ES2305548T3 - Agentes terapeuticos anti-angiogenicos. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de Fórmula I: (Ver fórmula) en la que: -L- representa un doble enlace y r y s cada uno representa 1 o -L- representa un triple enlace y r y s cada uno representa 0; G se selecciona de O, S y NR 5 ; Y se selecciona de N y CR 6 ; Q 1 se selecciona de arilo y heteroarilo, y en la que Q 1 está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), alquenil(2-6C)oxi, alquinil(2-6C)oxi, alquil(1-6C)tio, alquil (1-6C)sulfinilo, alquil(1-6C)sulfonilo, alquil(1-6C)amino, di-[alquil (1-6C)]amino, alcoxi(1-6C)carbonilo, N-alquil(1- 6C)carbamoílo, N,N-di-[alquil (1-6C)]carbamoílo, alcanoíl (2-6C), alcanoil(2-6C)oxi, alcanoil(2-6C)amino, N-alquil (1-6C)-alcanoil(2-6C)amino, alquenoil(3-6C)amino, N-alquil (1-6C)-alquenoil (3-6C)amino, alquinoil(3-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alquinoil(3-6C)amino, N-alquil (1-6C)sulfamoílo, N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoílo, alcano(1-6C)sulfonilamino, N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino, de un grupo de fórmula: - X 1 - R 7 en la que X 1 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R 8 ), en el que R 8 es hidrógeno o alquilo (1-6C), y R 7 es halógeno-alquilo (1-6C), hidroxi-alquil(1-6C), alcoxi (1-6C)-alquil(1-6C), ciano-alquil (1-6C), amino-alquil(1- 6C), alquil(1-6C)amino-alquilo (1-6C) o di-[alquil(1-6C)]amino-alquil (1-6C), y de un grupo del fórmula: - X 2 - Q 2 en la que X 2 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(R 9 ), CO, CH(OR 9 ), CON(R 9 ), N(R 9 )CO, N(R 9 )CON(R 9 ), SO2N(R 9 ), N(R 9 )SO2, C(R 9 )2O, C(R 9 )2S y N(R 9 )C(R 9 )2, en las que R 9 es hidrógeno o alquilo (1-6C), y Q 2 es arilo, aril-alquil(1-6C), heteroarilo, heteroarilo-alquilo (1-6C), heterociclilo o heterociclilo-alquilo (1-6C) que opcionalmente lleva 1, 2 o 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de trifluorome-tilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), alquenil(2-6C)oxi, alquinil(2-6C)oxi, alquil(1-6C)tio, alquil(1-6C)sulfinilo, alquil(1-6C)sulfoni-lo, alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, alcoxi(1-6C)carbonilo, N-alquil(1-6C)carbamoílo, N,N-di-[alquil (1-6C)] carbamoílo, alcanoílo (2-6C), alcanoíl(2-6C)oxi, alcanoíl(2-6C)amino, N-alquil (1-6C)-alcanoíl(2-6C)amino, N-alquil( 1-6C)sulfamoílo, N,N-di-[alquil (1-6C)]sulfamoílo, alcano(1-6C)sulfonilamino y N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C) sulfonilamino,o de un grupo de fórmula: - X 3 - R 10 en la que X 3 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R 11 ), en el que R 11 es hidrógeno o alquilo (1-6C), y R 10 es halógeno-alquilo (1-6C), hidroxi-alquil (1-6C), alcoxi (1-6C)-alquilo (1-6C), ciano-alquil (1-6C), amino-alquil (1-6C), alquil(1-6C)amino-alquilo (1-6C) o di-[alquil (1-6C)]amino-alquil (1-6C), y ...

Description

Agentes terapéuticos anti-angiogénicos.
Esta invención se refiere a compuestos, o a una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que poseen actividad antiangiógena y son por consiguiente útiles en los métodos de tratamiento de enfermedades asociadas a la angiogénesis en el cuerpo animal o humano. La invención también se refiere a procedimiento para la preparación de los compuestos, a las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos como ingrediente activo, a los métodos para la utilización de los compuestos en la preparación de los medicamentos para su utilización en la producción de efectos antiangiógenos en animales de sangre caliente tales como los seres humanos.
La 4-[2-(6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)vinil]pirimidin-2-amina se da a conocer en Chemical Abstracts Service Columbus, Ohio, US, XP002277085 & "Interchim Intermediate", Montlucan, Francia, 9 de Julio de 2002.
La receptora de Tie2 tirosina cinasa (también conocida como TEK) se expresa principalmente en células endoteliales y hematopoyéticas y es esencial para la formación y mantenimiento del vaso (Jones, N. et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2001: 2, 257-67).
La angiogénesis es un proceso fundamental definido como la generación de nuevos vasos sanguíneos del sistema vascular existente. Es un proceso biológico complejo vital todavía requerido para la formación y funciones fisiológicas de prácticamente todos los órganos. Normalmente es de naturaleza transitoria y está controlado por el equilibrio local de factores angiógenos y angioestáticos en un proceso multietapa que implica el crecimiento rápido del vaso, la ramificación y la formación del túbulo por las células endoteliales (lo que implica procesos tales como la activación de células endoteliales (EC), la desestabilización del vaso, la síntesis y liberación de enzimas degradadoras, la migración de EC, la proliferación de EC, la organización de EC y la diferenciación y maduración del
vaso).
La angiogénesis normal desempeña una función importante en una variedad de procesos y está bajo control severo. En el adulto, la angiogénesis fisiológica está muy confinada a la cicatrización de la herida y a varios componentes de la función reproductiva femenina y al desarrollo embrionario. En la angiogénesis indeseable o patológica, el equilibrio local entre los factores angiógenos y angioestáticos está desregulada lo que conduce a la formación de vasos sanguíneos inapropiados y/o estructuralmente anormales. La angiogénesis patológica ha sido asociada a enfermedades que incluyen la retinopatía diabética, la psoriasis, el cáncer, la artritis reumatoide, el ateroma, el sarcoma de Kaposi y el hemangioma (Fan et al., 1995, Trends Pharmacology. Science. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). En el cáncer, el crecimiento de tumores primarios y secundarios más allá de 1-2 mm^{3} requiere angiogénesis (Folkman, J. New England Journal of Medicine 1995; 33, 1757-1763).
En enfermedades tales como el cáncer en las que la evolución depende de la angiogénesis aberrante, el bloqueo del proceso puede conducir a la prevención del avance de la enfermedad (Folkman, J. 1995, Nature Medicine. 1: 27-31). En la bibliografía científica se describen muchos factores que se cree que desempeñan funciones críticas importantes en la regulación de la angiogénesis. Dos clases principales de factores angiógenos son el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y las angiopoyetinas. Estos grupos polipéptido interactúan con sus respectivos receptores (tirosina cinasas transmembranarias que son predominantemente células endoteliales específicas) e inducen respuestas celulares mediante transducción de señal mediada por el ligando. Se ha especulado que VEGF y las angiopoyetinas cooperan para regular varios aspectos del proceso angiógeno durante tanto la angiogénesis normal como la patológica mediante señalización por sus respectivos receptores.
Las tirosina cinasas receptoras (RTK) son importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la membrana plasmática de las células. Estas moléculas transmembranarias de manera característica consisten en un dominio de fijación al ligando extracelular conectado mediante un segmento en la membrana plasmática a un dominio de tirosina cinasa intracelular. La fijación del ligando al receptor produce estímulo de la actividad de la tirosina cinasa asociada al receptor que conduce a la fosforilación de los restos de tirosina tanto en el receptor como en otras moléculas intracelulares. Estos cambios en la fosforilación de tirosina inician una cascada de señalización que conduce a una variedad de respuestas celulares. Hasta la fecha, se han identificado al menos diecinueve subfamilias distintas de RTK, definidas por la homología de secuencia de aminoácidos. Una de estas subfamilias está actualmente comprendida por el receptor de tirosina cinasa de tipo fms, Flt o Flt1, el receptor que contiene el dominio de inserción de la cinasa, KDR (también denominado Flk-1), y otro receptor de tirosina cinasa de tipo fms, Flt4. Dos de estos RTK relacionados, Flt y KDR, se ha demostrado que se unen a VEGF con gran afinidad (De Vries et al., 1992, Science 255: 989-991; Terman et al., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). La fijación de VEGF a estos receptores expresados en células heterólogas se ha asociado a cambios en el estado de fosforilación de la tirosina de las proteínas celulares y de los flujos de calcio.
Recientemente se ha identificado una segunda familia de receptores específicos de células predominantemente endoteliales que regulan la desestabilización del vaso y la maduración. Los receptores Tie y sus ligandos, las angiopoyetinas, cooperan estrechamente con VEGF tanto durante la angiogénesis normal como patológica. Los receptores transmembranarios Tie1 y Tie2, constituyen una familia de receptores de tirosina cinasa específicos de la célula endotelial implicados en el mantenimiento de la integridad del vaso sanguíneo y que están implicados en la excrecencia angiógena y la remodelación del vaso. Estructuralmente Tie1 y Tie2 comparten numerosas características (p. ej. los dominios intracelulares de ambos de estos receptores cada uno contiene un dominio de tirosina cinasa interrumpido por una zona de inserción de cinasa) y de este modo constituye una subfamilia distinta de RTK. La identidad de la secuencia completa entre los receptores Tie1 y Tie2 a nivel del aminoácido es del 44% mientras que sus dominios intracelulares presentan el 76% de homología. La destrucción dirigida del gen Tie1 produce un fenotipo letal caracterizado por una extensa hemorragia y escasa integridad del microvaso (Puri, M. et al. 1995 EMBO Journal: 14:5884-5891). Ratones transgénicos con insuficiencia de defectos de presentación de Tie2 en el crecimiento rápido del vaso y en la remodelación y presentación de un fenotipo letal a mitad de la gestación (E9.5-10.5) originada por defectos graves en el sistema vascular embrionario (Sato, T. et al. 1995 Nature 370:
70-74).
Hasta la fecha no se ha identificado ningún ligando para Tie1 y se sabe poco con respecto a sus capacidades de señalización. Sin embargo, se cree que Tie1 influye en la señalización de Tie2 por heterodimerización con el receptor de Tie2 (modulando por consiguiente potencialmente la capacidad de Tie2 para autofosforilar (Marron, M. et al. 2000 Journal of Biological Chemistry: 275, 39741-39746) y recientes estudios del receptor híbrido Tie1 han indicado que Tie-1 puede inhibir la apoptosis mediante la serie de reacciones de transducción de la señal de PI 3 cinasa/Akt (Kontos, C.D., et al., 2002 Molecular and Cellular Biology: 22, 1704-1713). En cambio, numerosos ligandos, denominados angiopoyetinas se han identificado para Tie2 de los cuales la angiopoyetina 1 (Ang1) es la mejor caracterizada. La fijación de Ang1 provoca la fosforilación de la tirosina del receptor de Tie2 por autofosforilación y subsiguiente activación de sus vías de señalización mediante la transducción de señal. Se ha descrito que la Ang2 antagoniza estos efectos en las células endoteliales (Maisonpierre, P. et al. 1997 Science: 277, 55-60). La modificación genética y la manipulación transgénica de Tie2 y sus ligandos sugiere que el control espacial y temporal de la señalización de Tie2 es imperativo para el correcto desarrollo del nuevo sistema vascular. Existen también artículos de al menos otros dos ligandos (Ang3 y Ang4) así como la posibilidad de heterodimerización entre los ligandos de angiopoyetina que tiene potencial para modificar su actividad (agonística/antagonística) en asociación con el receptor. La activación del receptor de Tie2 por Ang1 inhibe la apoptosis (Papapetropoulos, A., et al., 2000 Journal of Biological Chemistry: 275 9102-9105), estimula el crecimiento rápido en las células vasculares endoteliales (Witzenbicher, B., et al., 1998 Journal of Biological Chemistry: 273, 18514-18521) e in vivo estimula la maduración de los vasos sanguíneos durante la angiogénesis y reduce la permeabilidad y consiguiente pérdida en los microvasos del adulto (Thurston, G. et al., 2000 Nature Medicine: 6, 460-463). Así activado el receptor Tie2 se señala que está implicado en la ramificación, crecimiento rápido y excrecencia de nuevos vasos y recuperación e interacción de las células del soporte periendotelial importantes en el que mantenimiento de la integridad de los vasos y sobre todo parece que es coherente con la estimulación de la estabilidad de los microvasos. La ausencia de la activación de Tie2 o la inhibición de la autofosforilación de Tie2 puede conducir a una pérdida de estructura vascular y contactos de la matriz/célula (Brindle, N., en imprenta, 2002) y a su vez puede desencadenar la muerte de la célula endotelial, especialmente en ausencia de estímulos de supervivencia o crecimiento. Basándose en los efectos descritos anteriormente debido a la actividad de Tie2 cinasa,la inhibición de Tie2 cinasa puede proporcionar un efecto antiangiógeno y de este modo tiene aplicación en la terapia de enfermedades asociadas con la angiogénesis patológica. Se ha demostrado que la expresión de Tie2 aumenta en el sistema neovascular de una variedad de tumores (p. ej. Peters, K.G. et al, (British Journal of Cancer 1998; 77,51-56) que sugiere que la inhibición de la actividad de Tie2 cinasa producirá actividad antiangiógena. En apoyo de esta hipótesis, los estudios con el receptor Tie2 soluble (dominio extracelular) (Pengnian, L. et al., 1997, Journal of Clinical Investigation 1997: 100, 2072-2078 y Pengnian, L. et al., 1998, Proceedings of the National Academy of Sciences 1998: 95, 8829-8834) han presentado actividad antitumoral en modelos de tumor in vivo. Además estos experimentos también indican que la destrucción de la vía de señalización de Tie2 en un individuo sano normal puede ser bien tolerado ya que no se observaron toxicidades adversas en estos
estudios.
El examen de las muestras de cáncer de mama primario humano y de las líneas celulares de cáncer de mama humano y murino (Stratmann, A., et al., 2001, International Journal of Cancer:91,273-282) indican que las vías de angiogénesis tumoral que dependen de Tie2 pueden existir al lado de las vías que dependen de KDR y, de hecho, pueden operar tanto independientemente (Siemeister G., et al., 1999 Cancer Research: 59,3185-3191) así como de concierto entre sí (p. ej. se señala que VEGF A y Ang1 colaboran para inducir angiogénesis y producir vasos maduros sin pérdidas Thurston, G, et al., 1999 Science: 286,2511-2514). Es muy posible que una mezcla de dichos procesos angiógenos exista aún en un solo tumor.
Se ha demostrado también que Tie2 desempeña una función en la anomalía vascular denominada malformación venosa (VM) (Mulliken, J.B. & Young, A.E. 1998, Vascular Birthmarks: W. B. Saunders, Philadelphia). Dichos defectos pueden ser hereditarios o pueden surgir esporádicamente. Las VM se encuentran generalmente en la piel o en las membranas mucosas pero pueden afectar a cualquier órgano. Por lo general, las lesiones aparecen como masas vasculares, esponjosas, azul a púrpura compuestas por numerosos canales vasculares dilatados revestidos por células endoteliales. Entre las formas hereditarias de esta enfermedad el defecto más frecuente parece que es una mutación C2545T de Tie2 cinasa in la secuencia de codificación de Tie2 (Calvert, J.T., et al., 1999 Human Molecular Genetics: 8, 1279-1289), que produce una sustitución del aminoácido R849W en el dominio de la cinasa. El análisis de este Tie2 mutante indica que está constitutivamente activado incluso en ausencia de ligando (Vikkula, M., et al., 1996 Cell: 87,1181-1190).
Se ha descubierto asimismo que el aumento de la expresión de Tie2 en el paño sinovial vascular de las articulaciones artríticas en seres humanos, es coherente con la función de neovascularización inapropiada.
Dichos ejemplos proporcionan indicaciones adicionales a la inhibición de la fosforilación de Tie2 y la subsiguiente transducción de señal será útil en el tratamiento de trastornos y otras manifestaciones inapropiadas de neovascularización. Hasta la fecha únicamente unos pocos inhibidores de Tie2 son conocidos en la materia. Existe así una necesidad de identificar inhibidores adicionales de Tie2 que podrían aprovechar todo el potencial terapéutico de inhibición/modulación de las vías de señalización de Tie2.
Los autores han descubierto que determinados compuestos poseen actividad inhibidora para la tirosina cinasa del receptor Tie2 y por consiguiente poseen valor en el tratamiento de enfermedades asociadas a la angiogénesis patológica tales como el cáncer, la artritis reumatoide y otras enfermedades en las que la angiogénesis activa es
indeseable.
