KR100829035B1

KR100829035B1 - 세포 증식의 저해를 위한 피리미딘 유도체

Info

Publication number: KR100829035B1
Application number: KR1020037010795A
Authority: KR
Inventors: 토마스앤드류피터
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2001-02-17
Filing date: 2002-02-12
Publication date: 2008-05-16
Also published as: IL157282A; CA2438646C; JP2004521916A; MY136643A; DK1362050T3; NO20033635D0; ATE288436T1; NO20033635L; AU2002231960B2; CN1524081A; MXPA03007351A; PT1362050E; ZA200306081B; ES2236494T3; KR20030077021A; EP1362050B1; NZ527367A; DE60202844D1; NO326831B1; US20040097506A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체내 가수분해 가능한 에스테르에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 그것의 제조 방법 및 약제, 특히 사람과 같은 온혈 동물의 세포 주기 저해(항세포 증식) 효과 생성용 약제로서의 그것의 용도에 관한 것이다.

화학식 I

상기 식에서, 고리 A, R¹, R³, R⁴, p, q 및 n은 명세서에 정의되어 있다.

Description

세포 증식의 저해를 위한 피리미딘 유도체{PYRIMIDINE DERIVATIVES FOR INHIBITION OF CELL-PROLIFERATION}

본 발명은 세포 주기 저해 활성을 보유하고, 따라서 항세포 증식(예컨대, 항암)에 유용하므로, 사람 또는 동물 신체의 치료 치료 방법에 유용한 피리미딘 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 피리미딘 유도체의 제조 방법, 이들을 함유하는 약학 조성물 및 사람과 같은 온혈 동물에게서 항세포 증식 효과를 생성하는 데 사용되는 약제의 제조에서의 그 용도에 관한 것이다.

시클린이라고 하는 세포내 단백질의 부류는 세포 주기에서 중심 역할을 담당한다. 시클린의 합성 및 분해는 이들의 발현 레벨이 세포 주기 동안 변동하도록 밀접하게 조절된다. 시클린은 시클린 의존성 세린/트레오닌 키나제(CDK)에 결합되며, 이 결합은 세포 내에서 CDK(예컨대, CDK1, CDK2, CDK4 및/또는 CDK6) 활성에 필수적이다. 이들 인자 각각이 어떻게 결합하여 CDK 활성을 조절하는 지는 거의 알려져 있지 않지만, 그 둘 간의 균형은 세포가 세포 주기를 통하여 진행할 지의 여부를 지시한다.

최근에 집중된 종양 유전자 및 종양 억제인자 유전자 연구로 종양에서 유사 분열 촉진의 핵심 조절점으로서 세포 주기로의 진입의 조절이 확인되었다. 더욱이, CDK는 다수의 종양 유전자 시그널 경로의 하류인 것으로 보인다. 시클린의 상향 조절 및/또는 내생 저해인자의 결핍에 의한 CDK 활성의 오조절(disregulation)은 유사 분열 촉진 시그널 경로와 종양 세포의 증식 간의 중요한 축인 것으로 보인다.

따라서, 세포 시클린 키나제의 저해인자, 특히 CDK2, CDK4 및/또는 CDK6의 저해인자(각각 S 단계, G1-S 단계 및 G1-S 단계에서 작동함)가 포유류 암 세포의 성장과 같은 세포 증식의 선택적 저해인자로서 중요한 것으로 인식되고 있다.

본 발명은 놀랍게도 특정한 2,4-피리미딘 화합물이 CDK2, CDK4 및 CDK6에 대한 선택성을 나타내는 세포 주기 키나제의 효과를 저해하므로, 항세포 증식 특성을 가진다는 발견에 기초한 것이다. 그러한 특성은 암(고형 종양 및 백혈병), 섬유증식성 장애, 분화성 장애, 건선, 류마티스양 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽종, 아테롬성 경화증, 동맥 재발협착증, 자가 면역 질환, 급성 및 만성 염증, 골 질환 및 망막 혈관 증식을 가진 안 질환과 같은 변성 세포 주기 및 세포 증식과 관련된 질환 상태의 치료에 중요한 것으로 예상된다.

본 발명에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르가 제공된다:

상기 식에서,

고리 A는 하기 화학식 IA 또는 IB이고;

여기서, X¹, X², X³ 및 X⁴ 중 1 이상은 질소이며, 나머지는 CR⁵이고, 여기서 R⁵의 값은 동일 또는 상이할 수 있으며;

R¹은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C_1-6알킬, C_2-6알켄일, C _2-6알킨일, C_1-6알콕시, C_1-6알칸오일, N-(C_1-6알킬)아미노, N,N-(C _1-6알킬)₂아미노, C_1-6알 칸오일아미노, N-(C_1-6알킬)카르바모일, N,N-(C_1-6알킬)₂카르바모일, C _1-6알킬S(O)_a(식 중, a는 0 내지 2이다), N-(C_1-6알킬)술파모일 또는 N,N-(C_1-6알킬)₂술파모일이며, 여기서, R¹은 탄소 상에서 1 이상의 R⁶으로 임의 치환될 수 있고;

R² 및 R⁵는 서로 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C_1-6알킬, C_2-6알켄일, C_2-6알킨일, C_1-6알콕시, C_1-6알칸오일, C_1-6알칸오일옥시, N-(C_1-6알킬)아미노, N,N-(C_1-6알킬)₂아미노, C_1-6알칸오일아미노, N-(C_1-6알킬)카르바모일, N,N-(C_1-6알킬)₂카르바모일, C_1-6알킬S(O)_a(식 중, a는 0 내지 2이다), C_1-6알콕시카르보닐, N-(C_1-6알킬)술파모일, N,N-(C_1-6알킬)₂술파모일, 페닐, 복소환기, 페닐티오 또는 (복소환기)티오 중에서 선택되며; 여기서, R² 또는 R⁵는 탄소 상에서 1 이상의 R⁷로 임의 치환될 수 있고; 상기 복소환기가 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R⁸ 중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있으며;

n은 0 내지 2이고; 여기서, R¹의 값은 동일 또는 상이할 수 있으며;

R³은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C_2-6알켄일 또는 C_2-6알킨일이고;

p는 0 내지 4이며; 여기서, R³의 값은 동일 또는 상이할 수 있고;

R⁴는 A-E- 기이며;

A는 C_1-6알킬, 페닐, 복소환기, C_3-8시클로알킬, 페닐C_1-6알킬, (복소환기)C _1-6알킬 또는 C_3-8시클로알킬C_1-6알킬 중에서 선택되고; 여기서, A는 탄소 상에서 1 이상의 R⁹로 임의 치환될 수 있으며; 여기서, 상기 복소환기가 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R¹⁰ 중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있고;

E는 직접 결합 또는 -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R^a)C(O)-, -C(O)N(R^a)-, -N(R^a)-, -S(O)_a-, -SO₂N(R^a)- 또는 -N(R^a)SO₂-이며; 여기서, R^a는 수소, 또는 1 이상의 R¹¹로 임의 치환된 C_1-6알킬이고, a는 0 내지 2이며;

R⁹는 독립적으로 옥소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C_1-6알킬, C_2-6알켄일, C_2-6알킨일, C_1-6알콕시, C_1-6알칸오일, C _1-6알칸오일옥시, N-(C_1-6알킬)아미노, N,N-(C_1-6알킬)₂아미노, C_1-6알칸오일아미노, N-(C_1-6알킬)카르바모일, N,N-(C_1-6알킬)₂카르바모일, C_1-6알킬S(O)_a(식 중, a는 0 내지 2이다), C_1-6알콕시카르보 닐, C_1-6알콕시카르보닐아미노, 벤질카르보닐아미노, N-(C_1-6알킬)술파모일 및 N,N-(C_1-6알킬)₂술파모일 중에서 선택되고; 여기서, R⁹는 탄소 상에서 1 이상의 R¹²로 임의 치환될 수 있으며;

q는 0 내지 2이고; 여기서, R⁴의 값은 동일 또는 상이할 수 있으며; 여기서, p + q ≤5이고;

R⁶, R⁷, R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메실, 에틸술포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N,N-디메틸술파모일, N,N-디에틸술파모일 또는 N-메틸-N-에틸술파모일 중에서 선택되며;

R⁸ 및 R¹⁰은 독립적으로 C_1-4알킬, C_1-4알칸오일, C_1-4알킬술포닐, C_1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C_1-4알킬)카르바모일, N,N-(C_1-4알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐 중에서 선택된다.

본 발명의 다른 양태에서, 상기 정의된 바와 같지만, A는 C_1-6알킬, 페닐, 복 소환기, C_3-8시클로알킬, 페닐C_1-6알킬, (복소환기)C_1-6알킬 또는 C_3-8시클로알킬C_1-6알시클로알킬 중에서 선택되고; 여기서, A는 탄소 상에서 1 이상의 R⁹로 임의 치환될 수 있으며; 여기서, 상기 복소환기가 -NH- 부분을 함유하는 경우, 질소는 R¹⁰ 중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있는 것인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 명세서에서, 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 모두 포함하지만, "프로필"과 같은 개별적인 알킬기에 대한 기준은 직쇄형만을 특정한다. 예를 들면, "C_1-6알킬"은 C_1-4알킬, C_1-3알킬, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다. 그러나, '프로필'과 같은 개별적인 알킬기에 대한 기준은 직쇄형으로만 특정하며, '이소프로필'과 같은 개별 분지쇄 알킬기에 대한 기준은 분지쇄형으로만 특정한다. 유사한 통례를 다른 라디칼에 적용하며, 예컨대 "페닐C_1-4알킬"은 페닐C_1-4알킬, 벤질, 1-페닐에틸 및 2-페닐에틸을 포함한다. 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.

임의의 치환기가 "1 이상의" 기 중에서 선택되는 경우, 이 정의는 특정 기 중 하나로부터 선택되는 모든 치환기 또는 특정 기 중 2 이상으로부터 선택되는 치환기를 포함하는 것으로 이해해야 한다.

"복소환기"는 1 개 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되는 4 내지 12 개의 원자를 함유하며, 달리 설명하지 않는 한, 탄소 또는 질소 연결될 수 있는 포화, 부분 포화 또는 불포화, 단환 또는 이환 고리이며, 여기서 -CH₂-기는 - C(O)-로 임의 치환될 수 있거나, 또는 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥시드(들)를 형성할 수 있다. 용어 "복소환기"의 예 및 적당한 값으로는 모르폴리노, 피페리딜, 피리딜, 피란일, 피롤일, 이소티아졸일, 인돌일, 퀴놀일, 티에닐, 1,3-벤조디옥솔일, 티아디아졸일, 피페라진일, 티아졸리딘일, 피롤리딘일, 티오모르폴리노, 피롤린일, 호모피페라진일, 3,5-디옥사피페리딘일, 테트라히드로피란일, 이미다졸일, 피리미딜, 피라진일, 피리다진일, 이소옥사졸일, 4-피리돈, 1-이소퀴놀론, 2-피롤리돈 및 4-티아졸리돈이 있다. 용어 "복소환기"의 또 다른 예 및 적당한 값으로는 모르폴리노, 피페리딜, 피리딜, 피란일, 피롤일, 피라졸일, 이소티아졸일, 인돌일, 퀴놀일, 티에닐, 1,3-벤조디옥솔일, 티아디아졸일, 피페라진일, 티아디아졸일, 피롤리딘일, 티오모르폴리노, 피롤린일, 호모피페라진일, 3,5-디옥사피페리딘일, 테트라히드로피란일, 이미다졸일, 피리미딜, 피라진일, 피리다진일, 이소옥사졸일, 4-피리돈, 1-이소퀴놀론, 2-피롤리돈 및 4-티아졸리돈, 특히 모르폴리노, 피라졸일 및 피롤리딘일이 있다. 바람직하게는, "복소환기"는 1 개 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되는 5 또는 6 개의 원자를 함유하며, 달리 설명하지 않는 한 탄소 또는 질소 연결될 수 있는 포화, 부분 포화 또는 불포화, 단환 또는 이환 고리이며, 여기서 -CH₂-기는 -C(O)-로 임의 치환될 수 있거나, 또는 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥시드를 형성할 수 있다.

"C_1-6알칸오일옥시"의 예로는 아세톡시가 있다. "C_1-6알콕시카르보닐"의 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n- 및 t-부톡시카르보닐이 있다. "C_1-6알콕시" 의 예로는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시가 있다. "C_1-6알칸오일아미노"의 예로는 포름아미도, 아세트아미도 및 프로피온일아미노가 있다. "C_1-6알킬S(O)_a(식 중, a는 0 내지 2이다)"의 예로는 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메실 및 에틸술포닐이 있다. "C_1-6알칸오일"의 예로는 프로피온일 및 아세틸이 있다. "N-(C _1-6알킬)아미노"의 예로는 메틸아미노 및 에틸아미노가 있다. "N,N-(C_1-6알킬)₂아미노"의 예로는 디-N-메틸아미노, 디-(N-에틸)아미노 및 N-에틸-N-메틸아미노가 있다. "C_2-6알켄일"의 예로는 비닐, 알릴 및 1-프로펜일이 있다. "C_2-6알킨일"의 예로는 에틴일, 1-프로핀일 및 2-프로핀일이 있다. "N-(C_1-6알킬)술파모일"의 예로는 N-(메틸)술파모일 및 N-(에틸)술파모일이 있다. "N,N-(C_1-6알킬)₂술파모일"의 예로는 N,N-(디메틸)술파모일 및 N-(메틸)-N-(에틸)술파모일이 있다. "N-(C_1-6알킬)카르바모일"의 예로는 메틸아미노카르보닐 및 에틸아미노카르보닐이 있다. "N,N-(C_1-6알킬)₂카르바모일"의 예로는 디메틸아미노카르보닐 및 메틸에틸아미노카르보닐이 있다. "C_3-8시클로알킬"의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필 및 시클로헥실이 있다. "(복소환기)C_1-6알킬"의 예로는 피리딜메틸, 3-모르폴리노프로필 및 2-피리미드-2-일에틸이 있다. "(복소환기)티오"의 예로는 피리딜티오, 3-모르폴리노티오 및 2-피리미드-2-일티오가 있다. "C_3-8시클로알킬C_1-6알킬"의 예로는 시클로프로필에틸, 시클로 부틸메틸, 2-시클로프로필프로필 및 시클로헥실에틸이 있다. "페닐C_1-6알킬"의 예로는 페네틸, 벤질 및 2-페닐프로필이 있다.

본 발명의 화합물의 적당한 약학적으로 허용 가능한 염은, 예컨대 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가염, 예를 들면 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 브롬산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과의 산 부가염이다. 또한, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 적당한 약학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염 또는 칼륨염, 알칼리토 금속염, 예컨대 칼슘염 또는 마그네슘염, 암모늄염 또는 생리학적으로 허용 가능한 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스(2-히드록시에틸)아민과의 염이다.

화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르는, 예컨대 사람 또는 동물 신체 내에서 가수분해되어 모체 산 또는 모체 알콜을 생성하는 약학적으로 허용 가능한 에스테르이다. 카르복시에 대한 적당한 약학적으로 허용 가능한 에스테르로는 C_1-6알콕시메틸 에스테르, 예컨대 메톡시메틸, C_1-6알칸오일옥시메틸 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C_3-8시클로알콕시카르보닐옥시C_1-6알킬 에스테르, 예컨대 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-온일메틸 에스테르, 예컨대 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-온일메틸; 및 C_1-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예컨대 1-메톡시카르보닐옥시에틸이 있으며, 본 발명의 화합물 내 임의의 카르복시기에서 형성될 수 있다.

히드록시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르로는 무기 에스테르, 예컨대 포스페이트 에스테르 및 α-아실옥시알킬 에테르 및 상기 에스테르의 생체내 가수분해의 결과로 분해되어 모체 히드록실기를 제공하는 관련 화합물이 있다. α-아실옥시알킬 에테르의 예로는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피온일옥시메톡시가 있다. 히드록시에 대한 생체내 가수분해 가능한 에스테르 형성기의 선택은 알칸오일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐(알킬 카르보네이트 에스테르를 제공함), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일(카르바메이트를 제공함), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 포함한다. 벤조일에 대한 치환기의 예로는 메틸렌기에 의해 고리 질소 원자로부터 벤조일 고리의 3번 위치 또는 4번 위치에 연결된 모르폴리노 및 피페라지노가 있다.

화학식 I의 일부 화합물은 키랄 중심 및/또는 기하 이성질 중심(E 이성질체 및 Z 이성질체)을 가질 수 있으며, CDK 저해 활성을 가진 모든 그러한 광학적 부분 입체 이성질체 및 기하 이성질체를 포함한다.

본 발명은 CDK 저해 활성을 가진 화학식 I의 화합물의 임의의, 그리고 모든 호변이성체에 관한 것이다. 특히, 당업자라면, R⁴가 수소인 경우, 화학식 I로 도시된 바와 같은 이미다졸 고리가 호변이상을 형성할 것이라는 것을 인식할 것이다.

또한, 화학식 I의 특정 화합물이 용매화 형태뿐만 아니라 비용매화 형태, 예컨대 수화 형태로 존재할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 본 발명은 CDK 저해 활성을 가진 모든 그러한 용매화 형태를 포함함은 물론이다.

가변적인 기의 바람직한 값은 다음과 같다. 그러한 값은 상기 또는 하기 정의되는 정의, 청구범위 또는 구체예의 임의의 것과 적합하게 사용될 수 있다.

본 발명의 한 가지 양태에서, 바람직하게는 고리 A는 화학식 IA의 기이다.

본 발명의 다른 양태에서, 바람직하게는 고리 A는 화학식 IB의 기이다.

바람직하게는, X¹, X², X³ 및 X⁴ 중 하나는 질소이고, 나머지는 CR⁵이며, 여기서 R⁵의 값은 동일 또는 상이할 수 있다.

