ES2236494T3 - Derivados de pirimidina para la inhibicion de la proliferacion celular. - Google Patents
Derivados de pirimidina para la inhibicion de la proliferacion celular.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** en la que el anillo A es un grupo en el que uno o más de X1, X2, X3 y X4 son nitrógeno, y los otros son CR5, en el que los valores de R5 pueden ser iguales o diferentes; R1 es halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, N- (alquil C1-6)amino, N, N-(alquil C1-6)2amino, alcanoilamino C1-6, N-(alquil C1-6)carbamoílo, N, N- (alquil C1-6)2carbamoílo, alquil C1-6-S(O)a en el que a es 0 a 2, N-(alquil C1-6)-sulfamoílo o N, N- (alquil C1-6)2sulfamoílo; en la que R1 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más R6; R2 y R5 se seleccionan, independientemente entre sí, de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-(alquil C1- 6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoil (C1-6)- amino, N-(alquil C1-6)carbamoílo, N, N-(alquil C1- 6)2carbamoílo, alquil C1-6-S(O)a en el que a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-6, N-(alquil C1-6)-sulfamoílo, N, N-(alquil C1-6)2sulfamoílo, fenilo, grupo heterocíclico, feniltio o (grupo heterocíclico)-tio; en la que cualquiera de R2 o R5 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más R7; y en la que, si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R8; n es 0 a 2, en la que los valores de R1 pueden ser iguales o diferentes.
Description
Derivados de pirimidina para la inhibición de la
proliferación celular.
La invención se refiere a derivados
pirimidínicos, o sales farmacéuticamente aceptables o ésteres
hidrolizables in vivo de los mismos, que poseen actividad
inhibidora del ciclo celular y, en consecuencia, son útiles por su
actividad contra la proliferación celular (tal como anticáncer), y
por lo tanto son útiles en métodos de tratamiento del cuerpo humano
o animal. La invención también se refiere a procedimientos para la
fabricación de dichos derivados pirimidínicos, a composiciones
farmacéuticas que los contienen, y a su uso en la fabricación de
medicamentos de uso en la producción de un efecto contra la
proliferación celular en un animal de sangre caliente, tal como el
hombre.
Una familia de proteínas intracelulares,
denominada ciclinas, desarrolla un papel central en el ciclo
celular. La síntesis y degradación de ciclinas está fuertemente
controlada, de forma que su nivel de expresión fluctúa durante el
ciclo celular. Las ciclinas se unen a serina/treonina quinasas
dependientes de ciclinas (CDK), y esta asociación es esencial para
la actividad de las CDK (tales como CDK1, CDK2, CDK4 y/o CDK6) en la
célula. Aunque se entienden mal los detalles precisos de cómo cada
uno de estos factores se combina para regular la actividad de CDK,
el balance entre los dos dicta si la célula progresará o no a través
del ciclo celular.
La reciente convergencia de la investigación de
genes supresores de tumores y de oncogenes ha identificado la
regulación de la entrada en el ciclo celular como un punto de
control clave de la mitogénesis en tumores. Además, parece que las
CDK están aguas debajo de un número de rutas de señalización
oncogénicas. La desregulación de la actividad de CDK mediante la
regulación al alza de ciclinas y/o la eliminación de inhibidores
endógenos parece que es un eje importante entre las rutas de
señalización mitogénicas y la proliferación de células
tumorales.
En consecuencia, se ha reconocido que un
inhibidor de quinasas del ciclo celular, particularmente los
inhibidores de CDK2, CDK4 y/o CDK6 (que operan en la fase S,
G1-S y en la fase G1-S,
respectivamente) sería valioso como un inhibidor selectivo de la
proliferación celular, tal como el crecimiento de células cancerosas
en mamíferos.
La presente invención se basa en el
descubrimiento de que ciertos compuestos pirimidínicos inhiben
sorprendentemente los efectos de quinasas del ciclo celular,
mostrando selectividad por CDK2, CDK4 y CDK6, y de este modo poseen
propiedades contra la proliferación celular. Se espera que tales
propiedades sean valiosas en el tratamiento de estados mórbidos
asociados con ciclos celulares aberrantes y proliferación celular
tales como cánceres (tumores sólidos y leucemias), trastornos
fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis
reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y
crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades
autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, osteopatías y
enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos.
En consecuencia, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I):
en la
que:
el anillo A es un grupo de fórmula (IA) o
(IB):
\vskip1.000000\baselineskip
- en las que uno o más de X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} son nitrógeno, y los otros son CR^{5}, en el que los valores de R^{5} pueden ser iguales o diferentes;
- R^{1} es halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoilamino C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoílo, alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, N-(alquil C_{1-6})-sulfamoílo o N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoílo; en la que R^{1} puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más R^{6};
- R^{2} y R^{5} se seleccionan, independientemente entre sí, de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil (C_{1-6})-amino, N-(alquil C_{1-6})-carbamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}-carbamoílo, alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})-sulfamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoílo, fenilo, grupo heterocíclico, feniltio o (grupo heterocíclico)-tio; en la que cualquiera de R^{2} o R^{5} puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más R^{7}; y en la que, si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{8};
- n es 0 a 2, en la que los valores de R^{1} pueden ser iguales o diferentes;
- R^{3} es halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
- p es 0-4; en la que los valores de R^{3} pueden ser iguales o diferentes;
- R^{4} es un grupo A-E-, en el que:
- A se selecciona de alquilo C_{1-6}, fenilo, un grupo heterocíclico, cicloalquilo C_{3-8}, fenilalquilo C_{1-6}, (grupo heterocíclico)-alquilo C_{1-6}, o cicloalquil (C_{3-8})-alquilo C_{1-6}, en la que A puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más R^{9}; y en la que, si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{10};
- E es un enlace directo o -O-, -(CO)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R^{a})C(O)-, -C(O)N(R^{a})-, -N(R^{a})-, -S(O)_{a}-, -SO_{2}N(R^{a})- o -N(R^{a})SO_{2}-; en la que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más R^{11}, y a es 0-2;
- R^{9} se selecciona independientemente de oxo, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})-amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoilamino C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoílo, alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C_{1-6}, alcoxicarbonilamino C_{1-6}, benciloxicarbonilamino, N-(alquil C_{1-6})-sulfamoílo y N,N-(alquil C_{1-6})_{2}-sulfamoílo; en la que R^{9} puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más R^{12};
- q es 0-2; en la que los valores de R^{4} pueden ser iguales o diferentes; y en la que p + q \leq 0-5;
- R^{6}, R^{7}, R^{l1} y R^{12} se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N,N-dimetilcarbamoílo, N,N-dietilcarbamoílo, N-metil-N-etilcarbamoílo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoílo, N-etilsulfamoílo, N,N-dimetilsulfamoílo, N,N-dietilsulfamoílo o N-metil-N-etilsulfamoílo; y
- R^{8} y R^{10} se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, carbamoílo, N-(alquil C_{1-4})carbamoílo, N,N-(alquil C_{1-4})carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
En otro aspecto de la invención, se proporciona
un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente, pero en la
que A se selecciona de alquilo C_{1-6}, fenilo, un
grupo heterocíclico, cicloalquilo C_{3-8},
fenilalquilo C_{1-6}, (grupo
heterocíclico)-alquilo C_{1-6}, o
cicloalquil (C_{3-8})-cicloalquilo
C_{1-6}, en la que A puede estar opcionalmente
sustituido en el carbono con uno o más R^{9}; y en la que, si
dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno
puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de
R^{10}.
En esta memoria descriptiva, el término
"alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como
ramificada, pero las referencias a grupos alquilo individuales, tal
como "propilo", son específicas para la versión de cadena
lineal solamente. Por ejemplo, "alquilo
C_{1-6}" incluye alquilo
C_{1-4}, alquilo C_{1-3},
propilo, isopropilo y t-butilo. Sin embargo, las referencias
a grupos alquilo individuales, tales como "propilo", son
específicas para la versión de cadena lineal solamente, y las
referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales,
tales como "isopropilo", son específicas para la versión de
cadena ramificada solamente. Se aplica una convención similar a
otros radicales, por ejemplo "fenilalquilo
C_{1-6}" que incluye fenilalquilo
C_{1-4}, bencilo, 1-feniletilo y
2-feniletilo. El término "halo" se refiere a
fluoro, cloro, bromo y yodo.
Cuando los sustituyentes opcionales se eligen
entre "uno o más" grupos, se entiende que esta definición
incluye todos los sustituyentes que se escogen de uno de los grupos
especificados, o los sustituyentes que se escogen de dos o más de
los grupos especificados.
Un "grupo heterocíclico" es un anillo mono-
o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que
contiene 4-12 átomos, de los cuales al menos un
átomo se escoge de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, excepto
que se especifique de otro modo, estar enlazado mediante carbono o
mediante nitrógeno, en el que un grupo -CH_{2}- se puede
sustituir opcionalmente por un -C(O)-, y un átomo de azufre
anular puede estar opcionalmente oxidado para formar el o los
S-óxidos. Los ejemplos y valores adecuados de la expresión "grupo
heterocíclico" son morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo,
pirrolilo, isotiazolilo, indolilo, quinolilo, tienilo,
1,3-benzodioxolilo, tiadiazolilo, piperazinilo,
tiazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo,
homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo,
tetrahidropiranilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo,
piridazinilo, isoxazolilo, 4-piridona,
1-isoquinolona, 2-pirrolidona, y
4-tiazolidona. Ejemplos y valores adecuados
adicionales de la expresión "grupo heterocíclico" son
morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, pirazolilo,
isotiazolilo, indolilo, quinolilo, tienilo,
1,3-benzodioxolilo, tiadiazolilo, piperazinilo,
tiazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo,
homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo,
tetrahidropiranilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo,
piridazinilo, isoxazolilo, 4-piridona,
1-isoquinolona, 2-pirrolidona, y
4-tiazolidona; particularmente morfolino, pirazolilo
y pirrolidinilo. Preferiblemente, un "grupo heterocíclico" es
un anillo mono- o bicíclico saturado, parcialmente saturado o
insaturado, que contiene 5 ó 6 átomos, de los cuales al menos un
átomo se escoge de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, excepto
que se especifique de otro modo, estar enlazado mediante carbono o
mediante nitrógeno; un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente
sustituido por un -C(O)-; y un átomo de azufre anular puede
estar opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos.
Un ejemplo de "alcanoiloxi
C_{1-6}" es acetoxi. Los ejemplos de
"alcoxicarbonilo C_{1-6}" incluyen
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n- y
t-butoxicarbonilo. Los ejemplos de "alcoxi
C_{1-6}" incluyen metoxi, etoxi y propoxi. Los
ejemplos de "alcanoilamino C_{1-6}" incluyen
formamido, acetamido y propionilamino. Los ejemplos de "alquil
C_{1-6}-S(O)_{a}
en la que a es 0 a 2" incluyen metiltio, etiltio, metilsulfinilo,
etilsulfinilo, mesilo y etilsulfonilo. Los ejemplos de "alcanoilo
C_{1-6}" incluyen propionilo y acetilo. Los
ejemplos de "N-(alquil
C_{1-6})amino" incluyen metilamino y
etilamino. Los ejemplos de "N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}amino" incluyen
di-N-metilamino, di-(N-etil)amino y
N-etil-N-metilamino. Los ejemplos de "alquenilo
C_{2-6}" son vinilo, alilo y
1-propenilo. Los ejemplos de "alquinilo
C_{2-6}" son etinilo,
1-propinilo y 2-propinilo. Los
ejemplos de "N-(alquil
C_{1-6})-sulfamoílo" son
N-(metil)sulfamoílo y
N-(etil)sulfamoílo. Los ejemplos de
"N-(alquil
C_{1-6})_{2}sulfamoílo" son
N,N-(dimetil)sulfamoílo y
N-(metil)-N-(etil)sulfamoílo. Los ejemplos de
"N-(alquil C_{1-6})carbamoílo"
son metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo. Los ejemplos de
"N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}carbamoílo" son
dimetilaminocarbonilo y metiletilaminocarbonilo. Los ejemplos de
"cicloalquilo C_{3-8}" son ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los ejemplos de "(grupo
heterocíclico)-alquilo C_{1-6}"
incluyen piridilmetilo, 3-morfolinopropilo y
2-pirimid-2-iletilo.
Los ejemplos de "(grupo heterocíclico)-tio"
incluyen piridiltio, 3-morfolinotio y
2-pirimid-2-iltio.
Los ejemplos de "cicloalquil
C_{3-8}-alquilo
C_{1-6}" son ciclopropiletilo,
ciclobutilmetilo, 2-ciclopropilpropilo y
ciclohexiletilo. Los ejemplos de "fenil-alquilo
C_{1-6}" son fenetilo, bencilo y
2-fenilpropilo.
Una sal adecuada farmacéuticamente aceptable de
un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de
ácidos de un compuesto de la invención que es suficientemente
básico, por ejemplo, una sal de adición de ácidos con, por ejemplo,
un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o
maleico. Además, una sal adecuada farmacéuticamente aceptable de un
compuesto de la invención que es suficientemente ácido es una sal de
metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o de potasio, una sal
de metal alcalino-térreo, por ejemplo una sal de
calcio o de magnesio, una sal de amonio o una sal con una base
orgánica que da un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo
una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina,
morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
Un éster hidrolizable in vivo de un
compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo carboxi o hidroxi
es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se
hidroliza en el cuerpo del ser humano o del animal para producir el
ácido o alcohol progenitor. Los ésteres adecuados farmacéuticamente
aceptables para carboxi incluyen ésteres (alcoxi
C_{1-6})metílicos, por ejemplo
metoximetilo, ésteres alcanoil
C_{1-6}-oximetílicos, por ejemplo
pivaloiloximetilo, ésteres ftalidílicos, ésteres (cicloalcoxi
C_{3-8})-carboniloxi-alquílicos
C_{1-6}, por ejemplo
1-ciclohexilcarboniloxietilo, ésteres
1,3-dioxolen-2-onilmetílicos,
por ejemplo
5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo,
y ésteres (alcoxi
C_{1-6})-carboniloxietílicos, por
ejemplo 1-metoxi-carboniloxietilo; y
se puede formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta
invención.
Un éster hidrolizable in vivo de un
compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi incluye
ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato y ésteres
\alpha-aciloxialquílicos y compuestos relacionados
que, como resultado de la hidrólisis in vivo del éster, se
rompen para dar el grupo hidroxi progenitor. Los ejemplos de ésteres
\alpha-aciloxialquílicos incluyen acetoximetoxi y
2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una
selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in
vivo para hidroxi incluye alcanoilo, benzoílo, fenilacetilo y
benzoílo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar
ésteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamoílo y
N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo (para dar
carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Los ejemplos de
sustituyentes en el benzoílo incluyen morfolino y piperazino
enlazados a partir de un átomo de nitrógeno anular, vía un grupo
metilénico, a la posición 3 ó 4 del anillo benzoílico.
Algunos compuestos de la fórmula (I) pueden tener
centros quirales y/o centros isómeros geométricos (isómeros E y Z),
y se entenderá que la invención engloba todos los citados isómeros
ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos que poseen
actividad inhibidora de CDK.
La invención se refiere a cualquiera y a todas
las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula (I) que posean
actividad inhibidora de CDK. En particular, el lector experto
apreciará que, cuando R^{4} es hidrógeno, el anillo imidazólico,
según se dibuja en la fórmula (I), se puede tautomerizar.
También se entenderá que ciertos compuestos de la
fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas así como no
solvatadas, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se entenderá
que la invención engloba todas las citadas formas solvatadas que
posean actividad inhibidora de CDK.
Los valores preferidos para los grupos variables
son los siguientes. Tales valores se pueden usar, cuando sea
apropiado, con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o
realizaciones definidas en lo anterior o en lo sucesivo.
