JP2024511012A - キナーゼ関連疾患の処置のための小分子 - Google Patents

キナーゼ関連疾患の処置のための小分子 Download PDF

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ジー． ホー，デイヴィッド
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ハルキア，ディミトラ
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Abstract

キナゾリニル化合物、組成物、およびその使用方法を本明細書で開示する。化合物は、キナーゼ関連障害（がん、自己免疫疾患、およびデュシェンヌ型筋ジストロフィーを含む）の処置において使用することができる。【選択図】図３Ａ

Description

関連出願の相互参照
本出願は、その全体が本明細書に参照として組み込まれている、２０２１年３月２４日に出願の米国仮特許出願第６３／１６５，６０４号の優先権を主張するものである。
本出願は、化学および医学の分野に関する。より具体的には、本出願は、キナーゼ関連障害（がん、自己免疫疾患およびデュシェンヌ型筋ジストロフィー）の処置において有用な化合物に関する。
関連技術の記載
プロテインキナーゼは、他のタンパク質に共有結合によりリン酸を付加（リン酸化）することによってそれらを選択的に修飾する。リン酸化は、通常、酵素活性、細胞での位置、または他のタンパク質との会合を変化させることによって、標的タンパク質（基質）の機能変化をもたらす。プロテインキナーゼ阻害剤は、１つまたは複数のプロテインキナーゼの作用を遮断する酵素阻害剤の種類である。リン酸化は、多くの生物学的プロセスを調節し、プロテインキナーゼ阻害剤は、過剰活性プロテインキナーゼ（がん、自己免疫疾患、およびデュシェンヌ型筋ジストロフィーにおける突然変異または過剰発現キナーゼを含む）に起因した疾患を処置するため、または他の疾患要因を克服するように細胞機能をモジュレートするために使用することができる。
本明細書で開示するいくつかの実施形態は、キナゾリニル化合物、キナゾリニル化合物を使用する方法、キナゾリニル化合物を含む組成物、およびキナゾリニル化合物を使用した処置方法に関する。キナゾリニル化合物は、以下の構造：
Figure 2024511012000002
 および付番の慣例によって表し得る。いくつかの実施形態では、キナゾリニル化合物は、２位、４位、６位、７位、または前述のもののうちのいずれか１つの組合せで置換されている。いくつかの実施形態では、キナゾリン化合物は、４位でキナゾリン環と結合したアミン置換基を含む。いくつかの実施形態では、４位のアミンは、ヘテロアリールまたは複素環式置換基に結合している。いくつかの実施形態では、キナゾリン化合物はメトキシ基を６位に含む。いくつかの実施形態では、キナゾリン化合物は、アルコキシまたはアルキニル基を７位に含む。いくつかの実施形態では、７位のアルコキシまたはアルキニル基は、ペンダント複素環式基を含む。
本明細書の他の箇所で開示されている通り、いくつかの実施形態では、キナゾリニル化合物は２位が置換されている。いくつかの実施形態では、２位の置換基は、任意選択で置換された６～１０員アリール、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたカルバミド、－ＣＮ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、または前述のものの組合せを含み得る。
いくつかの実施形態では、２位の置換基は、本明細書で開示するように任意選択で置換されていてよい。いくつかの実施形態では、２位の置換基が１つまたは複数の任意選択の置換基を含む場合、１つまたは複数の任意選択の置換は、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、およびＣ１～Ｃ３アルコキシからなる群から選択され得る。いくつかの実施形態では、２位の置換基が１つまたは複数の追加の任意選択の置換基を含む場合、１つまたは複数の任意選択の置換は、独立して、アミノ、－ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、およびハロゲンからなる群から選択され得る。
本明細書の他の箇所で開示されている通り、いくつかの実施形態では、キナゾリニル化合物は４位がアミンで置換されている。いくつかの実施形態では、キナゾリン化合物は、環状置換基（アミンにペンダントであるか直接結合しているかのどちらかである）を含むアミンを４位に含む、またはアミンは環状置換基の一部である。いくつかの実施形態では、４位の置換基は、任意選択で置換されたヘテロシクリルであり得る。
いくつかの実施形態では、４位の置換基は、本明細書で開示するように任意選択で置換されていてよい。いくつかの実施形態では、４位の置換基が１つまたは複数の任意選択の置換基を含む場合、１つまたは複数の任意選択の置換は、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルケニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、およびＣ１～Ｃ３アルコキシからなる群から選択され得る。いくつかの実施形態では、４位の置換基が１つまたは複数の追加の任意選択の置換基を含む場合、１つまたは複数の任意選択の置換は、独立して、－ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、およびハロゲンからなる群から選択され得る。
本明細書の他の箇所で開示されている通り、いくつかの実施形態では、キナゾリニル化合物は７位がアルコキシまたは（ヘテロシクリル）アルキニルで置換されている。いくつかの実施形態では、アルコキシは、任意選択で置換された２～１０員ヘテロアルキルを含む。
いくつかの実施形態では、７位は、本明細書に記載するように任意選択で置換されていてよい。いくつかの実施形態では、７位の置換基が１つまたは複数の任意選択の置換基を含む場合、１つまたは複数の任意選択の置換は、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、およびＣ１～Ｃ３アルコキシからなる群から選択され得る。いくつかの実施形態では、７位の置換基が１つまたは複数の任意選択の置換基を含む場合、１つまたは複数の任意選択の置換は、独立して、アミノ、－ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、およびハロゲンからなる群から選択され得る。
本明細書で開示するいくつかの実施形態は、式（Ｉ）のキナゾリニル化合物：
Figure 2024511012000003
 またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩、それらのキナゾリニル化合物を使用する方法、それらのキナゾリニル化合物を含む組成物、およびそれらのキナゾリニル化合物を使用した処置方法に関する。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換された６～１０員アリール、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたカルバミド、－ＣＮおよび－ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して、水素、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、もしくは任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６カルボシクリルから選択される、またはその代わりに、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリルを形成し、Ｒ２は、－ＯＲ６または任意選択で置換された（ヘテロシクリル）アルキニルであり、Ｒ６は、メチル、任意選択で置換された２～１０員ヘテロアルキル、（カルボシクリル）アルキル、および（ヘテロシクリル）アルキルからなる群から選択され、Ｒ３は、水素、ハロゲン、およびＣ１～６アルコキシからなる群から選択され、Ｒａは、水素、または任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルキルであり、Ａ環は、任意選択で置換されたヘテロアリール、または任意選択で置換されたヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
Figure 2024511012000004
Figure 2024511012000005
Figure 2024511012000006
Figure 2024511012000007
Figure 2024511012000008
Figure 2024511012000009
 のうちの１つまたは複数によって表し得る。
いくつかの実施形態では、開示されているキナゾリニル化合物は、１つまたはプロテインキナーゼを直接標的とする、および／または阻害する。いくつかの実施形態では、開示されているキナゾリニル化合物は、キナーゼ関連疾患の処置のコンテキストで特に有利であり得る。いくつかの実施形態では、開示されているキナゾリニル化合物は、キナーゼ関連がん、自己免疫疾患、およびデュシェンヌ型筋ジストロフィーの処置のコンテキストで特に有利であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、プロテインキナーゼのうちの１つまたは複数に結合して、がん、自己免疫疾患、およびデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）を処置および／または防止するそれらの能力により特徴付けられる。いくつかの実施形態では、プロテインキナーゼは、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４、ＦＭＳ、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＰＬＫ４、ＦＬＴ３、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＦＬＴ３（Ｆ６９１Ｌ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１Ｉ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｈ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（Ｋ６６３Ｑ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１ｌ）、ＭＹＬＫ４、ＮＵＡＫ２、ＣＳＦ１Ｒ、ＤＡＰＫ３、ＲＩＯＫ２、ＨＩＰＫ１、ＡＬＫ、ＭＹＬＫ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、ＶＥＧＦＲ、ＪＡＫ１、ＡＢＬ１、ＤＡＰＫ２、およびＬＴＫからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、プロテインキナーゼは、ａｂｌ、Ａｋｔ、Ａｕｒｏｒａ－Ａ、Ａｕｒｏａ－Ｂ、Ａｕｒｏｒａ－Ｃ、ＡＴＫ、ｂｃｒ－ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ－Ｋｉｔ、ｃ－Ｍｅｔ、ｓ－Ｓｒｃ、ｃ－ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２ ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｒＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＲＫ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、Ｆｇｒ、ｆｉｔ－１、ＦＬＫ－４、Ｆｐｓ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＨＥＲ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＮＳ－Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、Ｒｏｓ、Ｔｉｅ１、Ｔｉｅ２、Ｔｒｋ、Ｙｅｓ、およびＺａｐ７０からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、プロテインキナーゼは、ＣＬＫ１、ＣＬＫ４、ＰＬＫ４、ＦＬＴ３、ＪＮＫ１からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、開示されているキナゾリニル化合物は、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路に関与するプロテインキナーゼを直接標的とする、および／または阻害する。いくつかの実施形態では、開示されているキナゾリニル化合物は、脂質キナーゼを直接標的とする、および／または阻害する（たとえば、がん、自己免疫疾患、および／またはＤＭＤを処置するため）。いくつかの実施形態では、開示されているキナゾリニル化合物は、プロテインキナーゼと構造が類似するキナーゼの別の群を構成する脂質キナーゼ（たとえば、ＰＩ３Ｋ）を直接標的とする、および／または阻害する。
［図１Ａ～１Ｅ］本明細書で開示する様々な実施形態を示す図である。図１Ａは、キナゾリニル構造の一般構造を示し、これは、２位で置換基Ａ、４位で置換基Ｂ、６位で置換基Ｃ、および７位で置換基Ｄのうちのいずれか１つで置換されていてよい。
［図１Ｂ］置換基Ａ構造のリストを示す図である。このリストは非限定的であり、置換基Ａは、他の構造を含み得る（本明細書の他の箇所で開示されている通り）。これらの置換基のうちのいずれかは、－Ｈ原子を置換基で置き換えることによって、さらに任意選択で置換されていてよい。
［図１Ｃ］置換基Ｂ構造のリストを示す図である。このリストは非限定的であり、置換基Ｂは他の構造を含み得る（本明細書の他の箇所で開示されている通り）。これらの置換基のうちのいずれかは、－Ｈ原子を置換基で置き換えることによって、さらに任意選択で置換されていてよい。
［図１Ｄ］置換基Ｃ構造のリストを示す図である。このリストは非限定的であり、置換基Ｃは他の構造を含み得る（本明細書の他の箇所で開示されている通り）。これらの置換基のうちのいずれかは、－Ｈ原子を置換基で置き換えることによって、さらに任意選択で置換されていてよい。
［図１Ｅ］置換基Ｄ構造のリストを示す図である。このリストは非限定的であり、置換基Ｄは他の構造を含み得る（本明細書の他の箇所で開示されている通り）。これらの置換基のうちのいずれかは、－Ｈ原子を置換基で置き換えることによって、さらに任意選択で置換されていてよい。
［図２］式（Ｉ）の構造を作製する方法についての例示的な反応スキームを示す図である。
［図３Ａ］本明細書で開示するキナゾリニル化合物の実施形態で処置された試験対象における腫瘍成長速度の研究の結果を示す図である。
［図３Ｂ］本明細書で開示するキナゾリニル化合物の実施形態で処置された試験対象における腫瘍量の研究の結果を示す図である。
本明細書で開示するいくつかの実施形態は、キナゾリニル化合物、キナゾリニル化合物を使用する（たとえば、キナーゼ阻害のため、および／またはキナーゼ関連障害を処置するため）方法、キナゾリニル化合物を含む組成物、およびキナゾリニル化合物を作製する方法に関する。いくつかの実施形態では、キナゾリン化合物はキナゾリン核を含む。いくつかの実施形態では、キナゾリン化合物は、４位でキナゾリン環と結合したアミンヘテロアリール置換基を含む。いくつかの実施形態では、キナゾリン化合物はメトキシ基を６位に含む。いくつかの実施形態では、キナゾリン化合物はアルコキシ基を７位に含む。いくつかの実施形態では、キナゾリン化合物は、アルキンまたはアルコキシ基のいずれかで二環と接続しているペンダント環状基（たとえば、ピロリジンなどの５員複素環式基）を７位に含む。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されているキナゾリニル構造は、キナーゼを阻害するため、および／またはキナーゼ関連障害の処置のために使用し得る。以下の説明はコンテキストおよび例を提供するが、本明細書または本明細書の優先権を主張する任意の他の出願における後続の特許請求の範囲によってカバーされる本発明の範囲を制限すると解釈されるべきでない。単一の構成要素または構成要素のコレクションで必須または不可欠なものはない。本明細書の任意の実施形態において記載および／または例示されている任意の特長、構造、構成要素、材料、ステップ、または方法を、本明細書の任意の他の実施形態において記載および／または例示されている任意の特長、構造、構成要素、材料、ステップ、または方法と共にまたはその代わりに使用することができる。
別段に定義しない限りは、本明細書において使用するすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。すべての特許、出願、公開出願、および他の出版物は、その全体が参照として組み込まれている。本明細書の用語について複数の定義が存在する場合は、別段に記述しない限りは、本セクション中のものが優勢である。
ある基が「任意選択で置換」されていると記載される際はいつでも、その基は、非置換であっても、または示した置換基のうちの１つもしくは複数で置換されていてもよい。同様に、基が「非置換または置換」（または「置換または非置換」）であると記載される場合、置換されているなら、置換基は、１つまたは複数の示した置換基から選択され得る。置換基が示されていない場合、示した「任意選択で置換」または「置換」された基は、個々にかつ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、シクロアルキル（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、ヘテロシクリル（アルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、ニトロ、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、一置換アミン基、二置換アミン基、一置換アミン（アルキル）、二置換アミン（アルキル）、ジアミノ基、ポリアミノ、ジエーテル基、およびポリエーテルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてよいことを意味する。
一部の実施形態では、置換された基は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、アミノ、ヒドロキシ、およびハロゲンから個々にかつ独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されている。
本明細書で使用する「Ｃａ～Ｃｂ」［ただし「ａ」および「ｂ」は整数である］とは、基中の炭素原子の数をいう。示した基は、「ａ」～「ｂ」個（両端を含む）の炭素原子を含有することができる。したがって、たとえば、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」基とは、１～４個の炭素を有するすべてのアルキル基、すなわち、ＣＨ３－、ＣＨ３ＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２－、（ＣＨ３）２ＣＨ－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、および（ＣＨ３）３Ｃ－をいう。「ａ」および「ｂ」が示されていない場合、これらの定義で記載される最も広い範囲が想定されるものとする。
２つの「Ｒ」基が「一緒になって」いると記載されている場合、Ｒ基およびそれらが結合した原子は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、または複素環を形成し得る。たとえば、限定なしに、ＮＲｘＲｙ基のＲｘおよびＲｙが「一緒になって」いると示される場合、これは、それらが互いに共有結合して、環：
Figure 2024511012000010
 を形成していることを意味する。同様に、２つのＲ基が「それらが結合している原子と一緒になって」環（たとえば、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環）を形成するといわれる場合、これは、原子と２つのＲ基との集団単位が列挙した環であることを意味する。環は、それ以外は個々の場合のそれぞれのＲ基の定義によって限定されない。たとえば、以下の下部構造：
Figure 2024511012000011
 が存在し、ＲｘおよびＲｙは、水素およびアルキルからなる群から選択されるとして定義される、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成する（またはＲｘおよびＲｙは、「一緒になって」ヘテロシクリルを形成する）場合、これは、ＲｘおよびＲｙを水素またはアルキルから選択することができることを意味する、あるいはその代わりに、下部構造は、構造：
Figure 2024511012000012
 ［式中、環Ｈは、示した窒素を含有するヘテロシクリル環である］を有する。
同様に、２つの「隣接」Ｒ基が環「それらが結合している原子と一緒になって」環を形成するといわれる場合、これは、原子と介在する結合と２つのＲ基との集団単位が列挙した環であることを意味する。たとえば、以下の下部構造：
Figure 2024511012000013
 が存在し、ＲｘおよびＲｙは、水素およびアルキルからなる群から選択されるとして定義される、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合している原子と一緒になってアリールもしくはカルボシクリルを形成する（またはＲｘおよびＲｙは、「一緒になって」カルボシクリルを形成する）場合、これは、ＲｘおよびＲｙを水素またはアルキルから選択することができることを意味する、あるいはその代わりに、下部構造は、構造：
Figure 2024511012000014
 ［式中、Ａは、示した二重結合を有するアリール環またはカルボシクリルである］を有する。
本明細書で使用する、用語「アルキル」とは、完全飽和の脂肪族炭化水素基をいう。アルキル部分は、分枝状または直鎖状の鎖であってもよい。分枝状アルキル基の例としては、それだけには限定されないが、イソ－プロピル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチルなどが挙げられる。直鎖状の鎖のアルキル基の例としては、それだけには限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチルなどが挙げられる。アルキル基は、１～２０個の炭素原子を有し得る（本明細書で出現する際はいつでも、「１～２０」などの数値範囲は、所定の範囲中のそれぞれの整数をいい、たとえば、「１～２０個の炭素原子」とは、アルキル基が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない用語「アルキル」の出現もカバーする）。「アルキル」基は、１～１２個の炭素原子を有する中サイズのアルキルであってもよい。「アルキル」基は、１～６個の炭素原子を有する低級アルキルであることもできる。アルキル基は置換または非置換であり得る。例のみとして、「Ｃ１～Ｃ５アルキル」は、アルキル鎖中に１～５個の炭素原子が存在することを示す、すなわち、アルキル鎖は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル（分枝状および直鎖状）などから選択される。典型的なアルキル基としては、いかなる様式でもそれだけには限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。
本明細書で使用する、用語「アルキレン」とは、二価の完全飽和の直鎖状脂肪族炭化水素基をいう。アルキレン基の例としては、それだけには限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、およびオクチレンが挙げられる。アルキレン基は、
Figure 2024511012000015
 、続いて炭素原子の数、続いて「＊」によって表し得る。たとえば、
Figure 2024511012000016
 はエチレンを表す。アルキレン基は１～２０個の炭素原子を有し得る（本明細書で出現する際はいつでも、「１～２０」などの数値範囲は、所定の範囲中のそれぞれの整数をいい、たとえば、「１～２０個の炭素原子」とは、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などから、２０個を含む２０個までの炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない用語「アルキレン」の出現もカバーする）。アルキレン基は、１～１２個の炭素原子を有する中サイズのアルキルであってもよい。アルキレン基は、１～６個の炭素原子を有する低級アルキルであることもできる。アルキレン基は置換または非置換であり得る。たとえば、低級アルキレン基は、低級アルキレン基の１つもしくは複数の水素を置き換えることによって、および／または同じ炭素上の両方の水素をＣ３～６単環シクロアルキル基（たとえば
Figure 2024511012000017
 ）で置換することによって、置換することができる。
本明細書で使用する、用語「アルケニル」とは、それだけには限定されないが、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニルなどを含む、炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素原子の一価の直鎖状または分枝状の鎖のラジカルをいう。アルケニル基は非置換または置換であり得る。アルケニル基は２～２０個の炭素原子を有し得る（本明細書で出現する際はいつでも、「２～２０」などの数値範囲は、所定の範囲中のそれぞれの整数をいい、たとえば、「２～２０個の炭素原子」とは、アルケニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子などから、２０個を含む２０個までの炭素原子からなり得ることを意味する）。アルケニル基は、２～１２個の炭素原子を有する中サイズのアルケニルであってもよい。アルケニル基は、２～６個の炭素原子を有する低級アルケニルであることもできる。アルケニル基は、アルキルについて使用したのと同じ様式で表し得る。たとえば、「Ｃ２～Ｃ５アルケニル」は、１－プロペニル（たとえば、「Ｃ３アルケニル」）、１－ブテニル（たとえば、「Ｃ４アルケニル」）、２－ブテニル（たとえば、「Ｃ４アルケニル」）、１－ペンテニル（たとえば、「Ｃ５アルケニル）などを含む。
本明細書で使用する、用語「アルキニル」とは、それだけには限定されないが、１－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニルなどを含む、炭素三重結合を含有する２～２０個の炭素原子の一価直鎖状または分枝状の鎖のラジカルをいう。アルキニル基は、非置換または置換であり得る。アルキニル基は２～２０個の炭素原子を有し得る（本明細書で出現する際はいつでも、「２～２０」などの数値範囲は、所定の範囲中のそれぞれの整数をいい、たとえば、「２～２０個の炭素原子」とは、アルキニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子などから、２０個を含む２０個までの炭素原子からなり得ることを意味する）。アルキニル基は、２～１２個の炭素原子を有する中サイズのアルキニルであってもよい。アルキニル基は、２～６個の炭素原子を有する低級アルキニルであることもできる。アルキニル基は、アルキルについて使用したのと同じ様式で表し得る。たとえば、「Ｃ２～Ｃ５アルキニル」は、１－プロピニル（たとえば、「Ｃ３アルキニル」）、１－ブチニル（たとえば、「Ｃ４アルキニル」）、２－ブチニル（たとえば、「Ｃ４アルキニル」）、１－ペンチニル（たとえば、「Ｃ５アルキニル）などを含む。
本明細書で使用する「シクロアルキル」とは、完全飽和の（二重または三重結合がない）単または多環式（たとえば、二環式）炭化水素環系をいう。２つ以上の環で構成される場合、環は、縮合、架橋、またはスピロの様式で一緒に結合されていてよい。本明細書で使用する、用語「縮合」とは、２個の原子および１つの結合を共通に有する２つの環をいう。本明細書で使用する、用語「架橋シクロアルキル」とは、シクロアルキルが、非隣接原子を接続する１個または複数の原子の結合を含有する化合物をいう。本明細書で使用する、用語「スピロ」とは、１個の原子を共通に有する２つの環をいい、この２つの環は、架橋によって結合されていない。シクロアルキル基は、環中に３～３０個の原子、環中に３～２０個の原子、環中に３～１０個の原子、環中に３～８個の原子、または環中に３～６個の原子を含有し得る。シクロアルキル基は、非置換または置換であり得る。モノシクロアルキルの例としては、いかなる様式でもそれだけには限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。縮合シクロアルキル基の例は、デカヒドロナフタレニル、ドデカヒドロ－１Ｈ－フェナレニル、およびテトラデカヒドロアントラセニルであり、架橋シクロアルキル基の例は、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、アダマンタニル、およびノルボルナニルであり、スピロシクロアルキルの例としては、スピロ［３．３］ヘプタン、およびスピロ［４．５］デカンが挙げられる。
本明細書で使用する「シクロアルケニル」とは、少なくとも１つの環中に１つまたは複数の二重結合を含有する単または多環式（たとえば、二環式）の炭化水素環系をいうが、複数存在する場合、二重結合は、すべての環にわたって完全脱局在化されたパイ電子系を形成することができない（それ以外は、本明細書で定義される通り、基は「アリール」である）。シクロアルケニル基は、環中に３～１０個の原子、環中に３～８個の原子、または環中に３～６個の原子を含有し得る。２つ以上の環で構成される場合、環は、縮合、架橋、またはスピロの様式で一緒に接続されていてよい。シクロアルケニル基は、非置換または置換であり得る。
本明細書で使用する「アリール」とは、すべての環にわたって完全脱分極化されたパイ電子系を有する炭素環式（すべて炭素）の単環式または多環式（たとえば、二環式）芳香族環系（２つの炭素環式環が化学結合を共有する縮合環系を含む）をいう。アリール基中の炭素原子の数は、様々であり得る。たとえば、アリール基は、Ｃ６～Ｃ１４アリール基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基、またはＣ６アリール基であり得る。アリール基の例としては、それだけには限定されないが、ベンゼン、ナフタレン、およびアズレンが挙げられる。アリール基は置換または非置換であり得る。本明細書で使用する「ヘテロアリール」とは、１個または複数のヘテロ原子（たとえば、１、２、または３個のヘテロ原子）、すなわち、それだけには限定されないが、窒素、酸素および硫黄を含む、炭素以外の元素を含有する単環式または多環式（たとえば、二環式）芳香族環系（完全に脱局在化されたパイ電子系を含む環系）をいう。ヘテロアリール基の環中の原子の数は、様々であり得る。たとえば、ヘテロアリール基は、環中に４～１４個の原子、環中に５～１０個の原子、または環中に５～６個の原子、たとえば、９個の炭素原子および１個のヘテロ原子、８個の炭素原子および２個のヘテロ原子、７個の炭素原子および３個のヘテロ原子、８個の炭素原子および１個のヘテロ原子、７個の炭素原子および２個のヘテロ原子、６個の炭素原子および３個のヘテロ原子、５個の炭素原子および４個のヘテロ原子、５個の炭素原子および１個のヘテロ原子、４個の炭素原子および２個のヘテロ原子、３個の炭素原子および３個のヘテロ原子、４個の炭素原子および１個のヘテロ原子、３個の炭素原子および２個のヘテロ原子、または２個の炭素原子および３個のヘテロ原子を含有し得る。さらに、用語「ヘテロアリール」は、２つの環、たとえば、少なくとも１つのアリール環および少なくとも１つのヘテロアリール環、または少なくとも２つのヘテロアリール環が、少なくとも１つの化学結合を共有する縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例としては、それだけには限定されないが、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾキサゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソキサゾール、ベンゾイソキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンおよびトリアジンが挙げられる。ヘテロアリール基は置換または非置換であり得る。
本明細書で使用する「ヘテロアルキル」とは、１つまたは複数のヘテロ原子を含有する直鎖状または分枝状の炭化水素鎖（たとえば、アルキル）をいう。ヘテロ原子には有機化学におけるその明白かつ通常の意味が与えられ、これには、それだけには限定されないが、窒素（たとえば、アミノ、一置換アミン、二置換アミンなど）、酸素（たとえば、アルコキシ、エーテル、ヒドロキシルなど）、硫黄およびハロゲンを含む、炭素以外の元素が挙げられる。ヘテロアルキル基は１～２０個の炭素原子を有し得るが、本定義は、数値範囲が指定されていない用語「ヘテロアルキル」の出現もカバーする。ヘテロアルキル基は、１～１２個の炭素原子を有する中サイズのヘテロアルキルであってもよい。ヘテロアルキル基は、１～６個の炭素原子を有する低級ヘテロアルキルであることもできる。様々な実施形態では、ヘテロアルキルは、１～４個のヘテロ原子、１～３個のヘテロ原子、１もしくは２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子を有し得る。化合物のヘテロアルキル基は、「Ｃ１～４ヘテロアルキル」として命名されるまたは類似の命名であり得る。ヘテロアルキル基は１つまたは複数のヘテロ原子を含有し得る。例のみとして、「Ｃ１～４ヘテロアルキル」とは、ヘテロアルキル鎖中に１～４個の炭素原子が存在し、さらに鎖の主鎖中に１つまたは複数のヘテロ原子が存在することを示す。ヘテロアルキル基は置換または非置換であり得る。
本明細書で使用する「ヘテロシクリル」または「ヘテロアリシクリル（ｈｅｔｅｒｏａｌｉｃｙｃｌｙｌ）」とは、３、４、５、６、７、８、９、１０、１８員までの単環式、二環式および三環式環系をいい、炭素原子が１～５個のヘテロ原子と一緒に前記環系を構成している。しかし、複素環は、完全に脱局在化されたパイ電子系がすべての環にわたって生じないように位置する、１つまたは複数の不飽和結合を任意選択で含有し得る。ヘテロ原子は、それだけには限定されないが、酸素、硫黄および窒素を含む、炭素以外の元素である。複素環は、１つまたは複数のカルボニルまたはチオカルボニル官能基をさらに含有してもよく、そのため、定義は、オキソ系およびチオ系、たとえば、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、および環状カルバメートを含む。２つ以上の環で構成される場合、環は、縮合、架橋、またはスピロの様式で一緒に結合されていてよい。本明細書で使用する、用語「縮合」とは、２個の原子および１つの結合を共通に有する２つの環をいう。本明細書で使用する、用語「架橋ヘテロシクリル」または「架橋ヘテロアリシクリル」とは、ヘテロシクリルまたはヘテロアリシクリルが、非隣接原子を接続する１個または複数の原子の結合を含有する化合物をいう。本明細書で使用する、用語「スピロ」とは、１個の原子を共通に有する２つの環をいい、この２つの環は、架橋によって結合されていない。ヘテロシクリルおよびヘテロアリシクリル基は、環中に３～３０個の原子、環中に３～２０個の原子、環中に３～１０個の原子、環中に３～８個の原子、または環中に３～６個の原子を含有し得る。たとえば、５個の炭素原子および１個のヘテロ原子、４個の炭素原子および２個のヘテロ原子、３個の炭素原子および３個のヘテロ原子、４個の炭素原子および１個のヘテロ原子、３個の炭素原子および２個のヘテロ原子、２個の炭素原子および３個のヘテロ原子、１個の炭素原子および４個のヘテロ原子、３個の炭素原子および１個のヘテロ原子、または２個の炭素原子および１個のヘテロ原子。加えて、複素脂環式中の任意の窒素は四級化されていてよい。ヘテロシクリルまたは複素脂環式基は、非置換または置換であり得る。そのような「ヘテロシクリル」または「ヘテロアリシクリル」基の例としては、それだけには限定されないが、１，３－ジオキシン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキサン、１，２－ジオキソラン、１，３－ジオキソラン、１，４－ジオキソラン、１，３－オキサチアン、１，４－オキサチイン、１，３－オキサチオラン、１，３－ジチオール、１，３－ジチオラン、１，４－オキサチアン、テトラヒドロ－１，４－チアジン、２Ｈ－１，２－オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ－オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、アゼパン、ピロリドン、ピロリジオン、４－ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２－オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ－ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、およびそれらのベンゾ縮合アナログ（たとえば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、および／または３，４－メチレンジオキシフェニル）が挙げられる。スピロヘテロシクリル基の例としては、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサスピロ［３．４］オクタン、および２－アザスピロ［３．４］オクタンが挙げられる。
