペラジン、1,3−ジオキセパン、4,7−ジヒドロ−1,3−ジオキセピン、及びヘキサメチレンオキシドのような単環式複素環が含まれる。
式(Ia)の化合物で、複素環には、例えば、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン、2,3−ジヒドロフラン、2,5−ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、2,3−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジヒドロピリジン、1,4−ジオキサン、1,3−ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン、ホモピペラジン、1,3−ジオキセパン、4,7−ジヒドロ−1,3−ジオキセピン、及びヘキサメチレンオキシドのような単環式複素環が含まれる。
式(Ia)の化合物で、さらに、複素環には、芳香族複素環、例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、1,2,3−トリアゾール、テトラゾール、1,2,3−チアジアゾール、1,2,3−オキサジアゾール、1,2,4−トリアゾール、1,2,4−チアジアゾール、1,2,4−オキサジアゾール、1,3,4−トリアゾール、1,3,4−チアジアゾール、及び1,3,4−オキサジアゾールが含まれる。
式(Ia)の化合物で、追加的に、複素環には、多環式複素環、例えば、インドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、1,4−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、2,3−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、1,2−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンズトリアゾール、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジン、及びキノリジジンが含まれる。
式(Ia)の化合物で、上記に記載の多環式複素環に加えて、複素環には、2以上の環の間の環縮合に、両方の環に共通した1以上の結合と両方の環に共通した2以上の原子が
含まれる、多環式複素環が含まれる。そのような架橋性複素環の例には、キヌクリジン、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、及び7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタンが含まれる。
含まれる、多環式複素環が含まれる。そのような架橋性複素環の例には、キヌクリジン、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、及び7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタンが含まれる。
式(Ia)の化合物で、ヘテロシクリルには、例えば、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、2,3−ジヒドロフラニル、2,5−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、2,3−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、1,4−ジヒドロピリジニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピニル、ホモピペラジニル、1,3−ジオキサパニル、4,7−ジヒドロ−1,3−ジオキセピニル、及びヘキサメチレンオキシジルのような単環式ヘテロシクリルが含まれる。
式(Ia)の化合物で、さらに、ヘテロシクリルには、芳香族ヘテロシクリル又はヘテロアリール、例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3−トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、及び1,3,4−オキサジアゾリルが含まれる。
式(Ia)の化合物で、追加的に、ヘテロシクリルには、多環式ヘテロシクリル(芳香族と非芳香族がともに含まれる)、例えば、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、1,4−ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フェナントレジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、1,2−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、及びキノリジジニルが含まれる。
式(Ia)の化合物で、上記に記載の多環式ヘテロシクリルに加えて、ヘテロシクリルには、2以上の環の間の環縮合に、両方の環に共通した1以上の結合と両方の環に共通した2以上の原子が含まれる、多環式ヘテロシクリルが含まれる。そのような架橋性複素環の例には、キヌクリジニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、及び7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチルが含まれる。
式(Ia)の化合物で、単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「アミン」又は「アミノ」は、一般式:−NRR’の残基を意味する(ここでRおよびR’は、水素又は炭化水素残基より独立して選択される)。
「C1−6アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシである。「C1−6アルコキシカルボニル」の例には、C1−4アルコキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n及びt−ブトキシカルボニルが含まれる。「C1−6アルコキシ」の例には、C1−4アルコキシ、C1−3アルコキシ、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシが含まれる。「C1−6アルコキシイミノ」の例には、C1−4アルコキシイミノ、C1−3アルコキシイミノ、メトキシイミノ、エトキシイミノ、及びプロポキシイミノが含まれる。「C1−6アルカノイルアミノ」の例には、ホルムアミド、アセトアミド、及びプロピオニルアミノが含まれる。「C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)」の例には、C1−4アルキルスルホニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニ
ル、エチルスルフィニル、メシル、及びエチルスルホニルが含まれる。「C1−6アルキルチオ」の例には、メチルチオ及びエチルチオが含まれる。「C1−6アルキルスルホニルアミノ」の例には、メチルスルホニルアミノ及びエチルスルホニルアミノが含まれる。「C1−6アルカノイル」の例には、C1−4アルカノイル、プロピオニル、及びアセチルが含まれる。「N−(C1−6アルキル)アミノ」の例には、メチルアミノ及びエチルアミノが含まれる。「N,N−(C1−6アルキル)2アミノ」の例には、ジN−メチルアミノ、ジ(N−エチル)アミノ、及びN−エチル−N−メチルアミノが含まれる。「C2−6アルケニル」の例は、ビニル、アリル、及び1−プロペニルである。「C2−6アルキニル」の例は、エチニル、1−プロピニル、及び2−プロピニルである。「N−(C1−6アルキル)スルファモイル」の例は、N−(メチル)スルファモイル及びN−(エチル)スルファモイルである。「N−(C1−6アルキル)2スルファモイル」の例は、N,N−(ジメチル)スルファモイル及びN−(メチル)−N−(エチル)スルファモイルである。「N−(C1−6アルキル)カルバモイル」の例は、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、メチルアミノカルボニル、及びエチルアミノカルボニルである。「N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル」の例は、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、ジメチルアミノカルボニル、及びメチルエチルアミノカルボニルである。
ル、エチルスルフィニル、メシル、及びエチルスルホニルが含まれる。「C1−6アルキルチオ」の例には、メチルチオ及びエチルチオが含まれる。「C1−6アルキルスルホニルアミノ」の例には、メチルスルホニルアミノ及びエチルスルホニルアミノが含まれる。「C1−6アルカノイル」の例には、C1−4アルカノイル、プロピオニル、及びアセチルが含まれる。「N−(C1−6アルキル)アミノ」の例には、メチルアミノ及びエチルアミノが含まれる。「N,N−(C1−6アルキル)2アミノ」の例には、ジN−メチルアミノ、ジ(N−エチル)アミノ、及びN−エチル−N−メチルアミノが含まれる。「C2−6アルケニル」の例は、ビニル、アリル、及び1−プロペニルである。「C2−6アルキニル」の例は、エチニル、1−プロピニル、及び2−プロピニルである。「N−(C1−6アルキル)スルファモイル」の例は、N−(メチル)スルファモイル及びN−(エチル)スルファモイルである。「N−(C1−6アルキル)2スルファモイル」の例は、N,N−(ジメチル)スルファモイル及びN−(メチル)−N−(エチル)スルファモイルである。「N−(C1−6アルキル)カルバモイル」の例は、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、メチルアミノカルボニル、及びエチルアミノカルボニルである。「N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル」の例は、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、ジメチルアミノカルボニル、及びメチルエチルアミノカルボニルである。
「RT」又は「rt」は、室温を意味する。
第一の環基が第二の環基と「縮合」していることは、第一の環と第二の環がその間に少なくとも2つの原子を共有することを意味する。
第一の環基が第二の環基と「縮合」していることは、第一の環と第二の環がその間に少なくとも2つの原子を共有することを意味する。
本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、又はマレイン酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、又は生理学的に許容されるカチオンを提供する有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミンとの塩である。
本発明において特許請求するピラゾールは、異なる共鳴構造で存在することが可能であるので、本明細書において特許請求するピラゾールには、すべての可能な共鳴構造、例えば、式(I)の化合物の光学異性体、ジアステレオマー、及び幾何異性体とすべての互変異性型が含まれることに留意すべきである。
また、式(I)のある種の化合物が、非溶媒和型だけでなく、例えば水和型のような溶媒和型で存在し得ることも理解されたい。本発明にはすべてのそのような溶媒和型が含まれると理解されたい。
製剤
本発明の化合物は、経口、非経口、頬内、膣、直腸、吸入、通気、舌下、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸内、静脈内、硬膜外、鞘内、脳室内に、そして注射により関節へ投与することができる。
本発明の化合物は、経口、非経口、頬内、膣、直腸、吸入、通気、舌下、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸内、静脈内、硬膜外、鞘内、脳室内に、そして注射により関節へ投与することができる。
投与量は、投与の経路、疾患の重症度、患者の年齢及び体重、そして個別の方式及び投与量レベルを決定する場合に、特定の患者に最も適したものとして担当医が通常考慮する他の要因に依存するものである。
癌の治療における使用に有効な本発明の化合物の量は、温血動物、特にヒトにおいて癌の症状を症候的に緩和する、癌の進行を遅らせる、又は癌の症状のある患者において悪化するリスクを抑えるのに十分な量である。
本発明の化合物より医薬組成物を調製するのに、医薬的に許容される不活性な担体は、固体でも液体でもよい。固形調製物には、散剤、錠剤、分散顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、及び坐剤が含まれる。
固体担体は、希釈剤、芳香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、又は錠剤崩壊剤としても作用する1以上の物質であっても、それはカプセル化材料であってもよい。
散剤において、担体は、微細化された固形物であり、それは微細化された有効成分との
混合物中にある。錠剤では、必要な結合特性を有する担体と好適な比率で有効成分を混合して、所望される形状及びサイズへ圧縮する。
散剤において、担体は、微細化された固形物であり、それは微細化された有効成分との
混合物中にある。錠剤では、必要な結合特性を有する担体と好適な比率で有効成分を混合して、所望される形状及びサイズへ圧縮する。
坐剤組成物を調製するには、脂肪酸グリセリド及びココア脂の混合物のような低融解ワックスをはじめに融かして、有効成分を、例えば撹拌によりその中に分散させる。次いで、融けた均質の混合物を簡便な大きさの型へ注ぎ、冷やして固化させる。
好適な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融解ワックス、ココア脂、等が含まれる。
本発明の化合物の中には、様々な無機及び有機酸と塩基と塩を形成することが可能なものがあり、そのような塩も本発明の範囲内にある。そのような酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、コリン、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、2−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタノン酸塩、ヘキサノン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン、2−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシラート(p−トルエンスルホン酸塩)、トリフルオロ酢酸塩、及びウンデカン酸塩が含まれる。塩基性塩には、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム、及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、アルミニウム、カルシウム、及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N−メチル−D−グルカミンのような有機塩基との塩、及びアルギニン、リジン、オルニチン、等のようなアミノ酸との塩が含まれる。また、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化メチル、エチル、プロピル、及びブチルのようなハロゲン化低級アルキル;硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルのような硫酸ジアルキル;硫酸ジアミル;ハロゲン化デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリルのような長鎖ハロゲン化物;臭化ベンジルのようなハロゲン化アラルキル、等のような薬剤と四級化してよい。無毒の生理学的に許容される塩が好ましいが、生成物を単離するか又は精製する場合のように、他の塩も有用である。
塩は、生成物のフリー塩基型を1以上の当量の適切な酸と、塩が溶けない溶媒又は媒体において、又は水のような溶媒(これは、真空で、又は凍結乾燥により除去する)において反応させること、又は存在する塩のアニオンを好適なイオン交換樹脂で別のアニオンに交換することといった、慣用の手段により形成してよい。
式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ヒトが含まれる哺乳動物の療法治療(予防治療が含まれる)に使用するには、通常、標準の製剤実践に従ってそれを医薬組成物として製剤化する。
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、本明細書に言及する1以上の疾患状態を治療するのに有用な1以上の薬理剤を含有しても、それと同時投与(同時に又は連続的に)してもよい。
用語「組成物」には、有効成分又はその医薬的に許容される塩の医薬的に許容される担体との製剤が含まれると企図される。例えば、本発明は、当該技術分野で知られた手段により、例えば、錠剤、カプセル剤、水性又は油性の溶液剤、懸濁液剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、経鼻スプレー剤、坐剤、微細化散剤、又は吸入用のエアゾール剤又はネブライザーと、非経口使用(静脈内、筋肉内、又は注入が含まれる)のための無菌の水性若しくは油性の溶液剤又は懸濁液剤、又は無菌乳剤の形態へ製剤化してよい。
液体型の組成物には、溶液剤、懸濁液剤、及び乳剤が含まれる。活性化合物の無菌の水溶液剤又は水−プロピレングリコール溶液剤は、非経口投与に適した液体調製物の例として言及され得る。液体組成物はまた、水性プロピレングリコール溶液中の溶液において製剤化してよい。経口投与用の水溶液剤は、有効成分を水に溶かして、好適な着色剤、芳香
剤、安定化剤、及び濃化剤を所望により加えることによって調製することができる。経口使用のための水性懸濁液剤は、微細化した有効成分を、天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び医薬製剤技術分野に知られた他の懸濁剤のような粘稠材料と一緒に水に分散させることによって作製することができる。
剤、安定化剤、及び濃化剤を所望により加えることによって調製することができる。経口使用のための水性懸濁液剤は、微細化した有効成分を、天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び医薬製剤技術分野に知られた他の懸濁剤のような粘稠材料と一緒に水に分散させることによって作製することができる。
本医薬組成物は、単位剤形であり得る。そのような形態では、適正量の有効成分を含有する単位用量へ組成物を分割する。単位剤形は、包装された調製物であってよく、そのパッケージは、離散量の調製物、例えば、パケット錠剤、カプセル剤、及び散剤をバイアル又はアンプルに含有する。単位剤形はまた、カプセル剤、カシェ剤、又は錠剤そのものであっても、これら包装形態のいずれかの適正数であってもよい。
組合せ
本明細書に定義される抗癌治療は、単独療法として適用しても、本発明の化合物に加えて、慣用的な外科又は放射線療法又は化学療法を伴ってもよい。そのような化学療法には、以下のカテゴリーの抗腫瘍剤の1以上を含めてよい:
(i)アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン及びニトロソ尿素);代謝拮抗剤(例えば、5−フルオロウラシル及びテガフールといったフルオロピリミジン類のような抗葉酸剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素);抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン、及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン類);有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイドと、タキソール及びタキソテレのようなタキソイド類);及びトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、及びカンプトテシン)のような、医科腫瘍学において使用されるような抗増殖/抗新生物薬とその組合せ;
(ii)抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(例えば、フルベストラント)、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン)、LHRLアンタゴニスト又はLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン)、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエキセメスタン)、及びフィナステリドのような5α−レダクターゼの阻害剤といった、細胞増殖抑止剤;
(iii)癌細胞浸潤を阻害する薬剤(例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤とウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤);
(iv)増殖因子機能の阻害剤、例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体(例えば、抗erbb2抗体のトラスツツマブ[HerceptinTM]と抗erbb1抗体のセツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、及びセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの他の阻害剤(例えば、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)、及び6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI1033)のようなEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤)、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、並びに、例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が含まれる;
(v)血管内皮増殖因子の効果を阻害するような抗血管新生剤(例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシツマブ[AvastinTM]、国際特許出願WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856、及びWO98/13354号に開
示されるような化合物)、及び他の機序により作用する化合物(例えば、リノマイド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、及びアンジオスタチン);
(vi)コンブレタスタチンA4のような血管傷害剤と国際特許出願WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434、及びWO02/08213号に開示される化合物;
(vii)アンチセンス療法、例えば、ISIS2503、抗rasアンチセンスのように、上記に列挙される標的へ指向されるもの;
(viii)例えば、異常p53又は異常BRCA1又はBRCA2のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなGDEPT(遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法)アプローチ、及び、多剤耐性遺伝子治療のような化学療法又は放射線療法への患者耐性を高めるアプローチが含まれる、遺伝子治療アプローチ;並びに
(ix)例えば、インターロイキン2、インターロイキン4又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための ex vivo 及び in vivo アプローチ、T細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチが含まれる、免疫療法アプローチ。
本明細書に定義される抗癌治療は、単独療法として適用しても、本発明の化合物に加えて、慣用的な外科又は放射線療法又は化学療法を伴ってもよい。そのような化学療法には、以下のカテゴリーの抗腫瘍剤の1以上を含めてよい:
(i)アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン及びニトロソ尿素);代謝拮抗剤(例えば、5−フルオロウラシル及びテガフールといったフルオロピリミジン類のような抗葉酸剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素);抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン、及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン類);有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイドと、タキソール及びタキソテレのようなタキソイド類);及びトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、及びカンプトテシン)のような、医科腫瘍学において使用されるような抗増殖/抗新生物薬とその組合せ;
(ii)抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(例えば、フルベストラント)、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン)、LHRLアンタゴニスト又はLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン)、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエキセメスタン)、及びフィナステリドのような5α−レダクターゼの阻害剤といった、細胞増殖抑止剤;
(iii)癌細胞浸潤を阻害する薬剤(例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤とウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤);
(iv)増殖因子機能の阻害剤、例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体(例えば、抗erbb2抗体のトラスツツマブ[HerceptinTM]と抗erbb1抗体のセツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、及びセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの他の阻害剤(例えば、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)、及び6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI1033)のようなEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤)、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、並びに、例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が含まれる;
(v)血管内皮増殖因子の効果を阻害するような抗血管新生剤(例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシツマブ[AvastinTM]、国際特許出願WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856、及びWO98/13354号に開
示されるような化合物)、及び他の機序により作用する化合物(例えば、リノマイド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、及びアンジオスタチン);
(vi)コンブレタスタチンA4のような血管傷害剤と国際特許出願WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434、及びWO02/08213号に開示される化合物;
(vii)アンチセンス療法、例えば、ISIS2503、抗rasアンチセンスのように、上記に列挙される標的へ指向されるもの;
(viii)例えば、異常p53又は異常BRCA1又はBRCA2のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなGDEPT(遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法)アプローチ、及び、多剤耐性遺伝子治療のような化学療法又は放射線療法への患者耐性を高めるアプローチが含まれる、遺伝子治療アプローチ;並びに
(ix)例えば、インターロイキン2、インターロイキン4又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための ex vivo 及び in vivo アプローチ、T細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチが含まれる、免疫療法アプローチ。
こうした併用治療は、この治療の個別成分の同時、連続又は分離投薬により達成することができる。このような組合せ製品は、上記に記載の投与量範囲内にある本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩と、承認された投与量範囲内にある他の医薬活性剤を利用する。
合成
本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩は、有機合成の技術分野の当業者によく知られたいくつかのやり方で製造することができる。本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩は、以下に記載の方法を、合成有機化学の技術分野において知られる合成法、又は当業者により理解されるようなその変法(variations)とともに使用して、合成することができる。そのような方法には、限定されないが、以下に記載するものが含まれる。本明細書に引用するすべての参考文献は、そのまま参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩は、有機合成の技術分野の当業者によく知られたいくつかのやり方で製造することができる。本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩は、以下に記載の方法を、合成有機化学の技術分野において知られる合成法、又は当業者により理解されるようなその変法(variations)とともに使用して、合成することができる。そのような方法には、限定されないが、以下に記載するものが含まれる。本明細書に引用するすべての参考文献は、そのまま参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の新規化合物、又はその医薬的に許容される塩は、本明細書に記載の反応及び技術を使用して製造することができる。この反応は、利用する試薬及び材料に適した溶媒において実施されて、実効される変換に適している。また、以下に記載する合成法の記載では、溶媒の選択、反応気圧、反応温度、実験の時間、及び後処理手順が含まれる、提案されるすべての反応条件は、その反応に標準的な条件であり、当業者に容易に理解されるはずであるように選択されると理解されたい。有機合成の技術分野の当業者には、分子の様々な部分に存在する官能基が提案する試薬及び反応と適合しなければならないと理解される。反応条件と適合する、置換基に対するそのような束縛は、当業者には容易に明らかであり、束縛があれば、代わりの方法を使用しなければならない。
以下に、本発明を以下の例示の実施例を参照にしてさらに記載するが、ここでは他に述べなければ:
(i)温度は摂氏(℃)で示し;各種操作は、室温又は周囲温度で、即ち18〜25℃の範囲の温度で行う;
(ii)有機溶液は、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた;有機溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを減圧(4.5〜30mmHg)下に60℃までの浴温で使用して行った;
(iii)クロマトグラフィーは、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを意味し;薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲルプレートで行った;
(iv)一般に、反応の経過はTLC又は液体クロマトグラフィー/質量分析法(LC
/MS)により追跡して、反応時間は例示用にのみ示す;
(v)最終生成物は、満足できるプロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトル及び/又は質量スペクトルデータを有する;
(vi)収率は例示用にのみ示し、必ずしも、入念なプロセス開発により入手し得るものではない;より多くの材料が必要とされる場合、製造を繰り返した;