En un aspecto de la invención, preferiblemente el
anillo A es un grupo de la fórmula (IA).
En aspecto adicional de la invención,
preferiblemente el anillo A es un grupo de la fórmula (IB).
Preferiblemente, uno de X^{1}, X^{2}, X^{3}
y X^{4} es nitrógeno y los otros son CR^{5}, en el que los
valores de R^{5} pueden ser iguales o diferentes.
En un aspecto de la invención, preferiblemente
X^{1} es nitrógeno y los otros son CR^{5}, en el que los valores
de R^{5} pueden ser iguales o diferentes.
En otro aspecto de la invención, preferiblemente
X^{2} es nitrógeno y los otros son CR^{5}, en el que los valores
de R^{5} pueden ser iguales o diferentes.
En un aspecto adicional de la invención,
preferiblemente X^{3} es nitrógeno y los otros son CR^{5}, en el
que los valores de R^{5} pueden ser iguales o diferentes.
En otro aspecto adicional de la invención,
preferiblemente X^{4} es nitrógeno y los otros son CR^{5}, en el
que los valores de R^{5} pueden ser iguales o diferentes.
Preferiblemente, R^{1} es halo o (alquilo
C_{1-6})-S(O)_{a}
en el que a es 0; en el que R^{1} puede estar sustituido en el
carbono con uno o más R^{6}; en el que R^{6} es hidroxi.
Más preferiblemente, R^{1} es bromo o
2-hidroxietiltio.
Particularmente, R^{1} es bromo o
2-hidroxietiltio, y n es 0-1.
Preferiblemente, R^{2} es hidrógeno.
En otro aspecto de la invención, preferiblemente
R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}-amino.
En otro aspecto de la invención, más
preferiblemente R^{2} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo o
N,N-dimetil-
amino.
amino.
Preferiblemente, R^{5} es hidrógeno.
En otro aspecto de la invención, preferiblemente
R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}; en el
que R^{5} puede estar sustituido en el carbono con uno o más
R^{7}; en el que R^{7} se selecciona de halo.
En otro aspecto de la invención, más
preferiblemente R^{5} se selecciona de hidrógeno, metilo, metoxi o
2,2,2-trifluoroetoxi.
En un aspecto de la invención, preferiblemente n
es 2, en el que los valores de R^{1} pueden ser iguales o
diferentes.
En aspecto adicional de la invención,
preferiblemente n es 1.
En aspecto adicional de la invención,
preferiblemente n es 0.
Preferiblemente, R^{3} es sulfamoílo.
En otro aspecto de la invención, preferiblemente
R^{3} es sulfamoílo o halo.
En otro aspecto de la invención, más
preferiblemente R^{3} es sulfamoílo o fluoro.
Preferiblemente, p es 0 ó 1.
Preferiblemente, R^{4} es un grupo
A-E-; en el que
- A se selecciona de alquilo C_{1-6}; en el que A puede estar sustituido en el carbono con uno o más R^{9};
- E es -N(R^{a})C(O)-, -S(O)_{a}-, -SO_{2}N(R^{a})- o -N(R^{a})SO_{2}-; en los que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} y a es 0-2; R^{9} se selecciona independientemente de alcoxi C_{1-6} y N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino.
- Más preferiblemente, R^{4} es un grupo A-E-; en el que
- A se selecciona de metilo, etilo o propilo; en el que A puede estar sustituido en el carbono con uno o más R^{9};
- E es -S(O)_{a}- o -NHSO_{2}-;
- R^{9} se selecciona independientemente de metoxi y N,N-dimetilamino.
Particularmente, R^{4} es
N-(2-dimetilaminoetil)-sulfamoílo,
- N-(2-metoxietil)sulfamoílo, N-metilsulphamoyl o N-(3-dimetilaminopropil)sulfamoílo.
En otro aspecto de la invención, preferiblemente
R^{4} es un grupo A-E-; en el que
- A se selecciona de alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, (grupo heterocíclico)-alquilo C_{1-6} o (cicloalquil C_{3-8})-alquilo C_{1-6}; en el que A puede estar sustituido en el carbono con uno o más R^{9};
- E es -N(R^{a})SO_{2}-; en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- R^{9} se selecciona independientemente de hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino o (alquilo C_{1-6})-S(O)_{a} en el que a es 0.
En otro aspecto de la invención, más
preferiblemente R^{4} es un grupo A-E-; en el
que
- A se selecciona de metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, morfolinoetilo, pirrolidin-1-iletilo, pirazol-1-iletilo, o ciclopropilmetilo; en el que A puede estar sustituido en el carbono con uno o más R^{9};
- E es -N(R^{a})SO_{2}-; en el que R^{a} es hidrógeno o metilo;
- R^{9} es selecciona independientemente de hidroxi, metilo, etenilo, etinilo, metoxi, etoxi, propoxi, N,N-dimetilamino o metiltio.
En otro aspecto de la invención, particularmente
R^{4} es N-metilsulfamoílo,
N-ciclopropilmetilsulfamoílo, N-etil-
sulfamoílo, N-propilsulfamoílo, N-alilsulfamoílo, N-2-propinilsulfamoílo, N-ciclobutilsulfamoílo, N-t-butilsulfamoílo, N-ciclopropilsulfamoílo, N-(2-dimetilaminoetil)sulfamoílo, N-(2-metoxietil)sulfamoílo, N-(2-pirazol-1-iletil)sulfa-
moílo, N-metil-N-(2-metoxietil)-sulfamoílo, N-(1-ciclopropiletil)sulfamoílo, N-(3-dimetilaminopropil)sulfamoílo, N-(3-metoxipropil)sulfamoílo, N-(3-hidroxi-2-hidroximetilprop-2-il)sulfamoílo, N-(1,3-dihidroxiprop-2-il)sulfamoílo,
N-(3-morfolino-2-metilprop-2-il)sulfamoílo, N-(1,3-dimetoxiprop-2-il)sulfamoílo, N-(1,3-dietoxiprop-2-il)sulfamoílo, N-(1-metoxiprop-2-il)-sulfamoílo, N-(1-etoxiprop-2-il)sulfamoílo, N-(1-hidroxi-prop-2-il)sulfamoílo, N-(3-metiltio-2-metilprop-2-il)-sulfamoílo, N-(3-pirrolidin-1-il-2-metilprop-2-il)-sulfamoílo, N-(3-metoxi-2-metilprop-2-il)sulfamoílo, N-(2-metoxi-2-metilpropil)sulfamoílo, N-((1-propoxiprop-2-il)sulfamoílo o N-(3-hidroxi-2-metilprop-2-il)sulfamoílo.
sulfamoílo, N-propilsulfamoílo, N-alilsulfamoílo, N-2-propinilsulfamoílo, N-ciclobutilsulfamoílo, N-t-butilsulfamoílo, N-ciclopropilsulfamoílo, N-(2-dimetilaminoetil)sulfamoílo, N-(2-metoxietil)sulfamoílo, N-(2-pirazol-1-iletil)sulfa-
moílo, N-metil-N-(2-metoxietil)-sulfamoílo, N-(1-ciclopropiletil)sulfamoílo, N-(3-dimetilaminopropil)sulfamoílo, N-(3-metoxipropil)sulfamoílo, N-(3-hidroxi-2-hidroximetilprop-2-il)sulfamoílo, N-(1,3-dihidroxiprop-2-il)sulfamoílo,
N-(3-morfolino-2-metilprop-2-il)sulfamoílo, N-(1,3-dimetoxiprop-2-il)sulfamoílo, N-(1,3-dietoxiprop-2-il)sulfamoílo, N-(1-metoxiprop-2-il)-sulfamoílo, N-(1-etoxiprop-2-il)sulfamoílo, N-(1-hidroxi-prop-2-il)sulfamoílo, N-(3-metiltio-2-metilprop-2-il)-sulfamoílo, N-(3-pirrolidin-1-il-2-metilprop-2-il)-sulfamoílo, N-(3-metoxi-2-metilprop-2-il)sulfamoílo, N-(2-metoxi-2-metilpropil)sulfamoílo, N-((1-propoxiprop-2-il)sulfamoílo o N-(3-hidroxi-2-metilprop-2-il)sulfamoílo.
Preferiblemente, q es 0 ó 1.
Preferiblemente, p + q es 1 ó 2.
Más preferiblemente, p + q es 1.
Particularmente, p + q es 1 y el grupo R^{3} o
R^{4} está en la posición para del grupo anilino.
En otro aspecto de la invención, preferiblemente
p + q es 0, 1 ó 2; en el que los valores de R^{3} pueden ser
iguales o diferentes, y los valores de R^{4} pueden ser iguales o
diferentes.
Por lo tanto, en aspecto adicional de la
invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) (según se
representa anteriormente), en la que:
- el anillo A es un grupo de la fórmula (IA);
- uno de X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} es nitrógeno, y los otros son CH;
- n es 0;
- R^{2} es hidrógeno;
- R^{3} es sulfamoílo;
- p es 0 ó 1;
- R^{4} es N-(2-dimetilaminoetil)sulfamoílo, N-(2-metoxietil)sulfamoílo, N-metilsulfamoílo o N-(3-dimetilaminopropil)sulfamoílo;
- q es 0 ó 1;
- p + q es 1, y el grupo R^{3} o R^{4} está en la posición para del grupo anilino;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un éster hidrolizable in vivo del
mismo.
Por lo tanto, en otro aspecto de la invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (I) (según se representa
anteriormente), en la que:
- el anillo A es un grupo de la fórmula (IA) (según se representa anteriormente)
- en la que uno de X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} es nitrógeno, y los otros son CR^{5}; en el que los valores de R^{5} pueden ser iguales o diferentes;
- n es 0;
- R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6} o N,N-(alquilo C_{1-6})_{2}amino;
- R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}; en el que R^{5} puede estar sustituido en el carbono con uno o más R^{7}; en el que R^{7} se selecciona de halo;
- R^{3} es sulfamoílo o halo;
- p es 0 ó 1;
- R^{4} es un grupo A-E-; en el que
- A se selecciona de alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, (grupo heterocíclico)-alquilo C_{1-6} o (cicloalquil C_{3-8})-alquilo C_{1-6}; en el que A puede estar sustituido opcionalmente en el carbono con uno o más R^{9};
- E es -N(R^{a})SO_{2}-; en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- R^{9} se selecciona independientemente de hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino o (alquilo C_{1-6})-S(O)_{a} en el que a es 0;
- q es 0 ó 1;
- p + q es 0, 1 ó 2; en el que los valores de R^{3} pueden ser iguales o diferentes, y los valores de R^{4} pueden ser iguales o diferentes;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un éster hidrolizable in vivo del
mismo.
Por lo tanto, en aspecto adicional de la
invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) (según se
representa anteriormente), en la que:
- el anillo A es un grupo de la fórmula (IA) (según se representa anteriormente)
- en la que uno de X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} es nitrógeno, y los otros son CR^{5}; en el que los valores de R^{5} pueden ser iguales o diferentes;
- n es 0;
- R^{2} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo o N,N-dimetilamino;
- R^{5} se selecciona de hidrógeno, metilo, metoxi o 2,2,2-trifluoroetoxi;
- R^{3} es sulfamoílo o fluoro;
- p es 0 ó 1;
- R^{4} es N-metilsulfamoílo, N-ciclopropilmetil-sulfamoílo, N-etilsulfamoílo, N-propilsulfamoílo, N-alilsulfa- moílo, N-2-propinilsulfamoílo, N-ciclobutilsulfamoílo, N-t-butilsulfamoílo, N-ciclopropilsulfamoílo, N-(2-dimetilaminoetil)-sulfamoílo, N-(2-metoxietil)sulfamoílo, N-(2-pirazol-1-iletil)sulfamoílo, N-metil-N-(2-metoxietil)sulfamoílo, N-(1-ciclopropiletil)-sulfamoílo, N-(3-dimetilaminopropil)sulfamoílo, N-(3-metoxipropil)sulfamoílo, N-(3-hidroxi-2-hidroximetilprop-2-il)sulfamoílo, N-(1,3-dihidroxiprop-2-il)sulfamoílo, N-(3-morfolino-2-metilprop-2-il)sulfamoílo, N-(1,3-dimetoxiprop-2-il)sulfamoílo, N-(1,3-dietoxiprop-2-il)sulfamoílo, N-(1-metoxiprop-2-il)sulfamoílo, N-(1-etoxiprop-2-il)sulfamoílo, N-(1-hidroxiprop-2-il)sulfamoílo, N-(3-metiltio-2-metilprop-2-il)sulfamoílo, N-(3-pirrolidin-1-il-2-metilprop-2-il)sulfamoílo, N-(3-metoxi-2-metilprop-2-il)sulfamoílo, N-(2-metoxi-2-metilpropil)sulfamoílo, N-(1-propoxiprop-2-il)-sulfamoílo o N-(3-hidroxi-2-metilprop-2-il)-sulfamoílo;
- q es 0 ó 1;
- p + q es 0, 1 ó 2; en el que los valores de R^{3} pueden ser iguales o diferentes, y los valores de R^{4} pueden ser iguales o diferentes;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un éster hidrolizable in vivo del
mismo.
En otro aspecto de la invención, los compuestos
preferidos de la invención son uno cualquiera de los Ejemplos, o una
sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in
vivo de los mismos.
En otro aspecto de la invención, los compuestos
preferidos de la invención son uno cualquiera de los Ejemplos 7, 27,
29, 39, 41, 42, 46, 63, 64 o 66, o una sal farmacéuticamente
aceptable o un éster hidrolizable in vivo de los mismos.
Los aspectos preferidos de la invención son
aquellos que se refieren al compuesto de fórmula (I) o a una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona
un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), o una
sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in
vivo del mismo, procedimiento (en el que los grupos variables
son, excepto que se especifique de otro modo, como se definen en la
fórmula (I)) el cual comprende:
a) hacer reaccionar una pirimidina de fórmula
(II):
en la que L es un grupo
desplazable;
con una anilina de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
b) hacer reaccionar una pirimidina de fórmula
(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que uno de M y Q es un grupo
X desplazable, y el otro es un reactivo metálico Y;
o
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(VI):
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{5} es alquilo
C_{1-6}, y R^{6} es hidrógeno o
R^{1};
\newpage
d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(VIII):
con un compuesto de fórmula
(IX):
en la que E es un grupo
desplazable;
y después, si es necesario:
- i)
- convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I);
- ii)
- eliminar cualquiera de los grupos protectores;
- iii)
- formar una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo.
L es un grupo desplazable, y los valores
adecuados para L son, por ejemplo, un grupo halógeno, metiltio o
sulfoniloxi, por ejemplo un grupo cloro, bromo, metanosulfoniloxi o
tolueno-4-sulfoniloxi.
E es un grupo desplazable, y los valores
adecuados para E son, por ejemplo, un grupo halógeno o sulfoniloxi,
por ejemplo, un grupo cloro, bromo, yodo o
trifluorometanosulfoniloxi.
Un grupo desplazable adecuado X es, por ejemplo,
un grupo halógeno o sulfonil, por ejemplo, un grupo bromo, yodo o
trifluorometilsulfonil.
Un grupo metálico Y adecuado es, por ejemplo,
cobre, litio, un reactivo organoboránico, tal como
-B(OH)_{2},
-B(Opr^{i})_{2} o -B(Et)_{2}, o un compuesto organoestánnico, tal como SnBu_{3}, un compuesto organosilícico, tal como Si(Me)F_{2}, un compuesto de organocirconio, tal como ZrCl_{3}, un compuesto organoalumínico, tal como AlEt_{2}, un compuesto organomagnésico, tal como MgBr, un compuesto de organocinc, tal como ZnCl, o un compuesto de organomercurio, tal como HgBr.
