CZ2003635A3 - Substituovaný pyrazol a jeho použití - Google Patents

Substituovaný pyrazol a jeho použití Download PDF

Info

Publication number
CZ2003635A3
CZ2003635A3 CZ2003635A CZ2003635A CZ2003635A3 CZ 2003635 A3 CZ2003635 A3 CZ 2003635A3 CZ 2003635 A CZ2003635 A CZ 2003635A CZ 2003635 A CZ2003635 A CZ 2003635A CZ 2003635 A3 CZ2003635 A3 CZ 2003635A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkyl
pyridin
phenyl
Prior art date
Application number
CZ2003635A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher R. Butler
Hui Cai
James P. Edwards
Cheryl A. Grice
Yin Gu
Darin J. Gustin
Lars Karlsson
Haripada Khatuya
Steven P. Meduna
Barbara A. Pio
Clark A. Sehon
Siquan Sun
Kevin L. Tays
Robin L. Thurmond
Jianmei Wei
Original Assignee
Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/927,324 external-priority patent/US6953793B2/en
Application filed by Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. filed Critical Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Publication of CZ2003635A3 publication Critical patent/CZ2003635A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká substituovaných pyrazolů pro použití pro léčeni alergických chorobných stavů a použití těchto látek pro výrobu příslušných léčiv.
Dosavadní stav techniky
Atopická alergie trápí alespoň 20 % populace v rozvinutých zemích a zahrnuje celou řadu nemocí zprostředkovaných IgE, jako je například senná rýma, astma, atopická dermatitida a potravinové alergie. Expozice alergického pacienta relevantním alergenům spojí vazbami pro alergen specifické IgE navázané k žírným buňkám, spustí degranulaci a uvolňování prozánětlivých mediátorů, jako jsou například histamin a eikosanoidy, které způsobí zánětlivou reakci se zarudnutím při kožním testu (weal-and-flare). Charakteristicky je tato časná reakce následována prodlouženou pozdní reakcí, kdy jsou zánětlivé buňky, konkrétně eosinofily a aktivované TH-2 CD4 T lymfocyty přitahovány na místo expozice alergenu. Zánětlivé cytokiny, jako například IL-4 a IL-5, oba vytvářené TH-2 lymfocyty, jsou důležité pro IgE produkci B lymfocyty a pro stav eosinofilie, v daném pořadí. Bylo ukázáno, že imunoterapie týkající se CD4 T lymfocytů je účinná pro redukci produkce IgE, aktivaci prozánětlivých buněk a uvolňování zánětlivých mediátorů.
Současné terapie alergií, které cílí CD4 T lymfocyty, se setkávají se smíšeným úspěchem. Desenzibilizace alergenovými extrakty nebo vakcínami je účinná u mnoha alergenů, jako je • · · · / ·· ·· ··
I · · · • · ·· například žihadlo hmyzu Hymenoptera, které mohou indukovat život ohrožující alergické reakce. Mechanismem může být buď indukce tolerance T lymfocytů nebo konverze TH-2 na TH-1. Nicméně, taková léčba vyžaduje dlouhodobý léčebný režim, časté návštěvy doktora a předchozí stabilizaci ostatní medikace a je spojena s určitým stupněm nemocnosti a vzácně úmrtím. Alternativně, imunosupresivní léky, jako jsou například steroidy, které účinně stabilizují pokračující alergické reakce, jsou často spojeny se závažnými vedlejšími účinky.
Aktivace CD4 T lymfocytů je hlavním faktorem v iniciaci a udržování alergické reakce. Alergeny jsou vychytávány specializovanými buňkami prezentujícími antigeny (APC), jako jsou například dendritické buňky a B lymfocyty. Proteinové alergeny procházejí endozomálním nebo lyzozomálním systémem, kde jsou degradovány různými proteázami. Tyto peptidové fragmenty jsou vázány molekulami MHC II. třídy, které na buněčném povrchu jsou heterotrimerní komplexy, které se skládají ze dvou transmembránových glykoproteinových řetězců (a a β), které tvoří vazebnou konstrukci pro třetí složku, peptid o 11 až 20 aminokyselinách. Komplex antigen-molekula MHC II. třídy je rozpoznáván CD4 T lymfocyty a vede k aktivaci T lymfocytů. Aktivované T lymfocyty dále aktivují několik dalších složek imunitního systému, jako například B lymfocyty a makrofágy, které jsou rozhodující pro reakci organismu na patogeny, ale také vedou k symptomům alergií.
Molekuly II. třídy, jako jiné transmembránové proteiny, jsou translokovány do endoplazmatického retikula (ER) po syntéze, kde se spojují s třetím proteinem, konstantním řetězcem (li). Molekula konstantního řetězce je transmembránový protein typu II, který slouží jako chaperon specifický pro II. třídu, podporuje výstup komplexů třídy Il-li z ER a zabraňuje molekulám II. třídy vázat se k peptidům a nesvinutým proteinům v ER a v sekrečních drahách. Motiv pro cíleni na cytoplazmatickém konci li řídí komplexy třídy Il-li ze sekreční dráhy do endozomálního systému.
Předtím, než molekuly MHC II. třídy mohou prezentovat antigen, li musí být odstraněn sérií proteáz, které li rozloží. Výsledné li peptidové fragmenty, nazývané peptidy konstantního řetězce asociované s II. třídou (CLIP), obsazují prohlubeň molekuly II. třídy pro vazbu peptidů a ve většině případů nejsou spontánně uvolňovány. CLIP chrání vazebnou kapsu II. třídy před kolapsem během intracelulárního transportu a po degradaci li v endozomálním systému. Vazba antigenních peptidů tvořených z endocytózou internalizovaných proteinů vyžaduje prázdné a přesto otevřené vazebné místo. CLIP proto musí být uvolňován, když je otevřené vazebné místo stabilizováno, aby se umožnila vazba dalších peptidů. Humánní leukocytární antigen - DM („HLA-DM) zprostředkovává obě tyto funkce, podporuje tedy vazbu antigenních peptidů. Po získání peptidů jsou molekuly II. třídy transportovány k buněčnému povrchu cestami, které jsou z větší části neznámé.
S ohledem na výše uvedené, inhibice proteolýzy konstantního řetězec zabrání odstranění li z vazebné kapsy II. třídy, což dále specificky blokuje vazbu antigenů k molekulám MHC II. třídy.
Katepsin S („CatS) je cysteinová proteáza exprimovaná v lymfatických tkáních. CatS zprostředkovává proteolýzu konstantního řetězce, což je předpoklad získání peptidů molekulami MHC II. třídy (Riese et al., 1996, Immunity 4: 357). CatS má 50-60% homologii s katepsiny L a K, ale liší se od nich v tom, že má široké pH optimum, které se šíří k alkalickému pH. CatS moduluje prezentaci antigenů ve zvířecích modelech a inhibitory jsou účinné v modelu astmatu (Riese et al., 1998, J. Clin. Invest. 101: 2351). Myši • · *** · · ·· ·· · • ··· · · 9 9 9 • ·♦ · 9999 9 • · · · 9999 ···· ·9· 999 999 99 99 deficitní v katepsinu S mají porušenou schopnost prezentovat exogenní proteiny profesionálními buňkami prezentujícími antigen (Nakagawa et al., 1999, Immunity 10: 207, Shi et al., 1999, Immunity 10: 197).
Očekává se, že sloučeniny, které inhibují proteolytickou aktivitu humánního katepsinu S nachází použitelnost v léčbě chronických autoimunních nemocí včetně, bez omezení, lupus a revmatoidní artritidy a mají potenciální použitelnost v modulaci imunitní reakce na tkáňovou transplantaci. Metody modulace autoimunity agens, které moduluje aktivitu katepsinu S, např. proteolýzu řetězce li a také způsoby léčení pacienta majícího autoimunní chorobný stav, způsoby hodnocení léčby na schopnost modulace imunitní reakce, jsou popisovány ve WO 99/58153.
Sloučeniny do určité míry podobné sloučeninám podle předkládaného vynálezu jsou popsány v následující odkazech.
Winters, et. al. (Winters, G., Šala, A., Barone, D., Baldoli, E. J. Med. Chem. 1985, 28, 934-940, Singh, P.,
Sharma, R. C. Quant. Struct-Act. Relat. 1990, 9, 29-32, Winters, G., Šala, A., Barone, D. v patentu Spojených Států č.
500 525, 1985) popsali bicyklické pyrazoly typu ukázaného níže. R nikdy neobsahuje heterocyklický kruh a těmto molekulám není přičítána žádná aktivita inhibitoru proteáz, jsou popsány jako modulátory αΐ-adrenergního receptorů.
• «·
Shutske, et. al. nárokovali bicyklické pyrazoly uvedené níže. V jejich systému je pyridinový kruh aromatický (Shutske, G. Μ. , Kapples, K. J. , Tomer, J. D. patent Spojených Států č. 5 264 576, 1993). I když se odkazuje na R jako linker k heterocyklu, patentové nároky specifikují pouze R = atom vodíku. Sloučeniny jsou nazývány inhibitory zpětného vychytávání serotoninu.
Sloučenina 2-[4-[4-(3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-lyl)butyl]-lpiperazinyl]pyrimidin je známa z evropského patentu 382637, který popisuje pyrimidiny mající anxiolytické vlastnosti. Tato sloučenina a analogy jsou dále popsány v evropském patentu 502786 jako kardiovaskulární agens a agens centrálního nervového systému.
Farmaceutické formulace s takovými sloučeninami jsou popsány v evropském patentu 655248 pro použití v léčbě gastrické sekrece a jako anti-ulcerózní přípravky. WO 9721439 popisuje léky s těmito sloučeninami pro léčení obsesivně kompulzivních chorobných stavů, spánkové apnoe, sexuální dysfunkce, zvracení a kinetóz.
Sloučeniny 5-methyl-3-fenyl-1-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)butyl]-ΙΗ-indazol a 5-brom-3-(2-chlorfenyl)-1-[4-(4-fenyl-lpiperazinyl) butyl] -lH-indazol, konkrétně jejich hydrochloridy, jsou známy z WO 9853940 a CA 122:314528, kde jsou tyto a podobné sloučeniny popsány jako inhibitory kináz v předešlém odkazu a mají afinitu pro benzodiazepinové receptory v druhém uvedeném odkazu.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká použití inhibitorů katepsinu S při léčení alergických stavů, včetně, ale bez omezení, atopických alergií. Příklady alergického stavu zahrnují sennou rýmu, astma, atopickou dermatitidu a potravinové alergie. Alergeny zahrnují prach, pyl, plísně a domácí zvířata nebo jejich chlupy.
V jednom aspektu vynález poskytuje způsob léčení pacienta trpícího alergickým chorobným stavem, konkrétně stavem atopické alergie, způsob zahrnuje podávání pacientovi terapeutický účinného množství farmaceutického přípravku obsahujícího inhibitor katepsinu S.
V dalším aspektu vynález poskytuje způsob léčení pacienta trpícího IgE-zprostředkovaným alergickým chorobným stavem, konkrétně stavem atopické alergie, způsob zahrnuje podávání pacientovi terapeutický účinného množství farmaceutického přípravku obsahujícího inhibitor katepsinu S.
Třetí aspekt vynálezu poskytuje použití nebo použití pro výrobu léčiva, inhibitoru katepsinu S pro léčení alergického stavu, konkrétněji pro léčení alergických stavů, ještě konkrétněji astmatu, atopické dermatitidy nebo
Vynález se také
IgE-zprostředkovaných léčení senné rýmy, potravinové alergie, týká anti-alergických farmaceutických přípravků obsahujících jako účinnou složku účinné množství inhibitoru katepsinu S a farmaceuticky přijatelný nosič. Účinná složka mohou být formulována kterýmkoliv způsobem vhodným pro konkrétní alergický stav, včetně aerosolu, perorálních a topických formulací a formulací s časovaným uvolňováním.
> · · · · · ft * • · · ·
Předkládaný vynález se týká léčby alergického stavu s použitím jedné nebo více sloučenin, které mohou být reprezentovány vzorcem (I):
(I) kde:
Ar2 je monocyklický nesaturováný, kondenzovaný, nebo bicyklický kruhový systém, saturovaný nebo aromatický, volitelně volitelně obsahující 1 až 5 heteroatomů kruhových skupin nezávisle vybraných z atomu 0, atomu S, atomu N, skupiny S02 a skupiny C=0, Ar2 kruhový systém je volitelně substituovaný 1 až 4 substituenty,
R5 a R6 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku,
R7 a R8 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, az atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, atom halogenu nebo 4-členná až 7-členná karbocyklylová skupina nebo heterocyklylová skupina, alternativně, R7 a R8 mohou dohromady tvořit volitelně substituovaný 5-členný až 7-členný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, tento kruh může být nesaturovaný nebo aromatický a může být volitelně substituovaný jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom • · · · • · · · aminoskupina, hydroxyskupina,
R40~, skupina R4S~, skupina až 5 atomů uhlíku, halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, R4, skupina R40(alkylen)- obsahující 1 R4O(C=O)-, skupina R4(C=O)-, skupina R4(C=S)
R4(C=O)O~, skupina R4O(C=O) (C=0)-, skupina R4SO2, skupina skupina skupina ,44
NHR44 (C=NH)-, skupina NHR44SO2_a skupina NHR44(C=O)-, benzylová skupina, skupina obsahující
R4 je atom H, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová - skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, heterocyklylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, (heterocyklyl)alkylenová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v heterocyklylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylenové části, fenylová skupina, benzylová skupina, fenethylová skupina, skupina NH2, skupina mono- nebo di (alkyl)N- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina (alkoxy)karbonyl- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části nebo skupina R42OR43-, kde R42 je atom H, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, fenethylová skupina, heterocyklylová 1 až 5 atomů uhlíku (heterocyklyl)alkylenová skupina obsahující 1 až 5 uhlíku v heterocyklylové části a obsahující 1 až 6 uhlíku v alkylenové části a R43 je alkylenová obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, fenylenová skupina nebo dvojmocná heterocyklylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku,
R44 může být atom H kromě významů pro R4, n je 0, 1 nebo 2,
G je alkendiylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo alkandiylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, volitelně substituovaná hydroxyskupinou, atomem halogenu, alkoxyskupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkylovou skupinou obsahující nebo atomů atomů skupina • · ·· ··· · • · • · · · až 5 atomů uhlíku, oxoskupinou, hydroximinoskupinou, skupinou CO2Rk, skupinou R^N, skupinou RkR1NCO2, skupinou (L) alkylen- obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, (L)alkoxyskupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, skupinou N3 nebo [(L)alkylen]aminoskupínou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylenové části, každý Rk a R1 je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina, fenethylová skupina nebo heterocyklylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alternativně Rk a R1 mohou dohromady tvořit volitelně substituovaný 4-členný až 7-členný heterocyklický kruh, tento kruh může být saturovaný, nesaturovaný nebo aromatický,
L je aminoskupina, mono- nebo di-alkylaminoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části, pyrolidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperidinylová skupina, homopiperidinylová skupina nebo piperazinylová skupina, kde dostupné dusíky kruhu mohou substituovány alkylovou skupinou obsahující uhlíku, benzylovou skupinou, acylovou skupinou obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo akoxykarbonylovou skupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, být volitelně 1 až 5 atomů
Ar reprezentuje monocyklický nebo bicyklický arylový nebo heteroarylový kruh, volitelně substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, kyanoskupina, azidoskupina, nitroskupina, skupina R22R23N, skupina R24SO2, skupina R24S, skupina R24SO, skupina R24OC=O, skupina R22R23NC=O, ·· ···· • · · • ··· ·· ···· • · · • · · • · · • · · · • · ♦· halogenalkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, halogenalkylthioskupína obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a alkylthioskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku,
R22 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, fenethylová skupina, benzylová skupina nebo heterocyklylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, acylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, aroylová skupina, skupina R38OC=O, skupina R25R26NC=O, skupina R38SO, skupina R38SC>2, skupina R38S nebo skupina R25R26NSO2,
R23 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina nebo heterocyklylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alternativně, R22 a R23 mohou dohromady tvořit volitelně substituovaný 4-členný až 7členný heterocyklický kruh, tento kruh může být saturovaný, nesaturovaný nebo aromatický, každý R24 a R24 je alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina nebo heterocyklylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku,
R25 a R26 nezávisle jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina nebo heterocyklylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo alternativně, R25 a R26 mohou dohromady tvořit volitelně substituovaný 4-členný až 7-členný heterocyklický kruh, tento kruh může být saturovaný, nesaturovaný nebo aromatický,
W je atom O, atom S, skupina NR27, skupina C=0, skupina (C=O)NH, skupina NH(C=O), skupina CHR23 nebo kovalentní vazba, ·· ····
I · · 4 ·· ··
Rz je atom H nebo skupina OH a přerušovaná čára chybí nebo Rz chybí, kde přerušovaná čára je vazba sp2,
R27 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, naftylová skupina, benzylová skupina, fenethylová skupina, heterocyklylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, acylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, aroylová skupina, skupina R29OC=O, skupina R30R31NOO, skupina ,29
29c ,30τ,3Κ
R29SO, skupina RZ*S, skupina RzsSO2 nebo skupina RJURJiNSO2, nebo alternativně, R a část Ar2 mohou dohromady tvořit volitelně substituovaný 5-členný nebo 6-členný heterocyklický kruh s volitelně 1 až 3 dalšími heteroatomovými skupinami v kruhu vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom 0, skupina NR9, skupina NR10, atom N, skupina S02, skupina C=0 a atom S, tento kruh může být saturovaný, nesaturovaný nebo aromatický, R9 a jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a skupina -CH2CO2 (alkyl) obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R· je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, benzylová skupina, až 5 atomů uhlíku, ,29, hydroxyskupina, fenylová skupina, heterocyklylová skupina obsahující 1 skupina R29O, skupina R30R31NC=O, skupina R29S, skupina RzsSO, skupina R29SO2 nebo skupina R30R31NSO2,
R29 je alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina nebo heterocyklylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku,
R30 a R31 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, fenylová •4 ···· · 9 ··· • · 4 • 4 ··· 44 99 skupina, benzylová skupina, fenethylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alternativně, R30 a R31 mohou dohromady tvořit volitelně substituovaný 4-členný až 7-členný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, tento kruh může být saturovaný, nesaturovaný nebo aromatický, kde každá z výše uvedených uhlovodíkových uvedeno jinak substituentu, je volitelně uhlovodíkových skupin nebo skupin obsahujících heteroatomy, není-li a navíc ke kterémukoliv specifikovanému a nezávisle substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří methylová skupina, halogenmethylová skupina, hydroxymethylová skupina, atom halogenu, hydroxyskupina, aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupína, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, skupina -COOH, acylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, [di(alkyl)amino]alkylenová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkylenová části a 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina [di(alkyl)amino]alkyl-NH-COobsahující 1 až 4 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a obsahující 2 až 5 atomů uhlíku ve třetí alkylové části a halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, amid nebo ester nebo jejich stereoizomerní forma.
Jedno provedení vynálezu je léčba alergického stavu s použitím sloučeniny vzorce (I), kde Ar2 je vybrán z 5členných až 7-členných monocyklických kruhů a [5,6], [6,6], [6,5] a [5,5] kondenzovaných bicyklických kruhových systémů, kruh nebo kruhový systém je karbocyklický nebo heterocyklický, saturovaný, nesaturovaný nebo aromatický, volitelně substituovaný atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinou obsahující 1 až 4
99··
9 9
999 • 9 9
9999
9 9 • 9 9 • · · 9 • 9 9 9 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, mono- nebo di-(alkyl)aminoskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, acylovou skupinou obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, acyloxyskupinou obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkoxyskupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v první alkoxylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v druhé alkoxylové části, kyanoskupinou a mono- nebo di(alkyl)karbamoylovou skupinou obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části.
Další provedení vynálezu je použití sloučeniny vzorce (I), kde Ar2 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří 2,5di (alkyl)aminopyrolylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části a následujících 6 vzorců:
<· ···· ·♦ ···« • · · • · · • · · · • · · · ·· ♦· kde každá přerušovaná čára může být vazba sp2 nebo může chybět,
Xc je atom O, atom S nebo atom N a Xd je atom 0 nebo atom S,
R1 je atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina, skupina RaRbN, acylová skupina obsahující 2 skupina obsahující (heterocyklyl)alkylenová až 8 atomů uhlíku, heterocyklylová až skupina obsahující 1 až uhlíku v heterocyklylové části a obsahující 1 až ,11c „1____nll atomu uhlíku, 5 atomů 5 atomů uhlíku v alkylenové části, skupina R11S, skupina Ri:lSO, skupina
R11SO2, skupina RcOC=O, skupina RcRdNC=O nebo skupina RcRdNSO2 nebo R1 může být spojena spolu s R27 jak je uvedeno níže,
R2 je atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina, skupina ReRfN, heterocyklylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo acylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku,
R3 je atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina, skupina RgRhN, acylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, heterocyklylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, skupina RhOC=O, skupina RgRhNC=O nebo skupina RgRhNSO2,
Ra je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina, fenethylová skupina, heterocyklylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, acylová skupina obsahující 2 «· ···* ·· ···· • ··· • ♦ · t ftft í ·· ·· až 8 atomů uhlíku, aroylová skupina, skupina RjOC=O, skupina R1RjNC=O, skupina R12SO, skupina R12SO2, skupina R12S a skupina RiRjNSO2,
Re je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina, fenethylová skupina, heterocyklylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, acylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, aroylová skupina, skupina R32OC=O, skupina R32R33NOO, skupina R13SO, skupina R13SO2, skupina R13S a skupina R32R33NSO2,
Rm je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina, fenethylová skupina, heterocyklylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, acylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, aroylová skupina, skupina R34OC=O, skupina R34R35NC=O, skupina R15SO, skupina R15SO2, skupina R15S a skupina R34R35NSO2,
R° je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina, fenethylová skupina, heterocyklylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, acylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, aroylová skupina, skupina R36OC=O, skupina R36R37NC=O, skupina R19SO, skupina R19SO2, skupina R19S a skupina R36R37NSO2, každý z Rb, R£, Rn, Rp, R , R >33
R34, R35,
R39 a R40 je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, • to ···· • toto • to·· • · * ·· ··*· benzylová skupina, fenethylová skupina a heteroarylové skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alternativně, Ra a Rb, Re a Rf, Rm a Rn a R° a Rp, nezávisle, mohou dohromady tvořit volitelně substituovaný 4-členný až 7členný heterocyklický kruh, tento kruh může být saturovaný, nesaturovaný nebo aromatický, každý z Rn, R12, R13, R14, R15, R16, R19, R38 a R41 je nezávisle alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina, fenethylová skupina nebo heterocyklylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, každý z Rc a Rd a R1 a Rj jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina, fenethylová skupina nebo heteroarylové skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alternativně, Rc a Rd a R1 a R3, nezávisle, mohou dohromady tvořit volitelně substituovaný 4členný až 7-členný heterocyklický kruh, tento kruh může být saturovaný, nesaturovaný nebo aromatický,
Rg je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina, fenethylová skupina, heterocyklylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, acylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, aroylová skupina, skupina R17OC=O, skupina R17R18NC=O, skupina R16S, skupina R16SO, skupina R16SO2 nebo skupina R17R18NSO2,
Rh je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina, fenethylová skupina nebo heterocyklylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alternativně, Rg a Rh mohou dohromady tvořit volitelně
• ·
• · · • · · • ·· te ·· ·« substituovaný 4-členný až 7-členný heterocyklický kruh, tento kruh může být saturovaný, nesaturovaný nebo aromatický,
R17 a R18 nezávisle jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina nebo heterocyklylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alternativně, R17 a R18 mohou dohromady tvořit volitelně substituovaný 4-členný až 7-členný heterocyklický kruh, tento kruh může být saturovaný, nesaturovaný nebo aromatický,
Ye je atom dusíku nebo skupina R20C,
Ze je atom dusíku nebo skupina R21C,
R20 je atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina, skupina RmRnN, acylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, skupina RmOC=O, skupina R14S, skupina R14SO nebo skupina R14SC>2,
R21 je atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina, skupina R°RPN, acylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, skupina R16OC=O, skupina RnS, skupina RnSO nebo skupina RnSO2, alternativně, R3 a R20 nebo R3 a R21 mohou dohromady tvořit volitelně substituovaný 5-členný nebo 6-členný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, tento kruh může být saturovaný, nesaturovaný nebo aromatický, kde kruh může být volitelně substituovaný atomem halogenu, . di(alkyl)aminoskupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v každé alkylové části, acylovou skupinou obsahující 2 až 5 atomů uhlíku a alkoxyskupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, * · » · · · · • · • ···
R27 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, naftylová skupina benzylová skupina, fenethylová skupina, heterocyklylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, acylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, aroylová skupina, skupina R29OC=O, skupina R30R31NC=O, skupina R29SO, skupina R29S, skupina R29SO2 nebo skupina R30R31NSO2, nebo alternativně, R27 a R1 mohou dohromady tvořit volitelně substituovaný 5-členný nebo 6-členný heterocyklický kruh s volitelně 1 až 3 dalšími heteroatomovými skupinami v kruhu vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom 0, skupina NR9, skupina
NR atom N, skupina SO2, skupina C=0 a atom S, tento kruh může být saturovaný, nesaturovaný nebo aromatický,
R9 a R10 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a skupina -CH2CO2 (alkyl) obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
Xf je skupina CHRlf, skupina =N-, skupina NH, skupina C=O, skupina SO2, skupina CHSRlf, kde, ve vzorci (f), Rlf je atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina, skupina R39R40N, acylová skupina obsahující 2 skupina obsahující (heterocyklyl)alkylenová až 8 atomů uhlíku, heterocyklylová atomů až skupina obsahující 1 až uhlíku v heterocyklylové části a obsahující 1 až ,41c, „1____ , n41 uhlíku, 5 atomů 5 atomů uhlíku v alkylenové části, skupina R41S, skupina R4iS0, skupina ,39
39n40» ,39π40λ
R41SO2, skupina R3iOC=0, skupina RJSR*UNC=O, skupina RJ3RquNSO2, skupina R41SC>3-nebo skupina RJS(C=O)O-, >2f
Yf je skupina CH2, skupina CHR2f, skupina =CRZL, atom 0 nebo skupina NR2f, kde R2f je atom H, alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů • ··· uhlíku, acylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, heterocyklýlová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, (heterocyklyl)alkylenová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v heterocyklylové části a obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylenové části, fenylová skupina, (fenyl)alkylenová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylenové části, (cykloalkyl)alkylenová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části a obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylenové části, (H2NCO)alkylenová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části, (alkoxykarbonyl)alkylenová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylenové části a skupina (fenylkarbonyl)NH-, m je 0 nebo 1, p je 0 nebo 1, kde každá z výše uvedených uhlovodíkových skupin nebo uhlovodíkových skupin obsahujících heteroatomy, není-li uvedeno jinak a navíc substituentu, je volitelně ke kterémukoliv specifikovanému a nezávisle substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří methylová skupina, halogenmethylová skupina, hydroxymethylová skupina, atom halogenu, hydroxyskupina, aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, skupina -COOH, acylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, [di(alkyl)amino]alkylenová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkylenové části a 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina [di(alkyl)amino]alkyl-NH-COobsahující 1 až 4 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových
·· ·· · · 4 • · · 4 e • 4 4 4 · · • · 4 · « · ••4 ·4· ·· částech a obsahující 2 až 5 atomů uhlíku ve třetí alkylové části a halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku.
Popsané sloučeniny jsou inhibitory s vysokou afinitou proteolytické aktivity humánního katepsinu. S. Pro použití v lékařství může být žádoucí příprava farmaceuticky přijatelných solí sloučenin vzorců (I).
Některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou mít jeden stereogenní atom a mohou existovat jako dva enantiomery. Některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou mít dva nebo více stereogenních atomů a mohou dále existovat jako diastereoizomery. Odborníci v oboru rozumí, že všechny takové stereoizomery a jejich směsi ve kterékoliv proporci jsou zahrnovány v rozsahu předkládaného vynálezu.
Další aspekt vynálezu poskytuje farmaceutické antialergické přípravky obsahující sloučeninu vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nosič. Dalším provedením vynálezu je způsob výroby farmaceutického anti-alergického přípravku obsahujícího míchání popisované sloučeniny, jak bylo popsáno výše, s vhodným farmaceuticky přijatelným nosičem.
Vynález také zvažuje farmaceutické přípravky obsahující více než jednu sloučeninu vzorce (I) a přípravky obsahující sloučeninu vzorce (I) a další farmaceuticky účinnou látku.
Vynález uvádí způsob léčení alergických chorobných stavů nebo onemocnění zprostředkovaných enzymem katepsinem S pacienta, který léčbu potřebuje, způsob zahrnuje podávání pacientovi terapeutický účinného množství kterékoliv sloučeniny nebo farmaceutických přípravků popsaných výše. Jestliže je podáváno více než jedna účinná látka, terapeuticky účinné množství může být jednotné účinné množství. Sloučeniny popsané v tomto textu inhibují proteázovou aktivitu humánního • ♦·· · · · · · • · * · · · · · • · · · · · · ···· ··· ··· ··· ·· ·· katepsinu S, enzymu zapojeného do imunitní reakce. Ve výhodném provedení inhibice katepsinu S je selektivní.
Další charakteristické rysy a výhody vynálezu budou zřejmé z podrobného popisu uvedeného níže, včetně příkladů a připojených patentových nároků.
Popis obrázků
Obr. 1 ukazuje inhibici proliferativní reakce humánních T lymfocytů na dva druhy roztočů z prachu, Der p a Der f. Horní panel, obr. IA: Diluční křivka pro purif ikované PBMC od alergického dárce, které byly pěstovány s titrovanými dávkami alergenových extraktů připravených z Der p a Der f po dobu sedmi dnů. Proliferace T lymfocytů byla hodnocena měřením inkorporace 3H-thymidinu po dobu 18 hodin na konci kultivace. Spodní panel, obr. 1 B: účinek titrovaných dávek LHVS na proliferativní reakci T lymfocytů na extrakty roztočů z prachu.
Obr. 2 ukazuje inhibici proliferativní reakce humánních T lymfocytů na ambrózii, ale ne na ConA, prostřednictvím LHVS. Horní panel, obr. 2A: Diluční křivka pro -purifikované PBMC od alergického dárce, které byly pěstovány s titrovanými dávkami alergenových extraktů připravených z ambrózie peřenolisté a ambrózie trojklanné po dobu sedmi dnů. Proliferace T lymfocytů byla hodnocena měřením inkorporace 3H-thymidinu po dobu 18 hodin na konci kultivace. Spodní panel, obr. 1 B: účinek titrovaných dávek LHVS na proliferativní reakci T lymfocytů na extrakty z ambrózie.
• · • · · ·
Obr. . 3 ukazuje inhibici proliferativní reakce humánních T lymfocytů na Der f, ale ne na ConA, prostřednictvím dvou inhibitorů katepsinu S. Purifikované PBMC od alergického dárce byly pěstovány s alergenovými extrakty připravenými z Der f v přítomnosti titrovaných dávek uvedených vzorových sloučenin po dobu sedmi dnů. Proliferace T lymfocytů byla hodnocena měřením inkorporace 3H-thymidinu po dobu 18 hodin na konci kultivace. Horní panel obr. 3A ukazuje účinek titrovaných dávek z příkladu 8. Spodní panel obr. 3B ukazuje účinek titrovaných dávek z příkladu 52.
Obr. 4 ukazuje inhibici proliferativní reakce humánních T lymfocytů na ambrózii, ale ne na ConA, prostřednictvím dvou inhibitorů katepsinu S. Horní panel, obr. 4A: účinek titrovaných dávek z příkladu 8 na proliferativní reakci T lymfocytů na extrakty z ambrózie. Spodní panel, obr. 4B: účinek titrovaných dávek z příkladu 53 na proliferativní reakci T lymfocytů na extrakty z ambrózie.
Podrobný popis vynálezu
Cílem předkládaného vynálezu je určit, zda prezentace konkrétních antigenů v humánním systému je ovlivněna inhibici katepsinu S. Podle vynálezu bylo nyní zjištěno, že inhibitory katepsinu S blokují prezentaci několika surových alergenových extraktů v ex vivo testu u lidí, což podporuje použití inhibitorů katepsinu S pro léčbu takových alergických chorobných stavů.
• · · · • · · · · · · • · · · · · • · · · · • · · · • · · ······* ··· ·
Blokování degradace li by mělo snížit prezentaci antigenu CD4 T lymfocytům a porušit normální imunitní reakci. Inhibitor katepsinu S by měl specificky ovlivnit aktivaci CD4 T lymfocytů a tak omezit rozsah doprovodné imunosuprese, nežádoucího vedlejšího účinku kortikosteroidní terapie.
