ES2317079T3 - Pirimidinas con actividad tie2 (tek). - Google Patents

Pirimidinas con actividad tie2 (tek). Download PDF

Info

Publication number
ES2317079T3
ES2317079T3 ES04806139T ES04806139T ES2317079T3 ES 2317079 T3 ES2317079 T3 ES 2317079T3 ES 04806139 T ES04806139 T ES 04806139T ES 04806139 T ES04806139 T ES 04806139T ES 2317079 T3 ES2317079 T3 ES 2317079T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
phenyl
amino
ethynyl
urea
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04806139T
Other languages
English (en)
Inventor
Clifford David AstraZeneca R & D Alderley JONES
Richard William Arthur AstraZeneca R & D LUKE
William AstraZeneca R & D Alderley MCCOULL
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0330000A external-priority patent/GB0330000D0/en
Priority claimed from GB0416849A external-priority patent/GB0416849D0/en
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Application granted granted Critical
Publication of ES2317079T3 publication Critical patent/ES2317079T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula I ** ver fórmula** en la que R 1 y R 2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilsulfonilo (C1-6), fenil(CH2)u- donde u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, alcanoílo (C1-6), alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-6), cicloalquil (C3-6)(CH2)x- donde X es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o R 1 y R 2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre N u O; donde los grupos alquilo (C1-6), alcanoílo (C1-6) y cicloalquilo (C3-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di[alquil (C1-6)]amino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, -N(R d )C(O)alquilo (C1-6), donde R d es hidrógeno o alquilo (C1-6), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros; donde los grupos alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y los grupos alquilo (C1-6) de los grupos monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo y/o -N(R d )C(O)alquilo (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxi; donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino; y donde cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R 1 y/o R 2 está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o -C(O)(CH2)zY donde z es 0, 1, 2 ó 3 e Y se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-4), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado; y con la condición de que cuando R 1 y/o R 2 es un grupo alcanoílo (C1), entonces el alcanoílo (C1) no esté sustituido con flúor o hidroxi; R 3 y R 4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6) donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre: flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o di[alquil (C1- 6)]amino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros donde dichos anillos heterocíclico y heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado; o uno de R 3 y R 4 es como se ha definido anteriormente y el otro representa un grupo -NR 1 R 2 como se ha definido anteriormente; A representa un grupo arilo o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo; null ES 2 317 079 T3 R 5 se selecciona entre: ciclopropilo, ciano, halo, alcoxi (C1-6) o alquilo (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con ciano o por uno o más átomos de flúor; n es 0, 1, 2 ó 3; L está unido en meta o para en el anillo A con respecto al punto de unión del grupo etinilo y representa -C (R a R b )C(O)N(R 9 )-, -N(R 8 )C(O)C(R a R b )-, -N(R 8 )C(O)N(R 9 )-, -N(R 8 )C(O)O- u -OC(O)-N(R 9 )-, donde R 8 y R 9 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) y donde R a y R b representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) o R a y R b junto con el átomo de carbono al que están unidos representan cicloalquilo (C3-6); B representa un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, un grupo arilo, un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo o un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros que contiene opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y que está saturado o parcialmente saturado o es aromático; R 6 se selecciona entre halo, ciano, oxo, un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, y -N(R c )C(O)alquilo (C1-6), donde R c es hidrógeno o alquilo (C1-6); o R 6 se selecciona entre alquilo (C1-6), -S(O)p-alquilo (C1-6) donde p es 0, 1 ó 2, o alcoxi (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6), -S(O)p-alquilo (C1-6) y los grupos alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre ciano, flúor, hidroxi, alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1- 6), di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo cicloalquilo (C3-7) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado; y donde el anillo cicloalquilo (C3-7) y el anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo (C1-6); y m es 0,1,2 ó 3; y cuando B es un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros, saturado o parcialmente saturado, los anillos y el grupo bicíclico soportan opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo y sales del mismo. 2. Un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: R 6 se selecciona entre halo, ciano, un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un grupo alcanoilamino -N(R c )C(O)alquilo (C1-6), donde R c es hidrógeno o alquilo (C1-6) o R 6 se selecciona entre alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre: ciano, flúor, hidroxi, alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo cicloalquilo (C3-7) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado; y sales del mismo. 3. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: R 1 y R 2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilsulfonilo (C1-6), fenil(CH2)u- donde u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, alcanoílo (C1-6), alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-6) o cicloalquil (C3-6)(CH2)x- donde x es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 o R 1 y R 2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre N u O; donde los grupos alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre: flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en el que dichos anillos heterocíclico y heteroarilo, están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado 101 null ES 2 317 079 T3 y donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, en los que el alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6) está opcionalmente sustituido con: hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino; R 3 y R 4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6) donde los grupos alquilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más

Description

Pirimidinas con actividad Tie2 (TEK).
Esta invención se refiere a compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen actividad anti-angiogénica y por consiguiente son útiles en métodos de tratamiento de condiciones patológicas asociadas con la angiogénesis en el cuerpo de un animal o de un ser humano. La invención también se refiere a procesos para la preparación de los compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos como ingrediente activo y a métodos para el uso de los compuestos en la fabricación de medicamentos para uso en la producción de efectos antiangiogénicos en animales de sangre caliente tales como seres humanos.
La tirosina cinasa del receptor Tie2 (también conocido como TEK, por sus siglas en inglés) se expresa principalmente en células endoteliales y hematopoyéticas y es esencial para la formación y el mantenimiento del vaso (Jones, N. et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2.001: 2, 257-67).
La angiogénesis es un proceso fundamental definido como la generación de nuevos vasos sanguíneos del sistema vascular existente. Es un proceso biológico vital y sin embargo complejo requerido para la formación y las funciones fisiológicas de prácticamente todos los órganos. Normalmente es de naturaleza transitoria y está controlado por el equilibrio local de factores angiogénicos y angiostáticos en un proceso de múltiples etapas que implica el crecimiento rápido del vaso, la ramificación y la formación del túbulo por células endoteliales (lo que implica procesos tales como la activación de células endoteliales (las CE), la desestabilización del vaso, la síntesis y liberación de enzimas de degradación, la migración de CE, la proliferación de CE, la organización de CE y la diferenciación y maduración del vaso).
La angiogénesis normal desempeña un papel importante en una variedad de procesos y está bajo control severo. En el adulto, la angiogénesis fisiológica está muy limitada a la cicatrización de heridas y a varios componentes de la función reproductora femenina y del desarrollo embrionario. En la angiogénesis indeseable o patológica, el equilibrio local entre factores angiogénicos y angiostáticos está desregulada, lo que conduce a la formación de vasos sanguíneos inapropiados y/o estructuralmente anormales. La angiogénesis patológica se ha asociado a enfermedades que incluyen retinopatía diabética, psoriasis, cáncer, artritis reumatoide, ateroma, sarcoma de Kaposi y hemangioma (Fan et al., 1995, Trends Pharmacology. Science. 16: 57-66; Folkman, 1.995, Nature Medicine 1: 27-31). En el cáncer, el crecimiento de tumores primarios y secundarios más allá de 1-2 mm^{3} requiere angiogénesis (Folkman, J. New England Journal of Medicine 1.995; 33, 1.757-1.763).
En enfermedades tales como el cáncer en las que la evolución depende de la angiogénesis anormal, el bloqueo del proceso puede conducir a la prevención del avance de la enfermedad (Folkman, J. 1.995, Nature Medicine. 1: 27-31). En la bibliografía científica se describen muchos factores que se cree que desempeñan funciones críticas importantes en la regulación de la angiogénesis. Dos clases principales de factores angiogénicos son el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés) y las angiopoyetinas. Estos restos de polipéptidos interactúan con sus respectivos receptores (tirosina cinasas transmembrana que son predominantemente células endoteliales específicas) e inducen respuestas celulares mediante la transducción de señales, mediada por ligandos. Se ha especulado que VEGF y las angiopoyetinas cooperan en la regulación de diversos aspectos del proceso angiogénico durante la angiogénesis tanto normal como patológica mediante la señalización por sus respectivos receptores.
Las tirosina cinasas receptoras (RTK, por sus siglas en inglés) son importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la membrana plasmática de las células. Estas moléculas transmembranarias consisten de manera característica en un dominio de fijación al ligando extracelular conectado mediante un segmento en la membrana plasmática a un dominio de tirosina cinasa intracelular. La fijación del ligando al receptor da como resultado la estimulación de la actividad de la tirosina cinasa asociada al receptor, que conduce a la fosforilación de los restos de tirosina tanto en el receptor como en otras moléculas intracelulares. Estos cambios en la fosforilación de la tirosina inician una cascada de señales que conduce a una variedad de respuestas celulares. Hasta la fecha, se han identificado al menos diecinueve subfamilias distintas de RTK, definidas por la homología de secuencias de aminoácidos. Una de estas subfamilias está actualmente comprendida por la tirosina cinasa del receptor de tipo fms, Flt o Flt1, el receptor que contiene el dominio de inserción de cinasa, KDR (también referido como Flk-1) y otra tirosina cinasa del receptor de tipo fms, Flt4. Se ha demostrado que dos de estas RTK relacionadas, Flt y KDR se unen a VEGF con gran afinidad (De Vries et al., 1992, Science 255: 989-991; Terman et al., 1.992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1.992, 187: 1579-1586). La fijación de VEGF a estos receptores expresados en células heterólogas se ha asociado a cambios en el estado de fosforilación de la tirosina de las proteínas celulares y en los flujos de calcio.
Recientemente se ha identificado una segunda familia de receptores específicos de células predominantemente endoteliales que regulan la desestabilización del vaso y la maduración. Los receptores Tie y sus ligandos, las angiopoyetinas, cooperan estrechamente con VEGF durante la angiogénesis tanto normal como patológica. Los receptores transmembranarios Tie1 y Tie2, constituyen una familia de receptores de tirosina cinasa específicos de la célula endotelial implicados en el mantenimiento de la integridad del vaso sanguíneo y que están implicados en la excrecencia angiógena y la remodelación del vaso. Estructuralmente Tie1 y Tie2 comparten una serie de características (p. ej. los dominios intracelulares de estos dos receptores contienen cada uno un dominio de tirosina cinasa interrumpido por una región de inserción de cinasa) y de este modo constituyen una subfamilia distinta de RTK. La identidad de la secuencia completa entre los receptores Tie1 y Tie2 a nivel de los aminoácidos es de 44% mientras que sus dominios intracelulares presentan 76% de homología. La destrucción dirigida del gen Tie1 produce un fenotipo letal caracterizado por una gran hemorragia y escasa integridad del microvaso (Puri, M. et al. 1995 EMBO Journal: 14:5884-5891). Ratones transgénicos con insuficiencia de Tie2 presentan defectos en el crecimiento rápido del vaso y en la remodelación y presentan un fenotipo letal a mitad de la gestación (E9.5-10.5) originado por defectos graves en el sistema vascular embrionario (Sato, T. et al. 1.995 Nature 370: 70-74).
Hasta la fecha no se ha identificado ningún ligando para Tie1 y se sabe poco con respecto a sus capacidades de señalización. Sin embargo, se cree que Tie1 influye en la señalización de Tie2 por heterodimerización con el receptor Tie2 modulando por consiguiente potencialmente la capacidad de Tie2 para autofosforilar (Marron, M. et al. 2.000 Journal of Biological Chemistry: 275, 39.741-39.746) y recientes estudios del receptor híbrido Tie1 han indicado que Tie-1 puede inhibir la apoptosis mediante la serie de reacciones de transducción de la señal de PI 3 cinasa/Akt (Kontos, C. D., et al., 2.002 Molecular y Cellular Biology: 22, 1.704-1.713). En cambio, se han identificado numerosos ligandos, denominados angiopoyetinas, para Tie2 de los cuales la Angiopoyetina 1 (Ang1) es la mejor caracterizada. La fijación de Ang1 provoca la fosforilación de la tirosina del receptor Tie2 por autofosforilación y la subsiguiente activación de sus vías de señalización mediante la transducción de señal. Se ha descrito que la Ang2 antagoniza estos efectos en las células endoteliales (Maisonpierre, P. et al. 1.997 Science: 277, 55-60). La modificación genética y la manipulación transgénica de Tie2 y sus ligandos sugiere que el control riguroso espacial y temporal de la señalización de Tie2 es imperativo para el correcto desarrollo del nuevo sistema vascular. Existen también artículos de al menos otros dos ligandos (Ang3 y Ang4) así como la posibilidad de heterodimerización entre los ligandos de angiopoyetina, que tienen potencial para modificar su actividad (agonista/antagonista) sobre la asociación con el receptor. La activación del receptor Tie2 por Ang1 inhibe la apoptosis (Papapetropoulos, A., et al., 2.000 Journal of Biological Chemistry: 275 9.102-9.105), estimula el crecimiento rápido en las células vasculares endoteliales (Witzenbicher, B., et al., 1.998 Journal of Biological Chemistry: 273,18514-18521) y promueve in vivo la maduración de vasos sanguíneos durante la angiogénesis y reduce la permeabilidad y la posterior filtración desde los microvasos adultos (Thurston, G. et al., 2000 Nature Medicine: 6, 460-463). Así se señala que el receptor Tie2 activado está implicado en la ramificación, crecimiento rápido y excrecencia de nuevos vasos y en la recuperación e interacción de las células del soporte periendotelial, importantes en el mantenimiento de la integridad de los vasos y sobre todo parece que es coherente con la estimulación de la estabilidad de los microvasos. La ausencia de activación de Tie2 o inhibición de la autofosforilación de Tie2 puede conducir a una pérdida de estructura vascular y los contactos de la matriz/célula (Thurston, G., Cell Tissue Res (2.003), 314: 61-69) y a su vez puede provocar la muerte de células endoteliales, especialmente en ausencia de supervivencia o estimulación de crecimiento. Basándose en los efectos descritos anteriormente debido a la actividad de la cinasa Tie2, la inhibición de la cinasa Tie2 puede proporcionar un efecto antiangiogénico y de este modo tiene aplicación en el tratamiento de condiciones patológicas asociadas con la angiogénesis patológica. Se ha demostrado que la expresión de Tie2 está regulada positivamente en la neovasculatura de una diversidad de tumores (por ejemplo Peters, K.G. et al, (British Journal of Cancer, 1998; 77, 51-56), que sugiere que la inhibición de la actividad de la cinasa Tie2 producirá actividad antiangiogénica. En apoyo a esta hipótesis, los estudios con el receptor Tie2 soluble (dominio extracelular) (Pengnian, L. et al., 1.997, Journal of Clinical Investigation 1.997: 100, 2.072-2.078 y Pengnian, L. et al., 1.998, Proceedings of the National Academy of Sciences 1.998: 95, 8.829-8.834) han presentado actividad antitumoral en modelos de tumor in vivo. Además, estos experimentos también indican que la destrucción de las vías de señalización de Tie2 en un individuo sano, normal, puede ser bien tolerada ya que no se observaron toxicidades adversas en estos estudios.
El examen de muestras de cáncer de mama primario humano y líneas celulares de cáncer de mama murinas (Stratmann, A., et al., 2.001, International Journal of Cancer: 91, 273-282) indica que las rutas de angiogénesis tumoral dependientes de Tie2 pueden coexistir con rutas dependientes de KDR y, de hecho, ambas pueden funcionar de forma independiente (Siemeister G., et al., 1999 Cancer Research: 59, 3185-3191) así como en conjunto (por ejemplo, se describió que VEGF A y Ang1 colaboran para inducir la angiogénesis y producir vasos maduros sin filtraciones Thurston, G, et al., 1999 Science: 286, 2.511-2.514). Es muy posible que una mezcla de dichos procesos angiogénicos exista incluso en un solo tumor.
Se ha demostrado también que Tie2 desempeña una función en la anomalía vascular denominada anomalía venosa (MV) (Mulliken, J. B. & Young, A. E. 1.998, Vascular Birthmarks: W. B. Sanders, Philadelphia). Dichos defectos pueden ser heredados o pueden surgir esporádicamente. Las MV se encuentran generalmente en la piel o en las membranas mucosas pero pueden afectar a cualquier órgano. Por lo general, las lesiones aparecen como masas vasculares, esponjosas, azul a púrpura, compuestas por numerosos canales vasculares dilatados revestidos por células endoteliales. Entre las formas hereditarias de esta enfermedad el defecto más común parece que es una mutación C2545T de Tie2 cinasa en la secuencia de codificación de Tie2 (Calvert, J. T., et al., 1.999 Human Molecular genetics: 8, 1.279-1.289), que produce una sustitución del aminoácido R849W en el dominio de la cinasa. El análisis de este Tie2 mutante indica que está constitutivamente activado incluso en ausencia de ligando (Vikkula, M., et al., 1.996 Cell: 87, 1.181-1.190).
Se ha descubierto también la regulación positiva de la expresión de Tie2 en el paño sinovial vascular de las articulaciones artríticas en seres humanos, que es coherente con la función de neovascularización inapropiada.
Dichos ejemplos proporcionan indicaciones adicionales de que la inhibición de la fosforilación de Tie2 y la subsiguiente transducción de la señal será útil en el tratamiento de trastornos y otras manifestaciones de neovascularización inapropiada. Hasta la fecha sólo se conocen en la técnica unos pocos inhibidores de Tie2. Por ejemplo, la Solicitud Internacional Nº: WO 04/013141 describe un grupo de piridinas y pirimidinas, condensadas y la Solicitud de Patente Internacional Nº: WO 04/058776 describe un grupo de compuestos de piridina y pirimidina. Existe así una necesidad de identificar inhibidores adicionales de Tie2 que puedan aprovechar todo el potencial terapéutico de la inhibición/modulación de las vías de señalización de Tie2.
Los documentos WO 03/029209 y WO 03/080625 describen grupos de compuestos que tienen actividad inhibidora de Tie2 con un anillo de cinco miembros fusionado a un anillo de pirimidinilo.
Los autores han descubierto que determinados compuestos poseen actividad inhibidora para la tirosina cinasa del receptor Tie2 y por consiguiente poseen valor en el tratamiento de condiciones patológicas asociadas a la angiogénesis patológica tales como el cáncer, la artritis reumatoide y otras enfermedades en las que es indeseable la angiogénesis activa.
Según un primer aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de Fórmula I:
1
en la que:
\quad
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilsulfonilo (C1-6), fenil(CH_{2})_{u}- donde u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, alcanoílo (C1-6), alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-6), cicloalquil (C3-6)(CH_{2})_{x}- donde X es 0,1, 2, 3, 4, 5 ó 6, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre N u O; donde los grupos alquilo (C1-6), alcanoílo (C1-6) y cicloalquilo (C3-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o dialquilamino (C1-6), carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{d} es hidrógeno o alquilo (C1-6), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros;
\quad
donde los grupos alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y los grupos alquilo (C1-6) de los grupos monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo y/o -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxi;
\quad
donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o dialquilamino (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o dialquilamino (C1-6);
\quad
y donde cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{1} y/o R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o -C(O)(CH_{2)z}Y donde z es 0, 1, 2 ó 3 e Y se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-4), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado;
\quad
y con la condición de que cuando R^{1} y/o R^{2} es un grupo alcanoílo (C1), entonces el alcanoílo (C1) no esté sustituido con flúor o hidroxi;
\quad
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6) donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre: flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o dialquilamino (C1-6), carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros donde dichos anillos heterocíclico y heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado
\quad
o uno de R^{3} y R^{4} es como se ha definido anteriormente y el otro representa un grupo -NR^{1}R^{2} como se ha definido anteriormente.
\quad
A representa un arilo o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo;
\quad
R^{5} se selecciona entre: ciclopropilo, ciano, halo, alcoxi (C1-6) o alquilo (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con ciano o con uno o más átomos de flúor;
\quad
n es 0, 1, 2 ó 3;
\quad
L está unido en la posición meta o para en el anillo A con respecto al punto de unión del grupo etinilo y representa -C(R^{a}R^{b})C(O)N(R^{9})-, -N(R^{8})C(O)C(R^{a}R^{b})-, -N(R^{8})C(O)N(R^{9})-, -N(R^{8})C(O)O- u -OC(O)-N(R^{9})-, donde R^{8} y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) y donde R^{a} y R^{b} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de carbono al que están unidos representan cicloalquilo (C3-6);
\quad
B representa un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, un arilo o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo; o un grupo bicíclico de a 8, 9 ó 10 miembros que contiene opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y que está saturado, parcialmente saturado, o es aromático;
\quad
R^{6} se selecciona entre halo, ciano, oxo, un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, y -N(R^{c})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{c} es hidrógeno o alquilo (C1-6);
\quad
o R^{6} se selecciona entre alquilo (C1-6), -S(O)_{p}-alquilo (C1-6) donde p es 0, 1 ó 2 o alcoxi (C1-6);
\quad
donde los grupos alquilo (C1-6), -S(O)_{p}-alquilo (C1-6) y los grupos alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre: ciano, flúor, hidroxi, alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di[alquil (C1-6)]amino, un anillo cicloalquilo (C3-7) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, y
\quad
donde el anillo cicloalquilo (C3-7) y el anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo (C1-6); y
\quad
m es 0, 1, 2 ó 3
\quad
y cuando B es un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros, saturado o parcialmente saturado, los anillos y el grupo bicíclico soportan opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo
y sales de los mismos, en particular sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de Fórmula I, en la que:
\quad
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilsulfonilo (C1-6), fenilo (CH_{2})_{u}- donde u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, alcanoílo (C1-6), alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-6) o cicloalquil (C3-6)(CH_{2})_{x}- donde X es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre N u O;
\quad
donde los grupos alquilo (C1-6), alcanoílo (C1-6) y cicloalquilo (C3-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre: flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o dialquilamino (C1-6), carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo o -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{d} es hidrógeno o alquilo (C1-6), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros
\quad
donde los grupos alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y los grupos alquilo (C1-6) de los grupos monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo y/o -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxi;
\newpage
\quad
donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino;
\quad
donde cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo de R^{1} y/o R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o -C(O)(CH_{2})_{z}Y donde z es 0, 1, 2 ó 3 e Y se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-4), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado;
\quad
y con la condición de que cuando R^{1} y/o R^{2} sea un grupo alcanoílo (C1), entonces el alcanoílo (C1) no esté sustituido con flúor o hidroxi;
\quad
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6),
\quad
donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde dichos anillos heterocíclico y heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado
\quad
A representa un grupo arilo o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo;
\quad
R^{5} se selecciona entre: ciclopropilo, ciano, halo, alcoxi (C1-6) o alquilo (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con ciano o por uno o más átomos de flúor;
\quad
n es 0, 1, 2 ó 3;
\quad
L está unido en meta o para en el anillo A con respecto al punto de unión del grupo etinilo y representa -C(R^{a}R^{b})C(O)N(R^{9})-, -N(R^{8})C(O)C(R^{a}R^{b})-, -N(R^{8})C(O)N(R^{9})-, -N(R^{8})C(O)O- u -OC(O)-N(R^{9})-, en los que R^{8} y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) y en los que R^{a} y R^{b} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de carbono al que están unidos representan cicloalquilo (C3-6) ;
\quad
B representa un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, un grupo arilo, un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo o un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros que contiene opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S y que está saturado o parcialmente saturado o es aromático;
\quad
R^{6} se selecciona entre halo, ciano, oxo, un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o -N(R^{a})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{a} es hidrógeno o alquilo (C1-6); o
\quad
R^{6} se selecciona entre alquilo (C1-6), -S(O)_{p}-alquilo (C1-6) donde p es 0, 1 ó 2, o alcoxi (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre: ciano, flúor, hidroxi, alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di[alquil (C1-6)]amino, un anillo cicloalquilo (C3-7) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado
\quad
donde el anillo cicloalquilo (C3-7) y el anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo (C1-6); y
\quad
m es 0, 1, 2 ó 3
\quad
y cuando B es un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros, saturado o parcialmente saturado, los anillos y el grupo bicíclico soportan opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo
y sales de los mismos, en particular sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\newpage
Según un segundo aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de Fórmula I en la que:
\quad
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilsulfonilo (C1-6), fenil(CH_{2})_{u}- donde u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, alcanoílo (C1-6), alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-6) o cicloalquil (C3-6)(CH_{2})_{x}- donde x es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre N u O;
\quad
donde los grupos alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde dichos anillos heterocíclico y heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado
\quad
y donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, en los que el alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6) está opcionalmente sustituido con: hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino;
\quad
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6),
\quad
donde los grupos alquilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde dichos anillos heterocíclico y heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o uno de R^{3} y R^{4} es como se ha definido anteriormente y el otro representa un grupo -NR^{1}R^{2} como se ha definido anteriormente
\quad
A representa un grupo arilo o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo;
\quad
R^{5} se selecciona entre: ciano, halo, alcoxi (C1-6) o alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con ciano o por uno o más átomos de flúor;
\quad
n es 0, 1, 2 ó 3;
\quad
L está unido en la posición meta o para en el anillo A con respecto al punto de unión del grupo etinilo y representa -C(R^{a}R^{b})C(O)N(R^{9})-, -N(R^{8})C(O)C(R^{a}R^{b})-, -N(R^{8})C(O)N(R^{9})-, -N(R^{8})C(O)O- u -OC(O) N(R^{9})-, donde R^{8} y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) y donde R^{a} y R^{b} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de carbono al que están unidos representan cicloalquilo (C3-6);
\quad
B representa un anillo cicloalquilo (C3-7), un grupo arilo o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo;
\quad
R^{6} se selecciona entre halo, ciano, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un grupo alcanoilamino -N(R^{c})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{c} es hidrógeno o alquilo (C1-6) o
\quad
R^{6} se selecciona entre alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6), donde los grupos alquilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre ciano, flúor, hidroxi, alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado; y
\quad
m es 0, 1, 2 ó 3 y cuando m es al menos 2 entonces dos sustituyentes en átomos de carbono adyacentes en el anillo B pueden representar juntos un grupo metilendioxi
y sales de los mismos, particularmente sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con una característica adicional del segundo aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de la Fórmula I en la que:
\quad
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilsulfonilo (C1-6), fenil(CH_{2})_{u}- donde u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, alcanoílo (C1-6), alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-6) o cicloalquil (C3-6)(CH_{2})_{x}- donde x es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre N u O; donde los grupos alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre: flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o dialquilamino (C1-6), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros donde dichos anillos heterocíclico y heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o dialquilamino (C1-6) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado; y el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: halo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o dialquilamino (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o dialquilamino (C1-6);
\quad
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6) donde los grupos alquilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre: flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o dialquilamino (C1-6), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros donde dichos anillos heterocíclico y heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o dialquilamino (C1-6) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado;
\quad
A representa un arilo o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo;
\quad
R^{5} se selecciona entre alcoxi (C1-6), ciano, halo o alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con ciano o con uno o más átomos de flúor;
\quad
n es 0, 1, 2 ó 3;
\quad
L está unido en la posición meta o para en el anillo A con respecto al punto de unión del grupo etinilo y representa -C(R^{a}R^{b}C(O)N(R^{9})-, N(R^{8})C(O)C(R^{a}R^{b})-, -N(R^{8})C(O)N(R^{9})-, -N(R^{8})C(O)O- o -OC(O)-N(R^{9})- donde R^{8} y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) y donde R^{a} y R^{b} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de carbono al que están unidos representan cicloalquilo (C3-6);
\quad
B representa un anillo cicloalquilo (C3-7), un arilo o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo;
\quad
R^{6} se selecciona entre halo, ciano, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un grupo alcanoilamino -N(R^{a})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{a} es hidrógeno o alquilo (C1-6) o R^{6} se selecciona entre alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6), donde los grupos alquilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre: ciano, flúor, hidroxi, alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), dialquilamino (C1-6), o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado; y
\quad
m es 0, 1, 2 ó 3 y cuando m es al menos 2 entonces dos sustituyentes en átomos de carbono adyacentes en el anillo B pueden representar juntos un grupo metilendioxi
y sales de los mismos, en particular sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Según un tercer aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de Fórmula I:
en la que:
\quad
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilsulfonilo (C1-6), fenil(CH_{2})_{u}- donde u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, alcanoílo (C1-6), alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-6), cicloalquil (C3-6)(CH_{2})_{x}- donde X es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre N u O;
\quad
donde los grupos alquilo (C1-6), alcanoílo (C1-6) y cicloalquilo (C3-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo o un grupo alcanoilamino -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{d} es hidrógeno o alquilo (C1-6) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde los grupos alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y los grupos alquilo (C1-6) de los grupos monoalquilamino (C1-6), dialquilamino (C1-6), monoalquilcarbamoílo (C1-6), dialquilcarbamoílo (C1-6) y/o alcanoilamino están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxi;
\quad
donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino;
\quad
y donde cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{1} y/o R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o -C(O)(CH_{2})_{z}Y donde z es 0, 1, 2 ó 3 e Y se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-4), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado;
\quad
y con la condición de que cuando R^{1} y/o R^{2} sea un grupo alcanoílo (C1), entonces el alcanoílo (C1) no esté sustituido con flúor o hidroxi;
\quad
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6),
\quad
donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde dichos anillos heterocíclico y heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado
\quad
o uno de R^{3} y R^{4} es como se ha definido anteriormente y el otro representa un grupo -NR^{1}R^{2} como se ha definido anteriormente;
\quad
A representa un grupo arilo o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo;
\quad
R^{5} se selecciona entre: ciclopropilo, ciano, halo, alcoxi (C1-6) o alquilo (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con ciano o por uno o más átomos de flúor;
\quad
n es 0, 1, 2 o 3;
\quad
L está unido en la posición meta o para en el anillo A con respecto al punto de unión del grupo etinilo y representa -C(R^{a}R^{b})C(O)N(R^{9})-, -N(R^{8})C(O)C(R^{a}R^{b})-, -N(R^{8})C(O)N(R^{9})-, -N(R^{8})C(O)O- u -OC(O)-N(R^{9})-, donde R^{8} y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) y donde R^{a} y R^{b} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de carbono al que están unidos representan cicloalquilo (C3-6);
\quad
B representa un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, un grupo arilo, un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo o un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros que contiene opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y que está saturado o parcialmente saturado o es aromático;
\quad
R^{6} se selecciona entre halo, ciano, un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un grupo alcanoilamino -N(R^{c})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{c} es hidrógeno o alquilo (C1-6) o
\quad
R^{6} se selecciona entre alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre: ciano, flúor, hidroxi, alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo cicloalquilo (C3-7) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado; y
\quad
m es 0, 1, 2 ó 3
\quad
y cuando B es un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros, saturado o parcialmente saturado, los anillos y el grupo bicíclico soportan opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo
y sales de los mismos, en particular sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\newpage
De acuerdo con otra característica del tercer aspecto de la invención de la presente invención se proporciona un compuesto de la Fórmula I en la que:
\quad
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilsulfonilo (C1-6), fenil(CH_{2})_{u}- donde u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, alcanoílo (C1-6), alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-6), cicloalquil (C3-6)(CH_{2})_{x}- donde X es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre N u O;
\quad
donde los grupos alquilo (C1-6), alcanoílo (C1-6) y cicloalquilo (C3-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre: flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo o un grupo alcanoilamino -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{d} es hidrógeno o alquilo (C1-6) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde los grupos: alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y los grupos alquilo (C1-6) de los grupos monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo y/o alcanoilamino están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxi;
\quad
donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino;
\quad
y donde cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{1} y/o R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o -C(O)(CH_{2})_{z}Y donde z es 0, 1, 2 ó 3 e Y se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-4), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado;
\quad
y con la condición de que cuando R^{1} y/o R^{2} sea un grupo alcanoílo (C1), entonces el alcanoílo (C1) no esté sustituido con flúor o hidroxi;
\quad
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6),
\quad
donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde dichos anillos heterocíclico y heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado
\quad
A representa un grupo arilo o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo;
\quad
R^{5} se selecciona entre: ciclopropilo, ciano, halo, alcoxi (C1-6) o alquilo (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con ciano o por uno o más átomos de flúor;
\quad
n es 0, 1, 2 ó 3;
\quad
L está unido en la posición meta o para en el anillo A con respecto al punto de unión del grupo etinilo y representa -C(R^{a}R^{b}C(O)N(R^{9})-, -N(R^{8})C(O)C(R^{a}R^{b})-, -N(R^{8})C(O)N(R^{9})-, -N(R^{8})C(O)O- o -OC(O)-NR^{9}, donde R^{8} y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) y donde R^{a} y R^{b} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de carbono al que están unidos representan cicloalquilo (C3-6);
\quad
B representa un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, un grupo arilo, un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo o un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros que contiene opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y que está saturado o parcialmente saturado o es aromático;
\quad
R^{6} se selecciona entre halo, ciano, un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un grupo alcanoilamino -N(R^{c})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{c} es hidrógeno o alquilo (C1-6) o
\quad
R^{6} se selecciona entre alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre: ciano, flúor, hidroxi, alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo cicloalquilo (C3-7) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado; y
\quad
m es 0, 1, 2 ó 3
\quad
y cuando B es un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros, saturado o parcialmente saturado, los anillos y el grupo bicíclico soportan opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo
\quad
y sales de los mismos, en particular sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En esta memoria el término genérico "alquilo" incluye tanto grupos alquilo de cadena lineal como de cadena ramificada tales como propilo, isopropilo y terc-butilo. Sin embargo las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas solamente para la versión de cadena lineal Las referencias a grupos alquilo individuales de cadena ramificada tales como "isopropilo" son específicas solamente para la versión de cadena ramificada. Un convenio análogo se aplica a otros términos genéricos, por ejemplo alcoxi (C1-6) incluye metoxi, etoxi e isopropoxi, alquilamino (C1-6) incluye metilamino, isopropilamino y etilamino y di-[alquil (C1-6)]amino incluye dimetilamino, dietilamino y N-metil-N-isopropilamino. La terminología genérica arilo se refiere a fenilo o naftilo, en particular a fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Debe entenderse que, en la medida en la que algunos de los compuestos de Fórmula I definidos anteriormente pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas debido a uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquiera de tales formas ópticamente activas o racémicas que posea la actividad mencionada anteriormente. La síntesis de formas ópticamente activas puede realizarse por técnicas convencionales de química orgánica muy conocidas en la técnica, por ejemplo por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o por resolución de una forma racémica. De manera similar La actividad mencionada anteriormente puede ser evaluada usando las técnicas de laboratorio clásicas referidas de aquí en adelante.
Valores adecuados para los radicales genéricos citados anteriormente, incluyen los señalados a continuación.
Los anillos heteroarilo de 5 ó 6 miembros adecuados incluyen, por ejemplo, furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, 1,4,5-triazinilo o pirazinilo. Los anillos heteroarilo de 5 ó 6 miembros particulares incluyen imidazolilo, piridilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo y pirazolilo.
Los anillos heterocíclicos de 3 a 7 miembros, saturados o parcialmente saturados, adecuados, incluyen por ejemplo: oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 2,3-dihidro-1,3-tiazolilo, 1,3-tiazolidinilo, 1,3-oxazolidinilo, oxepanilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo (perhidro-1,4-tiazinilo), (8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octilo), (7-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptilo), perhidroazepinilo, perhidrooxazepinilo, tetrahidro-1,4-tiazinilo, 1-oxotetrahidrotienilo, 1,1-dioxotetrahidro-1,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo o tetrahidropirimidinilo, preferiblemente tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazinilo, piperidinilo o piperazinilo, más preferiblemente tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, pirrolidin-3-ilo, morfolino, 1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-ilo, piperidino, piperidin-4-ilo o piperazin-1-ilo. Un valor adecuado para dicho grupo que lleva 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo es, por ejemplo, 2-oxopirrolidinilo, 2-tioxopirrolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-tioxoimidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2,5-dioxoimidazolidinilo ó 2,6-dioxopiperidinilo. Los anillos heterocíclicos de 3 a 7 miembros, saturados o parcialmente saturados, están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo (C1-6) y/o con uno o más hidroxi.
