TWI712601B - 作為fgfr抑制劑之雙環雜環 - Google Patents
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Abstract
本揭露涉及作為FGFR3和/或FGFR4酶之抑制劑並且在FGFR相關疾病治療中有用的雙環雜環及其醫藥組成物。
Description
本揭露涉及作為FGFR酶之抑制劑並且在FGFR相關疾病如癌症治療中有用的雙環雜環及其醫藥組成物。
成纖維細胞生長因子受體(FGFR)係與成纖維細胞生長因子(FGF)配位基結合的受體酪胺酸激酶。存在四種能夠結合配位基並且參與許多生理過程(包括組織發育、血管生成、傷口癒合和代謝調節)的調節的FGFR蛋白(FGFR1-4)。配位基結合之後，該等受體經歷二聚化和磷酸化，從而導致刺激蛋白激酶活性並且募集許多胞內停靠蛋白。該等相互作用促進一批細胞內傳訊途徑(包括Ras-MAPK、AKT-PI3K和磷脂酶C)的啟動，該等傳訊途徑對於細胞生長、增殖和存活而言是重要的(綜述於伊斯瓦拉庫馬爾(Eswarakumar)等人細胞介素與生長因子綜述(Cytokine & Growth Factor Reviews)，2005中)。
藉由FGF配位基或FGFR的過表現或者該等FGFR中的啟動性突變引起的此途徑的異常啟動可以導致腫瘤的發生、發展以及對常規癌症療法的抗性。在人類癌症中，已經描述了導致非配位基
依賴性受體啟動的遺傳改變，包括基因擴增、染色體易位和體細胞突變。數以千計的腫瘤樣品的大規模DNA測序已經揭示在人類癌症中，FGFR途徑的組分係處於最頻繁突變之列的。許多該等啟動性突變與導致骨骼發育不良綜合症的種系突變係相同的。在人類疾病中導致異常的配位基依賴性傳訊的機制包括FGF的過表現以及產生具有更多樣的配位基結合能力的受體的FGFR剪接變化(綜述於奈茨(Knights)和庫克(Cook)藥理學與治療學(Pharmacology & Therapeutics)，2010；特納(Turner)和格羅斯(Grose)，自然綜述癌症(Nature Reviews Cancer)，2010中)。因此，靶向FGFR的抑制劑的開發在具有升高的FGF或FGFR活性的疾病的臨床治療中可以是有用的。
FGF/FGFR牽涉於其中的癌症類型包括但不限於：癌(例如，膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、胃癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌)；造血系統惡性腫瘤(例如，多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞性淋巴瘤、成人T細胞白血病、急性骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤、骨髓增生性腫瘤和瓦登斯特隆巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglubulinemia))；以及其他腫瘤(例如，神經膠母細胞瘤、黑色素瘤和橫紋肌肉瘤)。除了在致癌性腫瘤中發揮一定作用之外，FGFR啟動還已經牽涉於骨骼障礙和軟骨細胞障礙中，包括但不限於軟骨發育不全和顱縫線封閉過早綜合症。
具體而言，FGFR4-FGF19傳訊軸已經牽涉於多種癌症(包括肝細胞癌)的發病機制中(海因茨爾(Heinzl)等人，當今製藥設
計(Cur.Pharm.Des.)2014，20：2881)。顯示FGF19在轉基因小鼠中的異位表現可導致肝中的腫瘤形成並且發現FGF19的中和抗體可抑制小鼠中的腫瘤生長。另外，已經在許多腫瘤類型(包括肝細胞癌、結腸直腸癌、乳癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌和甲狀腺癌)中觀察到FGFR4的過表現。此外，已經在橫紋肌肉瘤中報導FGFR4中的啟動性突變(泰勒(Taylor)等人JCI 2009，119：3395)。用選擇性小分子抑制劑靶向FGFR因此可以顯示在癌症和其他疾病的治療中是有益的。
在一個方面中，本揭露涉及具有式(I’)之化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中構成變數係如在此所定義的。
在另一個方面中，本揭露提供了包含具有式(I’)之化合物或其藥學上可接受的鹽以及至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑的醫藥組成物。
在另一個方面中，本揭露提供了用於抑制FGFR3和/或FGFR4酶之方法。該方法包括使該酶與具有式(I’)之化合物或其種藥學上可接受的鹽或者包含具有式(I’)之化合物的組成物接觸。
在另一個方面中，本揭露提供了用於治療與FGFR酶(如FGFR3和/或FGFR4)的異常活性或表現相關的疾病之方法。該方法包括向對其有需要的患者給予有效量的具有式(I’)之化合物或其藥學上可接受的鹽或者包含具有式(I’)之化合物的組成物。
在又另一個方面中，本揭露提供了用於在治療與FGFR3和/或FGFR4酶的異常活性或表現相關的疾病中使用的具有式(I’)之化合物。
在另一個方面中，本揭露提供了用於治療對其有需要的患者的由FGFR3和/或FGFR4酶或其突變體介導的障礙之方法。該方法包括向該患者給予如在此所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或者包含如在此所述的化合物的組成物。
在另一個方面中，本揭露提供了具有式(I’)之化合物在製備用於在治療中使用的藥劑中之用途。
在一個方面中，本揭露提供了具有式(I’)之化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中：環A係C6-10芳基或具有碳和1至4個選自O、N和S的雜原子作為環成員的5員至10員雜芳基，其中該N和S各自視情況被氧化；每個R12獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NRaRa、NRaORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(=NRa)Ra、C(=NRa)NRaRa、NRaC(=NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra以及S(O)2NRaRa，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-以及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況被1、2、3或4個獨立選擇的Rb取代基取代；或者環A上的兩個相鄰R12取代基連同它們附接的原子一起形成稠合的5員或6員環烷基環、5員至6員雜環烷基環、苯基或5員至6員雜芳基環，其中該雜環烷基或雜芳基具有1-2個選自O、N和S的雜原子作為環成員；每個Ra獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵代烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-以及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中Ra的該C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、
5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-以及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況被1、2、3、4或5個獨立選擇的Rd取代基取代；或者附接至同一N原子的任何兩個Ra取代基連同它們附接的N原子一起形成視情況被1、2或3個獨立選擇的Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基基團；每個Rb獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-和(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(=NRc)NRcRc、NRcC(=NRc)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc以及S(O)2NRcRc；其中Rb的該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-以及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況被1、2、3、4或5個獨立選擇的Rf取代基取代；每個Rc獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-以及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中Rc的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10
員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-以及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況被1、2、3、4或5個獨立選擇的Rf取代基取代；或者附接至同一N原子的任何兩個Rc取代基連同它們附接的N原子一起形成視情況被1、2或3個獨立選擇的Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基基團；每個Rd獨立地選自C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、鹵素、CN、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(=NRe)NReRe、NReC(=NRe)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe以及S(O)2NReRe；每個Rf獨立地選自C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、鹵素、CN、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(=NRg)NRgRg、NRgC(=NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg以及S(O)2NRgRg；每個Rh獨立地選自C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、C1-6鹵代烷基、鹵素、CN、ORi、SRi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(=NRi)NRiRi、NRiC(=NRi)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi以及S(O)2NRiRi，其中Rh的所述C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基以及5-6員雜芳基視情況被1、2或3個獨立選擇的Rj取代基
取代；每個Rj獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、CN、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORi、C(=NRk)NRkRk、NRkC(=NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk以及S(O)2NRkRk；每個Re、Rg、Ri或Rk獨立地選自H、C1-4烷基、C6-10芳基、C1-4鹵代烷基、C2-4烯基以及C2-4炔基，其中該C1-4烷基、C6-10芳基、C2-4烯基或C2-4炔基視情況被1、2或3個獨立地選自OH、CN、胺基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4鹵代烷基以及C1-4鹵代烷氧基的取代基取代；或者附接至同一N原子的任何兩個Re取代基連同它們附接的N原子一起形成視情況被1、2或3個獨立選擇的Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基基團；或者附接至同一N原子的任何兩個Rg取代基連同它們附接的N原子一起形成視情況被1、2或3個獨立選擇的Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基基團；或者附接至同一N原子的任何兩個Ri取代基連同它們附接的N原子一起形成視情況被1、2或3個獨立選擇的Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基基團；X1係-CR10R11-或-NR7-X2係N或CR6；
R13係H、CN、NRc4Rd4、OR1或-C(O)NHRe，其中R1係C1-3烷基或C1-3鹵代烷基；R2係H、鹵素、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、CN或C1-3烷氧基；R3係H、鹵素、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、CN或C1-3烷氧基；R14係H、CN、NRc4Rd4、OR4或-C(O)NHRg，其中R4係C1-3烷基或C1-3鹵代烷基；R5係H、鹵素、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、CN或C1-3烷氧基；R6選自H、鹵素、CN、ORa4、SRa4、C(O)NRc4Rd4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、苯基、C3-6環烷基、具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-6員雜芳基以及具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的4-7員雜環烷基；其中R6的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-6環烷基、5-6員雜芳基以及4-7員雜環烷基基團各自視情況被1、2或3個獨立地選自R10A的取代基取代；R7選自H、C(O)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、苯基、C3-6環烷基、具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的5員至10員雜芳基、具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基
-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-以及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-；其中R7的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-6環烷基、5員至10員雜芳基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-以及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-基團各自視情況被1、2或3個獨立地選自R10A的取代基取代；或者附接至R7的芳基或雜芳基環的相鄰環原子上的兩個R10A取代基連同它們附接的原子一起形成稠合的C5-6環烷基環或稠合的具有1-2個獨立地選自O、N和S的雜原子作為環成員的5員至6員雜環烷基環，其中該氮和硫原子各自視情況被氧化並且該稠合的C5-6環烷基環或稠合的5員至6員雜環烷基視情況被1或2個獨立選擇的R19基團取代；R10和R11各自獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-10員雜芳基部分以及具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的4-10員雜環烷基部分；其中R10和R11的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基以及4-10員雜環烷基基團各自視情況被1、2或3個R10A取代；可替代地，R10和R11連同它們附接的碳原子一起形成5員、4員、5員、6員或7員環烷基基團或者4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基基團；其中所述5員、4員、5員、6員或7員環烷基基團以及4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基基團各自視情況被1、2、3或4個R10A取代；
每個R10A獨立地選自鹵素、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、苯基、C3-6環烷基、具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-6員雜芳基部分以及具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的4-7員雜環烷基部分；其中R10A的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-6環烷基、5-6員雜芳基以及4-7員雜環烷基基團各自視情況被1、2或3個獨立地選自R19的取代基取代；每個Ra4、Rb4、Rc4以及Rd4獨立地選自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、苯基、C3-6環烷基、具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-6員雜芳基部分以及具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的4-7員雜環烷基部分；其中Ra4、Rb4、Rc4以及Rd4的所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、C3-6環烷基、5-6員雜芳基以及4-7員雜環烷基基團各自視情況被1、2或3個獨立地選自R19的取代基取代；可替代地，Rc4和Rd4連同它們附接的氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基基團，該雜環烷基基團視情況被1、2或3個獨立地選自R19的取代基取代；每個Re4獨立地是H或C1-4烷基；每個R19獨立地選自鹵素、CN、NO2、ORa9、SRa9、C(O)Rb9、
C(O)NRc9Rd9、C(O)ORa9、OC(O)Rb9、OC(O)NRc9Rd9、NRc9Rd9、NRc9C(O)Rb9、NRc9C(O)ORa9、NRc9C(O)NRc9Rd9、NRc9S(O)Rb9、NRc9S(O)2Rb9、NRc9S(O)2NRc9Rd9、S(O)Rb9、S(O)NRc9Rd9、S(O)2Rb9、S(O)2NRc9Rd9、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基以及C1-4鹵代烷基；其中R19的該C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基以及C1-4鹵代烷基各自進一步視情況被1或2個獨立地選自H、鹵素、CN、NO2、ORq、SRq、C(O)Rq、C(O)NRqRq、C(O)ORq、OC(O)Rq、OC(O)NRqRq、NRqRq、NRqC(O)Rq、NRqC(O)ORq、NRqC(O)NRqRq、NRqS(O)Rq、NRqS(O)2Rq、NRqS(O)2NRqRq、S(O)Rq、S(O)NRqRq、S(O)2Rq、S(O)2NRqRq、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基以及C1-4鹵代烷基的R20取代基取代，其中每個Rq獨立地是H或C1-4烷基；每個Ra9、Rc9和Rd9獨立地選自H和C1-4烷基；每個Rb9獨立地是C1-4烷基；並且下標n係0、1、2或3。
在一些實施方式中，本揭露提供了具有式(I)之化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中：
環A係C6-10芳基或具有碳和1至4個選自O、N和S的雜原子作為環成員的5員至6員雜芳基；每個R12獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NRaRa、NRaORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(=NRa)Ra、C(=NRa)NRaRa、NRaC(=NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra以及S(O)2NRaRa，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-以及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況被1、2、3或4個獨立選擇的Rb取代基取代；或者環A上的兩個相鄰R12取代基連同它們附接的原子一起形成稠合的5員或6員環烷基環、5員至6員雜環烷基環、苯基或5員至6員雜芳基環，其中該雜環烷基或雜芳基具有1-2個選自O、N和S的雜原子作為環成員；每個Ra獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵代烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-以及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中Ra的C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4
烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-以及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況被1、2、3、4或5個獨立選擇的Rd取代基取代；或者附接至同一N原子的任何兩個Ra取代基連同它們附接的N原子一起形成視情況被1、2或3個獨立選擇的Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基基團；每個Rb獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、CN、NO2、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(=NRc)NRcRc、NRcC(=NRc)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc以及S(O)2NRcRc；每個Rc獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-以及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-以及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況被1、2、3、4或5個獨立選擇的Rf取代基取代；或者附接至同一N原子的任何兩個Rc取代基連同它們附接的N原子一起形成視情況被1、2或3個獨立選擇的Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基基團，其中Rh的該C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基或5-6員雜芳基視情況被1、2或3個獨立選擇的Rj取代基取代；
每個Rd獨立地選自C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、鹵素、CN、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(=NRe)NReRe、NReC(=NRe)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe以及S(O)2NReRe；每個Rf獨立地選自C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、鹵素、CN、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(=NRg)NRgRg、NRgC(=NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg以及S(O)2NRgRg；每個Rh獨立地選自C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、C1-6鹵代烷基、鹵素、CN、ORi、SRi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(=NRi)NRiRi、NRiC(=NRi)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi以及S(O)2NRiRi，其中所述C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基以及5-6員雜芳基視情況被1、2或3個獨立選擇的Rj取代基取代；每個Rj獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、CN、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORi、C(=NRk)NRkRk、NRkC(=NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk以及S(O)2NRkRk；
每個Re、Rg、Ri或Rk獨立地選自H、C1-4烷基、C6-10芳基、C1-4鹵代烷基、C2-4烯基以及C2-4炔基，其中該C1-4烷基、C6-10芳基、C2-4烯基或C2-4炔基視情況被1、2或3個獨立地選自OH、CN、胺基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4鹵代烷基以及C1-4鹵代烷氧基的取代基取代；或者附接至同一N原子的任何兩個Re取代基連同它們附接的N原子一起形成視情況被1、2或3個獨立選擇的Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基基團；或者附接至同一N原子的任何兩個Rg取代基連同它們附接的N原子一起形成視情況被1、2或3個獨立選擇的Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基基團；或者附接至同一N原子的任何兩個Ri取代基連同它們附接的N原子一起形成視情況被1、2或3個獨立選擇的Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基基團；X1係-CR10R11-或-NR7-X2係N或CR6；R1係C1-3烷基或C1-3鹵代烷基；R2係H、鹵素、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、CN或C1-3烷氧基；R3係H、鹵素、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、CN或C1-3烷氧基；R4係C1-3烷基或C1-3鹵代烷基；R5係H、鹵素、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、CN或C1-3烷氧基；
R6和R7各自獨立地選自H、鹵素、CN、ORa4、SRa4、C(O)NRc4Rd4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、苯基、C3-6環烷基、具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-6員雜芳基以及具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的4-7員雜環烷基；其中R6和R7的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-6環烷基、5-6員雜芳基以及4-7員雜環烷基基團各自視情況被1、2或3個獨立地選自R10A的取代基取代；R10和R11各自獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-10員雜芳基部分以及具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的4-10員雜環烷基部分；其中R10和R11的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基以及4-10員雜環烷基基團各自視情況被1、2或3個R10A取代；可替代地，R10和R11連同它們附接的碳原子一起形成5員、4員、5員、6員或7員環烷基基團或者4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基基團；其中所述5員、4員、5員、6員或7員環烷基基團以及4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基基團各自視情況被1、2、3或4個R10A取代；每個R10A獨立地選自鹵素、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、
C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、苯基、C3-6環烷基、具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-6員雜芳基部分以及具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的4-7員雜環烷基部分；其中R10A的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-6環烷基、5-6員雜芳基以及4-7員雜環烷基基團各自視情況被1、2或3個獨立地選自R19的取代基取代；每個Ra4、Rb4、Rc4以及Rd4獨立地選自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、苯基、C3-6環烷基、具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-6員雜芳基部分以及具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的4-7員雜環烷基部分；其中Ra4、Rb4、Rc4以及Rd4的所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、C3-6環烷基、5-6員雜芳基以及4-7員雜環烷基基團各自視情況被1、2或3個獨立地選自R19的取代基取代；可替代地，Rc4和Rd4連同它們附接的氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基基團，該雜環烷基基團視情況被1、2或3個獨立地選自R19的取代基取代；每個Re4獨立地是H或C1-4烷基；每個R19獨立地選自鹵素、CN、NO2、ORa9、SRa9、C(O)Rb9、C(O)NRc9Rd9、C(O)ORa9、OC(O)Rb9、OC(O)NRc9Rd9、NRc9Rd9、
NRc9C(O)Rb9、NRc9C(O)ORa9、NRc9C(O)NRc9Rd9、NRc9S(O)Rb9、NRc9S(O)2Rb9、NRc9S(O)2NRc9Rd9、S(O)Rb9、S(O)NRc9Rd9、S(O)2Rb9、S(O)2NRc9Rd9、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基以及C1-4鹵代烷基；其中該C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基以及C1-4鹵代烷基各自進一步視情況被1或2個獨立地選自H、鹵素、CN、NO2、ORq、SRq、C(O)Rq、C(O)NRqRq、C(O)ORq、OC(O)Rq、OC(O)NRqRq、NRqRq、NRqC(O)Rq、NRqC(O)ORq、NRqC(O)NRqRq、NRqS(O)Rq、NRqS(O)2Rq、NRqS(O)2NRqRq、S(O)Rq、S(O)NRqRq、S(O)2Rq、S(O)2NRqRq、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基以及C1-4鹵代烷基的R20取代基取代，其中每個Rq獨立地是H或C1-4烷基；每個Ra9、Rc9和Rd9獨立地選自H和C1-4烷基；每個Rb9獨立地是C1-4烷基；並且下標n係0、1、2或3。
在具有式(I’)或(I)之化合物的一些實施方式中：環A係C6-10芳基或具有碳和1至4個選自O、N和S的雜原子作為環成員的5員至6員雜芳基；每個R12獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NRaRa、
NRaORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(=NRa)Ra、C(=NRa)NRaRa、NRaC(=NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra以及S(O)2NRaRa，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-以及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況被1、2、3或4個獨立選擇的Rb取代基取代；或者環A上的兩個相鄰R12取代基連同它們附接的原子一起形成稠合的5員或6員環烷基環、5員至6員雜環烷基環、苯基或5員至6員雜芳基環，其中該雜環烷基或雜芳基具有1-2個選自O、N和S的雜原子作為環成員；每個Ra獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵代烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-以及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中作為Ra的C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-以及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況被1、2、3、4或5個獨立選擇的Rd取代基取代；或者附接至同一N原子的任何兩個Ra取代基連同它們附接的N原子一起形成視情況被1、2或3個獨立選擇的Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基基團；每個Rb獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、CN、NO2、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、
C(=NRc)NRcRc、NRcC(=NRc)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc以及S(O)2NRcRc；每個Rc獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-以及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-以及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況被1、2、3、4或5個獨立選擇的Rf取代基取代；或者附接至同一N原子的任何兩個Rc取代基連同它們附接的N原子一起形成視情況被1、2或3個獨立選擇的Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基基團；每個Rd獨立地選自C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、鹵素、CN、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(=NRe)NReRe、NReC(=NRe)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe以及S(O)2NReRe；每個Rf獨立地選自C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、鹵素、CN、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(=NRg)NRgRg、NRgC(=NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、
NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg以及S(O)2NRgRg；每個Rh獨立地選自C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、C1-6鹵代烷基、鹵素、CN、ORi、SRi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(=NRi)NRiRi、NRiC(=NRi)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi以及S(O)2NRiRi，其中所述C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基以及5-6員雜芳基視情況被1、2或3個獨立選擇的Rj取代基取代；每個Rj獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、CN、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORi、C(=NRk)NRkRk、NRkC(=NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk以及S(O)2NRkRk；每個Re、Rg、Ri或Rk獨立地選自H、C1-4烷基、C6-10芳基、C1-4鹵代烷基、C2-4烯基以及C2-4炔基，其中該C1-4烷基、C6-10芳基、C2-4烯基或C2-4炔基視情況被1、2或3個獨立地選自OH、CN、胺基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4鹵代烷基以及C1-4鹵代烷氧基的取代基取代；或者附接至同一N原子的任何兩個Re取代基連同它們附接的N原子一起形成視情況被1、2或3個獨立選擇的Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基基團；
或者附接至同一N原子的任何兩個Rg取代基連同它們附接的N原子一起形成視情況被1、2或3個獨立選擇的Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基基團；或者附接至同一N原子的任何兩個Ri取代基連同它們附接的N原子一起形成視情況被1、2或3個獨立選擇的Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基基團；X1係-CR10R11-或-NR7-X2係N或CR6；R1係C1-3烷基或C1-3鹵代烷基；R2係H、鹵素、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、CN或C1-3烷氧基；R3係H、鹵素、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、CN或C1-3烷氧基；R4係C1-3烷基或C1-3鹵代烷基；R5係H、鹵素、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、CN或C1-3烷氧基；R6選自H、鹵素、CN、ORa4、SRa4、C(O)NRc4Rd4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、苯基、C3-6環烷基、具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-6員雜芳基以及具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的4-7員雜環烷基；其中R6的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-6環烷基、5-6員雜芳基以及
4-7員雜環烷基基團各自視情況被1、2或3個獨立地選自R10A的取代基取代；R7選自H、C(O)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、苯基、C3-6環烷基、具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-6員雜芳基以及具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的4-7員雜環烷基部分；其中R7的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-6環烷基、5-6員雜芳基以及4-7員雜環烷基基團各自視情況被1、2或3個獨立地選自R10A的取代基取代；R10和R11各自獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-10員雜芳基部分以及具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的4-10員雜環烷基部分；其中R10和R11的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基以及4-10員雜環烷基基團各自視情況被1、2或3個R10A取代；可替代地，R10和R11連同它們附接的碳原子一起形成5員、4員、5員、6員或7員環烷基基團或者4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基基團；其中所述5員、4員、5員、6員或7員環烷基基團以及4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基基團各自視情況被1、2、3或4個R10A取代；每個R10A獨立地選自鹵素、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、