S použitím inhibitorů katepsinu S podle způsobů předkládaného vynálezu mohou být imunologická složka alergické reakce blokována do různého stupně, přičemž výhodou oproti současné léčbě je, že je více selektivní, má méně vedlejších účinků nebo jsou redukované nebo obojí. Předkládaný vynález je částečně založen na zjištění, že inhibitory katepsinu S mohou blokovat prezentaci surových alergenových extraktů v ex vivo testu u lidí. Tento ex vivo systém těsně napodobuje proces, který nastává v celém organismu, kde antigeny vstoupí do krevního oběhu a jsou prezentovány buňkám prezentujícím antigen, které dále aktivují CD4 T lymfocyty. V případě léčení pacienta by inhibitor nebo jeho metabolit byl také přítomen v krvi, jako v ex vivo testu.
Vynález uvádí léčbu alergického stavu s použitím jedné nebo více pyrazolových sloučenin vzorce (I) .
A. Termíny
Následující termíny jsou definovány níže a svým používáním v tomto popisu.
Termín alkylová skupina zahrnuje volitelně substituované uhlovodíky s přímým a rozvětveným řetězcem, přičemž alespoň jednoho atom vodíku je odstraněn za vzniku radikálu. Alkylové
9 • 9 skupina, t-butylová pentylová skupina, skupiny jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, 1-methylpropylová skupina, isopentylová skupina, sec-pentylová skupina, hexylová skupina, heptylová skupina, oktylová skupina a pod. Alkylová skupina zahrnuje cykloalkylovou skupinu, jako je například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina a cyklohexylová skupina.
Termín „alkenylová skupina zahrnuje volitelně substituované uhlovodíkové skupiny s přímým a rozvětveným řetězcem, jak bylo uvedeno výše, s alespoň jednou dvojnou vazbou (sp2) mezi dvěma atomy uhlíku. Alkenylové skupiny zahrnují ethenylovou skupinu (nebo vinylovou skupinu), prop-1skupinu (nebo allylovou (nebo 1-methylvinylovou but-2-enylovou skupinu, enylovou skupinu, prop-2-enylovou skupinu), isopropenylovou skupinu skupinu) , but-l-enylovou butadienylové skupiny, skupinu, pentenylové skupiny, hexa-2,4dienylovou skupinu, apod. Uhlovodíkové skupiny, které obsahují směs dvojných a trojných vazeb, jako je například 2-penten-4ynylová skupina, jsou v tomto textu zařazeny do alkynylových skupin. Alkenylová skupina zahrnuje cykloalkenylovou skupinu. Ve vynálezu jsou zahrnuty formy cis a trans nebo formy (E) a (Z) .
Termín „alkynylová skupina zahrnuje volitelně substituované uhlovodíkové skupiny s přímým a rozvětveným řetězcem, jak uvedeno výše, s alespoň jednou trojnou vazbou (sp) mezi dvěma atomy uhlíku. Alkynylové skupiny zahrnují ethynylovou skupinu, propynylové skupiny, butynylové skupiny a pentynylové skupiny. Uhlovodíkové skupiny, které obsahují směs dvojných a trojných vazeb, jako je například 2-penten4-ynylová skupina, jsou v tomto textu zařazeny do alkynylových skupin. Alkynylová skupina nezahrnuje cykloalkynylovou skupinu.
• · · a • ♦ • · • · ·
Termín „alkoxyskupina zahrnuje volitelně substituovanou alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s koncovým kyslíkem připojujícím alkylovou skupinu ke zbytku Alkoxyskupina zahrnuje methoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, t-butoxyskupinu, pentoxyskupinu apod. Termíny skupina, thioalkylová skupina a molekuly, ethoxyskupinu, butoxyskupinu, aminoalkylová sulfonylalkylová skupina alkoxyskupina, s nahrazením jsou analogické k termínu koncového kyslíkového atomu alkoxyskupiny, v daném pořadí, skupinou NH (nebo skupinou NR) , atomem S a skupinou SO2. Termín heteroalkylová skupina zahrnuje alkoxyskupinu, aminoalkylovou skupinu, thioalkylovou skupinu apod.
Termín „arylová skupina zahrnuje fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, bifenylylovou skupinu, tetrahydronaftylovou skupinu apod., každá z nich může být volitelně substituovaná. Termín arylová skupina také zahrnuje arylalkylové skupiny, jako je například benzylová skupina, fenethylová skupina a fenylpropylová skupina. Termín arylová skupina zahrnuje kruhový systém obsahující volitelně substituovaný 6-členný karbocyklický aromatický kruh, systém může být bicyklický, spojený můstkem, a/nebo kondenzovaný. Systém může zahrnovat kruhy, které jsou aromatické nebo částečně nebo úplně saturované. Příklady kruhových systémů zahrnují indenylovou skupinu, pentalenylovou skupinu, 1-4skupinu, indanylovou skupinu, skupinu, benzothiofenylovou skupinu, dihydronaftylovou benzimidazolovou indolylovou skupinu, isochinolinylovou skupinu apod.
benzofuranylovou skupinu,
Termín „heterocyklylová skupina zahrnuje volitelně substituované aromatické a nearomatické kruhy, které obsahují atomy uhlíku a alespoň jednoho heteroatom (atom O, atom S, • · · · • »· · atom N) nebo skupinu s heteroatomem (skupina SO2, skupina CO, skupina CONH, skupina C00) v kruhu. Není-li uvedeno jinak, heterocyklická skupina může mít vazbu, která ji spojuje se zbytkem molekuly prostřednictvím atomu uhlíku, jako je například 3-furylová skupina nebo 2-imidazolylová skupina nebo prostřednictvím heteroatomů, jako je například N-piperidylová skupina nebo 1-pyrazolylová skupina. Výhodně monocyklická heterocyklylová skupina má mezi 4 až 7 atomy kruhu nebo mezi 5 a 6 atomy kruhu, v kruhu může být 1 až 5 heteroatomů nebo heteroatomových skupin a výhodně 1 až 3. Heterocyklylová skupina může být saturovaná, nesaturovaná, aromatická (např. heteroarylová skupina), nearomatická nebo kondenzovaná.
Heterocyklylová skupina také zahrnuje kondenzované, např. bicyklické, kruhy, jako jsou například kruhy volitelně kondenzované s volitelně substituovaným karbocyklickým nebo heterocyklickým pěti- nebo šestičlenným aromatickým kruhem. Například termín heteroarylová skupina zahrnuje volitelně substituovaný šestičlenný heteroaromatický kruh obsahující 1, 2 nebo 3 atomy dusíku kondenzovaný s volitelně substituovaným pěti- nebo šestičlenným karbocyklickým nebo heterocyklickým aromatickým kruhem. Heterocyklický pěti- nebo šestičlenný aromatický kruh kondenzovaný s pěti- nebo šestičlenným aromatickým kruhem může obsahovat 1, 2 nebo 3 atomy dusíku, kde je šestičlenný kruh nebo 1, 2 nebo 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, kde je pětičlenný kruh.
Příklady heterocyklylových skupin jsou thiazoylylová skupina, furylová skupina, pyranylová skupina, isobenzofuranylová skupina, pyrolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, isothiazolylová skupina, isoxazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolizinylová skupina, isoindolylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, purinylová skupina, chinolylová skupina, furazanylová skupina, pyrolidinylová skupina, pyrolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, imidazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, pyrazolinylová skupina, piperidylová skupina, piperazinylová skupina, indolinylová skupina a morfolinylová skupina. Například výhodné heterocyklylové skupiny nebo heterocyklické skupiny jsou morfolinylová skupina, piperazinylová skupina, pyrolidinylová skupina, pyridylová skupina, cyklohexyliminoskupina, cykloheptyliminoskupina a výhodněji piperidylová skupina.
Příklady ilustrující heteroarylovou skupinu jsou thienylová skupina, furanylová skupina, pyrolylová skupina, imidazolylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, benzothienylová skupina, benzofuranylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzothiazolylová skupina.
skupina se týká karbonylové skupiny vodíku (tj. formylová skupina) nebo substituované alkylové skupiny nebo k heterocyklylové skupině.
Termín „acylová připojené buď k atomu k řetězci volitelně alkenylové skupiny nebo
Termín „halogen ” nebo atom halogenu zahrnuje atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu a výhodně atom chloru nebo atom bromu jako substituent.
Termín „alkandiylová skupina nebo alkylenová skupina reprezentuje volitelně substituované dvojmocné alkanové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako je například methylen, ethylen, propylen, butylen, pentylen nebo hexylen.
Termín „alkendiylová skupina reprezentuje analogicky k výše uvedenému volitelně substituované dvojmocné alkenové «φ ···· ·· *·♦· skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako je například propenylen, butenylen, pentenylen nebo hexenylen. Výhodně v takových skupinách by atom uhlíku spojující atom dusíku neměl být nesaturovaný.
Termín „aroylová skupina se týká karbonylové skupiny připojené k volitelně substituované arylové skupině nebo heteroarylové skupině, kde arylová skupina a heteroarylová skupina mají definice stanovené výše. Konkrétně, benzoylová skupina je fenylkarbonylová skupina.
Jak bylo definováno v tomto textu, dvě skupiny, spolu s atomem (atomy), ke kterému jsou připojeny, mohou tvořit volitelně substituovaný 4- až 7-, 5- až 7- nebo 5-až 6-členný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, tento kruh může být saturovaný, nesaturovaný nebo aromatický. Kruhy mohou být takové, jak bylo definováno výše v části Podstata vynálezu. Konkrétní příklady takových kruhů jsou uvedeny v příští části.
Termín „farmaceuticky přijatelné soli, estery a amidy” zahrnují karboxyláty (např. alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina nebo nearomatický heterocyklický kruh) adiční soli aminokyselin, estery a amidy, které spadají do rozumného poměru prospěch/riziko, farmakologicky účinné a vhodné pro kontakt s tkáněmi pacientů bez nepřiměřené toxicity, iritace nebo alergické reakce. Reprezentativní soli zahrnují hydrobromid, hydrochlorid, sulfát, bisulfát, nitrát, acetát, oxalát, valerát, oleát, palmitát, stearát, laurát, borát, benzoát, laktát, fosfát, tosylát, citrát, maleát, fumarát, sukcinát, tartrát, naftylát, mesylát, glukoheptonát, laktobionát a laurylsulfonát. Mohou zahrnovat kationty alkalických kovů a alkalických zemin, jako je například sodík, draslík, vápník a hořčík, a také netoxické amoniové, kvartérní amoniové a aminové kationty, jako je například
4·· 4 • · ·
4· ···· tetramethylamonium, methylamin, trimethylamin a ethylamin. (viz například S. M. Berge, et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 1977, 66: 1-19, který je v tomto textu zahrnut formou odkazu). Reprezentativní farmaceuticky přijatelné amidy podle vynálezu zahrnují amidy pocházející ze čpavku, primárních alkylaminů obsahujících 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části a sekundárních di (alkyl)aminů obsahujících 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části. Sekundární aminy zahrnují 5-členný nebo 6-členný heterocyklický nebo heteroaromatický kruh obsahující alespoň jednoho atom dusíku a volitelně 1 až 2 další heteroatomy. Výhodný amidy pocházejí ze čpavku, primárních alkylaminů obsahujících 1 až 3 atomy uhlíku a di(alkyl)aminů obsahujících 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části. Reprezentativní farmaceuticky přijatelné estery podle vynálezu zahrnují alkylestery obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylestery obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, fenylestery a fenylalkylestery obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části. Výhodné estery zahrnují methylestery.
Termín „pacient nebo jedinec zahrnuje savce, jako jsou například lidé a zvířata (psi, kočky, koně, laboratorní potkani, králíci, myši, primáti jiného než lidského původu) pro potřeby pozorování, experimentů, léčby nebo prevence v souvislosti s relevantním onemocněním nebo chorobným stavem. Výhodně je pacient nebo jedinec je člověk.
Termín „přípravek zahrnuje produkt obsahující specifikované složky ve specifikovaném množství a také . kterýkoliv produkt, který je přímo nebo nepřímo výsledkem kombinace specifikovaných složek ve specifikovaném množství.
Termín „terapeuticky účinné množství nebo účinné množství znamená množství účinné sloučeniny nebo farmaceutické agens, které vyvolá biologickou nebo léčivou reakci v tkáňovém systému zvířete nebo člověka, která je
4444
4··· vyhledávána vědcem, veterinářem, lékařem nebo jiným klinikem a která zahrnuje zmírnění symptomů onemocnění nebo léčeného chorobného stavu.
Co se týče různých skupin v tomto popise a v patentových nárocích, jsou učiněny tři obecné poznámky. První poznámka se týká mocenství. Jako u všech uhlovodíkových skupin, ať už saturovaných, nesaturovaných nebo aromatických a ať už cyklických nebo necyklických, přímého řetězce nebo rozvětvených a také podobně u všech heterocyklických skupin, každá skupina zahrnuje substituované skupiny téhož typu a jednomocné, dvojmocné a vícemocné skupiny, jak ukázáno v souvislosti s patentovými nároky. Z kontextu vyplývá, který substituent je alkylenová skupina nebo uhlovodíková skupina s alespoň dvěma atomy vodíku odstraněnými (dvojmocná) nebo odstraněnými více atomy vodíku (vícemocná). Příklad dvojmocné skupiny spojující dvě části molekuly je G ve vzorci (I), která spojuje dva kruhy.
Za druhé, rozumí se, že skupiny nebo fragmenty struktur, jak bylo definováno v tomto textu, zahrnují substituované skupiny nebo fragmenty struktur. Uhlovodíkové skupiny zahrnují jednomocné skupiny obsahující atom uhlíku a atom vodíku, jako je například alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, cykloalkylová skupina a cykloalkenylové skupina (ať už aromatická nebo nesaturované) a také odpovídající dvojmocné skupiny, jako je například alkylenová skupina, alkenylenová skupina, fenylenová skupina apod. Uhlovodíkové skupiny obsahující heteroatomy skupiny zahrnují jednomocné a dvojmocné skupiny obsahující atom uhlíku, atom vodíku a alespoň jednoho heteroatom. Příklady jednomocných heterokarbylových skupin jsou acylová skupina, acyloxyskupina, alkoxyacylová skupina, heterocyklylové skupina, heteroarylové skupina, aroylová • · ···· • · • ··· skupina, benzoylová skupina, dialkylaminoskupina, hydroxyalkylová skupina apod.
S použitím termínu alkylová skupina jako příkladu, rozumí se, že termín alkylová skupina zahrnuje substituovanou alkylovou skupinu mající jeden nebo více substitucí, jako například 1 a 5, 1 a 3 nebo 2 a 4 substituenty. Substituenty mohou být stejné (dihydroxyskupina, dimethylová skupina), podobné (skupina chlorfluor) nebo odlišné (substituované skupinou chlorbenzyl- nebo skupinou aminomethyl-). Příklady substituované alkylové skupiny jsou (jako je například fluormethylová skupina, difluormethylová skupina, 2-bromethylová halogenalkylové skupina skupina, chlormethylová perchlormethylová perfluormethylová skupina, skupina a
3-j odcyklopentylová skupina, skupina), hydroxyalkylová skupina (jako je například hydroxymethylová skupina, hydroxyethylová skupina, 2-hydroxypropylová skupina, aminoalkylová skupina (jako je například aminomethylová skupina, 2-aminoethylová skupina, 3-aminopropylová skupina a 2-aminopropylová skupina), nitroalkylová skupina, alkylalkylová skupina apod. Di(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku zahrnuje nezávisle vybrané alkylové skupiny za vzniku například methylpropylaminoskupiny a isopropylmethylaminoskupiny, kromě dialkylaminoskupin, které mají dvě stejné alkylové skupiny, jako je například dimethylaminoskupina nebo diethylaminoskupina.
Za třetí jsou předpokládány pouze stabilní sloučeniny. Například kde existuje skupina NR'R a R mohou být alkenylová skupina, dvojná vazba je alespoň o jeden atom uhlíku vzdálena od dusíku, aby se zabránilo tvorbě enaminu. Podobně, kde přerušovaná čára je volitelná vazba nepřítomná, vodíku).
je (jsou) zahrnut příslušný atom vodíku (atomy sp2, jestliže je ·· ···· ·· ···♦ ► · · • ··· • · *
Výhodné substituce pro Ar nebo Arx jsou methylová skupina, methoxyskupina, fluormethylová skupina, difluormethylová skupina, perfluormethylová skupina (trifluormethylová skupina), 1-fluorethylová skupina, 2-fluorethylová skupina, ethoxyskupina, fluor,' chlor a brom a konkrétně methylová skupina, brom, chlor, perfluormethylová skupina, perfluormethoxyskupina, methoxyskupina a fluor. Výhodný charakter substituce pro Ar nebo Arx je 4-substituovaná nebo 3,4-disubstituovaná fenylová skupina.
Sloučeniny podle vynálezu jsou dále popsány v následující části popisu.
B. Sloučeniny
Vynález se týká léčby alergického stavu jednou nebo více sloučeninami vzorce (I), jak bylo popsáno v části shrnutí.
Výhodné sloučeniny zahrnují takové sloučeniny, kde:
(a) Ar2 je vybrán ze vzorců (e),
(b) Ar2 je vybrán ze vzorců (f) ,
(c) Ar2 je vybrán ze vzorců (a) až (d),
(d) R1 je atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina, skupina RaRbN nebo se pojí dohromady s R27, (e) R1 se pojí dohromady s R27, (f) R1 a R27 spojeny dohromady jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří:
• 4
4444 4 4 •44 44 44
4444 4 4 • 9 4 4 4
.. .· · * ···· ··· ··· ··«
4444
(1) skupina CH2NR - (C=O) -
(2) skupina OCH2(C=O)-
(3) skupina CH2CH2 (C=O) -
(4) skupina CH2-0(C=O)-
(5) skupina CH2S (C=O) -
(6) skupina -O(C=O)-
(7) skupina CH2(C=O)-
(8) skupina NR9 (C=0) -
(9) skupina NR9 (SO2)-
(10) skupina CH2NR9SO2(11) skupina NR9CH2(C=O)~ a skupina -SCH2(C=O)(g) R1 a R27 spojeny dohromady jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří:
a) skupina CH2- (C=O) -
b) skupina -O(C=O)-
c) skupina CH2CH2-
d) skupina -S(C=O)-
e) skupina -N=N-
f) skupina nr9so2-
g) skupina -N=CR9-
h) skupina NR9(C=O)- ,
i) skupina CH=CH-,
(h) R2 je atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, kyanoskupina nebo skupina ReRfN, kde Re a Rf jsou atom H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo jsou ·· ···· ·· ···· spojeny dohromady za vzniku 5-členného až 7-členného heterocyklického kruhu, (i) R3 je atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující až 5 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina nebo skupina RgRhN, kde Re a Rf jsou atom H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo jsou spojeny dohromady za vzniku 5-členného až 7členného heterocyklického kruhu, (j) R5 a R6 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, (k) jeden z R5 a R6 je atom H, (l) R5 a R6 jsou každý atom H, (m) jeden z R7 a R8 je atom H a další je 5-členná až 7-členná karbocyklylová skupina nebo heterocyklylová skupina, (n) R7 a R8 jsou spojeny dohromady za vzniku volitelně substituovaného 5-členného až 7-členného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu, (o) R7 a R8 dohromady tvoří šestičlenný heterocyklylový kruh, (p) R7 a R8 dohromady tvoří pyridinylovovou skupinu, pyrimidinylovovou skupinu nebo piperazinylovou skupinu, volitelně N-substituovanou skupinou -(C=O)R4, skupinou -SO2R4 nebo skupinou ~(C=O)NHR44, (q) každý Ra, Re, Rm a R° je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, acylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku a příslušná skupina ROC=O, skupina RRNC=O, skupina RSO, skupina RSO2 a skupina RRNSO2, (r) každý Ra, Re, Rm, R°, Rb, Rf, Rn a Rp je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo nezávisle Ra a Rb, Re a Rf, ·· ···· spojeny dohromady tvoří volitelně až 7-členný karbocyklický nebo ·· ··*· • · · • ·· · • ·
Rm a Rn a R° a Rp substituovaný 4-členný heterocyklický kruh, (s) (1) Ra a Rb spojeny dohromady jsou nezávisle morfolinylová skupina, piperidinylová skupina nebo pyrolidinylová skupina, (2) Re a Rf spojeny dohromady jsou morfolinylová skupina, piperidinylová skupina nebo pyrolidinylová skupina nebo (3) platí obě možnosti (1) a (2), (t) každý Rc a Rd, R1 a Rj, Rk a RL je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alternativně, Rc a Rd, R1 a Rg a Rk a R1, nezávisle, mohou dohromady tvořit volitelně substituovaný 4-členný až 7-členný heterocyklický kruh, tento kruh může být saturovaný, nesaturovaný nebo aromatický, (u) Rc a Rd, R1 a Rg a Rk a R1, nezávisle, jsou spojeny dohromady za vzniku volitelně substituovaného 4-členného až 7členného heterocyklického kruhu, tento kruh může být saturovaný, nesaturovaný nebo aromatický, (v) každý Rb, Rf, Rn, Rp, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R39 a R40 je nezávisle atom H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, (w) každý R11, R12, R13, R14, R15, R16, R19, R38 a R41 je nezávisle atom H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, (x) Rg je alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, acylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, skupina R17OC=O, skupina R17R18NC=O, skupina R16S, skupina R16SO, skupina R16SO2 nebo skupina R17R18NSO2 a Rh atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alternativně, R9 a Rh mohou dohromady tvořit volitelně substituovaný 4-členný až 7členný heterocyklický kruh, ·· ···· ·· ···· (y) R17 a R13 nezávisle jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, (z) n je 1, (aa) n je 0, (bb) G je alkandiylová skupina obsahující 3 až 4 atomů uhlíku, volitelně substituovaná hydroxyskupinou, atomem halogenu, (L) alkyloxyskupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo [(L)alkylen]aminoskupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, (cc) G je alkandiylová skupina obsahující 3 atomy uhlíku, volitelně substituovaná hydroxyskupinou, (L)alkyloxyskupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo [ (L)alkylen]aminoskupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, (dd) každý R20 a R21 je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina a skupina RmRnN nebo skupina R°RPN, v daném pořadí, (ee) každý R20 a R21 je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a skupina RmRnN nebo skupina R°RPN, v daném pořadí, (ff) Ar reprezentuje monocyklický kruh, volitelně substituovaný 1 až 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, kyanoskupina, azidoskupina, nitroskupina, skupina R22R23N, halogenmethylová skupina a. halogenmethoxyskupina, (gg) Ar je šestičlenný kruh substituovaný 1 až 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří methylová skupina, atom halogenu, skupina CF3 a skupina OCF3, substituent nebo substituenty jsou v poloze 4 nebo v polohách 3 a 4, v daném pořadí, (hh) každý R22, R23 a R24 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, (ii) R25 a R26 nezávisle jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo alternativně, R25 a R23 mohou dohromady tvořit volitelně substituovaný 4-členný až 7členný heterocyklický kruh, (jj) každý R25 a R26 je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, (kk) W je skupina NR27, (11) W je skupina CHR28 a R28 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, (mm) R29 je alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo R30 a R31 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo R30 a R31 jsou spojeny dohromady za vzniku 5-členné až 6členné heterocyklylové skupiny, (nn) Ar2 je vzorec (e) a R1 je atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina a skupina RaRbN nebo R1 může být brán spolu s R27, jak je uvedeno níže, Ra je atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo skupina ReRfN, R3 je atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, kyanoskupina, skupina RgRhN, R5 a R6 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, • · (oo) R7 a R8 nezávisle jsou spojeny dohromady volitelně substituovaného 5-členného až karbocyklického nebo heterocyklického kruhu, tento být saturovaný, nesaturovaný nebo aromatický, (pp) každý Ra, Re, Rm a R° je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, acylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku a příslušná skupina ROC=O, skupina RRNC=O, skupina RS, skupina RSO, skupina RSO2 a skupina RRNSO2, (qq) každý Rb, Rf, Rn a Rp, je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, každý Rn, R12, R13, R14, R15, R16, R19 a R38 je nezávisle alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, každý Rc a Rd, R1 a Rj, Rk a R1, R32 a R33, R34 a R35, R36 a R37 jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo jsou spojeny dohromady za vzniku volitelné substituovaného 4-členného až 7-členného heterocyklického kruhu, (rr) Rg je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, acylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, skupina R17OC=O, skupina R17R18NC=O, skupina R16S, skupina R16SO, skupina R16SO2 nebo skupina R17R18NSO2, Rh je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alternativně, R9 a Rh mohou být spojeny dohromady za vzniku volitelně substituovaného 4-členného až 7-členného heterocyklického kruhu, R17 a R18 nezávisle jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, n je 0 nebo 1, (ss) G je alkendiylová skupina obsahující 3 až 4 atomy uhlíku nebo alkandiylová skupina obsahující 3 až 4 atomy uhlíku, volitelně substituovaná hydroxyskupinou, atomem halogenu, alkyloxyskupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, (L)alkyloxyskupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo za vzniku
7-členného kruh může • · · ·
J.* -- · · · · · · ···· ··· ··· ,M ββ [(L)alkylen]aminoskupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, L je aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, pyrolidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperidinylová skupina, homopiperidinylová skupina nebo piperazinylová skupina, kde dostupné dusíky kruhu mohou být volitelně substituovány alkylovou skupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, benzylovou skupinou, alkylkarbonylovou skupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo alkyloxykarbonylovou skupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, (tt) Ye je atom dusíku nebo skupina R20C, Ze je atom dusíku nebo skupina R21C, (uu) R20 a R21 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina a skupina RmRnN nebo skupina R°RPN, v daném pořadí, alternativně, R3 a R20 nebo R3 a R21 mohou dohromady tvořit volitelně substituovaný 5-členný nebo 6členný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, (vv) Ar reprezentuje monocyklický nebo bicyklický arylový nebo heteroarylový kruh, volitelně substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, kyanoskupina, azidoskupina, nitroskupina, skupina R22R23N, skupina R24SO2, skupina R24OC=O, skupina R25R26NC=O, skupina CF3, skupina OCF3, skupina CF3S a alkylthioskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku,
R22 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina fenethylová skupina, heterocyklylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, acylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, aroylová skupina, skupina R24OC=O, skupina R25R26NC=O, skupina
R24SO, skupina R24SO2 nebo skupina R25R26NSO2, R23 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, (ww) alternativně, R22 a R23 mohou dohromady tvořit volitelně substituovaný 4-členný až 7-členný heterocyklický kruh, R24 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, R25 a R26 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo alternativně, R25 a R26 mohou dohromady tvořit volitelně substituovaný 4-členný až 7-členný heterocyklický kruh, W je skupina NR27 nebo skupina CHR28, R27 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, skupina R29OC=O, skupina R30R31NC=O, skupina R29SO, skupina R29SO2 nebo skupina R30R31NSO2, nebo alternativně, R27 a R1 mohou dohromady tvořit volitelně substituovaný 5-členný nebo 6-členný heterocyklický kruh, tento kruh může být saturovaný, nesaturovaný nebo aromatický, R28 je atom vodíku, hydroxyskupina, heterocyklylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, R29 je alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, R30 a R31 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alternativně, R30 a R31 mohou dohromady tvořit volitelně substituovaný 4-členný až 7-členný heterocyklický kruh, (xx) jeden z R5 a R6 je atom H, R7 a R8 jsou spojeny dohromady za vzniku volitelně substituovaného β-členného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu a Ar reprezentuje monocyklický kruh, volitelně substituovaný 1 až 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, kyanoskupina, azidoskupina, nitroskupina, skupina R22R23N, skupina CF3 a skupina OCF3, (yy) oba R5 a R6 jsou každý atom H a Ar je šestičlenný kruh substituovaný 1 až 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, methylová skupina, skupina CF3 a skupina OCF3, substituent nebo substituenty jsou v poloze 4 nebo v polohách 3 a 4, (zz) R7 a R3 dohromady tvoří tetrahydropyridinylovou skupinu, volitelně N-substituovanou skupinou -(C=0) R4, skupinou -SO2R4 nebo skupinou -(C=0) NHR44, (aaa) Xf je skupina C=0, skupina SO2 nebo skupina CHRlf a Yf je atom 0 nebo skupina NRZF, kde R2f je atom H, alkylová skupina obsahuj ící obsahující obsahuj ící až 5 atomů uhlíku, heterocyklylová skupina až 5 atomů uhlíku, kyanoalkylová skupina až 5 atomů uhlíku v alkylové části nebo (alkoxykarbonyl)alkylenová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylenové části, (bbb) R2f je atom H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo heterocyklylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, (ccc) Xf je skupina C=0 a Yf je atom 0, skupina CHR2f nebo skupina NR2f, kde R2f je atom H, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, heterocyklylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části nebo (alkoxykarbonyl)alkylenová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylenové části, (ddd) Xf je skupina C=0 a Yf je atom 0, (eee) m je 0 a p je 0, m je 0 a p je 1 nebo m je 1 a p je 0, (fff) p je 0, (ggg) Rz je atom H, • · · · · · • · · • · · · • · · • · • · · · · · · • · · · · 4 • · « • · · • · · 4 • · · « • · · · (hhh) Rz je skupina OH, (iii) Rz je nepřítomný, (jjj) R20 a R3 spojeny dohromady jsou šestičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh volitelně substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, di (alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a acylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, (kkk) každý R20 a R3 je atom H a (111) kombinace výše uvedeného.
Specifické výhodné sloučeniny zahrnují sloučeniny uvedené v příkladech, jako jsou například:
1-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)4.5.6.7- tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl) -l,'3-dihydrobenzoimidazol-2-on,
1-(1—{3—[3-(3,4-dichlorfenyl)-5-methansulfonyl-4,5, 6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-1,3dihydrobenzoimidazol-2-on,
Amid 3-(3,4-dichlorfenyl)—1—{3—[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl)piperidin-l-yl]propyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny,
6-chlor-l-(1—{3—[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)4.5.6.7- tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl] propyl}piperidin-4-yl)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on,
Amid 3-(3,4-dichlorfenyl)—1—{3—[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl)piperidin-l-yl]propyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny, « 4 [3- (l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl]acetonitril,
Ethylester [3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-lyl] octové kyseliny,
5-chlor-3-(1—{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propylJpiperidin-4-yl)-1-methyl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on,
Amid 1-{3-[4-(6-chlor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol1- yl) piperidin-l-yl]propyl}-3-(3,4-dichlorfenyl)-1,4,6,7tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny,
3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-1,5-dimethyl-l,3-dihydrobenzoimidazol2- on,
3- (l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)4.5.6.7- tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-1, 3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-on,
3-(1-(3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)5-methoxy-l,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-on,
Amid 3-(4-bromfenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(5-methoxy-2-oxo-l,2dihydroimídazo[4,5-b]pyridin-3-yl)piperidin-l-yl]propyl}1.4.6.7- tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny,
3- (1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)4.5.6.7- tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]• · · · propyl}piperidin-4-yl)-5-methoxy-l-methyl-l, 3dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-on,
5- dimethylamino-3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin1- yl] propyl}piperidin-4-yl)-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin2- on,
6- chlor-l-(1-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-1,3-dihydroindol-2-on,
1-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-3,4-dihydrolH-chinolin-2-on,
4-(1—{3—[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6, 7tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,
4-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl)-3-(4-trifluormethylfenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on a
1-(1—{3—[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)3,4-dihydrolH-chinazolin-2-on.
Kromě toho výhodné sloučeniny zahrnují ty, kde Ar nebo Ari je vybrán ze skupiny, kterou tvoří 4-trifluormethylfenylová skupina, 4-bromfenylová skupina, 4-chlorfenylová skupina, 4chlor-3-methylfenylová skupina a 3,4-dichlorfenylová skupina.
Výhodnější sloučeniny zahrnují příklady 37 a 50.
ΦΦΦΦ φ
φφφ
Příbuzné sloučeniny
Vynález poskytuje popsané sloučeniny a blízce příbuzné farmaceuticky přijatelné formy popsaných sloučenin, jako jsou například jejich soli, estery, amidy, kyseliny, hydráty nebo solváty, maskované nebo chráněné formy a racemické směsi nebo enantiomerně nebo opticky čisté formy.
Příbuzné sloučeniny také zahrnují sloučeniny podle vynálezu, které byly modifikovány tak, aby byly detekovatelně, např. značeny izotopem 18F pro použití jako sonda v pozitronové emisní tomografii (PET) nebo jednofotonové emisní počítačové tomografii (SPÉCT).
Vynález také zahrnuje popsané sloučeniny, které mají jednu nebo více funkčních skupin (např. hydroxylová skupina, aminoskupina nebo karboxylová skupina) maskovaných chránící skupinou. (Viz např. Greene a Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. vyd., 1999, John Wiley & Sons, NY. Některé z těchto maskovaných nebo chráněných sloučenin jsou farmaceuticky přijatelné, jiné budou použitelné jako meziprodukty. Syntetické meziprodukty a způsoby popsané v tomto textu a jejich menší modifikace jsou také v rozsahu vynálezu.
Skupiny chránící hydroxylovou skupinu
Ochrana hydroxylové skupiny zahrnuje methylethery, substituované methylethery, substituované ethylethery, substituované benzylethery a silylethery.