Los grupos bicíclicos de 8, 9 ó 10 miembros adecuados incluyen: tieno[2,3-b]furanilo, imidazolo[2,1-b]tiazolilo, dihidrociclopentatiazolilo, tetrahidrociclopenta[c]pirazolilo, furo[3,2-b]furanilo, pirrolopirrol, tienopirazolilo, tieno[2,3-b]tiofenilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, IH-indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,8-naftiridinilo, pteridinilo, cromanilo, isocromanilo, indenilo, naftalenilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 1,3-benzodioxol-5-ilo, decalina y norbornano. Los grupos bicíclicos de 8, 9 ó 10 miembros particulares incluyen tieno[2,3-b]furanilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, 1H-indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,8-naftiridinilo, pteridinilo, cromanilo, isocromanilo, indenilo, naftalenilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo y 1,3-benzodioxol-5-ilo.
Los grupos bicíclicos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R^{6} como se ha definido anteriormente en la presente memoria.
El grupo A puede estar unido en particular al grupo etinilo mediante un átomo de carbono en el grupo arilo o en el anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros. El grupo B puede estar unido en particular al grupo L mediante un átomo de carbono.
Los valores adecuados para cualquiera de los sustituyentes de la presente memoria, por ejemplo, los grupos "R" (de R^{1} a R^{6}) o para diversos grupos dentro de un grupo A, B o L incluyen
2
Cuando en esta memoria descriptiva se hace referencia a un grupo alquilo (C1-4) se tiene que entender que dichos grupos se refieren a grupos alquilo que contienen hasta 4 átomos de carbono. Un experto en la materia que realice los ejemplos representativos se dará cuenta de que los ejemplos representativos de dichos grupos son los enumerados anteriormente como alquilo (C1-4), que contiene hasta 4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y terc-butilo. Similarmente, la referencia a un grupo alquilo (C1-3) se refiere a grupos alquilo que contienen hasta 3 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo e isopropilo. Se adopta un criterio similar para los otros grupos enumerados anteriormente tales como: alcoxi (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4) y alcanoílo (C2-4).
Es de entender que ciertos compuestos de la fórmula I pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Es de entender que la invención abarca todas dichas formas solvatadas que muestren un efecto inhibidor sobre un receptor Tie2.
Es de entender también que ciertos compuestos de la Fórmula I pueden mostrar polimorfismo y que la invención abarca todas esas formas que muestren un efecto inhibidor sobre un receptor de la tirosina cinasa Tie2.
Es de entender también que la invención se refiere a todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula I que muestren un efecto inhibidor sobre un receptor de la tirosina cinasa Tie2.
Aunque se prefieren sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención, también pueden ser útiles otras sales que no son farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención, por ejemplo en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención.
Una sal farmacéuticamente aceptable, adecuada, de un compuesto de la fórmula I es, por ejemplo, una sal de adición de ácidos de un compuesto de la fórmula I, por ejemplo una sal de adición de ácidos con un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o maleico o, por ejemplo, una sal de un compuesto de la fórmula I que es suficientemente ácida, por ejemplo una sal de metal alcalino o alcalino-térreo tal como una sal de calcio o magnesio o una sal de amonio o una sal con una base orgánica tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris- (2-hidroxietil)amina.
También se proporcionan como un aspecto adicional de la invención profármacos de los compuestos de la invención como se han definido anteriormente o se definen en lo sucesivo en la presente memoria. Los compuestos de la invención pueden administrarse en forma de un profármaco que se degrada en el cuerpo humano o animal para dar un compuesto de la Fórmula (I). Los ejemplos de profármacos incluyen ésteres hidrolizables in vivo de un compuesto de fórmula (I).
En la técnica se conocen diferentes formas de profármacos. Para los ejemplos de dichos derivados profármacos, véase:
a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods en Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y
e) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).
Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la Fórmula (I) que contiene un grupo carboxi o hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol original. Los ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen ésteres de alcoximetilo (C_{1-6}), por ejemplo metoximetilo, ésteres de alcanoiloximetilo (C_{1-6}), por ejemplo pivaloiloximetilo, ésteres de ftalidilo, ésteres de cicloalcoxi (C_{3-8})-carboniloxi-alquilo (C_{1-6}), por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetilo, por ejemplo 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo; y ésteres de alcoxi (C_{1-6})carboniloxietilo.
Un éster hidrolizable en vivo de un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo o grupos hidroxi incluye ésteres inorgánicos tales como ésteres fosfato (incluyendo ésteres fosforamídicos cíclicos) y éteres de \alpha-aciloxialquilo y compuestos relacionados que como resultado de la hidrólisis en vivo del éster se degradan para proporcionar el grupo o grupos hidroxi originales. Ejemplos de \alpha-aciloxialquiléteres incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una selección de grupos que forman ésteres hidrolizables in vivo para hidroxi incluyen alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo y benzoílo sustituido y fenilacetilo, alcoxicarbonilo (para dar ésteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo.
Los nuevos compuestos particulares de la invención incluyen, por ejemplo, compuestos de la fórmula I o sales, en particular sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que, a menos que se indique de otra manera, cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, A, B, L, m y n, tiene alguno de los significados definidos anteriormente en la presente memoria o en los párrafos (a) a (eeee) mostrados a continuación:
(a)
cuando n es 2 ó 3, R^{5} puede ser el mismo o diferente;
(a')
cuando m es 2 ó 3, R^{6} puede ser el mismo o diferente;
(a'')
L es -CH_{2}C(O)N(R^{9})-, donde R^{9} es hidrógeno o alquilo (C1-6) (en particular R^{9} es hidrógeno);
(b)
L es -N(R^{8})C(O)CH_{2}-, donde R^{8} es hidrógeno o alquilo (C1-6) (en particular R^{8} es hidrógeno);
(c)
L es -N(R^{8})C(O)N(R^{9})-, donde R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo (C1-6) (en particular R^{8} y R^{9} son los dos hidrógeno o en otra realización uno de R^{8} y R^{9} es hidrógeno y el otro es metilo)
(d)
L es -N(R^{8})C(O)O-, donde R^{8} es hidrógeno o alquilo (C1-6) (en particular R^{8} es hidrógeno o en otra realización R^{8} es metilo);
(e)
L es -OC(O)-N(R^{9})-, donde R^{9} es hidrógeno o alquilo (C1-6) (en particular R^{9} es hidrógeno o en otra realización R^{9} es metilo);
(e')
L se selecciona entre -N(R^{8})C(O)N(R^{9})-, -N(R^{8})C(O)O- o -N(R^{8})C(O)-CH_{2}- donde R^{8} y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6).
(f)
El Anillo B-R^{6}, en el que m es 1 ó 2, se selecciona entre 2-metoxifenilo, 2-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo, 5-terc-butilisoxazol-3-ilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3-morfolin-4-ilfenilo,3-metilisoxazol-5-ilo, 5-\underbar{terc}-butil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo y 3-acetilaminofenilo;
(f')
El Anillo B-R^{6}, en el que m es 1 ó 2, se selecciona entre 2-oxo-piperidin-3-ilo, 2,2-dimetiltetrahidropiran-4-ilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 2,5-difluoro-fenilo, 3,4-difluoro-fenilo, 4,5-difluoro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-ciano-fenilo, 2-(trifluorometil)fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 2-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo, 3-acetilaminofenilo, 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-t-butil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-triflluorometil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-etil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-isopropil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-etiltio-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 3-metilisoxazol-5-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 5-t-butil-isoxazol-3-ilo, 4-t-butil-tiazol-2-ilo, 3-metil-isotiazol-5-ilo, 1-metil-3-t-butil-pirazol-5-ilo, 1-metil-3-ciclopropil-pirazol-5-ilo, 1-metil-3-isopropil-pirazol-5-ilo, 1-t-butil-pirazol-4-ilo, 1-t-butil-3-ciclopropil-pirazol-5-ilo, 1-etil-pirazol-3-ilo, 1-isopropil-pirazol-3-ilo, 5-isopropil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 4-trifluoro-pirid-2-ilo y 3-fluoro-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo;
(f')
El Anillo B-R^{6}, en el que m es 1 ó 2, se selecciona entre 2-oxo-piperidin-3-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 1-propilpiperidin-4-ilo, 2,2-dimetiltetrahidropiran-4-ilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 2,5-difluoro-fenilo, 3,4-difluoro-fenilo, 4,5-difluoro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-ciano-fenilo, 2-(trifluorometil)fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 2-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo, 3-acetilaminofenilo, 2-morfolin-4-ilfenilo, 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-t-butil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-triflluorometil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-etil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-isopropil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-etiltio-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 3-metilisoxazol-5-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 5-t-butil-isoxazol-3-ilo, 4-t-butil-tiazol-2-ilo, 3-metil-isotiazol-5-ilo, 1-metil-3-t-butil-pirazol-5-ilo, 1-metil-3-ciclopropil-pirazol-5-ilo, 1-metil-3-isopropil-pirazol-5-ilo, 1-t-butil-pirazol-4-ilo, 1-t-butil-3-ciclopropil-pirazol-5-ilo, 1-etil-pirazol-3-ilo, 1-isopropil-pirazol-3-ilo, 5-isopropil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 4-trifluoro-pirid-2-ilo, 3-fluoro-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo, 4-(trifluorometil)pirid-3-ilo y 4-(trifluorometil)pirid-2-ilo;
(g)
R^{1} y R^{2} son los dos hidrógeno, R^{3} y R^{4} son los dos hidrógeno, n es 0, L es -NHC(O)NH- y el Anillo B-R^{6}, en el que m es 1 ó 2, se selecciona entre 2-metoxifenilo, 2-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo, 5-terc-butilisoxazol-3-ilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3-morfolin-4-ilfenilo, 3-metilisoxazol-5-ilo, 5-\underbar{terc}-butil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo y 3-acetilaminofenilo;
(g')
R^{1} y R^{2} son los dos hidrógeno, R^{3} y R^{4} son los dos hidrógeno, n es 0, L es NHC(O)NH- y el Anillo B-R^{6}, en el que m es 1 ó 2, se selecciona entre 2-metoxifenilo, 2-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo, 5-terc-butilisoxazol-3-ilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3-morfolin-4-ilfenilo, 3-metilisoxazol-5-ilo, 5-\underbar{terc}-butil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 3-acetilaminofenilo, 1-t-metil-3-t-butil-pirazol-5-ilo; 1-metil-3-ciclopropil-pirazol-5-ilo, 1-metil-3-isopropil-pirazol-5-ilo, 1-t-butil-pirazol-4-ilo, 1-t-butil-3-ciclopropil-pirazol-5-ilo y 1-etil-pirazol-3-ilo, 1-isopropil-pirazol-3-ilo;
(h)
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, fenil(CH_{2})_{u}- donde u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, alcanoílo (C1-6), alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-6), cicloalquil (C3-6)(CH_{2})_{x}- donde X es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros;
\quad
donde los grupos alquilo (C1-6), alcanoílo (C1-6) y cicloalquilo (C3-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo o -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{d} es hidrógeno o alquilo (C1-6) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en el que los grupos alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y los grupos alquilo (C1-6) de los grupos monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo y/o -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo 1 ó 2) grupos hidroxi;
\quad
donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6); amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino;
\quad
y donde cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{1} y/o R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o -C(O)(CH_{2})_{z}Y, donde z es 0, 1, 2 ó 3 e Y se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-4), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado;
\quad
y con la condición de que cuando R^{1} y/o R^{2} sea un grupo alcanoílo (C1), entonces el alcanoílo (C1) no esté sustituido con flúor o hidroxi;
(i)
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alcanoílo (C1-6), alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-6) o cicloalquil (C3-6)(CH_{2})_{x}- donde X es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
\quad
donde los grupos alquilo (C1-6), alcanoílo (C1-6) y cicloalquilo (C3-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h);
\quad
y donde cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{1} y/o R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h);
(j)
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alcanoílo (C1-6) y alquilo (C1-6);
\quad
donde los grupos alquilo (C1-6) y alcanoílo (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h);
\quad
y donde cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{1} y/o R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h);
(k)
R^{1} es hidrógeno y R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquilsulfonilo (C1-6), fenil(CH_{2})_{u}- donde u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, alcanoílo (C1-6), alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-6), cicloalquil (C3-6)(CH_{2})x- donde X es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros;
\quad
donde los grupos alquilo (C1-6), alcanoílo (C1-6) y cicloalquilo (C3-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h);
\quad
donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h);
\quad
y donde cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h);
(l)
R^{1} es hidrógeno y R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alcanoílo (C1-6), alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-6) o cicloalquil (C3-6)(CH_{2})_{x}- donde X es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
\quad
donde los grupos alquilo (C1-6), alcanoílo (C1-6) y cicloalquilo (C3-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h);
\quad
y donde cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h);
(m)
R^{1} es hidrógeno y R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alcanoílo (C1-6) y alquilo (C1-6);
\quad
donde los grupos alquilo (C1-6) y alcanoílo (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h);
\quad
y donde cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h);
(n)
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilsulfonilo (C1-6), fenil(CH_{2})_{u}- donde u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, alcanoílo (C1-6), alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-6), cicloalquil (C3-6)(CH_{2})_{x}- donde X es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros;
\newpage
\quad
donde los grupos alquilo (C1-6), alcanoílo (C1-6) y cicloalquilo (C3-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre hidroxi, alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo o -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{d} es hidrógeno o alquilo (C1-6) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en el que los grupos alcoxi (C1-6) y alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y los grupos alquilo (C1-6) de los grupos monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo y/o -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo 1 ó 2) grupos hidroxi;
\quad
y donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino;
\quad
y donde cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{1} y/o R^{2} están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o -C(O)(CH_{2})_{z}Y donde z es 0, 1, 2 ó 3 e Y se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-4), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado;
\quad
y con la condición de que cuando R^{1} y/o R^{2} es un grupo alcanoílo (C1), entonces el alcanoílo (C1) no esté sustituido con hidroxi;
(o)
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alcanoílo (C1-6), alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-6) o cicloalquil (C3-6)(CH_{2})_{x}- donde X es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
\quad
donde los grupos alquilo (C1-6), alcanoílo (C1-6) y cicloalquilo (C3-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (n);
\quad
y donde cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{1} y/o R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (n);
(p)
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alcanoílo (C1-6) y alquilo (C1-6);
\quad
donde los grupos alquilo (C1-6) y alcanoílo (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (n);
\quad
y donde cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{1} y/o R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (n);
(q)
R^{1} es hidrógeno y R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquilsulfonilo (C1-6), fenil(CH_{2})_{u}- donde u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, alcanoílo (C1-6), alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-6), cicloalquil (C3-6)(CH_{2})_{x}- donde X es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros;
\quad
donde los grupos alquilo (C1-6), alcanoílo (C1-6) y cicloalquilo (C3-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (n);
\quad
y donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (n);
\quad
y donde cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (n);
(r)
R^{1} es hidrógeno y R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alcanoílo (C1-6), alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-6) o cicloalquil (C3-6)(CH_{2})_{x}- donde X es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
\newpage
\global\parskip0.970000\baselineskip
\quad
donde los grupos alquilo (C1-6), alcanoílo (C1-6) y cicloalquilo (C3-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (n);
\quad
y donde cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (n);
(s)
R^{1} es hidrógeno y R^{2} se selecciona entre: hidrógeno, alcanoílo (C1-6) y alquilo (C1-6);
\quad
donde los grupos alquilo (C1-6) y alcanoílo (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (n);
\quad
y donde cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (n);
(t)
R^{1} es hidrógeno y R^{2} se selecciona entre: hidrógeno, alcanoílo (C1-6) y alquilo (C1-6);
\quad
donde los grupos alquilo (C1-6) y alcanoílo (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre hidroxi, alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4), amino, monoalquilamino (C1-3), dialquilamino (C1-3), carbamoílo o -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-3) donde R^{d} es hidrógeno o alquilo (C1-3), un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde los grupos alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4) y alquilo (C1-3) de los grupos monoalquilamino (C1-3), di-[(alquil C1-3)]amino y/o -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-3) están opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo 1 ó 2) grupos hidroxi;
\quad
y donde cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser el mismo o diferentes, seleccionados entre alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-3) o di-[alquil (C1-3)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o -C(O)(CH_{2})_{z}Y, donde z es 0, 1, 2 ó 3 e Y se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-4), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado;
\quad
y con la condición de que cuando R^{2} es un grupo alcanoílo (C1), entonces el grupo alcanoílo (C1) no esté sustituido con hidroxi;
(u)
R^{1} es hidrógeno y R^{2} se selecciona entre: hidrógeno, alcanoílo (C1-3) y alquilo (C1-3);
\quad
donde los grupos alquilo (C1-3) y los alcanoílo (C1-3) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (t)
\quad
y en los que cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (t);
(v)
R^{1} es hidrógeno y R^{2} se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-6) (en particular alquilo (C1-3));
\quad
donde los grupos alquilo (C1-6) (en particular alquilo (C1-3)) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (t)
\quad
y en los que cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (t);
(w)
R^{1} es hidrógeno y R^{2} es alquilo (C1-6) (particularmente alquilo (C1-3));
\quad
donde los grupos alquilo (C1-6) (en particular alquilo (C1-3)) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (t)
\quad
y en los que cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (t);
\global\parskip1.000000\baselineskip
(w')
R^{1} y R^{2} son los dos hidrógeno o R^{1} es hidrógeno o alquilo (C1-6) y R^{2} es alquilo (C1-6)
\quad
en los que (alquilo (C1-6) está opcionalmente sustituido con: hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di[alquil (C1-6)]amino, carbamoílo, alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{d} es hidrógeno o alquilo (C1-6), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros;
\quad
donde los grupos alcoxi (C1-6), monoalquilamino (C1-6) y -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6) están opcionalmente sustituidos con hidroxi
\quad
en los que el anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-4) o -C(O)CH_{2}Y donde Y se selecciona entre hidroxi o di[alquil (C1-6)]amino.
(w'')
R^{1} y R^{2} son los dos hidrógeno o R^{1} es hidrógeno o alquilo (C1-6) y R^{2} es alquilo (C1-6)
\quad
donde el (alquilo C1-6) está opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o dialquilamino (C1-6), arilo, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros;
\quad
donde un anillo arilo o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4).
(w''')
R^{1} y R^{2} son los dos hidrógeno o R^{1} es hidrógeno o alquilo (C1-6) y R^{2} es alquilo (C1-6)
\quad
donde el (alquilo C1-6) está opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o dialquilamino (C1-6), carbamoílo, alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{d} es hidrógeno o alquilo (C1-6), arilo, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros;
\quad
donde los grupos alcoxi (C1-6), monoalquilamino (C1-6) y -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6) están opcionalmente sustituidos con hidroxi
\quad
en los que un anillo arilo, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4) o -C(O)CH_{2}Y donde Y se selecciona entre hidroxi o di[alquil (C1-6)]amino.
(x)
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 2-(isopropilamino)etilo, 3-(isopropilamino)propilo, 2-(dimetilamino)etilo, 3-(dimetilami-no)propilo, 4-(dimetilamino)butilo, 2-(dimetilamino)-1-metiletilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, 3-carbamoilpropilo, 2-(2-metoxietoxi)acetilo, N-etil-2-hidroxiacetamida, 2-morfolin-4-iletilo, 3-morfolin-4-ilpropilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propilo, 3-piperidin-1-ilpropilo, 2-piperidin-1-iletilo, 2-(1H-imidazol-4-il)etilo, 2-piridin-2-iletilo, 3-(1H-imidazol-1-il)propilo y 2-piridin-4-iletilo;
(y)
R^{1} es hidrógeno y R^{2} se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 2-(isopropilamino)etilo, 3-(isopropilamino)propilo, 2-(dimetilamino)etilo, 3-(dimetilamino)propilo, 4-(dimetilamino)butilo, 2-(dimetilamino)-1-metiletilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, 3-carbamoilpropilo, 2-(2-metoxietoxi)acetilo, N-etil-2-hidroxiacetamida, 2-morfolin-4-iletilo, 3-morfolin-4-ilpropilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propilo, 3-piperidin-1-ilpropilo, 2-piperidin-1-iletilo, 2-(1H-imidazol-4-il)etilo, 2-piridin-2-iletilo, 3-(1H-imidazol-1-il)propilo y 2-piridin-4-iletilo;
(y')
R^{1} es hidrógeno y R^{2} se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 2-(isopropilamino)etilo, 3-(isopropilamino)propilo, 2-(dimetilamino)etilo, 3-(dimetilamino)propilo, 4-(dimetilamino)butilo, 2-(dimetilamino)-1-metiletilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, 3-carbamoilpropilo, 2-(2-metoxietoxi)acetilo, N-etil-2-hidroxiacetamida, 2-(2-hidroxiacetamido)etilo, 3-[N-(2-hidroxietil)amino]propilo, 2-morfolin-4-iletilo, 3-morfolin-4-ilpropilo, 2-[(1-metil-2-morfolin-4-iletilo), 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 1-glicoloylpirrolidin-2-il)metilo, 1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-2-ilo, 2-piperazin-1-iletilo, 3-piperazin-1-ilpropilo, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propilo, 3-piperidin-1-ilpropilo, 2-piperidin-1-iletilo, 2-(1H-imidazol-4-il)etilo, 2-piridin-2-iletilo, 3-(1H-imidazol-1-il)propilo y 2-piridin-4-iletilo;
(y'')
R^{1} es hidrógeno o metilo y R^{2} se selecciona entre hidrógeno, metilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 2-(isopropilamino)etilo, 3-(isopropilamino)propilo, 2-(dimetilamino)etilo, 3-(dimetilamino)propilo, 4-(dimetilamino)butilo, 2-(dimetilamino)-1-metiletilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, 2-(2-metoxietoxi)acetilo, 2-(2-hidroxiacetamido)etilo, 3-[N-(2-hidroxietil)amino]propilo, 2-morfolin-4-iletilo, 3-morfolin-4-ilpropilo, 2-[(1-metil-2-morfolin-4-iletilo), 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 1-glicoloylpirrolidin-2-il)metilo, 1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-2-ilo, 2-piperazin-1-iletilo; 3-piperazin-1-ilpropilo, 3-(4-metilpiperazin-l-il)propilo, 3-piperidin-1-ilpropilo, 2-(1H-imidazol-4-il)etilo, 2-piridin-2-iletilo, 3-(1H-imidazol-1-il)propilo y 2-piridin-4-iletilo;
(y''')
R^{1} es hidrógeno o metilo y R^{2} se selecciona entre hidrógeno, metilo, 2-hidroxietilo; 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 2-(isopropilamino)etilo, 3-(isopropilamino)propilo, 2-(dimetilamino)etilo, 3-(dimetilamino)propilo, 4-(dimetilamino)butilo, 2-(dimetilamino)-1-metiletilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, 2-(2-metoxietoxi)acetilo, 2-(2-hidroxiacetamido)etilo, 3-[N-(2-hidroxietil)amino]propilo, 2-morfolin-4-iletilo, 3-morfolin-4-ilpropilo, 2-[(1-metil-2-morfolin-4-iletilo), 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 1-glicoloylpirrolidin-2-il)metilo, 1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-2-ilo, 2-piperazin-1-iletilo, 3-piperazin-1-ilpropilo, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propilo, 3-piperidin-1-ilpropilo, 2-(1H-imidazol-4-il)etilo, 2-piridin-2-iletilo, 3-(1H-imidazol-1-il)propilo, 5-t-butil-isoxazol-3-ilo, 2-piridin-4-iletilo y 2,4-dimetoxibencilo;
(z)
R^{1} es hidrógeno y R^{2} se selecciona entre 2-morfolin-4-iletilo, 3-morfolin-4-ilpropilo, 3-piperidin-1-ilpropilo, 2-piperidin-1-iletilo, 2-pirrolidin-1-iletilo y 3-pirrolidin-1-ilpropilo;
(z')
R^{1} es hidrógeno y R^{2} se selecciona entre 2-morfolin-4-iletilo, 3-morfolin-4-ilpropilo, 3-piperidin-1-ilpropilo, 2-piperidin-1-iletilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo y 4-metil-piperazin-1-ilo;
(aa)
R^{1} y R^{2} son los dos hidrógeno;
(bb)
R^{1} y R^{2} son los dos alquilo (C1-6) (en particular alquilo (C1-3));
(cc)
R^{1} y R^{2} son los dos metilo;
(dd)
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo (C1-6);
\quad
donde los grupos alquilo (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde dichos anillos heterocíclico y heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado;
(ee)
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo (C1-6);
\quad
donde los grupos alquilo (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]carbamoílo;
(ff)
R^{3} y R^{4} son los dos hidrógeno;
(gg)
A se selecciona entre fenilo, furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y 1,3,5-triazinilo;
(hh)
A se selecciona entre fenilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y 1,3,5-triazinilo;
(hh')
A se selecciona entre fenilo, oxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirazinilo y pirimidilo.
(ii)
A se selecciona entre fenilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidinilo;
(jj)
A es fenilo;
(jj')
A es fenilo o piridilo
(jj'')
A es fenilo o piridilo, donde el nitrógeno del anillo piridilo está en la posición 3 con respecto al enlace alquino.
(kk)
A es fenilo y n es 0;
(kk')
A es fenilo o piridilo y n es 0;
(ll)
n es 0, 1 ó 2 (particularmente 0 ó 1, más particularmente 0);
(mm)
n es 1 ó 2 y R^{5} se selecciona independientemente entre ciclopropilo, halo, alcoxi (C1-6) y alquilo (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con ciano o uno o más (por ejemplo 1 ó 2) átomos de flúor;
(mm')
n es 1 ó 2 y R^{5} se selecciona independientemente entre ciano, ciclopropilo, halo, alcoxi (C1-6) y alquilo (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con ciano o uno o más (por ejemplo 1 ó 2) átomos de flúor;
(mm'')
n es 0 ó 1 y cuando n es 1, R^{5} es alquilo (C1-4) (particularmente metilo);
(nn)
L es -N(R^{8})C(O)C(R^{a}R^{b})-, donde R^{8} representa independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6), R^{a} es hidrógeno y R^{b} representa independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) (particularmente R^{b} es alquilo (C1-3), tal como metilo);
(oo)
L está unido en la posición meta en el anillo A con respecto al punto de unión del grupo etinilo;
(pp)
L está unido en la posición meta en el anillo A con respecto al punto de unión del grupo etinilo y representa -N(R^{8})C(O)C(R^{a}R^{b})-, -N(R^{8})C(O)N(R^{9})- o -N(R^{8})C(O)O-, donde R^{8} y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) y donde R^{a} y R^{b} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de carbono al que están unidos representan cicloalquilo (C3-6);
(qq)
L está unido en la posición meta en el anillo A con respecto al punto de unión del grupo etinilo y representa -N(R^{8})C(O)C(R^{a}R^{b})-, -N(R^{8})C(O)N(R^{9})- o -N(R^{8})C(O)O-, donde R^{8} y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3) y donde R^{a} y R^{b} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3);
(rr)
L está unido en la posición para en el anillo A con respecto al punto de unión del grupo etinilo;
(rr')
L está unido en la posición para en el anillo A con respecto al punto de unión del grupo etinilo y representa -N(R^{8})C(O)C(R^{a}R^{b})- o -N(R^{8}C(O)N(R^{9})-, donde R^{8} y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) y donde R^{8} y R^{b} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de carbono al que están unidos representan cicloalquilo (C3-6);
(ss)
L está unido en la posición para en el anillo A con respecto al punto de unión del grupo etinilo y representa -N(R^{8})C(O)C(R^{a}R^{b})- o -N(R^{8})C(O)N(R^{9})-, donde R^{8} y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3) y donde R^{a} y R^{b} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3);
(tt)
A se selecciona entre fenilo, furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y 1,3,5-triazinilo (particularmente fenilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidinilo);
\quad
n es 0; y
\quad
L está unido en la posición meta en el anillo A con respecto al punto de unión del grupo etinilo y representa -N(R^{8})C(O)C(R^{a}R^{b})-, -N(R^{8})C(O)N(R^{9})- o -N(R^{8})C(Q) O-, donde R^{8} y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) y donde R^{a} y R^{b} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) o R^{8} y R^{b} junto con el átomo de carbono al que están unidos representan cicloalquilo (C3-6);
(uu)
A se selecciona entre fenilo, furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y 1,3,5-triazinilo (particularmente fenilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidinilo),
\quad
n es 0; y
\quad
L está unido en meta en el anillo A con respecto al punto de unión del grupo etinilo y representa -N(R^{8})C(O)C(R^{a}R^{b})-, -N(R^{8})C(O)N(R^{9})- o -N(R^{8})C(O)O-, en los que R^{8} y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3) y en los que R^{a} y R^{b} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3)
(vv)
Cuando B es un anillo cicloalquilo (C3-7) entonces B se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo;
(vv')
Cuando B es un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, entonces B se selecciona entre oxetanilo, azetidinilo, tietanilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 1,3-dioxolanilo, tetrahidrofuranoílo, piperidilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, homopiperazinilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, piranilo, tetrahidropiridinilo, 1,2,4-oxadiazolilo y dihidrotiopiranilo;
(vv'')
Cuando B es un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros que contiene opcionalmente 1,2,3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y que está saturado o parcialmente saturado o es aromático, entonces B se selecciona entre 2,3-dihidro-1H-indenilo, benzodioxinilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, 1,2,3,4-tetrahidropentaleno, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, bencimidazolilo, benzotienilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, piridoimidazolilo, pirimidoimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, cinnolinilo, indolilo y naftiridinilo.
\quad
o B es un grupo de la fórmula:
3
\quad
donde W es un anillo de 5-7 miembros (incluyendo los átomos puente), comprendiendo dicho anillo W átomos de carbono u opcionalmente otros heteroátomos seleccionados independientemente entre: oxígeno, nitrógeno y azufre, donde dicho anillo bicíclico no contiene más de 4 heteroátomos en total. Los ejemplos de dichos anillos incluyen: pirazolo[1,5-a]piridinilo, pirazolo[1,5-c]pirimidinilo, pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazinilo, 4,5-dihidropirazolo[1,5-a]piridinilo, 4H-pirazolo[5,1-c][1,4]tiazinilo, 4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazinilo, 1,2-bencisoxazolilo, isoxazolo[5,4-b]piridinilo, isoxazolo[5,4-d]pirimidinilo, 4H-tiopirano[3,4-d]isoxazolilo, 4H-pirano[3,4-d]isoxazolilo, 7aH-indolilo, 7aH-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 7aH-pirrolo[2,3-b]pirimidinilo, 4,7a-dihidrotiopirano[4,3-b]pirrolilo y 4,7a-dihidropirano[4,3-b]pirrolilo.
(vv''')
B se selecciona entre un anillo cicloalquilo (C4-6), un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, saturado o parcialmente saturado, un grupo arilo, un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo, o un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros que contiene opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y que está saturado o parcialmente saturado o es aromático;
(ww)
B se selecciona entre un anillo cicloalquilo (C4-6), un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, saturado o parcialmente saturado, un grupo arilo o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo;
(ww')
B se selecciona entre un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, saturado o parcialmente saturado, un grupo arilo o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo;
(ww'')
B se selecciona entre un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo;
(xx)
B se selecciona entre ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo y 1,3-benzodioxol-5-ilo;
(yy)
B se selecciona entre fenilo, furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo y 1,3-benzodioxol-5-ilo;
(yy')
B se selecciona entre fenilo, piperidinilo, piridilo, pirazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, benzodioxolilo o tetrahidropiranilo.
(yy'')
B se selecciona entre fenilo, 2,3-dihidro-indenilo, piperidinilo, piridilo, pirazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo o benzodioxinilo;
(yy''')
B se selecciona entre fenilo, 2,3-dihidro-indenilo, piperidinilo, piridilo, pirazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, benzodioxinilo, benzodioxolilo o tetrahidropiranilo.
(zz)
B se selecciona entre fenilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirazolilo;
(aaa)
B se selecciona entre fenilo, isoxazolilo, tiadiazolilo y pirazolilo;
(aaa')
B se selecciona entre isoxazolilo, tiadiazolilo y pirazolilo;
(aaa'')
B se selecciona entre isoxazolilo y pirazolilo;
(bbb)
B es fenilo;
(ccc)
B es isoxazolilo;
(ddd)
B es pirazolilo;
(eee)
B es tiadiazolilo;
(fff)
B es un anillo cicloalquilo (C3-7) (particularmente un anillo cicloalquilo (C4-6));
(ggg)
B es un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros (particularmente de 4 a 6), saturado o parcialmente saturado, que contiene uno o dos heteroátomos (particularmente un heteroátomo) seleccionado entre oxígeno y nitrógeno;
(hhh)
B es un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 (particularmente 1 ó 2) heteroátomos seleccionados independientemente entre N y O y que está saturado o parcialmente saturado o es aromático;
(iii)
A es fenilo;
\quad
n es 0; y
\quad
B se selecciona entre un anillo cicloalquilo (C4-6), un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, saturado o parcialmente saturado, un grupo arilo, un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo o un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros que contiene opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y que está saturado o parcialmente saturado o es aromático;
(jjj)
A es fenilo;
\quad
n es 0; y
\quad
B se selecciona entre fenilo, isoxazolilo, tiadiazolilo y pirazolilo;
(kkk)
A se selecciona entre fenilo, furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y 1,3,5-triazinilo;
\quad
n es 0;
\quad
L está unido en la posición meta en el anillo A con respecto al punto de unión del grupo etinilo y representa -N(R^{8})C(O)C(R^{a}R^{b})-, -N(R^{8})C(O)N(R^{9})- o -N(R^{8})C(O)O-, donde R^{8} y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3) y donde R^{8} y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de carbono al que están unidos representan cicloalquilo (C3-6); y
\quad
B se selecciona entre fenilo, isoxazolilo, tiadiazolilo y pirazolilo;
(lll)
A se selecciona entre fenilo, furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y 1,3,5-triazinilo;
\quad
n es 0;
\quad
L está unido en la posición meta en el anillo A con respecto al punto de unión del grupo etinilo y representa -N(R^{8})C(O)C(R^{a}R^{b})-, -N(R^{8})C(O)N(R^{9})- o N(R^{8})C(O)O-, donde R^{8} y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3) y donde R^{a} y R^{b} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3); y
\quad
B se selecciona entre fenilo, isoxazolilo, tiadiazolilo y pirazolilo;
(mmm)
m es 0, 1 ó 2 (particularmente 1 ó 2);
(nnn)
m es 1;
(ooo)
m es 2;
(ppp)
R^{6} se selecciona entre halo, ciano, un anillo cicloalquilo (C3-7) o -N(R^{c})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{c} es hidrógeno o alquilo (C1-6); o R^{6} se selecciona entre alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre: ciano, flúor, hidroxi, alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo cicloalquilo (C3-7) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado; (qqq) R^{6} se selecciona entre halo, ciano, un anillo cicloalquilo (C3-7) o -N(R^{c}C(O)alquilo (C1-6), donde R^{c} es hidrógeno o alquilo (C1-6); o R^{6} se selecciona entre alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre: ciano, flúor, hidroxi y amino (en particular flúor);
(rrr)
R^{6} se selecciona entre halo, ciano, un anillo cicloalquilo (C3-7) o -N(R^{c})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{c} es hidrógeno o alquilo (C1-3); o R^{6} se selecciona entre alquilo (C1-4) o alcoxi (C1-4), donde los grupos alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre: ciano, flúor, hidroxi y amino (en particular flúor);
(sss)
R^{6} se selecciona entre flúor, cloro, ciano, acetilamino, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, \underbar{terc}-butilo, trifluorometilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, propoxi y butoxi;
(sss')
R^{6} se selecciona independientemente entre alquilo (C1-6) o un cicloalquilo (C3-7), seleccionado particular e independientemente entre alquilo (C1-4) o un anillo cicloalquilo (C3-5), más particularmente seleccionado independientemente entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo o ciclobutilo.
(sss'')
R^{6} se selecciona independientemente entre halo, ciano, oxo, cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado (opcionalmente sustituido con alquilo (C1-4)), -N(R^{c})C(O-alquilo (C1-6) donde R^{c} es hidrógeno o alquilo (C1-6) (particularmente alquilo (C1-4)), alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido hasta con tres grupos seleccionados independientemente entre halo, particularmente flúor) o alcoxi (C1-6) donde el anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado, se selecciona particularmente entre piperazinilo.