C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、苯基、C3-6環烷基、具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-6員雜芳基部分以及具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的4-7員雜環烷基部分；其中R10A的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-6環烷基、5-6員雜芳基以及4-7員雜環烷基基團各自視情況被1、2或3個獨立地選自R19的取代基取代；每個Ra4、Rb4、Rc4以及Rd4獨立地選自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、苯基、C3-6環烷基、具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-6員雜芳基部分以及具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的4-7員雜環烷基部分；其中Ra4、Rb4、Rc4以及Rd4的所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、C3-6環烷基、5-6員雜芳基以及4-7員雜環烷基基團各自視情況被1、2或3個獨立地選自R19的取代基取代；可替代地，Rc4和Rd4連同它們附接的氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基基團，該雜環烷基基團視情況被1、2或3個獨立地選自R19的取代基取代；每個Re4獨立地是H或C1-4烷基；每個R19獨立地選自鹵素、CN、NO2、ORa9、SRa9、C(O)Rb9、C(O)NRc9Rd9、C(O)ORa9、OC(O)Rb9、OC(O)NRc9Rd9、NRc9Rd9、NRc9C(O)Rb9、NRc9C(O)ORa9、NRc9C(O)NRc9Rd9、NRc9S(O)Rb9、
NRc9S(O)2Rb9、NRc9S(O)2NRc9Rd9、S(O)Rb9、S(O)NRc9Rd9、S(O)2Rb9、S(O)2NRc9Rd9、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基以及C1-4鹵代烷基；其中C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基以及C1-4鹵代烷基各自進一步視情況被1或2個獨立地選自H、鹵素、CN、NO2、ORq、SRq、C(O)Rq、C(O)NRqRq、C(O)ORq、OC(O)Rq、OC(O)NRqRq、NRqRq、NRqC(O)Rq、NRqC(O)ORq、NRqC(O)NRqRq、NRqS(O)Rq、NRqS(O)2Rq、NRqS(O)2NRqRq、S(O)Rq、S(O)NRqRq、S(O)2Rq、S(O)2NRqRq、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基以及C1-4鹵代烷基的R20取代基取代，其中每個Rq獨立地是H或C1-4烷基每個Ra9、Rc9和Rd9獨立地選自H和C1-4烷基；每個Rb9獨立地是C1-4烷基；並且下標n係0、1、2或3。
在一個方面中，本揭露提供了具有式(I)之化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中：環A係C6-10芳基或具有碳和1至4個選自O、N和S的雜原子作為
環成員的5員至6員雜芳基；每個R12獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NRaRa、NRaORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(=NRa)Ra、C(=NRa)NRaRa、NRaC(=NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra以及S(O)2NRaRa，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-以及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況被1、2、3或4個獨立選擇的Rb取代基取代；或者環A上的兩個相鄰R12取代基連同它們附接的原子一起形成稠合的5員或6員環烷基環、5員至6員雜環烷基環、苯基或5員至6員雜芳基環，其中該雜環烷基或雜芳基具有1-2個選自O、N和S的雜原子作為環成員；每個Ra獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵代烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-以及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中作為Ra的C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-以及(4-10員雜環烷基)-C1-4
烷基-各自視情況被1、2、3、4或5個獨立選擇的Rd取代基取代；或者附接至同一N原子的任何兩個Ra取代基連同它們附接的N原子一起形成視情況被1、2或3個獨立選擇的Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基基團；每個Rb獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、CN、NO2、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(=NRc)NRcRc、NRcC(=NRc)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc以及S(O)2NRcRc；每個Rc獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-以及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-以及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況被1、2、3、4或5個獨立選擇的Rf取代基取代；或者附接至同一N原子的任何兩個Rc取代基連同它們附接的N原子一起形成視情況被1、2或3個獨立選擇的Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基基團，其中Rh的該C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基或5-6員雜芳基視情況被1、2或3個獨立選擇的Rj取代基取代；
每個Rd獨立地選自C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、鹵素、CN、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(=NRe)NReRe、NReC(=NRe)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe以及S(O)2NReRe；每個Rf獨立地選自C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、鹵素、CN、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(=NRg)NRgRg、NRgC(=NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg以及S(O)2NRgRg；每個Rh獨立地選自C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、C1-6鹵代烷基、鹵素、CN、ORi、SRi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(=NRi)NRiRi、NRiC(=NRi)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi以及S(O)2NRiRi，其中所述C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基以及5-6員雜芳基視情況被1、2或3個獨立選擇的Rj取代基取代；每個Rj獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、CN、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORi、C(=NRk)NRkRk、NRkC(=NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk以及S(O)2NRkRk；
每個Re、Rg、Ri或Rk獨立地選自H、C1-4烷基、C6-10芳基、C1-4鹵代烷基、C2-4烯基以及C2-4炔基，其中該C1-4烷基、C6-10芳基、C2-4烯基或C2-4炔基視情況被1、2或3個獨立地選自OH、CN、胺基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4鹵代烷基以及C1-4鹵代烷氧基的取代基取代；或者附接至同一N原子的任何兩個Re取代基連同它們附接的N原子一起形成視情況被1、2或3個獨立選擇的Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基基團；或者附接至同一N原子的任何兩個Rg取代基連同它們附接的N原子一起形成視情況被1、2或3個獨立選擇的Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基基團；或者附接至同一N原子的任何兩個Ri取代基連同它們附接的N原子一起形成視情況被1、2或3個獨立選擇的Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基基團；X1係-CR10R11-或-NR7-X2係N或CR6；R1係C1-3烷基或C1-3鹵代烷基；R2係H、鹵素、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、CN或C1-3烷氧基；R3係H、鹵素、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、CN或C1-3烷氧基；R4係C1-3烷基或C1-3鹵代烷基；R5係H、鹵素、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、CN或C1-3烷氧基；
R6和R7各自獨立地選自H、鹵素、CN、ORa4、SRa4、C(O)NRc4Rd4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、苯基、C3-6環烷基、具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-6員雜芳基以及具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的4-7員雜環烷基；其中R6和R7的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-6環烷基、5-6員雜芳基以及4-7員雜環烷基基團各自視情況被1、2或3個獨立地選自R10A的取代基取代；R10和R11各自獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-10員雜芳基部分以及具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的4-10員雜環烷基部分；其中R10和R11的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基以及4-10員雜環烷基基團各自視情況被1、2或3個R10A取代；可替代地，R10和R11連同它們附接的碳原子一起形成5員、4員、5員、6員或7員環烷基基團或者4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基基團；其中所述5員、4員、5員、6員或7員環烷基基團以及4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基基團各自視情況被1、2、3或4個R10A取代；每個R10A獨立地選自鹵素、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、
C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、苯基、C3-6環烷基、具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-6員雜芳基部分以及具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的4-7員雜環烷基部分；其中R10A的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-6環烷基、5-6員雜芳基以及4-7員雜環烷基基團各自視情況被1、2或3個獨立地選自R19的取代基取代；每個Ra4、Rb4、Rc4以及Rd4獨立地選自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、苯基、C3-6環烷基、具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-6員雜芳基部分以及具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的4-7員雜環烷基部分；其中Ra4、Rb4、Rc4以及Rd4的所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、C3-6環烷基、5-6員雜芳基以及4-7員雜環烷基基團各自視情況被1、2或3個獨立地選自R19的取代基取代；可替代地，Rc4和Rd4連同它們附接的氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基基團，該雜環烷基基團視情況被1、2或3個獨立地選自R19的取代基取代；每個Re4獨立地是H或C1-4烷基；每個R19獨立地選自鹵素、CN、NO2、ORa9、SRa9、C(O)Rb9、C(O)NRc9Rd9、C(O)ORa9、OC(O)Rb9、OC(O)NRc9Rd9、NRc9Rd9、
NRc9C(O)Rb9、NRc9C(O)ORa9、NRc9C(O)NRc9Rd9、NRc9S(O)Rb9、NRc9S(O)2Rb9、NRc9S(O)2NRc9Rd9、S(O)Rb9、S(O)NRc9Rd9、S(O)2Rb9、S(O)2NRc9Rd9、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基以及C1-4鹵代烷基；每個Ra9、Rc9和Rd9獨立地選自H和C1-4烷基；每個Rb9獨立地是C1-4烷基；並且下標n係0、1、2或3。
在一些實施方式中，R7選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、苯基、C3-6環烷基、具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-6員雜芳基以及具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的4-7員雜環烷基部分；其中R7的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-6環烷基、5-6員雜芳基以及4-7員雜環烷基基團各自視情況被1、2或3個獨立地選自R10A的取代基取代。
在一些實施方式中，R7係C1-6烷基、苯基、苄基、C3-6環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基-、4員至10員雜環烷基、(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-、5員至10員雜芳基或(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-，其各自視情況被1、2或3個獨立選擇的R10A取代基取代；或者附接至R7的芳基或雜芳基環的相鄰環原子上的兩個R10A取代基視情況被連同它們附接的原子一起形成稠合的C5-6環烷基環或稠合的具有1-2個獨立地選自O、N和S的雜原子作為環成員的5員至6員雜環烷基環，其中該氮和硫原子各自視情況被氧化並且該稠合的C5-6環烷基
環或稠合的5員至6員雜環烷基視情況被1或2個獨立選擇的R19基團取代。
R7係C1-6烷基、環丙基甲基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、4-氟苄基、四氫呋喃-3-基、(3-甲基異
唑-5-基)甲基、(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基、(5-環丙基異
唑-3-基)甲基、5-甲基異
唑-3-基)甲基、4-氟苯基、(1-乙基吡唑-4-基)甲基、苯並噻唑-6-基、1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基、1-乙醯基哌啶-4-基、2,3-二氫-1,4-苯並二
-6-基甲基、1-三級丁氧基羰基哌啶-4-基、4-氰基苯基、4-嘧啶基、2-嘧啶基、5-嘧啶基、1-甲基吡唑-3-基、1-甲基吡唑-4-基、(1,5-二甲基吡唑-4-基)甲基或(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)甲基。
在一些實施方式中，R7係C1-6烷基、環丙基甲基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、4-氟苄基、(3-甲基異
唑-5-基)甲基、(5-環丙基異
唑-3-基)甲基、4-氟苯基、(1-乙基吡唑-4-基)甲基、1-乙醯基哌啶-4-基、2,3-二氫-1,4-苯並二
-6-基甲基、1-三級丁氧基羰基哌啶-4-基、4-氰基苯基、4-嘧啶基、2-嘧啶基、5-嘧啶基、1-甲基吡唑-3-基、(1,5-二甲基吡唑-4-基)甲基或(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)甲基。
在一些實施方式中，R7係C1-6烷基、環丙基甲基、環戊基、4-氟苄基、四氫呋喃-3-基、(3-甲基異
唑-5-基)甲基、(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基、(5-環丙基異
唑-3-基)甲基、5-甲基異
唑-3-基)甲基、4-氟苯基、(1-乙基吡唑-4-基)甲基、苯並噻唑-6-基、1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基、1-乙醯基哌啶-4-基、2,3-二氫-1,4-苯並二
-6-基甲基、4-氰基苯基、4-嘧啶基、(1,5-二甲基吡唑-4-基)甲
基或(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)甲基。
在一些實施方式中，R7係甲基、異丙基、嗒
-4-基、(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基、(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基、3-氰基苯基、嘧啶-5-基、異喹啉-7-基、4-甲基胺甲醯基苄基、(5-乙基異
唑-3-基)甲基、嘧啶-4-基甲基、3-氰基-4-氟苯基、(5-乙基-1,3,4-
二唑-2-基)甲基、(2-甲基吡啶-4-基)甲基、吡啶-4-基甲基、吡
-2-基、1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、3,4-二氟苄基、2-氰基-5-吡啶基、2-甲基苯並[d]
唑-6-基、4-(1H-吡唑-1-基)苯基、3-氰基-5-氟苯基、5-氰基-2-吡啶基、
唑-5-基甲基、4-氰基-5-甲氧基苯基、(5-甲基
唑-2-基)甲基、環丙基、嘧啶-5-基甲基、吡
-2-基甲基、吡啶-3-基、6-甲基吡
-2-基、嗒
-3-基甲基、3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基、1-氰基環丙基、2-吡啶基、(5-異丙基異
唑-3-基)甲基、吡啶-2-基甲基、(2-甲基噻唑-4-基)甲基、(1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)甲基、4-(氰基甲基)苯基、4-(甲基磺醯基)苯基、3-氟苯基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、4-甲氧基苯基、嘧啶-2-基、5-乙基吡
-2-基、5-甲基吡
-2-基、(四氫呋喃-3-基)甲基、3-甲氧基苯基、2-氟苯基、3-(甲基胺磺醯基)苯基、5-甲氧基吡
-2-基、4-(二甲基胺甲醯基)苯基、2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基、5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基、(2-乙氧基吡啶-4-基)甲基、(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)甲基、(1-甲基-1H-苯並[d][1,2,3]三唑-5-基)甲基、2-側氧基吲哚啉-5-基、2-甲基-3-側氧基異吲哚啉-5-基、(2-甲基嘧啶-4-基)甲基、1-(甲基羧基)哌啶-4-基、4-(甲氧基羰基胺基)苯基、(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)甲基、(1-氰基甲基-1H-吡
唑-4-基)甲基、(1-環丙基甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基、1H-吡唑-4-基、1-環丙基-1H-吡唑-4-基、1-乙基-1H-吡唑-4-基、1-丙基-1H-吡唑-4-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-5-基、嘧啶-4-基、環丁基、3-吡啶基、2-甲氧基乙基、環丙基甲基、乙基、4-氰基苯基、(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基、(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)甲基或1-甲基-1H-吡唑-4-基。
在一些實施方式中，具有式(I')或(I)之化合物對FGFR4酶或其任何突變體具有的選擇性抑制活性超過其他FGFR酶。在其他實施方式中，具有式(I')或(I)之化合物對FGFR3酶或其任何突變體具有的選擇性抑制活性超過其他FGFR酶。在其他實施方式中，具有式(I')或(I)之化合物對FGFR3和FGFR4兩種酶或其任何突變體具有雙重選擇性抑制活性。
在具有式(I’)或(I)之化合物的一些實施方式中，環A係C6-10芳基。在某些情況下，環A係苯基。在一種情況下，環A係1-萘基或2-萘基。
在具有式(I’)或(I)之化合物的一些實施方式中，環A係苯基並且該苯基環上的兩個相鄰R12取代基連同它們附接的碳原子一起形成稠合的5員至7員環烷基。在一些情況下，環A係苯基並且該苯基環上的兩個相鄰R12取代基連同它們附接的碳原子一起形成稠合的環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
在具有式(I’)或(I)之化合物的一些實施方式中，環A係苯基並且該苯基環上的兩個相鄰R12取代基連同它們附接的碳原子一起形成稠合的4員至6員雜環烷基。在一些情況下，環A係苯基並且
該苯基環上的兩個相鄰R12取代基連同它們附接的碳原子一起形成稠合的2-氧雜環丁烷基、2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫苯硫基、3-四氫苯硫基、1,1-二側氧基四氫苯硫-2-基、1,1-二側氧基四氫苯硫-3-基、2-四氫哌喃基、3-四氫哌喃基、4-四氫哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、3,4-二氫-2H-哌喃基、1-氮雜環丁烷基、2-氮雜環丁烷基、3-氮雜環丁烷基、1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基、2-側氧基-吡咯啶-1-基、2-側氧基-吡咯啶-3-基、2-側氧基-吡咯啶-4-基、2-側氧基-吡咯啶-5-基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-側氧基-哌啶-1-基、2-側氧基-哌啶-3-基、2-側氧基-哌啶-4-基、2-側氧基-哌啶-5-基、2-側氧基-哌啶-6-基、1-哌
基、2-哌
基、4-
啉基、3-
啉基或2-
啉基。
在具有式(I’)或(I)之化合物的一些實施方式中，環A係5員雜芳基。在一些實施方式中，環A係選自吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、
唑基、苯硫基、噻唑基、異
唑基、異噻唑基或呋喃基的5員雜芳基。在一些實施方式中，環A係吡唑基或咪唑基。在一些實施方式中，環A係吡唑基。在一些實施方式中，環A係4-吡唑基。
在具有式(I’)或(I)之化合物的一些實施方式中，環A係選自1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、2-
唑基、4-
唑基、5-
唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-異
唑基、4-異
唑基、5-異
唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-3-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,3-三
唑-5-基、1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-2-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-4-基、1,2,4-三唑-5-基、1-氧雜-2,3-二唑-4-基、1-氧雜-2,3-二唑-5-基、1-氧雜-2,4-二唑-3-基、1-氧雜-2,4-二唑-5-基、1-氧雜-2,5-二唑-3-基、1-氧雜-2,5-二唑-4-基、1-硫雜-2,3-二唑-4-基、1-硫雜-2,3-二唑-5-基、1-硫雜-2,4-二唑-3-基、1-硫雜-2,4-二唑-5-基、1-硫雜-2,5-二唑-3-基、1-硫雜-2,5-二唑-4-基、1-四唑基、3-四唑基、1H-5-四唑基、3H-5-四唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-苯硫基以及3-苯硫基的5員雜芳基。
在具有式(I’)或(I)之化合物的一些實施方式中，環A係6員雜芳基。在某些實施方式中，環A選自吡啶基、吡
基、嗒
基、嘧啶基以及三
基。在具有式(I’)或(I)之化合物的一些實施方式中，環A係選自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡
基、3-嗒
基、4-嗒
基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、1,2,3-三
-4-基、1,2,3-三
-5-基、1,3,5-三
-2-基、1,2,4-三
-3-基、1,2,4-三
-5-基以及1,2,4-三
-6-基的6員雜芳基。
在一些實施方式中，環A係吡啶基。在其他實施方式中，環A係苯基或6員雜芳基。在其他實施方式中，環A係苯基或吡啶基。
在一些實施方式中，環A係
、
、
、
、
、
、
、
或
，其各自視
情況被1或2個如在此所定義的R12取代基取代。
在一些實施方式中，環A係被如在此所定義的R12取代的
在一些實施方式中，環A係視情況被R12取代的
。
在一些實施方式中，環A係
。
在一些實施方式中，環A係視情況被R12取代的
。
在一些實施方式中，環A係
。
在具有式(I’)之化合物的一些實施方式中，R13係H、CN、NRc4Rd4、OR1或-C(O)NHRe，其中R1係C1-3烷基或C1-3鹵代烷基並且R14係H、CN、NRc4Rd4、OR4或-C(O)NHRg，其中R4係C1-3烷基或C1-3鹵代烷基。在其他實施方式中，R13係OR1並且R14係OR4。在其他實施方式中，R13係-C(O)NHRe並且R14係OR4。在其他實施方式中，R13和R14各自係OCH3。在其他實施方式中，R13係-C(O)NHRe並且R14係OR4。在一些實施方式中，R13和R14各自獨立地選自C1-4烷基-NHC(O)-和OCH3。在一個實施方式中，R13係-C(O)NHC1-6烷基並且R14係OR4。在另一個實施方式中，R13係-C(O)NHC1-6烷基並且R14係OCH3。在另一個實施方式中，R13係-C(O)NHCH3並且R14係OCH3。在一些實施方式中，R13係H並且R14係CN、NRc4Rd4、OR4或-C(O)NHRg。
在具有式(I’)或(I)之化合物的一些實施方式中，R2和R5各自獨立地是H、鹵素、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、CN或C1-3烷氧基。
在其他實施方式中，R2和R5各自獨立地是鹵素。在一些情況下，R2和R5係鹵素。在一個較佳的實施方式中，R2和R5係F。
在具有式(I’)或(I)之化合物的一些實施方式中，R1和R4各自獨立地是C1-3烷基或C1-3鹵代烷基。在一些情況下，R1和R4各自獨立地是C1-3烷基。在其他情況下，R1和R4各自獨立地是甲基、乙基、丙基、CF3、CF2H或CFH2。在一個較佳的實施方式中，R1和R4係CH3。
在具有式(I’)或(I)之化合物的一些實施方式中，R3係H、鹵素、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、CN或C1-3烷氧基。在一些情況下，R3係H、F、Cl、C1-3烷基、CF3、CF3O、CFH2、CHF2、OCFH2或OCHF2。在一個較佳的實施方式中，R3係H。
在具有式(I’)或(I)之化合物的一些實施方式中，R10和R11各自獨立地是C1-6烷基。在一些情況下，R10和R11係甲基。在一些實施方式中，R10和R11連同它們附接的碳原子一起形成5員、4員、5員、6員或7員環烷基基團，該環烷基基團視情況被1或2個獨立選擇的R10A基團取代。在一些情況下，R10和R11連同它們附接的碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，其各自視情況被從1-3個R10A基團取代。在一個較佳的實施方式中，R10和R11連同它們附接的碳原子一起形成視情況被1或2個獨立選擇的R10A基團取代的環丙基。在一些實施方式中，R10和R11係H。在某些實施方式中，R10和R11各自獨立地選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基以及C1-6鹵代烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自視情況被1、2或3個獨立地選自R10A的取代基取代。
在具有式(I’)或(I)之化合物的一些實施方式中，R10和R11連同它們附接的碳原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基基團，該雜環烷基基團視情況被1或2個獨立選擇的R10A基團取代。在一些情況下，R10和R11連同它們附接的碳原子一起形成2-氧雜環丁烷基、2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫哌喃基、3-四氫哌喃基、4-四氫哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、3,4-二氫-2H-哌喃基、1-氮雜環丁烷基、2-氮雜環丁烷基、3-氮雜環丁烷基、1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌
基、2-哌
基、4-
啉基、3-
啉基或2-
啉基、1-氮雜環庚烷基、2-氮雜環庚烷基、3-氮雜環庚烷基、4-氮雜環庚烷基、2-氧雜環庚烷基、3-氧雜環庚烷基或4-氧雜環庚烷基，其各自視情況被1或2個獨立選擇的R10A取代。
在一些實施方式中，R10A係鹵素、CN、C1-6烷基、C3-6環烷基、-C(O)Rb4或-C(O)ORb4；或者附接至R7的芳基或雜芳基環的相鄰環原子上的兩個R10A取代基視情況被連同它們附接的原子一起形成具有1-2個獨立地選自O、N和S的雜原子作為環成員的5員至6員雜環烷基環，其中該氮和硫原子各自視情況被氧化。
在一些實施方式中，R10A係F、Cl、CH3、C1-6烷基、CN、-C(O)C1-4烷基或-C(O)OC1-4烷基；或者附接至R7的芳基或雜芳基環的相鄰環原子上的兩個R10A取代基視情況被連同它們附接的原子一起形成四氫呋喃、四氫哌喃、1,4-二
、
啉、四氫噻喃或四氫噻吩環，其各自視情況被1或2個R19取代基取代。
在一些實施方式中，R10A係F、CH3、CN、-C(O)CH3或環丙基。
在一些實施方式中，R10和R11連同它們附接的碳原子一起形成環丙基。
在具有式(I’)或(I)之化合物的一些實施方式中，X1係-CR10R11-或-NR7-。在一個實施方式中，X1係-CR10R11-。在另一個實施方式中，X1係-NR7-。在一些情況下，X1係CH2或NH。
在具有式(I’)或(I)之化合物的一些實施方式中，X1係NR7，其中R7係C1-6烷基、苯基、苄基、C3-6環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基-、4員至10員雜環烷基、(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-、5員至10員雜芳基或(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-，其各自視情況被1、2或3個獨立選擇的R10A取代基取代；或者附接至R7的芳基或雜芳基環的相鄰環原子上的兩個R10A取代基連同它們附接的原子一起形成稠合的C5-6環烷基環或稠合的具有1-2個獨立地選自O、N和S的雜原子作為環成員的5員至6員雜環烷基環，其中該氮和硫原子各自視情況被氧化；並且其中該稠合的C5-6環烷基環或稠合的5員至6員雜環烷基中的一或兩個環原子視情況被羰基基團替換，並且該稠合的C5-6環烷基環或稠合的5員至6員雜環烷基視情況被1或2個獨立選擇的R19基團取代。在一些情況下，R10A係鹵素、CN、C1-6烷基、C3-6環烷基、-C(O)Rb4或-C(O)ORb4；或者附接至R7的芳基或雜芳基環的相鄰環原子上的兩個R10A取代基連同它們附接的原子一起形成具有1-2個獨立地選自O、N和S的雜原子作為環成員的5員至6員雜環烷基環，其中該氮和硫原子各自視情況被氧化。在其他情況下，R10A係F、Cl、CH3、C1-6烷基、CN、-C(O)C1-4烷基或-C(O)OC1-4烷基；或者附接至R7的芳基或雜芳基環的相鄰環原子上
的兩個R10A取代基連同它們附接的原子一起形成四氫呋喃、四氫哌喃、1,4-二
、
啉、四氫噻喃或四氫噻吩環，其各自視情況被1或2個R19取代基取代。
在具有式(I’)或(I)之化合物的一些實施方式中，X1係NR7，其中R7係C1-6烷基、環丙基甲基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、4-氟苄基、(3-甲基異
唑-5-基)甲基、(5-環丙基異
唑-3-基)甲基、4-氟苯基、(1-乙基吡唑-4-基)甲基、1-乙醯基哌啶-4-基、2,3-二氫-1,4-苯並二
-6-基甲基、1-三級丁氧基羰基哌啶-4-基、4-氰基苯基、4-嘧啶基、2-嘧啶基、5-嘧啶基、1-甲基吡唑-3-基、(1,5-二甲基吡唑-4-基)甲基或(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)甲基。
在具有式(I’)或(I)之化合物的一些實施方式中，X2係N或CR6。在其他實施方式中，X2係N或CH。在一個較佳的實施方式中，X2係N。在另一個較佳的實施方式中，X2係CH。
在具有式(I’)或(I)之化合物的一些實施方式中，每個R12獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、ORa、SRa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NRaRa、NRaORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra以及S(O)2NRaRa，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4
烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-以及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況被1、2或3個Rb取代基取代。
在一些實施方式中，每個R12獨立地選自F、Cl、CN、CH3、CH2CH3、NH2、OCH3、-C(O)NH(C1-4烷基)、NHC(O)CH3、NHS(O)2CH3、NHS(O)2Ra、C(O)Ra、-CH2C(O)Ra、-CH2CH2Ra、
啉代磺醯基、咪唑基、4-
啉基、(3-氰基吡咯啶-1-基)甲基、2-氰基丙-2-基、1-氰基環丁基、1-氰基環丙基、苄基、吡啶基甲基、1,1-二側氧基硫雜環戊烷-3-基、1-甲基磺醯基氮雜環丁烷-3-基、1-乙醯基-3-(氰基甲基)氮雜環丁烷-3-基以及-CH2-(4-
啉基)，其中Ra係4-
啉基。
在一些實施方式中，每個R12獨立地選自F、Cl、CN、CH3、CH2CH3、NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、NHC(O)CH3、NHS(O)2CH3、C(O)Ra、-CH2C(O)Ra、-CH2CH2Ra、
啉代磺醯基、咪唑基、4-
啉基、(3-氰基吡咯啶-1-基)甲基、2-氰基丙-2-基、1-氰基環丁基、吡啶基甲基、1,1-二側氧基硫雜環戊烷-3-基、1-乙醯基-3-(氰基甲基)氮雜環丁烷-3-基以及-CH2-(4-
啉基)，其中Ra係4-
啉基。
在具有式(I’)或(I)之化合物的一些實施方式中，每個R12獨立地係NH2、CH3、F、CN、1-哌啶基、1-哌
基或4-
啉基。
在一些實施方式中，每個R12獨立地選自-NH2、-NHOH、-NHORa、-NHRa、-NHC(O)Ra、-NHC(O)NHRa、-NHS(O)2Ra、-C(O)Ra、-S(O)2Ra、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、鹵素、CN、C3-6環烷基、苯基-C1-4烷基、5-6員雜芳基、5員至6員雜芳基-C1-4烷基、4員至6員雜環烷基以及(4-10員雜環烷
基)-C1-4烷基-，其中該C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基-C1-4烷基、5-6員雜芳基、4員至6員雜環烷基以及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-視情況被從1-3個Rb取代；並且C1-6烷氧基或C1-4鹵代烷氧基視情況被1-3個Rd取代。
在一些實施方式中，每個R12獨立地是F、Cl、CN、CH3、NH2、OCH3、NHS(O)2Ra、C(O)Ra、-CH2C(O)Ra、咪唑基、4-
啉基、-CH2-(4-
啉基)、(3-氰基吡咯啶-1-基)甲基、1-氰基-1-甲基-乙基、1-氰基環丁基、1-氰基環丙基、苄基、1,1-二側氧基硫雜環戊烷-3-基、1-甲基磺醯基氮雜環丁烷-3-基、1-乙醯基-3-(氰基甲基)氮雜環丁烷-3-基以及-CH2-(4-
啉基)，其中Ra係4-
啉基。
在一些實施方式中，每個R12獨立地是F、Cl、CN、CH3、NH2、OCH3、NHS(O)2Ra、C(O)Ra、咪唑基、4-
啉基以及-CH2-(4-
啉基)，其中Ra係4-
啉基。
在一些實施方式中，R12係H、甲基、乙基、CN、氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基環丁基、3-
啉代丙基、1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基、(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)乙基、(4-甲氧基哌啶-1-基)乙基、2-
啉代乙基、2-
啉代-2-側氧基乙基、二甲基胺基、(3-甲氧基吡咯啶-1-基)乙基、(1,1-二氧化-1,2-硫代
啉-3-基)甲基、1-甲基吡咯啶-3-基、(二甲基胺基)乙基、2-(哌啶-4-基)乙基、(1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)甲基、(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基、1-乙醯基吡咯啶-3-基、(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基、乙基胺甲醯基、環丙基胺甲醯基、(2-羥基乙基)胺甲醯基、丙基胺甲醯基、異丙基胺甲醯基、1-氰基環丙基、胺甲醯基、
啉代、1-氰基甲基
吡咯啶-1-基或吡啶-3-基甲基。
在一些實施方式中，下標n係0、1或2。在一些實施方式中，下標n係0。在一些實施方式中，下標n係1。在另一個實施方式中，下標n係2。在另一個實施方式中，下標n係3。
在一些實施方式中：環A係苯基或6員雜芳基環；R10和R11係C1-6烷基；可替代地，R10和R11連同它們附接的碳原子一起形成5員、4員、5員、6員或7員環烷基基團，該環烷基基團視情況被1或2個獨立選擇的R10A基團取代。
每個R12獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、NRaRa、NRaORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)2Ra以及S(O)2NRaRa，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-以及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況被1-3個獨立選擇的Rb取代基取代；每個Rb獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、CN、NO2、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、
NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc以及S(O)2NRcRc；並且每個Rc獨立地選自H和C1-6烷基；並且下標n係0、1、2或3。
在一些實施方式中：X1係CR10R11；X2係CH；環A係苯基或6員雜芳基環；R10和R11係C1-6烷基；可替代地，R10和R11連同它們附接的碳原子一起形成5員、4員、5員、6員或7員環烷基基團，該環烷基基團視情況被1或2個獨立選擇的R10A基團取代。
每個R12獨立地選自鹵素、CN、NRaRa、NRaORa、NHC(O)Ra、NHS(O)2Ra、C(O)Ra、S(O)2Ra、ORa、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、5-6員雜芳基以及4員至6員雜環烷基，其中所述C1-6烷基、5-6員雜芳基或4員至6員雜環烷基視情況被從1-3個Rb取代；每個Rb獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、CN、NO2、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc以及
S(O)2NRcRc；每個Rc獨立地選自H和C1-6烷基；並且下標n係0、1、2或3。
在一些實施方式中：X1係CR10R11；X2係CH；環A係苯基或吡啶基；R10和R11係C1-6烷基；可替代地，R10和R11連同它們附接的碳原子一起形成5員、4員、5員、6員或7員環烷基基團，該環烷基基團視情況被1或2個獨立選擇的R10A基團取代；每個R12獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基、(4-6員雜環烷基)-C1-2烷基-、CN、ORa、C(O)Ra、NRaRa、NRaS(O)2Ra以及S(O)2Ra；每個Ra獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵代烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基；並且下標n係0、1、2或3。
在一些實施方式中，當環A係5-6員雜芳基環時，則環A藉由碳原子連接至由波浪線指示的點處的以下部分：
在一些實施方式中，具有式(I’)或(I)之化合物具有子式(Ia)：
或其藥學上可接受的鹽，其中變數環A、R1、R2、R3、R4、R5、R10、R11、R12、X2以及n係如在具有式(I’)或(I)之化合物的任何實施方式中所定義的。
在具有式(Ia)之化合物的一些實施方式中：環A係C6-10芳基或具有碳和1至4個選自O、N和S的雜原子作為環成員的5員至6員雜芳基；每個R12獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳
基)-C1-4烷基-、(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NRaRa、NRaORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(=NRa)Ra、C(=NRa)NRaRa、NRaC(=NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra以及S(O)2NRaRa，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-以及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況被1、2、3或4個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、CN、NO2、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(=NRc)NRcRc、NRcC(=NRc)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc以及S(O)2NRcRc的Rb取代基取代；或者環A上的兩個相鄰R12取代基連同它們附接的原子一起形成稠合的5員或6員環烷基環、5員至6員雜環烷基環、苯基或5員至6員雜芳基環，其中該雜環烷基或雜芳基具有1-2個選自O、N和S的雜原子作為環成員；每個Ra獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-以及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-以及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-視情況被1、2、3、4
或5個獨立地選自C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、鹵素、CN、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(=NRe)NReRe、NReC(=NRe)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe以及S(O)2NReRe的Rd取代基取代；每個Rc獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-以及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-以及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-視情況被1、2、3、4或5個獨立地選自C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、鹵素、CN、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(=NRg)NRgRg、NRgC(=NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg以及S(O)2NRgRg的Rf取代基取代；或者附接至同一N原子的任何兩個Ra連同它們附接的N原子一起形成視情況被1、2或3個獨立地選自C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、C1-6鹵代烷基、鹵素、CN、ORi、SRi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(=NRi)NRiRi、NRiC(=NRi)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、
NRiS(O)2NRiRi以及S(O)2NRiRi的Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基基團，其中所述C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基以及5-6員雜芳基視情況被1、2或3個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、CN、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORi、C(=NRk)NRkRk、NRkC(=NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk以及S(O)2NRkRk的Rj取代基取代；或者附接至同一N原子的任何兩個Rc連同它們附接的N原子一起形成視情況被1、2或3個獨立選擇的Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基基團；或者任何兩個Re取代基連同它們附接的氮原子一起形成視情況被1、2或3個獨立選擇的Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基基團；或者附接至同一N原子的任何兩個Rg取代基連同它們附接的N原子一起形成視情況被1、2或3個獨立選擇的Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基基團；或者附接至同一N原子的任何兩個Ri取代基連同它們附接的N原子一起形成視情況被1、2或3個獨立選擇的Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基基團；每個Re、Rg、Ri或Rk獨立地選自H、C1-4烷基、C6-10芳基、C1-4鹵代烷基、C2-4烯基以及C2-4炔基，其中該C1-4烷基、C6-10芳基、C2-4
烯基或C2-4炔基視情況被1、2或3個獨立地選自OH、CN、胺基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4鹵代烷基以及C1-4鹵代烷氧基的取代基取代；X2係N或CR6；R1係C1-3烷基或C1-3鹵代烷基；R2係H、鹵素、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、CN或C1-3烷氧基；R3係H、鹵素、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、CN或C1-3烷氧基；R4係C1-3烷基或C1-3鹵代烷基；R5係H、鹵素、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、CN或C1-3烷氧基；R6係H、鹵素、CN、ORa4、SRa4、C(O)NRc4Rd4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、苯基、C3-6環烷基、具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-6員雜芳基部分以及具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的4-7員雜環烷基部分；其中R6的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-6環烷基、5-6員雜芳基以及4-7員雜環烷基基團各自視情況被1、2或3個獨立地選自R10A的取代基取代；R10選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-10員雜芳基部分以及具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O
和S的雜原子的4-10員雜環烷基部分；其中R10的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基以及4-10員雜環烷基基團各自視情況被1、2、3或4個R10A取代；每個R10A獨立地選自鹵素、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、苯基、C3-6環烷基、具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-6員雜芳基部分以及具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的4-7員雜環烷基部分；其中R10A的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-6環烷基、5-6員雜芳基以及4-7員雜環烷基基團各自視情況被1、2或3個獨立地選自R19的取代基取代；每個Ra4、Rb4、Rc4以及Rd4獨立地選自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、苯基、C3-6環烷基、具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-6員雜芳基部分以及具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的4-7員雜環烷基部分；其中Ra4、Rb4、Rc4以及Rd4的所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、C3-6環烷基、5-6員雜芳基以及4-7員雜環烷基基團各自視情況被1、2或3個獨立地選自R19的取代基取代；可替代地，Rc4和Rd4連同它們附接的氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基基團，該雜環烷基基團視情況被1、2或3個
獨立地選自R19的取代基取代；每個Re4獨立地是H或C1-4烷基；R11選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基以及C1-6鹵代烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自視情況被1、2或3個獨立地選自R19的取代基取代；可替代地，R10和R11連同它們附接的碳原子一起形成5員、4員、5員、6員或7員環烷基基團或者4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基基團；其中所述5員、4員、5員、6員或7員環烷基基團以及4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基基團各自視情況被1、2、3或4個R10A取代；每個R19獨立地選自鹵素、CN、NO2、ORa9、SRa9、C(O)Rb9、C(O)NRc9Rd9、C(O)ORa9、OC(O)Rb9、OC(O)NRc9Rd9、NRc9Rd9、NRc9C(O)Rb9、NRc9C(O)ORa9、NRc9C(O)NRc9Rd9、NRc9S(O)Rb9、NRc9S(O)2Rb9、NRc9S(O)2NRc9Rd9、S(O)Rb9、S(O)NRc9Rd9、S(O)2Rb9、S(O)2NRc9Rd9、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基以及C1-4鹵代烷基；每個Ra9、Rc9和Rd9獨立地選自H和C1-4烷基；每個Rb9獨立地是C1-4烷基；並且作為整數的n係0、1、2或3。在一些實施方式中，具有式(Ia)之化合物對FGFR4酶或其任何突變體具有選擇性抑制活性。在其他實施方式中，具有式(Ia)之化合物對FGFR3酶或其任何突變體具有選擇性抑制活性。在其他實施方式中，具有式(Ia)之化合物
對FGFR3和FGFR4兩種酶或其任何突變體具有選擇性抑制活性。
在一些實施方式中，具有式(I’)或(I)之化合物具有子式(Ib)：
或其藥學上可接受的鹽，其中變數環A、R1、R2、R3、R4、R5,R7、R12、X2以及n係如在具有式(I’)或(I)之化合物的任何實施方式中所定義的。在一些實施方式中，R7係H、鹵素、CN或C1-6烷基。在一個實施方式中，R7係H或C1-6烷基。
在一些實施方式中，具有式(I’)或(I)之化合物具有子式(Ic)：
或其藥學上可接受的鹽，其中變數R1、R2、R3、R4、R5、R10、R11、R12、X2以及n係如在具有式(I’)或(I)之化合物的任何實
施方式中所定義的。
在一些實施方式中，R2係F或Cl；R5係F或Cl；R10選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-10員雜芳基部分以及具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的4-10員雜環烷基部分；其中R10的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基以及4-10員雜環烷基基團各自視情況被1、2、3或4個R10A取代；每個R10A獨立地選自鹵素、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、苯基、C3-6環烷基、具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-6員雜芳基部分以及具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的4-7員雜環烷基部分；其中R10a的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-6環烷基、5-6員雜芳基以及4-7員雜環烷基基團各自視情況被1、2或3個獨立地選自R19的取代基取代；每個Ra4、Rb4、Rc4以及Rd4獨立地選自H、C1-4烷基、C2-4烯基、
C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、苯基、C3-6環烷基、具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-6員雜芳基部分以及具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的4-7員雜環烷基部分；其中Ra4、Rb4、Rc4以及Rd4的所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、C3-6環烷基、5-6員雜芳基以及4-7員雜環烷基基團各自視情況被1、2或3個獨立地選自R19的取代基取代；可替代地，Rc4和Rd4連同它們附接的氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基基團，該基團視情況被1、2或3個獨立地選自R19的取代基s取代；Re4係H或C1-4烷基；R11選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基以及C1-6鹵代烷基；可替代地，R10和R11連同它們附接的碳原子一起形成5員、4員、5員、6員或7員環烷基基團或者4員、5員、6員或7員雜環烷基基團；其中所述5員、4員、5員、6員或7員環烷基基團以及4員、5員、6員或7員雜環烷基基團各自視情況被1、2、3或4個R10A取代；每個R19獨立地選自鹵素、CN、NO2、ORa9、SRa9、C(O)Rb9、C(O)NRc9Rd9、C(O)ORa9、OC(O)Rb9、OC(O)NRc9Rd9、NRc9Rd9、NRc9C(O)Rb9、NRc9C(O)ORa9、NRc9C(O)NRc9Rd9、NRc9S(O)Rb9、NRc9S(O)2Rb9、NRc9S(O)2NRc9Rd9、S(O)Rb9、S(O)NRc9Rd9、S(O)2Rb9、S(O)2NRc9Rd9、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，C3-6環烷基以及C1-4鹵代烷基；其中C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基以及C1-4鹵代烷基各自進一步視情況被1或2個獨立地選自H、
鹵素、CN、NO2、ORq、SRq、C(O)Rq、C(O)NRqRq、C(O)ORq、OC(O)Rq、OC(O)NRqRq、NRqRq、NRqC(O)Rq、NRqC(O)ORq、NRqC(O)NRqRq、NRqS(O)Rq、NRqS(O)2Rq、NRqS(O)2NRqRq、S(O)Rq、S(O)NRqRq、S(O)2Rq、S(O)2NRqRq、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基以及C1-4鹵代烷基的R20取代基取代，其中每個Rq獨立地是H或C1-4烷基每個Ra9、Rc9和Rd9獨立地選自H和C1-4烷基；並且Rb9係C1-4烷基。
在一些實施方式中，X2係N。
在一些實施方式中，X2係CR6。
在一些實施方式中，R6係H、鹵素、CN或C1-6烷基。在一些實施方式中，R6係H。
在一些實施方式中，R6係C1-6烷基。在一些實施方式中，R6係甲基。在一些實施方式中，R6係鹵素。在一些實施方式中，R6係CN。
在一些實施方式中，R1係C1-3烷基。在一些實施方式中，R1係甲基。
在一些實施方式中，R2係鹵素。在一些實施方式中，R2係氟。
在一些實施方式中，R2係氯。
在一些實施方式中，R3係H。
在一些實施方式中，R4係C1-3烷基。在一些實施方式中，R4係
甲基。
在一些實施方式中，R5係鹵素。在一些實施方式中，R5係氟。在一些實施方式中，R5係氯。
在一些實施方式中，R2係氟並且R5係氟。在一些實施方式中，R2係氯並且R5係氯。
在一些實施方式中，R1係C1-3烷基；R2係鹵素；R3係H；R4係C1-3烷基；並且R5係鹵素。
在一些實施方式中，R1係C1-3烷基；R2係F；R3係H；R4係C1-3烷基；並且R5係F。
在一些實施方式中，R1係甲基；R2係F；R3係H；R4係甲基；並且R5係F。
在一些實施方式中，R1係C1-3烷基；R2係Cl；R3係H；R4係C1-3烷基；並且R5係Cl。
在一些實施方式中，R1係甲基；R2係Cl；R3係H；R4係甲基；並且R5係Cl。
在一些實施方式中，R10係C1-6烷基。在一些實施方式中，R10係甲基。
在一些實施方式中，R11係C1-6烷基。在一些實施方式中，R11係甲基。
在一些實施方式中，R10和R11各自是C1-6烷基。在一些實施方式中，R10和R11各自是甲基。
在一些實施方式中，R10和R11連同它們附接的碳原子一起形成5員、4員、5員、6員或7員環烷基基團。在一些實施方式中，R10和R11連同它們附接的碳原子一起形成5員、4員、5員或6員環烷基基團。在一些實施方式中，R10和R11連同它們附接的碳原子一起形成5員、4員或5員環烷基基團。
在一些實施方式中，R10和R11連同它們附接的碳原子一起形成環丙基基團。在一些實施方式中，R10和R11連同它們附接的碳原子一起形成環丁基基團。在一些實施方式中，R10和R11連同它們附接的碳原子一起形成環戊基基團。在一些實施方式中，R10和R11連同它們附接的碳原子一起形成環己基基團。在一些實施方式中，R10和R11連同它們附接的碳原子一起形成環庚基基團。
在一些實施方式中，R10和R11連同它們附接的碳原子一起形成視情況被1或2個R10A取代的環丙基基團。在一些實施方式中，R10和R11連同它們附接的碳原子一起形成視情況被1或2個R10A取代的環丁基基團。在一些實施方式中，R10和R11連同它們附接的碳原子一起形成視情況被1或2個R10A取代的環戊基基團。在一些實施方式中，R10和R11連同它們附接的碳原子一起形成視情況被1或2個R10A取代的環己基基團。
在一些實施方式中，R10和R11連同它們附接的碳原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基基團。
在一些實施方式中，R10和R11連同它們附接的碳原子一起形成四氫哌喃基基團、四氫呋喃基基團、四氫噻吩基團、吡咯啶基基團或哌啶基基團。在一些實施方式中，R10和R11連同它們附接的碳
原子一起形成四氫哌喃基基團。在一些實施方式中，R10和R11連同它們附接的碳原子一起形成視情況被1或2個R10A取代的四氫哌喃基基團。在一些實施方式中，R10和R11連同它們附接的碳原子一起形成四氫呋喃基基團。在一些實施方式中，R10和R11連同它們附接的碳原子一起形成視情況被R10A取代的四氫呋喃基基團。在一些實施方式中，R10和R11連同它們附接的碳原子一起形成氮雜環丁烷基基團。在一些實施方式中，R10和R11連同它們附接的碳原子一起形成視情況被R10A取代的氮雜環丁烷基基團。
在一些實施方式中，具有式(I’)、(I)或(Ia)之化合物具有子式(Id)：
或其藥學上可接受的鹽，其中X2、R1、R2、R3、R4、R5、R10、R11、R12以及n係如在如在此所述的式(I’)或(I)的任何實施方式中所定義的。
在一些實施方式中，具有式(I’)、(I)或(Ia)之化合物具有子式(Ie)：
或其藥學上可接受的鹽，其中環A、R2、R3、R5、R10、R11、R12、X2以及n係如在如在此所述的式(I’)或(I)的任何實施方式中所定義的。
在一些實施方式中，具有式(I’)、(I)、(Ia)或(Ie)之化合物具有子式(If)：
或其藥學上可接受的鹽，其中環A、R3、R10、R11、R12、X2以及n係如在具有如在此所述的式(I’)或(I)之化合物的任何實施方式中所定義的。
在一些實施方式中，具有式(I’)、(I)、(Ie)或(If)之化合物具有子式(Ig)：
或其藥學上可接受的鹽，其中環A、R10、R11、X、R12以及n係如在具有如在此所述的式(I’)或(I)之化合物的任何實施方式中所定義的。在具有式(Ie)之化合物的一些實施方式中，X2係N。在其他實施方式中，X2係CH。在一個實施方式中，環A係苯基。在另一個實施方式中，環A係選自1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、2-
唑基、4-
唑基、5-
唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-異
唑基、4-異
唑基、5-異
唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-3-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-2-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-4-基、1,2,4-三唑-5-基、1-氧雜-2,3-二唑-4-基、1-氧雜-2,3-二唑-5-基、1-氧雜-2,4-二唑-3-基、1-氧雜-2,4-二唑-5-基、1-氧雜-2,5-二唑-3-基、1-氧雜-2,5-二唑-4-基、1-硫雜-2,3-二唑-4-基、1-硫雜-2,3-二唑-5-基、1-硫雜-2,4-二唑-3-基、1-硫雜-2,4-二唑-5-基、1-硫雜-2,5-二唑-3-基、1-硫雜-2,5-二唑-4-基、1-四唑基、3-四唑基、1H-5-四唑基、3H-5-四唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-苯硫基或3-苯硫基的5員雜芳基。在其他實施方式中，環A係2-
吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。在具有式(Ie)之化合物的一些實施方式中，每個R12獨立地選自NH2、CH3、F、CN、1-哌啶基、甲基胺甲醯基、1-哌
基或4-
啉基。在一個實施方式中，下標n係0。在一個實施方式中，下標n係1。在另一個實施方式中，下標n係2。在另一個實施方式中，下標n係3。
在一些實施方式中，具有式(I’)或(I)之化合物具有子式(Ih)：
變數X1、環A、R12以及n係如在具有如在此所述的式(I’)或(I)之化合物的任何實施方式中所定義的。在某些情況下，X1係-CR10R11-或-NR7-。在一些情況下，X1係-CR10R11-，其中R10和R11一起形成C3-6環烷基環。在一個實施方式中，R10和R11一起形成環丙基環。在其他情況下，X1係-NR7-。在一個實施方式中，R7係C1-6烷基。在一個實施方式中，R7係乙基。在一些情況下，環A係苯基或3-吡啶基。在一種情況下，環A係4-吡唑基。
在一些實施方式中，具有式(I’)之化合物具有子式(Ij)：
變數R13、R14、X1、環A、R12以及n係如在具有如在此所述的式(I’)或(I)之化合物的任何實施方式中所定義的。在一些情況下，R13係-C(O)NHC1-6烷基並且R14係OCH3。在某些情況下，X1係-CR10R11-或-NR7-。在一些情況下，X1係-CR10R11-，其中R10和R11一起形成C3-6環烷基環。在一個實施方式中，R10和R11一起形成環丙基環。在其他情況下，X1係-NR7-。
應進一步理解，為清楚起見而描述於分開實施方式的背景下的本發明的某些特徵還可以按組合形式提供於單個實施方式中。相反，為簡潔起見而描述於單個實施方式的背景下的本發明的不同特徵也可以分開地或以任何合適的子組合形式提供。
在本說明書的各個位置，本發明化合物的取代基以組或以範圍揭露。明確地預期本發明包括此類組和範圍的各成員及其每一單獨子組合。例如，明確地預期術語“C1-6烷基”單獨地揭露甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基以及C6烷基。
在本說明書的各個位置，描述了各種芳基、雜芳基、環烷基以
及雜環烷基環。除非另外說明，只要化合價允許，該等環可以在任何環成員處附接至分子的剩餘部分。例如，術語“吡啶環”或“吡啶基”可以指吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基環。
術語“n元”(其中n係整數)典型地描述了成環原子的數目為n的部分中的成環原子的數目。例如，哌啶基係6員雜環烷基環的實例，吡唑基係5員雜芳基環的實例，吡啶基係6員雜芳基環的實例，並且1,2,3,4-四氫-萘係10員環烷基基團的實例。
對於變數出現一次以上的本發明的化合物，每一變數都可以是獨立地選自限定該變數的組的不同部分。例如，在某一結構被描述為具有兩個同時存在於同一化合物上的R基團的情況下，這兩個R基團可以表示獨立地選自針對R而定義的組的不同部分。
如在此所使用的，短語“視情況被取代”意指未被取代或被取代。
如在此所使用的，術語“被取代”意指氫原子被非氫基團替換。應當理解給定原子處的取代受化合價限制。
如在此所使用的，與化學基團組合使用的術語“Ci-j”(其中i和j係整數)指明該化學基團中的碳原子的數目範圍，其中i-j限定該範圍。例如，C1-6烷基係指具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基基團。
如在此所使用的，單獨或與其他術語組合使用的術語“烷基”係指可以是直鏈或支鏈的飽和烴基。在一些實施方式中，烷基基團包含1至6、1至4或1至3個碳原子。烷基部分的實例包括但不限
於如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、2-甲基-1-丁基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基等化學基團。在一些實施方式中，烷基基團係甲基、乙基或丙基。
如在此所使用的，單獨或與其他術語組合使用的“烯基”係指具有一個或多個碳-碳雙鍵的烷基基團。在一些實施方式中，烯基部分包含2至6或2至4個碳原子。示例性烯基基團包括但不限於乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、二級丁烯基等。
如在此所使用的，單獨或與其他術語組合使用的“炔基”係指具有一個或多個碳-碳三鍵的烷基基團。在一些實施方式中，炔基部分包含2至6或2至4個碳原子。示例性炔基基團包括但不限於乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基等。
如在此所使用的，單獨或與其他術語組合使用的“鹵素(halo)”或“鹵素(halogen)”包括氟、氯、溴以及碘。在一些實施方式中，鹵素係F或Cl。在一些實施方式中，鹵素係F。
如在此所使用的，單獨或與其他術語組合使用的術語“鹵代烷基”係指具有多達全化合價的鹵素原子取代基的烷基基團，該等取代基可以是相同的或不同的。在一些實施方式中，鹵素原子係氟原子。在一些實施方式中，烷基基團具有1至6、1至4或1至3個碳原子。示例性鹵代烷基基團包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5等。
如在此所使用的，單獨或與其他術語組合使用的術語“烷氧
基”係指具有式-O-烷基的基團。在一些實施方式中，烷基基團具有1至6、1至4或1至3個碳原子。示例性烷氧基基團包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和異丙氧基)、三級丁氧基等。在一些實施方式中，烷氧基係甲氧基。
如在此所使用的，單獨或與其他術語組合使用的“鹵代烷氧基”係指具有式-O-(鹵代烷基)的基團。在一些實施方式中，烷基基團具有1至6、1至4或1至3個碳原子。示例性鹵代烷氧基基團係-OCF3。
如在此所使用的，單獨或與其他術語組合使用的“胺基”係指NH2。
如在此所使用的，單獨或與其他術語組合使用的術語“烷基胺基”係指具有式-NH(烷基)的基團。在一些實施方式中，烷基胺基基團具有1至6或1至4個碳原子。示例性烷基胺基基團包括甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基(例如，正丙基胺基和異丙基胺基)等。
如在此所使用的，單獨或與其他術語組合使用的術語“二烷基胺基”係指具有式-N(烷基)2的基團。示例性二烷基胺基基團包括二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基(例如，二(正丙基)胺基和二(異丙基)胺基)等。在一些實施方式中，每個烷基基團獨立地具有1至6或1至4個碳原子。
如在此所使用的，單獨或與其他術語組合使用的術語“烷硫基”係指具有式-S-烷基的基團。在一些實施方式中，烷基基團具有1至6或1至4個碳原子。
如在此所使用的，單獨或與其他術語組合使用的術語“環烷基”係指非芳香族環烴，包括環化的烷基和烯基基團。環烷基基團可以包括單環或多環(例如，具有2、3或4個稠合環、橋接環或螺環)的環系統。在環烷基的定義中還包括具有稠合(即，與其具有共用鍵)至環烷基環的一個或多個芳香族環(例如，芳基或雜芳基環)的部分，例如，環戊烷、環己烯、環己烷等的苯並衍生物，或者環戊烷或環己烷的吡啶並衍生物。環烷基基團的成環碳原子可以視情況被側氧基基取代。環烷基基團還包括環亞烷基。術語“環烷基”還包括橋頭環烷基基團(例如，包含至少一個橋頭碳的非芳香族環烴部分，如金剛烷-1-基)和螺環烷基基團(例如，包含至少兩個稠合在單個碳原子處的環的非芳香烴部分，如螺[2.5]辛烷等)。在一些實施方式中，環烷基基團具有3至10個環成員或3至7個環成員或3至6個環成員。在一些實施方式中，環烷基基團係單環的或雙環的。在一些實施方式中，環烷基基團係單環的。在一些實施方式中，環烷基基團係C3-7單環的環烷基基團。示例性環烷基基團包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降冰片基(norbornyl)、原蒎烷基(norpinyl)、降蒈烷基(norcarnyl)、四氫萘基、八氫萘基、二氫茚基等。在一些實施方式中，環烷基基團係環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
如在此所使用的，單獨或與其他術語組合使用的術語“雜環烷基”係指非芳香環或環系統，該環或環系統可以視情況被包含一個或多個伸烯基或伸炔基基團作為該環結構的一部分，該環或環系統具有至少一個獨立地選自氮、硫、氧和磷的雜原子環成員。
雜環烷基基團可以包括單環或多環(例如，具有2、3或4個稠合環、橋接環或螺環)的環系統。在一些實施方式中，雜環烷基基團係具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫和氧的雜原子的單環的或雙環的基團。在雜環烷基的定義中還包括具有稠合(即，與其具有共用鍵)至非芳香族雜環烷基環的一個或多個芳香族環(例如，芳基或雜芳基環)的部分，例如1,2,3,4-四氫-喹啉等。雜環烷基基團還可以包括橋頭雜環烷基基團(例如，包含至少一個橋頭原子的雜環烷基部分，如氮雜金剛烷-1-基等)和螺雜環烷基基團(例如，包含稠合在單個原子處的至少兩個環的雜環烷基部分，如[1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-N-基]等)。在一些實施方式中，雜環烷基基團具有3至10個成環原子、4至10個成環原子或3至8個成環原子。在一些實施方式中，雜環烷基基團具有1至5個雜原子、1至4個雜原子、1至3個雜原子或1至2個雜原子。雜環烷基基團的一個或多個環中的碳原子或雜原子可以被氧化以形成羰基、N-氧化物或磺醯基基團(或其他氧化鍵)，或者氮原子可以被季銨化。在一些實施方式中，雜環烷基部分係C2-7單環的雜環烷基基團。在一些實施方式中，雜環烷基基團係
啉環、吡咯啶環、哌
環、哌啶環、二氫哌喃環、四氫哌喃環、四氫吡啶、氮雜環丁烷環或四氫呋喃環。
如在此所使用的，單獨或與其他術語組合使用的術語“芳基”係指單環或多環(例如，具有2個稠合環)的芳香烴部分，如但不限於苯基、1-萘基、2-萘基等。在一些實施方式中，芳基基團具有從6至10個碳原子或6個碳原子。在一些實施方式中，芳基基團係單環的或雙環的基團。在一些實施方式中，芳基基團係苯基或萘
基。
如在此所使用的，單獨或與其他術語組合使用的術語“雜芳基”係指具有一個或多個獨立地選自氮、硫和氧的雜原子環成員的單環或多環(例如，具有2或3個稠合環)的芳香烴部分。在一些實施方式中，雜芳基基團係具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫和氧的雜原子的單環的或雙環的基團。示例性雜芳基基團包括但並不限於吡啶基、嘧啶基、吡
基、嗒
基、三
基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、
唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、異
唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯並咪唑基、吲哚啉基、吡咯基、唑基(azolyl)、喹啉基、異喹啉基、苯並異
唑基、咪唑並[1,2-b]噻唑基等。雜芳基基團的一個或多個環中的碳原子或雜原子可以被氧化以形成羰基、N-氧化物或磺醯基基團(或其他氧化鍵)，或者氮原子可以被季銨化，其條件係保留該環的芳香族性質。在一個實施方式中，雜芳基基團係5至10員雜芳基基團。在另一個實施方式中，雜芳基基團係5至6員雜芳基基團。
在此描述的化合物可以是不對稱的(例如，具有一個或多個立體中心)。除非另外指明，所有立體異構物(如鏡像異構物和非鏡像異構物)都被預期。包含不對稱取代碳原子的本發明的化合物可以按光學活性形式或外消旋形式被分離。關於如何從無光學活性起始材料製備光學活性形式的方法在本領域是已知的，如藉由外消旋混合物拆分或藉由立體選擇性合成。烯烴的許多幾何異構
物、C=N雙鍵等也可以存在於在此描述的化合物中，並且在本發明中考慮了所有此類穩定的異構物。描述了本發明的化合物的順式和反式幾何異構物並且它們可以作為異構物的混合物或作為分離的同分異構形式被分離。
可以藉由本領域中已知的方法進行化合物的外消旋混合物拆分。示例性方法包括使用手性拆分酸的分步重結晶，該酸係一種光學活性的成鹽有機酸。用於分步重結晶方法的合適的拆分劑係例如光學活性酸，如D型和L型的酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸。適於分步結晶方法的其他拆分劑包括立體異構純形式的甲基苄胺(例如，S和R形式，或非鏡像異構純形式)、2-苯基甘胺醇、降麻黃鹼、麻黃鹼、N-甲基麻黃鹼、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷等。
還可以藉由在填充有光學活性拆分劑(例如，二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)的柱上洗提來進行外消旋混合物拆分。熟習該項技術者可以確定適合的洗提溶劑組成。
本發明的化合物還包括互變異構形式。互變異構形式起因於單鍵與相鄰雙鍵的交換連同質子的伴隨遷移。互變異構形式包括質子移變互變異構物，它們係具有相同經驗式和總電荷的同分異構質子化態。示例性質子移變互變異構物包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對以及環狀形式，其中質子可以佔據雜環系統的兩個或更多個位置，例如1H-和3H-咪唑，1H-、2H-和4H-1,2,4-三唑，1H-和2H-異吲哚以及1H-和2H-吡唑。互變異構形式可以處於平衡或藉由適當的取代在空間上鎖定為一
種形式。
本發明之化合物還包括出現在中間體或最終化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序數而具有不同質量數的那些原子。例如，氫的同位素包括氚和氘。
如在此所使用的，術語“化合物”意在包括描繪的結構的所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物以及同位素。
所有化合物及其藥學上可接受的鹽可以與其他物質如水和溶劑在一起地被發現(例如，處於水合物和溶劑化物的形式)或可以被分離出來。
在一些實施方式中，本發明的化合物或其鹽基本上被分離。所謂“基本上被分離”意指該化合物至少部分地或基本上被從它形成的或被檢測到的環境中分離出來。部分分離可以包括例如富含本發明的化合物的組成物。基本上分離可以包括按重量計包含至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約97%或至少約99%的本發明的化合物或其鹽的組成物。用於分離化合物及其鹽的方法在本領域是常規的。
在此使用的短語“藥學上可接受的”係指在合理醫學判斷範圍內的那些化合物、材料、組成物和/或劑型，該等係適合用於與人類和動物組織接觸使用而沒有過多的毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理的益處/風險比相稱。
本發明還包括在此描述的化合物的藥學上可接受的鹽。如在此所使用的，“藥學上可接受的鹽”係指所揭露化合物的衍生物，
其中藉由將現存的酸或鹼部分轉化為其鹽形式而對母體化合物進行修飾。藥學上可接受的鹽的實例包括但不限於鹼性殘基如胺的無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基如羧酸的鹼金屬鹽或有機鹽；等等。本發明的藥學上可接受的鹽包括例如從無毒的無機酸或有機酸形成的母體化合物的無毒鹽。本發明的藥學上可接受的鹽可以藉由傳統化學方法從包含鹼性或酸性部分的母體化合物合成。通常，此類鹽可以藉由使該等化合物的游離酸或鹼形式與化學計算量的適當的鹼或酸在水中或在有機溶劑中或者在兩者的混合物中進行反應來製備；通常，非水介質像醚、乙酸乙酯、醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(ACN)係較佳的。合適的鹽的清單見於雷明頓的藥物科學(Remington's Pharmaceutical Sciences)，第17版，馬克出版公司(Mack Publishing Company)，伊斯頓，賓夕法尼亞州，1985，第1418頁以及藥物科學雜誌(Journal of Pharmaceutical Science)，66，2(1977)中，將其各自藉由引用以其全部內容結合在此。
在此可以使用以下縮寫：AcOH(乙酸)；Ac2O(乙酸酐)；aq.(水性)；atm.(大氣壓)；Boc(三級丁氧基羰基)；br(寬)；Cbz(羧基苄基)；calc.(計算的)；d(二重峰)；dd(雙二重峰)；DCM(二氯甲烷)；DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)；DIAD(N,N'-二異丙基疊氮二甲酸酯)；DIPEA(N,N-二異丙基乙胺)；DMF(N,N-二甲基甲醯胺)；Et(乙基)；EtOAc(乙酸乙酯)；g(克)；h(小時)；HATU(N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲鎓)；HCl(鹽酸)；HPLC(高效液相層析)；Hz(赫茲)；J(耦合常數)；LCMS(液相層析-質譜)；m(多重峰)；M(莫耳)；mCPBA