本明細書で使用する「アラルキル」および「アリール（アルキル）」とは、置換基として、低級アルキレン基を介して接続されたアリール基をいう。アラルキルの低級アルキレンおよびアリール基は、置換または非置換であり得る。例として、それだけには限定されないが、ベンジル、２－フェニルアルキル、３－フェニルアルキル、およびナフチルアルキルが挙げられる。
本明細書で使用する「シクロアルキル（アルキル）」とは、置換基として、低級アルキレン基を介して接続されたシクロアルキル基をいう。シクロアルキル（アルキル）の低級アルキレンおよびシクロアルキル基は、置換または非置換であり得る。
本明細書で使用する「ヘテロアラルキル」および「ヘテロアリール（アルキル）」とは、置換基として、低級アルキレン基を介して接続されたヘテロアリール基をいう。ヘテロアラルキルの低級アルキレンおよびヘテロアリール基は、置換または非置換であり得る。例としては、それだけには限定されないが、２－チエニルアルキル、３－チエニルアルキル、フリルアルキル、チエニルアルキル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソキサゾリルアルキル、およびイミダゾリルアルキル、ならびにそれらのベンゾ縮合アナログが挙げられる。
「ヘテロアリシクリル（アルキル）」および「ヘテロシクリル（アルキル）」とは、置換基として、低級アルキレン基を介して接続された複素環式または複素脂環式基をいう。（ヘテロアリシクリル）アルキルの低級アルキレンおよびヘテロシクリルは、置換または非置換であり得る。例としては、それだけには限定されないが、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（メチル）、ピペリジン－４－イル（エチル）、ピペリジン－４－イル（プロピル）、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル（メチル）、および１，３－チアジナン－４－イル（メチル）が挙げられる。
本明細書で使用する、用語「ヒドロキシ」とは、－ＯＨ基をいう。
本明細書で使用する、「アルコキシ」とは、式－ＯＲ［式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）は、本明細書で定義される］をいう。アルコキシの非限定リストは、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、１－メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、フェノキシ、およびベンゾキシである。アルコキシは、置換または非置換であり得る。
本明細書で使用する「アシル」とは、置換基として、カルボニル基を介して接続された水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、およびヘテロシクリル（アルキル）をいう。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、およびアクリルが挙げられる。アシルは、置換または非置換であり得る。
「Ｏ－カルボキシ」基とは、本明細書で定義されるように、Ｒが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－」基をいう。Ｏ－カルボキシは、置換または非置換であり得る。
用語「エステル」および「Ｃ－カルボキシ」とは、Ｒが、Ｏ－カルボキシに関して定義されたものと同じであり得る、「－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基をいう。エステルおよびＣ－カルボキシは、置換または非置換であり得る。
「チオカルボニル」基とは、Ｒが、Ｏ－カルボキシに関して定義されたものと同じであり得る、「－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基をいう。チオカルボニルは、置換または非置換であり得る。「Ｏ－カルバミル」基とは、ＲＡおよびＲＢが、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る、またはＲＡおよびＲＢが、一緒になって、ヘテロアリールまたは複素環を形成する、「－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基をいう。Ｏ－カルバミルは、置換または非置換であり得る。
「Ｎ－カルバミル」基とは、ＲおよびＲＡが、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る、「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）－」基をいう。Ｎ－カルバミルは、置換または非置換でありうる。
「Ｏ－カルバミル」基とは、ＲおよびＲＡが、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る、「－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）－Ｒ」基をいう。Ｎ－カルバミルは、置換または非置換でありうる。
「カルバミド」基とは、ＲおよびＲＡが、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る、「ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）－Ｒ」基をいう。カルバミドは、置換または非置換であり得る。
「カーボネート」基とは、Ｒが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る、「－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ」基をいう。カーボネートは、置換または非置換であり得る。
「Ｏ－チオカルバミル」基とは、ＲＡおよびＲＢが、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る、またはＲＡおよびＲＢが、一緒になって、ヘテロアリールまたは複素環を形成する、「－ＯＣ（＝Ｓ）－Ｎ（ＲＡＲＢ）」基をいう。Ｏ－カルバミルは、置換または非置換であり得る。Ｏ－チオカルバミルは、置換または非置換であり得る。
「Ｎ－チオカルバミル」基とは、ＲおよびＲＡが、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る、「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ）－」基をいう。Ｎ－チオカルバミルは、置換または非置換でありうる。
「Ｃ－アミド」基とは、ＲＡおよびＲＢが、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る、またはＲＡおよびＲＢが、一緒になって、ヘテロアリールまたは複素環を形成する、「－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＡＲＢ）」基をいう。Ｃ－アミドは、置換または非置換であり得る。
「Ｎ－アミド」基とは、ＲおよびＲＡが、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）－」基をいう。Ｎ－アミドは、置換または非置換でありうる。
「Ｓ－スルホンアミド」基とは、ＲＡおよびＲＢが、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る、またはＲＡおよびＲＢが、一緒になって、ヘテロアリールまたは複素環を形成する、「－ＳＯ２Ｎ（ＲＡＲＢ）」基をいう。Ｓ－スルホンアミドは、置換または非置換であり得る。
「Ｎ－スルホンアミド」基とは、ＲおよびＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る、「ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）－」基をいう。Ｎ－スルホンアミドは、置換または非置換でありうる。
本明細書で使用する「シアノ」基とは、「－ＣＮ」基をいう。
本明細書で使用する、用語「ハロゲン原子」または「ハロゲン」とは、元素周期表の７列目の放射線安定原子、たとえば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素のうちのいずれか１つを意味する。
本明細書で使用する「ニトロ」基とは、「－ＮＯ２」基を意味する。
本明細書で使用する「スルフェニル」基とは、Ｒが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る、「－ＳＲ」基をいう。スルフェニルは、置換または非置換であり得る。
本明細書で使用する「スルフィニル」基とは、Ｒが、スルフェニルに関して定義されたものと同じであり得る、「－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ」基をいう。スルフィニルは、置換または非置換であり得る。
本明細書で使用する「スルホニル」基とは、Ｒが、スルフェニルに関して定義されたものと同じであり得る、「ＳＯ２Ｒ」基をいう。スルホニルは、置換または非置換であり得る。
本明細書で使用する「ハロアルキル」とは、水素原子のうちの１つまたは複数が、ハロゲンによって置き換えられたアルキル基（たとえば、モノ－ハロアルキル、ジ－ハロアルキル、トリ－ハロアルキル、およびポリハロアルキル）をいう。そのような基としては、それだけには限定されないが、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１－クロロ－２－フルオロメチル、２－フルオロイソブチル、およびペンタフルオロエチルが挙げられる。ハロアルキルは、置換または非置換であり得る。
本明細書で使用する「ハロアルコキシ」とは、１個または複数の水素原子がハロゲンによって置き換えられたアルコキシ基（たとえば、モノ－ハロアルコキシ、ジ－ハロアルコキシ、およびトリ－ハロアルコキシ）をいう。そのような基としては、それだけには限定されないが、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１－クロロ－２－フルオロメトキシ、および２－フルオロイソブトキシが挙げられる。ハロアルコキシは、置換または非置換であり得る。
本明細書で使用する、用語「アミノ」および「非置換アミノ」とは、－ＮＨ２基をいう。
本明細書で使用する「一置換アミン」基とは、ＲＡが、本明細書で定義されるように、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る、「－ＮＨＲＡ」基をいう。ＲＡは、置換または非置換であり得る。一置換アミン基は、たとえば、モノ－アルキルアミン基、モノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン基、モノ－アリールアミン基、モノ－Ｃ６～Ｃ１０アリールアミン基などを含み得る。一置換アミン基の例としては、それだけには限定されないが、－ＮＨ（メチル）、－ＮＨ（フェニル）などが挙げられる。
本明細書で使用する「二置換アミン」基とは、ＲＡおよびＲＢが、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る、またはＲＡおよびＲＢが、一緒になって、ヘテロアリールまたは複素環を形成する、「－ＮＲＡＲＢ」基をいう。ＲＡおよびＲＢは、独立して、置換または非置換であり得る。二置換アミン基は、たとえば、ジ－アルキルアミン基、ジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン基、ジ－アリールアミン基、ジ－Ｃ６～Ｃ１０アリールアミン基などを含み得る。二置換アミン基の例としては、それだけには限定されないが、－Ｎ（メチル）２、－Ｎ（フェニル）（メチル）、－Ｎ（エチル）（メチル）などが挙げられる。
本明細書で使用する「一置換アミン（アルキル）」基とは、置換基として、低級アルキレン基を介して接続された、本明細書で提供される通りの一置換アミンをいう。一置換アミン（アルキル）は、置換または非置換であり得る。一置換アミン（アルキル）基は、たとえば、モノ－アルキルアミン（アルキル）基、モノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１～Ｃ６アルキル）基、モノ－アリールアミン（アルキル）基、モノ－Ｃ６～Ｃ１０アリールアミン（Ｃ１～Ｃ６アルキル）基などを含み得る。一置換アミン（アルキル）基の例としては、それだけには限定されないが、－ＣＨ２ＮＨ（メチル）、－ＣＨ２ＮＨ（フェニル）、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（メチル）、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（フェニル）などが挙げられる。
本明細書で使用する「二置換アミン（アルキル）」基とは、置換基として、低級アルキレン基を介して接続された、本明細書で提供される通りの二置換アミンをいう。二置換アミン（アルキル）は、置換または非置換であり得る。二置換アミン（アルキル）基は、たとえば、ジ－アルキルアミン（アルキル）基、ジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１～Ｃ６アルキル）基、ジ－アリールアミン（アルキル）基、ジ－Ｃ６～Ｃ１０アリールアミン（Ｃ１～Ｃ６アルキル）基などを含み得る。二置換アミン（アルキル）基の例としては、それだけには限定されないが、－ＣＨ２Ｎ（メチル）２、－ＣＨ２Ｎ（フェニル）（メチル）、－ＣＨ２Ｎ（エチル）（メチル）、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（メチル）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（フェニル）（メチル）、－ＮＣＨ２ＣＨ２（エチル）（メチル）などが挙げられる。
本明細書で使用する、用語「ジアミノ－」は、ＲＡ、ＲＣ、およびＲＤが、本明細書で定義されるように、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得、ＲＢは、２つの「Ｎ」基を接続し、（ＲＡ、ＲＣおよびＲＤとは独立して）置換または非置換アルキレン基であり得る、「－Ｎ（ＲＡ）ＲＢ－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）」基を示す。ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、独立して、さらに置換または非置換であり得る。
本明細書で使用する、用語「ポリアミノ」は、「－（Ｎ（ＲＡ）ＲＢ－）ｎ－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）」を示す。例示のために、用語ポリアミノは、－Ｎ（ＲＡ）アルキル－Ｎ（ＲＡ）アルキル－Ｎ（ＲＡ）アルキル－Ｎ（ＲＡ）アルキル－Ｈを含み得る。一部の実施形態では、ポリアミノのアルキルは、本明細書の他の箇所で開示されている通りである。この例は４つの反復単位のみを有するが、用語「ポリアミノ」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の反復単位からなり得る。ＲＡ、ＲＣ、およびＲＤは、本明細書で定義されるように、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得、ＲＢは、２つの「Ｎ」基を接続し、（ＲＡ、ＲＣおよびＲＤとは独立して）置換または非置換アルキレン基であり得る。ＲＡ、ＲＣ、およびＲＤは、独立して、さらに置換または非置換であり得る。ここで記述されるように、ポリアミノは、介在するアルキル基を有するアミン基を含む（アルキルは本明細書の他の箇所で定義されている通りである）。
本明細書で使用する、用語「エーテル」は、反復－アルキル－Ｏ－アルキル基を示す。例示のために、用語エーテルは、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）を含み得る。一部の実施形態では、ポリエーテルのアルキルは、本明細書の他の箇所で開示されている通りである。本明細書で使用する、用語「ジエーテル－」は、本明細書で定義されるように、ＲＡが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得、ＲＢが、２つの「Ｏ」基を接続し、置換または非置換アルキレン基であり得る、「－ＯＲＢＯ－ＲＡ」基を示す。ＲＡは、独立して、さらに置換または非置換であり得る。
本明細書で使用する、用語「ポリエーテル」は、反復－（ＯＲＢ－）ｎＯＲＡ基を示す。例示のために、用語ポリエーテルは、－Ｏアルキル－Ｏアルキル－Ｏアルキル－Ｏアルキル－ＯＲＡを含み得る。一部の実施形態では、ポリエーテルのアルキルは、本明細書の他の箇所で開示されている通りである。この例は４つの反復単位のみを有するが、用語「ポリエーテル」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の反復単位からなり得る。ＲＡは、本明細書で定義されるように、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。ＲＢは、置換または非置換アルキレン基であり得る。ＲＡは、独立して、さらに置換または非置換であり得る。ここで記述されるように、ポリエーテルは、介在するアルキル基を有するエーテル基を含む（アルキルは本明細書の他の箇所で定義されている通りであり、任意選択で置換されていてよい）。
置換基の数が指定されていない場合（たとえば、ハロアルキル）、１つまたは複数の置換基が存在してもよい。たとえば、「ハロアルキル」は、同じまたは異なるハロゲンのうちの１つまたは複数を含み得る。別の例として、「Ｃ１～Ｃ３アルコキシフェニル」は、１、２または３個の原子を含有する同じまたは異なるアルコキシ基のうちの１つまたは複数を含み得る。別の例として、Ｃ２～Ｃ６アルキニルは、１、２、または３つの三重結合を含み得る。
本明細書で使用するラジカルは、ラジカルを含有する種が別の種に共有結合し得るような、単一の不対電子を有する種を示す。したがって、このコンテキストにおいて、ラジカルは、必ずしもフリーラジカルである必要はない。むしろ、ラジカルは、より大きな分子の特定の部分を示す。用語「ラジカル」は、用語「基」と互換性があるように使用することができる。
本明細書で使用する「天然アミノ酸側鎖」とは、天然に存在するアミノ酸の側鎖置換基をいう。天然に存在するアミノ酸は、α－炭素に結合した置換基を有する。天然に存在するアミノ酸としては、アルギニン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン、メチオニン、トリプトファン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、バリン、プロリン、およびグリシンが挙げられる。
本明細書で使用する「非天然アミノ酸側鎖」とは、天然に存在しないアミノ酸の側鎖置換基をいう。非天然アミノ酸としては、β－アミノ酸（β３およびβ２）、ホモアミノ酸、プロリンおよびピルビン酸誘導体、３置換アラニン誘導体、グリシン誘導体、環置換フェニルアラニンおよびチロシン誘導体、直鎖コアアミノ酸、ならびにＮ－メチルアミノ酸が挙げられる。例示的な非天然アミノ酸はＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｄｇｅから入手可能であり、「非天然アミノ酸および誘導体（ｕｎｎａｔｕｒａｌ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ ＆ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）」の下に列挙されている。また、その全体が参照として組み込まれているＴｒａｖｉｓ Ｓ．ＹｏｕｎｇおよびＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｓｃｈｕｌｔｚ、「Ｂｅｙｏｎｄ ｔｈｅ Ｃａｎｏｎｉｃａｌ ２０ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ：Ｅｘｐａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｌｅｘｉｃｏｎ」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２０１０年、２８５：１１０３９～１１０４４頁も参照されたい。
２つの置換基は、それらが結合している原子または複数の原子と一緒になって、スピロであるまたは化合物の残りの部分と縮合した環を形成し得る。
特定のラジカル命名法は、コンテキストに応じて、モノラジカルまたはジラジカルのいずれかを含むことができることが理解されよう。たとえば、置換基が分子の残りの部分と２つの結合点を必要とする場合、置換基はジラジカルであることが理解されよう。たとえば、２つの結合点を必要とするアルキルとして同定された置換基としては、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－などのジラジカルが挙げられる。他のラジカル命名法は、ラジカルが「アルキレン」または「アルケニレン」などのジラジカルであることを明白に示す。
置換基がジラジカル（すなわち、分子の残りの部分に対して２つの結合点を有する）として示されている場合はいつでも、置換基は、別段に指定しない限りは任意の方向の立体配置で結合することができることを理解されたい。したがって、たとえば、－ＡＥ－または
Figure 2024511012000018
 として示される置換基としては、置換基が、Ａが分子の最も左の結合点に結合しているように配向されている場合、およびＡが分子の最も右の結合点に結合している事例が挙げられる。
用語「薬剤」または「試験薬剤」としては、任意の物質、分子、元素、化合物、実体、またはその組合せが挙げられる。これには、それだけには限定されないが、たとえば、タンパク質、ポリペプチド、ペプチドまたは模倣体、有機小分子、多糖、ポリヌクレオチドなどが挙げられる。これは、天然物、合成化合物、もしくは化学物質、または２つ以上の物質の組合せであることができる。別段に指定しない限りは、用語「薬剤」、「物質」、および「化合物」は、本明細書で互換性があるように使用される。
用語「類似体」とは、参照分子と構造的に似ているが、参照分子の特定の置換基を代替の置換基で置き換えることによって、標的化かつ制御された様式で改変されている分子をいうために本明細書で使用する。参照分子と比較して、類似体は、当業者によって、同じ、同様の、または改善された有用性を示すと予想されるであろう。改善された特徴（標的分子に対するより高い結合親和性など）を有する既知の化合物の変異体を同定するための、類似体の合成およびスクリーニングは、製薬化学において周知の手法である。
１つまたは複数のキラル中心を有する本明細書に記載の任意の化合物において、絶対立体化学が明白に指示されていない場合、それぞれの中心は、独立してＲ－立体配置もしくはＳ－立体配置のものまたはその混合物であり得ることが理解されよう。したがって、本明細書で提供した化合物は、鏡像異性的に純粋、鏡像異性的に富む、ラセミ混合物、ジアステレオマー的に純粋、ジアステレオマー的に富む、または立体異性混合物であり得る。さらに、１つまたは複数の二重結合を有してＥまたはＺとして定義することができる幾何異性体を生じる本明細書に記載の任意の化合物において、それぞれの二重結合は、独立してＥまたはＺその混合物であり得ることが理解されよう。１つまたは複数のキラル中心を有する本明細書で記載の任意の化合物において、すべての可能なジアステレオマーも想定されることが理解されよう。本明細書で記載の任意の化合物において、すべての互変異性体が想定されることが理解されよう。本明細書で記載の任意の化合物において、含まれている原子のすべての同位体が想定されることも理解されよう。たとえば、水素の任意の事例としては、水素－１（プロチウム）、水素－２（ジュウテリウム）、水素－３（トリチウム）または他の同位体を挙げ得、炭素の任意の事例としては、炭素－１２、炭素－１３、炭素－１４または他の同位体を挙げ得、酸素の任意の事例としては、酸素－１６、酸素－１７、酸素－１８または他の同位体を挙げ得、フッ素の任意の事例としては、フッ素－１８、フッ素－１９または他の同位体のうちの１つまたは複数を挙げ得、硫黄の任意の事例としては、硫黄－３２、硫黄－３４、硫黄－３５、硫黄－３６または他の同位体を挙げ得る。
本明細書で使用する、用語「阻害剤」とは、標的バイオ分子の活性を阻害または減少させる任意の化合物、分子または組成物を意味する。阻害は、たとえば、標的のリン酸化を遮断する（たとえば、リン酸化実体であるアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）と競合する）ことによって、活性位置外の位置に結合し、立体構造変化によるその活性に影響を与えることによって、またはキナーゼから、それらが細胞安定性に関して依存する分子シャペロン系へのアクセスを奪い、それらのユビキチン化および分解をもたらすことによって、達成し得る。
「プロドラッグ」とは、ｉｎ ｖｉｖｏで親薬物へと変換される薬剤をいう。プロドラッグは、一部の状況下では、これらが親薬物よりも投与が容易であり得るため、しばしば有用である。これらは、たとえば、経口投与によって生物が利用可能であり得る一方で、親はそうではない場合がある。また、プロドラッグは、親薬物よりも医薬組成物中における溶解度が改善されている場合もある。それだけには限定されないが、プロドラッグの一例は、水溶性が移動性にとって有害である細胞膜を横切って透過することを容易にするためにエステル（「プロドラッグ」）として投与するが、その後、水溶性が有益である細胞内に入った後はカルボン酸である活性実体へと代謝的に加水分解される、化合物であろう。プロドラッグのさらなる例は、酸基と結合した短いペプチド（ポリアミノ酸）であってよく、ペプチドが代謝されて活性部分が露呈される。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製するための慣用手順は、たとえば、その全体が本明細書に参照として組み込まれているＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）に記載されている。本明細書で開示されているキナゾリニル化合物は、対象の体内に入るとキナゾリニル化合物を放出するプロドラッグとして修飾され得る。
用語「プロドラッグエステル」とは、生理的条件下で加水分解されるいくつかのエステル形成基のうちの任意のものを付加することによって形成される、本明細書で開示されている化合物（たとえば、キナゾリニル化合物）の誘導体をいう。プロドラッグエステル基の例としては、ピボイルオキシメチル（ｐｉｖｏｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）、アセトキシメチル、フタリジル、インダニル、およびメトキシメチル、ならびに、（５－Ｒ－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基を含む当分野で知られている他のそのような基が挙げられる。プロドラッグエステル基の他の例は、たとえば、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５年）、ならびに「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ： Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ」、Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１４～２１頁（１９８７年）（カルボキシル基を含有する化合物のプロドラッグとして有用なエステルの例を提供する）中に見つけることができる。上述の参考文献のそれぞれは、その全体が本明細書に参照として組み込まれている。
本明細書で開示する化合物の「代謝物」は、化合物を生物学的環境内に導入した際に生成される活性種を含む。
「溶媒和物」とは、本明細書に記載の溶媒と化合物、代謝物、またはその塩との相互作用によって形成される化合物をいう。適切な溶媒和物は、水和物を含む薬学的に許容される溶媒和物である。
用語「薬学的に許容される塩」とは、生物学的または他の様式で、医薬品における使用について望ましくないものではない、化合物の生物学的な有効性および特性を保持する塩をいう。多くの場合、本明細書における化合物は、アミノおよび／もしくはカルボキシル基またはそれに類似の基の存在のおかげで酸および／または塩基塩を形成することができる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸を用いて形成することができる。塩が由来することができる無機酸としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩が由来することができる有機酸としては、たとえば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基を用いて形成することができる。塩が由来することができる無機塩基としては、たとえば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられ、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩が特に好ましい。塩が由来することができる有機塩基としては、たとえば、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられ、具体的にはイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンなどである。ＵＳ４７８３４４３Ａ、Ｊｏｈｎｓｔｏｎら、１９８７年９月１１日公開（その全体が本明細書に参照として組み込まれている）に記載されているように、多くのそのような塩が当分野で知られている。
用語「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」としては、任意かつすべての溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが挙げられる。薬学活性のある物質のための、そのような培地および薬剤の使用は、当分野で周知である。任意の慣用の培地または薬剤が活性成分と不適合である場合以外は、治療的組成物中におけるその使用が企図される。さらに、当分野において一般的に使用されているものなどの様々なアジュバントが含まれ得る。医薬組成物中への様々な構成要素の包含に関する考慮は、たとえば、その全体が本明細書に参照として組み込まれているＧｉｌｍａｎら（編）（１９９０年）、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎのＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第８版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに記載されている。
本明細書で使用する「有効量」または「治療上有効な量」とは、疾患または状態の症状のうちの１つまたは複数の発症の可能性をある程度まで軽減させる、または低下させる（疾患または状態を治癒することを含む）ために有効な治療剤の量をいう。「治癒すること」とは、疾患または状態の症状が排除されることを意味するが、特定の長期的または永続的な効果は、治癒が得られた後でさえも存在し得る（大規模な組織損傷など）。
本明細書で開示されている処置される「患者」または「対象」は、一部の実施形態では、ヒト患者であるが、本開示の主題の原理が、哺乳動物を含むすべての脊椎動物種に関して有効であり、それらは用語「対象」および「患者」に含まれることを意図することが理解されるべきである。好適な対象は、一般に、哺乳動物対象である。本明細書で記載の主題は、研究における使用、ならびに獣医学および医学適用が見出される。本明細書で使用する、用語「哺乳動物」は、それだけには限定されないが、ヒト、非人霊長類、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ウサギ、げっ歯類（たとえば、ラットまたはマウス）、サルなどが挙げられる。ヒト対象は、新生児、乳児、若年、成人、および老人対象を含む。
用語「処置」、「処置すること」、「処置する」などは、その通常の意味が与えられるものとし、また、本明細書において、一般に、所望の薬理学的および／または生理学的効果を得ることをいうことを含むものとする。効果は、疾患もしくはその症状を完全にもしくは部分的に防止する点で予防的であり得、ならびに／または疾患および／もしくは疾患に起因する有害作用を部分的にもしくは完全に安定化もしくは治癒する点で治療的であり得る。本明細書で使用する「処置」は、その通常の意味が与えられるものとし、また、哺乳動物、特にヒトにおける疾患の任意の処置をカバーするものとし、（ａ）疾患もしくは症状を罹患し得るが、それを有するとはまだ診断されていない対象において、その疾患もしくは症状が生じることを防止すること、（ｂ）疾患症状を阻害すること、たとえば、その進展を停止させること、ならびに／または（ｃ）疾患症状を軽減させること、たとえば、疾患または症状の退行を引き起こすことを含む。
本明細書で使用するセクション見出しは、構成目的のみのものであり、記載の主題をどのような様式でも限定するものとは解釈されない。それだけには限定されないが、特許、特許出願、論文、書籍、専門書、およびインターネットウェブページを含む、本出願において引用されるすべての文献および同様の資料は、あらゆる目的のためにそれらの全体において参照により本明細書に明白に組み込まれる。組み込まれた参考文献における用語の定義が本教示において提供された定義とは異なって見える場合、本教示において提供された定義が優先するものとする。わずかな、非実質的な変動が、本明細書における本教示の範囲内であるように、本教示において議論される温度、濃度、時間などの前に暗示された「約」が存在することが理解されるであろう。本出願において、単数形の使用は、別段に具体的に記述しない限りは、複数を含む。
本出願において使用する用語およびフレーズ、ならびにその変形は、特に添付の特許請求の範囲において、別段に明白に記述しない限りは、限定とは反対にオープンエンドとして解釈されるべきである。前述のものの例として、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、「限定なしに含む」、「それだけには限定されないが、含む」などを意味すると読み取るべきであり、本明細書で使用する、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する」または「により特徴付けられた」と同義であり、包括的またはオープンエンドであり、追加の、列挙されていない要素または方法ステップを除外せず、用語「有する」は、「少なくとも有する」として解釈されるべきであり、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」は、「それだけには限定されないが、含む」として解釈されるべきであり、用語「例」は、議論中の項目の、排他的または限定的なリストではなく、その例示的な事例を提供するために使用され、「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」、または「望ましい」のような用語、および類似の意味の語の使用は、特定の特徴が、本発明の構造または機能に重大、必須、またはさらには重要であることを暗示するとしてではなく、代わりに、本発明の特定の実施形態において利用されてもされなくてもよい代替または追加の特徴を強調することを単に意図するとして理解されるべきである。さらに、用語「含むこと」は、フレーズ「少なくとも有する」または「少なくとも含む」と同義に解釈されるものとする。方法のコンテキストにおいて使用する場合、用語「含む」とは、方法が、少なくとも列挙されたステップを含み、追加のステップを含んでもよいことを意味する。化合物、組成物またはデバイスのコンテキストにおいて使用する場合、用語「含む」は、化合物、組成物、またはデバイスが、少なくとも列挙された特徴または成分を含むだけでなく、追加の特徴または成分を含んでもよいことを意味する。同様に、接続詞「または」で連結された一群の項目は、その群の中で相互に排他的である必要があるとして読み取るべきではなく、むしろ、別段に明白に記述しない限りは、「および／または」として読み取るべきである。
加えて、フレーズ「から本質的になる」は、具体的に列挙されている要素および特許請求される技術の基本的で新規の特徴に実質的に影響を及ぼさないそれらの追加の要素を含むことが理解されるであろう。フレーズ「からなる」は、指定されていないいずれの要素も除外する。
本明細書における実質的に任意の複数形および／または単数形の用語の使用に関して、当業者は、コンテキストおよび／または適用に適切である場合、複数形から単数形および／または単数形から複数形に読み替えることができる。様々な単数形／複数形の並びが、明瞭性のために本明細書において明白に示され得る。不定冠詞「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」は、複数を除外しない。特定の測定値が互いに異なる従属請求項で列挙されているという単なる事柄は、これらの測定値の組合せを有利に使用することができないことを示すものではない。特許請求の範囲における任意の参照記号は、範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
導入