(sss''')
R^{6} se selecciona independientemente entre halo, trifluorometilo, ciano, metilo, isopropilo, terc-butilo, metoxi, acetilamino, oxo, ciclopropilo o 4-metil-piperazin-1-ilo.
(ttt)
B se selecciona entre: ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo y 1,3-benzodioxol-5-ilo;
\quad
m es 1 ó 2; y
\quad
R^{6} se selecciona independientemente entre halo, ciano, un anillo cicloalquilo (C3-7) o -N(R^{c})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{c} es hidrógeno o alquilo (C1-6); o R^{6} se selecciona entre alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre: ciano, flúor, hidroxi y amino (en particular flúor);
(uuu)
B se selecciona entre: ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo y 1,3-benzodioxol-5-ilo;
\quad
m es 1 ó 2; y
\quad
R^{6} se selecciona independientemente entre: flúor, cloro, ciano, acetilamino, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, trifluorometilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, propoxi y butoxi;
(vvv)
B se selecciona entre: fenilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo y piridilo;
\quad
m es 1 ó 2; y
\quad
R^{6} se selecciona independientemente entre halo, ciano, un anillo cicloalquilo (C3-7) o -N(R^{c})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{c} es hidrógeno o alquilo (C1-6); o R^{6} se selecciona entre alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 ó 2), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre: ciano, flúor, hidroxi y amino (en particular flúor);
(www)
B se selecciona entre: fenilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo y piridilo;
\quad
m es 1 ó 2; y
\quad
R^{6} se selecciona independientemente entre: flúor, cloro, ciano, acetilamino, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, \underbar{terc}-butilo, trifluorometilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, propoxi y butoxi;
(xxx)
B es fenilo;
\quad
m es 1 ó 2; y
\quad
R^{6} se selecciona independientemente entre flúor, cloro, ciano, acetilamino, trifluorometilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, propoxi y butoxi;
(yyy)
B es fenilo;
\quad
m es 1 ó 2; y
\quad
R^{6} se selecciona independientemente de flúor y trifluorometilo;
(zzz)
B es isoxazolilo;
\quad
m es 1 ó 2; y
\quad
R^{6} se selecciona independientemente entre: flúor, cloro, ciano, acetilamino, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, \underbar{terc}-butilo, trifluorometilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, propoxi y butoxi;
(aaaa)
B es isoxazolilo;
\quad
m es 1 ó 2; y
\quad
R^{6} se selecciona independientemente entre: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo (en particular metilo y \underbar{terc}-butilo, más en particular \underbar{terc}-butilo);
(bbbb)
B es pirazolilo;
\quad
m es 1 ó 2; y
\quad
R^{6} se selecciona independientemente entre: flúor, cloro, ciano, acetilamino, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, \underbar{terc}-butilo, trifluorometilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, propoxi y butoxi;
(bbbb')
B es pirazolilo;
\quad
m es 1 ó 2; y
\quad
R^{6} se selecciona independientemente entre: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo (en particular metilo y \underbar{terc}-butilo, más en particular \underbar{terc}-butilo);
\newpage
(cccc)
B es tiadiazolilo;
\quad
m es 1 ó 2; y
\quad
R^{6} se selecciona independientemente entre: flúor, cloro, ciano, acetilamino, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, \underbar{terc}-butilo, trifluorometilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, propoxi y butoxi;
(cccc')
B es tiadiazolilo;
\quad
m es 1 ó 2; y
\quad
R^{6} se selecciona independientemente entre metilo; etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo (particularmente metilo y \underbar{terc}-butilo, más particularmente \underbar{terc}-butilo);
(dddd)
El Anillo B-R^{6} en el que m es 0, 1 ó 2 se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2-(trifluorometil)fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 2-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-acetamidofenilo, 3-acetamidofenilo, 4-acetamidofenilo, 5-\underbar{terc}-butil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-etil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-isopropil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 4-\underbar{terc}-butil-1,3-tiazol-2-ilo, 5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1-metil-3-ciclopropil-pirazol-5-ilo, 1-\underbar{terc}-butil-3-ciclopropil-pirazol-5-ilo, 3-metilisotiazol-5-ilo, 3-metilisoxazol-5-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 5-\underbar{terc}-butilisoxazol-3-ilo, 4-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 2-oxopiperidin-3-ilo, 2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo y 1,3-benzodioxol-5-ilo; y
(eeee)
El Anillo B-R^{6} en el que m es 1 ó 2 se selecciona entre 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2-(trifluorometil)fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 2-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-acetamidofenilo, 3-acetamidofenilo, 4-acetamidofenilo, 5-\underbar{terc}-butil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-\underbar{metil}-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-etil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-isopropil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 4-\underbar{terc}-butil-tiazol-2-ilo, 5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1-metil-3-ciclopropil-pirazol-5-ilo, 1-\underbar{terc}-butil-3-ciclopropil-pirazol-5-ilo, 3-metilisotiazol-5-ilo, 3-metilisoxazol-5-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 5-\underbar{terc}-butilisoxazol-3-ilo; 4-(trifluorome-til)piridin-2-ilo, 2-oxopiperidin-3-ilo y 2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización particular de los compuestos de la Fórmula I es un compuesto de la Fórmula Ia:
4
en la que:
\quad
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilsulfonilo (C1-6), fenil(CH_{2})_{u}- donde u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, alcanoílo (C1-6), alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-6), cicloalquil (C3-6)(CH_{2})_{x}- donde X es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre N u O;
\quad
donde los grupos alquilo (C1-6), alcanoílo (C1-6) y cicloalquilo (C3-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo o -N(R^{d}C(O)alquilo (C1-6), donde R^{d} es hidrógeno o alquilo (C1-6), o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde los grupos alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y los grupos alquilo (C1-6) de los grupos monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo y/o -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxi;
\quad
donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino;
\quad
y donde cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{1} y/o R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o -C(O)(CH_{2})_{z}Y donde z es 0, 1, 2 ó 3 e Y se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-4), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado;
\quad
y con la condición de que cuando R^{1} y/o R^{2} sea un grupo alcanoílo (C1), entonces el alcanoílo (C1) no esté sustituido con flúor o hidroxi;
\quad
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6),
\quad
donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde dichos anillos heterocíclico y heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado
\quad
o uno de R^{3} y R^{4} es como se ha definido anteriormente y el otro representa un grupo -NR^{1}R^{2} como se ha definido anteriormente;
\quad
R^{5} se selecciona entre ciclopropilo, ciano, halo, alcoxi (C1-6) o alquilo (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con ciano o con uno o más átomos de flúor;
\quad
n es 0, 1, 2 ó 3;
\quad
L representa -C(R^{a}R^{b}C(O)N(R^{9})-, -N(R^{8})C(O)C(R^{8}R^{b})-, -N(R^{8})C(O)N(R^{9})-, -N(R^{8})C(O)O- o -OC(O)-N(R^{9})-, donde R^{8} y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) y donde R^{a} y R^{b} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) o R^{8} y R^{b} junto con el átomo de carbono al que están unidos representan cicloalquilo (C3-6);
\quad
B representa un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, un grupo arilo, un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo o un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros que contiene opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y que está saturado o parcialmente saturado o es aromático;
\quad
R^{6} se selecciona entre uno de los 2 grupos siguientes:
(i)
R^{6} se selecciona entre halo, ciano, oxo, un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, y -N(R^{c})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{c} es hidrógeno o alquilo (C1-6)
\quad
o R^{6} se selecciona entre alquilo (C1-6), -S(O)_{p}-alquilo (C1-6) donde p es 0, 1 ó 2 o alcoxi (C1-6);
\quad
donde los grupos alquilo (C1-6), -S(O)_{p}-alquilo (C1-6) y los grupos alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre: ciano, flúor, hidroxi, alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di[alquil (C1-6)]amino, un anillo cicloalquilo (C3-7) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, y
\quad
donde el anillo cicloalquilo (C3-7) y el anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo (C1-6);
(ii)
R^{6} se selecciona entre halo, ciano, un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un -N(R^{c})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{c} es hidrógeno o alquilo (C1-6); o
\quad
R^{6} se selecciona entre alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6), donde los grupos alquilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre ciano, flúor, hidroxi, alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo cicloalquilo (C3-7) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado; y
\quad
m es 0, 1, 2 ó 3
\quad
y cuando B es un anillo cicloalquilo (C3-7) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros, saturado o parcialmente saturado, los anillos y el grupo bicíclico soportan opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
y sales de los mismos, en particular sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización particular de los compuestos de la Fórmula I es un compuesto de la Fórmula Ib:
5
en la que:
\quad
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilsulfonilo (C1-6), fenil(CH_{2})_{u}- donde u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, alcanoílo (C1-6), alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-6), cicloalquil (C3-6)(CH_{2})_{x}- donde X es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre N u O;
\quad
donde los grupos alquilo (C1-6), alcanoílo (C1-6) y cicloalquilo (C3-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo o -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{d} es hidrógeno o alquilo (C1-6), o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde los grupos alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y los grupos alquilo (C1-6) de los grupos monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo y/o -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxi;
\quad
donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino;
\quad
y donde cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{1} y/o R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o -C(O)(CH_{2})_{z}Y donde z es 0, 1, 2 ó 3 e Y se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-4), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado;
\quad
y con la condición de que cuando R^{1} y/o R^{2} sea un grupo alcanoílo (C1), entonces el alcanoílo (C1) no esté sustituido con flúor o hidroxi;
\quad
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6),
\quad
donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde dichos anillos heterocíclico y heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado
\quad
o uno de R^{3} y R^{4} es como se ha definido anteriormente y el otro representa un grupo -NR^{1}R^{2} como se ha definido anteriormente;
\quad
R^{5} se selecciona entre ciclopropilo, ciano, halo, alcoxi (C1-6) o alquilo (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con ciano o con uno o más átomos de flúor;
\quad
n es 0, 1 ó 2;
\quad
L representa -C(R^{a}R^{b})C(O)N(R^{9})-, -N(R^{8})C(O)C(R^{a}R^{b})-, -N(R^{8})C(O)N(R^{9})-, -N(R^{8})C(O)O- u -OC(O)-N(R^{9})-, donde R^{8} y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) y donde R^{a} y R^{b} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de carbono al que están unidos representan cicloalquilo (C3-6);
\quad
B representa un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, un grupo arilo, un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo o un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros que contiene opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y que está saturado o parcialmente saturado o es aromático;
\quad
R^{6} se selecciona entre uno de los 2 grupos siguientes:
(i)
R^{6} se selecciona entre halo, ciano, oxo, un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, y -N(R^{c})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{c} es hidrógeno o alquilo (C1-6)
\quad
o R^{6} se selecciona entre alquilo (C1-6), -S(O)_{p}-alquilo (C1-6) donde p es 0, 1 ó 2 o alcoxi (C1-6);
\quad
donde los grupos alquilo (C1-6), -S(O)_{p}-alquilo (C1-6) y los grupos alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre: ciano, flúor, hidroxi, alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di[alquil (C1-6)]amino, un anillo cicloalquilo (C3-7) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, y
\quad
donde el anillo cicloalquilo (C3-7) y el anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo (C1-6);
(ii)
R^{6} se selecciona entre halo, ciano, un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o -N(R^{c})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{c} es hidrógeno o alquilo (C1-6) o
\quad
R^{6} se selecciona entre alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6), donde los grupos alquilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre ciano, flúor, hidroxi, alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo cicloalquilo (C3-7) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado; y
\quad
m es 0, 1, 2 ó 3
\quad
y cuando B es un anillo cicloalquilo (C3-7) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros, saturado o parcialmente saturado, los anillos y el grupo bicíclico soportan opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
y sales de los mismos, en particular sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización particular de los compuestos de la Fórmula I es un compuesto de la Fórmula Ic:
6
en la que:
\quad
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilsulfonilo (C1-6), fenil(CH_{2})_{u}- donde u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, alcanoílo (C1-6), alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-6), cicloalquil (C3-6)(CH_{2})_{x}- donde X es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre N u O;
\quad
donde los grupos alquilo (C1-6), alcanoílo (C1-6) y cicloalquilo (C3-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo o -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{d} es hidrógeno o alquilo (C1-6), o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde los grupos alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y los grupos alquilo (C1-6) de los grupos monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo y/o -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxi;
\quad
donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino;
\quad
y donde cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{1} y/o R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o -C(O)(CH_{2})_{z}Y donde z es 0, 1, 2 ó 3 e Y se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-4), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado;
\quad
y con la condición de que cuando R^{1} y/o R^{2} sea un grupo alcanoílo (C1), entonces el alcanoílo (C1) no esté sustituido con flúor o hidroxi;
\quad
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6),
\quad
donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde dichos anillos heterocíclico y heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado
\quad
o uno de R^{3} y R^{4} es como se ha definido anteriormente y el otro representa un grupo -NR^{1}R^{2} como se ha definido anteriormente;
\quad
R^{5} se selecciona entre ciclopropilo, ciano, halo, alcoxi (C1-6) o alquilo (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con ciano o con uno o más átomos de flúor;
\quad
n es 0, 1, 2 ó 3;
\quad
L representa -C(R^{a}R^{b})C(O)N(R^{9})-, -N(R^{8})C(O)C(R^{a}R^{b})-, -N(R^{8})C(O)N(R^{9})-, -N(R^{8})C(O)O- u -OC(O)-N(R^{9})-, donde R^{8} y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) y donde R^{a} y R^{b} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de carbono al que están unidos representan cicloalquilo (C3-6);
\quad
B representa un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, un grupo arilo, un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo o un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros que contiene opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y que está saturado o parcialmente saturado o es aromático;
\quad
R^{6} se selecciona entre uno de los 2 grupos siguientes:
(i)
R^{6} se selecciona entre halo, ciano, oxo, un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, y -N(R^{c})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{c} es hidrógeno o alquilo (C1-6);
\quad
o R^{6} se selecciona entre alquilo (C1-6), -S(O)_{p}-alquilo (C1-6) donde p es 0, 1 ó 2 o alcoxi (C1-6);
\quad
donde los grupos alquilo (C1-6), -S(O)_{p}-alquilo (C1-6) y los grupos alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre: ciano, flúor, hidroxi, alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di[alquil (C1-6)]amino, un anillo cicloalquilo (C3-7) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, y donde el anillo cicloalquilo (C3-7) y el anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos seleccionados de alquilo (C1-6);
(ii)
R^{6} se selecciona entre halo, ciano, un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o -N(R^{c})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{c} es hidrógeno o alquilo (C1-6) o
\quad
R^{6} se selecciona entre alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6), donde los grupos alquilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre ciano, flúor, hidroxi, alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo cicloalquilo (C3-7) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado; y
\quad
m es 0, 1, 2 ó 3
\quad
y cuando B es un anillo cicloalquilo (C3-7) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros, saturado o parcialmente saturado, los anillos y el grupo bicíclico soportan opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
y sales de los mismos, en particular sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización particular de los compuestos de la Fórmula I es un compuesto de la Fórmula Id:
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
\quad
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilsulfonilo (C1-6), fenil(CH_{2})_{u}- donde u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, alcanoílo (C1-6), alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-6), cicloalquil (C3-6)(CH_{2})_{x}- donde X es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre N u O;
\quad
donde los grupos alquilo (C1-6), alcanoílo (C1-6) y cicloalquilo (C3-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo o -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{d} es hidrógeno o alquilo (C1-6), o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde los grupos alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y los grupos alquilo (C1-6) de los grupos monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo y/o -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxi;
\quad
donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino;
\quad
y donde cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{1} y/o R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o -C(O)(CH_{2})_{z}Y donde z es 0, 1, 2 ó 3 e Y se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-4), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado;
\quad
y con la condición de que cuando R^{1} y/o R^{2} sea un grupo alcanoílo (C1), entonces el alcanoílo (C1) no esté sustituido con flúor o hidroxi;
\quad
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6),
\quad
donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde dichos anillos heterocíclico y heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado
\quad
o uno de R^{3} y R^{4} es como se ha definido anteriormente y el otro representa un grupo -NR^{1}R^{2} como se ha definido anteriormente;
\quad
L representa -C(R^{a}R^{b})C(O)N(R^{9})-, -N(R^{8})C(O)C(R^{a}R^{b})-, -N(R^{8})C(O)N(R^{9})-, -N(R^{8})C(O)O- u -OC(O)-N(R^{9})-, donde R^{8} y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) y donde R^{a} y R^{b} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de carbono al que están unidos representan cicloalquilo (C3-6);
\quad
B representa un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, un grupo arilo, un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo o un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros que contiene opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y que está saturado o parcialmente saturado o es aromático;
\quad
R^{6} se selecciona entre uno de los 2 grupos siguientes:
(i)
R^{6} se selecciona entre halo, ciano, oxo, un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, y -N(R^{c})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{c} es hidrógeno o alquilo (C1-6);
\quad
o R^{6} se selecciona entre alquilo (C1-6), -S(O)_{p}-alquilo (C1-6) donde p es 0, 1 ó 2 o alcoxi (C1-6);
\quad
donde los grupos alquilo (C1-6), -S(O)_{p}-alquilo (C1-6) y los grupos alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre: ciano, flúor, hidroxi, alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), dialquilamino (C1-6), un anillo cicloalquilo (C3-7) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado; y
\quad
donde el anillo cicloalquilo (C3-7) y el anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo (C1-6);
(ii)
R^{6} se selecciona entre halo, ciano, un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o -N(R^{c})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{c} es hidrógeno o alquilo (C1-6) o
\quad
R^{6} se selecciona entre alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6), donde los grupos alquilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre ciano, flúor, hidroxi, alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo cicloalquilo (C3-7) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado; y
\quad
m es 0, 1, 2 ó 3
\quad
y cuando B es un anillo cicloalquilo (C3-7) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros, saturado o parcialmente saturado, los anillos y el grupo bicíclico soportan opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
y sales de los mismos, en particular sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\newpage
Los compuestos específicos de la presente invención son uno o más de los siguientes:
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-[2-(trifluorometil)fenil]urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(2-fluorofenil)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3-fluorofenil)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(4-fluorofenil)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3-metoxifenil)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(2,5-difluorofenil)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-1,3-benzodioxol-5-ilurea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(2-metoxifenil)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(4-metoxifenil)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3,4-difluorofenil)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3-cianofenil)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3-clorofenil)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-ciclopentilurea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3,5-difluorofenil)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3-metilisoxazol-5-il)urea
N-(3-{[({3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}amino)carbonil]amino}fenil)acetamida
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato de fenilo
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(2-oxopiperidin-3-il)urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-(3-{[2-(metilamino)pirimidin-5-il]etinil}fenil)urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-(3-{[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]etinil}fenil)urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(2-metoxietil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(3-metoxipropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(2-hidroxietil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(S-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-[3-({2-[(2-aminoetil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
N-[3-({2-[(3-aminopropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
N-2-(5-{[3-({[(5-terc-butilisoxazol-3-il)amino]carbonil}amino)fenil]etinil}pirimidin-2-il)glicinamida
N-3-(5-{[3-({[(5-terc-butilisoxazol-3-il)amino]carbonil}amino)fenil]etinil}pirimidin-2-il)-beta-alaninamida
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[2-(1H-imidazol-4-il)etil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(2-piridin-2-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[3-(isopropilamino)propil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(2-piridin-4-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-metilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(3-metilisotiazol-5-il)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(3-fluorofenil)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(4-metoxifenil)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(2-fluorofenil)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(2,5-difluorofenil)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(3,4-difluorofenil)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]-N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea
N-1,3-benzodioxol-5-il-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(4-fluorofenil)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(3-clorofenil)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-metilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N'-[3-({2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N'-[3-({2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-metilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N'-[3-({2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N'-[3-({2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-metilisoxazol-3-il)-N'-[4-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[4({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N'-[4-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N'-[4-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-{[3-({[(5-terc-butilisoxazol-3-il)amino]carbonil}amino)fenil]etinil}pirimidin-2-il)-2-(2-metoxietoxi)aceta-
mida
N-{6-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]piridin-2-il}-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
N-{2-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]piridin-4-il}-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]-1,3-tiazol-2-il}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]-1,3-tiazol-2-il}-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-2-(2-metoxifenil)acetamida
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-2-fenilacetamida
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-2-(3-metoxifenil)acetamida
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-2-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]acetamida
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-2-(3-metilisoxazol-5-il)acetamida
N-{4-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-2-(2-metoxifenil)acetamida
N-{4-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-2-(3-metilisoxazol-5-il)acetamida
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)urea
N-{6-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]pirimidin-4-il}-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
N'-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N-metilurea y sales de los mismos, particularmente sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos más específicos de la presente invención uno o más de los siguientes:
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(1-terc-butil-3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea
N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]piridin-3-il}-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
N-[3-({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]-N'-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]urea
N-(5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N'-[3-({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(3-metilisoxazol-5-il)-N'-[3_{-}({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(2-metoxifenil)-N'-[3-({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(3-fluorofenil)-N'-[3-({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N'-(4-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil)-N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N-metilurea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-fenilurea
N-[3-({2-[(4-aminobutil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(2-piperidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[2-(isopropilamino)etil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[2-(2-hidroxietoxi)etil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]urea
N-{2-[(5-{[3-({[(5-terc-butilisoxazol-3-il)amino]carbonil}amino)fenil]etinil}pirimidin-2-il)amino]etil}-2-hidro-
xiacetamida
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
N'-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N-metil-N-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]urea
N-fenil-N'-[3-({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-metilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N-metilurea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[2-(dimetilamino)-1-metiletil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
{3-[(2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato de fenilo
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(4-terc-butil-1,3-tiazol-2-il)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-etil-1,3,4-tiadiazol-2-il)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-isopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)urea
N-{3-[(2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea
N-{3-[(2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-fenilurea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea;
N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]piridin-3-il}-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea;
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)urea;
N-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N'-[3-({2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea;
N-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N'-[3-({2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
y sales de los mismos, en particular sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, puede prepararse por cualquier proceso conocido por ser aplicable a la preparación de compuestos químicamente relacionados. Dichos procesos, cuando se utilizan para preparar un compuesto de Fórmula I se proporcionan como una característica adicional de la invención y se ilustran mediante las siguientes variantes representativas del proceso. Los materiales de partida necesarios pueden obtenerse por procedimientos convencionales de química orgánica. La preparación de dichos materiales de partida se describe junto con las variantes del proceso representativas siguientes y en los Ejemplos adjuntos. Como alternativa, los materiales de partida necesarios pueden obtenerse por procedimientos análogos a los ilustrados, que están dentro de la experiencia habitual de un químico orgánico.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} L, el Anillo A y el Anillo B, n y m son, a menos que se indique otra cosa, como se han definido en la Fórmula I) como se describe de forma esquemática a continuación.
\newpage
Proceso (a)
Para compuestos de la fórmula I en los que L es -N(R^{8})C(O)N(H)-, la reacción de un compuesto de la fórmula II:
8
en los que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{8}, n y A tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente salvo que se protege cualquier grupo funcional si es necesario, con un isocianato de la fórmula IV:
9
en la que R^{6}, m y B tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente salvo que se protege cualquier grupo funcional si es necesario o
Proceso (b)
Para compuestos de la fórmula I en los que L es -N(R^{8})C(O)N(H)-, la reacción de un compuesto de la fórmula II como se ha definido anteriormente con un carbamato de arilo de la fórmula III:
10
en la que Ar es un grupo arilo adecuado, por ejemplo fenilo y R^{6}, m y B tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente salvo que se protege cualquier grupo funcional si es necesario o
Proceso (c)
Para compuestos de la fórmula I en los que L es N(R^{8})C(O)-O-, la reacción de un compuesto de la fórmula II como se ha definido anteriormente con un compuesto de la fórmula XI:
11
en la que Lg^{1} es un grupo desplazable, adecuado, por ejemplo, halógeno (tal como flúor, cloro o bromo) y R^{6}, m y B tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente salvo que se protege cualquier grupo funcional si es necesario o
\newpage
Proceso (d)
Para compuestos de la fórmula I en los que L es N(R^{8})C(O)C(R^{a}R^{b}), la reacción de un compuesto de la fórmula II como se ha definido anteriormente con un compuesto de la fórmula IX:
12
en la que Lg^{2} es un grupo desplazable, adecuado, por ejemplo, hidroxi, halógeno (tal como flúor, cloro o bromo), R^{x}-C(O)-O- o R^{x}-O- (en los que R^{x} es un grupo alquilo o arilo, adecuado) y R^{6}, R^{a}, R^{b}, m y B tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente salvo que se protege cualquier grupo funcional si es necesario o
Proceso (e)
Para compuestos de la fórmula I en los que L es -N(R^{8})C(O)N(H)-, la reacción de un compuesto de la fórmula II como se ha definido anteriormente con una tricloroacetilamina de la fórmula XIII:
13
en la que R^{6}, m y B tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente salvo que se protege cualquier grupo funcional si es necesario o
Proceso (f)
Para compuestos de la fórmula I en los que L es -C(R^{a}R^{b})C(O)N(R^{9})-, la reacción de un compuesto de la fórmula XIV:
14
en la que Lg^{2} es un grupo desplazable, adecuado, como se ha descrito anteriormente y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{a}, R^{b}, n y A tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente salvo que se protege cualquier grupo funcional si es necesario, con una amina de la fórmula XV:
15
en los que R^{6}, R^{9}, m y B tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente salvo que se protege cualquier grupo funcional si es necesario o
Proceso (g)
La reacción de un compuesto de la fórmula XVI:
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Lg^{3} es un grupo desplazable, adecuado, por ejemplo, halógeno (tal como flúor, cloro, bromo o yodo), metilsulfonilo, metiltio o ariloxi (tal como fenoxi) y R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, n, m, A, B y L tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente salvo que se protege cualquier grupo funcional si es necesario, con una amina de la fórmula HNR^{1}R^{2}, en la que R^{1} y R^{2} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente salvo que se protege cualquier grupo funcional si es necesario o
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso (h)
La reacción de un compuesto de la fórmula XVII:
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Lg^{4} es un grupo desplazable, adecuado, por ejemplo, halógeno (tal como cloro, bromo o yodo) o un grupo sulfoniloxi (tal como trifluorometilsulfoniloxi) y R^{5}, R^{6}, n, m, A, B y L tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente salvo que se protege cualquier grupo funcional si es necesario, con un alquino de la fórmula XVIII:
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente salvo que se protege cualquier grupo funcional si es necesario o
\newpage
Proceso (i)
Para compuestos de la fórmula I en los que L es -N(H)C(O)N(R^{9})-, la reacción de un isocianato de la fórmula XIX:
19
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, n y A tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente salvo que se protege cualquier grupo funcional si es necesario, con una amina de la fórmula XV como se ha definido anteriormente o
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso (j)
Para compuestos de la fórmula I en los que L es -N(H)C(O)N(R^{9})- La reacción de un compuesto de la fórmula XX:
20
en la que Ar es un grupo arilo adecuado, por ejemplo fenilo y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, n y A tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente salvo que se protege cualquier grupo funcional si es necesario, con una amina de la fórmula XV como se ha definido anteriormente.
y después, si es necesario :
i)
conversión de un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I);
ii)
retirada de cualquier grupo protector
iii)
formación de una sal.
\vskip1.000000\baselineskip
Condiciones de Reacción para el Proceso (a)
La reacción del proceso (a) se realiza convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un disolvente halogenado tal como diclorometano, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, una amina tal como piridina o un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de la temperatura ambiente a aproximadamente 60ºC, preferiblemente a o casi a la temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Condiciones de Reacción para el Proceso (b)
La reacción del proceso (b) se realiza convenientemente en presencia de una base adecuada. Es una base adecuada, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como piridina o una trialquilamina (tal como trietilamina o diisopropiletilamina).
La reacción del proceso (b) se realiza convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente, inerte adecuado, por ejemplo un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano o un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de la temperatura ambiente a aproximadamente 120ºC, preferiblemente de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 100ºC.
Convenientemente, esta reacción también se puede realizar calentando los agentes de reacción en un recipiente cerrado usando un aparato de calentamiento adecuado tal como un calentador de microondas.
\vskip1.000000\baselineskip
Condiciones de Reacción para el Proceso (c)
La reacción del proceso (c) se realiza convenientemente en presencia de una base adecuada. Es una base adecuada, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como piridina o una trialquilamina (tal como trietilamina o diisopropiletilamina) o, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino o alcalino-térreo tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio.
La reacción del proceso (c) se realiza convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un disolvente halogenado tal como diclorometano, cloroformo o tetracloruro de carbono o un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 30ºC, preferiblemente a o casi a 0ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Condiciones de Reacción para el Proceso (d)
Cuando Lg^{2} es hidroxi, la reacción del proceso (d) se realiza convenientemente en presencia de un agente de acoplamiento adecuado. Un agente de acoplamiento adecuado es, por ejemplo, un agente de acoplamiento peptídico, adecuado, por ejemplo hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) o una carbodiimida adecuada tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o carbonildiimidazol (CDI), opcionalmente en presencia de un catalizador tal como dimetilaminopiridina o hidroxibenzotriazol.
Cuando Lg^{2} es cualquier grupo desplazable adecuado como se ha descrito anteriormente, la reacción del proceso (d) puede realizarse convenientemente en presencia de una base adecuada. Es una base adecuada, por ejemplo, una amina orgánica base tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. Otra base adecuada es, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio o carbonato cálcico.
La reacción del proceso (d) se realiza convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un éster tal como acetato de etilo, un disolvente halogenado tal como diclorometano, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como tolueno o un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 120ºC, preferiblemente a o casi a la temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Condiciones de Reacción para el Proceso (e)
La reacción del proceso (e) se realiza convenientemente en presencia de una base adecuada. Es una base adecuada, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como piridina o una trialquilamina (tal como trietilamina o diisopropiletilamina).
La reacción del proceso (e) se realiza convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano o un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de la temperatura ambiente a aproximadamente 120ºC, preferiblemente de aproximadamente 100ºC a aproximadamente 120ºC.
Convenientemente, esta reacción también se puede realizar calentando los agentes de reacción en un recipiente cerrado usando un aparato de calentamiento adecuado tal como un calentador de microondas.
\vskip1.000000\baselineskip
Condiciones de Reacción para el Proceso (f)
La reacción del proceso (f) se realiza convenientemente en las condiciones que se han descrito anteriormente para el proceso (d).
\vskip1.000000\baselineskip
Condiciones de Reacción para el Proceso (g)
La reacción del proceso (g) se realiza convenientemente en presencia de una cantidad catalítica de un ácido adecuado. Un ácido adecuado es, por ejemplo, cloruro de hidrógeno.
\newpage
La reacción del proceso (g) puede realizarse convenientemente en ausencia o en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado. Un disolvente o diluyente inerte adecuado, cuando se usa, es por ejemplo un alcohol tal como etanol, isopropanol o butanol o un disolvente aprótico dipolar tal como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de la temperatura ambiente a aproximadamente 120ºC, preferiblemente de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 90ºC.
Condiciones de Reacción para el Proceso (h)
La reacción del proceso (h) se realiza convenientemente en presencia de un catalizador de paladio adecuado, opcionalmente en combinación con un catalizador de cobre adecuado. Un catalizador de paladio adecuado es, por ejemplo, dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio, dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] paladio o tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0). Un catalizador de cobre adecuado es, por ejemplo, yoduro de cobre (I).
La reacción del proceso (h) se realiza convenientemente en presencia de una base adecuada. Es una base adecuada, por ejemplo, una base de amina orgánica, tal como una trialquilamina (por ejemplo trietilamina) o tetrametilguanidina.
La reacción del proceso (h) se realiza convenientemente en ausencia o presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un éster tal como acetato de etilo, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano o un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 100ºC.
Condiciones de Reacción para el Proceso (i)
La reacción del proceso (i) se realiza convenientemente en las condiciones que se han descrito anteriormente para el proceso (a).
Condiciones de Reacción para el Proceso (j)
La reacción del proceso (j) se realiza convenientemente en las condiciones que se han descrito anteriormente para el proceso (b).
Materiales de Partida para el Proceso (a)
Se pueden obtener compuestos de la fórmula II por procedimientos convencionales. Por ejemplo, se pueden obtener compuestos de la fórmula II por reacción de una pirimidina de la fórmula VI con un alquino de la fórmula VII como se ilustra en el Esquema de Reacción 1:
Esquema de Reacción 1
21
en el que Lg^{4} es un grupo desplazable adecuado como se ha descrito anteriormente y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{8}, n y A tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente salvo que se protege cualquier grupo funcional si es necesario.
La reacción del Esquema de Reacción 1 se realiza convenientemente en las condiciones que se han descrito anteriormente para el proceso (h).
Como alternativa, se pueden obtener compuestos de la fórmula II por reacción de una pirimidina de la fórmula VI con un alquino protegido de la fórmula VIa y después con una amina de la fórmula VIb como se ilustra en el Esquema de Reacción 2:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción 2
22
en el que Lg^{4} en los compuestos de las fórmulas VI y VIb son cada uno un grupo desplazable adecuado como se ha descrito anteriormente, Pg es un grupo protector adecuado, por ejemplo un grupo trialquilsililo, tal como trimetilsililo o terc-butildimetilsililo o Me_{2}(OH)C- y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{8}, n y A tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente salvo que se protege cualquier grupo funcional si es necesario.
La etapa (i) del Esquema de Reacción 2 es el acoplamiento de un alquino protegido de la fórmula VIa con una pirimidina de la fórmula VI. La etapa (i) se realiza en condiciones que se han descrito anteriormente para el proceso (h). La etapa (ii) del Esquema de Reacción 2 es la desprotección del alquino en condiciones básicas o ácidas para proporcionar un alquino no protegido. Un experto en la materia sería capaz de seleccionar fácilmente las condiciones apropiadas para la desprotección en la etapa (ii). La etapa (iii) del Esquema de Reacción 2 es el acoplamiento del alquino con una amina de la fórmula VIb. La etapa (iii) del Esquema de Reacción 2 se realiza en condiciones que se han descrito anteriormente para el proceso (h).
Como alternativa, se pueden obtener compuestos de la fórmula II por reacción de un compuesto de la fórmula VIc, en la que Lg^{3} es un grupo desplazable adecuado como se ha descrito anteriormente y R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{8}, n y A tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente salvo que se protege cualquier grupo funcional si es necesario, con una amina de la fórmula HNR^{1}R^{2} usando condiciones de reacción como se ha descrito anteriormente para el proceso (g).
23
Los materiales de partida de las fórmulas VI, VII, VIa, VIb y VIc y la amina HNR^{1}R^{2} están comercialmente disponibles o son conocidos de la bibliografía o se pueden preparar por procesos convencionales conocidos en la técnica.
Los isocianatos de la fórmula IV están comercialmente disponibles o son conocidos de la bibliografía o se pueden preparar por procesos convencionales conocidos en la técnica. Por ejemplo, como un experto en la materia apreciaría, los isocianatos se pueden preparar convenientemente a partir de los correspondientes ácidos o cloruros de ácido mediante una reacción de Curtis con, por ejemplo, azida o difenilfosforilazida. Como alternativa, los isocianatos se pueden preparar convenientemente por reacción de la correspondiente amina con fosgeno o un equivalente de fosgeno, por ejemplo trifosgeno, difosgeno o N,N'-carbonildiimidazol (March J., Adv. Org. Chem., 4^{a} edición, 1.992, página 1.290, Wiley Interscience).
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida para el Proceso (b)
Se pueden obtener compuestos de la fórmula II por procedimientos convencionales, como se ha descrito anteriormente.
Los carbamatos de arilo de la fórmula III están comercialmente disponibles o son conocidos de la bibliografía o se pueden preparar por procesos convencionales conocidos en la técnica. Por ejemplo, los carbamatos de arilo se pueden preparar por reacción de una amina de la fórmula V con un cloroformiato de arilo, como se ilustra en el Esquema de Reacción 3:
Esquema de Reacción 3
24
en el que R^{6}, m, B y Ar tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente salvo que se protege cualquier grupo funcional si es necesario.
La reacción del Esquema de Reacción 3 se realiza convenientemente en presencia de una base adecuada. Es una base adecuada, por ejemplo, una base, amina orgánica, tal como piridina o una trialquilamina (tal como trietilamina).