-B(Opr^{i})_{2} o -B(Et)_{2}, o un compuesto organoestánnico, tal como SnBu_{3}, un compuesto organosilícico, tal como Si(Me)F_{2}, un compuesto de organocirconio, tal como ZrCl_{3}, un compuesto organoalumínico, tal como AlEt_{2}, un compuesto organomagnésico, tal como MgBr, un compuesto de organocinc, tal como ZnCl, o un compuesto de organomercurio, tal como HgBr.
Las condiciones específicas de reacción, para las
reacciones anteriores, son las siguientes:
- a)
- Las piridinas de fórmula (II) y las aminas de fórmula (III) se pueden hacer reaccionar juntas:
- i)
- En presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo una cetona, tal como acetona, o un alcohol, tal como etanol o butanol, o un hidrocarburo aromático, tal como tolueno o N-metilpirrolidina, opcionalmente en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o un ácido orgánico, tal como ácido acético o ácido fórmico (o un ácido de Lewis adecuado), y a una temperatura en el intervalo de 0ºC hasta la temperatura de reflujo, preferiblemente la temperatura de reflujo; o
- ii)
- en condiciones de Buchwald estándares (por ejemplo, véase J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 y 6066), por ejemplo en presencia de acetato de paladio, en un disolvente adecuado, por ejemplo un disolvente aromático tal como tolueno, benceno o xileno, con una base adecuada, por ejemplo una base inorgánica, tal como carbonato de cesio, o una base orgánica, tal como t-butóxido de potasio, en presencia de un ligando adecuado tal como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, y a una temperatura en el intervalo de 25 a 80ºC.
Las pirimidinas de la fórmula (II) se pueden
preparar según el siguiente esquema:
en el que uno de M y Q es un grupo
X desplazable, y el otro es un reactivo metálico Y, como se define
anteriormente.
Las condiciones de acoplamiento cruzado son bien
conocidas en la técnica. Las condiciones adecuadas incluyen, por
ejemplo, las descritas en el apartado b) más abajo.
Cuando el anillo A es un grupo de fórmula (IA), y
L es metilito, los compuestos de fórmula (II) también se pueden
preparar según el siguiente esquema:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
K es un grupo saliente adecuado (por ejemplo,
alcanoiloxi C_{1-6}), R^{5} y R^{6} son como
se definen anteriormente, y Q es un grupo saliente adecuado (por
ejemplo, alcoxi C_{1-6}).
Cuando el anillo A es un grupo de fórmula (IB), y
L es metilito, los compuestos de fórmula (II) también se pueden
preparar según el siguiente esquema:
en el que R^{5} y R^{6} son
como se definen
anteriormente.
Los compuestos de fórmula (IIg) o (III) se pueden
modificar adicionalmente para producir compuestos de fórmula
(IIn):
Los expertos en la técnica apreciarán que los
compuestos de fórmula (IIn) se pueden modificar adicionalmente
mediante reacciones estándares de modificación de grupos
funcionales, conocidas en la técnica, para producir compuestos de
fórmula (II), en la que L es otros grupos salientes, por ejemplo
cloro, bromo, tosilo y mesilo.
Los compuestos de fórmulas (IIa), (IIb), (IIc),
(IId), (IIi) y (IIj) son compuestos comercialmente disponibles, o
son conocidos en la bibliografía, o se pueden preparar mediante
procedimientos estándares conocidos en la técnica.
- b)
- Los compuestos de fórmula (IV) y los compuestos de fórmula (V) se pueden hacer reaccionar juntos en condiciones estándares de acoplamiento cruzado. Los ejemplos de éstas son: en presencia de un catalizador, por ejemplo un catalizador metálico tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro de paladio (II), bromuro de paladio (II), cloruro de níquel (II), bromuro de níquel (II), o cloruro de bis(trifenilfosfina)níquel (II), en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benceno, tolueno, xileno, metanol o etanol. La reacción se realiza preferiblemente en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de sodio o carbonato de potasio, piridina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina o morfolina, y convenientemente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 60 a 120ºC.
Los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar
según el siguiente esquema:
Los compuestos de fórmula (V) son compuestos
comercialmente disponibles, o son conocidos en la bibliografía, o se
pueden preparar mediante procedimientos estándares conocidos en la
técnica.
- c)
- Los compuestos de fórmula (VI) y los compuestos de fórmula (VII) se hacen reaccionar juntos en un disolvente adecuado, tal como N-metilpirrolidinona o butnaol, a una temperatura en el intervalo de 100-200ºC, preferiblemente en el intervalo de 150-170ºC. La reacción se realiza preferiblemente en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, métoxido de sodio o carbonato de potasio.
Los compuestos de fórmulas (VI) y (VII) son
compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la
bibliografía, o se pueden preparar mediante procedimientos
estándares conocidos en la técnica, o compuestos de fórmula (VII) se
pueden preparar mediante un procedimiento semejante tales como
descritas por (IIf) y (IIk) anteriormente.
- d)
- Los compuestos amínicos de fórmula (VIII) y los compuestos de fórmula (IX) se pueden hacer reaccionar juntos en condiciones estándares de Buchwald, tales como las descritas en el procedimiento a(ii) anterior.
Los compuestos de fórmula (VIII) se preparan como
se describe anteriormente.
Los compuestos de fórmula (IX) son compuestos
comercialmente disponibles, o son conocidos en la bibliografía, o se
pueden preparar mediante procedimientos estándares conocidos en la
técnica.
Se apreciará que algunos de los diversos
sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención
se pueden introducir mediante reacciones estándares de sustitución
aromática, o se pueden generar mediante modificaciones
convencionales de grupos funcionales, bien antes o inmediatamente
después de los procedimientos mencionados anteriormente, y como
tales se incluyen en el aspecto de procedimiento de la invención.
Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la
introducción de un sustituyente por medio de una reacción de
sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de
sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las
condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos
en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de
sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro
usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo
usando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal
como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts, la
introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y ácido
de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel
Crafts, y la introducción de un grupo halógeno. Los ejemplos
particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo
nitro a un grupo amino, por ejemplo, mediante hidrogenación
catalítica con un catalizador de níquel o mediante tratamiento con
hierro en presencia de ácido clorhídrico, con calentamiento; la
oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.
También se apreciará que en algunas de las
reacciones mencionadas aquí puede ser necesario/deseable proteger
cualquiera de los grupos sensibles en los compuestos. Los casos en
los que es necesaria la protección, o deseable, y los métodos
adecuados para la protección, son conocidos por los expertos en la
técnica. Se pueden usar grupos protectores convencionales según la
práctica estándar (para una ilustración véase T.W. Green, Protective
Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). De este
modo, si los agentes reaccionantes incluyen grupos tales como amino,
carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en algunas
de las reacciones mencionadas aquí.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino o
alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo
alcanoílo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un
grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un
grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un
grupo aroílo, por ejemplo benzoílo. Las condiciones de desprotección
para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con
la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo
acilo, tal como un grupo alcanoílo o alcoxicarbonilo, o un grupo
aroílo, se pueden eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una
base adecuada, tal como hidróxido de metal alcalino, por ejemplo
hidróxido de litio o hidróxido de sodio. Como alternativa, un grupo
acilo, tal como un grupo t-butoxicarbonilo, se puede
eliminar, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado
tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o ácido
trifluoroacético, y un grupo arilmetoxicarbonilo, tal como un grupo
benciloxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante
hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón, o
mediante tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo
tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector
alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo,
un grupo ftaloilo, que se puede eliminar por tratamiento con una
alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con
hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi
es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoílo tal
como acetilo, un grupo aroílo, por ejemplo benzoílo, o un grupo
arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección
para los grupos protectores anteriores necesariamente variarán con
la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo
acilo, tal como un grupo alcanoílo o un grupo aroílo, se puede
eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada,
tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de
litio o hidróxido de sodio. Como alternativa, un grupo arilmetilo,
tal como un grupo bencilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante
hidrogenación sobre un catalizador, tal como paladio sobre
carbón.
Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi
es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un grupo metilo
o un grupo etilo, que se puede eliminar, por ejemplo, mediante
hidrólisis con una base, tal como hidróxido de sodio, o, por
ejemplo, un grupo t-butilo, que se puede eliminar, por
ejemplo, mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido
orgánico tal como ácido trifluoroacético, o, por ejemplo, un grupo
bencilo, que se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación
sobre un catalizador, tal como paladio sobre carbón.
Los grupos protectores se pueden eliminar en
cualquier etapa conveniente en la síntesis, usando técnicas
convencionales bien conocidas en la técnica química.
Como se establece aquí más abajo, los compuestos
definidos en la presente invención poseen actividad contra la
proliferación celular, tal como actividad anticancerosa, que se cree
que surge de la actividad inhibidora de CDK del compuesto. Estas
propiedades se pueden determinar, por ejemplo, usando el
procedimiento expuesto a continuación:
Se han usado las siguientes abreviaturas:
HEPES es
N-(2-hidroxietil)piperazin-N'-(ácido
2-etanosulfónico)
DTT es ditiotreitol
PMSF es fluoruro de fenilmetilsulfonilo
Los compuestos se evaluaron en un ensayo de
quinasa in vitro en un formato de 96 pocillos usando un
ensayo mediante centelleo por proximidad (SPA - obtenido de
Amersham), para medir la incorporación de trifosfato de
[\gamma-33-P]-adenosina
en un sustrato de ensayo (GST-retinoblastoma;
GST-Rb). En cada pocillo se colocó el compuesto a
ensayar (diluido en DMSO y agua para corregir las concentraciones),
y en los pocillos del control se colocó roscovitina como un control
inhibidor, o DMSO como un control positivo.
Se añadieron a cada pocillo aproximadamente 0,2
\mul de enzima parcialmente purificada de CDK2/ciclina E (la
cantidad depende de la actividad de la enzima), diluida en 25 \mul
de tampón de incubación, y después se añadieron 20 \mul de mezcla
GST-Rb/ATP/ATP33 (que contiene 0,5 \mug de
GST-Rb y 0,2 \muM de ATP y 0,14 \muCi de
trifosfato de
[\gamma-33-P]-adenosina
en tampón de incubación), y la mezcla resultante se agitó
suavemente, y después se incubó a temperatura ambiente durante 60
minutos.
Después se añadieron a cada pocillo 150 \mul de
disolución de parada que contiene (0,8 mg/pocillo de perla de
SPA de Proteína A-PVT (Amersham)), 20
pM/pocillo de IgG de conejo anti-glutationa
transferasa (obtenida de Molecular Probes), 61 mM de EDTA y 50 mM de
HEPES, pH 7,5, que contiene 0,05% de azida sódica.
Las placas se cerraron herméticamente con
sellantes de placas Topseal-S, se dejaron durante
dos horas, y después se hicieron girar a 2500 rpm, 1124xg, durante 5
minutos. Las placas se leyeron en un Topcount durante 30 segundos
por pocillo.
El tampón de incubación, usado para diluir las
mezclas de enzima y de sustrato, contenía 50 mM de HEPES pH 7,5, 10
mM de MnCl_{2}, 1 mM de DTT, 100 \muM de vanadato de sodio, 100
\muM de NaF, 10 mM de glicerofosfato de sodio, BSA (1 mg/ml
final).
En este ensayo sólo se usó una parte de la
proteína retinoblastómica (Science 13 de Marzo de 1987; 235 (4794):
1394-1399; Lee W.H., Bookstein R., Hong F., Young
L.J., Shew J.Y., Lee E.Y.), fusionada a un marcador GST. Se realizó
la PCR del gen retinoblastómico que codifica los aminoácidos
379-928 (obtenido del plásmido retinoblastómico ATCC
pLRbRNL), y la secuencia se clonó en el vector de fusión pGEX 2T
(Smith D.B. y Johnson, K.S., Gene 67, 31 (1988); que contenía un
promotor tac para la expresión inducible, un gen lac I^{q} interno
para uso en cualquier hospedante de E. coli, y una región
codificante para la ruptura por escisión de trombina - obtenido de
Pharmacia Biotech) que se usó para amplificar los aminoácidos
792-928. Esta secuencia se clonó nuevamente en pGEX
2T.
La secuencia 792-928
retinoblastómica así obtenida se expresó en E. coli (células
BL21 (DE3) pLysS) usando técnicas estándares de expresión inducible,
y se purificó según lo siguiente.
La pasta de E. coli se resuspendió en 10
ml/g de tampón NETN (50 mM de Tris pH 7,5, 120 mM de NaCl, 1 mM de
EDTA, 0,5% v/v de NP-40, 1 mM de PMSF, 1 \mug/ml
de leupeptina, 1 \mug/ml de aprotinina y 1 \mug/ml de
pepstatina), y se sometió a ultrasonidos durante 2 x 45 segundos por
100 ml de homogenado. Después de la centrifugación, el sobrenadante
se cargó en una columna de Sepharose con glutationa, de 10 ml
(Pharmacia Biotech, Herts, UK), y se lavó con tampón NETN. Después
de lavar con tampón de quinasa (50 mM de HEPES pH 7,5, 10 mM de
MgCl_{2}, 1 mM de DTT, 1 mM de PMSF, 1 \mug/ml de leupeptina, 1
\mug/ml de aprotinina y 1 \mug/ml de pepstatina), la proteína se
eluyó con 50 mM de glutationa reducida, en tampón de quinasa. Se
reunieron las fracciones que contienen GST-Rb
(792-927), y se dializaron toda la noche frente a
tampón de quinasa. El producto final se analizó mediante PAGE (gel
de poliacrilamida) con dodecilsulfato de sodio (SDS) usando geles de
Tris-glicina al 8-16% (Novex, San
Diego, USA).
Los marcos de lectura abierta de CDK2 y de la
ciclina E se aislaron mediante PCR de transcriptasa inversa, usando
como molde ARNm de células HeLa y de células T activadas, y se
clonaron en el vector de expresión pVL1393 de insectos (obtenido del
número de catálogo de Invitrogen 1995: V1392-20).
Después, la CDK2 y la ciclina E se expresaron dualmente [usando una
técnica estándar de coinfección de virus Baculogold] en el sistema
de células SF21 de insectos (células de Spodoptera Frugiperda
derivadas de tejido ovárico de la oruga militar tardía o gusano
cogollero - comercialmente disponible).
El siguiente Ejemplo proporciona detalles de la
producción de ciclina E/CDK2 en células SF21 (en TC100 + 10% de FBS
(TCS) + 0,2% de Pluronic) que tienen una multiplicidad MOI de
infección dual de 3 para cada virus de ciclina E y CDK2.
Se usaron células SF21, que se hicieron crecer en
un cultivo con botellas de rosca hasta 2,33 x 10^{6} células/ml,
para inocular 10 x botellas de rosca de 500 ml a 0,2 x 10 E6
células/ml. Las botellas de rosca se incubaron en una plataforma de
rosca a 28ºC.
Después de 3 días (72 horas) las células se
contaron, y se encontró que la media para 2 botellas era 1,86 x 10E6
células/ml (99% viable). Los cultivos se infectaron entonces con los
virus duales a una multiplicidad de infección MOI de 3 para cada
virus.
Los virus se mezclaron juntos antes de la adición
a los cultivos, y los cultivos se devolvieron a la plataforma de
rosca a 28ºC.
Después de 2 días (48 horas) tras la infección,
se recogieron 5 litros de cultivo. El recuento total de células en
la recogida fue 1,58 x 10E6 células/ml (99% viable). Las células se
hicieron girar a 2500 rpm, 30 minutos, 4ºC en Heraeus Omnifuge 2.0
RS, en lotes de 250 ml. Se desechó el sobrenadante.
Se resuspendieron células Sf21 en tampón de lisis
(50 mM de Tris pH 8,2, 10 mM de MgCl_{2}, 1 mM de DTT, 10 mM de
glicerofosfato, 0,1 mM de ortovanadato de sodio, 0,1 mM de NaF, 1 mM
de PMSF, 1 \mug/ml de leupeptina y 1 \mug/ml de aprotinina), y
se homogeneizaron durante 2 minutos en un homogeneizador Dounce de
10 ml. Después de la centrifugación, el sobrenadante se cargó en una
columna de intercambio aniónico Poros HQ/M 1.4/100 (PE Biosystems,
Hertford, UK). La Cdk2 y la ciclina E se coeluyeron al comienzo de
un gradiente de NaCl 0-1 M (realizado en tampón de
lisis menos los inhibidores de proteasa) en 20 volúmenes de columna.