(vii)示す場合、NMRデータは、主要な診断プロトンのデルタ値の形式であり、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対する百万分率(ppm)で示し、他に示さなければ、d6−DMSOにおいて300MHzで定量する。
(i)温度は摂氏(℃)で示し;各種操作は、室温又は周囲温度で、即ち18〜25℃の範囲の温度で行う;
(ii)有機溶液は、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた;有機溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを減圧(4.5〜30mmHg)下に60℃までの浴温で使用して行った;
(iii)クロマトグラフィーは、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを意味し;薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲルプレートで行った;
(iv)一般に、反応の経過はTLC又は液体クロマトグラフィー/質量分析法(LC
/MS)により追跡して、反応時間は例示用にのみ示す;
(v)最終生成物は、満足できるプロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトル及び/又は質量スペクトルデータを有する;
(vi)収率は例示用にのみ示し、必ずしも、入念なプロセス開発により入手し得るものではない;より多くの材料が必要とされる場合、製造を繰り返した;
(vii)示す場合、NMRデータは、主要な診断プロトンのデルタ値の形式であり、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対する百万分率(ppm)で示し、他に示さなければ、d6−DMSOにおいて300MHzで定量する。
(viii)化学記号は、その通常の意味を有する;
(ix)溶媒比は、容積/容積(v/v)用語で示した;
(x)化合物の精製は、以下の方法の1以上を使用して行った:
a)規格シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー;
b)Isco Combiflash(登録商標)分離システム:RediSep順相フラッシュカラム、流速30〜40ml/分を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー;
c)Gilson semiprep HPLC分離システム:YMCパックODS−AQカラム、100x20mm,S 5μm 12nm,溶媒として水(0.1%トリフルオロ酢酸)及びアセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸)、20分の操作;及び
(xi)以下の略語を使用した;
DMF ジメチルホルムアミド;
EtOAc 酢酸エチル;
エーテル ジエチルエーテル;
EtOH エタノール;
THF テトラヒドロフラン;
MeOH メタノール;及び
DCM ジクロロメタン。
(ix)溶媒比は、容積/容積(v/v)用語で示した;
(x)化合物の精製は、以下の方法の1以上を使用して行った:
a)規格シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー;
b)Isco Combiflash(登録商標)分離システム:RediSep順相フラッシュカラム、流速30〜40ml/分を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー;
c)Gilson semiprep HPLC分離システム:YMCパックODS−AQカラム、100x20mm,S 5μm 12nm,溶媒として水(0.1%トリフルオロ酢酸)及びアセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸)、20分の操作;及び
(xi)以下の略語を使用した;
DMF ジメチルホルムアミド;
EtOAc 酢酸エチル;
エーテル ジエチルエーテル;
EtOH エタノール;
THF テトラヒドロフラン;
MeOH メタノール;及び
DCM ジクロロメタン。
実施例1
5−クロロ−N 4 −(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N 2 −(1−フェニルエチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
1−ブタノール(1.0ml)中の1−フェニルエチルアミン(73μL,0.56ミリモル)、2,5−ジクロロ−4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン(方法1,76mg,0.28ミリモル)の混合物を110℃で18時間加熱した。溶媒を除去して、EtOAcを加えた。この溶液を水で洗浄して、濃縮した。Semi−prep HPLC(Gilsonシステム)により、生成物(91mg,92%)を固形物として得た。1H NMR (CDCl3): 0.72 (m, 2H), 0.96 (m, 2H), 1.56 (d, 3H), 1.85 (m, 1 H), 5.08 (m, 1 H), 5.41 (br s, 1 H), 6.08 (br s, 1 H), 7.22-7.41 (m, 5H), 7.92 (s, 1 H)。
5−クロロ−N 4 −(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N 2 −(1−フェニルエチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
1−ブタノール(1.0ml)中の1−フェニルエチルアミン(73μL,0.56ミリモル)、2,5−ジクロロ−4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン(方法1,76mg,0.28ミリモル)の混合物を110℃で18時間加熱した。溶媒を除去して、EtOAcを加えた。この溶液を水で洗浄して、濃縮した。Semi−prep HPLC(Gilsonシステム)により、生成物(91mg,92%)を固形物として得た。1H NMR (CDCl3): 0.72 (m, 2H), 0.96 (m, 2H), 1.56 (d, 3H), 1.85 (m, 1 H), 5.08 (m, 1 H), 5.41 (br s, 1 H), 6.08 (br s, 1 H), 7.22-7.41 (m, 5H), 7.92 (s, 1 H)。
実施例2〜127
実施例1に類似した手順に従って、好適なピリミジン(sono生成の方法も収載する)と好適なアミンの反応より以下の化合物を合成した。
実施例1に類似した手順に従って、好適なピリミジン(sono生成の方法も収載する)と好適なアミンの反応より以下の化合物を合成した。
実施例128
N 2 −[(1R)−2−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−クロロ−N 4 −(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
n−ブタノール中の2,5−ジクロロ−4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン(方法1;150mg,0.56ミリモル)及び[(2R)−2−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)エチル]カルバミン酸tert−ブチル(方法136,178mg,0.70ミリモル)の混合物を120℃で48時間加熱した。逆相HPLC(Gilson)によりt−ブトキシカルボニル保護された表題化合物を得てから、これをDCM(10ml)に溶かして、それへトリフルオロ酢酸(10ml)を加え、この混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。逆相HPLC(Gilson)により所望の生成物を得てから、これをHCl塩へ変換した。1H NMR (CD3OD): δ 0.80 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 1.10 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 6.10 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 8.13 (s, 1H)。
N 2 −[(1R)−2−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−クロロ−N 4 −(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
n−ブタノール中の2,5−ジクロロ−4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン(方法1;150mg,0.56ミリモル)及び[(2R)−2−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)エチル]カルバミン酸tert−ブチル(方法136,178mg,0.70ミリモル)の混合物を120℃で48時間加熱した。逆相HPLC(Gilson)によりt−ブトキシカルボニル保護された表題化合物を得てから、これをDCM(10ml)に溶かして、それへトリフルオロ酢酸(10ml)を加え、この混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。逆相HPLC(Gilson)により所望の生成物を得てから、これをHCl塩へ変換した。1H NMR (CD3OD): δ 0.80 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 1.10 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 6.10 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 8.13 (s, 1H)。
実施例129
N 4 −(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N 2 −[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]ピリミジン−2,4,5−トリアミン
10%パラジウム担持カーボン(66mg,0.06ミリモル)入りのフラスコを真空にして、H2(バルーン)を再充填した。これへN4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−ニトロピリミジン−2,4−ジアミン(実施例101,120mg,0.31ミリモル
)のEtOH(5ml)溶液を加えた。この反応混合物を室温で20時間撹拌した。濾過に続く濃縮によって、所望される生成物(100mg,91%)を固形物として得た。1H
NMR: δ 0.70 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), 1.47 (m, 3H), 1.92 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 6.20 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 8.83 (s, 1H), 10.40 (br s, 1H)。
N 4 −(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N 2 −[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]ピリミジン−2,4,5−トリアミン
10%パラジウム担持カーボン(66mg,0.06ミリモル)入りのフラスコを真空にして、H2(バルーン)を再充填した。これへN4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−ニトロピリミジン−2,4−ジアミン(実施例101,120mg,0.31ミリモル
)のEtOH(5ml)溶液を加えた。この反応混合物を室温で20時間撹拌した。濾過に続く濃縮によって、所望される生成物(100mg,91%)を固形物として得た。1H
NMR: δ 0.70 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), 1.47 (m, 3H), 1.92 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 6.20 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 8.83 (s, 1H), 10.40 (br s, 1H)。
実施例130
実施例129に類似した手順に従って、好適なアミノピリミジン(その生成の方法も収載する)とパラジウム担持活性炭の反応より以下の化合物を合成した。
実施例129に類似した手順に従って、好適なアミノピリミジン(その生成の方法も収載する)とパラジウム担持活性炭の反応より以下の化合物を合成した。
実施例131
4−[(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−2−{[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]アミノ}ピリミジン−5−カルボニトリル
5−ブロモ−N4−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−N2−[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン(実施例5,250mg,0.6ミリモル)のキノリン(2ml)溶液へシアン化銅(I)(75mg,0.84ミリモル)を加えて、この混合物をマイクロ波において180℃で5時間加熱した。逆相HPLC(Gilson)精製によって、所望される生成物(67mg,30%)を固形物として得た。1H NMR: δ 0.60 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 1.47 (m, 3H), 1.80 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 5.95 (m, 0.4H), 6.20 (m, 0.6H), 7.13 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.80 (m, 1H), 10.95 (br s, 1H)。
4−[(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−2−{[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]アミノ}ピリミジン−5−カルボニトリル
5−ブロモ−N4−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−N2−[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン(実施例5,250mg,0.6ミリモル)のキノリン(2ml)溶液へシアン化銅(I)(75mg,0.84ミリモル)を加えて、この混合物をマイクロ波において180℃で5時間加熱した。逆相HPLC(Gilson)精製によって、所望される生成物(67mg,30%)を固形物として得た。1H NMR: δ 0.60 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 1.47 (m, 3H), 1.80 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 5.95 (m, 0.4H), 6.20 (m, 0.6H), 7.13 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.80 (m, 1H), 10.95 (br s, 1H)。
実施例132
5−クロロ−N 4 −(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N 2 −[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−フルオロフェニル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン
実施例133
5−クロロ−N 4 −(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N 2 −[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−フルオロフェニル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン
表題化合物は、Diode Array Detection付きキラルHPLCを220nmで用いた5−クロロ−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[2,2,2−トリフルオロ−1−(4−フルオロフェニル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン(実施例187)の精製によって合成した:
カラム:Chiralcel OJ,250x20mm,10μ。
5−クロロ−N 4 −(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N 2 −[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−フルオロフェニル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン
実施例133
5−クロロ−N 4 −(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N 2 −[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−フルオロフェニル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン
表題化合物は、Diode Array Detection付きキラルHPLCを220nmで用いた5−クロロ−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[2,2,2−トリフルオロ−1−(4−フルオロフェニル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン(実施例187)の精製によって合成した:
カラム:Chiralcel OJ,250x20mm,10μ。
条件:50% EtOH,50% MeOH,0.1%ジエチルアミン;流速10ml/分。
Diode Array Detection付きキラルHPLCを220nmで使用して、キラル純度を決定した:
カラム:Chiralcel OJ,250x4.6mm,10μ。
Diode Array Detection付きキラルHPLCを220nmで使用して、キラル純度を決定した:
カラム:Chiralcel OJ,250x4.6mm,10μ。
条件:50% EtOH 50% MeOH 0.1%ジエチルアミン;流速0.5ml/分。
各異性体について、エナンチオマー過剰(e.e.)>99%、各エナンチオマーについて220nmでの面積百分率を使用して計算した。
各異性体について、エナンチオマー過剰(e.e.)>99%、各エナンチオマーについて220nmでの面積百分率を使用して計算した。
(S)−異性体:1H NMR: δ 0.73 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 5.96 (m,
1H), 6.16 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.16 (br s, 1H), 8.80 (br s, 1H)。
1H), 6.16 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.16 (br s, 1H), 8.80 (br s, 1H)。
(R)−異性体:1H NMR:δ 0.65 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 5.90-6.10 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 9.35 (br s, 1H)。
実施例134
N 4 −(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N 2 −[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−2,4−ジアミン
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−フルオロ−N2−[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]キナゾリン−2,4−ジアミン(実施例77,25mg,0.06ミリモル)、2−メトキシエタノール(0.18ml,2.26ミリモル)、カリウムtert−ブトキシド(60mg,0.53ミリモル)の混合物を120℃で18時間加熱した。この反応混合物へEtOAcを加えた。この溶液を水で洗浄して、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(純粋なEtOAc〜EtOAc/MeOH=9:1)により、生成物(30mg,60%)を固形物として得た。1H NMR (CD3OD): 0.73 (m, 2H), 1.02 (m, 2H), 1.61 (d, 3H), 1.95 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 5.22 (m, 1H), 6.14 (br s, 1H), 6.95 (m, 1H),
7.06 (m, 3H), 7.34 (m, 2H), 8.18 (d, 1H)。
N 4 −(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N 2 −[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−2,4−ジアミン
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−フルオロ−N2−[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]キナゾリン−2,4−ジアミン(実施例77,25mg,0.06ミリモル)、2−メトキシエタノール(0.18ml,2.26ミリモル)、カリウムtert−ブトキシド(60mg,0.53ミリモル)の混合物を120℃で18時間加熱した。この反応混合物へEtOAcを加えた。この溶液を水で洗浄して、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(純粋なEtOAc〜EtOAc/MeOH=9:1)により、生成物(30mg,60%)を固形物として得た。1H NMR (CD3OD): 0.73 (m, 2H), 1.02 (m, 2H), 1.61 (d, 3H), 1.95 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 5.22 (m, 1H), 6.14 (br s, 1H), 6.95 (m, 1H),
7.06 (m, 3H), 7.34 (m, 2H), 8.18 (d, 1H)。
実施例135〜140
実施例134に類似した手順に従って、好適なキナゾリン(その生成の方法も収載する)と好適なアルコールの反応より以下の化合物を合成した。
実施例134に類似した手順に従って、好適なキナゾリン(その生成の方法も収載する)と好適なアルコールの反応より以下の化合物を合成した。
実施例141
(2S)−3−[(4−[(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−2−{[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ}キナゾリン−7−イル)オキシ]プロパン−1,2−ジオール
(2R)−2−({4−[(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−7−フルオロキナゾリン−2−イル}アミノ)−2−(4−フルオロフェニル)エタノール(実施例78,50mg,0.12ミリモル)、[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メタノール(0.4ml)、及びカリウムtert−ブトキシド(100mg,0.9ミリモル)の混合物を120℃で一晩撹拌した。水系の後処理により、残渣を得た。この残渣のMeOH(2ml)溶液へ2滴の水とパラ−トルエンスルホン酸一水和物(7mg,0.037ミリモル)を加え、この反応混合物を室温で20時間撹拌した。逆相HPLC(Gilson)精製によって、所望される生成物を固形物として得た。1H NMR: δ 0.70 (m, 2H), 0.97 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.60-4.00 (m, 4H), 4.18 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 6.09 (m, 1H), 6.90 - 7.50 (m, 6H), 8.50 (m, 1H), 8.63 (m, 1H), 11.22 (m, 1H), 12.21 (br s, 1H)。
(2S)−3−[(4−[(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−2−{[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ}キナゾリン−7−イル)オキシ]プロパン−1,2−ジオール
(2R)−2−({4−[(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−7−フルオロキナゾリン−2−イル}アミノ)−2−(4−フルオロフェニル)エタノール(実施例78,50mg,0.12ミリモル)、[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メタノール(0.4ml)、及びカリウムtert−ブトキシド(100mg,0.9ミリモル)の混合物を120℃で一晩撹拌した。水系の後処理により、残渣を得た。この残渣のMeOH(2ml)溶液へ2滴の水とパラ−トルエンスルホン酸一水和物(7mg,0.037ミリモル)を加え、この反応混合物を室温で20時間撹拌した。逆相HPLC(Gilson)精製によって、所望される生成物を固形物として得た。1H NMR: δ 0.70 (m, 2H), 0.97 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.60-4.00 (m, 4H), 4.18 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 6.09 (m, 1H), 6.90 - 7.50 (m, 6H), 8.50 (m, 1H), 8.63 (m, 1H), 11.22 (m, 1H), 12.21 (br s, 1H)。
実施例142
実施例141に類似した手順に従って、好適なキナゾリン(その生成の方法も収載する)の反応より以下の化合物を合成した。
実施例141に類似した手順に従って、好適なキナゾリン(その生成の方法も収載する)の反応より以下の化合物を合成した。
実施例143
(2R)−2−({5−クロロ−4−[(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]−6−[(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2−(4−フルオロフェニル)エタノール
1−ブタノール(1.0ml)中の(2−モルホリン−4−イルエチル)アミン(44μl,0.34ミリモル)、(2R)−2−({4,5−ジクロロ−6−[(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2−(4−フルオロフェニル)エタノール(実施例84,70mg,0.16ミリモル)の混合物を120℃で18時間加熱した。溶媒を除去して、EtOAcを加えた。この溶液を水で洗浄して、濃縮した。Semi−prep HPLC(Gilsonシステム)により、生成物(92mg)を固形物として得た。1H NMR (CDCl3): 0.67 (m, 2H), 0.92 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.63 (m, 4H), 3.86 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 4.89 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.95 (br s, 1H), 9.15 (br s, 1H), 9.54 (br s, 1H)。
(2R)−2−({5−クロロ−4−[(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]−6−[(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2−(4−フルオロフェニル)エタノール
1−ブタノール(1.0ml)中の(2−モルホリン−4−イルエチル)アミン(44μl,0.34ミリモル)、(2R)−2−({4,5−ジクロロ−6−[(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2−(4−フルオロフェニル)エタノール(実施例84,70mg,0.16ミリモル)の混合物を120℃で18時間加熱した。溶媒を除去して、EtOAcを加えた。この溶液を水で洗浄して、濃縮した。Semi−prep HPLC(Gilsonシステム)により、生成物(92mg)を固形物として得た。1H NMR (CDCl3): 0.67 (m, 2H), 0.92 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.63 (m, 4H), 3.86 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 4.89 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.95 (br s, 1H), 9.15 (br s, 1H), 9.54 (br s, 1H)。
実施例147〜176
実施例143に類似した手順に従って、好適なピリミジン又はキナゾリン(その生成の方法も収載する)と好適なアミンの反応より以下の化合物を合成した。
実施例143に類似した手順に従って、好適なピリミジン又はキナゾリン(その生成の方法も収載する)と好適なアミンの反応より以下の化合物を合成した。
実施例177
(2R)−3−[(5−クロロ−6−[(3−エトキシ−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]−2−{[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]プロパン−1,2−ジオール
n−ブタノール(2.5ml)中の5,6−ジクロロ−N4−(5−エトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン(実施例191;188mg,0.46ミリモル)、(2R)−3−アミノプロパン−1,2−ジオール(96mg,1.05ミリモル)の混合物を112℃で2日間加熱した。この混合物を濃縮した。逆相HPLC(Gilson)精製によって、表題化合物(18mg)を得た。1H NMR (CDCl3): δ 1.29 (t, 3H), 1.40 (d, 3H), 3.18-3.61 (m, 5H), 4.08 (q, 2H), 4.93 (m, 1H), 5.44 (s, 1H), 6.59 (br s, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.86 (br s, 1H), 9.27 (br s, 1H)。
(2R)−3−[(5−クロロ−6−[(3−エトキシ−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]−2−{[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]プロパン−1,2−ジオール
n−ブタノール(2.5ml)中の5,6−ジクロロ−N4−(5−エトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン(実施例191;188mg,0.46ミリモル)、(2R)−3−アミノプロパン−1,2−ジオール(96mg,1.05ミリモル)の混合物を112℃で2日間加熱した。この混合物を濃縮した。逆相HPLC(Gilson)精製によって、表題化合物(18mg)を得た。1H NMR (CDCl3): δ 1.29 (t, 3H), 1.40 (d, 3H), 3.18-3.61 (m, 5H), 4.08 (q, 2H), 4.93 (m, 1H), 5.44 (s, 1H), 6.59 (br s, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.86 (br s, 1H), 9.27 (br s, 1H)。