La reacción se realiza convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a o casi a 0ºC.
El material de partida de la fórmula V y el cloroformiato de arilo están comercialmente disponibles o son conocidos de la bibliografía o se pueden preparar por procesos convencionales conocidos en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida para el Proceso (c)
Se pueden obtener compuestos de la fórmula II por procedimientos convencionales, como se ha descrito anteriormente.
Los compuestos de la fórmula XI están comercialmente disponibles o son conocidos de la bibliografía o se pueden preparar por procesos convencionales conocidos en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida para el Proceso (d)
Se pueden obtener compuestos de la fórmula II por procedimientos convencionales, como se ha descrito anteriormente.
Los compuestos de la fórmula IX están comercialmente disponibles o son conocidos de la bibliografía o se pueden preparar por procesos convencionales conocidos en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida para el Proceso (e)
Se pueden obtener compuestos de la fórmula II por procedimientos convencionales, como se ha descrito anteriormente.
Tricloroacetilaminas de la fórmula XIII están comercialmente disponibles o son conocidas de la bibliografía o se pueden preparar por procesos convencionales conocidos en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida para el Proceso (f)
Se pueden obtener compuestos de la fórmula XIV por procedimientos convencionales, como se ha descrito anteriormente.
Las aminas de la fórmula XV están comercialmente disponibles o son conocidas de la bibliografía o se pueden preparar por procesos convencionales conocidos en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida para el Proceso (g)
Como apreciará un especialista en la técnica, los compuestos de la fórmula XVI pueden prepararse usando procesos similares a los descritos anteriormente, usando los materiales de partida apropiados, por ejemplo, en los que los materiales de partida llevan, opcionalmente protegido, un grupo Lg^{3} en lugar del grupo -NR^{1}R^{2}.
Las aminas de la fórmula HNR^{1}R^{2} están comercialmente disponibles o son conocidas de la bibliografía o se pueden preparar por procesos convencionales conocidos en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida para el Proceso (h)
Los compuestos de fórmula XVII están comercialmente disponibles o son conocidos de la bibliografía o como el experto en la materia apreciaría se pueden preparar usando procesos similares a los descritos anteriormente usando los materiales de partida apropiados. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula XVII en los que L es -N(R^{8})C(O)N(H)- se pueden obtener convenientemente por reacción de una amina de la fórmula XVIIa con un carbamato de arilo de la fórmula XVIIb, como se ilustra en el Esquema de Reacción 4:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción 4
25
en el que Lg^{4} es un grupo desplazable adecuado como se ha descrito anteriormente, L es -N(R^{8})C(O)N(H)- y R^{5}, R^{6}, R^{8}, n, m, A y B tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente salvo que se protege cualquier grupo funcional si es necesario.
La reacción del Esquema de Reacción 4 se realiza convenientemente en las condiciones que se han descrito anteriormente para el proceso (b).
Los materiales de partida de las fórmulas XVIIa y XVIIb están comercialmente disponibles o son conocidos de la bibliografía o se pueden preparar por procesos convencionales conocidos en la técnica.
Los alquinos de la fórmula XVIII están comercialmente disponibles o como el experto en la materia apreciaría se pueden preparar usando procesos similares a los descritos anteriormente usando los materiales de partida apropiados. Por ejemplo, se pueden obtener convenientemente compuestos de la fórmula XVIII por reacción de una pirimidina de la fórmula XVIIIa:
26
en la que Lg^{4} es un grupo desplazable adecuado como se ha descrito anteriormente y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente salvo que se protege cualquier grupo funcional si es necesario, con trimetilsililacetileno o 2-metil-3-butin-2-ol convenientemente en las condiciones que se han descrito anteriormente para el proceso (h), seguido por la eliminación del grupo protector usando procesos convencionales conocidos en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida para el Proceso (i)
Como el experto en la materia apreciaría, los isocianatos de la fórmula XIX se pueden preparar convenientemente a partir de los correspondientes ácidos o cloruros de ácido, mediante una reacción de Curtis con, por ejemplo, azida o difenilfosforilazida. Como alternativa, los isocianatos se pueden preparar convenientemente por reacción de la amina correspondiente con fosgeno o un equivalente de fosgeno, por ejemplo difosgeno, difosgeno o N,N'-carbonildiimidazol (March J., Adv. Org. Chem., 4a edición, 1.992, página 1.290, Wiley Interscience).
Las aminas de la fórmula XV están comercialmente disponibles o son conocidas de la bibliografía o se pueden preparar por procesos convencionales conocidos en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de Partida para el Proceso (i)
Los compuestos de fórmula XX están disponibles en el mercado o son conocidos en la bibliografía, o como apreciaría el especialista en la técnica, se pueden preparar usando procesos similares a los descritos anteriormente usando los materiales de partida apropiados.
Las aminas de la fórmula XV están disponibles en el mercado, son conocidas en la bibliografía o se pueden preparar por procesos convencionales conocidos en la técnica.
Los compuestos de la fórmula I se pueden convertir en otros compuestos de la fórmula I usando procedimientos clásicos convencionales en la técnica.
Ejemplos de los tipos de reacciones de conversión que se pueden usar incluyen la introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática o de una reacción de sustitución nucleófila, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de los sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química.
Ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts y la introducción de un grupo halógeno. Ejemplos particulares de reacciones de sustitución nucleófila incluyen la introducción de un grupo alcoxi o de un grupo monoalquilamino, un grupo dialquilamino o un heterociclo que contiene N usando condiciones habituales. Ejemplos particulares de reacciones de reducción incluyen la reducción de un grupo carbonilo a un grupo hidroxi con borohidruro de sodio o de un grupo nitro a un grupo amino por hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o por tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento.
Un ejemplo de una reacción de conversión adecuada es la conversión de un compuesto de carbamato de la fórmula I en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, n y A son como se definen en la reivindicación 1, L es N(H)C(O)-O- y B es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, en un compuesto de la fórmula I en la que L es N(H)C(O)N(H) y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, n, B y A son como se definen en la reivindicación 1. Dicha conversión se puede conseguir usando procedimientos clásicos, por ejemplo por reacción del carbamato con una amina apropiada, por ejemplo en condiciones como se ha descrito anteriormente para el proceso (b).
Otro ejemplo de una reacción de conversión adecuada es la conversión de un compuesto de la fórmula I en el que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, n, m, A, B y L son como se define en la reivindicación 1 y R^{1} y/o R^{2} es hidrógeno, en un compuesto de la fórmula I en el que R^{1} y/o R^{2} es, por ejemplo, un grupo [alcoxi (C1-6)]carbonilo opcionalmente sustituido. Dicha conversión se puede conseguir usando procedimientos convencionales, por ejemplo por sustitución de uno o los dos átomos de hidrógeno R^{1} y/o R^{2} para un grupo alcoxicarbonilo (C1-6) opcionalmente sustituido
deseado.
Determinados compuestos de Fórmula I pueden existir en formas estereoisoméricas. Debe entenderse que la invención abarca todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de fórmula I y sus mezclas, incluyendo los racematos. Los tautómeros y sus mezclas también forman un aspecto de la presente invención.
Los isómeros pueden resolverse o separarse por técnicas convencionales, p. ej. cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden aislarse mediante la separación de un racémico o de otra mezcla de los compuestos utilizando técnicas convencionales (p. ej. Cromatografía Líquida de Alto Resolución (HPLC, por sus siglas en inglés)). Como alternativa los isómeros ópticos deseados pueden realizarse por reacción de los materiales de partida ópticamente activos, apropiados, en condiciones que no produzcan racemización o por derivación, por ejemplo con un ácido homoquiral seguido de la separación de los derivados diastereómeros por medios convencionales (p. ej. HPLC, cromatografía sobre sílice) o pueden realizarse con materiales de partida aquirales y reactivos quirales. Todos los estereoisómeros están incluidos dentro del alcance de la invención.
Los compuestos de la invención pueden aislarse de sus mezclas de reacción mediante el uso de técnicas convencionales.
Se apreciará que en alguna de las reacciones mencionadas en la presente memoria puede ser necesario/deseable proteger cualquier grupo sensible en los compuestos. Los casos en los que la protección es necesaria o deseable y los métodos adecuados para la protección son conocidos por los expertos en la materia. Pueden utilizarse grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica habitual (para una ilustración véase T. W. Green, Protective Groups in Organic Syntesis, John Wiley y Sons, 1.991). Así, si los agentes de reacción incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en alguna de las reacciones mencionadas en la presente memoria. Los grupos protectores se pueden eliminar por cualquier método conveniente como se describe en la bibliografía o conocido por el químico especialista, según sea apropiado para la eliminación del grupo protector en cuestión, eligiéndose dichos métodos de manera que se efectúe la eliminación del grupo protector con la mínima alteración de otros grupos en cualquier lugar de la molécula.
A continuación se proporcionan ejemplos específicos de grupos protectores por conveniencia, en los que "inferior", como, por ejemplo, en alquilo inferior, significa que el grupo al cual se le aplica tiene preferiblemente 1-4 átomos de carbono. Se entenderá que estos ejemplos no son exhaustivos. De manera similar, cuando se proporcionan a continuación ejemplos específicos de métodos para la eliminación de grupos protectores, éstos no son exhaustivos. El uso de grupos protectores y de métodos de desprotección no específicamente mencionados está, por supuesto, dentro del alcance de la invención.
Se apreciará también que algunos de los diversos sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención pueden introducirse mediante reacciones de sustitución aromática clásicas o generarse por modificaciones convencionales del grupo funcional o antes o inmediatamente después de los procedimientos mencionados anteriormente, y como tales se incluyen en el aspecto del procedimiento de la invención. Dichas reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente mediante una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts y la introducción de un grupo halógeno. Ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino, por ejemplo, por hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o el tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; la oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.
Se cree que algunos compuestos intermedios de Fórmulas II, XIV, XVI, XIX, XX y VIc son novedosos y se reivindican en la presente memoria como otro aspecto de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayos Biológicos
Los ensayos siguientes pueden utilizarse para medir los efectos de los compuestos de la presente invención como inhibidores de Tie2 in vitro y como inhibidores de la autofosforilación de Tie2 en células completas.
\newpage
a. Ensayo in vitro de inhibición de la tirosina cinasa del receptor
Para determinar la inhibición de la tirosina cinasa del receptor Tie2, se evaluaron los compuestos en un ensayo con proteína cinasa sin células por su capacidad para inhibir la fosforilación enzimática por la proteína cinasa de una tirosina de un substrato polipeptídico en un ensayo en placa de microtítulo basado en ELISA. En este caso particular, el ensayo consistió en determinar la IC_{50}, para tres diferentes tirosina cinasas humanas recombinantes, Tie2, KDR y Flt.
Para facilitar la producción de las tirosina cinasas, se produjeron genes receptores recombinantes utilizando técnicas de clonación y mutagénesis de la biología molecular convencional. Estos fragmentos de proteínas recombinantes codificados dentro de estos genes consisten solamente en la parte del C terminal de la parte intracelular del respectivo receptor, dentro de la cual se encuentra el dominio de la cinasa. Los genes recombinantes que codifican los fragmentos que contienen el dominio de la cinasa se clonaron y expresaron en sistema baculovirus/Sf21 clásico (o equivalente alternativo).
Se prepararon lisados a partir de las células del insecto hospedador después de la expresión de la proteína por tratamiento con tampón de lisis enfriado en hielo (ácido N-2-hidroxietilpiperazin-N'-2-etanosulfónico (HEPES) 20 mM pH 7,5, NaCl 150 mM, glicerol al 10%, Triton X-100 al 1%, MgCl_{2} 1,5 mM, ácido etilenglicol-bis (\beta-aminoetil éter) N',N',N',N'-tetraacético (EGTA) 1 mM, más inhibidores de proteasa y a continuación se eliminó por centrifugación.
Se almacenaron lisados de Tie2, KDR y Flt1 en alícuotas a -80ºC.
Se determinó la actividad de cinasas constitutivas de estas proteínas recombinantes por su capacidad para fosforilar un péptido sintético (compuesto por un copolímero aleatorio de ácido glutámico, alanina y tirosina en la proporción de 6:3:1). En concreto, se recubrieron inmunoplacas de 96 pocillos Nunc Maxisorb^{TM} con 100 microlitros de péptido sintético Sigma P3899 (solución madre 1 mg/ml en PBS diluida 1:500 en PBS antes del recubrimiento de placas) y se incubaron a 4ºC durante una noche. Las placas se lavaron en HEPES 50 mM, pH 7,4, a temperatura ambiente para retirar cualquier exceso de péptido sintético sin unir.
Se evaluaron las actividades de Tie2, KDR o Flt1 por incubación de los lisados recién diluidos apropiados (1:200, 1:400 y 1:1000 respectivamente) en placas recubiertas con péptido durante 60 minutos (Tie2) o 20 minutos para (KDR, Flt) a temperatura ambiente en HEPES 100 mM pH 7,4, trisfosfato de adenosina (ATP) a 5 micromolar (o a la concentración Km para la enzima respectiva, MnCl_{2} 10 mM, Na_{3}VO_{4} 0,1 mM, DL-ditiotreitol (DTT) 0,2 mM, Triton X-100 al 0,1% junto con el compuesto o compuestos de ensayo disueltos en DMSO (concentración final del 2,5%) con concentraciones de compuesto finales que varían de 0,05 micromolar-100 micromolar. Se terminaron las reacciones por la eliminación de los componentes líquidos del ensayo seguido de lavado de las placas con PBS-T (disolución salina tamponada con fosfato con Tween 20 al 0,5%) o un tampón de lavado alternativo equivalente.
El producto fosfo-peptídico, inmovilizado, de la reacción fue detectado por métodos inmunológicos. En primer lugar, se incubaron placas durante 4 horas, a temperatura ambiente, con anticuerpos conjugados anti-fosfotirosina-HRP (Peroxidasa de Rábano picante, por sus siglas en inglés) monoclonales murinos (4G10 de Upstate Biotechnology UVI 16-105). Después de un lavado exhaustivo con PBS-T, se midió la actividad de HRP en cada pocillo de la placa por colorimetría utilizando cristales de la sal diamónica de 22'-Azino-di-[3-etilbenzotiazolina sulfonato (6)] ABTS (Sigma P4922 - preparada según las instrucciones de los fabricantes) como substrato incubado durante 30-45 minutos, para permitir el desarrollo del color, antes de que se añadieran 100 \mul de H_{2}SO_{4} 1 M para interrumpir la reacción.
La cuantificación del desarrollo del color y por lo tanto la actividad enzimática se consiguió mediante la medición de la absorbancia a 405 nm en una lectora de microplacas de Molecular Devices ThermoMax. La inhibición de la cinasa para un compuesto dado se expresó como un valor de IC_{50}. Este se determinó mediante el cálculo de la concentración de compuesto que se requirió para dar 50% de inhibición de la fosforilación en este ensayo. El intervalo de fosforilación se calculó a partir de los valores de control positivos (vehículo más ATP) y negativos (vehículo menos ATP).
\vskip1.000000\baselineskip
b. Ensayo celular de autofosforilación de Tie2
Este ensayo se basa en la medición de la capacidad de los compuestos para inhibir la autofosforilación del receptor Tie2 que normalmente conduce a la producción del receptor "activado" que a su vez inicia las rutas de transducción de la señal, particulares, asociadas a la función del receptor.
La autofosforilación puede conseguirse por numerosos medios. Es conocido que la expresión de los dominios de la cinasa recombinantes en sistemas baculovíricos puede conducir a la producción del receptor fosforilado y activado. Se señala también que la sobrexpresión de receptores en estirpes celulares recombinantes puede conducir a la autofosforilación del receptor en ausencia del ligando (Heldin C-H. 1.995 Cell: 80, 213-223; Blume-J. P, Hunter T. 2.001 Nature: 411, 355-65). Además, existen numerosos ejemplos en la bibliografía en los que se han construido receptores quiméricos. En estos casos, el dominio natural en la superficie de la célula, externo, del receptor se ha sustituido por el de un dominio que es conocido por dimerizarse fácilmente mediante la adición del ligando apropiado (p. ej. ligando TrkA-Tie2/NGF (Marron, M. B., et al., 2.000 Journal of Biological Chemistry : 275: 39.741-39.746) o el ligando C-fms-Tie-1/CSF-1 (Kontos, C. D., et al., 2.002 Molecular and Celular Biology: 22, 1.704-1.713). Así cuando se añade el receptor quimérico expresado en una estirpe celular del hospedador y el ligando respectivo, esto produce autofosforilación del dominio de la cinasa del receptor quimérico. Esta solución presenta la ventaja de que a menudo permite utilizar un ligando conocido (y a menudo obtenido fácilmente) en lugar de tener que identificar y aislar el ligando natural para cada receptor de interés.
Naturalmente, si el ligando está disponible se pueden utilizar estirpes celulares naturales o células primarias que se sabe que expresan el receptor de elección y simplemente estimularse con el ligando para conseguir la fosforilación inducida por el ligando. Mediante este ensayo puede medirse la capacidad de los compuestos para inhibir la autofosforilación del receptor Tie2, que se expresa por ejemplo en células EA.hy926/B3 (suministradas por J. McLean/B. Tuchi, Univ. de N. Carolina en Chapel Hill, CB- 4100, 300 Bynum Hall, Chapel Hill, N.C. 27599-41000, USA) o HUVEC primarias (células endoteliales de la vena umbilical humana - disponibles en varias fuentes
comerciales).
El ligando natural Ang1 puede aislarse utilizando tecnología de purificación convencional a partir de los sobrenadantes de las células tumorales o alternativamente el gen Ang1 puede clonarse y expresarse de manera recombinante utilizando las técnicas convencionales de la biología molecular y sistemas de expresión. En este caso se puede intentar producir el ligando en su estado natural o como una proteína recombinante que, por ejemplo, puede haber sido genéticamente modificada para que contenga más etiquetas de purificación (p. ej. péptidos de polihistidina, dominios Fc de anticuerpo) para facilitar el procedimiento.
Usando la estimulación con ligando del receptor Tie2 celular de EA.hy926B3 o HUVEC como ejemplo, puede construirse un ensayo de fosforilación de receptor celular estimulada por ligando Ang1 que puede usarse para analizar para determinar el potencial de compuestos para inhibir este proceso. Por ejemplo se cultivaron células EA.hy926/B3 en el medio de cultivo tisular apropiado más suero fetal bovino (FCS, por sus siglas en inglés) al 10%, durante dos días, en placas de 6 pozos, partiendo de una densidad inicial de siembra de 5x10^{5} células/pozo. Al tercer día se privó de suero a las células durante un total de 2 horas, sustituyendo el medio previo con medio que contiene únicamente FCS al 1%. Después de 1 h. y 40 minutos de privación de suero, se retiró el medio y se sustituyó por 1 ml de las diluciones del compuesto de ensayo (diluciones del compuesto hechas en el medio de privación de suero manteniendo todavía la concentración de DMSO por debajo de 0,8%). Después de 1,5 h de privación de suero se añadió ortovanadato hasta una concentración final de 0,1 mM, durante los 10 min finales de privación de suero.
Después de un total de 2 horas de privación de suero, se añadió el ligando más ortovanadato para estimular la autofosforilación del receptor celular Tie2 (el ligando puede añadirse como material purificado diluido en el medio de privación de suero o en el sobrenadante celular no purificado que contiene el ligando, p. ej. cuando las células de mamífero se expresan de manera recombinante).
Después de 10 minutos de incubación a 37ºC con el ligando, la células se enfriaron en hielo, se lavaron con aproximadamente 5 ml de PBS frío que contenía ortovanadato 1 mM, después de lo cual se añadió 1 ml de tampón de lisis enfriado en hielo ((Tris 20 mM pH 7,6,NaCl 150 mM, NaF 50 mM, SDS al 0,1%, NP40 al 1%, DOC al 0,5%, ortovanadato 1 mM, EDTA 1 mM, PMSF 1 mM, Aprotinina 30 \mul/ml, Pepstatina 10 \mug/ml, Leupeptina 10 \mug/ml) a las células y se dejaron en hielo durante 10-20 minutos. El lisado se retiró y se transfirió a un tubo Eppendorf de 1,5 ml y se centrifugó durante 3 minutos a 13000 rpm a 4ºC. Se transfirieron 800 \mul de cada lisado a tubos Eppendorf frescos de 2 ml para la inmunoprecipitación. Se añadieron 3 mg = 15 \mul de anticuerpo anti-fosfo-tirosina (Santa Cruz PY99-sc-7020) a los lisados y se dejaron incubar durante 2 horas a 4ºC. Se añadieron 600 \mul de perlas MagnaBind lavadas (de cabra anti-IgG de ratón, Pierce 21354) a los lisados y los tubos se dejaron girando durante una noche a 4ºC.
Se trataron las muestras durante 1 min en el imán antes de eliminar con cuidado el sobrenadante de la lisis. Se añadió a continuación a las perlas 1 ml de tampón de lisis y esta etapa se repitió dos veces más. Las perlas se suspendieron en 25 \mul de tampón de carga de Laemmli 2x caliente a 94ºC más betamercaptoetanol y se dejaron reposar durante 15 minutos a temperatura ambiente.
Las perlas se eliminaron exponiendo los tubos durante 1 min al imán y el líquido total separado de las perlas de cada inmunoprecipitado se cargó sobre geles de poliacrilamida/proteína SDS (geles BisTris NuPAGE al 4-12% prefundido/MOPS de 12 pozos de Novex). Los geles proteicos se introdujeron a 200 V y a continuación se transfirieron sobre una membrana NC durante 1 h 30 min, a 50 V/250 mA. Todas las transferencias se trataron con Marvel al 5% en PBS-Tween durante 1 hora, a temperatura ambiente, para reducir la fijación no específica del anticuerpo de detección. Se añadió un anticuerpo de conejo anti-Tie2 (Santa Cruz sc-324) a una dilución 1:500 en Marvel al 0,5%/PBS-Tween y se dejó incubar durante una noche a 4ºC. Se lavaron rigurosamente las transferencias con PBS-Tween antes de añadir el conjugado anti-conejo de cabra-POD (Dako P0448) a una dilución 1:5.000 en Marvel al 0,5%/PBS-Tween. El anticuerpo se dejó durante 1 hora a temperatura ambiente antes de lavar con posterioridad las transferencias con PBS-Tween. Las inmunotransferencias de Western de las diversas muestras inmunoprecipitadas se revelaron con LumiGLO (NEB 7003) y se transfirieron a un casete de rayos X y las películas se expusieron durante 15 s/30 s y 60 s. La resistencia relativa de la banda de proteína que pertenece al receptor Tie2 fosforilado se evaluó utilizando un sistema analizador de imágenes FluorS BioRad. Se determinó el porcentaje de fosforilación de cada serie de dilución del compuesto de ensayo a partir del que se calcularon los valores de CI_{50} por métodos clásicos utilizando las muestras de control apropiadas como referencia.
\newpage
Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de Fórmula I varían con el cambio estructural como era de esperar, en general la actividad poseída por los compuestos de Fórmula I, puede demostrarse a las siguientes concentraciones o dosis en uno o más de los ensayos (a) y (b) anteriores:
1(a):- CI_{50} en el intervalo, por ejemplo, < 100 \muM;
Ensayo (b):- CI_{50} en el intervalo, por ejemplo, < 50 \muM;
Como ejemplo, la Tabla A ilustra la actividad de compuestos representativos de acuerdo con la invención. La columna 2 de la Tabla A muestra datos de CI_{50} del Ensayo (a) para la inhibición de la tirosina cinasa del receptor Tie2 in vitro y la columna 3 muestra datos de CI_{50} del Ensayo (b) para la inhibición de la autofosforilación de de la tirosina cinasa del receptor Tie2.
TABLA A
27
En la siguiente sección las referencias a un compuesto de fórmula I se refieren también a otros subgrupos de la invención como se han descrito anteriormente, por ejemplo, se aplicarían también, entre otros subgrupos de la invención, a compuestos de fórmula Ia, Ib, Ic y Id.
Según un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se ha definido anteriormente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como comprimidos, grageas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, pomadas, geles o disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración por inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administración por insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una disolución acuosa u oleosa, estéril, para administración intravenosa, subcutánea, intramuscular o intramuscular o como un supositorio para administración rectal).
Las composiciones de la invención se pueden obtener por procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Así, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes y/o conservantes.
La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación única variará necesariamente dependiendo del hospedador tratado y la ruta particular de administración. Por ejemplo, una formulación destinada a administración oral a seres humanos contendrá generalmente, por ejemplo, de 0,5 mg a 0,5 g de agente activo (más adecuadamente de 0,5 a 100 mg, por ejemplo de 1 a 30 mg) mezclado con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes, que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total.
El tamaño de la dosis para propósitos terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la Fórmula I variará naturalmente de acuerdo con la naturaleza y la gravedad de las afecciones, la edad y el sexo del animal o paciente y la vía de administración de acuerdo con principios muy conocidos de medicina.
Al utilizar un compuesto de Fórmula I con fines terapéuticos o profilácticos generalmente se administrará de modo que se reciba una dosis diaria en el intervalo, por ejemplo, de 0,1 mg/kg a 75 mg/kg de peso corporal, administrada si se requiere en dosis divididas. En general, se administrarán dosis más bajas cuando se emplee una vía parenteral. Así, por ejemplo, para administración intravenosa, se usará generalmente una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0,1 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal. De manera similar, para administración por inhalación, se usará una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0,05 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. Sin embargo se prefiere la administración oral, en particular en forma de comprimidos. Típicamente, las formas farmacéuticas unitarias contendrán aproximadamente de 0,5 mg a 0,5 g de un compuesto de esta invención.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención definidos en la presente memoria son de interés por su efecto antiangiogénico, entre otras cosas. Es de esperar que los compuestos de la invención sean útiles en el tratamiento o profilaxis de una amplia gama de condiciones patológicas asociadas a la angiogénesis indeseable o patológica, incluyendo cáncer, diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, linfoedema, nefropatías aguda y crónica, ateroma, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda, formación excesiva de cicatrices y adhesiones, endometriosis, hemorragia uterina disfuncional y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos. El cáncer puede afectar a cualquier tejido e incluye la leucemia, el mieloma múltiple y el linfoma. En particular, es de esperar que dichos compuestos de la invención ralenticen ventajosamente el crecimiento de tumores sólidos primarios y recurrentes, por ejemplo, del colon, mama, próstata, pulmones y piel.
Los autores creen que las propiedades antiangiogénicas de los compuestos de acuerdo con la presente invención se originan a partir de sus propiedades inhibidoras de la tirosina cinasa del receptor Tie2. De acuerdo con esto, es de esperar que los compuestos de la presente invención sean útiles para producir un efecto inhibidor de Tie2 en un animal de sangre caliente necesitado de dicho tratamiento. Por lo tanto los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para producir un efecto antiangiogénico mediado solo o en parte por la inhibición de la tirosina cinasa del receptor Tie2.
Más específicamente, es de esperar que los compuestos de la invención inhiban cualquier forma de cáncer asociada a Tie2. Por ejemplo, el crecimiento de aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados a Tie2, especialmente aquellos tumores que son significativamente dependientes de la tirosina cinasa del receptor Tie2 para su crecimiento y difusión.
Según un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se ha definido anteriormente, para su utilización como medicamento.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona la utilización de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se ha definido anteriormente, en la preparación de un medicamento para su utilización como inhibidor de la tirosina cinasa del receptor Tie2 en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona la utilización de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se ha definido anteriormente, en la preparación de un medicamento para su utilización en la producción de un efecto antiangiogénico en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona la utilización de un compuesto de fórmula I o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se ha definido anteriormente, en la preparación de un medicamento para su utilización en el tratamiento de tumores malignos en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona la utilización de un compuesto de fórmula I o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se ha definido anteriormente en la preparación de un medicamento para su utilización en el tratamiento de un cáncer seleccionado entre leucemia, cáncer de mama, de pulmón, de colon, rectal, de estómago, de próstata, de vejiga, de páncreas, de ovario, linfoma, testicular, neuroblastoma, hepático, del conducto biliar, de células renales, uterino, de tiroides y de piel, en un animal de sangre caliente tal como el
hombre.
De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona un método de inhibición de tirosina cinasa receptora de Tie2 en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, necesitado de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se ha definido anteriormente en la presente memoria.
De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona un método para producir un efecto antiangiógeno en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, necesitado de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se ha definido anteriormente en la presente memoria.
De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona un método de tratamiento de cánceres en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, necesitado de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se ha definido anteriormente en la presente memoria.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método de tratamiento de un cáncer seleccionado entre leucemia, cáncer de mama, de pulmón, de colon, rectal, de estómago, de próstata, de vejiga, de páncreas, de ovario, linfoma, testicular, neuroblastoma, hepático, del conducto biliar, de células renales, uterino, de tiroides y de piel en un animal de sangre caliente tal como el hombre, necesitado de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se ha definido anteriormente en la presente memoria.
\newpage
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se ha definido anteriormente, para su utilización en la inhibición de la tirosina cinasa del receptor Tie2 en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se ha definido anteriormente, para su utilización en la producción de un efecto antiangiogénico en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se ha definido anteriormente, para su utilización en el tratamiento del cáncer.
Según un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se ha definido anteriormente, para su utilización en el tratamiento de un cáncer seleccionado entre leucemia, cáncer de mama, de pulmón, de colon, rectal, de estómago, de próstata, de vejiga, de páncreas, de ovario, linfoma, testicular, neuroblastoma, hepático, del conducto biliar, de células renales, uterino, de tiroides o de piel.
Como se mencionó anteriormente es de esperar además que un compuesto de la presente invención posea actividad contra otras enfermedades mediadas por la angiogénesis indeseable o patológica, incluyendo: psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, linfoedema, nefropatías aguda y crónica, ateroma, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda, formación excesiva de cicatrices y adherencias, endometriosis, hemorragia uterina disfuncional y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos.
La actividad antiangiogénica definida en la presente memoria puede aplicarse como terapia exclusiva o puede implicar, además de un compuesto de la invención, una o más de otras sustancias y/o tratamientos. Dicho tratamiento conjunto puede conseguirse por medio de administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. En el campo de la oncología médica es práctica normal utilizar una combinación de diferentes formas de tratamiento para tratar cada paciente con cáncer. En oncología médica el/los otro(s) componente(s)
de dicho tratamiento conjunto además del tratamiento inhibidor del ciclo celular definido anteriormente puede(n) ser: cirugía, radioterapia o quimioterapia. Dicha quimioterapia puede incluir una o más de las categorías siguientes de agentes antitumorales:
(i)
agentes contra la invasión (por ejemplo inhibidores de la metaloproteinasa como marimastat e inhibidores de la función receptora de activador de plasminógeno por urocinasa);
(ii)
fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y sus combinaciones, utilizados en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo, cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucilo, busulfán y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina e hidroxiurea o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos descritos en la Solicitud de Patente Europea Nº 562734 tales como ácido (25)-2-{\underbar{o}-fluoro-\underbar{p}-[\underbar{N}-{2,7-dimetil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-ilmetil)-\underbar{N}-(prop-2-inil)amino]benzamido}-4-(tetrazol-5-il)butírico); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotere); e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);
(iii)
agentes citoestáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina y buserelina), progestógenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrazol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5 \alpha-reductasa tal como finasterida;
(iv)
inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo dichos inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento, inhibidores de la farnesil transferasa, inhibidores de tirosina cinasa e inhibidores de serina/treonina cinasa, por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, los inhibidores de tirosina cinasa de EGFR \underbar{N}-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (ZD 1839), \underbar{N}-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (CP 358774) y 6-acrilamido-\underbar{N}-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)); por ejemplo los inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;
(v)
agentes antiangiogénicos que actúan por diferentes mecanismos a los definidos anteriormente, tales como los que inhiben el factor de crecimiento endotelial vascular tal como los compuestos descritos en las Solicitudes de Patente Internacionales WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354 y los que actúan por otros mecanismos (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función de integrina \alpha\nu\beta3 y angiostatina);
(vi)
propuestas bioterapéuticas terapéuticas, por ejemplo las que usan péptidos o proteínas (tales como anticuerpos o construcciones de dominios receptores externos, solubles) que o secuestran ligandos receptores, bloquean la unión del ligando al receptor o disminuyen la señal del receptor (por ej. debido a que mejoran la degradación del receptor o disminuyen los niveles de expresión)
(vii)
tratamientos antisentido, por ejemplo los que están dirigidos a las dianas enumeradas anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
(viii)
propuestas de tratamiento génico, que incluyen por ejemplo propuestas para sustituir genes anormales tales como p53 anormal o BRCA1 ó BRCA2 anormal, propuestas de GDEPT (tratamiento con profármacos enzimáticos dirigidos a genes, por sus siglas en inglés), tales como los que usan citosina desaminasa, timidina cinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana y propuestas para incrementar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tal como el tratamiento génico de resistencia a múltiples fármacos y
(ix)
propuestas de inmunoterapia, incluyendo por ejemplo propuestas ex-vivo e in-vivo para incrementar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como transfección con citocinas tales como interleucina 2, interleucina 4 o factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, propuestas para disminuir la energía de células T, propuestas usando células inmunitarias transfectadas tales como las células dendríticas transfectadas con citocinas, propuestas que usan líneas celulares tumorales transfectadas por citocinas y propuestas que usan anticuerpos anti-idiotípicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Dicho tratamiento conjunto se puede conseguir por medio de la dosificación simultánea, secuencial o independiente de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos de asociación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de administración descrito anteriormente y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de administración homologado.
Según este aspecto de la invención se proporciona un producto farmacéutico que comprende un compuesto de Fórmula I como se ha definido anteriormente y una sustancia adicional antitumoral como se ha definido anteriormente para el tratamiento conjunto del cáncer.
Además de su utilización en medicina terapéutica, los compuestos de Fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, son también útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandarización de sistemas analíticos in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de la actividad del ciclo celular en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos.