Según un primer aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de Fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1 
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
-L-
representa un doble enlace y r y s representan cada uno 1 o -L- representa un triple enlace y
r y s
representan cada uno 0;
G
se selecciona de O, S y NR^{5};
Y
se selecciona de N y CR^{6};
Q^{1}
se selecciona de arilo y heteroarilo,
y en la que Q^{1} está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), alquenil(2-6C)oxi, alquinil(2-6C)oxi, alquil(1-6C)tio, alquil(1-6C)sulfinilo, alquil(1-6C)sulfonilo, alquil(1-6C)amino, di-[alquil (1-6C)]amino, alcoxi(1-6C)carbonilo, N-alquil(1-6C)carbamoílo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoílo, alkanoílo (2-6C), alcanoil(2-6C)oxi, alcanoil(2-6C)amino, N-alquil (1-6C)-alcanoil(2-6C)amino, alquenoil(3-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alquenoil(3-6C)amino, alquinoil(3-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alquinoil(3-6C)amino, N-alquil(1-6C)sulfamoílo, N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoílo, alcano(1-6C)sulfonilamino, N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino, de un grupo de fórmula:
-X^{1}-R^{7}
en la que X^{1} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{8}), en el que R^{8} es hidrógeno o alquilo (1-6C), y R^{7} es halogeno-alquil(1-6C), hidroxi-alquil (1-6C), alcoxi (1-6C)-alquilo (1-6C), ciano-alquil(1-6C), amino-alquil(1-6C), alquil(1-6C)amino-alquilo (1-6C) o di-[alquil(1-6C)]amino-alquil (1-6C), y de un grupo del fórmula:
-X^{2}-Q^{2}
en la que X^{2} es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{9}), CO, CH(OR^{9}), CON(R^{9}), N(R^{9})CO, N(R^{9})CON(R^{9}), SO_{2}N(R^{9}), N(R^{9})SO_{2}, C(R^{9})_{2}O, C(R^{9})_{2}S y N(R^{9})C(R^{9})_{2}, en las que R^{9} es hidrógeno o alquilo (1-6C), y Q^{2} es arilo, arilalquil(1-6C), heteroarilo, heteroaril-alquil(1-6C), heterociclilo o heterociclil-alquil(1-6C) que opcionalmente lleva 1, 2 o 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo; alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), alquenil(2-6C)oxi, alquinil(2-6C)oxi, alquil(1-6C)tio, alquil(1-6C)sulfinilo, alquil(1-6C)sulfonilo, alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, alcoxi(1-6C)carbonilo, N-alquil(1-6C)carbamoílo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoílo, alcanoílo (2-6C), alcanoíl(2-6C)oxi, alcanoíl(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alcanoíl(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)sulfamoílo, N,N-di-[alquil (1-6C)]sulfamoílo, alcano(1-6C)sulfonilamino y N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino, o de un grupo de fórmula:
-X^{3}-R^{10}
en la que X^{3} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{11}), en el que R^{11} es hidrógeno o alquilo (1-6C), y R^{10} es halogeno-alquil(1-6C), hidroxi-alquil (1-6C), alcoxi (1-6C)-alquilo (1-6C), ciano-alquil (1-6C), amino-alquil (1-6C), alquil(1-6C)amino-alquilo (1-6C) o di-[alquil (1-6C)]amino-alquil(1-6C),
y cualquier grupo heterociclilo en Q^{2} opcionalmente lleva 1 o 2 sustituyentes oxo o tioxo;
R
se selecciona de hidrógeno, amino, hidroxi, halógeno, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), alquil(1-6C)amino, di-[alquil (1-6C)]amino, carboxi, alcoxi(1-6C)carbonilo y N-(heterociclilcicloalquil(C3-8))carbamoílo;
R^{1}
se selecciona de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxi, amino, mercapto, carbamoílo, alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), alquenil(2-6C)oxi, alquinil(2-6C)oxi, alquil(1-6C)tio, alquil(1-6C)sulfinilo, alquil(1-6C)sulfonilo, alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, alcoxi(1-6C)carbonilo, \underline{N}-alquil(1-6C)carbamoílo, \underline{N},\underline{N}-di-[alquil(1-6C)]carbamoílo, alcanoíl (2-6C), alcanoil(2-6C)oxi, alcanoil(2-6C)amino, \underline{N}-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino, alquenoil(3-6C)amino, N-alquil (1-6C)-alquenoil(3-6C)amino, alquinoil(3-6C)amino, \underline{N}-alquil(1-6C)-alquinoil(3-6C)amino, \underline{N}-alquil(1-6C)sulfamoílo, \underline{N},\underline{N}-di-alquil(1-6C)]sulfamoílo, alcano(1-6C)sulfonilamino y N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino;
R^{2}
se selecciona de hidrógeno, halógeno, amino, hidroxi, halógeno, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), alquil(1-6C)tio, alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, arilalquil(1-6C)amino, arilamino, heterociclilo y alcanoil(2-6C)amino;
R^{3}
se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-6C), hidroxi-alquil(1-6C), carboxi, alcoxi (1-6C)carbonilo, carbamoílo, \underline{N}-alquil(1-6C)carbamoílo, \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (1-6C)]carbamoílo y N-(heterociclil-cicloalquil(C3-8))carbamoílo;
R^{5}
es, independientemente, como se ha definido para R^{4} y R^{6}, con la condición de que R^{5} no sea halógeno;
R^{4} y R^{6} que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, isociano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, formilo, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo, alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), alquenil(2-6C)oxi, alquinil(2-6C)oxi, alquil(1-6C)tio, alquil(1-6C)sulfinilo, alquil(1-6C)sulfonilo, alquil(1-6C)amino, di-[alquil (1-6C)]amino, alcoxi(1-6C)carbonilo, \underline{N}-alquil(1-6C)carbamoílo, \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (1-6C)]carbamoílo, alcanoíl (2-6C), alcanoil(2-6C)oxi, alcanoil(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino, alquenoil(3-6C)amino, \underline{N}-alquil (1-6C)-alquenoil(3-6C)amino, alquinoil(3-6C)amino, \underline{N}-alquil(1-6C)-alquinoil(3-6C)amino, \underline{N}-alquil(1-6C)sulfamoílo, \underline{N},\underline{N}-di-[alquil(1-6C)]sulfamoílo, alcano(1-6C)sulfonilamino y N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino, o de un grupo de fórmula:
Q^{4}-X^{5}-
en la que X^{5} es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{12}), CO, CH(OR^{12}), CON(R^{12}), N(R^{12})CO, SO_{2}N(R^{12}), N(R^{12})SO_{2}, OC(R^{12})_{2}, SC(R^{12})_{2} y N(R^{12})C(R^{12})_{2}, en las que R^{12} es hidrógeno o alquilo (1-6C), y Q^{4} es arilo, aril-alquil(1-6C), cicloalquilo (3-7C), cicloalquil(3-7C)-alquil(1-6C), cicloalquenil(3-7C), cicloalquenil(3-7C)-alquil(1-6C), heteroarilo, heteroaril-alquil (1-6C), heterociclilo o heterociclil-alquil (1-6C),
y en la que los átomos de carbono contiguos en cualquier cadena de alquileno (2-6C) dentro de un sustituyente R^{4}, R^{5} o R^{6} están opcionalmente separado por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{13}), CO, CR(OR^{13}), CON(R^{13}), N(R^{13})CO, SO_{2}N(R^{13}), N(R^{13})SO_{2}, CH=CH y C\equivC en la que R^{13} es hidrógeno o alquilo (1-6C),
y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC\equivC- dentro de un sustituyente R^{4}, R^{5} o R^{6} opcionalmente lleva en el terminal CH_{2}= o en la posición HC\equiv un sustituyente seleccionado de halógeno, carboxi, carbamoílo, alcoxi(1-6C)carbonilo, N-alquil(1-6C)carbamoílo, N,N-di-[alquil (1-6C)]carbamoílo, amino-alquilo (1-6C), alquil(1-6C)amino-alquil (1-6C) y di-[alquil (1-6C)]amino-alquil (1-6C) o de un grupo de fórmula:
Q^{5}-X^{6}-
en la que X^{6} es un enlace directo o se selecciona de CO y N(R^{14})CO, en el que R^{14} es hidrógeno o alquilo (1-6C), y Q^{5} es arilo, aril-alquil (1-6C), heteroarilo, heteroaril-alquil (1-6C), heterociclilo o heterociclil-alquil(1-6C),
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y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{4}, R^{5} o R^{6} opcionalmente lleva en cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo (1-6C) o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoílo, alcoxi (1-6C), alquil(1-6C)tio, alquil(1-6C)sulfinilo, alquil(1-6C)sulfonilo, alquil(1-6C)amino, di-[alquilo (1-6C)]amino, alcoxi(1-6C)carbonilo, N-alquil(1-6C)carbamoílo, N,N-di-[alquil (1-6C)]carbamoílo, alcanoílo (2-6C), alcanoil(2-6C)oxi, alcanoil(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alcanoil (2-6C)amino, N-alquil(1-6C)sulfamoílo, N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoílo, alcano (1-6C)sulfonilamino y N-alquil (1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino, o de un grupo de fórmula:
-X^{7}-Q^{6}
en la que X^{7} es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{15}), CO, CH(OR^{15}), CON(R^{15}), N(R^{15})CO, SO_{2}N(R^{15}), N(R^{15})SO_{2}, C(R^{15})_{2}O, SC(R^{15})_{2} y N(R^{15})C(R^{15})_{2}, en las que R^{15} es hidrógeno o alquilo (1-6C), y Q^{6} es arilo, aril-alquil(1-6C), cicloalquilo (3-7C), cicloalquil(3-7C)-alquil (1-6C), cicloalquenilo (3-7C), cicloalquenil(3-7C)-alquil(1-6C), heteroarilo, heteroaril-alquil(1-6C), heterociclilo o heterociclil-alquil (1-6C),
y en la que cualquier arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo o cicloalquenilo dentro de un sustituyente en R^{4}, R^{5} o R^{6} lleva opcionalmente 1 o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), alquenil(2-6C)oxi, alquinil(2-6C)oxi, alquil(2-6C)tio, alquil(1-6C)sulfinilo, alquil(1-6C)sulfonilo, alquil(1-6C)amino, di-[alquil (1-6C)]amino, alcoxi(1-6C)carbonilo, N-alquil(1-6C)carbamoílo, N,N-di-[alquil (1-6C)]carbamoílo, alcanoílo (1-6C), alcanoil(2-6C)oxi, alcanoil(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)sulfamoílo, N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoílo, alcano(1-6C)sulfonilamino, N-alquil(1-6C)alcano(1-6C)sulfonilamino, de un grupo de fórmula:
-X^{8}-R^{16}
en la que X^{8} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{17}), en el que R^{17} es hidrógeno o alquilo (1-6C), y R^{16} es halógeno-alquil(1-6C), hidroxi-alquil (1-6C), alcoxi (1-6C)-alquil(1-6C), ciano-alquil (1-6C), amino-alquil (1-6C), alquil(1-6C)amino-alquilo (1-6C), di-[alquil (1-6C)]amino-alquil (1-6C), alcanoíl(2-6C)amino-alquil(1-6C) o alcoxi(1-6C)carbonilamino-alquil(1-6C) y de un grupo de fórmula:
-X^{9}-Q^{7}
en la que X^{9} es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{18}), CO, CH(OR^{18}), CON(R^{18}), N(R^{18})CO, SO_{2}N(R^{18}), N(R^{18})SO_{2}, C(R^{18})_{2}O, C(R^{18})_{2}S y N(R^{18})C(R^{18})_{2}, en las que R^{18} es hidrógeno o alquilo (1-6C), y Q^{7} es arilo, aril-alquil(1-6C), cicloalquilo (3-7C), cicloalquilo (3-7C)-alquilo (1-6C), cicloalquenilo (3-7C), cicloalquenil(3-7C)-alquil(1-6C), heteroarilo, heteroarilo-alquilo (1-6C), heterociclilo o heterociclil-alquil(1-6C) que opcionalmente lleva 1 o 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), alquenil(2-6C)oxi, alquinil(2-6C)oxi, alquil(1-6C)tio, alquil(1-6C)sulfinilo, alquil(1-6C)sulfonilo, alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, alcoxi(1-6C)carbonilo, N-alquil(1-6C)carbamoílo, N,N-di-[alquil (1-6C)]carbamoílo, alcanoílo (2-6C), alcanoíl(2-6C)oxi, alcanoíl(2-6C)amino, N-alquil (1-6C)-alcanoíl(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)sulfamoílo, N,N-di-[alquil (1-6C)]sulfamoílo, alcano(1-6C)sulfonilamino y N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)
sulfonilamino,
o cuando G es NR^{5}, R^{4} y R^{5} junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heteroarilo o heterociclilo, condensado de 5 o 6 elementos, y en el que dicho anillo condensado de 5 o 6 elementos opcionalmente lleva uno o más sustituyentes definidos para R^{4},
y cualquier anillo de heterociclilo condensado de 5 o 6 elementos formado de este modo lleva opcionalmente 1 o 2 sustituyentes oxo o tioxo,
y en el que cualquier grupo heterociclilo dentro de cualquier sustituyente R^{4}, R^{5} o R^{6} opcionalmente lleva 1 o 2 sustituyentes oxo o tioxo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
En esta memoria el término genérico "alquilo" incluye tanto grupos alquilo de cadena lineal como de cadena ramificada tales como propilo, isopropilo y terc-butilo. Sin embargo las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas solamente para la versión de cadena lineal, las referencias a grupos alquilo individuales de cadena ramificada tales como "isopropilo" son específicas solamente para la versión de cadena ramificada. Un convenio análogo aplica a otros términos genéricos, por ejemplo alcoxi (1-6C) incluye metoxi, etoxi, alquil(1-6C)amino incluye metilamino y etilamino, y di-[alquil (1-6C)]amino incluye dimetilamino y dietilamino.
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Debe entenderse que, siempre que pueden existir determinados compuestos de Fórmula I definidos anteriormente en las formas ópticamente activa o racémica en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquiera de dichas formas ópticamente activa o racémica que posee la actividad mencionada anteriormente. La síntesis de formas ópticamente activas puede realizarse por técnicas convencionales de química orgánica bien conocidas en la materia, por ejemplo por síntesis de materiales de partida ópticamente activos o por resolución de una forma racémica. Asimismo, la actividad mencionada anteriormente puede evaluarse utilizando las técnicas de laboratorio citadas más adelante.
Debe entenderse que, siempre que pueden existir determinados compuestos de Fórmula I definidos anteriormente en las formas geométricamente isómeras en virtud de uno o más dobles enlaces carbono-carbono, la invención incluye en su definición cualquiera de dichas formas geométricamente isómeras por ejemplo las formas E y Z que posee la actividad mencionada anteriormente.
Valores adecuados para los radicales genéricos citados anteriormente incluyen los señalados a continuación.
Un valor adecuado para cualquiera de los grupos Q' (Q^{1} a Q^{7}) cuando es arilo o para el grupo arilo dentro de un grupo Q' es, por ejemplo, fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo.
Un valor adecuado para cualquiera de los grupos Q' (Q^{4}, Q^{6} o Q^{7}) cuando es cicloalquilo (3-7C) o para el grupo cicloalquilo (3-7C) en un grupo Q' es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o biciclo[2.2.1]heptilo y un valor adecuado para cualquiera de los 'grupos Q' (Q^{4}, Q^{6} o Q^{7}) cuando es cicloalquenilo (3-7C) o para el grupo cicloalquenilo (3-7C) dentro de un grupo Q' es, por ejemplo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo.
Un valor adecuado para cualquiera de los grupos Q' (Q^{1}, Q^{2} o Q^{4} a Q^{7}) cuando es heteroarilo o para el grupo heteroarilo en un grupo Q' es, por ejemplo, un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 elementos o a menos que se especifique de otra manera, un anillo bicíclico de 9 o 10 elementos, con hasta cinco heteroátomos en el anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, que pueden, a menos que se especifique de otra manera, estar unidos al carbono o al nitrógeno. Preferiblemente el heteroarilo es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 elementos con hasta cinco heteroátomos en el anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, que pueden, a menos que se especifique de otra manera, estar unidos al carbono o al nitrógeno. Los anillos de heteroarilo adecuados incluyen, por ejemplo furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazenilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo o naftiridinilo. Preferiblemente furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazenilo.
El término "heterociclilo" tal como se utiliza en la presente memoria, por ejemplo para uno cualquiera de los grupos Q' (Q^{2} a Q^{7}) cuando es heterociclilo o para el grupo heterociclilo dentro de un grupo Q' significa un anillo monocíclico o bicíclico no aromático saturado o parcialmente saturado de 3 a 10 elementos con hasta cinco heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, que puede, a menos que se especifique de otra manera, estar unido al carbono o al nitrógeno, en el que un átomo de azufre del anillo puede estar oxidado para formar el o los S-óxido(s). Preferiblemente un heterociclilo es un anillo monocíclico no aromático saturado o parcialmente saturado de 5 o 6 elementos con 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, que puede, a menos que se especifique de otra manera, estar unido al carbono o al nitrógeno, en el que un átomo de azufre del anillo puede estar oxidado para formar el o los S-óxido(s). Los heterociclilos adecuados incluyen, por ejemplo oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 2,3-dihidro-1,3-tiazolilo, 1,3-tiazolidinilo, oxepanilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1,4-tiazinilo, 1-oxotetrahidrotienilo, 1,1-dioxotetrahidro-1,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo o tetrahidropirimidinilo, preferiblemente tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazinilo, piperidinilo o piperazinilo, más preferiblemente tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, pirrolidin-3-ilo, morfolino, 1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-ilo, piperidino, piperidin-4-ilo o piperazin-1-ilo. Un valor adecuado para dicho grupo que lleva sustituyentes 1 o 2 oxo o tioxo es, por ejemplo, 2-oxopirrolidinilo, 2-tioxopirrolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-tioxoimidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2,5-dioxoimidazolidinilo o 2,6-dioxopiperidinilo.
Un valor adecuado para un grupo Q' cuando es heteroaril-alquil (1-6C) es, por ejemplo, heteroarilmetilo, 2-heteroariletilo y 3-heteroarilpropilo. La invención comprende los correspondientes valores adecuados para los grupos Q' cuando, por ejemplo, en lugar de un grupo heteroaril-alquil(1-6C), está presente un grupo aril-alquil (1-6C) (tales como fenil-alquil (1-6C) por ejemplo bencilo o feniletilo), cicloalquil (3-7C)-alquil (1-6C), cicloalquenil (3-7C)-alquil (1-6C) o heterociclil-alquil (1-6C).
Un valor adecuado cuando G es NR^{5} y R^{4} y R^{5} junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heteroarilo o heterociclilo condensado de 5 o 6 elementos, incluyen por ejemplo los derivados divalentes de los anillos de heteroarilo y heterociclilo de 5 y 6 elementos mencionados anteriormente en la presente memoria para los grupos Q'' que contienen al menos 1 átomo de nitrógeno, por ejemplo, tiazolo, isotiazolo, 1,3-tiazolidino, pirrolidino, pirrolino, oxazolo, isoxazolo, pirazolino, piridino, pirimidino o piridazino. Como se comprenderá el anillo formado por R^{4} y R^{5} se condensa con el anillo que contiene G en la fórmula I para formar una estructura de anillo bicíclico 5,5 o 5,6, a modo de ejemplo R^{4} y R^{5} junto con los átomos a los que están unidos pueden formar, por ejemplo un imidazo[2,1-b][1,3]tiazolilo, anillo bicíclico condensado con 2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]tiazolilo o un anillo bicíclico condensado con imidazo[1,2-a]piridinilo.