La coelución se comprobó mediante transferencia western usando tanto
anticuerpos anti-Cdk2 como
anti-ciclina E (Santa Cruz Biotechnology,
California, US).
Por analogía, se pueden construir ensayos
diseñados para determinar la inhibición de CDK4 y CDK6. La CDK2
(Número de acceso de EMBL X62071) se puede usar junto con ciclina A
o ciclina E (véase el número de acceso de EMBL M73812), y los
detalles adicionales para tales ensayos están contenidos en la
Publicación Internacional PCT nº WO 99/21845, en las secciones
pertinentes de Evaluaciones Bioquímica y Biológica, las cuales se
incorporan aquí como referencia).
Aunque las propiedades farmacológicas de los
compuestos de fórmula (I) varían con el cambio estructural, en
general la actividad que poseen los compuestos de la fórmula (I) se
puede demostrar a concentraciones de IC_{50} o dosis en el
intervalo de 250 \muM hasta 1 nM.
La actividad in vivo de los compuestos de
la presente invención se puede determinar mediante técnicas
estándares, por ejemplo midiendo la inhibición del crecimiento
celular y determinando la citotoxicidad.
La inhibición del crecimiento celular se puede
medir tiñendo células con sulforrodamina B (SRB), un colorante
fluorescente que tiñe a las proteínas y, por lo tanto, da una
estimación de la cantidad de proteína (es decir, células) en un
pocillo (véase Boyd, M.R. (1989) Status of the NCI preclinical
antitumour drug discovery screen. Prin. Prac Oncol
10:1-12). De este modo, se proporcionan los
siguientes detalles para medir la inhibición del crecimiento
celular:
- Las células se colocaron en placas en medio apropiado, en un volumen de 100 ml, en placas de 96 pocillos; los medios fueron el medio Eagle modificado de Dulbecco para MCF-7, SK-UT-1B y SK-UT-1. Se dejó que las células se adhirieran toda la noche, después se añadieron los compuestos inhibidores, a diversas concentraciones en una concentración máxima de 1% de DMSO (v/v). Se analizó una placa de control para dar un valor para las células antes de la dosificación. Las células se incubaron a 37ºC, (5% de CO_{2}) durante tres días.
Al final de los tres días, se añadió TCA a las
placas hasta una concentración final de 16% (v/v). Las placas se
incubaron entonces a 4ºC durante 1 hora, se retiró el sobrenadante,
y las placas se lavaron con agua del grifo. Después de secar, se
añadieron 100 ml de colorante de SRB (0,4% de SRB en 1% de ácido
acético), durante 30 minutos a 37ºC. Se eliminó el exceso de SRB, y
las placas se lavaron en 1% de ácido acético. La SRB unida a
proteína se solubilizó en 10 mM de Tris pH 7,5, y se agitó durante
30 minutos a temperatura ambiente. Las densidades ópticas (OD) se
leyeron a 540 nm, y la concentración del inhibidor que provoca una
inhibición del 50% del crecimiento se determinó a partir de una
gráfica semi-logarítmica de la concentración de
inhibidor frente a la absorbancia. La concentración de compuesto que
redujo la densidad óptica por debajo de la obtenida cuando las
células se colocaban en las placas al comienzo del experimento dio
el valor de la toxicidad.
Los valores típicos de IC_{50}, para compuestos
de la invención cuando se analizan en el ensayo de SRB, están en el
intervalo de 1 mM hasta 1 nM.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí
anteriormente, en asociación con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La composición puede estar en una forma adecuada
para administración oral, por ejemplo como un comprimido o cápsula,
para inyección parenteral (que incluye la intravenosa, subcutánea,
intramuscular, intravascular o por infusión) como una disolución,
suspensión o emulsión estéril, para administración tópica como un
ungüento o crema, o para administración rectal como un
supositorio.
En general, las composiciones anteriores se
pueden preparar de manera convencional usando excipientes
convencionales.
El compuesto de fórmula (I) normalmente se
administrará a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria en
el intervalo de 5-5000 mg por metro cuadrado de área
corporal del animal, es decir, aproximadamente
0,1-100 mg/kg, y esto normalmente proporciona una
dosis terapéuticamente eficaz. Una forma de dosis unitaria, tal como
un comprimido o cápsula, contendrá habitualmente, por ejemplo,
1-250 mg de ingrediente activo. Preferiblemente, se
emplea una dosis diaria en el intervalo de 1-50
mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria variará necesariamente
dependiendo del hospedante tratado, de la vía particular de
administración, y de la gravedad de la enfermedad que se trata. En
consecuencia, la dosis óptima se puede determinar por el médico que
trata a cualquier paciente particular.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo
del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso en un método
de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Se ha encontrado que los compuestos definidos en
la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un
éster hidrolizable in vivo de los mismos, son inhibidores
eficaces del ciclo celular (agentes contra la proliferación
celular), propiedad la cual se cree que surge de sus propiedades
inhibidoras de CDK. En consecuencia, es de esperar que los
compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de
enfermedades o estados patológicos mediados sólo o en parte por
enzimas CDK, es decir, los compuestos se pueden usar para producir
un efecto inhibidor de CDK en un animal de sangre caliente que
necesite de tal tratamiento. De este modo, los compuestos de la
presente invención proporcionan un método para tratar la
proliferación de células cancerosas, caracterizado por la inhibición
de enzimas CDK, es decir, los compuestos se pueden usar para
producir un efecto antiproliferativo mediado sólo o en parte por la
inhibición de las CDK. Se espera que tal compuesto de la invención
posea un amplio intervalo de propiedades contra el cáncer, puesto
que las CDK se han visto implicadas en muchos cánceres habituales de
seres humanos tales como leucemia y cáncer de mama, de pulmón, de
colon, rectal, de estómago, de próstata, de intestino, de páncreas y
ovárico. De este modo, se espera que un compuesto de la invención
poseerá actividad anticancerosa frente a estos cánceres. Además, se
espera que un compuesto de la presente invención poseerá actividad
frente a un intervalo de leucemias, cánceres linfoides y tumores
sólidos tales como carcinomas y sarcomas en tejidos tales como el
hígado, el riñón, la próstata y el páncreas. En particular, se
espera que tales compuestos de la invención ralenticen
ventajosamente el crecimiento de tumores sólidos primarios y
recurrentes de, por ejemplo, colon, mama, próstata, pulmones y piel.
Más particularmente, se espera que tales compuestos de la invención,
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in
vivo de los mismos, inhiban el crecimiento de aquellos tumores
sólidos primarios y recurrentes que están asociados con las CDK,
especialmente aquellos tumores que dependen significativamente de
las CDK para su crecimiento y su expansión, incluyendo, por ejemplo,
ciertos tumores del colon, mama, próstata, pulmón, vulva y piel.
Se espera además que un compuesto de la presente
invención poseerá actividad frente a otras enfermedades de la
proliferación celular en un amplio intervalo de otros estados
patológicos, incluyendo leucemias, trastornos fibroproliferativos y
diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi,
hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis,
restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación
aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con
proliferación de vasos retinianos.
De este modo, según este aspecto de la invención,
se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo
del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso como un
medicamento; y el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo
del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de
un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor del
ciclo celular (contra la proliferación celular) en un animal de
sangre caliente, tal como el hombre. Particularmente, el efecto
inhibidor se produce evitando la entrada o la progresión a través de
la fase S mediante inhibición de CDK2, CDK4 y/o CDK6, especialmente
CDK2.
Según una característica adicional de la
invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo
del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de
un medicamento para uso en el tratamiento de cánceres (tumores
sólidos y leucemias), trastornos fibroproliferativos y
diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi,
hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis,
restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación
aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con
proliferación de vasos retinianos, particularmente en el tratamiento
de cánceres.
Según una característica adicional de este
aspecto de la invención, se proporciona un método para producir un
efecto inhibidor del ciclo celular (contra la proliferación celular)
en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de
tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una
cantidad eficaz de un compuesto como se define inmediatamente antes.
Particularmente, el efecto inhibidor se produce evitando la entrada
o la progresión a través de la fase S mediante inhibición de CDK2,
CDK4 y/o CDK6, especialmente CDK2.
Según una característica adicional de este
aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar
cánceres (tumores sólidos y leucemias), trastornos
fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis
reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y
crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades
autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y
enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos, en un
animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal
tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad
eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo como se
define aquí anteriormente.
Particularmente, se proporciona un método para
tratar cáncer en un animal de sangre caliente, tal como el hombre,
que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho
animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo
del mismo como se define aquí anteriormente.
En un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí
anteriormente, en asociación con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable para uso en la producción de un efecto
inhibidor del ciclo celular (contra la proliferación celular) en un
animal de sangre caliente, tal como el hombre.
En un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
hidrolizable in vivo del mismo como se define aquí
anteriormente, en asociación con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de cánceres
(tumores sólidos y leucemias), trastornos fibroproliferativos y
diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi,
hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis,
restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación
aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con
proliferación de vasos retinianos, en un animal de sangre caliente
tal como el hombre.
En un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí
anteriormente, en asociación con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de cáncer en
un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
En un aspecto adicional de la invención, se
proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo
del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso en la
producción de un efecto inhibidor del ciclo celular (contra la
proliferación celular) en un animal de sangre caliente, tal como el
hombre.
En un aspecto adicional de la invención, se
proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo
del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso en el
tratamiento de cánceres (tumores sólidos y leucemias), trastornos
fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis
reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y
crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades
autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y
enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos, en un
animal de sangre caliente, tal como el hombre.
En un aspecto adicional de la invención, se
proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo
del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso en el
tratamiento de cáncer en un animal de sangre caliente, tal como el
hombre.
El prevenir que las células entren en la síntesis
de ADN mediante inhibición de las actividades iniciadoras de la fase
S esencial, tal como la iniciación de CDK2, también puede ser útil
para proteger a las células normales del cuerpo de la toxicidad de
los agentes farmacéuticos específicos del ciclo. La inhibición de
CDK2 ó 4 evitará la progresión en el ciclo celular, en células
normales, lo que limitaría la toxicidad de los agentes farmacéuticos
específicos del ciclo que actúan en la fase S, G2 o la mitosis. Tal
protección puede dar como resultado la prevención de la caída del
cabello normalmente asociada con estos agentes.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la
invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) como se define
aquí anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
hidrolizable in vivo del mismo, para uso como un agente
protector de las células.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la
invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) como se define
aquí anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
hidrolizable in vivo del mismo, para uso en la prevención de
la caída del cabello que surge del tratamiento de estados cancerosos
con agentes farmacéuticos.
Los ejemplos de agentes farmacéuticos para tratar
estados cancerosos, y que se sabe que provocan la caída del cabello,
incluyen los agentes alquilantes tales como ifosfamida y
ciclofosfamida; antimetabolitos tales como metotrexato,
5-fluorouracilo, gemcitabina y citarabina;
alcaloides de la vinca y análogos tales como vincristina,
vinbalstina, vindesina, vinorrelbina; taxanos tales como paclitaxel
y docetaxel; inhibidores de la topoisomerasa I tales como
irintotecán y topotecán; antibióticos citotóxicos tales como
doxorrubicina, daunorrubicina, mitoxantrona, actinomicina D y
mitomicina; y otros, tales como etopósido y tretinoína.
En otro aspecto de la invención, el compuesto de
fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
hidrolizable in vivo del mismo, se puede administrar en
asociación con uno o más de los agentes farmacéuticos anteriores. En
este caso, el compuesto de fórmula (I) se puede administrar por
medios sistémicos o no sistémicos. Particularmente, el compuesto de
fórmula (I) se puede administrar por medios no sistémicos, por
ejemplo administración tópica.
Por lo tanto, en una característica adicional de
la invención, se proporciona un método para evitar la caída del
cabello durante el tratamiento de uno o más estados cancerígenos con
agentes farmacéuticos, en un animal de sangre caliente, tal como el
hombre, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz
de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
En una característica adicional de la invención,
se proporciona un método para evitar la caída del cabello durante el
tratamiento de uno o más estados cancerígenos con agentes
farmacéuticos, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre,
que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un
éster hidrolizable in vivo del mismo, en administración
simultánea, secuencial o separada, con una cantidad eficaz de dicho
agente farmacéutico.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica para uso en la prevención
de la caída del cabello que surge del tratamiento de estados
cancerosos con agentes farmacéuticos, que comprende un compuesto de
fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
hidrolizable in vivo del mismo, y dicho agente farmacéutico,
en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un kit que comprende un compuesto de
fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
hidrolizable in vivo del mismo, y un agente farmacéutico para
tratar estados cancerosos que se sabe provocan la pérdida del
cabello.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un kit que comprende:
- a)
- un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria;
- b)
- un agente farmacéutico para tratar estados cancerosos que se sabe provocan la pérdida de cabello, en una segunda forma de dosificación unitaria; y
- c)
- un medio como recipiente para contener dichas primera y segunda formas de dosificación.
Según otra característica de la invención, se
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo
del mismo, en la fabricación de un medicamento para la prevención de
la pérdida del cabello durante el tratamiento de estados cancerosos
con agentes farmacéuticos.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un tratamiento de combinación para la
prevención de la pérdida del cabello, que comprende la
administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula
(I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable
in vivo del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable, con la administración
simultánea, secuencial o separada de una cantidad eficaz de un
agente farmacéutico para el tratamiento de estados cancerosos a un
animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Como se explica anteriormente, el tamaño de la
dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de
una enfermedad particular de proliferación celular necesariamente
variará dependiendo del hospedante tratado, de la vía de
administración y de la gravedad de la enfermedad que se está
tratando. Se prevé una dosis unitaria en el intervalo de, por
ejemplo, 1-100 mg/kg, preferiblemente
1-50 mg/kg.
La actividad inhibidora de CDK definida aquí
anteriormente se puede aplicar como una terapia individual, o puede
implicar, además de un compuesto de la invención, una o más
sustancias y/o tratamientos. Tal tratamiento conjunto se puede
lograr mediante la administración simultánea, secuencial o separada
de los componentes individuales del tratamiento. En el campo de la
oncología médica es práctica normal usar una combinación de
diferentes formas de tratamiento para tratar a cada paciente con
cáncer. En oncología médica, el otro u otros componentes de tal
tratamiento conjunto, además del tratamiento inhibidor del ciclo
celular definido aquí anteriormente, pueden ser: la cirugía, la
radioterapia o la quimioterapia. Tal quimioterapia puede cubrir tres
categorías principales del agente terapéutico:
- (i)
- otros agentes inhibidores del ciclo celular que funcionan mediante los mismos mecanismos o diferentes de los definidos aquí anteriormente;
- (ii)
- agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno), progestógenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrazol, vorazol, exemestano), antiprogestógenos, antiandrógenos (por ejemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), antagonistas y agonistas de LHRH (por ejemplo, acetato de goserelina, luprolida), inhibidores de testosterona 5\alpha-dihidrorreductasa (por ejemplo, finasterida), agentes anti-invasión (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasa como marimastat, e inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno uroquinasa) e inhibidores de la función del factor de crecimiento (tales factores de crecimiento incluyen, por ejemplo, factor de crecimiento derivado de plaquetas y factor de crecimiento hepatocítico, y tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de serina/treonina quinasa); y
- (iii)
- fármacos antiproliferativos/antineoplásicos, y combinaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos como metotrexato, fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo, análogos purínicos y adenosínicos, arabinósido de citosina); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina C, dactinomicina, mitramicina); derivados del platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino); agentes alquilantes (por ejemplo, mostaza de nitrógeno, melfalán, clorambucilo, busulfano, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, y taxoides como taxol, taxotere); inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán). Según este aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un compuesto de la fórmula (I) como se define aquí anteriormente, y una sustancia antitumoral adicional como se define aquí anteriormente, para el tratamiento conjunto del cáncer.