La invención será ilustrada ahora mediante los siguientes ejemplos no limitantes, en los que, a menos que se exprese de otro modo:
(i)
las temperaturas se dan en grados Celsius (ºC); las operaciones se realizaron a la temperatura ambiente o de la habitación, es decir, a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC;
(ii)
las disoluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del disolvente se realizó usando un evaporador rotatorio a presión reducida (600-4.000 Pascales; 4,5-30 mmHg) con una temperatura de baño de hasta 60ºC;
(iii)
cromatografía significa cromatografía por desorción súbita en gel de sílice; la cromatografía en capa fina (TLC, por sus siglas en inglés) se realizó en placas de gel de sílice;
(iv)
en general, el curso de las reacciones fue seguido por TLC y/o LC-MS analítica y los tiempos de reacción se dan a modo de ilustración solamente;
(v)
los productos finales tuvieron espectros satisfactorios de resonancia magnética nuclear de protones (RMN) y/o datos espectrales de masas;
(vi)
los rendimientos se dan para ilustración solamente y no son necesariamente los que se pueden obtener mediante un desarrollo diligente de los procesos; las preparaciones se repitieron si se requirió más material;
(vii)
cuando se dan, los datos de RMN están en forma de valores delta para los protones de diagnóstico principal, dados en partes por millón (ppm) referidas a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinadas a 300 MHz utilizando sulfóxido de perdeuterio dimetilo (DMSO-d_{6}) como disolvente a menos que se indique de otra manera; se utilizaron las abreviaturas siguientes: s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; a, ancho;
(viii)
los símbolos químicos tienen sus significados usuales; se usan unidades y símbolos del SI;
\global\parskip0.980000\baselineskip
(ix)
las relaciones de disolventes se dan en términos de volumen:volumen (v/v) y
(x)
los espectros de masas (MS) se realizaron con una energía electrónica de 70 electrón voltios en modo de ionización química (CI) utilizando una sonda de exposición directa; en el caso de que se indique La ionización se efectuó por impacto electrónico (IE), bombardeo con átomos rápidos (FAB, por sus siglas en inglés) o electropulverización (ESP, por sus siglas en inglés); se dan los valores para m/z; de manera general, sólo se indican los iones que indican la masa principal y a menos que se exprese de otra manera, la masa iónica citada es MH^{+};
(xi)
a menos que indique de otra manera los compuestos que contienen átomos de carbono y/o de azufre asimétricamente sustituidos no se han resuelto;
(xii)
donde se describe una síntesis como análoga a la descrita en un ejemplo anterior, las cantidades utilizadas son las equivalentes en relación milimolar a las utilizadas en el ejemplo anterior;
(xvi)
se han utilizado las abreviaturas siguientes:
AcOH
Ácido acético
AlBN
2,2'-Azobisisobutironitrilo
DCM
Diclorometano
DIPEA
Diisopropiletilamina
DMA
N,N-Dimetilacetamida
DMF
N,N-Dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
DMTMM
Cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolin-4-io
dppf
1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno
EtOAc
Acetato de etilo
HATU
Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
^{t}PrMgCl
Cloruro de isopropilmagnesio
LDA
diisopropilamida de litio
LHMDS
bis(trimetilsilil)amida de litio
m-CPBA
Ácido meta-cloroperbenzoico
MeOH
Metanol
MeCN
Acetonitrilo
MCX
Resina de intercambio catiónico mixta
MTBE
Metil terc-butil éter
LCMS
Cromatografía Líquida - Espectrometría de Masas
NMP
1-Metil-2-pirrolidinona
PhTosMIC
Isocianuro de a-tosilbencilo
POCl_{3}
Oxicloruro de fósforo
RPHPLC
Cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa
TFA
Ácido trifluoroacético
THF
tetrahidrofurano
\global\parskip1.000000\baselineskip
(xvii)
cuando se describe una síntesis como que conduce a una sal de adición de ácidos (por ejemplo, sal HCI), no se hace ningún comentario sobre la estequiometría de esta sal. A menos que se expresen de otra manera, todos los datos de RMN se expresan en material de base libre, con las sales aisladas convertidas a la forma base libre antes de la caracterización.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
Se agitó 5-[(3-aminofenil)etinil]pirimidin-2-amina (105 mg) en THF y se añadió gota a gota isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo (123 mg). Después de 30 min, se añadió metiletilendiamina-poliestireno (200 mg) y la agitación se continuó durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para dar un sólido de color gris que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando MeOH al 0-10% en DCM como eluyente para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (166 mg, 80%);
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) 7,13 (s a, 2H); 7,16-7,19 (m, 1H); 7,32-7,44 (m, 3H); 7,50-7,54 (m, 1H); 7,80 (s a, 1H); 8,47 (s, 2H), 8,61-8,64 (m, 1H), 8,94-8,95 (m, 1H), 9,28 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 416.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de Intermedio
5-[(3-aminofenil)etinil]pirimidin-2-amina
Se agitaron 2-amino-5-yodopirimidina (2,21 g), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (350 mg) y yoduro de cobre (I) (40 mg) en DMF (100 ml)-trietilamina (20 ml) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 10 min. Se añadió 3-etinil anilina (1,29 g) y la mezcla se calentó a 95ºC durante 2 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por trituración con DCM (20 ml) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (1,25 g, 60%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 5,21 (s a, 2H), 6,58-6,70 (m, 3H), 7,03-7,07 (m, 3H), 8,40 (s, 2H);
MS m/e MH^{+} 211.
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 2 a 17 se prepararon por un método análogo al del Ejemplo 1 pero se purificaron por trituración en metanol.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-[2-(trifluorometil)fenil]urea
Materiales de Partida: Intermedio 1 e isocianato de 2-trifluorometilfenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 7,13-7,16 (m, 3H), 7,29-7,35 (m, 3H), 7,64-7,72 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,45 (s, 2H), 9,47 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 398.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea
Materiales de Partida: Intermedio 1 e isocianato de 4-trifluorometilfenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 7,14-7,17 (m, 3H), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,64-7,71 (m, 4H), 7,75 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,92 (s, 1H), 9,16 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 398.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo 4 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(2-fluorofenil)urea
Materiales de Partida: Intermedio 1 e isocianato de 2-fluorofenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})\cdot7,00-7,08 (m, 1H), 7,14-7,29 (m, 5H), 7,34 (d, 2H), 7,76 (s, 1H), 8,15 (td, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,59 (s, 1H), 9,18 (s, 1H);
MS m/e MH^{+}+MeCN 389.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3-fluorofenil)urea
Materiales de Partida: Intermedio 1 e isocianato de 3-fluorofenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 6,81 (td, 1H), 7,12-7,16 (m, 4H); 7,29-7,39 (m, 3H), 7,50 (dt, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,85 (s, 1H), 8,96 (s, 1H);
MS m/e MH^{+}+MeCN 389.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(4-fluorofenil)urea
Materiales de Partida: Intermedio 1 e isocianato de 4-fluorofenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 7,11-7,17 (m, 5H); 7,30-7,38 (m, 2H), 7,46-7,51 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 8,45 (s, 2H), 8,75 (s, 1H), 8,77 (s, 1H);
MS m/e MH^{+}+MeCN 389.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3-metoxifenil)urea
Materiales de Partida: Intermedio 1 e isocianato de 3-metoxifenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 3,76 (s, 3H), 6,58 (dd, 1H), 6,94-6,97 (m, 1H); 7,11-7,23 (m, 5H), 7,30-7,37 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,73 (s, 1H), 8,76 (s, 1H);
MS m/e MH^{+}+MeCN 401.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(2,5-difluorofenil)urea
Materiales de Partida: Intermedio 1 e isocianato de 2,5-difluorofenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 6,81-6,89 (m, 1H), 7,14-7,18 (m, 3H), 7,27-7,38 (m, 3H), 7,76 (s, 1H), 8,02-8,08 (m, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,81 (s, 1H), 9,25 (s, 1H);
MS m/e MH^{+}+MeCN 407.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-1,3-benzodioxol-5-ilurea
Materiales de Partida: Intermedio 1 e isocianato 3,4-metilendioxifenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 5,99 (s, 2H), 6,77-6,86 (m, 2H), 7,09-7,13 (m, 3H), 7,21-7,22 (m, 1H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,45 (s, 2H), 8,60 (s, 1H), 8,71 (s, 1H);
MS m/e MH^{+}+MeCN 415.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil] fenil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
Materiales de Partida: Intermedio 1 e isocianato de 3-trifluorometilfenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 7,14-7,16 (m, 3H), 7,31-7,40 (m, 3H), 7,51-7,61 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,91 (s, 1H), 9,10 (s, 1H);
MS m/e MH^{+}+MeCN 439.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(2-metoxifenil)urea
Materiales de Partida: Intermedio 1 e isocianato de 2-metoxifenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 3,90 (s, 3H), 6,89-7,11 (m, 3H), 7,11-7,13 (m, 3H), 7,32-7,34 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 9,43 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 360.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(4-metoxifenil)urea
Materiales de Partida: Intermedio 1 e isocianato de 4-metoxifenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 3,74 (s, 3H), 6,88-6,90 (m, 2H); 7,09-7,13 (m, 3H), 7,28-7,39 (m, 4H), 7,74 (s, 1H), 8,45 (s, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,69 (s, 1H);
MS m/e MH^{+}+MeCN 401.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3,4-difluorofenil)urea
Materiales de Partida: Intermedio 1 e isocianato de 3,4-difluorofenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 7,13-7,15 (m, 4H), 7,31-7,41 (m, 3H), 7,64-7,73 (m, 2H), 8,45 (s, 2H), 8,86 (s, 1H), 8,95 (s, 1H);
MS m/e MH^{+}+MeCN 407.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3-cianofenil)urea
Materiales de Partida: Intermedio 1 e isocianato de 3-cianofenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 7,14-7,16 (m, 3H), 7,32-7,55 (m, 4H), 7,69-7,75 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,96 (s, 1H), 9,08 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 355.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3-clorofenil)urea
Materiales de Partida: Intermedio 1 e isocianato de 3-clorofenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 7,03-7,06 (m, 1H), 7,13-7,15 (m, 3H), 7,27-7,39 (m, 4H), 7,74-7,75 (m, 2H), 8,46 (s, 2H), 8,87 (s, 1H), 8,95 (s, 1H);
MS m/e MH^{+}+MeCN 405.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-ciclopentilurea
Materiales de Partida: Intermedio 1 e isocianato de ciclopentilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,36-1,44 (m, 2H), 1,53-1,68 (m, 4H), 1,81-1,91 (m, 2H), 3,95 (sextuplete, 1H), 6,21 (d, 1H), 7,02-7,04 (m, 1H), 7,12 (s, 2H), 7,24-7,26 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,44 (s, 2H);
MS m/e MH^{+} 322.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3,5-difluorofenil)urea
Materiales de Partida: Intermedio 1 e isocianato de 3,5-difluorofenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 6,77-6,85 (m, 1H), 7,14-7,25 (m, 5H), 7,31-7,40 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,96 (s, 1H), 9,14 (s, 1H);
MS m/e MH^{+}+MeCN 407.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)urea
Se irradiaron 5-[(3-aminofenil)etinil]pirimidina-2-amina (Intermedio 1) (50,0 mg), trietilamina (0,04 ml) y (5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)carbamato de fenilo (Intermedio 2) (79,0 mg) en THF (2 ml) en condiciones de microondas (explorador CEM, 80ºC, 50W) durante 20 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando MeOH al 1-10% en DCM como eluyente dio el compuesto del título en forma de un sólido (35 mg, 37%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,38 (s, 9H), 7,08-7,19 (m, 3H), 7,33-7,37 (t, 1H), 7,37-7,45 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,43 (s, 2H), 9,10 (s a, 1H), 10,89 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 394.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 2
(5-Terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)carbamato de fenilo
Se añadió gota a gota cloroformiato de fenilo (0,6 ml) a 2-amino-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol (0,5 g) y piridina (0,51 ml) en THF (40 ml) a 0ºC. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se inactivó con H_{2}O (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando EtOAc al 20-50% en isohexano dio el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,819 mg, 93%);
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) 1,38 (s, 9H); 7,22-7,28 (m, 3H); 7,41-7,44 (m, 2H);
MS m/e MH^{+} 278.
\vskip1.000000\baselineskip
Los Intermedios 3 a 7 se prepararon por un método análogo al del Intermedio 2 usando cloroformiato de fenilo y la amina heterocíclica apropiada.
Intermedio 3
(3-Metilisoxazol-5-il)carbamato de fenilo
Materiales de Partida: Cloroformiato de fenilo y 5-amino-3-metil isoxazol.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) 2,17 (s, 3H); 5,93 (s, 1H); 7,21-7,30 (m, 3H); 7,41-7,46 (m, 2H); 11,79 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 219.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 4
(5-Terc-butilisoxazol-3-il)carbamato de fenilo
Materiales de Partida: Cloroformiato de fenilo y 3-amino-5-terc-butilisoxazol.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,28 (s, 9H), 6,42 (s, 1H), 7,18-7,26 (m, 3H), 7,39-7,45 (m, 2H), 11,13, (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 261.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 5
[4-(trifluorometil)piridin-2-il]carbamato de fenilo
Materiales de Partida: Cloroformiato de fenilo y 2-amino-4-trifluorometilpiridina.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) 7,22-7,30 (m, 3H); 7,41-7,46 (m, 3H); 8,11 (s, 1H); 8,59-8,61 (d, 1H); 11,23 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 283.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 6
[3-(Acetilamino)fenil]carbamato de fenilo
Materiales de Partida: Cloroformiato de fenilo y 3-aminoacetanilida.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) 2,01 (s, 3H); 7,17-7,30 (m, 6H); 7,38-7,44 (m, 2H); 7,77 (s, 1H); 9,90 (s a, 1H); 10,16 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 271.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 7
(3-Metilisotiazol-5-il)carbamato de fenilo
Materiales de Partida: Cloroformiato de fenilo y 3-metil-5-aminoisotiazol.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) 2,30 (s, 3H); 6,68 (s, 1H); 7,25-7,31 (m, 3H); 7,41-7,46 (m, 2H); 11,90 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 235.
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 19 y 20 se prepararon por un método análogo al del Ejemplo 18 (usando los materiales de partida apropiados), con la excepción de que la purificación se realizó por HPLC de fase inversa, gradiente H_{2}O:MeCN (0-70%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3-metilisoxazol-5-il)urea
Materiales de Partida: Intermedio 1 e Intermedio 3.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 2,16 (s, 3H), 5,96 (s, 1H), 7,02-7,18 (m, 3H), 7,28-7,39 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 8,41 (s, 2H), 8,92 (s, 1H), 10,15 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 335.
\newpage
Ejemplo 20 N-(3-{[({3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}amino)carbonil]amino}fenil)acetamida
Materiales de Partida: Intermedio 1 e Intermedio 6.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 2,02 (s, 3H), 7,04-7,11 (m, 3H), 7,14-7,18 (m, 3H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,41 (s, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,86 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 387.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil] fenil}-N'-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]urea
El Ejemplo 21 se preparó por un método análogo al del Ejemplo 18 usando el Intermedio 1 y el Intermedio 5. La purificación se realizó por trituración con DCM/MeOH.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 7,11 (s, 2H), 7,14-7,19 (d, 1H), 731-7,43 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,43 (s, 2H), 8,52-8,57 (d, 1H), 9,73 (s, 1H), 9,84 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 399.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
El Ejemplo 22 se preparó por un método análogo al del Ejemplo 18 usando el Intermedio 1 y el Intermedio 4. La purificación se realizó por trituración con THF.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,32 (s, 9H), 6,53 (s, 1H), 7,14-7,18 (m, 3H), 7,31-7,36 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 8,45 (s, 2H), 9,04 (s, 1H), 9,62 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 377.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23 {3-[(2-Aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato de fenilo
El Ejemplo 23 se preparó por un método análogo al del Intermedio 2 usando el Intermedio 1 y cloroformiato de fenilo. La purificación se realizó por trituración con DCM.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 7,15 (s, 2H), 7,20-7,32 (m, 4H), 7,36-7,55 (m, 4H), 7,69 (s, 1H), 8,45 (s, 2H), 10,37 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 331.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(2-oxopiperidin-3-il)urea
Se calentaron {3-[(2-Aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato de fenilo (Ejemplo 23) (50 mg), hidrocloruro de 3-amino-piperidin-2-ona (46 mg) y trietilamina (0,06 ml) en THF (2 ml) a 80ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el sólido se trituró con agua y después con éter dietílico y se secó al vacío a 60ºC para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (41 mg, 77%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,49-1,62 (m, 1H), 1,71-1,82 (m, 2H), 2,16-2,28 (m, 1H), 3,10-3,18 (m, 2H), 3,95-4,04 (m, 1H), 6,42-6,48 (d, 2H), 6,98-7,04 (m, 1H), 7,09 (s, 2H), 7,20-7,31 (m, 2H), 7,65 (s, 2H), 8,41 (s, 2H), 8,85 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 351.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25 N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-(3-{[2-(metilamino)pirimidin-5-il]etinil}fenil)urea
Se agitó N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-(3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil)urea (Intermedio 9) (94 mg) en metilamina (solución al 33% en peso en etanol) (5 ml) y se añadió gota a gota cloruro de hidrógeno (solución 1,0 M en éter dietílico) (0,25 ml). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 3 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por trituración con éter dietílico (20 ml) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (50 mg, 54%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,30 (s, 9H), 2,84 (d, 3H), 6,49 (s, 1H), 7,10-7,16 (m, 1H), 7,30-7,36 (m, 2H), 7,57 (c, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,42-8,53 (m, 2H), 8,89 (s, 1H), 9,48 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 391.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 8
{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}amina
Se añadió paladio (al 10% en peso) sobre carbono activado (1,5 g) a una solución agitada de 5-bromo-2-cloropirimidina (12,76 g) y 3-etinil anilina (9,28 g) en DIPEA (120 ml) en una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas y se lavó con DCM. El filtrado se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando EtOAc al 0-30% en DCM como eluyente. El sólido resultante se trituró con éter para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color crema (4,28 g, 28%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 5,31 (s, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,69-6,76 (m, 2H), 7,08 (dd, 1H), 8,94 (s, 2H);
MS m/e (MH+ MeCN)^{+} 271.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 9
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
Se añadió (5-terc-butilisoxazol-3-il)carbamato de fenilo (Intermedio 4) (526 mg) a una solución agitada de {3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}amina (Intermedio 8) (387 mg) y trietilamina (0,28 ml) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a 75ºC durante 4 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por trituración con éter (20 ml) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (520 mg, 78%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,28 (s, 9H), 6,49 (s, 1H), 7,23-7,27 (m, 1H), 7,36-7,41 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 9,00 (s, 2H), 9,58 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 396.
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 26 a 31 se prepararon por un método análogo al del Ejemplo 25 (usando los materiales de partida apropiados).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26 N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-(3-{[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]etinil}fenil)urea
Materiales de Partida: Intermedio 9 y dimetilamina.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,29 (s, 9H), 3,15 (s, 6H), 6,49 (s, 1H), 7,12-7,16 (m, 1H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 8,52 (s, 2H), 8,88 (s, 1H), 9,54 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 405.
\newpage
Ejemplo 27 N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
Materiales de Partida: Intermedio 9 y 4-(2-aminoetil)morfolina.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,29 (s, 9H), 2,37-2,41 (m, 4H), 2,44-2,51 (m, 2H + DMSO), 3,39-3,46 (m, 2H), 3,53-3,58 (m, 4H), 6,48 (s, 1H), 7,11-7,16 (m, 1H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,48 (s, 2H), 8,89 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 490.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28 N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
Materiales de Partida: Intermedio 9 y 4-(3-aminopropil)morfolina.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,29 (s, 9H), 1,69 (m, 2H), 2,29-2,35 (m, 6H), 3,28-3,37 (m, 2H), 3,54-3,57 (m, 4H), 6,48 (s, 1H), 7,11-7,15 (m, 1H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,69 (t, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,46 (s a, 2H), 8,88 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 504.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29 N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(2-metoxietil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
Materiales de Partida: Intermedio 9 y 2-metoxietilamina.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,29 (s, 9H), 3,24 (s, 3H), 3,45-3,49 (m, 4H), 6,49 (s, 1H), 7,12-7,16 (m, 1H), 7,31-7,35 (m, 2H), 7,61-7,66 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 8,88 (s, 1H), 9,55 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 435.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30 N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
Materiales de Partida: Intermedio 9 y 1-(3-aminopropil)imidazol.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,29 (s, 9H), 1,96 (ct, 2H), 3,21-3,32 (m, 2H + H_{2}O), 4,02 (t, 2H), 6,48 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,12-7,16 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,30-7,33 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,77 (t, 1H), 8,48 (s, 2H), 8,92 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 485.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31 N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(3-metoxipropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
Materiales de Partida: Intermedio 9 y 3-metoxipropilamina.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,29 (s, 9H), 1,75 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,30-3,39 (m, 4H), 6,49 (s, 1H), 7,12-7,16 (m, 1H), 7,30-7,33 (m, 2H), 7,66 (t, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 8,94 (s, 1H);
MS m/e M-H^{+} 447.
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 32 a 46 se prepararon por un método análogo al del Ejemplo 25 (usando los materiales de partida apropiados). La purificación se realizó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando MeOH al 1-12%/NH_{3} en DCM como eluyente. Después, el sólido resultante se trituró con éter.
Ejemplo 32 N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(2-hidroxietil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
Materiales de Partida: Intermedio 9 y 2-aminoetanol.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,29 (s, 9H), 3,32-3,40 (m, 2H), 3,48-3,56 (m, 2H), 4,67 (t, 1H), 6,49 (s, 1H), 7,12-7,16 (m, 1H), 7,30-7,32 (m, 2H), 7,54 (t, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,45 (s a, 2H), 8,88 (s, 1H), 9,54 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 421.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33 N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
Materiales de Partida: Intermedio 9 y 1-(2-aminoetil)pirrolidina.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,29 (s, 9H), 1,63-1,72 (m, 4H), 2,42-2,55 (m, 4H+DMSO), 2,55-2,62 (m, 2H), 3,37-3,46 (m, 2H), 6,49 (s, 1H), 7,12-7,17 (m, 1H), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,89 (s, 1H), 9,55 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 474.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
Materiales de Partida: Intermedio 9 y 1-(3-aminopropil)pirrolidina.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,29 (s, 9H), 1,64-1,75 (m, 6H), 2,36-2,46 (m, 6H), 3,27-3,37 (m, 2H), 6,49 (s, 1H), 7,11-7,16 (m, 1H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,65-7,74 (m, 2H), 8,46 (s, 2H), 8,88 (s, 1H), 9,54 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 488.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35 N-[3-({2-[(2-aminoetil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
Materiales de Partida: Intermedio 9 y etilendiamina.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,29 (s, 9H), 2,68 (t, 2H), 3,24-3,36 (m, 2H+ H_{2}O), 6,49 (s, 1H), 7,11-7,16 (m, 1H), 7,31-7,35 (m, 2H), 7,61 (t, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,92 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 420.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36 N-[3-({2-[(3-aminopropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
Materiales de Partida: Intermedio 9 y 1-(3-diaminopropano).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 1,29 (s, 9H); 1,60 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), 3,22-3,39 (m, 2H+ H_{2}O), 6,49 (s, 1H), 7,10-7,15 (m, 1H), 7,29-7,36 (m, 2H), 7,66-7,74 (m, 2H), 8,62 (s, 2H), 8,99 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 434.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo 37 N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
Materiales de Partida: Intermedio 9 y 1-(2-dimetilaminoetilamina).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,29 (s, 9H), 2,16 (s, 6H), 2,40 (t, 2H), 3,39 (dd, 2H), 6,49 (s, 1H), 7,12-7,16 (m, 1H), 7,31-7,34 (m, 2H), 7,46 (t, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,88 (s, 1H), 9,55 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 448.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38 N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
Materiales de Partida: Intermedio 9 y 1-(3-dimetilaminopropilamina).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,29 (s, 9H), 1,65 (m, 2H), 2,11 (s, 6H), 2,24 (t, 2H), 3,25-3,35 (m, 2H+ H_{2}O), 6,49 (s, 1H), 7,10-7,16 (m, 1H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,68 (t, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,45 (s, 2H), 8,89 (s, 1H), 9,55 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 462.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39 N-2-(5-{[3-({[(5-terc-butilisoxazol-3-il)amino]carbonil}amino)fenil]etinil}pirimidin-2-il)glicinamida
Materiales de Partida: Intermedio 9 y glicinamida.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,29 (s, 9H), 3,85 (d, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,96 (s a, 1H), 7,12-7,17 (m, 1H), 7,30-7,36 (m, 3H), 7,64 (t, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,49 (s, 2H), 8,89 (s, 1H), 9,55 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 456.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40 N-3-(5-{[3-({[(5-terc-butilisoxazol-3-il)amino]carbonil}amino)fenil]etinil}pirimidin-2-il)-beta-alaninamida
Materiales de Partida: Intermedio 9 y beta-alaninamida.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,29 (s, 9H), 2,35 (t, 2H), 3,49 (dd, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,79 (s a, 1H), 7,12-7,16 (m, 1H), 7,31-7,3 4 (m, 3H), 7,59 (t, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 8,88 (s, 1H), 9,55 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 448.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41 N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[2-(1H-imidazol-4-il)etil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
Materiales de Partida: Intermedio 9 e histamina.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,29 (s, 9H), 2,76 (t, 2H), 3,52 (dd, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,70-7,74 (m, 2H), 8,47 (s, 2H), 8,88 (s, 1H), 9,55 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 471.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42 N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(2-piridin-2-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
Materiales de Partida: Intermedio 9 y 2-(2-aminoetil)piridina.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,29 (s, 9H), 3,00 (t, 2H), 3,66 (dd, 2H), 6,50 (s, 1H), 7,11-7,29 (m, 3H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,65-7,76 (m, 3H), 8,44-8,51 (m, 3H), 8,88 (s, 1H), 9,55 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 482.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43 N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[3-(isopropilamino)propil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
Materiales de Partida: Intermedio 9 y N-isopropil-1,3-propanodiamina.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 0,95 (d, 6H), 1,29 (s, 9H), 1,63 (m, 2H), 2,46-2,56 (m, 2H+DMSO), 2,66 (m, 1H), 3,26-3,38 (m, 2H+H_{2}O), 6,49 (s, 1H), 7,10-7,16 (m, 1H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,70-7,74 (m, 2H), 8,45 (s, 2H), 8,89 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 476.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44 N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
Materiales de Partida: Intermedio 9 y 1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,29 (s, 9H), 1,66 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,34-2,36 (m, 10H), 3,26-3,35 (m, 2H+H_{2}O), 6,49 (s, 1H), 7,11-7,16 (m, 1H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,67 (t, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,45 (s, 2H), 8,88 (s, 1H), 9,55 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 517.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(2-piridin-4-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
Materiales de Partida: Intermedio 9 y 4-(2-aminoetil)piridina.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,29 (s, 9H), 2,87 (t, 2H), 3,58 (c, 2H), 6,49 (s, 1H), 7,11-7,16 (m, 1H), 7,22-7,27 (m, 2H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,76 (t, 1H), 8,42-8,49 (m, 4H), 8,88 (s, 1H), 9,55 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 482.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46 N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
Materiales de Partida: Intermedio 9 y 1-(3-aminopropil)piperidina.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,29 (s, 9H), 1,33-1,47 (m, 2H), 1,44-1,53 (m, 4H), 1,67 (m, 2H), 2,27-2,37 (m, 6H), 3,24-3,35 (m, 2H+H_{2}O), 6,49 (s, 1H), 7,10-7,16 (m, 1H), 7,27-7,35 (m, 2H), 7,68-7,74 (m, 2H), 8,45 (s, 2H), 8,93 (s, 1H), 9,58 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 502.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47 N-(5-metilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
Se añadió (3-metilisoxazol-5-il)carbamato de fenilo (Intermedio 3) (102 mg) a una solución agitada de 5-[(3-aminofenil)etinil]-N-(2-pirrolidin-1-iletil)pirimidin-2-amina (Intermedio 10) (120 mg) y trietilamina (0,065 ml) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 3 horas. El disolvente se evaporó y el producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando MeOH al 0-10%/NH_{3} en DCM como eluyente. El sólido resultante se trituró con éter para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (121 mg, 72%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,63-1,70 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,44-2,52 (m, 4H+DMSO), 2,57 (t, 2H), 3,37-3,45 (m, 2H), 5,95 (s, 1H), 7,13-7,17 (m, 1H), 7,29-7,39 (m, 2H), 7,53 (t, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,93 (s, 1H), 10,12 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 432.
\newpage
Intermedio 10
5-[(3-aminofenil)etinil]-N-(2-pirrolidin-1-iletil)pirimidin-2-amina
Se agitaron {3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}amina (Intermedio 8) (726 mg) y 1-(2-aminoetil)-pirrolidina (3,6 g) en acetonitrilo (10 ml) y se añadió gota a gota cloruro de hidrógeno (solución 1,0 M en éter dietílico) (3,80 ml). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 80ºC durante 3 horas. El disolvente se evaporó y el producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando MeOH al 0-10%/NH_{3} en DCM como eluyente para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (738 mg, 76%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,63-1,69 (m, 4H), 2,42-2,52 (m, 4H+DMSO), 2,56 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,53 (dd, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,01 (t, 1H), 7,46 (t, 1H), 8,41 (s, 2H);
MS m/e MH^{+} 308.
\vskip1.000000\baselineskip
Los Intermedios 11 y 12 se prepararon por un método análogo al del Intermedio 10 usando el Intermedio 8 y la amina apropiada.
Intermedio 11
5-[(3-aminofenil)etinil]-N-(2-morfolin-4-iletil)pirimidin-2-amina
Materiales de Partida: Intermedio 8 y 1-(2-aminoetil)morfolina.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 2,36-2,52 (m, 6H+DMSO), 3,41 (m, 2H), 3,55 (m, 4H), 5,19 (s, 2H), 6,54-6,57 (m, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,01 (t, 1H), 7,43 (t, 1H), 8,41 (s, 2H);
MS m/e MH^{+} 324.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 12
5-[(3-aminofenil)etinil]-N-(3-morfolin-4-ilpropil)pirimidin-2-amina
Materiales de Partida: Intermedio 8 y 1-(3-aminopropil)morfolina.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,67 (m, 2H), 2,28-2,36 (m, 6H), 3,27-3,35 (m, 2H+H_{2}O), 3,53-3,58 (m, 4H), 5,19 (s, 2H), 6,54-6,58 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,01 (t, 1H), 7,62 (t, 1H), 8,66 (s, 2H);
MS m/e MH^{+} 338.
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 48 y 49 se prepararon por un método análogo al del Ejemplo 47, usando el Intermedio 10 con el carbamato de fenilo apropiado.
Ejemplo 48 N-(5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino] pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
Materiales de Partida: Intermedio 10 e Intermedio 2.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,38 (s, 9H), 1,65-1,73 (m, 4H), 2,46-2,58 (m, 4H+DMSO), 2,64 (t, 2H), 3,43 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,49-7,57 (t, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 9,66 (s a, 1H), 11,40 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 491.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49 N-(3-metilisotiazol-5-il)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
Materiales de Partida: Intermedio 10 e Intermedio 7.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,63-1,70 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,44-2,52 (m, 4H+DMSO), 2,58 (t, 2H), 3,42 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 7,13-7,18 (m, 1H), 7,29-7,41 (m, 2H), 7,53 (t, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 9,20 (s, 1H), 10,39 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 448.
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 50 a 56 se prepararon por un método análogo al del Ejemplo 1 usando el Intermedio 10 con el isocianato apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50 N-(3-fluorofenil)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
Materiales de Partida: Intermedio 10 e isocianato de 3-fluorofenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,63-1,70 (m, 4H), 2,43-2,52 (m, 4H+DMSO), 2,57 (t, 2H), 3,37-3,46 (m, 2H), 6,74-6,82 (m, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,25-7,36 (m, 3H), 7,44-7,55 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,83 (s, 1H), 8,94 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 445.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51 N-(4-metoxifenil)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
Materiales de Partida: Intermedio 10 e isocianato de 4-metoxifenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,63-1,69 (m, 4H), 2,42-2,52 (m, 4H+DMSO), 2,57 (t, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 6,83-6,89 (m, 2H), 7,04-7,10 (m, 1H), 7,24-7,38 (m, 4H), 7,51 (t, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,43-8,51 (m, 3H), 8,67 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 457.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52 N-(2-fluorofenil)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
Materiales de Partida: Intermedio 10 e isocianato de 2-fluorofenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,61-1,71 (m, 4H), 2,43-2,52 (m, 4H+DMSO), 2,57 (t, 2H), 3,38-3,46 (m, 2H), 6,96-7,05 (m, 1H), 7,09-7,32 (m, 5H), 7,51 (t, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,47 (s, 2H), 8,56 (s, 1H), 9,13 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 445.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53 N-(2,5-difluorofenil)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
Materiales de Partida: Intermedio 10 e isocianato de 2,5-difluorofenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,63-1,70 (m, 4H), 2,44-2,52 (m, 4H+DMSO), 2,57 (t, 2H), 3,41 (m, 2H), 6,78-6,86 (m, 1H), 7,11-7,16 (m, 1H), 7,24-7,34 (m, 3H), 7,52 (t, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,02 (m, 1H), 8,47 (s, 2H), 8,78 (s, 1 H), 9,22 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 463.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54 N-(3,4-difluorofenil)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
Materiales de Partida: Intermedio 10 e isocianato de 3,4-difluorofenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,63-1,71 (m, 4H), 2,42-2,53 (m, 4H+DMSO), 2,57 (t, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,09-7,16 (m, 2H), 7,27-7,37 (m, 3H), 7,51 (t, 1H), 7,60-7,72 (m, 2H), 8,47 (s, 2H), 8,83 (s, 1H), 8,93 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 463.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55 N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
Materiales de Partida: Intermedio 10 e isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,63-1,71 (m, 4H), 2,45-2,52 (m, 4H+DMSO), 2,58 (t, 2H), 3,37-3,45 (m, 2H), 7,12-7,16 (m, 1H), 7,26-7,56 (m, 5H), 7,77 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 8,59 (dd, 1H), 8,92 (s, 1H), 9,27 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 513.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56 N-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]-N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea
Materiales de Partida: Intermedio 10 e isocianato de 4-trifluorometilfenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,64-1,72 (m, 4H), 2,41-2,53 (m, 4H+DMSO), 2,57 (t, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,29-7,39 (m, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,60-7,68 (m, 4H), 7,72 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,88 (s, 1H), 9,12 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 495.
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 57 a 59 se prepararon por un método análogo al del Ejemplo 1 usando el Intermedio 10 con el isocianato apropiado, con la excepción de que la purificación se realizó por trituración con metanol caliente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57 N-1,3-benzodioxol-5-il-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
Materiales de Partida: Intermedio 10 e isocianato de (3,4-metilendioxi)fenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,62-1,71 (m, 4H), 2,42-2,53 (m, 4H+DMSO), 2,57 (t, 2H), 3,41 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 6,72-6,84 (m, 2H), 7,05-7,11 (m, 1H), 7,17-7,20 (m, 1H), 7,25-7,34 (m, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,42-8,49 (s, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,69 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 471.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58 N-(4-fluorofenil)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
Materiales de Partida: Intermedio 10 e isocianato de 4-fluorofenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,62-1,70 (m, 4H), 2,42-2,52 (m, 4H+DMSO), 2,57 (t, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,06-7,16 (m, 3H), 7,26-7,36 (m, 2H), 7,40-7,55 (m, 3H), 7,71 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,71-8,77 (m, 2H);
MS m/e MH^{+} 445.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59 N-(3-clorofenil)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
Materiales de Partida: Intermedio 10 e isocianato de 3-clorofenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,63-1,70 (m, 4H), 2,43-2,52 (m, 4H+DMSO), 2,57 (t, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,02 (dt, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,22-7,37 (m, 4H), 7,52 (t, 1H), 7,69-7,74 (m, 2H), 8,46 (s, 2H), 8,85 (s, 1H), 8,92 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 461.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60 N-(5-metilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
El Ejemplo 60 se preparó por un método análogo al del Ejemplo 47 usando el Intermedio 11 y el Intermedio 3.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 2,16 (s, 3H), 2,36-2,52 (m, 6H+DMSO), 3,43 (m, 2H), 3,52-3,58 (m, 4H), 5,95 (s, 1H), 7,12-7,18 (m, 1H), 7,29-7,38 (m, 2H), 7,49 (t, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,92 (s, 1H), 10,12 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 448.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61 N-(5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N'-[3-({2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
El Ejemplo 61 se preparó por un método análogo al del Ejemplo 47, usando el Intermedio 11 y el Intermedio 2. La purificación se realizó por trituración con metanol.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,38 (s, 9H), 2,36-2,52 (m, 6H+DMSO), 3,43 (m, 2H), 3,53-3,58 (m, 4H), 7,15 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,39-7,45 (m, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 9,16 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 507.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62 N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N'-[3-({2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
El Ejemplo 62 se preparó por un método análogo al del Ejemplo 1, usando el Intermedio 11 e isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 2,36-2,52 (m, 6H+DMSO), 3,43 (m, 2H), 3,52-3,58 (m, 4H), 7,14 (d, 1H), 7,26-7,34 (m, 2H), 7,35-7,42 (m, 1H), 7,45-7,53 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 8,59 (dd, 1H), 8,91 (s, 1H), 9,25 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 529.
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 63 y 64 se prepararon por un método análogo al del Ejemplo 47 con la excepción de que se usó el Intermedio 12 en lugar del Intermedio 10 con el carbamato de fenilo apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63 N-(5-metilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
Materiales de Partida: Intermedio 12 e Intermedio 3.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,68 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,29-2,37 (m, 6H), 3,26-3,37 (m, 2H+H_{2}O), 3,53-3,58 (m, 4H), 5,95 (s, 1H), 7,13-7,17 (m, 1H), 7,29-7,38 (m, 2H), 7,66-7,72 (m, 2H), 8,46 (s, 2H), 8,93 (s, 1H), 10,12 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 462.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 64 N-(5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N'-[3-({2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
Materiales de Partida: Intermedio 12 e Intermedio 2.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,38 (s, 9H), 1,68 (m, 2H), 2,29-2,39 (m, 6H), 3,26-3,37 (m, 2H+H_{2}O), 3,53-3,58 (m, 4H), 7,15 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,40-7,45 (m, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 9,21 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 521.