多数の疾患が、細胞分裂、分化、およびアポトーシスによる細胞死を制御するものを含む正常なプロセスの不適切な調節から生じる。プロテインキナーゼは、これらの調節プロセスにおいて重大な役割を果たす。キナーゼ阻害剤は、疾患、たとえばがんを処置する（たとえば、有糸分裂プロセスを阻害することによって）ために使用されている。しかし、様々なキナーゼの阻害剤が既知であるにも関わらず、過剰増殖性疾患などの疾患の処置のために使用される選択的阻害剤へのニーズが依然として存在し、これは、現在の化合物に優る１つまたは複数の利点を提供する。これら利点としては、改善された活性および／または有効性、それぞれの治療ニーズに応じた有益なキナーゼ選択性プロファイル、改善された副作用プロファイル、たとえば、より少ない望ましくない副作用、より低強度の副作用、または減少した（細胞）毒性、罹患細胞における変異型受容体の改善された標的化、改善された物理化学特性、たとえば、水、体液および／または医薬製剤への溶解性／安定性、改善された薬物動態特性、たとえば、用量減少またはより容易な投与スキームが可能になること、たとえば、より短い合成経路またはより容易な精製による、より容易な原薬製造が挙げられる。本明細書で開示するいくつかの実施形態は、これらの利点（またはその他）のうちの１つまたは複数を達成する化合物に関する。本明細書で開示するいくつかの実施形態は、公知の原薬の１つまたは複数の欠点に対処する化合物に関する。
キナーゼ活性を破壊し、およびまたはプロテインキナーゼを阻害するキナーゼ阻害剤を本明細書で開示する。いくつかの実施形態では、キナゾリニル化合物、キナゾリニル化合物を使用する方法、キナゾリニル化合物を含む組成物、およびキナゾリニル化合物を使用した処置方法を本明細書で開示する。いくつかの実施形態では、開示されているキナゾリニル化合物は、キナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、開示されているキナゾリニル化合物は、がん、自己免疫疾患、および／またはＤＭＤを処置する方法において有用である。
いくつかの実施形態では、開示されているキナゾリニル化合物は、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４、ＦＭＳ、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＰＬＫ４、ＦＬＴ３、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＦＬＴ３（Ｆ６９１Ｌ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１Ｉ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｈ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（Ｋ６６３Ｑ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１ｌ）、ＭＹＬＫ４、ＮＵＡＫ２、ＣＳＦ１Ｒ、ＤＡＰＫ３、ＲＩＯＫ２、ＨＩＰＫ１、ＡＬＫ、ＭＹＬＫ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、ＶＥＧＦＲ、ＪＡＫ１、ＡＢＬ１、ＤＡＰＫ２、およびＬＴＫからなる群から選択される１つまたは複数のプロテインキナーゼを直接標的とする、および／または阻害する。いくつかの実施形態では、開示されているキナゾリニル化合物は、ａｂｌ、Ａｋｔ、Ａｕｒｏｒａ－Ａ、Ａｕｒｏａ－Ｂ、Ａｕｒｏｒａ－Ｃ、ＡＴＫ、ｂｃｒ－ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ－Ｋｉｔ、ｃ－Ｍｅｔ、ｓ－Ｓｒｃ、ｃ－ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２ ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｒＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＲＫ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、Ｆｇｒ、ｆｉｔ－１、ＦＬＫ－４、Ｆｐｓ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＨＥＲ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＮＳ－Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、Ｒｏｓ、Ｔｉｅ１、Ｔｉｅ２、Ｔｒｋ、Ｙｅｓ、およびＺａｐ７０からなる群から選択される１つまたは複数のプロテインキナーゼを直接標的とする、および／または阻害する。いくつかの実施形態では、開示されているキナゾリニル化合物は、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路に関与するプロテインキナーゼを直接標的とする、および／または阻害する。いくつかの実施形態では、開示されているキナゾリニル化合物は、脂質キナーゼを直接標的とする、および／または阻害する。いくつかの実施形態では、開示されているキナゾリニル化合物は、プロテインキナーゼと構造が類似するキナーゼの別の群を構成する脂質キナーゼ（たとえば、ＰＩ３Ｋ）を直接標的とする、および／または阻害する。
化合物
本明細書の他の箇所で開示されている通り、いくつかの実施形態は、キナゾリニル化合物に関する。いくつかの実施形態では、キナゾリニル化合物は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）のうちの１つまたは複数によって表される。いくつかの実施形態では、キナゾリニル化合物は、図１Ａ～１Ｅの構造のうちの任意の１つまたは複数によって表される。
式（Ｉ）の化合物
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の構造を有するキナゾリニル化合物：
Figure 2024511012000019
 （または立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容されるその塩）に関する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換された６～１０員アリール、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたカルバミド、－ＣＮ、および－ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して、水素、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、もしくは任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６カルボシクリルから選択される、またはその代わりに、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＯＲ６、または任意選択で置換された（ヘテロシクリル）アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、メチル、任意選択で置換された２～１０員ヘテロアルキル、および（ヘテロシクリル）アルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、ハロゲン、およびＣ１～６アルコキシからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒａは、水素、または任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ａ環は、任意選択で置換されたヘテロアリールである。
本明細書の他の箇所で開示されている通り、いくつかの実施形態では、Ａ環は、任意選択で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａ環は、５個の環員を有する任意選択で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａ環は、１、２、３、または４個のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、Ａ環が１つまたは複数の任意選択の置換基を含む場合、任意選択の置換基は、本明細書の他の箇所で開示されている通りである。いくつかの実施形態では、Ａ環が１つまたは複数の任意選択の置換基を含む場合、１つまたは複数の任意選択の置換基は、独立して、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルケニル、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６カルボシクリル、任意選択で置換されたエーテル（たとえば、任意選択で置換された－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル））、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、およびＣ１～Ｃ３アルコキシからなる群から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ａ環が１つまたは複数の任意選択の置換基を含む場合、１つまたは複数の任意選択の置換基は、独立して、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル、および任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６カルボシクリルからなる群から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ａ環が１つまたは複数の任意選択の置換基を含む場合、１つまたは複数の任意選択の置換基は、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ４カルボシクリル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、およびＣ１～Ｃ３アルコキシからなる群から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ａ環が１つまたは複数の任意選択の置換基を含む場合、１つまたは複数の任意選択の置換基は、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、およびＣ１～Ｃ４カルボシクリルからなる群から選択され得る。
いくつかの実施形態では、Ａ環は、環構造（ＡＩａ）：
Figure 2024511012000020
 によって表される。いくつかの実施形態では、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、およびＸｄのそれぞれは、独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、およびＸｄのうちの任意の１つまたは複数は、１つまたは複数のＲｂまたはＨ基によって置換されていてよい（たとえば、式中、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、および／またはＸｄは、ＣまたはＮ原子である）。いくつかの実施形態では、Ｒｂのそれぞれの事例は、存在する場合、独立して、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル、および任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６カルボシクリルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒｂのそれぞれの事例は、存在する場合、独立して、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ３アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ１０アルケニル、および任意選択で置換されたＣ３～Ｃ４カルボシクリルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ｎは、０、１、２、３、または４から選択される整数である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは０である。いくつかの実施形態では、それぞれのＲｂは、存在する場合、環構造（ＡＩａ）内のＣまたはＮ原子に結合した－Ｈを置き換える。いくつかの実施形態では、Ｒｂのそれぞれの事例は、存在する場合、
Figure 2024511012000021
 からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ｍは、１、２、３、または４から選択される整数である。いくつかの実施形態では、ｍは、１または２から選択される整数である。いくつかの実施形態では、Ｒｂのそれぞれの事例は、存在する場合、
Figure 2024511012000022
 からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、環構造（ＡＩａ）は、
Figure 2024511012000023
 からなる群から選択される構造によってさらに表され、それぞれの可変基は、本明細書の他の箇所で定義されている通りである。いくつかの実施形態では、本明細書の他の箇所で開示されている通り、それぞれのＲｂは、存在する場合、環構造（ＡＩａ）内のＣまたはＮ原子に結合した－Ｈを置き換える。
いくつかの実施形態では、環構造（ＡＩａ）は、
Figure 2024511012000024
 からなる群から選択される構造によって表され、それぞれの可変基は、本明細書の他の箇所で定義されている通りである。いくつかの実施形態では、本明細書の他の箇所で開示されている通り、それぞれのＲｂは、存在する場合、環構造（ＡＩａ）内のＣまたはＮ原子に結合した－Ｈを置き換える。
いくつかの実施形態では、Ａ環は、以下の構造：
Figure 2024511012000025
 からなる群から選択される構造であり、そのうちの任意のものが、存在する任意の炭素または窒素原子のうちの１つまたは複数の－Ｈ原子を置換基（たとえば、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルキルおよび任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６カルボシクリル）で置き換えることによって、さらに任意選択で置換されていてよい。
いくつかの実施形態では、Ａ環は、
Figure 2024511012000026
 からなる群から選択される構造である。
いくつかの実施形態では、Ａ環は、以下：
Figure 2024511012000027
 のうちの１つまたは複数によって表される構造ではない。一部の実施形態では、Ａ環は、以下：
Figure 2024511012000028
 のうちの１つまたは複数によって表される構造ではない。
本明細書の他の箇所で開示されている通り、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換された６～１０員アリール、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたカルバミド、－ＣＮ、および－ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は、本明細書の他の箇所で定義されている通りである）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１がヘテロアリールまたはヘテロシクリル基である場合、環は、１、２、３、４個以上のヘテロ原子を含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、以下の構造：
Figure 2024511012000029
 からなる群から選択される構造であり、そのうちの任意のものが、存在する任意の炭素または窒素原子の１つまたは複数の－Ｈ原子を置換基で置き換えることによってさらに任意選択で置換されていてよい。１つまたは複数の任意選択の置換は、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、エーテル（たとえば、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル））およびＣ１～Ｃ３アルコキシからなる群から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１置換基が１つまたは複数の任意選択の置換基を含む場合、１つまたは複数の任意選択の置換基は、独立して、アミノ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびハロゲンからなる群から選択され得る。
本明細書の他の箇所で開示さている通り、いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＯＲ６、または任意選択で置換された（ヘテロシクリル）アルキニル（式中、Ｒ６は、本明細書の他の箇所で開示されている通りである）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、（ヘテロシクリル）アルキニルであり、アルキニルは、Ｃ２～Ｃ６アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、以下の構造：
Figure 2024511012000030
 ［式中、Ｒｃは、１～２個のヘテロ原子を有する３～８員ヘテロシクリル、または１～２個のヘテロ原子を有する２～６員ヘテロアルキルである］によって表される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、以下の構造：
Figure 2024511012000031
 ［式中、Ｒｃは、１～２個のヘテロ原子を有する３～８員ヘテロシクリルである］によって表される。いくつかの実施形態では、Ｒｃは、複素環式基中に１個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒｃは、下記：
Figure 2024511012000032
 に示される通りの構造によって表される。いくつかの実施形態では、Ｒｃは、ヘテロアルキル基中に１個のヘテロ原子を有するヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｃは、下記：
Figure 2024511012000033
 に示される通りの構造によって表される。
いくつかの実施形態では、ｏは、１、２、３、４、または５から選択される整数である。いくつかの実施形態では、ｏは、１、２、３、または４から選択される整数である。いくつかの実施形態では、ｏは３である。いくつかの実施形態では、ｏは１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511012000034
 からなる群から選択される。
本明細書の他の箇所で開示されている通り、いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、ハロゲン、およびＣ１～６アルコキシからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は－ＯＭｅである。
本明細書の他の箇所で開示されている通り、いくつかの実施形態では、Ｒａは、水素、または任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒａは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒａはメチルである。
式（Ｉ）の構造のいくつかの実施形態では、Ｒａが－Ｈであり、Ｒ３が－ＯＭｅであり、Ｒ１が、
Figure 2024511012000035
 であり、Ｒ２が、以下の構造：
Figure 2024511012000036
 のうちの１つである場合、Ａ環は、以下：
Figure 2024511012000037
 ではない。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）は、以下の構造：
Figure 2024511012000038
 のうちのいずれのものも含まない。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）は、以下の構造：
Figure 2024511012000039
 のうちのいずれのものも含まない。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）は、以下の構造：
Figure 2024511012000040
 のうちのいずれのものも含まない。
式（Ｉ）の構造のいくつかの実施形態では、Ｒ２が、
Figure 2024511012000041
 である場合、Ｒ１は、
Figure 2024511012000042
 ではない。
式（Ｉ）の構造のいくつかの実施形態では、Ｒ２が、
Figure 2024511012000043
 である場合、Ｒ１は、
Figure 2024511012000044
 である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2024511012000045
Figure 2024511012000046
Figure 2024511012000047
Figure 2024511012000048
Figure 2024511012000049
Figure 2024511012000050
 からなる群から選択される化合物によって表される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－Ｎ－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、Ｎ－（５－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－Ｎ－（１Ｈ－ピロール－２－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）オキサゾール－４－アミン、Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）－５－メチルオキサゾール－２－アミン、Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）－５－メチルチアゾール－２－アミン、Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）－５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン、Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）－５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン、２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－Ｎ－（５－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）－Ｎ－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）キナゾリン－４－アミン、Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）チアゾール－４－アミン、Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－アミン、Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－アミン、Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－アミン、２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）－Ｎ－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）キナゾリン－４－アミン、６－メトキシ－２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、６－メトキシ－Ｎ２，Ｎ２－ジメチル－Ｎ４－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－２，４－ジアミン、Ｎ２－ブチル－６－メトキシ－Ｎ４－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－２，４－ジアミン、６－メトキシ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（ピペラジン－１－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、６－メトキシ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、６－メトキシ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－モルホリノ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、Ｎ２－シクロプロピル－６－メトキシ－Ｎ４－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－２，４－ジアミン、２－（アゼチジン－１－イル）－６－メトキシ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、６－メトキシ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（ピロリジン－１－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、６－メトキシ－４－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－２－カルボニトリル、６－メトキシ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（ピペリジン－１－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、６－メトキシ－Ｎ４－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－２，４－ジアミン、２－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－メトキシ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、６－メトキシ－Ｎ２－（２－メトキシエチル）－Ｎ４－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－２，４－ジアミン、１－（６－メトキシ－４－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－２－イル）－３－メチル尿素、２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロパ－１－イン－１－イル）キナゾリン－４－アミン、Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロパ－１－イン－１－イル）キナゾリン－４－イル）－５－メチルイソオキサゾール－３－アミン、Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロパ－１－イン－１－イル）キナゾリン－４－イル）－５－メチルチアゾール－２－アミン、Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロパ－１－イン－１－イル）キナゾリン－４－イル）－５－メチルオキサゾール－２－アミン、Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロパ－１－イン－１－イル）キナゾリン－４－イル）－５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン、２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロパ－１－イン－１－イル）キナゾリン－４－アミン、１－（６－メトキシ－４－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－２－イル）ピペリジン－４－オール、Ｎ４－（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－Ｎ２，Ｎ２－ジメチル－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－２，４－ジアミン、Ｎ２－ブチル－Ｎ４－（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－２，４－ジアミン、Ｎ－（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－２－（ピペラジン－１－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、Ｎ－（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、Ｎ－（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－２－モルホリノ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、Ｎ２－シクロプロピル－Ｎ４－（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－２，４－ジアミン、２－（アゼチジン－１－イル）－Ｎ－（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、Ｎ－（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－２－（ピロリジン－１－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、４－（（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－２－カルボニトリル、Ｎ－（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－２－（ピペリジン－１－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、Ｎ４－（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－２，４－ジアミン、２－（３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、Ｎ４－（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－Ｎ２－（２－メトキシエチル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－２，４－ジアミン、１－（４－（（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－２－イル）－３－メチル尿素、Ｎ－（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、Ｎ４－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－Ｎ２，Ｎ２－ジメチル－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－２，４－ジアミン、Ｎ２－ブチル－Ｎ４－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－２，４－ジアミン、Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－２－（ピペラジン－１－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メト
キシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－２－モルホリノ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、Ｎ２－シクロプロピル－Ｎ４－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－２，４－ジアミン、２－（アゼチジン－１－イル）－Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－２－（ピロリジン－１－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、４－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－２－カルボニトリル、Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－２－（ピペリジン－１－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、Ｎ４－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－２，４－ジアミン、Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、Ｎ４－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－Ｎ２－（２－メトキシエチル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－２，４－ジアミン、１－（４－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－２－イル）－３－メチル尿素、Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、６－メトキシ－Ｎ４－（５－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチル－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－２，４－ジアミン、Ｎ２－ブチル－６－メトキシ－Ｎ４－（５－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－２，４－ジアミン、６－メトキシ－Ｎ－（５－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（ピペラジン－１－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、６－メトキシ－Ｎ－（５－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、６－メトキシ－Ｎ－（５－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－モルホリノ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、２－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－メトキシ－Ｎ－（５－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、６－メトキシ－Ｎ２－（２－メトキシエチル）－Ｎ４－（５－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－２，４－ジアミン、１－（６－メトキシ－４－（（５－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－２－イル）－３－メチル尿素、６－メトキシ－Ｎ－（５－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－Ｎ－（５－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、（Ｅ）－２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－Ｎ－（５－（プロパ－１－エン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ－（４，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－Ｎ－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ－（４－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－７－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）－６－メトキシ－Ｎ－（５－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）キナゾリン－４－アミン、２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－７－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）－Ｎ－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシキナゾリン－４－アミン、２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－７－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）－Ｎ－（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシキナゾリン－４－アミン、２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－７－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）－６－メトキシ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）キナゾリン－４－アミン、Ｎ－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－７－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－アミン、（Ｅ）－２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－７－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）－６－メトキシ－Ｎ－（５－（プロパ－１－エン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）キナゾリン－４－アミン、Ｎ－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、６－メトキシ－Ｎ－（５－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（ピロリジン－１－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）イソオキサゾール－３－アミン、２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－Ｎ－（１Ｈ－ピロール－３－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）－Ｎ－（チオフェン－２－イル）キナゾリン－４－アミン、２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ－（フラン－２－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン、および４－（６－メトキシ－４－（メチル（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－２－イル）チオモルホリン１，１－ジオキシドからなる群から選択される化合物によって表される。