Además de su uso en medicina terapéutica, los
compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables
también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo
y normalización de sistemas de ensayo in vitro e in
vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de la
actividad del ciclo celular en animales de laboratorio, tales como
gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la
investigación en busca de nuevos agentes terapéuticos.
En las otras características anteriores de la
composición farmacéutica, del procedimiento, del método, del uso y
de la fabricación de medicamentos, también se aplican las
realizaciones alternativas y preferidas de los compuestos de la
invención descritas aquí.
La invención se ilustrará ahora mediante los
siguientes ejemplos no limitantes, en los que, excepto que se
establezca de otro modo:
- (i)
- las temperaturas se dan en grados Celsius (ºC); las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, esto es, a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC;
- (ii)
- las disoluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del disolvente se llevó a cabo usando un evaporador giratorio a presión reducida (600-4000 Pascales; 4,5-30 mmHg) con una temperatura del baño de hasta 60ºC;
- (iii)
- cromatografía significa cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice; la cromatografía de capa fina (TLC) se llevó a cabo en placas de gel de sílice; cuando se cita una columna amínica Isolute, esto quiere decir una columna que contiene 10 g de sorbente NH_{2} SPE, de 40 micrómetros de tamaño de partículas, estando el sorbente contenido en una jeringuilla desechable de 60 ml y soportado mediante un disco poroso, obtenida de IST, Mid Glamorgan, UK, con el nombre "Isolute NH2"; "Isolute" es un marca;
- (iv)
- en general, el transcurso de las reacciones fue seguido mediante TLC, y los tiempos de reacción se dan con fines solamente ilustrativos;
- (v)
- los productos finales tuvieron unos espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) protónica y/o datos espectrales de masa satisfactorios;
- (vi)
- los rendimientos se dan sólo para ilustración, y no son necesariamente los que se pueden obtener mediante el desarrollo diligente del procedimiento; las preparaciones se repitieron si se requería más material;
- (vii)
- cuando se dan, los datos de RMN están en forma de valores delta para los protones principales de diagnóstico, dados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinados a 300 MHz usando dimetilsulfóxido perdeuterado (DMSO-d_{6}) como disolvente, excepto que se indique de otro modo;
- (viii)
- los símbolos químicos tienen sus significados habituales; se usan unidades y símbolos del SI;
- (ix)
- las relaciones de disolventes se dan en términos de volumen:volumen (v/v); y
- (x)
- los espectros de masas se llevaron a cabo con una energía electrónica de 70 electrón-voltios en el modo de ionización química (CI), usando una sonda de exposición directa; cuando se indica, la ionización se efectuó mediante impacto electrónico (EI), bombardeo con átomos rápidos (FAB) o mediante pulverización electrónica (ESP); se dan los valores para m/z; generalmente, sólo se dan iones que indican la masa progenitora;
- (xi)
- excepto que se establezca de otro modo, los compuestos que contienen un átomo de carbono y/o un átomo de azufre asimétricamente sustituidos no están resueltos;
- (xii)
- cuando una síntesis se describe como análoga a la descrita en un ejemplo previo, las cantidades usadas son la relación milimolar equivalente a las usadas en el ejemplo previo;
- (xvi)
- se usan las siguientes abreviaturas:
DMF | N,N-dimetilformamida; |
DMFDMA | Dimetilacetal de la N,N-dimetilformamida; |
DMSO | Dimetilsulfóxido; |
THF | Tetrahidrofurano; |
Se añadieron cloruro de tionilo (4 ml) y después
DMF (5 \mul) a
2-(4-sulfonoilanilino)-4-(imidazo[1,2a]pirazin-3-il)pirimidina
(Método 4; 75 mg, 0,204 mmoles) en nitrógeno, y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 48 horas. Los volátiles se eliminaron
por evaporación, y se añadió directamente amoníaco metanólico (6 ml
de una disolución 7 M) al residuo en nitrógeno, y la mezcla se agitó
durante 1 hora a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron
por evaporación, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa
(en una columna Gilson C18 1'' con un gradiente de elución de 0,01%
de TFA tamponado con acetonitrilo/agua 5% a 50% durante 10 minutos,
y 50% a 95% durante 3,5 minutos). Las fracciones que contienen el
producto se combinaron y se liofilizaron para dar el compuesto del
título (17 mg, 23%) como un sólido blanco. RMN: 7,20 (s, 2H), 7,60
(d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,62 (d, 1H),
8,85 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 10,20 (s, 1H); m/z: 368
[MH]^{+}.
Se disolvió
2-(4-sulfonoilanilino)-4-(imidazo[1,2a]-pirazin-3-il)pirimidina
(Método 4; 67 mg, 0,181 mmoles) en acetonitrilo (1 ml) y sulfolano
(1 ml), y se agitó en nitrógeno. Se añadieron cloruro de fosforilo
(67 \mul, 0,724 mmoles) y N,N-dimetilacetamida (10
\mul). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 30
minutos, se dejó enfriar, y los volátiles se eliminaron por
evaporación. La disolución resultante se colocó en nitrógeno, y se
añadió lentamente una disolución anhidra de trietilamina (252
\mul, 1,81 mmoles) y 1,1-dimetiletildiamina (40
\mul, 0,362 mmoles) en metanol (2 ml). La mezcla se dejó a
temperatura ambiente durante 30 minutos, y después se añadieron
diclorometano (15 ml) y agua (15 ml). La capa acuosa se separó y se
ajustó hasta pH 9 mediante adición cuidadosa de disolución acuosa 2
M de hidróxido sódico. El precipitado resultante se recogió por
filtración, se lavó con agua (2 x 15 ml) y con éter (3 x 15 ml), y
se secó sobre pentóxido de fósforo durante 16 horas para dar el
compuesto del título (16 mg, 20%). RMN: 2,1 (s, 6H), 2,3 (t, 2H),
2,8 (t, 2H), 7,3 (br s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,95 (d,
2H), 8,2 (d, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 9,95 (d,
1H), 10,2 (s, 1H); m/z: 440 [MH]^{+}.
Se añadieron cloruro de tionilo (6 ml) y DMF (10
\mul) a
2-(4-sulfonoilanilino)-4-(imidazo[1,2a]pirazin-3-il)-pirimidina
(Método 4; 110 mg, 0,299 mmoles) en nitrógeno, y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 12 horas. Los volátiles se eliminaron
por evaporación, y el residuo se colocó en nitrógeno. Se añadió
directamente piridina anhidra (7 ml) seguido de
2-metoxietilamina (26 \mul, 0,299 mmoles), y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Los
volátiles se eliminaron por evaporación, y el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna, eluyendo con
diclorometano/metanol (100:0, aumentando en polaridad hasta 95:5),
para dar el compuesto del título (6 mg, 5%) como un sólido blanco.
RMN: 2,9 (t, 2H), 3,2 (s, 3H), 3,4 (t, 2H), 7,5 (t, 1H), 7,7 (d, 1H)
7,8 (d, 2H) 7,95 (d, 2H), 8,2 (d, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,9 (s, 1H), 9,3
(s, 1H), 10,0 (d, 1H) 10,2 (s, 1H); m/z: 426 [MH]^{+}.
Se disolvió
2-[4-sulfonoilanilino]-4-(imidazo[1,2a]-pirimidin-3-il)pirimidina
(Método 8; 180 mg, 0,49 mmoles) en acetonitrilo (1 ml) y en
sulfolano (1 ml), y se agitó en nitrógeno. Se añadieron cloruro de
fosforilo (136 \mul, 1,46 mmoles) y N,N-dimetilacetamida
(1,8 \mul), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 4 horas, después se calentó a reflujo durante 30
minutos, se dejó enfriar, y los volátiles se eliminaron por
evaporación. La disolución resultante se colocó en nitrógeno, y se
añadió una disolución de 2-metoxietilamina (85
\mul, 0,978 mmoles), trietilamina (204 ml, 1,47 mmoles) en metanol
(5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con éter (3
x 20 ml), y se secó para dar el compuesto del título (89 mg, 43%).
RMN: 2,9 (dd, 1H), 3,08 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,3 (t, 2H), 7,56 (d,
1H) 7,77 (d, 2H) 7,98 (d, 2H), 8,6 (d, 1H), 8,86 (dd, 1H), 8,98 (s,
1H), 10,3 (s, 1H), 10,54 (s, 1H); m/z: 426 [MH]^{+}.
Se disolvió
2-anilino-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina
(Ejemplo 10; 100 mg, 0,347 mmoles) en cloruro de tionilo (2,0 ml), y
la disolución se agitó y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió ácido
clorosulfónico (92 \mul, 1,39 mmoles), y la reacción se agitó a
0ºC durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 1
hora, y finalmente se calentó a 80ºC durante 90 minutos. La mezcla
se dejó enfriar, y los volátiles se eliminaron por evaporación. Se
añadió amoníaco metanólico 2 M (6,0 ml) al residuo en el matraz, y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los
volátiles se eliminaron por evaporación y se añadió agua destilada
al residuo, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El precipitado
se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó. El producto
bruto se trituró con diclorometano que contiene una traza de
metanol, se recogió por filtración, se lavó con
diclorometano/metanol y se secó para dar el compuesto del título (81
mg, 64%) como un sólido blanco. RMN: 7,1 (s, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,8
(d, 2H), 8,03 (m, 3H), 8,32 (d, 1H), 8,64 (m, 2H), 8,8 (d, 1H),
10,05 (s, 1H); m/z: 368 [MH]^{+}.
La
2-anilino-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)-pirimidina
(Ejemplo 10; 100 mg, 0,347 mmoles) se trató mediante el método
descrito en el Ejemplo 5 para dar el cloruro de sulfonilo bruto, que
se trató con una disolución 2,0 M de metilamina en metanol (6,0 ml),
y la reacción se trató como se describe en el Ejemplo 5 para dar el
compuesto del título (78 mg, 59%) como un sólido blanco. RMN: 2,4
(d, 3H), 7,16 (q, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 8,07 (m, 3H),
8,33 (d, 1H), 8,67 (m, 2H), 8,8 (d, 1H), 10,11 (s, 1H); m/z: 380
[M-H]^{-}.
La
2-anilino-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)-pirimidina
(Ejemplo 10; 100 mg, 0,347 mmoles) se trató mediante el método
descrito en el Ejemplo 5 para dar el cloruro de sulfonilo bruto, que
se trató con una disolución de 2-metoxietilamina
(0,452 ml) en metanol (1,0 ml), y la reacción se trató como se
describe en el Ejemplo 5 para dar el compuesto del título (39 mg,
26%) como un sólido blanco. RMN (DMSO d6 + d4 Ácido acético): 2,87
(t, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,27 (t, 2H), 7,4 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H),
8,05 (m, 3H), 8,3 (d, 1H), 8,64 (m, 2H), 8,76 (d, 1H). m/z:
424
[M-H]^{-}.
[M-H]^{-}.
La
2-anilino-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)-pirimidina
(Ejemplo 10; 100 mg, 0,347 mmoles) se trató mediante el método
descrito en el Ejemplo 5 para dar el cloruro de sulfonilo bruto, que
se trató con una disolución de
3-dimetilaminopropilamina (87 \mul),
dimetiletilamina (2,16 ml) en metanol (4,0 ml), y la suspensión
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Los
volátiles se eliminaron por evaporación, se añadió agua destilada al
residuo, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El precipitado
resultante se recogió por filtración, se lavó con agua destilada, y
se secó. El producto bruto disuelto en DMF se purificó en una
columna amino isolute de 10 g preequilibrada con metanol. El
producto se eluyó con metanol, el producto purificado se trituró con
éter/acetato de etilo, se recogió por filtración, se lavó con éter,
y se secó hasta el compuesto del título (53 mg, 26%) como un sólido
blanco. RMN: 1,48 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 2,13 (t, 2H), 2,75 (t, 2H),
7,33 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 8,07 (m, 3H), 8,33 (d,
1H), 8,65 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,8 (d, 1H), 10,11 (s, 1H); m/z:
451 [M-H]^{-}.
Se disolvió
3-(3-dimetilaminoprop-2-en-1-oil)imidazo-[1,2a]pirazina
(Método 3; 400 mg, 1,85 mmoles), hidrogenocarbonato de
fenilguanidina (365 mg, 1,85 mmoles) y metóxido sódico (199 mg, 3,7
mmoles) en dimetilacetamida anhidra (15 ml), y la mezcla se calentó
a reflujo a 160ºC en nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de
reacción se dejó enfriar, se añadió ácido acético (212 \mul, 3,7
mmoles), y la mezcla se vertió cuidadosamente sobre hielo y agua (40
ml). El hielo se dejó fundir, y la disolución acuosa se extrajo con
diclorometano (2 x 20 ml). Los extractos se combinaron, se secaron,
y el disolvente se eliminó por evaporación para dar el compuesto del
título (392 mg, 72%) como un sólido marrón. RMN: 7,0 (t, 1H), 7,35
(t, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 8,1 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,88
(s, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 9,98 (d, 1H); m/z: 299
[MH]^{+}.
Se suspendieron
3-(3-dimetilaminoprop-2-en-1-oil)-imidazo[1,2b]piridazina
(Método 17; 600 mg, 2,78 mmoles), hidrogenocarbonato de
fenilguanidina (603 mg, 3,06 mmoles) y metóxido sódico (300 mg, 5,56
mmoles) en dimetilacetamida seca (25 ml), en nitrógeno, y la mezcla
se agitó y se calentó a 160ºC durante 2 horas. La reacción se agitó
entonces a temperatura ambiente durante 20 horas, y seguidamente se
añadieron más hidrogenocarbonato de fenilguanidina (273 mg) y
metóxido sódico (150 mg), y la reacción se calentó a 160ºC durante 2
horas. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se
añadió ácido acético (0,5 ml), y los volátiles se eliminaron por
evaporación. Se añadió agua al residuo, y la suspensión resultante
se agitó durante 30 minutos. El producto se recogió por filtración,
se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título (705 mg,
88%) como un sólido marrón. RMN: 6,96 (t, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,42
(dd, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,97 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,55 (s, 1H),
8,61 (d, 1H), 8,77 (d, 1H), 9,63 (s, 1H). m/z: 289
[MH]^{+}.
La
3-(3-dimetilaminoprop-2-en-1-oil)imidazo[1,2a]-pirimidina
(Método 7; 450 mg, 2,08 mmoles) se trató como se describe en el
Ejemplo 9 para dar el producto bruto, que se trituró con éter para
dar el compuesto del título como el componente principal (70%) en
una mezcla isómera con
2-anilino-4-(imidazo[1,2a]pirimidin-2-il)pirimidina
(392 mg, 65%). RMN: 7,0 (t, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,34 (t, 2H), 7,73
(d, 2H), 8,46 (d, 1H), 8,69 (dd, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,67 (s, 1H),
10,38 (d, 1H).
Se suspendieron
3-(3-dimetilaminoprop-2-en-1-oil)-imidazo[1,2b]piridazina
(Método 17; 1,0 g, 4,63 mmoles), hidrogenocarbonato de
2-fluorofenil-guanidina (Método 25;
1,1 g, 5,09 mmoles) y metóxido sódico (550 mg, 10,2 mmoles) en DMA
(42 ml), y la mezcla se agitó y se calentó a 140ºC durante 5,5
horas. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, después
se añadió ácido acético (0,33 ml), y los volátiles se eliminaron por
evaporación. El residuo se trituró con agua, y el producto se
recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el
compuesto del título (406 mg, 29%) como un sólido marrón. RMN: 7,13
(m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,4 (dd, 1H), 7,93 (m, 2H), 8,8 (d, 1H), 8,43
(s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,77 (d, 1H), 9,05 (s, 1H); m/z: 307
[MH]^{+}.