実施例178〜181
実施例177に類似した手順に従って、好適なピリミジン(その生成の方法も収載する)と好適なアミンの反応より以下の化合物を合成した。
実施例177に類似した手順に従って、好適なピリミジン(その生成の方法も収載する)と好適なアミンの反応より以下の化合物を合成した。
実施例182
N 4 −(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−N 2 −[(S)−1−(4−フルオロフェニル)−エチル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−2−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル(実施例188;0.06g,0.11ミリモル)を無水EtOH(4ml)に溶かし、これへPd/C(0.012g,0.005ミリモル)を加えた。次いで、この反応混合物をN2でパージし、真空にし、H2でパージして、H2下に大気圧で15時間撹拌した。Pd/Cを濾過により除去して、MeOH(2x2ml)で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1)により精製して、表題化合物(0.02g,44%)を白い固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.62-0.66 (m, 2H), 0.87-0.91 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.73-1.81 (m, 1H), 2.51-2.59 (m, 2H), 2.99-3.09 (m, 2H), 3.58-3.67 (m, 2H), 4.99-5.06 (m, 1H), 5.19 (br s, 2H), 5.89 (br s,
1H), 6.74 (br s, 1H), 6.94-6.98 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 2H).MS: 計算値: 393; 実測値: [M+H]+ 394。
N 4 −(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−N 2 −[(S)−1−(4−フルオロフェニル)−エチル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−2−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル(実施例188;0.06g,0.11ミリモル)を無水EtOH(4ml)に溶かし、これへPd/C(0.012g,0.005ミリモル)を加えた。次いで、この反応混合物をN2でパージし、真空にし、H2でパージして、H2下に大気圧で15時間撹拌した。Pd/Cを濾過により除去して、MeOH(2x2ml)で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1)により精製して、表題化合物(0.02g,44%)を白い固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.62-0.66 (m, 2H), 0.87-0.91 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.73-1.81 (m, 1H), 2.51-2.59 (m, 2H), 2.99-3.09 (m, 2H), 3.58-3.67 (m, 2H), 4.99-5.06 (m, 1H), 5.19 (br s, 2H), 5.89 (br s,
1H), 6.74 (br s, 1H), 6.94-6.98 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 2H).MS: 計算値: 393; 実測値: [M+H]+ 394。
実施例183
N 4 −(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N 2 −[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミ
ン(実施例65;0.3g,0.77ミリモル)のEtOH(20ml)溶液へ酸化白金(0.017g,0.077ミリモル)を加えた。次いで、この反応物をN2でパージし、真空にしてから、H2でパージして、15時間撹拌した。次いで、この反応物をMeOH(20ml)で希釈し、濾過して、白金を除去した。濾液を減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=40:1)により精製して、表題化合物(0.25g,83%)を固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.62-0.66 (m, 2H), 0.84-0.87 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.79-1.84 (m, 1H), 1.85-1.91 (m, 2H), 2.30 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.24-3.26 (m, 2H), 4.79 (br s, 1H), 4.98 (br s, 2H), 6.54 (br s, 1H), 6.93-6.97 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 2H).MS: 計算値: 393; 実測値: [M+H]+ 394。
N 4 −(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N 2 −[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミ
ン(実施例65;0.3g,0.77ミリモル)のEtOH(20ml)溶液へ酸化白金(0.017g,0.077ミリモル)を加えた。次いで、この反応物をN2でパージし、真空にしてから、H2でパージして、15時間撹拌した。次いで、この反応物をMeOH(20ml)で希釈し、濾過して、白金を除去した。濾液を減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=40:1)により精製して、表題化合物(0.25g,83%)を固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.62-0.66 (m, 2H), 0.84-0.87 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.79-1.84 (m, 1H), 1.85-1.91 (m, 2H), 2.30 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.24-3.26 (m, 2H), 4.79 (br s, 1H), 4.98 (br s, 2H), 6.54 (br s, 1H), 6.93-6.97 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 2H).MS: 計算値: 393; 実測値: [M+H]+ 394。
実施例184
N 4 −(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N 2 −[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−2−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸ベンジルエステル(実施例189;0.7g,1.3ミリモル)を無水EtOH(20ml)に溶かして、Pd/C(0.28g,0.13ミリモル)を加えた。次いで、この反応物をN2でパージし、真空にし、H2でパージして、15時間撹拌した。次いで、この反応物を濾過してパラジウムを除去し、MeOHで洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1)により精製して、表題化合物(0.50g,95%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.67-0.69 (m, 2H), 0.92-0.95 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.80-1.88 (m, 1H), 2.32-2.37 (m, 2H), 3.12-3.15 (m, 2H), 3.70-3.78 (m, 2H), 5.03-5.10 (m, 1H), 5.19-5.21 (m, 1H), 5.91 (br s, 1H), 6.73 (br s, 1H), 6.98-7.02 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 2H).MS: 計算値: 393; 実測値: [M+H]+ 394。
N 4 −(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N 2 −[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−2−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸ベンジルエステル(実施例189;0.7g,1.3ミリモル)を無水EtOH(20ml)に溶かして、Pd/C(0.28g,0.13ミリモル)を加えた。次いで、この反応物をN2でパージし、真空にし、H2でパージして、15時間撹拌した。次いで、この反応物を濾過してパラジウムを除去し、MeOHで洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1)により精製して、表題化合物(0.50g,95%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.67-0.69 (m, 2H), 0.92-0.95 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.80-1.88 (m, 1H), 2.32-2.37 (m, 2H), 3.12-3.15 (m, 2H), 3.70-3.78 (m, 2H), 5.03-5.10 (m, 1H), 5.19-5.21 (m, 1H), 5.91 (br s, 1H), 6.73 (br s, 1H), 6.98-7.02 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 2H).MS: 計算値: 393; 実測値: [M+H]+ 394。
実施例185
1−{4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−2−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−エタノン
N4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−N2−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(実施例182,0.03g,0.08ミリモル)のDCM−THF(3ml,1:1,v/v)溶液を、酢酸をロードしたTFP(テトラフルオロフェニル)樹脂(1.4ミリモル/g,1.0当量)と一緒に40分間激しく振り混ぜた。樹脂を濾過して、DCM(2x5ml)で洗浄した。合わせた有機物を濃縮して、分取用TLC(DCM:MeOH=15:1)により精製して、表題化合物(0.027g,81%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.71-0.72 (m, 2H), 0.90-0.92 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.84-1.89 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.63-2.73 (m, 2H), 3.56-3.77 (m, 2H), 4.43 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.07-5.15 (m, 2H), 5.99 (br s, 1H), 6.94-6.99 (m, 2H), 7.24-7.32 (m, 2H), 9.28
(br s, 1H). MS: 計算値: 435; 実測値: [M+H]+ 436。
1−{4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−2−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−エタノン
N4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−N2−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(実施例182,0.03g,0.08ミリモル)のDCM−THF(3ml,1:1,v/v)溶液を、酢酸をロードしたTFP(テトラフルオロフェニル)樹脂(1.4ミリモル/g,1.0当量)と一緒に40分間激しく振り混ぜた。樹脂を濾過して、DCM(2x5ml)で洗浄した。合わせた有機物を濃縮して、分取用TLC(DCM:MeOH=15:1)により精製して、表題化合物(0.027g,81%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.71-0.72 (m, 2H), 0.90-0.92 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.84-1.89 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.63-2.73 (m, 2H), 3.56-3.77 (m, 2H), 4.43 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.07-5.15 (m, 2H), 5.99 (br s, 1H), 6.94-6.99 (m, 2H), 7.24-7.32 (m, 2H), 9.28
(br s, 1H). MS: 計算値: 435; 実測値: [M+H]+ 436。
実施例186
1−{4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−2−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル}−エタノン
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(実施例184;0.05g,0.13ミリモル)のDCM:THF(3ml,1:1,v/v)溶液を、酢酸をロードしたTFP樹脂(
1.4ミリモル/g,1.0当量)と一緒に40分間激しく振り混ぜた。樹脂を濾過して、DCM(2x5ml)で洗浄した。合わせた有機物を濃縮して、分取用TLC(DCM:MeOH=13:1)により精製して、表題化合物(0.023g,41%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.68-0.70 (m, 2H), 0.93-0.95 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.82-1.85 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.36-2.46 (m, 2H), 3.65-3.90 (m, 2H), 4.31-4.49 (m, 2H), 5.07-5.17 (m, 2H), 6.05 (br s, 1H), 6.96-7.01 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 2H).MS: 計算値.: 435; 実測値: [M+H]+ 436。
1−{4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−2−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル}−エタノン
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(実施例184;0.05g,0.13ミリモル)のDCM:THF(3ml,1:1,v/v)溶液を、酢酸をロードしたTFP樹脂(
1.4ミリモル/g,1.0当量)と一緒に40分間激しく振り混ぜた。樹脂を濾過して、DCM(2x5ml)で洗浄した。合わせた有機物を濃縮して、分取用TLC(DCM:MeOH=13:1)により精製して、表題化合物(0.023g,41%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.68-0.70 (m, 2H), 0.93-0.95 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.82-1.85 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.36-2.46 (m, 2H), 3.65-3.90 (m, 2H), 4.31-4.49 (m, 2H), 5.07-5.17 (m, 2H), 6.05 (br s, 1H), 6.96-7.01 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 2H).MS: 計算値.: 435; 実測値: [M+H]+ 436。
実施例187
5−クロロ−N 4 −(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N 2 −[2,2,2−トリフルオロ−1−(4−フルオロフェニル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン
表題化合物は、[2,2,2−トリフルオロ−1−(4−フルオロフェニル)エチル]アミン(Tetrahedron Asymmetry 2002, 13, 2335-44 の手順に従って合成した)を使用して、実施例1に類似したやり方で合成した。1H NMR: δ 0.73 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 5.96 (m, 1H), 6.16 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.16 (br s, 1H), 8.80 (br s, 1H)。
5−クロロ−N 4 −(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N 2 −[2,2,2−トリフルオロ−1−(4−フルオロフェニル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン
表題化合物は、[2,2,2−トリフルオロ−1−(4−フルオロフェニル)エチル]アミン(Tetrahedron Asymmetry 2002, 13, 2335-44 の手順に従って合成した)を使用して、実施例1に類似したやり方で合成した。1H NMR: δ 0.73 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 5.96 (m, 1H), 6.16 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.16 (br s, 1H), 8.80 (br s, 1H)。
実施例188
4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−2−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル
4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−2−メタンスルホニル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル(方法144;0.10g,0.21ミリモル)、(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチルアミン(0.30g,2.1ミリモル)、及びDIPEA(0.27g,2.1ミリモル)のn−BuOH(3ml)溶液を密封管において110℃まで48時間加熱した。この反応物を25℃へ冷やし、減圧下に濃縮し、0.5N HCl(50ml)で酸性化して、DCM(3x50ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=80:1)により精製して、表題化合物(0.6g,54%)を得た。MS: 計算値: 527; 実測値: [M+H]+ 528。
4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−2−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル
4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−2−メタンスルホニル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル(方法144;0.10g,0.21ミリモル)、(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチルアミン(0.30g,2.1ミリモル)、及びDIPEA(0.27g,2.1ミリモル)のn−BuOH(3ml)溶液を密封管において110℃まで48時間加熱した。この反応物を25℃へ冷やし、減圧下に濃縮し、0.5N HCl(50ml)で酸性化して、DCM(3x50ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=80:1)により精製して、表題化合物(0.6g,54%)を得た。MS: 計算値: 527; 実測値: [M+H]+ 528。
実施例189
4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−2−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸ベンジルエステル
n−BuOH(15ml)中の4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−2−メタンスルホニル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸ベンジルエステル(方法149;2.0g,4.3ミリモル)、(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチルアミン(0.30g,2.1ミリモル)、及びDIEA(5.5g,42.6ミリモル)の混合物を密封管において110℃まで48時間加熱し、25℃へ冷やし、濃縮し、0.5N HCl(100ml)で酸性化して、DCM(3x150ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=80:1)により精製して、表題化合物(0.7g,31%)を得た。MS: 計算値.: 527; 実測値: [M+H]+ 528。
4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−2−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸ベンジルエステル
n−BuOH(15ml)中の4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−2−メタンスルホニル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸ベンジルエステル(方法149;2.0g,4.3ミリモル)、(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチルアミン(0.30g,2.1ミリモル)、及びDIEA(5.5g,42.6ミリモル)の混合物を密封管において110℃まで48時間加熱し、25℃へ冷やし、濃縮し、0.5N HCl(100ml)で酸性化して、DCM(3x150ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=80:1)により精製して、表題化合物(0.7g,31%)を得た。MS: 計算値.: 527; 実測値: [M+H]+ 528。
実施例190
6−クロロ−N 2 −[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−N 4 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
この表題化合物は、2,6−ジクロロ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン(方法150)及び[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]アミンを使用して、実施例1の製法に類似したやり方で製造した。1H NMR: δ 1.45 (s, 3H), 2.20 (m, 3H), 5.10 (m, 1H), 5.85 - 6.10 (m, 2H), 7.10 (m, 2H),
7.40 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 8.60 (m, 1H)。
6−クロロ−N 2 −[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−N 4 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
この表題化合物は、2,6−ジクロロ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン(方法150)及び[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]アミンを使用して、実施例1の製法に類似したやり方で製造した。1H NMR: δ 1.45 (s, 3H), 2.20 (m, 3H), 5.10 (m, 1H), 5.85 - 6.10 (m, 2H), 7.10 (m, 2H),
7.40 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 8.60 (m, 1H)。
実施例191
5,6−ジクロロ−N 4 −(5−エトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−N 2 −[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン
n−ブタノール(2ml)中の2,5,6−トリクロロ−N−(3−エトキシ−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−4−アミン(方法40;300mg,0.98ミリモル)、[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]アミン(163mg,1.2ミリモル)、及びトリエチルアミン(0.16ml)の混合物を106℃で3日間加熱した。この混合物を濃縮した。逆相HPLC(Gilson)精製によって、表題化合物(198mg)を得た。1H NMR (CDCl3): δ 1.40 (m, 3H), 1.52 (m, 3H), 4.18 (m, 2H), 4.93-5.50 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.38 (m, 2H)。
5,6−ジクロロ−N 4 −(5−エトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−N 2 −[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン
n−ブタノール(2ml)中の2,5,6−トリクロロ−N−(3−エトキシ−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−4−アミン(方法40;300mg,0.98ミリモル)、[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]アミン(163mg,1.2ミリモル)、及びトリエチルアミン(0.16ml)の混合物を106℃で3日間加熱した。この混合物を濃縮した。逆相HPLC(Gilson)精製によって、表題化合物(198mg)を得た。1H NMR (CDCl3): δ 1.40 (m, 3H), 1.52 (m, 3H), 4.18 (m, 2H), 4.93-5.50 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.38 (m, 2H)。
実施例192〜193
実施例1に類似した手順に従って、好適なピリミジン(その生成の方法も収載する)と好適なアミンの反応より以下の化合物を合成した。
実施例1に類似した手順に従って、好適なピリミジン(その生成の方法も収載する)と好適なアミンの反応より以下の化合物を合成した。
出発材料の製法:
本明細書に含まれる、実施例のための出発材料は、市販されているか、又は既知の材料より標準法によって容易に製造する。例えば、以下の反応は、本明細書に使用する出発材料及び実施例のいくつかの製法の例示であって、限定ではない。
本明細書に含まれる、実施例のための出発材料は、市販されているか、又は既知の材料より標準法によって容易に製造する。例えば、以下の反応は、本明細書に使用する出発材料及び実施例のいくつかの製法の例示であって、限定ではない。
方法1
2,5−ジクロロ−4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン
2,4,5−トリクロロピリミジン(533mg,2.93ミリモル)、3−アミノ−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール(360mg,2.93ミリモル)、及びトリエチルアミン(0.49ml)のEtOH(5ml)溶液を室温で10時間撹拌した。溶媒を除去して、EtOAcを加えた。この溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物(546mg,69%)を白い固形物として得た。この化合物をさらに精製せずに次の工程へ持ち越した。1H NMR δ 0.92 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 12.60 (s, 1H)。
2,5−ジクロロ−4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン
2,4,5−トリクロロピリミジン(533mg,2.93ミリモル)、3−アミノ−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール(360mg,2.93ミリモル)、及びトリエチルアミン(0.49ml)のEtOH(5ml)溶液を室温で10時間撹拌した。溶媒を除去して、EtOAcを加えた。この溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物(546mg,69%)を白い固形物として得た。この化合物をさらに精製せずに次の工程へ持ち越した。1H NMR δ 0.92 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 12.60 (s, 1H)。
方法2〜19
以下の化合物は、適切な出発材料を使用して、方法1の手順により製造した。
以下の化合物は、適切な出発材料を使用して、方法1の手順により製造した。
方法20
N−メチル−1−ピリジン−2−イルエタンアミン
メタンスルホン酸1−ピリジン−2−イルエチル(Tetrahedron Asymmetry 1994, 5, 1973-78; 800mg,4ミリモル)へメチルアミン(THF中2.0M,10ml,20ミリモル)を加え、この反応混合物を50℃で一晩撹拌した。溶媒を除去して、所望される生成物(544mg,定量的な収率)をオイルとして得た。1H NMR (CDCl3): δ 1.40 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.75 (m, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 8.56 (m, 1 H)。
N−メチル−1−ピリジン−2−イルエタンアミン
メタンスルホン酸1−ピリジン−2−イルエチル(Tetrahedron Asymmetry 1994, 5, 1973-78; 800mg,4ミリモル)へメチルアミン(THF中2.0M,10ml,20ミリモル)を加え、この反応混合物を50℃で一晩撹拌した。溶媒を除去して、所望される生成物(544mg,定量的な収率)をオイルとして得た。1H NMR (CDCl3): δ 1.40 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.75 (m, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 8.56 (m, 1 H)。
方法21
1−アミノ−1−フェニルプロパン−2−オール
このジアステレオ異性混合物は、既知の手順(J. Org. Chem. 1991, 56, 6939-6942)に類似したやり方に従って製造した。