いくつかの実施形態では、任意選択で置換された基（たとえば、式（Ｉ）のものなど）は、独立して、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、およびハロゲンから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてよい。いくつかの実施形態では、置換されている場合、Ｒ１の任意選択の置換基は、アミノ、－ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、およびハロゲンのうちの１つまたは複数から選択される。いくつかの実施形態では、置換されている場合、Ｒ２の任意選択の置換基は、アミノ、－ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、およびハロゲンのうちの１つまたは複数から選択される。いくつかの実施形態では、置換されている場合、Ｒａの任意選択の置換基は、アミノ、－ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、およびハロゲンのうちの１つまたは複数から選択される。
式（ＩＡ）の化合物
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）の構造：
Figure 2024511012000051
 ［式中、Ａ環は、環構造（ＡＩａ）によって表され、残りの可変基は、本明細書の他の箇所で定義されている通りである］によってさらに表される。いくつかの実施形態では、環構造（ＡＩａ）は、以下の構造：
Figure 2024511012000052
 のうちの１つによってさらに表される。
式（ＩＢ）の化合物
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＢ）の構造：
Figure 2024511012000053
 ［式中、Ｂ環はヘテロアリールによって表され、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ８はＯである、または存在せず（たとえば、キナゾリニル環とＲ７の直接結合）、残りの可変基は、本明細書の他の箇所で定義されている通りである］によってさらに表される。いくつかの実施形態では、Ｂ環は、
Figure 2024511012000054
 によって表される。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、存在する場合、Ｒ８と一緒に、
Figure 2024511012000055
 からなる群から選択される構造である。
式（ＩＣ）の化合物
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＣ）の構造：
Figure 2024511012000056
 ［式中、ｐおよびｑは、１、２、または３から選択される整数であり、Ｘｅは、Ｃ（Ｒｄ）２、Ｎ（Ｒｄ）、Ｏ、Ｓ、およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択され、Ｒｄのそれぞれの事例は、存在する場合、独立して、－Ｈ、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択される］によってさらに表される。いくつかの実施形態では、Ｒｄのそれぞれの事例は、存在する場合、独立して、－Ｈ、－Ｆ、および－Ｍｅからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、１つの式（たとえば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩ）、（ＩＩｐ）などのうちの任意のもの）の可変基が定義されていない場合、それらの可変基は、本明細書の他の箇所で提供されている通り（たとえば、式（Ｉ）についてなど）に定義され得る。
処置方法
いくつかの実施形態は、障害の処置であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載のキナゾリニル化合物またはキナゾリニル化合物を含む医薬組成物を投与することを含む処置に関する。いくつかの実施形態では、障害は、キナーゼ酵素に関する。
がんは、細胞分裂、分化、およびアポトーシスによる細胞死を制御する正常なプロセスの調節から生じ、プロテインキナーゼは、この調節プロセスにおいて、重大な役割を果たす。したがって、開示されているキナゾリニル化合物標的を直接標的とするそのようなキナーゼの部分的な非限定リストは、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４、ＦＭＳ、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＰＬＫ４、ＦＬＴ３、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＦＬＴ３（Ｆ６９１Ｌ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１Ｉ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｈ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（Ｋ６６３Ｑ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１ｌ）、ＭＹＬＫ４、ＮＵＡＫ２、ＣＳＦ１Ｒ、ＤＡＰＫ３、ＲＩＯＫ２、ＨＩＰＫ１、ＡＬＫ、ＭＹＬＫ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、ＶＥＧＦＲ、ＪＡＫ１、ＡＢＬ１、ＤＡＰＫ２、ＬＴＫを含む。開示されているキナゾリニルによって標的化される他のがん関連キナーゼとしては、（限定なしに）、ａｂｌ、Ａｋｔ、Ａｕｒｏｒａ－Ａ、Ａｕｒｏａ－Ｂ、Ａｕｒｏｒａ－Ｃ、ＡＴＫ、ｂｃｒ－ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ－Ｋｉｔ、ｃ－Ｍｅｔ、ｓ－Ｓｒｃ、ｃ－ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２ ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｒＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＲＫ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、Ｆｇｒ、ｆｉｔ－１、ＦＬＫ－４、Ｆｐｓ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＨＥＲ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＮＳ－Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、Ｒｏｓ、Ｔｉｅ１、Ｔｉｅ２、Ｔｒｋ、Ｙｅｓ、およびＺａｐ７０が挙げられる。
哺乳動物のバイオロジーにおいて、そのようなプロテインキナーゼは、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路を含む。いくつかの実施形態では、開示されているキナゾリニル化合物は、ＭＡＰＫシグナル伝達経路を破壊する（たとえば、がん、自己免疫疾患、および／またはＤＭＤを処置するため）方法において使用される。
脂質キナーゼ（たとえば、ＰＩ３Ｋ）は、プロテインキナーゼと構造が類似するキナーゼの別の群を構成する。いくつかの実施形態では、開示されているキナゾリニル化合物は、脂質キナーゼ媒介性障害（たとえば、がん、自己免疫疾患、および／またはＤＭＤ）を処置する方法において使用し得る。
いくつかの実施形態は、キナーゼ（たとえば、タンパク質または脂質）関連疾患または障害（たとえば、がん、自己免疫疾患、および／またはＤＭＤ）を処置する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載のキナゾリニル化合物または本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。いくつかの実施形態では、キナーゼ関連疾患は、がん、自己免疫疾患、および／またはＤＭＤである。いくつかの実施形態では、がんは、結腸直腸、胃（ｇａｓｔｒｉｃ、ｓｔｏｍａｃｈ）、食道、肝臓、膵臓、乳房、前立腺、膀胱、腎臓、卵巣、肺、黒色腫、および多発性骨髄腫からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス、乾癬、関節リウマチ、１型糖尿病、多発性硬化症、セリアック病、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、シェーグレン症候群、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性肝炎、ベーチェット病、アトピー性皮膚炎、キャッスルマン病、アレルギー性鼻炎、湿疹、ドレスラー症候群、好酸球性食道炎、線維筋痛症、ギラン－バレー症候群、若年性関節炎、川崎病、モーレン潰瘍、混合性結合組織病、パリーロンベルグ症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、乾癬性関節炎、サルコイドーシス、強皮症、未分化結合組織病、ブドウ膜炎、血管炎、および白斑からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、がんを処置する方法は、がんを有することが疑われる、またはがんを有するリスクのある患者に、式（Ｉ）の１つまたは複数の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、がん、自己免疫疾患、および／またはＤＭＤを処置する方法は、がん、自己免疫疾患、および／またはＤＭＤを有する患者に、式（Ｉ）の１つまたは複数の化合物を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、キナゾリニル化合物によって阻害されるキナーゼは、ＣＬＫ１、ＣＬＫ４、ＰＬＫ４、ＦＬＴ３、およびＪＮＫ１からなる群から選択される。すべてのこれらのキナーゼは、がん疾患に関連し、ＪＮＫ１は、自己免疫疾患に関連し、ＣＬＫ１／４は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）に関連することが見出されている。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、本明細書で開示されているキナーゼの１つまたは複数に結合するその能力により特徴付けられる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、本明細書で開示されているキナーゼについて、約１２００ｎＭ、１０００ｎＭ、７８０ｎＭ、５００ｎＭ、２５０ｎＭ、１５０ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、１ｎＭ、０．１ｎＭ、０．０１ｎＭ以下、または前述の値を含む、および／もしくはその間の範囲の解離定数（Ｋｄ）により特徴付けられる。いくつかの実施形態では、Ｋｄ値は、０．９％ＤＭＳＯ水溶液において測定することができる。いくつかの実施形態では、Ｋｄは、本明細書の他の箇所で開示されているリガンド結合親和性ビーズを使用して、測定される。いくつかの実施形態では、Ｋｄは、混合キナーゼ、リガンド結合親和性ビーズ、および化合物を、１×結合緩衝液（たとえば、２０％ＳｅａＢｌｏｃｋ、０．１７×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０、６ｍＭ ＤＴＴ）をインキュベートすることによって測定される。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、本明細書で開示されているＣＬＫ１、ＣＬＫ４、ＰＬＫ４、ＦＬＴ３、および／またはＪＮＫ１うちの１つまたは複数に結合するその能力により特徴付けられる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＣＬＫ１、ＣＬＫ４、ＰＬＫ４、ＦＬＴ３、および／またはＪＮＫ１について、約１２００ｎＭ、１０００ｎＭ、７８０ｎＭ、５００ｎＭ、２５０ｎＭ、１５０ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、１ｎＭ、０．１ｎＭ、０．０１ｎＭ以下、または前述の値を含む、および／もしくはその間の範囲の解離定数（Ｋｄ）により特徴付けられる。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、本明細書で開示されているＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４、ＦＭＳ、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＰＬＫ４、ＦＬＴ３、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＦＬＴ３（Ｆ６９１Ｌ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１Ｉ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｈ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（Ｋ６６３Ｑ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１ｌ）、ＭＹＬＫ４、ＮＵＡＫ２、ＣＳＦ１Ｒ、ＤＡＰＫ３、ＲＩＯＫ２、ＨＩＰＫ１、ＡＬＫ、ＭＹＬＫ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、ＶＥＧＦＲ、ＪＡＫ１、ＡＢＬ１、ＤＡＰＫ２、および／またはＬＴＫのうちの１つまたは複数に結合するその能力により特徴付けられる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４、ＦＭＳ、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＰＬＫ４、ＦＬＴ３、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＦＬＴ３（Ｆ６９１Ｌ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１Ｉ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｈ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（Ｋ６６３Ｑ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１ｌ）、ＭＹＬＫ４、ＮＵＡＫ２、ＣＳＦ１Ｒ、ＤＡＰＫ３、ＲＩＯＫ２、ＨＩＰＫ１、ＡＬＫ、ＭＹＬＫ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、ＶＥＧＦＲ、ＪＡＫ１、ＡＢＬ１、ＤＡＰＫ２、および／またはＬＴＫについて、約１２００ｎＭ、１０００ｎＭ、７８０ｎＭ、５００ｎＭ、２５０ｎＭ、１５０ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、１ｎＭ、０．１ｎＭ、０．０１ｎＭ以下、または前述の値を含む、および／もしくはその間の範囲の解離定数（Ｋｄ）により特徴付けられる。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、本明細書で開示されているａｂｌ、Ａｋｔ、Ａｕｒｏｒａ－Ａ、Ａｕｒｏａ－Ｂ、Ａｕｒｏｒａ－Ｃ、ＡＴＫ、ｂｃｒ－ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ－Ｋｉｔ、ｃ－Ｍｅｔ、ｓ－Ｓｒｃ、ｃ－ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２ ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｒＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＲＫ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、Ｆｇｒ、ｆｉｔ－１、ＦＬＫ－４、Ｆｐｓ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＨＥＲ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＮＳ－Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、Ｒｏｓ、Ｔｉｅ１、Ｔｉｅ２、Ｔｒｋ、Ｙｅｓ、および／またはＺａｐ７０のうちの１つまたは複数に結合するその能力により特徴付けられる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ａｂｌ、Ａｋｔ、Ａｕｒｏｒａ－Ａ、Ａｕｒｏａ－Ｂ、Ａｕｒｏｒａ－Ｃ、ＡＴＫ、ｂｃｒ－ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ－Ｋｉｔ、ｃ－Ｍｅｔ、ｓ－Ｓｒｃ、ｃ－ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２ ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｒＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＲＫ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、Ｆｇｒ、ｆｉｔ－１、ＦＬＫ－４、Ｆｐｓ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＨＥＲ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＮＳ－Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、Ｒｏｓ、Ｔｉｅ１、Ｔｉｅ２、Ｔｒｋ、Ｙｅｓ、および／またはＺａｐ７０について、約１２００ｎＭ、１０００ｎＭ、７８０ｎＭ、５００ｎＭ、２５０ｎＭ、１５０ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、１ｎＭ、０．１ｎＭ、０．０１ｎＭ以下、または前述の値を含む、および／もしくはその間の範囲の解離定数（Ｋｄ）により特徴付けられる。いくつかの実施形態では、Ｋｄ値は、０．９％ＤＭＳＯ水溶液において測定することができる。いくつかの実施形態では、Ｋｄは、本明細書の他の箇所で開示されているリガンド結合親和性ビーズを使用して、測定される。いくつかの実施形態では、Ｋｄは、混合キナーゼ、リガンド結合親和性ビーズ、および化合物を、１×結合緩衝液（たとえば、２０％ＳｅａＢｌｏｃｋ、０．１７×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０、６ｍＭ ＤＴＴ）をインキュベートすることによって測定される。
いくつかの実施形態では、キナーゼ酵素標的（たとえば、阻害の）は、変異体酵素であり、野生型酵素ではない。いくつかの実施形態では、阻害剤は、式（Ｉ）の化合物であり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、変異体について、野生型についてよりも少なくとも１．１、２、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００倍強力である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物のＩＣ５０は、変異体について、野生型についての０．５、０．１、０．０５、または０．０１％の大きさである（すなわち、ＩＣ５０の数値は、変異体について、より小さい）。いくつかの実施形態では、変異体または変異への式（Ｉ）の化合物のＩＣ５０は、約１００ｎＭ以下である（たとえば、それは、少なくとも、１００ｎＭと同じくらい強力である）。いくつかの実施形態では、変異体または変異への式（Ｉ）の化合物のＩＣ５０は、約１０ｎＭ以下である（たとえば、それは、少なくとも、１０ｎＭと同じくらい強力である）。いくつかの実施形態では、変異体または変異への式（Ｉ）の化合物のＩＣ５０は、一桁のｎＭ以下である（たとえば、それは、少なくとも、一桁のｎＭと同じくらい強力である）。いくつかの実施形態では、変異体または変異への式（Ｉ）の化合物のＩＣ５０は、少なくとも、野生型キナーゼについてと同じくらい変異体または変異について有効である。
いくつかの実施形態では、キナーゼ酵素標的（たとえば、阻害の）は、変異体ＣＬＫ１、ＣＬＫ４、ＰＬＫ４、ＦＬＴ３、および／またはＪＮＫ１酵素であり、野生型酵素ではない。いくつかの実施形態では、阻害剤は、式（Ｉ）の化合物であり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、変異体について、野生型についてよりも少なくとも１．１、２、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００倍強力である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物のＩＣ５０は、変異体ＣＬＫ１、ＣＬＫ４、ＰＬＫ４、ＦＬＴ３、および／またはＪＮＫ１について、野生型についての０．５、０．１、０．０５、または０．０１％の大きさである（すなわち、ＩＣ５０の数値は、変異体について、より小さい）。いくつかの実施形態では、ＣＬＫ１、ＣＬＫ４、ＰＬＫ４、ＦＬＴ３、および／またはＪＮＫ１の変異体または変異への式（Ｉ）の化合物のＩＣ５０は、約１００ｎＭ以下である（たとえば、それは、少なくとも、１００ｎＭと同じくらい強力である）。いくつかの実施形態では、ＣＬＫ１、ＣＬＫ４、ＰＬＫ４、ＦＬＴ３、および／またはＪＮＫ１の変異体または変異への式（Ｉ）の化合物のＩＣ５０は、約１０ｎＭ以下である（たとえば、それは、少なくとも、１０ｎＭと同じくらい強力である）。いくつかの実施形態では、ＣＬＫ１、ＣＬＫ４、ＰＬＫ４、ＦＬＴ３、および／またはＪＮＫ１の変異体または変異への式（Ｉ）の化合物のＩＣ５０は、一桁のｎＭ以下である（たとえば、それは、少なくとも、一桁のｎＭと同じくらい強力である）。いくつかの実施形態では、ＣＬＫ１、ＣＬＫ４、ＰＬＫ４、ＦＬＴ３、および／またはＪＮＫ１の変異体または変異への式（Ｉ）の化合物のＩＣ５０は、少なくとも、野生型キナーゼについてと同じくらい変異体または変異について有効である。
いくつかの実施形態では、キナーゼ酵素標的（たとえば、阻害の）は、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４、ＦＭＳ、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＰＬＫ４、ＦＬＴ３、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＦＬＴ３（Ｆ６９１Ｌ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１Ｉ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｈ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（Ｋ６６３Ｑ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１ｌ）、ＭＹＬＫ４、ＮＵＡＫ２、ＣＳＦ１Ｒ、ＤＡＰＫ３、ＲＩＯＫ２、ＨＩＰＫ１、ＡＬＫ、ＭＹＬＫ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、ＶＥＧＦＲ、ＪＡＫ１、ＡＢＬ１、ＤＡＰＫ２、および／またはＬＴＫ酵素であり、野生型酵素ではない。いくつかの実施形態では、阻害剤は、式（Ｉ）の化合物であり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、変異体について、野生型についてよりも少なくとも１．１、２、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００倍強力である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物のＩＣ５０は、変異体ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４、ＦＭＳ、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＰＬＫ４、ＦＬＴ３、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＦＬＴ３（Ｆ６９１Ｌ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１Ｉ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｈ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（Ｋ６６３Ｑ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１ｌ）、ＭＹＬＫ４、ＮＵＡＫ２、ＣＳＦ１Ｒ、ＤＡＰＫ３、ＲＩＯＫ２、ＨＩＰＫ１、ＡＬＫ、ＭＹＬＫ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、ＶＥＧＦＲ、ＪＡＫ１、ＡＢＬ１、ＤＡＰＫ２、および／またはＬＴＫについて、野生型についての０．５、０．１、０．０５、または０．０１％の大きさである（すなわち、ＩＣ５０の数値は、変異体について、より小さい）。いくつかの実施形態では、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４、ＦＭＳ、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＰＬＫ４、ＦＬＴ３、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＦＬＴ３（Ｆ６９１Ｌ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１Ｉ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｈ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（Ｋ６６３Ｑ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１ｌ）、ＭＹＬＫ４、ＮＵＡＫ２、ＣＳＦ１Ｒ、ＤＡＰＫ３、ＲＩＯＫ２、ＨＩＰＫ１、ＡＬＫ、ＭＹＬＫ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、ＶＥＧＦＲ、ＪＡＫ１、ＡＢＬ１、ＤＡＰＫ２、および／またはＬＴＫの変異体または変異への式（Ｉ）の化合物のＩＣ５０は、約１００ｎＭ以下である（たとえば、それは、少なくとも、１００ｎＭと同じくらい強力である）。いくつかの実施形態では、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４、ＦＭＳ、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＰＬＫ４、ＦＬＴ３、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＦＬＴ３（Ｆ６９１Ｌ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１Ｉ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｈ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（Ｋ６６３Ｑ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１ｌ）、ＭＹＬＫ４、ＮＵＡＫ２、ＣＳＦ１Ｒ、ＤＡＰＫ３、ＲＩＯＫ２、ＨＩＰＫ１、ＡＬＫ、ＭＹＬＫ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、ＶＥＧＦＲ、ＪＡＫ１、ＡＢＬ１、ＤＡＰＫ２、および／またはＬＴＫの変異体または変異への式（Ｉ）の化合物のＩＣ５０は、約１０ｎＭ以下である（たとえば、それは、少なくとも、１０ｎＭと同じくらい強力である）。いくつかの実施形態では、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４、ＦＭＳ、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＰＬＫ４、ＦＬＴ３、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＦＬＴ３（Ｆ６９１Ｌ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１Ｉ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｈ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（Ｋ６６３Ｑ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１ｌ）、ＭＹＬＫ４、ＮＵＡＫ２、ＣＳＦ１Ｒ、ＤＡＰＫ３、ＲＩＯＫ２、ＨＩＰＫ１、ＡＬＫ、ＭＹＬＫ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、ＶＥＧＦＲ、ＪＡＫ１、ＡＢＬ１、ＤＡＰＫ２、および／またはＬＴＫの変異体または変異への式（Ｉ）の化合物のＩＣ５０は、一桁のｎＭ以下である（たとえば、それは、少なくとも、一桁のｎＭと同じくらい強力である）。いくつかの実施形態では、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４、ＦＭＳ、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＰＬＫ４、ＦＬＴ３、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＦＬＴ３（Ｆ６９１Ｌ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１Ｉ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｈ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（Ｋ６６３Ｑ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１ｌ）、ＭＹＬＫ４、ＮＵＡＫ２、ＣＳＦ１Ｒ、ＤＡＰＫ３、ＲＩＯＫ２、ＨＩＰＫ１、ＡＬＫ、ＭＹＬＫ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、ＶＥＧＦＲ、ＪＡＫ１、ＡＢＬ１、ＤＡＰＫ２、および／またはＬＴＫの変異体または変異への式（Ｉ）の化合物のＩＣ５０は、少なくとも、野生型キナーゼについてと同じくらい変異体または変異について有効である。