Para evitar cualquier duda no existen sustituyentes X^{4} o Q^{3} marcados incluidos en esta memoria.
Los valores adecuados para cualquiera de los grupos R' (R^{1} a R^{18}), o para varios grupos dentro de un sustituyente R^{1} a R^{6} o para varios grupos dentro de Q^{1}:
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2
3 
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Cuando, como se definió anteriormente en la presente memoria, un grupo R^{6} forma un grupo de Fórmula Q^{4}-X^{5}- y, por ejemplo, X^{5} es un grupo que se une a OC(R^{12})_{2}, es el átomo de carbono, no el átomo de oxígeno, del grupo que se une a OC(R^{12})_{2} que está unido al anillo de piridina y el átomo de oxígeno está unido al grupo Q^{4}. Asimismo, cuando, por ejemplo un grupo CH_{3} dentro de un sustituyente R^{4}, R^{5} o R^{6} lleva un grupo de fórmula -X^{7}-Q^{6} y, por ejemplo, X^{7} es un grupo que se une a C(R^{15})_{2}O, es el átomo de carbono, no el átomo de oxígeno, del grupo que se une a C(R^{15})_{2}O que está unido al grupo CH_{3} y el átomo de oxígeno está unido al grupo Q^{6}.
Como se definió anteriormente en la presente memoria, los átomos de carbono contiguos en cualquier cadena de alquileno (2-6C) dentro de un sustituyente R^{4}, R^{5} o R^{6} pueden estar opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo tales como O, CON(R^{13}) o C\equivC. Por ejemplo, la inserción de un grupo C\equivC en la cadena de etileno dentro de un grupo 2-morfolinoetoxi da lugar a un grupo 4-morfolinobut-2-iniloxi y, por ejemplo, la inserción de un grupo CONH en la cadena de etileno dentro de un 3-metoxipropoxi grupo da lugar a, por ejemplo, un grupo 2-(2-metoxiacetamido)etoxi.
Cuando, como se definió anteriormente en la presente memoria, cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC\equivC- dentro de un sustituyente R^{4} R^{5} o R^{6} opcionalmente lleva en el terminal CH_{2}= o en la posición HC\equiv un sustituyente tal como un grupo de fórmula Q^{5}-X^{6}- en la que X^{6} es, por ejemplo, NHCO y Q^{5} es un grupo heterociclil-alquil (1-6C), los sustituyentes R^{3}, R^{4}, R^{5} o R^{6} adecuados así formados incluyen, por ejemplo, grupos N-[heterociclil-alquil(1-6C)]carbamoilvinilo tales como los grupos N-(2-pirrolidin-1-iletil)carbamoilvinilo o N-[heterociclil-alquil (1-6C)]carbamoiletinilo tal como el N-(2-pirrolidin-1-iletil)carbamoiletinilo.
Cuando, como se definió anteriormente en la presente memoria, cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{4}, R^{5} o R^{6} opcionalmente lleva en cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} uno o más halógenos o sustituyentes alquilo (1-6C), hay propiamente 1 o 2 halógenos o alquilo (1-6C) sustituyentes presentes en cada dicho grupo CH_{2} y hay propiamente 1, 2 o 3 de dichos sustituyentes presentes en cada dicho grupo CH_{3}.
Cuando, como se definió anteriormente en la presente memoria, cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{4}, R^{5} o R^{6} opcionalmente lleva en cada dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente como se definió anteriormente en la presente memoria, los sustituyentes adecuados formados de esta manera incluyen, por ejemplo, grupos heterociclil-alcoxi(1-6C) sustituidos con hidroxi tales como 2-hidroxi-3-piperidinopropoxi y 2-hidroxi-3-morfolinopropoxi, grupos amino-alcoxi (2-6C) sustituidos con hidroxi tales como 3-amino-2-hidroxipropoxi, grupos alquil(1-6C)amino-alcoxi (2-6C) sustituidos con hidroxi tal como 2-hidroxi-3-metilaminopropoxi, grupos di-[alquil (1-6C)]amino-alcoxi (2-6C) sustituidos con hidroxi tal como 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi, grupos heterociclil-alquil(1-6C)amino sustituidos con hidroxi tales como 2-hidroxi-3-piperidinopropilamino y 2-hidroxi-3-morfolinopropilamino, grupos amino-alquil(2-6C)amino sustituidos con hidroxi tal como 3-amino-2-hidroxipropilamino, grupos alquil (1-6C)amino-alquil(2-6C)amino sustituidos con hidroxi tales como 2-hidroxi-3-metilaminopropilamino, grupos di-[alquil (1-6C)]amino-alquil(2-6C)amino sustituidos con hidroxi tal como 3-dimetilamino-2-hidroxipropilamino, grupos alcoxi (1-6C) sustituidos con hidroxi tal como 2-hidroxietoxi, grupos alcoxi (1-6C) sustituidos con alcoxi (1-6C) tales como 2-metoxietoxi y 3-etoxipropoxi, grupos alcoxi (1-6C) sustituidos con alquil(1-6C)sulfonilo tal como 2-metilsulfoniletoxi y grupos alquil(1-6C)amino-alquil (1-6C) sustituidos con heterociclilo tales como 2-morfolinoetilaminometilo, 2-piperazin-1-iletilaminometilo y 3-morfolinopropil-aminometilo.
Cuando, como se definió anteriormente en la presente memoria, cualquier grupo cicloalquilo o cicloalquenilo dentro de un sustituyente R^{4}, R^{5} o R^{6} lleva opcionalmente uno o más sustituyente(s) como se definió anteriormente en la presente memoria, el sustituyente puede estar presente en cualquier grupo CH_{2} o CH dentro del grupo cicloalquilo o cicloalquenilo. Los sustituyentes adecuados formados así incluyen, por ejemplo, grupos cicloalquilo (3-7C) sustituidos con hidroxi tales como 1-hidroxiciclohex-1-ilo o 1-hidroxicicloprop-1-ilo, grupos cicloalquil (3-7C)-alquil (1-6C) tales como 2-(1-hidroxiciclohex-1-il)etilo, 2-(1-hidroxiciclohex-4-il)etilo, 3-(1-hidroxiciclohex-1-il)propilo o 3-(1-hidroxiciclopent-1-il)propilo o grupos cicloalquil (3-7C)-alcoxi (1-6C) tales como 2-(1-hidroxiciclohex-1-il)etoxi o 3-(1-hidroxiciclohex-1-il)propoxi.
Un grupo específico de compuestos de Fórmula I está representado por la Fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R, R^{1}, R^{2}, R^{3}, Y y Q^{1} son como se definieron anteriormente.
Un grupo específico de compuestos de Fórmula I está representado por la Fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, r, s, L, Y y Q^{1} son como se definieron anteriormente.
Los nuevos compuestos específicos de la invención incluyen, por ejemplo, los compuestos de la Fórmula I, II o III, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que, a menos que se indique de otra manera, cada uno de R, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, L, Y, G y Q^{1} tiene alguno de los significados definidos anteriormente en la presente memoria o en los párrafos (a) a (s):
(a) R se selecciona de hidrógeno, halógeno, carboxi, alcoxi(1-6C)carbonilo y N-(heterociclil-cicloalquil (3-8C))carbamoílo;
(b) R se selecciona de hidrógeno, bromo, carboxi, etoxicarbonilo, N-[4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil]carbamoílo,
(c) R^{1} se selecciona de hidrógeno, amino y alquilo (1-6C);
(d) R^{1} se selecciona de hidrógeno, amino y metilo;
(e) R^{2} se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, alquil(1-6C)tio, alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, arilalquil(1-6C)amino, arilamino, heterociclilo, alcanoil(2-6C)amino;
(f) R^{2} se selecciona de hidrógeno, cloro, hidroxi, amino, metiltio, metilamino, bencilamino, fenetilamino, anilino, morfolino, acetilamino y 2,2,dimetilpropanoilamino;
(g) R^{3} se selecciona de hidrógeno, carboxi, alcoxi(1-6C)carbonilo, hidroxialquil(1-6C), N-alquil(1-6C)carbamoílo y N-(heterociclil-cicloalquil (3-8C))carbamoílo;
(g) R^{3} se selecciona de hidrógeno, carboxi, metoxicarbonilo, hidroximetilo, N-metilcarbamoílo y N-[4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil]carbamoílo;
(h) R^{4} es hidrógeno;
(i) R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-6C), aril alquil(1-6C), carboxi-alquil (1-6C), heterociclil-alquil(1-6C) y amino-alquil(1-6C) en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por uno o más alquilo (1-6C);
(j) R^{5} se selecciona de hidrógeno, metilo, bencilo, carboximetilo y 2-pirrolidinetilo;
(k) R^{4} y R^{5} representan conjuntamente S-CH=CH, S-CH_{2}-CH_{2} o CH=CH-CH=CH en los que el S está unido al carbono que lleva R^{4} en el anillo;
(l) R^{6} se selecciona de hidrógeno y alquilo (1-6C);
(m) G es NR^{5};
(n) Y es N; y
(o) Q^{1} se selecciona de fenilo opcionalmente sustituido por halógeno o trifluorometilo.
Un grupo específico adicional de compuestos de Fórmula I está representado por la Fórmula III en la que R R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, r y s son como se definieron anteriormente y
R^{6} es hidrógeno,
R^{7} se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-6C), arilalquil(1-6C), carboxi-alquil(1-6C) y heterociclil-alquil (1-6C) y
Q se selecciona de fenilo opcionalmente sustituido por halógeno o trifluorometilo.
Los compuestos específicos de la presente invención comprenden uno o más de los siguientes:
4-[(E)-2-(6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)vinil]pirimidin-2-amina
2,2-dimetil-N-{4-[(E)-2-(6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)vinil]pirimidin-2-il}propanamida
N-{4-[(E)-2-(6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)vinil]pirimidin-2-il}acetamida
5-[(E)-2-(2-cloropirimidin-4-il)vinil]-6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol
5-[(E)-2-(2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)vinil]-6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol
4-{(E)-2-[6-(4-fluorofenil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il]vinil}pirimidin-2-ol
4-{(E)-2-[6-(4-fluorofenil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il]vinil}pirimidin-2-amina
4-{(E)-2-[6-(4-clorofenil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il]vinil}pirimidin-2-ol
4-{(E)-2-[6-(4-clorofenil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il]vinil}pirimidin-2-amina
4-{(E)-2-[6-(4-bromofenil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il]vinil}pirimidin-2-ol
4-{(E)-2-[6-(4-bromofenil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il]vinil}pirimidin-2-amina
4-((E)-2-{6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il}vinil)pirimidin-2-amina
5-bromo-4-[(E)-2-(6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)vinil]pirimidin-2-amina
N-{4-[(E)-2-(6-fenil-2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)vinil]pirimidin-2-il}acetamida
4-[(E)-2-(6-fenil-2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)vinil]pirimidin-2-amina
4-[(E)-2-(2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)vinil]pirimidin-2-amina
4-[(E)-2-(4-fenil-1H-imidazol-5-il)vinil]pirimidin-2-amina
2-amino-4-[(E)-2-(6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)vinil]pirimidina-5-carboxilato de etilo
ácido 2-amino-4-[(E)-2-(6-fenilimidazol[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)vinil]pirimidina-5-carboxílico
2-amino-N-[4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil]-4-[(E)-2-(6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)vinil]pirimidina-5-carboxamida
4-[(E)-2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-5-il)vinil]pirimidin-2-amina
4-[(E)-2-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-5-il)vinil]pirimidin-2-amina
ácido {5-[(E)-2-(2-aminopirimidin-4-il)vinil]-4-fenil-1H-imidazol-1-il}acético
4-{(E)-2-[4-fenil-1-(2-pirrolidin-1-iletil)-1H-imidazol-5-il]vinil}pirimidin-2-amina
N-bencil-4-[(E)-2-(6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)vinil]pirimidin-2-amina
N-metil-4-[(E)-2-(6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)vinil]pirimidin-2-amina
N-(1-feniletil)-4-[(E)-2-(6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)vinil]pirimidin-2-amina
\newpage
N-fenil-4-[(E)-2-(6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)vinil]pirimidin-2-amina
4-[(E)-2-(6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)vinil]pirimidin-2-ol
4-[(E)-2-(6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)vinil]pirimidina
4-metil-6-[(E)-2-(6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)vinil]pirimidin-2-amina
6-[(E)-2-(6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)vinil]pirimidin-4-amina
(2Z)-2-(2-aminopirimidin-4-il)-3-(6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)prop-2-enoato de metilo
ácido (2Z)-2-(2-aminopirimidin-4-il)-3-(6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)prop-2-enoico
(2Z)-2-(2-aminopirimidin-4-il)-N-[4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil]-3-(6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)prop-2-enamida
2-(2-aminopirimidin-4-il)-N-metil-3-(6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)acrilamida
2-(2-aminopirimidin-4-il)-3-(6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)prop-2-en-1-ol
4-[(E)-2-(4-fenil-1H-imidazol-5-il)etenil]piridina
4-[(E)-2-(4-fenil-1H-imidazol-5-il)etenil]pirimidina
4-[(E)-2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-5-il)etenil]pirimidina
4-[(Z)-2-(1-metil-4-fenil]-1H-imidazol-5-il)vinil]piridina
4-[(E)-2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-5-il)etenil]pirimidin-2-ol
N-metil-4-[(E)-2-(1-metil-4-fenil-1-H-imidazol-5-il)etenil]pirimidin-2-amina
4-[(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-5-il)etinil]-2-(metiltio)pirimidina
4-(1-metil-4-fenil-1H-imidazoil-5-il)etinil)pirimidin-2-amina
N-metil-4-[(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-5-il)etinil]pirimidin-2-amina o
4-[(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-5-il)etinil]pirimidina;
y una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Una sal adecuada farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula I es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de Fórmula I, por ejemplo una sal de adición de ácido con un ácido inorgánico u orgánico tal como el ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o maleico; o, por ejemplo, una sal de un compuesto de Fórmula I que sea suficientemente ácido, por ejemplo una sal de metal alcalino o alcalinotérreo tales como una sal de calcio o de magnesio o una sal de amonio o una sal con una base orgánica tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
Un compuesto específico según la presente invención es uno cualquiera de los compuestos descritos en los Ejemplos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, puede prepararse por cualquier procedimiento conocido por ser aplicable a la preparación de compuestos químicamente relacionados. Dichos procedimientos, cuando se utilizan para preparar un compuesto de Fórmula I se proporcionan como una característica adicional de la invención y se ilustran mediante las siguientes variantes representativas del procedimiento. Los materiales de partida necesarios pueden obtenerse por procedimientos convencionales de química orgánica. La preparación de dichos materiales de partida se describe junto con las siguientes variables representativas del procedimiento y dentro de los Ejemplos adjuntos. Alternativamente materiales de partida necesarios pueden obtenerse por procedimientos análogos a los ilustrados que están dentro de la experiencia corriente de un químico
orgánico.
Según un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, A, Q, G, Y, r y s son, a menos que se especifique de otra manera, como se definen en la fórmula I) procedimiento que
comprende:
(a)
para la preparación de aquellos compuestos de Fórmula I en la que L es un doble enlace, y r es 1 hacer reaccionar un compuesto de Fórmula IV
6
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, Y y r son como se definen en la Fórmula I con un compuesto de Fórmula V
7
en la que A, G, Q, R^{5} y R^{6} son como se define en la Fórmula I en presencia de una base por ejemplo, diisopropilamida de litio, n-butil-litio o etóxido sódico en presencia de un disolvente inerte adecuado tal como el éter, por ejemplo, tetrahidofurano o 1,4-dioxano, o un alcohol tal como etanol a una temperatura entre 0 y 150ºC, preferiblemente a una temperatura de 60-110ºC,
o alternativamente
(b)
hacer reaccionar un compuesto de Fórmula IV con un compuesto de Fórmula V en presencia de ácido por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido acético o ácido sulfúrico, con o sin la presencia de anhídrido acético o
(c)
para la preparación de aquellos compuestos de Fórmula I en la que L es un triple enlace y r y s son cada uno 0, hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VI
8
en la que R, R^{1}, R^{2} e Y son como se definió anteriormente y X representa un grupo saliente, por ejemplo halógeno, p. ej. yodo o bromo, con un compuesto de Fórmula VII
9
en la que G, Q^{1} y R^{4} son como se definieron anteriormente en presencia de un sistema de acoplamiento, por ejemplo un sistema cobre I/paladio II por ejemplo yoduro de cobre I y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo trietilamina, y en presencia de un disolvente inerte, por ejemplo éter, p. ej. THF a una temperatura 
\hbox{de 0-150ºC,
preferiblemente a una temperatura de
10-60ºC.}
En el procedimiento descrito en (A) anteriormente un producto intermedio de Fórmula
10
puede aislarse y a continuación deshidratarse para dar un compuesto de Fórmula I, por ejemplo reaccionando con un ácido fuerte, por ejemplo ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico.
Para la preparación de compuestos de fórmula I en la que R^{1} es amino, el compuesto de fórmula I puede tener R^{1} como un amino o como grupo protector amino, por ejemplo, t-butilamido. El grupo protector se suprime en el proceso de deshidratación. Este proceso se realiza de manera conveniente a una temperatura de 20 a 120ºC, preferiblemente a 100ºC. Los compuestos de fórmula I donde R^{1} es hidroxi se forman también en este proceso.
Los compuestos de fórmula I pueden purificarse utilizando una técnica convencional, tal como HPLC o recristalización.
Determinados compuestos de Fórmula I pueden convertirse en otros compuestos de Fórmula I mediante las reacciones químicas habituales conocidas por los expertos en materia de química orgánica, por ejemplo:
(i)
los ésteres pueden hidrolizarse a ácidos;
(ii)
los ácidos pueden reaccionar con aminas para dar amidas;
(iii)
los halógenos activados pueden ser desplazados por aminas;
(iv)
los ácidos pueden estar esterificados;
(v)
los ésteres pueden ser reducidos a alcoholes; y
(vi)
los sulfóxidos heterocíclicos y las sulfonas pueden ser desplazados con aminas.