본 발명의 한 가지 양태에서, 바람직하게는 X¹은 질소이고, 나머지는 CR⁵이며, 여기서 R⁵의 값은 동일 또는 상이할 수 있다.

본 발명의 다른 양태에서, 바람직하게는 X²는 질소이고, 나머지는 CR⁵이며, 여기서, R⁵의 값은 동일 또는 상이할 수 있다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 바람직하게는 X³는 질소이고, 나머지는 CR⁵이며, 여기서 R⁵의 값은 동일 또는 상이할 수 있다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 바람직하게는 X⁴는 질소이고, 나머지는 CR⁵이며, 여기서 R⁵의 값은 동일 또는 상이할 수 있다.

바람직하게는, R¹은 할로 또는 C_1-6알킬S(O)_a이고, 여기서 a는 0이며; R ¹은 탄 소 상에서 1 이상의 R⁶으로 임의 치환될 수 있으며; R⁶는 히드록시이다.

보다 바람직하게는, R¹은 브로모 또는 2-히드록시에틸티오이다.

특히, R¹은 브로모 또는 2-히드록시에틸티오이고, n은 0 내지 1이다.

바람직하게는, R²는 수소이다.

본 발명의 다른 양태에서, 바람직하게는 R²는 수소, C_1-6알킬 또는 N,N-(C_1-6알킬)₂아미노 중에서 선택된다.

본 발명이 다른 양태에서, R²는 수소, 메틸, 에틸 또는 N,N-디메틸아미노 중에서 선택되는 것이 보다 바람직하다.

바람직하게는, R⁵는 수소이다.

본 발명이 다른 양태에서, 바람직하게는 R⁵는 수소, C_1-6알킬 또는 C_1-6알콕시 중에서 선택되고; 여기서, R⁵는 탄소 상에서 1 이상의 R⁷로 임의 치환될 수 있으며; R⁷은 할로 중에서 선택된다.

본 발명의 다른 양태에서, R⁵는 수소, 메틸, 메톡시 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시 중에서 선택되는 것이 보다 바람직하다.

본 발명의 한 가지 양태에서, 바람직하게는 n은 2이고, 여기서 R¹의 값은 동일 또는 상이할 수 있다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 바람직하게는 n은 1이다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 바람직하게는 n은 0이다.

바람직하게는, R³은 술파모일이다.

본 발명의 다른 양태에서, 바람직하게는 R³은 술파모일 또는 할로이다.

본 발명의 다른 양태에서, 보다 바람직하게는 R³은 술파모일 또는 플루오로이다.

바람직하게는, p는 0 또는 1이다.

바람직하게는, R⁴는 A-E- 기이고; 여기서,

A는 C_1-6알킬 중에서 선택되며; 여기서, A는 탄소 상에서 1 이상의 R⁹로 임의 치환될 수 있고;

E는 -N(R^a)C(O)-, -S(O)_a-, -SO₂N(R^a)- 또는 -N(R^a)SO ₂-이며; 여기서, R^a는 수소 또는 C_1-6알킬이고, a는 0 내지 2이며;

R⁹는 독립적으로 C_1-6알콕시 및 N,N-(C_1-6알킬)₂아미노 중에서 선택된다.

R⁴는 A-E- 기인 것이 보다 바람직하고; 여기서,

A는 메틸, 에틸 또는 프로필 중에서 선택되며; 여기서, A는 탄소 상에서 1 이상의 R⁹로 임의 치환될 수 있고;

E는 -S(O)_a- 또는 -NHSO₂-이며;

R⁹는 독립적으로 메톡시 및 N,N-디메틸아미노 중에서 선택된다.

특히, R⁴는 N-(2-디메틸아미노에틸)술파모일, N-(2-메톡시에틸)술파모일, N-메틸술파모일 또는 N-(3-디메틸아미노프로필)술파모일이다.

본 발명이 다른 양태에서, 바람직하게는 R⁴는 A-E- 기이고; 여기서,

A는 C_1-6알킬, C_3-8시클로알킬, (복소환기)C_1-6알킬 또는 C_3-8시클로알킬C _1-6알킬 중에서 선택되며; 여기서, A는 탄소 상에서 1 이상의 R⁹로 임의 치환될 수 있고;

E는 -N(R^a)SO₂-이며; 여기서, R^a는 수소 또는 C_1-6알킬이고;

R⁹는 독립적으로 히드록시, C_1-6알킬, C_2-6알켄일, C_2-6알킨일, C_1-6알콕시, N,N-(C_1-6알킬)₂아미노 또는 C_1-6알킬S(O)_a 중에서 선택되며, 여기서 a는 0이다.

본 발명의 다른 양태에서, 보다 바람직하게는 R⁴는 A-E- 기이고; 여기서,

A는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 모르폴리노에틸, 피롤리딘-1-일에틸, 피라졸-1-일에틸 또는 시클로프로필메틸 중에서 선택되며; 여기서, A는 탄소 상에서 1 이상의 R⁹로 임의 치환될 수 있고;

E는 -N(R^a)SO₂-이며; 여기서, R^a는 수소 또는 메틸이고;

R⁹는 독립적으로 히드록시, 메틸, 에텐일, 에틴일, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, N,N-디메틸아미노 또는 메틸티오 중에서 선택된다.

본 발명의 다른 양태에서, 특히 R⁴는 N-메틸술파모일, N-시클로프로필메틸술파모일, N-에틸술파모일, N-프로필술파모일, N-알릴술파모일, N-2-프로핀일술파모일, N-시클로부틸술파모일, N-t-부틸술파모일, N-시클로프로필술파모일, N-(2-디메틸아미노에틸)술파모일, N-(2-메톡시에틸)술파모일, N-(2-피라졸-1-일에틸)술파모일, N-메틸-N-(2-메톡시에틸)술파모일, N-(1-시클로프로필에틸)술파모일, N-(3-디메틸아미노프로필)술파모일, N-(3-메톡시프로필)술파모일, N-(3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-2-일)술파모일, N-(1,3-디히드록시프로프-2-일)술파모일, N-(3-모르폴리노-2-메틸프로프-2-일)술파모일, N-(1,3-디메톡시프로프-2-일)술파모일, N-(1,3-디에톡시프로프-2-일)술파모일, N-(1-메톡시프로프-2-일)술파모일, N-(1-에톡시프로프-2-일)술파모일, N-(1-히드록시프로프-2-일)술파모일, N-(3-메틸티오-2-메틸프로프-2-일)술파모일, N-(3-피롤리딘-1-일-2-메틸프로프-2-일)술파모일, N-(3-메톡시-2-메틸프로프-2-일)술파모일, N-(2-메톡시-2-메틸프로필)술파모일, N-(1-프로폭시프로프-2-일)술파모일 또는 N-(3-히드록시-2-메틸프로프-2-일)술파모일이다.

바람직하게는, q는 0 또는 1이다.

바람직하게는, p + q는 1 또는 2이다.

보다 바람직하게는, p + q는 1이다.

특히, p + q는 1이고, R³ 또는 R⁴ 기는 아닐리노기의 파라 위치에 있다.

본 발명의 다른 양태에서, 바람직하게는 p + q는 0, 1 또는 2이고; 여기서, R³의 값은 동일 또는 상이할 수 있으며, R⁴의 값은 동일 또는 상이할 수 있다.

그러므로, 본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I(상기 도시된 바와 같음)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르가 제공되며, 여기서:

고리 A는 화학식 IA의 기이고;

X¹, X², X³ 및 X⁴ 중 하나는 질소이고, 나머지는 CH이며;

n은 0이고;

R²는 수소이며;

R³은 술파모일이고;

p는 0 또는 1이며;

R⁴는 N-(2-디메틸아미노에틸)술파모일, N-(2-메톡시에틸)술파모일, N-메틸술파모일 또는 N-(3-디메틸아미노프로필)술파모일이고;

q는 0 또는 1이며;

p + q는 1이고, R³ 또는 R⁴ 기는 아닐리노기의 파라 위치에 있다.

따라서, 본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I(상기 도시된 바와 같음)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르가 제공되며, 여기서:

고리 A는 화학식 IA(상기 도시된 바와같음)의 기이고;

X¹, X², X³ 및 X⁴ 중 하나는 질소이고, 나머지는 CR⁵이며; 여기서, R⁵의 값은 동일 또는 상이할 수 있고;

n은 0이며;

R²는 수소, C_1-6알킬 또는 N,N-(C_1-6알킬)₂아미노 중에서 선택되고;

R⁵는 수소, C_1-6알킬 또는 C_1-6알콕시 중에서 선택되고; 여기서, R⁵는 탄소 상에서 1 이상의 R⁷로 임의 치환될 수 있으며; 여기서 R⁷은 할로 중에서 선택되고;
R³은 술파모일 또는 할로이며;

p는 0 또는 1이고;

R⁴는 A-E- 기이며; 여기서,

A는 C_1-6알킬, C_3-8시클로알킬, (복소환기)C_1-6알킬 또는 C_3-8시클로알킬C _1-6알킬 중에서 선택되고; 여기서, A는 탄소 상에서 1 이상의 R⁹로 임의 치환될 수 있으며;

E는 -N(R^a)SO₂-이고; 여기서, R^a는 수소 또는 C_1-6알킬이며;

R⁹는 독립적으로 히드록시, C_1-6알킬, C_2-6알켄일, C_2-6알킨일, C_1-6알콕시, N,N-(C_1-6알킬)₂아미노 또는 C_1-6알킬S(O)_a(식 중, a는 0이다) 중에서 선택되고;

q는 0 또는 1이며;

p + q는 0, 1 또는 2이고; 여기서, R³의 값은 동일 또는 상이할 수 있으며, R⁴의 값은 동일 또는 상이할 수 있다.

따라서, 본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 I(상기 도시된 바와 같음)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르가 제공되며, 여기서:

고리 A는 화학식 IA(상기 도시된 바와 같음)의 기이고;

여기서, X¹, X², X³ 및 X⁴ 중 하나는 질소이며, 나머지는 CR⁵이고; 여기서, R⁵의 값은 동일 또는 상이할 수 있으며;

n은 0이고;

R²는 수소, 메틸, 에틸 또는 N,N-디메틸아미노 중에서 선택되며;

R⁵는 수소, 메틸, 메톡시 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시 중에서 선택되고;

R³은 술파모일 또는 플루오로이며;

p는 0 또는 1이고;

R⁴는 N-메틸술파모일, N-시클로프로필메틸술파모일, N-에틸술파모일, N-프로필술파모일, N-알릴술파모일, N-2-프로핀일술파모일, N-시클로부틸술파모일, N-t-부틸술파모일, N-시클로프로필술파모일, N-(2-디메틸아미노에틸)술파모일, N-(2-메톡시에틸)술파모일, N-(2-피라졸-1-일에틸)술파모일, N-메틸-N-(2-메톡시에틸)술파모일, N-(1-시클로프로필에틸)술파모일, N-(3-디메틸아미노프로필)술파모일, N-(3-메톡시프로필)술파모일, N-(3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-2-일)술파모일, N-(1,3-디히드록시프로프-2-일)술파모일, N-(3-모르폴리노-2-메틸프로프-2-일)술파모일, N-(1,3-디메톡시프로프-2-일)술파모일, N-(1,3-디에톡시프로프-2-일)술파모일, N-(1-메톡시프로프-2-일)술파모일, N-(1-에톡시프로프-2-일)술파모일, N-(1-히드록시프로프-2-일)술파모일, N-(3-메틸티오-2-메틸프로프-2-일)술파모일, N-(3-피롤리딘-1-일-2-메틸프로프-2-일)술파모일, N-(3-메톡시-2-메틸프로프-2-일)술파모일, N-(2-메톡시-2-메틸프로필)술파모일, N-(1-프로폭시프로프-2-일)술파모일 또는 N-(3-히드록시-2-메틸프로프-2-일)술파모일이며;

q는 0 또는 1이고;

p + q는 0, 1 또는 2이며; R³의 값은 동일 또는 상이할 수 있고, R⁴의 값은 동일 또는 상이할 수 있다.

본 발명의 다른 양태에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 중 어느 것, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르이다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 7, 27, 29, 39, 41, 42, 46, 63, 64 또는 66 중 어느 것, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르이다.

본 발명의 바람직한 양태는 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염과 관련된 것들이다.

본 발명의 다른 양태는 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법(가변적인 기는 달리 설명하지 않는 한, 화학식 I의 정의와 같다)은:

a) 하기 화학식 II의 피리딘을 하기 화학식 III의 아민과 반응시키는 단계:

(상기 식에서, L은 치환 가능한 기이다)

b) 하기 화학식 IV의 피리미딘을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계:

(상기 식에서, M과 Q 중 하나는 치환 가능한 기 X이고, 다른 하나는 금속성 시약 Y이다); 또는

c) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 단계:

(상기 식에서, R⁵는 C_1-6알킬이고, R⁶은 수소 또는 R¹이다);

d) 하기 화학식 VIII의 아미노 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시키는 단계:

(상기 식에서, E는 치환 가능한 기이다);

및 그 후, 필요에 따라서,

i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 단계;

ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;

iii) 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 형성하는 단계

를 포함한다.

L은 치환 가능한 기이며, L에 대한 적절한 예로는 할로게노, 메틸티오 또는 술포닐옥시기, 예를 들면 클로로, 브로모, 메탄술포닐옥시 또는 톨루엔-4-술포닐옥시가 있다.

E는 치환 가능한 기이며, E에 대한 적절한 예로는 할로게노 또는 술포닐옥시기, 예컨대 클로로, 브로모, 요오도 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기가 있다.

적당한 치환 가능한 기 X의 예로는 할로게노 또는 술포닐기, 예컨대 브로모, 요오도 또는 트리플루오로메틸술포닐기가 있다.

적당한 금속성기 Y의 예로는 구리, 리튬 또는 유기 보론 시약, 예컨대 -B(OH)₂, -B(OPr)₂ 또는 -B(Et)₂, 또는 유기 주석 화합물, 예컨대 SnBu ₃, 유기 규소 화합물, 예컨대 Si(Me)F₂, 유기 지르코늄 화합물, 예컨대 ZrCl₃, 유기 알루미늄 화합물, 예컨대 AlEt₂, 유기 마그네슘 화합물, 예컨대 MgBr, 유기 아연 화합물, 예컨대 ZnCl 또는 유기 수은 화합물, 예컨대 HgBr이 있다.

상기 반응에 대한 특정 반응 조건은 다음과 같다:

a) 화학식 II의 피리미딘 및 화학식 III의 아민은:

i) 적절한 용매, 예를 들면 아세톤 또는 알콜과 같은 케톤, 에탄올 또는 부탄올과 같은 알콜 또는 톨루엔 또는 N-메틸 피롤리딘과 같은 방향족 탄화수소의 존재 하에, 임의로 적당한 산, 예를 들면 염산 또는 황산과 같은 무기산 또는 아세트산 또는 포름산과 같은 유기산(또는 적당한 루이스산)의 존재 하에서 0℃ 내지 150℃ 범위, 바람직하게는 환류 온도에서; 또는

ii) 표준 부흐발트 조건(예컨대, J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 및 6066 참조) 하에, 적절한 용매, 예를 들면 톨루엔, 벤젠 또는 크실렌과 같은 방향족 용매 중에서, 적절한 염기, 예를 들면 탄산세슘과 같은 무기 염기 또는 칼륨-t-부톡시드와 같은 유기 염기로, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸과 같은 적절한 리간드의 존재 하에 25℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서

함께 반응시킬 수 있다.

화학식 II의 피리미딘은 하기 반응식에 따라서 제조할 수 있다:

상기 식에서, M과 Q 중 하나는 상기 정의된 바와 같은 치환 가능한 기 X이고, 다른 하나는 상기 정의된 바와 같은 금속성 시약 Y이다.

교차 커플링 조건은 당업계에 널리 알려져 있다. 적당한 조건으로는, 예컨대 b)에 기재된 하기의 것이 있다.

고리 A가 화학식 IA의 기이고, L이 메티티오인 경우, 화학식 II의 화합물은 다음 반응식에 따라 제조할 수도 있다:

K는 적당한 이탈기(예컨대, C_1-6알칸오일옥시)이고, R⁵ 및 R⁶은 상기 정의된 바와 같으며, Q는 적당한 이탈기(예컨대, C_1-6알콕시)이다.

고리 A가 화학식 IB의 기이고, L은 메틸티오인 경우, 화학식 II의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조할 수도 있다:

상기 식에서, R⁵ 및 R⁶은 상기 정의된 바와 같다.

화학식 IIg 또는 III의 화합물을 더 변성하여 하기 화학식 IIn의 화합물을 생성할 수 있다:

당업자라면, 화학식 IIn의 화합물을 당업계에 공지된 표준 작용기 변성 반응에 의해 더 변성하여 L이 다른 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모, 토실 및 메실인 화학식 II의 화합물을 생성할 수 있다는 것을 인식할 것이다.

화학식 IIa, IIb, IIc, IId, IIi 및 IIj의 화합물은 시중 구입 가능한 화합물이거나, 또는 이들은 문헌 상으로 공지되어 있거나, 또는 이들은 당업계에 공지된 표준 방법에 의해 제조한다.

b) 화학식 IV의 화합물 및 화학식 V의 화합물은 표준 교차 커플링 조건 하에서 함께 반응시킬 수 있다. 이들의 예는 촉매, 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 염화팔라듐(II), 브롬화팔라듐(II), 염화니켈(II), 브롬화니켈(II) 또는 염화 비스(트리페닐포스핀)니켈(II)과 같은 금속 촉매의 존재 및 정당한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들면 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메탄올 또는 에탄올의 존재이다. 반응은 적당한 염기, 예컨대 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 또는 모르폴린의 존재 하에, 용이하게는 10 내지 250℃ 범위, 바람직하게는 60 내지 120℃ 범위의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.