1−アミノ−1−フェニルプロパン−2−オール
このジアステレオ異性混合物は、既知の手順(J. Org. Chem. 1991, 56, 6939-6942)に類似したやり方に従って製造した。
方法22
3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−アミン
4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−ブチロニトリル(方法23;11.0g,0.080モル)及びヒドラジン一水和物(3.89ml,0.080モル)のEtOH(
400ml)溶液を還流下に5時間加熱した。25℃へ冷却後、溶媒を減圧下に除去した。生じた残渣をDCM(500ml)に溶かし、塩水(2x200ml)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。溶媒の蒸発後、生じた残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=1:1)により精製して、表題化合物(1.93g,16%)を薄黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz): δ 5.35 (s, 2H), 5.56 (s, 1H), 12.10 (br
s, 1H)。
3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−アミン
4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−ブチロニトリル(方法23;11.0g,0.080モル)及びヒドラジン一水和物(3.89ml,0.080モル)のEtOH(
400ml)溶液を還流下に5時間加熱した。25℃へ冷却後、溶媒を減圧下に除去した。生じた残渣をDCM(500ml)に溶かし、塩水(2x200ml)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。溶媒の蒸発後、生じた残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=1:1)により精製して、表題化合物(1.93g,16%)を薄黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz): δ 5.35 (s, 2H), 5.56 (s, 1H), 12.10 (br
s, 1H)。
方法23
4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−ブチロニトリル
60% NaH(9.6g,0.24モル)をジオキサン(400ml)に懸濁させて、これへアセトニトリル(12.62ml,0.24モル)を滴下した。この反応混合物を25℃で30分間撹拌して、トリフルオロ酢酸エチル(23.8ml,0.2モル)の添加を続けた。この反応混合物を加熱して3時間還流し、25℃へ冷やして、水(400ml)で失活させた。未反応の出発材料をDCM(100ml)で抽出した。水層を10% HClでpH3へ酸性化して、DCM(100ml)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮し、クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=5:1)により精製して、表題化合物(11.0g,40%)を白い固形物として得た。1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ4.72 (s, 1H)。
4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−ブチロニトリル
60% NaH(9.6g,0.24モル)をジオキサン(400ml)に懸濁させて、これへアセトニトリル(12.62ml,0.24モル)を滴下した。この反応混合物を25℃で30分間撹拌して、トリフルオロ酢酸エチル(23.8ml,0.2モル)の添加を続けた。この反応混合物を加熱して3時間還流し、25℃へ冷やして、水(400ml)で失活させた。未反応の出発材料をDCM(100ml)で抽出した。水層を10% HClでpH3へ酸性化して、DCM(100ml)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮し、クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=5:1)により精製して、表題化合物(11.0g,40%)を白い固形物として得た。1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ4.72 (s, 1H)。
方法24
(1−ピリジン−2−イルエチル)アミン
MeOH(5ml)中の1−ピリジン−2−イル−エタノン(0.20g,1.65ミリモル)及び塩化アンモニウム(0.88g,16.5ミリモル)の混合物へシアノホウ水素化ナトリウム(0.125g,1.98ミリモル)を加えた。この反応物を25℃で64時間撹拌して、巨視孔性(macroporous)ポリスチレンスルホン酸(MP−TsOH)(4.08g,16.5ミリモル)樹脂の添加により失活させた。この懸濁液を1時間激しく撹拌した。樹脂を濾過により採取して、MeOH(3x20ml,1回の洗浄につき20分振り混ぜる)で洗浄した。次いで、生じた樹脂をNH3/MeOH溶液(7M,15ml)で20分処理し、濾過して、MeOH(2x15ml)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮すると、粗生成物は200mgの重量であった。この粗生成物は、LC/MSにより示されるように、約30%の所望される生成物、35%のアルコール、及び35%の二量体を含有し、さらに精製せずに、そのまま使用した。
(1−ピリジン−2−イルエチル)アミン
MeOH(5ml)中の1−ピリジン−2−イル−エタノン(0.20g,1.65ミリモル)及び塩化アンモニウム(0.88g,16.5ミリモル)の混合物へシアノホウ水素化ナトリウム(0.125g,1.98ミリモル)を加えた。この反応物を25℃で64時間撹拌して、巨視孔性(macroporous)ポリスチレンスルホン酸(MP−TsOH)(4.08g,16.5ミリモル)樹脂の添加により失活させた。この懸濁液を1時間激しく撹拌した。樹脂を濾過により採取して、MeOH(3x20ml,1回の洗浄につき20分振り混ぜる)で洗浄した。次いで、生じた樹脂をNH3/MeOH溶液(7M,15ml)で20分処理し、濾過して、MeOH(2x15ml)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮すると、粗生成物は200mgの重量であった。この粗生成物は、LC/MSにより示されるように、約30%の所望される生成物、35%のアルコール、及び35%の二量体を含有し、さらに精製せずに、そのまま使用した。
方法25
(5−ベンジル−2H−ピラゾール−3−イル)−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−アミン
2,4,5−トリクロロピリミジン(0.150g,0.82ミリモル)、5−ベンジル−2H−ピラゾール−3−イルアミン(方法27;0.129g,0.74ミリモル)、及びトリエチルアミン(0.155ml,1.12ミリモル)のEtOH(5ml)溶液を55℃まで5時間加熱してから、室温で一晩撹拌した。この反応溶液を減圧下に濃縮した。生じた黄色い固形物をヘキサン:エーテル溶液(1:1)において撹拌し、濾過により採取してから、DCMより再結晶させて、表題化合物(0.212g,89%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.10 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 6.89 (s, 1 H), 7.27-7.37 (m, 5H), 8.28 (s, 1 H).MS: 計算値: 319; 実測値: [M+H]+ 320。
(5−ベンジル−2H−ピラゾール−3−イル)−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−アミン
2,4,5−トリクロロピリミジン(0.150g,0.82ミリモル)、5−ベンジル−2H−ピラゾール−3−イルアミン(方法27;0.129g,0.74ミリモル)、及びトリエチルアミン(0.155ml,1.12ミリモル)のEtOH(5ml)溶液を55℃まで5時間加熱してから、室温で一晩撹拌した。この反応溶液を減圧下に濃縮した。生じた黄色い固形物をヘキサン:エーテル溶液(1:1)において撹拌し、濾過により採取してから、DCMより再結晶させて、表題化合物(0.212g,89%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.10 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 6.89 (s, 1 H), 7.27-7.37 (m, 5H), 8.28 (s, 1 H).MS: 計算値: 319; 実測値: [M+H]+ 320。
方法26
3−オキソ−4−フェニルブチロニトリル
NaH(鉱油中60%,0.48g,12.0ミリモル)をジオキサン(20ml)に懸濁させて、これへアセトニトリル(0.63ml,12ミリモル)を滴下した。この反応物を20分間撹拌して、フェニル酢酸エチル(10ミリモル)のジオキサン(8ml)溶液の添加を続けた。この混合物を4時間還流し、25℃へ冷やして、H2O(40ml)で失活させた。未反応の出発材料をDCM(40ml)で抽出した。水層を1N HClでpH5へ酸性化して、DCM(40ml)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=3:2)による
精製によって、表題化合物(0.58g,36%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ
3.45 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 7.2-7.28 (m, 5H).MS: 計算値: 159; 実測値: [M-H]- 158。
3−オキソ−4−フェニルブチロニトリル
NaH(鉱油中60%,0.48g,12.0ミリモル)をジオキサン(20ml)に懸濁させて、これへアセトニトリル(0.63ml,12ミリモル)を滴下した。この反応物を20分間撹拌して、フェニル酢酸エチル(10ミリモル)のジオキサン(8ml)溶液の添加を続けた。この混合物を4時間還流し、25℃へ冷やして、H2O(40ml)で失活させた。未反応の出発材料をDCM(40ml)で抽出した。水層を1N HClでpH5へ酸性化して、DCM(40ml)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=3:2)による
精製によって、表題化合物(0.58g,36%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ
3.45 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 7.2-7.28 (m, 5H).MS: 計算値: 159; 実測値: [M-H]- 158。
方法27
5−ベンジル−2H−ピラゾール−3−イルアミン
3−オキソ−4−フェニルブチロニトリル(方法26;0.58g,3.64ミリモル)及びヒドラジン一水和物(0.177ml,3.64ミリモル)のEtOH(16ml)溶液を加熱して3時間還流した。25℃へ冷却後、この反応物を減圧下に濃縮し、DCM(15ml)で抽出して、塩水で2回洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、橙色の固形物を得た。生じた固形物をヘキサン:エーテル(1:1)溶液で摩砕し、濾過により採取して、表題化合物(0.38g,60%)を黄色い固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.9 (s, 2H), 4.89 (br s, 1H), 5.44 (s, 1H), 7.19-7.34 (m, 5H).MS: 計算値: 173; 実測値: [M+H]+ 174。
5−ベンジル−2H−ピラゾール−3−イルアミン
3−オキソ−4−フェニルブチロニトリル(方法26;0.58g,3.64ミリモル)及びヒドラジン一水和物(0.177ml,3.64ミリモル)のEtOH(16ml)溶液を加熱して3時間還流した。25℃へ冷却後、この反応物を減圧下に濃縮し、DCM(15ml)で抽出して、塩水で2回洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、橙色の固形物を得た。生じた固形物をヘキサン:エーテル(1:1)溶液で摩砕し、濾過により採取して、表題化合物(0.38g,60%)を黄色い固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.9 (s, 2H), 4.89 (br s, 1H), 5.44 (s, 1H), 7.19-7.34 (m, 5H).MS: 計算値: 173; 実測値: [M+H]+ 174。
方法28
(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−(5−イソプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン
5−イソプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミン(方法29;0.093g,0.74ミリモル)、2,4,5−トリクロロピリミジン(0.150g,0.82ミリモル)、及びトリエチルアミン(0.36ml,2.6ミリモル)のEtOH(5ml)溶液を55℃まで5時間加熱して、25℃で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮し、DCMで摩砕して、表題化合物(0.192,95%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34-1.37 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 3.07-3.14 (q, 1H), 6.72 (s, 1H), 8.20 (s, 1H).MS: 計算値: 271; 実測値: [M+H]+ 272。
(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−(5−イソプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン
5−イソプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミン(方法29;0.093g,0.74ミリモル)、2,4,5−トリクロロピリミジン(0.150g,0.82ミリモル)、及びトリエチルアミン(0.36ml,2.6ミリモル)のEtOH(5ml)溶液を55℃まで5時間加熱して、25℃で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮し、DCMで摩砕して、表題化合物(0.192,95%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34-1.37 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 3.07-3.14 (q, 1H), 6.72 (s, 1H), 8.20 (s, 1H).MS: 計算値: 271; 実測値: [M+H]+ 272。
方法29
5−イソプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミン
4−メチル−3−オキソ−ペンタンニトリル(方法30;0.42g,3.78ミリモル)及びヒドラジン一水和物(0.183ml,3.78ミリモル)のEtOH(20ml)溶液を加熱して1時間還流し、冷やしてから、減圧下に濃縮した。生じたオイルをDCMで溶かし、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:MeOH=20:1)による精製によって、表題化合物(0.26g,56%)を橙色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.23 (d,
J = 7.0 Hz, 6H), 2.82-2.89 (q, 1H), 5.42 (s, 1H).MS: 計算値: 125; 実測値: [M+H]+ 126。
5−イソプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミン
4−メチル−3−オキソ−ペンタンニトリル(方法30;0.42g,3.78ミリモル)及びヒドラジン一水和物(0.183ml,3.78ミリモル)のEtOH(20ml)溶液を加熱して1時間還流し、冷やしてから、減圧下に濃縮した。生じたオイルをDCMで溶かし、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:MeOH=20:1)による精製によって、表題化合物(0.26g,56%)を橙色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.23 (d,
J = 7.0 Hz, 6H), 2.82-2.89 (q, 1H), 5.42 (s, 1H).MS: 計算値: 125; 実測値: [M+H]+ 126。
方法30
4−メチル−3−オキソ−ペンタンニトリル
NaH(鉱油中60%,0.72g,18ミリモル)をジオキサン(20ml)に懸濁させて、これへイソ酪酸エチル(2.0ml,15ミリモル)を慎重に加えて、アセトニトリル(0.95ml,18ミリモル)の添加を続けた。この反応混合物を5時間還流し、冷やして、水(40ml)で失活させた。未反応の出発材料をDCMで抽出した。水層を1N HClでpH5へ酸性化して、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=3:2)による精製によって、表題化合物(0.43g,26%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.13-1.15 (d, J = 7.0, 6H), 2.73-2.79 (q, 1H), 3.52 (s, 2H). MS: 計算値: 111; 実測値: [M-H]- 110。
4−メチル−3−オキソ−ペンタンニトリル
NaH(鉱油中60%,0.72g,18ミリモル)をジオキサン(20ml)に懸濁させて、これへイソ酪酸エチル(2.0ml,15ミリモル)を慎重に加えて、アセトニトリル(0.95ml,18ミリモル)の添加を続けた。この反応混合物を5時間還流し、冷やして、水(40ml)で失活させた。未反応の出発材料をDCMで抽出した。水層を1N HClでpH5へ酸性化して、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=3:2)による精製によって、表題化合物(0.43g,26%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.13-1.15 (d, J = 7.0, 6H), 2.73-2.79 (q, 1H), 3.52 (s, 2H). MS: 計算値: 111; 実測値: [M-H]- 110。
方法31
5−シクロプロピルメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−アミン
2,4,5−トリクロロピリミジン(0.2g,1.1ミリモル)、5−シクロプロピルメチル−2H−ピラゾール−3−イルアミン(方法32;0.14g,0.99ミリモル)、及びトリエチルアミン(0.15g,1.5ミリモル)のEtOH(5ml)溶液
を55℃まで一晩加熱した。溶媒を減圧下に除去して、生じた固形物をDCMで摩砕して、表題化合物(0.206g,73%)を白い固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.008 (m, 2H), 0.363 (m, 2H), 0.801 (m, 1H), 2.36-2.38 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 7.93 (s, 1H).MS: 計算値: 283; 実測値: [M+H]+ 284。
5−シクロプロピルメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−アミン
2,4,5−トリクロロピリミジン(0.2g,1.1ミリモル)、5−シクロプロピルメチル−2H−ピラゾール−3−イルアミン(方法32;0.14g,0.99ミリモル)、及びトリエチルアミン(0.15g,1.5ミリモル)のEtOH(5ml)溶液
を55℃まで一晩加熱した。溶媒を減圧下に除去して、生じた固形物をDCMで摩砕して、表題化合物(0.206g,73%)を白い固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.008 (m, 2H), 0.363 (m, 2H), 0.801 (m, 1H), 2.36-2.38 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 7.93 (s, 1H).MS: 計算値: 283; 実測値: [M+H]+ 284。
方法32
5−シクロプロピルメチル−2H−ピラゾール−3−イルアミン
4−シクロプロピル−3−オキソ−ブチロニトリル(方法33;1.0g,8.1ミリモル)及びヒドラジン一水和物(0.4g,8.1ミリモル)のEtOH(35ml)溶液を加熱して2時間還流し、冷やして、減圧下に濃縮した。生じた残渣をDCMに取り、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:MeOH:Et3N=94:5:1)により精製して、表題化合物(0.464g,42%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.005 (m, 2H), 0.370 (m, 2H), 0.78 (m, 1H), 2.27-2.29 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 5.07 (br s, 1H), 5.32 (s, 1H).MS: 計算値: 137; 実測値: [M+H]+ 138。
5−シクロプロピルメチル−2H−ピラゾール−3−イルアミン
4−シクロプロピル−3−オキソ−ブチロニトリル(方法33;1.0g,8.1ミリモル)及びヒドラジン一水和物(0.4g,8.1ミリモル)のEtOH(35ml)溶液を加熱して2時間還流し、冷やして、減圧下に濃縮した。生じた残渣をDCMに取り、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:MeOH:Et3N=94:5:1)により精製して、表題化合物(0.464g,42%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.005 (m, 2H), 0.370 (m, 2H), 0.78 (m, 1H), 2.27-2.29 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 5.07 (br s, 1H), 5.32 (s, 1H).MS: 計算値: 137; 実測値: [M+H]+ 138。
方法33
4−シクロプロピル−3−オキソ−ブチロニトリル
シアノ酢酸(8.5g,100ミリモル)のEtOAc(200ml)溶液を無水MgSO4で処理して、20分間撹拌した。MgSO4を濾過により除去して、濾液を減圧下に濃縮した。生じた白い固形物をTHF(166ml)に溶かして、5mgの2,2’−ビピリジンを指示薬として加えた。この反応溶液を−78℃へ冷やし、これへn−ブチルリチウム溶液(80ml,199ミリモル)を加えた。この反応混合物を徐々に0℃へ温めてから、再び−78℃へ冷やして、これへDCM(80ml)中の塩化シクロプロピル−アセチル(方法34;5.9g,50ミリモル)を滴下漏斗より加えた。次いで、この反応混合物を25℃で1時間撹拌し、2N HClで失活させて、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:MeOH=20:1)により精製して、表題化合物(1.0g,収率16%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.019 (m, 2H), 0.472 (m, 2H), 0.832 (m, 1H), 2.29-2.32 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H)。
4−シクロプロピル−3−オキソ−ブチロニトリル
シアノ酢酸(8.5g,100ミリモル)のEtOAc(200ml)溶液を無水MgSO4で処理して、20分間撹拌した。MgSO4を濾過により除去して、濾液を減圧下に濃縮した。生じた白い固形物をTHF(166ml)に溶かして、5mgの2,2’−ビピリジンを指示薬として加えた。この反応溶液を−78℃へ冷やし、これへn−ブチルリチウム溶液(80ml,199ミリモル)を加えた。この反応混合物を徐々に0℃へ温めてから、再び−78℃へ冷やして、これへDCM(80ml)中の塩化シクロプロピル−アセチル(方法34;5.9g,50ミリモル)を滴下漏斗より加えた。次いで、この反応混合物を25℃で1時間撹拌し、2N HClで失活させて、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:MeOH=20:1)により精製して、表題化合物(1.0g,収率16%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.019 (m, 2H), 0.472 (m, 2H), 0.832 (m, 1H), 2.29-2.32 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H)。
方法34
塩化シクロプロピル−アセチル
シクロプロピル酢酸(5.0g,49.9ミリモル)のDCM(30ml)溶液へ6滴のDMFとともに、塩化オキサリル(5.2ml,59.9ミリモル)のDCM(5ml)溶液をゆっくり加えた。添加の完了後、この反応溶液を25℃で4時間撹拌した。溶媒の減圧下での蒸発により、表題化合物(5.9g,99.6%)を明黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.018 (m, 2H), 0.421 (m, 2H), 0.896 (m, 1H), 2.53-2.55 (d, J = 5.85 Hz, 2H)。
塩化シクロプロピル−アセチル
シクロプロピル酢酸(5.0g,49.9ミリモル)のDCM(30ml)溶液へ6滴のDMFとともに、塩化オキサリル(5.2ml,59.9ミリモル)のDCM(5ml)溶液をゆっくり加えた。添加の完了後、この反応溶液を25℃で4時間撹拌した。溶媒の減圧下での蒸発により、表題化合物(5.9g,99.6%)を明黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.018 (m, 2H), 0.421 (m, 2H), 0.896 (m, 1H), 2.53-2.55 (d, J = 5.85 Hz, 2H)。
方法35
(5−シクロプロピルメトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−アミン
2,4,5−トリクロロピリミジン(0.30g,1.6ミリモル)、5−シクロプロピルメトキシ−1H−ピラゾール−3−イルアミン(方法44;0.23g,1.5ミリモル)、及びトリエチルアミン(0.23ml,2.2ミリモル)のEtOH(8ml)溶液を55℃まで一晩加熱した。この反応物を減圧下に濃縮して、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=1:1)による精製によって、表題化合物(0.20g,6%)を得た。1H NMR (400 MHz): d 0.321 (m, 2H), 0.552 (m, 2H), 0.863 (m, 1H), 3.90 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 5.8 (s, 1H), 8.41 (s, 1H).MS: 計算値: 299; 実測値: [M+H]+ 300。
(5−シクロプロピルメトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−アミン
2,4,5−トリクロロピリミジン(0.30g,1.6ミリモル)、5−シクロプロピルメトキシ−1H−ピラゾール−3−イルアミン(方法44;0.23g,1.5ミリモル)、及びトリエチルアミン(0.23ml,2.2ミリモル)のEtOH(8ml)溶液を55℃まで一晩加熱した。この反応物を減圧下に濃縮して、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=1:1)による精製によって、表題化合物(0.20g,6%)を得た。1H NMR (400 MHz): d 0.321 (m, 2H), 0.552 (m, 2H), 0.863 (m, 1H), 3.90 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 5.8 (s, 1H), 8.41 (s, 1H).MS: 計算値: 299; 実測値: [M+H]+ 300。
方法36〜43
適切な出発材料を使用して、方法35の手順によって以下の化合物を製造した。
適切な出発材料を使用して、方法35の手順によって以下の化合物を製造した。
方法44
5−シクロプロピルメトキシ−1H−ピラゾール−3−イルアミン
トリフェニルホスフィン(16.0g,61ミリモル)、5−アミノ−2H−ピラゾール−3−オール(5.5g,56ミリモル)、及びシクロプロピルメタノール(4.4g,61ミリモル)をTHF(100ml)に溶かし、これへアゾジカルボン酸ジイソプロピル(12ml,61ミリモル)のTHF(50ml)溶液をゆっくり加えた。この反応混合物を1時間撹拌し、DMF(45ml)で希釈して、25℃で一晩放置した。溶媒を減圧下に除去した。生じた残渣を水で処理し、EtOAcで2回、DCMで1回抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグ
ラフィー(EtOAc)により精製して、表題化合物(1.3g,15%)を得た。MS: 計算値: 153; 実測値: [M+H]+ 154。
5−シクロプロピルメトキシ−1H−ピラゾール−3−イルアミン
トリフェニルホスフィン(16.0g,61ミリモル)、5−アミノ−2H−ピラゾール−3−オール(5.5g,56ミリモル)、及びシクロプロピルメタノール(4.4g,61ミリモル)をTHF(100ml)に溶かし、これへアゾジカルボン酸ジイソプロピル(12ml,61ミリモル)のTHF(50ml)溶液をゆっくり加えた。この反応混合物を1時間撹拌し、DMF(45ml)で希釈して、25℃で一晩放置した。溶媒を減圧下に除去した。生じた残渣を水で処理し、EtOAcで2回、DCMで1回抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグ
ラフィー(EtOAc)により精製して、表題化合物(1.3g,15%)を得た。MS: 計算値: 153; 実測値: [M+H]+ 154。
方法45〜48
適切な出発材料を使用して、方法44の手順によって以下の化合物を製造した。
適切な出発材料を使用して、方法44の手順によって以下の化合物を製造した。
方法49
{(1S)−1−[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]エチル}アミン
(S)−N−ベンジルオキシカルボニル−1−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−エチルアミン(方法50;0.45g,1.36ミリモル)の無水CH3CN(5ml)溶液へTMS−I(0.23ml,1.64ミリモル)を25℃で加えた。この反応物を室温で30分間撹拌し、冷HCl/エチルエーテル溶液(2N,10ml)で失活させて、エチルエーテル(40ml)で希釈した。沈殿を濾過により速やかに採取して、エーテルで洗浄した。生じた固形物を10mlの飽和NaHCO3で処理し、エチルエーテル(3x20ml)で抽出した。合わせた有機物を塩水(20ml)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。20℃未満の減圧下に溶媒を蒸発させた(註:この生成物は揮発性であり、高真空を回避すべきである)。淡褐色のオイルとしての粗生成物(0.24g,90%)をさらに精製せずに使用した。
{(1S)−1−[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]エチル}アミン
(S)−N−ベンジルオキシカルボニル−1−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−エチルアミン(方法50;0.45g,1.36ミリモル)の無水CH3CN(5ml)溶液へTMS−I(0.23ml,1.64ミリモル)を25℃で加えた。この反応物を室温で30分間撹拌し、冷HCl/エチルエーテル溶液(2N,10ml)で失活させて、エチルエーテル(40ml)で希釈した。沈殿を濾過により速やかに採取して、エーテルで洗浄した。生じた固形物を10mlの飽和NaHCO3で処理し、エチルエーテル(3x20ml)で抽出した。合わせた有機物を塩水(20ml)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。20℃未満の減圧下に溶媒を蒸発させた(註:この生成物は揮発性であり、高真空を回避すべきである)。淡褐色のオイルとしての粗生成物(0.24g,90%)をさらに精製せずに使用した。