Determinados compuestos de Fórmula I son capaces de existir en formas estereoisómeras. Debe entenderse que la invención abarca todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de fórmula I y sus mezclas incluyendo los racematos. Los tautómeros y sus mezclas también forman un aspecto de la presente invención.
Los isómeros pueden resolverse o separarse por técnicas convencionales, p. ej. cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden aislarse mediante la separación de un racémica o de otra mezcla de los compuestos utilizando técnicas convencionales (p. ej. cromatografía líquida quiral de alto rendimiento (HPLC)). Alternativamente los isómeros ópticos deseados pueden realizarse por reacción de los materiales de partida ópticamente activos apropiados en condiciones que no producirán racemización, o por derivación, por ejemplo con un ácido homoquiral seguido de separación de los derivados diastereómeros por medios convencionales (p. ej. HPLC, cromatografía sobre sílice) o puede realizarse con materiales de partida aquirales y reactivos quirales. Todos los estereoisómeros están incluidos dentro del alcance de la invención.
Los compuestos de la invención pueden aislarse de sus mezclas de reacción utilizando técnicas convencionales.
Se apreciará que en alguna de las reacciones mencionadas en la presente memoria puede ser necesario/deseable proteger algunos grupos sensibles en los compuestos. Los casos en los que la protección es necesaria o deseable y los métodos adecuados para la protección son conocidos por los expertos en la materia. Pueden utilizarse grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica habitual (para ilustración véase T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). por lo tanto, si los reactivos incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi puede ser deseable para proteger el grupo en alguna de las reacciones mencionadas en la presente memoria. Los grupos protectores pueden eliminarse por cualquier método conveniente como se describió en la bibliografía o es conocido por el químico experto como apropiado para la eliminación del grupo protector en cuestión, seleccionándose dichos métodos para efectuar la eliminación del grupo protector con alteraciones mínimas de los grupos en otra parte de la molécula.
Ejemplos específicos de grupos protectores se dan a continuación en aras de la conveniencia, en los que "inferior", como en, por ejemplo, alquilo inferior, significa que el grupo al que se aplica preferiblemente tiene 1-4 átomos de carbono. Debe entenderse que estos ejemplos no son exhaustivos. Donde se dan a continuación ejemplos específicos de métodos para la separación de los grupos protectores éstos no son asimismo no exhaustivos. La utilización de grupos protectores y de métodos de desprotección no mencionados de manera específica están, desde luego, dentro del alcance de la invención.
Un grupo protector carboxi puede ser el resto de un alcohol alifático o arilalifático que forma un éster o de un silanol que forma un éster (conteniendo dicho alcohol o silanol preferiblemente 1-20 átomos de carbono). Ejemplos de grupos protectores carboxi incluyen los grupos alquilo (1-12C) de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, isopropilo y terc-butilo); grupos alcoxi inferior alquilo inferior (por ejemplo, metoximetilo, etoximetilo e isobutoximetilo); grupos aciloxi inferior alquilo inferior, (por ejemplo, acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo y pivaloiloximetilo); grupos alcoxicarboniloxi inferior alquilo inferior (por ejemplo, -metoxicarboniloxietilo y 1-etoxi-carboniloxietilo); grupos aril-alquilo inferior (por ejemplo, bencilo, 4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, bencidrilo y ftalidilo); grupos tri(alquilo inferior)sililo (por ejemplo, trimetilsililo y terc-butildimetilsililo); grupos tri(alquilo inferior)sililo-alquilo inferior (por ejemplo, trimetilsililetilo); y grupos alquenilo (2-6C) (por ejemplo alilo). Los métodos particularmente apropiados para la eliminación de los grupos protectores carboxilo incluyen por ejemplo la escisión catalizada por ácido, base, metal o enzimas.
Ejemplos de grupos protectores hidroxi incluyen grupos alquilo inferior (por ejemplo, terc-butilo), grupos alquenilo inferior (por ejemplo, alilo); grupos alcanoílo inferior (por ejemplo acetilo); grupos alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, terc-butoxicarbonilo); grupos alqueniloxicarbonilo (por ejemplo, aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo); grupos tri(alquilo inferior)sililo (por ejemplo trimetilsililo y terc-butildimetilsililo) y aril-alquilo inferior (por ejemplo, bencilo).
Ejemplos de grupos protectores amino incluyen grupos formilo, aril-alquilo inferior (por ejemplo, bencilo y bencilo sustituido, 4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo y 2,4-dimetoxibencilo, y trifenilmetilo); grupos di-4-anisilmetilo y furilmetilo; alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, terc-butoxicarbonilo); alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo, aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo); trialquilsililo (por ejemplo, trimetilsililo y terc-butildimetilsililo); alquilideno (por ejemplo, metilideno) y bencilideno y grupos bencilideno sustituidos.
Los métodos apropiados para la eliminación de los grupos protectores hidroxi y amino incluyen, por ejemplo, la hidrólisis catalizada por ácido, base, metal o enzimas para grupos tal como 2-nitrobenciloxicarbonilo, hidrogenación para grupos tal como bencilo y fotolíticamente para grupos tal como 2-nitrobenciloxicarbonilo.
Se apreciará también que determinados de los varios sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención puedan introducirse mediante reacciones de sustitución aromática o generarse por modificaciones convencionales del grupo funcional antes o inmediatamente después del procedimiento mencionado anteriormente, y como tal se incluyen en el aspecto del procedimiento de la invención. Dichas reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente mediante una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y condiciones de reacción para dichos procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los ejemplos específicos de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro utilizando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo utilizando, por ejemplo, un haluro de acilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo utilizando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (tal como el tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Ejemplos específicos de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino, por ejemplo, por hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o el tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; la oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.
Ensayos biológicos
Los análisis siguientes pueden utilizarse para medir los efectos de los compuestos de la presente invención como inhibidores de Tie2 in vitro y como inhibidores de autofosforilación de Tie2 en células completas.
a. Análisis in vitro de inhibición del tirosina cinasa receptora
Para determinar la inhibición de tirosina cinasa receptora de Tie2, se evaluaron los compuestos en un análisis con proteína cinasa sin células por su capacidad para inhibir la fosforilación con la enzima proteína cinasa de una tirosina que contiene sustrato polipéptido en un análisis en placa de microvaloración basado en ELISA. En este caso concreto, el análisis consistió en determinar la IC_{50}, para tres diferentes tirosina cinasas Tie2 humanas recombinantes, KDR y Flt.
Para facilitar la producción de las tirosina cinasas, se produjeron genes receptores recombinantes utilizando técnicas de clonación y mutagénesis de la biología molecular convencional. Estos fragmentos de proteínas recombinantes codificados dentro de estos genes consisten solamente en la parte del terminal C de la parte intracelular del receptor respectivo, dentro del cual se encuentra el dominio de la cinasa. Los genes recombinantes que codifican el dominio de la cinasa que contienen fragmentos se clonaron y expresaron en el sistema baculovirus/Sf21 convencional (o equivalente alternativo).
Se prepararon lisados a partir de las células del insecto hospedador después de la expresión de la proteína por tratamiento con tampón de lisis enfriado en hielo (ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etansulfónico 20 mM (HEPES) pH 7,5, NaCl 150 mM, glicerol al 10%, Triton X-100 al 1%, MgCl_{2} 1,5 mM, ácido etilenglicol-bis (éter \beta-aminoetílico) N',N',N',N' tetracético 1 mm (EGTA), más inhibidores de proteasa y a continuación se clarificó por centrifugación. Los lisados de Tie2, KDR y Flt1 se almacenaron en alícuotas a -80ºC.
Se determinó la actividad constitutiva de cinasa de estas proteínas recombinantes por su capacidad para fosforilar un péptido sintético (hecho de un copolímero aleatorio de ácido glutámico, alanina y tirosina en la proporción de 6:3:1). Específicamente, se recubrieron inmunoplacas Nunc Maxisorb^{TM} de 96 pocillos con 100 microlitros de péptido sintético Sigma P3899 (1 mg/ml de solución madre en PBS diluido 1:500 en PBS antes del recubrimiento de la placa) y se incubaron a 4ºC durante la noche. Se lavaron las placas en HEPES 50 mM pH 7,4 a temperatura ambiente para eliminar cualquier exceso de péptido sintético no ligado.
Se evaluaron las actividades de Tie2, KDR o Flt1 por incubación de los lisados apropiados recién diluidos (1:200, 1:400 y 1:1000 respectivamente) en placas recubiertas con péptido durante 60 minutos (Tie2) o 20 minutos para (KDR, Flt) a temperatura ambiente en HEPES 100 mM pH 7,4, trifosfato de adenosina (ATP) a 5 micromolar (o concentración de Km para la respectiva enzima, MnCl_{2} 10 mM, Na_{3}VO_{4} 0,1 mM_{,} DL-ditiotreitol (DTT) 0,2 mM, Triton X-100 al 0,1% junto con el/los compuesto(s) de ensayo en DMSO disuelto (concentración final de 2,5%) con concentraciones de compuesto final que varían desde 0,05 micromolar hasta 100 micromolar. Se terminaron las reacciones por la eliminación de los componentes líquidos del análisis seguido de lavado de las placas con PBS-T (solución salina tamponada con fosfato con Tween al 20 0,5%) o un tampón de lavado alternativo equivalente.
El producto fosfopeptídico inmovilizado de la reacción fue detectado por métodos inmunológicos. En primer lugar, se incubaron placas durante 4 h a temperatura ambiente con anticuerpos conjugados HRP (peroxidasa de rábano picante)-anti-fosfotirosina monoclonal murina (4G10 de Upstate Biotechnology UVI 16-105). Después de extenso lavado con PBS-T, la actividad de HRP en cada pocillo de la placa se midió por colorimetría utilizando cristales de la sal diamónica de 22'-azino-di-[sulfonato de 3-etilbenztiazolina (6)] ABTS (Sigma P4922 - preparada según las instrucciones de los fabricantes) como sustrato incubado durante 30-45 minutos para dejar desarrollar el color, antes se añadieron 100 \mul de H_{2}SO_{4} 1 M para interrumpir la reacción.
La cuantificación del desarrollo de color y por lo tanto la actividad enzimática se consiguió por la medición de la absorbancia a 405 nm en un lector de microplacas ThermoMax de Molecular Devices. La inhibición de la cinasa para un compuesto dado se expresó como índice IC_{50}. Éste fue determinado por cálculo de la concentración del compuesto que se requería para dar el 50% de inhibición de fosforilación en este ensayo. El intervalo de fosforilación se calculó a partir de los valores de referencia positivo (vehículo más ATP) y negativo (vehículo menos
ATP).
b. Ensayo celular de autofosforilación de Tie2
Este ensayo se basa en medir la capacidad de los compuestos para inhibir la autofosforilación del receptor Tie2 que normalmente conduce a la producción del receptor activado'' que a su vez inicia las series de reacciones específicas de transducción de señal asociadas a la función del receptor.
La autofosforilación puede conseguirse por numerosos medios. Es conocido que la expresión de los dominios de la cinasa recombinantes en sistemas baculovíricos puede conducir a la producción del receptor fosforilado y activado. Se señala también que la sobrexpresión de receptores en estirpes celulares recombinantes puede conducir a la autofosforilación del receptor en ausencia del ligando (Heldin C-H. 1995 Cell: 80, 213-223; Blume-J. P, Hunter T. 2001 Nature: 411, 355-65). Además, existen numerosos ejemplos en la bibliografía en los que se han construido receptores híbridos. En estos casos el dominio natural en la superficie de la célula externo del receptor se ha sustituido por el de un dominio que es conocido por dimerizarse fácilmente mediante la adición del ligando apropiado (p. ej. ligando TrkA-Tie2/NGF (Marron, M.B., et al., 2000 Journal of Biological Chemistry: 275:39741-39746) o el ligando C-fms-Tie-1/CSF-1 (Kontos, C.D., et al., 2002 Molecular and Cellular Biology: 22, 1704-1713). Así cuando se añaden el receptor híbrido expresado en una estirpe celular del hospedador y el ligando respectivo, esto produce autofosforilación del dominio de la cinasa del receptor híbrido. Este método tiene la ventaja de que a menudo permite utilizar un ligando conocido (y a menudo obtenido fácilmente) en lugar de tener que identificar y aislar el ligando natural para cada receptor de interés.
Naturalmente si el ligando está disponible se pueden utilizar estirpes celulares naturales o células primarias que son conocidas por expresar el receptor de elección y simplemente estimularse con el ligando para conseguir la fosforilación inducida por el ligando. Mediante este ensayo puede medirse la capacidad de los compuestos para inhibir la autofosforilación del receptor Tie2, que se expresa por ejemplo en células EA.hy926/B3 (suministradas por J. McLean/B. Tuchi, Univ. of N. Carolina at Chapel Hill, CB- 4100, 300 Bynum Hall, Chapel Hill, N.C. 27599-41000, USA) o HUVEC primarias (células endoteliales de la vena umbilical humana - disponibles en varias fuentes comerciales).
El ligando natural Ang1 puede aislarse utilizando tecnología de purificación convencional de los sobrenadantes de las células tumorales o alternativamente el gen Ang1 puede clonarse y expresarse de manera recombinante utilizando las técnicas convencionales de la biología molecular y sistemas de expresión. En este caso se puede intentar producir el ligando en su estado natural o como proteína recombinante que por ejemplo puede haber sido genéticamente modificada para que contenga más etiquetas de purificación (p. ej. péptidos de polihistidina, dominios Fc de anticuerpo) para facilitar el proceso.
Utilizando la estimulación del ligando de EA.hy926/B3 o del receptor Tie2 celular HUVEC como ejemplo, puede construirse un ensayo de fosforilación del receptor celular estimulado por el ligando Ang1, el cual puede utilizarse para analizar para determinar el potencial de los compuestos para inhibir este proceso. Por ejemplo se cultivaron la células EA.hy926/B3 en el medio de cultivo tisular apropiado más suero de ternero fetal (FCS) al 10% durante dos días en placas de 6 pocillos partiendo de una densidad inicial de siembra de 5x10^{5} células/pocillo. Al tercer día se privó de alimento a las células en el suero durante un total de 2 horas sustituyendo el medio anterior con medio que contiene únicamente FCS al 1%. Después de 1 h. 40 de inanición con suero, se retiró el medio y se sustituyó por 1 ml de las diluciones del compuesto de ensayo (diluciones del compuesto hechas en el medio de inanición con suero manteniendo todavía la concentración de DMSO por debajo de 0,8%). Después de 1 h 5 de inanición con suero se añadió ortovanadato hasta una concentración final de 0,1 mM durante los 10 min finales de inanición con suero.
Después de un total de 2 h de inanición con suero, se añadió el ligando más ortovanadato para estimular la autofosforilación del receptor celular Tie2 (el ligando puede añadirse como material purificado diluido en el medio de suero de inanición o en el sobrenadante celular no purificado que contiene el ligando, p. ej. cuando las células de mamífero se expresan de manera recombinante).
Después de 10 minutos de incubación a 37ºC con el ligando, se enfriaron las células en hielo, se lavaron con aproximadamente 5 ml con PBS frío que contiene ortovanadato 1 mM, tras lo cual se añadió a las células 1 ml de tampón de lisis enfriado en hielo ((Tris 20 mM pH 7,6, NaCl 150 mM, NaF 50 mM, SDS al 0,1%, NP40 al 1%, DOC al 0,5%, ortovanadato 1 mM, EDTA 1 mM, PMSF 1 mM, 30 \mul/ml de Aprotinina, 10 \mug/ml de Pepstatina y 10 \mug/ml de Leupeptina) y se dejó en hielo durante 10 a 20 min. El lisado se eliminó y se transfirió a un tubo Eppendorf de 1,5 ml y se centrifugó durante 3 min a 13.000 rpm a 4ºC. 800 \mul de cada lisado se transfirieron a tubos Eppendorf frescos de 2 ml para la inmunoprecipitación. Se añadieron a los lisados 3 mg = 15 \mul de anticuerpo anti-fosfo-tirosina (Santa Cruz PY99 - sc-7020) y se dejó incubar durante 2 horas a 4ºC. Se lavaron 600 \mul de perlas MagnaBind (IgG anti-ratón de cabra, Pierce 21354) se añadieron a los lisados y los tubos se dejaron en rotación durante la noche a 4ºC.
Se trataron las muestras durante 1 min en el imán antes de eliminar con cuidado el sobrenadante de la lisis. Se añadió a continuación a las perlas 1 ml de tampón de lisis y esta etapa se repitió dos veces más. Se pusieron en suspensión las perlas en 25 \mul de tampón de carga caliente 2x Laemmli a 94ºC más betamercaptoetanol y se dejaron reposar durante 15 min a temperatura ambiente.
Las perlas se eliminaron exponiendo los tubos durante 1 min al imán, y el líquido total separado de las perlas de cada inmunoprecipitado cargado sobre geles de poliacrilamida/proteína SDS (BisTris NuPAGE al 4-12% prefundido/MOPS 12 pocillos geles de Novex). Los geles proteicos se introdujeron a 200 V y a continuación se transfirieron sobre una membrana de NC durante 1 h 30 min a 50 V/250 mA. Todas las transferencias se trataron con Marvel al 5% en PBS-Tween durante 1 hora a temperatura ambiente para reducir la fijación no específica del anticuerpo de detección. Un anti-Tie2 de conejo (Santa Cruz sc-324) se añadió en una dilución 1:500 en Marvel al 0,5%/PBS-Tween y se dejó incubar durante la noche a 4ºC. Se lavaron rigurosamente las transferencias con PBS-Tween antes de añadir el conjugado anti-conejo de cabra-POD (Dako P0448) a una dilución 1:5000 en Marvel al 0,5%/PBS-Tween. El anticuerpo se dejó durante 1 hora a temperatura ambiente antes de lavar posteriormente las transferencias con PBS-Tween. Las inmunotransferencias Western de varias muestras inmunoprecipitadas se revelaron con LumiGLO (NEB 7003) y se transfirieron a un casete de rayos X y las películas se expusieron durante 15 s/30 s y 60 s. La resistencia relativa de la banda de proteína que pertenece al receptor Tie2 fosforilado se evaluó utilizando un sistema analizador de imagen FluorS BioRad. El porcentaje de fosforilación de cada serie de dilución del compuesto de ensayo se determinó a partir del que se calcularon los valores IC_{50} por métodos 
\hbox{estándar utilizando las muestras de referencia apropiadas
como referencia.}
Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de Fórmula I varían con el cambio estructural como era de esperar, en general actividad poseída por los compuestos de Fórmula I, puede demostrarse a las siguientes concentraciones o dosis en una o más de los ensayos (a) y (b) anteriores:
11
Según un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se definió anteriormente en la presente memoria junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para utilización oral (por ejemplo en forma de comprimidos, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo en forma de cremas, pomadas, geles, o soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas), para administración por inhalación (por ejemplo en forma de un polvo finamente dividido o de un aerosol líquido), para la administración por insuflado (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una solución acuosa o aceitosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea o intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal).