화학식 IV의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다:

화학식 V의 화합물은 시중 구입 가능한 화합물이거나, 또는 이들은 문헌 상으로 공지되어 있거나, 또는 이들은 당업계에 공지된 표준 방법에 의해 제조한다.

c) 화학식 VI의 화합물 및 화학식 VII의 화합물은 적당한 용매, 예컨대 N-메틸피롤리딘온 또는 부탄올 중에서 100 내지 200℃, 바람직하게는 150 내지 170℃ 범위의 온도에서 함께 반응시킨다. 반응은 적당한 염기, 예컨대 메톡시화나트륨 또는 탄산칼륨의 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다.

화학식 VI 및 화학식 VII의 화합물은 시중 구입 가능한 화합물이거나, 또는 이들은 문헌 상으로 공지되어 있거나, 또는 이들은 당업게에 공지된 표준 방법에 의해 제조하거나, 또는 화학식 VII의 화합물은 화학식 III의 화합물 및 화학식 IIk의 화합물에 대해 기재된 것과 동일한 공정에 의해 제조할 수 있다.

d) 화학식 VIII의 아미노 화합물 및 화학식 IX의 화합물은 표준 부흐발트 조건, 예컨대 상기 공정 (ii)에 기재된 조건 하에 함께 반응시킬 수 있다.

화학식 VIII의 화합물은 전술한 바와 같이 제조한다.

화학식 IX의 화합물은 시중 구입 가능한 화합물이거나, 또는 이들은 문헌 상으로 공지되어 있거나, 또는 이들은 당업계에 공지된 표준 방법에 의해 제조한다.

본 발명의 화합물 내 다양한 고리 치환기 중 일부는 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입하거나, 또는 전술한 공정 전 또는 직후에 통상의 작용기 변성에 의해 생성하며, 그 자체는 본 발명의 제조 양태에 포함된다. 그러한 반응과 변성의 예로는 방향족 치환 반응에 의한 치환기 도입, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기의 산화가 있다. 그러한 절차를 위한 시약과 반응 조건은 화학 분야에 널리 알려져 있다. 방향족 치환 반응의 특정예로는 진한 질산을 사용하여 니트로기를 도입하는 반응, 프리델 크라프트 조건 하에서, 예컨대 아실 할로겐화물 및 루이스산(예 컨대, 삼염화알루미늄)을 사용하여 아실기를 도입하는 반응, 프리델 크라프트 조건 하에 알킬 할로겐화물과 루이스산(예컨대, 삼염화알루미늄)을 사용하여 알킬기를 도입하는 방법 및 할로기의 도입 반응이 있다. 변성의 특정예로는, 예컨대 니켈 촉매로 촉매 수소화하거나, 또는 가열하면서 염산의 존재 하에 철로 처리함으로써 니트로기를 아미노기로 환원시키는 반응, 알킬티오를 알킬술피닐 또는 알킬술포닐로 산화시키는 반응이 있다.

또한, 본 명세서에 언급된 반응의 일부는 화합물 내 임의의 민감성기를 보호하는 것이 필요/요망될 수 있다는 것을 인식해야 한다. 보호가 필요하거나 요망되는 경우와 적당한 보호 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 통상의 보호기는 표준 실시에 따라서 사용할 수 있다(설명에 대해서는 T.W. Green, protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 참조). 따라서, 반응물이 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함하는 경우, 본 명세서에 언급된 반응의 일부에서 그러한 기를 보호하는 것이 요망될 수 있다.

아미노 또는 알킬아미노기에 대한 적당한 보호기의 예로는 아실기, 예를 들면 알칸오일기, 예컨대 아세틸, 알콕시카르보닐기, 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐기, 아릴메톡시카르보닐기, 예를 들면 벤질옥시카르보닐 또는 아로일기, 예컨대 벤조일이 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 반드시 보호기의 선택에 따라 다르다. 따라서, 예를 들면 아실기, 예컨대 알칸오일 또는 알콕시카르보닐기 또는 아로일기는, 예를 들면 알칼리 금속 수화물, 예를 들면 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 적당한 염기로 가수분해함으로써 제거할 수 있다. 대안으로, t-부톡시카르보닐기와 같은 아실기는, 예를 들면 적당한 산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 제거할 수 있으며, 아릴메톡시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐기는, 예를 들면 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화하거나, 또는 루이스산, 예를 들면 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트)로 처리함으로써 제거할 수 있다. 1차 아미노기에 대한 적당한 대안의 보호기의 예로는 프탈로일기가 있으며, 이는 알킬아민, 예컨대 디메틸아미노프로필아민으로 처리하거나, 또는 히드라진으로 처리함으로써 제거할 수 있다.

히드록시기에 대한 적당한 보호기의 예로는 아실기, 예를 들면 알칸오일기, 예컨대 아세틸, 아로일기, 예를 들면 벤질기, 또는 아릴메틸기, 예를 들면 벤질이 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 반드시 보호기의 선택에 따라 달라질 것이다. 따라서, 예를 들면 알칸오일 또는 아로일기와 같은 아실기는, 예를 들면 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 적당한 염기로 가수분해함으로써 제거할 수 있다. 대안으로, 벤질기와 같은 아릴메틸기는, 예를 들면 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화함으로써 제거할 수 있다.

카르복시기에 대한 적당한 보호기의 예로는 예컨대, 수산화나트륨과 같은 염기로 가수분해함으로써 제거할 수 있는 에스테르화 기, 예컨대 메틸기 또는 에틸기, 또는 예컨대 산, 예를 들면 트리플루오로아세트산과 같은 유기산으로 처리함으로써 제거할 수 있는 t-부틸기, 또는 예컨대 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화에 의해 제거할 수 있는 벤질기가 있다.

보호기는 화학 분야에 널리 알려진 통상의 기술을 사용하여 합성 중의 임의의 용이한 단계에서 제거할 수 있다.

전술한 바와 같이, 본 발명에 규정된 화합물은 본 발명의 화합물의 CDK 저해 활성으로부터 생기는 것으로 믿어지는 항암 활성과 같은 항세포 증식 활성을 가진다. 이러한 성질은, 예컨대 후술되는 절차를 사용하여 평가할 수 있다.

분석

하기 약어를 사용하였다:

HEPES는 N-[2-히드록시에틸]피페라진-N'-[2-에탄술폰산]이다.

DTT는 디티오트레이톨이다.

PMSF는 페닐메틸술포닐 플루오라이드이다.

화합물들은 [γ-33-P]-아데노신 트리포스페이트의 테스트 기질(GST-망막아세포종 단백질; GST-Rb)로의 도입의 측정을 위하여 신틸레이션 근사 분석(SPA - 에머샴으로부터 입수함)을 사용하여 시험관내 키나제 분석에서 96 웰 포맷으로 테스트하였다. 각각의 웰에 테스트하고자 하는 화합물(DMSO 및 물에 희석하여 농도를 보정함)을 넣고, 대조 웰에는 저해제 대조로서 p16 또는 양성 대조로서 DMSO를 넣었다.

25 ㎕ 인큐베이션 완충제에 희석시킨 대략 0.2 ㎕의 CDK2/시클린 E 부분 정제된 효소(양은 효소 활성에 의존함)를 각 웰에 가한 다음, 20 ㎕의 GST-Rb/ATP/ATP33 혼합물(인큐베이션 완충제 중의 0.5 ㎍ GST-Rb 및 0.2 μM ATP 및 0.14 μCi[γ-33-P]-아데노신 트리포스페이트를 함유함)을 가하였으며, 생성된 혼 합물을 완만하게 진탕한 다음, 실온에서 60 분 동안 항온 처리하였다.

그 다음, 각각의 웰에 (0.8 mg/웰의 단백질 A-PVT SPA 비드(애머샴)), 20 pM/웰의 항글루타티온 트랜스퍼라제, 토끼 IgG(몰레큘라 프로브스사제), 61 mM EDTA 및 0.05% 아지드화나트륨을 함유하는 50 mM HEPES pH 7.5를 함유하는 150 ㎕ 정지 용액을 가하였다.

플레이트를 탑실(Topseal)-S 플레이트 밀봉제로 밀봉하고, 2 시간 동안 방치한 다음, 2500 rpm, 1124 xg에서 5 분 동안 회전시켰다. 플레이트를 웰당 30 초 동안 탑카운트(Topcount) 상에서 판독하였다.

인큐베이션 완충제를 사용하여 효소를 희석하였으며, 기질 혼합물은 50 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MnCl₂, 1 mM DTT, 100 μM 바나듐산나트륨, 100 μM NaF, 10 mM 글리세로인산나트륨, BSA(1 mg/㎖ 최종)를 함유하였다.

테스트 기질

이 분석에서는 망막아세포종(Science 1987 Mar 13; 235(4794): 1394-1399; Lee W. H., Bookstein R., Hong F., Young L. J., Shew J. Y., Lee E. Y.)의 일부만을 사용하여, GST 태그에 융합시켰다. 망막아세포종 아미노산 379-928(망막아세포종 플라스미드 ATCC pLRbRNL로부터 얻음)의 PCR을 수행하고, 서열을 pGEX 2T 융합 벡터(Smith D. B. 및 Johnson, K. S. Gene 67, 31(1988); 유도 발현을 위한 tac 프로모터, 임의의 대장균 숙주에 사용하기 위한 내부 lac I^q 유전자 및 트롬빈 개열을 위한 암호화 영역을 함유함 - 파마시아 바이오테크사제)에 클로닝하였으며, 이 것을 아미노산 792-928을 증폭시키는 데 사용하였다. 이 서열을 다시 pGEX 2T에 클로닝하였다.

이와 같이 얻은 망막섬유아세포종 792-928 서열은 표준 유도 발현 기술을 사용하여 대장균(BL21 (DE3) pLysS 세포) 내에서 발현시키고, 다음과 같이 정제하였다.

대장균 페이스트를 10 ㎖/g의 NETN 완충제(50 mM 트리스 pH 7.5, 120 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.5% v/v NP-40, 1 mM PMSF, 1 ug/㎖ 루펩틴, 1 ug/㎖ 아프로티닌 및 1 ug/㎖ 펩스타틴)에 재현탁시키고, 100 ㎖ 호모게네이트 당 2 x 45 초 동안 초음파 처리하였다. 원심분리 후, 상청액을 10 ㎖ 글루타티온 세파로스 칼럼(파마시아 바이오테크, 영국 허츠 소재)에 충전하고, NETN 완충제로 세척하였다. 키나제 완충제(50 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MgCl₂, 1 mM DTT, 1 mM PMSF, 1 ug/㎖ 루펩틴, 1 ug/㎖ 아프로티닌 및 1 ug/㎖ 펩스타틴)로 세척한 후, 단백질을 키나제 완충제 중의 50 mM 환원 글루타티온으로 용출시켰다. GST-Rb(792-927)를 함유하는 분획을 수집하고, 밤새도록 키나제 완충액에 대하여 투석하였다. 최종 생성물은 8-16% 트리스-글리신 겔(노벡스, 미국 샌디에고 소재)을 사용하여 나트륨 도데카 술페이트(SDS) PAGE(폴리아크릴아미드 겔)에 의해 분석하였다.

CDK4 및 시클린 E

CDK4 및 시클린 E의 개방 판독 프레임은 주형으로서 HeLa 세포 및 활성화 T 세포 mRNA를 사용하여 역전사 효소-PCR에 의해 분리하고, 곤충 발현 벡터 pVL1393(인비트로겐사제, 1995 카탈로그 번호: V1392-20)으로 클로닝하였다. 그 다음, CDK2 및 시클린 E를 곤충 SF21 세포계(거염벌레(Fall Army Worm)의 난소 조직으로부터 유도된 스포돕테라 프루기페르다(Spodoptera Frugiperda) 세포 - 시판)로 이중 발현시켰다(표준 바이러스 Baculogold 동시 감염 기술을 사용함).

시클린 E/CDK2의 제조예

하기 실시예는 시클린 E 및 CDK2의 각 바이러스에 대한 이중 감염 MOI 3을 가진 SF21 세포(TC100 + 10% FBS(TCS) + 0.2% 플루로닉 중) 내 시클린 E/CDK2의 제조의 상세한 설명을 제공한다.

롤러 병 배양물에서 2.33 x 10⁶ 세포/㎖로 성장시킨 SF21 세포를 사용하여 0.2 x 10E6 세포/㎖로 10 x 500 ㎖ 롤러 병을 접종하였다. 롤러 병을 28℃의 롤러 리그(rig) 상에서 항온 처리하였다.

3 일(72 시간) 후, 세포를 계수하였으며, 2 개의 병으로부터의 평균은 1.86 x 10E6 세포/㎖(99% 생존율)인 것으로 나타났다. 그 다음, 배양물을 각 바이러스에 대하여 MOI 3에서 이중 바이러스로 감염시켰다.

바이러스를 함께 혼합한 후, 배양물에 첨가하였으며, 배양물을 28℃ 롤러 리그로 반송하였다.

감염시킨 지 2 일(48 시간) 후, 5 리터의 배양물을 수거하였다. 수거시 총 세포 계수는 1.58 x 10E6 세포/㎖(99% 생존율)였다. 세포를 250 ㎖ 로트 내 헤레우스 옴니퓨지(Heraeus Omnifuge) 2.0 RS에서 2500 rpm으로 30 분 동안 4℃에서 회전시켰다. 상청액을 버렸다.

Cdk2 및 시클린 E의 부분 동시 정제

Sf21 세포는 용해 완충제(50 mM TRIS pH 8.2, 10 mM MgCl₂, 1 mM DTT, 10 mM 글리세로포스페이트, 0.1 mM 오르토바나듐산나트륨, 0.1 mM NaF, 1 mM PMSF, 1 ug/㎖ 루펩틴 및 1 ug/㎖ 아프로티닌)에 재현탁시키고, 10 ㎖ 다운스 균질기에서 2 분 동안 균질화시켰다. 원심분리 후, 상청액을 Poros HQ/M 1.4/100 음이온 교환 칼럼(PE 바이오시스템스, 영국 허트포드 소재)에 충전하였다. Cdk2 및 시클린 E를 0-1 M NaCl 구배(프로테아제 저해제를 제외한 용해 완충제로 실행함)로 개시하여 20 칼럼 부피에 걸쳐 동시 용출하였다. 동시 용출을 항Cdk2 및 항시클린 E 항체(산타 크루즈 바이오테크놀로지사제, 미국 캘리포니아 소재)를 사용하여 웨스턴 블롯에 의해 확인하였다.

상기에 유추하여, CDK4 및 CDK6의 저해를 평가하도록 설계된 분석을 구성할 수 있다. CDK2(EMBL 기탁 번호 X62071)를 시클린 A 또는 시클린 E(EMBL 기탁 번호 M73812 참조)와 함께 사용할 수 있으며, 그러한 분석의 더 상세한 설명은 본 명세서에서 참고 인용하는 PCT 국제 출원 공개 공보 WO99/21845호, 관련 생화학적 및 생물학적 평가 섹션에 기재되어 있다.

화학식 I의 화합물의 약리학적 성질이 구조적 변화에 따라 달라지지만, 일반적으로, 상기 분석에서 화학식 I의 화합물에 의해 소유되는 활성은 250 μM 내지 1 nM 범위의 IC₅₀ 농도 또는 투여량으로 나타낼 수 있다.

본 발명의 화합물의 생체내 활성은 표준 기술, 예컨대 세포 성장의 저해를 측정하고, 세포독성을 평가함으로써 평가할 수 있다.

세포 성장의 저해는 단백질을 염색하는 형광 염료인 술포로다민 B(SRB)으로 세포를 염색함으로써 측정할 수 있으며, 따라서 웰 내 단백질(즉, 세포)의 양의 평가를 제공한다(Boyd, M. R. (1989) Status of the NCI preclinical antitumour drug discovery screen. Prin. Prac Oncol 10:1-12 참조). 그러므로, 하기 상세한 설명은 세포 성장의 저해 측정을 제공한다:

세포를 96 웰 플레이트에서 100 ㎕ 부피로 적절한 배지에 넣었으며; 매지는 MCF-7, SK-UT-1B 및 SK-UT-1에 대한 둘베코 변성 이글 배지였다. 세포를 밤새도록 유착시킨 다음, 저해제 화합물을 1% DMSO(v/v)을 최대 농도로 하여 다양한 농도에서 첨가하였다. 대조 플레이트를 분석하여 투여 전 세포에 대한 값을 제공하였다. 세포를 37℃(5% CO₂)에서 3 일 동안 항온 처리하였다.

3 일 기간의 말기에 TCA를 16%(v/v)의 최종 농도로 플레이트에 가하였다. 그 다음, 플레이트를 4℃에서 1 시간 동안 항온 처리한 다음, 상청액을 제거하고, 플레이트를 수도물로 세척하였다. 건조시킨 후, 100 ㎕ SRB 염료(1% 아세트산 중의 0.4% SRB)를 30 분 동안 37℃에서 가하였다. 과량의 SRB를 제거하고, 플레이트를 1% 아세트산 중에서 세척하였다. 단백질에 결합된 SRB를 10 mM 트리스 pH 7.5에 가용화시키고, 30 분 동안 실온에서 진탕하였다. OD를 540 nm에서 판독하고, 성장의 50% 저해를 유발하는 저해제의 농도를 저해제 농도 대 흡광도의 반 대수 플롯으로부터 구하였다. 세포를 실험의 개시에서 배치한 경우 얻은 것 이하로 광학 밀도가 감소된 화합물의 농도로 독성에 대한 값을 얻었다.