方法50
(S)−N−ベンジルオキシカルボニル−1−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−エチルアミン
Nα−ベンジルオキシカルボニル−L−アラニンチアミド(方法51;1.0g,4.2ミリモル)と3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オン(0.52ml,5.0ミリモル)をアセトン(10ml)に溶かし、加熱して6時間還流した。この反応物を25℃へ冷やして、溶媒を減圧下に除去した。この反応生成物を飽和NaHCO3溶液(15ml)で処理し、EtOAc(15ml)で抽出し、H2O(2x15ml)、塩水(15ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒の蒸発後、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=2:1)により精製して、表題化合物(1.1g,79%)を黄色がかったオイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.65 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 5.15 (m, 3H), 5.31 (br s, 1H), 7.30 (m, 5H), 7.68 (s, 1H).MS: 計算値: 330; 実測値: [M+H]+ 331。
(S)−N−ベンジルオキシカルボニル−1−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−エチルアミン
Nα−ベンジルオキシカルボニル−L−アラニンチアミド(方法51;1.0g,4.2ミリモル)と3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オン(0.52ml,5.0ミリモル)をアセトン(10ml)に溶かし、加熱して6時間還流した。この反応物を25℃へ冷やして、溶媒を減圧下に除去した。この反応生成物を飽和NaHCO3溶液(15ml)で処理し、EtOAc(15ml)で抽出し、H2O(2x15ml)、塩水(15ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒の蒸発後、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=2:1)により精製して、表題化合物(1.1g,79%)を黄色がかったオイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.65 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 5.15 (m, 3H), 5.31 (br s, 1H), 7.30 (m, 5H), 7.68 (s, 1H).MS: 計算値: 330; 実測値: [M+H]+ 331。
方法51
N α −ベンジルオキシカルボニル−L−アラニンチアミド
THF(150ml)中のNα−ベンジルオキシカルボニル−L−アラニン(10.0g,44.8ミリモル)を1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)(21.79g,134.4ミリモル)で25℃に4時間処理した。氷−H2Oで冷却しながら、NH3を1時間泡立てて通した。この反応混合物を25℃で一晩撹拌し続けた。THFを減圧で除去した。生じた残渣をEtOAc(200ml)で抽出し、H2O(2x100ml)、塩水(200ml)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。溶媒の蒸発後、粗製材
料をシリカゲルカラムに通して、EtOAcで溶出させた。所望されるNα−ベンジルオキシカルボニル−L−アラニンアミド(8.10g,収率81%)を白い固形物として得た。このアミド誘導体(5.0g,22.5ミリモル)をTHF(50ml)に溶かして、Lawesson試薬(5.46g,13.5ミリモル)で25℃に4時間処理した。THFの蒸発後、生じる混合物をカラム精製のためにそのままロードし、EtOAcで溶出させて、表題化合物(4.70g,87%)を白い固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 4.28 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.50 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.76 (br s, 1H), 6.19 (br s, 1H), 7.33 (m, 5H).MS: 計算値: 238; 実測値: [M+H]+ 239。
N α −ベンジルオキシカルボニル−L−アラニンチアミド
THF(150ml)中のNα−ベンジルオキシカルボニル−L−アラニン(10.0g,44.8ミリモル)を1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)(21.79g,134.4ミリモル)で25℃に4時間処理した。氷−H2Oで冷却しながら、NH3を1時間泡立てて通した。この反応混合物を25℃で一晩撹拌し続けた。THFを減圧で除去した。生じた残渣をEtOAc(200ml)で抽出し、H2O(2x100ml)、塩水(200ml)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。溶媒の蒸発後、粗製材
料をシリカゲルカラムに通して、EtOAcで溶出させた。所望されるNα−ベンジルオキシカルボニル−L−アラニンアミド(8.10g,収率81%)を白い固形物として得た。このアミド誘導体(5.0g,22.5ミリモル)をTHF(50ml)に溶かして、Lawesson試薬(5.46g,13.5ミリモル)で25℃に4時間処理した。THFの蒸発後、生じる混合物をカラム精製のためにそのままロードし、EtOAcで溶出させて、表題化合物(4.70g,87%)を白い固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 4.28 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.50 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.76 (br s, 1H), 6.19 (br s, 1H), 7.33 (m, 5H).MS: 計算値: 238; 実測値: [M+H]+ 239。
方法52
[(1S)−1−(1,3−チアゾール−2−イル)エチル]アミン
(S)−N−ベンジルオキシカルボニル−1−チアゾール−2−イル−エチルアミン(方法53;0.50g,1.51ミリモル)の無水CH3CN(5ml)溶液へTMS−I(0.26ml,1.82ミリモル)を25℃で加えた。この反応物を室温で30分間撹拌してから、冷HCl/エチルエーテル溶液(2N,10ml)の添加により失活させて、40mlのエチルエーテルで希釈した。沈殿を濾過により速やかに採取して、エーテルで洗浄した。生じる固形物をDCM(1ml)に懸濁させて、25%のNaOMe/MeOH溶液(0.363ml,1.59ミリモル)で処理した。この反応混合物を25℃で30分間撹拌してから、これへ10ml DCMを加えた。この反応混合物を25℃で1時間撹拌した。白い固形物を濾過により除去し、濾液を20℃未満の減圧下に濃縮して、粗生成物(0.25g,84%)を淡褐色のオイルとして得た(註:この生成物は揮発性であり、高真空を回避すべきである)。粗生成物をさらに精製せずに使用した。
[(1S)−1−(1,3−チアゾール−2−イル)エチル]アミン
(S)−N−ベンジルオキシカルボニル−1−チアゾール−2−イル−エチルアミン(方法53;0.50g,1.51ミリモル)の無水CH3CN(5ml)溶液へTMS−I(0.26ml,1.82ミリモル)を25℃で加えた。この反応物を室温で30分間撹拌してから、冷HCl/エチルエーテル溶液(2N,10ml)の添加により失活させて、40mlのエチルエーテルで希釈した。沈殿を濾過により速やかに採取して、エーテルで洗浄した。生じる固形物をDCM(1ml)に懸濁させて、25%のNaOMe/MeOH溶液(0.363ml,1.59ミリモル)で処理した。この反応混合物を25℃で30分間撹拌してから、これへ10ml DCMを加えた。この反応混合物を25℃で1時間撹拌した。白い固形物を濾過により除去し、濾液を20℃未満の減圧下に濃縮して、粗生成物(0.25g,84%)を淡褐色のオイルとして得た(註:この生成物は揮発性であり、高真空を回避すべきである)。粗生成物をさらに精製せずに使用した。
方法53
(S)−N−ベンジルオキシカルボニル−1−チアゾール−2−イル−エチルアミン
Nα−ベンジルオキシカルボニル−L−アラニンチアミド(方法51;2.1g,8.8ミリモル)とブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(2.08ml,17.6ミリモル)をアセトン(20ml)に溶かし、これへHCl/ジオキサン溶液(4N,0.11ml,0.44ミリモル)を加えた。生じる溶液を加熱して6時間還流した。この反応物を25℃へ冷やして、溶媒を減圧下に除去した。この反応生成物を飽和NaHCO3溶液(30ml)で処理して、EtOAc(30ml)で抽出した。有機層をH2O(2x30ml)、塩水(30ml)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。溶媒の蒸発後、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=2:1)により精製して、表題化合物(1.7g,74%)を淡褐色のオイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 5.01-5.22 (m, 3H), 5.54 (br s, 1H), 7.26 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.33 (m, 5H), 7.71 (d, J= 2.8 Hz, 1H).MS: 計算値: 262; 実測値: [M+H]+ 263。
(S)−N−ベンジルオキシカルボニル−1−チアゾール−2−イル−エチルアミン
Nα−ベンジルオキシカルボニル−L−アラニンチアミド(方法51;2.1g,8.8ミリモル)とブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(2.08ml,17.6ミリモル)をアセトン(20ml)に溶かし、これへHCl/ジオキサン溶液(4N,0.11ml,0.44ミリモル)を加えた。生じる溶液を加熱して6時間還流した。この反応物を25℃へ冷やして、溶媒を減圧下に除去した。この反応生成物を飽和NaHCO3溶液(30ml)で処理して、EtOAc(30ml)で抽出した。有機層をH2O(2x30ml)、塩水(30ml)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。溶媒の蒸発後、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=2:1)により精製して、表題化合物(1.7g,74%)を淡褐色のオイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 5.01-5.22 (m, 3H), 5.54 (br s, 1H), 7.26 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.33 (m, 5H), 7.71 (d, J= 2.8 Hz, 1H).MS: 計算値: 262; 実測値: [M+H]+ 263。
方法54
2,4−ジクロロキナゾリン
キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(1.0g,6.17ミリモル)及びPOCl3(20ml)のDMF(96ml)溶液を110℃で17時間加熱した。生じる溶液を冷やして、撹拌しながら氷上へ注いだ。氷が融けたらすぐに、固形材料を濾過して、DCM(100ml)に溶かした。この溶液を水で1回洗浄し、濃縮して、生成物(970mg,79%)を白い固形物として得た。1H NMR δ 7.90 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.815 (m, 1H), 8.28 (m, 1H)。
2,4−ジクロロキナゾリン
キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(1.0g,6.17ミリモル)及びPOCl3(20ml)のDMF(96ml)溶液を110℃で17時間加熱した。生じる溶液を冷やして、撹拌しながら氷上へ注いだ。氷が融けたらすぐに、固形材料を濾過して、DCM(100ml)に溶かした。この溶液を水で1回洗浄し、濃縮して、生成物(970mg,79%)を白い固形物として得た。1H NMR δ 7.90 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.815 (m, 1H), 8.28 (m, 1H)。
方法55
2−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)キナゾリン−4−アミン
2,4−ジクロロキナゾリン(方法54;404mg,2.0ミリモル)、3−アミノ−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール(250mg,2.0ミリモル)、及びトリエチルアミン(0.34ml,0.24ミリモル)のTHF(6.0ml)溶液を室温で1
0時間撹拌した。生じた固形物を濾過して、EtOH(5ml)とMeOH(5ml)で洗浄した。この固形物を乾燥させて、所望される生成物(100mg,69%)を白い固形物として得た。この化合物は、さらに精製せずに次の工程へ持ち越した。1H NMR δ 0.9 (m, 2H), 1.1 (m, 2H), 1.8-2.1 (m, 1H), 6.6 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 9.9 (br s, 1H), 11.0 (br s, 1H)。
2−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)キナゾリン−4−アミン
2,4−ジクロロキナゾリン(方法54;404mg,2.0ミリモル)、3−アミノ−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール(250mg,2.0ミリモル)、及びトリエチルアミン(0.34ml,0.24ミリモル)のTHF(6.0ml)溶液を室温で1
0時間撹拌した。生じた固形物を濾過して、EtOH(5ml)とMeOH(5ml)で洗浄した。この固形物を乾燥させて、所望される生成物(100mg,69%)を白い固形物として得た。この化合物は、さらに精製せずに次の工程へ持ち越した。1H NMR δ 0.9 (m, 2H), 1.1 (m, 2H), 1.8-2.1 (m, 1H), 6.6 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 9.9 (br s, 1H), 11.0 (br s, 1H)。
方法56〜57
適切な出発材料を使用して、方法54〜55の手順によって以下の化合物を製造した。
適切な出発材料を使用して、方法54〜55の手順によって以下の化合物を製造した。
方法58
3−[(アミノカルボニル)アミノ]チオフェン−2−カルボン酸メチル
3−アミノ−2−チオフェンカルボン酸メチル(3.43g,21.8ミリモル)の酢酸(20ml)溶液へシアン酸カリウム(3.2g,39.4ミリモル)の水(15ml)溶液を加えた。室温で20時間撹拌後、この混合物を濾過して、水により洗浄した。オフホワイトの固形物が所望される生成物(4.78g)である。1H NMR (400 MHz): δ 3.9 (s, 3H), 6.8 (br s, 2H), 7.76 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 4 Hz, 1H)。
3−[(アミノカルボニル)アミノ]チオフェン−2−カルボン酸メチル
3−アミノ−2−チオフェンカルボン酸メチル(3.43g,21.8ミリモル)の酢酸(20ml)溶液へシアン酸カリウム(3.2g,39.4ミリモル)の水(15ml)溶液を加えた。室温で20時間撹拌後、この混合物を濾過して、水により洗浄した。オフホワイトの固形物が所望される生成物(4.78g)である。1H NMR (400 MHz): δ 3.9 (s, 3H), 6.8 (br s, 2H), 7.76 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 4 Hz, 1H)。
方法59〜61
適切な出発材料を使用して、方法58の手順によって以下の化合物を製造した。
適切な出発材料を使用して、方法58の手順によって以下の化合物を製造した。
方法62
チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
3−[(アミノカルボニル)アミノ]チオフェン−2−カルボン酸メチル(方法58,4.78g)のMeOH(50ml)溶液へ水酸化ナトリウム(1.2g,30ミリモル)の水(15ml)溶液を加えた。この反応混合物を加熱して1時間還流した。水を加えて、固形物を溶かした。50%硫酸を加えて、pH<1へ調整した。生じるオフホワイトの固形物を濾過して、所望される生成物(2.41g,2工程で66%)を得た。1H NMR
(400 MHz): δ 6.91 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 11.2 (br s, 1H), 11.5 (br s, 1H)。
チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
3−[(アミノカルボニル)アミノ]チオフェン−2−カルボン酸メチル(方法58,4.78g)のMeOH(50ml)溶液へ水酸化ナトリウム(1.2g,30ミリモル)の水(15ml)溶液を加えた。この反応混合物を加熱して1時間還流した。水を加えて、固形物を溶かした。50%硫酸を加えて、pH<1へ調整した。生じるオフホワイトの固形物を濾過して、所望される生成物(2.41g,2工程で66%)を得た。1H NMR
(400 MHz): δ 6.91 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 11.2 (br s, 1H), 11.5 (br s, 1H)。
方法63〜65
適切な出発材料を使用して、方法62の手順によって以下の化合物を製造した。
適切な出発材料を使用して、方法62の手順によって以下の化合物を製造した。
方法66
2,4−ジクロロチエノ[3,2−d]ピリミジン
チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(方法62,380mg,2.3ミリモル)、オキシ塩化リン(10ml)、及びジエチルアニリン(1ml)の混合物を105℃で16時間加熱した。次いで、溶媒を除去して、この混合物へ氷を加えた。固形物を濾過して、ピンク色の固体生成物(432.4mg,92%)を得た。1H NMR (400 MHz): δ 7.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H)。
2,4−ジクロロチエノ[3,2−d]ピリミジン
チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(方法62,380mg,2.3ミリモル)、オキシ塩化リン(10ml)、及びジエチルアニリン(1ml)の混合物を105℃で16時間加熱した。次いで、溶媒を除去して、この混合物へ氷を加えた。固形物を濾過して、ピンク色の固体生成物(432.4mg,92%)を得た。1H NMR (400 MHz): δ 7.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H)。
方法67〜69
適切な出発材料を使用して、方法66の手順によって以下の化合物を製造した。
適切な出発材料を使用して、方法66の手順によって以下の化合物を製造した。
方法70
2−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
2,4−ジクロロチエノ[3,2−d]ピリミジン(方法66,100mg,0.49ミリモル)、3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−アミン(150mg,1.22ミリモル)、及びトリエチルアミン(0.15ml,1.1ミリモル)の混合物を室温で24時間撹拌した。水を加え、固形物を濾過して、オフホワイトの固体生成物(98mg,69%)を得た。1H NMR (400 MHz): δ 0.5 (m, 2H), 0.8 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 6.0 (br s, 1H), 7.1 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.0 (d, J = 6 Hz, 1H), 10.2 (br s, 1H), 12.2 (br s, 1H)。
2−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
2,4−ジクロロチエノ[3,2−d]ピリミジン(方法66,100mg,0.49ミリモル)、3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−アミン(150mg,1.22ミリモル)、及びトリエチルアミン(0.15ml,1.1ミリモル)の混合物を室温で24時間撹拌した。水を加え、固形物を濾過して、オフホワイトの固体生成物(98mg,69%)を得た。1H NMR (400 MHz): δ 0.5 (m, 2H), 0.8 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 6.0 (br s, 1H), 7.1 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.0 (d, J = 6 Hz, 1H), 10.2 (br s, 1H), 12.2 (br s, 1H)。
方法71〜73
適切な出発材料を使用して、方法70の手順によって以下の化合物を製造した。
適切な出発材料を使用して、方法70の手順によって以下の化合物を製造した。
方法74
ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
2−アミノニコチン酸(7.0g,50.7ミリモル)及び尿素(13.0g,216ミリモル)の微粉化した混合物を180〜190℃まで加熱して、同じ温度で15分間維持した。温度を200℃まで徐々に高めると、澄明な溶解物が固まり始めた。この温度を210℃まで高めて、加熱を止めた。この混合物を室温へ冷やして、2N NaOH溶液(70ml)を加えた。これを50〜55℃で加熱して、澄明な溶液を得た。この温溶液を二酸化炭素で飽和させ、冷やし、濾過し、固形物を水(2x25ml)で洗浄して、所望される生成物(7.71g,76%)を得た。1H NMR δ 7.16 (m, 1H), 8.22 (d, J =
6.4 Hz, 1H), 8.53 (m, 1H)。
ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
2−アミノニコチン酸(7.0g,50.7ミリモル)及び尿素(13.0g,216ミリモル)の微粉化した混合物を180〜190℃まで加熱して、同じ温度で15分間維持した。温度を200℃まで徐々に高めると、澄明な溶解物が固まり始めた。この温度を210℃まで高めて、加熱を止めた。この混合物を室温へ冷やして、2N NaOH溶液(70ml)を加えた。これを50〜55℃で加熱して、澄明な溶液を得た。この温溶液を二酸化炭素で飽和させ、冷やし、濾過し、固形物を水(2x25ml)で洗浄して、所望される生成物(7.71g,76%)を得た。1H NMR δ 7.16 (m, 1H), 8.22 (d, J =
6.4 Hz, 1H), 8.53 (m, 1H)。
方法75〜81
適切な出発材料を使用して、方法74の手順によって以下の化合物を製造した。
適切な出発材料を使用して、方法74の手順によって以下の化合物を製造した。
方法82
2,4−ジクロロピリド[2,3−d]ピリミジン
ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(方法74,6.52g,40ミリモル)のPOCl3(70ml)懸濁液を還流下に18時間加熱した。この黒色の溶液を真空で濃縮乾固させた。残渣を氷(100g)で処理して、すぐにクロロホルム(3x150ml)で抽出した。合わせた有機層を水(100ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させた。入手した固形物をエーテル(50ml)で摩砕し、濾過し、乾燥させて、所望される生成物(3.2g,40%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.74 (m, 1H), 8.66 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 9.33 (m, 1H). MS: m/z 202 (M+3), 200 (M+1)。
2,4−ジクロロピリド[2,3−d]ピリミジン
ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(方法74,6.52g,40ミリモル)のPOCl3(70ml)懸濁液を還流下に18時間加熱した。この黒色の溶液を真空で濃縮乾固させた。残渣を氷(100g)で処理して、すぐにクロロホルム(3x150ml)で抽出した。合わせた有機層を水(100ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させた。入手した固形物をエーテル(50ml)で摩砕し、濾過し、乾燥させて、所望される生成物(3.2g,40%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.74 (m, 1H), 8.66 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 9.33 (m, 1H). MS: m/z 202 (M+3), 200 (M+1)。
方法83〜89
適切な出発材料を使用して、方法82の手順によって以下の化合物を製造した。
適切な出発材料を使用して、方法82の手順によって以下の化合物を製造した。
方法90
(2−クロロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン4−イル)−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン
3−アミノ−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール(800mg,6.5ミリモル)及びジイソプロピルエチルアミン(2.51g,3.4ml,19.5ミリモル)のEtOH(20ml)溶液へ2,4−ジクロロピリド[2,3−d]ピリミジン(方法82,1.3g,6.5ミリモル)を加えた。この混合物を15分間撹拌し、分離した固形物を濾過し、EtOH(5ml)で洗浄した。この固形物をCHCl3(10ml)及びTHF(5ml)の混合物に取り、15分間還流した。残渣を濾過し、乾燥させて、所望される生成物(800mg,46%)を得た。1H NMR δ 0.73 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), 1.96
(m, 1H), 6.51 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 9.02 (m, 1H), 9.03 (m, 1H).MS: m/z 289 (M+3), 287 (M+1)。
(2−クロロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン4−イル)−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン
3−アミノ−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール(800mg,6.5ミリモル)及びジイソプロピルエチルアミン(2.51g,3.4ml,19.5ミリモル)のEtOH(20ml)溶液へ2,4−ジクロロピリド[2,3−d]ピリミジン(方法82,1.3g,6.5ミリモル)を加えた。この混合物を15分間撹拌し、分離した固形物を濾過し、EtOH(5ml)で洗浄した。この固形物をCHCl3(10ml)及びTHF(5ml)の混合物に取り、15分間還流した。残渣を濾過し、乾燥させて、所望される生成物(800mg,46%)を得た。1H NMR δ 0.73 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), 1.96
(m, 1H), 6.51 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 9.02 (m, 1H), 9.03 (m, 1H).MS: m/z 289 (M+3), 287 (M+1)。
方法91〜97
適切な出発材料を使用して、方法90の手順によって以下の化合物を製造した。
適切な出発材料を使用して、方法90の手順によって以下の化合物を製造した。
方法98
7−フルオロ−2,4−ジオキソ(1H,3H)キナゾリン
4−フルオロアントラニル酸(24.0g,154.8ミリモル)及び尿素(27.0g,450ミリモル)の微粉化した混合物を220℃で1時間加熱した。この加熱の間に澄明な溶液を190℃で入手して、加熱を続けて固化させた。この混合物を25℃へ冷やし、それへ水(500ml)を加え、1時間沸騰させて、25℃へ冷やした。残渣を濾過し、乾燥させて、所望される生成物(21.55g,77%)を得た。1H NMR δ 6.88 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.94 (m, 1H)。
7−フルオロ−2,4−ジオキソ(1H,3H)キナゾリン
4−フルオロアントラニル酸(24.0g,154.8ミリモル)及び尿素(27.0g,450ミリモル)の微粉化した混合物を220℃で1時間加熱した。この加熱の間に澄明な溶液を190℃で入手して、加熱を続けて固化させた。この混合物を25℃へ冷やし、それへ水(500ml)を加え、1時間沸騰させて、25℃へ冷やした。残渣を濾過し、乾燥させて、所望される生成物(21.55g,77%)を得た。1H NMR δ 6.88 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.94 (m, 1H)。
方法99
6−フルオロ−2,4−ジオキソ(1H,3H)キナゾリン
3−フルオロアントラニル酸より、方法98に類似したやり方で、表題化合物を製造した。
6−フルオロ−2,4−ジオキソ(1H,3H)キナゾリン
3−フルオロアントラニル酸より、方法98に類似したやり方で、表題化合物を製造した。
方法100
7−フルオロ−2,4−ジクロロキナゾリン
7−フルオロ−2,4−ジオキソ(1H,3H)キナゾリン(方法98,1.8g,10ミリモル)のPOCl3(30ml)懸濁液を還流下に72時間加熱した。茶褐色の溶液を真空で濃縮乾固させた。残渣を氷水(50ml)で処理して、濾過した。残渣を氷−冷水(10ml)で洗浄し、乾燥させて、所望される生成物(1.7g,78%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.92 (m, 1H), 7.95 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.42 (m, 1H).MS: m/z 219 (M+3), 217 (M+1)。
7−フルオロ−2,4−ジクロロキナゾリン
7−フルオロ−2,4−ジオキソ(1H,3H)キナゾリン(方法98,1.8g,10ミリモル)のPOCl3(30ml)懸濁液を還流下に72時間加熱した。茶褐色の溶液を真空で濃縮乾固させた。残渣を氷水(50ml)で処理して、濾過した。残渣を氷−冷水(10ml)で洗浄し、乾燥させて、所望される生成物(1.7g,78%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.92 (m, 1H), 7.95 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.42 (m, 1H).MS: m/z 219 (M+3), 217 (M+1)。
方法101
6−フルオロ−2,4−ジクロロキナゾリン
6−フルオロ−2,4−ジオキソ(1H,3H)キナゾリン(方法99)より、方法100に類似したやり方で、表題化合物を製造した。
6−フルオロ−2,4−ジクロロキナゾリン
6−フルオロ−2,4−ジオキソ(1H,3H)キナゾリン(方法99)より、方法100に類似したやり方で、表題化合物を製造した。
方法102
(2−クロロ−7−フルオロ−キナゾリン4−イル)−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン
3−アミノ−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール(1.23g,10ミリモル)及びジイソプロピルエチルアミン(3.87g,5.2ml,30ミリモル)のEtOH(40ml)溶液へ7−フルオロ−2,4−ジクロロキナゾリン(方法100,1.7g,7.87ミリモル)を加えた。この混合物を45分間撹拌し、分離した固形物を濾過して、EtOH(5ml)で洗浄した。この固形物をCHCl3(10ml)及びTHF(5ml)の混合物に取り、15分間還流した。残渣を濾過し、乾燥させて、所望される生成物(1.5g,65%)を得た。1H NMR δ 0.73 (m, 2H), 0.97 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 8.74 (m, 1H), 10.89 (s, 1H), 12.40 (br s, 1H).MS:
m/z 306 (M+3), 304 (M+1)。
(2−クロロ−7−フルオロ−キナゾリン4−イル)−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン
3−アミノ−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール(1.23g,10ミリモル)及びジイソプロピルエチルアミン(3.87g,5.2ml,30ミリモル)のEtOH(40ml)溶液へ7−フルオロ−2,4−ジクロロキナゾリン(方法100,1.7g,7.87ミリモル)を加えた。この混合物を45分間撹拌し、分離した固形物を濾過して、EtOH(5ml)で洗浄した。この固形物をCHCl3(10ml)及びTHF(5ml)の混合物に取り、15分間還流した。残渣を濾過し、乾燥させて、所望される生成物(1.5g,65%)を得た。1H NMR δ 0.73 (m, 2H), 0.97 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 8.74 (m, 1H), 10.89 (s, 1H), 12.40 (br s, 1H).MS:
m/z 306 (M+3), 304 (M+1)。
方法103
(2−クロロ−6−フルオロ−キナゾリン4−イル)−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン
6−フルオロ−2,4−ジクロロキナゾリン(方法101)と3−アミノ−5−シクロプロピル−1H−ピラゾールより、方法102に類似したやり方で、表題化合物を製造した。
(2−クロロ−6−フルオロ−キナゾリン4−イル)−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン
6−フルオロ−2,4−ジクロロキナゾリン(方法101)と3−アミノ−5−シクロプロピル−1H−ピラゾールより、方法102に類似したやり方で、表題化合物を製造した。
方法104
(2R)−2−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)エタノール
水素化アルムニウムリチウム(THF中1.0M,11.9ml,11.9ミリモル)の撹拌溶液へ0℃で4−(R)−フルオロフェニルグリシン(1.0g,5.9ミリモル)を1時間にわたり少量ずつ加えた。この混合物を室温で16時間撹拌した。水(0.45ml)、4N NaOH(0.45ml)、及び水(1.34ml)をこの混合物へ加えて、この混合物を10分間撹拌した後で濾過した。濾液を濃縮して、黄色い残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー(CombiFlash(登録商標),CH2Cl2/MeOH/NH3=90/10/1)により、生成物(800mg,88%)を白い固形物として得た。1H NMR δ 3.25 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 4.77 (br s, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.37 (m, 2H)。
(2R)−2−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)エタノール
水素化アルムニウムリチウム(THF中1.0M,11.9ml,11.9ミリモル)の撹拌溶液へ0℃で4−(R)−フルオロフェニルグリシン(1.0g,5.9ミリモル)を1時間にわたり少量ずつ加えた。この混合物を室温で16時間撹拌した。水(0.45ml)、4N NaOH(0.45ml)、及び水(1.34ml)をこの混合物へ加えて、この混合物を10分間撹拌した後で濾過した。濾液を濃縮して、黄色い残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー(CombiFlash(登録商標),CH2Cl2/MeOH/NH3=90/10/1)により、生成物(800mg,88%)を白い固形物として得た。1H NMR δ 3.25 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 4.77 (br s, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.37 (m, 2H)。
方法105〜111
適切な出発材料を使用して、方法104の手順によって以下の化合物を製造した。
適切な出発材料を使用して、方法104の手順によって以下の化合物を製造した。
方法113
(R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシ)エチルアミン
Russell, M. G. N et al J. Med. Chem. 1999, 42, 4981-5001 の手順に従って表題化合物を製造した。
(R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシ)エチルアミン
Russell, M. G. N et al J. Med. Chem. 1999, 42, 4981-5001 の手順に従って表題化合物を製造した。
方法114
1−(4−フルオロフェニル)−2−モルホリン−4−イルエタンアミン
[1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]カルバミン酸tert−ブチル(方法110;1.42g,5.58ミリモル)のDCM(20ml)溶液へトリエチルアミン(1.2ml)と塩化メタンスルホニル(0.52ml,6.69ミリモル)を加えて、この反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。この反応混合物を水へ注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥させて、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25% EtOAc〜50% EtOAc)により、所望される生成物(1.61g)を白い固形物として得た。上記に入手したメタンスルホン酸2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(4−フルオロフェニル)エチル(307mg,0.92ミリモル)のTHF(3ml)溶液へモルホリン(0.45ml,5.2ミリモル)を加えて、この反応混合物を70℃で14時間加熱した(この時間の間に沈殿を観察した)。この混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25% EtOAc〜75% EtOAc)により、所望される生成物(93.4mg,31%)をオイルとして得た。このオイル(93.4mg,0.29ミリモル)のDCM(5ml)溶液へトリフルオロ酢酸(5ml)を加えて、この反応混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を除去して、この混合物へ水を加えた。この溶液を塩基性にして、クロロホルム/2−プロパノール(3/1)で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濃縮して、黄色いオイル(75mg,定量的な収率)を得た。1H NMR (CDCl3): δ 2.25-2.50 (m, 6H), 3.70-3.75 (m, 4H), 4.10 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.25 (m, 2H)。
1−(4−フルオロフェニル)−2−モルホリン−4−イルエタンアミン
[1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]カルバミン酸tert−ブチル(方法110;1.42g,5.58ミリモル)のDCM(20ml)溶液へトリエチルアミン(1.2ml)と塩化メタンスルホニル(0.52ml,6.69ミリモル)を加えて、この反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。この反応混合物を水へ注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥させて、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25% EtOAc〜50% EtOAc)により、所望される生成物(1.61g)を白い固形物として得た。上記に入手したメタンスルホン酸2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(4−フルオロフェニル)エチル(307mg,0.92ミリモル)のTHF(3ml)溶液へモルホリン(0.45ml,5.2ミリモル)を加えて、この反応混合物を70℃で14時間加熱した(この時間の間に沈殿を観察した)。この混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25% EtOAc〜75% EtOAc)により、所望される生成物(93.4mg,31%)をオイルとして得た。このオイル(93.4mg,0.29ミリモル)のDCM(5ml)溶液へトリフルオロ酢酸(5ml)を加えて、この反応混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を除去して、この混合物へ水を加えた。この溶液を塩基性にして、クロロホルム/2−プロパノール(3/1)で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濃縮して、黄色いオイル(75mg,定量的な収率)を得た。1H NMR (CDCl3): δ 2.25-2.50 (m, 6H), 3.70-3.75 (m, 4H), 4.10 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.25 (m, 2H)。
方法115
5−ブロモ−2−クロロ−N−(5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン
ヒドラジン一水和物(1.5ml)中の3−メトキシ−3−(メチルチオ)アクリロニトリル(方法116;353mg,2.7ミリモル)を120℃で1時間加熱した。ヒドラジンを真空で除去した。NMRは、主要生成物が3−メトキシ−1H−ピラゾール−5−アミン1であることを示した。この粗生成物へEtOH(5ml)、5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(1.9g,8ミリモル)、及びトリエチルアミン(1.2ml,8ミリモル)を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去して、残渣をEtOAcとH2Oの間に分画した。有機層をカラムクロマトグラフィー(ISCOシステム、ヘキサン中20%〜50% EtOAc)により精製して、表題化合物(94mg,2工程で11%)を固形物として得た。1H NMR (CD3OD): δ 3.87 (s, 3H), 5.84 (s, 1H), 8.38 (s, 1H)。
5−ブロモ−2−クロロ−N−(5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン
ヒドラジン一水和物(1.5ml)中の3−メトキシ−3−(メチルチオ)アクリロニトリル(方法116;353mg,2.7ミリモル)を120℃で1時間加熱した。ヒドラジンを真空で除去した。NMRは、主要生成物が3−メトキシ−1H−ピラゾール−5−アミン1であることを示した。この粗生成物へEtOH(5ml)、5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(1.9g,8ミリモル)、及びトリエチルアミン(1.2ml,8ミリモル)を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去して、残渣をEtOAcとH2Oの間に分画した。有機層をカラムクロマトグラフィー(ISCOシステム、ヘキサン中20%〜50% EtOAc)により精製して、表題化合物(94mg,2工程で11%)を固形物として得た。1H NMR (CD3OD): δ 3.87 (s, 3H), 5.84 (s, 1H), 8.38 (s, 1H)。
1JP01047769。
方法116
3−メトキシ−3−(メチルチオ)アクリロニトリル 1
n−BuLi(ヘキサン中2.5M,11.0ml,0.0275モル)のTHF(17.5ml)溶液へ−78℃でCH3CN(1.0g,1.3ml,0.025モル)のTHF(25ml)溶液を加えた。−78℃で1時間撹拌後、THF(5ml)中のジチオ炭酸O,S−ジメチル(方法117;3.05g,0.025モル)を加え、−78℃でさらに1時間後、この反応混合物を室温へ温め、溶媒を蒸発により除去した。残渣をヘキサンで摩砕し、高真空で乾燥させて、薄黄色のフォームを得た。
方法116
3−メトキシ−3−(メチルチオ)アクリロニトリル 1
n−BuLi(ヘキサン中2.5M,11.0ml,0.0275モル)のTHF(17.5ml)溶液へ−78℃でCH3CN(1.0g,1.3ml,0.025モル)のTHF(25ml)溶液を加えた。−78℃で1時間撹拌後、THF(5ml)中のジチオ炭酸O,S−ジメチル(方法117;3.05g,0.025モル)を加え、−78℃でさらに1時間後、この反応混合物を室温へ温め、溶媒を蒸発により除去した。残渣をヘキサンで摩砕し、高真空で乾燥させて、薄黄色のフォームを得た。
この粗製リチウム塩(0.025モル)のEtOH(8ml)溶液へCH3I(3.9g,1.71ml,0.0275モル)を加えてから、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去して、残渣をEt2OとH2Oの間に分画した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させて濃縮し、残渣を真空蒸留により精製して、表題化合物(8
90mg,2工程で28%)をE及びZ異性体の混合物として得た。1H NMR (CDCl3): δ
2.37 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.45 (s, 1H); 他の異性体: δ 2.33 (s, 3H), 4.02 (s,
3H), 4.28 (s, 1H)。
90mg,2工程で28%)をE及びZ異性体の混合物として得た。1H NMR (CDCl3): δ
2.37 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.45 (s, 1H); 他の異性体: δ 2.33 (s, 3H), 4.02 (s,
3H), 4.28 (s, 1H)。
1Liebigs Ann. Chem. 1973, 1637-1643。
方法117
ジチオ炭酸O,S−ジメチル 1
粒状KOH(9.3g,0.166モル)の乾燥Et2O及びベンゼン(1:1,70ml)懸濁液へMeOH(5.3g,6.7ml,0.166モル)を加えた。この反応混合物を6℃へ冷やして、CS2(12.6g,10.0ml,0.166モル)のベンゼン(7.5ml)溶液を滴下した。6℃で5時間後、Me2SO4(20.9g,15.7ml,0.166モル)を加えてから、この反応混合物を室温で20時間撹拌した。有機層をデカントし、0.1 NHCl、飽和NaCl、及び半飽和NaClで連続的に洗浄した。溶媒を除去し、残渣を真空蒸留により精製して、表題化合物(11.5g,約15%のジチオ炭酸S,S−ジメチルが混在する、57%)を得た。1H NMR: δ 2.55 (s, 3H), 4.14 (s, 3H)。
方法117
ジチオ炭酸O,S−ジメチル 1
粒状KOH(9.3g,0.166モル)の乾燥Et2O及びベンゼン(1:1,70ml)懸濁液へMeOH(5.3g,6.7ml,0.166モル)を加えた。この反応混合物を6℃へ冷やして、CS2(12.6g,10.0ml,0.166モル)のベンゼン(7.5ml)溶液を滴下した。6℃で5時間後、Me2SO4(20.9g,15.7ml,0.166モル)を加えてから、この反応混合物を室温で20時間撹拌した。有機層をデカントし、0.1 NHCl、飽和NaCl、及び半飽和NaClで連続的に洗浄した。溶媒を除去し、残渣を真空蒸留により精製して、表題化合物(11.5g,約15%のジチオ炭酸S,S−ジメチルが混在する、57%)を得た。1H NMR: δ 2.55 (s, 3H), 4.14 (s, 3H)。
1J. Org. Chem 1996, 4175。
方法118
2,5−ジクロロ−N−[5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル]ピリミジン−4−アミン
H2NNH2・H2O(1ml)中の3,3−ビス(メチルチオ)アクリロニトリル(方法119;300mg,2ミリモル)を120℃で1時間加熱した。ヒドラジンを真空で除去して、薄緑色のオイル(267mg)を得た。NMRは、主要生成物が3−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−5−アミンであることを示した。この粗生成物へEtOH(3ml)、2,4,5−トリクロロピリミジン(757mg,4ミリモル)、及びEt3N(0.86ml,6ミリモル)を加えて、この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去して、残渣をEtOAcとH2Oの間に分画した。有機層をカラムクロマトグラフィー(ISCOシステム、ヘキサン中20%〜50% EtOAc)により精製して、表題化合物(272mg,2工程で48%)を白い固形物として得た。1H NMR (CD3OD): δ 2.49 (s, 3H), 6.72 (s, 1H), 8.24 (s, 1H)。
方法118
2,5−ジクロロ−N−[5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル]ピリミジン−4−アミン
H2NNH2・H2O(1ml)中の3,3−ビス(メチルチオ)アクリロニトリル(方法119;300mg,2ミリモル)を120℃で1時間加熱した。ヒドラジンを真空で除去して、薄緑色のオイル(267mg)を得た。NMRは、主要生成物が3−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−5−アミンであることを示した。この粗生成物へEtOH(3ml)、2,4,5−トリクロロピリミジン(757mg,4ミリモル)、及びEt3N(0.86ml,6ミリモル)を加えて、この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去して、残渣をEtOAcとH2Oの間に分画した。有機層をカラムクロマトグラフィー(ISCOシステム、ヘキサン中20%〜50% EtOAc)により精製して、表題化合物(272mg,2工程で48%)を白い固形物として得た。1H NMR (CD3OD): δ 2.49 (s, 3H), 6.72 (s, 1H), 8.24 (s, 1H)。
方法119
3,3−ビス(メチルチオ)アクリロニトリル 1
N,N−ジイソプロピルアミン(7.07ml,0.05モル)のEt2O(32ml)溶液へ−10℃でn−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M,20.0ml,0.05モル)を滴下した。10分間撹拌後、この溶液を−70℃へ冷やし、温度を−65℃未満に維持しながら、Et2O(3.8ml)中のCH3CN(1.3ml,0.025モル)を滴下した。Et2O(3.8ml)中のCS2(1.5ml,0.025モル)を滴下した。この反応混合物は、沈殿を伴って黄色くなり、次いで0℃で1時間撹拌した。この黄色い固形物を窒素下に濾過し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、3.67gの橙色の固形物を得た。
3,3−ビス(メチルチオ)アクリロニトリル 1
N,N−ジイソプロピルアミン(7.07ml,0.05モル)のEt2O(32ml)溶液へ−10℃でn−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M,20.0ml,0.05モル)を滴下した。10分間撹拌後、この溶液を−70℃へ冷やし、温度を−65℃未満に維持しながら、Et2O(3.8ml)中のCH3CN(1.3ml,0.025モル)を滴下した。Et2O(3.8ml)中のCS2(1.5ml,0.025モル)を滴下した。この反応混合物は、沈殿を伴って黄色くなり、次いで0℃で1時間撹拌した。この黄色い固形物を窒素下に濾過し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、3.67gの橙色の固形物を得た。
粗製ジリチウム塩(0.025モル)のDMF(37ml)溶液へ、温度を20℃未満に維持しながら、CH3I(4.78ml,0.076モル)のDMF(11ml)溶液を0℃で加えてから、この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応物を水で希釈し、エーテルで抽出して有機層を水と塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させて、濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ISCOシステム、ヘキサン中0%〜30% EtOAc)により精製して、表題化合物(2.1g,2工程で58%)を薄黄色の固形物として得た。1H NMR: δ 2.47 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 5.46 (s, 1H)。
1Syn. Comm. 1988, 1103-1110。
方法120
2,5−ジクロロ−N−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−4−アミン
適切な出発材料を使用して、方法1の手順により表題化合物を製造した。
方法120
2,5−ジクロロ−N−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−4−アミン
適切な出発材料を使用して、方法1の手順により表題化合物を製造した。
方法121
N 3 −(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−N 5 ,N 5 −ジメチル−1H−ピラゾール−3,5−ジアミン
EtOH(3ml)、2,4,5−トリクロロピリミジン(141mg,0.77ミリモル)、及びEt3N(0.13ml,0.9ミリモル)をN5,N5−ジメチル−1H−ピラゾール−3,5−ジアミン(方法122;97mg,0.77モル)へ加えて、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去して、残渣をEtOAcとH2Oの間に分画した。有機層をカラムクロマトグラフィー(ISCOシステム、ヘキサン中15%〜80% EtOAc)により精製して、表題化合物(76mg,36%)を薄黄色の固形物として得た。1H NMR (CD3OD): δ 2.86 (s, 6H), 5.86 (s, 1H), 8.24 (s, 1H)。
N 3 −(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−N 5 ,N 5 −ジメチル−1H−ピラゾール−3,5−ジアミン
EtOH(3ml)、2,4,5−トリクロロピリミジン(141mg,0.77ミリモル)、及びEt3N(0.13ml,0.9ミリモル)をN5,N5−ジメチル−1H−ピラゾール−3,5−ジアミン(方法122;97mg,0.77モル)へ加えて、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去して、残渣をEtOAcとH2Oの間に分画した。有機層をカラムクロマトグラフィー(ISCOシステム、ヘキサン中15%〜80% EtOAc)により精製して、表題化合物(76mg,36%)を薄黄色の固形物として得た。1H NMR (CD3OD): δ 2.86 (s, 6H), 5.86 (s, 1H), 8.24 (s, 1H)。
方法122
N 5 ,N 5 −ジメチル−1H−ピラゾール−3,5−ジアミン 1
EtOH(5ml)中の(Z)−3−(ジメチルアミノ)−3−(メチルチオ)アクリロニトリル(方法123;150mg,1.0ミリモル)及びヒドラジン(0.5ml)を一晩還流した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ISCOシステム、CH2Cl2中3〜25% MeOH)により精製して、表題化合物(97mg,71%)を得た。1H NMR (CD2Cl2): δ 2.79 (s, 6H), 4.78 (s, 1H), 6.99 (br s, 2H)。
N 5 ,N 5 −ジメチル−1H−ピラゾール−3,5−ジアミン 1
EtOH(5ml)中の(Z)−3−(ジメチルアミノ)−3−(メチルチオ)アクリロニトリル(方法123;150mg,1.0ミリモル)及びヒドラジン(0.5ml)を一晩還流した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ISCOシステム、CH2Cl2中3〜25% MeOH)により精製して、表題化合物(97mg,71%)を得た。1H NMR (CD2Cl2): δ 2.79 (s, 6H), 4.78 (s, 1H), 6.99 (br s, 2H)。
1WO03045379。
方法123
(Z)−3−(ジメチルアミノ)−3−(メチルチオ)アクリロニトリル 1
2−シアノ−3,3−ビス(メチルチオ)アクリル酸(方法124,422mg,2.2ミリモル)のMeOH(5ml)溶液へジメチルアミン(THF中2.0M,2.0ml,4ミリモル)とEt3N(31μl,2.2ミリモル)を加えた。この反応混合物を26℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ISCOシステム、CH2Cl2中0〜20% MeOH)により精製して、表題化合物(160mg,50%)を得た。1H NMR (CDCl3): δ 2.39 (s, 3H), 3.03 (s, 6H), 4.08 (s, 1H)。
方法123
(Z)−3−(ジメチルアミノ)−3−(メチルチオ)アクリロニトリル 1
2−シアノ−3,3−ビス(メチルチオ)アクリル酸(方法124,422mg,2.2ミリモル)のMeOH(5ml)溶液へジメチルアミン(THF中2.0M,2.0ml,4ミリモル)とEt3N(31μl,2.2ミリモル)を加えた。この反応混合物を26℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ISCOシステム、CH2Cl2中0〜20% MeOH)により精製して、表題化合物(160mg,50%)を得た。1H NMR (CDCl3): δ 2.39 (s, 3H), 3.03 (s, 6H), 4.08 (s, 1H)。
1WO03045379。
方法124
2−シアノ−3,3−ビス(メチルチオ)アクリル酸 1
シアノ酢酸エチル(13.3ml,0.125モル)及びCS2(7.5ml,0.125モル)のEtOH(150ml)溶液へ0℃でNaOH(10g,0.25モル)の水(10ml)溶液を、温度が10℃を超えない速度で加えた。この反応混合物を室温へ10分間温めて、5℃へ冷やした。生じる沈殿を濾過し、EtOH(30ml)とH2O(100ml)で洗浄し、高真空で乾燥させて、二ナトリウム塩(29g)を得た。
方法124
2−シアノ−3,3−ビス(メチルチオ)アクリル酸 1
シアノ酢酸エチル(13.3ml,0.125モル)及びCS2(7.5ml,0.125モル)のEtOH(150ml)溶液へ0℃でNaOH(10g,0.25モル)の水(10ml)溶液を、温度が10℃を超えない速度で加えた。この反応混合物を室温へ10分間温めて、5℃へ冷やした。生じる沈殿を濾過し、EtOH(30ml)とH2O(100ml)で洗浄し、高真空で乾燥させて、二ナトリウム塩(29g)を得た。
この二ナトリウム塩(13g,0.05モル)をNaOH(3.22g,0.08モル)の水(23ml)溶液へ加えて、この反応混合物を40℃で5時間撹拌した。室温へ冷却後、乾燥EtOH(41ml)を加えて、この混合物を室温で5分間撹拌した。層を分離させて、下層を水で希釈して、全量80mlとした。この溶液を5℃へ冷やし、温度を5〜15℃で維持する速度で、硫酸ジメチル(7.4ml,0.078モル)を加えた。室温で1時間撹拌後、この溶液を15℃へ冷やして、濾過した。濾液を4N HClでpH1.5〜2へ酸性化して、生じる固形物を濾過し、水で洗浄し、高真空で乾燥させて、表題化合物(439mg,3工程で44%)を得た。1H NMR: δ 2.58 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 13.43 (br s, 1H)。
1Acta Chem. Scand. 1996, 432。
方法125
[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)−3−モルホリン−4−イルプロピル]アミン
[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピル]カルバミン酸tert−ブチル(方法126;199mg,0.744ミリモル)のDCM(10ml)溶液へモルホリン(0.1ml,1.14ミリモル)を加えた。この混合物へトリアセトキ
シホウ水素化ナトリウム(250mg,1.18ミリモル)を加えて、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水へ注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させて、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25% EtOAc〜100% EtOAc)により、所望される生成物(183mg,73%)をオイルとして得た。このオイル(183mg,0.54ミリモル)のDCM(5ml)溶液へトリフルオロ酢酸(5ml)を加えて、この反応混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を除去して、この混合物へ水を加えた。この溶液を塩基性にして、クロロホルム/2−プロパノール(3/1)で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濃縮して、黄色いオイル(178mg,定量的な収率)を得た。1H NMR (CDCl3): δ 1.50 (m, 4H), 2.10-2.40 (m, 6H), 3.55 (m, 4H), 3.85 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 7.15 (m, 2H)。
方法125
[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)−3−モルホリン−4−イルプロピル]アミン
[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピル]カルバミン酸tert−ブチル(方法126;199mg,0.744ミリモル)のDCM(10ml)溶液へモルホリン(0.1ml,1.14ミリモル)を加えた。この混合物へトリアセトキ
シホウ水素化ナトリウム(250mg,1.18ミリモル)を加えて、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水へ注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させて、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25% EtOAc〜100% EtOAc)により、所望される生成物(183mg,73%)をオイルとして得た。このオイル(183mg,0.54ミリモル)のDCM(5ml)溶液へトリフルオロ酢酸(5ml)を加えて、この反応混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を除去して、この混合物へ水を加えた。この溶液を塩基性にして、クロロホルム/2−プロパノール(3/1)で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濃縮して、黄色いオイル(178mg,定量的な収率)を得た。1H NMR (CDCl3): δ 1.50 (m, 4H), 2.10-2.40 (m, 6H), 3.55 (m, 4H), 3.85 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 7.15 (m, 2H)。