Las composiciones de la invención pueden obtenerse por procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la materia. Así, las composiciones propuestas para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, potenciadores de sabor y/o conservantes.
La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma farmacéutica individual variará necesariamente dependiendo del hospedador tratado y de la vía de administración concreta. Por ejemplo, una formulación propuesta para administración oral a seres humanos generalmente contendrá, por ejemplo, de 0,5 mg a 0,5 g de agente activo (más propiamente de 0,5 a 100 mg, por ejemplo de 1 a 30 mg) compuesta con una apropiada y conveniente cantidad de excipientes que puede variar desde aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total.
La magnitud de la dosis con fines terapéuticos o profilácticos de un compuesto de Fórmula I naturalmente variará según la naturaleza y gravedad de las afecciones, la edad y el sexo del animal o del paciente y la vía de administración, según los principios bien conocidos de medicina.
Al utilizar un compuesto de Fórmula I con fines terapéuticos o profilácticos generalmente se administrará de modo que se reciba una dosis diaria en el intervalo, por ejemplo, de 0,1 mg/kg a 75 mg/kg de peso corporal, administrada si se requiere en dosis divididas. En general se administrarán dosis más bajas cuando se emplee una vía parenteral. Así, por ejemplo, para administración intravenosa, se utilizará generalmente una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0,1 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal. Asimismo, para administración por inhalación, se utilizará una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0,05 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. Sin embargo se prefiere la administración oral, particularmente en forma de comprimido. Por lo general, las formas farmacéuticas unitarias contendrán aproximadamente de 0,5 mg a 0,5 g de un compuesto de esta invención.
Los compuestos según la presente invención definidos en la presente memoria son de interés para su efecto antiangiógeno, entre otras cosas. Es de esperar que los compuestos de la invención sean útiles en el tratamiento o profilaxis de una amplia gama de enfermedades asociadas a la angiogénesis indeseable o patológica, incluyendo cáncer, diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, linfoedema, nefropatías aguda y crónica, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda, formación excesiva de cicatrices y adherencias, endometriosis, hemorragia uterina disfuncional y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos. El cáncer puede afectar cualquier tejido e incluye la leucemia, el mieloma múltiple y el linfoma. En particular dichos compuestos de la invención es de esperar que se ralenticen ventajosamente el crecimiento de tumores sólidos primarios y recurrentes, por ejemplo, del colon, mama, próstata, pulmones y piel.
Los autores creen que las propiedades antiangiógenas de los compuestos según la presente invención se originan a partir de sus propiedades inhibidoras de la tirosina cinasa receptora de Tie2. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención es de esperar que sean útiles para producir un efecto inhibidor de Tie2 en un animal de sangre caliente necesitado de dicho tratamiento. Por lo tanto los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para producir un efecto antiangiógeno mediado solo o en parte por la inhibición de la tirosina cinasa receptora de
Tie2.
Más específicamente es de esperar que los compuestos de la invención inhiban cualquier forma de cáncer asociado a Tie2. Por ejemplo, el crecimiento de aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados a Tie2, especialmente aquellos tumores que son significativamente dependientes de tirosina cinasa receptora de Tie2 para su crecimiento y difusión.
Según un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente en la presente memoria, para su utilización como medicamento.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona la utilización de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente en la presente memoria, en la preparación de un medicamento para su utilización como inhibidor de tirosina cinasa receptor de Tie2 en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona la utilización de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente en la presente memoria, en la preparación de un medicamento para su utilización en la producción de un efecto antiangiógeno en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
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Según otro aspecto de la invención, se proporciona la utilización de un compuesto de fórmula I, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente en la presente memoria, en la preparación de un medicamento para su utilización en el tratamiento de cánceres en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona la utilización de un compuesto de fórmula I, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente en la presente memoria en la preparación de un medicamento para su utilización en el tratamiento de un cáncer seleccionado de leucemia, cáncer de mama, de pulmón, de colon, rectal, de estómago, de próstata, de vejiga, de páncreas, de ovario, linfoma, testicular, neuroblastoma, hepático, del conducto biliar, de células renales, uterino, de tiroides y de piel en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
Según otro aspecto de la invención se proporciona un método de inhibición de tirosina cinasa receptora de Tie2 en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, necesitado de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente en la presente memoria.
Según otro aspecto de la invención se proporciona un método para producir un efecto antiangiógeno en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, necesitado de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente en la presente memoria.
Según otro aspecto de la invención se proporciona un método de tratamiento de cánceres en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, necesitado de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente en la presente memoria.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona un método de tratamiento de un cáncer seleccionado de leucemia, cáncer de mama, de pulmón, de colon, rectal, de estómago, de próstata, de vejiga, de páncreas, de ovario, linfoma, testicular, neuroblastoma, hepático, del conducto biliar, de células renales, uterino, de tiroides y de piel en un animal de sangre caliente tal como el hombre, necesitado de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente en la presente memoria.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente en la presente memoria, para su utilización en la inhibición de tirosina cinasa receptor de Tie2 en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente en la presente memoria, para su utilización en la producción de un efecto antiangiógeno en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente en la presente memoria, para su utilización en el tratamiento del cáncer.
Según un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente en la presente memoria, para su utilización en el tratamiento del cáncer seleccionado de leucemia, cáncer de mama, de pulmón, de colon, rectal, de estómago, de próstata, de vejiga, de páncreas, de ovario, linfoma, testicular, neuroblastoma, hepático, del conducto biliar, de células renales, uterino, de tiroides y de piel.
Como se mencionó anteriormente en la presente memoria es de esperar además que un compuesto de la presente invención posea actividad contra otras enfermedades mediadas por la angiogénesis indeseable o patológica, incluyendo psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, linfoedema, nefropatías aguda y crónica, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda, formación excesiva de cicatrices y adherencias, endometriosis, hemorragia uterina disfuncional y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos.
La actividad antiangiógena definida en la presente memoria puede aplicarse como terapia exclusiva o puede implicar, además a un compuesto de la invención, una u otras sustancias y/o tratamientos más. Dicho tratamiento conjunto puede conseguirse a modo de administración simultánea, sucesiva o independiente de los componentes individuales del tratamiento. En el campo de la oncología médica es práctica normal utilizar una combinación de diferentes formas de tratamiento para tratar cada paciente con cáncer. En oncología médica el/los otro(s) componente(s) de dicho tratamiento conjunto además del tratamiento inhibidor del ciclo celular definido anteriormente en la presente memoria puede ser: cirugía, radioterapia o quimioterapia. Dicha quimioterapia puede incluyen una o más de las categorías siguientes de agentes antitumorales:
(i)
agentes contra la invasión (por ejemplo inhibidores de la metaloproteinasa como marimastat e inhibidores de la función receptora de activador de plasminógeno por urocinasa);
\global\parskip0.900000\baselineskip
(ii)
fármacos antiproliferantes/antineoplásicos y sus combinaciones, utilizados en oncología médica, tales como agentes de alquilación (por ejemplo, cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucilo, busulfán e nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinósido e hidroxiurea, o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos dados a conocer en la Solicitud de Patente Europea nº 562734 tal como (2S)-2-{o-fluoro-p-[N-{2,7-dimetil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]benzamido}-4-ácido(tetrazol-5-il)butírico); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitósicos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxanos como taxol y taxotere); e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán e camptotecina);
(iii)
agentes citoestáticos tales como antioestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina y buserelina), progestógenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrazol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5 \alpha-reductasa tal como finasterida;
(iv)
inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo dichos inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento, inhibidores de farnesil transferasa, inhibidores de tirosina cinasa e inhibidores de serina/treonina cinasa, por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, los inhibidores de EGFR tirosina cinasa N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (ZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (CP 358774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo los inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;
(v)
agentes antiangiógenos que actúan por diferentes mecanismos a los definidos anteriormente en la presente memoria, tales como los que inhiben el factor de crecimiento endotelial vascular tales como los compuestos dados a conocer en las Solicitudes de Patente Internacionales WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354 y los que actúan por otros mecanismos (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función de integrina \alphav\beta3 y de angiostatina);
(vi)
terapias complementarias, por ejemplo aquellas que se dirigen a las dianas listadas anteriormente, tal como ISIS 2503, una anti-ras complementaria;
(vii)
métodos de terapia génica, incluyendo por ejemplo métodos para remplazar genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 aberrante o BRCA2, GDEPT (terapia profármaco con enzima dirigida al gen), métodos tales como los que utilizan citosina desaminasa, timidina cinasa o una enzima bacteriana nitrorreductasa y métodos para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia tal como la politerapia génica; y
(viii)
métodos de inmunoterapia, incluyendo por ejemplo métodos ex-vivo e in-vivo para aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tal como la transfección con citocinas como por ejemplo la interleucina 2, la interleucina 4 o el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, métodos para disminuir anergía de los la linfocitos T, métodos que utilizan inmunocitos transfectados tales como los dendrocitos transfectados con citocina, métodos que utilizan líneas celulares tumorales transfectadas con citocina y métodos que utilizan anticuerpos antidiotípicos.
Dicho tratamiento conjunto puede conseguirse a modo de dosificación simultánea, sucesiva o independiente de los componentes individuales del tratamiento. Dichos productos de la combinación emplean los compuestos de esta invención en el intervalo de dosis descrito anteriormente en la presente memoria y los demás agentes farmacéuticamente activos dentro de su intervalo de dosis aprobado.
Según este aspecto de la invención se proporciona un producto farmacéutico que comprende un compuesto de Fórmula I como se definió anteriormente en la presente memoria y una sustancia adicional antitumoral como se definió anteriormente en la presente memoria para el tratamiento conjunto del cáncer.
Además de su utilización en medicina terapéutica, los compuestos de Fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, son también útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandarización de in vitro e in vivo sistemas analíticos para la evaluación de los efectos de los inhibidores de la actividad del ciclo celular en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos.
La invención se ilustrará a continuación mediante los siguientes ejemplos no limitativos en los que, a menos que se exprese de otra manera:
(i) las temperaturas se expresan en grados Celsius (ºC); las operaciones se realizaron a temperatura ambiente, es decir, a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC;
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(ii) las soluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del disolvente se realizó utilizando un evaporador giratorio a presión reducida (600-4000 Pascales; 4,5-30 mm Hg) con una temperatura del baño de hasta 60ºC;
(iii) cromatografía significa cromatografía de flash en gel de sílice; la cromatografía en capa fina (TLC) se realizó en placas con gel de sílice;
(iv) en general, el curso de las reacciones fue seguido por TLC y/o LC-MS analítico y los tiempos de reacción se dan a modo de ilustración solamente;
(v) los productos finales presentan espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de protones y/o datos del espectro de masas satisfactorios;
(vi) los rendimientos se dan a modo de ilustración solamente y no son necesariamente los que pueden obtenerse mediante un desarrollo diligente del procedimiento; las preparaciones se repetían si se requería más material;
(vii) cuando se dan, los datos de RMN están en forma de valores delta para los protones de diagnóstico principal, dados en partes por millón (ppm) referidas a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinadas a 300 MHz utilizando sulfóxido de perdeuterio dimetilo (DMSO-d_{6}) como disolvente a menos que se indique de otra manera; se han utilizado las abreviaturas siguientes: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete; b, amplio;
(viii) los símbolos químicos tienen sus significados habituales; se utilizan unidades SI y símbolos;
(ix) las proporciones de disolvente se dan en términos volumen:volumen (v/v); y
(x) los espectros de masas (MS) se realizaron con una energía electrónica de 70 electrón voltios en modo de ionización química (CI) utilizando una sonda de exposición directa; donde se indica ionización se efectuó por impacto electrónico (EI), bombardeo atómico rápido (FAB) o electroatomización (ESP); se dan valores para m/z; generalmente, solamente se dan los iones que indican la masa de partida; y a menos que se exprese de otra manera, la masa iónica citada es MH^{+};
(xi) a menos que indique de otra manera los compuestos que contienen átomos de carbono y/o de azufre asimétricamente sustituidos no se han resuelto;
(xii) donde se describe una síntesis como análoga a la descrita en un ejemplo anterior las cantidades utilizadas son las equivalentes en relación milimolar a las utilizadas en el ejemplo anterior;
(xvi) se han utilizado las abreviaturas siguientes:
THF
tetrahidrofurano;
DMF
N,N-dimetilformamida;
NMP
1-metil-2-pirrolidinona;
DCM
diclorometano;
DMSO
sulfóxido de dimetilo;
TFA
ácido trifluoroacético
EtOAc
acetato de etilo
DIPEA
diisopropiletilamina
LDA
diisopropilamida de litio
MeOH
metanol
RPHPLC
cromatografía líquida de alto rendimiento en fase inversa
HATU
hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazolil-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
Et_{3}N
trietilamina
TEA
trietilamina
MeCN
acetonitrilo
DMA
dimetilamina
xvii) cuando se describe una síntesis como que conduce a una sal de adición de ácido (p. ej. sal de HCI), no se hace ningún comentario sobre la estequiometría de esta sal. A menos que se expresen de otra manera, todos los datos de RMN se expresan en material de base libre, con las sales aisladas convertidas a la forma base libre antes de la caracterización. Cuando los compuestos se aíslan por HPLC en fase inversa utilizando TFA como componente de la fase móvil es probable que el producto obtenido sea una sal de trifluoroacetato.
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Ejemplo 1
4-[(E)-2-(6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)vinil]pirimidin-2-amina (M368100) Método general A (Método básico)
Se añadió LDA (como 2M en heptano/THF/etilbenceno, 0,55 ml, 1,1 mmoles) a una solución de 2,2-dimetil-N-(4-metilpirimidin-2-il)propanamida (Producto intermedio 1) (100 mg, 0,52 mmoles) en THF (2,5 ml) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 25 minutos, tras cuyo periodo se añadió una solución de 6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-carbaldehído (114 mg, 0,5 mmoles) en THF (2,5 ml). Después de agitación durante 4 horas más, la mezcla se vertió en agua y se acidificó mediante la adición de HCI 2 M. La mezcla se lavó con EtOAc, se volvió a extraer con HCI 2 M, y las fases acuosas combinadas se basificaron mediante la adición de NaOH 2 M, se extrajo en EtOAc, se lavó con agua, se secó y se evaporó el disolvente para dar un sólido amarillo. Purificación por cromatografía de flash sobre sílice, eluyendo con diclorometano: metanol 98:2 dio 2,2-dimetil-N-{4-[(E)-2-(6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)vinil]pirimidin-2-il}propanamida (Ejemplo 2) como un sólido amarillo (168 mg,
80%).
MS m/e MH^{+} 404
Esta se disolvió en HCI 4 M (5 ml) y se calentó a 100ºC durante 70 minutos. Después del enfriamiento, la mezcla se vertió en NaOH 1 M, y se extrajo en EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, se secó y el disolvente se eliminó hasta un sólido amarillo-marrón. La valoración con EtOAc, éter e iso-hexano dio el compuesto del título como un sólido amarillo. (56 mg, 34%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 4,96 (bs, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,45-7,58 (m, 3H), 7,64-7,68 (m, 3H), 8,12 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,63 (d, 1H).
MS m/e MH^{+} 320.
Los materiales de partida se prepararon de la manera siguiente:
Producto intermedio 1
2,2-dimetil-N-(4-metilpirimidin-2-il)propanamida
Se añadió gota a gota cloruro de pivaloílo (8,6 ml, 69,8 mmoles) a una suspensión de 2-amino-4-metilpirimidina (7,53 g, 68,7 moles) en diclorometano (70 ml) y trietilamina (9,8 ml, 70,3 mmoles) con enfriamiento de baño de hielo. La mezcla se agitó durante 16 horas, se filtró, se lavó con agua, se saturó con NaHCO_{3}, se secó y se evaporó el disolvente hasta un sólido pálido. La recristalización en diclorometano/iso-hexano dio el compuesto del título en forma de agujas incoloras (7,12 g). La evaporación parcial dio 1,8 g (67% total) como segunda producción.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,19 (s, 9H), 2,39 (s, 3H), 7,05 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,83 (bs, 1H), MS m/e (M-1) 192.
Método general B (Método ácido)
Se añadió ácido sulfúrico conc. (5 ml) a una solución de 6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-carbaldehído (1,0 g, 4,39 mmoles) y 2-amino-4-metilpirimidina (480 mg, 4,4 mmoles) en ácido acético. La solución se calentó a 70ºC durante 2 días, se enfrió, se vertió con cuidado en NaHCO_{3} saturado, se extrajo en EtOAc, se secó y el disolvente se evaporó. La purificación por cromatografía de flash en sílice, eluyendo con mezclas de EtOAc:MeOH:Et_{3}N dio el compuesto del título como un sólido amarillo. (450 mg, 32%).