SRB 분석에서 테스트한 경우, 본 발명의 화합물에 대한 통상적인 IC₅₀ 값은 1 mM 내지 1 nM 범위이다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

본 발명의 조성물은 경구 투여, 예컨대 정제 또는 캡슐로서, 비경구 주사(예컨대, 정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입), 예컨대 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀션, 국소 투여, 예컨대 연고 또는 크림, 또는 장내 투여, 예컨대 좌제로서 적절한 형태일 수 있다.

일반적으로, 상기 조성물은 통상의 부형제를 사용하여 통상의 방식으로 제조할 수 있다.

보통, 화학식 I의 화합물은 동물의 평방 미터 체면적 당 5 내지 5000 mg 범위 내, 즉 대략 0.1 내지 100 mg/kg 범위 내의 단위 투여량으로 온혈 동물에게 투여되며, 대체로 이것은 치료학적으로 효과적인 투여량을 제공한다. 보통, 정제 또는 캡슐과 같은 단위 투여 형태는, 예컨대 1 내지 250 mg의 활성 성분을 함유한다. 1 내지 50 mg/kg 범위의 1일 투여량을 사용하는 것이 바람직하다. 그러나, 1일 투여량은 치료되는 숙주, 투여의 특정 경로 및 치료하고자 하는 질환의 중증도에 따라 반드시 변한다. 따라서, 최적 투여량은 임의의 특정 환자를 치료하는 의사가 결정할 수 있다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물의 예방 또는 치료 요법에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.

본 발명자들은 본 발명에 정의된 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르가 효과적인 세포 주기 저해제(항세포 증식제)이라는 것을 발견하였으며, 그 성질은 이들의 CDK 저해 성질로부터 생기는 것이라고 믿어진다. 따라서, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 부분적으로 CDK 효소에 의해 매개되는 질환 또는 의료 상태의 치료에 유용한 것으로 예상되는데, 즉 본 발명의 화합물은 그러한 치료가 필요한 온혈 동물에게 CDK 저해 효과를 생성하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 CDK 효소의 저해에 의해 특성화되는 악성 세포의 증식을 치료하는 방법을 제공하는데, 즉 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 부분적으로 CDK의 저해에 의해 항세포 증식/이동 효과를 생성하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 그러한 화합물은 CDK가 백혈병, 유방암, 폐암, 대장암, 직장암, 위암, 전립선암, 방광암, 췌장암 및 난소암과 같은 많은 통상적인 사람 암에 관련되어 있기 때문에 광범위한 항암 성질을 가진 것으로 예상된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이러한 암에 대한 항암 활성을 갖는 것으로 예상된다. 또한, 본 발명의 피리미딘 유도체는 광범위한 백혈병, 림프양 악성 종양 및 고형 종양, 예컨대 간, 신장, 전립선 및 췌장과 같은 조직 내 암종 및 육종에 대한 활성을 갖는 것으로 예상된다. 특히, 본 발명의 화합물은, 예컨대 대장, 유방, 전립선, 폐 및 피부의 1차 및 재발 고형 종양의 성장을 유리하게 느리게 하는 것으로 예상된 다. 더욱 더 특히, 본 발명의 그러한 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르는 예컨대, 대장, 유방, 전립선, 폐, 음문 및 피부의 특정 종양을 비롯한, CDK와 관련된 그러한 1차 및 재발 고형 종양, 특히 이들의 성장 및 확산에 대해 CDK에 상당히 의존하는 종양의 성장을 저해하는 것으로 예상된다.

또한, 본 발명의 화합물은 백혈병, 섬유증식성 장애, 분화성 장애, 건선, 류마티스양 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽종, 아테롬성 경화증, 동맥 재발협착증, 자가 면역 질환, 급성 및 만성 염증, 골 질환 및 망막 혈관 증식을 가진 안 질환을 비롯한 광범위한 다른 질환 상태에서 다른 세포 증식/이동 질환에 대한 활성을 갖는 것으로 예상된다.

따라서, 본 발명의 이 양태에 따르면, 약제로 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르; 및 사람과 같은 온혈 동물에게 항암, 세포 주기 저해(항세포 증식) 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 용도가 제공된다. 특히, 저해 효과는 CDK2, CDK4 및/또는 CDK6, 특히 CDK2의 저해에 의해 S 또는 G1-S 단계에서 생성된다.

본 발명의 다른 실시 형태에 따르면, 암(고형 종양 및 백혈병), 섬유증식성 장애, 분화성 장애, 건선, 류마티스양 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽종, 아테롬성 경화증, 동맥 재발협착증, 자가 면역 질환, 급성 및 만 성 염증, 골 질환 및 망막 혈관 증식을 가진 안 질환의 치료, 특히 암의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 용도가 제공된다.

본 발명의 이 양태의 다른 실시 형태에 따르면, 세포 주기 저해(항세포 증식) 효과를 그러한 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 생성하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 바로 앞에서 정의된 바와 같은 화합물의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 특히, 저해 효과는 CDK2, CDK4 및/또는 CDK6, 특히 CDK2에 의해 S 단계로의 진입 또는 이를 통한 진행을 방지함으로써 생성된다.

본 발명의 이 양태의 또 다른 실시 형태에 따르면, 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게서 암(고형 종양 및 백혈병), 섬유증식성 장애, 분화성 장애, 건선, 류마티스양 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽종, 아테롬성 경화증, 동맥 재발협착증, 자가 면역 질환, 급성 및 만성 염증, 골 질환 및 망막 혈관 증식을 가진 안 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 동물에게 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 투여하는 단계를 포함한다.

특히, 암 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 동물에게 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 다른 양태에서, 사람과 같은 온혈 동물에게서 세포 주기 저해(항세포 증식) 효과의 생성을 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 사람과 같은 온혈 동물의 암(고형 종양 및 백혈병), 섬유증식성 장애, 분화성 장애, 건선, 류마티스양 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽종, 아테롬성 경화증, 동맥 재발협착증, 자가 면역 질환, 급성 및 만성 염증, 골 질환 및 망막 혈관 증식을 가진 안 질환의 치료에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 사람과 같은 온혈 동물의 암 치료에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 사람과 같은 온혈 동물에게서 세포 주기 저해(항세포 증식)의 생성에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르가 제공된다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 사람과 같은 온혈 동물의 암(고형 종양 및 백 혈병), 섬유증식성 장애, 분화성 장애, 건선, 류마티스양 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽종, 아테롬성 경화증, 동맥 재발협착증, 자가 면역 질환, 급성 및 만성 염증, 골 질환 및 망막 혈관 증식을 가진 안 질환의 치료에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르가 제공된다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 사람과 같은 온혈 동물의 암 치료에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르가 제공된다.

또한, CDK2 개시와 같은 필수 S 단계 개시 활성의 저해에 의해 세포가 DNA 합성에 진입하는 것을 방지하는 것도 주기 특이적인 약제의 독성으로부터 체내 정상 세포를 보호하는 데 유용할 수 있다. CDK2 또는 4를 저해하면, 정상 세포에서 세포 주기로의 진행이 방지될 것인데, 이는 S 단계, G2 또는 유사 분열에서 작용하는 주기 특이적인 약제의 독성을 제한할 수 있을 것이다. 그러한 보호는 이러한 제제와 대체로 관련된 모발 손실의 예방을 결과할 수 있을 것이다.

그러므로, 본 발명의 다른 양태에서, 세포 보호제로서 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르가 제공된다.

그러므로, 본 발명의 또 다른 양태에서, 약제를 사용하는 악성 상태의 치료에서 생기는 모발 손실을 방지하는 데 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가 능한 에스테르가 제공된다.

모발 손실을 야기시키는 것으로 알려진 악성 상태의 치료를 위한 약제의 예로는 알킬화제, 예컨대 이포스파미드 및 시클로포스파미드; 항대사제, 예컨대 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 겜시타빈 및 시타라빈; 빈카 알칼로이드 및 유사체, 예컨대 빈크리스틴, 빈발스틴, 빈데신, 비노렐빈; 탁산, 예컨대 파클리탁셀 및 도세탁셀; 토포이소머라제 I 저해제, 예컨대 이린토테칸 및 토포테칸; 세포독성 항생제, 예컨대 독소루비신, 다우노루비신, 미톡산트론, 악티노마이신-D 및 미토마이신; 및 기타, 예컨대 에토포시드 및 트레티노인이 있다.

본 발명의 다른 양태에서, 화합물 I의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르는 상기 약제 중 1 종 이상과 함께 투여할 수 있다. 이 경우에서, 화학식 I의 화합물은 전신 또는 비전신 수단에 의해 투여할 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은 비전신 투여 수단, 예컨대 국소 투여에 의해 투여할 수 있다.

그러므로, 본 발명의 또 다른 실시 형태에서, 사람과 같은 온혈 동물에게 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 사람과 같은 온혈 동물에게서 1 이상의 악성 상태를 약제로 치료하는 중에 모발 손실을 방지하는 방법이 제공된다.

본 발명의 또 다른 실시 형태에서, 사람과 같은 온혈 동물에게 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에 스테르의 유효량을 약제의 유효량과의 동시, 연속 또는 별도 투여로 투여하는 단계를 포함하는, 사람과 같은 온혈 동물에게서 1 이상의 악성 상태를 약제로 치료하는 중에 모발 손실을 방지하는 방법이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 및 약제를 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 약제로 악성 상태를 치료하는 중에 생기는 모발 손실을 방지하는 데 사용하기 위한 약학 조성물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 및 모발 손실을 야기하는 것으로 알려진 악성 상태의 치료용 약제를 포함하는 키트가 제공된다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면:

a) 제1 제형의 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르;

b) 모발 손실을 야기하는 것으로 알려진 악성 상태의 치료를 위한 제2 제형의 약제; 및

c) 상기 제1 및 제2 제형을 함유하기 위한 용기 수단

을 포함하는 키트가 제공된다.

본 발명의 다른 실시 형태에 따르면, 약제로 악성 상태를 치료하는 중에 모발 손실의 방지를 위한 약물의 제조에서의 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 용도가 제공된다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물에게 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 유효량을 임의로 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 악성 상태의 치료용 약제의 유효량의 동시, 연속 또는 별도 투여로 투여하는 단계를 포함하는, 모발 손실의 방지를 위한 병용 요법이 제공된다.

전술한 바와 같이, 특정한 세포 증식 질환의 치료 또는 예방 요법에 필요한 투여량의 크기는 치료되는 숙주, 투여의 경로 및 치료하고자 하는 질환의 중증도에 따라 반드시 달라진다. 예컨대, 1 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 1 내지 50 mg/kg 범위의 단위 투여량이 고려된다.

상기 정의된 CDK 저해 활성은 단독 요법으로서 적용될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물 이외에 1 종 이상의 다른 물질 및/또는 치료를 수반할 수도 있다. 그러한 공동 치료는 치료의 개별 성분을 동시에, 연속적으로, 또는 별도로 투여함으로써 이루어질 수 있다. 의학 종양 분야에서, 암을 가진 각각의 환자를 치료하는 데 치료의 상이한 형태의 조합을 사용하는 것이 통상적으로 행해진다. 의학 종양 분야에서, 상기 정의된 세포 주기 저해 치료 이외의 그러한 공동 치료의 다른 요소(들)는 수술, 방사선요법 또는 화학요법일 수 있다. 그러한 화학요법은 치료제의 세 가지 주요 카테고리를 포함할 수 있다:

(i) 상기 정의된 것과 동일 또는 상이한 메카니즘에 의해 작용하는 다른 세포 주기 저해제;

(ii) 세포 증식 억제제, 예컨대 항에스트로겐(예를 들면, 타목시펜, 토레미 펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 요오독시펜), 프로게스토겐(예를 들면, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 저해제(예를 들면, 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸, 엑세메스탄), 항프로게스토겐, 항안드로겐(예를 들면, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 시프로테론 아세테이트), LHRH 작동제 및 길항제(예를 들면, 고세렐린 아세테이트, 루프롤리드), 테스토스테론 5α-디히드로리덕타제의 저해제(예를 들면, 피나스테리드), 항침습제(예를 들면, 메탈로프로테이나제 저해제 유사 마리마스타트 및 우로키나제 플라스미노겐 활성인자 수용체 기능의 저해제) 및 성장 인자 기능의 저해제(그러한 성장 인자로는, 예를 들면 혈소판 유도 성장 인자 및 간세포 성장 인자가 있으며, 그러한 저해제로는, 예를 들면 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체, 티로신 키나제 저해제 및 세린/트레오닌 키나제 저해제가 있다); 및

(iii) 의학 종양학에서 사용되는 바와 같은 항증식/항신생물 약물 및 그것의 조합물, 예컨대 항대사제(예를 들면, 항엽산제형 메토트렉세이트, 플루오로피리미딘형 5-플루오로우라실, 푸린 및 아데노신 유사체, 시토신 아라비노시드); 항종양 항생제(예를 들면, 안트라시클린형 독소루비신, 다우노마이신, 이피루비신 및 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신, 미트라마이신); 백금 유도체(예를 들면, 시스플라틴, 카르보플라틴); 알킬화제(예를 들면, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 니트로소우레아, 티오테파); 항유사분열촉진제(예를 들면, 빈카 알칼로이드형 빈크리스틴 및 탁소이드형 탁솔, 탁소테레); 토포이소머라제 저해제(예를 들면, 에피포도필로톡신형 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸). 본 발명의 이 양태에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르, 및 암의 공동 치료를 위한 상기 정의된 바와 같은 추가의 항암 물질을 포함하는 약학적 생성물이 제공된다.

치료 약제에 사용하는 것 이외에도, 화학식 I의 화합물 및 그것의 약학적으로 허용 가능한 염은 새로운 치료제를 위한 연구의 일부로서 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험실 동물의 세포 주기 활성의 저해제의 효과의 평가를 위한 시험관내 및 생체내 테스트 시스템의 개발 및 표준화의 약리학적 도구로서도 유용하다.

상기에서, 다른 약학적 조성물, 공정, 방법, 용도 및 약제 제조 양태, 본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물의 대안의 구체예 및 바람직한 구체예도 적용한다.

이제, 본 발명을 하기 비한정하는 실시예로 예시하고자 하며, 달리 설명하지 않는 한, 다음과 같다:

(i) 온도는 섭씨(℃)로 나타내고; 조작은 실온 또는 상온, 즉 18 내지 25℃ 범위의 온도에서 수행하였으며;

(ii) 유기 용액은 달리 설명하지 않는 한 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고; 용매의 증발은 감압(600 내지 4000 파스칼; 4.5 내지 30 mmHg) 하에서 60℃ 이하의 욕온으로 회전 증발기를 사용하여 수행하였으며;

(iii) 크로마토그래피는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피를 의미하고; 박층 크로마토그래피(TLC)는 실리카 겔 플레이트 상에서 수행하였으며; 여기서 아 미노 아이솔루트(isolute) 칼럼을 언급한 경우, 이것은 40 미크론 입도의 NH₂ SPE 흡착제 10 g을 함유하는 칼럼을 의미하고, 흡착제는 60 ㎖ 일회용 주사기에 함유되며, 다공성 디스크에 의해 지지되고, 상표명 "Isolute NH2"로 영국 미드글라모건에 소재하는 IST에서 입수하였으며; "ISOLUTE"는 상표명이고;

(iv) 일반적으로, 반응 진행 이후에 TLC를 수행하며, 반응 시간은 단지 예시를 위해서만 제공하고;

(v) 최종 생성물은 만족스러운 양성자 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼 데이타를 가졌으며;

(vi) 수율은 단지 예시를 위해서만 제공하고, 반드시 공들인 공정 개발에 의해서만 얻을 수 있는 것이 아니며; 물질이 더 필요한 경우에 제조를 반복하였고;

(vii) NMR 데이타가 제공된 경우, 이것은 달리 설명하지 않는 한 용매로서 퍼듀테리오 디메틸 술폭시드(DMSO-d₆)를 사용하여 300 MHz에서 측정하여 내부 표준으로서 테트라메틸살란(TMS)에 대한 주 진단 양성자의 델타 값(ppm)의 형태이며;

(viii) 화학 기호는 통상의 의미를 가지며; SI 단위 및 심볼이 사용되고;

(ix) 용매 비율은 부피:부피(v/v)로 제공되며;

(x) 질량 스펙트럼은 직접 노출 프로브를 사용하여 화학 이온화(CI) 모드에서 70 전자 볼트의 전자 에너지로 수행하였고; 여기서, 지시된 이온화는 전자 충돌(EI), 고속 원자 충격(FAB) 또는 전자 분무(ES)에 의해 수행하였으며; m/z에 대한 값을 제공하고; 일반적으로, 모체 질량을 가리키는 이온만을 보고하며;

(xi) 달리 설명하지 않는 한, 비대칭 치환 탄소 및/또는 황 원자를 함유하는 화합물은 분해하지 않았고;

(xii) 합성이 기존의 실시예에 기재된 것과 유사한 것으로 기재된 경우, 사용량은 기존의 실시예에 사용된 것과 동일한 밀리몰비이며;

(xvi) 하기 약어를 사용하였다:

DMF N,N-디메틸포름아미드;

DMFDMA N,N-디메틸포름아미드디메틸아세틸;

DMSO 디메틸술폭시드; 및

THF 테트라히드로푸란

실시예 1

2-(4-술파모일아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리다진-3-일)피리미딘

염화티오닐(4 ㎖) 및, 그 다음 DMF(5 ㎕)를 질소 하에 2-(4-술포닐아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리다진-3-일)피리미딘(방법 4; 75mg, 0.204 mmol)에 가하고, 혼합물을 상온에서 46 시간 동안 교반하였다. 휘발분을 증발 제거하고, 메탄올성 암모니아(7 M 용액 6 ㎖)를 질소하에 잔류물에 직접 가하였으며, 혼합물을 1 시간 동안 상온에서 교반하였다. 휘발분을 증발 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC(글리슨(Gilson) 상에서, 10 분에 걸쳐서 0.01% TFA 완충 아세토니트릴/물 5% 에서 50% 및 3.5 분에 걸쳐서 50%에서 95%로의 용출 구배를 이용한 1" C18 칼럼)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결 건조시켜서 백색 고형물로서 표제 화합물(17 mg, 23%)을 얻었다. NMR: 7.20(s, 2H), 7.60(d, 1H), 7.72(d, 2H), 7.95(d, 2H), 8.18(d, 1H), 8.62(d, 1H), 8.85(s, 1H), 9.28(s, 1H), 10.01(s, 1H), 10.20(s, 1H); m/z: 368 [MH]⁺.