いくつかの実施形態では、キナーゼ酵素標的（たとえば、阻害の）は、変異体ａｂｌ、Ａｋｔ、Ａｕｒｏｒａ－Ａ、Ａｕｒｏａ－Ｂ、Ａｕｒｏｒａ－Ｃ、ＡＴＫ、ｂｃｒ－ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ－Ｋｉｔ、ｃ－Ｍｅｔ、ｓ－Ｓｒｃ、ｃ－ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２ ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｒＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＲＫ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、Ｆｇｒ、ｆｉｔ－１、ＦＬＫ－４、Ｆｐｓ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＨＥＲ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＮＳ－Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、Ｒｏｓ、Ｔｉｅ１、Ｔｉｅ２、Ｔｒｋ、Ｙｅｓ、および／またはＺａｐ７０酵素であり、野生型酵素ではない。いくつかの実施形態では、阻害剤は、式（Ｉ）の化合物であり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、変異体について、野生型についてよりも少なくとも１．１、２、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００倍強力である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物のＩＣ５０は、変異体ａｂｌ、Ａｋｔ、Ａｕｒｏｒａ－Ａ、Ａｕｒｏａ－Ｂ、Ａｕｒｏｒａ－Ｃ、ＡＴＫ、ｂｃｒ－ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ－Ｋｉｔ、ｃ－Ｍｅｔ、ｓ－Ｓｒｃ、ｃ－ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２ ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｒＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＲＫ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、Ｆｇｒ、ｆｉｔ－１、ＦＬＫ－４、Ｆｐｓ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＨＥＲ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＮＳ－Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、Ｒｏｓ、Ｔｉｅ１、Ｔｉｅ２、Ｔｒｋ、Ｙｅｓ、および／またはＺａｐ７０について、野生型についての０．５、０．１、０．０５、または０．０１％の大きさである（すなわち、ＩＣ５０の数値は、変異体について、より小さい）。いくつかの実施形態では、ａｂｌ、Ａｋｔ、Ａｕｒｏｒａ－Ａ、Ａｕｒｏａ－Ｂ、Ａｕｒｏｒａ－Ｃ、ＡＴＫ、ｂｃｒ－ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ－Ｋｉｔ、ｃ－Ｍｅｔ、ｓ－Ｓｒｃ、ｃ－ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２ ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｒＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＲＫ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、Ｆｇｒ、ｆｉｔ－１、ＦＬＫ－４、Ｆｐｓ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＨＥＲ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＮＳ－Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、Ｒｏｓ、Ｔｉｅ１、Ｔｉｅ２、Ｔｒｋ、Ｙｅｓ、および／またはＺａｐ７０の変異体または変異への式（Ｉ）の化合物のＩＣ５０は、約１００ｎＭ以下である（たとえば、それは、少なくとも、１００ｎＭと同じくらい強力である）。いくつかの実施形態では、ａｂｌ、Ａｋｔ、Ａｕｒｏｒａ－Ａ、Ａｕｒｏａ－Ｂ、Ａｕｒｏｒａ－Ｃ、ＡＴＫ、ｂｃｒ－ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ－Ｋｉｔ、ｃ－Ｍｅｔ、ｓ－Ｓｒｃ、ｃ－ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２ ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｒＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＲＫ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、Ｆｇｒ、ｆｉｔ－１、ＦＬＫ－４、Ｆｐｓ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＨＥＲ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＮＳ－Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、Ｒｏｓ、Ｔｉｅ１、Ｔｉｅ２、Ｔｒｋ、Ｙｅｓ、および／またはＺａｐ７０の変異体または変異への式（Ｉ）の化合物のＩＣ５０は、約１０ｎＭ以下である（たとえば、それは、少なくとも、１０ｎＭと同じくらい強力である）。いくつかの実施形態では、ａｂｌ、Ａｋｔ、Ａｕｒｏｒａ－Ａ、Ａｕｒｏａ－Ｂ、Ａｕｒｏｒａ－Ｃ、ＡＴＫ、ｂｃｒ－ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ－Ｋｉｔ、ｃ－Ｍｅｔ、ｓ－Ｓｒｃ、ｃ－ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２ ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｒＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＲＫ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、Ｆｇｒ、ｆｉｔ－１、ＦＬＫ－４、Ｆｐｓ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＨＥＲ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＮＳ－Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、Ｒｏｓ、Ｔｉｅ１、Ｔｉｅ２、Ｔｒｋ、Ｙｅｓ、および／またはＺａｐ７０の変異体または変異への式（Ｉ）の化合物のＩＣ５０は、一桁のｎＭ以下である（たとえば、それは、少なくとも、一桁のｎＭと同じくらい強力である）。いくつかの実施形態では、ａｂｌ、Ａｋｔ、Ａｕｒｏｒａ－Ａ、Ａｕｒｏａ－Ｂ、Ａｕｒｏｒａ－Ｃ、ＡＴＫ、ｂｃｒ－ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ－Ｋｉｔ、ｃ－Ｍｅｔ、ｓ－Ｓｒｃ、ｃ－ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２ ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｒＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＲＫ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、Ｆｇｒ、ｆｉｔ－１、ＦＬＫ－４、Ｆｐｓ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＨＥＲ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＮＳ－Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、Ｒｏｓ、Ｔｉｅ１、Ｔｉｅ２、Ｔｒｋ、Ｙｅｓ、および／またはＺａｐ７０の変異体または変異への式（Ｉ）の化合物のＩＣ５０は、少なくとも、野生型キナーゼについてと同じくらい変異体または変異について有効である。
方法のいくつかの実施形態では、対象は、多標的化キナーゼ阻害剤（「ＭＫＩ」）または標的化キナーゼ阻害剤を服用したことがある（または、今なお服用している）。ＭＫＩまたは標的化阻害剤の服用の際、対象は、以前のＭＫＩまたは標的化阻害剤に対して抵抗性になっている腫瘍を発症する。この時点で、式（Ｉ）の化合物を単純に投与することができる。代替法では、対象が、その中にキナーゼ変異体を有する（たとえば、アミノ酸が変化し、以前の治療への抵抗性をもたらす）腫瘍を、現在有するかを決定することができる。対象が記された変異を有する腫瘍を有する場合、対象に式（Ｉ）の化合物を投与することができる。
投与および医薬組成物
いくつかの実施形態では、キナゾリニル化合物を治療上有効な投薬量で投与する。いくつかの実施形態では、一般に、１日用量は、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約１２０ｍｇ／ｋｇ以上の体重、約０．５ｍｇ／ｋｇ以下～約７０ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの体重、または約１．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの体重であり得る。したがって、７０ｋｇの人への投与には、投薬量の範囲は、約１７ｍｇ／日～約８０００ｍｇ／日、約３５ｍｇ／日以下～約７０００ｍｇ／日以上、約７０ｍｇ／日～約６０００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日～約５０００ｍｇ／日、または約２００ｍｇ～約３０００ｍｇ／日であろう。投与する活性化合物の量は、もちろん、処置する対象および病状、病気の重篤度、投与の様式およびスケジュール、ならびに処方医師の判断に依存する。
本明細書で開示するキナゾリニル化合物または薬学的に許容されるその塩の投与は、同様の実用性を果たす薬剤について受け入れられている投与様式のうちの任意ものを介したものであることができ、それだけには限定されないが、経口、皮下、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、経膣、直腸、または眼内が挙げられる。経口および非経口投与が、好ましい実施形態の対象である適応症の処置において習慣的である。
上述のように有用であるキナゾリニル化合物は、これらの状態の処置において使用するための医薬組成物に製剤化することができる。その全体が参照として組み込まれているＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＴｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５年）中に開示されているものなどの、標準の製剤化技法が使用される。したがって、一部の実施形態は、（ａ）安全かつ治療上有効な量の本明細書に記載の化合物（その鏡像異性体、ジアステレオアイソマー、互変異性体、多型体、および溶媒和物を含む）、または薬学的に許容されるその塩、および（ｂ）薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、またはその組合せを含む、医薬組成物を含む。
上述のように有用である選択された化合物に加えて、一部の実施形態は、薬学的に許容される担体を含有する組成物を含む。用語「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」としては、任意かつすべての溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが挙げられる。薬学活性のある物質のための、そのような培地および薬剤の使用は、当分野で周知である。任意の慣用の培地または薬剤が活性成分と不適合である場合以外は、治療的組成物中におけるその使用が企図される。さらに、当分野において一般的に使用されているものなどの様々なアジュバントが含まれ得る。医薬組成物中への様々な構成要素の包含に関する考慮は、たとえば、その全体が本明細書に参照として組み込まれているＧｉｌｍａｎら（編）（１９９０年）、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎのＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第８版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに記載されている。
薬学的に許容される担体またはその構成要素として役割を果たすことができる物質の一部の例は、ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖、コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびメチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体、トラガカント末、麦芽、ゼラチン、タルク、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムなどの固体滑沢剤、硫酸カルシウム、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびカカオ油などの植物油、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール、アルギン酸、ＴＷＥＥＮ類などの乳化剤、ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤、着色料、香味料、錠剤化剤、安定化剤、抗酸化剤、保存料、発熱物質を含まない水、等張生理食塩水、ならびにリン酸緩衝溶液である。
対象キナゾリニル化合物と併せて使用する薬学的に許容される担体の選択肢は、基本的には化合物を投与する方法によって決定される。
本明細書に記載のキナゾリニル組成物は、好ましくは単位剤形で提供する。本明細書で使用する「単位剤形」とは、良い医療行為に従って、動物、好ましくは哺乳動物対象に、単一の用量で投与するために適した化合物の量を含有する組成物である。しかし、単一または単位剤形の調製は、剤形を１日１回または治療の過程中に１回投与することを暗示しない。そのような剤形は、１日に１回、２回、３回、またはそれより多く投与することを企図し、一定期間（たとえば約３０分間から約２～６時間）にわたる輸液として投与するまたは持続注入として投与してよく、治療の過程中に複数回与え得るが、単回投与が具体的に排除されるわけではない。当業者は、配合物は、治療の全過程中を具体的に企図するわけではなく、そのような判断は、配合物ではなくむしろ処置分野の技術者に委ねられることを理解されよう。
上述のように有用であるキナゾリニル組成物は、様々な投与経路のため、たとえば、経口、経鼻、直腸、局所的（経皮を含む）、眼球、脳内、頭蓋内、くも膜下腔内、動脈内、静脈内、筋肉内、または他の非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）投与経路のための、様々な適切な形態のうちの任意のものであり得る。当業者は経口および経鼻組成物が吸入によって投与する組成物を含み、利用可能な方法を使用して作製されることを理解されよう。所望の特定の投与経路に応じて、当分野で周知の様々な薬学的に許容される担体を使用し得る。薬学的に許容される担体としては、たとえば、固体もしくは液体充填剤、希釈剤、ハイドロトロピー、界面活性剤、およびカプセル封入物質が挙げられる。化合物の阻害活性と実質的に干渉しない、任意選択の薬学活性のある材料を含み得る。化合物と併せて用いる担体の量は、化合物の単位用量あたりの投与のために実用的な材料の量を提供するために十分である。本明細書に記載の方法において有用な剤形を作製するための技法および組成物は、以下の参考文献、すなわち、すべて本明細書に参照として組み込まれているＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、第４版、第９および１０章（Ｂａｎｋｅｒ＆Ｒｈｏｄｅｓ編、２００２年）、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（１９８９年）、ならびにＡｎｓｅｌ、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、第８版（２００４年）中に記載されている。
様々な経口剤形を使用することができ、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、およびバルク散剤などの固体形態が挙げられる。錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色料、香味料、流動誘起剤、および溶融剤を含有する、圧縮、粉薬錠剤、腸溶コーティング、糖コーティング、フィルムコーティング、または多重圧縮されたものであることができる。液体経口剤形としては、適切な溶媒、保存料、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、溶融剤、着色料、および香味料を含有する、水溶液剤、乳濁剤、懸濁剤、溶液剤、および／または非発泡顆粒から復元される懸濁剤、ならびに発泡顆粒から復元される発泡製剤が挙げられる。
いくつかの実施形態では、経口製剤はジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）を含む。いくつかの実施形態では、経口製剤は、ＤＭＡを約１％以下、約５％以下、約７．５％以下、約１０％以下、約１５％以下、または前述の値を含むおよび／もしくはそれらにまたがる範囲の量（ｗｔ％）で含む。いくつかの実施形態では、経口製剤はプロピレングリコール（ＰＧ）を含む。いくつかの実施形態では、経口製剤は、ＰＧを、約１０％以下、約２０％以下、約２５％以下、約３０％以下、約３５％以下、または前述の値を含むおよび／もしくはそれらにまたがる範囲の量（ｗｔ％）で含む。いくつかの実施形態では、経口製剤はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。いくつかの実施形態では、経口製剤は、ＰＥＧを、約１５％以下、約２５％以下、約３０％以下、約３５％以下、約４０％以下、または前述の値を含むおよび／もしくはそれらにまたがる範囲の量（ｗｔ％）で含む。いくつかの実施形態では、経口製剤は水を含む。いくつかの実施形態では、経口製剤は、水を、約１５％以下、約２５％以下、約３０％以下、約３５％以下、約４０％以下、または前述の値を含むおよび／もしくはそれらにまたがる範囲の量（ｗｔ％）で含む。
経口投与のための単位剤形の調製に適した薬学的に許容される担体は、当分野で周知である。錠剤は、典型的には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース、およびセルロースなどの不活性希釈剤、デンプン、ゼラチン、およびスクロースなどの結合剤、デンプン、アルギン酸、およびクロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｏｓｅ）などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクなどの滑沢剤等の、慣用の薬学的に適合性のあるアジュバントを含む。二酸化ケイ素などの流動促進剤を使用して、粉末混合物の流動特徴を改善させることができる。ＦＤ＆Ｃ色素などの着色料を外見のために加えることができる。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、および果実フレーバーなどの甘味料および香味料は、咀嚼錠のための有用なアジュバントである。カプセル剤は、典型的には、上記開示した１つまたは複数の固体希釈剤を含む。担体構成要素の選択は、重大ではない、味、費用、および貯蔵性などの二次的検討事項に依存し、当業者によって容易に行うことができる。
経口組成物としては、溶液剤、乳濁剤、懸濁剤なども挙げられる。そのような組成物の調製に適した薬学的に許容される担体は当分野で周知である。シロップ剤、エリキシル剤、乳濁剤、および懸濁剤のための担体の典型的な構成要素としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトール、および水が挙げられる。懸濁剤には、典型的な懸濁剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ－５９１、トラガカント、およびアルギン酸ナトリウムが挙げられ、典型的な湿潤剤としては、レシチンおよびポリソルベート８０が挙げられ、典型的な保存料としては、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが挙げられる。経口液体組成物は、上記開示した甘味料、香味料、および着色料などの１つまたは複数の構成要素も含有し得る。
また、そのような組成物は、対象化合物が所望の局所的施用の近傍の胃腸管中において、または所望の作用を延長させるために様々な時点で放出されるように、慣例方法によって、典型的にはｐＨまたは時間依存性のコーティングを用いてコーティングし得る。そのような剤形としては、典型的には、それだけには限定されないが、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）コーティング、ワックス、およびシェラックのうちの１つまたは複数が挙げられる。
本明細書に記載の組成物は、他の薬物活性物質（たとえば活性製薬）を任意選択で含み得る。一部の実施形態では、組成物は、本明細書の他の箇所で開示されている１つまたは複数のキナゾリニル化合物を含み得る。
対象化合物の全身送達を達成するために有用な他の組成物としては、舌下、頬側、および経鼻剤形が挙げられる。そのような組成物は、典型的には、スクロース、ソルビトール、およびマンニトールなどの可溶性充填剤物質、ならびにアカシア、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤のうちの１つまたは複数を含む。上記開示した流動促進剤、滑沢剤、甘味料、着色料、抗酸化剤、および香味料も含み得る。
局所眼科用に製剤化される液体組成物は、眼に局所的に投与できるように製剤化される。快適性は可能な限り最大限にすべきであるが、製剤化の検討事項（たとえば薬物安定性）が最適に満たない快適性を必要とし得ることもある。快適性を最大限にすることができない場合は、局所眼科用の液剤が患者にとって忍容可能であるように、液剤を製剤化すべきである。さらに、眼科的に許容される液剤は、単回使用用に包装されているか、または複数回使用にわたる汚染を防止するために保存料を含有するかのどちらかであるべきである。
眼科用途では、溶液剤または医薬品は、主要なビヒクルとして生理食塩水を使用して調製されることが多い。眼科用溶液剤は、好ましくは、適切な緩衝系を用いて快適なｐＨに維持されるべきである。この製剤はまた、慣用の薬学的に許容される保存料、安定化剤、および界面活性剤も含有し得る。
本明細書で開示する医薬組成物中において使用し得る保存料としては、それだけには限定されないが、塩化ベンザルコニウム、ＰＨＭＢ、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、および硝酸フェニル水銀が挙げられる。有用な界面活性剤は、たとえばＴｗｅｅｎ８０である。同様に、様々な有用なビヒクルを本明細書で開示する眼用調製物中において使用し得る。これらのビヒクルとしては、それだけには限定されないが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、および精製水が挙げられる。
等張性調節剤を必要または都合に応じて添加し得る。これらとしては、それだけには限定されないが、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、およびグリセリン、または任意の他の適切な眼科的に許容される等張性調節剤が挙げられる。
生じる調製物が眼科的に許容される限りは、ｐＨを調節するための様々な緩衝剤および手段を使用し得る。多くの組成物では、ｐＨは４～９となる。したがって、緩衝剤としては、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、およびホウ酸緩衝剤が挙げられる。必要に応じて、これらの配合物のｐＨを調節するために酸または塩基を使用し得る。
同様の文脈で、眼科的に許容される抗酸化剤としては、それだけには限定されないが、メタ亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられる。
眼用製剤中に含まれ得る他の賦形剤構成要素はキレート化剤である。有用なキレート化剤はエデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート化剤もその代わりにまたはそれと併せて使用し得る。
局所用には、本明細書で開示する化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、溶液剤、または懸濁剤などが用いられる。局所用製剤は、一般に、薬学的担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、保存料系、および軟化剤から構成され得る。
静脈内投与には、本明細書に記載の化合物および組成物は、生理食塩水またはデキストロース溶液などの薬学的に許容される希釈剤中に溶解または分散させ得る。所望のｐＨを達成するために適切な賦形剤を含めてよく、それだけには限定されないが、ＮａＯＨ、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ＨＣｌ、およびクエン酸が挙げられる。様々な実施形態では、最終組成物のｐＨは、２～８、または好ましくは４～７の範囲である。抗酸化賦形剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、アセトン亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、チオ尿素、およびＥＤＴＡを挙げ得る。最終静脈内組成物中に見つかる適切な賦形剤の他の非限定的な例としては、リン酸ナトリウムまたはカリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、ならびにデキストロース、マンニトール、およびデキストランなどの炭水化物を挙げ得る。さらなる許容される賦形剤は、どちらもその全体が本明細書に参照として組み込まれているＰｏｗｅｌｌら、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ、ＰＤＡ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ａｎｄ Ｔｅｃｈ、１９９８年、５２ ２３８～３１１頁およびＮｅｍａら、Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｒｏｌｅ ｉｎ Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｕｓａｇｅ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ、ＰＤＡ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ａｎｄ Ｔｅｃｈ、２０１１年、６５ ２８７～３３２頁中に記載されている。また、それだけには限定されないが、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール、およびクロロブタノールを含めた抗微生物剤を含んで、静菌または静真菌溶液を達成し得る。
静脈内投与用の組成物は、投与の直前に滅菌水、生理食塩水、または水中のデキストロースなどの適切な希釈剤で復元するもう１つの（ｏｎｅ ｍｏｒｅ）固体の形態で、介護人に提供し得る。他の実施形態では、組成物は、非経口的に投与できる状態の溶液で提供する。さらに他の実施形態では、組成物は、投与前にさらに希釈する溶液で提供する。本明細書に記載の化合物と別の薬剤との組合せを投与することを含む実施形態では、組合せを介護人に混合物として提供し得る、または介護人が２つの薬剤を投与前に混合し得る、または２つの薬剤を別々に投与し得る。
本明細書に記載の活性化合物の実際の用量は具体的な化合物および処置する状態に依存し、適切な用量の選択は当業者の知識内に十分ある。
本明細書に記載のキナゾリニル化合物および組成物、所望する場合は、活性成分を含有する１つまたは複数の単位剤形を含有するパックまたはディスペンサー装置で提示し得る。そのようなパックまたは装置は、たとえば、ブリスターパックなどの金属もしくはプラスチックの箔、またはガラス、およびバイアルにおけるものなどのゴム栓を含み得る。パックまたはディスペンサー装置には、投与の指示が添付されていてよい。本明細書に記載の化合物および組成物は、適合性のある薬学的担体中で配合され、また、調製し、適切な容器中に入れ、示した状態の処置のためにラベル付けしてもよい。
配合物中の化合物の量は、当業者によって用いられる範囲全体内で変動することができる。典型的に、配合物は、重量パーセント（ｗｔ％）に基づいて、全配合物に基づいて約０．０１～９９．９９ｗｔ％の本技術の化合物を含有し、バランスは１つまたは複数の適切な薬学的賦形剤である。好ましくは、化合物は約１～８０ｗｔ％のレベルで存在する。代表的な薬学的配合物を以下に記載する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の経口製剤は、活性化合物を薬学的に許容される担体および賦形剤と組み合わせることによって容易に製剤化し得る。そのような担体は、本開示の化合物を、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤、乳化剤などとして、対象による経口摂取のために製剤化することを可能にする。経口使用のための薬理学的調製物は、固体賦形剤を使用して作製してよく、所望する場合は適切な補助剤を加えた後、生じる混合物を任意選択で粉砕し、顆粒の混合物を加工して、錠剤が得られる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖、セルロース調製物、たとえば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムなど等の充填剤である。
いくつかの実施形態では、経口使用し得る本明細書に記載の化合物の医薬組成物としては、ゼラチンから作製されたプッシュフィットカプセル剤ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑化剤から作製された柔らかい密閉されたカプセル剤が挙げられる。プッシュフィットカプセル剤は、活性成分を、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および任意選択で安定化剤と混合して含有し得る。
いくつかの実施形態は、活性化合物を脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解または懸濁させ得る、軟カプセル中にカプセル封入された本明細書に記載の化合物を含む。さらに、安定化剤を加えることができる。
いくつかの実施形態では、投与する組成物の投薬量は、処置する対象、自己免疫疾患の段階、投与経路、および処方臨床家の判断を含むいくつかの要因に依存するであろう。
調製の方法
本明細書で開示されている化合物は、以下に記載の方法によって、またはこれらの方法の改変によって合成し得る。いくつかの実施形態では、キナゾリニル化合物を合成する方法は、キナゾリニル前駆体（たとえば、式（ＩＩｐ））を得ること、およびそれをアミン含有基と反応させることを含む。
Figure 2024511012000057
 いくつかの実施形態では、Ｘは、ハロゲン原子（たとえば、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、またはＢｒ）であり、残りの可変基は、本明細書の他の箇所で定義されている通りである。いくつかの実施形態では、ＸはＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＯＲ６、または任意選択で置換された（ヘテロシクリル）アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、メチル、任意選択で置換された２～１０員ヘテロアルキル、および（ヘテロシクリル）アルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、ハロゲン、および－ＯＭｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒａは、水素、または任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ａ環は、任意選択で置換されたヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、キナゾリニル化合物を合成する方法は、キナゾリニル前駆体（たとえば、式（ＩＩ））を得ること、およびそれを式Ｈ－Ｒ１を有する求核基と反応させることを含む。
Figure 2024511012000058
いくつかの実施形態では、Ｘは、ハロゲン原子（たとえば、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、またはＢｒ）であり、残りの可変基は、本明細書の他の箇所で定義されている通りである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換された６～１０員アリール、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたカルバミド、－ＣＮ、および－ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して、水素、任意選択で置換されたＣ１～６アルキル、もしくは任意選択で置換されたＣ３～６カルボシクリルから選択される、またはその代わりに、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、ＸはＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＯＲ６、または任意選択で置換された（ヘテロシクリル）アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、メチル、任意選択で置換された２～１０員ヘテロアルキル、および（ヘテロシクリル）アルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、ハロゲン、および－ＯＭｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒａは、水素、または任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ａ環は、任意選択で置換されたヘテロアリールである。
図２は、式（Ｉ）の化合物の例示的な合成を示す。図２に示される通り、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下のテップのうちの１つまたは複数によって調製される：第１のハロゲン（たとえば、クロロ）置換、第２のハロゲン（たとえば、クロロ）置換、カップリング（たとえば、パラジウム）、および／または第３のハロゲン（たとえば、クロロ）置換。いくつかの実施形態では、図２の一般スキーム１に示される通り、合成により、６，７－ジアルコキシキナゾリンスキャフォールドの２－アミノおよび４－アミノ官能化領域が得られる。スキーム１の例示的な条件セットは以下の通りであった：（ｉ）ＨＮＲａ（環Ａ）（１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（１～１０当量）、ＤＭＦ、ＮａＩ、７０℃、（ｉｉ）ＨＮＲａ（環Ａ）（１．０５当量）、Ｋ２ＣＯ３（３当量）、キサントホス（０．２当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１５当量）、ＤＭＦ／ＴＨＦ、７０℃、（ｉｉｉ）ＨＲ１（５～２０当量）、ＤＩＰＥＡ（６～１０当量）、ＤＭＦ、ｉＰｒＯＨ、２－ＢｕＯＨ、または組合せ、９０℃対流加熱（ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ ｈｅａｔｉｎｇ）。
方法を改変する方法としては、とりわけ、当業者に知られている温度、溶媒、試薬などが挙げられる。一般に、本明細書で開示する化合物を調製するためのプロセスのうちの任意のものの間、関与する分子のうちの任意のもの上の感受性基または反応基を保護することが必要および／または望ましい場合がある。これは、どちらもここにその全体が本明細書に参照として組み込まれているＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３年）およびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｇｒｅｅｎ、Ｔ．Ｗ．Ｗｕｔｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版）Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９年）中に記載されているものなどの慣用の保護基によって達成し得る。保護基は、都合のよい続く段階で、当分野に知られている方法を使用して除去し得る。適用可能な化合物の合成において有用な合成化学変換は当分野で知られており、たとえば、どちらもここにその全体が本明細書に参照として組み込まれているＲ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年またはＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９５年中に記載されているものが挙げられる。本明細書に示されており記載されている経路は例示的のみであり、いかなる様式でも特許請求の範囲を限定することを意図せず、またはそう解釈されるべきでない。当業者は、本明細書の開示に基づいて、開示した合成の改変を理解し、代替経路を考案することができるであろう。すべてのそのような改変および代替経路は特許請求の範囲内にある。
本技術の化合物が１つまたは複数のキラル中心を含有する場合、そのような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち個々の鏡像異性体として、またはｄ（ｌ）立体異性体として、または立体異性体に富む混合物として調製または単離することができる。別段に指定しない限りは、すべてのそのような立体異性体（および富む混合物）が本技術の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または富む混合物）は、たとえば、光学活性のある出発物質または当分野で周知の立体選択試薬を使用して調製し得る。あるいは、たとえばキラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを使用して、そのような化合物のラセミ混合物を分割することができる。
以下の反応の出発物質は、一般に知られている化合物である、または既知の手順もしくはその明白な改変によって調製することができる。たとえば、出発物質の多くは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（米国ウィスコンシン州Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ）、Ｂａｃｈｅｍ（米国カリフォルニア州Ｔｏｒｒａｎｃｅ）、Ｅｍｋａ－Ｃｈｅｍｃｅ、またはＳｉｇｍａ（米国ミズーリ州Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）などの市販の供給業者から入手可能である。他のものは、ＦｉｅｓｅｒおよびＦｉｅｓｅｒのＲｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１～１５巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１年）、ＲｏｄｄのＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、第１～５巻、および補足（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、第１～４０巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１年）、ＭａｒｃｈのＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ、第５版、２００１年）、ならびにＬａｒｏｃｋのＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．、１９８９年）などの標準の参考文献テキスト中に記載されている手順、またはその明白な改変によって調製し得る。
当業者には、本発明において特許請求されている化合物に関連する前駆体および官能基を調製する方法が、文献中に一般に記載されていることは明白であろう。これらの反応においては、それ自体が当業者に知られているが、より詳細に言及されていない変異体を使用することも可能である。当業者は、文献および本開示に鑑みて、化合物のうちの任意のものを調製するために必要な知識を十分に持つ。