Se suspendieron
3-(3-dimetilaminoprop-2-en-1-oil)-2-metilimidazo[1,2b]piridazina
(Método 18; 1,5 g, 6,52 mmoles), hidrogenocarbonato de
fenilguanidina (1,41 g, 7,17 mmoles) y metóxido sódico (704 mg,
13,04 mmoles) en dimetilacetamida (62 ml), y la mezcla se agitó y se
calentó a 160ºC durante 2,5 horas. La mezcla se dejó enfriar, se
añadieron más hidrogenocarbonato de fenilguanidina (642 mg, 3,25
mmoles) y metóxido sódico (352 mg, 6,52
mmoles), y la mezcla de reacción se calentó otras 2 horas a 160ºC. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió ácido acético (1,16 ml), y los volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se trituró con agua, y el sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua, se secó y se recristalizó en metanol para dar el compuesto del título (785 mg, 40%) como un sólido amarillo pálido. RMN: 2,77 (s, 3H), 6,95 (t, 1H), 7,27 (t, 2H), 7,35 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,83 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 9,5 (s, 1H); m/z: 303 [MH]^{+}.
mmoles), y la mezcla de reacción se calentó otras 2 horas a 160ºC. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió ácido acético (1,16 ml), y los volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se trituró con agua, y el sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua, se secó y se recristalizó en metanol para dar el compuesto del título (785 mg, 40%) como un sólido amarillo pálido. RMN: 2,77 (s, 3H), 6,95 (t, 1H), 7,27 (t, 2H), 7,35 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,83 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 9,5 (s, 1H); m/z: 303 [MH]^{+}.
Ejemplos
14-19
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
métodos análogos al descrito en el Ejemplo 13.
Se añadió ácido clorosulfónico (109 \mul, 1,64
mmoles) a una disolución agitada de
2-(2-fluoroanilino)-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina
(Ejemplo 12; 130 mg, 0,41 mmoles) en cloruro de tionilo (2,6 ml)
enfriado hasta 0ºC. La reacción se agitó a 0ºC durante 5 minutos,
después se calentó a 90ºC durante 80 minutos, se dejó enfriar, y los
volátiles se eliminaron por evaporación. Al residuo se le añadió
2-metoxietilamina (0,75 ml, 8,58 mmoles) en metanol
(2,0 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20
horas. Los volátiles se eliminaron por evaporación, se añadió agua
al residuo, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El precipitado
resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó
para dar el compuesto del título (217 mg, 86%) como un sólido
blanco. RMN: 2,94 (t, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,28 (t, 2H), 7,43 (dd,
1H), 7,65 (dd, 3H), 8,06 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,41 (t, 1H), 8,55
(s, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,78 (d, 1H), 9,45 (s, 1H); m/z: 444
[MH]^{+}.
La
2-(2-fluoroanilino)-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina
(Ejemplo 12; 175 mg, 0,572 mmoles) se trató mediante el método en el
Ejemplo 20, y se hizo reaccionar con una disolución 2,0 M de
amoníaco en metanol (4,3 ml) para dar el compuesto del título (112
mg, 51%) como un sólido blanco. RMN: 7,33 (s, 2H), 7,45 (dd, 1H),
7,67 (m, 2H), 8,07 (d, 1H), 8,33 (m, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,66 (d,
1H), 8,8 (d, 1H), 9,45 (s, 1H); m/z: 386 [MH]^{+}.
Ejemplos
22-26
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
un método análogo al descrito en el Ejemplo 21.
^{1} Purificado mediante cromatografía en una columna amínica Isolute, eluyendo con metanol/diclorometano (1:1) |
^{2} Purificado mediante trituración con diclorometano/metanol |
^{3} Purificado mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol (99:1), aumentando |
la polaridad hasta (80:20) |
^{4} Purificado mediante cromatografía en una columna amino Isolute de 10 g, eluyendo con diclorometano/etanol |
(1:1) |
Ejemplos
27-38
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
un método análogo al descrito en el Ejemplo 20.
^{1} Purificado mediante cromatografía de fase inversa en una columna Hypersil BDS C18 21 X 100 mm, eluyendo |
con acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético (10:90:0,1), disminuyendo en polaridad hasta (90:10:0,1) |
^{2} Triturado con metanol/éter/diclorometano |
^{3} Purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol (95:5) y después |
con diclorometano/disolución de amoníaco metanólico 2 M (95:5) |
^{4} Triturado con metanol |
^{5} Purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol (97:3) |
^{6} Purificado mediante trituración adicional con metanol |
Se añadió ácido clorosulfónico (0,22 ml, 3,3
mmoles) a una disolución de
2-anilino-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina
(Ejemplo 10; 300 mg, 1,04 mmoles) en cloruro de tionilo (6 ml)
enfriado a 5ºC. La mezcla se agitó a 5ºC durante 30 minutos, después
a temperatura ambiente durante 1,5 horas, y después se calentó a
reflujo durante 1,5 horas. Se añadió
1-amino-1-metilciclopropano
(Método 48; 2 ml) en isopropanol (10 ml) y dimetiletilamina (3 ml),
y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El
disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano/isohexano (1:1) aumentando en polaridad hasta
diclorometano/metanol (95:5). El producto purificado se trituró con
éter/metanol para dar el compuesto del título (89 mg, 21%). RMN:
0,16-0,19 (m, 2H), 0,40-0,44 (m,
2H), 0,92 (s, 3H), 7,25 (dd, 1H), 7,55-7,60 (m, 3H),
7,86-7,90 (m, 3H), 8,15 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,53
(d, 1H), 8,62 (d, 1H), 9,95 (s, 1H); m/z: 422 [MH]^{+}.
Ejemplos
41-57
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
un método análogo al descrito en el Ejemplo 40.
Se añadió metóxido sódico (96 g, 1,8 mmoles) a
2-{4-[N-(2,2-dimetilaziridil)sulfonil]anilino}-4-(imidazo[1,2b]-piridazin-3-il)pirimidina
(Método 46; 150 mg, 0,36 mmoles) en metanol (5 ml), y la mezcla se
calentó a 50ºC durante 1,5 horas. El disolvente se eliminó por
evaporación, el residuo se disolvió en acetato de etilo/metanol, se
lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó por
evaporación. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en
fase inversa para dar el compuesto del título (19 mg, 12%). RMN:
1,12 (s, 6H), 1,88 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 7,42 (d, 1H), 7,77 (dd,
2H), 8,0-8,05 (m, 3H), 8,27 (d, 1H), 6,25 (s, 1H),
8,64 (d, 1H), 8,74 (d, 1H); m/z: 454 [MH]^{+}.
La segunda fracción procedente de la purificación
cromatográfica descrita en el Ejemplo 58 dio el compuesto del título
(10 mg, 7%). RMN: 1,09 (s, 6H), 2,65 (d, 2H), 3,05 (s, 3H), 7,25 (t,
1H), 7,46 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 8,05-8,10 (m, 3H),
8,30 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,68(d, 1H), 8,80 (d, 1H), 10,1
(s, 1H); m/z: 454 [MH]^{+}.
La
2-{4-[N-(2,2-dimetilaziridil)sulfonil]anilino}-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina
(Método 46; 150 mg, 0,35 mmoles) en pirrolidina (4 ml) se agitó y se
calentó a 50ºC durante 2 horas, y después a temperatura ambiente
durante 65 horas. Los volátiles se evaporaron, y el residuo se
disolvió en acetato de etilo/metanol, se lavó con agua y se secó
(Na_{2}SO_{4}). El disolvente se eliminó por evaporación, y el
residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título (96 mg,
55%). RMN: 1,05 (s, 6H), 1,58-1,63 (m, 4H), 2,43 (s,
2H), 2,53-2,58 (m, 4H), 6,96 (s, 1H), 7,44 (dd, 1H),
7,79 (d, 2H); 8,05 (d, 2H), 8,07 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,64 (s,
1H), 8,69 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 10,08 (s, 1H); m/z:493
[MH]^{+}.
Una mezcla de
2-{4-[N-(2,2-dimetilaziridil)-sulfonil]anilino}-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina
(Método 46; 150 mg, 0,36 mmoles) y metanotiolato de sodio (125 mg,
1,8 mmoles) en DMF (4 ml) se calentó a 80ºC durante 18 horas. El
disolvente se eliminó por evaporación, el residuo se disolvió en
acetato de etilo/metanol, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), y
el disolvente se evaporó. El residuo se trituró con éter para dar el
compuesto del título (90 mg, 54%). RMN: 1,15 (s, 6H), 2,10 (s, 3H),
2,65 (s, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,82 (d, 2H),
8,08-8,1 (m, 3H), 8,39 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,73
(d, 1H), 8,80 (d, 1H), 10,15 (s, 1H); m/z: 470
[MH]^{+}.
La
2-{4-[N-(2,2-dimetilaziridil)sulfonil]anilino}-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina
(120 mg, 0,29 mmoles) en morfolina (5 ml) se calentó a reflujo
durante 3 horas. El disolvente se evaporó, el residuo se disolvió en
acetato de etilo/metanol, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), y
el disolvente se evaporó. El residuo se trituró con éter para dar el
compuesto del título (50 mg, 35%). RMN: 1,05 (s, 6H), 2,29 (s, 2H),
2,43-2,50 (m, 4H), 3,48-3,52 (m,
4H), 7,04 (s, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H),
8,02-8,08 (m, 3H), 8,35 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,71
(d, 1H), 8,80 (d, 1H), 10,08 (s, 1H).
Se añadió ácido clorosulfónico (0,23 ml, 3,3
mmoles) a una disolución de
2-anilino-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina
Ejemplo 10; 300 mg, 1,04 mmoles) en cloruro de tionilo (6 ml) a 5ºC.
La mezcla se agitó a 5ºC durante 30 minutos, después a temperatura
ambiente durante 1 hora, y finalmente se calentó a reflujo durante
1,5 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y
se añadió al residuo una disolución de
1,3-dimetoxi-2-aminopropano
(Método 57; 14 mmoles) en etanol (20 ml) y dimetiletilamina (1 ml),
y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Los
volátiles se eliminaron por evaporación, el residuo se trituró con
agua, y el producto sólido se recogió por filtración y después se
secó a vacío a 60ºC para dar el compuesto del título (322 mg, 66%).
RMN: 3,10 (s, 6H), 3,21 (d, 4H), 7,42-7,58 (m, 2H),
7,78 (d, 2H), 8,02-8,08 (m, 3H), 8,35 (d, 1H),
8,65-8,70 (m, 2H), 8,80 (d, 1H), 10,09 (s, 1H); m/z:
470 [MH]^{+}.
Ejemplos
64-66
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
un método análogo al descrito en el Ejemplo 63.
\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
^{1} 1-Etoxi-2-aminopropano (Método 54) como material de partida, purificado mediante cromatografía eluyendo |
con diclorometano/isohexano (1:1), aumentando en polaridad hasta diclorometano/metanol (97:3) |
^{2} 1-Propoxi-2-aminopropano (Método 55) como material de partida, purificado mediante cromatografía sobre |
gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol (100:0), aumentando en polaridad hasta (95:5) |
^{3} 1,3-Dietoxi-2-aminopropano (Método 56) como material de partida, purificado mediante cromatografía sobre |
gel de sílice, eluyendo con diclorometano/isohexano (1:1), aumentando en polaridad hasta diclorometano/meta- |
nol (98, 5:1,5). |
Los materiales de partida para los Ejemplos
anteriores están comercialmente disponibles o se preparan fácilmente
mediante métodos estándares a partir de materiales conocidos. Por
ejemplo, las siguientes reacciones son ilustraciones pero no
limitaciones de la preparación de algunos de los materiales de
partida usados en las reacciones anteriores.
\newpage
Método
1
Se añadió alúmina neutra anhidra (actividad 1)
(28,5 g) a una disolución agitada de 2-aminopirazina
(2,85 g, 30 mmoles) en diclorometano seco (100 ml), en nitrógeno. Se
añadió una disolución de 2,3-epoxibutanal (5,58 g,
30 mmoles) en diclorometano (10 ml), y la mezcla de reacción se
agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró, y la torta
de alúmina se lavó con diclorometano (100 ml) y con
metanol/diclorometano (1:1, 100 ml). Los filtrados se combinaron,
los volátiles se eliminaron por evaporación (manteniendo la
temperatura del baño por debajo de 40ºC). El aceite amarillo bruto
resultante se trituró con diclorometano, y el sólido se recogió por
filtración para dar el compuesto del título (586 mg, 12%) como un
sólido naranja pálido. RMN: 1,6 (d, 3H), 5,18 (quin, 1H), 5,5 (d,
1H), 7,7 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 9,0 (s, 1H).
Método
2
Se disolvió
3-(1-hidroxietil)imidazo[1,2a]pirazina
Método 1; 3,87 g, 23,7 mmoles) en acetona (30 ml) con dióxido de
manganeso (21,1 g, 237 mmoles), y se agitó a temperatura ambiente
durante 72 horas. La disolución se filtró a través de tierra de
diatomeas, se lavó con acetona (4 x 50 ml) y después con metanol (3
x 50 ml). El disolvente se eliminó del filtrado por evaporación. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con
metanol/diclorometano (0:100, aumentando en polaridad hasta 10:90),
para dar el compuesto del título (349 mg, 10%) como un sólido blanco
cristalino puro. RMN: 2,60 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,35
(m, 2H).
Método
3
Una mezcla de
3-acetilimidazo[1,2a]pirazina (Método
2; 340 mg, 2,11 mmoles) y DMFDMA (20 ml) se calentó a reflujo, en
nitrógeno, durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar, y el
disolvente se eliminó por evaporación. El residuo se trituró con
éter, se recogió por filtración y se secó para dar el compuesto del
título (406 mg, 89%) como un sólido rojo oscuro. RMN: 2,91 (br s,
3H) 3,15 (br s, 3H), 5,4 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,6
(s, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,55 (dd, 1H); m/z: 218
[MH]^{+}.
Método
4
Se añadió en porciones la
2-anilino-4-(imidazo[1,2a]pirazin-3-il)pirimidina
(Ejemplo 9; 350 mg, 1,22 mmoles) a ácido sulfúrico concentrado (6
ml) agitado y enfriado con un baño de hielo para mantener la
temperatura <25ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta
la temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. La mezcla se
vertió entonces con cuidado en agua con hielo (150 ml), y se dejó
que el hielo se fundiera. Se añadieron con cuidado peletes de
hidróxido sódico y después disolución acuosa 1 M de hidróxido sódico
para ajustar la disolución de pH 0,5 a pH 2. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas, y el precipitado resultante
se recogió por filtración, se lavó con agua (2 x 15 ml) y se secó.
El producto bruto se trituró con diclorometano, después se recogió
por filtración y a continuación se retrituró con
diclorometano/metanol (1:1), se recogió por filtración y se secó
para dar el compuesto del título (191 mg, 52%). RMN: 7,54 (d, 1H),
7,60 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,81 (s,
1H), 9,95 (br s, 1H); m/z: 367
[M-H]^{-}.
Método
5
La 2-aminopirimidina (2,85 g, 30
mmoles) se trató mediante el método descrito en el Método 1 para dar
el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna
sobre alúmina neutra (actividad 3), eluyendo con
diclorometano/metanol (100:0, aumentando en polaridad hasta 95:5),
para dar el compuesto del título (662 mg, 14%). RMN: 1,59 (d, 3H),
5,12 (quin, 1H), 5,39 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,53
(dd, 1H), 8,96 (dd, 1H); m/z: 164 [MH]^{+}.