실시예 2

2-(4-{N-[2-(디메틸아미노)에틸]술파모일}아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리다진-3-일)피리미딘

2-(4-술포닐아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리다진-3-일)피리미딘(방법 4; 67 mg, 0.181mmol)을 아세토니트릴(1 ㎖) 및 술폴란(1 ㎖)에 용해시키고, 질소 하에 교반하였다. 염화포스포릴(67 ㎕, 0.724 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드(10 ㎕)를 가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 환류 가열하고, 냉각시켰으며, 휘발분을 증발 제거하였다. 생성된 용액을 질소 하에 놓고, 메탄올(2 ㎖) 중의 트리에틸아민(252 ㎕, 1.81 mmol) 및 1,1-디메틸에틸디아민(40 ㎕, 0.362 mmol)의 무수 용액을 서서히 가하였다. 혼합물을 상온에서 30 분 동안 방치한 후, 디클로로메탄(15 ㎖)과 물(15 ㎖)을 가하였다. 수층을 분리하고, 2 M 수산화나트륨 수용액을 신중하게 첨가하여 pH 9로 조절하였다. 생성된 침전물을 여과 수집하고, 물(2 x 15 ㎖) 및 에테르(3 x 15 ㎖)로 세척하였으며, 오산화인산 상에서 15 분 동안 건조시켜서 표제 화합물(16 mg, 20%)을 얻었다. NMR: 2.1(s, 6H), 2.3(t, 2H), 2.8(t, 2H), 7.3(br s, 1H), 7.5(d, 1H), 7.75(d, 2H), 7.95(d, 2H), 8. 2(d, 1H), 8.6(d, 1H), 8.8(s, 1H), 9.3(s, 1H), 9.95(d, 1H), 10.2(s, 1H); m/z: 440[MH]⁺.

실시예 3

2-{4-[N-(2-메톡시에틸)술파모일}아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리다진-3-일)피리미딘

염화티오닐(6 ㎖) 및 DMF(10 ㎕)를 2-(4-술포닐아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리다진-3-일)피리미딘(방법 4; 110 mg, 0.299 mmol)에 가하고, 혼합물을 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 휘발분을 증발 제거하고, 잔류물을 질소 하에 놓았다. 무수 피리딘(7 ㎖), 이어서 2-메톡시에틸아민(26 ㎕, 0.299 mmol)을 직접 가하고, 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 휘발분을 증발 제거하고, 잔류물은 디클로로메탄/메탄올(100:0에서 95:5로 극성 증가)로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물(6 mg, 5%)을 얻었다. NMR: 2.9(t, 2H), 3.2(s, 3H), 3.4(t, 2H), 7.5(t, 1H), 7.7(d, 1H) 7.8(d, 2H) 7.95(d, 2H), 8.2(d, 1H), 8.6(d, 1H), 8.9(s, 1H), 9.3(s, 1H), 10.0(d, 1H) 10.2(s, 1H); m/z: 426 [MH]⁺.

실시예 4

2-{4-[N-(2-메톡시에틸)술파모일}아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리미딘-3-일)피리미딘

2-[4-술포닐아닐리노]-4-(이미다조[1,2a]피리미딘-3-일)피리미딘(방법 8; 180 mg, 0.49 mmol)을 아세토니트릴(1 ㎖) 및 술폴란(1 ㎖)에 용해시키고, 질소 하에 교반하였다. 염화포스포릴(136 ㎕, 1.46 mmol)과 N,N-디메틸아세트아미드(1.8 ㎕)를 가하고, 반응 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반한 다음, 30 분 동안 환류 가열하였으며, 냉각시키고, 휘발분을 증발 제거하였다. 생성된 용액을 질소 하에 놓고, 메탄올(5 ㎖) 중의 2-메톡시에틸아민(85 ㎕, 0.978 mmol), 트리에틸아민(204 ㎖, 1.47 mmol)의 용액을 가하였으며, 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 고형물을 여과 수집하고, 에테르(3 x 20 ㎖)로 세척하였으며, 건조시켜서 표제 화합물(89 mg, 43%)을 얻었다. NMR: 2.9(dd, 1H), 3.08(m, 2H), 3.18(s, 3H), 3.3(t, 2H), 7.56(d, 1H) 7.77(d, 2H) 7.98(d, 2H), 8. 6(d, 1H), 8.86(dd, 1H), 8.98(s, 1H), 10.3(s, 1H) 10.54(s, 1H); m/z: 426 [MH]⁺.

실시예 5

2-(4-술파모일아닐리노)-4-(이미다조[1,2b]피리다진-3-일)피리미딘

2-아닐리노-4-(이미다조[1,2b]피리다진-3-일)피리미딘(실시예 10; 100 mg, 0.347 mmol)을 염화티오닐(2.0 ㎖)에 용해시키고, 용액을 교반하였으며, 0℃로 냉각시켰다. 클로로술폰산(92 ㎕, 1.39 mmol)을 가하고, 반응물을 0℃에서 30 분 동안, 그 다음 상온에서 1 시간 동안 교반하고, 최종적으로 80℃로 90 분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 휘발분을 증발 제거하였다. 2 M 메탄올성 암모니아(6.0 ㎖)를 플라스크 중의 잔류물에 가하고, 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 휘발분을 증발 제거하고, 증류수를 잔류물에 가하였으며, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과 수집하고, 물로 세척하였으며, 건조시켰다. 미정제 생성물을 미량의 메탄올을 함유하는 디클로로메탄으로 분쇄하고, 여과 수집하였으며, 디클로로메탄/메탄올로 세척하고, 건조시켜서 백색 고형물로서 표제 화합물(81 mg, 64%)을 얻었다. NMR: 7.1(s, 2H), 7.45(d, 1H), 7.8(d, 2H), 8.03(m, 3H), 8.32(d, 1H), 8.64(m, 2H), 8.8(d, 1H); 10.05(s, 1H); m/z: 368 [MH]⁺.

실시예 6

2-[4-(N-메틸술파모일)아닐리노]-4-(이미다조[1,2b]피리다진-3-일)피리미딘

2-아닐리노-4-(이미다조[1,2b]피리다진-3-일)피리미딘(실시예 10; 100 mg, 0.347 mmol)을 실시예 5에 기재된 방법에 의해 처리하여 미정제 염화술포닐을 얻었으며, 메탄올(6.0 ㎖) 중의 메틸아민 2.0 M 용액으로 처리하고, 반응을 실시예 5에 기재된 바와 같이 워크 업하여 백색 고형물로서 표제 화합물(78 mg, 59%)을 얻었다. NMR: 2.4(d, 3H), 7.16(q, 1H), 7.45(dd, 1H), 7.75(d, 2H), 8.07(m, 3H), 8.33(d, 1H), 8.67(m, 2H), 8.8(d, 1H) ; 10.11(s, 1H) ; m/z: 380 [M-H]^-.

실시예 7

2-{4-[N-(2-메톡시에틸)술파모일}아닐리노)-4-(이미다조[1,2b]피리다진-3-일)피리미딘

2-아닐리노-4-(이미다조[1,2b]피리다진-3-일)피리미딘(실시예 10; 100 mg, 0.347 mmol)을 실시예 5에 기재된 방법에 의해 처리하여 미정제 염화술포닐을 얻었으며, 메탄올(1.0 ㎖) 중의 2-메톡시에틸아민(0.452 ㎖)의 용액으로 처리하고, 반응을 실시예 5에 기재된 바와 같이 워크 업하여 백색 고형물로서 표제 화합물(39 mg, 26%)을 얻었다. NMR(DMSO d6 + d4 아세트산): 2.87(t, 2H), 3.15(s, 3H), 3.27(t, 2H), 7.4(dd, 1H), 7.74(d, 2H), 8.05(m, 3H), 8.3(d, 1H), 8.64(m, 2H), 8.76(d, 1H). m/z: 424 [M-H]^-.

실시예 8

2-[4-(N-(3-디메틸아미노프로필)술파모일)아닐리노)-4-(이미다조[1,2b]피리다진-3-일)피리미딘

2-아닐리노-4-(이미다조[1,2b]피리다진-3-일)피리미딘(실시예 10; 100 mg, 0.347 mmol)을 실시예 5에 기재된 방법에 의해 처리하여 미정제 염화술포닐을 얻었으며, 메탄올(4.0 ㎖) 중의 3-디메틸아미노프로필아민(87 ㎕), 디메틸에틸아민(2.16 ㎖)의 용액으로 처리하고, 생성된 현탁액을 상온에서 90 분 동안 교반하였다. 휘발분을 증발 제거하고, 증류수를 잔류물에 가하였으며, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과 수집하고, 증류수로 세척하였으며, 건조시켰다. 미정제 생성물을 DMF에 용해시키고, 메탄올로 예비 평형시킨 10 g 아미노 아이솔루트 칼럼 상에서 정제하였다. 생성물을 메탄올로 용출시키고, 정제된 생성물을 에테르/에틸 아세테이트로 분쇄하였으며, 여과 수집하고, 에테르로 세척하였으며, 건조시켜서 백색 고형물로서 표제 화합물(53 mg, 26%)을 얻었다. NMR: 1.48(m, 2H), 2.03(s, 6H), 2.13(t, 2H), 2.75(t, 2H), 7.33(s, 1H), 7.45(dd, 1H), 7.73(d, 2H), 8. 07(m, 3H), 8.33(d, 1H), 8.65(s, 1H), 8.68(d, 1H), 8.8(d, 1H), 10.11(s, 1H) ; m/z: 451 [M-H]^-.

실시예 9

2-아닐리노-4-(이미다조[1,2a]피리다진-3-일)피리미딘

3-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)이미다조[1,2a]피리다진(방법 3; 400 mg, 1.85 mmol), 탄산수소 페닐 구아니딘(365 mg, 1.85 mmol) 및 메톡시화나트륨(199 mg, 3.7 mmol)을 무수 디메틸아세트아미드(15 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 160℃에서 질소 하에 2 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 아세트산(212 ㎕, 3.7 mmol)을 가하였으며, 혼합물을 빙수(40 ㎖)에 신중하게 가하였다. 얼음을 용융시키고, 수용액을 디클로로메탄(2 x 20 ㎖)으로 추출하였다. 추출물을 합하고, 건조시켰으며, 용매를 증발 제거하여 갈색 고형물로서 표제 화합물(392 mg, 72%)을 얻었다. NMR: 7.0(t, 1H), 7.35(t, 2H), 7.48(d, 1H), 7.75(d, 2H), 8. 1(d, 1H), 8.52(d, 1H), 8.88(s, 1H), 9.21(s, 1H), 9.86(s, 1H), 9.98(d, 1H) ; m/z: 299 [MH]⁺.

실시예 10

2-아닐리노-4-(이미다조[1,2b]피리다진-3-일)피리미딘

3-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)이미다조[1,2b]피리다진(방법 17; 600 mg, 2.78 mmol), 탄산수소 페닐 구아니딘(603 mg, 3.06 mmol) 및 메톡시화나트륨(300 mg, 5.56 mmol)을 질소 하에 무수 디메틸 아세트아미드(25 ㎖)에 현탁시키고, 혼합물을 교반하였으며, 160℃로 2 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 반응물을 실온에서 20 시간 동안 교반한 후, 탄산수소 페닐 구아니딘(273 mg)과 메톡시화나트륨(150 mg)을 더 가하고, 반응물을 160℃로 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각시키고, 아세트산(0.5 ㎖)을 가하였으며, 휘발분을 증발 제거하였다. 물을 잔류물에 가하고, 생성된 현탁액을 30 분 동안 교반하였다. 생성물을 여과 수집하고, 물로 세척하였으며, 건조시켜서 갈색 고형물로서 표제 화합물(705 mg, 88%)을 얻었다. NMR: 6.96(t, 1H), 7.33(m, 2H), 7.42(dd, 1H), 7.85(d, 2H), 7.97(d, 1H), 8.30(d, 1H), 8. 55(s, 1H), 8.61(d, 1H), 8.77(d, 1H), 9.63(s, 1H). m/z: 289 [MH]⁺.

실시예 11

2-아닐리노-4-(이미다조[1,2a]피리미딘-3-일)피리미딘

3-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)이미다조[1,2a]피리미딘(방법 7; 450 mg, 2.08 mmol)을 실시예 9에 기재된 바와 같이 처리하여 미정제 생성물을 얻고, 에테르로 분쇄하여 2-아닐리노-4-(이미다조[1,2a]피리미딘-2-일)피리미딘(392 mg, 65%)과의 이성질체 혼합물로 주성분(70%)으로서 표제 화합물을 얻었다. NMR: 7.0(t, 1H), 7.26(dd, 1H), 7.34(t, 2H), 7.73(d, 2H), 8.46(d, 1H), 8. 69(dd, 1H), 8.76(s, 1H), 9.67(s, 1H), 10.38(d, 1H).

실시예 12

2-(2-플루오로아미노)-4-(이미다조[1,2b]피리다진-3-일)피리미딘

3-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)이미다조[1,2b]피리다진(방법 17, 1.0 g, 4.63 mmol), 탄산수소 2-플루오로페닐구아니딘(방법 25; 1.1 g, 5.09 mmol) 및 메톡시화나트륨(550 mg, 10.2 mmol)을 DMA(42 ㎖) 중에 현탁시키고, 혼합물을 교반하였으며, 140℃로 5.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시킨 다음, 아세트산(0.33㎖)을 가하고, 휘발분을 증발 건조시켰다. 잔류물을 물로 분쇄하고, 생성물을 여과 수집하였으며, 물로 세척하고, 건조시켜서 갈색 고형물로서 표제 화 합물(406 mg, 29 %)을 얻었다. NMR: 7.13(m, 1H), 7.2(m, 2H), 7.4(dd, 1H), 7.93(m, 2H), 8.8(d, 1H), 8.43(s, 1H), 8.58(d, 1H), 8.77(d, 1H), 9.05(s, 1H); m/z: 307 [MH]⁺.

실시예 13

2-아닐리노-4-(2-메틸이미다조[1,2b]피리다진-3-일)피리미딘

3-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-2-메틸이미다조[1,2b]피리다진(방법 18; 1.5 g, 6.52 mmol), 탄산수소 페닐구아니딘(1.41 g, 7.17 mmol) 및 메톡시화나트륨(704 mg, 13.04 mmol)을 디메틸아세트아미드(62 ㎖) 중에 현탁시키고, 혼합물을 교반하였으며, 160℃로 2.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 탄산수소 페닐구아니딘(642 mg, 3.25 mmol)과 메톡시화나트륨(352 mg, 6.52 mmol)을 더 가하였으며, 반응 혼합물을 2 시간 동안 160℃로 더 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 아세트산(1.16 ㎖)을 가하였으며, 휘발분을 증발 제거하였다. 물로 분쇄되고, 침전된 고형물을 여과 수집하고, 물로 세척하였으며, 건조시키고, 메탄올로부터 재결정하여 담황색 고형물로서 표제 화합물(785 mg, 40%)을 얻었다. NMR: 2.77(s, 3H), 6.95(t, 1H), 7.27(t, 2H), 7.35(dd, 1H), 7.76(d, 2H), 7.83(d, 1H), 8.15(d, 1H), 8. 58(d, 1H), 8.65(d, 1H), 9.5(s, IH) ; m/z: 303 [MH]⁺.

실시예 14 내지 19

하기 화합물들은 실시예 13에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.

¹ 디클로로메탄/메탄올(98.5: 1.5)로 용출시키면서 크로마토그래피에 의해 정제함 NMR:; m/z:.

² 디클로로메탄/메탄올(98: 2)로 용출시키면서 크로마토그래피에 의해 정제함

실시예 20

2-{2-플루오로-4-[N-(2-메톡시에틸)술파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2b ]피리다진-3-일)피리미딘

클로로술폰산(109 ㎕, 1.64 mmol)을 0℃로 냉각시킨 염화티오닐(2. 6 ㎖) 중의 2-(2-플루오로아닐리노)-4-(이미다조[1,2b]피리다진-3-일)피리미딘(실시예 12; 130 mg, 0.41 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 반응물을 0℃에서 5 분 동안 교반한 다음, 90℃로 80 분 동안 가열하고, 냉각시켰으며, 휘발분을 증발 제거하였다. 메탄올(2.0 ㎖) 중의 2-메톡시에틸아민(0.75 ㎖, 8.58 mmol)을 잔류물에 가하고, 혼합물을 상온에서 20 시간 동안 교반하였다. 휘발분을 증발 제거하고, 물을 잔류물에 가하였으며, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과 수집하고, 물로 세척하였으며, 건조시켜서 백색 고형물로서 표제 화합물(217 mg, 86%)을 얻었다. NMR: 2.94(t, 2H), 3.17(s, 3H), 3.28(t, 2H), 7.43(dd, 1H), 7.65(dd, 3H), 8.06(d, 1H), 8.32(d, 1H), 8. 41(t, 1H), 8. 55(s, 1H), 8. 66(d, 1H), 8.78(d, 1H), 9.45(s, 1H); m/z: 444 [MH]⁺.