(3-氯過氧苯甲酸)；MgSO4(硫酸鎂)；MS(質譜)；Me(甲基)；MeCN(乙腈)；MeOH(甲醇)；mg(毫克)；min.(分鐘)；mL(毫升)；mmol(毫莫耳)；N(正)；NaHCO3(碳酸氫鈉)；NaOH(氫氧化鈉)；Na2SO4(硫酸鈉)；NH4Cl(氯化銨)；NH4OH(氫氧化銨)；nM(納莫耳)；NMR(核磁共振光譜法)；OTf(三氟甲磺酸鹽/酯)；Pd(鈀)；Ph(苯基)；pM(皮莫耳)；PMB(對甲氧基苄基)，POCl3(磷醯氯)；RP-HPLC(反相高效液相層析)；s(單峰)；t(三重峰或三級)；TBS(三級丁基二甲基矽基)；tert(三級)；tt(三三重峰)；t-Bu(三級丁基)；TFA(三氟乙酸)；THF(四氫呋喃)；μg(微克)；μL(微升)；μM(微莫耳)；wt%(重量百分比)。
如在此所使用的，術語“細胞”係指在體外、離體或在體內的細胞。在一些實施方式中，離體細胞可以是從生物如哺乳動物切離的組織樣品的一部分。在一些實施方式中，體外細胞可以是細胞培養物中的細胞。在一些實施方式中，體內細胞係生活在生物如哺乳動物中的細胞。
如在此所使用的，術語“接觸”係指使體外系統或體內系統中的指示部分在一起。例如，使FGFR4酶與本發明的化合物“接觸”包括向具有FGFR的個體或患者(如人)給予本發明的化合物，以及例如將本發明的化合物引入包含含有FGFR4酶的細胞或純化製劑的樣品中。
如在此所使用的，可互換使用的術語“個體”或“患者”係指任何動物，包括哺乳動物，較佳的是小鼠、大鼠、其他齧齒類動
物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，並且最較佳的是人。
如在此所使用的，短語“治療有效量”係指研究員、獸醫、醫師或其他臨床醫生尋找的在組織、系統、動物、個體或人中引發生物學或醫學反應的活性化合物或藥劑的量。
如在此所使用的，術語“治療(treating)”或“治療(treatment)”係指1)預防該疾病；例如，對傾向於患疾病、病症或障礙但尚未經歷或顯示該疾病的病理學或症狀學的個體的該疾病、病症或障礙進行預防；2)抑制該疾病；例如，抑制正在經歷或顯示疾病、病症或障礙的病理學或症狀學的個體的該疾病、病症或障礙(即，阻止病理學和/或症狀學的進一步發展)，或3)改善該疾病；例如，改善正在經歷或顯示疾病、病症或障礙的病理學或症狀學的個體的該疾病、病症或障礙(即，逆轉病理學和/或症狀學)。
可以使用已知的有機合成技術並且根據各種可能的合成途徑製備本發明的化合物(包括其鹽)。
可以在有機合成領域的技術人員可以容易地選擇的適合的溶劑中進行用於製備本發明的化合物的反應。適合的溶劑在進行反應的溫度(例如，範圍可以從溶劑的凝固溫度至溶劑的沸騰溫度的溫度)下與起始材料(反應物)、中間體或產物可以基本無反應性。給定反應可以在一種溶劑或多於一種溶劑的混合物中進行。
取決於具體反應步驟，技術人員可以針對具體反應步驟選擇適合的溶劑。
本發明化合物的製備可以涉及不同化學基團的保護和去保護。保護和去保護的需要以及適當的保護基團的選擇可以由熟習該項技術者容易地確定。保護基團的化學可以發現於例如T.W.格林(T.W.Greene)和P.G.M.伍茲(P.G.M.Wuts)，有機合成中的保護基團(Protective Groups in Organic Synthesis)，第3版，威利父子公司(Wiley & Sons,Inc.)，紐約(1999)中，將其藉由引用以其全部內容結合在此。
可以根據本領域中已知的任何適合的方法監測反應。例如，可以藉由光譜手段如核磁共振光譜法(例如，1H或13C)、紅外光譜法(例如，可見UV)，或質譜法，或者藉由層析術如高效液相層析(HPLC)或薄層層析監測產物形成。
如在此所使用的，表現“環境溫度”、“室溫”和“r.t.”係如本領域中所理解的，並且通常是指約為進行反應的房間的溫度的溫度(例如，反應溫度)，例如從約20℃至約30℃的溫度。
如在此揭露的化合物可以根據文獻中已知的製備途徑由熟習該項技術者製備。在以下方案中提供了用於製備本發明的化合物的示例性合成方法。
方案1
化合物4的合成概述於方案1中。可以使用DIBAL-H將酯1還原為相應的醛2。用苯胺3對此醛進行還原性胺化可以提供二氯吡啶4。
二氯嘧啶8可以藉由描述於方案2中的方法製備。用POCl3處理5-(羥基甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮可以提供三氯化物6，可以使用NaI將其轉化為碘化物7。化合物7可以在鹼(如iPr2NEt、Cs2CO3或NaH)的存在下與苯胺3偶合，以給出二氯嘧啶8。
方案3
化合物13的合成概述於方案3中。可以將化合物9在THF中用3-氯-3-側氧基丙酸乙酯和NaH處理，以提供醯胺10。內醯胺11可以藉由在DMF中用強鹼(如NaH或Cs2CO3)處理化合物10，並且隨後進行酸(如HCl)介導的脫羧反應來製備。α-取代的內醯胺12可以藉由在DMF或乙腈中用鹼(如NaH或Cs2CO3)處理化合物11，並且隨後添加鹵化物R10X和/或R11X(X係鹵素如Cl、Br或I)而獲得。氯化物12可以在標準鈴木(Suzuki)條件{例如，在鈀催化劑(如但不限於[1,1′-雙(二-環己基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II))和碳酸氫鹽或碳酸鹽鹼的存在下}，或者標準斯蒂萊(Stille)條件[例如，在鈀催化劑(如但不限於Pd(dba)2)的存在下]或標準根岸(Negishi)條件[例如，在鈀催化劑(如但不限於四(三苯基膦)鈀(0))的存在下]下被轉化為化合物13，其中M係硼酸、硼酸酯或經適當取代的金屬(例如，M係B(OH)2、Sn(Bu)3或ZnBr)。
方案4
化合物16可以道循示於方案4中的程序合成。因此，將化合物9首先在鹼(如吡啶)的存在下用三光氣處理，並且然後在另一種(例如DIPEA)的存在下用胺R7NH2處理，以提供脲化合物14。用適當的鹼(例如Cs2CO3)處理之後，發生14的環化以生成環脲15，然後將其轉化為化合物16，其中M係硼酸、硼酸酯或經適當取代的金屬(例如，M係B(OH)2、Sn(Bu)3或ZnBr)。用於產生16的偶合反應可以在標準鈴木條件{例如，在鈀催化劑(如但不限於[1,1′-雙(二-環己基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II))和碳酸氫鹽或碳酸鹽鹼的存在下}，或者標準斯蒂萊條件[例如，在鈀催化劑(如但不限於Pd(dba)2)的存在下]或標準根岸條件[例如，在鈀催化劑(如但不限於四(三苯基膦)鈀(0))的存在下]下發生。
方案5
化合物21可以根據描述於方案5中的合成程序製備。用苯胺17對醛18進行還原性胺化可以提供化合物19。將化合物19在鹼(如三乙胺)的存在下用三光氣處理，以提供脲20。然後可以將化合物20轉化為化合物21，其中M係硼酸、硼酸酯或經適當取代的金屬(例如，M係B(OH)2、Sn(Bu)3或ZnBr)。用於產生21的偶合反應可以在標準鈴木條件{例如，在鈀催化劑(如但不限於[1,1′-雙(二-環己基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II))和碳酸氫鹽或碳酸鹽鹼的存在下}，或者標準斯蒂萊條件[例如，在鈀催化劑(如但不限於Pd(dba)2)的存在下]或標準根岸條件[例如，在鈀催化劑(如但不限於四(三苯基膦)鈀(0))的存在下]下發生。
方案6
化合物21可以使用示於方案6中的替代程序合成。可以使用DIBAL-H將酯1還原為相應的醛2。用苯胺17對此醛進行還原性胺化可以提供化合物22。然後將化合物22轉化為23，其中M係硼酸、硼酸酯或經適當取代的金屬(例如，M係B(OH)2、Sn(Bu)3或ZnBr)。用於產生23的偶合反應可以在標準鈴木條件{例如，在鈀催化劑(如但不限於[1,1′-雙(二-環己基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II))和碳酸氫鹽或碳酸鹽鹼的存在下}，或者標準斯蒂萊條件[例如，在鈀催化劑(如但不限於Pd(dba)2)的存在下]或標準根岸條件[例如，在鈀催化劑(如但不限於四(三苯基膦)鈀(0))的存在下]下發生。化合物23可以在標準條件下{例如，在鈀催化劑(如但不限於(2'-胺基聯苯基-2-基)(氯)[二環己基(2',6'-二異丙氧基聯苯基-2-基)磷烷基]鈀)和鹼(如但不限於碳酸銫或三級丁醇鈉)的存在下}經歷與胺R7NH2的布赫瓦爾德(Buchwald)偶合，然後在鹼(如三乙胺)的存在下用三光氣環化，以提供化合物21。
本揭露的化合物可以抑制FGFR酶的活性。例如，本揭露的化合物可以用於選擇性抑制細胞中或需要對酶進行抑制的個體或患者中的FGFR3和/或FGFR4酶的活性，這係藉由向該細胞、個體或患者給予抑制量的本揭露的化合物。
在一些實施方式中，本揭露的化合物針對酶FGFR4的選擇性超過FGFR1、FGFR2和/或FGFR3中的一種或多種。在一些實施方式中，本揭露的化合物對FGFR4酶具有的選擇性抑制活性超過FGFR1、FGFR2和FGFR3。在一些實施方式中，本揭露的化合物針對酶FGFR4的選擇性超過VEGFR2。在一些實施方式中，該選擇性係2倍或更多、3倍或更多、5倍或更多、10倍或更多、25倍或更多、50倍或更多或100倍或更多。
在一些實施方式中，本揭露的化合物對酶FGFR3具有的選擇性抑制活性超過FGFR1和/或FGFR2和/或FGFR4中的一種或多種。在一些實施方式中，本揭露的化合物針對酶FGFR3的選擇性超過FGFR1和FGFR2。在某些實施方式中，本揭露的化合物針對酶FGFR3的選擇性超過FGFR1。在某些實施方式中，本揭露的化合物針對酶FGFR3的選擇性超過FGFR4。在一些實施方式中，本揭露的化合物針對酶FGFR3的選擇性超過VEGFR2。在一些實施方式中，本揭露的化合物對FGFR3的選擇性超過FGFR1和/或FGFR2和/或FGFR42倍或更多、3倍或更多、5倍或更多、10倍或更多、25倍或更多、50倍或更多或100倍或更多。
作為選擇性FGFR3和/或FGFR4抑制劑，本揭露的化合物在與
FGFR3和/或FGFR4酶或FGFR配位基的異常表現或活性相關的多種疾病的治療中是有用的。抑制FGFR的化合物在提供預防腫瘤生長或誘導腫瘤凋亡之手段(特別是藉由抑制血管生成)中將是有用的。因此預期該等化合物將顯示在治療或預防增生性障礙如癌症中是有用的。具體而言，具有受體酪胺酸激酶的啟動性突變體或受體酪胺酸激酶上調的腫瘤對該等抑制劑可以是特別敏感的。
在某些實施方式中，FGFR4或其突變體的活性被不可逆地抑制。在某些實施方式中，藉由共價修飾FGFR4的Cys 552，FGFR4或其突變體的活性被不可逆地抑制。
在某些實施方式中，本揭露提供了用於治療對其有需要的患者的FGFR4介導的障礙之方法，該方法包括向所述患者給予有效量的根據本發明的化合物或其藥學上可接受的組成物的步驟。
作為選擇性FGFR3抑制劑，本揭露的化合物在與FGFR3酶或FGFR配位基的異常表現或活性相關的多種疾病的治療中是有用的。
在某些實施方式中，本揭露提供了用於治療對其有需要的患者的FGFR3介導的障礙之方法，該方法包括向所述患者給予有效量的根據本發明的化合物或其藥學上可接受的組成物的步驟。
在某些實施方式中，本揭露的化合物在癌症的治療中是有用的。示例性癌症包括膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、小腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、子宮內膜癌、胃癌(gastric cancer)、頭頸癌(例如，喉、下嚥、鼻咽、口咽、唇部和口腔的癌症)、腎
癌、肝癌(例如，肝細胞癌、膽管細胞癌)、肺癌(例如，腺癌、小細胞肺癌和非小細胞肺癌、小細胞癌和非小細胞癌、支氣管癌、支氣管腺瘤、胸膜肺母細胞瘤)、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、子宮癌、食管癌、膽囊癌、胰腺癌(例如外分泌胰腺癌)、胃癌(stomach cancer)、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、皮膚癌(例如，鱗狀細胞癌、卡波西肉瘤、梅克爾(Merkel)細胞皮膚癌)以及腦癌(例如，星狀細胞瘤、神經管胚細胞瘤、室管膜瘤、神經外胚層腫瘤、松果體腫瘤)。
另外的示例性癌症包括造血系統惡性腫瘤，如白血病或淋巴瘤、多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞性淋巴瘤、成人T細胞白血病、B細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、霍奇金或非霍奇金淋巴瘤、骨髓增生性腫瘤(例如，真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症和原發性骨髓纖維化)、瓦登斯特隆巨球蛋白血症、毛細胞淋巴瘤、慢性骨髓性淋巴瘤、急性淋巴母細胞性淋巴瘤、AIDS相關的淋巴瘤以及柏基特淋巴瘤。
可用本揭露的化合物治療的其他癌症包括眼睛腫瘤、神經膠母細胞瘤、黑色素瘤、橫紋肌肉瘤、淋巴肉瘤以及骨肉瘤。本揭露的化合物在腫瘤轉移的抑制中也可以是有用的。
在一些實施方式中，本揭露提供了用於治療對其有需要的患者的肝細胞癌之方法，該方法包括向患者給予具有式(I’)或(I)之化合物或如在此揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽或者包含具有式(I’)或(I)之化合物或如在此揭露的化合物的組成物的步驟。
在一些實施方式中，本揭露提供了用於治療對其有需要的患者的橫紋肌肉瘤、食管癌、乳癌或頭頸癌之方法，該方法包括向該患者給予具有式(I’)或(I)之化合物或如在此揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽或者包含具有式(I’)或(I)之化合物或如在此揭露的化合物的組成物的步驟。
在一些實施方式中，本揭露提供了治療癌症之方法，其中該癌症選自肝細胞癌、乳癌、膀胱癌、結腸直腸癌、黑色素瘤、間皮瘤、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、睾丸癌、甲狀腺癌、鱗狀細胞癌、神經膠母細胞瘤、成神經細胞瘤、子宮癌以及橫紋肌肉瘤。
除了致癌性腫瘤之外，本發明的化合物在骨骼障礙和軟骨細胞障礙的治療中也是有用的，該等骨骼障礙和軟骨細胞障礙包括但不限於軟骨發育不全、軟骨生成減退、侏儒症、致死性軟骨發育不全(TD)(臨床形式TD I和TD II)、阿帕特(Apert)綜合症、克魯宗(Crouzon)綜合症、傑克遜-威斯(Jackson-Weiss)綜合症、比爾-史蒂文生皮膚旋紋綜合症(Beare-Stevenson cutis gyrate syndrome)、斐弗(Pfeiffer)綜合症以及顱縫線封閉過早綜合症。在一些實施方式中，本揭露提供了一種用於治療患有骨骼障礙和軟骨細胞障礙的患者的方法，該骨骼障礙和軟骨細胞障礙包括但不限於軟骨發育不全、軟骨生成減退、侏儒症、致死性軟骨發育不全(TD)(臨床形式TD I和TD II)、阿帕特綜合症、克魯宗症候群、傑克遜-威斯綜合症、比爾-史蒂文生皮膚旋紋綜合症、斐弗綜合症以及顱縫線封閉過早綜合症。該方法包括向對其有需要的患者給予有效量的具有式(I’)或(I)之化合物或如在此揭露的化
合物或其藥學上可接受的鹽或者包含具有式(I’)或(I)之化合物或如在此揭露的化合物的組成物。
本發明的化合物在低磷血症障礙的治療中也可以是有用的，該等低磷血症障礙包括例如X連鎖低磷酸鹽血性佝僂病(X-linked hypophosphatemic rickets)、體染色體隱性低磷酸鹽血性佝僂病(autosomal recessive hypophosphatemic rickets)、體染色體顯性低磷酸鹽血性佝僂病(autosomal dominant hypophosphatemic rickets)以及腫瘤誘發的骨軟化症(tumor-induced osteromalacia)。在一些實施方式中，本揭露提供了用於治療患有低磷血症障礙的患者的方法，該低磷血症障礙包括但不限於X連鎖低磷酸鹽血性佝僂病、體染色體隱性低磷酸鹽血性佝僂病、體染色體顯性低磷酸鹽血性佝僂病以及腫瘤誘發的骨軟化症。該方法包括向對其有需要的患者給予有效量的具有式(I’)或(I)之化合物或如在此揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽或者包含具有式(I’)或(I)之化合物或如在此揭露的化合物的組成物。
本發明的化合物在纖維化疾病的治療中可以是進一步有用的，如在疾病症狀或障礙係由纖維化表徵的情況下。示例性纖維化疾病包括肝硬化、腎小球腎炎、肺纖維化、系統性纖維化、類風濕性關節炎以及傷口癒合。
一種或多種另外的藥劑或治療方法(例如像抗病毒劑、化療劑或其他抗癌劑、免疫增強劑、免疫抑制劑、放射、抗腫瘤和抗病毒疫苗、細胞介素療法(例如，IL2、GM-CSF等)和/或酪胺酸激
酶抑制劑)可以與具有式(I’)或(I)之化合物或如在此所述的化合物組合使用，用於治療FGFR相關的疾病、障礙或病症。可以將該等藥劑與本發明化合物組合為單一劑型，或可以將該等藥劑按獨立劑型同時或順序給予。
被考慮用於與本揭露的化合物組合使用的適合的抗病毒劑可以包括核苷和核苷酸逆轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑以及其他抗病毒藥物。
示例性的適合的NRTI包括齊多夫定(AZT)；去羥肌苷(ddl)；紮西他濱(ddC)；司他夫定(d4T)；拉米夫定(3TC)；阿巴卡韋(1592U89)；阿德福韋酯[雙(POM)-PMEA]；洛布卡韋(BMS-180194)；BCH-10652；恩曲他濱[(-)-FTC]；β-L-FD4(亦稱β-L-D4C並被命名為β-L-2',3'-雙去氧-5-氟-胞苷)；DAPD((-)-β-D-2,6,-二胺基-嘌呤二氧戊環)；以及洛德腺苷(lodenosine)(FddA)。典型的適合的NNRTI包括奈韋拉平(BI-RG-587)；地拉韋啶(BHAP，U-90152)；依法韋侖(DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2,4(1H,3H)-嘧啶二酮)；以及(+)-胡桐素A(NSC-675451)和B。典型的適合的蛋白酶抑制劑包括沙奎那韋(Ro 31-8959)；利托那韋(ABT-538)；茚地那韋(MK-639)；奈非那韋(AG-1343)；安普那韋(141W94)；拉西那韋(BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；以及AG-1 549。其他抗病毒劑包括羥基脲、利巴韋林、IL-2、IL-12、噴他夫西(pentafuside)以及伊薩姆(Yissum)項目編號11607。
用於與本發明的化合物組合使用用於治療癌症的適合的藥劑包括化療劑、靶向性癌症療法、免疫療法或放射療法。本發明的化合物可有效與抗激素劑組合用於治療乳癌和其他腫瘤。適合的實例係抗雌激素劑(包括但不限於他莫昔芬(tamoxifen)和托瑞米芬(toremifene))、芳香酶抑制劑(包括但不限於來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和依西美坦(exemestane))、腎上腺皮質類固醇(例如普賴鬆)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮(megastrol acetate))以及雌激素受體拮抗劑(例如氟維司群(fulvestrant))。用於治療前列腺癌和其他癌症的適合的抗激素劑也可以與本發明的化合物組合。該等包括抗雄激素(包括但不限於氟他胺(flutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)和尼魯米特(nilutamide))、促黃體激素釋放激素(LHRH)類似物(包括亮丙瑞林(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)和組氨瑞林(histrelin))、LHRH拮抗劑(例如地加瑞克(degarelix))、雄激素受體阻斷劑(例如恩雜魯胺(enzalutamide))以及抑制雄激素產生的藥劑(例如阿比特龍(abiraterone))。
本發明的化合物可以與其他針對膜受體激酶的藥劑組合或順序使用，尤其是用於已經對靶向性療法產生原發性抗性或獲得性抗性的患者。該等治療劑包括EGFR、Her2、VEGFR、c-Met、Ret、IGFR1或Flt-3以及癌症相關融合蛋白激酶(如Bcr-Abl和EML4-Alk)的抑制劑或抗體。EGFR的抑制劑包括吉非替尼(gefitinib)和埃羅替尼(erlotinib)，並且EGFR/Her2的抑制劑包括但不限於達可替尼(dacomitinib)、阿法替尼(afatinib)、拉普替尼(lapitinib)以及那來替尼(neratinib)。EGFR的抗體包括但
不限於西妥昔單抗、帕尼單抗和奈昔木單抗(necitumumab)。c-Met的抑制劑可以與FGFR抑制劑組合使用。該等包括奧納單抗(onartumzumab)、替萬替尼(tivantnib)和INC-280。針對Abl(或Bcr-Abl)的藥劑包括伊馬替尼(imatinib)、達沙替尼(dasatinib)、尼洛替尼(nilotinib)和帕納替尼(ponatinib)並且針對Alk(或EML4-ALK)的那些包括克唑替尼(crizotinib)。
血管生成抑制劑與FGFR抑制劑組合在一些腫瘤中可以是有效的。該等包括VEGF或VEGFR的抗體或VEGFR的激酶抑制劑。VEGF的抗體或其他治療性蛋白包括貝伐單抗(bevacizumab)和阿柏西普(aflibercept)。VEGFR激酶的抑制劑和其他抗血管生成抑制劑包括但不限於舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、阿昔替尼(axitinib)、西地尼布(cediranib)、帕唑帕尼(pazopanib)、瑞格非尼(regorafenibv)、布立尼布(brivanib)以及凡德他尼(andetanib)。
細胞內傳訊途徑的啟動在癌症中是頻繁的，並且靶向該等途徑的組分的藥劑已經與受體靶向劑組合，以增強功效並減少抗性。可以與本發明的化合物組合的藥劑的實例包括PI3K-AKT-mTOR途徑的抑制劑、Raf-MAPK途徑的抑制劑、JAK-STAT途徑的抑制劑以及蛋白伴侶和細胞週期進程的抑制劑。
針對PI3激酶的藥劑包括但不限於托皮拉裡斯(topilaralisib)、艾代拉裡斯(idelalisib)、布帕里斯(buparlisib)。mTOR的抑制劑(如雷帕黴素(rapamycin)、西羅莫司(sirolimus)、坦羅莫司(temsirolimus)和依維莫司(everolimus))可以與FGFR抑制劑組
合。其他適合的實例包括但不限於威羅菲尼(vemurafenib)和達拉菲尼(dabrafenib)(Raf抑制劑)以及曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)和GDC-0973((MEK抑制劑)。一種或多種JAK抑制劑(例如，盧梭替尼(ruxolitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、托法替尼(tofacitinib))、Hsp90(例如，坦螺旋黴素(tanespimycin))、週期素依賴性激酶抑制劑(例如，帕博西尼(palbociclib))、HDAC(例如，帕比司他(panobinostat))、PARP(例如，奧拉帕尼(olaparib))以及蛋白酶體抑制劑(例如，硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib))也可以與本發明的化合物組合。在一些實施方式中，相對於JAK2和JAK3，該JAK抑制劑選擇性針對JAK1。
用於與本發明的化合物組合使用的其他適合的藥劑包括化療組合，如在肺癌和其他實體瘤中使用的基於鉑的成對物(順鉑或卡鉑加吉西他濱(gemcitabine)；順鉑或卡鉑加多西他賽(docetaxel)；順鉑或卡鉑加紫杉醇(paclitaxel)；順鉑或卡鉑加培美曲塞(pemetrexed))或吉西他濱加紫杉醇結合顆粒(Abraxane®)。
適合的化療劑或其他抗癌劑包括例如烷化劑(包括但不限於氮芥(nitrogen mustard)、伸乙基亞胺衍生物、烷基磺酸鹽、亞硝基脲和三氮烯)，如烏拉莫司汀(uracil mustard)、氮芥(chlormethine)、環磷醯胺(CytoxanTM)、異環磷醯胺、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、哌泊溴烷(pipobroman)、三伸乙基密胺、三伸乙基硫代磷醯胺、白消安(busulfan)、卡莫
司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈脲黴素(streptozocin)、達卡巴嗪(dacarbazine)以及替莫唑胺(temozolomide)。
用於與本發明的化合物組合使用的其他適合的藥劑包括：達卡巴嗪(DTIC)，視情況被連同其他化療藥物如卡莫司汀(BCNU)和順鉑；由DTIC、BCNU、順鉑和他莫昔芬組成的“達特茅斯(Dartmouth)方案”；順鉑、長春鹼和DTIC的組合；或替莫唑胺。根據本發明的化合物還可以與免疫療法藥物組合，該等免疫療法藥物包括細胞介素，如干擾素α、白細胞介素2和腫瘤壞死因子(TNF)。
適合的化療劑或其他抗癌劑包括例如抗代謝物(包括但不限於葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物和腺苷脫氨酶抑制劑)，如甲胺喋呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷(cytarabine)、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱(fludarabine)、噴司他丁(pentostatine)以及吉西他濱。
適合的化療劑或其他抗癌劑進一步包括例如某些天然產物及其衍生物(例如，長春花生物鹼、抗腫瘤抗生素、酶、淋巴因子和表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin))，如長春鹼、長春新鹼、長春地辛(vindesine)、博萊黴素(bleomycin)、更生黴素(dactino
mycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、ara-C、紫杉醇(TAXOLTM)、光輝黴素(mithramycin)、去氧柯福黴素(deoxycoformycin)、絲裂黴素(mitomycin)-C、L-天冬醯
胺酶、干擾素(尤其是IFN-a)、依託泊苷(etoposide)以及替尼泊苷(teniposide)。
其他細胞毒性劑包括長春瑞濱(navelbene)、CPT-11、阿那曲唑、來曲唑(letrazole)、卡培他濱(capecitabine)、雷洛昔芬(reloxafine)、環磷醯胺、異環磷醯胺以及德洛昔芬(droloxafine)。
還適合的是細胞毒性劑，如表葉毒素(epidophyllotoxin)；抗腫瘤酶；拓撲異構酶抑制劑；丙卡巴肼(procarbazine)；米托蒽醌(mitoxantrone)；鉑配位錯合物，如順鉑和卡鉑；生物反應調節劑；生長抑制劑；抗激素治療劑；亞葉酸；替加氟(tegafur)；以及造血生長因子。
一種或多種其他的抗癌劑包括抗體治療劑如曲妥珠單抗(trastuzumab)(赫塞汀(Herceptin))，共刺激分子(如CTLA-4、4-1BB和PD-1)的抗體或細胞介素(IL-10、TGF-β等)的抗體。
其他抗癌劑還包括阻斷免疫細胞遷移的那些，如趨化因子受體(包括CCR2和CCR4)的拮抗劑。
其他抗癌劑還包括增強免疫系統(如輔助性或過繼性T細胞轉移)的那些。
抗癌疫苗包括樹突細胞、合成肽、DNA疫苗以及重組病毒。
用於安全且有效地給予大部分的該等化療劑的方法係熟習該項技術者已知的。另外，它們的給藥描述於標準文獻中。例如，許多化療劑的給藥描述於“醫師案頭參考(Physicians' Desk
Reference)”(PDR，例如1996年版，醫藥經濟公司(Medical EconomicsCompany)，蒙特威爾，新澤西州)中，將其揭露內容藉由引用結合在此，就如闡述全文一樣。
當用作藥物時，本發明的化合物可以按醫藥組成物的形式給予，醫藥組成物係指本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的載體的組合。該等組成物可以按製藥領域中熟知的方式製備，並且可以藉由多種途徑給予，取決於希望局部治療還是全身性治療並且取決於有待治療的部位。給藥可以是局部的(包括眼的和至粘膜，包括鼻內、陰道和直腸遞送)、肺部的(例如，藉由吸入或吹入粉末或氣溶膠，包括藉由噴霧器；氣管內、鼻內、表皮和經皮膚)、眼部的、口腔的或腸胃外的。用於眼部遞送的方法可以包括局部給藥(滴眼劑)，結膜下、眼周或玻璃體內注射或者藉由用手術方法放置在結膜囊中的氣囊式導管或眼科插入件引入。腸胃外給藥包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內或肌內注射或輸注；或顱內(例如，鞘內或腦室內)給藥。腸胃外給藥可以處於單次推注劑量的形式，或者可以例如藉由連續灌注泵。用於局部給藥的醫藥組成物和配製物可以包括透皮貼劑、軟膏劑、洗劑、乳膏劑、凝膠劑、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體以及粉劑。常規的藥物載體，水性基質，粉末或油性基質，增稠劑等可以是必要的或希望的。
本發明還包括醫藥組成物，該等醫藥組成物包含與一種或多種藥物上可接受的載體組合的本發明的一種或多種化合物作為活性
成分。在製備本發明的組成物中，典型地將活性成分與賦形劑混合，用賦形劑稀釋或封裝在這樣一種載體之內，該載體處於例如膠囊、藥袋(sachet)、紙或其他容器的形式。當賦形劑充當稀釋劑時，它可以是固體的、半固體的或液體的材料，它可以作為活性成分的運載體、載體或介質。因此，該等組成物可以處於片劑、丸劑、粉劑、錠劑、藥袋、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿劑、氣溶膠(作為固體或在液體介質中)、包含例如按重量計多達10%的活性化合物的軟膏劑、軟和硬明膠膠囊劑、栓劑、無菌可注射溶液以及無菌包裝粉劑的形式。
在製備配製物中，在與其他成分組合之前，可以將活性化合物研磨以便提供適當的粒徑。如果活性化合物係基本上不可溶的，可以將它研磨到小於200目的粒徑。如果活性化合物係基本上水可溶的，可以藉由研磨調整粒徑，以便在配製物中提供基本上均勻的分佈，例如約40目。
適合的賦形劑的一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃芪膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿以及甲基纖維素。該等配製物可以另外包括：潤滑劑，如滑石、硬脂酸鎂和礦物油；潤濕劑；乳化劑和懸浮劑；防腐劑，如苯甲酸甲酯和丙基羥基苯甲酸酯；甜味劑；以及調味劑。可以藉由應用本領域中已知的程序配製本發明的組成物，以便在給予患者之後提供活性成分的迅速、持續或延遲釋放。
可以將組成物配製成單位劑型，每個劑量包含從約5mg至約
100mg，更通常是約10mg至約30mg的活性成分。術語“單位劑型”係指適於作為用於人類受試者和其他哺乳動物的單位劑量的物理離散單位，每個單位包含經計算用於產生希望的治療效果的預定量的活性材料以及適合的藥物賦形劑。
活性化合物在寬劑量範圍上可以是有效的並且通常以藥學上有效的量給予。然而應當理解，實際給予的化合物的量通常將由醫師根據相關情況(包括有待治療的病症，所選擇的給藥途徑，所給予的實際化合物，個體患者的年齡、體重和應答，患者症狀的嚴重性等)來確定。
對於製備固體組成物(如片劑)而言，將主要的活性成分與藥物賦形劑混合，以形成包含本發明化合物的均勻混合物的固體預配製組成物。當稱該等預配製組成物均勻時，活性成分典型地被均勻分散到該組成物各處，這樣可以將該組成物容易地再分成同樣有效的單位劑型，如片劑、丸劑和膠囊劑。然後將此固體預配製物再分成上述類型的單位劑型，其包含例如從0.1mg至約500mg的本發明的活性成分。
本發明的片劑或丸劑可以被包衣或者以其他方式被混合，以得到提供延長作用優勢的劑型。例如，片劑或丸劑可以包括內劑量組分和外劑量組分，後者處於前者外的包膜的形式。這兩種組分可以被腸溶層分開，該腸溶層用來抵抗胃中的崩解並且允許內組分完整地傳遞進入十二指腸中或延遲釋放。多種材料可以用於此類腸溶層或包衣，此類材料包括許多聚合酸以及聚合酸與例如蟲膠、鯨蠟醇和乙酸纖維素等材料的混合物。
本發明的化合物和組成物可以摻入其中以用於口服或藉由注射給予的液體形式包括水溶液、適當調味的糖漿、水性或油懸浮液以及用食用油(如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)調味的乳液，連同酏劑和類似的藥物運載體。
用於吸入或吹入的組成物包括在藥學上可接受的水性或有機溶劑或其混合物中的溶液和懸浮液，以及粉劑。液體或固體組成物可以包含如上文所述的適合的藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方式中，該等組成物藉由口或鼻的呼吸途徑給予，用於得到局部或全身性作用。可以藉由使用惰性氣體來霧化組成物。霧化溶液可以從霧化裝置直接呼吸，或者可以將該霧化裝置連接於面罩，或者連接於間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組成物可以從以適當方式遞送配製物的裝置口服或經鼻給予。
給予患者的化合物或組成物的量將取決於給予的藥物、給予的目的(如預防或治療)、患者的狀態、給予方式等而變化。在治療性應用中，可以按足以治癒或至少部分地抑制疾病的症狀及其併發症的量將組成物給予已經患有該疾病的患者。有效劑量將取決於正在治療的疾病病狀並且藉由主治臨床醫師的判斷取決於以下因素，如疾病的嚴重性，患者的年齡、體重和一般狀況等。
給予患者的組成物可以處於上述醫藥組成物的形式。該等組成物可以藉由常規滅菌技術滅菌，或者可以是經無菌過濾的。水溶液可以被包裝以按原樣使用，或者被凍乾，在給藥前將該凍乾製劑與無菌水性載體組合。化合物製劑的pH典型地在3與11之間，更較佳的是從5至9，並且最較佳的是從7至8。應當理解，使用某些
前述的賦形劑、載體或穩定劑應導致形成藥用鹽。
本發明的化合物的治療劑量可以根據例如進行治療的具體用途、化合物的給予方式、患者的健康和狀況以及開處方醫師的判斷而變化。本發明的化合物在醫藥組成物中的比例或濃度可以取決於許多因素(包括劑量、化學特徵(例如，疏水性)和給藥途徑)而變化。例如，本發明的化合物可以被提供於用於腸胃外給藥的水性生理緩衝溶液中，該溶液包含約0.1至約10% w/v的該化合物。一些典型的劑量範圍係從約1μg/kg體重/天至約1g/kg體重/天。在一些實施方式中，劑量範圍係從約0.01mg/kg體重/天至約100mg/kg體重/天。劑量可能取決於如疾病或障礙的類型和進展程度、具體患者的整體健康狀況、所選擇的化合物的相對生物功效、賦形劑的配方及其給藥途徑等變數。可從來源於體外或動物模型測試系統的劑量-反應曲線外推出有效劑量。
本發明的化合物還可以與一種或多種另外的活性成分組合配製，該等成分可以包括任何藥劑，如抗病毒劑、疫苗、抗體、免疫增強劑、免疫抑制劑、抗炎劑等。
本發明的另一個方面涉及螢光染料、自旋標記、重金屬或放射性標記的本發明的化合物，它們不僅在成像中而且在測定中(在體外和體內兩者)中將是有用的，用於定位和定量組織樣品(包括人)中的FGFR酶，以及用於藉由標記化合物的抑制結合來鑒定FGFR酶配位基。因此，本發明包括包含此類標記的化合物的FGFR酶測定。
本發明進一步包括同位素標記的本發明的化合物。“同位素標記的”或“放射性標記的”化合物係本發明的這樣一種化合物，其中一個或多個原子被具有不同於典型地在自然界中發現的(即，天然存在的)原子質量或質量數的原子質量或質量數的原子替換或取代。可以摻入本發明的化合物中的適合的放射性核素包括但不限於2H(氘也寫作D)、3H(氚也寫作T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I以及131I。摻入本發明放射性標記的化合物中的放射性核素將取決於該放射性標記的化合物的具體應用。例如，對於體外FGFR酶標記和競爭測定而言，摻入3H、14C、82Br、125I、131I或35S的化合物通常將是最有用的。對於放射成像應用而言，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br通常將是最有用的。
應當理解，“放射性標記的”或“標記的化合物”係已經摻入至少一種放射性核素的化合物。在一些實施方式中，該放射性核素選自下組，該組由以下各項組成：3H、14C、125I、35S以及82Br。
用於將放射性同位素摻入有機化合物中的合成方法適用於本發明的化合物並且在本領域是熟知的。
放射性標記的本發明的化合物可以在用於鑒定/評估化合物的篩選測定中使用。概括地說，可以針對新合成的或鑒定的化合物減少放射性標記的本發明的化合物與FGFR4酶的結合的能力來評估新合成的或鑒定的化合物(即，測試化合物)。因此，測試化合物與放射性標記的化合物競爭結合至FGFR4酶的能力直接與其結合親和力相關。
本發明還包括例如在FGFR相關疾病或障礙、肥胖症、糖尿病以及在此提及的其他疾病的治療或預防中有用的藥物套組(kit)，它們包括一個或多個含有醫藥組成物的容器，該醫藥組成物包含治療有效量的本發明的化合物。如果希望的話，此類套組可以進一步包括多種常規藥物套組組分中的一種或多種，例如像具有一種或多種藥學上可接受的載體的容器、另外的容器等，如對熟習該項技術者顯而易見的。作為插入物或作為標記指示有待給予的組分的量的說明書、給藥指南和/或混合組分用的指南也可以被包括在套組中。
將藉由具體實例更詳細地描述本發明。以下實例係出於說明性目的而提供，並非旨在以任何方式限制本發明。熟習該項技術者將容易識別出可被改變或修改以產生基本相同結果的多個非關鍵參數。發現該等實例的化合物係如下所述的一種或多種FGFR的抑制劑。
下面提供了本發明的化合物的實驗程序。在沃特斯(Waters)質量引導分離系統上進行一些製備的化合物的製備型LC-MS純化。該等系統的基本設備設置、方案及其操作控制軟體已經詳細描述於文獻中。參見例如“製備型LC-MS的柱稀釋配置的雙泵(Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS)”，K.布洛姆(K.Blom)，組合化學雜誌(J.Combi.Chem.)，4，295(2002)；“針對平行合成純化優化製備型LC-MS
配置和方法(Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification)”，K.布洛姆、R.斯帕克斯(R.Sparks)、J.道蒂(J.Doughty)、G.埃爾洛夫(G.Everlof)、T.哈克(T.Haque)、A.庫姆斯(A.Combs)，組合化學雜誌，5，670(2003)；以及“製備型LC-MS純化：改進的化合物特異性方法優化(Preparative LC-MS Purification：Improved Compound Specific Method Optimization)”，K.布洛姆、B.格拉斯(B.Glass)、R.斯帕克斯、A.庫姆斯，組合化學雜誌，6，874-883(2004)。使分離的化合物典型地在以下條件下經受純度檢查用的分析型液相層析質譜(LCMS)：儀器；安捷倫(Agilent)1100系列，LC/MSD，柱：沃特斯SunfireTM C18 5μm粒徑，2.1 x 5.0mm，緩衝液：流動相A：水中的0.025% TFA和流動相B：乙腈；梯度以2.0mL/分鐘的流速在3分鐘內2%至80%的B。
一些製備的化合物還以製備規模藉由反相高效液相層析(RP-HPLC)(用MS檢測器)或快速層析(矽膠)分離，如在該等實例中所指示的。典型的製備型反相高效液相層析(RP-HPLC)柱條件如下：pH=2純化：沃特斯SunfireTM C18 5μm粒徑，19 x 100mm柱，用流動相A：水中的0.1% TFA(三氟乙酸)和流動相B：乙腈進行洗提；流速為30mL/分鐘，針對每種化合物使用如描述於文獻[參見“製備型LC-MS純化：改進的化合物特異性方法優化(Preparative LCMS Purification：Improved Compound Specific Method Optimization)”，K.布洛姆(K.Blom)、B.格拉斯(B.
Glass)、R.斯帕克斯(R.Sparks)、A.庫姆斯(A.Combs)，組合化學雜誌(J.Comb.Chem.)，6，874-883(2004)]中的化合物特異性方法優化方案優化分離梯度。典型地，30 x 100mm柱使用的流速為60mL/分鐘。
pH=10純化：沃特斯XBridge C18 5μm粒徑，19 x 100mm柱，用流動相A：水中的0.15% NH4OH和流動相B：乙腈進行洗提；流速為30mL/分鐘，針對每種化合物使用如描述於文獻[參見“製備型LC-MS純化：改進的化合物特異性方法優化(Preparative LCMS Purification：Improved Compound Specific Method Optimization)”，K.布洛姆(K.Blom)、B.格拉斯(B.Glass)、R.斯帕克斯(R.Sparks)、A.庫姆斯(A.Combs)，組合化學雜誌(J.Comb.Chem.)，6，874-883(2004)]中的化合物特異性方法優化方案優化分離梯度。典型地，30 x 100mm柱使用的流速為60mL/分鐘。
實例1
6'-(5-胺基-2-甲基苯基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]]
啶]-3'(2'H)-酮
步驟1：4,6-二氯煙鹼醛
在-78℃下，向亞甲基氯(100.0mL)中的2,4-二氯-5-乙酯基吡啶(10.0g，45.4mmol)的攪拌溶液中滴加亞甲基氯中的氫化二異丁基鋁(50.0mL，1.0M，50.0mmol)。2小時之後，將反應用羅氏鹽(Rochelle's salt)的飽和溶液淬滅。攪拌12小時之後，將水溶液用DCM(3×150mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以提供粗醛(7.51g，42.9mmol)，將其不經進一步純化而直接用於下一步驟。LC-MS C6H4Cl2NO[M+H]+ m/z的計算值：176.0；發現值176.0。
步驟2：N-[(4,6-二氯吡啶-3-基)甲基]-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺
在室溫下，向亞甲基氯(60mL)/三氟乙酸(30.mL)中的2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(9.03g，47.7mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(38.0g，180mmol)的攪拌溶液中小部分地添加4,6-二氯煙鹼醛(8.00g，45.5mmol)。1小時之後，將揮發物在真空中除去並且添加飽和水性NaHCO3(200mL)。將所得混合物用DCM(3×150mL)萃取。將有機層合併，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。將殘餘物在矽膠上純化(用己烷中的0至0-40% EtOAc洗提)，以提供希望的產物(15.0g)。LC-MS C14H13Cl2F2N2O2[M+H]+ m/z的計算值：