•4 4··«
Substituované methylethery
Příklady substituovaných methyletherů zahrnují: methyoxymethylová skupina, methylthiomethylová skupina, t-butylthiomethylová skupina, (fenyldimethylsilyl) methoxymethylová skupina, benzyloxymethylová skupina, skupina, (4-methoxyguajakolmethylová skupina, 4-pentenyloxymethylová skupina, 2-methoxyethoxymethylová skupina, p-methoxybenzyloxymethylová fenoxy)methylová skupina, t-butoxymethylová skupina, siloxymethylová skupina,
2,2,2-trichlorethoxymethylová skupina, bis(2-chlorethoxy)methylová skupina, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, 3-bromtetrahydropyranylová skupina, tetrahydrothiopyranylová skupina, 1-methoxycyklohexylová skupina, 4-methoxytetrahydropyranylová skupina, 4-methoxytetrahydrothiopyranylová skupina,
4-methoxytetrahydrothiopyranyl-S,S-dioxidová skupina, l—[(2— chlor-4-methyl)fenyl]-4-methoxypiperidin-4-ylová skupina, 1,4dioxan-2-ylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, tetrahydrothiofuranylová skupina a 2,3,3a,4,5,6,7,7aoktahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-ylová skupina.
Substituované ethylethery
Příklady substituovaných ethyletheru zahrnují: 1-ethoxyethylová skupina, 1-(2-chlorethoxy)ethylová skupina, 1-methyl-l-methoxyethylová skupina, 1-methyl-l-benzyloxyethylová skupina, l-methyl-l-benzyloxy-2-fluorethylová skupina, 2,2,2-trichlorethylová skupina, 2-trimethylsilylethylová skupina, 2-(fenylselenyl)ethylová skupina, • · · · · t-butylová skupina, allylová skupina, p-chlorfenylová skupina, p-methoxyfenylová skupina, 2,4-dinitrofenylová skupina a benzylová skupina.
Substituovaná benzylethery
Příklady substituovaných benzyletherů p-methoxybenzylová skupina, 3,4-dimethoxybenzylová zahrnuj í: skupina, skupina, skupina, 2- a o-nitrobenzylová p-halobenzylová p-kyanobenzylová skupina, skupina, skupina, p-nitrobenzylová 2,6-dichlorbenzylová p-fenylbenzylová skupina,
4- pikolylová skupina, 3-methyl-2-pikolyl-N-oxidová skupina, difenylmethylová skupina, p,p'-dinitrobenzhydrylová skupina,
5- dibenzosuberylová skupina, trifenylmethylová skupina, α-naftyldifenylmethylová skupina, p-methoxyfenyldifenylmethylová skupina, di-(p-methoxyfenyl)fenylmethylová skupina, tri(p-methoxyfenyl)methylová skupina, 4-(4'-bromfenacyloxy)fenyldifenylmethylová skupina, 4,4',4-tris(4,5dichlorftalimidofenyl)methylová skupina, 4,4' , 4-tris(levulinoyloxyfenyl)methylová skupina, 4,4',4-tris(benzoyloxyfenyl)methylová skupina, 3-(imidazol-l-ylmethyl)bis(4',4dimethoxyfenyl)methylová skupina, 1,1-bis(4-methoxyfenyl)-1'pyrenylmethylová skupina, 9-anthrylová skupina, 9-(9fenyl)xanthenylová skupina, 9-(9-fenyl-10-oxo)anthrylová skupina, 1,3-benzodithiolan-2-ylová skupina a benzisothiazolyl-S, S-dioxidová skupina.
• · • · · · · · • · • ··· ···· ··· ·· ····
Silylethery
Příklady silyletherů zahrnují: trimethylsilylová skupina, triethylsilylová skupina, triisopropylsilylová skupina, dimethylisopropylsilylová skupina, diethylisopropylsilylová skupina, dimethylthexylsilylová skupina, t-butyldimethylsilylová skupina, t-butyidifenylsilylová skupina, tribenzylsilylová skupina, tri-p-xylylsilylová skupina, trifenylsilylová skupina, difenylmethylsilylová skupina a t-butylmethoxyfenylsilylová skupina.
Estery
Kromě etherů hydroxylová ester.
skupina může být chráněna jako
Příklady esterů zahrnují: formiát, benzoylformiát, acetát, chloracetát, dichloracetát, trichloracetát, trifluoracetát, methoxyacetát, trifenylmethoxyacetát, fenoxyacetát, p-chlorfenoxyacetát, p-P-fenylacetát, 3-fenylpropionát, 4-oxopentanoát(levulinát), 4,4-(ethylendithio)pentanoát, pivaloát, adamantoát, krotonát, 4-methoxykrotonát, benzoát, p-fenylbenzoát, 2,4,β-trimethylbenzoát (mesitoát)
Karbonáty
Příklady karbonátových chránících skupin zahrnují:
methylová skupina, 9-fluorenylmethylová skupina, ethylová skupina, 2, 2,2-trichlorethylová skupina,
2-(trimethylsilyl)ethylová skupina, 2-(fenylsulfonyl)ethylová skupina, 2-(trifenylfosfonio)ethylová skupina, isobutylová ·9·9 skupina, vinylová skupina, allylová skupina, p-nitrofenylová skupina, benzylová skupina, p-methoxybenzylová skupina, 3, 4-dimethoxybenzylová skupina, o-nitrobenzylová skupina, p-nitrobenzylová skupina, S-benzylthiokarbonát, 4-ethoxy-lnaftylová skupina a methyldithiokarbonát.
Asistované štěpeni
Příklady asistovaného štěpení zahrnují 2-jodbenzoát, 4-azidobutyrát, 4-nitro-4-methylpentanoát, o-(dibrommethyl)benzoát, 2-formylbenzensulfonát, 2-(methylthiomethoxy) ethylkarbonát, 4-(methylthiomethoxy)butyrát a 2-(methylthiomethoxymethyl)benzoát.
Smíšené estery
Příklady smíšených esterů zahrnují: 2,6-dichlor-4methylfenoxyacetát, 2,6-dichlor-4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)fenoxyacetát, 2,4-bis(1,1-dimethylpropyl)fenoxyacetát, chlordifenylacetát, isobutyrát, monosukcinát, (E)-2-methyl-2butenoát(tigloát), o-(methoxykarbonyl)benzoát, p-P-benzoát, α-naftoát, nitrát, alkyl-N,Ν,Ν',N'-tetramethylfosforodiamidát, N-fenylkarbamát, borát, dimethylfosfinothioylová skupina a
2,4-dinitrofenylsulfenát.
Sulfonáty
Příklady sulfonátů zahrnují sulfát, methansulfonát(mesylát), benzylsulfonát a tosylát.
• «
·· ··· • · ·« ·· ··
Aminoskupinu chránící skupiny
Ochrana aminoskupin zahrnuje karbamáty, amidy a speciální -NH chránící skupiny.
Příklady karbamátů zahrnují: methyl a ethylkarbamáty, substituované ethylkarbamáty, asistované štěpené karbamáty, fotolyticky štěpené karbamáty, deriváty typu močoviny a smíšené karbamáty.
Karbamáty
Příklady methyl a ethylkarbamátů zahrnují: methylová skupina a ethylová skupina, 9-fluorenylmethylová skupina, 9-(2-sulfo)fluorenylmethylová skupina, 9-(2,7dibrom)fluorenylmethylová skupina, 2,7-di-t-butyl-[9-(10,10dioxo-10,10,10,10-tetrahydrothioxanthyl)Jmethylová skupina a 4-methoxyfenacylová skupina.
Substituované ethylkarbamáty
Příklady substituovaných ethylkarbamátů zahrnují: 2,2,2trichlorethylová skupina, 2-trimethylsilylethylová skupina, 2-fenylethylová skupina, 1-(1-adamantyl)-1-methylethylová skupina, 1,l-dimethyl-2-haloethylová skupina, 1,1-dimethyl2,2-dibromethylová skupina, 1,l-dimethyl-2,2,2-trichlorethylová skupina, 1-methyl-l-(4-bifenylyl)ethylová skupina,
1-(3,5-di-t-butylfenyl)-1-methylethylová skupina, 2-(2'- a 4'pyridyl)ethylová skupina, 2-(N,N-dicyklohexylkarboxamido)ethylová skupina, t-butylová skupina,
1-adamantylová skupina, vinylová skupina, allylová skupina, • ·
1-isopropylallylová skupina, cinnamylová skupina, 4-nitrocinnamylová skupina, 8-chinolylová skupina, N-hydroxypiperidinylová skupina, alkyldithioskupina, benzylová skupina, p-methoxybenzylová skupina, p-nitrobenzylová skupina, p-brombenzylová skupina, p-chlorbenzylová skupina,
2,4-dichlorbenzylová skupina, 4-methylsulfinylbenzylová skupina, 9-anthrylmethylová skupina a difenylmethylová skupina.
Asistované štěpení
Příklady asistovaného štěpení zahrnují: 2-methylthioethylová skupina, 2-methylsulfonylethylová skupina, 2-(p-toluensulfonyl)ethylová skupina, [2-(1,3dithianyl)]methylová skupina, 4-methylthiofenylová skupina,
2,4-dimethylthiofenylová skupina, 2-fosfonioethylová skupina, 2-trifenylfosfonioisopropylová skupina, 1,l-dimethyl-2kyanoethylová skupina, m-chlor-p-acyloxybenzylová skupina, p-(dihydroxyboryl)benzylová skupina, 5-benzisoxazolylmethylová skupina a 2-(trifluormethylová skupina)-6-chromonylmethylová skupina.
Fotolytické štěpení
Příklady fotolytického štěpení zahrnují: m-nitrofenylová skupina, 3,5-dimethoxybenzylová skupina, o-nitrobenzylová skupina, 3,4-dimethoxy-6-nitrobenzylová skupina a fenyl(onitrofenyl)methylová skupina.
• ·
Deriváty typu močoviny
Příklady typu močoviny deriváty zahrnují: fenothiazinyl(10)-karbonylové skupina, N-p-toluensulfonylaminokarbonylová skupina a Ν'- fenylaminothiokarbonylová skupina.
Smíšené karbamáty
Příklady smíšených karbamáty zahrnují: t-amylová skupina, S-benzylthiokarbamát, p-kyanobenzylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklohexylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, p-decyloxybenzylová skupina, diisopropylmethylová skupina, 2,2-dimethoxykarbonylvinylová skupina, o-(Ν,Ν-dimethylkarboxamido)benzylová skupina,
1.1- dimethyl-3-(Ν,Ν-dimethylkarboxamido)propylová skupina,
1.1- dimethylpropynylová skupina, di(2-pyridyl)methylová skupina, 2-furanylmethylová skupina, 2-jodethylová skupina, isobornylová skupina, isobutylová skupina, isonikotinylová skupina, p-(p'-methoxyfenylazo)benzylová skupina, 1-methylcyklobutylová skupina, 1-methylcyklohexylová skupina, 1-methyl-l-cyklopropylmethylová skupina, 1-methyl-l-(3,5dimethoxyfenyl)ethylová skupina, 1-methyl-l-(p-fenylazofenyl)ethylová skupina, 1-methyl-l-fenylethylová skupina, 1-methyl-l-(4-pyridyl)ethylová skupina, fenylová skupina, p-(fenylazo)benzylová skupina, 2,4,6-tri-t-butylfenylová skupina, 4-(trimethylamonium)benzylová skupina a 2,4,6trimethylbenzylová skupina.
• · · · ··
Příklady amidů zahrnují:
Amidy
N-formylová skupina, N-acetylová skupina, N-chloracetylová skupina, N-trichloracetylová skupina, N-trifluoracetylová skupina, N-fenylacetylová skupina, N-3-fenylpropionylová skupina, N-pikolinoylová skupina, N-3-pyridylkarboxamid, N-benzoylfenylalanylová skupina, N-benzoylová skupina, N-pfenylbenzoylová skupina.
Asistované štěpení
N-o-nitrofenylacetylová skupina, N-o-nitrofenoxyacetylová skupina, (Ν'-dithiobenzyloxyskupina, N-3-(p-hydroxyN-3- (o-nitrofenyl)propionylová skupina, skupina, skupina, N-acetoacetylová karbonylamino)acetylová fenyl)propionylová skupina, skupina, N-2-methyl-2-(o-nitrofenoxy)propionylová N-2-methyl-2-(o-fenylazofenoxy)propionylová
N-4-chlorbutyrylová skupina, N-3-methyl-3-nitrobutyrylová skupina, N-o-nitrocinnamoylová skupina, derivát N-acetylmethioninu, N-o-nitrobenzoylová skupina, N-o-(benzoyloxymethyl)benzoylová skupina a 4,5-difenyl-3-oxazolin-2-on.
Cyklické imidové deriváty
N-ftalimid, N-dithiasukcinoylová skupina, N-2,3difenylmaleoylová skupina, N-2,5-dimethylpyrolylová skupina, adiční sloučenina N-l,1,4,4-tetramethyldisilylazacyklopentan, 5-substituovaný-l,3-dimethyl-l,3,5-triazacyklohexan-2-on, 5-substituovaný-l,3-dibenzyl-l,3,5-triazacyklohexan-2-on a l-substituovaná-3,5-dinitro-4-pyridonylová skupina.
Speciální -NH chránící skupiny
Příklady speciálních NH chránící skupiny zahrnují:
N-alkyl a N-arylaminy
N-methylová skupina, N-allylová skupina, N-[2(trimethylsilyl)ethoxy]methylová skupina, N-3-acetoxypropylová skupina, N-(l-isopropyl-4-nitro-2-oxo-3-pyrolin-3-yl), kvartérní amoniové soli, N-benzylová skupina, N-di(4methoxyfenyl)methylová skupina, N-5-dibenzosuberylová skupina, N-trifenylmethylová skupina, N-(4-methoxyfenyl)difenylmethylová skupina, N-9-fenylfluorenylová skupina, N-2,7dichlor-9-fluorenylmethylen, N-ferocénylmethylová skupina a N-2-pikolylamin-N'-oxidová skupina.
Iminové deriváty
N-l,1-dimethylthiomethylen, N-benzyliden, N-p-methoxybenzyliden, N-difenylmethylen, N-[(2-pyridyl)mesityl]methylen a N-(Ν',N'-dimethylaminomethylen) .
Ochrana karbonylové skupiny
Acyklické acetaly a ketaly
Příklady acyklických acetalů a ketalů zahrnují: dimethylová skupina, skupina bis-(2,2,2-trichlorethyl), dibenzylová skupina, skupina bis-(2-nitrobenzyl) a diacetylová skupina.
Cyklické acetaly a ketaly
Příklady cyklických acetalů a ketalů zahrnují: 1,3dioxany, 5-methylen-l,3-dioxan, 5,5-dibrom-l,3-dioxan, 5-(2pyridyl)-1,3-dioxan, 1,3-dioxolany, 4-brommethyl-l,3-dioxolan, 4-(3-butenyl)-1,3-dioxolan, 4-fenyl-1,3-dioxolan, 4—(2 — nitrofenyl)-1,3-dioxolan, 4,5-dimethoxymethyl-l,3-dioxolan,
O,O'-fenylendioxyskupina a 1,5-dihydro-3H-2,4-benzodioxepin.
Acyklické dithioacetaly a dithioketaly
Příklady acyklických dithioacetalů a dithioketalů zahrnují: S,S'-dimethylová skupina, S, S' -diethylová skupina, S,S'-dipropylová skupina, S, S'-dibutylová skupina, S,S'dipentylová skupina, S, S'-difenylová skupina, S, S'-dibenzylová skupina a S,S'-diacetylová skupina.
Cyklické dithioacetaly a dithioketaly
Příklady cyklických dithioacetalů a dithioketalů zahrnují:
1,3-dithian, 1,3-dithiolan a 1,5-dihydro3H-2,4-benzodithiepin.
Acyklické monothioacetaly a monothioketaly
Příklady acyklických monothioacetalů a monothioketalů zahrnují: O-trimethylsilyl-S-alkylová skupina, O-methyl-Salkylová skupina nebo -S-fenylová skupina a O-methyl-S-2(methylthio)ethylová skupina.
Cyklické monothioacetaly a monothioketaly
Příklady cyklických monothioacetalů a monothioketalů zahrnují 1,3-oxathiolany.
• · · · · · • · · • to · · > ·· • · ···· ···
Smíšené deriváty
O-substituované kyanohydriny
Příklady O-substituovaných kyanohydrinů zahrnují: O-acetylová skupina, O-trimethylsilylová. skupina, 0-1ethoxyethylová skupina a O-tetrahydropyranylová skupina.
Substituované hydrazony
Příklady substituovaných hydrazonů zahrnují:
N,N-dimethylová skupina a 2,4-dinitrofenylová skupina.
Oximové deriváty
Příklady oximových derivátů zahrnují: O-methylová skupina, O-benzylová skupina a O-fenylthiomethylová skupina.
Iminy
Substituované methylenové deriváty, cyklické deriváty
Příklady substituovaných methylenových a cyklických derivátů zahrnují hydroxyalkyl) imidazoly, dihydrol,3-benzothiazoly, oxazolidiny, 1-methyl-2-(1'N,N'-dimethylimidazolidiny, 2,3dietylaminové adiční sloučeniny a komplex (MAD) .
methylaluminum-bis-(2,6-di-t-butyl-4-methylfenoxid) ·· ···· • to « ··· »· ···« * ·· < ·· ··
Ochrana karboxylové skupiny
Estery
Substituované methylestery
Příklady substituovaných 9-fluorenylmethylová skupina, methylthiomethylová tetrahydrofuranylová methylesterů zahrnují: methoxymethylová skupina, skupina, tetrahydropyranylová skupina, skupina, methoxyethoxymethylová skupina, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylová skupina, benzyloxymethylová skupina, fenacylová skupina, p-bromfenacylová skupina, α-methylfenacylová skupina, p-methoxyfenacylová skupina, karboxamidomethylová skupina a N-ftalimidomethylová skupina.
2-substituované ethylestery
Příklady 2-substituovaných ethylesteru zahrnují: 2,2,2trichlorethylová skupina, 2-haloethylová skupina, omegachloralkylová skupina, 2-(trimethylsilyl)ethylová skupina, 2-methylthioethylová skupina, 1,3-dithianyl-2-methylová skupina, 2-(p-nitrofenylsulfenyl)ethylová skupina, 2- (ptoluensulfonyl)ethylová skupina, 2-(2'-pyridyl)ethylová skupina, 2-(difenylfosfino)ethylová skupina, 1-methyl-lfenylethylová skupina, t-butylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, allylová skupina, 3-buten-lylová skupina, 4-(trimethylsilyl)-2-buten-l-ylová skupina, cinnamylová skupina, α-methylcinnamylová skupina, fenylová skupina, p-(methylmerkapto)fenylová skupina a benzylová skupina.
benzylesterů »· ···· ·· ···» • ··· • · * ···· ··· • · · < ·· ··
Substituované benzylestery zahrnuj i:
p-brombenzylová p-nitrobenzylová
Příklady substituovaných trifenylmethylová skupina, difenylmethylová skupina, bis-(onitrofenyl)methylová skupina, 9-anthrylmethylová skupina, 2-(9,10-dioxo)anthrylmethylová skupina, 5-dibenzosuberylová skupina, 1-pyrenylmethylová skupina, 2-(trifluormethyl)-6chromylmethylová skupina, 2,4,6-trimethylbenzylová skupina, skupina, o-nitrobenzylová skupina, skupina, p-methoxybenzylová skupina,
2,6-dimethoxybenzylová skupina, 4-(methylsulfinyl)benzylová skupina, 4-sulfobenzylová skupina, piperonylová skupina, 4-pikolylová skupina a p-P-benzylová skupina.
Silylestery
Příklady silylesterů zahrnují: trimethylsilylová skupina, triethylsilylová skupina, t-butyldimethylsilylová skupina, ipropyldimethylsilylová skupina, fenyldimethylsilylová skupina a di-t-butylmethylsilylová skupina.
Aktivované estery
Příklady aktivovaných esterů zahrnují thioly.
Smíšené deriváty
Příklady smíšených derivátů zahrnují: oxazoly, 2-alkyl1.3- oxazoliny, 4-alkyl-5-oxo-l,3-oxazolidiny, 5-alkyl-4-oxo1.3- dioxolany, orthoestery, fenylová skupina a pentaaminokobaltitý komplex.
• ··· ·· ··
Stannylestery
Příklady stannylesterů zahrnují triethylstannylová skupina a tri-n-butylstannylová skupina.
Amidy a hydrazidy
Amidy
Příklady amidů zahrnují Ν,Ν-dimethylová skupina, pyrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, 5,6dihydrofenanthridinylová skupina, o-nitroanilidy, N-7-nitroindolylová skupina, N-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinolylová skupina a p-P-benzensulfonamidy.
Hydrazidy
Příklady hydrazidů zahrnují: N-fenylhydrazidy a N,Ν'di i sopropy lhydr a židy .
C. Syntéza
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny obvyklými metodami syntetické organické chemie a matricovými nebo kombinačními metodami podle schémat 1 až 10 uvedených níže a příkladů 1 až 31. Odborníci v oboru budou schopni modifikovat a upravovat poučení uvedené v tomto textu za vzniku popsaných sloučenin.
Schéma 1
L R ^χχ?χ°-Χ
R°
HN
-N • · ··
, NH
4^>n
R^e báze
R^e A « Ar2-W^ báze
Schéma 2
Schéma 3
R5
X1 = OH, Cl nebo Br X1 = Br nebo I m = 1-4
oxidant pro X1 = OH
• · · ·
Schéma 4 ft ,—ÍL
N
I
P
P * SO2Me, BOC, EtOCO, Ac, eto. X=O,CH2,kovalentní vazba
Λ ? HN-N
a) Cl Ar, báze
b) H2NNH2 (nadbytek)
Schéma 1 nebo 2 / \ Schéma 3
Schéma 5
R5
P = BOC, EtOCO, Ac.etc. J-^ÍCHzJronebo CHOH me 1-4
Schéma 6
Schéma 7
Schéma 8
RNCO
Rr6 ^-N λ-ΝΗ O Ř + (pro J = CHOH)
R6 <«
R WlH
O R
Schéma 9
(5>^xotbs báze
TBSO^V^N-N,
OH 1=%/ ** O deprotekce R 2) (MeOhCMe Me
Schéma 10
(ζΧ'ΌΤ83 báze tsso^v^nA
ÓH„7^< deprotekce
R {,8 *~ K 2) (MeOfoCMe
AcBr, báze
•Ar • ·
D. Formulace a podávání u pacienta, terapeutický obsahuj ícího pacientovi přípravku
Předkládané sloučeniny inhibují proteolytickou aktivitu humánního katepsinu S a proto jsou použitelné jako léčivo zejména ve způsobech léčení pacientů, kteří trpí alergickými chorobnými stavy nebo onemocněními, které jsou modulovány nebo regulovány inhibici aktivity katepsinu S.
Vynález se týká způsobu léčení pacienta s alergickým stavem zprostředkovaným katepsinem S, způsob obsahuje podávání pacientovi terapeutický účinného množství farmaceutického přípravku obsahujícího sloučeninu podle vynálezu. Vynález také poskytuje způsob inhibice aktivity katepsinu S přičemž způsob zahrnuje podávání účinného množství farmaceutického sloučenina podle vynálezu.
Vzhledem ke svému inhibičnímu účinku na proteolytickou aktivitu humánního katepsinu S mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu formulovány do různých farmaceutický forem pro účely podávání. Při přípravě těchto farmaceutických přípravků je účinné množství konkrétní sloučeniny, ve formě bazické nebo kyselé adiční soli, jako účinné složky, důkladně mícháno s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Nosiče mohou mít celou řadu forem v závislosti na požadované formě přípravku pro podávání. Tyto farmaceutické přípravky jsou vhodně v jednotkové lékové formě vhodné výhodně pro perorální podávání nebo parenterální injekci. Například při přípravě přípravků v perorální léková formě může být použito kterékoliv obvyklé farmaceutické médium. Zahrnuje vodu, glykoly, oleje, alkoholy apod. v případě perorálních kapalných preparátů, jako jsou například suspenze, sirupy, elixíry a roztoky nebo tuhé nosiče, jako jsou například
99 ··· · · «9 škroby, sacharidy, kaolín, lubrikanty, pojivá, rozvolňovadla apod. v případě prášků, pilulek, tobolek a tablet. Vzhledem k jejich snadnosti podávání představují tablety a tobolky nejvýhodnější perorální jednotkovou lékovou formu, v tomto případě jsou obecně používány tuhé farmaceutické nosiče. Co se týče parenterálních přípravků, nosič bude obvykle zahrnovat sterilní vodu, alespoň ve velké části, ačkoli mohou být zahrnovány i další složky, například pro napomáhání rozpustnosti. Například mohou být připraveny roztoky pro injekci, ve kterých nosič obsahuje fyziologický roztok, roztok glukózy nebo směs fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Mohou také být připraveny suspenze pro injekci, v tomto případě mohou být použity vhodné tekuté nosiče, suspendující činidla apod. V přípravcích vhodných pro perkutánní podávání nosič volitelně obsahuje činidla zesilující penetraci a/nebo vhodná smáčedla, volitelně spojená s vhodnými aditivy kterékoliv povahy v menších podílech, tato aditiva nemají na kůži významný škodlivý účinek. Taková aditiva mohou usnadnit podávání na kůži a/nebo mohou být nápomocná pro přípravu požadovaných přípravků. Tyto přípravky mohou být podávány různými způsoby, např. jako transdermální náplast, jako přípravek k apíiakci na jedno místo („spot-on), jako mast. Kyselé adiční soli sloučeniny vzorce I, díky své zvýšené rozpustnosti ve vodě oproti odpovídající bazické formě, jsou vhodnější pro přípravu vodných přípravků.
Je obzvláště výhodné formulovat výše uvedené farmaceutické přípravky v jednotkové lékové formě pro snadnost podávání a jednotnost dávky. Jednotková léková forma, jak se používá v popise v tomto textu, se týká fyzicky jednotlivých jednotek vhodných jako jednotkové dávky, každá jednotka obsahuje předurčené množství účinné složky vypočtené tak, aby poskytlo požadovaný terapeutický účinek, ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady takových jednotkových lékových forem jsou tablety (včetně rýhovaných nebo potažených tablet), tobolky, pilulky, sáčky s práškem, oplatky, roztoky nebo suspenze pro injekce, lžičky, naběračky apod. a jejich oddělené násobky.
Farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli zahrnují terapeuticky účinné netoxické formy kyselých adičních solí, které jsou popsané sloučeniny schopny tvořit. Druhé uvedené mohou být příhodně získány ošetřením bazické formy vhodnou kyselinou. Vhodné kyseliny zahrnují například anorganické kyseliny, jako jsou například halogenovodíkové kyseliny, např. chlorovodíková nebo bromovodíková kyselina, sírová, dusičná, fosforečná kyselina apod. nebo organické kyseliny, jako je například octová, propanová, hydroxyoctová, mléčná, pyrohroznová, šťavelová, malonová, jantarová, maleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, methansulfonové, ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová kyselina apod. termín adiční sůl také zahrnuje solváty, které jsou popsané sloučeniny a také jejich soli, schopné tvořit. Takové solváty jsou například hydráty, alkoholáty apod. Naopak solná forma mohou být konvertována ošetřením alkáliemi na formu volné báze.
Stereoizomerní forma definuje všechny možné isomerní formy, které mohou sloučeniny vzorců (I) mít. Není-li uvedeno nebo ukázáno jinak, chemický označení sloučenin označuje směs všech možných stereochemicky isomerních forem, tato směs obsahuje všechny diastereoizomery a enantiomery základní molekulární struktury. Konkrétněji, stereogenní centra mohou mít (R) nebo (S) konfiguraci, substituenty na dvojmocných cyklických saturovaných skupinách mohou mít buď cis- nebo trans- konfiguraci. Vynález zahrnuje stereochemicky isomerní ·· 9999 ·· 9 9 9 9
9 9 ·· «· ·· © •999 9 9 99 9
99 9 9999 9
9 9 9 99*9
9999 999 999 999 99 99 formy včetně diastereoizomerů a také jejich směsi ve kterémkoliv poměru popsaných sloučenin. Popsané sloučeniny mohou také existovat ve svých tautomerních formách. Takové formy, ačkoli nejsou výslovně ukázány ve výše uvedených a následujících vzorcích, jsou zamýšleny být zahrnovány do rozsahu předkládaného vynálezu.
Odborníci na léčbu alergických chorobných stavů nebo onemocnění zprostředkovaných enzymem katepsinem S mohou snadno určit účinné denní množství z výsledků testů prezentovaných níže v tomto textu a dalších informací. Obecně se předpokládá, že terapeuticky účinná dávka je od 0,001 mg/kg do 5 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji od 0,01 mg/kg do 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti. Může být vhodné podávat terapeuticky účinnou dávku jako dvě, tři, čtyři nebo více dílčích dávek ve vhodných intervalech v průběhu dne. Dílčí dávky mohou být formulovány jako jednotkové lékové formy, například obsahující 0,05 mg až 250 mg a konkrétně 0,5 až 50 mg účinné složky na jednotkovou lékovou formu. Příklady zahrnují lékové formy s 2 mg, 4 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg a 35 mg. Sloučeniny podle vynálezu mohou také být připraveny ve formulacích s časovaným uvolňováním nebo jako subkutánní formulace nebo transdermální náplast. Popsaná sloučenina může také být formulována jako sprej nebo jiná topická nebo inhalační formulace.
Přesná dávka a frekvence podávání závisí na konkrétní použité sloučenině vzorce (I), konkrétním léčeném chorobném stavu, závažnosti léčeného chorobného stavu, věku, hmotnosti a všeobecné fyzické kondici konkrétního pacienta a také další léčbě, kterou pacient může užívat, jako je odborníkům známo. Kromě toho je zřejmé, že účinné denní množství může být sníženo nebo zvýšeno v závislosti na reakci léčeného pacienta a/nebo v závislosti na hodnocení lékaře předepisujícího sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Rozsahy účinného »4 4444
4 4 4 4 4 denního množství uvedený v tomto textu jsou proto pouze vodítkem.
Další část zahrnuje podrobnou informaci, která se vztahuje k přípravě, charakterizaci a použití popsaných sloučenin.
E. Příklady
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-(1-{3-[5-acetyl-3-(4-chlorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridinl-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4ylamino)benzonitril
A. 1-[3-(4-chlorfenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanon
K míchanému roztoku 50 g (0,35 mol) N-acetyl-4-piperidonu a 31 g (0,35 mol) morfolinu ve 350 ml benzenu bylo přidáno katalytické množství ~ 0,25 g p- toluensulfonové kyseliny. Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 10 hodin za použití Dean-Starkova jímadla. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za vzniku hnědého oleje. Surový produkt byl naředěn 175 ml CH2CI2 a bylo přidáno 50,0 ml (0,35 mol) ΕίβΝ. Směs byla ochlazena na 0 °C a roztok 45,0 ml (0,35 ···· * · 99 9·9· • * 9 ·9 ·♦ 9# 9
999 9 9 <99 • 9· 9 9999 9
9 9 9 9 9 · 9 • 999 999 999 «9· 99 99 mol) 4-chlorbenzoylchloridu v 50 ml CH2CI2 byl pomalu přidán přikapávací nálevkou po dobu 1 hodiny. Směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a míchána přes noc. Reakce pak byla naředěna 150 ml IN HCl a míchána důkladně po dobu 3 hodin. Vodná vrstva byla extrahována 3 x 250 ml CH2C12 a spojené extrakty byly usušeny nad Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno za' sníženého tlaku. Surový olej byl naředěn 350 ml EtOH a ochlazen na 0 °C. K tomuto míchanému roztoku bylo pomalu přidáváno 33,0 ml (1,06 mol) hydrazinu a směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a byla míchána přes noc, za tuto dobu byl vytvořen bílý precipitát. Objem reakce byl redukován na ~150 ml a 750 ml EtOAc bylo přidáno ke směsi. Suspenze byla míchána důkladně po dobu 2 hodin a byla filtrována a pak promyta 2 x 200 ml EtOAc a usušena ve vakuu za vzniku 41,4 g (42% po 3 krocích) bledě žluté pevné látky. TLC (oxid křemičitý, 5% směs MeOH a CH2C12) : Rf = 0,3. MS (elektrosprej): m/z vypočteno pro C14H14CIN3O [M+H]+ 276, 08, měřeno 276,0, 1H NMR (400 MHz, CDCI3, směs amidových rotamerů): 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,64 (d, J = 9,3 Hz, 2H) , 7,58 (d, J = 10,5 Hz, 2H) , 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 4,94 (s, 2H) , 4,78 (s, 2H), 4,08 (t, J = 5,9 Hz, 2H) , 3,90 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 3,02 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 2,96 (t, J = 5,9 Hz, 2H) , 2,36 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
B. 1-[3-(4-chlorfenyl)-1-oxiranylmethyl-l,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanon
K míchanému roztoku 1,00 g (3,63 mmol) 1—[3—(4— chlorfenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanonu a 2,85 ml (36,3 mmol) epichlorhydrinu bylo přidáno 1,30 g (3,99 mmol) pevného Cs2CO3. Reakce byla míchána po dobu 48 hodin a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek pak byl naředěn 50 ml H2O a 50 ml EtOAc. Vrstvy byly ·· ···· ·· ···· ··· ·· ·· · · · • ··· · · ♦ · · • · · · ···· · • · · · · · · · ···· ··· ··· ··· ·· ·· odděleny a organická vrstva byla promyta 25 ml H2O a 25 ml solanky, usušena nad Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Purifikace velmi rychlou chromatografií (oxid křemičitý, 0-15% směs acetonu a CH2C12) poskytla 0,72 g (60 %) bílé pevné látky. TLC (oxid křemičitý, 5% směs MeOH a CH2C12) : Rf = 0,5. MS (elektrosprej): m/z vypočteno pro Ci7Hi8ClN3O2 [M+H]+, 332,11, měřeno 332,0, XH NMR (400 MHz, CDC13, směs
amidových rotamerů): 7,60 (d, J - 8,6 Hz, 2H), 7,54 (d, J =
8,4 Hz, 2 Η) , 7,40 (d, J = 8. 6 Hz, 2Η ), 7,36 (d, J = = 8,4 Hz,
2H), 4,80 a 4,73 (A a B z AB kvarteta, Jab = 15,8 Hz, 2H) , 4,60
(s, 2H), 4,47 (dd, J = 15. 3,2,5 Hz, 1H) , 4,42 (dd, J = 15.