실시예 21

2-(2-플루오로-4-술파모일아닐리노)-4-(이미다조[1,2b]피리다진-3-일)피리미딘

2-(2-플루오로아닐리노)-4-(이미다조[1,2b]피리다진-3-일)피리미딘(실시예 12; 175 mg, 0.572 mmol)을 실시예 20의 방법에 의해 처리하고, 메탄올(4.3 ㎖) 중의 암모니아의 2.0 M 용액과 반응시켜서 백색 고형물로서 표제 화합물(112 mg, 51%)을 얻었다. NMR: 7.33(s, 2H), 7.45(dd, 1H), 7.67(m, 2H), 8. 07(d, 1H), 8.33(m, 2H), 8.53(s, 1H), 8.66(d, 1H), 8.8(d, 1H), 9.45(s, 1H); m/z: 386 [MH]⁺.

실시예 22 내지 26

하기 화합물들은 실시예 21에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.

¹ 메탄올/디클로로메탄(1:1)으로 용출시키면서 아민 아이솔루트 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제함

² 디클로로메탄/메탄올로 분쇄하여 정제함

³ 디클로로메탄/메탄올(99:1)을 (80:20)으로 극성을 증가시키면서 용출하여 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제함

⁴ 디클로로메탄/메탄올(1:1)으로 용출하면서 10 g 아미노 아이솔루트 칼럼 상의 크로마토그래피에 의해 정제함

실시예 27 내지 39

하기 화합물들은 실시예 20에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.

¹ 아세토니트릴/물/트리플루오로로아세트산(10:90:0.1)을 (90:10:0.1)로 극성을 감소시키면서 용출하여 하이퍼실 BDS C18 21 X 100 mm 칼럼 상에서 역상 크로마토그래피에 의해 정제함

² 메탄올/에테르/디클로로메탄으로 분쇄함

³ 디클로로메탄/메탄올(95:5)로, 그 다음 디클로로메탄/2 M 메탄올성 암모니아 용액(95:5)으로 용출시키면서 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제함

⁴ 메탄올로 분쇄함

⁵ 디클로로메탄/메탄올(97:3)로 용출시키면서 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제함

⁶ 메탄올로 더 분쇄하여 정제함

실시예 40

2-{4-[N-(1-메틸시클로프로프-1-일)술파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2b]피리다진-3-일)피리미딘

클로로술폰산(0.22 ㎖, 3.3 mmol)을 5℃로 냉각시킨 염화티오닐(6 ㎖) 중의 2-아닐리노-4-(이미다조[1,2b]피리다진-3-일)피리미딘(실시예 10; 300 mg, 1.04 mmol)에 가하였다. 혼합물을 5℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 상온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 이어서 1.5 시간 동안 환류 가열하였다. 이소프로판올(10 ㎖) 및 디메틸에틸아민(3 ㎖) 중의 1-아미노-1-메틸시클로프로판(방법 48; 2 ㎖)을 가하고, 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물은 디클로로메탄/이소헥산(1:1)을 디클로로메탄/메탄올(95:5)으로 극성을 감소시키면서 용출하여 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 혼합물을 에테르/메탄올로 분쇄하여 표제 화합물(89 mg, 21%)을 얻었다. NMR: 0.16-0.19(m, 2H), 0.40-0.44(m, 2H), 0.92(s, 3H), 7.25(dd, 1H), 7.557.60(m, 3H), 7.86-7.90(m, 3H), 8.15(d, 1H), 8.48(s, 1H), 8.53(d, 1H), 8.62(d, 1H), 9.95(s, 1H); m/z: 422 [MH]⁺.

실시예 41 내지 57

하기 화합물들은 실시예 40에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.

실시예 58

2-{4-[N-(1-메톡시-2-메틸프로프-2-일)술파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2b]피리다진-3-일)피리미딘

메톡시화나트륨(96 g, 1.8 mmol)을 메탄올(5 ㎖) 중의 2-{4-[N-(2,2-디메틸아지리딜)술포닐]아닐리노}-4-(이미다조[1,2b]피리다진-3-일)피리미딘(방법 46; 150 mg, 0.36 mmol)에 가하고, 혼합물을 50℃로 1.5 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올에 용해시켰으며, 물로 세척하고, 건조시켰으며(MgS0₄), 용매를 증발 제거하였다. 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(19 mg, 12%)을 얻었다. NMR: 1.12(s, 6H), 1.88(m, 2H), 3.15(s, 3H), 7.42(d, 1H), 7.77(dd, 2H), 8.0-8.05(m, 3H), 8.27(d, 1H), 6.25(s, 1H), 8.64(d, 1H), 8. 74(d, 1H); m/z: 454 [MH]⁺.

실시예 59

2-{4-[N-(2-메톡시-2-메틸프로프-1-일)술파모일}아닐리노)-4-(이미다조[1,2b]피리다진-3-일)피리미딘

실시예 58에 기재된 크로마토그래피 정제로부터의 제2 분획으로 표제 화합물(10 mg, 7%)을 얻었다. NMR: 1.09(s, 6H), 2.65(d, 2H), 3.05(s, 3H), 7.25(t, 1H), 7.46(dd, 1H), 7.78(d, 2H), 8.05-8.10(m, 3H), 8.30(d, 1H), 8.64(s, 1H), 8., 68(d, 1H), 8.80(d, 1H), 10.1(s, 1H) ; m/z: 454 [MH]⁺.

실시예 60

2-{4-[N-(1-(피롤리딘-1-일)-2-메틸프로프-2-일)술파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2b]피리다진-3-일)피리미딘

피롤리딘(4 ㎖) 중의 2-[4-[N-(2,2-디메틸아지리딜)술포닐]아닐리노}-4-(이미다조[1,2b]피리다진-3-일)피리미딘(방법 46; 150 mg, 0.35 mmol)을 교반하고, 50℃로 2 시간 동안 가열한 다음, 상온으로 65 시간 동안 가열하였다. 휘발분을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올에 용해시켰으며, 물로 세척하고, 건조시켰다(Na₂S0₄). 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 에테르로 분쇄하여 표제 화합물(96 mg, 55%)을 얻었다. NMR: 1.05(s, 6H), 1.58-1.63(m, 4H), 2.43(s, 2H), 2.53-2.58(m, 4H), 6.96(s, 1H), 7.44(dd, 1H), 7.79(d, 2H), 8.05(d, 2H), 8.07(d, 1H), 8.36(d, 1H), 8.64(s, 1H), 8.69(d, 1H), 8.80(d, 1H), 10.08(s, 1H); m/z: 493 [MH]⁺.

실시예 61

2-{4-[N-(1-메틸티오-2-메틸프로프-2-일)술파모일}아닐리노)-4-(이미다조[1,2b]피리다진-3-일)피리미딘

DMF(4 ㎖) 중의 2-{4-[N-(2,2-디메틸아지리딜)술포닐]아닐리노}-4-(이미다조 [1,2b]피리다진-3-일)피리미딘(방법 46; 150 mg, 0.36 mmol) 및 나트륨 메탄티올레이트(125 mg, 1.8 mmol)를 80℃로 18 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올에 용해시켰으며, 물로 세척하고, 건조시켰으며(MgS0₄), 용매를 증발시켰다. 잔류물을 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 분쇄하여 표제 화합물(90 mg, 54%)을 얻었다. NMR: 1.15(s, 6H), 2.10(s, 3H), 2.65(s, 2H), 7.40(s, 1H), 7.50(dd, 1H), 7.82(d, 2H), 8.08-8.1(m, 3H), 8. 39(d, 1H), 8.69(s, 1H), 8.73(d, 1H), 8.80(d, 1H), 10.15(s, 1H); m/z: 470 [MH]⁺.

실시예 62

2-{4-[N-(1-모르폴리노-2-메틸프로프-2-일)술파모일}아닐리노)-4-(이미다조[1,2b]피리다진-3-일)피리미딘

모르폴린(5 ㎖) 중의 2-{4-[N-(2,2-디메틸아지리딜)술포닐]아닐리노}-4-(이미다조[1,2b]피리다진-3-일)피리미딘(120 mg, 0.29 mmol)을 3 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올에 용해시켰으며, 물 로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO₄), 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 분쇄하여 표제 화합물(50 mg, 35%)을 얻었다. NMR: 1.05(s, 6H), 2.29(s, 2H), 2.43-2.50(m, 4H), 3.48-3.52(m, 4H), 7.04(s, 1H), 7.43(dd, 1H), 7.78(d, 2H), 8. 02-8.08(m, 3H), 8. 35(d, 1H), 8.64(s, 1H), 8.71(d, 1H), 8.80(d, 1H), 10.08(s, 1H).

실시예 63

2-{4-[N-(1,3-디메톡시프로프-2-일)술파모일]아닐리노-4-(이미다조[1,2b]피리다진-3-일)피리미딘

클로로술폰산(0.23 ㎖, 3.3 mmol)을 5℃에서 염화티오닐(6 ㎖) 중의 2-아닐리노-4(이미다조[1,2b]피리다진-3-일)피리미딘(실시예 10; 300 mg, 1.04 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 5℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 상온에서 1 시간 동안 교반하고, 최종적으로 1.5 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 에탄올(20 ㎖) 및 디메틸에틸아민(1 ㎖) 중의 1,3-디메톡시-2-아미노프로판(방법 57; 14 mmol)을 잔류물에 가하였으며, 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 휘발분을 증발 제거하고, 잔류물을 물로 분쇄하였으며, 고형 생성물을 여과 수집한 다음, 60℃에서 진공 건조시켜서 표제 화합물(322 mg, 66%)을 얻었다. NMR: 3.10(s, 6H), 3.21(d, 4H), 7.42-7.58(m, 2H), 7.78(d, 2H), 8.02-8.08(m, 3H), 8.35(d, 1H), 8.65-8.70(m, 2H), 8.80(d, 1H), 10.09(s, 1H); m/z: 470 [MH]⁺.

실시예 64 내지 66

하기 화합물들은 실시예 63에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.

¹ 출발 물질로서 1-에톡시-2-아미노프로판(방법 54), 디클로로메탄/이소헥산 (1:1)을 디클로로메탄/메탄올(97:3)로 극성을 증가시키면서 용출시켜 크로마토그래피에 의해 정제함

² 출발 물질로서 1-프로폭시-2-아미노프로판(방법 55), 디클로로메탄/메탄올 (100:0)을 (95: 5)로 극성을 증가시키면서 용출시켜 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제함.

³ 출발 물질로서 1,3-디에톡시-2-아미노프로판(방법 56), 디클로로메탄/이소헥산(1:1)을 디클로로메탄/메탄올(98.5:1.5)로 극성을 증가시키면서 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제함

출발 물질의 제조

상기 실시예에 대한 출발 물질은 시중 구입 가능하거나, 또는 공지된 물질로부터 표준 방법에 의해 용이하게 제조한다. 예를 들면, 하기 반응은 상기 반응에 사용되는 출발 물질의 일부의 제조를 예시하는 것이며, 결코 한정하는 것은 아니다.

방법 1

3-(1-히드록시에틸)이미다조[1,2a]피리다진

무수 중성 알루미나(활성 1)(28.5 g)를 질소 하에 무수 디클로로메탄(100 ㎖) 중의 2-아미노피리다진(2.85 g, 30 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 디클로로메탄(10 ㎖) 중의 2,3-에폭시부탄알(5.58 g, 30 mmol)의 용액을 가하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 알루미나 케이크를 디클로로메탄(100 ㎖) 및 메탄올/디클로로메탄(1:1, 100 ㎖)으로 세척하였다. 여액을 합하고, 휘발분을 증발 제거하였다(욕온을 40℃ 이하로 유지함). 생성된 미정제 황색 오일을 디클로로메탄으로 분쇄하고, 고형물을 여과 수집하여 엷은 오렌지색 고형물로서 표제 화합물(586 mg, 12%)을 얻었다. NMR 1.6(d, 3H), 5.18(quin, 1H), 5.5(d, 1H), 7.7(s, 1H), 7.88(d, 1H), 8.5(d, 1H), 9.0(s, 1H).

방법 2

3-아세틸이미다조[1,2a]피리다진

3-(1-히드록시에틸) 이미다조[1,2a]피리다진(방법 1; 3.87g, 23.7mmol)을 이산화망간(21.1 g, 237 mmol)을 포함하는 아세톤(30 ㎖)에 용해시키고, 상온에서 72 시간 동안 교반하였다. 용액을 규조토에 통과시켜 여과하고, 아세톤(4 x 50 ㎖), 그 다음 메탄올(3 x 50 ㎖)로 세척하였다. 용매를 여액으로부터 증발 제거하였다. 잔류물은 메탄올/디클로로메탄(0:100에서 10:90로 극성을 증가시킴)으로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수 결정의 백색 고형물로서 표제 화합물(349 mg, 10%)을 얻었다. NMR: 2.60(s, 1H), 8. 22(d, 1H), 8.75(s, 1H), 9.35(m, 2H).

방법 3

3-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)이미다조[1,2a]피리다진

3-아세틸이미다조[1,2a]피리다진(방법 2; 340 mg, 2.11 mmol) 및 DMFDMA(20 ㎖)의 혼합물을 질소 하에 18 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발 제거하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 여과 수집하였으며, 건조시켜서 담적색 고형물로서 표제 화합물(406 mg, 89%)을 얻었다. NMR : 2.91(br s, 3H) 3.15(br s, 3H), 5.4(d, 1H), 7.75(d, 1H), 8. 18(d, 1H), 8.6(s, 1H), 9.19(s, 1H), 9.55(dd, 1H); m/z: 218 [MH]⁺.

방법 4

2-[4-술포닐아닐리노]-4-(이미다조[1,2a]피리다진-3-일)피리미딘

2-아닐리노-4-(이미다조[1,2a]피리다진-3-일)피리미딘(실시예 9; 350 mg, 1.22 mmol)을 진한 황산(6 ㎖)에 조금씩 첨가하고, 교반하였으며, 빙욕으로 냉각시켜서 온도를 <25℃로 유지시켰다. 반응 혼합물을 상온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 빙수(150 ㎖)에 신중하게 붓고, 얼음을 융해시켰다. 수산화나트륨 펠렛, 그 다음 1 M 수산화나트륨 수용액을 신중하게 가하여 용액 을 pH 0.5에서 pH 2로 조절하였다. 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하고, 생성된 침전물을 여과 수집하였으며, 물(2 x 15 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄으로 분쇄한 다음, 여과에 의해 재수집한 후, 디클로로메탄/메탄올(1:1)로 재분쇄하였으며, 여과에 의해 재수집하고, 건조시켜서 표제 화합물(191 mg, 52%)을 얻었다. NMR: 7.54(d, 1H), 7.60(d, 2H), 7.64(d, 2H), 8.15(d, 1H), 8.54(d, 1H), 8.81(s, 1H), 9.95(br s, 1H); m/z: 367 [M-H]^-.

방법 5

3-(1-히드록시에틸)이미다조[1,2a]피리미딘

2-아미노피리미딘(2.85 g, 30 mmol)을 방법 1에 기재된 방법에 의해 처리하여 미정제 생성물을 얻었으며, 디클로로메탄/메탄올(100:0에서 95:5로 극성을 증가시킴)로 용출시키면서 중성 알루미나(활성 3) 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(662 mg, 14%)을 얻었다. NMR: 1.59(d, 3H), 5.12(quin, 1H), 5.39(d, 1H), 7.15(dd, 1H), 7.60(s, 1H), 8. 53(dd, 1H), 8. 96(dd, 1H); m/z: 164 [MH]⁺.

방법 6

3-아세틸이미다조[1,2a]피리미딘

3-(1-히드록시에틸)이미다조[1,2a]피리미딘(방법 5; 630 mg, 3.87 mmol)를 크로마토그래피 정제를 하지 않은 것을 제외하고는 방법 2에 기재되어 있는 바와 같이 이산화망간(3.44 g, 38.7 mmol)으로 처리하여 담황색 고형물로서 표제 화합물(379mg, 60%)을 얻었다. NMR: 2.56(s, 3H), 7.29(t, 1H), 8.76(s, 1H), 8.80(m, 1H), 9.78(dd, 1H).

방법 7

3-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)이미다조[1,2a]피리미딘

3-아세틸이미다조[1,2a]피리미딘(방법 6; 370 mg, 2.29 mmol)을 방법 3에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물(479 mg, 96%)을 얻었다. NMR: 2.94(br s, 1H), 3.15(br s, 3H), 5.83(d, 1H), 7.22(dd, 1H), 7.70(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.68(dd, 1H), 8.96(dd, 1H); m/z: 217 [MH]⁺.

방법 8

2-[4-술포닐아닐리노]-4-(이미다조[1,2a] 피리미딘-3-일)피리미딘

2-아닐리노-4-(이미다조[1,2a]피리미딘-3-일)피리미딘(2-아닐리노-4-(이미다조[1,2a]피리미딘-2-일)피리미딘과의 70% 이성질체 혼합물)(실시예 11; 392 mg, 1.36 mmol)을 방법 4에 기재된 바와 같이 처리하여 2-[4-술포닐아닐리노]-4-(이미다조[1,2a]피리미딘-2-일)피리미딘과의 이성질체 혼합물 중의 주 성분으로서(70%) 표제 화합물을 얻었다(363 mg, 73%). NMR: 7.47(d, 1H), 7.45-7.7(m, 5H), 8.57(d, 1H), 8.93(dd, 1H), 9.02(s, 1H), 9.82(s, 1H), 10.4(d, 1H).