349.0；發現值349.1。
步驟3：3-[[(4,6-二氯吡啶-3-基)甲基](2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)胺基]-3-側氧基丙酸乙酯
在室溫下，向四氫呋喃(20mL)中的N-[(4,6-二氯吡啶-3-基)甲基]-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(3.50g，10.0.mmol)的攪拌溶液中添加NaH(60% w/w，在礦物油中，421mg，10.5mmol)。10分鐘之後，滴加乙基丙二醯氯(1.92mL，15.0mmol)。再1小時之後，將反應用飽和水性NH4Cl淬滅，並且用DCM(3×100mL)萃取。將有機層合併，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。將殘餘物在矽膠上純化(用己烷中的0至0-35% EtOAc洗提)，以提供希望的產物(4.20g，9.1mmol)。LC-MS C19H19Cl2F2N2O5[M+H]+ m/z的計算值：463.1；發現值463.1。
步驟4：6-氯-2-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-2,7-
啶-4-甲酸乙酯
在室溫下，向DMF(15mL)中的3-[[(4,6-二氯吡啶-3-基)甲基](2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)胺基]-3-側氧基丙酸乙酯(1.50g，
3.24mmol)的攪拌溶液中添加NaH(60% w/w，在礦物油中，337mg，8.42mmol)。然後將所得混合物加溫至110℃。5小時之後，將反應冷卻至室溫，並且添加飽和水性NH4Cl(50mL)，以形成沈澱。過濾之後，將固體在真空中乾燥，以給出粗環化產物(0.95g，2.23mmol)。LC-MS C19H18ClF2N2O5[M+H]+ m/z的計算值：427.1；發現值427.0。
步驟5：6-氯-2-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,2-二氫-2,7- 
啶啶-3(4H)-酮
在室溫下，向1,4-二
(5mL)中的6-氯-2-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-2,7-
啶-4-甲酸乙酯(0.95g，2.23mmol)的攪拌溶液中添加氯化氫(4.0M，在二
中，2mL，8mmol)。將所得混合物加溫至100℃。4小時之後，將反應冷卻至環境溫度，用飽和水性NaHCO3淬滅，並且用DCM(3×100mL)萃取。將有機層合併，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。將殘餘物在矽膠上純化(用DCM中的0至0-30% EtOAc洗提)，以提供希望的產物(0.75g，2.12mmol)。LC-MS C16H14ClF2N2O3[M+H]+ m/z的計算值：355.1；發現值355.1。
步驟6：6'-氯-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1',2'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7] 
啶]-3'-酮
在室溫下，向DMF(10mL)中的6-氯-2-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4-二氫-2,7-
啶-3(2H)-酮(1.50g，4.23mmol)的攪拌溶液中順序添加碳酸銫(3.03g，9.30mmol)和1-溴-2-氯-乙烷(701μL，8.46mmol)。5小時之後，將反應用飽和水性NH4Cl淬滅，並且用DCM(3×75mL)萃取。將有機層合併，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。將殘餘物在矽膠上純化(用己烷中的0至0-50% EtOAc洗提)，以提供希望的產物(1.20g，3.15mmol)。LC-MS C18H16ClF2N2O3[M+H]+ m/z的計算值：381.1；發現值381.1。
步驟7：6'-(5-胺基-2-甲基苯基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7] 
啶]-3'(2'H)-酮
將三級丁醇(3.0mL)/水(3.0mL)中的6'-氯-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1',2'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-3'-酮(30.0mg，0.0788mmol)、(5-胺基-2-甲基苯基)硼酸(17.8mg，0.118mmol)、碳酸鈉(18.4mg，0.173mmol)和[1,1′-雙(二-環己基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(3.0mg，0.0039mmol)的混合物在90℃下攪拌並加熱。2小時之後，將反應混合物用飽和水性NH4Cl淬滅，用亞甲基氯萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮至乾燥。將粗產物在製備型-HPLC上純化(pH=2，乙腈/水+TFA)，以給出作為其TFA鹽的希望的產物(22mg)。LC-MS C25H24F2N3O3[M+H]+m/z的計算值：452.2；發現值452.2。
實例2
6'-(5-胺基-4-氟-2-甲基苯基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-3'(2'H)-酮
使用類似於實例1，步驟7的那些的程序，用2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(dioxaborolan)-2-基)苯胺替換(5-胺基-2-甲基苯基)硼酸製備此化合物。LCMS C25H23F3N3O3[M+H]+ m/z的計算值：470.2；發現值：470.2。
實例3
4-胺基-2-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-6'-基)苯甲腈
使用類似於實例1，步驟7的那些的程序，用4-胺基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯甲腈替換(5-胺基-2-甲基苯基)硼酸製備此化合物。LCMS C25H21F2N4O3[M+H]+ m/z的計算值：463.2；發現值：463.2。
實例4
6'-(5-胺基吡啶-3-基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-3'(2'H)-酮
步驟1：N-(5-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7] 
啶]-6'-基)吡啶-3-基)乙醯胺
使用類似於實例1，步驟7的那些的程序，用N-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-3-基]乙醯胺替換(5-胺基-2-甲基苯基)硼酸製備此化合物。LCMS C25H23F2N4O4[M+H]+ m/z的計算值：481.2；發現值：481.2。
步驟2：6'-(5-胺基吡啶-3-基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7] 
啶]-3'(2'H)-酮
在室溫下，向乙醇(3.0mL)中的N-{5-[2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-6'-基]吡啶-3-基}乙醯胺(0.048g，0.10mmol)的攪拌溶液中添加氫
氧化鉀(2.0M，在水中，0.15mL，0.30mmol)。將所得混合物在60℃下加熱過夜。將反應用飽和水性NH4Cl淬滅並且將揮發物在減壓下除去。將殘餘物溶解於亞甲基氯中並用飽和水性NH4Cl洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮至乾燥。將粗產物在製備型-HPLC上純化(pH=2，乙腈/水+TFA)，以給出作為其TFA鹽的希望的產物(26mg)。LCMS C23H21F2N4O3(M+H)+ m/z的計算值：439.2；發現值：439.2。
實例5
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(5-氟吡啶-3-基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-3'(2'H)-酮
使用類似於實例1，步驟7的那些的程序，用(5-氟吡啶-3-基)硼酸替換(5-胺基-2-甲基苯基)硼酸製備此化合物。LCMS C23H19F3N3O3[M+H]+ m/z的計算值：442.1；發現值：442.2。
實例6
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(5-
啉代吡啶-3-基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-3'(2'H)-酮
使用類似於實例1，步驟7的那些的程序，用4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-3-基]
啉替換(5-胺基-2-甲基苯基)硼酸製備此化合物。LCMS C27H27F2N4O4[M+H]+ m/z的計算值：509.2；發現值：509.2。
實例7
6'-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-3'(2'H)-酮
步驟1：6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-3-胺
將1,4-二
(5.0mL)中的5-溴-6-甲基吡啶-3-胺(0.100g，0.535mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧硼戊環
基](0.136g，0.535mmol)、與二氯甲烷複合(1：1)的[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(42mg，0.051mmol)和乙酸鉀(0.150g，1.53mmol)的攪拌混合物在110℃下加熱。2小時之後，將反應用飽和水性NH4Cl淬滅，並且用DCM(3×30mL)萃取。將有機層合併，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。將粗產物不經進一步純化而直接用於下一步驟。
步驟2：6'-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7] 
啶]-3'(2'H)-酮
使用類似於實例1，步驟7的那些的程序，用6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-3-胺替換(5-胺基-2-甲基苯基)硼酸製備此化合物。LCMS C24H23F2N4O3[M+H]+ m/z的計算值：453.2；發現值：453.2。
實例8
5-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-6'-基)煙鹼甲腈
使用類似於實例7，步驟1至2的那些的程序，用5-溴煙鹼甲腈替換步驟1中的5-溴-6-甲基吡啶-3-胺製備此化合物。LCMS C24H19F2N4O3[M+H]+ m/z的計算值：449.1；發現值：449.1。
實例9
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(吡啶-3-基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-3'(2'H)-酮
使用類似於實例1，步驟7的那些的程序，用吡啶-3-基硼酸替換(5-胺基-2-甲基苯基)硼酸製備此化合物。LCMS C23H20F2N3O3[M+H]+ m/z的計算值：424.2；發現值：424.2。
實例10
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-3'(2'H)-酮
使用類似於實例1，步驟7的那些的程序，用3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶替換(5-胺基-2-甲基苯基)硼酸製備此化合物。LCMS C24H22F2N3O3[M+H]+ m/z的計算值：454.2；發現值：454.1。
實例11
6'-(5-氯吡啶-3-基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-3'(2'H)-酮
使用類似於實例1，步驟7的那些的程序，用3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶替換(5-胺基-2-甲基苯基)硼酸製備此化合物。LCMS C23H19ClF2N3O3[M+H]+ m/z的計算值：458.1；發現值：458.1。
實例12
6'-(5-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]]
啶]-3'(2'H)-酮
使用類似於實例1，步驟7的那些的程序，用3-(1H-咪唑-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶替換(5-胺基-2-甲基苯基)硼酸製備此化合物。LCMS C26H22F2N5O3[M+H]+ m/z的計算值：490.2；發現值：490.1。
實例13
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(5-(
啉-4-羰基)吡啶-3-基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]]
啶]-3'(2'H)-酮
使用類似於實例1，步驟7的那些的程序，用
啉代(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-3-基)甲酮替換(5-胺基-2-甲基苯基)硼酸製備此化合物。LCMS C28H27F2N4O5[M+H]+ m/z的計算值：537.2；發現值：537.2。
實例14
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(5-(
啉代磺醯基)吡啶-3-基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]]
啶]-3'(2'H)-酮
使用類似於實例1，步驟7的那些的程序，用4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-3-基磺醯基)
啉替換(5-胺基-2-甲基苯基)硼酸製備此化合物。LCMS C27H27F2N4O6S[M+H]+ m/z的計算值：573.2；發現值：573.2。
實例15
N-(5-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]]
啶]-6'-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
使用類似於實例1，步驟7的那些的程序，用N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺替換(5-胺基-2-甲基苯基)硼酸製備此化合物。LCMS C24H23F2N4O5S[M+H]+ m/z的計算值：517.1；發現值：517.1。
實例16
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(5-(
啉代甲基)吡啶-3-基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]]
啶]-3'(2'H)-酮
步驟1：5-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]]
啶]-6'-基)煙鹼醛
使用類似於實例1，步驟7的那些的程序，用N5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)煙鹼醛替換(5-胺基-2-甲基苯基)硼酸製備此化合物。LCMS C24H20F2N3O4[M+H]+ m/z的計算值：452.1；發現值：452.1。
步驟2：2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(5-( 
啉代甲基)吡啶-3-基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]]
啶]-3'(2'H)-酮
在室溫下，向亞甲基氯(5.0mL)中的5-[2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-6'-基]煙鹼醛(20mg，0.04mmol)和
啉(7.7μL，0.088mmol)的攪拌溶液中添加乙酸(0.198mL，3.49mmol)。15分鐘之後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(18.7mg，0.0884mmol)。再1小時之後，將揮發物除去並且將殘餘物在製備型-HPLC上純化(pH=2，乙腈/水+TFA)，以給出作為其TFA鹽的希望的產物(10mg)。LCMS C28H29F2N4O4(M+H)+ m/z的計算值：523.2；發現值：523.2。
實例17
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-苯基-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]]
啶]-3'(2'H)-酮
使用類似於實例1，步驟7的那些的程序，用苯基硼酸替換(5-胺基-2-甲基苯基)硼酸製備此化合物。LCMS C24H21F2N2O3[M+H]+ m/z的計算值：423.2；發現值：423.1。
實例18
5-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]]
啶]-6'-基)-N-甲基吡啶醯胺
使用類似於實例1，步驟7的那些的程序，用N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶醯胺替換(5-胺基-2-甲基苯基)硼酸製備此化合物。LCMS C25H23F2N4O4[M+H]+ m/z的計算值：481.2；發現值：481.1。
實例19
4-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]]
啶]-6'-基)-N-甲基苯甲醯胺
使用類似於實例1，步驟7的那些的程序，用4-(甲基胺甲醯基)苯基硼酸替換(5-胺基-2-甲基苯基)硼酸製備此化合物。LCMS C26H24F2N3O4[M+H]+ m/z的計算值：480.2；發現值：480.2。
實例20
5-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]]
啶]-6'-基)吡啶甲腈
使用類似於實例1，步驟7的那些的程序，用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶甲腈替換(5-胺基-2-甲基苯基)硼酸製備此化合物。LCMS C24H19F2N4O3[M+H]+ m/z的計算值：449.1；發現值：449.1。
實例21
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1',2'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]]
啶]-3'-酮
使用類似於實例1，步驟7的那些的程序，用1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑替換(5-胺基-2-甲基苯基)硼酸製備此化合物。LCMS C23H23F2N4O3[M+H]+ m/z的計算值：441.2；發現值：441.2。1H NMR(500MHz,dmso)δ 8.36(s,1H),8.22(s,1H),7.06(t,J=8.0Hz,1H),7.03(s,1H),4.92(s,2H),3.89(s,6H),3.78(s,3H),2.40(s,3H),1.71-1.73(m,2H),1.55-1.57(m,2H)。
實例22
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-苯基-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
步驟1：7-氯-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
首先在0℃下向CH2Cl2(12mL，190mmol)中的三光氣(344mg，1.16mmol)的溶液中添加吡啶(0.250mL，3.09mmol)。然後將混合物在0℃下攪拌10分鐘，並且添加CH2Cl2(8.0mL)中的N-[(4,6-二氯吡啶-3-基)甲基]-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(900mg，2.58mmol)的溶液。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，並且添加THF中的乙胺(2.0M，6.4mL，13mmol)，隨後添加N,N-二異丙基乙胺(920μL，5.3mmol)。然後將所得混合物加溫至室溫，攪拌過夜，用飽和NaHCO3(水性)溶液淬滅，，並且用EtOAc(3 x 20mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並濃縮，以給出粗中間體，將其直接用於下一步驟。
首先將獲得自上述步驟的粗中間體溶解於DMF(20mL)中，並且添加Cs2CO3(1.70g，5.2mmol)。然後將反應混合物在95℃下攪拌5小時直至完成，冷卻至室溫，用水淬滅，並且用EtOAc(3 x 20mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，並且濃縮。將所得材料經由柱層析純化(己烷中的25%至55% EtOAc)，以給出呈淺黃色固體的產物。LC-MS C17H17ClF2N3O3[M+H]+ m/z的計算值：384.1；發現值384.1。
步驟2：3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-苯基-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
首先將三級丁醇(1.0mL)和水(1.0mL)中的7-氯-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(35.0mg，0.0912mmol)、碳酸鈉(19.3mg，0.18mmol)、苯基硼酸(16.7mg，0.14mmol)和Pd-127(6.9mg，0.0091mmol)的混合物用氮脫氣，並且然後在90℃下攪拌並加熱3小時。將所得混合物冷卻至室溫，用水稀釋，並且用EtOAc(3 x 1.5mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，並且濃縮。將所得材料經由pH 2製備型LC/MS純化(MeCN/含有TFA的水)，以提供呈白色固體的產物(TFA鹽)。LC/MS C23H22F2N3O3[M+H]+m/z的計算值：426.2；發現值426.1。
實例23
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(吡啶-3-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用類似於實例22，步驟2的那些的程序，用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶替換苯基硼酸製備此化合物。LC/MS C22H21F2N4O3[M+H]+ m/z的計算值：427.2；發現值：427.1。
實例24
5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-側氧基-1,2,3,4-四
氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基)-N-甲基吡啶醯胺
使用類似於實例21，步驟2的那些的程序，用N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶醯胺替換苯基硼酸製備此化合物。LC/MS C24H24F2N5O4[M+H]+ m/z的計算值：484.2；發現值：484.1。
實例25
(S)-1-(4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基)苄基)吡咯啶-3-甲腈
使用類似於實例22，步驟2的那些的程序，用(S)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苄基)吡咯啶-3-甲腈替換苯基硼酸製備此化合物。LC/MS C29H30F2N5O3[M+H]+ m/z的計算值：534.2；發現值：534.2。
實例26
2-(5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈
使用類似於實例22，步驟2的那些的程序，用2-甲基-2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)丙腈替換苯基硼酸製備此化合物。LC/MS C26H26F2N5O3[M+H]+ m/z的計算值：494.2；發現值：494.2。
實例27
1-(5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)環丁烷甲腈
使用類似於實例22，步驟2的那些的程序，用1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)環丁烷甲腈替換苯基硼酸製備此化合物。LC/MS C27H26F2N5O3[M+H]+ m/z的計算值：506.2；發現值：506.2。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 9.34-9.32(m,1H),
8.55(dd,J=8.2,2.4Hz,1H),8.46(s,1H),7.78-7.74(m,1H),7.70(s,1H),7.07(t,J=8.1Hz,1H),4.85(s,2H),4.06(q,J=6.8Hz,2H),3.91(s,6H),2.87-2.80(m,2H),2.79-2.73(m,2H),2.35-2.26(m,1H),2.13-2.05(m,1H),1.23(t,J=7.0Hz,3H)。
實例28
3-(7-(6-(1-氰基環丁基)吡啶-3-基)-1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
步驟1：3-溴-2-氟-5-碘苯甲酸
在0℃下，向硫酸(5.0mL)中的3-溴-2-氟苯甲酸(1.50g，6.85mmol)的混合物中分部分地添加N-碘代琥珀醯亞胺(1.62g，7.19mmol)。將所得混合物加溫至室溫，並且一直攪拌3小時。然後將反應混合物用冷水淬滅，並且將沈澱藉由過濾收集，用冷水洗滌，並且在真空下乾燥，以給出呈白色固體的產物，將其直接用於下一步驟(2.36g，91%)。LC-MS C7H4BrFIO2[M+H]+ m/z的計算值：344.8；發現值344.7。
步驟2：3-溴-2-氟-5-羥基苯甲酸
將水(20mL)中的3-溴-2-氟-5-碘苯甲酸(2.15g，6.23mmol)、氧化銅(I)(130mg，0.94mmol)和NaOH(1.25g，31.2mmol)的混合物在100℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液用2M HCl(水性)酸化至約pH 1，並且用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，並且濃縮，以給出呈黃色固體的產物，將其直接用於下一步驟(1.41g，96%)。LC-MS C7H5BrFO3[M+H]+ m/z的計算值：234.9；發現值234.9。
步驟3：3-溴-2-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯
在室溫下，向N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中的3-溴-2-氟-5-羥基苯甲酸(4.88g，20.8mmol)的溶液中首先添加K2CO3(8.60g，62.3mmol)，隨後添加MeI(2.84mL，45.6mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌1小時，冷卻至室溫，用水淬滅，並且用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。然後將粗材料使用柱層析純化(己烷中的0%至30% EtOAc)，以給出呈黃色固體的產物(4.87g，89%)。LC-MS C9H9BrFO3[M+H]+ m/z的計算值：263.0；發現值263.0。
步驟4：3-溴-2-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
在室溫下，向甲醇(7.5mL)/水(2.5mL)中的3-溴-2-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯(200mg，0.76mmol)的混合物中添加NaOH(152mg，3.80mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，並且添加水中的1.0M HCl(4.56mL，4.56mmol)。將所得混合物用EtOAc萃取，並且將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以給出羧酸中間體，將其直接用於下一步驟。
將來自上述獲得的羧酸溶解於CH2Cl2(7.5mL)中，並且順序地添加BOP試劑(404mg，0.912mmol)、THF中的2.0M甲基胺(1.52mL，3.04mmol)和Et3N(0.424mL，3.04mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，之後將它用水淬滅，並且用CH2Cl2萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物使用柱層析純化(己烷中的0%至50% EtOAc)，以給出呈白色固體的產物。LC-MS C9H10BrFNO2[M+H]+ m/z的計算值：262.0；發現值262.0。
步驟5：3-胺基-2-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
將1,4-二
(3.0mL)中的3-溴-2-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(205mg，0.78mmol)、二苯甲酮亞胺(157μL，0.94mmol)、(9,9-二甲基-9H-二苯並哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)(45mg，0.078mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(36mg，0.039mmol)和Cs2CO3
(381mg，1.17mmol)的混合物用氮吹掃，並且在95℃下攪拌24小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，並且用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物使用柱層析純化(己烷中的25%至55% EtOAc)，以給出亞胺中間體，將其直接用於下一步驟。
將獲得自上述步驟的亞胺中間體溶解於THF(3.0mL)中，並且添加中的1.0M HCl(1.0mL，1.0mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，用飽和NaHCO3溶液中和，並且用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物使用柱層析純化(CH2Cl2中的0%至10% MeOH)，以給出呈黃色固體的產物(132mg，85%，經兩步)。LC-MS C9H12FN2O2[M+H]+ m/z的計算值：199.1；發現值199.1。
步驟6：3-({[6-氯-4-(乙基胺基)吡啶-3-基]甲基}胺基)-2-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
首先在室溫下，向CH2Cl2(3.0mL)中的3-胺基-2-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(132mg，0.66mmol)和6-氯-4-(乙基胺基)煙鹼醛(147mg，0.80mmol)的溶液中添加三氟乙酸(1.0mL)。將所得混合物在室溫下攪拌15分鐘。經2小時的時間分四部分添加NaBH(OAc)3(211mg，1.00mmol)。然後將反應混合物在室溫下
再攪拌1小時，之後將它用飽和NaHCO3溶液淬滅，並且用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗材料使用柱層析純化(己烷中的0%至60% EtOAc)，以給出呈黃色固體的產物(171mg，70%)。LC-MS C17H21ClFN4O2[M+H]+ m/z的計算值：367.1；發現值367.1。
步驟7：3-(7-氯-1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
在室溫下，向THF(5.0mL)中的3-({[6-氯-4-(乙基胺基)吡啶-3-基]甲基}胺基)-2-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(131mg，0.36mmol)的溶液中添加Et3N(200μL，1.4mmol)，隨後添加THF(1.0mL)中的三光氣(85mg，0.28mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。然後添加水中的1.0M NaOH(1.4mL，1.4mmol)並且將所得混合物再攪拌一小時，之後將它用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由柱層析純化(己烷中的0-50% EtOAc)，以給出呈無色油狀物的產物(137mg，98%)。LC-MS C18H19ClFN4O3[M+H]+ m/z的計算值：393.1；發現值393.1。
步驟8：3-(7-(6-(1-氰基環丁基)吡啶-3-基)-1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲
醯胺
將水(1.0mL)/t-BuOH(1.0mL)中的3-(7-氯-1-乙基-2-側氧基-1,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(20mg，0.051mmol)、[1,1′-雙(二-環己基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(7.7mg，0.010mmol)、Na2CO3(11mg，0.10mmol)和1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基]環丁烷甲腈(22mg，0.076mmol)的混合物用氮吹掃，並且在100℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，並且用EtOAc萃取。將合併的有機層濃縮，並且在製備型-HPLC上純化(pH=2，乙腈/水+TFA)，以給出呈白色固體的產物(TFA鹽)。LC-MS C28H28FN6O3[M+H]+ m/z的計算值：515.2；發現值515.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.34(d,J=1.7Hz,1H),8.56(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),8.45(s,1H),8.27(s,1H),7.73(d,J=8.2Hz,1H),7.67(s,1H),7.26(dd,J=5.9,3.2Hz,1H),7.07(dd,J=4.9,3.3Hz,1H),4.87(s,3H),4.05(q,J=6.7Hz,2H),3.79(s,3H),2.89-2.66(m,6H),2.35-2.21(m,1H),2.09(ddd,J=20.4,9.0,5.4Hz,1H),1.23(t,J=6.9Hz,3H)。
實例29
1-(環丙基甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
步驟1：N-{[4-氯-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺
將小瓶中的N-[(4,6-二氯吡啶-3-基)甲基]-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(1.58g，4.52mmol)、1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑(1.00g，4.52mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(520mg，0.45mmol)和碳酸鉀(2.50g，18.1mmol)溶解於水(7.1mL)和1,4-二
(20mL)的混合物中。然後將反應混合物在120℃下攪拌過夜。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅並且用乙酸乙酯萃取三次。將合併的萃取物經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物在矽膠上純化(己烷中的50%-100%乙酸乙酯)，以提供希望的產物(1.55g，31.6mmol)。LC-MS C19H19ClF2N4O2[M+H]+ m/z的計算值：409.1，發現值409.1。
步驟2：N-(環丙基甲基)-5-((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基胺基)甲基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-胺
將1,4-二
(700μL)中的N-{[4-氯-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(50.0mg，0.122mmol)、(2'-胺基聯苯基-2-基)(氯)[二環己基(2',6'-二異丙氧基聯苯基-2-基)磷烷基]鈀(10mg，0.01mmol)、三級丁醇鈉(21mg，0.22mmol)和環丙基甲基胺(15.6μL，0.183mmol)的溶液在90℃下加熱2小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋並且通過矽藻土塞過濾。將濾液濃縮並且將殘餘物直接用於下一步驟。LC-MS C23H28F2N5O2[M+H]+ m/z的計算值：444.2，發現值444.2。
將三級丁醇(800μL)中的N-{[4-氯-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(50.0mg，0.122mmol)、(2'-胺基聯苯基-2-基)(氯)[二環己基(2',6'-二異丙氧基聯苯基-2-基)磷烷基]鈀(10mg，0.01mmol)、碳酸銫(71mg，0.366mmol)和環丙基甲基胺(15.6μL，0.183mmol)的溶液在100℃下加熱過夜。將反應混合物用二氯甲烷稀釋並且通過矽藻土塞過濾。將濾液濃縮並且將殘餘物直接用於下一步驟。
步驟3：1-(環丙基甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-
二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
將來自上述步驟的粗殘餘物溶解於四氫呋喃(1.5mL)中。添加三乙胺(68.2μL，0.489mmol)並且將混合物冷卻至0℃。一次性添加三光氣(36.3mg，0.122mmol)並且將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後用1N NaOH淬滅並且在室溫下再攪拌1小時。將混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機物經硫酸鈉乾燥並濃縮。將粗產物在製備型-HPLC上純化(pH=2，乙腈/水+TFA)，以給出作為其TFA鹽的希望的產物(22mg)。LC-MS C24H26F2N5O3[M+H]+ m/z的計算值：470.2，發現值470.2。
實例30
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用類似於實例29，步驟2(條件A)和步驟3的那些的程序，用正丙基胺替換步驟2中的環丙基甲基胺製備此化合物。LCMS C23H26F2N5O3[M+H]+ m/z的計算值：458.2；發現值：458.2。
實例31
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((5-甲基異
唑-3-基)甲基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶
-2(1H)-酮
使用類似於實例29，步驟2(條件B)和步驟3的那些的程序，用1-(5-甲基異
唑-3-基)甲胺替換步驟2中的環丙基甲基胺製備此化合物。LCMS C25H25F2N6O4[M+H]+ m/z的計算值：511.2；發現值：511.1。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.36(s,1H),8.17(s,1H),7.26(s,1H),7.09(t,J=8.2Hz,1H),6.13(m,1H),5.23(s,2H),4.87(s,2H),3.90(s,6H),3.82(s,3H),2.36(s,3H),2.32(s,3H)。
實例32