Método
6
La
3-(1-hidroxietil)imidazo[1,2a]pirimidina
(Método 5; 630 mg, 3,87 mmoles) se trató con dióxido de manganeso
(3,44 g, 38,7 mmoles) como se describe en el Método 2, pero sin
purificación cromatográfica, para dar el compuesto del título (379
mg, 60%) como un sólido amarillo pálido. RMN: 2,56 (s, 3H), 7,29 (t,
1H), 8,76 (s, 1H), 8,80 (m, 1H), 9,78 (dd, 1H).
Método
7
La
3-acetilimidazo[1,2a]pirimidina
(Método 6; 370 mg, 2,29 mmoles) se trató como se describe en el
Método 3 para dar el compuesto del título (479 mg, 96%). RMN: 2,94
(br s, 1H), 3,15 (br s, 3H), 5,83 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,70 (s,
1H), 8,60 (s, 1H), 8,68 (dd, 1H), 8,96 (dd, 1H); m/z: 217
[MH]^{+}.
Método
8
La
2-anilino-4-(imidazo[1,2a]pirimidin-3-il)pirimidina
(mezcla isomérica al 70% con
2-anilino-4-(imidazo[1,2a]pirimidin-2-il)pirimidina)
(Ejemplo 11; 392 mg, 1,36 mmoles) se trató como se describe en el
Método 4 para dar el compuesto del título como el principal
componente (70%) en una mezcla isómera con
2-[4-sulfonoilanilino]-4-(imidazo[1,2a]pirimidin-2-il)pirimidina
(363 mg, 73%). RMN: 7,47 (d, 1H), 7,45-7,7 (m, 5H),
8,57 (d, 1H), 8,93 (dd, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,4 (d,
1H).
Método
9
Una mezcla de
3-amino-6-cloropiridazina
(5,0 g, 38,6 mmoles) y cloroacetaldehído (5,9 ml de una disolución
7,9 M en agua, 46,3 mM), en 1-butanol (37 ml), se
calentó a 120ºC durante 20 horas. La reacción se dejó enfriar hasta
temperatura ambiente, y el sólido cristalizado se recogió por
filtración, se lavó con un poco de 1-butanol y
después con éter. El sólido se disolvió en agua (50 ml), y la
disolución se ajustó hasta pH 10 mediante adición cuidadosa de
disolución acuosa al 40% de hidróxido sódico. La suspensión
resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos
se combinaron, se lavaron con salmuera saturada, se secaron
(Na_{2}SO_{4}), y los volátiles se eliminaron por evaporación.
El residuo se trituró con isohexano, se recogió por filtración, se
lavó con isohexano y se secó para dar el compuesto del título (4,35
g, 74%) como un sólido marrón pálido. RMN: 7,33 (d, 1H), 7,83 (s,
1H), 8,20 (d, 1H), 8,32 (s, 1H); m/z: 154 [MH]^{+}.
Método
10
Una mezcla de
5-cloroimidazo[1,2b]piridazina (Método
9; 5,82 g, 37,9 mmoles), trietilamina (5,28 ml, 37,9 mmoles) y
paladio al 5% sobre carbón (300 mg), en acetato de etilo (233 ml),
se agitó vigorosamente en una atmósfera de hidrógeno hasta que se
detuvo la captación de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a
través de tierra de diatomeas. La almohadilla del filtro se lavó con
acetato de etilo, y los volátiles se eliminaron del filtrado por
evaporación. El residuo se trituró con pentano enfriado con hielo,
se recogió mediante filtración, se lavó en poca cantidad con pentano
frío, y se secó para dar el compuesto del título (3,65 g, 81%), como
un sólido blanco. RMN (CDCl_{3}): 7,03 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H),
7,95 (m, 2H), 8,30 (d, 1H); m/z: 120 [MH]^{+}.
Método
11
Se añadió N-bromosuccinimida (2,7 g, 15,1
mmoles) a una disolución de imidazo[1,2b]piridazina
(Método 10; 1,8 g, 15,1 mmoles) en cloroformo (15 ml), y la mezcla
se agitó y se calentó a reflujo durante 20 minutos. La mezcla de
reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y se añadió una
disolución acuosa saturada de carbonato sódico (15 ml), y la mezcla
se agitó vigorosamente. Se añadieron más cloroformo y agua para
disolver los sólidos precipitados. La capa orgánica se separó, se
secó (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se eliminó por evaporación.
El residuo se recristalizó en etanol (50 ml), se recogió mediante
filtración, se lavó con etanol frío y se secó para dar el compuesto
del título (2,61 g, 88%) como un sólido blanquecino. RMN
(CDCl_{3}): 7,10 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,47 (d,
1H); m/z: 198 [MH]^{+}.
Métodos
12-13
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
un método análogo al descrito en el Método 11, excepto que se
hicieron reaccionar a temperatura ambiente durante 4 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
14
Se añadió bromuro de isopropilmagnesio (12,5 ml
de una disolución 1 M en THF, 12,5 mmoles) gota a gota durante 5
minutos a una disolución agitada de
3-bromoimidazo[1,2b]piridazina (Método
11; 1,98 g, 10 mmoles) en THF seco (100 ml), en nitrógeno a -40ºC.
La mezcla de reacción se agitó durante 105 minutos a -40ºC, y
después se añadió N-metoxi-N-metilacetamida seca (1,65
ml, 16 mmoles). La mezcla se agitó otros 30 minutos a -40ºC, y
después se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó
durante otros 90 minutos. Se añadió ácido acético (1,26 ml), y los
volátiles se eliminaron entonces por evaporación. El residuo se
repartió entre diclorometano (120 ml) y agua (30 ml). Las capas se
separaron, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas
orgánicas se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}), y los
volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se trituró con
éter e isohexano, se recogió por filtración, se lavó con isohexano y
se secó para dar el compuesto del título (1,25 g, 78%) como un
sólido marrón. RMN (CDCl_{3}): 2,75 (s, 3H), 7,27 (dd, 1H), 8,08
(d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,62 (d, 1H); m/z: 162 [MH]^{+}.
Métodos
15-16
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
un método análogo al descrito en el Método 14.
Método
17
La
3-acetilimidazo[1,2b]piridazina
(Método 14; 1,25 g, 7,76 mmoles) se suspendió en DMFDMA (32 ml), y
la mezcla se calentó en nitrógeno a 100ºC durante 42 horas. El
exceso de dimetilacetal se eliminó por evaporación, y el residuo se
trituró con éter e isohexano. El productos se recogió por
filtración, se lavó con isohexano y se secó para dar el compuesto
del título (1,58 g, 94%) como un sólido marrón. RMN (CDCl_{3}) :
3,00 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 6,20 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,92
(d,1H), 8,03 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,50 (d, 1H); m/z: 217
[MH]^{+}.
Métodos
18-24
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
un método análogo al descrito en el Método 17.
Método
25
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (6 ml) en
agua (4,8 ml) a una mezcla de 2-fluoroanilina (7,94
g, 71,2 mmoles) y cianamida (6,98 g, 166 mmoles), y la mezcla se
calentó a 115ºC durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se dejó
enfriar hasta temperatura ambiente, y la disolución se ajustó hasta
pH 13 mediante adición cuidadosa de disolución acuosa al 40% de
hidróxido sódico. La disolución acuosa se extrajo con acetato de
etilo, y los extractos orgánicos combinados se secaron
(Na_{2}SO_{4}), y los volátiles se eliminaron por evaporación.
El producto bruto se disolvió en agua (40 ml), y se burbujeó dióxido
de carbono gaseoso a través de la disolución hasta que el pH de la
suspensión permaneció constante (aproximadamente pH 9). El sólido
precipitado se recogió por filtración, se lavó apenas con agua y se
secó para dar el compuesto del título (11,95 g, 78%) como un sólido
blanco. RMN: 6,83 (m, 2H), 7,0 (m, 2H); m/z: 154
[MH]^{+}.
Método
26
La
3-amino-6-cloropiridazina
(1,29 g, 10 mmoles) se suspendió en tolueno seco (20 ml), y se
añadió el dimetilacetal de la dimetilacetamida (1,46 ml, 10 mmoles).
La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 3 horas, y después
se dejó reposar a temperatura ambiente durante 18 horas. Los
materiales insolubles se eliminaron de la mezcla de reacción
mediante filtración, y el filtro se lavó con acetato de etilo. El
filtrado se evaporó después, y el residuo se trituró con isohexano,
el producto sólido se recogió por filtración y se lavó con isohexano
para dar el compuesto del título (1,7 g, 85%) como un sólido
amarillo. RMN: (CDCl_{3}) 2,13 (s, 3H), 3,1 (s, 6H), 6,92 (d, 1H),
7,25 (d, 1H); m/z: 199 [MH]^{+}.
Métodos
27-28
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
un método análogo al descrito en el Método 26.
Método
29
Se añadió cloroacetona (2,9 ml, 36,2 mmoles) a
una suspensión de bromuro de sodio en polvo (3,73 g, 36,2 mmoles) en
etanol (75 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
2 horas. Se añadió
N,N-dimetil-N'-(6-cloropiridazin-3-il)acetamidina
(Método 26; 6,0 g, 30,2 mmoles), y la suspensión se agitó y se
calentó a reflujo durante 5,5 horas. La mezcla de reacción se dejó
enfriar hasta temperatura ambiente, y los volátiles se eliminaron
por evaporación. Se añadió agua (60 ml) al residuo, y el precipitado
resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó
para dar el compuesto del título (4,93 g, 79%) como un sólido
amarillo pálido. RMN: 2,6 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 7,57 (d, 1H), 8,23
(d, 1H); m/z: 209 [MH]^{+}.
Métodos
30-33
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
un método análogo al descrito en el Método 29.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1} Usando acetonitrilo como el disolvente de la reacción, y calentando a 65ºC durante 24 horas |
^{2} Usando DMF como el disolvente de la reacción, y calentando a 70ºC durante 12 horas seguido de la purifica- |
ción del producto haciéndolo pasar a través de una columna de intercambio iónico SCX, eluyendo con amoníaco |
metanólico 2 N/diclorometano (50:50), y recristalizando en acetato de etilo/metanol |
^{3} Usando DMF como el disolvente de la reacción, y yoduro de sodio en lugar de bromuro de sodio, y calentando |
a 70ºC durante 12 horas |
Método
34
Una mezcla de
3-acetil-5-cloro-2-metilimidazo-[1,2b]piridazina
(Método 29; 4,8 g, 22,9 mmoles), trietilamina (3,21 ml, 22,9 mmoles)
y paladio al 5% sobre carbón (1,6 g), en acetato de etilo (180 ml),
se agitó vigorosamente en una atmósfera de hidrógeno hasta que la
captación de hidrógeno se detuvo. La mezcla de reacción se filtró a
través de tierra de diatomeas. La almohadilla del filtro se lavó con
acetato de etilo, y los volátiles se eliminaron del filtrado
mediante evaporación. El residuo se trituró con isohexano, se
recogió mediante filtración, se lavó apenas con isohexano y se secó
para dar el compuesto del título (3,7 g, 92%) como un sólido blanco.
RMN: 2,6 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 7,43 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,67
(d, 1H); m/z: 176 [MH]^{+}.
Métodos
35-38
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
un método análogo al descrito en el Método 34.
Método
39
Se añadió una disolución de oxitricloruro de
fósforo (9,32 ml, 100 mmoles) en tolueno seco (34 ml), gota a gota
durante 15 minutos, a una disolución agitada de dimetilpropionamida
(10,88 ml, 100 mmoles) en tolueno seco (180 ml), y la mezcla se
agitó entonces durante 24 horas a temperatura ambiente. Se añadió
3-amino-6-cloropiridazina
(12,9 g, 100 mmoles) como un sólido, y la mezcla se agitó y se
calentó a 85ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó
enfriar y se dejó reposar, y la capa de tolueno se separó por
decantación. El residuo se lavó con más tolueno seco, y éste se
separó por decantación. El residuo se disolvió en agua y se extrajo
con diclorometano, y la capa acuosa se ajustó hasta pH 12 mediante
adición cuidadosa de disolución acuosa al 40% de hidróxido sódico.
Se añadió diclorometano, y la mezcla se filtró para eliminar la
impureza insoluble. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se
extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y los volátiles se eliminaron por
evaporación. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol
(96,5:3,5), para dar el compuesto del título (4,4 g, 21%) como un
aceite marrón. RMN (CDCl_{3}): 1,18 (t, 3H), 2,53 (q, 2H), 3,1 (s,
6H), 6,93 (d, 1H), 7,27 (d, 1H); m/z: 213 [MH]^{+}.
Método
40
El siguiente compuesto se preparó mediante un
método análogo al descrito en el Método 39.
Método
41
Se añadió disolución de metóxido sódico
(disolución al 25% en peso en metanol, 56,5 g, 261,4 mmoles) a una
disolución de
5-cloroimidazo[1,2b]piridazina (Método
9; 10,0 g, 65,6 mmoles) en metanol anhidro (100 ml) a temperatura
ambiente, y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas. Los
volátiles se eliminaron por evaporación, y el residuo oleoso
amarillo se disolvió en diclorometano (100 ml). La disolución se
lavó con agua (5 x 100 ml) hasta que el lavado acuoso estuvo neutro.
La disolución orgánica se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se
eliminó para dar el compuesto del título (8,87 g, 91%) como un
sólido amarillo pálido. RMN: 3,92 (s, 3H), 6,82 (d, 1H), 7,59 (s,
1H), 7,99 (d, 1H), 8,03 (s, 1H); m/z: 150 [MH]^{+}.
Método
42
Se añadió hidruro de sodio (432 mg, 10,8 mmoles)
en porciones a una disolución de
2,2,2-trifluoroetanol (10,8 mmoles) y
5-cloroimidazo[1,2b]piridazina (1,5 g,
9,8 mmoles) en DMF anhidra (15 ml) a temperatura ambiente, y la
mezcla se agitó durante 18 horas. Los volátiles se eliminaron por
evaporación, y el sólido resultante se disolvió en diclorometano (20
ml). La disolución se lavó con agua (2 x 15 ml), la capa orgánica se
secó (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó por evaporación para
dar el compuesto del título (2,05 g, 92%) como un sólido amarillo
pálido. RMN: 5,0 (q, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,1 (m, 2H);
m/z: 219 [MH]^{+}.
Método
43
Se calentó una mezcla de
3,6-dicloro-5-metilpirazina
(5 g, 30,7 mmoles) en disolución de amoníaco etanólico (50 ml)
durante 8 horas en una cuba a alta presión a 135ºC. El disolvente se
eliminó entonces por evaporación, y el residuo se disolvió en
cloroformo (40 ml). La disolución orgánica se lavó con agua (2 x 25
ml), se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron por
evaporación. El sólido bruto se semipurificó mediante cromatografía
en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol
(95:5), hasta el compuesto del título (1,3 g, 31%) como una mezcla
10:17 con su regioisómero. RMN: 2,06 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 6,2 (br
s, 4H), 6,74 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), m/z: 143
[MH]^{+}.
[MH]^{+}.
Método
44
Se añadió hidróxido sódico (22,96 g, 0,57 moles)
a una disolución de pirazol (10,88 g, 0,16 moles) en acetonitrilo
seco (80 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. Se añadieron hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (2,18 g,
6,4 mmoles) e hidrocloruro de 2-cloroetilamina
(19,78 g, 0,172 moles), y la mezcla se calentó a reflujo durante 24
horas. La mezcla se dejó enfriar, y los materiales insolubles se
eliminaron por filtración. Los volátiles se eliminaron del filtrado
mediante evaporación, y se añadió al residuo bromuro de hidrógeno al
49% (30 ml) seguido de etanol (100 ml). La mezcla se calentó a
reflujo y después se enfrió en hielo. El precipitado resultante se
recogió por filtración, y se lavó con etanol frío para dar el
compuesto del título. RMN: 3,20-3,24 (m, 2H), 4,38
(t, 2H), 6,30 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,98 (s, 2H).