方法126
[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピル]カルバミン酸tert−ブチル
塩化オキサリル(0.16ml,1.84ミリモル)を無水DCM(10ml)へ加えて、この混合物を−78℃へ冷やした。DMSO(0.29ml,4.09ミリモル)を加えて、この混合物へDCM(5ml)中の[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]カルバミン酸tert−ブチル(方法111;447mg,1.66ミリモル)のゆっくりした添加を続けた。この反応混合物を−78℃で15分間撹拌して、これへジイソプロピルエチルアミン(1.44ml,8.3ミリモル)を加えた。この混合物をさらに6時間撹拌した。この混合物を水へ注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させて、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25% EtOAc〜50% EtOAc)により、所望されるアルデヒド(397mg,90%)をオイルとして得た。1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (s, 9 H), 2.80 (m, 2H), 4.90 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 9.60 (s, 1H)。
[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピル]カルバミン酸tert−ブチル
塩化オキサリル(0.16ml,1.84ミリモル)を無水DCM(10ml)へ加えて、この混合物を−78℃へ冷やした。DMSO(0.29ml,4.09ミリモル)を加えて、この混合物へDCM(5ml)中の[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]カルバミン酸tert−ブチル(方法111;447mg,1.66ミリモル)のゆっくりした添加を続けた。この反応混合物を−78℃で15分間撹拌して、これへジイソプロピルエチルアミン(1.44ml,8.3ミリモル)を加えた。この混合物をさらに6時間撹拌した。この混合物を水へ注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させて、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25% EtOAc〜50% EtOAc)により、所望されるアルデヒド(397mg,90%)をオイルとして得た。1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (s, 9 H), 2.80 (m, 2H), 4.90 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 9.60 (s, 1H)。
方法127〜132
方法125に類似した手順に従って、[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピル]カルバミン酸tert−ブチル(方法126)と好適なアミンの反応より以下の化合物を合成した。
方法125に類似した手順に従って、[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピル]カルバミン酸tert−ブチル(方法126)と好適なアミンの反応より以下の化合物を合成した。
方法133
(3S)−3−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)−N,N−ジメチルプロパンアミド
(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)プロパン酸(200mg,0.74ミリモル)、EDCI(184mg,0.96ミリモル)、HOBT(160mg,1.2ミリモル)、及びジメチルアミン(THF中2.0M,0.48ml,0.96ミリモル)の混合物を室温で48時間撹拌した。この混合物へ水を加えて、この混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥させて、濃縮した。逆相HPLC(Gilson)精製(220nmでモニターする)により、所望される生成物(506mg,90%)を白い固形物として得た。1H NMR (CDCl3): δ 1.50 (s, 9H), 2.90 (m, 2H), 3.10 (m, 6H), 5.15 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.40 (m, 2H)。
(3S)−3−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)−N,N−ジメチルプロパンアミド
(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)プロパン酸(200mg,0.74ミリモル)、EDCI(184mg,0.96ミリモル)、HOBT(160mg,1.2ミリモル)、及びジメチルアミン(THF中2.0M,0.48ml,0.96ミリモル)の混合物を室温で48時間撹拌した。この混合物へ水を加えて、この混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥させて、濃縮した。逆相HPLC(Gilson)精製(220nmでモニターする)により、所望される生成物(506mg,90%)を白い固形物として得た。1H NMR (CDCl3): δ 1.50 (s, 9H), 2.90 (m, 2H), 3.10 (m, 6H), 5.15 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.40 (m, 2H)。
上記の固形物のDCM(5ml)溶液へトリフルオロ酢酸(5ml)を加えて、この反応混合物を2時間撹拌した。溶媒を除去して、残渣をK2CO3/H2Oで塩基性にした。この混合物をCHCl3/2−プロパノール(3:1)で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、黄色いオイル(130mg,93%)を得た。1H NMR (CDCl3): δ 1.80 (s, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.90 (m, 6H), 4.45 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.30 (m, 2H)。
方法134〜5
方法133に類似した手順に従って、好適な酸と好適なアミンの反応より以下の化合物を合成した。
方法133に類似した手順に従って、好適な酸と好適なアミンの反応より以下の化合物を合成した。
方法136
[(2R)−2−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)エチル]カルバミン酸tert−ブチル
2−[(1R)−2−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(方法138;774mg,2.4ミリモル)のTHF(10ml)溶液へ二炭酸ジtert−ブチル(948mg,4.35ミリモル)とEt3N(1.1ml,7.9ミリモル)を加えて、この混合物を室温で一晩撹拌した。水を加えて、この混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して、無色のオイル(1.02g)を得た。このオイル(720mg,1.87ミリモル)のEtOH(3ml)溶液へEtOH中33% MeNH2(6ml)を加えた。この反応混合物を室温で5分間撹拌してから、80℃で2時間加熱した。溶媒を除去して、逆相HPLC(Gilson)により、所望される生成物(178mg,37%)を無色のオイルとして得た。1H NMR (CDCl3): δ 1.80 (s, 9 H), 3.10-3.25 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 7.20 (m, 2H)。
[(2R)−2−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)エチル]カルバミン酸tert−ブチル
2−[(1R)−2−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(方法138;774mg,2.4ミリモル)のTHF(10ml)溶液へ二炭酸ジtert−ブチル(948mg,4.35ミリモル)とEt3N(1.1ml,7.9ミリモル)を加えて、この混合物を室温で一晩撹拌した。水を加えて、この混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して、無色のオイル(1.02g)を得た。このオイル(720mg,1.87ミリモル)のEtOH(3ml)溶液へEtOH中33% MeNH2(6ml)を加えた。この反応混合物を室温で5分間撹拌してから、80℃で2時間加熱した。溶媒を除去して、逆相HPLC(Gilson)により、所望される生成物(178mg,37%)を無色のオイルとして得た。1H NMR (CDCl3): δ 1.80 (s, 9 H), 3.10-3.25 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 7.20 (m, 2H)。
方法137
N−[(2R)−2−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)エチル]アセトアミド
二炭酸ジtert−ブチルの代わりに塩化アセチルを使用すること以外は方法136に類似したやり方で、表題化合物を合成した。
N−[(2R)−2−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)エチル]アセトアミド
二炭酸ジtert−ブチルの代わりに塩化アセチルを使用すること以外は方法136に類似したやり方で、表題化合物を合成した。
方法138
2−[(1R)−2−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
(3S)−3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−
イル)−3−(4−フルオロフェニル)プロパン酸(方法139;1.73g,5.5ミリモル)のTHF(10ml)溶液へクロロギ酸エチル(0.53ml,5.5ミリモル)とEt3N(0.77ml,5.5ミリモル)を0℃で加えた。この溶液が濁り、撹拌を1時間続けた。NaN3(729mg,11.2ミリモル)の水(5ml)溶液を加えて、この混合物を1時間撹拌した。この混合物を水へ注ぎ、EtOAcで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させて、黄色いオイル(1.567g)を得た。このオイルをトルエン(20ml)に溶かして、110℃で1.5時間加熱した。溶媒の蒸発により、茶褐色のオイル(1.555g,91%)を得た。この茶褐色オイル(1.26g,4.1ミリモル)のジオキサン(10ml)及び水(2ml)溶液へ濃HCl(0.2ml)を0℃で加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去して、エーテルを加えた。次いで、この固形物を濾過して、所望される生成物(1.2g,92%)を白い固形物として得た。この生成物をさらに精製せずに使用した。
2−[(1R)−2−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
(3S)−3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−
イル)−3−(4−フルオロフェニル)プロパン酸(方法139;1.73g,5.5ミリモル)のTHF(10ml)溶液へクロロギ酸エチル(0.53ml,5.5ミリモル)とEt3N(0.77ml,5.5ミリモル)を0℃で加えた。この溶液が濁り、撹拌を1時間続けた。NaN3(729mg,11.2ミリモル)の水(5ml)溶液を加えて、この混合物を1時間撹拌した。この混合物を水へ注ぎ、EtOAcで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させて、黄色いオイル(1.567g)を得た。このオイルをトルエン(20ml)に溶かして、110℃で1.5時間加熱した。溶媒の蒸発により、茶褐色のオイル(1.555g,91%)を得た。この茶褐色オイル(1.26g,4.1ミリモル)のジオキサン(10ml)及び水(2ml)溶液へ濃HCl(0.2ml)を0℃で加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去して、エーテルを加えた。次いで、この固形物を濾過して、所望される生成物(1.2g,92%)を白い固形物として得た。この生成物をさらに精製せずに使用した。
方法139
(3S)−3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−3−(4−フルオロフェニル)プロパン酸
DMF(5ml)中の無水フタル酸(890mg,6.0ミリモル)及び(3S)−3−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロパン酸(1.1g,6.0ミリモル)の混合物を135℃で一晩加熱した。水を加え、白い固形物を濾過し、この固形物を水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物(1.73g,93%)を得た。1H NMR: δ 3.20 (m, 1H),
3.30 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.80 (m, 4H)。
(3S)−3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−3−(4−フルオロフェニル)プロパン酸
DMF(5ml)中の無水フタル酸(890mg,6.0ミリモル)及び(3S)−3−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロパン酸(1.1g,6.0ミリモル)の混合物を135℃で一晩加熱した。水を加え、白い固形物を濾過し、この固形物を水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物(1.73g,93%)を得た。1H NMR: δ 3.20 (m, 1H),
3.30 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.80 (m, 4H)。
方法140
4−オキソ−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−ベンジルエステル3−エチルエステル
MeOH(700ml)中の1−ベンジル−3−カルベトキシ−4−ピペリドン塩酸塩(89.0g,298.9ミリモル)及び水酸化パラジウム(4.2g,5.9ミリモル)の混合物を脱気して40psiのH2下に一晩振り混ぜた。この反応混合物をセライトのパッドに通して濾過して、濃縮した。生じた固形物をDCM(800ml)に溶かし、これへトリエチルアミン(90.7g,897ミリモル)を加えた。この溶液を0℃へ冷やし、クロロギ酸ベンジル(56.1g,329ミリモル)の添加を続けた。この反応混合物を25℃で15時間撹拌し、水(500ml)で失活させ、DCM(2x400ml)で抽出し、MgSO4で乾燥させて、濃縮した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=5:1)により精製して、表題化合物(72g,78%)を得て、さらに精製せずに使用した。
4−オキソ−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−ベンジルエステル3−エチルエステル
MeOH(700ml)中の1−ベンジル−3−カルベトキシ−4−ピペリドン塩酸塩(89.0g,298.9ミリモル)及び水酸化パラジウム(4.2g,5.9ミリモル)の混合物を脱気して40psiのH2下に一晩振り混ぜた。この反応混合物をセライトのパッドに通して濾過して、濃縮した。生じた固形物をDCM(800ml)に溶かし、これへトリエチルアミン(90.7g,897ミリモル)を加えた。この溶液を0℃へ冷やし、クロロギ酸ベンジル(56.1g,329ミリモル)の添加を続けた。この反応混合物を25℃で15時間撹拌し、水(500ml)で失活させ、DCM(2x400ml)で抽出し、MgSO4で乾燥させて、濃縮した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=5:1)により精製して、表題化合物(72g,78%)を得て、さらに精製せずに使用した。
方法141
4−ヒドロキシ−2−メチルスルファニル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル
金属ナトリウム(1.36g,59ミリモル)をMeOH(250ml)へ加えて、金属ナトリウムが完全に消失するまで、この混合物を撹拌した。これを4−オキソ−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−ベンジルエステル3−エチルエステル(方法140;10.0g,32.8ミリモル)のMeOH(50ml)溶液へ加え、2−メチル−2−チオプソイド尿素硫酸塩(8.2g,29.5ミリモル)の添加を続けた。この反応物を25℃で15時間撹拌して、減圧下に濃縮した。生じた残渣を水(200ml)で処理し、EtOAc(3x200ml)で抽出し、塩水(200ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して表題化合物(7.0g,64%)を得て、さらに分析せずに使用した。
4−ヒドロキシ−2−メチルスルファニル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル
金属ナトリウム(1.36g,59ミリモル)をMeOH(250ml)へ加えて、金属ナトリウムが完全に消失するまで、この混合物を撹拌した。これを4−オキソ−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−ベンジルエステル3−エチルエステル(方法140;10.0g,32.8ミリモル)のMeOH(50ml)溶液へ加え、2−メチル−2−チオプソイド尿素硫酸塩(8.2g,29.5ミリモル)の添加を続けた。この反応物を25℃で15時間撹拌して、減圧下に濃縮した。生じた残渣を水(200ml)で処理し、EtOAc(3x200ml)で抽出し、塩水(200ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して表題化合物(7.0g,64%)を得て、さらに分析せずに使用した。
方法142
4−クロロ−2−メチルスルファニル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル
4−ヒドロキシ−2−メチルスルファニル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル(方法141;7.0g,21ミリモル)をクロロホルム(100ml)に溶かし、これへPOCl3(17.8g,116
ミリモル)をゆっくり加えた。この反応物を15時間還流し、25℃へ冷やし、氷上へ注ぐことにより失活させて、DCM(3x200ml)で抽出した。合わせた有機層をNaOH水溶液(1N,100ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濃縮した。次いで、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1)により精製して、表題化合物(4.0g,54%)を得て、さらに分析せずに使用した。
4−クロロ−2−メチルスルファニル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル
4−ヒドロキシ−2−メチルスルファニル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル(方法141;7.0g,21ミリモル)をクロロホルム(100ml)に溶かし、これへPOCl3(17.8g,116
ミリモル)をゆっくり加えた。この反応物を15時間還流し、25℃へ冷やし、氷上へ注ぐことにより失活させて、DCM(3x200ml)で抽出した。合わせた有機層をNaOH水溶液(1N,100ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濃縮した。次いで、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1)により精製して、表題化合物(4.0g,54%)を得て、さらに分析せずに使用した。
方法143
4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−2−メチルスルファニル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル
4−クロロ−2−メチルスルファニル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル(方法142;2.0g,5.7ミリモル)、5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミン(0.7g,5.7ミリモル)、及びトリエチルアミン(1.7g,17ミリモル)のNMP(15ml)溶液を110℃まで48時間加熱し、25℃へ冷やし、H2O(30ml)で失活させて、メチルtert−ブチルエーテル(4x50ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1)により精製して、表題化合物(1.4g,56%)を得た。MS: 計算値: 436; 実測値: [M+H]+ 437。
4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−2−メチルスルファニル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル
4−クロロ−2−メチルスルファニル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル(方法142;2.0g,5.7ミリモル)、5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミン(0.7g,5.7ミリモル)、及びトリエチルアミン(1.7g,17ミリモル)のNMP(15ml)溶液を110℃まで48時間加熱し、25℃へ冷やし、H2O(30ml)で失活させて、メチルtert−ブチルエーテル(4x50ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1)により精製して、表題化合物(1.4g,56%)を得た。MS: 計算値: 436; 実測値: [M+H]+ 437。
方法144
4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−2−メタンスルホニル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル
4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−2−メチルスルファニル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル(方法143;0.35g,0.80ミリモル)をDCM(50ml)に溶かして0℃へ冷やし、これへメタ−クロロペルオキシ安息香酸(0.99g,4.0ミリモル)のDCM(30ml)溶液を30分にわたり加えた。次いで、この反応物を0℃でさらに2時間撹拌し、10% Na2S2O3(100ml)で失活させ、飽和NaHCO3(100ml)で洗浄して、DCM(2x100ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1)により精製して、表題化合物(0.19g,51%)を得た。MS: 計算値.:
468; 実測値: [M+H]+ 469。
4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−2−メタンスルホニル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル
4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−2−メチルスルファニル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル(方法143;0.35g,0.80ミリモル)をDCM(50ml)に溶かして0℃へ冷やし、これへメタ−クロロペルオキシ安息香酸(0.99g,4.0ミリモル)のDCM(30ml)溶液を30分にわたり加えた。次いで、この反応物を0℃でさらに2時間撹拌し、10% Na2S2O3(100ml)で失活させ、飽和NaHCO3(100ml)で洗浄して、DCM(2x100ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1)により精製して、表題化合物(0.19g,51%)を得た。MS: 計算値.:
468; 実測値: [M+H]+ 469。
方法145
3−オキソ−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−ベンジルエステル4−エチルエステル
N−ベンジル−3−オキソ−4−ピペリジン−カルボン酸エチル塩酸塩(75.0g,251.9ミリモル)を700mlのMeOHに溶かして、Parr容器に入れた。次いで、水酸化パラジウム(4.2g,5.9ミリモル)を加えた。この反応物を40psiのH2下に一晩振り混ぜた。次いで、この反応混合物をセライトのパッドに通して濾過して、減圧下に濃縮した。トリエチルアミンと一緒に生じた固形物(72.6g,717ミリモル)をDCM(800ml)に溶かし、0℃へ冷やして、これへクロロギ酸ベンジル(53.0g,311ミリモル)を加えた。この反応混合物を25℃で15時間撹拌し、H2O(500ml)で希釈して、DCM(2x400ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=5:1)により精製して表題化合物(73g,97%)を得て、さらに分析せずに使用した。
3−オキソ−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−ベンジルエステル4−エチルエステル
N−ベンジル−3−オキソ−4−ピペリジン−カルボン酸エチル塩酸塩(75.0g,251.9ミリモル)を700mlのMeOHに溶かして、Parr容器に入れた。次いで、水酸化パラジウム(4.2g,5.9ミリモル)を加えた。この反応物を40psiのH2下に一晩振り混ぜた。次いで、この反応混合物をセライトのパッドに通して濾過して、減圧下に濃縮した。トリエチルアミンと一緒に生じた固形物(72.6g,717ミリモル)をDCM(800ml)に溶かし、0℃へ冷やして、これへクロロギ酸ベンジル(53.0g,311ミリモル)を加えた。この反応混合物を25℃で15時間撹拌し、H2O(500ml)で希釈して、DCM(2x400ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=5:1)により精製して表題化合物(73g,97%)を得て、さらに分析せずに使用した。
方法146
4−ヒドロキシ−2−メチルスルファニル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸ベンジルエステル
金属ナトリウム(1.36g,59ミリモル)をMeOH(250ml)へ加え、ナト
リウムが完全に消失するまで撹拌して、これへ3−オキソ−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−ベンジルエステル4−エチルエステル(方法145;10.0g,32.8ミリモル)のMeOH(50ml)溶液を加えて、2−メチル−2−チオプソイド尿素硫酸塩(8.2g,29.5ミリモル)の添加を続けた。この反応物を25℃で15時間撹拌して、減圧下に濃縮した。生じた残渣をH2O(200ml)に溶かして、EtOAc(3x200ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して表題化合物(8.0g,74%)を得て、さらに分析せずに使用した。
4−ヒドロキシ−2−メチルスルファニル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸ベンジルエステル
金属ナトリウム(1.36g,59ミリモル)をMeOH(250ml)へ加え、ナト
リウムが完全に消失するまで撹拌して、これへ3−オキソ−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−ベンジルエステル4−エチルエステル(方法145;10.0g,32.8ミリモル)のMeOH(50ml)溶液を加えて、2−メチル−2−チオプソイド尿素硫酸塩(8.2g,29.5ミリモル)の添加を続けた。この反応物を25℃で15時間撹拌して、減圧下に濃縮した。生じた残渣をH2O(200ml)に溶かして、EtOAc(3x200ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して表題化合物(8.0g,74%)を得て、さらに分析せずに使用した。
方法147
4−クロロ−2−メチルスルファニル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸ベンジルエステル
4−ヒドロキシ−2−メチルスルファニル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸ベンジルエステル(方法146;9.0g,27ミリモル)のクロロホルム(100ml)溶液へPOCl3(22.9g,149ミリモル)をゆっくり加えた。この反応物を加熱して15時間還流し、25℃へ冷やし、氷上へ注ぐことによって失活させて、DCM(3x200ml)で抽出した。合わせた有機層をNaOH水溶液(1N,100ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1)により精製して表題化合物(7.0g,73%)を得て、さらに分析せずに使用した。
4−クロロ−2−メチルスルファニル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸ベンジルエステル
4−ヒドロキシ−2−メチルスルファニル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸ベンジルエステル(方法146;9.0g,27ミリモル)のクロロホルム(100ml)溶液へPOCl3(22.9g,149ミリモル)をゆっくり加えた。この反応物を加熱して15時間還流し、25℃へ冷やし、氷上へ注ぐことによって失活させて、DCM(3x200ml)で抽出した。合わせた有機層をNaOH水溶液(1N,100ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1)により精製して表題化合物(7.0g,73%)を得て、さらに分析せずに使用した。
方法148
4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−2−メチルスルファニル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸ベンジルエステル
4−クロロ−2−メチルスルファニル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸ベンジルエステル(方法147;5.0g,14.0ミリモル)、トリエチルアミン(4.3g,43ミリモル)、及び5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミン(2.6g,21ミリモル)のNMP(30ml)溶液を110℃で48時間加熱した。25℃へ冷却後、この反応物をH2O(30ml)で希釈し、MTBE(4x50ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1)により精製して、表題化合物(2.5g,40%)を得た。MS: 計算値: 436; 実測値: [M+H]+ 437。
4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−2−メチルスルファニル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸ベンジルエステル
4−クロロ−2−メチルスルファニル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸ベンジルエステル(方法147;5.0g,14.0ミリモル)、トリエチルアミン(4.3g,43ミリモル)、及び5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミン(2.6g,21ミリモル)のNMP(30ml)溶液を110℃で48時間加熱した。25℃へ冷却後、この反応物をH2O(30ml)で希釈し、MTBE(4x50ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1)により精製して、表題化合物(2.5g,40%)を得た。MS: 計算値: 436; 実測値: [M+H]+ 437。