1-環戊基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用類似於實例29，步驟2(條件A)和步驟3的那些的程序，用環戊基胺替換步驟2中的環丙基甲基胺製備此化合物。LCMS C25H28F2N5O3[M+H]+ m/z的計算值：484.2；發現值：484.2。
實例33
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用類似於實例29，步驟2(條件A)和步驟3的那些的程序，用四氫呋喃-3-胺(HCl鹽)替換步驟2中的環丙基甲基胺製備此化合物。LCMS C24H26F2N5O4[M+H]+ m/z的計算值：486.2；發現值：486.2。
實例34
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(4-氟苄基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用類似於實例29，步驟2(條件A)和步驟3的那些的程序，用4-氟苄基胺替換步驟2中的環丙基甲基胺製備此化合物。LCMS C27H25F3N5O3[M+H]+ m/z的計算值：524.2；發現值：524.1。
實例35
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((3-甲基異
唑-5-基)甲基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用類似於實例29，步驟2(條件B)和步驟3的那些的程序，用1-(3-甲基異
唑-5-基)甲胺替換步驟2中的環丙基甲基胺製備此化合物。LCMS C25H25F2N6O4[M+H]+ m/z的計算值：511.2；發現值：511.2。
實例36
1-((5-環丙基異
唑-3-基)甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用類似於實例29，步驟2(條件B)和步驟3的那些的程序，用1-(5-環丙基異
唑-3-基)甲胺替換步驟2中的環丙基甲基胺製備此化合物。LCMS C27H27F2N6O4[M+H]+ m/z的計算值：537.2；發
現值：537.2。
實例37
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用類似於實例29，步驟2(條件A)和步驟3的那些的程序，用1-(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺替換步驟2中的環丙基甲基胺製備此化合物。LCMS C26H30F2N5O4[M+H]+ m/z的計算值：514.2；發現值：514.2。
實例38
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-((2,3-二氫苯並[b][1,4]二
-6-基)甲基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用類似於實例29，步驟2(條件B)和步驟3的那些的程序，用1-(3,4-二氫-2H-苯并哌喃-6-基)甲胺替換步驟2中的環丙基甲基胺製備此化合物。LCMS C29H28F2N5O5[M+H]+ m/z的計算值：564.2；發現值：564.2。
實例39
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用類似於實例29，步驟2(條件B)和步驟3的那些的程序，用1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲胺替換步驟2中的環丙基甲基胺製備此化合物。LCMS C26H28F2N7O3[M+H]+ m/z的計算值：524.2；發現值：524.1。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 8.39(s,1H),8.25(s,1H),7.73(s,1H),7.45(s,1H),7.32(s,1H),7.11(t,J=8.2Hz,1H),5.08(s,2H),4.90(s,2H),4.08(q,J=7.2Hz,2H),3.93(s,6H),3.86(s,3H),2.29(s,3H),1.31(t,J=7.3Hz,3H)。
實例40
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用類似於實例29，步驟2(條件A)和步驟3的那些的程序，用4-氟苯胺替換步驟2中的環丙基甲基胺製備此化合物。LCMS C26H23F3N5O3[M+H]+ m/z的計算值：510.2；發現值：510.1。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 8.43(s,1H),8.04(s,1H),7.55-7.49(m,2H),7.46-7.40(m,2H),7.09(t,J=8.1Hz,1H),6.28(s,1H),4.99(s,2H),3.91(s,6H),3.77(s,3H),2.11(s,3H)。
實例41
1-(1,3-苯並噻唑-6-基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用類似於實例29，步驟2(條件B)和步驟3的那些的程序，用1,3-苯並噻唑-6-胺替換步驟2中的環丙基甲基胺製備此化合物。LCMS C27H23F2N6O3S[M+H]+ m/z的計算值：549.1；發現值：549.1。
實例42
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-
基)-1-(1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用類似於實例29，步驟2(條件B)和步驟3的那些的程序，用4-胺基-1-甲基吡咯啶-2-酮替換步驟2中的環丙基甲基胺製備此化合物。LCMS C25H27F2N6O4[M+H]+ m/z的計算值：513.2；發現值：513.2。
實例43
1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
步驟1：4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
使用類似於實例29，步驟2(條件B)和步驟3的那些的程序，用4-胺基-1-甲基吡咯啶-2-酮替換步驟2中的環丙基甲基胺製備此化合物。LCMS C30H37F2N6O5[M+H]+ m/z的計算值：599.3；發現值：599.2。
步驟2：3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(哌啶-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
向來自步驟1的粗殘餘物中添加甲醇(1mL)和1,4-二
(1mL)中的4.0M HCl。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後濃縮。將粗產物在製備型-HPLC上純化(pH=2，乙腈/水+TFA)，以給出作為其雙-TFA鹽的希望的產物(24mg)。LCMS C25H29F2N6O3[M+H]+ m/z的計算值：499.2；發現值：499.2。
步驟3：1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
將來自步驟2的產物(9.8mg，0.0135mmol)溶解於亞甲基氯(200μL)中並且添加吡啶(5.5μL，0.0675mmol)，隨後條件乙醯氯(2.9μL，0.0405mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後在製備型-HPLC上純化(pH=2，乙腈/水+TFA)，以給出作為其TFA鹽希望的產物(5mg)。LCMS C27H31F2N6O4[M+H]+ m/z的計算值：541.2；發現值：541.2。
實例44
4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲腈
使用類似於實例29，步驟2(條件A)和步驟3的那些的程序，用4-胺基苯甲腈替換步驟2中的環丙基甲基胺製備此化合物。LCMS C27H23F2N6O3[M+H]+ m/z的計算值：517.2；發現值：517.1。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 8.45(s,1H),8.09(d,J=4.7Hz,2H),8.03(s,1H),7.72(d,J=4.7Hz,2H),7.10(t,J=8.2Hz,1H),6.29(s,1H),5.00(s,2H),3.91(s,6H),3.77(s,3H),2.14(s,3H)。
實例45
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-嘧啶-4-基-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用類似於實例29，步驟2(條件A)和步驟3的那些的程序，用5-胺基嘧啶替換步驟2中的環丙基甲基胺製備此化合物。LCMS C24H22F2N7O3[M+H]+ m/z的計算值：494.2；發現值：494.1。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 9.32(d,J=0.9Hz,1H),9.09(d,J=5.4Hz,1H),8.46(s,1H),8.07(s,1H),7.85(dd,J=5.3,1.3Hz,1H),7.10(t,J=8.2Hz,1H),6.70(s,1H),4.98(s,2H),3.91(s,6H),3.76(s,3H),2.24(s,3H)。
實例46
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-[(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)甲基]-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用類似於實例29，步驟2(條件B)和步驟3的那些的程序，用1-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)甲胺替換步驟2中的環丙基甲基胺製備此化合物。LCMS C24H24F2N7O4[M+H]+ m/z的計算值：512.2；
發現值：512.2。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 8.40(s,1H),8.19(s,1H),7.38(s,1H),7.10(t,J=8.1Hz,1H),5.45(s,2H),4.89(s,2H),3.90(s,6H),3.83(s,3H),2.48(s,3H),2.36(s,3H)。
實例47
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用類似於實例29，步驟2(條件B)和步驟3的那些的程序，用1-甲基-1H-吡唑-4-胺替換步驟2中的環丙基甲基胺製備此化合物。LCMS C24H24F2N7O3[M+H]+ m/z的計算值：496.2；發現值：496.2。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 8.46(s,1H),8.14(s,1H),8.03(s,1H),7.61(d,J=0.7Hz,1H),7.10(t,J=8.1Hz,1H),6.70(s,1H),4.97(s,2H),3.92(s,3H),3.92(s,6H),3.81(s,3H),2.22(s,3H)。
實例48
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用類似於實例29，步驟2(條件B)和步驟3的那些的程序，用1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺替換步驟2中的環丙基甲基胺製備此化合物。LCMS C26H28F2N7O3[M+H]+ m/z的計算值：524.2；發現值：524.2。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 8.37(s,1H),8.23(s,1H),7.28(s,1H),7.26(s,1H),7.10(t,J=8.2Hz,1H),5.08(s,2H),4.86(s,2H),3.92(s,6H),3.85(s,3H),3.68(s,3H),2.28(s,3H),2.25(s,3H)。
實例49
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(3-甲基-1-(2-
啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
步驟1：3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用類似於實例22，步驟2的那些的程序，用3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑替換苯基硼酸製備此化合物。LCMS C21H21F2N5O3[M+H]+ m/z的計算值：430.2；發現值：430.2。
步驟2：3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(3-甲基-1-(2- 
啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
將乙腈(5.0mL)中的3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(170.0mg，0.3959mmol)、碳酸銫(520.0mg，1.6mmol)和2-(4-
啉)溴乙烷鹽酸鹽(164.0mg，0.712mmol)的混合物在90℃下攪拌並加熱12小時。將所得混合物冷卻至室溫，用水稀釋，並且用EtOAc(3 x 15mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，並且濃縮。將所得材料經由pH 2製備型LC/MS純化(MeCN/含有TFA的水)，以提供呈白色固體的產物(TFA鹽)。LC/MS C27H33F2N6O4[M+H]+m/z的計算值：543.2；發現值543.2。1H NMR(500MHz,dmso)δ 8.42(s,1H),8.36(s,1H),7.23(s,1H),7.07(t,J=8.2Hz,1H),4.80(s,2H),4.55(t,J=6.6Hz,2H),3.99(q,J=7.0Hz,2H),3.89(s,6H),3.64(t,J=6.6Hz,2H),2.47(s,3H),1.22(t,J=7.0Hz,3H)。注釋：
啉上的8個質子的信號非常廣並且隱藏在基線中。
實例50
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(3-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
步驟1：3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用類似於實例22，步驟2的那些的程序，用3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑替換苯基硼酸製備此化合物。LCMS C21H22F2N5O3[M+H]+ m/z的計算值：430.2；發現值：430.2。
步驟2：3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(3-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
將乙腈(0.6mL)中的3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
(20.0mg，0.0466mmol)、碳酸銫(61.3mg，0.1883mmol)和3-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(21.2mg，0.0838mmol)的混合物在90℃下攪拌並加熱12小時。將所得混合物冷卻至室溫，用水稀釋，並且用EtOAc(3 x 2mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，並且濃縮。將所得材料經由pH 2製備型LC/MS純化(MeCN/含有TFA的水)，以提供呈白色固體的產物(TFA鹽)。LC/MS C27H26F2N6O3[M+H]+m/z的計算值：521.2；發現值521.2。
實例51
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(3-甲基-1-(2-
啉代-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
步驟1：3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用類似於實例22，步驟2的那些的程序，用3-甲基-4-(4,4,5,5-
四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑替換苯基硼酸製備此化合物。LCMS C21H22F2N5O3[M+H]+ m/z的計算值：430.2；發現值：430.2。
步驟2：3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(3-甲基-1-(2- 
啉代-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
將乙腈(0.6mL)中的3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(20.0mg，0.0466mmol)、碳酸銫(61.3mg，0.1883mmol)和2-氯-1-
啉代乙酮(13.7mg，0.0838mmol)的混合物在90℃下攪拌並加熱12小時。將所得混合物冷卻至室溫，用水稀釋，並且用EtOAc(3 x 2mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，並且濃縮。將所得材料經由pH 2製備型LC/MS純化(MeCN/含有TFA的水)，以提供呈白色固體的產物(TFA鹽)。LC/MS C27H31F2N6O5[M+H]+m/z的計算值：557.2；發現值557.2。
實例52
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(3-甲基-1-(2-
啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]]
啶]-3'(2'H)-酮
步驟1：2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7] 
啶]-3'(2'H)-酮
使用類似於實例1，步驟7的那些的程序，用3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑替換(5-胺基-2-甲基苯基)硼酸製備此化合物。LCMS C22H21F2N4O3[M+H]+ m/z的計算值：427.1；發現值：427.1。
步驟2：2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(3-甲基-1-(2- 
啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7] 
啶]-3'(2'H)-酮
將乙腈(0.5mL)中的2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-3'(2'H)-酮(17.0mg，0.0399mmol)、碳酸銫(40.0mg，0.1mmol)和2-(4-
啉)溴乙烷鹽酸鹽(23.0mg，0.1mmol)的混合物在90℃下攪拌並加熱12小時。將所得混合物冷卻至室溫，用水稀釋，並且用EtOAc(3 x 2mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，並且濃縮。將所得材料經由pH 2製備型LC/MS純化(MeCN/含有TFA的水)，以提供呈白色固體的產物(TFA鹽)。LC/MS C28H31F2N5O4[M+H]+m/z的計算值：540.2；發現值540.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.41(s,1H),8.36(s,1H),7.14-6.98(m,2H),4.94(s,2H),4.49(t,J=6.4Hz,2H),3.89(s,6H),3.73-3.49(m,2H),2.45(s,3H),1.86-
164(m,2H),1.56(q,J=3.9Hz,2H)。
實例53
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]]
啶]-3'(2'H)-酮
使用類似於實例1，步驟7的那些的程序，用1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-咪唑替換(5-胺基-2-甲基苯基)硼酸製備此化合物。LCMS C23H23F2N4O3[M+H]+ m/z的計算值：441.2；發現值：441.2。
實例54
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-[1-(1,1-二氧化四氫-3-噻吩基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-1',2'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]]
啶]-3'-酮
步驟1：2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7] 
啶]-3'(2'H)-酮
使用類似於實例1，步驟7的那些的程序，用3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑替換(5-胺基-2-甲基苯基)硼酸製備此化合物。LCMS C22H21F2N4O3[M+H]+ m/z的計算值：427.1；發現值：427.1。
步驟2：2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-[1-(1,1-二氧化四氫-3-噻吩基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-1',2'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7] 
啶]-3'-酮
將乙腈(0.6mL)中的2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-3'(2'H)-酮(20.0mg，0.0469mmol)、碳酸銫(40.0mg，0.1mmol)和3-溴四氫噻吩1,1-二氧化物(23.0mg，0.12mmol)的混合物在90℃下攪拌並加熱12小時。將所得混合物冷卻至室溫，用水稀釋，並且用EtOAc(3 x 2mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，並且濃縮。將所得材料經由pH 2製備型LC/MS純化(MeCN/含有TFA的水)，以提供呈白色固體的產物(TFA鹽)。LC/MS C26H27F2N4O5S[M+H]+m/z的計算值：545.2；發現值545.2。
實例55
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-(1-(甲基磺醯基)氮雜環
丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]]
啶]-3'(2'H)-酮
步驟1：3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
將乙腈(0.5mL)中的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑(19.4mg，0.10mmol)、碳酸銫(49.0mg，0.15mmol)和3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(31.0mg，0.11mmol)的混合物在90℃下攪拌並加熱12小時。將所得混合物冷卻至室溫，並且將反應用飽和水性NH4Cl淬滅，並且用DCM(3×2mL)萃取。將有機層合併，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。將粗產物不經進一步純化而直接用於下一步驟。
步驟2：3-(4-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7] 
啶]-6'-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
使用類似於實例1，步驟7的那些的程序，用3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯替換(5-胺基-2-甲基苯基)硼酸製備此化合物。將粗產物不經進一步純化而直接用於下一步驟。
步驟3：2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-(1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7] 
啶]-3'(2'H)-酮
將3-(4-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-6'-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯溶解於氯化氫溶液(4.0M，在二
中)(1mL)中，並且將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將粗反應混合物濃縮，並且然後溶解於DCM(0.6mL)中。冷卻至0℃之後，將三乙胺(0.023mL，0.16mmol)和甲磺醯氯(0.010mL，0.129mmol)緩慢添加至反應混合物中。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將反應用水性NaHCO3(2mL)淬滅並用EtOAc(3 x 2mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，並且濃縮。將所得材料經由pH 2製備型LC/MS純化(MeCN/含有TFA的水)，以提供呈白色固體的產物(TFA鹽)。LC/MS C25H26F2N4O5S[M+H]+m/z的計算值：545.2；發現值545.2。
實例56
2-(1-乙醯基-3-(4-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]]
啶]-6'-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈
步驟1：3-(氰基甲基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
將乙腈(0.5mL)中的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑(19.4mg，0.10mmol)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.0313mL，0.209mmol)和3-(氰基亞甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(19.4mg，0.10mmol)的混合物在室溫下攪拌12小時。將所得混合物用飽和水性NH4Cl淬滅，並且用DCM(3×2mL)萃取。將有機層合併，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。將粗產物不經進一步純化而直接用於下一步驟。
步驟2：3-(氰基甲基)-3-(4-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7] 
啶]-6'-基)-1H-吡唑 -1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
使用類似於實例1，步驟7的那些的程序，用3-(氰基甲基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯替換(5-胺基-2-甲基苯基)硼酸製備此化合物。將粗產物不經進一步純化而直接用於下一步驟。
步驟3：2-(1-乙醯基-3-(4-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7] 
啶]-6'-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈
將3-(氰基甲基)-3-(4-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-6'-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯溶解於氯化氫溶液(4.0M，在二
中)(1mL)中，並且將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將粗反應混合物濃縮，並且然後溶解於DCM(0.6mL)中。冷卻至0℃之後，將三乙胺(0.015mL，0.11mmol)和乙醯氯(0.010mL，0.140mmol)緩慢添加至反應混合物中。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將反應用水性NaHCO3(2mL)淬滅並用EtOAc(3 x 2mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，並且濃縮。將所得材料經由pH 2製備型LC/MS純化(MeCN/含有TFA的水)，以提供呈白色
固體的產物(TFA鹽)。LC/MS C28H27F2N6O4[M+H]+m/z的計算值：549.2；發現值549.2。
實例122
4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸甲酯
步驟1. 4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-
甲酸三級丁酯的製備
使用類似於實例29，步驟2(條件B)和步驟3的那些的程序，用4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯替換步驟2中的4-胺基甲基吡啶製備此化合物。LCMS C30H37F2N6O5[M+H]+ m/z的計算值：599.1；發現值：599.1。
步驟2：3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(哌啶-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
向來自以上步驟1的粗殘餘物中添加甲醇(1mL)和4.0M HCl 1,4-二
(1mL)並且將反應混合物在室溫下攪拌1h，然後濃縮。將粗產物在製備型-HPLC上純化(pH=2，乙腈/水+TFA)，以給出作為其雙-TFA鹽的希望的產物(24mg)。LCMS C25H29F2N6O3[M+H]+ m/z的計算值：499.2；發現值：499.1。
步驟3. 4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸甲酯的製備
向四氫呋喃(500μL)中的3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-哌啶-4-基-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(7.00mg，0.0140mmol)的溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(9.78μL，0.0562mmol)和氯甲酸甲酯(1.63μL，0.0211mmol)。將反應混合物攪拌過夜，然後用甲醇稀釋並且藉由反相HPLC直接純化(pH=2，乙腈/水+TFA)，以提供作為相應的TFA鹽的希望的產物。LCMS C27H31F2N6O5[M+H]+ m/z的計算值：557.2，發現值557.2。
實例123
4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基胺基甲酸甲酯。
步驟1. 4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基胺基甲酸三級丁酯
使用類似於實例29，步驟2(條件B)和步驟3的那些的程序，
用4-胺基苯基胺基甲酸三級丁酯替換步驟2中的4-胺基甲基吡啶製備此化合物。LCMS C31H33F2N6O5[M+H]+ m/z的計算值：607.2；發現值：607.2
步驟2. 1-(4-胺基苯基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的製備。
向來自以上步驟1的粗殘餘物中添加甲醇(1mL)和4.0M HCl 1,4-二
(1mL)並且將反應混合物在室溫下攪拌1h，然後濃縮。將粗產物藉由柱層析純化(二氯甲烷中的0-10%甲醇)。LCMS C26H25F2N6O3[M+H]+ m/z的計算值：507.2；發現值：507.2。
步驟3. 4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基胺基甲酸甲酯的製備。
向四氫呋喃(500μL)中的1-(4-胺基苯基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(7.00mg，0.0140mmol)的溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(9.78μL，0.0562mmol)和氯甲酸甲酯(1.63μL，0.0211mmol)。將反應混合物攪拌過夜，然後用甲醇稀釋並且藉由反相HPLC直接純化(pH=2，乙腈/水+TFA)，以提供作為相應的TFA
鹽的希望的產物。LC-MS C28H27F2N6O5[M+H]+ m/z的計算值：565.2，發現值565.2。
實例124
1-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
步驟1.(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲胺的製備
向四氫呋喃(2mL)中的1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(500mg，2mmol)的溶液中添加四氫呋喃中的2.0M四氫鋁酸鋰(1.11mL，2.22mmol)並且將混合物在室溫下攪拌2h，然後藉由添加20μL水、20μL的15% NaOH水溶液淬滅，然後添加另外的60μL水。再攪拌1h之後，將反應混合物通過矽藻土塞過濾並濃縮。
向亞甲基氯(10mL)中的以上殘餘物中添加三乙胺(644μL，4.62mmol)並且將混合物冷卻至0°。滴加甲磺醯氯(143μL，1.85mmol)並且將混合物在室溫下攪拌30min，然後冷卻至0°並且藉由謹慎添加2mL水淬滅。將混合物用鹽水洗滌並且將水層用另外
的亞甲基氯萃取。將合併的有機物經硫酸鈉乾燥並濃縮。
將殘餘物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中並且添加疊氮化鈉(180mg，2.77mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後在0°下藉由添加1.5mL水淬滅。將混合物用乙醚稀釋並且將各層分離。然後將有機層用水和鹽水洗滌，然後經硫酸鈉乾燥並濃縮。
將殘餘物溶解於1,4-二
(1.5mL)中並且添加結合樹脂的三苯基膦(924mg，2.77mmol)。將混合物攪拌1h，然後添加二
：水的4：1混合物(1.5mL總共)並且將混合物在室溫下攪拌過夜。將樹脂藉由過濾除去並且將濾液濃縮，以產生希望的化合物，將其不經進一步純化而用於下一步驟。LC-MS C10H22N3OSi[M+H]+ m/z的計算值：228.2，發現值228.2。
步驟2. 1-((1H-吡唑-4-基)甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的製備
向N-{[4-氯-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(50mg，0.1mmol)、1-(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基)甲胺(41.7mg，0.183mmol)、(2'-胺基聯苯基-2-基)(氯)[二環己基(2',6'-二異丙氧基聯苯基-2-基)磷烷基]鈀(9.5mg，0.012mmol)和碳酸銫(120mg，0.367mmol)
的混合物中添加三級丁醇(2mL)並且將反應容器抽空並用氮回填三次。然後將混合物在100°下攪拌過夜，在此時LCMS顯示完全轉化。將反應混合物用二氯甲烷稀釋並且通過矽藻土墊過濾。將濾液濃縮。
將殘餘物溶解於四氫呋喃(2.2mL)中並且添加三乙胺(68.2μL，0.489mmol)。冷卻至0°之後，一次性添加三光氣(36.3mg，0.122mmol)並且允許將反應混合物在室溫下攪拌1h，然後藉由添加1N NaOH淬滅並且再攪拌1h。然後將混合物用乙酸乙酯萃取並且將有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮。
將殘餘物溶解於三氟乙酸(1.0mL)中並且在室溫下攪拌1h。LCMS分析顯示完全轉化為希望的產物。將混合物濃縮，然後藉由柱層析純化(己烷中的50%-100%乙酸乙酯)，以提供呈棕色粉末的希望的產物。LC-MS C24H24F2N7O3[M+H]+ m/z的計算值：496.2，發現值496.2。
步驟3. 1-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的製備。
將3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1H-吡唑-4-基甲基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(10mg，0.02mmol)、環丙基硼酸(6.93mg，0.0807mmol)、碳酸鈉(8.56mg，0.0807mmol)、二乙酸銅(II)(7.33mg，0.0404mmol)和2,2'-聯吡啶(6.30mg，0.0404mmol)溶解於1,2-二氯乙烷(200μL)中並且將混合物在95°下加熱過夜。將混合物用甲醇稀釋並且
藉由反相HPLC直接純化(pH=2，乙腈/水+TFA)，以提供呈白色固體的希望的產物。LC-MS C27H28F2N7O3[M+H]+ m/z的計算值：536.2，發現值536.2。
實例125
2-(4-((3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)乙腈
在0°下，向N,N-二甲基甲醯胺(500μL)中的3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1H-吡唑-4-基甲基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(實例124，步驟2；17mg，0.034mmol)的溶液中添加氫化鈉(4.12mg，0.172mmol)並且將混合物在0°下攪拌10分鐘。然後添加溴乙腈(23.9μL，0.343mmol)並且將反應混合物在室溫下攪拌1h。然後將反應混合物用甲醇稀釋並且藉由反相HPLC直接純化(pH=2，乙腈/水+TFA)，以提供作為相應的TFA鹽的希望的產物。LC-MS C26H25F2N8O3[M+H]+ m/z的計算值：535.2，發現值535.2。
實例126
1-((1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧
啶-2(1H)-酮
使用類似於實例125的那些的程序，用環丙基甲基溴替換溴乙腈製備此化合物。LCMS C28H30F2N7O3[M+H]+ m/z的計算值：550.2；發現值：550.2。
實例127
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用類似於實例125的那些的程序，用2-(溴甲基)四氫呋喃替換溴乙腈製備此化合物。LCMS C29H32F2N7O4[M+H]+ m/z的計算值：580.2；發現值：580.2。
實例128
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用類似於實例125的那些的程序，用2-溴-1,1-二氟乙烷替換溴乙腈製備此化合物。LCMS C26H26F4N7O3[M+H]+ m/z的計算值：560.2；發現值：560.2。
實例129
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
步驟1. 1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-胺的製備
向四氫呋喃(10mL)中的4-硝基-1H-吡唑(250mg，2.2mmol)的0°溶液中添加氫化鈉(60wt%，在礦物油中，63.7mg，2.65mmol)並且將反應混合物在此溫度下攪拌10分鐘。然後滴加[β-(三甲基矽基)乙氧基]甲基氯(430μL，2.43mmol)並且將反應混合物在室溫下再攪拌1h。將反應混合物用鹽水淬滅並用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由柱層析純化(己烷中的10%-80%乙酸乙酯)，以提供中間體受保護的硝基吡唑。
將殘餘物溶解於乙酸乙酯(2.5mL)中並且添加10%鈀碳(240mg，0.11mmol)。將反應容器抽空並且用氫氣(1atm)回填並且將反應混合物在室溫下攪拌2h。將混合物通過矽藻土墊過濾並濃縮。將殘餘物不經進一步純化而用於下一步驟。LCMS C9H20N3OSi[M+H]+ m/z的計算值：214.1；發現值：214.2。
步驟2. 3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的製備。
向N-{[4-氯-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(50mg，0.1mmol)、1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-胺(39.1mg，0.183mmol)、RuPhos Pd G2(9.5mg，0.012mmol)和碳酸銫(120mg，0.367mmol)的混合物中添加三級丁醇(2mL)並且將反應容器抽空並用氮回填三次。然後將混合物在100°下攪拌過夜。將反應混合物用二氯甲烷稀釋並且通過矽藻土墊過濾。將濾液濃縮。