0,2,7 Hz, 1H) , 4,11 (dd, J = 5,3, 2,5 Hz, 1H), 4,08 (dd, J =
5. 1,3,3 Hz, 1H), 3, 99-3, 85 (m, 2H) , 3,73 (dt, J = 5, 9, 1,8
Hz, 2H), 3,37 (m, 2H), 2,87-2,80 (m, 3H), 2,80-2,69 (m, 3H) ,
2,53 (dd, J = 4,7, 2,5 Hz, 1H) , 2,48 (dd, J = 4,6 ,2,6, 1H) ,
2,19 (s, 3H) , 2,15 (s, 3H) .
C. 1—{3—(4-chlorfenyl)-1-[3-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8yl)-2-hydroxypropyl]-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin5-yl]ethanon
K míchanému roztoku 3,20 g (9,64 mmol) 1—[3—(4— chlorfenyl)-1-oxiranylmethyl-l,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanonu a 2,07 g (14,5 mmol) 1,4dioxa-8-azaspiro[4,5]děkanu v 65 ml CH2C12 bylo přidáno 1,79 g (2,89 mmol) Yb (OTf) 3· H2O. Reakce byla míchána přes noc a pak byla přímo purifikována velmi rychlou chromatografií (oxid křemičitý, 0-5% směs MeOH a CH2C12) za vzniku 3,70 g (81 %) sloučeniny uvedené v názvu. TLC (oxid křemičitý, 5% směs MeOH a CH2C12) : Rf = 0,35. MS (elektrosprej), m/z vypočteno pro
C24H31C1N4O4 [M++H] , 475,20, měřeno 475, 1.
·· φφφφ ·· φφφφ φφφ φφ φ φ φ φ · φ φφφ φ φ φ φ · φ · · φ φφφφ · φ · φ · φφφφ
D. 1-{3-[5-acetyl-4-chlorfenyl)-4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-on suspenze 0,50 g (0,96 mmol) l-f3-(4-chlorfenyl)-1-[3-(1,4 dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-2-hydroxypropyl]-1,4,6, 7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl}ethanonu ve 2,0 ml IN HCl byla zahřívána na 65 °C po dobu 48 hodin v uzavřené nádobě. Reakce byla ponechána vychladnout na teplotu místnosti a byla naředěna 20 ml CHC13 a 20 ml saturovaného NaHCO3. Vodná fáze byla extrahována 2 x 10 ml CHC13 a spojené organické extrakty byly usušeny nad Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Surová látka pak byla naředěna 3,0 ml Ac20 a byla míchána po dobu 48 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a přes noc byla odčerpána surová látka. Výsledná pevná látka byla rozpuštěna v 5,0 ml MeOH a ke směsi bylo přidáno katalytické množství 0,05 g K2CO3 a míchání pokračovalo přes noc. Reakce pak byla naředěna 20 ml H2O a 20 ml CH2C12 a vrstvy byly odděleny. Vodná fáze byla extrahována 2 x 10 ml CH2C12 a spojené organické extrakty byly usušeny nad Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Purifikace velmi rychlou chromatografíí (oxid křemičitý, 0-10% směs MeOH a CH2C12) poskytla 0,29 g (65% po 3 krocích) bílé pevné látky. TLC (oxid křemičitý, 5% směs MeOH a CH2C12) : Rf 0,35. MS (elektrosprej), m/z vypočteno pro C22H27C1N4O3, [M+H]+,
431,18, měřeno 431,1, 1H NMR (400 MHz, CDC13, směs amidových
rotamerů): 7, 59 (d , J = 8,3 Hz, IH) , 7, 53 (d, J = 8,6 Hz, IH) ,
7,41 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, IH) Z 4, 85 a
4,73 (A a B z AB kvarteta, Jab = 15, 8 Hz, IH) , 4,62 (s, IH) ,
4,26-4,12 (m, 2H) , 4,09-3,68 (m, 4H) , 3 ,49 (s, 1,5H), 3,28 (s,
1,5H).
·· ···· • · ··· · • · · ···· · · · • ··· · · 9 · · • · · · ···· · • 9 9 9 9 9 9 9
9999 999 999 999 99 99
E. 2-(1-(3-[5-acetyl-3-(4-chlorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4ylamino)benzonitril
K míchanému roztoku 50,0 mg (116,0 μιηοΐ) 5-1-{3-[5-acetyl3-(4-chlorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl] -2-hydroxypropyl}piperidin-4-onu a 9,6 mg (82,5 pmol) 2aminobenzonitrilu v 0,5 ml AcOH bylo přidáno 130,0 mg (917,0 μπιοί) Na2SO4 a reakce byla ponechána za míchání po dobu 1 hodiny. K této směsi bylo přidáno 58,0 mg (275, 0 μπιοί) NaBH(OAC)3 a reakce byla míchána po dobu 48 hodin. Směs byla naředěna 20 ml CH2C12 a 20 ml saturovaného NaHCO3. Vodná fáze byla extrahována 2 x 10 ml CH2C12 a spojené organické extrakty byly usušeny nad Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Purifikace velmi rychlou chromatografií (oxid křemičitý, 0-5% směs MeOH a CH2C12) poskytla 9,0 mg (20%) bílé pevné látky. TLC (oxid křemičitý, 5% směs MeOH a CH2C12) : Rf = 0,2. MS (elektrosprej): m/z vypočteno pro Ο29Η33Ο1Ν6Ο2, [M+H]+,
533,24, měřeno 533, 3, 1H NMR (400 MHz, CDCI3, směs amidových
rota merů): 7,58 (d, J = 8,6 Hz, IH), 7 ,52 (d, J = 8,4 Hz, IH) ,
7,43 -7,34 (m, 4H), 6, 69 (dt, J = 7,6, 4,0 Hz, IH), 6,64 ( d, J
= 8, 6 Hz, IH), 4,83 a 4, 73 (A a B z AB kvarteta, Jab = 15,7 Hz,
IH) , 4,61 (s, IH), 4,4 4 (d, J = 7,3 Hz, IH), 4,33-4,14 (m,
2H) , 4,11 až 3,84 (m, 2H), 3, 83-3,67 (m, IH), 3,55-3,43 (m,
IH) , 3,17- -2,94 (m, IH) , 2,93-2, 75 (m, 2H) , 2,74-2,54 (m, 2H) ,
2,21 (s, 1,5H), 2,16 (s, 1,5H), 2,23-1,53 (m, 9H).
•to toto·· to • · · toto to toto·· to • · · · • · · ····«·· ··· to
Příklad 2
1-(1—{3—[5-acetyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4yl)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
A. 1-[3-(4-trifluormethylfenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5yl]-ethanon
Roztok 2,82 g (20 mmol) N-acetyl-4-piperidonu, 1,93 ml, (22 mmol) morfolinu a 5 mg p-toluensulfonové kyseliny v 8,5 ml benzenu byl zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin za použití Dean-Starkova jímadla. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl rozpuštěn ve 20 ml CH2CI2. Bylo přidáno
3,1 ml triethylaminu a 3,27 ml (22 mmol) ptrifluormethylbenzoylchloridu ve 4 ml CH2C12 bylo přidáváno po kapkách do roztoku v 0 °C. Reakční směs byla míchána ve 25 °C po dobu 24 hodin a naředěna 25 ml 5% vodné HCl. Po míchání dalších 30 minut byla organická vrstva oddělena, promyta 20 ml H2O, usušena (Na2SO4) a koncentrována. Zbytek byl rozpuštěn v 18 ml 95%EtOH a podroben působení 2,9 ml (60 mmol) hydrazinu v 0 °C. Směs byla míchána ve 25 °C po dobu 3 hodin a byly přidány 4 ml H2O. Většina těkavých látek byla odstraněna a zbytek byl extrahován 50 ml CH2C12. Organická vrstva . byla oddělena, promyta 20 ml H20, usušena nad Na2SO4 a koncentrována. Sloupcová chromatografie (oxid křemičitý, 5% směs MeOH a CH2C12) poskytla 5,1 g (83 %) bílého prášku. TLC (oxid křemičitý, 10% směs MeOH a CH2CI2) : Rf = 0,30. MS ·· 1111 1 9 9 111
1111 · 1 1 1111
9111 111 119 199 91 ·* (elektrosprej): m/z 332,0 ([M+Na]+, C15H14F3N3O vyžaduje 309, 1), 1H NMR (CDCI3, 400 MHz, směs dvou rotamerů) : 7,73-7,67 (m, 4H) ,
4,85 (s, 1,2H), 4,68 (s, 0,8H), 3,96 (t, J = 4. 5 Hz, 0,8H), 3,78 (t, J = 4,5 Hz, 1,2H), 2,89 (t, J = 4,5 Hz, 1,2H), 2,83 (t, J = 4,5 Hz, 0,8H), 2,23 (s, 1,8H), 2,18 (s, 1,2H).
Β. 1-[l-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-1,4,6,7tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanon roztok 2,4 g (7,77 mmol) l-[3-(4-trifluormethylfenyl)1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanonu v 15 ml DMF byl podroben působení 5,05 g (15,5 mmol) uhličitanu česného a 6,1 ml (77,7 mmol) epichlorhydrinu ve 25 °C a míchán po dobu 24 hodin předtím, než byl naředěn 100 ml EtOAc a 50 ml H2O. Organická vrstva byla oddělena, promyta 2 x 50 ml H2O, 50 ml solanky, usušena nad Na2SO4 a koncentrována. Sloupcová chromatografíe (oxid křemičitý, 10% směs acetonu a CH2C12) poskytla 2,30 g (81 %) bílého prášku. TLC (oxid křemičitý, 10% směs MeOH a CH2C12) : Rf- = 0,35. MS (elektrosprej): m/z 388,0 ([M+Na]+, Ci8Hi8F3N3O2 vyžaduje 365,1), XH NMR (CDC13, 400 MHz, směs dvou rotamerů): 7,77 a 7,63 (AB typ, Jab - 8,2 Hz, 2H) , 7,71 a 7,67 (AB typ, Jab = 8,4 Hz, 2H) , 4,82 a 4,76 (AB typ, Jab
= 15,5 Hz , 1,2H), 4,58 (s, 0, 8H), 4,45-4,35 (m, IH), 4,08-4,02
(m, IH) r 3,92-3,80 (m, IH) , 3,70-3,63 (m, IH) , 3,30 (m, IH),
2,80-2, 67 (m, 3H) , 2,48· -2,42 (m, IH), 2,13 (s, 1,3H), 2,08 (s,
1,7H) .
C. 1-(1-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4yl)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on roztok 1,17 g (3,2 mmol) 1-[ l-oxiranylmethyl-3-(4trifluormethylfenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin*· ···· 4 · ·· ···· • · · ·· ·· 9 4 4
944 4 4 9 9 4
9 4 4 4 9 4 9 · • · · · 9 4 4 4
4499 994 499 999 44 99
5-yl] ethanonu v 10 ml DMF byl podroben působení 0,4 g (0,64 mmol) triflát ytterbitý a 1,04 g (4,8 mmol) 4-{2-keto-lbenzimidazolinyl) piperidinu ve 25 °C a byl míchán po dobu 48 hodin předtím, než byl naředěn 100 ml CH2CI2 a 50 ml H2O. Organická vrstva byla oddělena, promyta 2 x 50 ml H2O, usušena nad Na2SO4 a koncentrována. Velmi rychlá sloupcová chromatografie (oxid křemičitý, 5% směs MeOH a CH2CI2) poskytla 1,71 g (92 %) bílého prášku. TLC (oxid křemičitý, 10% směs
MeOH a 0Η2012) : Rf = 0,25. MS (elektrosprej): m/z 583,5 ([M+H]+, C30H33F3N6O3 vyžaduje 582,3). XH NMR (CDCI3, 400 MHz, směs dvou rotamerů): 9,30 (š s, 0,5H), 9,25 (š s, 0,5H), 7,82 a 7,68 (AB typ, Jab - 8,2 Hz, 2H) , 7,76 a 7,72 (AB typ, Jab = 8,4 Hz, 2H) ,
7,25-7,05 (m, 4H) , 4,92 a 4,80 (AB typ, Jab = 15,6 Hz, 1,1H),
4,70 (s, 0,9H), 4,40-3, 70 (m, 7H) , 3,20-2,82 (m, 4H) , 2,602,45 (m, 4H) , 2,35-2,25 (m, 1H) , 2,25 (s, 1,5H), 2,20 (s,
1,5H), 1,90-1,87 (m, 2H).
Příklad 3
3-(1-(3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin1-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)3H-benzoxazol-2-on
A. 1-[3-(4-bromfenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]- ethanon
100,1 mmol) • · · · · • · · · · • · · · • · · ······· ···
Baňka vybavená Dean-Starkovým jímadlem byla naplněna g (709 mmol) N-acetyl-4-piperidonu, 68 ml (779 piperidinu, 3,7 g pTsOH a 500 ml benzenu. Směs byla zahřívána na 125 °C. Po 17 hodinách byla směs ponechána vychladnout a rozdělena na dvě části. Roztok 70,0 g (319 mmol) pbrombenzoylchloridu ve 400 ml CH2C12 byl přidáván po kapkách k roztoku přibližně 355 mmol enaminu ve 320 ml CH2C12 po dobu 15 hodin při teplotě 0 °C. Směs pak byla ponechána zahřát se na 23 °C a míchána dalších 5 hodin. Roztok byl podroben působení 500 ml IN HCl a důkladně míchán po dobu 1,5 hodiny. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována 2 x 300 ml CH2C12. Spojené extrakty byly promyty 300 ml saturovaného vodného NaHCO3, 300 ml H2O, 300 ml solanky, usušeny nad Na2SO4 a koncentrovány. Zbytek byl rozpuštěn ve 300 ml MeOH a podroben působení 50,0 ml (1,59 mol) NH2NH2. Směs byla míchána po dobu 17 hodin předtím, než byl vytvořený precipitát sebrán filtrací a usušen na vzduchu za vzniku 52 g (50 %) sloučeniny uvedené v názvu, která byla vhodná pro použití bez další purifikace. TLC (oxid křemičitý, 5% směs MeOH a CH2C12) : Rf = 0,3. MS (elektrosprej): m/z vypočteno pro Ci4Hi5 7SBrN3O [M+H]+, 320,04, měřeno 320, 1H NMR (CD3OD/CDC13, 400 MHz, směs amidových rotamerů) : 7,53 a 7,35 (A a Β z ΑΑ'ΒΒ', J = 8,5 Hz, 2H), 7,51 a 7,39 (A a B z ΑΑ'ΒΒ', J = 8,6 Hz, 2H) , 4,72 (s, 2H) , 4,58 (s, 2H), 3,85 (t, J = 5,9 Hz, 2H) , 3,71 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 2,81, (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,74, (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
Β. . 1-[3-(4-bromfenyl)-1-oxiranylmethyl-l,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanon
11,58 g (35,5 mmol) Cs2CO3 bylo přidáno k roztoku 7,59 g (23,7 mmol) 1-[3-(4-bromfenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanonu a 20 ml (234 mmol)
• · epichlorhydrinu ve 100 ml DMF. Směs byla míchána po dobu 18 hodin, pak naředěna 800 ml EtOAc a promyta 2 x 100 ml saturovaného vodného NaHCO3, 2 x 100 ml H2O a 100 ml solanky. Vrstva NaHCO3 byla extrahována 2 x 150 ml EtOAc. Spojené roztoky po promytí byly extrahovány 2 x 100 ml EtOAc. Spojené extrakty byly usušeny nad Na2SO4 a koncentrovány. Sloupcová chromatografie (oxid křemičitý, 10-20% směs acetonu a CH2Cl2) poskytla 4,98 g (56 %) sloučeniny uvedené v názvu. HPLC, tR = 4,90 minut, (podmínky pro chromatografií s převráceným poměrem fází: HP 1100 LCMS, Phenomenex luna sloupec 2,1 x 150 mm, 60% MeOH/H2O (0,5% AcOH) až 90% MeOH/H2O (0,5% AcOH), udržováno v počátečních podmínkách po dobu 2 minut, pak změněno na konečné podmínky po dobu 5 minut).
MS (elektrosprej): m/z vypočteno pro Ci7Hi9 79BrN3O2, [M+H]+, 376, 07, měřeno 376, 0, XH NMR (CDC13, 400 MHz, směs amidových rotamerů): 7,47 (d neúplně rozštěpený doublet, J = 8,5, Hz,
2H), 7,44 (m, 4H) , 7,38 (d neúplně rozštěpený doublet, J = 8,5 Hz, 2H) , 4,71 a 4,64 (A a B z AB kvarteta, Jab = 15,7 Hz, 2H) , 4,51 (s, 2H), 4,39 (dd, J = 15,1, 2,5 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 15,0, 2,9 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 5,2, 3,9 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 5,3, 3,7 Hz, 1H) , 3,83 (m, 2H) , 3,64 (m, 2H) , 3,25 (š m, 2H) , 2,80-2, 60 (m, 6H) , 2,46 (dd, J = 4,6, 2,6 Hz, lH) , 2,38 (dd, J = 4,6, 2,6 Hz, 1H) , 2,10 (s, 3H) , 2,06 (s, 3H) .
C. Terc-butylester 4-(2-oxobenzoxazol-3-yl)piperidin-1karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku 1,00 g (5,01 mmol) terc-butyl-4-oxo-lpiperidinkarboxylátu a 0,55 g (5,01 mmol) 2-aminofenolu v 15 ml CH2C12 v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti bylo přidáno 1,62 g (7,52 mmol) NaBH(OAC)3 v jedné části a směs byla míchána po dobu 14 hodin. Směs byla naředěna 50 ml CH2C12 a 75 ml saturovaného NaHCO3 a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva • · · · * · · ·
byla extrahována 2 x 25 ml CH2CI2 a spojené organické vrstvy byly promyty solankou, usušeny nad Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Surová pevná látka byla naředěna 15 ml CH2CI2 a bylo přidáno 0,89 g (5,51 mmol) karbonyldiimidazolu v jedné části a směs byla míchána po dobu 16 hodin. Směs byla naředěna 50 ml CH2C12 a 50 ml IN HCl a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována 2 x 25 ml CH2CI2 a spojené organické vrstvy byly promyty solankou, usušeny nad Ma2SO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Velmi rychlá chromatografie (oxid křemičitý, 0-5% směs acetonu a CH2CI2) poskytla 1,59 g (99 %) bílé pevné látky. TLC (oxid křemičitý, 5% směs acetonu a CH2C12) : Rr - 0,6. MS (elektrosprej): m/z vypočteno pro C17H22N2O4, [M+Na]+, 341,1, měřeno 341,1.
D. 3-piperidin-4-yl-3H-benzoxazol-2-on
K míchanému roztoku 1,00 g (2,87 mmol) terc-butylesteru 4(2-oxobenzoxazol-3-yl)piperidin-l-karboxylové kyseliny v 6,0 ml CH2CI2 bylo přidáno 6,0 ml TFA a směs byla míchána po dobu 12 hodin. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a surová pevná látka byla naředěna v 10 ml MeOH a ke směsi bylo přidáno 15 ml saturovaného NaHCO3 a míchání pokračovalo po dobu 10 minut. Roztok byl naředěn 30 ml CH2CI2 a vrstvy byly odděleny. Vodná fáze byla extrahována 2 x 20 ml CH2CI2 a organické vrstvy byly spojeny, usušeny nad Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za vzniku 1,02 g (88 %) bledě žluté pevné látky. TLC (oxid křemičitý, 10% směs MeOH a CH2CI2) : Rf = 0,1. MS (elektrosprej): m/z vypočteno pro Ci2Hi4N2O2, [M+H]+, 219,11, měřeno 219,1.
• · • · · · ··· ··
E. 3-(1-(3-[5-acety1-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)3H-benzoxazol-2-on
K míchané směsi 0,025 g (0,066 mmol) 3-piperidin-4-yl-3Hbenzoxazol-2-onu a 0,015 g (0,066 mmol) 1-[3-(4-bromfenyl)-1oxiranylmethyl-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanonu v 0,5 ml EtOH bylo přidáno 0,01 ml (0,066 mmol) Et3N. Směs byla zahřívána na 80 °C v uzavřené nádobě po dobu 16 hodin. Reakce byla ochlazena a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Velmi rychlá chromatografie (oxid křemičitý, 0-5% směs MeOH a CH2CI2) poskytla 0, 030 g (79 %) bílé pěny. TLC (oxid křemičitý, 5% směs MeOH a CH2CI2) : Rf = 0,4. MS (elektrosprej): m/z vypočteno pro C29H32BrN5O4, [M+H]+, 594,16,
měřeno 594,2, ΧΗ NMR (400 MHz, CDCI3, směs amidových rotamerů):
7,60-7,43 (m, 4H), 7,23-7,06 (m, 4H), 4,83 a 4,73 (A a B z AB
kvarteta, Jab : = 15,4 Hz, 1H), 4,61 (s, 1H), , 4,38-3,66 (m, 7H),
3,37-3,02 (m, 2H), 2,99-2,28 (m, 6H), 2,21 (s, 1,5H), 2,16 (s,
1,5H), 1,99-1, 83 (m, 3H).
Příklad 4
1-(3-(4-chlor-3-methylfenyl)-1-(3-(4-(3,4dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]propyl}-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl)ethanon • 9 99
A. 1-[3-(4-chlor-3-methylfenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanon
K míchanému roztoku 3 g (0,021 mol) l-acetyl-4-piperidonu a 1,86 g (0,21 mol) morfolinu ve 21 ml benzenu bylo přidáno katalytické množství ~0. 015 g p-toluensulfonové kyseliny.
Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 10 hodin za použití Dean-Starkova jímadla. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za vzniku hnědého oleje. Surový produkt byl naředěn 10,5 ml CH2CI2 a bylo přidáno 3,0 ml (0,021 mol) Et3N. Směs byla ochlazena na 0 °C a po dobu 1 hodiny byl pomalu přidáván roztok 2,7 ml (0,021 mol) 3-methyl-4chlorbenzoylchlorid v 3,0 ml CH2CI2 přikapávací nálevkou. Směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a byla míchána přes noc. Reakční směs pak byla naředěna 9,0 ml IN HCl a míchána důkladně po dobu 3 hodin. Vodná vrstva byla extrahována 3 x 15 ml CH2CI2. Spojené extrakty byly usušeny nad Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Surový olej byl naředěn 21 ml EtOH a ochlazen na 0 °C.
K tomuto míchanému roztoku byly pomalu přidávány 2,0 ml (0,064 mol) hydrazinu a směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a byla míchána přes noc, během této doby byl vytvořen bílý precipitát. Objem reakční směsi byl redukován na ~9 ml a bylo přidáno 45 ml EtOAc. Suspenze byla důkladně míchána po dobu 2 hodin a byla filtrována a pak promyta 2 x 12 ml EtOAc a usušena ve vakuu za vzniku 4,93 g (81 % po 3 krocích) bledě žluté pevné látky, směs acetonu a CH2C12) : Rf = 0,2.
TLC (oxid křemičitý, 10% MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro Οι5Ηι6Ο1Ν3Ο, 289,10, m/z měřeno, 290,1 [M++H].
• · · ·· · · · • · · · · · *
4 4 1 · · ·
14 4 4
4444 444 444 444 4
Β. 1-[3-(4-chlor-3-methylfenyl)-l-oxiranylmethyl-l,4,6,7tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanon g (33,8 mmol) Cs2CO3 bylo přidáno k roztoku 4,9 g (16,9 mmol) 1-[3-(4-chlor-3-methylfenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanonu ve 49 ml DMF, který pak byl míchán po dobu 15 minut. Bylo přidáno 13,2 ml (169 mmol) epichlorhydrinu a směs byla míchána v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. 250 ml EtOAc bylo přidáno k reakční směsi, která pak byla míchána po dobu 5 minut. Výsledný roztok byl promyt 2 x 50 ml vody a 1 x 50 ml solanky. Organické extrakty byly usušeny nad Na2SO4 a koncentrovány. Zbytek byl purifikován sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý, 10-20% směs acetonu a CH2C12) za zisku 3,8 g (65 %) bílé pevné látky. TLC (oxid křemičitý, 10% směs acetonu a CH2C12) : Rf = 0,3. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro Ci8H20ClN3O2, 345,12, m/z měřeno, 346, 1 [M++H] , 368,0 [M++Na] .
C. 4- (3,4-dichlorfenoxy)piperidiniumtrifluoracetát suspenze 0,69 g (20,0 mmol) trifenylfosfinu (na polymerovém nosiči, 3 mmol P/g) ve 4,0 ml CH2C12 byla míchána po dobu 15 minut, aby pryskyřice nabobtnala. K této suspenzi bylo přidáno 0,20 g (1,00 mmol) l-terc-butoxykarbonyl-4piperidinolu, 0,16 g (1,00 mmol) 3,4-dichlorfenolu a 0,35 g (1,50 mmol) di-terc-butylazodikarboxylátu. Reakce byla míchána po dobu 4 hodin a byla filtrována a pryskyřice byla promyta 2 x 20 ml 5% směs MeOH a CH2C12 a 20 ml Et2O. Organické vrstvy byly spojeny a rozpouštědlo bylo odstraněno. Surový olej byl naředěn 2,0 ml CH2C12 a 2,0 ml TFA a směs byla míchána přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za vzniku surové TFA soli, která byla použita bez další purifikace. TLC (oxid křemičitý, 10% směs MeOH a CH2C12) : Rf = 0,1. MS
4* * ·
• 4
I 9 · 4 • 9 ·9 (elektrosprej): m/z vypočteno pro CnH13Cl2NO, [M+H]+, 246, 04, měřeno 246,1.
D. 1-(3-(4-chlor-3-methylfenyl)—l—{3—[4—(3,4— dichlorfenoxy)piperidin-lyl]propyl}-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)ethanon
K míchanému roztoku 25,0 mg (0,066 mmol) 1-[3-(4-chlor-3methylfenyl)-1-oxiranylmethyl-l,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanonu a 25,0 mg (0,10 mmol) 4(3,4-dichlorfenoxy)piperidiniumtrifluoracetátu v 0,5 ml EtOH bylo přidáno 0,019 ml (0,014 mmol) Et3N. Směs byla zahřívána na 80 °C v uzavřené nádobě po dobu 16 hodin. Reakce byla ochlazena a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Velmi rychlá chromatografie (0-5% směs MeOH a CH2C12) poskytla 28 mg (74 %) bledě žluté pěny. TLC (oxid křemičitý, 5% směs MeOH a CH2C12) : Rf = 0,5. MS (elektrosprej): m/z vypočteno pro C29H33C12N4O3, [M+.H]+, 591,16, měřeno 591,2, XH NMR (400 MHz,
CDC13, směs amidových rotamerů) : 7,51 (d, J = 6,9 Hz, ÍH) ,
7,41-7,29 (m, 3H) , 6,99 (d, J = 2,9 Hz, ÍH) , 6,74 (dd, J = 9,0, 3,1 Hz, ÍH) , 4,82 a 4,73 (A a B z AB kvarteta, Jab = 15,7 Hz, ÍH), 4,60 (s, ÍH) , 4,46-3, 93 (m, 4H) , 3, 92-3,83 (m, ÍH) , 3,82-3,68 (m, ÍH), 3,08-2,51 (m, 6H), 2,43 (s, 1,5H), 2,41 (s, 1,5H), 2,21 (s, 1,5H), 2,15 (s, 1,5H) 2,00-1,83 (m, 3H), 1,751,39 (m, 4H) .
Příklad 5
1-(3-(4-chlor-3-methylfenyl)—1—{3—[4-(2,3-dihydroindol-lyl)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-1,4, 6, 7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)ethanon
A. l-piperidin-4-yl-2,3-dihydrolH-indol
11,0 g (92 mmol) indolinu a 18,4 g (92 mmol) N-BOC-4piperidonu bylo vloženo za míchání do 300 ml CH2CI2 v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti. Pak bylo přidáno 5,5 ml (96 mmol) octové kyseliny. Po 1,5 hodině bylo přidáno 27,4 g (129 mmol) triacetoxyborohydridu sodného a směs byla ponechána za míchání po dobu 4 dnů. Směs byla zastavena pomalým přidáním saturovaného NaHCO3. Organické vrstvy byly odděleny, usušeny (MgSOrf a rozpouštědlo bylo evaporováno za sníženého tlaku za vzniku 28 g (100%) čiré tmavě zelené kapaliny. Surová látka byla nabrána do 100 ml 1:1 TFA/CH2CI2 a míchána při teplotě místnosti. Po 45 minutách bylo rozpouštědlo evaporováno za sníženého tlaku, olej byl nabrán do EtOAe a ochlazen na ledu za vzniku béžového precipitátu. Pevná látka byla filtrována, promyta Et2O a usušena na vzduchu za vzniku 22,5 g (57 %) bílé pevné látky jako TFA soli. MS (elektrosprej): přesná hmotnost
vypočtená pro Ci3Hi8N2, 202, 15, m/z měřeno, 203,2, XH NMR (400
MHz, DMSO-d6) : 8,74 (š s, IH) , 8,46 (š s, IH), 7,07 (m, 2H) ,
6,63 (m, 2H) , 3,81 (š s, IH), 3,46 (m, 2H), 3,37 (m, 2H) , 3, 12
(m, 2H), 2,95 (m, 2H), 1,86 (m, 4H).
• · · · · a • · a • · ·
9 9 a • · 9 a · · ·
Β. 1-(3-(4-chlor-3-methylfenyl)—1—{3—[4—(2, 3-dihydroindol-lyl)piperidin-lyl]-2-hydroxypropyl}-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl)ethanon
506 mg (1,18 mmol) l-piperidin-4-yl-2,3-dihydrolH-indolu (TFA sůl) a 261 mg (0,75 mmol) 1-[3-(4-chlor-3-methylfenyl)-1oxiranylmethyl-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c] pyridin-5-yl]ethanonu bylo vloženo za míchání do 20 ml EtOH a zahříváno na 80 °C. Po 20 hodinách byla směs ochlazena, evaporována, nabrána do EtOAc a promyta saturovaným NaHCO3. Organické vrstvy byly usušeny (MgSOJ a evaporovány za vzniku čirého zlatého oleje. Velmi rychlá chromatografie (oxid křemičitý, 100% aceton) poskytla 260 mg (63%) bílé pevné látky.
TLC (oxid křemičitý, 100% aceton): Rf = 0,10. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro C31H28C1N5O2,
547,27, m/z měřeno , 548,3, XH NMR (400 MHz, CDC13) : 7, 64 (m,
1H) , 7,43 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,50 (m, 1H) ,
4,88 (m, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,28 (m, 2H), 4,13 (m, 2H) , 3,92
(m, 2H) , 3,47 (m, 3H) , 30, 9 (m, 6H), 2,55 (m, 6H) , 2, 27 (m,
3H), 1,84 (m, 4H).
Příklad 6
(S)—1—(1 — {3—[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyIfenyl) -4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4yl)-6-chlor-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on ·· «·· ·
A.