Ejemplo 65 N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N'-[3-({2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
El Ejemplo 65 se preparó por un método análogo al del Ejemplo 1 usando el Intermedio 12 e isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,68 (m, 2H), 2,29-2,37 (m, 6H), 3,25-3,37 (m, 2H+H_{2}O), 3,53-3,58 (m, 4H), 7,14 (dt, 1H), 7,26-7,34 (m, 2H), 7,35-7,42 (m, 1H), 7,45-7,53 (m, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 8,59 (dd, 1H), 8,91 (d, 1H), 9,25 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 543.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66 N-(5-metilisoxazol-3-il)-N'-[4-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
El Ejemplo 66 se preparó por un método análogo al del Ejemplo 47 usando el Intermedio 14 y el Intermedio 3.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,66-1,70 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,46-2,52 (m, 4H+DMSO), 2,59 (t, 2H), 3,37-3,45 (m, 2H), 5,97 (s, 1H), 7,43-7,53 (m, 5H), 8,44 (s, 2H), 9,02 (s, 1H), 10,11 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 432.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 13
{4-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}amina
El Intermedio 13 se preparó por un método análogo al del Intermedio 8, con la excepción de que se usó 4-etinilanilina en lugar de 3-etinilanilina.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 5,72 (s, 2H), 6,57 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 8,85 (s, 2H);
MS m/e (M+CH_{3}CN)^{+} 271.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 14
5-[(4-aminofenil)etinil]-N-(2-pirrolidin-1-iletil)pirimidin-2-amina
El Intermedio 14 se preparó por un método análogo al del Intermedio 10, usando el Intermedio 13 en lugar del Intermedio 8.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,62-1,69 (m, 4H), 2,42-2,51 (m, 4H+DMSO), 2,56 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 5,49 (s, 2H), 6,52 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,35 (t, 1H), 8,35 (s, 2H);
MS m/e MH^{+} 308.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67 N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[4-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
El Ejemplo 67 se preparó por un método análogo al del Ejemplo 47 pero usando el Intermedio 14 y el Intermedio 4.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,30 (s, 9H), 1,65-1,71 (m, 4H), 2,44-2,53 (m, 4H+DMSO), 2,59 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 6,51 (s, 1H), 7,42-7,52 (m, 5H), 8,44 (s, 2H), 8,98 (s, 1H), 9,55 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 474.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 68 N-(5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N'-[4-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
El Ejemplo 68 se preparó por un método análogo al del Ejemplo 47 pero usando el Intermedio 14 y el Intermedio 2. La purificación se realizó por trituración con éter y metanol.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,40 (s, 9H), 1,67-1,72 (m, 4H), 2,48-2,56 (m, 4H+DMSO), 2,63 (t, 2H), 3,40-3,47 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,49 (t, 1H), 7,61 (d, 2H), 8,45 (s, 2H), 9,55 (s a, 1H), 11,45 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 491.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69 N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N'-[4-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
El Ejemplo 69 se preparó por un método análogo al del Ejemplo 1 pero usando el Intermedio e isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,63-1,70 (m, 4H), 2,45-2,51 (m, 4H+DMSO), 2,56 (t, 2H), 3,36-3,45 (m, 2H), 7,36-7,53 (m, 7H), 8,43 (s, 2H), 8,59 (dd, 1H), 8,93 (s, 1H), 9,34 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 513.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70 N-(5-{[3-({[(5-terc-butilisoxazol-3-il)amino]carbonil}amino)fenil]etinil}pirimidin-2-il)-2-(2-metoxietoxi)acetamida
Se agitaron N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea (Ejemplo 22) (100 mg) y ácido 2-(2-metoxietoxi)acético (71 mg) en piridina (8 ml) y se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (0,050 ml). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 1 hora. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa usando MeCN al 0-100% en agua (TFA al 0,2%) como eluyente para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. (15 mg, 12%);
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,29 (s, 9H), 3,41 (s, 3H), 3,54-3,59 (m, 2H), 3,71-3,76 (m, 2H), 4,16 (s, 2H), 5,84 (s, 1H), 7,18-7,29 (m, 2H), 7,46-7,51 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,82 (s a, 1H), 8,67 (s, 2H), 9,28 (s a, 1H), 9,59 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 493.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 71 N-{6-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]piridin-2-il}-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
Se añadió PdCl_{2}dppf (37 mg) a una solución desgasificada de N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-(6-yodopiridin-2-il)urea (Intermedio 16) (550 mg), 5-etinilpirimidin-2-amina (Intermedio 18) (119 mg), CuI (4 mg) y Et_{3}N (5 ml) en DMF (20 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera inerte durante 24 horas. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se diluyó con DCM (30 ml) y agua (20 ml). La fase orgánica se separó y después se lavó con salmuera (20 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando MeOH al 0-10% en DCM como eluyente sobre HPLC de fase inversa, gradiente H_{2}O:MeCN (0-70%) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (28 mg, 7%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,33 (s, 9H), 6,56 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,83 (t, 1H), 8,49 (s, 2H), 9,67 (s, 1H), 10,53 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 378.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 15
6-yodopiridin-2-amina
Se calentaron 2-bromo-6-aminopiridina (519 mg), CuI (29 mg), NaI (899 mg) y N,N-dimetiletilendiamina (26 mg) en dioxano (5 ml) a 110ºC en una atmósfera inerte durante 6 horas. Se añadió NH_{3} concentrado (8 ml) y después agua (10 ml). Después, el producto se extrajo con DCM (3 x 15 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando MeOH al 0-10% en DCM como eluyente para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (530 mg, 80%);
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 4,60 (s, 2H), 6,41-6,44 (m, 1H), 7,00-7,08 (m, 2H);
MS m/e MH^{+} 221.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Intermedio 16
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-(6-yodopiridin-2-il)urea
El Intermedio 16 se preparó por un método análogo al del Ejemplo 24 usando el Intermedio 15 y el Intermedio 2. La purificación se realizó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando metanol al 0-10% en diclorometano como eluyente.
MS m/e MH^{+} 378.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 17
5-[(trimetilsilil)etinil]pirimidin-2-amina
Se añadió PdCl_{2}dppf (146 mg) a una solución de 2-amino-5-yodopirimidina (221 mg), trimetilsililacetileno (491 mg), CuI (57 mg) y DIPEA (259 mg) en EtOAc (5 ml) a -20ºC en una atmósfera inerte. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El producto en bruto se usó directamente sin purificación adicional (191 mg, 100%);
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 0,26 (s, 9H), 5,19 (s a, 2H), 8,39 (s, 2H);
MS m/e MH^{+}+MeCN 233.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 18
5-etinilpirimidin-2-amina
Se añadió K_{2}CO_{3} (276 mg) a una solución de 5-[(trimetilsilil)etinil]pirimidin-2-amina (Intermedio 17) (191 mg) en MeOH (40 ml):agua (20 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente en una atmósfera inerte durante 24 horas y después se neutralizó con HCl (1 M). Después, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se disolvió en DCM (30 ml). La fase de DCM se lavó con agua (15 ml) y salmuera (15 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El producto en bruto se usó directamente sin purificación adicional (119 mg, 100%);
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 3,19 (s, 1H), 5,26 (s a, 2H), 8,41 (s, 2H);
MS m/e NH^{+}+MeCN 161.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72 N-{2-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]piridin-4-il}-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
El Ejemplo 72 se preparó por un método análogo al del Ejemplo 71 pero usando el Intermedio 20 y el Intermedio 18 y sin purificación por RPHPLC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,32 (s, 9H), 6,54 (s, 1H), 7,24 (s, 2H), 7,24-7,36 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,39-8,50 (m, 3H), 9,28 (s, 1H), 9,82 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 378.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 19
2-yodopiridin-4-amina
El Intermedio 19 se preparó por un método análogo al del Intermedio 15 pero usando 2-bromo-4-aminopiridina en lugar de 2-bromo-6-aminopiridina.
MS m/e MH^{+} 221.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Intermedio 20
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-(2-yodopiridin-4-il)urea
El Intermedio 20 se preparó por un método análogo al del Ejemplo 24 usando el Intermedio 2 y el Intermedio 19. La purificación se realizó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando metanol al 0-10% en diclorometano como eluyente.
MS m/e MH^{+} 387.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73 N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]-1,3-tiazol-2-il}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
Una mezcla de 2-amino-5-etinilpirimidina (Intermedio 18) (60 mg), N-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea (Intermedio 21) (192 mg), 1,1,3,3-tetrametilguanidina (69 mg) y yoduro de cobre (I) (5 mg) en DMF seca (1,5 ml) se agitó y se desgasificó con nitrógeno. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (58 mg) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 2,5 horas. La mezcla se enfrió, se agitó y se diluyó con agua (15 ml). El sólido formado se retiró por filtración y se secó. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando MeOH al 0-30% en DCM como eluyente y después la trituración con DCM dieron el compuesto del título en forma de un sólido (60 mg, 28%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 7,16(s, 2H), 7,45-7,60 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 8,42 (s, 2H), 8,53 (m, 1H), 9,23 (s a, 1H), 11,15 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 423.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 21
N-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
Se añadió isocianato de 2-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo (1,02 g) a una solución agitada de 2-amino-5-bromotiazol (0,90 g) en DCM seco (20 ml) a temperatura ambiente. Después de 17 horas, el precipitado se retiró por filtración, se lavó con DCM y después con isohexano y se secó para dar el compuesto del título (1,38 g, 71%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 7,45-7,60 (m, 3H), 8,50 (m, 1H), 9,20 (s a, 1H), 11,05 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 384, 386 (1 x Br).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 74 N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El Ejemplo 74 se preparó por un método análogo al del Ejemplo 73 pero usando el Intermedio 22 y el Intermedio 18.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 7,36 (s, 2H), 7,50-7,60 (m, 2H), 8,48 (m, 1H), 8,53 (s, 2H), 9,30 (s a, 1H), 11,50 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 424.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 22
N-(5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
Se añadió isocianato de 2-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo (1,02 g) a una solución agitada de 2-amino-5-bromo-1,3,4-tiadiazol {Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. (1975) 121} (0,90 g) en THF seco (50 ml) a 50ºC. Después de 17 horas a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó y el residuo se trituró con 1:1 de isohexano/DCM. El sólido formado se retiró por filtración, se lavó con isohexano y se secó para dar el compuesto del título (1,90 g, 98%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 7,50-7,60 (m, 2H), 8,43 (m, 1H), 9,25 (s a, 1H), 11,50 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 385, 387 (1 x Br).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75 N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]-1,3-tiazol-2-il}-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
El Ejemplo 75 se preparó por un método análogo al del Ejemplo 73 pero usando el Intermedio 23 y el Intermedio 18.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,30 (s, 9H), 6,55 (s, 1H), 7,15 (s, 2H), 7,69 (s, 1H), 8,43 (s, 2H), 9,82 (s a, 1H), 10,80 (s a, 1H);
MS m/e (M) 382.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 23
N-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
Se añadió trietilamina (1,3 ml) a una mezcla agitada de (5-terc-butilisoxazol-3-il)carbamato de fenilo (Intermedio 4) (702 mg) y 2-amino-5-bromotiazol (483 mg) en 1,4-dioxano (20 ml) y la mezcla se calentó a 90ºC durante 1 hora. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando EtOAc al 0-50% en DCM como eluyente para dar el compuesto del título en forma de un sólido (205 mg, 20%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,30 (s, 9H), 6,52 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 9,77 (s a, 1H), 10,73 (s a, 1H); MS m/e MH^{+} 345, 347 (1 x Br).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-2-(2-metoxifenil)acetamida
Se añadió una disolución de ácido 2-metoxifenilacético (50 mg) en DMF (1 ml), a HATU (120 mg) y DIPEA soportado en polímero (Argonaut Technologies, 3,9 mmolesg^{-1}, 300 mg). La mezcla se agitó durante 5 min. Se añadió una solución de 5-[(3-aminofenil)etinil]pirimidina-2-amina (Intermedio 1) (68 mg) en DMF (1 ml) y la agitación se continuó durante una noche. La resina se retiró por filtración y el disolvente se añadió gota a gota a agua (10 ml) con agitación. El sólido resultante se sonicó en agua fresca (10 ml), se filtró y se secó para dar el compuesto del título (32 mg, 30%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 3,63 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 6,89 (t, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,10 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,18-7,27 (m, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,83 (s, 2H), 8,41 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 359.
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 77 a 81 se prepararon por un método análogo al del Ejemplo 76 pero usando el ácido apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-2-fenilacetamida
Materiales de Partida: Intermedio 1 y ácido fenilacético.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 3,67 (s, 2H), 7,12 (s a, 2H), 7,18-7,20 (m, 1H), 7,22-7,28 (m, 1H), 7,33-7,37 (m, 6H), 7,52-7,54 (m, 1H), 7,85-7,86 (m, 1H), 8,44 (s, 2H);
MS m/e MH^{+} 329.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-2-(3-metoxifenil)acetamida
Materiales de Partida: Intermedio 1 y ácido 3-metoxifenilacético.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 3,61 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 6,81 (d, 1H), 6,91 (s, 2H), 7,11 (s, 2H), 7,12-7,27 (m, 2H), 7,33 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,41 (s, 2H), 10,22 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 359.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-2-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida
Materiales de Partida: Intermedio 1 y ácido 3-trifluorometilfenilacético.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 3,79 (s, 2H), 7,11 (s, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,52-7,66 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,41 (s, 2H), 10,31 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 397.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]acetamida
Materiales de Partida: Intermedio 1 y ácido 4-trifluorometilfenilacético.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 3,77 (s, 2H), 7,11 (s, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,41 (s, 2H), 10,32 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 397.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-2-(3-metilisoxazol-5-il)acetamida
Materiales de Partida: Intermedio 1 y ácido 3-metil-5-isoxazoloacético.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 2,20 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 6,27 (s, 1H), 7,11 (s, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,42 (s, 2H), 10,36 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 334.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 24
5-[(4-Aminofenil)etinil]pirimidin-2-amina
Una mezcla de 2-amino-5-yodopirimidina (1,10 g), 4-etinilanilina (0,82 g), 1,1,3,3-tetrametilguanidina (0,81 g) y yoduro de cobre (I) (9,5 mg) en DMF seca (3,0 ml) se agitó y se desgasificó con nitrógeno. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (115 mg) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 2,5 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró con DCM. El sólido formado se retiró por filtración, se lavó con agua, después se disolvió en 1:1 de DCM/MeOH, se filtró y después se evaporó. El sólido obtenido se trituró con éter y se secó para dar el compuesto del título (0,67 g, 63%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 5,50 (s, 2H), 6,55 (d, 2H), 6,95 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 8,35 (s, 2H);
MS m/e MH^{+} 211.
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 82 a 84 se prepararon por un método análogo al del Ejemplo 76 pero usando el Intermedio 24 en lugar del Intermedio 1 con el ácido apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82 N-{4-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-2-(2-metoxifenil)acetamida
Materiales de Partida: Intermedio 24 y ácido 2-metoxifenilacético.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 3,64 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 6,89 (t, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,06 (2H), 7,18-7,28 (m, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 8,38 (s, 2H), 10,19 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 359.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83 N-{4-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-2-(3-metilisoxazol-5-il)acetamida
Materiales de Partida: Intermedio 24 y ácido 3-metil-5-isoxazoloacético.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 2,20 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 6,26 (s, 1H), 7,07 (s, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 8,39 (s, 2H), 10,42 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 334.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)urea
El Ejemplo 84 se preparó por un método análogo al del Ejemplo 24 usando el compuesto preparado en el Ejemplo 23 y 2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilamina.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,11-1,31 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,72-1,79 (dd, 2H), 3,52-3,67 (m, 2H), 3,72-3,88 (m, 1H), 6,05-6,11 (d, 1H), 6,98-7,04 (m, 1H), 7,09 (s, 2H), 7,18-7,27 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 8,40 (s, 2H), 8,42 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 366.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85 N-{6-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]pirimidin-4-il}-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
El Ejemplo 85 se preparó por un método análogo al del Ejemplo 71 usando el Intermedio 26 y el Intermedio 18 y sin purificación por RPHPLC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,33 (s, 9H), 6,58 (s, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,87 (d, 1H), 8,56 (s, 2H), 8,81 (d, 1H), 9,90 (s, 1H), 10,34 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 379.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 25
6-yodopirimidin-4-amina
Se añadió en porciones 6-cloropirimidin-4-ilamina (450 mg) a HI (al 57% en peso, ac., 20 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC y después a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se trató con NaHCO_{3} (ac. sat.) hasta que se consiguió un valor de pH de 8 y después el producto se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH (2 M, ac.), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y después se concentraron. El producto en bruto se usó directamente sin purificación adicional (500 mg, 65%);
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 6,90 (s, 1H), 7,03 (s, 2H), 8,05 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 221.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 26
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-(6-yodopirimidin-4-il)urea
El Intermedio 26 se preparó por un método análogo al del Ejemplo 24 con la excepción de que se usaron el Intermedio 4 y el Intermedio 25. La purificación se realizó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando MeOH al 0-10% en DCM como eluyente.
MS m/e MH^{+} 388.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86 N'-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N-metilurea
El Ejemplo 86 se preparó por un método análogo al del Ejemplo 24 usando el compuesto preparado en el Ejemplo 23 y el Intermedio 28.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 9,48 (s, 1H), 8,43 (s, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,39 (s a, 3H), 3,37 (s, 3H), 1,30 (s, 9H);
MS m/e MH^{+} 391.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 27
5-terc-butilisoxazol-3-ilformamida
Una solución de formiato de p-nitrofenilo (19,0 g) y 5-terc-butilisoxazol-3-amina (14,0 g) en MeCN (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico (saturada al 50%, 100 ml) y la mezcla se extrajo en DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada al 50% de carbonato sódico y después con agua y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (16,3 g);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, rotámero principal) 11,07 (s, a, 1H), 8,27 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 1,28 (s, 9H); MS m/e MH^{+} 169.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 28
5-terc-Butil-N-metilisoxazol-3-amina
Una solución de hidruro de litio y aluminio en THF (2,0M, 35,4 ml) se añadió durante 40 minutos a una solución de 5-terc-butilisoxazol-3-ilformamida (Intermedio 27) (11,9 g) en THF (100 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Se añadieron agua (2,7 ml), una solución 2 N de hidróxido sódico (2,7 ml) y agua (8,1 ml). La mezcla de reacción se filtró, la torta de filtro se lavó con THF y el filtrado se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (EtOAc al 35-50% en isohexano) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (3,60 g);
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 5,44 (s, 1H), 3,77 (s, a, 1H), 2,89 (d, 3H), 1,29 (s, 3H);
MS m/e MH^{+} 155.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-fenilurea
Se agitó 5-[(3-aminofenil)etinil]pirimidin-2-amina (Intermedio 1) (200 mg) en THF (5 ml) y se añadió gota a gota isocianato de fenilo (0,114 ml). La mezcla de reacción se concentró al vacío y el sólido se trituró con éter y se secó al vacío a 60ºC para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (86 mg, 27%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 6,92-7,00 (m, 1H), 7,09 (s a, 3H), 7,23-7,37 (m, 4H), 7,40-7,47 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 8,43 (s, 2H), 8,73 (s, 1H), 8,80 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 330.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 88 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(1-terc-butil-3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)urea
Se irradiaron {3-[(2-Aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato de fenilo (Ejemplo 23) (100 mg), trietilamina (0,06 ml) y 3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-amina (60,0 mg) en THF (3 ml) en condiciones de microondas (explorador CEM, 80ºC, 50W) durante 60 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando MeOH al 1-10% en DCM como eluyente dio el compuesto del título en forma de un sólido de color crema (46 mg, 37%);
\newpage
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 0,52-0,59 (m, 2H), 0,76-0,85 (m, 1H), 1,52 (s, 9H), 1,71-1,82 (m, 1H), 5,80 (s, 1H), 7,05-7,08 (m, 1H), 7,09 (s a, 2H), 7,21-7,35 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,40 (s, 2H), 8,94 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 416.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 89 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)urea
Se calentaron {3-[(2-Aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato de fenilo (Ejemplo 23) (200 mg), 2 amino-5-metil 1,3,4-tiadiazol (105 mg) y trietilamina (0,12 ml) en THF (5 ml) a 60ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el sólido se trituró con éter y después con MeOH y se secó al vacío a 60ºC para dar el compuesto del título en forma de un sólido (170 mg, 80%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})2,5 (s, 3H), 7,10 (s a, 2H), 7,12-7,19 (m, 1H), 7,29-7,37 (m, 1H), 7,39-7,44 (m, 1H), 7,72 (s a, 1H), 8,43 (s, 2H), 9,15 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 352.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes Ejemplos se prepararon de una manera similar al Ejemplo 89 usando la amina apropiada en lugar de 2-amino-5-metil-1,3,4-tiadiazol 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 90 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-etil-1,3,4-tiadiazol-2-il)urea
MP: {3-[(2-Aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato de fenilo (Ejemplo 23), 2-Amino-5-etil-1,3,4-tiadiazol
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1:25-1,31 (t, 3H), 2,88-2,98 (c, 2H), 7,12 (s a, 2M, 7,13-7,17 (m, 1H), 7,18-7,25 (m, 1H), 7,73 (s a, 1H), 8,43 (s, 2M, 9,15 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 365.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 91 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-isopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)urea
MP: {3-[(2-Aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato de fenilo (Ejemplo 23), 2-Amino-5-Isopropil-1,3,4-tiadiazol
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,29-1,35 (d, 6H), 3,20-3,30 (m, 1H), 7,10 (s a, 2H), 7,12-7,19 (m, ^{1}H), 7,29-7,37 (m, 1H), 7,38-7,44(m, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,42 (s, 2H), 9,14 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 380.
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente compuesto se preparó de una manera similar al Ejemplo 89 con la excepción de que la purificación se realizó por RPHPLC, gradiente MeCN al 0-90%/ H_{2}O:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 92 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(4-terc-butil-1,3-tiazol-2-il)urea
MP: {3-[(2-Aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato de fenilo (Ejemplo 23), 2-Amino-4-terc-butiltiazol
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,24 (s, 9H), 6,64 (s, 1H), 7,13-7,18 (m, 1H), 7,32-7,36 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,91 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 393.
\newpage
El siguiente Ejemplo se preparó de una manera similar al Ejemplo 89 con la excepción de que se usó tolueno como disolvente en lugar de THF y la purificación se realizó por trituración con éter:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 93 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-metilboxazol-3-il)urea
MP: {3-[(2-Aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato de fenilo (Ejemplo 23), 3-Amino-5-metilisoxazol
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 2,36 (s, 3H), 6,52 (s, 1H), 7,07-7,17 (m, 3H), 7,28-7,39 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 8,42 (s, 2H), 8,92 (s a, 1H), 9,51 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 335.
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente Ejemplo se preparó de una manera similar al Ejemplo 93 con la excepción de que se purificó por trituración con MeOH 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 94 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]urea
MP: {3-[(2-Aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato de fenilo (Ejemplo 23), 2-Amino-5-trifluorometil-1,3,4-tiadiazol
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 7,12 (s a, 2H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,31-7,47 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,42 (s, 2H), 9,30 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 406.
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente Ejemplo se preparó de una manera similar al Ejemplo 93 con la excepción de que se purificó por trituración con MeOH y después con éter sobre un gradiente de RPHPLC de MeCN al 0-70%/H_{2}O:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 95 N'-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N-metil-N-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]urea
MP: {3-[(2-Aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato de fenilo (Ejemplo 23), N-2-Metil-5-trifluorometil-1,3,4-tiadiazol-2-amina
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 3,82 (s, 3H), 7,13 (s a, 2H), 7,24-7,29 (m, 1H), 7,37-7,44 (m, 1H), 7,52-7,50 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,43 (s, 2H), 9,66 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 420.
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente Ejemplo se preparó de una manera similar al Ejemplo 93 con la excepción de que se purificó por trituración con éter y después por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando MeOH de 1 a 10% en DCM como eluyente:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 96 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)urea
MP: {3-[(2-Aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato de fenilo (Ejemplo 23), 2-Amino-5-ciclopropiltiadiazol
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 0:88-1,00 (m, 2H, 1,07-1,17 (m, 2H), 2,24-2,37 (m, 1H), 7,11 (s, 2H), 7,13-7,18 (m, 1H), 7,29-7,36 (m, 1H), 7,38-7,43 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,43 (s, 2H), 9,10 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 378.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 97 N-fenil-N'-[3-({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
Se añadió gota a gota cloroformiato de fenilo (0,13 ml) a una solución agitada de 5-[(3-aminofenil)etinil]-N-(3-piperidin-1-ilpropil)pirimidin-2-amina (Intermedio 29) (318 mg) y piridina (0,155 ml) en THF (8 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó y la goma en bruto resultante se disolvió en THF (10 ml) y trietilamina (0,16 ml). Se añadió anilina (0,2 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 75ºC durante 16 horas. El disolvente se evaporó y el producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando MeOH al 1-12%/NH_{3} en DCM como eluyente. El producto resultante se trituró con MeOH para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (208 mg, 48%);
^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,31-1,41 (m, 2H), 1,42-1,53 (m, 4H), 1,66 (quintuplete, 2H), 2,22-2,36 (m, 6H), 3,22-3,38 (m, 2H), 6,97 (t, 1H), 7,06-7,12 (m, 1H), 7,23-7,34 (m, 4H), 7,41-7,48 (m, 2H), 7,67-7,76 (m, 2H), 8,40-8,51 (m, 2H), 8,70 (s, 1H), 8,77 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 455.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 29
5-[(3-aminofenil)etinil]-N-(3-piperidin-1-ilpropil)pirimidin-2-amina
Se agitaron {3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}amina (Intermedio 8) (1,5 g) y 1-amino-3-(N-piperidino)propano (4,6 g) en MeCN (20 ml) y se añadió gota a gota cloruro de hidrógeno (solución 1,0 M en éter) (7,80 ml). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 80ºC durante 1 hora. El disolvente se evaporó y el producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando MeOH al 0-10%/NH_{3} en DCM como eluyente para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (1,67 g, 76%);
^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,30-1,42 (m, 2H), 1,42-1,53 (m, 4H), 1,66 (quintuplete, 2H), 2,18-2,39 (m, 6H), 3,24-3,35 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,52-6,64 (m, 2H), 6,64-6,69 (m, 1H), 7,01 (t, 1H), 7,64 (t, 1H), 8,40 (s, 2H);
MS m/e MH^{+} 336.
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente Ejemplo se hizo de una manera similar al Ejemplo 97:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 98 N-(5-metilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
MP: 5-[(3-aminofenil)etinil]-N-(3-piperidin-1-ilpropil)pirimidin-2-amina (Intermedio 29), 3-amino-5-metilisoxazol
^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,31-1,41 (m, 2H), 1,42-1,53 (m, 4H), 1,66 (quintuplete, 2H), 2,24-2,32 (m, 6H), 2,36 (s, 3H), 3,27-3,36 (m, 2H), 6,51 (s, 1H), 7,10-7,15 (m, 1H), 7,29-7,35 (m, 2H), 7,68-7,75 (m, 2H), 8,45 (s, 2H), 8,89 (m, 1H), 9,50 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 460.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 99 N-[3-({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]-N'-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]urea
Se añadió [4-(trifluorometil)piridin-2-il]carbamato de fenilo (Intermedio 5) (201 mg) a una solución agitada de 5-[(3-aminofenil)etinil]-N-(3-piperidin-1-ilpropil)pirimidin-2-amina (Intermedio 29) (200 mg) y trietilamina (0,100 ml) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 2 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (299 mg, 95%);
^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,31-1,42 (m, 2H), 1,43-1,53 (m, 4H), 1,66 (quintuplete, 2H), 2,13-2,38 (m, 6H), 3,24-3,36 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,30-7,42 (m, 3H), 7,70 (t, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,42-8,50 (m, 2H), 8,54 (d, 1H), 9,72 (s, 1H), 9,84 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 524.
\newpage
Los siguientes Ejemplos se prepararon de una manera similar al Ejemplo 99 usando el carbamato de fenilo apropiado:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 100 N-(5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N'-[3-({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
MP: 5-[(3-aminofenil)etinil]-N-(3-piperidin-1-ilpropil)pirimidin-2-amina (Intermedio 29), (5-terc-Butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)carbamato de fenilo (Intermedio 2)
^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,34-1,44 (m, 11H), 1,44-1,56 (m, 4H), 1,69 (quintuplete, 2H), 2,32-2,44 (m, 6H), 3,21-3,39 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,46 (s, 2H);
MS m/e MH^{+} 519.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 101 N-(3-metilisoxazol-5-il)-N'-[3-({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
MP: 5-[(3-aminofenil)etinil]-N-(3-piperidin-1-ilpropil)pirimidin-2-amina (Intermedio 29), (3-Metilisoxazol-5-il)carbamato de fenilo (Intermedio 3)
^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,31-1,42 (m, 2H), 1,42 1,55 (m, 4H), 1,67 (quintuplete, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,24-2,37 (m, 6H), 3,25-3,36 (m, 2H), 5,95 (s, 1H), 7,11-7,19 (m, 1H), 7,28-7,40 (m, 2H), 7,67-7,75 (m, 2H), 8,46 (s, 2H), 8,93 (s, 1H), 10,09 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 460.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 102 N-(2-metoxifenil)-N'-[3-({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
Se añadió isocianato de 2-metoxifenilo (107 mg) a una solución agitada de 5-[(3-aminofenil)etinil]-N-(3-piperidin-1-ilpropil)pirimidin-2-amina (Intermedio 29) (200 mg) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 2 horas. El disolvente se evaporó y el producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando MeOH al 1-12%/NH_{3} en DCM como eluyente y el producto se trituró con éter para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (108 mg, 37%);
^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,32-1,42 (m, 2H), 1,43-1,53 (m, 4H), 1,67 (quintuplete, 2H), 2,24-2,34 (m, 6H), 3,22-3,36 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,85-7,05 (m, 3H), 7,05-7,12 (m, 1H), 7,27-7,32 (m, 2H), 7,69 (t, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,11 (dd, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 9,40 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 485.
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente Ejemplo se hizo de una manera similar al Ejemplo 102:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 103 N-(3-fluorofenil)-N'-[3-({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
MP: 5-[(3-aminofenil)etinil]-N-(3-piperidin-1-ilpropil)pirimidin-2-amina (Intermedio 29), isocianato de 3-fluorofenilo
^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,31-1,42 (m, 2H), 1,42-1,54 (m, 4H), 1,67 (quintuplete, 2H), 2,21-2,37 (m, 6H), 3,25-3,35 (m, 2H), 6,73-6,83 (m, 1H), 7,08-7,15 (m, 2H), 7,24-7,35 (m, 3H), 7,43-7,52 (m, 1H), 7,66-7,74 (m, 2H), 8,46 (s, 2H), 8,83 (s, 1H), 8,94 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 473.
\newpage
Los siguientes Ejemplos se prepararon de una manera similar al Ejemplo 25 haciendo reaccionar N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}urea (Intermedio 9) con la amina apropiada.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 104 N-[3-({2-[(4-aminobutil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
MP: N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}urea (Intermedio 9), 1,4-diaminobutano
^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,29 (s, 9H), 1,32-1,45 (m, 2H), 1,46-1,60 (m, 2H), 2,46-2,58 (m, 2H), 3,21- 3,38 (m, 4H), 6,49 (s, 1H), 7,11-7,15 (m,1H), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,65-7,75 (m, 2H), 8,45 (s, 2H), 8,97 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 448.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 105 N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(2-piperidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
MP: N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}urea (Intermedio 9), (2-piperidin-1-iletil)amina
^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,29 (s, 9H), 1,32-1,42 (m, 2H), 1,42-1,55 (m, 4H), 2,31-2,55 (m, 6H), 3,36- 3,46 (m, 2H), 6,49 (s, 1H), 7,12-7,16 (m, 1H), 7,29-7,35 (m, 2H), 7,44 (t, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,90 (s, 1H), 9,55 (s, 1H)
MS m/e MH^{+} 488.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 106 N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[2-(isopropilamino)etil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
MP: N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}urea (Intermedio 9), N-isopropiletano-1,2-diamina
^{1}H RMN (DMSO-d6) 0,96 (d, 6H), 1,29 (s, 9H), 2,61-2,78 (m, 3H), 3,32-3,40 (m, 2H), 6,49 (s, 1H), 7,11-7,16 (m, 1H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,56 (t, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,90 (s, 1H), 9,57 (s, 1H)
MS m/e MH^{+} 462.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 107 N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[2-(2-hidroxietoxi)etil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
MP: N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}urea (Intermedio 9), 2-(2-aminoetoxi)etanol
^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,29 (s, 9H), 3,39-3,59 (m, 8H), 4,57 (t, 1H), 6,49 (s, 1H), 7,11-7,17 (m, 1H), 7,29-7,35 (m, 2H), 7,62 (t, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 8,88 (s, 1H), 9,54 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 465.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 108 N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
MP: N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}urea (Intermedio 9), N,N-dimetilbuta-
no-1,4-diamina
^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,29 (s, 9H), 1,34-1,61 (m, 4H), 2,10 (s, 6H), 2,19 (t, 2H), 3,22-3,34 (m, 2H), 6,49 (s, 1H), 7,10-7,16 (m, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,66-7,74 (m, 2H), 8,45 (s, 2H), 8,89 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 476.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 109 N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[2-(dimetilamino)-1-metiletil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
MP: N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}urea (Intermedio 9), N^{1},N^{1}-dimetilpropano-1,2-diamina
^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,12 (d, 3H), 1,29 (s, 9H), 2,14 (s, 6H), 2,16-2,23 (m, 1H), 2,31-2,41 (m, 1H), 4,12 (quintuplete, 1H), 6,49 (s, 1H), 7,10-7,16 (m, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,45 (s, 2H), 8,88 (s, 1H), 9,54 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 462.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 110 N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(1-metil-2-morfolin-4-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
MP: N-(5-terc-butilisoxnol-3-il)-N'-{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}urea (Intermedio 9), (1-metil-2-morfolin-4-iletil)amina (Intermedio 30)
^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,13 (d, 3H), 1,29 (s, 9H), 2,21-2,30 (m, 1H), 2,34-2,45 (m, 5H), 3,47-3,55 (m, 4H), 4,19 (quintuplete, 1H), 6,49 (s, 1H), 7,09-7,17 (m, 1H), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,44 (s, 2H), 8,87 (s, 1H), 9,54 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 504.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 30
(1-metil-2-morfolin-4-iletil)amina
Se disolvieron 2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propanal (J. Org. Chem. 1953, 18,297) (3,0 g), morfolina (1,41 g) y ácido acético (0,87 ml) en DCM (60 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se añadió cianoborohidruro sódico (1,4 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después, se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera saturada, después se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando MeOH al 1-3% en DCM como eluyente dio un residuo que se disolvió en metilamina (al 33% en etanol absoluto, 20 ml) y se calentó a 40ºC durante 4 horas. El disolvente se evaporó, el residuo se disolvió en éter y se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color amarillo. (0,7 g);
^{1}H RMN (DMSO-d6) 0,90 (d, 3H), 2,04 (d, 2H), 2,21-2,32 (m, 2H), 2,32-2,44 (m, 2H), 2,87-2,98 (m, 1H), 3,51-3,59 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 111 N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[(1-glicoloylpirrolidin-2-il)metil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
Se añadió HATU (310 mg) a una solución agitada de N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(pirrolidin-2-ilmetil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea (Intermedio 32) (250 mg), ácido glicólico (62 mg) y DIPEA (283 \mul) en DMA (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando MeOH al 1-10% en DCM como eluyente y el residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (200 mg, 71%); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6} @ 373K) 1,32 (s, 9H), 1,80 -1,99 (m, 4H), 3,32-3,68 (m, 4H), 4,00-4,09 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,27-7,44 (m, 3H), 7,68 (s, 1H), 8,44 (s, 2H), 8,75 (s, 1H), 9,24 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 518.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 31
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[(1-{terc-butoxicarbonil}pirrolidin-2-il)metil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fe-nil}urea
Se agitaron N-(5-terc-Butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}urea (Intermedio 9) (1,5 g) y 2-(aminometil)pirrolidina-1-carboxilato de (+/-)-terc-butilo (2,52 g) en MeCN (30 ml) y se añadió gota a gota cloruro de hidrógeno (solución 1,0 M en éter) (0,68 ml). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 75ºC durante 24 horas. El disolvente se evaporó y el producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando MeOH al 1-8% en DCM como eluyente para dar fracciones mixtas que se purificaron de nuevo por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando EtOAc al 0-100% en DCM como eluyente para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,78 g, 84%);
^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,29 (s, 9H), 1,39 (s, 9H), 1,72-1,88 (m, 4H), 3,17-3,34 (m, 3H), 3,44-3,58 (m, 1H), 3,88-4,01 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 7,11-7,17 (m, 1H), 7,29-7,35 (m, 2H), 7,65-7,77 (m, 2H), 8,44 (s, 2H), 8,88 (s, 1H), 9,54 (s, 1H)
MS m/e MH^{+} 560.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 32
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(pirrolidin-2-ilmetil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
Se disolvió 2-{[(5-{[3-({[(5-terc-butilisoxazol-3-il)amino]carbonil}amino)fenil]etinil}pirimidin-2-il)amino]metil}
pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 31) en DCM (40 ml) y TFA (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en DCM, se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera saturada y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se evaporó y el residuo se trituró con éter/MeOH para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (1,38 g, 94%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} + d_{4} ácido acético) 1,28 (s, 9H), 1,60-1,72 (m, 1H), 1,83-1,95 (m, 2H), 1,97-2,11 (m, 1H), 3,08-3,25 (m, 2H), 3,55-3,62 (m, 2H), 3,63-3,76 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,26-7,41 (m, 2H), 7,74-7,78 (m, 1H), 8,53 (s, 2H);
MS m/e MH^{+} 460.