방법 9

5-클로로이미다조[1,2b]피리다진

1-부탄올(37 ㎖) 중의 3-아미노-6-클로로피리다진(5.0 g, 38.6 mmol) 및 클로로아세트알데히드(물 46.3 mM 중의 7.9 M 용액 5.9 ㎖)의 혼합물을 120℃로 20 시간 동안 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각시키고, 결정화된 고형물을 여과 수집하였으며, 약긴의 1-부탄올, 그 다음 에테르로 세척하였다. 고형물을 물(50 ㎖)에 용해시키고, 40% 수산화나트륨 수용액을 신중하게 첨가하여 pH 10으로 조절하였다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 포화 염수로 세척하였으며, 건조시키고(Na₂SO₄), 휘발분을 증발 제거하였다. 잔류물을 이소헥산으로 분쇄하고, 여과 수집하였으며, 이소헥산으로 세척하고 건조시켜서 담갈색 고형물로서 표제 화합물(4.35 g, 74%)을 얻었다. NMR: 7.33(d, 1H), 7.83(s, 1H), 8.20(d, 1H), 8. 32(s, 1H); m/z: 154 [MH]⁺.

방법 10

이미다조[1,2b]피리다진

에틸 아세테이트(233 ㎖) 중의 5-클로로이미다조[1,2b]피리다진(방법 9; 5.82 g, 37.9 mmol), 트리에틸아민(5.28 ㎖, 37.9 mmol) 및 5% 목탄상 팔라듐(300 mg) 의 혼합물을 수소의 흡수가 중단될 때까지 수소 분위기 하에 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토에 통과시켜 여과하였다. 필터 패드를 에틸 아세테이트로 세척하고, 휘발분을 여액으로부터 증발 제거하였다. 잔류물을 빙냉 펜탄으로 분쇄하고, 여과 수집하였으며, 차가운 펜탄으로 약간 세척하고, 건조시켜서 백색 고형물로서 표제 화합물(3.65 g, 81%)을 얻었다. NMR(CDCl₃): 7.03(dd, 1H), 7.78(s, 1H), 7.95(m, 2H), 8.30(d, 1H); m/z: 120 [MH]⁺.

방법 11

3-브로모이미다조[1, 2b]피리다진

N-브로모숙신이미드(2.7 g, 15.1 mmol)를 클로로포름(15 ㎖) 중의 이미다조[1,2b]피리다진(방법 10; 1.8 g, 15.1 mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 교반하였으며, 20 분 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 포화 탄산나트륨 수용액(15 ㎖)을 가하였으며, 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 클로로포름과 물을 더 가하여 침전된 고형물을 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시켰으며(Na₂SO₄), 용매를 증발 제거하였다. 잔류물을 에탄올(50 ㎖)로부터 재결정화시키고, 여과 수집하였으며, 차가운 에탄올로 세척하고, 건조시켜서 미백색 고형물로서 표제 화합물(2.61 g, 88%)을 얻었다. NMR(CDCl₃): 7.10(dd, 1H), 7.80(s, 1H), 7.95(d, 1H), 8.47(d, 1H); m/z: 198 [MH]⁺.

방법 12 내지 13

하기 화합물들은 방법 11에 기재되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 제조하였으나, 다만 이들은 상온에서 4 시간 동안 반응시켰다.

¹ 에틸 아세테이트/이소헥산으로부터 재결정함

방법 14

3-아세틸이미다조[1,2b]피리다진

이소프로필 마그네슘 브로마이드(THF 중의 1 M 용액 12.5 ㎖, 12. 5mmol)를 질소 하에 -40℃에서 무수 THF(100 ㎖) 중의 3-브로모이미다조[1,2b]피리다진(방법 11; 1.98 g, 10 mmol)의 교반 용액에 5 분에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 105 분 동안 -40℃에서 교반한 다음, 무수 N-메톡시-N-메틸아세트아미드(1.65 ㎖, 16 mmol)를 가하였다. 혼합물을 30 분 더 -40℃에서 교반한 다음, 상온으로 가온하고, 90 분 더 교반하였다. 아세트산(1.26 ㎖)을 가한 다음, 휘발분을 증발 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(120 ㎖)과 물(30 ㎖) 사이에 분배하였다. 층 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시켰으며(Na₂SO₄), 휘발분을 증발 제거하였다. 잔류물을 에테르와 이소헥산으로 분쇄하고, 여과 수집하였으며, 이소헥산으로 세척하고, 건조시켜서 갈색 고형물로서 표제 화합물(1.25 g, 78%)을 얻었다. NMR(CDCl₃): 2.75(s, 3H), 7.27(dd, 1H), 8. 08(d, 1H), 8.45(s, 1H), 8.62(d, 1H); m/z: 162 [MH]⁺.

방법 15 내지 16

하기 화합물들은 방법 14에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.

¹ 에틸 아세테이트/이소헥산으로부터 재결정함

² 생성물과 5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)이미다조[1,2b]피리다진의 1:1 혼합물

방법 17

3-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)이미다조[1 2b]피리다진

3-아세틸이미다조[1,2b]피리다진(방법 14; 1.25 g, 7.76 mmol)을 DMFDMA(32 ㎖)에 현탁시키고, 혼합물을 질소 하에 100℃로 42 시간 동안 가열하였다. 과량의 디메틸아세탈을 증발 제거하고, 잔류물을 에테르와 이소헥산으로 분쇄하였다. 생성물을 여과 수집하고, 이소헥산으로 세척하였으며, 건조시켜서 갈색 고형물로서 표제 화합물(1.58 g, 94%)을 얻었다. NMR(CDCl₃): 3.00(s, 3H), 3.17(s, 3H), 6.20(d, 1H), 7.13(dd, 1H), 7.92(d, 1H), 8.03(d, 1H), 8.38(s, 1H), 8. 50(d, 1H); m/z: 217 [MH]⁺.

방법 18 내지 24

하기 화합물들은 방법 17에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.

¹ 유사한 방법에 의하지만 100℃로 120 시간 동안 가열하고, 디클로로메탄/메탄올(95:5)로 용출시키면서 생성물을 정제함.

방법 25

2-플루오로페닐구아니딘 비카르보네이트

물(4.8 ㎖) 중의 진한 염산(6 ㎖)을 2-플루오로아닐린(7.94 g, 71.2 mmol)과 시안아미드(6.98 g, 166 mmol)의 혼합물에 가하고, 혼합물을 115℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 용액에 40% 수산화나트륨 수용액을 신중하게 가하여 pH 13으로 저절하였다. 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시켰으며(Na₂S0₄), 휘발분을 증발 제거하였다. 미정제 생성물을 물(40 ㎖)에 용해시키고, 현탁액의 pH가 일정하게 유지될 때까지(대략 pH 9) 이산화탄소 기체를 용액에 통과시켜 버블링하였다. 침전된 고형물을 여과 수집하고, 물로 약간 세척하였으며, 건조시켜서 백색 고형물로서 표제 화합물(11.95 g, 78%)을 얻었다. NMR: 6.83(m, 2H), 7.0(m, 2H); m/z: 154 [MH]⁺.

방법 26

N,N-디메틸-N'-(6-클로로피리다진-3-일)아세트아미딘

3-아미노-6-클로로피리다진(1.29 g, 10 mmol)을 무수 톨루엔(20 ㎖)에 현탁시키고, 디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈(1.46 ㎖, 10 mmol)을 가하였다. 혼합물을 교반하고, 3 시간 동안 환류한 다음, 상온에서 18 시간 동안 방치하였다. 불용분을 반응 혼합물에서 여과 제거하고, 필터를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 그 다음, 여액을 증발시키고, 잔류물을 이소헥산으로 분쇄하였으며, 고형 생성물을 여과 수집하고, 이소헥산으로 세척하여 황색 고형물로서 표제 화합물(1.7 g, 85%)을 얻었다. NMR: (CDCl₃) 2.13(s, 3H), 3.1(s, 6H), 6.92(d, 1H), 7.25(d, 1H); m/z: 199 [MH]⁺.

방법 27 내지 28

하기 화합물들은 방법 26에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.

¹ 120℃로 7 시간 동안 가열함

² 이소헥산/에틸 아세테이트(70:30에서 90:10으로 극성을 증가시킴)로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함

방법 29

3-아세틸-5-클로로-2-메틸이미다조[1,2b]피리다진

클로로아세톤(2.9 ㎖, 36.2 mmol)을 에탄올(75 ㎖) 중의 분말 브롬화나트륨(3.73 g, 36.2 mmol)의 현탁액에 가하고, 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸-N'-(6-클로로피리다진-3-일)아세트아미딘(방법 26; 6.0 g, 30.2 mmol)을 가하고, 현탁액을 교반하였으며, 5.5 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 휘발분을 증발 제거하였다. 물(60 ㎖)을 잔류물에 가하고, 생성된 침전물을 여과 수집하였으며, 물로 세척하고, 건조시켜서 담황색 고형물로서 표제 화합물(4.93 g, 79%)을 얻었다. NMR: 2.6(s, 3H), 2.7(s, 3H), 7.57(d, 1H), 8.23(d, 1H); m/z: 209 [MH]⁺.

방법 30 내지 33

하기 화합물들은 방법 29에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.

¹ 반응 용매로서 아세토니트릴을 사용하고, 65℃로 24 시간 동안 가열함

² 반응 용매로서 DMF를 사용하고, 70℃로 12 시간 동안 가열한 후, 2 N 메탄올성 암모니아/디클로로메탄(50:50)으로 용출시키면서 SCX 이온 교환 칼럼을 통과시킴으로써 생성물을 정제하였으며, 에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정함

³ 반응 용매로서 브롬화나트륨 대신에 DMF를 사용하고, 70℃로 12 시간 동안 가열함

방법 34

3-아세틸-2-메틸이미다조[1,2b]피리다진

에틸 아세테이트(180 ㎖) 중의 3-아세틸-5-클로로-2-메틸이미다조[1,2b]피리 다진(방법 29; 4.8 g, 22.9 mmol), 트리에틸아민(3.21 ㎖, 22.9 mmol) 및 5% 목탄상 팔라듐(1.6 g)의 혼합물을 수소의 흡수가 중단될 때까지 수소 분위기 하에 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토에 통과시켜 여과하였다. 필터 패드를 에틸 아세테이트로 세척하고, 휘발분을 여액으로부터 증발 제거하였다. 잔류물을 이소헥산으로 분쇄하고, 여과 수집하였으며, 이소헥산으로 약간 세척하고, 건조시켜서 백색 고형물로서 표제 화합물(3.7 g, 92%)을 얻었다. NMR: 2.6(s, 3H), 2.73(s, 3H), 7.43(dd, 1H), 8.15(d, 1H), 8.67(d, 1H); m/z: 176 [MH]⁺.

방법 35 내지 38

하기 화합물들은 방법 34에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.

¹ 반응 용매로서 에탄올을 사용함

방법 39

N,N-디메틸-N'-(6-클로로피리다진-3-일)프로피온아미딘

무수 톨루엔(30 ㎖) 중의 옥시삼염화인(9.32 ㎖, 10O mmol)의 용액을 무수 톨루엔(180 ㎖) 중의 디메틸 프로피온아미드(10.88 ㎖, 100 mmol)의 교반 용액에 15 분에 걸쳐서 적가한 다음, 혼합물을 24 시간 동안 상온에서 교반하였다. 3-아미노-6-클로로피리다진(12.9 g, 100 mmol)을 고형물로서 가하고, 혼합물을 교반하였으며, 85℃로 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 침강시켰으며, 톨루엔층을 경사 분리 제거하였다. 잔류물을 무수 톨루엔으로 더 세척하고, 이것을 경사 분리 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 디클로로메탄으로 추출하였으며, 수층에 40% 수산화나트륨 수용액을 신중하게 첨가하여 pH 12로 조절하였다. 디클로로메탄을 가하고, 혼합물을 여과하여 불용성 불순물을 제거하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시켰으며(Na₂SO₄), 휘발분을 증발 제거하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄/메탄올(96.5:3.5)로 용출시키면서 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(4.4 g, 21%). NMR(CDCl₃): 1.18(t, 3H), 2.53(q, 2H), 3.1(s, 6H), 6.93(d, 1H), 7.27(d, 1H); m/z: 213 [MH]⁺.

방법 40

하기 화합물들은 방법 39에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.

방법 41

5-메톡시이미다조[1,2b]피리다진

메톡시화나트륨 용액(메탄올 중의 25 중량% 용액, 56.5 g, 261.4 mmol)을 상온에서 무수 메탄올(100 ㎖) 중의 5-클로로이미다조[1,2b]피리다진(방법 9; 10.O g, 65.6 mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 휘발분을 증발 제거하였으며, 황색의 유성 잔류물을 디클로로메탄(100 ㎖)에 용해시켰다. 수성 세척액이 중성이 될 때까지 물(5 x 100 ㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgS0₄), 용매를 제거하여 담황색 고형물로서 표제 화합물(8.87 g, 91%)을 얻었다. NMR: 3.92(s, 3H), 6.82(d, 1H), 7.59(s, 1H), 7.99(d, 1H), 8.03(s, 1H); m/z: 150 [MH]⁺.

방법 42

5-(2,2,2-트리플루오로에톡시이미다조[1,2b]피리다진

수화나트륨(432 mg, 10.8 mmol)을 상온에서 무수 DMF(15 ㎖) 중의 2,2,2-트리플루오로에탄올(10.8 mmol) 및 5-클로로이미다조[1,2b]피리다진(1.5 g, 9.8 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 휘발분을 증발 제거하고, 생성된 고형물을 디클로로메탄(20 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 물(2 x 15 ㎖)로 세척하고, 유기층을 건조시켰으며(MgS0₄), 용매를 증발 건조시켜서 담황색 고형물로서 표제 화합물(2.05 g, 92%)을 얻었다. NMR: 5.0(q, 2H), 7.0(d, 1H), 7.64(s, 1H), 8.1(m, 2H); m/z: 219 [MH]⁺.

방법 43

3-아미노-6-클로로-5-메틸피리다진

에탄올성 암모니아(50 ㎖) 중의 3,6-디클로로-5-메틸피리다진(5 g, 30.7 mmol)의 혼합물을 8 시간 동안 고압 셀 내에서 135℃로 가열하였다. 그 다음, 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 클로로포름(40 ㎖)에 용해시켰다. 유기 용액을 물(2 x 25 ㎖)로 세척하고, 건조시켰으며(MgS0₄), 휘발분을 증발 제거하였다. 미정제 고형물을 디클로로메탄/메탄올(95:5)로 용출시키면서 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 반정제하여 그 위치 이성질체와의 10:17 혼합물로서 표제 화합물(1.3 g, 31%)을 얻었다. NMR: 2.06(s, 3H), 2.18(s, 3H), 6.2(br s, 4H), 6.74(s, 1H), 7.26(s, 1H); m/z: 143 [MH]⁺.

방법 44

1-(2-아미노에틸)피라졸

수산화나트륨(22.96 g, 0.57 mol)을 무수 아세토니트릴(80 ㎖) 중의 피라졸(10.88 g, 0.16 mol)의 용액에 가하고, 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반하였다. 황산수소 테트라부틸암모늄(2.18 g, 6.4 mmol) 및 2-클로로에틸아민 염산염(19.78 g, 0.172 mol)을 가하고, 혼합물을 24 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 불용분을 여과 제거하였다. 휘발분을 여액으로부터 증발 제거하고, 49% 브롬화수소, 이어서 에탄올(100 ㎖)을 잔류물에 가하였다. 혼합물을 환류 가열한 다음, 얼음으로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과 수집하고, 차가운 에탄올로 세척하여 표제 화합물을 얻었다. NMR: 3.20-3.24(m, 2H), 4.38(t, 2H), 6.30(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.98(s, 2H).

방법 45

2-{4-[N-(1-(4-톨루엔술포닐옥시)-2-메틸프로프-2-일)술파모일]아닐리노-4-(이미다조[1,2b]피리다진-3-일)피리미딘

4-톨루엔술포닐 클로라이드(4.44 g, 0.23 mol)를 피리딘(50 ㎖) 중의 2-[N-(1-히드록시-2-메틸프로프-2-일)술파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2b]피리다진-3-일)피리미딘(실시예 57; 3.41 g, 0.008 mol)의 용액에 가하고, 혼합물을 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 물로 희석하고, 초음파 처리하였다. 수상을 경사 분리하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올에 용해시켰다. 용액을 물로 세척하고, 건조시켰으며(MgS0₄), 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 에테르로 분쇄하여 표제 화합물(1.92 g, 42%)을 얻었다. NMR: 1.0(s, 6H), 2.38(s, 3H), 3.79(s, 2H), 7.40-7.45(m, 3H), 7.59(s, 1H), 7.65-7.75(m, 4H), 8.05(d, 2H), 8.09(d, 1H), 8.35(d, 1H), 8. 66(s, 1H), 8.70(d, 1H), 8.80(d, 1H), 10.13(s, 1H).

방법 46

2-{4-[N-(2,2-디메틸아지리딜)술파모일}아닐리노)-4-(이미다조[1,2b]피리다진-3-일)피리미딘

탄산칼륨(57 mg, 0.4 mmol), 그 다음 아세톤(5 ㎖)을 2-{4-[N-(1-(4-톨루엔술포닐옥시)-2-메틸프로프-2-일)술파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2b]피리다진-3-일)피리미딘(방법 45; 220 mg, 0.38 mmol)에 가하고, 혼합물을 교반하였으며, 2 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 불용분을 여과 제거하였으며, 필터를 아세톤으로 세척하고, 용매를 증발 제거하여 오렌지색 고형물로서 표제 화합 물(123 mg, 77%)을 얻었다. NMR: 1.42(s, 6H), 2.43(s, 2H), 7.43(dd, 1H), 7.84(d, 2H), 8.08-8.12(m, 3H), 8.35(d, 1H), 8.68(d, 1H), 8.70(d, 1H), 8. 8(d, 1H), 10.2(s, 1H).