Método
45
Se añadió cloruro de
4-toluenosulfonilo (4,44 g, 0,23 moles) a una
disolución de
2-{4-[N-(1-hidroxi-2-metilprop-2-il)sulfamoil]anilino}-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina
(Ejemplo 57, 3,41 g, 0,008 moles) en piridina (50 ml), y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se
diluyó entonces con agua y se sometió a ultrasonidos. La fase acuosa
se decantó, y el residuo se disolvió en acetato de etilo/metanol. La
disolución se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), el disolvente se
eliminó por evaporación, y el residuo se trituró con éter para dar
el compuesto del título (1,92 g, 42%). RMN: 1,0 (s, 6H), 2,38 (s,
3H), 3,79 (s, 2H), 7,40-7,45 (m, 3H), 7,59 (s, 1H),
7,65-7,75 (m, 4H), 8,05 (d, 2H), 8,09 (d, 1H), 8,35
(d, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 10,13 (s,
1H).
Método
46
Se añadió carbonato de potasio (57 mg, 0,4
mmoles) y después acetona (5 ml) a
2-{4-[N-(1-(4-toluenosulfoniloxi)-2-metilprop-2-il)sulfamoil]anilino}-4-(imidazo[1,2b]-piridazin-3-il)pirimidina
(Método 45; 220 mg, 0,38 mmoles), y la mezcla se agitó y se calentó
a reflujo durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar, los materiales
insolubles se eliminaron por filtración, el filtro se lavó con
acetona, y el disolvente se eliminó por evaporación para dar el
compuesto del título (123 mg, 77%) como un sólido naranja. RMN: 1,42
(s, 6H), 2,43 (s, 2H), 7,43 (dd, 1H), 7,84 (d, 2H),
8,08-8,12 (m, 3H), 8,35 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,70
(d, 1H), 8,8 (d, 1H), 10,2 (s, 1H).
Método
47
Se añadió cloruro de oxalilo (8,24 ml, 0,095
moles) y después DMF (unas pocas gotas) a una disolución de ácido
1-(1-metilciclopropan)carboxílico (9,42 g,
0,094 moles) en diclorometano (150 ml) enfriado a 5ºC, y la mezcla
se agitó a 5ºC durante 30 minutos y después durante 3 horas a
temperatura ambiente. El disolvente y el exceso de cloruro de
oxalilo se eliminaron por evaporación, el residuo se disolvió en
diclorometano y se añadió a una disolución de amoníaco (exceso) en
metanol enfriado a 5ºC. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura
ambiente, y los volátiles se eliminaron por evaporación para dar el
compuesto del título. RMN: 0,29 (q, 2H), 0,71 (q, 2H), 1,02 (s, 3H),
6,62 (s, 1H), 6,85 (s, 1H).
Método
48
Se añadió bromo (2,87 ml, 0,056 moles) a una
disolución de hidróxido sódico (13,5 g, 0,338 moles) en agua (100
ml) a 0-5ºC. Entonces se añadió una suspensión de
1-(1-metilciclopropan)carboxamida (5,70 g,
0,056 moles) en agua (50 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 5ºC
durante 2 horas, después se dejó reposar a temperatura ambiente
durante 24 horas. La mezcla se calentó entonces a 80ºC durante 2,5
horas, se dejó enfriar, y la mezcla se destiló para dar el compuesto
del título (p.e. 75-80ºC). RMN: 0,2 (q, 2H), 0,14
(q, 2H), 0,96 (s, 3H), 1,42 (s, 2H).
Método
49
Se añadió trietilamina (5 ml, 0,036 moles)
seguido de la adición lenta de cloruro de metanosulfonilo (2,72 ml,
0,035 moles) a una disolución de
1,3-dimetoxi-2-hidroxipropano
(3,84 g, 0,032 moles) en diclorometano (70 ml) enfriado a 5ºC. La
mezcla se agitó entonces a temperatura ambiente durante 24 horas. La
mezcla se absorbió después sobre gel de sílice y se purificó
mediante cromatografía, eluyendo con diclorometano/isohexano (1:1),
para dar el compuesto del título (3,74 g, 59%). RMN: 3,15 (s, 3H),
3,28 (s, 6H), 3,52 (d, 4H), 4,78 (q, 1H).
Métodos
50-52
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
un método análogo al descrito al descrito en el Método 49.
Método
53
El
1,3-dimetoxi-2-metanosulfoniloxipropano
(Método 49; 3,74 g, 19 mmoles) y la azida de sodio (2,03 g, 31
mmoles) en DMA (55 ml) se calentaron a 100ºC durante 8 horas, y
después se dejaron reposar a temperatura ambiente durante 24 horas.
La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, los
extractos se combinaron y se lavaron con agua, se secaron
(MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron por evaporación para dar
el compuesto del título (2,0 g, 74%) como un aceite claro.
Métodos
54-56
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
un método análogo al descrito en el Método 53.
Método
57
Se añadió paladio al 10% sobre carbón (500 mg) a
una disolución de
1,3-dimetoxi-2-azidopropano
(Método 53; 2 g, 0,014 moles) en etanol (40 ml), y la mezcla se
agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 6
horas. El catalizador se eliminó por filtración a través de tierra
de diatomeas, y la almohadilla del filtro se lavó con etanol para
dar una disolución del compuesto del título en etanol (20 ml).
Métodos
58-60
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
un método análogo al descrito en el Método 57.
Lo siguiente ilustra formas representativas de
dosificación farmacéutica que contienen un compuesto de fórmula (I),
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in
vivo del mismo (en lo sucesivo compuesto X), para uso
terapéutico o profiláctico en seres humanos:
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Claims (22)
1. Un compuesto de fórmula (I):
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\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
el anillo A es un grupo de fórmula (IA) o
(IB):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en las que uno o más de X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} son nitrógeno, y los otros son CR^{5}, en el que los valores de R^{5} pueden ser iguales o diferentes;
- R^{1} es halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoilamino C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoílo, alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, N-(alquil C_{1-6})-sulfamoílo o N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoílo; en la que R^{1} puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más R^{6};
- R^{2} y R^{5} se seleccionan, independientemente entre sí, de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil (C_{1-6})-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoílo, alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})-sulfamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoílo, fenilo, grupo heterocíclico, feniltio o (grupo heterocíclico)-tio; en la que cualquiera de R^{2} o R^{5} puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más R^{7}; y en la que, si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{8};
- n es 0 a 2, en la que los valores de R^{1} pueden ser iguales o diferentes;
- R^{3} es halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
- p es 0-4; en la que los valores de R^{3} pueden ser iguales o diferentes;
- R^{4} es un grupo A-E-, en el que:
- A se selecciona de alquilo C_{1-6}, fenilo, un grupo heterocíclico, cicloalquilo C_{3-8}, fenilalquilo C_{1-6}, (grupo heterocíclico)-alquilo C_{1-6}, o cicloalquil (C_{3-8})-alquilo C_{1-6}, en la que A puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más R^{9}; y en la que, si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{10};
- E es un enlace directo o -O-, -(CO)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R^{a})C(O)-, -C(O)N(R^{a})-, -N(R^{a})-, -S(O)_{a}-, -SO_{2}-N(R^{a})- o -N(R^{a})SO_{2}-; en la que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más R^{11}, y a es 0-2;
- R^{9} se selecciona independientemente de oxo, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})-amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoilamino C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoílo, alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C_{1-6}, alcoxicarbonilamino C_{1-6}, benciloxicarbonilamino, N-(alquil C_{1-6})-sulfamoílo y N,N-(alquil C_{1-6})_{2}-sulfamoílo; en la que R^{9} puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más R^{12};
- q es 0-2; en la que los valores de R^{4} pueden ser iguales o diferentes; y en la que p + q \leq 5;
- R^{6}, R^{7}, R^{l1} y R^{12} se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N,N-dimetilcarbamoílo, N,N-dietilcarbamoílo, N-metil-N-etilcarbamoílo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoílo, N-etilsulfamoílo, N,N-dimetilsulfamoílo, N,N-dietilsulfamoílo o N-metil-N-etilsulfamoílo; y
- R^{8} y R^{10} se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, carbamoílo, N-(alquil C_{1-4})carbamoílo, N,N-(alquil C_{1-4})carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
hidrolizable in vivo del mismo.
2. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, en el que el anillo A es un grupo de la fórmula
(IA), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable
in vivo del mismo.
3. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicaciones 1 ó 2, en el que uno de X^{1}, X^{2}, X^{3} y
X^{4} es nitrógeno, y los otros son CR^{5}, en el que los
valores de R^{5} pueden ser iguales o diferentes, o una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo
del mismo.
4. Un compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que n
es 0, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable
in vivo del mismo.
5. Un compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que
R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, o N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}amino, o una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo
del mismo.
6. Un compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que
R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, o alcoxi C_{1-6}; en el
que R^{5} puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con
uno o más R^{7}; en el que R^{7} se selecciona de halo, o una
sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in
vivo del mismo.
7. Un compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que
R^{3} es sulfamoílo o halo, o una sal farmacéuticamente aceptable
o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
8. Un compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que p
es 0 ó 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
hidrolizable in vivo del mismo.
9. Un compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que
R^{4} es un grupo A-E-, en el que:
- A se selecciona de alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, (grupo heterocíclico)-alquilo C_{1-6}, o cicloalquil (C_{3-8})-alquilo C_{1-6}, en el que A puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más R^{9};
- E es -N(R^{a})SO_{2}-; en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- R^{9} se selecciona independientemente de hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, o alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a es 0, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
10. Un compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que q
es 0 ó 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
hidrolizable in vivo del mismo.
11. Un compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que p
+ q es 0, 1 ó 2; en el que los valores de R^{3} pueden ser iguales
o diferentes, y los valores de R^{4} pueden ser iguales o
diferentes; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
hidrolizable in vivo del mismo.
12. Un compuesto de fórmula (I) según se
representa en la reivindicación 1, en el que:
- el anillo A es un grupo de la fórmula (IA) (según se representa en la reivindicación 1)
- uno de X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} es nitrógeno, y los otros son CR^{5}; en el que los valores de R^{5} pueden ser iguales o diferentes;
- n es 0;
- R^{2} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo o N,N-dimetilamino;
- R^{5} se selecciona de hidrógeno, metilo, metoxi o 2,2,2-trifluoroetoxi;
- R^{3} es sulfamoílo o fluoro;
- p es 0 ó 1;
- R^{4} es N-metilsulfamoílo, N-ciclopropilmetil-sulfamoílo, N-etilsulfamoílo, N-propilsulfamoílo, N-alilsulfa- moílo, N-2-propinilsulfamoílo, N-ciclobutilsulfamoílo, N-t-butilsulfamoílo, N-ciclopropilsulfamoílo, N-(2-dimetilaminoetil)-sulfamoílo, N-(2-metoxietil)sulfamoílo, N-(2-pirazol-1-iletil)sulfamoílo, N-metil-N-(2-metoxietil)sulfamoílo, N-(1-ciclopropiletil)-sulfamoílo, N-(3-dimetilaminopropil)sulfamoílo, N-(3-metoxipropil)sulfamoílo, N-(3-hidroxi-2-hidroximetilprop-2-il)sulfamoílo, N-(1,3-dihidroxiprop-2-il)sulfamoílo, N-(3-morfolino-2-metilprop-2-il)sulfamoílo, N-(1,3-dimetoxiprop-2-il)sulfamoílo, N-(1,3-dietoxiprop-2-il)sulfamoílo, N-(1-metoxiprop-2-il)sulfamoílo, N-(1-etoxiprop-2-il)sulfamoílo, N-(1-hidroxiprop-2-il)sulfamoílo, N-(3-metiltio-2-metilprop-2-il)sulfamoílo, N-(3-pirrolidin-1-il-2-metilprop-2-il)sulfamoílo, N-(3-metoxi-2-metilprop-2-il)sulfamoílo, N-(2-metoxi-2-metilpropil)sulfamoílo, N-(1-propoxiprop-2-il)-sulfamoílo o N-(3-hidroxi-2-metilprop-2-il)-sulfamoílo;
- q es 0 ó 1;
- p + q es 0, 1 ó 2; en el que los valores de R^{3} pueden ser iguales o diferentes, y los valores de R^{4} pueden ser iguales o diferentes;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un éster hidrolizable in vivo del
mismo.
13. Un compuesto de fórmula (I) según se
representa en la reivindicación 1, seleccionado de:
2-{4-[N-(2-Metoxietil)sulfamoil]anilino}-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina;
2-{4-[N-(3-Metoxipropil)sulfamoil]anilino)-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina;
2-[4-(N-Propilsulfamoil)anilino]-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina;
2-{4-[N-(2-Metoxietil)sulfamoil]anilino)-4-(2-metilimidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina;
2-[4-(N-Metilsulfamoil)anilino]-4-(2-metilimidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina;
2-{4-[N-(2-(1-Pirazolil)etil)sulfamoil]anilino}-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina;
2-{4-[N-(1,3-Dietoxiprop-2-il)sulfamoil]anilino}-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina;
2-{4-[N-(1,3-Dimetoxiprop-2-il)sulfamoil]anilino}-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina;
2-{4-[N-(1-Etoxiprop-2-il)sulfamoil]anilino}-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina;
2-{4-[N-(2-Etoxietil)sulfamoil]anilino}-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un éster hidrolizable in vivo del
mismo.
14. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (I) según la reivindicación 1, o una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo
del mismo, procedimiento (en el que los grupos variables son,
excepto que se especifique de otro modo, como se definen en la
reivindicación 1) el cual comprende:
\newpage
a) hacer reaccionar una pirimidina de fórmula
(II):
en la que L es un grupo
desplazable;
con una anilina de fórmula (III):
b) hacer reaccionar una pirimidina
de fórmula
(IV):
con un compuesto de fórmula
(V):
en la que uno de M y Q es un grupo
X desplazable, y el otro es un reactivo metálico Y;
o
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(VI):
con un compuesto de fórmula
(VII):
en la que R^{5} es alquilo
C_{1-6}, y R^{6} es hidrógeno o
R^{1};
d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(VIII):
con un compuesto de fórmula
(IX):
en la que E es un grupo
desplazable;
y después, si es necesario:
- i)
- convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I);
- ii)
- eliminar cualquiera de los grupos protectores;
- iii)
- formar una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo.
15. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o
un éster hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-13, en asociación con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo
del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones
1-13, para uso como un medicamento.
17. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o
una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in
vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones
1-13, en la fabricación de un medicamento para uso
en la producción de un efecto inhibidor del ciclo celular
(antiproliferación celular) en un animal de sangre caliente, tal
como el hombre.
18. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o
un éster hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-13, en asociación con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso en la
producción de un efecto inhibidor del ciclo celular
(antiproliferación celular) en un animal de sangre caliente, tal
como el hombre.
19. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo
del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones
1-13, para uso en la producción de un efecto
inhibidor del ciclo celular (antiproliferación celular) en un animal
de sangre caliente, tal como el hombre.
20. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o
una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in
vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones
1-13, en la fabricación de un medicamento para uso
en el tratamiento de cánceres.
21. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o
una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in
vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones
1-13, en la fabricación de un medicamento para uso
en el tratamiento de:
- i)
- leucemia, cáncer de mama, de pulmón, de colon, rectal, de estómago, de próstata, de intestino, de páncreas y ovárico;
- ii)
- leucemias, cánceres linfoides y tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas en tejidos tales como el hígado, el riñón, la próstata y el páncreas;
- iii)
- tumores sólidos de colon, mama, próstata, pulmón y piel.
- iv)
- tumores de colon, mama, próstata, pulmón, vulva y piel.
22. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o
una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in
vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones
1-13, en la fabricación de un medicamento para uso
en el tratamiento de cánceres (tumores sólidos y leucemias),
trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis,
artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías
agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial,
enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica,
enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de
vasos retinianos.
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