Método general C (Método ácido/anhídrido)
Se añadió anhídrido acético (0,3 ml) y ácido sulfúrico conc. (5 ml) a una solución de 6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-carbaldehído (1342 g, 1,5 mmoles) y 2-amino-4-metilpirimidina (164 mg, 1,5 mmoles) en ácido acético (3,75 ml). La solución se calentó a 70ºC durante 2 días, se enfrió, se vertió con cuidado en NaHCO_{3} saturado, se extrajo en EtOAc, se secó y el disolvente se evaporó. Purificación por cromatografía de flash en sílice, eluyendo con mezclas EtOAc: MeOH: Et_{3}N dieron el compuesto del título como un sólido amarillo (221 mg, 46%) y N-{4-[(E)-2-(6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)vinil]pirimidin-2-il}acetamida (Ejemplo 3) como un sólido amarillo (4 mg, 0,7%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 2,23 (s, 3H), 7,13 -7,19 (m, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,48 (t, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,68 (d, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,53-8,56 (m, 2H), 10,29 (bs, 1H). (Contiene 32% de isómero cis). MS m/e MH^{+} 362.
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Ejemplo 4
5-[(E)-2-(2-cloropirimidin-4-il)vinil]-6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol
Se añadió hexametildisilazano de litio (como 1,0 M en THF, 15,75 ml, 15,75 mmoles) a una solución de 2-cloro-4-metilpirimidina (1,93 g, 15 mmoles) en THF (75 ml) a -70ºC. Se añadió a la solución resultante 6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-carbaldehído (3,42 g, 15 mmoles) como suspensión en THF (75 ml). Se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente y se añadieron ácido trifluoroacético (15 ml) y agua (0,75 ml). La mezcla se calentó a 50ºC durante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua. La filtración dio el compuesto del título como un sólido amarillo (2,14 g, 42%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}):\delta 6,75 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,41-7,54 (m, 3H), 7,70-7,73 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,48 (d, 1H).+
MS m/e MH^{+} 337, 339.
Método general D - (desplazamiento del cloruro)
Ejemplo 5
5-[(E)-2-(2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)vinil]-6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol
Se añadieron morfolina (40 \mul, 0,45 mmoles) y una gota de HCI en éter a una solución de 5-[(E)-2-(2-cloropirimidin-4-il)vinil]-6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol (Ejemplo 4) (68 mg, 0,2 mmoles) en DMA (1 ml). La solución se calentó durante 16 horas, se dividió entre HCI 2 M y EtOAc. La fase acuosa se basificó mediante la adición de NaOH 1 M y se extrajo en EtOAc, se lavó con agua, salmuera saturada, se secó, se evaporó el disolvente para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. (74 mg, 95%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,77-3,84 (m, 8H), 6,51 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,39-7,50 (m, 3H), 7,74-7,87 (m, 3H), 8,11 (d, 1H), 8,28 (d, 1H).
MS m/e MH^{+} 391.
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Ejemplos 6 y 7
4-{(E)-2-[6-(4-fluorofenil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il]vinil}pirimidin-2-ol y 4-{(E)-2-[6-(4-fluorofenil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il]vinil}pirimidin-2-amina
Preparada según el método general A a partir de 6-(4-fluorofenil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-carbaldehído (185 mg, 0,75 mmoles) y 2,2-dimetil-N-(4-metilpirimidin-2-il)propanamida (Producto intermedio 1) (145 mg, 0,75 mmoles) para dar una mezcla de los ejemplos 6 y 7 que se purificaron por HPLC de preparación en fase inversa (acetonitrilo:agua:TFA, 90:10;0,1) para dar 4-{(E)-2-[6-(4-fluorofenil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il]vinil}pirimidin-2-ol (ejemplo 6) como un sólido amarillo. (10,3 mg, 4%)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 4,95 (bs, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,36 (t, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,69 (dd, 2H), 8,00 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,54 (d, 1H).
MS m/e MH^{+} 339.
y 4-{(E)-2-[6-(4-fluorofenil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il]vinil}pirimidin-2-amina (ejemplo 7) como un sólido amarillo (7,8 mg, 3%)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 4,30 (bs, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,37 (t, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,74 (dd, 2H), 8,09 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,47 (d, 1H).
MS m/e MH^{+} 338.
\newpage
Ejemplos 8 y 9
4-{(E)-2-[6-(4-clorofenil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il]vinil}pirimidin-2-ol y 4-{[E)-2-[6-(4-clorofenil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il]vinil}pirimidin-2-amina
Preparado según el Método general A a partir de 6-(4-clorofenil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-carbaldehído (200 mg, 0,76 mmoles) y 2,2-dimetil-N-(4-metilpirimidin-2-il)propanamida (Producto intermedio 1) (145 mg, 0,75 mmoles) para dar una mezcla de los ejemplos 8 y 9. Purificación por HPLC de preparación en fase inversa (acetonitrilo:agua:TFA, 90:10;0,1) dio 4-{(E)-2-[6-(4-clorofenil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il]vinil}pirimidin-2-ol (Ejemplo 8) como un sólido amarillo. (6,7 mg, 2,5%)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 3,95 (bs, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,66-7,73 (m, 3H), 8,10 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,47 (d, 1H).
MS m/e MH^{+} 355, 357.
y 4-{(E)-2-[6-(4-clorofenil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il]vinil}pirimidin-2-amina (Ejemplo 9) como un sólido amarillo. (18,7 mg, 7%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 5,10 (bs, 4H), 6,95 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,57-7,69 (m, 5H), 8,03 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,55 (d, 1H).
MS m/e MH^{+} 354, 356.
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Ejemplos 10 y 11
4-{(E)-2-[6-(4-bromofenil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il]vinil}pirimidin-2-ol y 4-{(E)-2-[6-(4-bromofenil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il]vinil}pirimidin-2-amina
Preparada según el Método general A a partir de 6-(4-bromofenil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-carbaldehído (230 mg, 0,75 mmoles) y 2,2-dimetil-N-(4-metilpirimidin-2-il)propanamida (Producto intermedio 1) (145 mg, 0,75 mmoles) para dar una mezcla de los ejemplos 10 y 11. Purificación por HPLC de preparación en fase inversa (acetonitrilo:agua:TFA, 90:10;0,1) dio 4-{(E)-2-[6-(4-bromofenil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il]vinil}pirimidin-2-ol (Ejemplo 10) como un sólido amarillo. (3,5 mg, 1,2%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 4,30 (bs, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,63-7,74 (m, 5H), 8,08 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,47 (d, 1H).
MS m/e MH^{+} 399, 401.
y 4-{(E)-2-[6-(4-bromofenil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il]vinil}pirimidin-2-amina (Ejemplo 11) como un sólido amarillo. (10,6 mg, 3,6%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 5,00 (bs, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,59-7,62 (m, 3H), 7,72 (d, 2H), 8,03 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,55 (d, 1H).
MS m/e MH^{+} 398, 400.
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Ejemplo 12
4-((E)-2-{6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il}vinil)pirimidin-2-amina
Preparada según el Método general A a partir de 6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-carbaldehído (148 mg, 0,5 mmoles) y 2,2-dimetil-N-(metilpirimidin-2-il)propanamida (Producto intermedio 1) (145 mg, 0,75 mmoles). La purificación en HPLC de preparación en fase inversa (acetonitrilo:agua:TFA, 90:10;0.1) dio el compuesto del título como un sólido amarillo. (16 mg, 5,4%)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 4,44 (bs, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,74-7,82 (m, 2H), 7,93 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,55 (d, 1H).
MS m/e MH^{+} 388.
\newpage
Ejemplo 13
5-bromo-4-[(E)-2-(6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)vinil]pirimidin-2-amina
Preparada según el Método general B a partir de 6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-carbaldehído (228 mg, 1 mmol) y 5-bromo-4-metilpirimidin-2-amina (188 mg, 1 mmoles). Purificación por cromatografía de flash sobre sílice, eluyendo con 1:1 EtOAc: :iso-hexano dio el compuesto del título como un sólido amarillo. (56 mg, 14%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 4,94 (bs, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,50 (t, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,89 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,30 (s, 1H) (Contiene 16% de isómero cis).
MS m/e MH^{+} 398, 400.
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Ejemplos 14 y 15
N-{4-[(E)-2-(6-fenil-2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)vinil]pirimidin-2-il}acetamida y 4-[(E)-2-(6-fenil-2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)vinil]-pirimidin-2-amina
Preparada según el método general C a partir de 6-fenil-2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-carbaldehído (230 mg, 1 mmoles) y 4-metilpirimidin-2-amina (109 mg, 1 mmol) para dar una mezcla de los ejemplos 14 y 15 que se purificaron por cromatografía flash sobre sílice, eluyendo con diclorometano:metanol 98:2 dio N-{4-[(E)-2-(6-fenil-2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)vinil]pirimidin-2-il}acetamida (Ejemplo 14) como un sólido amarillo. (25 mg, 7%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,50 (s, 3H), 3,97 (t, 2H), 4,52 (t, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,44 (t, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,93 (d, 1H), 8,31 (bs, 1H), 8,45 (d, 1H).
MS m/e MH^{+} 364.
y 4-[(E)-2-(6-fenil-2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)vinil]pirimidin-2-amina (Ejemplo 15) como un sólido amarillo, (123 mg, 38%)
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,93 (t, 2H), 4,48 (t, 2H), 4,94 (bs, 2H), 6,51 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,43 (t, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,77 (d, 1H), 8,21 (d, 1H).
MS m/e MH^{+} 322.
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Ejemplo 16
4-[(E)-2-(2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)vinil]pirimidin-2-amina
Preparada según el Método general C a partir de 2-fenilimidazo[1,2-a]piridina-3-carbaldehído (92 mg, 0,41 mmoles) y 4-metilpirimidin-2-amina (60 mg, 0,55 mmoles). La purificación por cromatografía de flash en sílice, eluyendo con diclorometano:metanol dio el compuesto del título como una espuma sólida amarilla. (67 mg, 52%)
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 4,98 (bs, 2H), 6,57 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,97 (dt, 1H), 7,26-7,35 (m, 1H), 7,43-7,53 (m, 3H), 7,72 (d, 1H), 7,78-7,84 (dd, 2H), 8,11 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,53 (d, 1H).
MS m/e MH^{+} 314.
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Ejemplo 17
4-[(E)-2-(4-fenil-1H-imidazol-5-il)vinil]pirimidin-2-amina
Preparada según el Método general B a partir de 4-fenil-1H-imidazol-5-carbaldehído (86 mg, 0,5 mmoles) y 4-metilpirimidin-2-amina (60 mg, 0,55 mmoles). Purificación por cromatografía de flash sobre sílice, eluyendo con diclorometano: metanol dio el compuesto del título como un sólido amarillo. (57 mg, 44%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 4,20 (bs, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,55-7,68 (m, 5H), 7,79 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 9,20 (bs, 1H).
MS m/e MH^{+} 264.
\newpage
Ejemplo 18
2-amino-4-[(E)-2-(6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)vinil]pirimidina-5-carboxilato de etilo
Preparado según el Método general C a partir de fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-carbaldehído (228 mg, 1 mmol) y 2-amino-4-metilpirimidin-5-carboxilato de etilo (181 mg, 1 mmol). La purificación por cromatografía de flash en sílice, eluyendo con diclorometano:metanol 98:2 dio el compuesto del título como un sólido amarillo. (65 mg,
16,6%)
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,42 (t, 3H), 4,38 (q, 2H), 5,27 (bs, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,50 (t, 2H), 7,77 (d, 2H), 8,11 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,92 (s, 1H).
MS m/e MH^{+} 392.
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Ejemplo 19
Ácido 2-amino-4-[(E)-2-(6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)vinil]pirimidina-5-carboxílico
Una solución de 2-amino-4-[(E)-2-(6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)vinil]pirimidina-5-carboxilato de etilo (Ejemplo 18), (2,37 g, 6,06 mmoles) en metanol (100 ml) y NaOH 2 M (20 ml) se calentó a 60ºC durante 16 horas. Se eliminó el metanol por evaporación y se acidificó el residuo acuoso mediante adición de HCI 1 M. Se recogió el sólido resultante por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. (1,93 g, 88%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,30 (bs, 3H), 7,43 (t, 1H), 7,51 (t, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,67 (d, 2H), 8,09-8,14 (m, 3H), 8,74 (s,1H).
MS m/e MH^{+} 364.
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Ejemplo 20
2-amino-N-[4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil]-4-[(E)-2-(6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]-tiazol-5-il)vinil]pirimidina-5-carboxamida
Se añadieron HATU (85 mg, 0,22 mmoles) y DIPEA (140 \mul, 0,8 mmoles) a una solución de 4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexanamina (Producto intermedio 2) (39 mg, 0,2 mmoles) y ácido 2-amino-4-[(E)-2-(6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)vinil]pirinfidina-5-carboxílico (Ejemplo 19) (73 mg, 0,2 mmoles) en DMF (1 ml). La solución resultante se agitó durante 4 horas, se vertió en agua y el producto se recogió por filtración para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. (30 mg, 28%)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,18-1,38 (m, 2H), 1,80-1,96 (m, 2H), 2,10-2,40 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 3,20-3,50. (m, 9H), 3,60-3,75 (m, 1H), 6,86 (bs, 2H), 7,36-7,67 (m, 7H), 7,98-8,03 (m, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,35 (d, 1H).
Producto intermedio 2
4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexanamina
Se añadió trisacetoxiborohidruro sódico (5,1 g, 24 mmoles) en porciones durante 30 minutos a una solución de terc-butil (4-oxociclohexil)carbamato (5 g, 24 mmoles) y metilpiperazina (2,66 ml, 24 mmoles) en MeCN (500 ml). Después de 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el sólido se lavó con MeCN (3x50 ml). El filtrado combinado y los lavados se evaporaron para dar un aceite. La purificación por cromatografía de flash en sílice, eluyendo con diclorometano:metanol 95:5 dio el producto como un aceite. (6,28 g, 87%). Éste se desprotegió con HCl 4 M en dioxano (20 ml, 4 equivalentes) a temperatura ambiente durante 2 horas. La lechada de precipitado blanco y el disolvente se evaporaron con cuidado para eliminar el HCl y el sólido se secó, al vacío, sobre perlas de NaOH (6,04 g, 82%).
La mitad de esta sal se disolvió en agua (100 ml) y se pasó a través de una columna de resina de intercambio iónico (AG1X2, hidróxido de amonio cuaternario, forma OH). La columna se lavó con agua y la solución se evaporó para dar una espuma incolora, que se secó, al vacío, sobre pentóxido de fósforo para proporcionar la base libre como un sólido incoloro (1,97 g, 100%).
MS m/e MH^{+} 198.
\newpage
Ejemplo 21
4-[(E)-2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-5-il)vinil]pirimidin-2-amina
Preparada según el Método general B haciendo reaccionar 1-metil-4-fenil-1H-imidazol-5-carbaldehído (Producto intermedio 3) (51,6 mg, 0,28 mmoles) y 4-metil-pirimidin-2-amina (31 mg, 0.28 mmoles). La purificación por cromatografía de flash en sílice, eluyendo con EtOAc 
\hbox{dio el compuesto del título
como un sólido amarillo.  (20 mg, 23%).}
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 3,82 (s, 3H); 6,48 (bs, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,46 (t, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 8.20 (d, 1H).
Método general E (Alquilación)
Producto intermedio 3
1-metil-4-fenil-1H-imidazol-5-carbaldehído
Se añadió carbonato de cesio (21,2 g, 65,1 mmoles) a una suspensión de 4-fenil-1H-imidazol-5-carbaldehído (10,38 g, 60 mmoles) en DMF (240 ml) seguido después de 10 minutos por adición de yodometano (3,9 ml, 61,8 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas. Se añadió agua (400 ml) y se agitó durante 1 hora. La filtración del precipitado resultante dio el compuesto del título como un sólido amarillo (5,8g). La extracción del filtrado y purificación por cromatografía de flash sobre 
\hbox{sílice, eluyendo con 1:1 EtOAc:
iso-hexano dio  2,24 g (66%) adicionales.}
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 3,89 (s, 3H), 7,41-7,46 (m, 3H), 7,72 (d, 2H), 8,02 (s, 1H), 9,82 (s, 1H).
MS m/e MH^{+} 187.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22
4-[(E)-2-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-5-il)vinil]pirimidin-2-amina
Preparada según el Método general B a partir de 1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-5-carbaldehído (Producto intermedio 4) (262 mg, 1 mmol) y 4-metilpirimidin-2-amina (109 mg, 1 mmol). La purificación por HPLC de preparación (acetonitrilo:agua:TFA, 90:10;0.1) dio el compuesto del título como un sólido amarillo(40 mg, 12%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 5,58 (bs, 2H), 6,66 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 7,22-7,52 (m, 8H), 7,59 (d, 2H), 7,73 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,54 (s, 1H).
MS m/e MH^{+} 354.
Producto intermedio 4
1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-5-carbaldehído
Preparado según el Método general E a partir de 4-fenil-1H-imidazol-5-carbaldehído (380 mg, 2,2 mmoles) y bromuro de bencilo (0,265 mg, 2,23 mmoles). Purificación por cromatografía de flash sobre sílice, eluyendo con 1:1 EtOAc: isohexano dio el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (427 mg, 74%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 5,23 (s, 2H), 6,89-6,92 (m, 2H), 7,23-7,27 (m, 3H), 7,39-7,50 (m, 5H), 8,12 (s, 1H), 9,58 (s, 1H).
MS m/e MH^{+} 263.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23
Ácido {5-[(E)-2-(2-aminopirimidin-4-il)vinil]-4-fenil-1H-imidazol-1-il}acético
Preparado según el Método general B a partir de (5-formil-4-fenil-1H-imidazol-1-il)acetato de terc-butilo (Producto intermedio 5) (285 mg, 1 mmol) y 4-metilpirimidin-2-amina (109 mg, 1 mmol). La purificación por HPLC de preparación (acetonitrilo:agua:TFA, 90:10;0,1) dio el compuesto del título como un sólido amarillo (24 mg, 7%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 4,60 (bs, 3H), 5,18 (s, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,48 (t, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,74 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,25 (s, 1H). (Contiene 10% de isómero cis).
MS m/e MH^{+} 322.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Producto intermedio 5
(5-formil-4-fenil-1H-imidazol-1-il)acetato de terc-butilo
Preparado según el Método general E a partir de 4-fenil-1H-imidazol-5-carbaldehído (516 mg, 3 mmoles) y cloroacetato de terc-butilo (0,43 ml, 3,01 mmoles). Purificación por cromatografía de flash sobre sílice, eluyendo con 1:1 EtOAc: iso-hexano dio el compuesto del título como un aceite amarillo. (597 mg, 70%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,42 (s, 9H), 5,05 (s, 2H), 7,42-7,55 (m, 3H), 7,73 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 9,81 (s, 1H).