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente Ejemplo se preparó de una manera similar al Ejemplo 111.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 112 N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-(3-{[2-({[1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-2-il]metil}amino)pirimidin-5-il]etinil}fenil)urea
MP: N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(pirrolidin-2-ilmetil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea (Intermedio 32), N,N-dimetilglicina
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} @ 373K) 1,32 (s, 9H), 1,76-1,96 (m, 4H), 2,25 (s, 6H), 2,89-2,97 (m, 1H), 3,02-3,09 (m, 1H), 3,30-3,58 (m, 4H), 4,25-4,32 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,27- 7,39 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 8,44 (s, 2H), 8,75 (s, 1H), 9,24 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 545.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 113 N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(2-piperazin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
Se agitaron N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}urea (Intermedio 9) (0,22 g) y 4-(2-aminoetil)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (0,38 g) en MeCN (10 ml) y se añadió gota a gota cloruro de hidrógeno (solución 1,0 M en éter) (0,11 ml). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 70ºC durante 4 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en DCM (20 ml) y TFA (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, el disolvente se evaporó y el producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando 1-20% de (NH_{3} 7 N en MeOH) en DCM como eluyente. El producto se trituró con éter para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (274 mg, 99%);
^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,29 (s, 9H), 2,45-2,57 (m, 2H), 2,57-2,65 (m, 4H), 3,03-3,10 (m, 4H), 3,39-3,49 (m, 2H), 6,49 (s, 1H), 7,10-7,16 (m, 1H), 7,29-7,35 (m, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,40-8,52 (m, 3H), 8,99 (s, 1H), 9,62 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 489.
\newpage
El siguiente Ejemplo se preparó de una manera similar al Ejemplo 113:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 114 N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(3-piperazin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
MP: N-(5-terc-Butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}urea (Intermedio 9), 4-(3-aminopropil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 34)
^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,29 (s, 9H), 1,63-1,74 (m, 2H), 2,36-2,42 (m, 2H), 2,51-2,77 (m, 4H), 3,03-3,10 (m, 4H), 3,23-3,37 (m, 4H), 6,49 (s, 1H), 7,10-7,16 (m, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,67 (t, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,36-8,49 (m, 3H), 8,98 (s, 1H), 9,61 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 503.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 33
4-[3-(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Se disolvieron N-(3-bromopropil)ftalimida (1,37 g), 1-piperazinacarboxilato de terc-butilo (1 g), yoduro sódico (1,53 g) y carbonato potásico (1,41 g) en DMA (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en DCM y se filtró. El filtrado se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando EtOAc al 50-80% en DCM como eluyente para dar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino incoloro (1,7 g, 89%);
^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,35 (s, 9H), 1,52 (m, 2H), 2,16-2,22 (m, 4H), 2,30 (t, 2H), 3,07-3,13 (m, 4H), 3,63 (t, 2H), 7,79-7,88 (m, 4H);
MS m/e MH^{+} 374.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 34
4-(3-aminopropil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Se disolvió 4-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 33) (1,7 g) en metilamina (al 33% en etanol absoluto, 20 ml) y la mezcla se calentó a 40ºC durante 4 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en éter y se filtró. Después, el filtrado se evaporó para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,38 (s, 9H), 1,42-1,51 (m, 2H), 2,22-2,36 (m, 6H), 2,48-2,57 (m, 2H), 3,23-3,32 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 115 N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N-metil-N'-[3-({2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
Se agitaron N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}-N-metilurea (Intermedio 36) (0,25 g) y 4-(2-aminoetil)morfolina (240 mg) en MeCN (10 ml) y se añadió gota a gota cloruro de hidrógeno (solución 1,0 M en éter) (0,67 ml). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 75ºC durante 2 horas. El disolvente se evaporó, el producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando MeOH al 5-8%/NH_{3} en DCM como eluyente y el residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco
195 mg, 63%);
^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,30 (s, 9H), 2,36-2,42 (m, 4H), 2,42-2,52 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,39-3,47 (m, 2H), 3,55 (t, 4H), 6,54 (s, 1H), 7,15-7,20 (m, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,45-7,51 (m, 2H), 7,71-7,75 (m, 1H), 8,46 (s, 2H), 9,48
(s, 1H);
MS m/e MH^{+} 504.
\newpage
Producto intermedio 35
{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato de fenilo
Se añadió gota a gota cloroformiato de fenilo (1,02 g) a una solución agitada de {3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}amina (Intermedio 8) (1 g) y piridina (0,7 ml) en THF (50 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua y los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera saturada y se secaron sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (1,5 g, 98%);
^{1}H RMN (DMSO-d6) 7,19-7,32 (m, 4H), 7,33-7,50 (m, 3H), 7,54-7,62 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,99 (s, 2H), 10,42 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 350.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 36
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}-N-metilurea
Se añadió 5-terc-butil-N-metilisoxazol-3-amina (Intermedio 28) (1,34 g) a una solución agitada de {3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato de fenilo (Intermedio 35) (2,03 g) en THF (120 ml) y trietilamina (1,21 ml). y la mezcla de reacción se calentó a 65ºC durante 4 días. El disolvente se evaporó y el producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando EtOAc al 20-40% en DCM como eluyente. El disolvente se evaporó para dar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanquecino (1,0 g, 42%);
MS m/e MH^{+} 410.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes Ejemplos se prepararon de una manera similar al Ejemplo 115 usando la amina apropiada en lugar de 4-(2-aminoetil)morfolina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 116 N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N-metil-N'-[3-({2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
MP: N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}-N-metilurea (Intermedio 36), 4-(3-aminopropil)morfolina
^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,30 (s, 9H), 1,68 (quintuplete, 2H), 2,28-2,37 (m, 6H), 3,27-3,36 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,52-3,58 (m, 4H), 6,54 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,45-7,52 (m, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,45 (s, 2H), 9,48 (s, 1H)
MS m/e MH^{+} 518.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 117 N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N-metil-N'-[3-({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
MP: N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}-N-metilurea (Intermedio 36), (3-piperidin-1-ilpropil)amina
^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,30 (s, 9H), 1,33 -1,42 (m, 2H), 1,42-1,54 (m, 4H), 1,67 (quintuplete, 2H), 2,24-2,36 (m, 6H), 3,24-3,35 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 6,54 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,45-7,52 (m, 1H), 7,66-7,75 (m, 2H), 8,45 (s, 2H), 9,48 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 516.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 118 N-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N'-[3-({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
Se agitaron N-(3-terc-Butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N'-{3-(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}urea (Intermedio 37) (0,3 g) y (3-piperidin-1-ilpropil)amina (523 mg) en MeCN (10 ml) y se añadió gota a gota cloruro de hidrógeno (solución 1,0 M en éter) (0,88 ml). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 75ºC durante 2 horas. El disolvente se evaporó y el producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando NH_{3} metanólico al 6-8% en DCM como eluyente y el residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (195 mg, 50%);
^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,20 (s, 9H), 1,31-1,42 (m, 2H), 1,42-1,53 (m, 4H), 1,59-1,73 (m, 2H), 2,23- 2,35 (m, 6H), 3,23-3,35 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 6,04 (s, 1H), 7,06-7,14 (m, 1H), 7,27-7,36 (m, 2H), 7,69 (t, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,44 (s, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,96 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 515.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 37
N-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N'-{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
Se añadió 5-amino-3-terc-butil-1-metilpirazol (1,32 g) a una solución agitada de {3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato de fenilo (Intermedio 35) (2,0 g) en THF (120 ml) y trietilamina (1,2 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 65ºC durante 8 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró con éter/DCM para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (1,5 g, 64%);
MS m/e MH^{+} 409.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes Ejemplos se prepararon de una manera similar al Ejemplo 118 usando la amina apropiada en lugar de (3-piperidin-1-ilpropil)amina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 119 N-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N'-[3-({2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
MP: N-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N'-{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}urea (Intermedio 37), 4-(3-aminopropil)morfolina
^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,20 (s, 9H), 1,68 (quintuplete, 2H), 2,27-2,37 (m, 6H), 3,24-3,39 (m, 2H), 3,52-3,58 (m, 4H), 3,59 (s, 3H), 6,04 (s, 1H), 7,07-7,14 (m, 1H), 7,27-7,35 (m, 2H), 7,67 (t, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,45 (s, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,96 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 517.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 120 N-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N'-[3-({2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
MP: N-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N'-{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}urea (Intermedio 37), 4-(2-aminoetil)morfolina ^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,20 (s, 9H), 2,37-2,42 (m, 6H), 3,37-3,47 (m, 2H), 3,52-3,58 (m, 4H), 3,59 (s, 3H), 6,04 (s, 1H), 7,07-7,13 (m, 1H), 7,27-7,34 (m, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,96 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 503.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 121 N-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N'-{3-[(2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
MP: N-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N'-{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}urea (Intermedio 37), N,N-dimetiletano-1,2-diamina
^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,20 (s, 9H), 2,16 (s, 6H), 2,40 (t, 2H), 3,34-3,44 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 6,04 (s, 1H), 7,07-7,13 (m, 1H), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,45 (s, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,96 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 461.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 122 N-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N'-{3-[(2-{[2-(isopropilamino)etil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
MP: N-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N'-{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}urea (Intermedio 37), N-isopropiletano-1,2-diamina
^{1}H RMN (DMSO-d6) 0,95 (d, 6H), 1,20 (s, 9H), 2,62-2,75 (m, 3H), 3,31-3,41 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 6,04 (s, 1H), 7,07-7,13 (m, 1H), 7,27-7,34 (m, 2H), 7,55 (t, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,45 (s, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,97 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 475.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 123 N-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N'-[3-({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
Se agitaron N-{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)urea (Intermedio 38) (0,25 g) y 1-amino-3-(N-piperidino)propano (0,5 ml) en MeCN (10 ml) y se añadió gota a gota cloruro de hidrógeno (solución 1,0 M en éter) (0,76 ml). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 75ºC durante 2 horas. El disolvente se evaporó y el producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando MeOH al 1-10%/NH_{3} en DCM como eluyente y el residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (210 mg, 66%);
^{1}H RMN (DMSO-d6) 0,54-0,62 (m, 2H), 0,74-0,83 (m, 2H), 1,31-1,42 (m, 2H), 1,42-1,54 (m, 4H), 1,60-1,82 (m, 3H), 2,23-2,34 (m, 6H), 3,22-3,37 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 5,87 (s, 1H), 7,07-7,13 (m, 1H), 7,26-7,34 (m, 2H), 7,65-7,74 (m, 2H), 8,44 (s, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,92 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 499.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 38
N-{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)urea
Se añadió 5-amino-3-ciclopropil-1-metilpirazol (0,88 g) a una solución agitada de {3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato de fenilo (Intermedio 35) (1,5 g) en THF (100 ml) y trietilamina (0,9 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 8 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró con éter/DCM para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (1,1 g, 65%);
^{1}H RMN (DMSO-d6) 0,54-0,62 (m, 2H), 0,75-0,84 (m, 2H), 1,70-1,82 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 5,87 (s, 1H), 7,17-7,26 (m, 1H), 7,34-7,43 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,94-9,05 (m, 3H);
MS m/e MH^{+} 393.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes Ejemplos se prepararon de una manera similar al Ejemplo 123 usando la amina apropiada en lugar de (3-piperidin-1-ilpropil)amina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 124 N-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N'-[3-({2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
MP: N-{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)urea (Intermedio 38), 4-(3-aminopropil)morfolina
^{1}H RMN (DMSO-d6) 0,54-0,62 (m, 2H), 0,74-0,84 (m, 2H), 1,62-1,82 (m, 3H), 2,27-2,43 (m, 6H), 3,22-3,38 (m, 2H), 3,50-3,61 (m, 7H), 5,87 (s, 1H), 7,07-7,13 (m, 1H), 7,26-7,35 (m, 2H), 7,67 (t, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,45 (s, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,94 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 501.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 125 N-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N'-[3-({2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
MP: N-{3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)urea (Intermedio 38), 4-(2-aminoetil)morfolina
^{1}H RMN (DMSO-d6) 0,54-0,62 (m, 2H), 0,75-0,83 (m, 2H), 1,71-1,82 (m, 1H), 2,36-2,42 (m, 4H), 2,42-2,52 (m, 2H), 3,38-3,47 (m, 2H), 3,51-3,59 (m, 7H), 5,87 (s, 1H), 7,08-7,13 (m, 1H), 7,27-7,35 (m, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,45 (s, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,92 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 487.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 126 N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-(3-{[2-({2-[(2-hidroxi-1-oxo-etil)amino]etil}amino)-pirimidin-5-il]etinil}fenil)urea
Se añadió HATU (343 mg) a una solución agitada de N-[3-({2-[(2-aminoetil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea) (Ejemplo 35) (252 mg), ácido glicólico (69 mg) y DIPEA (0,31 ml) en DMA (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando MeOH al 1-12%/NH_{3} en DCM como eluyente y el residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (225 mg, 79%);
^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,29 (s, 9H), 3,25-3,35 (m, 2H), 3,35-3,44 (m, 2H), 3,78 (d, 2H), 5,43 (t, 1H), 6,49 (s, 1H), 7,10-7,18 (m, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,68 (t, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,84-7,94 (m, 1H), 8,47 (s, 2H), 8,88 (s, 1H), 9,54 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 478.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 127 N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-(3-{[2-({3-[(2-hidroxietil)amino]propil}amino)pirimidin-5-il]etinil}fenil)urea
Se añadió isopropóxido de titanio (IV) (342 mg) a una solución agitada de N-[3-({2-[(3-aminopropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea (Ejemplo 36) (260 mg) y (terc-butildimetilsilil-oxi)acetaldehído (105 mg) en DCM (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió borohidruro sódico (20 mg) y después MeOH (1,5 ml) y la reacción se agitó durante 10 min y después se interrumpió con agua (10 ml). La mezcla de reacción se filtró y los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera saturada y se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en THF (10 ml), se añadió fluoruro de tetrabutilamonio 1,0 M en THF (1,0 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando MeOH al 15-20%/NH_{3} en DCM como eluyente y el residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (65 mg, 23%);
^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,29 (s, 9H), 1,60-1,74 (m, 2H), 2,54-2,64 (m, 4H), 3,23-3,40 (m, 2H), 3,40- 3,49 (m, 2H), 4,39-4,54 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 7,09-7,18 (m, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,67-7,75 (m, 2H), 8,45 (s, 2H), 8,90 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 478.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 128 3-[(2-{[3-(Dimetilamino)propil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenilcarbamato de fenilo
Se disolvieron N'-{5-[(3-aminofenil)etinil]pirimidin-2-il}-N,N-dimetilpropano-1,3-diamina (Intermedio 39) (1,5 g) y piridina (0,41 ml) en THF (200 ml) y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota cloroformiato de fenilo (0,89 ml) y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa de carbonato sódico, agua y salmuera, se concentró al vació y se trituró con éter para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,28 g).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,60-1,79 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 2,26 (t, 2H), 3,30-3,40 (m, 2H), 7,15-7,51 (m, 8H), 7,66-7,70 (m, 2H), 8,45 (s, 2H), 10,33 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 416.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 39
N'-{5-[(3-aminofenil)etinil]pirimidin-2-il}-N,N-dimetilpropano-1,3-diamina
Se disolvieron 3-[(2-cloropirimidin-5-il)etinil]anilina (Intermedio 8) (2,23 g), N,N-dimetilpropano-1,3-diamina (6,11 ml) y HCl 1,0 M en éter (11,7 ml) en MeCN (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. La concentración al vacío y la purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando 1-10% de (NH_{3} 7 N al 10% en MeOH) en DCM como eluyente dieron el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (2,70 g, 94%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,59-1,69 (m, 2H), 2,11 (s, 6H), 2,24 (t, 2H), 3,30 (dt, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,56 (dd, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,01 (t, 1H), 7,62 (t, 1H), 8,40 (s, 2H);
MS m/e MH^{+} 296.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 129 N-{3-[(2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-fenilurea
Se añadió trietilamina (0,12 ml) a una solución de 3-[(2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenilcarbamato de fenilo (Ejemplo 128) (300 mg) y anilina (0,08 ml) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 18 horas y después se concentró al vacío. La trituración en éter dio el compuesto del título (251 mg) en forma de un sólido;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,63-1,70 (m, 2H), 2,14 (s, 6H), 2,17 (t, 2H), 3,34 (dt, 2H), 6,99 (t, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,12-7,36 (m, 4H), 7,46 (d, 2H), 7,68 (t, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 8,71 (s, 1H), 8,77 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 415.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes Ejemplos se prepararon de una manera similar al Ejemplo 129 pero se purificaron por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando 1-10% de (NH_{3} 7 N al 10% en MeOH) en DCM como eluyente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 130 N-{3-[(2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea
MP: 3-[(2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenilcarbamato de fenilo (Ejemplo 128) y 5-metil-3-aminoisoxazol.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,63-1,70 (m, 2H), 2,14 (s, 6H), 2,27 (t, 2H), 2,38 (s, 3H), 3,34 (dt, 2H), 6,54 (s, 1H), 7,11-7,17 (m, 1H), 7,30-7,38 (m, 2H), 7,66-7,71 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,48 (s, 2H), 8,85 (s, 1H), 8,91 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 420.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 131 N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}-N-metilurea
MP: 3-[(2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenilcarbamato de fenilo (Ejemplo 128) y 5-terc-butil-N-metilisoxazol-3-amina (Intermedio 28).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,46 (s, 9H), 1,83-1,93 (m, 2H), 2,35 (s, 6H), 2,53 (t, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,60 (dt, 2H), 5,94 (s, 1H), 6,35 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,49 (s, 2H), 10,39 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 476.
\newpage
El siguiente Ejemplo se preparó de una manera similar al Ejemplo 24 pero se purificó usando RPHPLC (H_{2}O:MeCN 0-90%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 132 N'-{4-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N-metilurea
MP: {4-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato de fenilo (Intermedio 40), 5-terc-butil-N-metilisoxazol-3-amina (Intermedio 28)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,29 (s, 9H), 3,37 (s, 3H), 6,52 (s, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 8,40 (s, 2H), 9,57 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 391.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 40
{4-[(2-Aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato de fenilo
Se añadió cloroformiato de fenilo (0,90 ml) a una solución agitada de 5-[(4-aminofenil)etinil]pirimidin-2-amina (Intermedio 24) (1,0 g) y piridina (0,77 ml) en THF (75 ml). La mezcla de reacción se inactivó con agua (10 ml) y se concentró al vacío y el sólido se filtró, se lavó con agua sobre éter y se secó al vacío a 60ºC para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (1,43 g, 91%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 7,07 (s a,2H), 7,20-7,29 (m, 4H), 7,38-7,47 (m, 5H), 7,53 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,39 (s, 2H), 10,84 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 331.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 133 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N-metilurea
Una solución de 5-{[3-(metilamino)fenil]etinil}pirimidin-2-amina (Intermedio 44) (91 mg) y (5-terc-butilisoxazol-3-il)carbamato de fenilo (Intermedio 4) (115 mg) en THF (6 ml) y trietilamina (0,06 ml) se calentó a 60ºC durante 2 días. Se añadió más cantidad de (5-terc-butilisoxazol-3-il)carbamato de fenilo (Intermedio 4) (110 mg) y trietilamina (0,1 ml) y el calentamiento se continuó durante 7 días. La concentración al vacío y la trituración con éter dieron el compuesto del título (115 mg, 73%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,27 (s, 9H), 3,28 (s, 3H), 6,47 (s, 1H), 7,12 (s, 2H), 7,29-7,43 (m, 4H), 8,41,(s, 2H), 9,37 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 391.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 41
3-etinilfenilcarbamato de terc-butilo
Se agitaron 3-aminofenilacetileno (10,5 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (44,0 g) en THF (250 ml) durante 48 horas, se concentraron al vacío, se disolvieron en DCM, se lavaron con agua y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando DCM al 0-50% en isohexano como eluyente dio el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (20,0 g, 92%);
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,52 (s, 9H), 3,04 (s, 1H), 6,45 (s, a, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,52 (s, 1H);
MS m/e (M-CH_{3})H^{+} 203.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 42
(N-metil)-3-etinilfenilcarbamato de terc-butilo
Se añadió en porciones hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 1,0 g) a una solución de 3-etinilfenilcarbamato de terc-butilo (Intermedio 41) (4,50 g) y yodometano (1,80 ml) en THF (75 ml) y la mezcla se agitó durante 5 horas. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo en éter (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando EtOAc al 0-10% en isohexano como eluyente dio el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (4,02 g, 84%);
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,45 (s, 9H), 3,06 (s, 1H), 3,25 (s, 3H), 7,22-7,31 (m, 3H), 7,36 (s, 1H);
MS m/e (M-CH_{3})H^{+} 217.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Intermedio 43
(N-metil)-3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenilcarbamato de terc-butilo
Se añadió trietilamina (1,0 ml) a una solución desgasificada de 2-amino-5-yodopirimidina (275 mg), 3-etinilfenil(metil)carbamato de terc-butilo (Intermedio 42) (298 mg), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (17 mg) y yoduro de cobre (1,25 mg) en DMF.(5,0 ml). La mezcla se calentó a 60ºC durante 4 horas y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando MeOH al 0-10% en DCM como eluyente dio el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (344 mg, 86%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,47 (s, 9H), 3,27 (s, 1H), 5,22 (s, a, 2H), 7,23-7,31 (m, 3H), 7,39 (s, 1H), 8,45 (s, 2H);
MS m/e MH^{+} 325.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 44
5-{[3-(metilamino)fenil]etinil}pirimidin-2-amina
Una solución de 3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil(metil)carbamato de terc-butilo (Intermedio 43) (317 mg) en DCM (10 ml) y TFA (1 ml) se calentó a 40ºC durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM (50 ml), se lavó con una solución acuosa saturada al 50% de carbonato sódico y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando EtOAc al 50% en isohexanos como eluyente dio el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (91 mg, 42%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 2,66 (d, 3H), 5,77 (c, 2H), 6,53 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,05-7,11 (m, 3H), 8,38 (s, 2H);
MS m/e MH^{+} 225.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 134 N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]piridin-3-il}-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
Se añadió trietilamina (4,8 ml) a una solución de 5-[(5-aminopiridin-3-il)etinil]pirimidin-2-amina (Intermedio 48) (2,7 g) y (5-terc-butilisoxazol-3-il)carbamato de fenilo (Intermedio 4) (4,33 g) en 1,4-dioxano (100 ml) en una atmósfera inerte. La reacción se calentó a 80ºC durante 24 horas. El disolvente se evaporó y el producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando MeOH al 0-10% en DCM como eluyente para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (2,33 g, 48%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,32 (s, 9H), 6,53 (s, 1H), 7,21 (s, 2H), 8,15 (t, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,49 (s, 2H), 8,54 (d, 1H), 9,09 (s, 1H), 9,77 (s,1H);
MS m/e MH^{+} 378.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 45
(5-bromopiridin-3-il)carbamato de terc-butilo
Se añadió trietilamina (7 ml) sobre DPPA (10,9 ml) a una solución de ácido 5-bromonicotínico (10,1 g) y t-BuOH (7,1 ml) en tolueno (100 ml) y la reacción se calentó a reflujo en una atmósfera inerte durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y agua (100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con NaHCO_{3} (3 x 50 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando EtOAc al 0-4% en DCM como eluyente para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (9,82 g, 72%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,50 (s, 9H), 8,19 (t, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 9,80 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 273/275.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 46
(5-yodopiridin-3-il)carbamato de terc-butilo
Se calentaron (5-bromopiridin-3-il)carbamato de terc-butilo (Intermedio 45) (14,9 g), CuI (520 mg), NaI (16,35 g) y N,N-dimetiletilendiamina (481 mg) en dioxano (300 ml) a 110ºC en una atmósfera inerte durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío hasta alcanzar un volumen de aprox. 100 ml y después se añadió agua (400 ml). El sólido resultante se filtró, se disolvió en DCM, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (15,18 g, 87%);
MS m/e MH^{+} 321.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 47
{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]piridin-3-il}carbamato de terc-butilo
Se añadió PdCl_{2}dppf (907 mg) a una solución desgasificada de (5-yodopiridin-3-il)carbamato de terc-butilo (Intermedio 46) (7,94 g), 5-etinilpirimidin-2-amina (Intermedio 18) (3,7 g), CuI (94 mg) y Et_{3}N (63 ml) en DMF (250 ml). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente en una atmósfera inerte durante 24 horas. A la mezcla de reacción se le añadió sílice y después el disolvente se evaporó al vacío. El producto absorbido previamente se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando MeOH al 0-10% en DCM como eluyente sobre un lavado acuoso y después se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (5,3 g, 69%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,51 (s, 9H), 7,20 (s, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,48 (s, 2H), 8,57 (s, 1H), 9,74 (s, 1H);
MS m/e (M-H^{+})- 310.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 48
5-[(5-aminopiridin-3-il)etinil] pirimidin-2-amina
Se añadió TFA (25 ml) a una solución de {5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]piridin-3-il}carbamato de terc-butilo (Intermedio 47) (2,92 g) en DCM (150 ml) en una atmósfera inerte. La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Después se diluyó con agua (100 ml) y el DCM se retiró al vacío. La solución acuosa se neutralizó con NaHCO_{3} y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y después se secó al vacío para dar el compuesto del título (2,00 g, 66%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 5,49 (s, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,88 (s, 2H), 8,44 (s, 2H);
MS m/e MH^{+} 212.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 135 N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]piridin-3-il}-N'-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)urea
Se añadió trietilamina (0,41 ml) a una solución de 5-[(5-aminopiridin-3-il)etinil]pirimidin-2-amina (Intermedio 48) (250 mg) y (3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)carbamato de fenilo (Intermedio 49) (388 mg) en dioxano (10 ml) en una atmósfera inerte. La reacción se calentó a 80ºC durante 24 horas. El disolvente se evaporó y el producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando MeOH al 0-10% en DCM como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (105 mg, 23%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,23 (s, 9H), 3,63 (s, 3H), 6,08 (s, 1H), 7,20 (s, 2H), 8,16 (t, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,48 (s, 2H), 8,54 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 9,23 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 391.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 49
(3-terc-Butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)carbamato de fenilo
Una suspensión de 3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-amina (1,92 g) e hidrogenocarbonato sódico (1,26 g) en THF (40 ml) se enfrió (baño de hielo) y después se añadió gota a gota cloroformiato de fenilo (1,73 ml) en una atmósfera inerte. Después de 20 min, se añadió más cantidad de hidrogenocarbonato sódico (0,3 g) y cloroformiato de fenilo (0,6 ml) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de agitar durante un total de 4 horas, se añadió cloruro de amonio ac. sat., después la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x) y los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío para dar un aceite de color amarillo. La trituración con 1:1 de éter/iso-hexano y después la filtración y el secado a alto vacío dieron el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (2,52 g, 74%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 1,21 (s, 9H), 3,64 (s, 3H), 6,03 (s, 1H), 7,16-7,29 (m, 3H), 7,37-7,45 (m, 2H);
MS m/e MH^{+} 274.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 136 N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]piridin-3-il}-N'-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)urea
Se añadió trietilamina (0,41 ml) a una solución de 5-[(5-aminopiridin-3-il)etinil]pirimidin-2-amina (Intermedio 48) (250 mg) y (3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)carbamato de fenilo (Intermedio 50) (365 mg) en dioxano (10 ml) en una atmósfera inerte. La reacción se calentó a 80ºC durante 6 horas. El precipitado se filtró, se lavó con dioxano y después se secó al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (258 mg, 58%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 0,59-0,64 (m, 2H), 0,79-0,86 (m, 2H), 1,75 -1,84 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 5,91 (s, 1H), 7,20 (s, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,48 (s, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 9,16 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 375.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 50
(3-Ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)carbamato de fenilo
Una suspensión de 3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-amina (1,63 g) e hidrogenocarbonato sódico (1,2 g) en THF (40 ml) se enfrió (baño de hielo) y después se añadió gota a gota cloroformiato de fenilo (1,57 ml) en una atmósfera inerte. Después de 30 min, se añadió agua, se extrajo con EtOAc (2 x) y los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío para dar un aceite de color amarillo. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando EtOAc al 0-80% en DCM como eluyente dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro que solidificó después de un periodo de reposo (1,6 g, 52%); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 0,54-0,62 (m, 2H), 0,75-0,83 (m, 2H), 1,71-1,81 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 5,87 (s, 1H), 7,08-7,28 (m, 3H), 7,37-7,45 (m, 2H);
MS m/e MH^{+} 258.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 137 N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]-1,3-tiazol-2-il}-N'-fenilurea
Una mezcla de 2-amino-5-etinilpirimidina (Intermedio 18) (119 mg), N-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)-N'-fenilurea (Intermedio 52) (298 mg), 1,1,3,3-tetrametilguanidina (138 mg) y yoduro de cobre (I) (10 mg) en DMF anhidra (3 ml) se agitó y se desgasificó con nitrógeno. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (116 mg) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 3 horas. La mezcla se concentró, se enfrió, se agitó y se diluyó con agua (20 ml). El sólido formado se retiró por filtración y se secó. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando MeOH al 0-40% en DCM como eluyente y después la trituración con DCM dieron el compuesto del título en forma de un sólido (66 mg, 19%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 7,05 (t, 1H), 7,14 (s, 2H), 7,33 (t, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,66 (s, 1H), 8,42 (s, 2H), 9,01 (s, 1H), 10,70 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 337.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 51
(5-Bromo-1,3-tiazol-2-il)carbamato de fenilo
Se agitó 2-amino-5-bromotiazol (6,27 g) con piridina (3,22 ml) en DCM anhidro (120 ml) en una atmósfera inerte y la mezcla se enfrió sobre hielo. Se añadió gota a gota cloroformiato de fenilo (4,4 ml) en DCM (20 ml) y después la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se concentró y después se diluyó con isohexano y agua. El sólido formado se retiró por filtración, se lavó con agua y después con 3:1 de isohexano:DCM y se secó a temperatura ambiente. El sólido se recogió en THF (400 ml), se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó para dar el producto (9,5 g, 88%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 7,27 (m, 3H), 7,44 (m, 2H), 7,52 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 301, 299 (1 x Br).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Intermedio 52
N-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)-N'-fenilurea
Se agitó (5-bromo-1,3-tiazol-2-il)carbamato de fenilo (Intermedio 51) (1,79 g) con anilina (0,55 g) y trietilamina (1,0 ml) en 1,4-dioxano anhidro (10 ml) a 80ºC en una atmósfera inerte durante 1 hora. La concentración y después la purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando EtOAc al 0-100% en DCM y después MeOH al 0-10% en DCM como eluyente dieron el producto en forma de un sólido (0,9 g, 50%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 7,03 (t, 1H), 7,30 (t, 2H), 7,45 (m, 3H), 8,90 (s, 1H), 10,69 (s a, 1H); MS m/e MH^{+} 298, 300 (1 x Br).
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 138 a 142 se prepararon de una manera similar al Ejemplo 137 usando el intermedio de bromo-urea apropiado en lugar del Intermedio 52.
Ejemplo 138 N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]-1,3-tiazol-2-il}-N'-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)urea
MP: 2-amino-5-etinilpirimidina (Intermedio 18), N-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)-N-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)urea (Intermedio 53)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,15 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,25 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 6,48 (d, 1H), 7,12 (s, 2H), 7,59 (s, 1H), 8,40 (s, 2H), 10,53 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 373.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 53
N-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)-N'-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)urea
Se preparó de una manera similar al Intermedio 52 a partir de (5-bromo-1,3-tiazol-2-il)carbamato de fenilo (Intermedio 51) y (2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)amina
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,13 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,25 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 6,41 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 10,42 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 334, 336 (1 x Br).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 139 N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]-1,3-tiazol-2-il}-N'-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)urea
MP: 2-amino-5-etinilpirimidina (Intermedio 18), N-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)-N-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)urea (Intermedio 54)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 0,61 (m, 2H), 0,81 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 5,93 (s, 1H), 7,13 (s, 2H), 7,67 (s, 1H), 8,41 (s, 2H), 8,88 (s a, 1H), 11,00 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 381.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 54
N-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)-N'-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)urea
Se agitó (5-bromo-1,3-tiazol-2-il)carbamato de fenilo (Intermedio 51) (748 mg) con 3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-amina (343 mg) y trietilamina (0,42 ml) en THF anhidro (5 ml) a 60ºC en una atmósfera inerte durante 3 horas. La concentración y después la purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando EtOAc al 0-100% en DCM y después MeOH al 0-10% en DCM como eluyente dieron el producto en forma de un sólido (500 mg, 58%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 0,59 (m, 2H), 0,80 (m, 2H), 1,77 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 5,89 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,80 (s a, 1H), 10,97 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 342, 344 (1 x Br).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 140 N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]-1,3-tiazol-2-il}-N'-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)urea
MP: 2-amino-5-etinilpirimidina (Intermedio 18), N-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)-N'-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)urea (Intermedio 55)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,22 (s, 9H), 3,61 (s, 3H), 6,12 (s, 1H), 7,15 (s, 2H), 7,67 (s, 1H), 8,41 (s, 2H), 8,83 (s a, 1H), 11,05 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 397.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 55
N-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)-N'-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)urea
Se preparó de una manera similar al Intermedio 54 usando (5-bromo-1,3-tiazol-2-il)carbamato de fenilo (Intermedio 51) y 3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-amina;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,20 (s, 9H), 3,58 (s, 3H), 6,07 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,78 (s a, 1H), 10,94 (s a, 1H);
MS m/e (M-H)-356, 358 (1 x Br).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 141 N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-N'-fenilurea
MP: 2-amino-5-etinilpirimidina (Intermedio 18), N-(5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N-fenilurea (Intermedio 57). Se purificó adicionalmente por trituración en MeOH y después DCM;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 7,06 (t, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,50 (d, 2H), 8,53 (s, 2H), 9,12 (s a, 1H), 11,23 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 338.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 56
(5-Bromo-1,3,4-tiadiazol-2-il)carbamato de fenilo
Se añadió gota a gota cloroformiato de fenilo (4,4 ml) en DCM (20 ml) a una solución agitada de 2-amino-5-bromo-1,3,4-tiadiazol {Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. (1975) 121} (6,3 g) en piridina (100 ml) enfriada en un baño de hielo. Después de 3 horas, la mezcla se concentró y después se diluyó con agua (400 ml). El sólido formado se retiró por filtración y se secó a temperatura ambiente al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando acetona como eluyente y después la trituración con éter/iso-hexano dieron el producto en forma de un sólido (5,3 g, 51%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 7,29 (m, 3H), 7,44 (m, 2H), 13,10 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 300, 302 (1 x Br).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 57
N-(5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N'-fenilurea
Se agitó (5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-il)carbamato de fenilo (Intermedio 56) (600 mg) con anilina (186 mg) y trietilamina (0,5 ml) en THF anhidro (5 ml) a 60ºC en una atmósfera inerte durante 3 horas. La concentración y después la purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando EtOAc al 0-100% en DCM como eluyente dieron el producto en forma de un sólido (300 mg, 50%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 7,05,(t, 1H), 7,31 (t, 2H), 7,45 (d, 2H), 9,04 (s a, 1H), 11,23 (s a, 1H); MS m/e (M-H)^{-} 297, 299 (1 x Br).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 142 N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-N'-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)urea
MP: 2-amino-5-etinilpirimidina (Intermedio 18), N-(5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N'-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)urea (Intermedio 58) (335 mg). Trituración final en MeOH.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,15 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,29 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,87 (m, 1H), 6,63 (s a, 1H), 7,33 (s, 2H), 8,52 (s, 2H), 10,95 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 374.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 58
N-(5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N'-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)urea
Se preparó de una manera similar al Intermedio 57 a partir de (5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-il)carbamato de fenilo (Intermedio 56) (600 mg) y (2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)amina (258 mg) para dar un sólido (500 mg, 74%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,13 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,29 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 6,60 (s a, 1H), 10,97 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 335, 337 (1 x Br).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes Ejemplos se prepararon de una manera similar al Ejemplo 89 haciendo reaccionar el amino heterociclo apropiado con el Ejemplo 23.