(R) -1-[3-(4-chlor-3-methyifenyl)-1-(2,3-dihydroxypropyl)1,4,6, 7-tetrahydropyra.zolo [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanon roztok 8,4 ml (4,1 mmol) 0,5M KHMDS byl přidán k roztoku 1,01 g (3,49 mmol) 1-[3-(4-chlor-3-methylfenyl)-1,4,6, 7-tetrahydropyrazolo [ 4, 3-c] pyridin-5-yl] ethanonu v 8,5 ml DMF. Směs byla míchána po dobu 1 hodiny, pak bylo přidáno 1,97 g (10,5 mmol) (2R)-1-terc-butyldimethylsilylglycidolu. Směs byla míchána po dobu 17 hodin, pak rozdělena mezi 500 ml EtOAc a 100 ml saturovaného vodného NaHCO3. EtOAc vrstva byla promyta 3 x 100 ml H2O a 100 ml solanky. Spojené roztoky po promytí byly extrahovány 2 x 100 ml EtOAc. Spojené extrakty byly usušeny nad Na2SO4 a koncentrovány. Zbytek byl rozpuštěn v 50 ml MeOH a podroben působení 171 mg CSA. Výsledná směs byla míchána po dobu 24 hodin, pak koncentrována téměř do sucha. Zbytek byl naředěn 300 ml EtOAc, promyt 100 ml NaHCO3, usušen nad Na2SO4 a koncentrován. Velmi rychlá chromatografie (oxid křemičitý, 510% směs MeOH a CH2C12) poskytla 652 mg (50%) neracemického diolu. TLC (oxid křemičitý, 10% směs MeOH a CH2C12) : R/· = 0,2. MS (elektrosprej): m/z vypočteno pro Οι8Η2335Ο1Ν3Ο3 [M+H]+,
364,14, měřeno 364,1.
B. (R) -1-[3-(4-chlor-3-methylfenyl)-1-oxiranylmethyl-l,4,6,7tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanon
452 mg (1,24 mmol) (R)-1-[3-(4-chlor-3-methylfenyl)-1(2,3-dihydroxypropyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanonu a 85 mg pyridinium-p-toluensulfonátu bylo mícháno v 50 ml MeC(OMe)3 a krátce sonikováno. Směs byla míchána po dobu 17 hodin, koncentrována a zbytek byl rozpuštěn v 8 ml CH2C12. Roztok byl ochlazen na 0 °C a podroben působení 0,15 ml (2,0 mmol) AcBr. Po 5 hodinách byla směs rozdělena mezi 300 ml EtOAc a 7 5 ml saturovaného vodného NaHCO3. EtOAc vrstva byla promyta 75 ml H2O a 75 ml solanky, usušena nad Na2SO4 a koncentrována. Zbytek byl míchán s 243 mg (1,84 mmol) K2CO3 v 50 ml MeOH a míchán po dobu 3 hodin, pak zpracován tak, jak bylo popsáno výše. Purifikace sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý, 10-40% směs acetonu a CH2C12) poskytla 159 mg (37 %) sloučeniny uvedené v názvu. Chirální HPLC (Daicel OD, 0,5% Et2NH/MeOH) analýza ukázala > 95% optickou čistotu. HPLC (podmínky pro chromatografii s převráceným poměrem fází), tR = 4,97 minut. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro C18H20CIN3O2 [M++Na] , 368,11, m/z měřeno 368,05. 'H NMR (CDC13,
400 MHz, směs amidových rotamerů): 7,54 (š d, J = 6,3 Hz, 2H),
7,41-7,35 (m, 3H), 7,29 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 4,81 a 4,74 (A a Β AB kvarteto, Jab = 15,7 Hz, 2H) , 4,60 (s, 2H) , 4,48 (dd,
J = 15,2, 2,4 Hz, 1H) , 4,42 (dd, J = 15,4, 2,8 Hz, 1H) , 4,13 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 4,6 Hz, 1H), 3,93 (m, 2H) , 3,74 (t, J = 5,8 Hz, 1H) , 3,73 (t, J = 5,8 Hz, 1H) , 3,34 (m,
2H), 2,85-2,75 (m, 6H) , 2,53 (dd, J = 4,6, 2,5 Hz, 1H) , 2,48 (dd, J = 4,6, 2,6 Hz, 1H) , 2,43 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
C. Ethylester 4-(5-chlor-2-nitrofenylamino)piperidin-1karboxylové kyseliny
K roztoku 2,03 g (11,6 mmol) 4-chlor-2-fluornitrobenzeu ve 12,0 ml DMF při teplotě místnosti byly přidány 2,00 g (11,6 mmol) ethyl-4-amino-l-piperidinkarboxylátu. žlutý precipitát byl vytvořen během 30 minut a reakce byla dále naředěna 12,0 ml DMF a 5,0 ml CH2CI2 a byla třepána v 300 RPM přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a výsledná pevná látka byla usušena ve vakuu. Surový produkt byl purifikován velmi rychlou chromatografií (oxid křemičitý, 0-5% směs MeOH a CH2CI2) za vzniku 2,83 g (81 %) sloučeniny uvedené φφφφ ······ · · ·· *·♦ φφ · · · φ · φ * · « φ · φφ φ φ * · · · φ φ φ ♦ • · φ · «φφφ ···· ··· »·· φφφ φφ ·· v názvu. TLC (oxid křemičitý, 5% směs MeOH a CH2C12) : Rf = 0,4.MS (elektrosprej): m/z vypočteno pro Ci4Hi8C1N3O4 [M++Na] 350,09, měřeno 850,0. XH NMR (400 MHz, CDC13) : 8,13 (zjevný d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 2,0 Hz, IH) , 6,62 (dd, J = 9,4,
2,3 Hz, IH) , 4,15 (q, J = 14,9, 7,3 Hz, 2H) , 4,08 (š d, J =
12,4 Hz, 2H) , 3, 70-3, 58 (m, IH) , 3,17-3,05 (m, 2H) , 2,07 (š dd, J = 13,1, 3,1 Hz, 2H), 1,63-1, 50 (m, 2H) , 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
D. Ethylester 4-(6-chlor-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-lyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku 0,50 g (1,52 mmol) ethylester 4—(5— chlor-2-nitrofenylamino)piperidin-l-karboxylové kyseliny v 15,0 ml EtOH byly přidány 3,0 ml koncentrované HCl následované 0,99 g (15,2 mmol) práškového zinku. Po 1 hodině bylo přidáno dalších 1,5 ml koncentrované HCl následované 0,99 g (15,2 mmol) práškového zinku a reakce byla míchána po dobu 1,5 hodiny. Směs byla filtrována' přes sloupec celitu a byla promyta 5% směs MeOH a CH2C12. Směs byla naředěna saturovaným NaHC03 a byl vytvořen precipitát. Vrstvy byly odděleny a vodná fáze byla extrahována 3 x 5% směs MeOH a CH2C12) . Spojené organické vrstvy byly usušeny nad Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za vzniku hnědého oleje. Surový olej byl naředěn 15,0 ml CH2C12 a bylo přidáno 0,64 ml (4,56 mmol) Et3N, pak následovalo 0,45 g (1,52 mmol) trifosgenu. Reakce byla za míchání ponechána přes noc a pak byla naředěna 20 ml IN NaOH a míchána další 1 hodinu. Vrstvy byly odděleny a vodná fáze byla extrahována 3 x 20 ml CH2C12. Spojené organické extrakty byly usušeny nad Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Purifikace velmi rychlou chromatografií (oxid křemičitý, 0-5% směs MeOH a CH2C12) poskytla 0,33 g (67 % ve 2 krocích) sloučeniny uvedené v názvu. TLC (oxid křemičitý, • to totototo to · tt totototo ♦ · * ♦ · · · toto to to··♦ to * to to to ♦ to· to toto·· to to · to · totototo to··· ··· «·· ··· ·· toto
5% směs MeOH a CH2C12) : Rf = 0,5. MS (elektrosprej): m/z vypočteno pro Ci5Hi8C1N3O3 [M++Na] 346,10, měřeno 346, 0. 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 9,41 (s, 1H) , 7,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H) . 7,02 (s, 1H), 4,48-4,33 (m, 3H) , 4,20 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 2,92 (t, J = 12,5 Hz, 2H), 2,30 (dq, J = 12. 9,4,6 Hz, 2H) , 2,10 (d, J = 12,6 Hz, 2Hj , 1,31 (t, J = 7,1 Hz,
3H) .
E. 6-chlor-l-piperidin-4-yl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
Suspenze 0,20 g (0,62 mmol) ethylesteru 4-(6-chlor-2-oxo2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl)piperidin-l-karboxylové kyseliny v 0,62 ml 10% NaOH byla zahřívána na 105 °C po dobu 6 hodin a pak byla ochlazena. pH roztoku bylo upraveno na pH 1 (konc. HCl) a pak zpět na pH 10 (NaOH). Pak byla směs naředěna ~30 ml 5% směs MeOH a CH2C12, dokud nebyly obě vrstvy čiré. Vrstvy byly odděleny a vodná fáze byla extrahována 2 x 30 ml 5% směs MeOH a CH2C12. Spojené organické vrstvy byly usušeny nad Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za vzniku 0,12 g (76 %) světlohnědé pevné látky. TLC (oxid křemičitý, 10% směs MeOH a CH2C12) : Rf = 0,1. MS (elektrosprej): m/z vypočteno po dobu 2H1-4C1N3O [M++H] 252,08, měřeno 252,1.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : 7,27 (d, J = 1,6 Hz, 2H) , 7,02 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H) , 4,38 (m, 1H) , 3,30 (š d, J = 11,9 Hz, 2H) , 2,82 (dt, J = 12,3, 2,0 Hz, 2H), 2,35 (dq, J = 12,3, 3,5 Hz, 2H), 1,85 (š dd, J = 12,1, 2,1 Hz, 2H).
F. (S)-1-(1-(3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methylfenyl) -4,5,6,7tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-6-chlor-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on mg (0,10 mmol) (R)-1-[3-(4-chlor-3-methylfenyl)-1oxiranylmethyl-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]99999· 9 · 9*9999
9 9 99 ·· 9 9 · · 9 · 9 9 99 · ♦ 99 9 9 9 9 9 9 · · · 9999 ethanonu a 36 mg (0,17 mmol) 6-chlor-l-piperidin-4-yl-l,3dihydrobenzoimidazol-2-on bylo mícháno v 0,3 ml EtOH a zahříváno na 70 °C. Po 18 hodinách byla směs ponechána vychladnout, naředěna CH2CI2 a purifikována preparativní TLC (oxid křemičitý, 8% směs MeOH a CH2CI2) za vzniku 7 mg (12%) sloučeniny uvedené v názvu. HPLC (podmínky pro chromatografií
s převráceným poměrem fází), tR 3,49 minut. MS
(elektrosprej): m/z vypočteno pro C30H35 35C12N6O3 [M++H] 597,22,
měřeno 597,20, ΧΗ NMR (CDCI3, 400 MHz, směs amidových
rotamerů): 9,16 (š d, J = 10,1 Hz, IH), 7,55 (š m, IH), 7,40-
7,28 (m, 2H), 7,18 (š s, IH), 7,03 a 6,98 (A a B z ABX
(neúplně rozštěpený doublet) , Jab = 8,4 Hz, 2H) , 4,85 a 4,74 (A a B z ABX (neúplně rozštěpený doublet), Jab = 15,7 Hz, IH) , 4,62 (s, IH) , 4,29-4,18 (m, 4H) , 4,09-4,00 (m, 2H) , 3,91 až 3,71 (m, 2H) , 3,16-2,78 (m, 4H) , 2,55-2,50 (m, 4H) , 2,43 (s, 1,5H), 2,41 (s, 1,5H), 2,23 (m, IH) , 2,21 (s, 1,5H), 2,16 (s, 1,5H), 1,84 (š s, 2 H).
1-(1-(3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4yl)-3-(2-morfolin-4-yl-ethyl)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
Roztok 130 mg (0,22 mmol) 1-(1-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethylfenyl )-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl(piperidin-4-yl)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-onu v 1 ml DMF byl podroben působení 146 mg (0,45 mmol) uhličitanu ·· ···· ♦
ft · česného a 329 mg (2,2 mmol) hydrochloridu 4—(2 — chlorethyl)morfolinu ve 25 °C a míchán po dobu 24 hodin předtím, než byl naředěn 10 ml EtOAc a 5 ml H2O. Organická vrstva byla oddělena, promyta 2 x 5 ml H2O, usušena nad Na2SO4 a koncentrována. Sloupcová chromatografie (oxid křemičitý, 5% směs MeOH a CH2C12) poskytla 124 mg (81 %) bílého prášku. TLC (10% směs MeOH a CH2C12) : Rr = 0,31. MS (elektrosprej): m/z
696,3 ([M+H]+, C36H44F3N7O4 vyžaduje 695, 3), 7Η NMR (CDC13, 400
MHz, směs dvou rotamerů) : 7,82 a 7,65 (AB typ, Jab = 8,2 Hz,
2H) , 7,74 a 7,68 (AB typ, Jab = 8,4 Hz, 2H) , 7,23-7,05 (m, 4H) ,
4,92 a 4,80 (AB typ, Jab = 15,6 Hz, 1,2H) , 4,69 (s, 0. 8H) ,
4,38-4,00 (m, 5H) , 4,02 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 3, 92-3,70 (m,
2H), 3,70 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,15-2,80 (m, 4H), 2,70 (t, J =
7,1 Hz, 2H), 2,60-2,20 (m, 9H) , 2,24 (s, 1,6H), 2,18 (s, 1,4H), 1,85-1,75 (m, 2H).
Příklad 8
1- (1—{3—[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)6-chlor-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
A. Terc-butylester 3-(4-bromfenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-]pyridin-5-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku 500,0 g (2,51 mol) 1-tercbutoxykarbonyl-4-piperidonu a 87,1 g (2,76 mol) morfolinu ···«·· 9 9 ·· »··· • 9 · 9« · · 99 9 • 999 9 9 9 9 9 ♦ · 9 9999 φ
9 9 9 9 999
9999 999 999 999 99 99 v 1,25 1 benzenu bylo přidáno katalytické množství ~0. 25 g pTsOH. Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 36 hodin za použití Dean-Starkova jímadla. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za vzniku hnědého oleje, který při stání ztuhl. Surový produkt byl rozdělen a 335,0 g (1,25 mol) enaminu bylo naředšno 1,25 1 CH2CI2 a bylo přidáno 175,0 ml (1,25 mol) Et3N. Směs byla ochlazena na 0 °C a roztok 275,0 g (1,25 mol) 4-brombenzoylchloridu v 150 ml CH2CI2 byl pomalu přidáván přikapávací nálevkou po dobu 1 hodiny. Směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a byla míchána přes noc. Reakce pak byla naředěna 450 ml IN HCl a míchána důkladně po dobu 3 hodin. Vodná vrstva byla extrahována 3 x 500 ml CH2CI2 a spojené extrakty byly usušeny nad Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Surový olej byl naředěn 850 ml EtOH a ochlazen na 0 °C. K tomuto míchanému roztoku bylo pomalu přidáváno 120,0 g (3,75 mol) hydrazinu a směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a byla míchána přes noc, během této doby byl vytvořen bílý precipitát. Objem reakce byl redukován na -350 ml a ke směsi bylo přidáno 1,50 1 EtOAc. Suspenze byla důkladně míchána po dobu 2 hodin a byla filtrována, pak promyta 2 x 500 ml EtOAc a usušena ve vakuu za vzniku 309,0 g (62 % po 3 krocích) bílé pevné látky. TLC (oxid křemičitý, 5% směs MeOH a CH2CI2) : Rf = 0,3. MS (elektrosprej): m/z vypočteno pro Οι7Η2οΒτΝ3θ2 [M++H] 378,07, měřeno 378,0, ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : 7,65-7,26 (m, 4H) , 4,64 (š s, 2H) , 3, 84-3, 68 (s rn, 2H) , 2,87-2,74 (š m, 2H), 1,48 (š s, 9H) .
B. 3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrolH-pyrazolo[4,3-c]pyridiniumtrifluoracetát
K míchanému roztoku 10,0 g (26,4 mmol) terc-butylesteru 3(4-bromfenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5karboxylové kyseliny ve 26,0 ml CH2CI2 bylo přidáno 26,0 ml ·· totototo ·· · · toto · « to · · · • · to · · <
• · · · · · ··· ··· ·· ··
TFA. Výsledná směs byla ponechána za míchání přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a pevná látka byla usušena ve vakuu. Usušená pevná látka byla suspendována v Et2<0 a míchána důkladně po dobu 2 hodin a pak filtrována a usušena ve vakuu za vzniku 10,1 g bílé pevné látky, která byla použita bez další purifikace. TLC (oxid křemičitý, 10% směs MeOH a CH2CI2) : Rf = 0,05. MS (elektrosprej): m/z vypočteno pro Ci2Hi2BrN3 [M++H] 278,02, měřeno 278,0.
C. 3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydrolHpyrazolo[4,3-c]pyridin
K míchanému roztoku 3,11 g (11,1 mmol) 3-(4-bromfenyl)4,5,6,7-tetrahydrolH-pyrazolo[4,3-c]pyridiniumtrifluoracetátu a 4,71 ml (33,5 mmol) Et3N v 55 ml DMF bylo pomalu přidáváno 1,21 ml (15,6 mmol) methansulfonylchloridu. Po 2,5 hodinách bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl naředěn 100 ml CH2CI2 a 100 ml saturovaného NaHCO3. Vrstvy byly odděleny a vodná fáze byla extrahována 2 x 30 ml CH2CI2. Spojené organické vrstvy byly usušeny nad Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Purifikace sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý, 0-5% směs MeOH a ΟΗ2Ο12) poskytla 2,01 g (50 %) sloučeniny uvedené v názvu. TLC (oxid křemičitý, 5% směs MeOH a CH2CI2) : Rf = 0,3. MS (elektrosprej): m/z vypočteno pro Ci3Hi4BrN3O2S [M++H] 356, 00, měřeno 356, 0.
D. 3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-l-oxiranylmethyl-4,5,6, 7tetrahydrolH-pyrazolo[4,3-c]pyridin
K míchanému roztoku 2,50 g (7,00 mmol) 3-(4-bromfenyl)-5methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydrolH-pyrazolo[4,3-c]pyridinu a
5,52 ml (70,0 mmol) epichlorhydrinu bylo přidáno 2,50 g (7,72 mmol) pevného Cs2CO3. Reakce byla ponechána za míchání po dobu ·· ···· φφ φφφφ • φ * ♦ ·♦ φ φ φ φ φφφφ φφφφ φφφ φφφ φφφ φφ φφ hodin a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek pak byl naředěn 150 ml H2O a 150 ml EtOAc. Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla promyta 50 ml H2O a 50 ml solanky, usušena nad Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Purifikace velmi rychlou chromatografií (oxid křemičitý, 0-20% směs acetonu a CH2C12) poskytla 1,52 g (53 %) bílé pevné látky. TLC (oxid · křemičitý, 5% směs MeOH a CH2C12) :
Rf = 0,5. MS (elektrosprej): m/z vypočteno pro Ci6H18BrN3O3S [M++H] 412,03, měřeno 412,0, XH NMR (400 MHz, CDC13) : 7,54 a 7,47 (A a B z ΑΑ'ΒΒ', J = 8,6 Hz, 4H), 4,56-4,45 (m, 3H), 4,10 (dd, J = 15,1, 5,4 Hz, 1H) , 3,73-3,58 (m, 2H) , 3,38-3, 32 (m,
1H) , 2,96-2,87 (m, 2H) , 2,86 (s, 3H) , 2,83 (dd, J = 4,4, 4,2 Hz, 1H), 2,48 (dd, J = 4,6, 2,6 Hz, 1H) .
E. 1-(1—{3—[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4yl)-6-chlor-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
Míchaný roztok 25,0 mg (0,061 mmol) 3-(4-bromfenyl)-5methansulfonyl-l-oxiranylmethyl-4,5,6,7-tetrahydrolHpyrazolo[4,3-c]pyridinu a 19,0 mg (0,073 mmol) 6-chlor-lpiperídin-4-yl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-onu v 0,5 ml EtOH byl zahříván na 80 °C v uzavřené nádobě po dobu 16 hodin. Reakce byla ochlazena a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Surový produkt byl purifikován sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý, 0-5% směs MeOH a CH2C12) za vzniku 0,025 g (63 %) sloučeniny uvedené v názvu. TLC (oxid křemičitý, 5% směs MeOH a CH2C12) : Rf = 0,4. MS (elektrosprej) : m/z vypočteno pro C28H32BrClN6O4S [M++H] 663, 11, měřeno 663, 0, 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 10,2 (s, 1H) , 7,52 a 7,46 (A a B z ΑΑ'ΒΒ', J = 8,6 Hz, 4H) , 7,15 (š d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,046,95 (m, 2H) , 4,52 a 4,49 (A a B z AB kvarteta, Jab = 14,5 Hz,
2H), 4,33-4,14 (m, 3H) , 4,07-3,97 (m, 1H), 3,74-3,58 (m, 2H) ,
♦ · ···· • 94 4
9 4 4
44
3,17-2,89 (m, 4H), 2,86 (s, 3H), 2,57-2,30 (m, 5H), 2,20 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 1,87-1,73 (m, 2H).
Příklad 9
NC
[3-(1—{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl]acetonitril.
A. Terc-butylester 3-(4-trifluormethylfenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku 500 g (2,51 mol) 1-tercbutoxykarbonyl-4-piperidonu a 87,1 g (2,76 mol) morfolinu v 1,25 1 benzenu bylo přidáno katalytické množství ~0. 25 g) p-TsOH. Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 36 hodin za použití Dean-Starkova jímadla. Jedna polovina rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a výsledný roztok byl ochlazen a filtrován. Filtrát pak byl koncentrován za zisku 630 g (94 %) oranžového červeného oleje. Enamin byl rozdělen a 320 g (1,19 mol) bylo naředěno 1,0 1 CH2CI2 a bylo přidáno 165,0 ml (1,19 mol) Et3N. Směs byla ochlazena na 0 °C a roztok 225 g (1,08 mol) 4-trifluormethylbenzoylchloridu v 0,5 1 CH2CI2 byl pomalu přidáván přikapávací nálevkou po dobu 1 hodiny. Směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a byla míchána přes noc. Reakce pak byla naředěna 450 ml IN HCl a míchána důkladně po dobu 3 hodin. Vodná vrstva byla • · · * · · • · • ··· ·· ···· • · 9 9 9 9 · ·
9999 999 999 999 99 99 extrahována 3 x 500 ml CH2CI2 a spojené extrakty byly usušeny nad Na2SC>4 a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Surový olej byl naředěn 1 1 EtOH a ochlazen na 0 °C. K tomuto míchanému roztoku bylo pomalu přidáváno 115 g (3,57 mol) hydrazinu a směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a byla míchána přes noc, během této doby byl vytvořen bílý precipitát. Objem reakce byl redukován na -500 ml a ochlazen. Precipitát byl sebrán za vzniku 285 g (72 % enaminu) bílé pevné látky, 3H NMR (400 MHz, CDC13) : 7,63-7,55 (m, 4H) , 4,58 (š s, 2H) , 3, 69-3,62 (š m, 2H) , 2,74-2, 68 (š m, 2H) , 1,47 (s,
9H) .
B. Terc-butylester 1-(2-methoxykarbonylethyl)-3-(4-trifluormethylfenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5karboxylové kyseliny
1,85 g (5,04 mmol) terc-butylesteru 3-(4-trifluormethylfenyl)-1, 4, 6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5karboxylové kyseliny a 0,50 ml (5,6 mmol) methylakrylátu bylo mícháno v 30 ml toluenu a zahříváno na 75 °C. Výsledná směs byla podrobena působení 100 mg t-BuONa a zahřívání pokračovalo po dobu 48 hodin. Směs byla ponechána vychladnout a rozdělena mezi 300 ml EtOAe a 75 ml NaHCO3. Vodná vrstva byla extrahována 3 x 75 ml EtOAe. Spojené extrakty byly usušeny nad Na2SO4 a koncentrovány. Sloupcová chromatografie (oxid křemičitý, 3060% směs EtOAe a hexanu) poskytla 343 mg (15 %) sloučeniny uvedené v názvu. TLC (oxid křemičitý, 50% směs EtOAe a hexanu): Rf = 0,4. MS (elektrosprej): m/z vypočteno pro
C22H27F3N3O4 [M++H] 454,20, měřeno 454,1. XH NMR (CDC13, 400 MHz):
7,75 (š d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,64 (š s, 2H) , 4,63 (š s, 2H) ,
4,30 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,75 (š s, 2H) , 3,68 (s, 3H) , 2,98 (t, J - 6,6 Hz, 2H), 2,79 (š t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H).
0
C. Terc-butylester 1-(3-hydroxypropyl)-3-(4-trifluormethylfenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny roztok 26 mg (1,2 mmol) LiBH4 v 0,5 ml THF byl přidán k roztoku 317 mg (0,70 mmol) terc-butylesteru 1—(2— methoxykarbonylethyl)-3-(4-trifluormethylfenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny ve 4,0 ml THF chladnému 0 °C. Směs byla míchána po dobu 5 minut, pak bylo přidáno dalších 15 mg LiBH4 a míchání pokračovalo po dobu 17 hodin. Směs byla rozdělena mezi 80 ml EtOAc a 20 ml saturovaného vodného NaHCO3. Vodná vrstva byla extrahována 2 x 20 ml EtOAc. Spojené extrakty byly usušeny nad NazSOí a koncentrovány. Sloupcová chromatografie (oxid křemičitý, 0-8% směs MeOH a CH2CI2) poskytla 2 68 mg (95%) sloučeniny uvedené v názvu. HPLC (podmínky pro chromatografií s převráceným poměrem fází), tR = 6,82 minut. MS (elektrosprej): m/z vypočteno pro C21H26F3N3O3 [M++Na] 448,18, měřeno 448,10, 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 7,73 (š d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,65 (š s, 2H) , 4,64 (š s, 2H), 4,21 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,76 (š s, 2H) , 3,66 (t, J = 5,7 Hz, 2H) , 2,73 (š t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,04 (q, J = 6,1,2H), 1,48 (s, 9H).
D. Terc-butylester 4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-lyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny
7,24 g (34,1 mmol) l-piperidin-4-yl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-onu a 9,12 g (41,0 mmol) di-terc-butyldikarbonátu bylo mícháno v 80 ml DMF a směs byla zahřívána na 40 °C v dusíkové atmosféře po dobu 17 hodin. Směs byla ponechána vychladnout, naředěna 800 ml EtOAc a promyta 150 ml saturovaného vodného NaHCO3, 3 x 150 ml H2O a 150 ml solanky. Spojené vodné roztoky po promytí byly extrahovány 2 x 150 ml EtOAc. Spojené extrakty byly usušeny nad Na2SO4 a koncentrovány
·· ···· • « · • ··· • · · • · ·· ·· · Φ · · • · · · * · · •·· ··· ·
97
za vzniku 12,4 g sloučeniny uvedené v názvu. TLC (oxid
křemičitý, 50% směs EtOAc a hexanu): Rf = 0,3. MS
(elektrosprej) : m/z vypočteno pro Ci7H23N3O3 [M++Na] 340,16,
měřeno 340,1, XH NMR (CDC13, 400 MHz): 10,59 (s, IH), 7,15-7,11
(m, 2H) , 7,08-7,02 (m, 2H) , 4,49 (tt, J = 8,4, 4,0 Hz, IH) ,
4,32 (š s, 2H) , 2,89 (š t, J = 11,6, 2H) , 2,34 (dq, J = 12,6,
4,4 Hz, 2H), 1,83 (š d, J = 10,5 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H) .
E. (2-oxo-3-piperidin-4-yl-2,3-dihydrobenzoimidazol-lyl)acetonitril roztok 2,91 g (9,16 mmol) terc-butylesteru 4-(2-oxo-2,3dihydrobenzoimidazol-l-yl)piperidin-l-karboxylové kyseliny v 10 ml THF bylo přidáváno po kapkách k roztoku 2,19 g (11,0 mmol) KHMDS ve 20 ml THF. Směs byla míchána po dobu 10 minut, pak bylo přidáno 3,2 ml (46 mmol) bromacetonitrilu. Výsledná směs byla míchána po dobu 4 hodin, pak rozdělena mezi 750 ml EtOAc a 200 ml saturovaného vodného NaHCO3. EtOAc vrstva byla promyta 3 x 200 ml H2O a 200 ml solanky. Spojené roztoky po promytí byly extrahovány 2 x 150 ml EtOAc. Spojené extrakty byly usušeny nad Na2SO4 a koncentrovány. Sloupcová chromatografie (oxid křemičitý, 20-60% směs EtOAc a hexanu) poskytla 2,20 g (67 %) terc-butylesteru 4-(3-kyanomethyl-2oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl)piperidin-l-karboxylové kyseliny. Purifikovaná látka byla rozpuštěna ve 40 ml CH2C12 a naředěn 25 ml TFA. Výsledná směs byla míchána po dobu 1 hodiny, pak naředěna 250 ml CH2C12 a promyta 100 ml IN NaOH. Vodná vrstva byla extrahována 2 x 100 ml CH2C12. Spojené extrakty byly usušeny nad Na2SO4 a koncentrovány na 1,59 g (95 %) sloučeniny uvedené v názvu, která byla vhodná k dalšímu použití bez purifikace. TLC (oxid křemičitý, 5% směs MeOH a CH2C12) : Rf = 0,1. MS (elektrosprej): m/z vypočteno pro C14Hi7N4O [M++H] 257,14, měřeno 257,1, 1H NMR (CDC13, 400 Hz): 7,33-7,29 • · ···· • · · ·· ·· · · · •··· ♦ · 9 9 9 • 9 9 · 9 · 9 9 9
9 « · · 9 9 9
9999 999 999 999 99 99 (m, IH) , · 7,17-7,02 (m, 3H) , 4,75 (s, 2H) , 4,41 (tt, J = 12,2, 4,4Hz, IH), 3,28 (š d, J = 9,8Hz, 2H) , 3,11 (š s, IH) , 2,80 (t, J = 10,0 Hz, 2H), 2,37 (dq, J = 12,5, 4,2 Hz, 2H), 1,83 (š d, J = 11,8 Hz, 2H).
F. [3-(1-(3-[5-methansulfony1-3-(4-trifluormethylfenyl)4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl]acetonitril
268 mg (0,63 mmol) terc-butylesteru 1-(3-hydroxypropyl)-3(4-trifluormethylfenyl)-1, 4,6, 7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny bylo rozpuštěno v 10 ml CH2CI2 a 10 ml TFA. Směs byla míchána po dobu 1 hodiny, pak koncentrována do sucha. Zbytek byl rozpuštěn v 4,0 ml CH2CI2, ochlazen na 0 °C a podroben působení 0,36 ml (2,1 mmol) iPr2NEt, pak následovalo 0,16 ml (2,1 mmol)methansulfonylchioridu. Reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin, pak naředěna 200 ml EtOAc a promyta 2 x 25 ml saturovaného vodného NaHCO3. Promyté roztoky byly extrahovány 2 x 25 ml EtOAc. Spojené extrakty byly usušeny nad Na2SO4 a koncentrovány, část 197 mg (přibližně 0,41 mmol) surového mesylátu byla míchána s 321 mg (1,25 mmol) (2-oxo-3-piperidin4-yl-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl)acetonitrilu ve 2,0 ml CH2C12 a 0,5 ml DMF. Výsledná směs byla podrobena působení 0,22 ml (1,3 mmol) i-Pr2NEt a míchána po dobu 60 hodin. Reakční směs byla rozdělena mezi 150 ml EtOAc a 75 ml saturovaného vodného NaHCO3. EtOAc vrstva byla promyta 2 x 75 ml H2O a 75 ml solanky. Spojené roztoky po promytí byly extrahovány 3 x 50 ml
EtOAc. Spojené extrakty byly usušeny nad Na2SO4 a koncentrovány. Purifikace zbytku preparativní TLC (oxid křemičitý, 1% směs MeOH a CH2C12, pak 25% směs acetonu a CH2C12) poskytla 37 mg (14%) sloučeniny uvedené v názvu. HPLC ·· ···· • · · ·· ♦· · · · ···· ♦ · ··· • · · · · · · · · • · · · · · · · ···· ··· ··· ··· ·· *» (podmínky pro chromatografii s převráceným poměrem fází), tR = 2,94 minut. MS (elektrosprej): m/z vypočteno pro C31H35F3N7O3S [M++H] 642,25, měřeno 642,25, XH NMR (CDC13, 400 MHz): 7,73 a
7,76 (A a B z ΑΑ'ΒΒ' Jab = 8,2 Hz, 4H) , 7,26-7,05 (m, 4H) , 4,81 (s, 2H) , 4,56 (s, 2H) , 4,26 (m, 1H), 4,15 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,70 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 3,03 (š d, J = 11,1 Hz, 2H) , 2,95 (t, J= 5,7 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,43 (m, 4H), 2,12 (m, 4H), 1,82 (š d, J = 9,9 Hz, 2H) .
Příklad 10
5-chlor-3-(1—{3—[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-1-methyl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
A. l-methansulfonylpiperidin-4-on
324 g (2340 mmol) uhličitanu draselného bylo přidáno k roztoku 90 g (586 mmol) hydrochloridu monohydrátu 4piperidonu ve 300 ml chloroformu a 300 ml vody. Suspenze byla ochlazena na 0 °C a podrobena působení 136 ml (1760 mmol) methylsulfonylchloridu přidáváním po kapkách po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla ponechána za třepání po dobu 72 hodin a byla rozdělena mezi 500 ml CH2CI2 a 500 ml saturovaného vodného
NaHCO3. Vodná vrstva byla extrahována 3 x 200 ml CH2CI2.