MS m/e MH^{+} 287.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24
4-{(E)-2-[4-fenil-1-(2-pirrolidin-1-iletil)-1H-imidazol-5-il]vinil}pirimidin-2-amina
Preparada según el Método general B a partir de 4-fenil-1-(2-pirrolidin-1-iletil)-1H-imidazol-5-carbaldehído (Producto intermedio 6) (269 mg, 1 mmol) y 4-metilpirimidin-2-amina (109 mg, 1 mmol). La purificación por preparación orgánica, seguida de arrastre del aldehído sin reaccionar con resina de sulfonilhidrazina dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (37 mg, 10%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,70-2,10 (m, 4H), 2,95-3,13 (m, 2H), 3,55-3,64 (m, 4H), 4,60 (bs, 5H), 4,86 (t, 3H), 7,00 (d, 1H), 7,42-7,63 (m, 6H), 7,95 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,86 (bs, 1H). (Contiene 30% de isómero cis, 10% de regioisómero N-3).
MS m/e MH^{+} 361.
Producto intermedio 6
4-fenil-1-(2-pirrolidin-1-iletil)-1H-imidazol-5-carbaldehído
Preparado según el Método general E a partir de hidrocloruro de 1-(2-cloroetil)pirrolidina (510 mg, 3 mmoles) y 4-fenil-1H-imidazol-5-carbaldehído (516mg, 3 mmoles). La purificación por cromatografía de flash sobre sílice, eluyendo con EtOAc: iso-hexano 1:1 dio el compuesto del título como un aceite amarillo, como una mezcla 10:1 de regioisómeros. (270 mg, 34%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,61-1,68 (m, 4H), ~2,5 (m, obscurecido por el pico de DMSO, 4H), 2,74 (t, 2H), 4,40 (t, 2H), 7,41-7,47 (m, 3H), 7,71 (d, 2H), 8,08 (s, 1H), 9,80 (s, 1H). (Contiene 10% de regioisómero N3).
MS m/e MH^{+} 270.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25
N-bencil-4-[(E)-2-(6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)vinil]pirimidin-2-amina
Preparada según el método general D a partir de 5-[(E)-2-(2-cloropirimidin-4-il)vinil]-6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol (Ejemplo 4) (50 mg, 0,148 mmol)) y bencilamina (0,05 ml, 0,46 mmoles) con NMP como disolvente. La disgregación con ciclohexano dio el compuesto del título como un sólido amarillo. (20 mg, 33%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 4,45 (d, 2H), 6,65 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,10-7,25, (m, 6H), 7,38-7,55 (m, 3H), 7,65 (d, 2H), 8,04 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,48 (d, 1H).
MS m/e MH^{+} 410.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26
N-metil-4-[(E)-2-(6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)vinil]pirimidin-2-amina
Preparada según el método general D a partir de 5-[(E)-2-(2-cloropirimidin-4-il)vinil]-6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol (Ejemplo 4) (50 mg, 0,148 mmol) y metilamina (2 M en THF) (0,75 ml, 1,5 mmoles) con NMP como disolvente. Purificación por cromatografía de flash sobre sílice, eluyendo con 1:1 EtOAc: iso-hexano, dio el compuesto del título como un sólido amarillo. (15 mg, 30%)
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,02 (d, 3H), 5,02 (bq, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,48 (t, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,87 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,24 (d, 1H). (Contiene 12% de isómero cis).
MS m/e MH^{+} 334.
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Ejemplo 27
N-(1-feniletil)-4-[(E)-2-(6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)vinil]pirimidin-2-amina
Preparada según el método general D a partir de 5-[(E)-2-(2-cloropirimidin-4-il)vinil]-6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol (Ejemplo 4) (50 mg, 0,148 mmoles) y (1-feniletil)amina (0,5 ml, 3,9 mmoles) con NMP como disolvente. La purificación por cromatografía de flash en sílice, eluyendo con EtOAc/isohexano, dio el compuesto del título como un sólido amarillo. (18 mg, 29%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,55 (d, 3H), 5,15-5,27 (m, 1H), 5,40 (bq, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,17-7,55 (m, 8H), 7,72 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,20 (d, 1H). (Contiene el 40% de la amina de partida).
MS m/e MH^{+} 424.
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Ejemplo 28
N-fenil-4-[(E)-2-(6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)vinil]pirimidin-2-amina
Preparada según el método general D a partir de 5-[(E)-2-(2-cloropirimidin-4-il)vinil]-6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol (Ejemplo 4) (50 mg, 0,148 mmol) y anilina (0,04 ml, 0,45 mmoles) con NMP como disolvente. Purificación por cromatografía de flash sobre sílice, eluyendo con EtOAc: iso-hexano 1:1, dio el compuesto del título como un sólido amarillo. (40 mg, 67%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 6,86-6,92 (m, 2H), 7,10-7,15 (m, 3H), 7,46-7,56 (m, 4H), 7,68-7,75 (m, 4H), 8,11 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 9,46 (s, 1H).
MS m/e MH^{+} 396.
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Ejemplo 29
4-[(E)-2-(6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)vinil]pirimidin-2-ol
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (0,5 ml) a una suspensión de 6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-carbaldehído (1,14 g, 5 mmoles) y 4-metilpirimidin-2-ol (732 mg, 5 mmoles) en acetonitrilo (10,0 ml) y agua (2,0 ml). La mezcla resultante se calentó a 95ºC durante 18 horas, se enfrió y se vertió en agua, exponiendo a ultrasonidos para disolver y basificar con adición de NaOH 2 M. La capa acuosa se lavó con EtOAc, se acidificó y se llevó a pH 8 mediante la adición de solución saturada de NaHCO_{3}. Se extrajo en EtOAc, se secó y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título como sólido amarillo. (315 mg, 20%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,65 (bs, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,35-7,53 (m, 3H), 7,67-7,72 (m, 2H), 7,88-8,07 (m, 3H).
MS m/e MH^{+} 321.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30
4-[(E)-2-(6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)vinil]pirimidina
Preparada según el Método general A a partir de 6-fenilimidazo [2,1-b][1,3]tiazol-5-carbaldehído (46 mg, 0,2 mmoles) y 4-metilpirimidina (19 mg, 0,2 mmoles). La purificación por HPLC de preparación en fase inversa (acetonitrilo:agua:TFA, 90:10;0,1) dio el compuesto del título como un sólido anaranjado. (35 mg, 57%).
MS m/e MH^{+} 305.
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Ejemplo 31
4-metil-6-[(E)-2-(6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)vinil]pirimidin-2-amina
Preparada según el método general A a partir de 6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-carbaldehído (46 mg, 0,2 mmoles) y 4,6-dimetilpirimidin-2-amina (24,6 mg, 0,2 mmoles) pero utilizando etóxido sódico en etanol en lugar de LDA/THF. La purificación en HPLC de preparación en fase inversa (acetonitrilo:agua:TFA, 90:10;0,1) dio el compuesto del título como un sólido amarillo. (6,4 mg, 10%).
MS m/e MH^{+} 334.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32
6-[(E)-2-(6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)vinil]pirimidin-4-amina
Preparada según el método general A a partir de 6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-carbaldehído (52,4 mg, 0,23 mmoles) y 6-metilpirimidin-4-amina (25 mg, 0,23 mmoles) pero utilizando butil-litio en lugar de LDA. La purificación en HPLC de preparación en fase inversa (acetonitrilo:agua:TFA, 90:10;0,1) dio el compuesto del título como un sólido amarillo. (15,7 mg, 21%).
MS m/e MH^{+} 320.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33
(2Z)-2-(2-aminopirimidin-4-il)-3-(6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)prop-2-enoato de metilo
Preparado según el Método general C a partir de 6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-carbaldehído (123 mg, 0,54 mmoles) y (2-aminopirimidin-4-il)acetato de metilo (90 mg; 0,54 mmoles). Purificación por cromatografía de flash sobre sílice, eluyendo con metanol: cloroformo 2:98, dio el compuesto del título como un polvo amarillo. (223 mg, 100%).
MS m/e MH^{+} 378.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34
Ácido (2Z)-2-(2-aminopirimidin-4-il)-3-(6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)prop-2-enoico
Se añadió NaOH 1N acuoso (0,3 ml) a (2Z)-2-(2-aminopirimidin-4-il)-3-(6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)prop-2-enoato de metilo (Ejemplo 33) (105 mg, 0,28 mmoles) en MeOH (20 ml). Después de 24 horas a temperatura ambiente, la RPHPLC analítica confirmó la reacción no completa pero desarrollada por RPHPLC de preparación (acetonitrilo:agua:TFA, 90:10;0,1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. (28 mg,
29%).
MS m/e (M-1) 362.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35
(2Z)-2-(2-aminopirimidin-4-il)-N-[4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil]-3-(6-fenil-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)prop-2-enamida
Se añadieron HATU (7,6 mg, 40 \mumoles) y TEA (14 \mulitros, 100 \mumoles) a una solución de 4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexanamina (Producto intermedio 2) (7,9 mg, 40 \mumoles) y ácido (2Z)-2-(aminopirimidin-4-il)-3-(6-fenilimidazo[2,3-b][1,3]tiazol-5-il)prop-2-enoico (ejemplo 35) (14 mg, 39 \mumoles) en DMA (2 ml). Después de 16 horas a temperatura ambiente el aislamiento por RPHPLC de preparación (acetonitrilo:agua:TFA, 90:10;0,1) dio el compuesto del título como un polvo amarillo. (24,6 mg, 99%).
MS m/e MH^{+} 543.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36
2-(2-aminopirimidin-4-il)-N-metil-3-(6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)acrilamida
Se añadieron HATU (7,6 mg, 40 \mumoles) y TEA (14 \mulitros, 100 \mumoles) a una solución de metilamina (2 M en THF) (20 \mulitros, 100 \mumoles) y ácido (2Z)-2-(aminopirimidin-4-il)-3-(6-fenilimidazo[2,3-b][1,3]tiazol-5-il)prop-2-enoico (ejemplo 34) (14 mg, 39 \mumoles) en DMA (2 ml). Después de 16 horas a temperatura ambiente el aislamiento por RPHPLC de preparación (acetonitrilo:agua:TFA, 90:10;0,1) dio el compuesto del título como un polvo amarillo. (13,5 mg, 92%).
MS m/e MH^{+} 377.
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\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 37
2-(2-aminopirimidin-4-il)-3-(6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)prop-2-en-1-ol
Se añadió DIBAL en DCM (1 M, 0,87 ml, 0,87 mmoles) a una solución de (2Z)-2-(2-aminopirimidin-4-il)-3-(6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)prop-2-enoato de metilo (ejemplo 33) (164 mg,0,465 mmoles) en DCM (5 ml) a -70ºC. Después de 2 horas a -70ºC, la reacción se enfrió por adición de HCl acuoso (1 M, 10 ml) y a continuación se evaporó. La RPHPLC de preparación (acetonitrilo:agua:TFA, 90:10;0,1) dio el compuesto del título como un sólido amarillo como una mezcla de E e Z isómeros. (29,8 mg, 20%).
MS m/e MH^{+} 350.
El éster saturado estaba también presente en el producto de reacción y se aisló, rendimiento 34 mg, 21%.
MS m/e MH^{+} 380.
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Ejemplo 38
4-[(E)-2-(4-fenil-1H-imidazol-5-il)etenil]piridina
Preparada según el Método general B a partir de 4-piridilacetato de etilo (66 mg, 0,4 mmoles) y 5-fenilimidazol-4-carboxaldehído (69 mg, 0,4 mmoles). RPHPLC de preparación (acetonitrilo:agua:TFA, 90:10;0,1) dio el compuesto del título como una goma incolora. (30 mg, 30%).
MS m/e MH^{+} 248.
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Ejemplo 39
4-[(E)-2-(4-fenil-1H-imidazol-5-il)etenil]pirimidina
Preparada según el Método general B a partir de 4-metilpirimidina (38 mg, 0,4 mmoles) y 4-fenil-1H-imidazol-5-carbaldehído (69 mg, 0,4 mmoles). Se cristalizó en preparación para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. (90 mg, 90%).
MS m/e MH^{+} 249.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40
4-[(E)-2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-5-il)etenil]pirimidina
Preparada según el Método general B a partir de 4-metilpirimidina (31 mg, 0,33 mmoles) y 1-metil-4-fenil-1H-imidazol-5-carbaldehído (Producto intermedio 3) (61 mg, 0,33 mmol). RPHPLC de preparación (acetonitrilo:agua:TFA, 90:10;0,1) dio el compuesto del título como un sólido higroscópico amarillo. (50 mg, 57%).
MS m/e MH^{+} 263.
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Ejemplo 41
4-[(Z)-2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-5-il)vinil]piridina
Preparada según el Método general B a partir de piridin-4-ilacetato de etilo (31 mg, 0,33 mmoles) y 1-metil-4-fenil-1H-imidazol-5-carbaldehído (Producto intermedio 3) (61 mg, 0,33 mmoles). RPHPLC de preparación (acetonitrilo:agua:TFA, 90:10;0,1) dio el compuesto del título como un sólido amarillo. (69 mg, 80%).
MS m/e MH^{+} 262.
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Ejemplo 42
4-[(E)-2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-5-il)etenil]pirimidin-2-ol
Preparado según el Método general B a partir de 4-metil-2-hidroxipirimidina (55 mg, 0,5 mmoles) y 1-metil-4-fenil-1H-imidazol-5-carbaldehído (Producto intermedio 3) (93 mg, 0.5 mmoles). RPHPLC de preparación (acetonitrilo:agua:TFA, 90:10;0,1) dio el compuesto del título como un sólido amarillo. (140 mg, 100%).
MS m/e (M-1) 277.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43
N-metil-4-[(E)-2-(1-metil-4-fenil-1-H-imidazol-5-il)etenil]pirimidin-2-amina
Preparada según el Método general B a partir de N-4-dimetilpirimidin-2-amina (62 mg, 0,5 mmoles) y 1-metil-4-fenil-1H-imidazol-5-carbaldehído (93 mg, 0,5 mmoles). RPHPLC de preparación (acetonitrilo:agua:TFA, 90:10;0,1) dio el compuesto del título como un sólido amarillo. (126 mg, 86%).
MS m/e MH^{+} 292.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44
4-[(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-5-il)etinil]-2-(metiltio)pirimidina
Una solución de 4-yodo-2-(metiltio)pirimidina (documento WO 99/31061. pág. 151) (0,94 g, 3,74 mmoles), cobre (I) yoduro (0,026 g, 0,136 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,065 g, 0,093 mmoles) en trietilamina (6,3 ml) y THF (15 ml) se desgasificó, a continuación se agitó a T.A., bajo nitrógeno, durante 1 h. Se añadió 5-etinil-1-metil-4-fenil-1H-imidazol (Producto intermedio 8)(0,68 g, 3,74 mmoles) durante 45 min y la agitación continuó durante 90 min. Se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se filtró y el filtrado se evaporó para dar un aceite marrón. La purificación por cromatografía de flash en sílice, eluyendo con diclorometano:metanol 99:1 dio el compuesto del título como un aceite incoloro. (1,05 g, 92%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,60 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 7,05 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,44 (t, 2H), 7,59 (s, 1H), 8,13 (d, 2H), 8,50 (d, 1H).
MS m/e MH^{+} 307.
Producto intermedio 7
5-etinil-1-metil-4-fenil-1H-imidazol
Se añadió n-butil-litio (1,6 M en hexanos) (7,93 ml, 12,6 mmoles) a una solución agitada de trimetilsilildiazometano (2 M en hexanos) (7,26 ml, 14,5 mmoles), a -78ºC, bajo nitrógeno. Se agitó a -78ºC durante 30 min, a continuación 1-metil-4-fenil-1H-imidazol-5-carbaldehído (Producto intermedio 3) (1,8 g, 9,68 mmoles) en THF (10 ml) se añadió durante 5 min. Se agitó a -78ºC durante 1 h y a 0ºC durante 1 h. Se añadió NH_{4}Cl_{(acuoso)} (30 ml) y se extrajo en éter dietílico (100 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para dar un aceite marrón. La purificación por cromatografía de flash en sílice, eluyendo con diclorometano:metanol 99:1 dio el compuesto del título como un sólido incoloro. (0,856 g, 49%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,72 (s, 3H), 3,75 (s, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,47 (s, 1H), 8,10 (d, 2H)
MS m/e MH^{+} 183.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45
4-(1-metil-4-fenil-1H-imidazoil-5-il)etinil)pirimidin-2-amina
Una solución de 4-[(1-metilo-4-fenil-1H-imidazol-5-il)etinil]-2-(metilsulfonil)-pirimidina (Producto intermedio 9) (0,5 g, 1,48 mmoles) en 1,4-dioxano (15 ml) y solución 880 Ammonia (10 ml) se calentó en una estufa de microondas a 150ºC durante 30 min. Los disolventes se evaporaron y se añadió acetato de etilo (50 ml), se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para dar un aceite amarillo. La disgregación con diclorometano dio el compuesto del título como un sólido amarillo. (0,19 g, 47%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,80 (s, 3H), 5,12 (s, 2H), 6,78 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,43 (t, 2H), 7,57 (s, 1H), 8,12 (d, 2H), 8,31 (d, 1H).
MS m/e MH^{+} 276.
Producto intermedio 8
4-[(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-5-il)etinil]-2-(metilsulfonil)pirimidina
Se añadió oxona (6,33 g, 10,29 mmoles) en agua (42 ml) a una solución de 4-[(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-5-il)etinil]-2-(metiltio)pirimidina (Ejemplo 44) (1,05 g, 3,43 mmoles) en metanol (42 ml) y se agitó a T.A. durante 3 h. Se evaporaron los disolventes y se añadió bicarbonato sódico acuoso (20 ml). Se extrajo en acetato de etilo (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó 
\hbox{para dar el compuesto del título como un sólido amarillo.