將殘餘物溶解於四氫呋喃(2.2mL)中並且添加三乙胺(68.2μL，0.489mmol)。冷卻至0°之後，一次性添加三光氣(36.3mg，0.122mmol)並且允許將反應混合物在室溫下攪拌1h，然後藉由添加1N NaOH淬滅並且再攪拌1h。然後將混合物用乙酸乙酯萃取並且將有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由柱層析純化(二氯甲烷中的0-15%甲醇)，以提供呈淺棕色固體的希望的產物。將此固體藉由反相HPLC進一步純化(pH=2，乙腈/水+TFA)，以提供作為相應的TFA鹽的希望的產物。LCMS C23H22F2N7O3[M+H]+
m/z的計算值：482.2；發現值：482.2。
實例130
1-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用類似於實例124，步驟3的那些的程序，將實例129的產物作為起始材料製備此化合物。LCMS C26H26F2N7O3[M+H]+ m/z的計算值：522.2；發現值：522.2。
實例131
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用類似於實例125的那些的程序，用3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(實例129)替換3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1H-吡唑-4-基甲 基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮並且用乙基碘替換溴乙腈製備此化合物。LCMS C25H26F2N7O3[M+H]+ m/z的計算值：510.2；發現值：510.2。
實例132
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用類似於實例131的那些的程序，用丙基碘替換乙基碘製備此化合物。LCMS C26H28F2N7O3[M+H]+ m/z的計算值：524.2；發現值：524.2。
實例133
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1H-吲唑-6-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
步驟1. 1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺的製備。
在0°下，向四氫呋喃(10mL)中的5-硝基吲唑(250mg，1.5mmol)的溶液中添加氫化鈉(礦物油中的60%懸液液，67mg，1.7mmol)並且將混合物在0°下攪拌10分鐘。然後滴加[β-(三甲基矽基)乙氧基]甲基氯(320μL，1.8mmol)並且將反應混合物加溫至室溫並攪拌1h，此時LCMS證實完全轉化。將反應混合物用水淬滅並用乙酸乙酯稀釋。將各層分離並且將水層用另外的乙酸乙酯萃取。將合併的有機物經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由柱純化(己烷中的0-35%乙酸乙酯)，以提供希望的中間體。
將來自上面的殘餘物溶解於乙酸乙酯(10mL)中並且添加10%鈀碳(0.16g，0.15mmol)。然後將反應置於氫氣囊壓力下並且攪拌過夜，然後過濾並濃縮，以提供希望的產物，將其藉由柱層析純化(二氯甲烷中的0-20%甲醇)。LCMS C13H22N3OSi[M+H]+ m/z的計算值：264.2；發現值：264.2。
步驟2. 3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1H-吲唑-6-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的製備。
使用類似於實例29，步驟2(條件B)和步驟3的那些的程序，用來自步驟1的產物替換步驟2中的環丙基甲基胺製備此化合物。LCMS C27H24F2N7O3[M+H]+ m/z的計算值：532.2；發現值：532.2。
實例134
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1H-吲唑-5-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用類似於實例133的那些的程序，用4-硝基咪唑替換5-硝基咪唑製備此化合物。LCMS C27H24F2N7O3[M+H]+ m/z的計算值：532.2；發現值：532.2。
實例135
1-(5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-側氧基-1-(嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)環丁烷甲腈
步驟1. 1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)環丁烷甲腈的製備。
首先將1,4-二
(8mL)中的1-(6-溴吡啶-3-基)環丁烷甲腈(500mg，2mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧硼戊環基](802mg，3.16mmol)、乙酸鉀(621mg，6.33mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(92mg，0.13mmol)的混合物用氮氣吹掃，並且然後在90℃下攪拌過夜。然後將反應
混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，通過矽藻土墊過濾，並且濃縮。然後將粗材料經由柱層析純化(己烷中的0%至30% EtOAc)，以給出呈黃色固體的產物。LCMS C10H12BN2O2[M+H針對硼酸]+ m/z的計算值：203.1；發現值：203.1。
步驟2. 1-(4-氯-5-((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基胺基)甲基)-2,3'-聯吡啶-6'-基)環丁烷甲腈的製備。
將N-[(4,6-二氯吡啶-3-基)甲基]-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(400mg，1mmol)、1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基]環丁烷甲腈(330mg，1.2mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(120mg，0.10mmol)和碳酸鉀(580mg，4.2mmol)的混合物溶解於1,4-二
(5mL)和水(1mL)的混合物中。將反應燒瓶抽空並且用氮回填，然後加熱至120°持續2h，此時LCMS顯示幾乎完全轉化。將反應混合物用飽和水性碳酸氫鈉淬滅並用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由柱層析純化(己烷中的0-30%乙酸乙酯)，以提供呈淡黃色固體的希望的產物。LCMS C24H22ClF2N4O2[M+H]+ m/z的計算值：471.1；發現值：471.1。
步驟3. 1-(5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-側氧基-1-(嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)環丁烷甲腈
的製備。
將1-(4-氯-5-{[(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)胺基]甲基}-2,3'-聯吡啶-6'-基)環丁烷甲腈(30.0mg，0.0637mmol)、嘧啶-4-胺(9.09mg，0.0956mmol)、RuPhos Pd G2(4.9mg，0.0064mmol)和碳酸銫(62.3mg，0.191mmol)的混合物溶解於三級丁醇(0.6mL)中並且將反應燒瓶抽空並用氮回填三次。然後將反應在95°下攪拌過夜。將反應藉由添加飽和水性碳酸氫鈉淬滅，然後用乙酸乙酯稀釋。將各層分離並且將水層用另外的乙酸乙酯萃取。將合併的有機物經硫酸鈉乾燥並濃縮。
將殘餘物溶解於四氫呋喃(0.75mL)中並且添加三乙胺(25.8mg，0.255mmol)。冷卻至0°之後，添加三光氣(18.9mg,0.0637mmol)並且將混合物在室溫下攪拌1h，然後用甲醇稀釋並使用反相HPLC純化(pH=2，乙腈/水+TFA)，以提供作為相應的TFA鹽的希望的產物。LCMS C29H24F2N7O3[M+H]+ m/z的計算值：556.2；發現值：556.2。
實例136
1-(5-(1-環丁基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)環丁烷甲腈
使用類似於實例135，步驟3的那些的程序，用環丁基胺替換嘧啶-4-胺製備此化合物。LCMS C29H28F2N5O3[M+H]+ m/z的計算值：532.2；發現值：532.2。
實例137
1-(5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-側氧基-1-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)環丁烷甲腈
使用類似於實例135，步驟3的那些的程序，用2-胺基吡啶替換嘧啶-4-胺製備此化合物。LCMS C30H25F2N6O3[M+H]+ m/z的計算值：555.2；發現值：555.2。
實例138
1-(5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-側氧基-1-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)環丁烷甲腈
使用類似於實例135，步驟3的那些的程序，用3-胺基吡啶替換嘧啶-4-胺製備此化合物。LCMS C30H25F2N6O3[M+H]+ m/z的計算
值：555.2；發現值：555.2。
實例139
1-(5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)環丁烷甲腈
使用類似於實例135，步驟3的那些的程序，用2-甲氧基乙胺替換嘧啶-4-胺製備此化合物。LCMS C28H28F2N5O4[M+H]+ m/z的計算值：536.2；發現值：536.2。
實例140
1-(5-(1-(環丙基甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)環丁烷甲腈
使用類似於實例135，步驟3的那些的程序，用環丙基甲基胺替換嘧啶-4-胺製備此化合物。LCMS C29H28F2N5O3[M+H]+ m/z的計算值：532.2；發現值：532.2。
實例141
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
步驟1. N-((4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺的製備。
使用類似於實例135，步驟2的那些的程序，用1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑替換1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)環丁烷甲腈製備此化合物。LCMS C18H18ClF2N4O2[M+H]+ m/z的計算值：395.1；發現值：395.1。
步驟2. 3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的製備。
使用類似於實例135，步驟3的那些的程序，用N-((4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(步驟1)替換1-(4-氯-5-((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基胺基)甲基)-2,3'-聯吡啶-6'-基)環丁烷甲腈並且用乙胺替換嘧啶-4-胺製備
此化合物。LCMS C21H22F2N5O3[M+H]+ m/z的計算值：430.2；發現值：430.2。
實例142
4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-側氧基-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲腈
使用類似於實例141，步驟2的那些的程序，用4-胺基苯甲腈替換乙胺製備此化合物。LCMS C26H21F2N6O3[M+H]+ m/z的計算值：503.2；發現值：503.2。
實例143
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用類似於實例141，步驟2的那些的程序，用(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲胺替換乙胺製備此化合物。LCMS C25H26F2N7O3[M+H]+ m/z的計算值：510.2；發現值：510.2。
實例144
4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲腈
步驟1. N-((4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺的製備。
使用類似於實例135，步驟2的那些的程序，用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑替換1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)環丁烷甲腈製備此化合物。LCMS C18H18ClF2N4O2[M+H]+ m/z的計算值：395.1；發現值：395.1。
步驟2. 4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲腈的製備。
使用類似於實例135，步驟3的那些的程序，用4-胺基苯甲腈替換嘧啶-4-胺製備此化合物。LCMS C26H21F2N6O3[M+H]+ m/z的計算值：503.2；發現值：503.2。
實例145
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用類似於實例144，步驟2的那些的程序，用(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲胺替換4-胺基苯甲腈製備此化合物。LCMS C25H26F2N7O3[M+H]+ m/z的計算值：510.2；發現值：510.2。
實例171
5-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-6'-基)-1H-吡唑-4-甲腈
步驟1：5-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7] 
啶]-6'-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲腈
將6'-氯-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1',2'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-3'-酮(0.507g，1.33mmol)、1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲腈(0.342g，1.53mmol)、乙酸鈀(29.9mg，0.133mmol)、三甲基乙酸(34.0mg，0.333mmol)、碳酸鉀(0.552g，4.00mmol)和二-1-金剛烷基(丁基)膦(71.6mg，0.200mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(2.67mL)和1,4-二
(2.67mL)中混合。將混合物在130℃下加熱1.5h。將粗品用DCM稀釋，並且通過矽藻土過濾。將濾液濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析純化(35%-60% EtOAc/Hex)，以給出希望的偶合產物760mg(不是100%純的)。Rf=0.41(50% EtOAc/Hex)。LC/MS C28H32F2N5O4Si
[M+H]+ m/z的計算值：568.2；發現值：568.2。
步驟2：5-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7] 
啶]-6'-基)-1H-吡唑-4-甲腈
將三氟乙酸(0.464mL，6.02mmol)添加至DCM中的5-[2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-6'-基]-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲腈(171mg，0.301mmol)的溶液中。將混合物在室溫下攪拌15h。將所得混合物濃縮，並且添加MeOH中的NH4OH。將混合物在室溫下攪拌30min。將粗品用水稀釋並用DCM萃取。將有機相濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析純化(4%-10% MeOH/DCM)，以給出產物49.0mg。LC/MS C22H18F2N5O3[M+H]+ m/z的計算值：438.1；發現值：438.2。
實例172
3-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-6'-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈
將碳酸銫(13.1mg，0.0402mmol)添加至N,N-二甲基甲醯胺(150μL)中的5-[2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-6'-基]-1H-吡唑-4-甲腈(實例171：8.8mg，0.020mmol)的溶液中，隨後添加甲基碘(7.14mg，
0.0503mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將粗品用DCM稀釋並過濾。將濾液濃縮。將殘餘物用MeOH稀釋並且經由pH 2製備型LC/MS純化(MeCN/含有TFA的水)，以提供呈白色固體的產物(TFA鹽)。LC/MS C23H20F2N5O3[M+H]+ m/z的計算值：452.2；發現值：452.2。
實例173
3-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]]
啶]-6'-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲腈
將碳酸銫(10.4mg，0.0320mmol)添加至N,N-二甲基甲醯胺(120μL)中的5-[2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-6'-基]-1H-吡唑-4-甲腈(實例171：7.0mg，0.016mmol)和4-(溴甲基)四氫-2H-哌喃(7.16mg，0.0400mmol)的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將粗品用DCM稀釋並過濾。將濾液濃縮。將殘餘物用MeOH稀釋並且經由pH 2製備型LC/MS純化(MeCN/含有TFA的水)，以提供呈白色固體的產物(TFA鹽)。LC/MS C28H28F2N5O4[M+H]+ m/z的計算值：536.2；發現值：536.1。
實例174
1-(氰基甲基)-3-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]]
啶]-6'-基)-1H-吡唑-4-甲腈
將碳酸銫(10.4mg，0.0320mmol)添加至N,N-二甲基甲醯胺(120μL)中的5-[2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-6'-基]-1H-吡唑-4-甲腈(實例171：7.0mg，0.016mmol)和溴乙腈(4.80mg，0.0400mmol)的溶液中。將混合物在40℃下攪拌2h。將粗品用DCM稀釋並過濾。將濾液濃縮。將殘餘物用MeOH稀釋並且經由pH 2製備型LC/MS純化(MeCN/含有TFA的水)，以提供呈白色固體的產物(TFA鹽)。LC/MS C24H19F2N6O3[M+H]+ m/z的計算值：477.1；發現值：477.2。
實例175
5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基)-N-乙基吡啶醯胺
步驟1：5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-側氧基
-1,2,3,4-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶甲酸
使用類似於實例22，步驟2的那些的程，用6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基硼酸替換苯基硼酸製備此化合物。LC/MS C23H21F2N4O5[M+H]+ m/z的計算值：471.1；發現值：471.2。
步驟2：5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基)-N-乙基吡啶醯胺
在室溫下，向DMF(1.5mL)中的來自前述步驟的5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶甲酸(10mg，0.021mmol)、苯並三唑-1-基氧基三(二甲基胺基)六氟磷酸鏻(11mg，0.025mmol)和Et3N(15μL，0.11mmol)的混合物中添加EtNH2(2.0M，在THF中，53μL，0.11mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，用MeOH稀釋，並且經由pH 2製備型LC/MS直接純化(MeCN/含有TFA的水)，以給出呈白色固體的希望的產物(TFA鹽)。LC/MS C25H26F2N5O4[M+H]+ m/z的計算值：498.2；發現值：498.2。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 9.32(dd,J=2.2,0.7Hz,1H),8.87(t,J=6.0Hz,1H),8.67(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),8.46(s,1H),8.15(dd,J=8.2,0.7Hz,1H),7.72(s,1H),7.07(t,J=8.1Hz,1H),4.84(s,2H),4.07(q,J=7.0Hz,2H),3.90(s,6H),3.42-3.32(m,2H),1.23(t,J=7.0Hz,
3H),1.15(t,J=7.2Hz,3H)。
實例176
N-環丙基-5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶醯胺
使用類似於實例175，步驟2的那些的程序，用環丙基胺替換EtNH2(2.0M，在THF中)製備此化合物。LC/MS C26H26F2N5O4[M+H]+ m/z的計算值：510.2；發現值：510.2。
實例177
5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基)-N-(2-羥基乙基)吡啶醯胺
使用類似於實例175，步驟2的那些的程序，用乙醇胺替換EtNH2(2.0M，在THF中)製備此化合物。LC/MS C25H26F2N5O5[M+H]+ m/z的計算值：514.2；發現值：514.2。
實例178
5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基)-N-異丙基吡啶醯胺
使用類似於實例175，步驟2的那些的程序，用2-丙胺替換EtNH2(2.0M，在THF中)製備此化合物。LC/MS C26H28F2N5O4[M+H]+ m/z的計算值：512.2；發現值：512.2。
實例179
5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基)-N-丙基吡啶醯胺
使用類似於實例175，步驟2的那些的程序，用1-丙胺替換EtNH2(2.0M，在THF中)製備此化合物。LC/MS C26H28F2N5O4[M+H]+ m/z的計算值：512.2；發現值：512.2。
實例180
2-(4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基)苯基)乙腈
使用類似於實例22，步驟2的那些的程，用4-(氰基甲基)苯基硼酸替換苯基硼酸製備此化合物。LC/MS C25H23F2N4O3[M+H]+ m/z的計算值：465.2；發現值：465.1。
實例181
1-(4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基)苯基)環丁烷甲腈
使用類似於實例22，步驟2的那些的程序，用1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基)環丁烷甲腈替換苯基硼酸製備此化合物。LC/MS C28H27F2N4O3[M+H]+ m/z的計算值：505.2；發現值：505.2。
實例182
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(6-
啉代吡啶-3-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用類似於實例22，步驟2的那些的程序，用4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)
啉替換苯基硼酸製備此化合物。LC/MS C26H28F2N5O4[M+H]+ m/z的計算值：512.2；發現值：512.2。
實例183
1-(4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基)苯基)環丙烷甲腈
使用類似於實例22，步驟2的那些的程，用4-(1-氰基環丙基)苯基硼酸替換苯基硼酸製備此化合物。LC/MS C27H25F2N4O3[M+H]+ m/z的計算值：491.2；發現值：491.2。
實例184
5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶醯胺
步驟1：5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶甲腈
使用類似於實例22，步驟2的那些的程序，用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶甲腈替換苯基硼酸製備此化合物。LC/MS C23H20F2N5O3[M+H]+ m/z的計算值：452.2；發現值：452.1。
步驟2：5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶醯胺
將NaOH溶液(1.0M，在H2O中)(1.20mL)和乙醇(3.6mL)中的5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶甲腈(94mg，0.21mmol)的混合物在80℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，用HCl溶液(12.0M，在H2O中，120μL)淬滅，並且濃縮。然後將粗材料經由pH 2製備型LC/MS純化(MeCN/含有TFA的水)，以給出呈白色固體的希望的產物(TFA鹽)。LC/MS C23H22F2N5O4[M+H]+ m/z的計算值：470.2；發現值：470.1。
實例185
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(吡啶-4-基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]]
啶]-3'(2'H)-酮
使用類似於實例1，步驟7的那些的程序，用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶替換(5-胺基-2-甲基苯基)硼酸製備此化合物。LC/MS C23H20F2N3O3[M+H]+ m/z的計算值：424.1；發現值：424.2。
實例186
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1',2'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]]
啶]-3'-酮
使用類似於實例1，步驟7的那些的程序，用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑替換(5-胺基-2-甲基苯基)硼酸製備此化合物。LC/MS C22H21F2N4O3[M+H]+ m/z的計算值：427.2；發現值：427.1。
實例187
1-(5-{3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)甲基]-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基}吡啶-2-基)環丁烷甲腈
使用類似於實例135，步驟3的那些的程序，用1-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)甲胺替換嘧啶-4-胺製備此化合物。LCMS C29H26F2N7O4[M+H]+ m/z的計算值：574.2；發現值：574.2。
實例188
1-{5-[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基1吡啶-2-基}環丁烷甲腈
使用類似於實例135，步驟3的那些的程序，用1-甲基-1H-吡唑-4-胺替換嘧啶-4-胺製備此化合物。LCMS C29H26F2N7O3[M+H]+ m/z的計算值：558.2；發現值：558.1。
在使用FRET測量值測量肽磷酸化以檢測產物形成的酶測定中測量示例化合物的抑制劑效力。將抑制劑在DMSO中連續稀釋並且將0.5μL的體積轉移至384孔板的孔中。對於FGFR3，將稀釋於測定緩衝液(50mM HEPES、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.01%吐溫-20、5mM DTT，pH 7.5)中的10μL體積的FGFR3酶(密理博公司(Millipore))添加至該板中並且預培養5-10分鐘之間的時間並且最多4小時。適當的對照(酶空白和無抑制劑的酶)被包括在該板上。藉由向孔中添加10μL溶液啟動測定，該溶液包含測定緩衝液中的生物素化EQEDEPEGDYFEWLE肽底物(SEQ ID NO：1)和ATP(終濃度分別為500nM和140μM)。將該板在25℃下培養1hr。藉由每孔添加10μL淬滅溶液(50mM Tris、150mM NaCl、0.5mg/mL BSA，pH 7.8；30mM EDTA，含珀金埃爾默蘭斯(Perkin Elmer Lance Reagent)試劑，3.75nM的Eu-抗體PY20和180nM APC-鏈親和素)結束反應。在將孔在PheraStar酶標儀(BMG萊伯泰科公司(BMG Labtech))上掃描之前，允許該板平衡約1hr。
在相同條件下測量FGFR1、FGFR2和FGFR4，在酶和ATP濃度方面進行以下改變：FGFR1分別為0.02nM和210uM，FGFR2分別為0.01nM和100uM，並且FGFR4分別為0.04nM和600uM。該等酶購自密理博公司或英傑公司(Invitrogen)。
GraphPad prism3被用於分析數據。藉由將數據擬合至針對具有可變斜率的S形劑量-應答方程而導出IC50值。Y=底部+(頂部-底部)/(1+10^((LogIC50-X)*希爾斜率))，其中X為濃度的對數並且
Y係應答。具有1μM或更小的IC50的化合物被認為是有活性的。
根據FGFR酶測定，發現本發明的化合物係FGFR3和/或FGFR4的選擇性抑制劑。已經測試了具有式(I’)和(I)之化合物和如在此所述的所有化合物並且它們展示出小於1μM的IC50。
表1提供了在FGFR酶測定(在化合物稀釋於測定緩衝液中之後被添加至板中並且預培養4小時)中測定的本發明的化合物的IC50數據。符號：“+”指示小於10nM的IC50；“++”指示大於或等於10nM但小於30nM的IC50；“+++”指示大於或等於30nM但小於200nM的IC50；並且“++++”指示大於或等於200nM的IC50。表2提供了顯示出FGFR4選擇性的IC50比率。表2A提供了顯示出化合物的FGFR3選擇性的IC50比率。
表3提供了在FGFR酶測定(即化合物在稀釋於測定緩衝液中之後被添加至板中並且預培養5至10分鐘)中測定的本發明的化合物的IC50數據。符號：“+”指示小於10nM的IC50；“++”指示大於或等於10nM但小於30nM的IC50；“+++”指示大於或等於30nM但小於200nM的IC50；並且“++++”指示大於或等於200nM的IC50。表4提供了顯示出FGFR4選擇性的IC50數據的比率。
表4
實例B
FGFR4細胞和體內測定
示例性化合物在細胞、組織和/或動物中的FGFR4抑制活性可以根據描述於本領域中的一個或多個測定或模型加以證明，例如像描述於弗蘭施(French)等人“靶向FGFR4抑制臨床前小鼠模型的肝細胞癌(Targeting FGFR4 Iuihibits Hepatocellular Carcinoma in Preclinical Mouse Models)”，PLoS ONE，2012年5月，第7卷，第5期，e36713中，將其藉由引用以其全部內容結合在此。
實例C
基於細胞的FGFR磷酸化測定
可以使用特異性針對FGFR磷酸化的免疫測定評估化合物在相關細胞系(Ba/F3-FGFR3、KMS-11、RT112、KatoIII、H-1581癌細胞系和HUVEC細胞系)中對FGFR磷酸化的抑制作用。將細胞在具有減少的血清(0.5%)並且沒有FGF1的培養基饑餓處理4至18h(取決於細胞系)，然後用不同濃度的單個抑制劑處理1-4小時。對於一些細胞系(如Ba/F3-FGFR3和KMS-11)，將細胞用肝素(20μg/mL)和FGF1(10ng/mL)刺激10min。藉由在4℃下於具有蛋白酶和磷酸酶抑制劑的裂解緩衝液[50mM HEPES(pH 7.5)、150mM NaCl、1.5mM MgCl2、10%甘油、1% Triton X-100、1mM正釩酸鈉、1mM氟化鈉、抑肽酶(aprotinin)(2μg/mL)、亮抑酶肽(leupeptin)(2μg/mL)、胃酶抑素A(2μg/mL)和苯甲基磺醯氟(1mM)]中進行培養而製備全細胞蛋白提取物。藉由在14,000 x g下離心10分鐘清除蛋白提取物的細胞碎片並且使用BCA(二喹啉甲酸)微板測定試劑(賽默飛世爾公司(Thermo Scientific))進行定量。
使用免疫測定(包括西方印漬術、酶聯免疫測定(ELISA)或基於珠粒的免疫測定(路明克斯公司(Luminex)))確定FGFR受體在蛋白提取物中的磷酸化。用於檢測磷酸化的FGFR2，可以使用商業ELISA套組DuoSet IC人類磷酸化-FGF R2α ELISA測定(DuoSet IC Human Phospho-FGF R2α ELISA assay)(R&D系統公司(R&D Systems)，明尼阿波利斯，明尼蘇達州)。用於測定，藉
由在存在或不存在測試化合物濃度範圍的情況下，將補充有0.2% FBS的伊斯科夫(Iscove)培養基(50,000個細胞/孔/100μL)中的KatoIII細胞鋪到96孔平底組織培養物處理板(康寧公司(Corning)，康寧，紐約)中並且在37℃，5% CO2下培養4小時。藉由添加200μL的冷PBS並離心使測定停止。使洗滌的細胞在具有蛋白酶抑制劑(Calbiochem公司，#535140)和PMSF(西格瑪公司(Sigma)，#P7626)的細胞裂解緩衝液中在濕冰上裂解30min。在用DuoSet IC人類磷酸化-FGF R2α ELISA測定套組對等分部分進行測試之前，將細胞裂解物冷凍在-80℃下。GraphPad prism3被用於分析數據。藉由將數據擬合至針對具有可變斜率的S形劑量-應答方程而導出IC50值。
用於檢測磷酸化的FGFR3，開發了基於珠粒的免疫測定。將抗人FGFR3小鼠mAb(R&D系統公司，目錄號MAB7661)與路明克斯MAGplex微球(珠區為20)偶合並且被用作捕獲抗體。將RT-112細胞接種到多孔組織培養板中並且培養，直到70%匯合。將細胞用PBS洗滌並且在RPMI+0.5% FBS中饑餓處理18hr。將該等細胞在37℃，5% CO2下用10μL的10X濃度的連續稀釋的化合物處理1hr，之後用10ng/mL人類FGF1和20μg/mL肝素刺激10min。將細胞用冷PBS洗滌並且用細胞提取緩衝液(英傑公司)裂解並離心。將澄清的上清液冷凍在-80℃下直至分析。
用於測定，將細胞裂解液按1：10稀釋於測定稀釋液中並且在平板搖床上用結合捕獲抗體的珠粒在96孔濾板中在室溫下培養2小時。將板使用真空歧管洗滌三次並且用抗磷酸化-FGF R1-4
(Y653/Y654)兔多克隆抗體(R&D系統公司，目錄號AF3285)在室溫下伴隨振盪培養1小時。將板洗滌三次。添加稀釋的報告抗體山羊抗兔-RPE偶聯抗體(英傑公司，目錄號LHB0002)並且伴隨振盪培養30分鐘。將板洗滌三次。使該等珠粒在室溫下伴隨振盪在洗滌緩衝液中懸浮5分鐘並且然後在路明克斯200儀器上讀數，該儀器被設置為50個事件/樣品，門控設置(gate settings)為7500-13500。數據被表示為平均螢光強度(MFI)。將來自化合物處理的樣品的MFI除以來自DMSO對照的MFI值以確定抑制百分比，並且使用GraphPad Prism軟體計算IC50值。具有1μM或更小的IC50的化合物被認為是有活性的。
除了在此描述的那些之外，本發明的各種修改將因前述說明而對熟習該項技術者變得清楚。此類修改也旨在落入所附申請專利範圍書的範圍內。本申請案中所引用的每一參考文獻(包括所有專利案、專利申請案和公開)都藉由引用以其全部內容結合在此。
<110> 因賽特公司(Incyte Corporation)
<120> 作為FGFR抑制劑之雙環雜環
<130> 20443-0393WO1
<150> US 62/170,936
<151> 2015-06-04
<150> US 62/118,698
<151> 2015-02-20
<160> 1
<170> 用于Windows版本4.0之FastSEQ
<210> 1
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1
Claims (61)
- 一種具有式(I’)之化合物：
- 一種具有式(I’)之化合物：
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物具有式(I)：
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物具有式(Ia)：
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物具有式(Ib)：
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物具有式(Ic)：
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該 化合物具有式(Id)：
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A係C6-10芳基。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A係苯基。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A係5員雜芳基。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A係選自吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、唑基、苯硫基、噻唑基、異
唑基、異噻唑基以及呋喃基的5員雜芳基。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A係6員雜芳基。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A係選自吡啶基、吡基、嗒
基、嘧啶基以及三