Organická vrstva byla promyta 250 ml 1 % KHSO4, usušena (Na2SO4) a koncentrována za vzniku 90,5 g (87 %) bílé pevné ·· ·♦<· • · · ·· ·· 4 · · • ··· · · 4 4 4 • · · · · · · · · • · · 4 4 4 4 4
4444 444 444 444 44 44 ·· ····
100 látky. HPLC (podmínky pro chromatografii s převráceným poměrem fází), fcR = 2,19 minut. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro C6HiiNO3S, 177,1, m/z měřeno, 178,1 [M+H] + . 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 3,60 (t, J = 6,5 Hz, 4H) , 2,89 (s, 3H) , 2,59 (t, J = 6,3 Hz, 4H) .
B. 5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7tetrahydrolH-pyrazolo[4,3-c]pyridin
1,34 g (7,0 mmol) p-toluensulfonové kyseliny a 25,83 ml (296 mmol) morfolinu bylp přidáno k roztoku 50,0 g (282 mmol) l-methansulfonylpiperidin-4-onu v 282 ml benzenu. Reakční směs byla zahřívána v baňce vybavené kondenzátorem a Dean-Starkovým jímadlem ve varu pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin. Reakční směs byla ochlazena a koncentrována ve vakuu za vzniku enaminu, který byl použit bez další purifikace. Enamin byl rozpuštěn ve 200 ml CH2CI2 a ochlazen na 0 °C. K této směsi bylo přidáno 47,2 ml (339 mmol) triethylaminu, pak následovalo po kapkách přidávání 42,3 ml (285 mmol) 4trifluormethylbenzoylchloridu rozpuštěného v 82 ml CH2CI2. Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a míchána po dobu 20 hodin. Reakční směs byla promyta 250 ml IN HCl a CH2CI2 vrstva byla oddělena, usušena (Na2SO4) a koncentrována. Výsledný olej byl nabrán do 300 ml ethanolu a podroben působení 44,3 ml (1,41 mol) hydrazinu v 0 °C. Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a míchána po dobu 24 hodin. Směs byla koncentrována a výsledná pevná látka byla filtrována za promytí ethanolem a sušena ve vakuu za vzniku 70 g (72 %) 5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrolH-pyrazolo[4,3-c]pyridinu jako bílé pevné látky. HPLC (podmínky pro chromatografii s převráceným poměrem fází), tR = 6,33 minut. MS (elektrosprej): přesná hmotnost, vypočtená pro C14H14F3N3O2S, 345,0, m/z měřeno, 346,0
101 [Μ+Η]+. ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : 7,72 (s, 4H) , 4,58 (s, 2H) ,
3,69 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 5,7 Hz, 2H) , 2,92 (s,
3H) .
C. 3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormetnylfenyl)-4,5,6,7tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]propan-l-ol
33,74 g (103,5 mmol) CS2CO3 bylo přidáno k roztoku 29,8 g (86,3 mmol) 5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)4,5,6,7-tetrahydrolH-pyrazolo[4,3-c]pyridinu v 70 ml bezvodého DMF a mícháno po dobu 25 minut. Bylo přidáno 8,6 ml (13,2 g,
94,9 mmol) 3-brom-l-propanolu a mícháno v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. K reakční směsi bylo přidáno 500 ml vody a směs byla míchána po dobu 5 minut. Precipitovaná látka byla odfiltrována a promyta 4 x 100 ml vody a usušen v systému pro lyofilizaci. 31,0 g surové látky bylo nabráno do 65 ml bezvodého DMF a bylo přidáno 33,74 g (103,5 mmol) CS2CO3 a mícháno po dobu 10 minut. Bylo přidáno
8.6 ml (13,2 g, 94,9 mmol) 3-brom-l-propanolu a 6,0 ml (4,75 g, 148 mmol) MeOH a míchání pokračovalo v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. K reakční směsi bylo přidáno 500 ml vody a mícháno po dobu 10 minut. Precipitovaná látka byla filtrována a promyta 3 x 100 ml vody. Filtrační koláč byl rozpuštěn ve 200 ml ΟΗ2Ο12 a promyt 50 ml solanky, usušen (Na2SO4) a koncentrován. Pevná látka byla triturována 200 ml Et2O, filtrována, pak promyta Et2O a usušena za vzniku 16,0 g požadované sloučeniny. Matečný roztok byl podroben chromatografií (oxid křemičitý, 0-10% aceton/EtOAc) za zisku dalších 3,0 g sloučeniny uvedené v názvu. Spojený výtěžek byl
54.6 %. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro
C17H20F3N3O3S, 403, 12, m/z měřeno, 404,0 [M+H]+, 426, 0 [M+Na]+, 3Η NMR (4 00 MHz, CDC13) : 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,66 (d, J =
8,5 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,23 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,70-3,63
102 (m, 4H) , 2,90 (s, 3H) , 2,90 (t, J = 5,1 Hz, 2H) , 2,62 (t, J =
5,9 Hz, IH) , 2,06 (q, J = 6,1 Hz, 2H) .
D. 5-chlor-l-methyl-3-piperidin-4-yl-l,3-dihydrobenzoimidazol2-on
K míchané suspenzi 0,97 g (2,99 mmol) ethylesteru 4-(6chlor-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl)piperidin-1karboxylové kyseliny ve 30 ml THF byl přidán 0,5M KHMDS v toluenu. Tato směs byla míchána po dobu 1 hodiny a v jedné části bylo přidáno 0,25 ml (3,89 mmol) Mel. Po 1,5 hodině reakce byla naředěna 75 ml IN HCl a 75 ml EtOAc. Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla promyta 50 ml H2O a 50 ml solanky, usušena nad Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Purifikace velmi rychlou chromatografií (oxid křemičitý, 0-5% směs MeOH a CH2C12) poskytla 0,92 g (91 %) bílé pevné látky. Suspenze 0,92 g (2,72 mmol) ethylkarbamátu v 7,0 ml 1:1 EtOH a 7,0 ml 10% NaOH byla zahřívána na 110 °C po dobu 36 hodin a pak byla ochlazena. Směs byla naředěna 30 ml EtOAc a H2O. Vrstvy byly odděleny a vodná fáze byla extrahována 2 x 30 ml EtOAc. Spojené organické vrstvy byly usušeny nad Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za vzniku 0,56 g (78 %) bledě žluté pevné látky. TLC (oxid křemičitý, 10% směs MeOH a CH2C12) : Rf = 0,1. MS (elektrosprej): m/z vypočteno pro Ci3H16C1N3O [M++H] 266, 10, měřeno 266, 0. XH NMR (400 MHz,
cdci3; l: 7,28 (d, J = i, 8 Hz, 2H), 7,05 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz,
1H) , 6,87 (d, J = 8,3 Hz, IH), 4,41 ( :tt, J = 12,5, 4,3 Hz,
IH) , 3,39 (s, 3H), 3,30 (š d, J = 11,9 Hz, 2H), 2,82 (dt, J =
12,4, 2,0 Hz, 2H), 2,3C 1 (dq, J = 12,3, , 4,3 Hz, 2H), 1,81 (š
dd, J = 12. 1,2,3Hz , 2H)
• · • · · · • · • ···
103
Ε. 5-chlor-3-(1-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-1-methyl-l,3-díhydrobenzoimidazol-2-on
K míchanému roztoku 0,33 ml (3,72 mmol) oxalylchloridú v 10 ml CH2CI2 v dusíkové atmosféře v -78 °C bylo přidáno 0,36 ml (4,96 mmol) DMSO a reakce byla míchána po dobu 15 minut. K tomuto roztoku byl přidán roztok 1,0 g (2,48 mmol) 3-[5-, methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propan-l-olu v 10 ml po dobu 10 minut a míchání pokračovalo po dobu 25 minut. K tomuto roztoku bylo přidáno 1,40 ml (9,92 mmol) Et3N a reakce byla míchána po dobu 10 minut v -78 °C a pak byla ponechána ohřát se na teplotu místnosti a byla míchána po dobu 1 hodiny. Směs byla naředěna 75 ml EtOAc a 75 ml saturovaného NaHCO3 a vrstvy byly odděleny. Spojené organické vrstvy byly usušeny nad Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka byla usušena ve vakuu a byla suspendována ve 20 ml Et2O a důkladně míchána po dobu 1 hodiny. Pevná látka byla filtrována a promyta 2 x 10 ml Et2O za vzniku surového aldehydu, který pokračoval bez další purifikace. 0,60 g (2,3 mmol) surového aldehydu, 5-chlor-l-methyl-3-piperidin-4-yl1,3-dihydrobenzoimidazol-2-onu a 0,20 ml (3,72 mmol) AcOH bylo rozpuštěno v 15 ml CH2C12, pak následovalo 0,69 g (3,25 mmol) NaBH(OAC)3 a reakce byla ponechána za míchání přes noc. Směs byla naředěna 75 ml CH2C12 a 75 ml saturovaného NaHCO3 a vrstvy byly odděleny. Spojené organické vrstvy byly usušeny nad Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Purifikace velmi rychlou chromatografií (oxid křemičitý, 0-4% směs MeOH a CH2C12) poskytla 1,28 g (79 % ve 2 krocích) bílé pevné látky. TLC (oxid křemičitý, 5% směs MeOH a CH2C12) : = 0,5. MS (elektrosprej): m/z vypočteno pro C3oH34ClF3N603S [M++H] 651,21, měřeno 651,2, T NMR (400 MHz, CDC13) : 7,71 a 7,63 (A a B • · · · • ··
104 ζ ΑΑ'ΒΒ, JAB = 8,17 Hz, 4H) , 7,16 (d, J = 1,8 Hz, IH) , 7,04 (d, J = 8,3, 1,8 Hz, IH) , 6,86 (d, J = 8,3 Hz, IH) , 4,55 (s, 2H), 4,23 (tt, J = 12,4, 4,3 Hz, IH) , 4,13 (t, J = 6,7 Hz,
2H) , 3,69 (t, J = 5,7 Hz, 2H) , 3,36 (s, 3H) , 3,0 (d, J = 11,6
Hz, 2H), 2,95 (t, J = 5,7 Hz, 2H) , 2,90 (s, 3H), 2,45-2,32 (m, 4H), 2,16-2,04 (m, 4H) , 1,76 (dd, J = 11,9, 2,0 Hz, 2H) . 13C
NMR (100 MHz, CDC13) : 171,0, 153, 7, 144,7, 137,1, 136, 8, 129, 3, 129,0, 128,7, 126,4, 125,5 (q, J = 3,8 Hz), 122,7, 120,7,
109.8, 109,2, 108,0, 60,3, 54,7, 53,0, 51,3, 46,8, 43,1, 42,4,
36.8, 29,0, 27,2, 27,0, 22,3, 21,0, 14,1.
1- (1—{3—[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)1,3-dihydroindol-2-on
A. Methyl-2-nitrofenylacetát g (0,3 mol) 2-nitrofenyloctové kyseliny bylo za míchání vloženo do 250 ml methanolu. Bylo přidáno 0,5 ml sírové kyseliny a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem. Po 20 hodinách byla směs ochlazena a evaporována za sníženého tlaku za vzniku čirého žlutého oleje. Olej byl nabrán do EtOAc a promyt saturovaným NaHCO3. Organické vrstvy byly usušeny (MgSO4) a evaporovány za vzniku 63 g (98 %) esteru jako čiré oranžové kapaliny. TLC (oxid křemičitý, 25% směs EtOAc a • ·
9 9 9
105 hexanu): Rf = 0,36, τΗ NMR (400 MHz, CDC13) : 8,24 (m, 1H), 7,16 (m, 1H) , 7,60 (m, 1H) , 7,47 (m, 1H) , 4,15 (s, 2H) , 3,83 (s,
3H) .
B. Methyl-2-aminofenylacetát
10,1 g (51,2 mmol) methyl-2-nitrofenylacetátu ve 125 ml methanolu obsahující 221 mg 10% Pd/C bylo vloženo do Parrova hydrogenačního přístroje při tlaku 275,8 kPa (40 psi). Po 5 hodinách byla směs filtrována přes celit a evaporována za sníženého tlaku za vzniku čirého červeného oleje. Rozpouštědlo bylo evaporováno za sníženého tlaku za vzniku 8,5 g (100%) methyl-2-aminofenylacetátu jako čirého červeného oleje. TLC (oxid křemičitý, směs EtOAc a hexanu): Rf = 0,24, 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 7,21 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 3,81 (s, 3H) , 3,70 (s, 2H) .
C. Terc-butylester 4-(2-oxo-2,3-dihydroindol-l-yl)piperidin-1karboxylové kyseliny
3,0 g (18,2 mmol) methyl-2-aminofenylacetátu a 4,5 g (22,6 mmol) l-terc-butoxykarbonyl-4-piperidonu bylo za míchání vloženo do 50 ml CH2CI2 v dusíkové atmosféře. Bylo přidáno 5,4 g (25,5 mmol) triacetoxyborohydridu sodného, pak následoval 1 ml octové kyseliny. Po 20 hodinách při teplotě místnosti byla směs zastavena pomalým přidáním saturovaného NaHCO3. Po míchání po dobu 30 minut byly organické vrstvy odděleny, usušeny (MgSO4) a evaporovány za vzniku 7,5 g nachového oleje. Purifikace sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý, 10-50% směs EtOAc a hexanu) poskytla 3,9 g (62 %) sloučeniny uvedené v názvu. TLC (oxid křemičitý, 25% směs EtOAc a hexanu) : Rf = 0,15, 3H NMR (400 MHz, CDC13) : 7,25 (m, 2H) , 7,01 (m, 2H) , 4,40
106 (m, 1H), 3,53 (s, 2H) , 2,83 (m, 2H) , 2,32 (m, 2H) , 1,70 (m,
2H) , 1,51 (s, 9H) .
D. l-piperidin-4-yl-l,3-dihydroindol-2-on
3,9 g (12,3 mmol) terc-butylesteru 4-(2-oxo-2,3dihydroindol-l-yl)piperidin-l-karboxylové kyseliny bylo za míchání vloženo do 30 ml 1:1 TFA/CH2CI2. Po 45 minutách bylo rozpouštědlo evaporováno za sníženého tlaku za vzniku čirého nachového oleje. Olej byl nabrán do diethyletheru a ochlazen na ledu za vzniku precipitátu. Pevná látka byla filtrována, promyta etherem a usušena na vzduchu za vzniku 4,0 g (100%)
sloučeniny uvedené v názvu jako TFA soli. XH NMR (400 MHz,
DMSO-de) : 8 ,6 (š s, 1H) , 7,27 (m, 3H) , 7,03 (m, 1H) , 4,45 (m,
1H), 3,56 (s, 2H), 3, 42 (m, 2H) , 3, 09 (m, 2H) , 2,53 (m, 2H) ,
1,78 (m, 2H) .
E. 1-(1-(3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-1,3-dihydroindol-2-on
304 mg (0,754 mmol) 3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propan-l-olu bylo za míchání vloženo do 5 ml CH2CI2 při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře. V jedné části bylo přidáno 394 mg (0,929 mmol) Dessova-Martinova činidla a reakční směs byla ponechána za míchání. Po 1,5 hodině byla směs přidána k míchanému roztoku 10 ekviv. Thiosulfátu ve 20 ml vody a 5 ml saturovaného NaHCO3. Po 2 hodinách byla organická vrstva oddělena, usušena (MgSO4) a evaporována za vzniku aldehydu jako světložluté pevné látky. 303 mg (0,754 mmol) výše uvedeného aldehydu a l-piperidin4-yl-l,3-dihydroindol-2-on byly vloženy za míchání do 15 ml ΟΗ2Ο12 obsahující 0,15 ml (l,lmmol) Et3N.
• · · · · · · · • · · * · · · ···· ··· » · · ··· ·· ··
107
Roztok Na(AcO)3BH v 5 ml CH2CI2 byi přidáván po kapkách pipetou po dobu 10 minut a směs byla ponechána za míchání přes noc. Směs byla zastavena saturovaným NaHCO3 a organická vrstva byla oddělena. Organické vrstvy byly usušeny (MgSO4) a evaporovány na čirý nachový olej. Purifikace sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý, 50-100% směs acetonu a CH2C12) poskytla 240 mg (53 %) světlorůžové pevné látky. TLC (oxid křemičitý, 50% směs acetonu a CH2C12) : Rf = 0,17, XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 7,82 (m, 4H), 7,24 (m, 2H) , 7,11 (m, IH) , 6,98 (m, IH) , 4,49 (s, 2H) , 4,12 (m, 3H) , 3,54 (s, 2H) , 3,32 (s, 4H) , 2,95 (m, 7H) ,
2,32 (m, 4H), 1,99 (m, 4H), 1,55 (m, 2H).
1-[3-(4-chlor-3-methylfenyl)-1-(3—{4-[3-(4-chlorfenyl)[1,2,4]oxadiazol-5-yl]piperidin-l-yl}-2-hydroxypropyl)1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanon
0,069 g (0,20 mmol) 1-[3-(4-chlor-3-methylfenyl)-1oxiranylmethyl-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanonu bylo rozpuštěno v 1 ml CH2C12 a bylo přidáno 0,105 g (0,4 mmol) 4-[3-(4-chlorfenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]piperidinu, pak následovalo 0,031 g (0,22 mmol) Yb(OTf)3. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin.
Preparativní TLC (oxid křemičitý, 7,5% směs MeOH a CH2C12
108 poskytla 8 4 mg (69 %) sloučeniny uvedené v názvu. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro C3iH34Cl2N6O3,
608,21, m/z měřeno, 609, 2 [M++H], hí NMR (400 MHz, CDC13, 1:1 směs rotamerů): 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56-7,53 (m, 1H) ,
7,48-7,42 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,41-7,30 (m, 2H), 4,84 a 4,73 (A a B z AB kvarteta J = 15,6 Hz, 1H) , 4,62 (š s, 1H) , 4,254,13 (m, 2H), 4,10-3,98 (m, 2H), 3,90-3,70 (m, 2H), 3,04-2,71 (m, 5H) , 2,51-2,40 (m, 6H) , 2,30-2,15 (m, 6H) , 2,10-1,90 (m,
2H) .
1-[1-{2-hydroxy-3-[4-(5-trifluormethylbenzothiazol-2yl)piperidin-1-yl]propyl}-3-(4-trifluormethylfenyl)-1,4,6,7tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanon
A. 2-piperidin-4-yl-5-trifluormethylbenzothiazol
K míchanému roztoku 5 g (29,2 mmol) l-acetylpiperidin-4karboxylové kyseliny ve 100 ml toluenu a katalytickému množství 1 ml DMF byly po kapkách přidávány 2,4 ml (33,3 mmol) oxalylchloridu. Reakční směs byla ponechána za míchání přes noc při teplotě místnosti. Alikvot 20 ml (6 mmol) roztoku chloridu kyseliny pak byl uložen v oddělené baňce a podroben působení roztoku 1,4 g (6,10 mmol) hydrochloridu 2-amino-4(trifluormethyl)thiofenu ve 4 ml triethylaminu. Reakční směs pak byla zahřívána na 80 °C po dobu 30 minut a pak byla
4 4444
109 rozdělena mezi 50 ml ethylacetátu a 20 ml vody a oddělena. Vodná vrstva byla dále extrahována 2 x 30 ml EtOAc. Spojené organické vrstvy pak byly promyty 25 ml vody, solankou, usušeny nad Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Směs pak byla zahřívána na 60 °C v roztoku IN HCl/MeOH za míchání přes noc. Reakční směs byla ochlazena a koncentrována do sucha. Pevná látka pak byla nabrána do 35 ml MeOH a míchána nad 1 g hydrouhličitanu sodného po dobu 1 hodiny, pak filtrována a seškrábnuta vzniku 1,05 g (60 %) požadovaného produktu, který byl použit bez další purifikace. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro C13H13F3N2S, 286, 08, m/z měřeno, 287,1 [M+H]+, XH NMR (CDCI3, 400 MHz): 8,25 (s, 1H) , 7,98 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,41 Hz, 1H) , 3,38 (tt, J = 11,35, 4,11 Hz, 1H) , 3,28 (ddd, J = 13,69, 11,74, 2,74 Hz, 1H) , 3,16 (ddd, J = 13,89, 11, 15, 2,74 Hz, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,25 (š m, 2H), 1,97 (š m, 2H).
Β. 1-[l-{2-hydroxy-3-[4-(5-trifluormethylbenzothiazol-2yl)piperidin-1-yl]propyl}-3-(4-trifluormethylfenyl)-1,4,6,7tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5yl]ethanon roztok 63 mg (0,22 mmol) 2-piperidin-4-yl-5trifluormethylbenzothiazolu byl rozpuštěn ve 4 ml EtOH a podroben působení 40 mg (0,11 mmol) 1-[1- oxiranylmethyl-3-(4trifluormethylfenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin5-yl] ethanonu. Roztok byl zahříván na 60 °C přes noc. Rozpouštědlo pak bylo odstraněno na rotační odparce a surový produkt byl purifikován sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý, 0-10% MeOH/EtOAc) za vzniku 57 mg (80 %) bílé pevné látky. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro
C3iH31F6N5O2S, 651,21, m/z měřeno, 652,2 [M+H] + . 2Η NMR (CDC13,
400 MHz, směs amidových rotamerů): 8,24 (s, 1H) , 7,97 (d, J =
8,41 Hz, 1H) , 7,78 (d, J = 8,41 Hz, 1H) , 7,70 (m, 2H) , 7,65
110 (d, J = 8,41 Hz, IH), 7,60 (dd, 4,76 (A a B z AB kvarteta, J = 4,25-4,15 (m, 2H) , 4,08-3,99
0,5H), 3,82-3,68 (m, IH), 3,16
3,12-3,06 (m, IH), 3,02-2,97
2,87-2,75 (m, 0,6H), 2,55-2,43
2,21 (s, 1,5H), 2,17 (s, 1,5H),
J = 8,41, 1,37 Hz, IH), 4, 88 ,
15,8! 5 Hz, IH), 4,66 (š s, IH)
(m, 1,5H) , 3,91 až 3,83 (m
(tt, J = 11,35, 3,52 Hz, IH)
(m, IH) , 2,9-2,87 (m, 1, 4H)
(m, 3H) , 2,27-2,17 (m, 3H)
2,04- -1,87 (m, 2H).
Příklad 14
1-[1—{3-[4-(benzo[d]isoxazol-3-yloxy)piperidin-l-yl]-2hydroxypropyl}-3-(4-trifluormethylfenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanon
A. Terc-butylester 4-(benzo[d]isoxazol-3-yloxy)piperidin-1karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku 263 mg (1,3 mmol) t-butyl-4-hydroxy-lpiperidinkarboxylátu v 5 ml suchého DMF bylo přidáno 52 mg (1,3 mmol) 60% NaH v minerálním oleji. Po míchání při teplotě místnosti po dobu 10 minut bylo přidáno 100 mg (0,65 mmol) 3chlor-1,2-benzisoxazolu v 1 ml DMF. Směs byla míchána ve 40 °C přes noc a pak byla rozdělena mezi 50 ml EtOAe a 20 ml vody a. oddělena. Vodná vrstva byla dále extrahována 2 x 30 ml EtOAe. Spojené organické vrstvy pak byly promyty 25 ml vody, solankou, usušeny nad Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za vzniku surového produktu. Purifikace • φ φφφφ » φ φ φφφφ φ φ φ φφ φφφφ
111 chromatografií (oxid křemičitý, eluce na gradientu 40% hexan/CH2Cl2 až 100% CH2C12) poskytla 176 mg (85 %) produktu jako svštložluté pevné látky. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro Ci7H22N2O4, 318,16, m/z měřeno, 341,1 [M+Na]+. XH NMR (CDC13, 400 MHz): 7,64 (dt, J = 8,02,1,17 Hz,
1H) , 7,53 (ddd, J = 8,41, 7,04, 1,17 Hz, 1H) , 7,43 (dt, J = 8,41, 0,78 Hz, 1H), 7,27 (ddd, J - 8,02, 7,04, 0,78 Hz, 1H) , 5,07 (m, 1H), 3,87-3,77 (š m, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,17-2,10 (š m, 2H), 1,93-1,84 (š m, 2H), 1,48 (s, 9H).
Β. 1—[1—{3—[4—(benzo[d]isoxazol-3-yloxy)piperidin-1-yl]-2hydroxypropyl}-3-(4-trifluormethylfenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl]ethanon roztok 176 mg (0,55 mmol) terc-butylesteru 4(benzo[d]isoxazol-3-yloxy)piperidin-1- karboxylové kyseliny ve 2 ml CH2C12 byl podroben působení 0,5 ml trifluoroctové kyseliny přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo pak odstraněno a surový produkt byl rozpuštěn v methanolu a míchán nad 100 mg hydrouhličitanu sodného po dobu 1 hodiny, pevná látka pak byla odfiltrována a filtrát koncentrován. Surový piperidin pak byl rozpuštěn ve 4 ml EtOH a podroben působení 202 mg (0,55 mmol) 1-[l-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanonu. Roztok byl přes noc zahříván na 60 °C. Rozpouštědlo pak bylo odstraněno na rotační odparce a surový produkt byl purifikován sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý, 0-10% MeOH/EtOAc) za vzniku 220 mg (68 %) bílé pevné látky. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro C3oH32F3N504, 583,24, m/z měřeno,
584,2 [M+H] + . XH NMR (CDCI3, 400 MHz, směs amidových rotamerů):
7,77 (d, J = 8,22 Hz, 1H) , 7,69 (m, 2H) , 7,66-7,61 (m, 2H) ,
7,54-7,49 (m,. 1H) , 7,41 (d, J = 8,41 Hz, 1H) , 7,28-7,23 (m,
1H) , 4,93 (š m, 1H) , 4,88 a 4,75 (A a B z AB kvarteta, J = <· to··· « · · · • ··· to ·· • · ······· * ·· ·*·· • to · ··· ·· · • ·· · ·· ··
112
15,65 Hz, IH) , 4,65 (š s, (m, 1,25H), 4,07-3,98 (m, 3,67 (m, IH), 3,02-2,85 2,52 (m, IH) , 2,51-2,40 (š m, 2H), 2,20 (s, 1,5H)
Příklad 15
IH), 4,24-4,18 (m, 0,75H), 4,18-4,09 1,5H), 3,91 až 3,79 (m, 0,5H), 3,79(m, 2,4H), 2,8.5-2,70 (m, 1, 6H) , 2,61(m, 2H) , 2,39-2,30 (m, IH), 2,24-2,12 , 2,16 (s, 1,5H), 2,02-1,86 (m, 2H) .
1—[1—{3—[4—(5-chlorbenzoxazol-2-yl)piperidin-l-yl]-2hydroxypropyl}-3-(4-trifluormethylfenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanon
A. 5-chlor-2-piperidin-4-ylbenzoxazol
Baňka byla naplněna 1,35 ml (10 mmol) methylisonipikotátu,
1,43 g (10 mmol) 2-amino-4-chlorfenolu a 5 g polyfosforečné kyseliny. Baňka pak byla zahřívána na 180 °C po dobu 5 hodin. Reakční směs pak byla nalita do vody, dokud byla ještě teplá a byla podrobena působení 50% roztokem KOH, dokud pH nedosáhlo 12. Směs pak byla extrahována 3 x 50 ml CH2CI2, pak promyta 25 ml vody, solankou, usušena nad Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za vzniku 1,53 g (57 %) surového produktu, který byl použit bez další purifikace. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro C12H13CIN2O, 236,07, m/z měřeno, 237,1 [M+H]+.
113
Β. 1—[1—{3—[4—(5-chlorbenzoxazol-2-yl)piperidin-l-yl]-2hydroxypropyl}-3-(4-trifluormethylfenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanon roztok 130 mg (0,55 mmol) 5-chlor-2-piperidin-4ylbenzoxazolu byl rozpuštěn ve 4 ml EtOH a podroben působení 100 mg (0,27 mmol) 1—[1— oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-1,4,6, 7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanonu. Roztok byl přes noc zahříván na 60 °C. Rozpouštědlo pak bylo odstraněno na rotační odparce a surový produkt byl purifikován sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý, 0-10% MeOH/EtOAc) za vzniku 156 mg (95%) bílé pevné látky. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro C30H31CIF3N5O3, 601,21, m/z měřeno, 602, 2 [M+H]+, 1H NMR (CDCI3, 400 MHz, směs amidových rotamerů) : 7,76 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,71 a 7,67 (A a B z AB kvarteta, J = 8,41 Hz, 2H) , 7,65-7,61 (m, 2H) , 7,38 (d, J = 8,61 Hz, 1H),
7,26 (dd, J = 8,61, 1,96,1H), 4,86 a 4,74 (A a B z AB kvarteta, J = 15,65 Hz, 1H) , 4,64 (š s, 1H) , 4,24-4,10 (m, 2,3H), 4,07-3,97 (m, 1,7H), 3,89-3,67 (m, 2H), 3,06-3,00 (m, 1H), 3, 00-2,90 (m, 2H) , 2,90-2,74 (m, 2H) , 2,51-2,38 (m, 3H) , 2,25-2,10 (m, 2,3H), 2,20 (s, 1,5H), 2,15 (s, 1,5H), 2,06-1,83 (m, 2,7H).
Příklad 16
1—[1—{3—[4—(benzothiazol-2-ylamino)piperidin-l-yl]-2hydroxypropyl}-3-(4-trifluormethylfenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanon ·· ···· ·· ···· • · • ··· • · · • ·
114
A. Terc-butylester 4-(benzothiazol-2-ylamino)piperidin-lkarboxylové kyseliny
K míchanému roztoku 300 mg (1,77 mmol) 2chlorbenzothiazolu ve 3,5 ml suchého DMF bylo přidáno 2,9 g (8,8 mmol) uhličitanu česného a 535 mg (2,66 mmol) terc-butyl4-hydroxy-l-piperidinkarboxylátu. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin před tím, než byla rozdělena mezi 70 ml EtOAc a 30 ml vody a oddělena. Vodná vrstva byla dále extrahována 2 x 50 ml EtOAc. Spojené organické vrstvy byly promyty 25 ml vody, solankou, usušeny nad Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Purifikace velmi rychlou chromatografií (oxid křemičitý, 0-15% směs EtOAc a hexanu) poskytla 220 mg (37 %) požadovaného produktu jako bílé pevné látky. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro Ci7H23N3O2S, 333, 15, m/z měřeno, 334,2 [M+H]+, XH NMR (CDC13, 400 MHz): 7,65 (t, J = 7,63 2H) , 7,36 (ddd, J = 8,41, 7,43,
1,37 Hz, 1H), 7,22 (dt, J = 7,63, 1,17 Hz, 1H), 5,36 (m, 1H), 3,79-3,70 (š m, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,12-2,04 (š m, 2H), 1,921,82 (š m, 2H), 1,48 (s, 9H).
Β. 1-[1—{3-[4-(benzothiazol-2-ylamino)piperidin-l-yl]-2hydroxypropyl}-3-(4-trifluormethylfenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanon
Roztok 220 mg (0,66 mmol) terc-butylesteru 4(benzothiazol-2-ylamino)piperidin-l-karboxylové kyseliny ve 2 ml dichlormethanu byl podroben působení 0,5 ml trifluoroctové kyseliny přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo pak odstraněno a surový produkt byl rozpuštěn v MeOH a míchán nad 100 mg hydrouhličitanu sodného po dobu 1 hodiny. Pevná látka byla odfiltrována a filtrát koncentrován. Surový piperidin pak byl rozpuštěn ve 4 ml EtOH a podroben působení 220 mg (0,60 mmol) 1-[l-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-1,4,6,7•· 99 9 9 • · • ··· ·· ·♦»· »· 99
115 tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanonu. Roztok byl zahříván na 60 °C přes noc. Rozpouštědlo pak bylo odstraněno na rotační odparce a surový produkt byl purifikován sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý, 0-10% MeOH/EtOAc) za vzniku 240 mg (66%) bílé pevné látky. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro C3oH33F3N602S: 598,23, m/z měřeno, 599,3 [M+H]+. 1H NMR (CDC13, 400 MHz, směs amidových rotamerů): 7,78
(d, J = = 8,22 Hz, IH) , 7,72 a 7,68 (A a B z AB kvarteta, J =
8,41 Hz , 2H) , 7,64 (d, J = 8,22 Hz, IH) , 7,56 (bd, J = 8,02
Hz, IH) , 7,51 (bd, J = 8,02 Hz, IH) , 7,29 (bd, J = 7,63 Hz,
IH) , 7, 08 (bt, J = 7,63 Hz, IH) , 5,29 (š s, IH) , 4,88 a 4,75
(A a B z AB kvarteta, J = 15,65 Hz, IH) , 4,65 (š s, IH), 4 ,23-
4,16 (m, IH), 4,16-4,08 (m, IH), 4,06-3,98 (m, 2H), 3,92-3,65 (m, 3H) , 3,03-2,70 (m, 4H) , 2,52-2,41 (m, 3H) , 2,26-2,18 (m,
IH) , 2,21 (s, 1,5H), 2,16 (s, 1,5H), 2,162, 08 (m, 2H) , 1,661,44 (m, 2H).