(0,5 g, 43%).}
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,40 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 7,39 (t, 1H), 7,48 (t, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,11 (d, 2H), 8,88 (d, 1H).
MS m/e MH^{+}339
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46
N-metil-4-[(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-5-il)etinil]pirimidin-2-amina
Se añadió ácido paracético (39% en ácido acético) (0,025 ml, 0,14 mmoles) a 4-[(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-5-il)etinil]-2-(metiltio)pirimidina (Ejemplo 44) (0,043 g, 0,14 mmoles) en DMF (0,3 ml) y se agitó a T.A. durante 30 min. Se evaporaron los disolventes para dar un aceite marrón. 0,045 g. LCMS: Una mezcla de 4-[(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-5-il)etinil]-2-(metilsulfinil)pirimidina (65%) MH^{+} 323 y 4-[(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-5-il)etinil]-2-(metilsulfonil)pirimidina (35%) MH^{+} 339. Se utiliza directamente como una mezcla en bruto.
Se añadió metilamina (2 M en THF) (0,5 ml, 0,25 mmoles) a la mezcla en bruto de la sulfona y sulfóxido obtenidos anteriormente (0,045 g, 0,14 mmoles) con agitación. Se calentó a reflujo durante 90 min y se evaporaron los disolventes. La purificación por cromatografía de flash en sílice, eluyendo con diclorometano:metanol 99:1 dio el compuesto del título como un sólido amarillo. (16 mg, 40%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,04 (d, 3H), 3,79 (s, 3H), 5,30 (bs, 1H), 6,69 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,44 (t, 2H), 7,57 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 8,31 (d, 1H).
MS m/e MH^{+} 290.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47
4-[(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-5-il)etinil]pirimidina
Una solución de 4-bromopirimidina (Producto intermedio 10) (0,043 g, 0,22 mmoles), yoduro de cobre(I) (1,53 mg, 0,008 mmoles), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,004 g, 0,0057 mmoles) en trietilamina (0,38 ml) y THF (1 ml) se desgasificó, a continuación se agitó a T.A., bajo nitrógeno, durante 5 min. Se añadió 5-etinil-1-metil-4-fenil-1H-imidazol (Producto intermedio 8) (0,04 g, 0,22 mmoles) y agitación continuada durante 30 min. Se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se filtró y el filtrado se evaporó para dar un aceite amarillo. La purificación por cromatografía de flash en sílice, eluyendo con diclorometano:metanol 24:1 dio el compuesto del título como un sólido amarillo. (0,05 g, 87%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,61 (s, 3H), 7,33 (t, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 8,09 (d, 2H), 8,72 (d, 1H), 9,22 (s, 1H).
MS m/e MH^{+} 261.
Producto intermedio 9
4-bromopirimidina
Se agitó oxibromuro de fósforo (15,7 g, 54,8 mmoles) y se calentó a 80ºC hasta que se derritió. Se añadió 4(3H)-pirimidona (4,8 g, 50 mmoles) y se calentó a 115ºC durante 4 h. Se enfrió a T.A., se añadió a una solución de bicarbonato sódico acuoso saturada al 50% (500 ml) y se extrajo en diclorometano (4x250 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el disolvente para dar el compuesto del título como un sólido marrón. 3,37 g, 42%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,55 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,95 (s, 1H).

Claims (16)

1. Un compuesto de Fórmula I:
12
en la que:
-L- representa un doble enlace y r y s cada uno representa 1 o -L- representa un triple enlace y r y s cada uno representa 0;
G se selecciona de O, S y NR^{5};
Y se selecciona de N y CR^{6};
Q^{1} se selecciona de arilo y heteroarilo,
y en la que Q^{1} está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), alquenil(2-6C)oxi, alquinil(2-6C)oxi, alquil(1-6C)tio, alquil(1-6C)sulfinilo, alquil(1-6C)sulfonilo, alquil(1-6C)amino, di-[alquil (1-6C)]amino, alcoxi(1-6C)carbonilo, N-alquil(1-6C)carbamoílo, N,N-di-[alquil (1-6C)]carbamoílo, alcanoíl (2-6C), alcanoil(2-6C)oxi, alcanoil(2-6C)amino, N-alquil (1-6C)-alcanoil(2-6C)amino, alquenoil(3-6C)amino, N-alquil (1-6C)-alquenoil (3-6C)amino, alquinoil(3-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alquinoil(3-6C)amino, N-alquil (1-6C)sulfamoílo, N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoílo, alcano(1-6C)sulfonilamino, N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino, de un grupo de fórmula:
-X^{1}-R^{7}
en la que X^{1} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{8}), en el que R^{8} es hidrógeno o alquilo (1-6C), y R^{7} es halógeno-alquilo (1-6C), hidroxi-alquil(1-6C), alcoxi (1-6C)-alquil(1-6C), ciano-alquil (1-6C), amino-alquil(1-6C), alquil(1-6C)amino-alquilo (1-6C) o di-[alquil(1-6C)]amino-alquil (1-6C), y de un grupo del fórmula:
-X^{2}-Q^{2}
en la que X^{2} es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{9}), CO, CH(OR^{9}), CON(R^{9}), N(R^{9})CO, N(R^{9})CON(R^{9}), SO_{2}N(R^{9}), N(R^{9})SO_{2}, C(R^{9})_{2}O, C(R^{9})_{2}S y N(R^{9})C(R^{9})_{2}, en las que R^{9} es hidrógeno o alquilo (1-6C), y Q^{2} es arilo, aril-alquil(1-6C), heteroarilo, heteroarilo-alquilo (1-6C), heterociclilo o heterociclilo-alquilo (1-6C) que opcionalmente lleva 1, 2 o 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), alquenil(2-6C)oxi, alquinil(2-6C)oxi, alquil(1-6C)tio, alquil(1-6C)sulfinilo, alquil(1-6C)sulfonilo, alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, alcoxi(1-6C)carbonilo, N-alquil(1-6C)carbamoílo, N,N-di-[alquil (1-6C)]carbamoílo, alcanoílo (2-6C), alcanoíl(2-6C)oxi, alcanoíl(2-6C)amino, N-alquil (1-6C)-alcanoíl(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)sulfamoílo, N,N-di-[alquil (1-6C)]sulfamoílo, alcano(1-6C)sulfonilamino y N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino,o de un grupo de fórmula:
-X^{3}-R^{10}
en la que X^{3} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{11}), en el que R^{11} es hidrógeno o alquilo (1-6C), y R^{10} es halógeno-alquilo (1-6C), hidroxi-alquil (1-6C), alcoxi (1-6C)-alquilo (1-6C), ciano-alquil (1-6C), amino-alquil (1-6C), alquil(1-6C)amino-alquilo (1-6C) o di-[alquil (1-6C)]amino-alquil (1-6C),
y cualquier grupo heterociclilo en Q^{2} opcionalmente lleva 1 o 2 sustituyentes oxo o tioxo;
R se selecciona de hidrógeno, amino, hidroxi, halógeno, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), alquil(1-6C)amino, di-[alquil (1-6C)]amino, carboxi, alcoxi(1-6C)carbonilo y N-(heterociclil(3-8C)cicloalquil)carbamoílo;
R^{1} se selecciona de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxi, amino, mercapto, carbamoílo, alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), alquenil(2-6C)oxi, alquinil(2-6C)oxi, alquil(1-6C)tio, alquil(1-6C)sulfinilo, alquil(1-6C)sulfonilo, alquil(1-6C)amino, di-[alquil (1-6C)]amino, alcoxi(1-6C)carbonilo, N-alquil(1-6C)carbamoílo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoílo, alcanoíl (2-6C), alcanoil(2-6C)oxi, alcanoil(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino, alquenoil(3-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alquenoil(3-6C)amino, alquinoil(3-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alquinoil(3-6C)amino, N-alquil(1-6C)sulfamoílo, N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoílo, alcano(1-6C)sulfonilamino y N-alquil(1-6C)-alcano (1-6C)sulfonilamino;
R^{2} se selecciona de hidrógeno, halógeno, amino, hidroxi, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), alquil(1-6C)tio, alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, arilalquil(1-6C)amino, arilamino, heterociclilo y alcanoil(2-6C)amino;
R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-6C), hidroxi-alquilo (1-6C), carboxi, alcoxi (1-6C)carbonilo, carbamoílo, N-alquil(1-6C)carbamoílo, N,N-di-[alquil (1-6C)]carbamoílo y N-(heterociclil-cicloalquil(3-8C))carbamoílo;
R^{5} es, independientemente, como se ha definido para R^{4} y R^{6}, con la condición de que R^{5} no sea halógeno;
R^{4} y R^{6} que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, isociano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, formilo, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo, alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), alquenil(2-6C)oxi, alquinil(2-6C)oxi, alquil(1-6C)tio, alquil(1-6C)sulfinilo, alquil(1-6C)sulfonilo, alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, alcoxi(1-6C)carbonilo, N-alquil(1-6C)carbamoílo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoílo, alcanoíl(2-6C), alcanoil(2-6C)oxi, alcanoil(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino, alquenoil(3-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alquenoil(3-6C)amino, alquinoil(3-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alquinoil(3-6C)amino, N-alquil(1-6C)sulfamoílo, N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoílo, alcano(1-6C)sulfonilamino y N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino, o de un grupo de fórmula:
Q^{4}-X^{5}-
en la que X^{5} es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{12}), CO, CH(OR^{12}), CON(R^{12}), N(R^{12})CO, SO_{2}N(R^{12}), N(R^{12})SO_{2}, OC(R^{12})_{2}, SC(R^{12})_{2} y N(R^{12})C(R^{12})_{2}, en las que R^{12} es hidrógeno o alquilo (1-6C), y Q^{4} es arilo, aril-alquil(1-6C), cicloalquilo (3-7C), cicloalquil(3-7C)-alquil(1-6C), cicloalquenilo (3-7C), cicloalquenil(3-7C)-alquil(1-6C), heteroarilo, heteroaril-alquil (1-6C), heterociclilo o heterociclil-alquil (1-6C),
y en la que los átomos de carbono contiguos en cualquier cadena de alquileno (2-6C) dentro de un sustituyente R^{4}, R^{5} o R^{6} están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{13}), CO, CH(OR^{13}), CON(R^{13}), N(R^{13})CO, SO_{2}N(R^{13}), N(R^{13})SO_{2}, CH=CH y C\equivC en la que R^{13} es hidrógeno o alquilo (1-6C),
y en la que cualquier grupo CH_{2}=H- o HC\equivC- dentro de un sustituyente R^{4}, R^{5} o R^{6} opcionalmente lleva en el terminal CH_{2}= o en la posición HC\equiv un sustituyente seleccionado de halógeno, carboxi, carbamoílo, alcoxi(1-6C)carbonilo, N-alquil(1-6C)carbamoílo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoílo, amino-alquil(1-6C), alquil(1-6C)amino-alquil (1-6C) y di-[alquil (1-6C)]amino-alquil (1-6C) o de un grupo de fórmula:
Q^{5}-X^{6}-
en la que X^{6} es un enlace directo o se selecciona de CO y N(R^{14})CO, en el que R^{14} es hidrógeno o alquilo (1-6C), y Q^{5} es arilo, aril-alquil (1-6C), heteroarilo, heteroaril-alquil (1-6C), heterociclilo o heterociclil-alquil (1-6C),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{4}, R^{5} o R^{6} opcionalmente lleva en cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo (1-6C) o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoílo, alcoxi (1-6C), alquil(1-6C)tio, alquil(1-6C)sulfinilo, alquil(1-6C)sulfonilo, alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, alcoxi(1-6C)carbonilo, N-alquil(1-6C)carbamoílo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoílo, alcanoílo (2-6C), alcanoil(2-6C)oxi, alcanoil(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alcanoil (2-6C)amino, N-alquil(1-6C)sulfamoílo, N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoílo, alcano (1-6C)sulfonilamino y N-alquil (1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino, o de un grupo de fórmula:
-X^{7}-Q^{6}
en la que X^{7} es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{15}), CO, CH(OR^{15}), CON(R^{15}), N(R^{15})CO, SO_{2}N(R^{15}), N(R^{15})SO_{2}, C(R^{15})_{2}O, C(R^{15})_{2}S y N(R^{15})C(R^{15})_{2}, en las que R^{15} es hidrógeno o alquilo (1-6C), y Q^{6} es arilo, aril-alquil(1-6C), cicloalquilo (3-7C), cicloalquil(3-7C)-alquil (1-6C), cicloalquenilo (3-7C), cicloalquenil(3-7C)-alquil(1-6C), heteroarilo, heteroaril-alquil (1-6C), heterociclilo o heterociclil-alquil (1-6C),
y en la que cualquier arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo o cicloalquenilo dentro de un sustituyente en R^{4}, R^{5} o R^{6} lleva opcionalmente 1 o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), alquenil(2-6C)oxi, alquinil(2-6C)oxi, alquil(1-6C)tio, alquil(1-6C)sulfinilo, alquil(1-6C)sulfonilo, alquil(1-6C)amino, di-[alquil (1-6C)]amino, alcoxi(1-6C)carbonilo, N-alquil(1-6C)carbamoílo, N,N-di-[alquil (1-6C)]carbamoílo, alcanoílo (2-6C), alcanoil(2-6C)oxi, alcanoil(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)sulfamoílo, N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoílo, alcano(1-6C)sulfonilamino, N-alquil(1-6C)alcano (1-6C)sulfonilamino, de un grupo de fórmula:
-X^{8}-R^{16}
en la que X^{8} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{17}), en el que R^{17} es hidrógeno o alquilo (1-6C), y R^{16} es halógeno-alquilo(1-6C), hidroxi-alquil (1-6C), alcoxi (1-6C)-alquil(1-6C), ciano-alquil (1-6C), amino-alquil (1-6C), alquil(1-6C)amino-alquilo (1-6C), di-[alquil (1-6C)]amino-alquil (1-6C), alcanoíl(2-6C)amino-alquil(1-6C) o alcoxi(1-6C)carbonilamino-alquil (1-6C) y de un grupo de fórmula:
-X^{9}-Q^{7}
en la que X^{9} es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{18}), CO, CH(OR^{18}), CON(R^{18}), N(R^{18})CO, SO_{2}N(R^{18}), N(R^{18})SO_{2}, C(R^{18})_{2}O, C(R^{18})_{2}S y N(R^{18})C(R^{18})_{2}, en la que R^{18} es hidrógeno o alquilo (1-6C), y Q^{7} es arilo, aril-alquil (1-6C), cicloalquilo (3-7C), cicloalquil (3-7C)-alquil (1-6C), cicloalquenil (3-7C), cicloalquenil (3-7C)-alquil (1-6C), heteroarilo, heteroaril-alquil (1-6C)heterociclilo o heterociclil-alquil (1-6C) que lleva opcionalmente 1 o 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), alqueniloxi (2-6C), alquiniloxi (2-6C), alquiltio (1-6C), alquil(1-6C)sulfinilo, alquil(1-6C)sulfonilo, alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, alcoxi(1-6C)carbonilo, N-alquil(1-6C)carbamoílo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoílo, alcanoíl (2-6C), alcanoil(2-6C)oxi, alcanoil(2-6C)amino, N-alquil (1-6C)-alcanoil (2-6C)amino, N-alquil(1-6C)sulfamoílo, N,N-di-[alquil (1-6C)]sulfamoílo, alcano (1-6C)sulfonilamino y N-alquil (1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino,
o cuando G es NR^{5}, R^{4} y R^{5} junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heteroarilo o heterociclilo condensado de 5 o 6 elementos y en el que anillo condensado de 5 o 6 elementos lleva opcionalmente uno o más sustituyentes como se definió para R^{4},
y cualquier anillo de heterociclilo condensado de 5 o 6 elementos formado de este modo lleva opcionalmente 1 o 2 sustituyentes oxo o tioxo,
y en el que cualquier grupo heterociclilo dentro de cualquier sustituyente R^{4}, R^{5} o R^{6} opcionalmente lleva 1 o 2 sustituyentes oxo o tioxo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,
con la condición de que se excluya el siguiente compuesto:
4-[2-(6-fenilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)vinil]pirimidin-2-amina.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 representado por la Fórmula II
13 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
\quad
Y, Q^{1}, R, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definieron en la reivindicación 1;
\quad
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
\newpage
3. Un compuesto según la reivindicación 1 representado por la Fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
\quad
Y, Q^{1}, L, R, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, r y s son como se definen en la reivindicación 1;
\quad
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R se selecciona de hidrógeno, halógeno, carboxi, alcoxi(1-6C)carbonilo y
N-(heterociclil(3-8C)cicloalquil)carbamoílo.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R^{1} se selecciona de hidrógeno, amino y alquilo (1-6C).
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R^{2} se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, alquil(1-6C)tio, alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, arilalquil(1-6C)amino, arilamino, heterociclilo, alcanoíl(2-6C)amino.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R^{3} se selecciona de hidrógeno, carboxi, alcoxi(1-6C)carbonilo, hidroxialquil(1-6C), N-alquil(1-6C)carbamoílo y N-(heterociclilcicloalquil (3-8C))carbamoílo.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R^{4} es hidrógeno.
9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R^{5} se selecciona de alquilo (1-6C), arilalquil(1-6C), carboxialquil(1-6C), heterociclilalquil(1-6C) y aminoalquil(1-6C) en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por uno o más alquilo (1-6C).
10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que Q^{1} es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno o trifluorometilo.
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, definidas en la reivindicación 1, para su utilización como un medicamento.
13. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un medicamento para su utilización como inhibidor de tirosina cinasa receptor de Tie2 en un animal de sangre caliente.
14. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un medicamento para su utilización en la producción de un efecto antiangiógeno en un animal de sangre caliente.
15. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un medicamento para su utilización en el tratamiento de cánceres en un animal de sangre caliente.
16. La utilización según la reivindicación 15 en la que los cánceres se seleccionan de leucemia, cáncer de mama, pulmón, colon, rectal, estómago, próstata, vejiga, páncreas, ovario, linfoma, testicular, neuroblastoma, hepático, conducto biliar, célula renal, uterino, tiroides y piel.
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