有機化学当分野の技術者が、さらなる指示なしに操作を容易に実施することができる、すなわち、これらの操作を実施することは当業者の領域および熟練の範囲内に十分あることが、理解されよう。これらとしては、カルボニル化合物のその対応するアルコールへの還元、酸化、アシル化、芳香族置換（求電子性および求核性の両方）、エーテル化、エステル化、および鹸化などが挙げられる。これらの操作は、Ｍａｒｃｈ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｉｌｅｙ）、ＣａｒｅｙおよびＳｕｎｄｂｅｒｇ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（その全体が本明細書に参照として組み込まれている）などの標準のテキスト中に記述されている。別段に指定しない限りは、本開示のすべての中間化合物はさらに精製せずに使用した。
当業者には、特定の反応を、他の官能基を分子中で遮蔽または保護することで実施し、したがって任意の望ましくない副反応を回避するおよび／または反応の収率を増加させることが最良であることが容易に理解されるであろう。そのような収率の増加を達成するため、または望ましくない反応を回避するために、当業者はしばしば保護基を利用する。これらの反応は文献中に見つかり、当業者の範囲内にも十分にある。これらの操作の多くの例は、たとえば、その全体が本明細書に参照として組み込まれているＴ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（２００７年）中に見つけることができる。
本明細書において使用する商標は例でしかなく、本開示の時点で使用した例示的な材料を反映する。当業者には、ロット、製造プロセスなどの変動が予想されることが理解されよう。したがって、実施例およびそれ中で使用した商標は非限定的であり、これらは限定的であることを意図せず、当業者が本開示の実施形態のうちの１つまたは複数をどのように行うことを選択し得るかの単なる例示でしかない。
実施例
以下の実施例は、本開示の様々な実施形態を例示する目的で示され、いかなる様式でも本開示を限定することを意図しない。当業者は、目的を実行し、言及された目的物および利点、ならびに本明細書に固有のそれらの目的、目的物および利点を達成するために、本開示が十分に適合されることを容易に理解するであろう。特許請求の範囲の範囲により定義される本開示の主旨内に包含されるその変更および他の使用は、当業者に思い浮かぶであろう。
一般的な手順
全ての反応はアルゴンの雰囲気下で行った。試薬および溶媒は、追加の精製なしに商業的供給源から使用した。水素化反応はバルーン下で実行した。マイクロ波反応は、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ ＳＰマイクロ波合成装置を使用して行った。試料精製は、予め充填された市販のシリカゲルカラムを使用して、ＥＬＳＤ精製システムを用いたＢｕｃｈｉ Ｐｕｒｅｆｌａｓｈで行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、紫外線（２５４ｎｍ）下で可視化されるＭｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｇｅｌ ６０ Ｆ２５４（２３０～４００メッシュ）蛍光処理シリカを使用して、または適宜過マンガン酸カリウムもしくはニンヒドリン溶液で染色することにより、アルミニウムプレートで行った。全ての核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計で取得し、化学シフトはｐｐｍ（δ）で報告する。ＨＰＬＣ／ＭＳは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム（５０×２．０ｍｍ、３μｍ粒径）を使用するＳｈｉｄｍａｚｕ Ｎｅｘｅｒａ Ｘ２ ＵＨＰＬＣと連結したＳｃｉｅｘ ５５００ Ｑｔｒａｐ質量分析法で、以下の方法により行った。勾配移動相Ａは水中０．１％ギ酸を含有し、移動相Ｂはアセトニトリル中０．１％ギ酸を含有し、０～０．９分はＡ／Ｂ（９５：５）；０．９～２．２分はＡ／Ｂ（５：９５）に；２．２～４．１４分はＡ／Ｂ（５：９５）；４．１４～４．２０分はＡ／Ｂ（９５：５）に；４．２～６分はＡ／Ｂ（９５：５）。流速は０．４ｍＬ／分であり、カラム温度は３５℃で、オートサンプラー温度は４℃で維持した。イオンスプレー電圧、乾燥ガス温度、イオンソースガス１、およびイオンソースガス２設定は、４５００Ｖ、５００℃、３５Ｖ、および４５Ｖであり、ＥＳＩはフルスキャンを使用するポジティブモードに設定した。全ての化合物の純度は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ Ｌａｂ ＬＣ Ｓｅｒｉｅｓ ＨＰＬＣ（１２６０ Ｑｕａｔポンプ、１２６０バイアルオートサンプラー、ＩＣＣカラムオーブン、１２６０ ＤＡＤ ＷＲ検出器）で分析した。試料をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｐｏｌａｒ ＲＰカラム（１５０×４．６ｍｍ、４μｍ、８０Å）に注入した。勾配移動相（Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む水、Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル；０分からＡ／Ｂ（９９：１）；０～１５分はＡ／Ｂ（１：９９）に；１５～１８分はＡ／Ｂ（１：９９）；１８～１８．１分はＡ／Ｂ（９９：１）；１８．１～２０分はＡ／Ｂ（９９：１））は１ｍＬ／分の流速でポンプ注入した。ＵＶ検出器は２５４ｎｍに設定し、カラムオーブンは３５℃に設定した。特に指定されない限り、注入体積は１０μＬであった。生物学的アッセイで評価された全ての化合物は≧９０％を有し、動物研究では≧９５％の純度を有した。
６－メトキシ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（ピロリジン－１－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（化合物１）の合成
Figure 2024511012000059
 調製：アルゴン下、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）／２－ブタノール（１ｍＬ）混合物中の２－クロロ－６－メトキシ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（０．０９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）、およびピロリドン（０．０７ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に。次いで、管を密封し、３日間９０℃に加熱した。冷却した反応を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチし、次いで、８：２ジクロロメタン／イソプロパノール混合物（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ｗ／２％ ７Ｎアンモニアを用いてシリカゲルカートリッジ（２４ｇ）上でＢｕｃｈｉ Ｐｕｒｅｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより残渣を精製して、６－メトキシ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（ピロリジン－１－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（０．０４ｇ、４７％）を明茶色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.01 (bs, 1H), 9.83 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.70 (bs, 1H), 4.11 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.54 (m, 4H), 3.31 (m, 2H, 水の下に部分的にマスクされている), 2.55 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 2.46 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.93 (m, 7H), 1.70 (m, 4H).MS(ESI): C24H33F2N7O2の計算値: 451, 実測値452 (M+H)+ .
２－クロロ－６－メトキシ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（化合物２）の合成
Figure 2024511012000060
 アルゴン下、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の市販の２，４－ジクロロ－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン（１．００ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３０、３．０９ｍｍｏｌ）、および３－アミノ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール（０．７６ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）の溶液に。次いで、管を密封し、９０℃に加熱した。２日後の完了時に、冷却した反応を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチし、次いで、８：２ジクロロメタン／イソプロパノール混合物（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ｗ／２％ ７Ｎアンモニアを用いてシリカゲルカートリッジ（８０ｇ）上でＢｕｃｈｉ Ｐｕｒｅｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより残渣を精製して、２－クロロ－６－メトキシ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（０．１９ｇ、２３％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.24 (bs, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.57 (bs, 1H), 4.17 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 3.92 (s, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.49 (m, 4H, DMSO-dの下にマスクされている), 2.27 (s, 3H), 1.96 (p, 2H, J = 8.0 Hz), 1.70 (m, 4H). MS (ESI): C20H25ClN6O2の計算値: 416, 実測値417 (M+H)+ .
２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（化合物３）の合成
Figure 2024511012000061
 アルゴン下、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の市販の２，４－ジクロロ－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン（０．２０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．９８ｍＬ、５．６１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．０９ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、および３－アミノ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール（０．０６ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に。次いで、管を密封し、５０℃に加熱した。ＴＬＣおよび４１７のＨＰＬＣ／ＭＳにより反応をモニターした。２日後の完了時に、冷却した反応を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチし、次いで、８：２ジクロロメタン／イソプロパノール混合物（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を２－ブタノール（３ｍｌ）に溶解し、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．４４ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）および４，４－ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．３３ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、密封した管を４日間９０℃に加熱した。冷却した混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、８：２ジクロロメタン／イソプロパノール混合物（３×５０ｍＬ）で抽出し、次いでブラインで１回洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ｗ／２％ ７Ｎアンモニアを用いてシリカゲルカートリッジ（２４ｇ）上でＢｕｃｈｉ Ｐｕｒｅｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより残渣を精製して、２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（０．０６ｇ、２３％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.86 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.51 (bs, 1H), 4.18 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 4.01 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.15-1.95 (m, 7H), 1.77 (m, 4H). MS (ESI): C25H33F2N7O2の計算値: 501, 実測値502 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.08 (bs, 1H), 9.89 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.10 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 3.90 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 2.53 (t, 2H, J = 8.0 Hz, DMSO-d6の下に部分的にマスクされている), 2.44 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.02-1.91 (m, 6H), 1.69 (m, 4H). MS (ESI): C25H33F2N7O2の計算値: 501, 実測値502 (M+H)+.
２－（アゼチジン－１－イル）－６－メトキシ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（化合物４）の合成
Figure 2024511012000062
 調製：アルゴン下、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）／２－ブタノール（１ｍＬ）混合物中の２－クロロ－６－メトキシ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（０．１１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）、およびアゼチジン（０．０７ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に。次いで、管を密封し、３日間９０℃に加熱した。冷却した反応を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチし、次いで、８：２ジクロロメタン／イソプロパノール混合物（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ｗ／２％ ７Ｎアンモニアを用いてシリカゲルカートリッジ（２４ｇ）上でＢｕｃｈｉ Ｐｕｒｅｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより残渣を精製して、２－（アゼチジン－１－イル）－６－メトキシ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（０．０４ｇ、４７％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.01 (bs, 1H), 9.93 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.69 (bs, 1H), 4.08 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 4.02 (t, 4H, J = 8.0 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.31 (m, 2H, 水の下に部分的にマスクされている), 2.54 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 2.45 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.92 (p, 2H, J = 4.0 Hz), 1.69 (m, 4H). MS (ESI): C23H31F2N7O2の計算値: 437, 実測値438 (M+H)+ .
Ｎ－（２－クロロ－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）－５－メチルチアゾール－２－アミン（化合物５）の合成
Figure 2024511012000063
 調製：無水１：１ ＤＭＦ／ＴＨＦ（４ｍＬ）中の市販の２，４－ジクロロ－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン（０．２０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２３ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、２－アミノ－５－メチルチアゾール（０．６７ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（０．０３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンで４０分間発泡させた。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンでさらに１５分間発泡させ続けた。次いで、管を密封し、７０℃に加熱した。終夜（２０時間）の完了後、冷却した反応をセライトのパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。９：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ｗ／２％ ７Ｎアンモニアを用いて、事前に中和したシリカゲルカートリッジ（４０ｇ）上でＢｕｃｈｉ Ｐｕｒｅｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより残渣を精製して、Ｎ－（２－クロロ－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）－５－メチルチアゾール－２－アミン（０．１０ｇ、４２％）をオレンジ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.05 (bs, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J = 0.5 Hz), 7.18 (s, 1H), 4.18 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 3.92 (s, 3H), 2.59 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 2.53 (m, 4H, DMSO-dの下に部分的にマスクされている), 2.38 (s, 3H), 1.96 (p, 2H, J = 8.0 Hz), 1.70 (m, 4H). MS (ESI): C20H24ClN5O2Sの計算値: 433, 実測値434 (M+H)+ .
Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（化合物６）の合成
Figure 2024511012000064
 調製：アルゴン下、無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中の市販の２，４－ジクロロ－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン（０．３０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４４ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．１４ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、および３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（０．１５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に。次いで、管を密封し、７０℃に加熱した。ＴＬＣおよび４４３のＨＰＬＣ／ＭＳにより反応をモニターした。２日後の完了時、次いで、ＤＩＰＥＡ（１．００ｍＬ、５．８９ｍｍｏｌ）および４，４－ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．６６ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を添加した。密封した管を４日間９０℃に加熱した。冷却した混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、８：２ジクロロメタン／イソプロパノール混合物（３×５０ｍＬ）で抽出し、次いでブラインで１回洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。８：２ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ｗ／２％ ７Ｎアンモニアを用いて、事前に中和したシリカゲルカートリッジ（４０ｇ）上でＢｕｃｈｉ Ｐｕｒｅｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより残渣を精製して、Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（０．１４ｇ、３１％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.13 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.10 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 3.89 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 2.53 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 2.44 (m, 4H), 2.01=1.88 (m, 7H), 1.68 (m, 4H), 0.95 (m, 2H), 0.69 (m, 2H). MS (ESI): C27H35F2N7O2の計算値: 527, 実測値528 (M+H)+ .
Ｎ－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（化合物７）の合成
Figure 2024511012000065
 調製：アルゴン下、無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中の市販の２，４－ジクロロ－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン（０．３０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４４ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．１４ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、および３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（０．１３ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に。次いで、管を密封し、７０℃に加熱した。ＴＬＣおよび４５９のＨＰＬＣ／ＭＳにより反応をモニターした。２日後の完了時、次いで、ＤＩＰＥＡ（１．００ｍＬ、５．８９ｍｍｏｌ）および４，４－ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．６６ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を添加した。密封した管を４日間９０℃に加熱した。冷却した混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、８：２ジクロロメタン／イソプロパノール混合物（３×５０ｍＬ）で抽出し、次いでブラインで１回洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。８：２ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ｗ／２％ ７Ｎアンモニアを用いて、事前に中和したシリカゲルカートリッジ（４０ｇ）上でＢｕｃｈｉ Ｐｕｒｅｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより残渣を精製して、Ｎ－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（０．１５ｇ、３２％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.10 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.10 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 3.92 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 2.53 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 2.44 (m, 4H), 1.98 (m, 4H), 1.93 (p, 2H, J = 8.0 Hz), 1.68 (m, 4H), 1.30 (s, 9H). MS (ESI): C28H39F2N7O2の計算値: 543, 実測値544 (M+H)+ .
２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－ｙｌ）－Ｎ－（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（化合物８）の合成
Figure 2024511012000066
 調製：アルゴン下、無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中の市販の２，４－ジクロロ－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン（０．３０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４４ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．１４ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、および３－アミノ－５－エチル－１Ｈ－ピラゾール（０．１ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に。次いで、管を密封し、７０℃に加熱した。ＴＬＣおよび４５９のＨＰＬＣ／ＭＳにより反応をモニターした。２日後の完了時、次いで、ＤＩＰＥＡ（１．００ｍＬ、５．８９ｍｍｏｌ）および４，４－ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．６６ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を添加した。密封した管を４日間９０℃に加熱した。冷却した混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、８：２ジクロロメタン／イソプロパノール混合物（３×５０ｍＬ）で抽出し、次いでブラインで１回洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。８：２ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ｗ／２％ ７Ｎアンモニアを用いて、事前に中和したシリカゲルカートリッジ（４０ｇ）上でＢｕｃｈｉ Ｐｕｒｅｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより残渣を精製して、２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（０．１３ｇ、３１％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.09 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.10 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 3.91 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 2.63 (q, 2H, J = 8.0 Hz), 2.53 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 2.44 (m, 4H), 1.98 (m, 4H), 1.93 (p, 2H, J = 8.0 Hz), 1.68 (m, 4H), 1.22 (t, 3H, J = 8.0 Hz). MS (ESI): C26H35F2N7O2の計算値: 515, 実測値516 (M+H)+ .
Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）－５－メチルチアゾール－２－アミン（化合物９）の合成
Figure 2024511012000067
 調製：アルゴン下、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）混合物中のＮ－（２－クロロ－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）－５－メチルチアゾール－２－アミン（０．０９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）、および４，４－ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．１３ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に。次いで、管を密封し、４日間９０℃に加熱した。冷却した反応を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチし、次いで、８：２ジクロロメタン／イソプロパノール混合物（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。８：２ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ｗ／２％ ７Ｎアンモニアを用いて、事前に中和したシリカゲルカートリッジ（２４ｇ）上でＢｕｃｈｉ Ｐｕｒｅｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより残渣を精製して、Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）－５－メチルチアゾール－２－アミン（０．０７ｇ、６２％）を金色の明茶色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.62 (bs, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.20 (d, 1H, J = 0.5 Hz), 6.87 (s, 1H), 4.12 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 4.03 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 2.53 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 2.44 (m, 4H), 2.39 (d, 3H, J = 4.0 Hz), 2.03 (m, 4H), 1.93 (p, 2H, J = 8.0 Hz), 1.68 (m, 4H). MS (ESI): C25H32F2N6O2Sの計算値: 518, 実測値519 (M+H)+ .
Ｎ－（５－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（化合物１０）の合成
Figure 2024511012000068
 調製：アルゴン下、無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中の市販の２，４－ジクロロ－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン（０．３０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４４ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．１４ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、および３－アミノ－５－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール（０．１３ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に。次いで、管を密封し、７０℃に加熱した。ＴＬＣおよび４５７のＨＰＬＣ／ＭＳにより反応をモニターした。３日後の完了時、次いで、ＤＩＰＥＡ（１．００ｍＬ、５．８９ｍｍｏｌ）および４，４－ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．６６ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を添加した。密封した管を４日間９０℃に加熱した。冷却した混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、８：２ジクロロメタン／イソプロパノール混合物（３×５０ｍＬ）で抽出し、次いでブラインで１回洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。９：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ｗ／２％ ７Ｎアンモニアを用いて、事前に中和したシリカゲルカートリッジ（４０ｇ）上でＢｕｃｈｉ Ｐｕｒｅｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより残渣を精製して、Ｎ－（５－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（０．１３ｇ、２９％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.13 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.10 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 3.92 (m, 4H), 3.84 (s. 3H), 3.51 (p, 1H, J = 8.0 Hz), 2.53 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 2.44 (m, 4H), 2.32 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 2.03-1.86 (m, 8H), 1.68 (m, 4H). MS (ESI): C28H37F2N7O2の計算値: 541, 実測値542 (M+H)+ .