1- [ 1-{3-[4-(3,5-dichlorpyridin-4-yloxy)piperidin-l-yl]-2hydroxypropyl}-3-(4-trifluormethylfenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanon
A. Terc-butylester 4-(3,5-dichlorpyridin-4-yloxy)piperidin-lkarboxylové kyseliny
I ···· • · • ··· ·· «·»· • · · • · · · ·· ··
116
K míchanému roztoku 828 mg (4,12 mmol) terc-butyl-4hydroxy-l-piperidinkarboxylátu v 10 ml suchého DMF bylo přidáno 165 mg (4,12 mmol) 60% NaH v minerálním oleji. Po míchání při teplotě místnosti po dobu 10 minut bylo přidáno 500 mg (2,74 mmol) 3,4,5-trichlorpyridinu. Směs byla míchána v 80 °C přes noc a pak rozdělena mezi 50 ml EtOAc a 20 ml vody a oddělena. Vodná vrstva byla dále extrahována 2 x 30 ml EtOAc. Spojené organické vrstvy byly promyty 25 ml vody, solankou, usušeny nad Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Sloupcová chromatografie (oxid křemičitý, 60100% CH2Cl2/hexan) poskytla 265 mg (28%) požadovaného produktu. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro Ci5H2oCl2N203, 346, 09, m/z měřeno, 369, 1 [M+Na]+, 1H NMR (CDC13, 400 MHz):
8,45 (s, 2H), 4,66 (m, IH), 3, 90-3, 80 (š m, 2H) , 3,26 (m, 2H) , 1,96-1, 83 (š m, 4H), 1,47 (s, 9H) .
B. 1-[1-{3-[4-(3,5-dichlorpyridin-4-yloxy)piperidin-l-yl]-2hydroxypropyl}-3-(4-trifluormethylfenyl)-1,4, 6, 7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanon roztok 103 mg (0,30 mmol) terc-butylesteru 4-(3,5dichlorpyridin-4-yloxy)piperidin-l-karboxylové kyseliny ve 2 ml CH2C12 byl podroben působení 0,5 ml trifluoroctové kyseliny přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo pak odstraněno a surový produkt byl rozpuštěn v MeOH a míchán nad 100 mg hydrouhličitanů sodného po dobu 1 hodiny. Pevná látka byla odfiltrována a filtrát byl koncentrován. Surový piperidin pak byl rozpuštěn ve 4 ml EtOH a podroben působení 100 mg (0,27 mmol) 1-[l-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethylfenyl)1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanonu. Roztok byl zahříván na 60 °C přes noc. Rozpouštědlo bylo pak odstraněno na rotační odparce a surový produkt byl purifikován sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý, 0-10% MeOH/EtOAc) • 0 ·· · • 0 0 0 0
0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 • 00 000 00 00 ···· • 0 0 • ··· • 0 • · ·· 0000
117 za vzniku 90 mg (54%) bílé pevné látky. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro C28H30CI2F3N5O3, 611,17, m/z měřeno, 612,2 [M+H]+, 1H NMR (CDCI3, 400 MHz, směs amidových rotamerů): 8,44 (s, 2H) , 7,77 (d, J = 8,41 Hz, 1H) , 7,72 a
7,68 (A a B z AB kvarteta, J = 8,41 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,41 Hz, 1H) , 4,88 a 4,76 (A a B z AB kvarteta, J = 15,65 Hz, 1H) , 4,66 (š s, 1H) , 4,55 (š s, 1H) , 4,26-4,08 (m, 2H) , 4,08-3,98 (m, 2H) , 3,91 až 3,69 (m, 2H), 3,03-2,92 (m, 1,6H), 2,91-2,85 (m, 0,8H), 2, 85-2,75 (m, 1,6H), 2,52-2,40 (m, 3H) , 2,35-2,24 (š m, 1H), 2,22 (s, 1,5H), 2,17 (s, 1,5H), 2,03-1,90 (m, 4H).
Příklad 18
1- [ 1—{3—[4-(lH-benzoimidazol-2-yl)piperidin-l-yl]-2hydroxypropyl)-3-(4-trifluormethylfenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl]ethanon
A. 2-piperidin-4-yl-lH-benzoimidazol baňka byla naplněna 1,35 ml (10 mmol) methylisonipikotátu, 1,0 g (10 mmol) 1,2-fenylendiaminu a 5 g polyfosforečné kyseliny. Baňka pak byla zahřívána na 180 °C po dobu 5 hodin. Reakční směs pak byla nalita do vody, dokud byla ještě teplá a podrobena působení 50% roztokem KOH, dokud pH nedosáhlo 12. Směs byla pak extrahována 3 x 50 ml CH2C12, promyta 25 ml vody, solankou, usušeny nad Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za vzniku 530 mg (27%) surového produktu,
118 který byl použit bez další purifikace. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro Ci2H15N3, 201,13, m/z měřeno,
202,1 [M+H]+. NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 12,1 (š s, 1H) , 7,49 (š m, 1H) , 7,38 (š m, 1H) , 7,09 (š m, 2H) , 3,00 (dt, J =
12,13, 3,33 Hz, 2H) , 2,88 (tt, J = 11, 54, 3,74 Hz, 1H) , 2,57 (dt, J = 12,13, 2,35 Hz, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,66 (m, 2H).
Β. 1-[1—{3-[4-(lH-benzoimidazol-2-yl)piperidin-l-yl]-2hydroxypropyl}-3-(4-trifluormethylfenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl]ethanon roztok 83 mg (0,41 mmol) 2-piperidin-4-yl-lHbenzoimidazolu byl rozpuštěn ve 4 ml EtOH a podroben působení 100 mg (0,27 mmol) 1—[1— oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -1, 4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanonu. Roztok byl zahříván na 60 °C přes noc. Rozpouštědlo bylo pak odstraněno na rotační odparce a surový produkt byl purifikován sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý, 0-10% MeOH/EtOAc) za vzniku 55 mg (36 %) bílé pevné látky. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro C30H33F3N6O2, 566,26, m/z měřeno,
567,3 [M+H]+, ΧΗ NMR (CDC13, 400 MHz, směs amidových rotamerů) :
10, 66 (š s, 0,5H), 10,57 (š s, 0,5H), 7,73 (bd, . J = 8 ,41 Hz,
1H) , 7,72-7,63 (m, 3H), 7,60 (bd, J = 8,41 Hz, 1H), 7, 39-7,32
(m, 1H), 7,23-7,13 (m, 2H), 7,02 (š s, 1), 4,86 a 4,75 (A a B
z A B kvarteta, J = 15,85 Hz, 1,25H), 4, 64 (š s, 1H), 4, 21-4,06
(m, 2H), 4,06-3,81 (m, 2H), 3, 80-3,63 (m, 1H), 3,80-3 ,69 (m,
1H), 3, 00-2, 68 (m, 5H) , 2, 44-2,36 (m, 2H),
2,19 (s, 1,6H), 2,15 (s, 1,4H), 2,13-2,00
2,39-2,23 (m, 2H), (m, 4H), 2,00-1,80 (m, 2H) .
• ·
119
Příklad 19
6-chlor-4-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-on
A. 5-methansulfonyl-l-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[4,3-c]pyridin
10,0 g (29,0 mmol) 5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6, 7-tetrahydrolH-pyrazolo[4,3-c]pyridinu a 24 ml (307 mmol) epichlorhydrinu bylo za míchání vloženo do 150 ml DMF obsahující 10,4 g (31,9 mmol) CS2CO3. Po míchání při teplotě místnosti po dobu 4 dnů byla směs evaporována, nabrána do EtOAc a promyta vodou. Organické vrstvy byly usušeny (MgSO4) a evaporovány za vzniku světložluté pevné látky. Sloupcová chromatografie (oxid křemičitý, 5% směs acetonu a CH2CI2) poskytla 4,1 g (35 %) bílé pevné látky. TLC (oxid křemičitý, 5% směs acetonu a CH2C12): Rf = 0,28. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro CivHigFgNgOsS, 401,10, m/z měřeno, 402,1 [M+H]+. XH NMR (400 MHz, CDC13) : 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,70-4, 62 (m, 3H) , 4,25 (d, J = 5,4 Hz,
IH), 3, 90-3,70 (m, 2H) , 3,47 (m, IH), 3,10-2,9 (m, 6H), 2,652,60 (m, IH).
• · · ·
120
B. Terc-butylester 4-(5-chlor-2-hydroxyfenylamino)piperidin-lkarboxylové kyseliny
30,0 g (209 mmol) 2-amino-4-chlorfenolu a 46,0 g (231 mmol) terc-butylesteru 4-oxopiperidin-l-karboxylové kyseliny bylo za míchání vloženo do 600 ml dichlormethanu. Po dobu 10 minut bylo přidáváno po částech 58,0 g (274 mmol) triacetoxyborohydridu sodného. Pak bylo přidáno 12 ml (210 mmol) octové kyseliny a směs byla ponechána za míchání po dobu 18 hodin. Byl přidán saturovaný NaHCCb a organické vrstvy byly odděleny. Organické vrstvy byly usušeny (MgSO4) a evaporovány za vzniku 56 g (82 %) světle béžové pevné látky. TLC (oxid křemičitý, 50% směs EtOAc a hexanu): Rf = 0,66. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro Ci6H23C1N2O3,
326,14, m/z měřeno, 349, 1 [M+Na]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) :
6,70 (d, J = 8,3 Hz, IH) , 6,63 (s, IH) , 6,47 (d, J = 8,2 Hz, IH) , 3,97 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 3,55-3,50 (m, IH) , 2,93 (š s, 2H) , 1,93 (d, J = 11,1 Hz, 2H) , 1,48 (s, 9H) , 1,35 (d, J =
11,2 Hz, 2H).
C. Terc-butylester 4-[(5-chlor-2-hydroxyfenyl)ethoxykarbonylmethylamino]piperidin-l-karboxylové kyseliny
15,6 g (47,7 mmol) terc-butylesteru 4-(5-chlor-2hydroxyfenylamino)piperidin-l-karboxylové kyseliny bylo za míchání vloženo do 200 ml THF a ochlazeno na 5 °C. Po dobu 10 minut bylo po částech přidáváno 1,37 g (54,2 mmol) hydridu sodného a směs byla ponechána za míchání po dobu 1 hodiny. Bylo přidáno 5,8 ml (52,3 mmol) ethylbromacetátu a ledová lázeň byla odstraněna. Po míchání po dobu 20 hodin byla směs evaporována, nabrána do EtOAc a promyta vodou. Organické vrstvy byly usušeny (MgSO4) a evaporovány za vzniku 22,5 g tmavě červeného oleje. Olej byl purifikován (oxid křemičitý, 5% směs acetonu a CH2C12) za vzniku 12,9 g (65 %) čiré oranžové • · · · · ·
121 kapaliny. TLC (oxid křemičitý, 5% směs acetonu a CH2C12) : Rf = 0,43. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro
C20H29CIN2O5, 412,18, m/z měřeno, 413,2 [M+H]+, ΧΗ NMR (400 MHz,
CDCI3) : 6,75-6, 62 (m, 3H) , 4,71 (s, 1H) , 4,37 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,14 (š s, 2H) , 3,55-3, 50 (m, 1H) , 3,08 (š t, 2H) , 2,14 (m, 2H), 1,65-1,45 (m, 12H), 1,41 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
D. Terc-butylester 4-(6-chlor-3-oxo-2,3-dihydrobenzo[1,4]oxazin-4-yl)piperidin-l-karboxylové kyseliny
12,9 g (31,2 mmol) terc-butylesteru 4-[(5-chlor-2hydroxyfenyl)ethoxykarbonylmethylamino]piperidin-l-karboxylové kyseliny bylo za míchání vloženo do 100 ml MeOH. Byl přidán roztok 2,5 g (62,5 mmol) NaOH ve 100 ml vody a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Směs byla acidifikována na pH 2 a MeOH byl evaporován. Vodná vrstva byla extrahována dvakrát EtOAc. Organické vrstvy byly spojeny, usušeny (MgSO4) a evaporovány za vzniku 11 g čirého oranžového oleje. Olej byl za míchání vložen do 150 ml 0Η2012 a bylo přidáno 8,2 g (42,8 mmol) EDC. Po 1 hodině byly organické vrstvy promyty 100 ml IN HCl, 100 ml vody a usušeny (MgSO4) . Rozpouštědlo bylo evaporováno za vzniku 7,2 g (63 %) čiré oranžové pevné látky. TLC (oxid křemičitý, 5% směs acetonu a CH2C12) : Rf = 0,53. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro C18H23CIN2O4, 366, 13, m/z měřeno, 389, 1 [M+Na]+, 'H NMR (400 MHz, CDC13) : 7,19 (s, 1H) , 7,11-7,00 (m, 2H) , 4,60 (s, 2H), 4,50-4,30 (m, 3H) , 3,00-2,80 (m, 2H) , 2,70-2, 60 (m,
2H), 1,86 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 1,60 (s, 9H).
E. 6-chlor-4-piperidin-4-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
7,2 g (19,6 mmol) terc-butylesteru 4-(6-chlor-3-oxo-2,3dihydrobenzo[1,4]oxazin-4-y1)piperidin-l-karboxylové kyseliny • · · ·
122 bylo mícháno a byla přidána směs rozpouštědel 1:1 TFA/CH2C12. Po 1 hodině byla směs evaporována za sníženého tlaku a výsledný červený olej byl nabrán do Et2O. Byla vytvořena pevná látka a byla filtrována a usušena na vzduchu za vzniku 7,2 g (96 %) světle béžové pevné látky. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro Ci3Hi5ClN2O2, 266,08, m/z měřeno, 267,1 [M+H]+, NMR (400 MHz, CD3OD) : 7,52 (s, IH) , 7,20-7,00 (m,
2H), 4,60 (s, 2H), 4,50-4,40 (m, IH) , 3, 65-3,55 (m, 2H) , 3,28 (t, J = 13,1 Hz, 2H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,15 (d, J = 13,9 Hz, 2H) .
F. 6-chlor-4-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperdin-4-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
252 mg (0,66 mmol) 6-chlor-4-piperidin-4-yl-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-onu a 209 mg (0,52 mmol) 5-methansulfonyll-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrolH-pyrazolo[4,3-c]pyridinu bylo mícháno v 10 ml EtOH obsahujícím 115 μΐ (0,83 mmol) Et3N v 70 °C. Po 2 dnech byla směs ochlazena, evaporována, nabrána do EtOAc a promyta saturovaným NaHCO3. Organické vrstvy byly usušeny (MgSO4) a evaporovany za vzniku čirého zlatého oleje. Olej byl purifikován (oxid křemičitý, 50% směs acetonu a CH2C12) za vzniku 191 mg (55 %) bílé pevné látky. TLC (oxid křemičitý, 50% směs acetonu a CH2C12) : Rf = 0,38. MS (elektrosprej):
přesná hmotnost vypočtená pro C30H33CIF3N5O5S, 667,18, m/z měřeno, 668,2 [M+H] + . X NMR (400 MHz, CDC13) : 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,21 (s, IH) , 7,10-7,00 (m, 2H) , 4,68 (d, J = 5,1 Hz, 2H) , 4,58 (s, 2H) , 4,40-4,10 (m, 4H), 3,90-3,70 (s, 2H), 3,30-3,0 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 2,902,70 (m, 2H), 2,65-2,50 (m, 3H) , 2,35-2,20 (m, 2H), 1,88 (d, J = 11,3 Hz, 2H) .
123
Příklad 20
6-chlor-l-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-3,4-dihydrolH-chinolin-2-on
A. Ethylester 3-(2-amino-5-chlorfenyl)akrylové kyseliny
7,58 g (48,7 mmol) 2-amino-5-chlorbenzaldehydu a 36 g (103 mmol) (karbethoxymethylen)trifenylfosforanu bylo přidáno do 300 ml benzenu a zahříváno k varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Reakční směs byla ochlazena a koncentrována za vzniku oranžového oleje. Olej byl nabrán do Et2O a objevil se precipitát. Ten byl filtrován a promyt Et2O. Organické vrstvy byly evaporovány za vzniku čirého oranžového oleje. Olej byl purifikován sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý, 10-40% směs EtOAc a hexanu) za zisku 10,4 g (95 %) žluté pevné látky. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro CnH12ClNO2, 225,06, m/z měřeno, 226, 1 [M++H] , NMR (400 MHz, CDC13) : 7,69 (d, J = 15,85 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,54 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 6,26 Hz, 2,35 Hz, 1H) , 6,60 (d, J = 8,61 Hz, 1H) , 6,30 (d, J = 15,85 Hz, 1H), 4,22 (dd, J = 7,24 Hz, 7,24 Hz, 2H), 3,98 (š s, 2H), 1,30 (t, J = 7,04 Hz, 3H).
• ·
• ·
124
B. Terc-butylester 4-[4-chlor-2-(2-ethoxykarbonylvinyl)fenylamino]piperidin-l-karboxylové kyseliny
10,4 g (46 mmol) ethylesteru 3-(2-amino-5chlorfenyl) akrylové kyseliny a 13,8 g (69 mmol) tercbutylesteru 4-oxopiperidin-l-karboxylové kyseliny bylo vloženo za míchání do .230 ml CH2C12. Po dobu 10 minut bylo po částech přidáváno 14,6 g (69 mmol) triacetoxyborohydridu sodného. Pak bylo přidáno 1,3 ml (25 mmol) octové kyseliny a směs byla ponechána za míchání. Po 18 hodinách byl přidán saturovaný NaHCO3 a organické vrstvy byly odděleny. Organické vrstvy byly usušeny nad Na2SO4 a koncentrovány. Zbytek byl purifikován sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý, 20-50% směs EtOAc a hexanu) za zisku 12,4 g (66 %) světle béžové pevné látky. TLC (oxid křemičitý, 25% směs EtOAc a hexanu): Rf = 0,5. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro C2iH29C1N2O4,
408,18, m/z měřeno, 409, 1 [M++H], NMR (400 MHz, CDC13) : 7,64 (d, J = 15,65 Hz, ÍH) , 7,29 (d, J = 2,35 Hz, ÍH), 7,14 (dd, J = 6,26 Hz, 2,54 Hz, ÍH) , 6,59 (d, J = 9,00 Hz, ÍH) , 6,28 (d, J = 15,65 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 7,04 Hz, 7,04 Hz, 2H) , 4,11 až 3,98 (m, 2H) , 3,81 (š s, ÍH), 3,46-3,36 (m, ÍH), 2,89 (t, J = 11,74 Hz, 2H) , 2,04-1,95 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,42-1,33 (m,
2H), 1,30 (t, J = 7,24 Hz, 3H).
C. Terc-butylester 4-[4-chlor-2-(2-ethoxykarbonylethyl)fenylamino]piperidin-l-karboxylové kyseliny
12,4 g (30,4 mmol) terc-butylesteru 4-[4-chlor-2-(2ethoxykarbonylvinyl)fenylamino]piperidin-l-karboxylové kyseliny ve 150 ml EtOAc obsahujícím 1 g PtO2 bylo vloženo do Parrova hydrogenačního přístroje při tlaku vodíku 413,7 kPa (60 psi) . Po 18 hodinách byla směs filtrována přes celit a evaporována za vzniku čiré hnědé kapaliny. Kapalina byla purifikována sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý, 20-50%
125 směs EtOAc a hexanu) za zisku 5,7 g (46 %) sloučeniny uvedené v názvu. TLC (oxid křemičitý, 25% směs EtOAc a hexanu) : Rf = 0,5. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro
C2iH31C1N2O4, 410,2, m/z měřeno, 411,2 [M++H] , JH NMR (400 MHz,
CDC13) : 7,05 (dd, J = 6,06 Hz, 2,54 Hz, IH) , 6,99 (d, J = 2,35 Hz, IH) , 6,55 (d, J = 8,61 Hz, IH) , 4,13 (dd, J = 7,04 Hz, 3,13 Hz, 2H), 4,11 až 3,98 (m, 2H) , 3,81 (š s, IH) , 3,72 (t, J = 6,26 Hz, 2H), 3, 46-3, 36 (m, IH) , 2,75 (t, J = 7,43 Hz, 2H) , 2,60 (t, J= 7,04, 2H), 2, 04-1,95 (m, 2H) , 1,46 (s, 9H), 1,421,33 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,24 Hz, 3H) .
D. Terc-butylester 4-[2-(2-karboxyethyl)-4-chlorfenylamino]piperidin-l-karboxylové kyseliny
5,7 g (13,9 mmol) terc-butylesteru 4-[4-chlor-2-(2ethoxykarbonylethyl)fenylamino]piperidin-l-karboxylové kyseliny bylo za míchání vloženo do 40 ml MeOH. Byl přidán roztok 1,4 g (34,7 mmol) NaOH v 10 ml vody a směs byla míchána při teplotě místnosti. Po 3 hodinách byla směs acidifikována na pH 7 a MeOH byl evaporován. Vodná vrstva byla extrahována 3 x 100 ml CH2C12. Organické vrstvy byly spojeny, usušeny nad Na2SO4 a koncentrovány za vzniku 3,9 g (73 %) požadovaného produktu. TLC (oxid křemičitý, 50% směs EtOAc a hexanu):
Rf = 0,4 MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro
C19H27C1N2O4, 382,17, m/z měřeno, 381,1 [MH] .
E. Terc-butylester 4-(6-chlor-2-oxo-3,4-dihydro2H-chinolin-lyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny
3,9 g (10,1 mmol) terc-butylesteru 4-[2-(2-karboxyethyl)4-chlorfenylamino]piperidin-l-karboxylové kyseliny a 2,9 g (15,3 mmol) EDC bylo vloženo za míchání do 50 ml CH2C12 po dobu hodin. Reakční směs byla rozpuštěna ve 150 ml CH2C12, promyta • ft ftftftft • ft ftftftft
126 x 50 ml vody a 1 x 50 ml solanky. Organická vrstva byla usušena nad Na2SO4 a koncentrována. Zbytek byl purifikován sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý, 30-50% směs EtOAc a hexanu) za zisku 1,9 g (52 %) požadovaného produktu. TLC (oxid křemičitý, 50% směs EtOAc a hexanu): Rf = 0,67. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro C19H25CIN2O3,
364,16, ia/z měřeno, 365, 1 [M++H] . ’ή NMR (400 MHz, CDC13) :
7,14-7,08 (m, 2H) , 6,98 (d, J = 8,61 Hz, 1H) , 4,33-3,98 (m, 3H), 2,75 (t, J = 7,83 Hz, 4H) , 2,55-2,36 (m, 4H) , 1,701,65 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
F. 6-chlor-l-piperidin-4-yl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on
1,2 g (3,28 mmol) terc-butylesteru 4-(6-chlor-2-oxo-3,4dihydro-2H-chinolin-l-yl)piperidin-l-karboxylové kyseliny bylo za míchání vloženo do směsi 1:1 TFA a CH2CI2. Po 45 minutách byla směs evaporována a zlatý olej byl nabrán do Et2O. Byla vytvořena pevná látka a byla filtrována, promyta Et2O a usušena na vzduchu za vzniku 1,3 g (93 %) bílé pevné látky. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro Ci3Hi7C1N2O,
264,10, m/z měřeno, 265, 1 [M++H] .
G. 6-chlor-l-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-3,4- dihydro-lH-chinolin-2-on
270 mg (0,62 mmol) 6-chlor-l-piperidin-4-yl-3,4-dihydrolH-chinolin-2-onu a 165 mg (0,41 mmol) 5-methansulfonyl-loxiranylmethyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrolHpyrazolo[4,3-c]pyridinu bylo mícháno v 10 ml EtOH obsahujícím 97 μΐ (0,70 mmol) Et3N v 80 °C. Po 16 hodinách byla směs ochlazena, evaporována, nabrána do dichlormethanu a promyta vodou. Organické vrstvy byly usušeny nad Na2SO4 a • · · · · · ·· ····
127 koncentrovány. Zbytek byl purifikován sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý, 5-10% směs MeOH a CH2CI2) za zisku 205 mg (75%) bílé pevné látky. TLC (oxid křemičitý, 10%
směs MeOH a CH2C12) : Rf - 0,75. MS (elektrosprej): přesná
hmotnost vypočtená pro C31H35CIF3N5O4S, 665,21, m/z měřeno, 666,2
[M++H] , XH NMR (CDCI3, 400 MHz): 7,69 (d, J = 8,41 Hz, 2H) ,
7,62 (d, J = 8,41 Hz, 2H) , 7,16-7,08 (m, 2H) , 7,00 (d, J =
9, 00 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 14,28 Hz, 5,48 Hz, 2H), 4,18 (dd,
J = 10,56 Hz, 3,13 Hz, 1H) , 4,14-4,04 (m, 2H) , 4,03-3,96 (m,
1H) , 3,72-3,56 (m, 2H), 3,10 -2,96 (m, 2H) , 2, 95-2,86 (m, 2H),
2,85 (s, 3H), 2,75 (t, J = 6,26 Hz, 2H), 2, 69-2, 54 (m, 2H) ,
2,53- -2,47 (m, 2H), 2,44 -2, 31 (m, 3H), . 2,15-2,05 (m, 1H), 1,71-
1,62 (m, 2H).
Příklad 21
6-chlor-l-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-lH-chinazolin-2-on
A. Terc-butylester spiro [piperidin-4,2'(1Ή)-6'-chlor-3', 4'dihydro-4'-oxo-chinazolin]-1-karboxyiové kyseliny
K míchanému roztoku chlorbenzamidu a 6,62 g oxopiperidin-1-karboxylové přidáno katalytické množství ~0. 3 g p-toluensulfonové
5,67 g (33,2 mmol) 2-amino-5(33,2 mmol) terc-butylesteru 4kyseliny v 70 ml benzenu bylo ·· ····
128 kyseliny. Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin za použití Dean-Starkova jímadla. Výsledná suspenze byla koncentrována. Bylo přidáno 68 ml saturovaného NaHC03. Směs byla extrahována EtOAc a precipitované krystaly ve vodné vrstvě byly sbírány filtrací. Pevná látka byla promyta vodou a usušena za vzniku 11,22 g (96 %) požadovaného produktu. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro CnH22ClN3O3, 351,13, m/z měřeno, 352,1 [M++H] , ΧΗ NMR (CD3OD,
400 MHz): 7,50 (d, J = 2,54 Hz, 1H) , 7,13 (dd, J = 6,06 Hz, 2,54 Hz, 1H) , 6,65 (d, J = 8,61 Hz, 1H) , 3,56-3, 47 (m, 2H) , 3,36-3,25 (m, 2H), 1,79-1,66 (m, 4H), 1,32 (s, 9H).
B. Terc-butylester 4-(2-aminomethyl-4chlorfenylamino)piperidin-l-karboxylové kyseliny g (2,8 mmol) terc-butylesteru spiro [piperidin-4,2' (1Ή) 6'-chlor-3',4'-dihydro-4'-oxo-chinazolin]-1-karboxylové kyseliny a 9,9 ml (9,9 mmol) l,0M komplexu borantetrahydrofuranu bylo přidáno do 10 ml THF a zahříváno k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Reakční směs byla ochlazena a nalita do ledové vody. Výsledná suspenze byla extrahována 2 x 100 ml CH2CI2. Organické vrstvy byly usušeny a koncentrovány. Zbytek byl purifíkován sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý, 5-10% směs MeOH a CH2C12) za zisku 795 mg (79%) produktu. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro Ci7H26C1N3O2, 339,17, m/z měřeno, 362,1 [M++Na], τΗ NMR (CDC13, 400 MHz): 7,07 (dd, J = 6,06 Hz, 2,54 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,54 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 3,94-3,70 (m, 4H), 3,48-3,38 (m, 1H), 3,05 (t, J = 11,15 Hz, 2H), 2,68-2,55 (m, 1H), 2,02-1,90 (m, 4H), 1,46 (s, 9H).
• · · « • · • ··· *· ···· • · ··
129
C. Terc-butylester 4-(6-chlor-2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinazolin1-yl)piperidin-l-karboxylové kyseliny
0,51 g (3,15 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazolu bylo přidáno k roztoku 0,79 g (2,25 mmol) terc-butylesteru 4-(2aminomethyl-4-chlorfenylamino)piperidin-l-karboxylové kyseliny v 10 ml CH3CN po dobu 3 hodin za míchání v 50 °C. Reakční směs pak byla ochlazena na teplotu místnosti a míchána další 2 hodiny. Reakční směs byla rozpuštěna ve 100 ml CH2CI2, promyta 2 x 10 ml vody, 1 x 10 ml solanky. Organická vrstva byla usušena nad Na2SO4 a koncentrována. Zbytek byl purifikován sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý, 30-50% směs EtOAe a hexanu) za zisku 0,46 g (63 %) požadovaného produktu. TLC (oxid křemičitý, 50% směs EtOAe a hexanu): Rf = 0,5. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro C18H24CIN3O3,
365, 15, m/z měřeno, 388,1 [M++Na], 1H NMR (CDCI3, 400 MHz):
7,18 (dd, J = 6,26 Hz, 2,54 Hz, IH) , 7,05 (d, J = 2,15 Hz,
IH), 6,94 (d, J = 9,00 Hz, IH) , 6,29 (s, IH) , 4,32-4,18 (m,
4H) , 4,13-4,02 (m, IH), 2,88-2,71 (m, 2H) , 2, 64-2,50 (m, 2H) ,
1,82-1,73 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
D. 6-chlor-l-piperidin-4-yl-3,4-dihydro-lH-chinazolin-2-on
0,52 g (1,42 mmol) terc-butylesteru 4-(6-chlor-2-oxo-3,4dihydro-2H-chinazolin-l-yl)piperidin-l-karboxylové kyseliny bylo za míchání vloženo do směsi 1:1 TFA a CH2C12. Po 45 minutách byla směs evaporována a zlatý olej byl nabrán do Et2O. Byla vytvořena pevná látka a byla filtrována, promyta Et2O a usušena na vzduchu za vzniku 0,52 g (97 %) špinavě bílé pevné látky. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro Ci3Hi6C1N3O, 265,10, m/z měřeno, 266,1 [M++H] .
0000
0
0· 0000 0 • 0 0 00 0
0 00 0 0 0 0 0 • 0 0 ···· 000 000 0
130
E. 6-chlor-l- (1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-lH-chinazolin-2-on
183 mg (0,42 mmol) 6-chlor-l-piperidin-4-yl-3,4-dihydrolH-chinazolin-2-onu a 112 mg (0,28 mmol) 5-methansulfonyl-loxiranylmethyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrolHpyrazolo [4,3-c] pyridinu bylo vloženo za míchání do 10 ml EtOH obsahujícího 66 μΐ (0,47 mmol) Et3N v 80 °C. Po 16 hodinách byla směs ochlazena, evaporována, nabrána do CH2C12 a promyta vodou. Organické vrstvy byly usušeny nad Na2SO4 a koncentrovány. Zbytek byl purifikován sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý, 5-10% směs MeOH a CH2C12) za zisku 141 mg (76%) bílé pevné látky. TLC (oxid křemičitý, 10% směs MeOH a CH2C12) : Rf = 0,6. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro C30H34ClF3N6O4S, 666,20, m/z měřeno, 667,2 [M++H], 1H NMR (CDCls, 400 MHz): 7,70 (d, J = 7,83 Hz, 2H) , 7,63 (d, J = 8,02 Hz, 2H) , 7,12 (dd, J = 6,65 Hz, 2,35 Hz, 1H) , 7,01 (š s, 1H) , 6,92 (d, J = 9,00 Hz, 1H) , 5,44 (š s, 1H) , 4,54 (dd, J = 14,67 Hz, 6,46 Hz, 2H) , 4,23-4,08 (m, 4H) ,
4,05-3, 97 (m, 1H), 3, 92-3, 80 (m, 1H) , 3, 74-3, 57 (m, 2H), 3,142,99 (m, 2H), 2,97-2,87 (m, 2H) , 2,86 (s, 3H) , 2,78-2,57 (m, 2H), 2,48-2,32 (m, 3H), 2,10 (t, J = 11,50 Hz 1H) , 1,80-1,70 (m, 2H).
Příklad 22
Cl ·· ···«
131
1-[4-(6-chlor-2,2-dioxo-3,4-dihydro-2H-2Á6benzo[1,2,6]thiadiazin-l-yl)piperidin-1-yl]—3—[5— methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]propan-2-ol
A. Terc-butylester 4-(6-chlor-2,2-dioxo-3,4-dihydro-2H-2Á6benzo[l,2,6]thiadiazin-l-yl()piperidin-l-karboxylové kyseliny
Roztok 678 mg (2 mmol) terc-butylesteru 4-(2-aminomethyl4-chlorfenylamino)piperidin-l-karboxylové kyseliny a 596 mg (6,2 mmol) sulfamidu ve 12 ml pyridinu byl zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Reakční směs pak byla ochlazena na teplotu místnosti a nalita do 50 ml ledové vody. Roztok byl extrahován 4 x 100 ml CH2CI2. Organické extrakty byly usušeny nad Na2SO4 a koncentrovány. Zbytek byl purifikován sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý, 30-50% směs EtOAc a hexanu) za zisku 767 mg (96%) požadovaného produktu. TLC (oxid křemičitý, 50% směs EtOAc a hexanu): Rf = 0,75. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro Ci7H24C1N3O4S, 401,12, m/z měřeno, 400, 1 [Μ'Η] , XH NMR (CDC13, 400 MHz): 7,13 (dd, J = 6,46 Hz, 2,15 Hz, 1H) , 7,00 (d, J = 1,96 Hz, 1H) ,
6,92 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 5,54 (š s, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,113,81 (m, 3H), 2,62 (š s, 2H), 1, 90-1,66 (m, 4H), 1,34 (s, 9H) .