方法149
4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−2−メタンスルホニル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸ベンジルエステル
4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−2−メチルスルファニル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸ベンジルエステル(方法148;2.5g,5.75ミリモル)をDCM(200ml)に溶かして0℃へ冷やし、これへMCPBA(5.0g,20.0ミリモル)のDCM(50ml)溶液を1時間の時間にわたり加えた。次いで、この反応物を0℃でさらに2時間撹拌し、10% Na2S2O3(200ml)で失活させ、飽和NaHCO3(200ml)で洗浄して、DCM(2x200ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1)により精製して、表題化合物(2.0g,74%)を得た。MS: 計算値: 468; 実測値: [M+H]+ 469。
4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−2−メタンスルホニル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸ベンジルエステル
4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−2−メチルスルファニル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸ベンジルエステル(方法148;2.5g,5.75ミリモル)をDCM(200ml)に溶かして0℃へ冷やし、これへMCPBA(5.0g,20.0ミリモル)のDCM(50ml)溶液を1時間の時間にわたり加えた。次いで、この反応物を0℃でさらに2時間撹拌し、10% Na2S2O3(200ml)で失活させ、飽和NaHCO3(200ml)で洗浄して、DCM(2x200ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1)により精製して、表題化合物(2.0g,74%)を得た。MS: 計算値: 468; 実測値: [M+H]+ 469。
方法150
2,6−ジクロロ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン
EtOH(10ml)中の2,4,6−トリクロロピリミジン(1.00g,5.46ミリモル)、3−アミノ−5−メチル−1H−ピラゾール(530mg,5.46ミリモル)、及びトリエチルアミン(1.1ml,8.2ミリモル)の混合物を室温で1日間撹
拌した。溶媒を除去して、この混合物をEtOAcと水の間に分画した。有機層を濃縮して、所望される生成物(1.34g,定量的)を得た。1H NMR (CDCl3): δ 2.30 (m, 3H), 5.90 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.50 (br s, 1H)。
2,6−ジクロロ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン
EtOH(10ml)中の2,4,6−トリクロロピリミジン(1.00g,5.46ミリモル)、3−アミノ−5−メチル−1H−ピラゾール(530mg,5.46ミリモル)、及びトリエチルアミン(1.1ml,8.2ミリモル)の混合物を室温で1日間撹
拌した。溶媒を除去して、この混合物をEtOAcと水の間に分画した。有機層を濃縮して、所望される生成物(1.34g,定量的)を得た。1H NMR (CDCl3): δ 2.30 (m, 3H), 5.90 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.50 (br s, 1H)。
方法151
[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−モルホリン−4−イルエチル]アミン
この化合物は、[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]カルバミン酸tert−ブチル(方法112)を出発材料として使用して、方法114に従って合成した。
[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−モルホリン−4−イルエチル]アミン
この化合物は、[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]カルバミン酸tert−ブチル(方法112)を出発材料として使用して、方法114に従って合成した。
有用性
本発明の化合物は、チロシンキナーゼ、特にTrk、より特別にはTrkA及びBを阻害することによる癌の治療に有用性がある。治療の方法は、多様な癌関連のプロセスに関与している、チロシンキナーゼ活性、特にTrk活性、より特別にはTrkA及びBの活性に標的指向する。従って、チロシンキナーゼ、特にTrk、より特別にはTrkA及びBの阻害剤は、乳房、卵巣、肺、結腸、前立腺、又は他の組織の癌腫のような新生物疾患、並びに、白血病及びリンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫、及び骨肉腫のような他の腫瘍タイプに抗する活性があると期待される。チロシンキナーゼ阻害剤、特にTrk阻害剤、より特別にはTrkA及びB阻害剤は、限定されないが、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経疾患、及び心臓血管系疾患が含まれる他の増殖性疾患の治療にも有用であると期待される。
本発明の化合物は、チロシンキナーゼ、特にTrk、より特別にはTrkA及びBを阻害することによる癌の治療に有用性がある。治療の方法は、多様な癌関連のプロセスに関与している、チロシンキナーゼ活性、特にTrk活性、より特別にはTrkA及びBの活性に標的指向する。従って、チロシンキナーゼ、特にTrk、より特別にはTrkA及びBの阻害剤は、乳房、卵巣、肺、結腸、前立腺、又は他の組織の癌腫のような新生物疾患、並びに、白血病及びリンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫、及び骨肉腫のような他の腫瘍タイプに抗する活性があると期待される。チロシンキナーゼ阻害剤、特にTrk阻害剤、より特別にはTrkA及びB阻害剤は、限定されないが、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経疾患、及び心臓血管系疾患が含まれる他の増殖性疾患の治療にも有用であると期待される。
本発明の化合物は、本明細書に記載するTrkBアッセイにより決定されるように、チロシンキナーゼ、特にTrk、より特別にはTrkA及びBを阻害することが示された。
本発明により提供する化合物は、チロシンキナーゼ、特にTrk、より特別にはTrkA及びBを阻害する潜在的な医薬品の能力を決定する場合の標準品及び試薬としても有用であるはずである。これらは、本発明の化合物を含んでなる市販キットで提供されよう。
本発明により提供する化合物は、チロシンキナーゼ、特にTrk、より特別にはTrkA及びBを阻害する潜在的な医薬品の能力を決定する場合の標準品及び試薬としても有用であるはずである。これらは、本発明の化合物を含んでなる市販キットで提供されよう。
TrkBアッセイフォーマット
TrkBキナーゼ活性は、均一時間解析蛍光(HTRF)技術を使用して、一般的なポリペプチド基質内の合成チロシン残基をリン酸化するその能力に対して測定されている。Hisタグ付きヒトTrkBキナーゼの細胞内ドメインをSF9細胞において発現させて、標準ニッケルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。このキナーゼをビオチニル化基質及びアデノシン三リン酸(ATP)とともに室温で50分間インキュベートした後で、60mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)の添加によりキナーゼ反応を止める。この反応は、384ウェルのマイクロタイタープレートにおいて実施して、室温でさらに3時間のインキュベーションの後にTecan Ultra Evolution Microplate Fluometerを使用して、ストレプタビジン連結及びホスホチロシン特異的な抗体の添加で反応産物を検出する。
TrkBキナーゼ活性は、均一時間解析蛍光(HTRF)技術を使用して、一般的なポリペプチド基質内の合成チロシン残基をリン酸化するその能力に対して測定されている。Hisタグ付きヒトTrkBキナーゼの細胞内ドメインをSF9細胞において発現させて、標準ニッケルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。このキナーゼをビオチニル化基質及びアデノシン三リン酸(ATP)とともに室温で50分間インキュベートした後で、60mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)の添加によりキナーゼ反応を止める。この反応は、384ウェルのマイクロタイタープレートにおいて実施して、室温でさらに3時間のインキュベーションの後にTecan Ultra Evolution Microplate Fluometerを使用して、ストレプタビジン連結及びホスホチロシン特異的な抗体の添加で反応産物を検出する。
式(I)の化合物の薬理特性は構造の変化に伴って変動するが、一般に、式(I)の化合物が保有する活性は、IC50濃度(50%阻害を達成する濃度)又は(0.01μM〜10μM)の範囲の用量で実証することができる。
上記の in vitro アッセイで試験するとき、以下の実施例のTrk阻害活性は、以下のIC50で測定された。
Claims (28)
- 式(I):
Aは、直結合又はC1−2アルキレンであり;ここで前記C1−2アルキレンは、1以上のR22により随意に置換されてよく;
環Cは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;
R1およびR4は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルより独立して選択され;ここでR1およびR4は、互いに独立して、1以上のR8により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R9より選択される基により随意に置換されてよく;
R2は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルより選択され;ここでR2は、1以上のR10により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R11より選択される基により随意に置換されてよく;
R3は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−
(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルより選択され;ここでR3は、1以上のR12により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R13より選択される基により随意に置換されてよく;
R5は、水素又は随意に置換されるC1−6アルキルであり;ここで前記随意の置換基は、1以上のR14より選択され;
R6およびR7は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルより独立して選択され;ここでR6およびR7は、互いに独立して、1以上のR15により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R16より選択される基により随意に置換されてよく; 又は、R6およびR7は、それらが付くピリミジン結合と一緒に、5若しくは6員炭素環式環又は5若しくは6員複素環式環を形成し、ここで前記環は、式(I)のピリミジンへ縮合し;ここで、生じる二環式環の二重結合は、該二環式環の全体でさらに非局在化してよく;そしてここで前記炭素環式環又は複素環式環は、1以上のR17により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記複素環式環が−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R18より選択される基により随意に置換されてよく;
nは、0、1、2又は3であり;ここでR3の意義は、同じでも異なってもよく;
R8、R10、R12、R14、R15、R17、及びR22は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルより独立して選択され;ここで、R8、R10、R12、R14、R15、R17、及びR22は、互いに独立して、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R20より選択される基により随意に置換されてよく;
R9、R11、R13、R16、R18、及びR20は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され;ここで、R9、R11、R13、R16、R18及びR20は、互いに独立して、1以上のR21により炭素上で随意に置換されてよく;
R19およびR21は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6
アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルより独立して選択され;ここでR19およびR21は、互いに独立して、1以上のR23により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R24より選択される基により随意に置換されてよく;
R23は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、又はN−メチル−N−エチルスルファモイルより選択され;そして
R24は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより選択される]の化合物、又はその医薬的に許容される塩[但し、前記化合物は:
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(2−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−クロロ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(2−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−ブロモ−N2−[1−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)エチル]−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
5−クロロ−N2−[1−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)エチル]−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−クロロ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−クロロ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)エチル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)エチル]−2,4−ピリミジンジアミン;又は
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(2−ピリジニル)エチル]−2,4−ピリミジンジアミン
ではない]。 - Aが直結合である、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- 環Cが、フェニル、チエニル、ピリジル、チアゾリルである、請求項1又は2のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- R1が、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、N,N−(C1−6アルキル
)2アミノ、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0である)、又はカルボシクリルより選択され;ここでR1は、1以上のR8により炭素上で随意に置換されてよく;ここでR8は、ハロ又はカルボシクリルより選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - R4が水素である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- R2がC1−6アルキルより選択され;ここでR2は、1以上のR10により炭素上で随意に置換されてよく;
R10が、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、C1−6アルコキシ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、又はヘテロシクリルより選択され;ここでR10は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R20より選択される基により随意に置換されてよく;
R19がヒドロキシ又はC1−6アルコキシより選択され;
R20がC1−6アルキルより選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - R3が、ハロ、ニトロ、C1−6アルキル、又はC1−6アルコキシより選択され;ここでR3は、1以上のR12により炭素上で随意に置換されてよく;そしてR12は、ハロより選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- R5が、水素又は随意に置換されるC1−6アルキルであり;ここで前記随意の置換基は、1以上のR14より選択され;そしてR14は、ヒドロキシより選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- R6およびR7が、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−6アルキル、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、C1−6アルコキシカルボニル、又はヘテロシクリルより独立して選択され;ここでR6およびR7は、互いに独立して、1以上のR15により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R16より選択される基により随意に置換されてよく;
又は、R6およびR7は、それらが付くピリミジン結合と一緒に、6員炭素環式環又は5若しくは6員複素環式環を形成し、ここで前記環は、式(I)のピリミジンへ縮合し;ここで、生じる二環式環の二重結合は、該二環式環の全体でさらに非局在化してよく;そしてここで前記炭素環式環又は複素環式環は、1以上のR17により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記複素環式環が−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R18より選択される基により随意に置換されてよく;
R15が、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルコキシ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルより選択され;ここでR15は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R20より選択される基により随意に置換されてよく;
R17が、ハロ、C1−6アルキル、又はC1−6アルコキシより選択され;ここでR17は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;
R16がC1−6アルキルより選択され;
R18がC1−6アルカノイルより選択され;
R19が、ハロ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、又はヘテロシクリルより選択され;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R24より選択される基により随意に置換されてよく;
R20がC1−6アルキルより選択され;そして
R24がC1−6アルキルより選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - nが0又は1である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- 式(I)(請求項1に図示する):[式中:
Aは、直結合であり;
環Cは、フェニル、チエニル、ピリジル、チアゾリルであり;
R1は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、sec−ブトキシ、ジメチルアミノ、メチルチオ、又はシクロプロピルより選択され;
R2は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、アミノメチル、メトキシメチル、モルホリノメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、1−カルボキシエチル、2−ジメチルアミノエチル、2−ジエチルアミノエチル、アセトアミドメチル、2−[N−メチル−N−(2−メトキシエチル)アミノ]エチル、2−[N−メチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル、2−(N−メチルカルバモイル)エチル、2−[N−(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル]エチル、2−(N,N−ジメチルカルバモイル)エチル、2−モルホリノエチル、2−ピロリジン−1−イルエチル、又は2−(1−メチルピペラジン−4−イル)エチル、1−メチル−2−ヒドロキシエチルより選択され;
R3は、フルオロ、ニトロ、トリフルオロメチル、又はメトキシより選択され;
R4は、水素であり;
R5は、水素、メチル、又は2−ヒドロキシエチルであり;
R6およびR7は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチル−N−プロピルアミノ、N−エチルカルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、モルホリノ、ピロリジニル、又はピペラジニルより独立して選択され;ここでR6およびR7は、互いに独立して、1以上のR15により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ピペラジニルは、R16より選択される基により窒素上で随意に置換されてよく;
又は、R6およびR7は、それらが付くピリミジンと一緒に、キナゾリニル、チエノ[3,2−d]ピリミジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、チエノ[3,4−d]ピリミジニル、ピリド[2,3−d]ピリミジニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジニル、又は5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジニルより選択される二環式環を形成し;そしてここで前記二環式環は、1以上のR17により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジニル、又は5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジニルは、R18より選択される基により窒素上で随意に置換されてよく;
R15は、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、エトキシ、ジメチルアミノ、フェニル、ピロリジニル、ピペラジニル、又はモルホリノより選択され;ここでR15は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;そしてここで前記ピペラジニルは、R20より選択される基により窒素上で随意に置換されてよく;
R16は、メチルより選択され;
R17は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシより選択され;ここでR17は、1以上のR19により炭素上で随意に置換されてよく;
R18は、アセチルより選択され;
R19は、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、ピペラジニル、ピロリジニル、又はモルホリノより選択され;そしてここで前記ピペラジニルは、R24より選択される基により窒素上で随意に置換されてよく;
R20は、メチルより選択され;
R24は、メチルより選択され;
nは、0又は1である]の化合物、又はその医薬的に許容される塩[但し、前記化合物は:
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(2−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−クロロ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(2−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−クロロ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)プロピル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−クロロ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)エチル]−2,4−ピリミジンジアミン;
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(3−ピリジニル)エチル]−2,4−ピリミジンジアミン;又は
5−ブロモ−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(2−ピリジニル)エチル]−2,4−ピリミジンジアミン
ではない]。 - (2R)−2−({4−[(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−5−フルオロピリミジン−2−イル}アミノ)−2−(4−フルオロフェニル)エタノール;
5−ブロモ−N4−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−N2−[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン;
(2R)−2−({5−クロロ−4−[(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2−(4−フルオロフェニル)エタノール;
(2R)−2−({5−クロロ−4−[(3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2−(4−フルオロフェニル)エタノール;
(3S)−3−({5−クロロ−4−[(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}アミノ)−3−(4−フルオロフェニル)−N−メチルプロパンアミド;
2−({5−クロロ−2−{[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]アミノ}−6−[(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)プロパン−1,3−ジオール;
2−[(5−クロロ−6−[(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]−2−{[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]プロパン−1,3−ジオール;
5−クロロ−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[(1S)−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
(2R)−2−({4−[(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−7−フルオロキナゾリン−2−イル}アミノ)−2−(4−フルオロフェニル)エタノール;及び
2−[(5−クロロ−6−[(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−2−{[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]プロパン−1,3−ジオール
より選択される式(I)(請求項1に図示する)の化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - 請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩を製造する方法であって:
方法a)式(II):
方法b)式(IV):
方法c)式(VI):
方法d)式(VIII):
i)式(I)の化合物を式(I)の別の化合物へ変換すること;
ii)あらゆる保護基を除去すること;
iii)医薬的に許容される塩を生成することを含む、前記方法。 - 医薬品として使用の請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- Trk活性の阻害に使用の医薬品の製造における、請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩の使用。
- 癌の治療又は予防に使用の医薬品の製造における、請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩の使用。
- 抗増殖効果の産生に使用の医薬品の製造における、請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩の使用。
- Trk活性を阻害する方法であって、請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を当該処置の必要な宿主へ投与することを含んでなる、前記方法。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含んでなる、癌の治療又は予防の方法。
- 抗増殖効果を、当該処置の必要な、ヒトのような温血動物において産生する方法であって、請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩を少なくとも1つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩を少なくとも1つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と一緒に含んでなる、Trk活性の阻害に使用の医薬組成物。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩を少なくとも1つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と一緒に含んでなる、癌の治療又は予防に使用の医薬組成物。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩を少なくとも1つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と一緒に含んでなる、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生に使用の医薬組成物。
- Trk活性の阻害に使用の、請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- 癌の治療又は予防に使用の、請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- 抗増殖効果の産生に使用の、請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- 前記癌が、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、頚部癌、ユーイング腫瘍、神経芽細胞腫、カポシ肉腫、卵巣癌、乳癌、結直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭頚部癌、腎癌、リンパ腫、白血病、中枢及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫、及び骨肉腫より選択される、請求項16、19、23、又は26に記載の方法又は使用。
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