Ｎ－（２－クロロ－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）－５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（化合物１１）の合成
Figure 2024511012000069
 調製：無水１：１ ＤＭＦ／ＴＨＦ（４ｍＬ）中の市販の２，４－ジクロロ－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン（０．２５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２９ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、２－アミノ－５－１，３，４－チアジアゾール（０．０８ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（０．０８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンで４０分間発泡させた。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンでさらに１５分間発泡させ続けた。次いで、管を密封し、７０℃に加熱した。終夜（２０時間）の完了後、冷却した反応をセライトのパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。９：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ｗ／２％ ７Ｎアンモニアを用いて、事前に中和したシリカゲルカートリッジ（４０ｇ）上でＢｕｃｈｉ Ｐｕｒｅｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより残渣を精製して、Ｎ－（２－クロロ－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）－５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（０．１６ｇ、５２％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ NH (観察されず), 7.86 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.18 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.91 (s, 3H), 2.87 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.82 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.05 (p, 2H, J = 4.0 Hz), 1.80 (m, 4H). MS (ESI): C19H23ClN6O2Sの計算値: 434, 実測値435 (M+H)+ .
Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）－５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（化合物１２）の合成
Figure 2024511012000070
 調製：アルゴン下、無水ＤＭＦ（６ｍＬ）混合物中のＮ－（２－クロロ－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）－５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６０ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）、および４，４－ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．２２ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に。次いで、管を密封し、４日間９０℃に加熱した。冷却した反応を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチし、次いで、８：２ジクロロメタン／イソプロパノール混合物（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。８：２ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ｗ／２％ ７Ｎアンモニアを用いて、事前に中和したシリカゲルカートリッジ（２４ｇ）上でＢｕｃｈｉ Ｐｕｒｅｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより残渣を精製して、Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）－５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（０．１４ｇ、８０％）を明黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ NH (観察されず), 7.91 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.13 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 4.00 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 2.55 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.47 (m, 4H), 2.02 (m, 4H), 1.94 (p, 2H, J = 6.8 Hz), 1.69 (m, 4H). MS (ESI): C24H31F2N7O2Sの計算値: 519, 実測値520 (M+H)+ .
２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（化合物１３）の合成
Figure 2024511012000071
 調製：アルゴン下、無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中の市販の２，４－ジクロロ－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン（０．３０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４４ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．１４ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、および５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（０．１２ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に。次いで、管を密封し、７０℃に加熱した。ＴＬＣおよび４４５のＨＰＬＣ／ＭＳにより反応をモニターした。３日後の完了時、次いで、ＤＩＰＥＡ（１．００ｍＬ、５．８９ｍｍｏｌ）および４，４－ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．６６ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を添加した。密封した管を４日間９０℃に加熱した。冷却した混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、８：２ジクロロメタン／イソプロパノール混合物（３×５０ｍＬ）で抽出し、次いでブラインで１回洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。９：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ｗ／２％ ７Ｎアンモニアを用いて、事前に中和したシリカゲルカートリッジ（４０ｇ）上でＢｕｃｈｉ Ｐｕｒｅｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより残渣を精製して、２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（０．１２ｇ、２８％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.09 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.10 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.91 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 2.95 (七重線, 2H, J = 6.8 Hz), 2.53 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.44 (m, 4H), 1.98 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 1.25 (d, 6H, J = 6.8 Hz). MS (ESI): C27H37F2N7O2の計算値: 529, 実測値530 (M+H)+ .
２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（化合物１４）の合成
Figure 2024511012000072
 調製：アルゴン下、無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中の市販の２，４－ジクロロ－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン（０．３０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４４ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．１４ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、およびＮ，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（０．１０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に。次いで、管を密封し、７０℃に加熱した。ＴＬＣおよび４３１のＨＰＬＣ／ＭＳにより反応をモニターした。３日後の完了時、次いで、ＤＩＰＥＡ（１．００ｍＬ、５．８９ｍｍｏｌ）および４，４－ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．６６ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで密封した管を４日間９０℃に加熱した。冷却した混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、８：２ジクロロメタン／イソプロパノール混合物（３×５０ｍＬ）で抽出し、次いでブラインで１回洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。９：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ｗ／２％ ７Ｎアンモニアを用いて、事前に中和したシリカゲルカートリッジ（８０ｇ）上でＢｕｃｈｉ Ｐｕｒｅｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより残渣を精製して、２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（０．１５ｇ、３５％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.39 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.06 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.38 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 2.46 m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.01 (m, 4H), 1.90 (p, 2H, J = 6.4 Hz), 1.69 (m, 4H). MS (ESI): C26H35F2N7O2の計算値: 515, 実測値516 (M)+ .
２－クロロ－Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（化合物１５）の合成
Figure 2024511012000073
 調製：アルゴン下、無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の市販の２，４－ジクロロ－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン（４．００ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．８９ｍＬ、１８．０７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３．６３ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）、および３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１．６６ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）の溶液に。次いで、管を密封し、７０℃に加熱した。２４時間後の完了時、冷却した反応を冷水（４００ｍＬ）にゆっくり注ぎ、粗製沈殿物を濾過により収集した。９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ｗ／２％ ７Ｎアンモニアを用いてシリカゲルカートリッジ（３３０ｇ）上でＢｕｃｈｉ Ｐｕｒｅｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより粗製残渣を精製して、２－クロロ－Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（２．１３ｇ、４３％）を明茶色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.26 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.16 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.92 (s, 3H), 2.54 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.42 (m, 4H), 1.94 (m, 3H), 1.68 (m, 4H), 0.95 (m, 2H), 0.72 (m, 2H). MS (ESI): C22H27ClN6O2の計算値: 442, 実測値443 (M+H)+ .
２－クロロ－Ｎ－（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（化合物１６）の合成
Figure 2024511012000074
 調製：アルゴン下、無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の市販の２，４－ジクロロ－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン（４．００ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．８９ｍＬ、１８．０７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３．６３ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）、および３－アミノ－５－エチル－１Ｈ－ピラゾール（１．５０ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）の溶液に。次いで、管を密封し、７０℃に加熱した。２４時間後の完了時、冷却した反応を冷水（４００ｍＬ）にゆっくり注ぎ、粗製沈殿物を濾過により収集した。９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ｗ／２％ ７Ｎアンモニアを用いてシリカゲルカートリッジ（３３０ｇ）上でＢｕｃｈｉ Ｐｕｒｅｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより粗製残渣を精製して、２－クロロ－Ｎ－（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（１．９１ｇ、４０％）を明茶色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.27 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.158 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.92 (s, 3H), 2.64 (四重線, 2H, J = 7.6 Hz), 2.54 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.44 (m, 4H), 1.94 (五重線, 2H, J = 6.8 Hz), 1.68 (m, 4H), 1.23 (t, 3H, J = 7.6 Hz). MS (ESI): C21H27ClN6O2の計算値: 430, 実測値431 (M+H)+ .
２－クロロ－６－メトキシ－Ｎ－（５－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（化合物１７）の合成
Figure 2024511012000075
 調製：アルゴン下、無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の市販の２，４－ジクロロ－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン（３．００ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．６７ｍＬ、２１．０５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１．５１ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）、および５－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（１．２８ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に。次いで、管を密封し、７０℃に加熱した。２４時間後の完了時、冷却した反応を冷水（３５０ｍＬ）にゆっくり注ぎ（ｐｏｏｒ）、粗製沈殿物を濾過により収集した。９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ｗ／２％ ７Ｎアンモニアを用いてシリカゲルカートリッジ（３３０ｇ）上でＢｕｃｈｉ Ｐｕｒｅｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより粗製残渣を精製して、２－クロロ－６－メトキシ－Ｎ－（５－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（１．２９ｇ、３４％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.63 (bs, 1H), 10.63 (bs, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.13 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.62 (m, 6H), 1.74 (p, 2H, J = 6.8 Hz), 1.68 (m, 4H). MS (ESI): C21H27ClN6O3の計算値: 446, 実測値446 (M)+ .
Ｎ４－（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－Ｎ２，Ｎ２－ジメチル－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－２，４－ジアミン（化合物１８）の合成
Figure 2024511012000076
 調製：アルゴン下、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（０．２０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８１ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）、およびジメチルアミン塩酸塩（０．１５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に。次いで、管を密封し、４日間９０℃に加熱した。冷却した反応を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチし、次いで、８：２ジクロロメタン／イソプロパノール混合物（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ｗ／２％ ７Ｎアンモニアを用いてシリカゲルカートリッジ（４０ｇ）上でＢｕｃｈｉ Ｐｕｒｅｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより残渣を精製して、Ｎ４－（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－Ｎ２，Ｎ２－ジメチル－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－２．４－ジアミン（０．１２ｇ、５８％）を明黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.05 (bs, 1H), 9.83 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.62 (bs, 1H), 4.09 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.14 (s, 6H), 2.61 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.54 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.47 (m, 4H), 1.93 (p, 1H, J = 6.8 Hz), 1.69 (m, 4H), 1.22 (t, 3H, J = 7.6 Hz). MS (ESI): C23H33N7O2の計算値: 439.6, 実測値439.6 (M)+ .
Ｎ－（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－２－（ピロリジン－１－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（化合物１９）の合成
Figure 2024511012000077
 調製：アルゴン下、無水ＴＨＦ（６ｍＬ）／２－ブタノール（２ｍＬ）混合物中の２－クロロ－Ｎ－（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（０．２０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８１ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）、およびピロリジン（０．１７ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に。次いで、管を密封し、４日間９０℃に加熱した。冷却した反応を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチし、次いで、８：２ジクロロメタン／イソプロパノール混合物（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ｗ／２％ ７Ｎアンモニアを用いてシリカゲルカートリッジ（４０ｇ）上でＢｕｃｈｉ Ｐｕｒｅｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより残渣を精製して、Ｎ－（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－２－（ピロリジン－１－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（０．１２ｇ、５４％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.02 (bs, 1H), 9.84 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.76 (bs, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.09 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.54 (m, 4H), 2.61 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 2.55 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.46 (m, 4H), 1.92 (m, 6H), 1.69 (m, 4H), 1.22 (t, 3H, J = 7.6 Hz). MS (ESI): C25H35N7O2の計算値: 465.6, 実測値465.8 (M)+ .
Ｎ－（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－２－モルホリノ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（化合物２０）の合成
Figure 2024511012000078
 調製：アルゴン下、無水ＴＨＦ（６ｍＬ）／２－ブタノール（２ｍＬ）混合物中の２－クロロ－Ｎ－（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（０．２０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８１ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）、およびモルホリン（０．２０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に。次いで、管を密封し、４日間９０℃に加熱した。冷却した反応を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチし、次いで、８：２ジクロロメタン／イソプロパノール混合物（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ｗ／２％ ７Ｎアンモニアを用いてシリカゲルカートリッジ（４０ｇ）上でＢｕｃｈｉ Ｐｕｒｅｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより残渣を精製して、Ｎ－（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－２－モルホリノ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（０．０６ｇ、２５％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.08 (bs, 1H), 9.88 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.49 (bs, 1H), 4.09 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.68 (m, 7H), 2.61 (q, 2H, J = 7.8 Hz), 2.44 (m, 4H), 1.92 (p, 2H, J = 6.8 Hz), 1.68 (m, 4H), 1.21 (t, 3H, J = 7.6 Hz). MS (ESI): C25H35N7O3の計算値: 481.6, 実測値481.6 (M)+ .
Ｎ－（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（化合物２１）の合成
Figure 2024511012000079
 調製：アルゴン下、無水ＴＨＦ（６ｍＬ）／２－ブタノール（２ｍＬ）混合物中の２－クロロ－Ｎ－（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（０．２０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８１ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）、および４－メトキシピペリジン（０．２１ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に。次いで、管を密封し、４日間９０℃に加熱した。冷却した反応を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチし、次いで、８：２ジクロロメタン／イソプロパノール混合物（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ｗ／２％ ７Ｎアンモニアを用いてシリカゲルカートリッジ（４０ｇ）上でＢｕｃｈｉ Ｐｕｒｅｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより残渣を精製して、Ｎ－（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（０．０９ｇ、３９％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.06 (bs, 1H), 9.83 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.49 (bs, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.09 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.44-3.25 (m, 6H, 水の下に部分的にマスクされている), 3.24 (s, 3H), 2.62 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 2.56 (t, 2H, J = 6.8 H), 2.48 (m, 4H), 1.93 (p, 2H, J = 6.8 Hz), 1.88 (m, 2H), 1.70 (m,4H), 1.38 (m, 2H), 1.22 (t, 3H, J = 7.6 Hz). MS (ESI): C27H39N7O3の計算値: 509.6, 実測値509.6 (M)+ .
Ｎ４－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－Ｎ２，Ｎ２－ジメチル－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－２，４－ジアミン（化合物２２）の合成
Figure 2024511012000080
 調製：アルゴン下、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（０．２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７７ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）、およびジメチルアミン塩酸塩（０．１５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液に。次いで、管を密封し、４日間９０℃に加熱した。冷却した反応を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチし、次いで、８：２ジクロロメタン／イソプロパノール混合物（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ｗ／２％ ７Ｎアンモニアを用いてシリカゲルカートリッジ（４０ｇ）上でＢｕｃｈｉ Ｐｕｒｅｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより残渣を精製して、Ｎ４－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－Ｎ２，Ｎ２－ジメチル－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－２．４－アミン（０．１２ｇ、５８％）を明黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.09 (bs, 1H), 9.81 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.50 (bs, 1H), 4.09 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.13 (s, 6H), 2.55 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.46 (m, 4H), 1.90 (m, 3H), 0.95 (m, 2H), 0.68 (m,2H), . MS (ESI): C24H33N7O2の計算値: 451.6, 実測値451.8 (M)+ .
Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－２－（ピロリジン－１－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（化合物２３）の合成
Figure 2024511012000081
 調製：アルゴン下、ＴＨＦ（６ｍＬ）／２－ブタノール（２ｍＬ）混合物中の２－クロロ－Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（０．２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７７ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）、およびピロリジン（０．１６ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に。次いで、管を密封し、４日間９０℃に加熱した。冷却した反応を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチし、次いで、８：２ジクロロメタン／イソプロパノール混合物（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ｗ／２％ ７Ｎアンモニアを用いてシリカゲルカートリッジ（４０ｇ）上でＢｕｃｈｉ Ｐｕｒｅｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより残渣を精製して、Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－２－（ピロリジン－１－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（０．０７ｇ、３４％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.05 (bs, 1H), 9.84 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.63 (bs, 1H), 4.09 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.53 (m, 4H), 2.56 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.47 (m, 4H), 1.96-1.85 (m, 7H), 1.69 (m, 4H), 0.94 (m, 2H), 0.68 (m, 2H). MS (ESI): C26H35N7O2の計算値: 477.6, 実測値477.8 (M)+ .
Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－２－モルホリノ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（化合物２４）の合成
Figure 2024511012000082
 調製：アルゴン下、無水ＴＨＦ（６ｍＬ）／２－ブタノール（２ｍＬ）混合物中の２－クロロ－Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（０．２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７７ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）、およびモルホリン（０．１６ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に。次いで、管を密封し、４日間９０℃に加熱した。冷却した反応を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチし、次いで、８：２ジクロロメタン／イソプロパノール混合物（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ｗ／２％ ７Ｎアンモニアを用いてシリカゲルカートリッジ（４０ｇ）上でＢｕｃｈｉ Ｐｕｒｅｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより残渣を精製して、Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－２－モルホリノ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（０．０８ｇ、３７％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.11 (bs, 1H), 9.86 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.36 (bs, 1H), 4.09 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.67 (bs, 8H), 2.53 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.44 (m, 4H), 1.91 (m, 3H), 1.68 (m, 4H), 0.92 (m, 2H), 0.68 (m, 2H). MS (ESI): C26H35N7O2の計算値: 493.6 実測値493.8 (M)+ .
Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（化合物２５）の合成
Figure 2024511012000083
 調製：アルゴン下、無水ＴＨＦ（６ｍＬ）／２－ブタノール（２ｍＬ）混合物中の２－クロロ－Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（０．２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７７ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）、および４－メトキシピペリジン（０．２１ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液に。次いで、管を密封し、４日間９０℃に加熱した。冷却した反応を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチし、次いで、８：２ジクロロメタン／イソプロパノール混合物（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ｗ／２％ ７Ｎアンモニアを用いてシリカゲルカートリッジ（４０ｇ）上でＢｕｃｈｉ Ｐｕｒｅｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより残渣を精製して、Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（０．０８ｇ、３４％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.12 (bs, 1H), 9.81 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.35 (bs, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.09 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.31-3.22 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.53 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.44 (m, 4H), 1.90 (m, 5H), 1.68 (m, 4H), 1.36 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 0.66 (m, 2H). MS (ESI): C28H39N7O3の計算値: 521.7 実測値521.8 (M)+ .
６－メトキシ－Ｎ４－（５－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチル－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－２，４－ジアミン（化合物２６）の合成
Figure 2024511012000084
 調製：アルゴン下、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－クロロ－６－メトキシ－Ｎ－（５－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（０．２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７８ｍＬ、４．４７ｍｍｏｌ）、およびジメチルアミン塩酸塩（０．１５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液に。次いで、管を密封し、４日間９０℃に加熱した。冷却した反応を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチし、次いで、８：２ジクロロメタン／イソプロパノール混合物（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ｗ／２％ ７Ｎアンモニアを用いてシリカゲルカートリッジ（４０ｇ）上でＢｕｃｈｉ Ｐｕｒｅｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより残渣を精製して、６－メトキシ－Ｎ４－（５－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチル－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－２．４－ジアミン（０．０１ｇ、７％）を明黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ12.43 (bs, 1H), 9.90 (bs, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.13 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.54 (s, 6H), 2.44 (m, 6H), 1.93 (p, 2H, J = 6.8 Hz), 1.69 (m, 4H). MS (ESI): C23H33N7O3の計算値: 455.6, 実測値455.9 (M)+ .
６－メトキシ－Ｎ－（５－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（ピロリジン－１－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（化合物２７）の合成
Figure 2024511012000085
 調製：アルゴン下、無水ＴＨＦ（６ｍＬ）／２－ブタノール（２ｍＬ）混合物中の２－クロロ－６－メトキシ－Ｎ－（５－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（０．２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７８ｍＬ、４．４７ｍｍｏｌ）、およびピロリジン（０．１６ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液に。次いで、管を密封し、４日間９０℃に加熱した。冷却した反応を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチし、次いで、８：２ジクロロメタン／イソプロパノール混合物（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ｗ／２％ ７Ｎアンモニアを用いてシリカゲルカートリッジ（４０ｇ）上でＢｕｃｈｉ Ｐｕｒｅｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより残渣を精製して、６－メトキシ－Ｎ－（５－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（ピロリジン－１－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（０．０２ｇ、１０％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.40 (bs, 1H), 9.91 (bs, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.09 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.54 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 2.43 (m, 6H), 1.92 (m, 4H), 1.86 (p, 2H, J = 6.8 Hz), 1.68 (m, 4H). MS (ESI): C25H35N7O3の計算値: 481.6, 実測値481.8 (M)+ .
６－メトキシ－Ｎ－（５－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－モルホリノ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（化合物２８）の合成
Figure 2024511012000086
 調製：アルゴン下、無水ＴＨＦ（６ｍＬ）／２－ブタノール（２ｍＬ）混合物中の２－クロロ－６－メトキシ－Ｎ－（５－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（０．２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７８ｍＬ、４．４７ｍｍｏｌ）、およびモルホリン（０．１９ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液に。次いで、管を密封し、４日間９０℃に加熱した。冷却した反応を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチし、次いで、８：２ジクロロメタン／イソプロパノール混合物（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ｗ／２％ ７Ｎアンモニアを用いてシリカゲルカートリッジ（４０ｇ）上でＢｕｃｈｉ Ｐｕｒｅｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより残渣を精製して、６－メトキシ－Ｎ－（５－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－モルホリノ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（０．０３ｇ、１２％）を明黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.45 (bs, 1H), 9.94 (bs, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.09 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.70-3.50 (m, 8H), 3.28 (s, 3H), 2.22 (m, 6H), 1.90 (p, 2H, J = 6.8 Hz), 1.68 (m, 4H). MS (ESI): C25H35N7O4の計算値: 497.6, 実測値497.9 (M)+ .
６－メトキシ－Ｎ－（５－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（化合物２９）の合成
Figure 2024511012000087
 調製：アルゴン下、無水ＴＨＦ（６ｍＬ）／２－ブタノール（２ｍＬ）混合物中の２－クロロ－６－メトキシ－Ｎ－（５－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（０．２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７８ｍＬ、４．４７ｍｍｏｌ）、および４－メトキシピペリジン（０．２１ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液に。次いで、管を密封し、４日間９０℃に加熱した。冷却した反応を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチし、次いで、８：２ジクロロメタン／イソプロパノール混合物（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ｗ／２％ ７Ｎアンモニアを用いてシリカゲルカートリッジ（４０ｇ）上でＢｕｃｈｉ Ｐｕｒｅｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより残渣を精製して、６－メトキシ－Ｎ－（５－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（０．０５ｇ、２３％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.44 (bs, 1H), 9.88 (bs, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.10 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.33-3.14 (m, 4H), 2.60 (m, 4H), 1.97 (p, 2H, J = 6.8 Hz), 1.82 (m, 4H), 1.74 (m, 4H). MS (ESI): C27H39N7O4の計算値: 525.7, 実測値525.8 (M)+ .