방법 47

1-(1-메틸시클로프로판)카르복시아미드

염화옥살일(8.24 ㎖, 0.095 mol), 그 다음 DMF(수 액적)를 5℃로 냉각시킨 디클로로메탄(150 ㎖) 중의 1-(1-메틸시클로프로판)카르복실산(9.42 g, 0.094 mol)의 용액에 가하고, 혼합물을 5℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 3 시간 동안 상온에서 교반하였다. 용매 및 과량의 염화옥살일을 증발 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켰으며, 5℃로 냉각시킨 메탄올 중의 암모니아(과량)의 용액에 가하였다. 혼합물을 상온으로 가온하고, 휘발분을 증발 제거하여 표제 화합물을 얻었다. NMR : 0.29(q, 2H), 0.71(q, 2H), 1.02(s, 3H), 6.62(s, 1H), 6.85(s, 1H).

방법 48

1-아미노-1-메틸시클로프로판

브롬(2.87 ㎖, 0.056 mol)을 0 내지 5℃에서 물(100 ㎖) 중의 수산화나트륨(13.5 g, 0.338 mol)의 용액에 가하였다. 그 다음, 물(50 ㎖) 중의 1-(1-메틸시클로프로판)카르복시아미드(5.70 g, 0.056 mol)를 가하고, 반응 혼합물을 5℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 상온에서 24 시간 동안 방치하였다. 그 다음, 혼합물을 80℃로 2.5 시간 동안 가열하고, 냉각시켰으며, 혼합물을 증류하여 표제 화합물(bp 75-80℃)을 얻었다. NMR: 0.2(q, 2H), 0.14(q, 2H), 0.96(s, 3H), 1.42(s, 2H).

방법 49

1,3-디메톡시-2-메탄술포닐옥시프로판

5℃로 냉각시킨 디클로로메탄(70 ㎖) 중의 1,3-디메톡시-2-히드록시프로판(3.84 g, 0.032 mol)의 용액에 트리에틸아민(5 ㎖, 0.036 mol)을 가하고, 이어서 메탄술포닐 클로라이드(2.72㎖, 0.035mol)를 서서히 가하였다. 그 다음, 혼합물을 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 실리카 겔에 흡수시키고, 디클로로메탄/이소헥산(1:1)으로 용출시키면서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(3.74 g, 59%)을 얻었다. NMR: 3.15(s, 3H), 3.28(s, 6H), 3.52(d, 4H), 4.78(q, 1H).

방법 50 내지 52

하기 화합물들은 방법 49에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.

방법 53

1,3-디메톡시-2-아지도프로판

DMA(55 ㎖) 중의 3-디메톡시-2-메탄술포닐옥시프로판(방법 49; 3.74 g, 19 mmol) 및 아지드화나트륨(2.03 g, 31 mmol)을 100℃로 8 시간 동안 가열한 다음, 상온에서 24 시간 동안 방치하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였으며, 추출물을 합하고, 물로 세척하였으며, 건조시키고(MgS0₄), 휘발분을 증발 건조시켜서 맑은 오일로서 표제 화합물(2.0 g, 74%)을 얻었다.

방법 54 내지 56

하기 화합물들은 방법 53에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.

방법	화합물	출발 물질
54	1-에톡시-2-아지도프로판	방법 50
55	1-프로폭시-2-아지도프로판	방법 51
56	1,3-디에톡시-2-아지도프로판	방법 52

방법 57

1,3-디메톡시-2-아미노프로판

10% 목탄상 팔라듐(500 mg)을 에탄올(40 ㎖) 중의 1,3-디메톡시-2-아지도프로판(방법 53; 2 g, 0.014 mol)의 용액에 가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 상온에서 6 시간 동안 교반하였다. 촉매를 규조토에 통과시켜 여과함으로써 제거하고, 필터 패드를 에탄올로 세척하여 에탄올(20 ㎖) 중의 표제 화합물의 용액을 얻었다.

방법 58 내지 60

하기 화합물들은 방법 57에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.

방법	화합물	출발 물질
58	1-에톡시-2-아미노프로판	방법 54
59	1-프로폭시-2-아미노프로판	방법 55
60	1,3-디에톡시-2-아미노프로판	방법 56

실시예 67

다음은 사람의 치료용 또는 예방용을 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르(이하, 화합물 X)를 함유하는 대표적인 약학적 투여 형태를 예시한다:

(a) 정제 I	mg/정제
화합물 X	100
락토스, 유럽 약전	182.75
크로스카르멜로스 나트륨	12.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트)	2.25
스테아르산마그네슘	3.0

(b) 정제 II	mg/정제
화합물 X	50
락토스, 유럽 약전	223.75
크로스카르멜로스 나트륨	6.0
옥수수 전분	15.0
폴리비닐피롤리돈(5% w/v 페이스트)	2.25
스테아르산마그네슘	3.0

(c) 정제 III	mg/정제
화합물 X	1.0
락토스, 유럽 약전	93.25
크로스카르멜로스 나트륨	4.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트)	0.75
스테아르산마그네슘	1.0

(d) 캡슐	mg/캡슐
화합물 X	10
락토스, 유럽 약전	488.5
스테아르산마그네슘	1.5

(e) 주사제 I	(50 mg/㎖)
화합물 X	5.0% w/v
1 M 수산화나트륨 용액	15.0% v/v
0.1 M 염산	(pH 7.6으로 조절)
폴리에틸렌 글리콜 400	4.5% w/v
주사용수	100%까지 충분량

(f) 주사제 II	10 mg/㎖
화합물 X	1.0% w/v
인산나트륨 BP	3.6% w/v
0.1 M 수산화나트륨 용액	15.0% v/v
주사용수	100%까지 충분량

(g) 주사제 III	(1 mg/㎖, pH 6으로 완충됨)
화합물 X	0.1% w/v
인산나트륨 BP	2.26% w/v
시트르산	0.38% w/v
폴리에틸렌 글리콜 400	3.5% w/v
주사용수	100%까지 충분량

주

상기 제제는 약학 분야에 널리 알려진 통상의 절차에 의해 얻을 수 있다. 정제 (a) 내지 (c)는 통상의 수단에 의해 장용 코팅하여, 예컨대 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트의 코팅을 제공할 수 있다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염:

화학식 I

상기 식에서,

고리 A는 하기 화학식 IA 또는 IB이고;

화학식 IA

화학식 IB

여기서, X¹, X², X³ 및 X⁴ 중 1 이상은 질소이며, 나머지는 CR⁵이고, 여기서 R⁵의 값은 동일 또는 상이할 수 있으며;

R¹은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C_1-6알킬, C_2-6알켄일, C_2-6알킨일, C_1-6알콕시, C_1-6알칸오일, N-(C_1-6알킬)아미노, N,N-(C_1-6알킬)₂아미노, C_1-6알칸오일아미노, N-(C_1-6알킬)카르바모일, N,N-(C_1-6알킬)₂카르바모일, C_1-6알킬S(O)_a(식 중, a는 0 내지 2이다), N-(C_1-6알킬)술파모일 또는 N,N-(C_1-6알킬)₂술파모일이며, 여기서, R¹은 탄소 상에서 1 이상의 R⁶으로 임의 치환될 수 있고;

R² 및 R⁵는 서로 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C_1-6알킬, C_2-6알켄일, C_2-6알킨일, C_1-6알콕시, C_1-6알칸오일, C_1-6알칸오일옥시, N-(C_1-6알킬)아미노, N,N-(C_1-6알킬)₂아미노, C_1-6알칸오일아미노, N-(C_1-6알킬)카르바모일, N,N-(C_1-6알킬)₂카르바모일, C_1-6알킬S(O)_a(식 중, a는 0 내지 2이다), C_1-6알콕시카르보닐, N-(C_1-6알킬)술파모일, N,N-(C_1-6알킬)₂술파모일, 페닐, 복소환기, 페닐티오 또는 (복소환기)티오 중에서 선택되며; 여기서, R² 또는 R⁵는 탄소 상에서 1 이상의 R⁷로 임의 치환될 수 있고; 상기 복소환기가 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R⁸ 중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있으며;

n은 0 내지 2이고; 여기서, R¹의 값은 동일 또는 상이할 수 있으며;

R³은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C_2-6알켄일 또는 C_2-6알킨일이고;

p는 0 내지 4이며; 여기서, R³의 값은 동일 또는 상이할 수 있고;

R⁴는 A-E- 기이며;

A는 C_1-6알킬, 페닐, 복소환기, C_3-8시클로알킬, 페닐C_1-6알킬, (복소환기)C_1-6알킬 또는 C_3-8시클로알킬C_1-6알킬 중에서 선택되고; 여기서, A는 탄소 상에서 1 이상의 R⁹로 임의 치환될 수 있으며; 여기서, 상기 복소환기가 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R¹⁰ 중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있고;

E는 직접 결합 또는 -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R^a)C(O)-, -C(O)N(R^a)-, -N(R^a)-, -S(O)_a-, -SO₂N(R^a)- 또는 -N(R^a)SO₂-이며; 여기서, R^a는 수소, 또는 1 이상의 R¹¹로 임의 치환된 C_1-6알킬이고, a는 0 내지 2이며;

R⁹는 독립적으로 옥소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C_1-6알킬, C_2-6알켄일, C_2-6알킨일, C_1-6알콕시, C_1-6알칸오일, C_1-6알칸오일옥시, N-(C_1-6알킬)아미노, N,N-(C_1-6알킬)₂아미노, C_1-6알칸오일아미노, N-(C_1-6알킬)카르바모일, N,N-(C_1-6알킬)₂카르바모일, C_1-6알킬S(O)_a(식 중, a는 0 내지 2이다), C_1-6알콕시카르보닐, C_1-6알콕시카르보닐아미노, 벤질카르보닐아미노, N-(C_1-6알킬)술파모일 및 N,N-(C_1-6알킬)₂술파모일 중에서 선택되고; 여기서, R⁹는 탄소 상에서 1 이상의 R¹²로 임의 치환될 수 있으며;

q는 0 내지 2이고; 여기서, R⁴의 값은 동일 또는 상이할 수 있으며; 여기서, p + q ≤5이고;

R⁶, R⁷, R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메실, 에틸술포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N,N-디메틸술파모일, N,N-디에틸술파모일 또는 N-메틸-N-에틸술파모일 중에서 선택되며;

R⁸ 및 R¹⁰은 독립적으로 C_1-4알킬, C_1-4알칸오일, C_1-4알킬술포닐, C_1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C_1-4알킬)카르바모일, N,N-(C_1-4알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐 중에서 선택되고;

화학식 I의 화합물 중의 임의의 복소환기는 1 개 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되는 4 내지 12 개의 원자를 함유하는, 포화, 부분 포화 또는 불포화, 단환 또는 이환 고리이며, 여기서 -CH₂-기는 -C(O)-로 임의 치환될 수 있고, 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥시드(들)를 형성할 수 있다.
제1항에 있어서, 고리 A는 화학식 IA의 기인 것인 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, X¹, X², X³ 및 X⁴ 중 하나는 질소이고, 나머지는 CR⁵이며, 여기서 R⁵의 값은 동일 또는 상이할 수 있는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, n은 0인 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, R²는 수소, C_1-6알킬 또는 N,N-(C_1-6알킬)₂아미노 중에서 선택되는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, R⁵는 수소, C_1-6알킬 또는 C_1-6알콕시 중에서 선택되고; 여기서 R⁵는 탄소 상에서 1 이상의 R⁷로 임의 치환될 수 있으며; 여기서, R⁷은 할로 중에서 선택되는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, R³은 술파모일 또는 할로인 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, p는 0 또는 1인 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, R⁴는 A-E- 기이고; 여기서,

A는 C_1-6알킬, C_3-8시클로알킬, (복소환기)C_1-6알킬 또는 C_3-8시클로알킬C_1-6알킬 중에서 선택되며; 여기서, A는 탄소 상에서 1 이상의 R⁹로 임의 치환될 수 있고;

E는 -N(R^a)SO₂-이며; 여기서, R^a는 수소 또는 C_1-6알킬이고;

R⁹는 독립적으로 히드록시, C_1-6알킬, C_2-6알켄일, C_2-6알킨일, C_1-6알콕시, N,N-(C_1-6알킬)₂아미노 또는 C_1-6알킬S(O)_a(식 중, a는 0이다) 중에서 선택되고,

화학식 I의 화합물 중의 임의의 복소환기는 1 개 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되는 4 내지 12 개의 원자를 함유하는, 포화, 부분 포화 또는 불포화, 단환 또는 이환 고리이며, 여기서 -CH₂-기는 -C(O)-로 임의 치환될 수 있고, 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥시드(들)를 형성할 수 있는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, q는 0 또는 1인 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, p + q는 0, 1 또는 2이고; 여기서, R³의 값은 동일 또는 상이할 수 있으며, R⁴의 값은 동일 또는 상이할 수 있는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서,

고리 A는 화학식 IA(제1항에 도시된 바와 같음)의 기이고;

여기서, X¹, X², X³ 및 X⁴ 중 하나는 질소이며, 나머지는 CR⁵이고; 여기서, R⁵의 값은 동일 또는 상이할 수 있으며;

n은 0이고;

R²는 수소, 메틸, 에틸 또는 N,N-디메틸아미노 중에서 선택되며;

R⁵는 수소, 메틸, 메톡시 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시 중에서 선택되고;

R³은 술파모일 또는 플루오로이며;

p는 0 또는 1이고;

R⁴는 N-메틸술파모일, N-시클로프로필메틸술파모일, N-에틸술파모일, N-프로필술파모일, N-알릴술파모일, N-2-프로핀일술파모일, N-시클로부틸술파모일, N-t-부틸술파모일, N-시클로프로필술파모일, N-(2-디메틸아미노에틸)술파모일, N-(2-메톡시에틸)술파모일, N-(2-피라졸-1-일에틸)술파모일, N-메틸-N-(2-메톡시에틸)술파모일, N-(1-시클로프로필에틸)술파모일, N-(3-디메틸아미노프로필)술파모일, N-(3-메톡시프로필)술파모일, N-(3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-2-일)술파모일, N-(1,3-디히드록시프로프-2-일)술파모일, N-(3-모르폴리노-2-메틸프로프-2-일)술파모일, N-(1,3-디메톡시프로프-2-일)술파모일, N-(1,3-디에톡시프로프-2-일)술파모일, N-(1-메톡시프로프-2-일)술파모일, N-(1-에톡시프로프-2-일)술파모일, N-(1-히드록시프로프-2-일)술파모일, N-(3-메틸티오-2-메틸프로프-2-일)술파모일, N-(3-피롤리딘-1-일-2-메틸프로프-2-일)술파모일, N-(3-메톡시-2-메틸프로프-2-일)술파모일, N-(2-메톡시-2-메틸프로필)술파모일, N-(1-프로폭시프로프-2-일)술파모일 또는 N-(3-히드록시-2-메틸프로프-2-일)술파모일이며;

q는 0 또는 1이고;

p + q는 0, 1 또는 2이며; R³의 값은 동일 또는 상이할 수 있고, R⁴의 값은 동일 또는 상이할 수 있는 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서,

2-{4-[N-(2-메톡시에틸)술파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2b]피리다진-3-일)피리미딘;

2-{4-[N-(3-메톡시프로필)술파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2b]피리다진-3-일)피리미딘;

2-{4-[N-프로필술파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2b]피리다진-3-일)피리미딘;

2-{4-[N-(2-메톡시에틸)술파모일]아닐리노}-4-(2-메틸이미다조[1,2b]피리다진-3-일)피리미딘;

2-{4-[N-메틸술파모일]아닐리노}-4-(2-메틸이미다조[1,2b]피리다진-3-일)피리미딘;

2-{4-[N-(2-(1-피라졸일)에틸)술파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2b]피리다진-3-일)피리미딘;

2-{4-[N-(1,3-디에톡시프로프-2-일)술파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2b]피리다진-3-일)피리미딘;

2-{4-[N-(1,3-디메톡시프로프-2-일)술파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2b]피리다진-3-일)피리미딘;

2-{4-[N-(1-에톡시프로프-2-일)술파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2b]피리다진-3-일)피리미딘;

2-{4-[N-(2-에톡시에틸)술파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2b]피리다진-3-일)피리미딘

중에서 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염.
하기 단계(달리 설명하지 않는 한, 가변 기들은 제1항에 정의된 바와 같음)를 포함하는, 제1항의 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법:

a) 하기 화학식 II의 피리딘을 하기 화학식 III의 아민과 반응시키는 단계:

화학식 II

(상기 식에서, L은 치환 가능한 기이다)

화학식 III

b) 하기 화학식 IV의 피리미딘을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계:

화학식 IV

화학식 V

(상기 식에서, M과 Q 중 하나는 치환 가능한 기 X이고, 다른 하나는 금속성 시약 Y이다); 또는

c) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 단계:

화학식 VI

화학식 VII

(상기 식에서, R⁵는 C_1-6알킬이고, R⁶은 수소 또는 R¹이다);

d) 하기 화학식 VIII의 아미노 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시키는 단계:

화학식 VIII

화학식 IX

(상기 식에서, E는 치환 가능한 기이다);

및 그 후, 필요에 따라서,

i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 단계;

ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;

iii) 약학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 단계.
제1항, 제2항, 제12항 또는 제13항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 암, 섬유증식성 장애, 분화성 장애, 건선, 류마티스양 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 또는 만성 신장병증, 죽종, 아테롬성 경화증, 동맥 재발협착증, 자가 면역 질환, 급성 또는 만성 염증, 골 질환 또는 망막 혈관 증식을 가진 안 질환 치료용 약학 조성물.
제15항에 있어서, 암 치료용인 약학 조성물.
약제로서 사용하기 위한, 제1항, 제2항, 제12항 또는 제13항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염.
사람과 같은 온혈 동물에서 세포 주기 저해(항세포 증식) 효과를 생성하는 데 사용하기 위한, 제1항, 제2항, 제12항 또는 제13항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염.
삭제
삭제