基的6員雜芳基。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A係吡啶基。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A係苯基或6員雜芳基。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A係苯基或吡啶基。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A係4-吡唑基。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環 A係。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2和R5係F。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1和R4各自是C1-3烷基。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1和R4各自是甲基。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R10和R11各自是C1-6烷基。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R10和R11係甲基。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R10和R11連同它們附接的碳原子一起形成5員、4員、5員、6員或7員環烷基基團，該環烷基基團視情況被1或2個獨立選擇的R10A基團取代。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R10和R11連同它們附接的碳原子一起形成視情況被1或2個獨立選擇的R10A基團取代的環丙基。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R10和R11連同它們附接的碳原子一起形成環丙基。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R10和R11連同它們附接的碳原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基基團，該雜環烷基基團視情況被1或2個獨立選擇的R10A基團取代。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X2係N或CH。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X2係CH。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R12獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、ORa、SRa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NRaRa、NRaORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra以及S(O)2NRaRa，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-以及 (4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況被1、2或3個Rb取代基取代。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R12獨立地選自-NH2、-NHOH、-NHORa、-NHRa、-NHC(O)Ra、-NHC(O)NHRa、-NHS(O)2Ra、-C(O)Ra、-S(O)2Ra、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、鹵素、CN、C3-6環烷基、苯基-C1-4烷基、5-6員雜芳基、5員至6員雜芳基-C1-4烷基、4員至6員雜環烷基以及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中該C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基-C1-4烷基、5-6員雜芳基、5員至6員雜芳基-C1-4烷基、4員至6員雜環烷基以及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-視情況被從1-3個Rb取代；並且C1-6烷氧基或C1-4鹵代烷氧基視情況被1-3個Rd取代。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R12獨立地選自F、Cl、CN、CH3、CH2CH3、NH2、OCH3、-C(O)NH(C1-4烷基)、NHC(O)CH3、NHS(O)2CH3、NHS(O)2Ra、C(O)Ra、-CH2C(O)Ra、-CH2CH2Ra、啉代磺醯基、咪唑基、4-
啉基、(3-氰基吡咯啶-1-基)甲基、2-氰基丙-2-基、1-氰基環丁基、1-氰基環丙基、苄基、吡啶基甲基、1,1-二側氧基硫雜環戊烷-3-基、1-甲基磺醯基氮雜環丁烷-3-基、1-乙醯基-3-(氰基甲基)氮雜環丁烷-3-基以及-CH2-(4-
啉基)，其中Ra係4-
啉基。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R12獨立地選自NH2、CH3、F、CN、1-哌啶基、1-哌基或4-
啉基。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R13和 R14各自獨立地選自C1-4烷基-NHC(O)-和OCH3。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R7係C1-6烷基、苯基、苄基、C3-6環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基-、4員至10員雜環烷基、(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-、5員至10員雜芳基或(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-，其各自視情況被1、2或3個獨立選擇的R10A取代基取代；或者附接至R7的芳基或雜芳基環的相鄰環原子上的兩個R10A取代基視情況被連同它們附接的原子一起形成稠合的C5-6環烷基環或稠合的具有1-2個獨立地選自O、N和S的雜原子作為環成員的5員至6員雜環烷基環，其中該氮和硫原子各自視情況被氧化並且該稠合的C5-6環烷基環或稠合的5員至6員雜環烷基視情況被1或2個獨立選擇的R19基團取代。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R10A係鹵素、CN、C1-6烷基、C3-6環烷基、-C(O)Rb4或-C(O)ORb4；或者附接至R7的芳基或雜芳基環的相鄰環原子上的兩個R10A取代基視情況被連同它們附接的原子一起形成具有1-2個獨立地選自O、N和S的雜原子作為環成員的5員至6員雜環烷基環，其中該氮和硫原子各自視情況被氧化。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R10A係F、Cl、CH3、C1-6烷基、CN、-C(O)C1-4烷基或-C(O)OC1-4烷基；或者附接至R7的芳基或雜芳基環的相鄰環原子上的兩個R10A取代基視情況被連同它們附接的原子一起形成四氫呋喃、四氫哌喃、1,4-二、
啉、四氫噻喃或四氫噻吩環，其各自視情況被1或2個R19取代基取代。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R7 係C1-6烷基、環丙基甲基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、4-氟苄基、四氫呋喃-3-基、(3-甲基異唑-5-基)甲基、(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基、(5-環丙基異
唑-3-基)甲基、5-甲基異
唑-3-基)甲基、4-氟苯基、(1-乙基吡唑-4-基)甲基、苯並噻唑-6-基、1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基、1-乙醯基哌啶-4-基、2,3-二氫-1,4-苯並二
-6-基甲基、1-三級丁氧基羰基哌啶-4-基、4-氰基苯基、4-嘧啶基、2-嘧啶基、5-嘧啶基、1-甲基吡唑-3-基、1-甲基吡唑-4-基、(1,5-二甲基吡唑-4-基)甲基或(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)甲基。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R7選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、苯基、C3-6環烷基、具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-6員雜芳基以及具有碳和1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的4-7員雜環烷基部分；其中R7的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-6環烷基、5-6員雜芳基以及4-7員雜環烷基基團各自視情況被1、2或3個獨立地選自R10A的取代基取代。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3係H。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中下標n係0、1或2。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：環A係苯基或6員雜芳基環； R10和R11係C1-6烷基；可替代地，R10和R11連同它們附接的碳原子一起形成5員、4員、5員、6員或7員環烷基基團，該環烷基基團視情況被1或2個獨立選擇的R10A基團取代；每個R12獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、NRaRa、NRaORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)2Ra以及S(O)2NRaRa，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-以及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況被1-3個獨立選擇的Rb取代基取代；每個Rb獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、CN、NO2、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc以及S(O)2NRcRc；每個Rc獨立地選自H和C1-6烷基；並且下標n係0、1、2或3。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，X1係CR10R11； X2係CH；環A係苯基或6員雜芳基環；R10和R11係C1-6烷基；可替代地，R10和R11連同它們附接的碳原子一起形成5員、4員、5員、6員或7員環烷基基團，該環烷基基團視情況被1或2個獨立選擇的R10A基團取代；每個R12獨立地選自鹵素、CN、NRaRa、NRaORa、NHC(O)Ra、NHS(O)2Ra、C(O)Ra、S(O)2Ra、ORa、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、5-6員雜芳基以及4員至6員雜環烷基，其中所述C1-6烷基、5-6員雜芳基或4員至6員雜環烷基視情況被從1-3個Rb取代；每個Rb獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、CN、NO2、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc以及S(O)2NRcRc；每個Rc獨立地選自H和C1-6烷基；並且下標n係0、1、2或3。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，X1係CR10R11；X2係CH；環A係苯基或吡啶基；R10和R11係C1-6烷基；可替代地，R10和R11連同它們附接的碳原子一起形成5員、4員、5 員、6員或7員環烷基基團，該環烷基基團視情況被1或2個獨立選擇的R10A基團取代；每個R12獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基、(4-6員雜環烷基)-C1-2烷基-、CN、ORa、C(O)Ra、NRaRa、NRaS(O)2Ra以及S(O)2Ra；每個Ra獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵代烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基；並且下標n係0、1、2或3。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自：6'-(5-胺基-2-甲基苯基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]啶]-3'(2'H)-酮；6'-(5-胺基-4-氟-2-甲基苯基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-3'(2'H)-酮；4-胺基-2-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-6'-基)苯甲腈；6'-(5-胺基吡啶-3-基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-3'(2'H)-酮；2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(5-氟吡啶-3-基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-3'(2'H)-酮；2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(5-
啉代吡啶-3-基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-3'(2'H)-酮； 6'-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-3'(2'H)-酮；5-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-6'-基)煙鹼甲腈；2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(吡啶-3-基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-3'(2'H)-酮；2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-3'(2'H)-酮；6'-(5-氯吡啶-3-基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-3'(2'H)-酮；6'-(5-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-3'(2'H)-酮；2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(5-(
啉-4-羰基)吡啶-3-基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-3'(2'H)-酮；2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(5-(
啉代磺醯基)吡啶-3-基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-3'(2'H)-酮；N-(5-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-6'-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺；以及2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(5-(
啉代甲基)吡啶-3-基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-3'(2'H)-酮。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自： 3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(吡啶-3-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基)-N-甲基吡啶醯胺；(S)-1-(4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基)苄基)吡咯啶-3-甲腈；2-(5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈；1-(5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)環丁烷甲腈；1-(環丙基甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((5-甲基異唑-3-基)甲基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；1-環戊基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(4-氟苄基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮； 3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((3-甲基異
唑-5-基)甲基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；1-((5-環丙基異
唑-3-基)甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-((2,3-二氫苯並[b][1,4]二
-6-基)甲基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；1-(1,3-苯並噻唑-6-基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲腈；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-嘧啶 -4-基-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-[(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)甲基]-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(3-甲基-1-(2-
啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(3-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(3-甲基-1-(2-
啉代-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(3-甲基-1-(2-
啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-3'(2'H)-酮；2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-3'(2'H)-酮；2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-[1-(1,1-二氧化四氫-3-噻吩基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-1',2'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-3'-酮；2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-(1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-3'(2'H)-酮；以及 2-(1-乙醯基-3-(4-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-6'-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自：3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(嗒-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲腈；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(嘧啶-5-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；4-((3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)甲基)-N-甲基苯甲醯胺；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(異喹啉-7-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((5-乙基異
唑-3-基)甲基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(嘧 啶-4-基甲基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-氟苯甲腈；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((5-乙基-1,3,4-
二唑-2-基)甲基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(吡
-2-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3,4-二氟苄基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；5-((3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)甲基)吡啶甲腈；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-甲基苯並[d]
唑-6-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲 基-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；1-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-5-氟苯甲腈；6-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)煙鹼甲腈；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(
唑-5-基甲基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲腈；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((5-甲基
唑-2-基)甲基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；1-環丙基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(嘧啶-5-基甲基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(吡
-2-基甲基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(吡啶-3-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(6- 甲基吡
-2-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(嗒
-3-基甲基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-異丙基-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；1-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)環丙烷甲腈；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(吡啶-2-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((5-異丙基異
唑-3-基)甲基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；2-(4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)乙腈； 3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-氟苯基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3,4-二氟苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3,5-二氟苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(嘧啶-2-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(5-乙基吡
-2-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(5-甲基吡
-2-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；(R)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4- 基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-甲氧基苯基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-氟苯基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-N-甲基苯磺醯胺；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(5-甲氧基吡
-2-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(4-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)苯基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-乙氧基吡啶-4-基)甲基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)甲基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮； 3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((1-甲基-1H-苯並[d][1,2,3]三唑-5-基)甲基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-甲基-3-側氧基異吲哚啉-5-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-甲基嘧啶-4-基)甲基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸甲酯；4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基胺基甲酸甲酯；1-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；2-(4-((3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)乙腈；1-((1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4- 基)-1-((1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；1-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1H-吲唑-6-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1H-吲唑-5-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；1-(5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-側氧基-1-(嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)環丁烷甲腈；1-(5-(1-環丁基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)環丁烷甲腈；1-(5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-側氧基-1-(吡啶-2- 基)-1,2,3,4-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)環丁烷甲腈；1-(5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-側氧基-1-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)環丁烷甲腈；1-(5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)環丁烷甲腈；1-(5-(1-(環丙基甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)環丁烷甲腈；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-側氧基-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲腈；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲腈；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(3-甲基-1-(3-
啉代丙基)-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-3'(2'H)-酮；2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-(1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-3'(2'H)-酮；2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-(2-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基) 乙基)-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-3'(2'H)-酮；1-(4-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-6'-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)環丁烷甲腈；6'-(1-(1-乙醯基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-3'(2'H)-酮；2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-(3-
啉代丙基)-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-3'(2'H)-酮；2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-3'(2'H)-酮；2-(4-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-6'-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙腈；2-(3-(4-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-6'-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-1-基)乙腈；2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(3-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-3'(2'H)-酮；3-(4-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-6'-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙腈；2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-(2-
啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-3'(2'H)-酮；2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-3'(2'H)-酮；2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(3-甲基-1-(2-
啉代-2-側氧基乙 基)-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-3'(2'H)-酮；2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(2-(二甲基胺基)噻唑-4-基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-3'(2'H)-酮；2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-(2-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-3'(2'H)-酮；2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-{1-[(1,1-二氧化-1,2-硫代
啉-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-3'(2'H)-酮；2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
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啶]-3'(2'H)-酮；2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-((1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
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啶]-3'(2'H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-乙 基-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；5-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
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啶]-6'-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲腈；1-(氰基甲基)-3-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
啶]-6'-基)-1H-吡唑-4-甲腈；5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基)-N-乙基吡啶醯胺；N-環丙基-5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶醯胺；5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基)-N-(2-羥基乙基)吡啶醯胺；5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基)-N-異丙基吡啶醯胺；5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基)-N-丙基吡啶醯胺；2-(4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基)苯基)乙腈；1-(4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫 吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基)苯基)環丁烷甲腈；3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(6-
啉代吡啶-3-基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；1-(4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基)苯基)環丙烷甲腈；5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶醯胺；2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(吡啶-4-基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]
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啶]-3'-酮；1-(5-{3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)甲基]-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基}吡啶-2-基)環丁烷甲腈；以及1-{5-[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-7-基]吡啶-2-基}環丁烷甲腈。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物係3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(嗒-4-基)-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物係3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-嘧啶-4-基-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物係4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲腈。
- 一種醫藥組成物，包含如申請專利範圍第1至50項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
- 一種用於體外抑制FGFR3或FGFR4酶的方法，所述方法包括：使該FGFR3或FGFR4酶與如申請專利範圍第1至50項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或者如申請專利範圍第51項所述之組成物接觸。
- 一種如申請專利範圍第1至50項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或者如申請專利範圍第51項所述之組成物之用途，其係用於製備用於治療患者的癌症的藥劑。
- 如申請專利範圍第53項所述之用途，其中所述癌症選自肝細胞癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、胃癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、食管癌、膽囊癌、胰腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、白血病、多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞性淋巴瘤、成人T細胞白血病、B細胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、霍奇金或非霍奇金淋巴瘤、瓦登斯特隆巨球蛋白血症、毛細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、神經膠母細胞瘤、黑色素瘤、橫紋肌肉瘤及膽管細胞癌。
- 如申請專利範圍第53項所述之用途，其中所述癌症選自肝細胞癌、乳癌、膀胱癌、結腸直腸癌、黑色素瘤、間皮瘤、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、睾丸癌、甲狀腺癌、鱗狀細胞癌、神經膠母細胞瘤、成神經細胞瘤、子宮癌以及橫紋肌肉瘤。
- 一種如申請專利範圍第1至50項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽之用途，其係用於製備用於治療患者的骨髓增生性障礙的藥物。
- 如申請專利範圍第56項所述之用途，其中所述骨髓增生性障礙選自真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症和原發性骨髓纖維化。
- 一種如申請專利範圍第1至50項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽之用途，其係用於製備用於治療患者的骨骼障礙或軟骨細胞障礙之藥劑。
- 如申請專利範圍第58項所述之用途，其中所述骨骼障礙或軟骨細胞障礙選自軟骨發育不全、軟骨生成減退、侏儒症、致死性軟骨發育不全(TD)、阿帕特綜合症、克魯宗症候群、傑克遜-威斯綜合症、比爾-史蒂文生皮膚旋紋綜合症、斐弗綜合症以及顱縫線封閉過早綜合症。
- 一種如申請專利範圍第1至50項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽之用途，其係用於製備用於治療患者的低磷血症障礙的藥劑。
- 如申請專利範圍第60項所述之用途，其中所述低磷血症障礙係X連鎖低磷酸鹽血性佝僂病、體染色體隱性低磷酸鹽血性佝僂病、體染色體顯性低磷酸鹽血性佝僂病或腫瘤誘發的骨軟化症。
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