２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－Ｎ－（５－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（化合物３０）の合成
Figure 2024511012000088
 調製：アルゴン下、無水ＴＨＦ（６ｍＬ）／２－ブタノール（２ｍＬ）混合物中の２－クロロ－６－メトキシ－Ｎ－（５－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（０．２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７８ｍＬ、４．４７ｍｍｏｌ）、および４－メトキシピペリジン（０．２１ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液に。次いで、管を密封し、４日間９０℃に加熱した。冷却した反応を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチし、次いで、８：２ジクロロメタン／イソプロパノール混合物（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ｗ／２％ ７Ｎアンモニアを用いてシリカゲルカートリッジ（４０ｇ）上でＢｕｃｈｉ Ｐｕｒｅｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより残渣を精製して、２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－Ｎ－（５－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－アミン（０．０２ｇ、７％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.49 (bs, 1H), 9.98 (bs, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.15 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.03 (m, 2H), 2.28-2.06 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.89 (m, 6H), 1.23 (m 4H). MS (ESI): C26H35F2N7O3の計算値: 525.7, 実測値525.8 (M)+。
本明細書で開示されている他のキナゾリニル化合物は、化合物１～３０についてのものと同様の様式で合成することができる。
キナーゼ阻害アッセイ
ＣＬＫ１、ＣＬＫ４、ＰＬＫ４、およびＦＬＴ３キナーゼの阻害における化合物１、３、４、６、７、８、９、１０および１３の活性を、決定した。評価する化合物のストック溶液を調製した。ＩＣ５０値は、ＫｉｎａｓｅＰｒｏｆｉｌｅｒまたはＫｄＥｌｅｃｔキナーゼ活性検出アッセイのいずれかを使用してＥｕｒｏｆｉｎｓ ＤｉｓｃｏｖｅｒＸサービスによって決定した。結果を表１に示す。化合物１は、選択的ＣＬＫ１／４阻害剤である。
＋＋＋：ＩＣ５０：＜１ｕＭ
＋＋ ：ＩＣ５０：１～５ｕＭ
＋ ：ＩＣ５０：５～１０ｕＭ
－ ：ＩＣ５０：＞１０ｕＭ
Figure 2024511012000089
がん細胞毒性アッセイ
がん細胞株に対する化合物１、３、４、６、７、８、９、１０、１２および１３の細胞毒性を決定した。各細胞株について、細胞生存性アッセイのための最適なプレーティング密度を決定するために、細胞をカウントし、９６ウェルプレートにおいてウェル当たり、１００μＬのそれらのそれぞれの成長培地当たり、２．５、５、１０および２０千の最終密度に希釈した。Ｐｒｏｍｅｇａ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ－Ｇｌｏ細胞生存性キットを使用して、各細胞株が７２時間の培養後にその成長曲線の線形部分に入るように、細胞プレーティングに最適な濃度を決定した。試験化合物ＩＣ５０の決定のために、異なるがん細胞株を、各細胞株についての予め決定された最適な密度で９６ウェルプレートにおいてプレーティングした。次いで、６点曲線の作成のために、試験化合物を異なる濃度で添加し、２４、４８、および７２時間の培養後にＰｒｏｍｅｇａ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ－Ｇｌｏ細胞生存性キットを使用して細胞密度を決定した。ＡＡＴ Ｂｉｏｑｕｅｓｔ ＩＣ５０計算機を使用して、試験化合物の７２時間でのＩＣ５０を計算した。
+++: IC50: <1 uM
++ : IC50: 1-5 uM
+ : IC50: 5-10 uM
- : IC50: >10 uM 。
結腸直腸がん細胞毒性
結腸直腸がん細胞株ＨＣＴ－１１６およびＨＴ－２９に対する化合物１、３、４、６、７、８、９、１０、１２および１３の細胞増殖アッセイの結果は、化合物が、処置の７２時間後の結腸直腸がん細胞成長阻害の顕著な能力を示すことを実証する。結果を表２に示す。
Figure 2024511012000090
腎臓がん細胞毒性
結腸直腸がん細胞株Ａ－４９８および７８６－Ｏに対する化合物１、３、４、６、７、８、９、１０、１２および１３の細胞増殖アッセイの結果は、化合物が、処置の７２時間後の腎臓がん細胞成長阻害の顕著な能力を示すことを実証する。結果を表３に示す。
Figure 2024511012000091
卵巣がん細胞毒性
卵巣がん細胞株ＳＫＯＶ－３およびＯＶ－９０に対する化合物１、３、４、６、７、８、９、１０、１２および１３の細胞増殖アッセイの結果は、化合物が、処置の７２時間後の結腸直腸がん細胞成長阻害の顕著な能力を示すことを実証する。結果を表４に示す。
Figure 2024511012000092
白血病細胞細胞毒性
結腸直腸がん細胞株ＨＣＴ－１１６およびＨＴ－２９に対する化合物１、３、４、６、７、８、９、１０、１２および１３の細胞増殖アッセイの結果は、化合物が、処置の７２時間後の白血病細胞成長阻害の顕著な能力を示すことを実証する。結果を表５に示す。
Figure 2024511012000093
結腸直腸腫瘍量の減少
６～８週齢の雄ヌードマウス（ＮＵ／Ｊ、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）に、マトリゲル細胞培養培地中１：１希釈した５×１０６ ＨＴ－２９細胞の後ろ側後肢側腹部皮下注射を投与した。次いで、腫瘍結節が１００～２００ｍｍ３に達するまでマウスを毎日モニターし、その時点で、マウスをその体重および腫瘍サイズおよび処置に基づいて処置群に無作為化した。マウス（群当たり１０匹のマウス）に、１００μＬのビヒクル対照または化合物８（５ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを４８時間毎にＩ．Ｐ．注射した。次いで、腫瘍結節を、式Ｖ＝（Ｌ＊Ｗ２）／２［式中、Ｌは腫瘍の長さであり、Ｗは幅である］を使用して計算した腫瘍体積を用いて、最大２８日間にわたって４８時間毎にモニターした。異なる群間の異種移植片体積の差を、対数変換腫瘍体積データの分散の単一因子分析によって分析した。１０００ｍｍ３を超える腫瘍を有するマウスは、過剰に苦しませないために安楽死させた。
図３Ａは、１６日間の研究の過程にわたって、化合物８で処置された試験対象がビヒクル対照で処置された試験対象と比較して、有意に遅い腫瘍成長を経験したことを示す。図３Ｂは、ビヒクルおよび化合物８で処置された試験対象が、それぞれ、６００％および３７０％の増加を経験したことを示す。１６日目、化合物８で処置された試験対象は、ビヒクルで処置された試験対象と比較して、有意に小さな腫瘍を有した。
抗がん活性を有する化合物の予言的な例
結腸（ＨＴ－２９）、肝臓（ＨｅｐＧ２）、膵臓（ＭｉａＰａｃａ－２）および膀胱（５６３７）がん細胞株においてがん細胞成長を遮断する能力について以下の化合物を評価する。具体的には、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ－Ｇｌｏ細胞生存性キットを使用して、各細胞株が７２時間の培養後にその成長曲線の線形部分に入るように、細胞プレーティングに最適な濃度を決定した。試験化合物ＩＣ５０の決定のために、異なるがん細胞株を、各細胞株についての予め決定された最適な密度で９６ウェルプレートにおいてプレーティングする。次いで、６点曲線の作成のために、試験化合物を異なる濃度で添加し、２４、４８、および７２時間の培養後にＰｒｏｍｅｇａ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ－Ｇｌｏ細胞生存性キットを使用して細胞密度を決定する。ＡＡＴ Ｂｉｏｑｕｅｓｔ ＩＣ５０計算機を使用して、試験化合物の７２時間でのＩＣ５０値を計算する。さらに、以下のスコアリングシステムを使用して、表３の結果を示す：
＋＋＋：ＩＣ５０：＜１ｕＭ
＋＋ ：ＩＣ５０：１～５ｕＭ
＋ ：ＩＣ５０：５～１０ｕＭ
－ ：ＩＣ５０：＞１０ｕＭ
Figure 2024511012000094
結腸がんの処置
本発明者らの臨床経験に基づいて、対照研究を使用して以下の結果が予想される。
結腸は消化管の最終部分である。結腸がんは、典型的には高齢者を襲うが、いずれの年齢でも起こり得る。それは通常、結腸の内側に形成するポリープと呼ばれる小さな非がん性（良性）の細胞の塊として始まる。経時的に、これらのポリープの一部は結腸がんになり得る。５０～７５歳の年齢の結腸腫瘍を有する９０人の患者のコホートが腫瘍学者により特定される。症状の徴候およびそれらの重症度を備えた、各患者についての詳細な調査報告を準備する。ＭＲＩ画像化を使用して腫瘍サイズを測定する。患者に共通する症状は、下痢および／または便秘、腹痛および痙攣、直腸痛、直腸出血、体重減少、ならびに倦怠感を含む。結腸内視鏡検査も行い、患者の腫瘍を見る。この報告は患者ベースラインを確定する。実験群患者（ｎ＝３０；「ＥＸＰＴ１」）には化合物１を１日１回経口で施す。実験群患者（ｎ＝３０；「ＥＸＰＴ２）には化合物２７を１日１回経口で施す。対照群患者（ｎ＝３０；「ＣＯＮＴ」）にはプラセボを１日１回経口で施す。３カ月の期間にわたって研究を行い、その後、患者転帰が腫瘍学者により測定される。ＥＸＰＴ１を施した患者は、結腸がんの各症状の改善を報告する。それらは平均８０％の腫瘍サイズ減少も経験する。代わりに、ＥＸＰＴ２またはＣＯＮＴ群の患者は、研究の経過にわたり、症状の減少および／または症状の増加を示さない。腫瘍サイズは研究の経過にわたって増加する。ＥＸＰＴ２とＣＯＮＴ群の差異は有意に大きくはない。ＥＸＰＴ１群対ＥＸＰＴ２またはＣＯＮＴ群の改善された結果間の差異は統計的に有意である。
膵臓がんの処置
本発明者の臨床実験に基づいて、対照研究を使用して以下の結果が予想される。
膵臓がんは、消化を補助する酵素を放出し、血糖値を管理するためのホルモンを生成する器官である膵臓において始まるがんの種類である。膵臓がんは、典型的には高齢者を襲うが、いずれの年齢でも起こり得る。膵管腺癌が、最も一般的な種類であり、膵臓から消化酵素を運び出す管に並ぶ細胞で始まる。膵臓がんは、初期段階では大部分が処置可能であるが、他の器官に広がり、認識可能な症状を引き起こすまでほとんど検出されない。５０～７５歳の年齢の膵臓腫瘍を有する９０人の患者のコホートが腫瘍学者により特定される。症状の徴候およびそれらの重症度を備えた、各患者についての詳細な調査報告を準備する。ＭＲＩ画像化を使用して腫瘍サイズを測定する。患者に共通する症状としては、黄疸、暗色の尿、背部まで広がる腹部痛、皮膚掻痒、血餅、および疲労が挙げられる。この報告は患者ベースラインを確定する。実験群患者（ｎ＝３０；「ＥＸＰＴ１」）には、化合物１を１日１回経口で施す。実験群患者（ｎ＝３０；「ＥＸＰＴ２）には化合物２７を１日１回経口で施す。対照群患者（ｎ＝３０；「ＣＯＮＴ」）にはプラセボを１日１回経口で施す。３カ月の期間にわたって研究を行い、その後、患者転帰が腫瘍学者により測定される。ＥＸＰＴ１を施した患者は、膵臓がんの各症状の改善を報告する。それらは平均８０％の腫瘍サイズ減少も経験する。代わりに、ＥＸＰＴ２またはＣＯＮＴ群の患者は、研究の経過にわたる症状の減少および／または症状の増加を示さない。腫瘍サイズは研究の経過にわたって増加する。ＥＸＰＴ２とＣＯＮＴ群の差異は有意に大きくはない。ＥＸＰＴ１群対ＥＸＰＴ２またはＣＯＮＴ群における改善された結果間の差異は統計的に有意である。
膀胱がんの処置
本発明者の臨床実験に基づいて、対照研究を使用して以下の結果が予想される。
膀胱がんは、下腹部に位置し、尿を溜めるように機能する膀胱の細胞で始まるがんの種類である。膵臓がんは、典型的には高齢者を襲うが、いずれの年齢でも起こり得る。それは、膀胱内部に並ぶ尿管上皮細胞において最もしばしば始まる。大部分の膀胱がんは初期段階で診断され、そのとき、大部分が処置可能であるが、初期段階の膀胱がんでさえ、処置の成功後に再発し得る。５０～７５歳の年齢の膀胱がんを有する９０人の患者のコホートが腫瘍学者により特定される。症状の徴候およびそれらの重症度を備えた、各患者についての詳細な調査報告を準備する。患者に共通する症状としては、尿中の血液（血尿）、頻尿および／または排尿時痛、ならびに背部痛が挙げられる。この報告は患者ベースラインを確定する。実験群患者（ｎ＝３０；「ＥＸＰＴ１」）には、化合物１を１日１回経口で施す。実験群患者（ｎ＝３０；「ＥＸＰＴ２）には化合物２７を１日１回経口で施す。対照群患者（ｎ＝３０；「ＣＯＮＴ」）にはプラセボを１日１回経口で施す。３カ月の期間にわたって研究を行い、その後、患者転帰が腫瘍学者により測定される。ＥＸＰＴ１を施した患者は、膵臓がんの各症状の改善を報告する。代わりに、ＥＸＰＴ２またはＣＯＮＴ群の患者は、研究の経過にわたる症状の減少および／または症状の増加を示さない。ＥＸＰＴ２とＣＯＮＴ群の差異は有意に大きくはない。ＥＸＰＴ１群対ＥＸＰＴ２またはＣＯＮＴ群における改善された結果間の差異は統計的に有意である。
一部の実施形態が例示され、記載されたが、当業者は、前述の明細書を読んだ後に、本技術の化合物または本明細書に記載される通りのその塩、医薬組成物、誘導体、プロドラッグ、代謝産物、互変異性体もしくはラセミ混合物に、変更、均等物の置換および他の種類の改変を行うことができる。上記の各態様および実施形態は、それらと共に、他の態様および実施形態のいずれかまたは全てに関する、開示されたような変形または態様も含んだまたは組み込んだ可能性がある。
本技術はまた、本技術の個々の態様の単一の例示として意図される、本明細書に記載の特定の態様に関して限定されないものとする。当業者に明らかなように、本技術の多くの修正および変形を、その趣旨および範囲から逸脱することなく行うことができる。本明細書に挙げられているものに加えて、本技術の範囲内の機能的に同等の方法は、前述の記載から当業者に明らかであろう。そのような修正および変形は、添付の特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図される。本技術は、特定の方法、試薬、化合物、組成物、標識された化合物または生物学的系に限定されず、これらは当然多様であり得ることが理解されるべきである。本明細書で使用される専門用語は、特定の態様を記載する目的だけであり、限定することを意図しないことも理解されるべきである。したがって、本明細書は、添付の特許請求の範囲、その中の定義およびその任意の均等物によってのみ示される本技術の幅、範囲および主旨を有する単なる例示とみなされることが意図される。
加えて、本開示の特色または態様がマーカッシュ群で記載されている場合、当業者は、それにより本開示がマーカッシュ群の任意の個々のメンバーまたはメンバーの亜群の観点からも記載されることを認識するであろう。属の開示内に入る、より狭い種および亜属分類の各々も本技術の一部を形成する。これは、削除した物が本明細書に具体的に列挙されているかどうかにかかわらず、属から任意の主題を除去する条件または負の限定を伴う本技術の属の記載を含む。
この明細書で参照された全ての刊行物、特許出願、交付された特許、および他の文書（例えば、雑誌、論文および／または教科書）は、各々の個々の刊行物、特許出願、交付された特許、または他の文書がその全体において参照により組み込まれることが具体的に個々に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれる本文に含有される定義は、それらがこの開示内の定義と矛盾する限りにおいて除外される。
他の実施形態が以下の特許請求の範囲に、そのような特許請求の範囲が権利を与えられる均等物の全範囲と共に記載される。
主題は、好ましい実施形態および様々な代替実施形態を参照して特に示され、記載されたが、形態および詳細の様々な変更を、本開示の主旨および範囲から逸脱することなく、その中で行うことができることが関連技術の当業者により理解されるであろう。

Claims (45)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2024511012000095
     ［式中、
    Ｒ１は、任意選択で置換された６～１０員アリール、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたカルバミド、－ＣＮ、および－ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され、
    Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して、水素、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、もしくは任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６カルボシクリルから選択される、またはその代わりに、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ２は、－ＯＲ６、または任意選択で置換された（ヘテロシクリル）アルキニルであり、
    Ｒ６は、メチル、任意選択で置換された２～１０員ヘテロアルキル、（カルボシクリル）アルキル、および（ヘテロシクリル）アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ3は、水素、ハロゲン、およびＣ１～６アルコキシからなる群から選択され；
    Ｒａは、水素、または任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルキルであり、
    Ａ環は、任意選択で置換されたヘテロアリール、または任意選択で置換されたヘテロシクリル環である］
    またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩。
  2. Ａ環が、５個の環員を有する任意選択で置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ａ環が、以下：
    Figure 2024511012000096
     のうちのいずれかから選択され、
    そのうちの任意のものが、Ａ環上に存在する任意の炭素または窒素原子の１つまたは複数の－Ｈ原子を置き換えることによって任意選択で置換されていてよい、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ａ環が、環構造（ＡＩａ）：
    Figure 2024511012000097
     ［式中、
    Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、およびＸｄのそれぞれは、独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、
    Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、およびＸｄのうちの任意の１つまたは複数は、１つまたは複数のＲｂまたはＨ基によって置換されていてよく、
    Ｒｂのそれぞれの事例は、存在する場合、独立して、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ１０アルケニル、および任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６カルボシクリルからなる群から選択され；
    ｎは、０、１、２、３、または４から選択される整数である］
    によって表される、請求項１に記載の化合物。
  5. 環構造（ＡＩａ）が、
    Figure 2024511012000098
     ［式中、
    それぞれのＲｂは、存在する場合、環構造（ＡＩａ）内のＣまたはＮ原子に結合した－Ｈを置き換える］
    からなる群から選択される構造によって表される、請求項４に記載の化合物。
  6. 環構造（ＡＩａ）が、
    Figure 2024511012000099
     からなる群から選択される構造によって表される、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒｂのそれぞれの事例が、存在する場合、
    Figure 2024511012000100
     ［式中、ｍは、１、２、３、または４から選択される整数である］
    からなる群から選択される、請求項４から６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒｂのそれぞれの事例が、存在する場合、
    Figure 2024511012000101
     からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
  9. ｎが１である、請求項４から８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ａ環が、
    Figure 2024511012000102
     からなる群から選択される構造である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. ｎが０である、請求項４から６のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ａ環が以下の群：
    Figure 2024511012000103
     のうちの１つではない、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ１が、
    Figure 2024511012000104
     からなる群から選択される構造である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ２が、（ヘテロシクリル）Ｃ２～Ｃ６アルキニルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ２が、以下の構造：
    Figure 2024511012000105
     ［式中、
    Ｒｃは、１～２個のヘテロ原子を有する３～８員ヘテロシクリルであり、
    ｏは、１、２、３、または４から選択される整数である］
    によって表される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. ｏが１である、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒ２が、以下の構造：
    Figure 2024511012000106
     ［式中、
    Ｒｃは、１～２個のヘテロ原子を有する３～８員ヘテロシクリル、または１～２個のヘテロ原子を有する２～６員ヘテロアルキルであり、
    ｏは、１、２、３、４、または５から選択される整数である］
    によって表される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
  18. ｏが３である、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｒｃが、１個のヘテロ原子を有する、請求項１４から１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｒｃが、以下の構造：
    Figure 2024511012000107
     である、請求項１４から１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｒｃが、以下の構造：
    Figure 2024511012000108
     である、請求項１７から１９のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ２が、
    Figure 2024511012000109
     からなる群から選択される、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ３が、－ＯＭｅである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｒａが－Ｈである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｒａがメチルである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｒａが－Ｈであり、Ｒ３が－ＯＭｅであり、Ｒ１が、
    Figure 2024511012000110
     であり、Ｒ２が、以下の構造：
    Figure 2024511012000111
     のうちの１つである場合、Ａ環は、以下：
    Figure 2024511012000112
     ではない、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
  27. 式（Ｉ）が、以下の構造：
    Figure 2024511012000113
     のうちのいずれのものも含まない、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
  28. 式（Ｉ）が、以下の構造：
    Figure 2024511012000114
     のうちのいずれのものも含まない、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物。
  29. 式（Ｉ）が以下の構造：
    Figure 2024511012000115
     のうちのいずれのものも含まない、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｒ２が、
    Figure 2024511012000116
     である場合、
    Ｒ１は、
    Figure 2024511012000117
     ではない、請求項１に記載の化合物。
  31. Ｒ２が、
    Figure 2024511012000118
     である場合、
    Ｒ１は、
    Figure 2024511012000119
     である、請求項１に記載の化合物。
  32. 式（Ｉ）の化合物が、
    Figure 2024511012000120
    Figure 2024511012000121
    Figure 2024511012000122
    Figure 2024511012000123
    Figure 2024511012000124
    Figure 2024511012000125
     からなる群から選択される化合物によって表される、請求項１に記載の化合物。
  33. 置換されている場合、Ｒ１の任意選択の置換基が、アミノ、－ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、およびハロゲンのうちの１つまたは複数から選択される、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
  34. 置換されている場合、Ｒ２の任意選択の置換基が、アミノ、－ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、およびハロゲンのうちの１つまたは複数から選択される、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
  35. 置換されている場合、Ｒａの任意選択の置換基が、アミノ、－ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、およびハロゲンのうちの１つまたは複数から選択される、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物。
  36. 治療上有効な量の請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  37. キナーゼ酵素を阻害する方法であって、処置を必要とする対象に、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物または請求項３６に記載の組成物を投与することを含む、方法。
  38. キナーゼが、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４、ＦＭＳ、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＰＬＫ４、ＦＬＴ３、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＦＬＴ３（Ｆ６９１Ｌ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１Ｉ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｈ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（Ｋ６６３Ｑ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１ｌ）、ＭＹＬＫ４、ＮＵＡＫ２、ＣＳＦ１Ｒ、ＤＡＰＫ３、ＲＩＯＫ２、ＨＩＰＫ１、ＡＬＫ、ＭＹＬＫ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、ＶＥＧＦＲ、ＪＡＫ１、ＡＢＬ１、ＤＡＰＫ２、ＬＴＫ、ａｂｌ、Ａｋｔ、Ａｕｒｏｒａ－Ａ、Ａｕｒｏａ－Ｂ、Ａｕｒｏｒａ－Ｃ、ＡＴＫ、ｂｃｒ－ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ－Ｋｉｔ、ｃ－Ｍｅｔ、ｓ－Ｓｒｃ、ｃ－ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２ ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｒＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＲＫ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、Ｆｇｒ、ｆｉｔ－１、ＦＬＫ－４、Ｆｐｓ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＨＥＲ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＮＳ－Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、Ｒｏｓ、Ｔｉｅ１、Ｔｉｅ２、Ｔｒｋ、Ｙｅｓ、Ｚａｐ７０、またはその組合せからなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
  39. キナーゼが、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４、ＦＭＳ、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＰＬＫ４、ＦＬＴ３、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＦＬＴ３（Ｆ６９１Ｌ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１Ｉ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｈ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（Ｋ６６３Ｑ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１ｌ）、ＭＹＬＫ４、ＮＵＡＫ２、ＣＳＦ１Ｒ、ＤＡＰＫ３、ＲＩＯＫ２、ＨＩＰＫ１、ＡＬＫ、ＭＹＬＫ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、ＶＥＧＦＲ、ＪＡＫ１、ＡＢＬ１、ＤＡＰＫ２、およびＬＴＫからなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
  40. キナーゼが、Ａｋｔ、Ａｕｒｏｒａ－Ａ、Ａｕｒｏｒａ－Ｂ、Ａｕｒｏｒａ－Ｃ、ＡＴＫ、ｂｃｒ－ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ－Ｋｉｔ、ｃ－Ｍｅｔ、ｓ－Ｓｒｃ、ｃ－ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２ ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｒＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＲＫ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、Ｆｇｒ、ｆｉｔ－１、ＦＬＫ－４、Ｆｐｓ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＨＥＲ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＮＳ－Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、Ｒｏｓ、Ｔｉｅ１、Ｔｉｅ２、Ｔｒｋ、Ｙｅｓ、およびＺａｐ７０からなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
  41. キナーゼが、ＣＬＫ１、ＣＬＫ４、ＰＬＫ４、ＦＬＴ３、およびＪＮＫ１からなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
  42. キナーゼ関連疾患を処置する方法であって、処置を必要とする対象に、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物または請求項３６に記載の組成物を投与することを含む、方法。
  43. キナーゼ関連疾患が、がん、自己免疫疾患、およびデュシェンヌ型筋ジストロフィーから選択される、請求項４２に記載の方法。
  44. 請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物を合成する方法、式（ＩＩ）の化合物：
    Figure 2024511012000126
     を調製する方法であって、式（ＩＩｐ）の化合物：
    Figure 2024511012000127
     を、以下の構造を有する化合物：
    Figure 2024511012000128
     ［式中、
    Ｘは、ハロゲン原子であり、
    Ｒ２は、－ＯＲ６、または任意選択で置換された（ヘテロシクリル）アルキニルであり、
    Ｒ６は、メチル、任意選択で置換された２～１０員ヘテロアルキル、および（ヘテロシクリル）アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ3は、水素、ハロゲン、および－ＯＭｅからなる群から選択され、
    Ｒａは、水素または任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルキルであり、
    Ａ環は、任意選択で置換されたヘテロアリールである］
    と混合することを含む、方法。
  45. 請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物を合成する方法、式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2024511012000129
     を調製する方法であって、Ｈ－Ｒ１によって表される化合物を、式（ＩＩ）の化合物
    Figure 2024511012000130
     ［式中、
    Ｘは、ハロゲン原子であり、
    Ｒ１は、任意選択で置換された６～１０員アリール、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたカルバミド、－ＣＮ、および－ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され、
    Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して、水素、任意選択で置換されたＣ１～６アルキル、もしくは任意選択で置換されたＣ３～６カルボシクリルから選択される、またはその代わりに、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ２は、－ＯＲ６、または任意選択で置換された（ヘテロシクリル）アルキニルであり、
    Ｒ６は、メチル、任意選択で置換された２～１０員ヘテロアルキル、および（ヘテロシクリル）アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ3は、水素、ハロゲン、および－ＯＭｅからなる群から選択され、
    Ｒａは、水素または任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１０アルキルであり、
    Ａ環は、任意選択で置換されたヘテロアリールである］
    と混合することを含む、方法。
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