Ejemplo 143 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)urea
MP: {3-[(2-Aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato de fenilo (Ejemplo 23), 5-amino-1,3-dimetilpirazol.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 2,08 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 5,95 (s, 1H). 7,10 (s, 2H), 7,12 (t, 1H), 7,27-7,36 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 8,42 (s, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,92 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 348.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 144 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-[5-(etiltio)-1,3,4-tiadiazol-2-il]urea
MP: {3-[(2-Aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato de fenilo (Ejemplo 23), 2-Amino-5-(etiltio)-1,3,4-tiadiazol
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,34 (t, 3H), 3,19 (c, 2H), 7,11 (s, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,31-7,39 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 8,43 (s, 2H), 9,10 (s, 1H), 11,08 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 398.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 145 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)urea
Se calentaron (3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)carbamato de fenilo (Intermedio 50) (220 mg), 5-[(3-aminofenil)etinil]pirimidin-2-amina (Intermedio 1) (163 mg) y trietilamina (0,22 ml) en THF (10 ml) a 70ºC durante 1,5 horas en una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y se lavó con éter para dar un sólido de color pardo oscuro. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando MeOH al 8% en DCM como eluyente dio el producto en forma de un sólido de color blanquecino (200 mg, 67%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 0,52-0,60 (m, 2H), 0,71-0,82 (m, 2H), 1,69-1,81 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 5,87 (s, 1H), 7,04-7,12 (m, 3H), 7,24-7,37 (m; 2H), 7,71 (s a, 1H), 8,42 (s, 2H), 8,53 (s a, 1H), 8,92 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 374.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes Ejemplos se prepararon de una manera similar al Ejemplo 145;
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 146 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3-terc-butil-metil-1H-pirazol-5-il)urea
MP: (3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)carbamato de fenilo (Intermedio 49), 5-[(3-aminofenil)etinil]pirimidin-2-amina (Intermedio 1);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 0,52-0,60 (m, 2H), 1,21 (s, 9H), 3,59 (s, 3H), 6,04 (s, 1H), 7,09 (s a, 3H), 7,26-7,33 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 8,41 (s, 2H), 8,50 (s a, 1H), 8,95 (s a, 1H);
MS m/e MH^{+} 374.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 147 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil-fenil]-N'-(1-terc-butil-1H-pirazol-4-il)urea
MP: (1-terc-butil-1H-pirazol-4-il)carbamato de fenilo (Intermedio 59), 5-[(3-aminofenil)etinil]pirimidin-2-amina (Intermedio 1);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,47 (s, 9H), 7,03-7,11 (m, 3H), 7,21-7,33 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,42 (s, 2H), 8,69 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 376.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 59
(1-terc-Butil-1H-pirazol-4-il)carbamato de fenilo
Se preparó de una manera similar a (5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)carbamato de fenilo (Intermedio 2) usando 1-terc-butil-1H-pirazol-4-amina (documento DE 3332270) en lugar de 2-amino-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,47 (s, 9H), 7,13-7,25 (m, 3H), 7,34-7,42 (m, 3H), 7,72 (s, 1H), 9,89 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 260.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 148 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3-isopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)urea
Se preparó de una manera similar al Ejemplo 89 reemplazando 2-amino-5-metil-1,3,4-tiadiazol por 3-isopropil-1-metil-1H-pirazol-5-amina (documento JP 59065089) y haciéndolo reaccionar con {3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato de fenilo (Ejemplo 23);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,14 (d, 6H), 2,68-2,82 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 5,98 (s, 1H), 7,05-7,12 (m, 3H), 7,26-7,34 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,41 (s, 2H), 8,53 (s, 1H); 8,95 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 376.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 149 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-isopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)urea
Se preparó de una manera similar al Ejemplo 89 reemplazando 2-amino-5-metil-1,3,4-tiadiazol por 5-isopropil-1,3,4-oxadiazol-2-amina (documento WO 9932106) y haciéndolo reaccionar con {3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato de fenilo (Ejemplo 23). La purificación se realizó por trituración con DMF y lavado con éter;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,26 (d, 6H), 3,05-3,13 (m, 1H), 7,05-7,18 (m, 3H), 7,26-7,35 (m, 1H), 7,39-7,47 (m, 1H), 7,74 (s a, 1H), 8,42 (s, 2H), 9,61 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 364.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 150 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(1-etil-1H-pirazol-3-il)urea
Se preparó de una manera similar al Ejemplo 89 reemplazando 2-amino-5-metil-1,3,4-tiadiazol por 1-etil-1H-pirazol-3-amina (Intermedio 60) y haciéndolo reaccionar con {3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato de fenilo (Ejemplo 23);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,32 (t, 3H), 4,01 (c, 2H), 6,18 (d, 1H), 7,09 (s a, 3H), 7,26-7,33 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,43 (s, 2H), 8,99 (s, 1H), 9,05 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 348.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 60
1-etil-1H-pirazol-3-amina
Se añadió 2-cloroacrilonitrilo (2,67 ml) a temperatura ambiente a una solución agitada de oxalato de N-etilhidrazina (5,00 g) y K_{2}CO_{3} (9,20 g) en H_{2}O (50 ml). La reacción se calentó a 45ºC durante 4 horas antes de enfriarse de nuevo a temperatura ambiente. Después, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (6 x 30 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del título (3,00 g, 81%) en forma de un aceite incoloro;
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,42 (t, 3H), 3,58 (s a, 2H), 3,98 (c, 2H), 5,59 (d, 1H), 7,16 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 151 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)urea
Se preparó de una manera similar al Ejemplo 89 reemplazando 2-amino-5-metil-1,3,4-tiadiazol por 1-isopropil-1H-pirazol-3-amina (Intermedio 61) y haciéndolo reaccionar con {3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato de fenilo (Ejemplo 23);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,38 (d, 6H), 4,36 (sept., 1H), 6,16 (d, 1H), 7,08 (s a, 3H), 7,26-7,31 (m, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,42 (s, 2H), 9,03 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 362.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 61
1-isopropil-1H-pirazol-3-amina
Se añadió 2-cloroacrilonitrilo (3,41 ml) a temperatura ambiente a una solución agitada de hidrocloruro de N-isopropilhidrazina (4,71 g) y K_{2}CO_{3} (11,77 g) en H_{2}O (50 ml). La reacción se calentó a 45ºC durante 4 horas antes de enfriarse de nuevo a temperatura ambiente. Después, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (5 x 30 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se trataron con carbón activado, se filtraron y se evaporaron. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando 2:1 de EtOAc:hexanos a EtOAc como eluyente dio el compuesto del título (3,08 g, 58%) en forma de una mezcla 6:1 del compuesto del título con respecto al producto regioisomérico en forma de un aceite;
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,42 (m, 6H), 3,58 (s a, 2H), 4,25 (sept., 1H), 5,58 (d, 1H), 7,15 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 152 N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-[3-fluoro-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]urea
Se agitaron {3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato de fenilo (Ejemplo 23) (601 mg), [3-fluoro-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina (Intermedio 63) (400 mg) y trietilamina (0,51 ml) en THF (12 ml) en una atmósfera inerte a 60ºC durante 16 horas. Después de un periodo de refrigeración, el precipitado resultante se filtró, se lavó con THF (10 ml) y se secó a alto vacío para producir el compuesto del título (350 mg, 43%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 2,21 (s, 3H), 2,43 (t, 4H), 3,12 (t, 4H), 6,34 (d, 1H), 6,71-6,82 (m, 2H), 7,10 (s, 3H), 7,27-7,36 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 8,42 (s, 2H), 8,75 (d, 2H);
MS m/e MH^{+} 446.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Intermedio 62
1-(3-fluoro-5-nitrofenil)-4-metilpiperazina
Una solución de 3,5-difluoronitrobenceno (1,13 ml) y 1-metilpiperazina (2,21 ml) en DMSO (17 ml) se agitó a 100ºC en una atmósfera inerte durante 16 horas. La reacción se enfrió, se añadió agua (150 ml) y después la mezcla se agitó durante 30 min. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con agua (4 x 30 ml) y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo brillante (2,07 g, 86%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 2,21 (s, 3H), 2,42 (t, 4H), 3,25-3,31 (m, oscurecido con agua), 7,23 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,50, s, 1H);
MS m/e MH^{+} 240.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 63
[3-fluoro-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina
Se añadió platino al 10% sobre carbono activado (100 mg) a una solución de 1-(3-fluoro-5-nitrofenil)-4-metilpiperazina (Intermedio 62 (1,00 g) en EtOAc (10 ml) en una atmósfera inerte. Después, la reacción se puso en una atmósfera de hidrógeno y se agitó vigorosamente durante 16 horas. El recipiente de reacción se purgó con nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas y se lavó con EtOAc (20 ml). El filtrado se evaporó al vacío y se secó a alto vacío para dar el compuesto del título en forma de una goma de color pardo que cristalizó después de un periodo de reposo (804 mg, 92%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,86 (s, 3H), 2,67 (t, 4H), 3,41 (t, 4H), 4,77 (s, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,60 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 210.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 153 N-{3-[(2-Aminopirimidin-5-il)etinil]-4-metilfenil}-N'-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)urea
Se añadió trietilamina (0,3 ml) a una solución de 5-[(5-amino-2-metilfenil)etinil]pirimidin-2-amina (Intermedio 64) (200 mg) y (5-terc-butilisoxazol-3-il)carbamato de fenilo (Intermedio 4) (257 mg) en THF (5 ml) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y se concentró al vacío. La trituración en éter y el secado al vacío a 60ºC dieron el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (176 mg, 53%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,20 (s, 9H), 2,36 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 6,03 (s, 1H), 7,10 s, 2H), 7,18 8 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,42 (s, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,83 (s, 1H);
MS m/e MH^{+} 404.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 64
5-[(5-Amino-2-metilfenil)etinil]pirimidin-2-amina
Se añadió trietilamina (8 ml) a una solución desgasificada de 5-etinilpirimidin-2-amina (Intermedio 18) (1,19 g), 3-yodo-4-metilanilina (2,6 g), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (100 mg) y CuI (15 mg) en DMF (40 ml) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 90 minutos, se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en metanol, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando MeOH al 0-10% en DCM dio el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (1,60 g, 70%, contaminado con 0,3 moles de Et_{3}NHI).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 2,24 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 6,50 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,05 (s, 2H), 7,94 (s, 2H);
MS m/e MH^{+} 225.

Claims (16)

1. Un compuesto de Fórmula I:
30
en la que:
\quad
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilsulfonilo (C1-6), fenil(CH_{2})_{u}- donde u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, alcanoílo (C1-6), alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-6), cicloalquil (C3-6)(CH_{2})_{x}- donde X es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre N u O;
\quad
donde los grupos alquilo (C1-6), alcanoílo (C1-6) y cicloalquilo (C3-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di[alquil (C1-6)]amino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{d} es hidrógeno o alquilo (C1-6), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros;
\quad
donde los grupos alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y los grupos alquilo (C1-6) de los grupos monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo y/o -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxi;
\quad
donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino;
\quad
y donde cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R^{1} y/o R^{2} está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o -C(O)(CH_{2})_{z}Y donde z es 0, 1, 2 ó 3 e Y se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-4), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado;
\quad
y con la condición de que cuando R^{1} y/o R^{2} es un grupo alcanoílo (C1), entonces el alcanoílo (C1) no esté sustituido con flúor o hidroxi;
\quad
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6) donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre: flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o di[alquil (C1-6)]amino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros donde dichos anillos heterocíclico y heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado;
\quad
o uno de R^{3} y R^{4} es como se ha definido anteriormente y el otro representa un grupo -NR^{1}R^{2} como se ha definido anteriormente;
\quad
A representa un grupo arilo o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo;
\quad
R^{5} se selecciona entre: ciclopropilo, ciano, halo, alcoxi (C1-6) o alquilo (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con ciano o por uno o más átomos de flúor;
\quad
n es 0, 1, 2 ó 3;
\quad
L está unido en meta o para en el anillo A con respecto al punto de unión del grupo etinilo y representa -C(R^{a}R^{b})C(O)N(R^{9})-, -N(R^{8})C(O)C(R^{a}R^{b})-, -N(R^{8})C(O)N(R^{9})-, -N(R^{8})C(O)O- u -OC(O)-N(R^{9})-, donde R^{8} y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) y donde R^{a} y R^{b} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de carbono al que están unidos representan cicloalquilo (C3-6);
\quad
B representa un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, un grupo arilo, un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo o un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros que contiene opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y que está saturado o parcialmente saturado o es aromático;
\quad
R^{6} se selecciona entre halo, ciano, oxo, un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, y -N(R^{c})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{c} es hidrógeno o alquilo (C1-6); o
\quad
R^{6} se selecciona entre alquilo (C1-6), -S(O)_{p}-alquilo (C1-6) donde p es 0, 1 ó 2, o alcoxi (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6), -S(O)_{p}-alquilo (C1-6) y los grupos alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre ciano, flúor, hidroxi, alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo cicloalquilo (C3-7) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado; y
\quad
donde el anillo cicloalquilo (C3-7) y el anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo (C1-6); y
\quad
m es 0,1,2 ó 3;
\quad
y cuando B es un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros, saturado o parcialmente saturado, los anillos y el grupo bicíclico soportan opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo
\quad
y sales del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
\quad
R^{6} se selecciona entre halo, ciano, un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un grupo alcanoilamino -N(R^{c})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{c} es hidrógeno o alquilo (C1-6) o
\quad
R^{6} se selecciona entre alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre: ciano, flúor, hidroxi, alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo cicloalquilo (C3-7) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado;
\quad
y sales del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
\quad
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilsulfonilo (C1-6), fenil(CH_{2})_{u}- donde u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, alcanoílo (C1-6), alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-6) o cicloalquil (C3-6)(CH_{2})_{x}- donde x es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre N u O;
\quad
donde los grupos alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre: flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en el que dichos anillos heterocíclico y heteroarilo, están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado
\newpage
\quad
y donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, en los que el alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6) está opcionalmente sustituido con: hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino;
\quad
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6) donde los grupos alquilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde dichos anillos heterocíclico y heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado
\quad
o uno de R^{3} y R^{4} es como se ha definido anteriormente y el otro representa un grupo -NR^{1}R^{2} como se ha definido anteriormente;
\quad
R^{5} se selecciona entre: ciano, halo, alcoxi (C1-6) o alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con ciano o con uno o más átomos de flúor;
\quad
B representa un anillo cicloalquilo (C3-7), un arilo o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo;
\quad
R^{6} se selecciona entre halo, ciano, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un grupo alcanoilamino -N(R^{c})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{c} es hidrógeno o alquilo (C1-6) o R^{6} se selecciona entre alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6), donde los grupos alquilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre: ciano, flúor, hidroxi, alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, y
\quad
m es 0, 1, 2 ó 3 y cuando m es al menos 2 entonces dos sustituyentes en átomos de carbono adyacentes en el anillo B pueden representar juntos un grupo metilendioxi
\quad
y en el que A, L y n son como se han definido en la reivindicación 1.
y sales del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 3, en el que A se selecciona entre: fenilo, piridilo, tiazolilo, tiadiazolilo o pirimidinilo.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que B se selecciona entre: fenilo, 2,3-dihidro-indenilo, piperidinilo, piridilo, pirazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, benzodioxinilo, benzodioxolilo o tetrahidropiranilo
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que L se selecciona entre: -N(R^{8})C(O)N(R^{9})-, -N(R^{8})C(O)O- o -N(R^{8})C(O)CH_{2}-, donde R^{8} y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6).
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{1} y R^{2} son los dos hidrógeno o R^{1} es hidrógeno o alquilo (C1-6) y R^{2} es alquilo (C1-6)
donde el alquilo (C1-6) está opcionalmente sustituido con: hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di[alquil (C1-6)]amino, carbamoílo, alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6), donde R^{d} es hidrógeno o alquilo (C1-6), arilo (en particular fenilo), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros;
donde los grupos alcoxi (C1-6), monoalquilamino (C1-6) y -N(R^{d})C(O)alquilo (C1-6) están opcionalmente sustituidos con hidroxi; y
donde un anillo arilo, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4) o -C(O)CH_{2}Y, donde Y se selecciona entre hidroxi o di[alquil (C1-6)]amino.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{3} y R^{4} son los dos hidrógeno.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{6} se selecciona independientemente entre halo, ciano, oxo, cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado (opcionalmente sustituido con alquilo (C1-4)), -N(R^{c})C(O)alquilo (C1-4) donde R^{c} es hidrógeno o alquilo (C1-6) (particularmente alquilo (C1-4)), alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido hasta con tres grupos seleccionados independientemente entre halo) o alcoxi (C1-6) y m se selecciona entre 1 ó 2.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre:
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-[2-(trifluorometil)fenil]urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(2-fluorofenil)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3-fluorofenil)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(4-fluorofenil)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3-metoxifenil)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(2,5-difluorofenil)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-1,3-benzodioxol-5-ilurea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(2-metoxifenil)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(4-metoxifenil)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3,4-difluorofenil)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3-cianofenil)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3-clorofenil)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-ciclopentilurea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3,5-difluorofenil)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3-metilisoxazol-5-il)urea
N-(3-{[({3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}amino)carbonil]amino}fenil)acetamida
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato de fenilo
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(2-oxopiperidin-3-il)urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-(3-{[2-(metilamino)pirimidin-5-il]etinil}fenil)urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-(3-{[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]etinil}fenil)urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]pirimidin-5- il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(2-metoxietil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(3-metoxipropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(2-hidroxietil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-[3-({2-[(2-aminoetil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
N-[3-({2-[(3-aminopropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
N-2-(5-{[3-({[(5-terc-butilisoxazol-3-il)amino]carbonil}amino)fenil]etinil}pirimidin-2-il)glicinamida
N-3-(5-{[3-({[(5-terc-butilisoxazol-3-il)amino]carbonil}amino)fenil]etinil}pirimidin-2-il)-beta-alaninamida
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[2-(1H-imidazol-4-il)etil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(2-piridin-2-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[3-(isopropilamino)propil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(2-piridin-4-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(3-pipendin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-metilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(3-metilisotiazol-5-il)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(3-fluorofenil)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(4-metoxifenil)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(2-fluorofenil)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(2,5-difluorofenil)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(3,4-difluorofenil)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]-N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea
N-1,3-benzodioxol-5-il-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(4-fluorofenil)-N'-[3-({2=[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(3-clorofenil)-N'-[3-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-metilisoxazol-3-il)-N-[3-({2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N'-[3-({2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N'-[3-({2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-metilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N'-[3-({2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N'-[3-({2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-metilisoxazol-3-il)-N'-[4-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[4-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N'-[4-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N'-[4-({2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il} etinil)fenil]urea
N-(5-{[3-({[(5-terc-butilisoxazol-3-il)amino]carbonil}amino)fenil]etinil}pirimidin-2-il)-2-(2-metoxietoxi)aceta-
mida
N-{6-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]piridin-2-il}-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
N-{2-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]piridin-4-il}-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]-1,3-tiazol-2-il}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]-1,3-tiazol-2-il}-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-2-(2-metoxifenil)acetamida
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-2-fenilacetamida
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-2-(3-metoxifenil)acetamida
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-2-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]acetamida
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-2-(3-metilisoxazol-5-il)acetamida
N-{4-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-2-(2-metoxifenil)acetamida
N-{4-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-2-(3-metilisoxazol-5-il)acetamida
N-(3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil)-N'-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)urea
N-{6-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]pirimidin-4-il}-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
N'-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N-metilurea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(1-terc-butil-3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea
N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]piridin-3-il}-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
N-[3-({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]-N'-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]urea
N-(5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N'-[3-({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(3-metilisoxazol-5-il)-N'-[3-({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(2-metoxifenil)-N'-[3-({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(3-fluorofenil)-N'-[3-({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N'-{4-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N-metilurea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-fenilurea
N-[3-({2-[(4-aminobutil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(2-piperidin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[2-(isopropilamino)etil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[2-(2-hidroxietoxi)etil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]urea
N-{2-[(5-{[3-({[(5-terc-butilisoxazol-3-il)amino]carbonil}amino)fenil]etinil}pirimidin-2-il)amino]etil}-2-hidro-
xiacetamida
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
N'-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N-metil-N-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]urea
N-fenil-N'-[3-({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(5-metilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N-metilurea
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[2-(dimetilamino)-1-metiletil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea
{3-[(2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}carbamato de fenilo
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(4-terc-butil-1,3-tiazol-2-il)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-etil-1,3,4-tiadiazol-2-il)urea
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-isopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)urea
N-{3-[(2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea
N-(3-[(2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil)-N'-fenilurea
N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]piridin-3-il}-N'-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea;
N-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N'-[3-({2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea;
N-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N'-[3-({2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea
N-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N'-[3-({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea;
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(1-metil-2-morfolin-4-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea;
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[(1-glicoloylpirrolidin-2-il)metil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea;
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-(3-{[2-({[1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-2-il]metil}amino)pirimidin-5-il]etinil}
fenil)urea;
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(2-piperazin-1-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea;
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-[3-({2-[(3-piperazin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea;
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N-metil-N'-[3-({2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea;
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N-metil-N'-[3-({2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea;
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N-metil-N'-[3-({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea;
N-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N'-[3-({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea;
N-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N'-{3-[(2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}urea;
N-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N'-{3-[(2-{[2-(isopropilamino)etil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}
urea;
\global\parskip0.950000\baselineskip
N-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N'-[3-({2-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]
urea;
N-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N'-[3-({2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]
urea;
N-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N'-[3-({2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]pirimidin-5-il}etinil)fenil]urea;
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-(3-{[2-({2-[(2-hidroxi-1-oxo-etil)amino]etil}amino)-pirimidin-5-il]etinil}fenil)
urea;
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-(3-{[2-({3-[(2-hidroxietil)amino]propil}amino)pirimidin-5-il]etinil}fenil)urea;
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{3-[(2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}pirimidin-5-il)etinil]fenil}-N-metilurea;
N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]piridin-3-il}-N'-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)urea;
N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]piridin-3-il}-N'-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)urea;
N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]-1,3-tiazol-2-il}-N'-fenilurea;
N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]-1,3-tiazol-2-il}-N'-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)urea;
N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]-1,3-tiazol-2-il}-N'-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)urea;
N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]-1,3-tiazol-2-il}-N'-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)urea;
N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-N'-fenilurea;
N-{5-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-N'-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)urea;
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)urea;
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}N'-[5-(etiltio)-1,3,4-tiadiazol-2-il]urea;
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(1-terc-butil-1H-pirazol-4-il)urea;
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(3-isopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)urea;
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(5-isopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)urea;
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(1-etil-1H-pirazol-3-il)urea;
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)urea;
N-{3-[(2-aminopirimidin-5-il)etinil]fenil}-N'-[3-fluoro-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]urea o
N-{3-[(2-Aminopirimidin-5-il)etinil]-4-metilfenil}-N'(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)urea.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 10 junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 10, para uso como un medicamento.
13. Uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 10, en la preparación de un medicamento para uso como un inhibidor de la tirosina cinasa del receptor Tie2 en un animal de sangre caliente, tal como un hombre.
14. Uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 10, en la preparación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiangiogénico en un animal de sangre caliente, tal como un hombre.
15. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo, como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} L, el Anillo A y el Anillo B, n y m son, a menos que se indique otra cosa, como se han definido en la reivindicación 1) que comprende:
\global\parskip1.000000\baselineskip
(a)
Para compuestos de la fórmula I en los que L es -N(R^{8})C(O)N(H)-, la reacción de un compuesto de la fórmula II:
31
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{8}, n y A tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente salvo que se protege cualquier grupo funcional si es necesario, con un isocianato de la fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
32
en la que R^{6}, m y B tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente salvo que se protege cualquier grupo funcional si es necesario o
\vskip1.000000\baselineskip
(b)
Para compuestos de la fórmula I en los que L es -N(R^{8})C(O)N(H)-, la reacción de un compuesto de la fórmula II como se ha definido anteriormente con un carbamato de arilo de la fórmula III:
\vskip1.000000\baselineskip
33
en la que Ar es un grupo arilo adecuado y R^{6}, m y B tienen cualquiera del os significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario; o
\vskip1.000000\baselineskip
(c)
Para compuestos de la fórmula I en los que L es N(R^{8})C(O)-O-, la reacción de un compuesto de la fórmula II como se ha definido anteriormente con un compuesto de la fórmula XI:
\vskip1.000000\baselineskip
34
en la que Lg^{1} es un grupo desplazable adecuado y R^{6}, m y B tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que se protege cualquier grupo funcional si es necesario; o
\newpage
(d)
Para compuestos de la fórmula I en los que L es N(R^{8})C(O)C(R^{a}R^{b}), la reacción de un compuesto de la fórmula II como se ha definido anteriormente con un compuesto de la fórmula IX:
35
en la que Lg^{2} es un grupo desplazable adecuado, R^{x}-C(O)-O- o R^{x}-O-(donde R^{x} es un grupo alquilo o arilo adecuado) y R^{6}, R^{a}, R^{b}, m y B tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario; o
\vskip1.000000\baselineskip
(e)
Para compuestos de la fórmula I en los que L es -N(R^{8})C(O)N(H)-, la reacción de un compuesto de la fórmula II como se ha definido anteriormente con una tricloroacetilamina de la fórmula XIII:
36
en la que R^{6}, m y B tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente salvo que se protege cualquier grupo funcional si es necesario o
\vskip1.000000\baselineskip
(f)
Para compuestos de la fórmula I en los que L es -C(R^{a}R^{b})C(O)N(R^{9})-, la reacción de un compuesto de la fórmula XIV:
\vskip1.000000\baselineskip
37
en la que Lg^{2} es un grupo desplazable, adecuado, como se ha descrito anteriormente y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{a}, R^{b}, n y A tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente salvo que se protege cualquier grupo funcional si es necesario, con una amina de la fórmula XV:
\vskip1.000000\baselineskip
38
en la que R^{6}, R^{9}, m y B tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente salvo que se protege cualquier grupo funcional si es necesario o
\newpage
(g)
La reacción de un compuesto de la fórmula XVI:
39
en la que Lg^{3} es un grupo desplazable adecuado, metilsulfonilo, metiltio o ariloxi y R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, n, m. A, B y L tienen los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con una amina de la Fórmula HNR^{1}R^{2}, en la que R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario; o
(h)
La reacción de un compuesto de la fórmula XVII:
40
en la que Lg^{4} es un grupo desplazable adecuado o un grupo sulfoniloxi y R^{5}, R^{6}, n, m, A, B y L tienen los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con un alquino de la Fórmula XVIII:
41
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente salvo que se protege cualquier grupo funcional si es necesario o
(i)
Para compuestos de la fórmula I en los que L es -N(H)C(O)N(R^{9})-, la reacción de un isocianato de la fórmula XIX:
42
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, n y A tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente salvo que se protege cualquier grupo funcional si es necesario, con una amina de la fórmula XV como se ha definido anteriormente o
(j)
Para compuestos de la fórmula I en los que L es -N(H)C(O)N(R^{9})-, la reacción de un compuesto de la fórmula XX:
43
en la que Ar es un grupo arilo adecuado y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, n y A tienen los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con una amina de la Fórmula XV como se ha definido anteriormente.
y después, si es necesario :
i)
conversión de un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I);
ii)
retirada de cualquier grupo protector
iii)
formación de una sal.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un compuesto seleccionado entre las Fórmulas II, XIV, XVI, XIX y XX como se ha definido en la reivindicación 15, en el que A es un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo
o un compuesto de Fórmula VIc:
44
o una sal del mismo, en el que A es un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo; tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, L, m, el Anillo B y n son como se han definido en la reivindicación 1, y Lg^{2} es hidroxilo o halógeno y Lg^{3} es halógeno, metilsulfonilo, metiltio o ariloxi.
ES04806139T 2003-12-24 2004-12-20 Pirimidinas con actividad tie2 (tek). Expired - Lifetime ES2317079T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0330000 2003-12-24
GB0330000A GB0330000D0 (en) 2003-12-24 2003-12-24 Compounds
GB0416849 2004-07-29
GB0416849A GB0416849D0 (en) 2004-07-29 2004-07-29 Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2317079T3 true ES2317079T3 (es) 2009-04-16

Family

ID=34712715

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04806139T Expired - Lifetime ES2317079T3 (es) 2003-12-24 2004-12-20 Pirimidinas con actividad tie2 (tek).

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20080108608A1 (es)
EP (1) EP1737463B1 (es)
JP (1) JP2007517007A (es)
AR (1) AR046795A1 (es)
AT (1) ATE415970T1 (es)
DE (1) DE602004018193D1 (es)
ES (1) ES2317079T3 (es)
TW (1) TW200526597A (es)
UY (1) UY28701A1 (es)
WO (1) WO2005060970A1 (es)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7776869B2 (en) * 2004-10-18 2010-08-17 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted alkyne compounds and method of use
US20080146599A1 (en) * 2005-02-01 2008-06-19 Astrazeneca Ab Pyrimidine Compounds Having Tie-2 (Tek) Inhibitory Activity
EP1863805A1 (en) * 2005-02-01 2007-12-12 AstraZeneca AB Pyrimidine compounds having tie2 (tek) inhibitory activity
GB0502418D0 (en) * 2005-02-05 2005-03-16 Astrazeneca Ab Compounds
JP2008534565A (ja) * 2005-03-31 2008-08-28 アストラゼネカ アクチボラグ Ｔｉｅ２阻害活性のあるアミノピリミジン誘導体
JP5200939B2 (ja) * 2005-12-23 2013-06-05 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 二環式ヘテロアリール化合物
KR20090018104A (ko) 2006-05-08 2009-02-19 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 아세틸렌계 헤테로아릴 화합물
EP2024366B1 (en) 2006-05-08 2015-09-16 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Monocyclic heteroaryl compounds
US8558002B2 (en) * 2006-11-16 2013-10-15 Allergan, Inc. Sulfoximines as kinase inhibitors
EP2070929A1 (en) * 2007-12-11 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkynylaryl compounds and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
EP2307456B1 (en) 2008-06-27 2014-10-15 Amgen Inc. Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis
JP5590040B2 (ja) 2008-11-12 2014-09-17 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤としてのピラジノピラジンおよび誘導体
ES2444433T3 (es) * 2008-11-14 2014-02-25 Concert Pharmaceuticals, Inc. Derivados de dioxopiperidinil-ftalimida sustituidos
US9045453B2 (en) 2008-11-14 2015-06-02 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
EP2922838B1 (en) 2012-10-22 2018-03-14 Concert Pharmaceuticals Inc. Solid forms of {s-3-(4-amino-1-oxo-isoindolin-2-yl)(piperidine-3,4,4,5,5-d5)-2,6-dione} .
CA2815506C (en) 2012-12-12 2018-12-11 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 3-(imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-n-{4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl}benzamide mono hydrochloride
ES2747249T3 (es) * 2014-07-17 2020-03-10 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Derivados de 1-(5-(terc-butil)isoxazol-3-il)-3-(4-((fenil)etinil)fenil)urea y compuestos relacionados como inhibidores de FLT3 para el tratamiento de cáncer
AU2018299536B2 (en) * 2017-07-13 2022-06-02 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Salt of substituted urea derivative and use thereof in medicine
WO2023107705A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk12 inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5154728B2 (ja) * 2000-07-24 2013-02-27 クレニツキー・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 神経栄養活性を有する置換５−アルキニルピリミジン
WO2003029209A2 (en) * 2001-10-02 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US20030225273A1 (en) * 2002-03-21 2003-12-04 Michaelides Michael R. Thiopyrimidine and isothiazolopyrimidine kinase inhibitors
DE602004015509D1 (de) * 2003-12-24 2008-09-11 Astrazeneca Ab Pyrimidine mit tie2 (tek) aktivität

Also Published As

Publication number Publication date
AR046795A1 (es) 2005-12-21
WO2005060970A1 (en) 2005-07-07
UY28701A1 (es) 2005-07-29
EP1737463B1 (en) 2008-12-03
DE602004018193D1 (de) 2009-01-15
ATE415970T1 (de) 2008-12-15
HK1102425A1 (en) 2007-11-23
EP1737463A1 (en) 2007-01-03
JP2007517007A (ja) 2007-06-28
US20080108608A1 (en) 2008-05-08
TW200526597A (en) 2005-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2309591T3 (es) Pirimidinas con actividad tie2(tek).
ES2317079T3 (es) Pirimidinas con actividad tie2 (tek).
ES2221904T3 (es) Imidazolo-5-il-2-anilino-pirimidinas como agentes para la inhibicion de la proliferacion celular.
US20080194552A1 (en) Aminopyrimidine Derivatives With Tie2 Inhibiting Activity
ES2328042T3 (es) Derivados de pirazol como unhibidores de los receptores tirosina cinasa.
US20080153838A1 (en) Compounds Having Tie2 (Tek) Activity
ES2340093T3 (es) Derivados pirazina y piridina como inhibidores de cinasa mnk.
ES2855135T3 (es) Amidas heterocíclicas como inhibidores de quinasa
AU2007287428B2 (en) Morpholino pyrimidine derivatives useful in the treatment of proliferative disorders
ES2378772T3 (es) Derivados de quinazolina
ES2346288T3 (es) 2,4-di(hetero-)arilamino(-oxi)-5-pirimidinas sustituidas como agentes antineoplasicos.
JP2009525337A (ja) Ｊａｋ−２調節因子としての４−アリール−２−アミノ−ピリミジン類又は４−アリール−２−アミノアルキル−ピリミジン類と使用方法
ES2305548T3 (es) Agentes terapeuticos anti-angiogenicos.
JP2007522145A (ja) 化合物
US20080146599A1 (en) Pyrimidine Compounds Having Tie-2 (Tek) Inhibitory Activity
US20100048543A1 (en) Pyrimidine compounds having ties (tek) inhibitory activity
ES2393215T3 (es) Derivados de morfolino pirimidina útiles en el tratamiento de trastornos proliferativos
ES2300977T3 (es) Tieno- y tiazolo(2,3-d)pirimidinas y (2,3-c)piridinas sustituidas como inhibidores de tie2.
HK1102425B (en) Pyrimidines with tie2 (tek) activity
CN101137652A (zh) 具有tie2（tek）抑制活性的嘧啶化合物
CN101151261A (zh) 具有tie2（tek）抑制活性的嘧啶化合物
HK1102045B (en) Pyrimidines with tie2 (tek) activity
CN101437811A (zh) 喹啉衍生物