B. 6-chlor-l-piperidin-4-yl-3,4-dihydro-lHbenzo[1,2, 6]thiadiazin-2,2-dioxid
767 mg (1,91 mmol) terc-butylesteru 4-(6-chlor-2, 2-dioxo3,4-dihydro-2H-2k6-benzo[1,2,6]thiadiazin-l-yl)piperidin-lkarboxylové kyseliny bylo za míchání vloženo do směsi 1:1 TFA a ΟΗ2Ο12. Po 45 minutách byla směs evaporována a zlatý olej byl nabrán do Et2O. Byla vytvořena pevná látka a byla filtrována, promyta Et2O a usušena na vzduchu za vzniku 730 mg (91 %) ·· ···· • ··· · · · · ♦ • · · · · · · · · • · · · ···♦ ···· ··· ··· ··· ·· ··
132 špinavě bílé pevné látky. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro C12H16CIN3O2S, 301, 07, m/z měřeno, 302,0 [M++H].
C. 1- [4-(6-chlor-2,2-dioxo-3, 4-dihydro-2H~2X6benzo[1,2,6]thiadiazin-l-yl)piperidin-l-yl]-3-[5methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-propan-2-ol
440 mg (1,03 mmol) 6-chlor-l-piperidin-4-yl-3,4-dihydroΙΗ-benzo[1,2,6]thiadiazin-2,2-dioxidu a 415 mg (1,03 mmol) 5methansulfonyl-l-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethylfenyl)4,5,6,7-tetrahydrolH-pyrazolo[4,3-c]pyridinu bylo vloženo za míchání do 20 ml EtOH obsahujícího 215 μΐ (1,54 mmol) Et3N v 80 °C. Po 16 hodinách byla směs ochlazena, evaporována, nabrána do CH2CI2 a promyta vodou. Organické vrstvy byly usušeny nad Na2SO4 a koncentrovány. Zbytek byl purifikován sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý, 05% směs MeOH a CH2C12) za zisku 229 mg (32%) bílé pevné látky. TLC (oxid křemičitý, 5% směs MeOH a CH2CI2) : Rf = 0,8. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro C29H34C1F3N6O5S2, 702,17, m/z měřeno,
703,2 [M++H] , 7H NMR (CDC13, 400 MHz, směs dvou rotamerů) : 7,66 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 7,16 (dd, J =
6, 85 Hz, 1,96 Hz, IH) , 6, 98 (s, IH) , 6, 95 (d, J = 9,00 Hz,
IH) , 4,47 (s, 2H), 4,33 (s, 2H) , 4,16· -3, 99 (m, 2H), 3,98-3,90
(m, IH) , 3,89-3,78 (m, IH) , 3, 62 -3, 52 (m, 2H) , 3, 05-2, 95 (m,
IH), 2,93-2,84 (m, 2H) , 2,82 (s, 3H) , 2,81- 2,76 (m, IH), 2,33
(d, J = 6,46 Hz, 2H), 2, 25 (t , J : = 11, 24 Hz, . IH) , 2,091,90 (m,
3H) , 1,90-1,78 (m, 2H) .
•9 ···· • · ·
133
Příklad 23
4-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on
A. Terc-butylester 4-(3-hydroxypyridin-2-ylamino)piperidin-lkarboxylové kyseliny
K míchanému roztoku 4,7 g (0,042 mol) terc-butylesteru 2amino-3-hydroxypyridinu a 12,75 g (0,064 mol) 4-oxopiperidin1-karboxylové kyseliny ve směsi 150 ml a 60 ml CH2CI2 a ACOH bylo přidáno 10 g (0,070 mol) Na2SO4. Po 3,5 hodinách bylo přidáno 9,9 g (0,047) triacetoxyborohydridu sodného ve třech částech a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Reakce pak byla zastavena 150 ml NaHCO3, extrahována 500 ml CH2CI2, promyta 2 x 100 ml NaHCC>3 a spojené vodné vrstvy byly extrahovány 150 ml EtOAc. Spojené organické vrstvy byly usušeny nad Na2SO4, koncentrovány a purifikovány s použitím velmi rychlé chromatografie (oxid křemičitý, 3-10% směs MeOH a CH2CI2) za vzniku 5,9 g (48 %) béžového prášku. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro C15H23N3O3,
293,17, m/z měřeno, 294,2 [M+H]+, *H NMR (400 MHz, CDC13) : 7,52 (dd, J = 5,3 Hz, 1,3 Hz, IH) , 6,79 (dd, J = 7,6 Hz, 1,3 Hz, IH) , 6,40 (dd, J = 7,6 Hz, 5,3 Hz, IH) , 4,06-3,94 (m, 3H) ,
3,02-2,86 (m, 2H), 2,72 (š s, IH), 2,06-1,97 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,46-1,28 (m, 2H).
·· ···· ·· ···· · · • · · ·· ·· • · · · · · * · · · * « · · · ···· ··« ··· ··· • · ··
134
B. Terc-butylester 4-(3-ethoxykarbonylmethoxypyridin-2ylamino)piperidin-l-karboxylové kyseliny
Míchaný roztok 1,4 g (0,0048 mol) terc-butylesteru 4-(3hydroxypyridin-2-ylamino)piperidin-l-karboxylové kyseliny byl rozpuštěn ve 24 ml THF, byl ochlazen na 0 °C a bylo přidáno 0,13 g (0, 0052 mol) NaH. Po 30 minutách bylo přidáno 0,8 g (0,0052 mol) ethylbromacetátu a reakce byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a míchána přes noc. Bylo přidáno 20 ml saturovaného NaHCCb a reakční směs byla rozdělen mezi 200 ml EtOAc a 75 ml saturovaného NaHCO3. Organická vrstva byla promyta 50 ml vody a 50 ml NaCl, usušena nad Na2SO4 a koncentrována za vzniku 0,9 g (49 %) bílého prášku. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro Ci9H29N3O5,
379, 21, m/z měřeno, 380,2 [M+H]+. XH NMR (400 MHz, CDC13) : 7,74 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 6,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,46 (dd, J =
7,8 Hz, 5,3 Hz, 1H) , 5,05 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H) ,
4,26 (q, J = 7,3Hz, 2H) , 4,18-3,92 (m, 3H) , 2,97 (t, J = 11,6
Hz, 2H), 2,06 (d, J = 12,1 Hz, 2H) , 1,46 (s, 9H) , 1,46-1,34 (m, 2H) 1,29 (t, J = 7,3 Hz, ,3H) .
C. Terc-butylester 4-(3-oxo-2,3-dihydropyrido[3,2-b][1,4]oxazin-4-yl)piperidin-l-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku 0,9 g (0,0023 mol) terc-butylesteru 4(3-ethoxykarbonylmethoxypyridin-2-ylamino)piperidin-lkarboxylové kyseliny ve směsi 1 ml a 11 ml H2O a MeOH bylo přidáno 0,05 g (0,0023 mol) LiOH. Po 6 hodinách bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve 12 ml DMF a k míchanému roztoku bylo přidáno 1,82 g (0,0048 mol) HATU. Po 3 hodinách byla reakce rozdělena mezi 250 ml EtOAc a 100 ml saturovaného NaHCO3 a promyta 3 x 100 ml vody. Spojené vodné vrstvy byly extrahovány 100 ml EtOAc. Spojené organické vrstvy byly promyty 100 ml solanky, usušeny ·· ···· 9 · • ··· ·· ····
135 nad Na2SO4 a koncentrovány za vzniku 0,37 g (46 %) bílé pevné látky. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro C17H23N3O4, 333, 17, m/z měřeno, 356, 1 [M+Na]+, XH NMR (400 MHz,
CDC13) : 7,97 (dd, J = 4,8 Hz, 1,5 Hz, IH) , 7,25 (dd, J = 8,1
Hz, 1,5 Hz, IH) , 6,96 (dd, J =8,1 Hz, 4,8 Hz, IH), 5,03 (tt, J = 11,9 Hz, 4,0 Hz, IH) , 4,55 (s, 2H) , 4,13 (d, J = 10,9 Hz,
2H), 2,82-2,69 (m, 2H) , 2,68 (qd, J = 12,4 Hz, 4,0 Hz, 2H) ,
1,65 (d, J = 12,1 Hz, 2H) , 1,46 (s, 9H) .
D. 4-piperidin-4-yl-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on
K míchanému roztoku 0,37 g (0,0011 mol) terc-butylesteru 4-(3-oxo-2,3-dihydropyrido[3,2-b][1,4]oxazin-4-yl)piperidin-1karboxylové kyseliny ve 2,5 ml CH2Cl2bylo přidáno 2,5 ml TFA. Po 2,5 hodinách bylo rozpouštědlo odstraněno. Zbytek byl rozdělen mezi 200 ml EtOAc a 150 ml IN NaOH. Vodná vrstva byla extrahována 3 x 100 ml EtOAc a spojené organické vrstvy byly usušeny nad Na2SO4 a koncentrovány za vzniku 0,24 g (94 %) bílorůžové pevné látky. 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 7,87 (dd, J =
4,8 Hz, 1,5 Hz, IH) , 7,25 (dd, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz, IH) , 6,84 (dd, J = 7,8 Hz, 4,8 Hz, IH), 4,98-4,83 (m, IH), 4,45 (s, 2H) , 3,90 (s, IH), 3,06 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 2,65-2,53 (m, 4H) , 1,65-1,53 (m, 2H).
E. 4-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on
K míchanému roztoku 0,24 g (0,001 mol) 4-piperidin-4-yl4H-pyrido [3,2-b] [ 1,4] oxazin-3-onu ve směsi 2 ml a 2 ml EtOH a dichlorethanu bylo přidáno 0,27 g (0,0007 mol) 5methansulfonyl-l-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethylfenyl)4,5,6,7-tetrahydrolH-pyrazolo[4,3-c]pyridinu. Reakční směs • · · · • · · · ···· · • · · · · · · · ···· ··· ··· ··· ·· ··
136 byla zahřívána na 80 °C a míchána po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo pak bylo odstraněno za sníženého tlaku a surový produkt byl purifikován s použitím velmi rychlé chromatografie (30% směs acetonu a CH2C12) za vzniku 0,42 g (96 %) bílé pevné látky. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro C29H33F3N6O5S, 634,22, m/z měřeno, 635,3 [M+H]+. XH NMR (400 MHz, CDC13) : 8,00 (dd, J = 4,8 Hz, 1,5 Hz, 1H) , 7,71 a 7,67 (A a B z ΑΑ'ΒΒ' kvarteta, Jab = 8,4 Hz, 4H) , 7,22 (dd, J = 7,9 Hz, 1,5 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 7,9 Hz, 4,8 Hz, 1H) , 4,94 (tt, J = 12,1 Hz, 4,0 Hz, 1H) , 4,57 a 4,55 (A a B z AB kvarteta, Jab = 14,5
Hz, 2H), 4,57 (s, 2H) , 4,25-4,02 (m, 3H) , 3,78-3,61 (m, 2H) ,
3,16-2,90 (m, 4H), 2,90 (s, 3H), 2,89-2,76 (m, 1H), 2,56-2,43 (m, 3H) 2,23 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 1,67 (d, J = 11,3 Hz, 2H).
Příklad 24
Cl
5-chlor-l-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-1,3-dihydroindol-2-on
A. Diethylester 2-(5-chlor-2-nitrofenyl)malonové kyseliny
2,94 g (123 mmol) hydridu sodného bylo za míchání vloženo do 100 ml DMSO a zahříváno na. 100 °C. Bylo přidáno 17,5 ml (115 mmol) diethylmalonátu ve 30 ml DMSO a po 10 minutách byl získán čirý červený roztok. Bylo přidáno 50 ml 2,4dichlornitrobenzenu v DMSO. Po 1,5 hodině byla směs ochlazena
44
137 a přidána do 1000 ml vody. Produkt byl extrahován etherem. Organické vrstvy byly usušeny (MgSO4) a evaporovány na 10 g (59 %) čirého žlutého oleje. TLC (oxid křemičitý, 20% směs EtOAc a hexanu): Rf = 0,36. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro Ci3Hi4ClNO6, 315,05, m/z měřeno, 338,0 [M+Na]+.
3H NMR (400 MHz, CDC13) : 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,55-7,40 (m, 2H) , 5,30 (s, 1H) , 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 4H) , 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
B. Ethylester (5-chlor-2-nitrofenyl)octové kyseliny
10,3 g (32,6 mmol) diethylesteru 2-(5-chlor-2nitrofenyl)malonové kyseliny ve 200 ml DMSO obsahujícím 2,9 g (68,4 mmol) LiCl a 0,6 ml (33,3 mmol) vody bylo mícháno a zahříváno na 100 °C. Po 5 hodinách byla směs ochlazena na teplotu místnosti a přidána do 750 ml vody. Produkt byl extrahován dvěma porcemi EtOAc. Organické vrstvy byly spojeny, promyty vodou, usušeny (MgSO4) a evaporovány za vzniku 5,9 g
(75 %) čirého žlutého oleje. TLC (oxid křemičitý, 25% směs
EtOAc a hexanu) : Rf = 0,50, XH NMR (400 MHz, CDC13) : 8, .21 (d, J
= 8,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 2H), 7,47 (d, J =
2,3 Hz, 1H), 4, 30 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,12 (s, 2H) , 1,38 (t,
J = 7,1 Hz, 3H) .
C. Ethylester (2-amino-5-chlorfenyl)octové kyseliny
5,9 g (24,2 mmol) ethylesteru (5-chlor-2-nitrofenyl)octové kyseliny ve 125 ml benzenu obsahujícího 500 mg PtO2 bylo vloženo do Parrova hydrogenačního přístroje při tlaku 275,8 kPa (40 psi) H2. Po 18 hodinách byla směs filtrována přes celit a evapbrována za vzniku čiré hnědé kapaliny. Kapalina byla purifikována (oxid křemičitý, 25% směs EtOAc a hexanu) za vzniku 3,3 g (64 %) čiré zlaté kapaliny. TLC (oxid křemičitý, • φ ···· · « φφ φφφφ φφφ φ φ φφ φφ φ •ΦΦΦ φ · φφ φ φ φφφ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φφφ φφφ φφφ φφ φφ
138
25% směs EtOAc a hexanu): Rf = 0,30. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro C10Hi2ClNO2, 213,06, m/z měřeno, 214,1 [M+H]+, XH NMR (400 MHz, CDC13) : 7,20-7,10 (m, 2H) , 6,78 (d, J = 8,3 Hz, IH), 4,26 (q, J = 7,2, 2H) , 1,18 (t, J = 7,1 Hz,
3H) .
D. Terc-butylester 4-(5-chlor-2-oxo-2,3-dihydroindol-lyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny
3.3 g (15,4 mmol) ethylesteru (2-amino-5-chlorfenyl)octové kyseliny, 4,6 g (23 mmol) terc-butylesteru 4-oxo-piperidin-lkarboxylové kyseliny bylo mícháno v 50 ml CH2C12 a bylo přidáno
4,9 g (23,1 mmol) triacetoxyborohydridu sodného, pak následovaly 3 ml octové kyseliny. Po 5 dnech byl přidán saturovaný NaHCO3 a organické vrstvy byly odděleny. Organické vrstvy byly usušeny (MgSO4) a evaporovány za vzniku 7,5 g čirého zlatého oleje. Olej byl purifikován (oxid křemičitý,
50% směs EtOAc a hexanu) za vzniku 3,4 g (63 %) bílé pevné látky. TLC (oxid křemičitý, 25% směs EtOAc a hexanu): Rf =
0,18. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro CigH23ClN2O3, 350, 14, m/z měřeno, 373,1 [M+Na]+, 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 7,40-7,30 (m, 2H) , 7,00 (d, J= 8,4 Hz, IH) , 4,55-4,45 (m, IH) , 4,40 (m, 2H) , 3,63 (s, 2H) , 2,94 (m, 2H) , 2,45-2,30 (m, 2H) , 1,82 (m, 2H) , 1,62 (s, 9H) .
E. 5-chlor-l-piperidin-4-yl-13-dihydroindol-2-on
3.4 g (9,7 mmol) terc-butylesteru 4-(5-chlor-2-oxo-2,3dihydroindol-l-yl)piperidin-l-karboxylové kyseliny bylo za míchání vloženo do směsi 1:1 TFA a CH2C12. Po 45 minutách byla směs evaporována a zlatý olej byl nabrán do Et2O. Byla vytvořena pevná látka a byla filtrována, promyta Et2O a usušena na vzduchu za vzniku 3,4 g (97 %) bílé pevné látky. MS • « · · · · · • · · <· * • · to · · to · · · * · · to ···· ···«··· ··· ··· ·· «·
139 (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro Ci3Hi5C1N2O,
250,09, m/z měřeno, 251,1 [M+H] + . XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) ,
7,45 (s, 2H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 4,55-4,45 (m, 1H) ,
3,68 (s, 2H) , 3,50 (d, J = 12,3, 2H) , 3,14 (m, 2H) , 2,70-2,55 (m, 2H), 1,87 (d, J = 13,1 Hz, 2H).
F. 5-chlor-l-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-1,3-dihydroindol-2-on
256 mg (0,70 mmol) 5-chlor-l-piperidin-4-yl-l,3dihydroindol-2-onu a 255 mg (0,64 mmol) 5-methansulfonyl-loxiranylmethyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6, 7-tetrahydrolHpyrazolo[4,3-c]pyridinu bylo za míchání vloženo do 15 ml EtOH obsahujícího 107 μΐ (0,77 mmol) Et3N v 80 °C. Po 20 hodinách byla směs ochlazena, evaporována, nabrána do CH2CI2 a promyta vodou. Organické vrstvy byly usušeny (MgSO4) a evaporovány za vzniku čirého zlatého oleje. Olej byl purifikován (oxid křemičitý, 50% směs acetonu a CH2C12) za vzniku 225 mg (54%) bílé pevné látky. TLC (oxid křemičitý, 50% směs acetonu a CH2C12) : Rf = 0,32. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro C3oH33C1F3N504S, 651,19, m/z měřeno, 652,2 [M+H]+.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,40-7,25 (m, 2H) , 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,66 (d, J = 4,0 Hz, 2H) , 4,40-4,10 (m, 4H) , 4,05-3,70 (m, 3H) , 3,59 (s, 2H) , 3,30-3,0 (m, 4H) , 2,99 (s, 3H) , 2, 70-2, 40 (m,
5H), 2,28 (m, 2H).
• · · · · · ·· · · · ·
140
Příklad 25
1-[4-(6-chlorindol-l-yl)piperidin-l-yl]-3-[5-methansulfonyl-3(4-tri.f luormethylf enyl) -4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c] pyridin-l-yl]propan-2-ol
A. 5-chlor-2-(2,2-dimethoxyethyl)fenylamin K míchanému roztoku 10,3 g (60
4-chlor-2mmol) nitrotoluenu ve 120 ml suchého DMF bylo přidáno (138 mmol) 16,45 g dimethylacetalu N, N-dimethylformamidu. Směs byla zahřívána na 140 °C po dobu 18 hodin, pak bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl naředěn 150 ml MeOH a 15,2 ml (120 mmol) chlortrimethylsilanu. Reakční směs pak byla přes noc zahřívána na 60 °C. Methanol pak byl odstraněn za sníženého tlaku a zbytek byl nabrán do EtOH a přenesen do Parrovy láhve. Bylo přidáno 100 mg 10% platiny na uhlí a reakční směs byla vložena do tlaku vodíku 202,6 kPa (2 at) na Parrově třepači po dobu 8 hodin. Když byla reakce ukončena, katalyzátor byl odstraněn filtrací a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku. Surový anilín byl použit bez další purifikace. TLC (oxid křemičitý, 35% směs EtOAc a hexanu): Rf = 0,4. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro C10H14CINO2, 215,07, m/z měřeno, 216,1 [M+H]+.
·· ···· ·· ··
141
B. Terc-butylester 4-[5-chlor-2-(2,2dimethoxyethyl)fenylamino]piperidin-l-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku 2 g (9,27 mmol) 5-chlor-2-(2,2dimethoxyethyl)fenylaminu v 50 ml octové kyseliny bylo přidáno 3,7 g (18,5 mmol) terc-butylesteru 4-oxopiperidin-lkarboxylové kyseliny. Reakční směs byla ponechána za míchání po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti před přidáním 5,9 g (27,9 mmol) triacetoxyborohydridu sodného po částech. Reakční směs byla ponechána za míchání dalších 5 hodin před odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku. Surový produkt byl rozdělen mezi 250 ml CH2CI2 a vodu. Vodná vrstva byla dále extrahována 2 x 75 ml CH2CI2. Spojené organické vrstvy pak byly promyty 2 x 50 ml IN NaOH, solankou, usušeny nad Na2SO4 a koncentrovány. Purifikace chromatografií (oxid křemičitý, 1025% směs EtOAc a hexanu) poskytla 1,5 g (71 %) požadovaného produktu. TLC (oxid křemičitý, 35% směs EtOAc a hexanu): Rf = 0,49. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro C20H3iClN2O4, 398,20, m/z měřeno, 399,2 [M+H]+, XH NMR (CDC13,
400 MHz): 6,94 (d, J = 7,83 Hz, IH) , 6,61 (dd, J = 7,83, 2,02 Hz, IH), 6,57 (d, J = 2,02 Hz, IH), 4,87 (š s, IH), 4,40 (t, J = 5,31 Hz, IH), 3,97 (š m, 2H) , 3,36 (s, 6H) , 3,02 (m, 2H) , 2,78 (d, J = 5,05 Hz, 2H) , 2,00 (m, 2H) , 1,47 (s, 9H) , 1,37 (m, 2H) .
C. 6-chlor-l-piperidin-4-yl-lH-indol ·
K míchanému roztoku 1,03 g (2,59 mmol) terc-butylesteru 4[5-chlor-2-(2,2-dimethoxyethyl)fenylamino]piperidin-lkarboxylové kyseliny v 15 ml toluenu byl přidán 1,0 g (5,2 mmol) p-toluensulfonové kyseliny. Reakční směs byla zahřívána na 60 °C po dobu 20 minut, ponechána vychladnout na teplotu místnosti a zastavena 100 ml saturovaného vodného NaHCO3, pak extrahována 3 x 75 ml EtOAc. Spojené organické vrstvy byly ·· ··· ·
142 promyty solankou, usušeny nad Na2SO4 a koncentrovány za vzniku 590 mg (98 %) požadovaného produktu jako růžového oleje. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro Ci3H15C1N2,
234,09, m/z měřeno, 235,1 [M+H]+. XH NMR (CDC13, 400 MHz, směs
amidových rotamerů): 7,52 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 7,38 (š s,
1H) , 7,21 (d, J = 3,28 Hz, 1H) , 7,06 (dd, J = 8,34, 1,77 Hz,
1H) , 6,49 (d, J = 3,28 Hz, 1H) , 4,24 (m, 1H), 3,30 (m, 2H) ,
2,85 (dt, J = 12,38, 2,53 Hz, 2H) , 2,08 (m, 2H), 1,94 (m, 2H).
D. 1-[4-(6-chlorindol-l-yl)piperidin-l-yl]-3-[5methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl]propan-2-ol
K míchanému roztoku 86 mg (0,21 mmol) 5-methansulfonyl-1oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrolHpyrazolo [4,3-c] pyridinu ve 4 ml EtOH bylo přidáno 50 mg (0,39 mmol) 6-chlor-l-piperidin-4-yl-lH-indolu. Roztok byl přes noc zahříván na 60 °C. Rozpouštědlo pak bylo odstraněno na rotační odparce a surový produkt byl purifikován sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý, eluce na gradientu 0-5% 2N NH3/MEOH v CH2CI2) za vzniku 64 mg (48 %) bílé pevné látky. MS (elektrosprej), přesná hmotnost vypočtená pro C30H33ClF3N5O3S: 635, 19, m/z měřeno, 636,2 [M+H]+. HPLC (podmínky pro chromatografií s převráceným poměrem fází 10-90%), tR = 4,88
minut . XH NMR (CDC13, 400 MHz): 7,72 a 7,67 (A , a B z AB
kvart eta, J = 8,80 Hz, 4H), 7,52 (d, J = 8,41, 1H) , 7,34 (s,
1H) , 7,18 (d, J = 3,33 Hz, 1H) , 7,07 (dd, J = 8,41, 1,76 Hz,
1H) , 6, 50 (d, J = 3,3 3 Hz, 1H) , 4,59 a 4,54 (A a B z AB
kvart eta, J = 14,48 Hz, , 2H), 4,24 (dd, J = 13,69, 2,39 Hz,
1H) , 4,21- -4,14 (m, 2H) , 4,05 (dd, J = 13,69, 6,46 Hz, 1H) ,
3, 69 (m, 2 H) , 3,15 (š d, J = 11,54 Hz, 1H) , 3,11-2,91 (m, 3H) ,
2, 60- 2,48 (m, 3H), 2,28 (dt, J = 11,74, 2,15 Hz, 1. H) , 2 ,13-
1, 93 (m, 4 H) .
·· ····
143
Příklad 26
1-(1—{3—[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)lH-benzotriazol
CH2C12) : Rf = 0,44.
K míchanému roztoku 0,084 g (0,21 mmol) 3—[5— methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propionaldehydu v 0,5 ml CH2CI2 bylo přidáno 0,050 g (0,21 mmol) hydrochloridu l-piperidin-4yl-lH-benzotriazolu (Maybridge Chemicals), 0,1 ml Et3N a 12 μΐ (0,21 mmol) ledové AcOH v tomto pořadí a roztok byl míchán po dobu 20 minut. Bylo přidáno 0,058 g (0,27 mmol) NaBH(OAC)3 a směs byla míchána přes noc v dusíkové atmosféře. Byl přidán 1 ml saturovaného NaHCO3 a míchán po dobu 30 minut. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována 3 ml CH2C12. Spojené organické extrakty byly promyty 3 ml solanky, usušeny nad Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. MPLC surové látky poskytla požadovanou sloučeninu jako 0,098 g (80 %) bílé pevné látky. TLC (oxid křemičitý, (elektrosprej):
12% směs MeOH a přesná hmotnost
MS vypočtená pro C28H32F3N7O2S, 587,23, m/z měřeno 588,2 [M+H]+.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,66 (d, J =
8,2 Hz, 2H) , 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,41 (dt, J = 0,9, 7,6 Hz, 1H) , 7,30 (dt, J = 0,9, 7,6
Hz, 1H), 4,59 (š t, J = 11,2 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,10 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,00 (š d, J = 12,0
99 9999 9 9 9 9 9999
9 9 9 • · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99
144
Hz, 2H), 2,89 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,38-2,27 (m, 4H), 2,17-1,99 (m, 6H).
Příklad 27
Amid 1—{3—[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-lyl)piperidin-l-yl]propyl}3-(4-trifluormethylfenyl)-1,4,6,7tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-sulfonové kyseliny
A. Terc-butylester 1-(3-oxopropyl)-3-(4-trifluormethylfenyl)1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny
1,43 g (3,36 mmol) Dessova-Martinova perjodistanu bylo po částech přidáno k míchanému roztoku 1,30 g (3,05 mmol) tercbutylesteru 1-(3-hydroxypropyl)-3-(4-trifluormethylfenyl)1,4,6, 7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny v 15 ml CH2C12 v 0 °C v dusíkové atmosféře. Pak byla reakce míchána v 0 °C po dobu 15 minut a ponechána zahřát se na teplotu místnosti. Po míchání při teplotě místnosti po dobu
1,5 hodiny byla reakce naředěna 50 ml Et2O a pomalu bylo přidáno 15 ml saturovaného NaHCO3 (pozor ! vývoj plynu). Pak bylo přidáno 5,31 g (21,4 mmol) Na2S2O3-5H2O a mícháno po dobu 30 minut. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována 2 x 30 ml Et2O. Spojené extrakty byly promyty solankou, usušeny (Na2SO4) a koncentrovány. MPLC (1-10% směs MeOH a CH2C12) poskytla aldehyd s výtěžkem 1,02 g (79 %). TLC (oxid ·« ··♦· » « V * V » 1 1
1911 1 11 ·· · · · • · « · • · · · · • · · · · • 911 11 91
145
křemičitý, 10 % směs MeOH a CH2CI2) : Rf = 0,67. MS
(elektrosprej) vypočteno pro C2iH24F3N3O3, 424,2 ( [M+H] +) , m/z
měřeno, 424,2, 7Η NMR (400 MHz, CDC13) : 9,82 (s, . IH) , 7,65 (š
d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,54 (š s , 2H), 4,53 (s, 2H) , 4,21 (t, J =
6,2 Hz, 2H) , 3 , 68 (š s, 2H) , 3,04 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,70
(t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H) .
Β. Terc-butylester l-{3-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl)piperidin-l-yl]propyl}-3-(4-trifluormethylfenyl)-1,4,6,7-tetrahydroyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku 0,99 g (23,6 mmol) terc-butylesteru 1(3-oxopropyl)-3-(4-trifluormethylfenyl)-1, 4, 6, 7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny ve 20 ml CH2CI2 bylo přidáno 0,60 g (25,9 mmol) l-methyl-3-piperidin-4-yl-l,3dihydrobenzoimidazol-2-onu a 0,13 ml (23,6 mmol) ledové AcOH v tomto pořadí a mícháno po dobu 20 minut. Bylo přidáno 0,65 g (30,6 mmol) NaBH(OAC)3 a mícháno v dusíkové atmosféře po dobu 2 hodin. Bylo přidáno 20 ml saturovaného NaHCO3 a mícháno po dobu 30 minut a vrstvy byly odděleny. Organický extrakt byl promyt solankou, usušen nad Na2SO4 a koncentrován za sníženého tlaku. MPLC surového produktu poskytla požadovanou sloučeninu jako 1,27 g (85 %) bílé pevné látky. TLC (oxid křemičitý, 7% směs MeOH a CH2CI2) : Rf = 0,35. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro C34H4iF3N6O3, 638,32, m/z měřeno, 639,3 [M+H]+,
661,2 [M+Na]+, XH NMR (400 MHz, CDC13) : 7,81 (š d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,68 (š s, 2H), 7,25 (dd, J = 1,6, 7,5 Hz, IH) , 7,15-7,07 (m, 2H) , 7,02 (dd, J = 1,6, 7,9 Hz, IH) , 4,70 (š s, 2H), 4,38 (tt, J = 4,2,12,4 Hz, IH) , 4,18 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H) , 3,45 (s, 3H) , 3,07 (d, J = 11,6 Hz, 2H) , 2,84 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,53-2,42 (m, 2H) , 2,44 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 2,212,03 (m, 4H), 1,84 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,52 (s, 9H).
·· ·· φ φ · • · · φ φ • · φ φ · φ • · φφφφ ··· φφφ ·Φ φφ
146
C. 1-methyl-3-(1—{3—[3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo (4,3-c]pyridín-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-1,3dihydrobenzoimidazol-2-on
1,19 g (1,86 mmol) terc-butylesteru 1—{3—[4-(3-methyl-2oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl)piperidin-l-yl]propyl}-3-(4trifluormethylfenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin5-karboxylové kyseliny bylo rozpuštěno v 5 ml trifluoroctové kyseliny a 5 ml CH2CI2 a ponecháno za míchání při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Reakční směs byla koncentrována, naředěna CH2CI2 a promyta saturovaným NaHC03. Organická vrstva byla usušena nad Na2SO4 a koncentrována za vzniku 0, 955 g (96 %) 1-methy1-3-(1-{3-[3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-1,3dihydrobenzoimidazol-2-onu jako bílé pěny. TLC (oxid křemičitý, 10% směs MeOH a CH2C12) : Rf = 0,19. MS (elektrosprej) vypočteno pro C29H33F3N6O, 539, 3 ([M+H]+), m/z měřeno, 539,3.
•1 1111
D. (N-t-butoxykarbonyl) amid l-{3-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3dihydrobenzoimidazol-l-yl)piperidin-l-yl]propyl}-3-(4trifluormethylfenyl)-1, 4,6, 7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin5-sulfonové kyseliny
K roztoku 0,018 ml (0,209 mmol) chlorsulfonylisokyanátu v 0,150 ml CH2CI2 bylo přidáno 0,020 ml (0,209 mmol) 2-methyl2-propanolu a roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 15 minut. Tento roztok pak byl přidáván po kapkách k roztoku 75 mg (0,139 mmol) 1-methyl-3-(l-{3-[3-(4-trifluormethylfenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-onu a 0,039 ml (0,279 mmol) triethylaminu v 0,4 ml CH2C12. Dalších 0,15 ml CH2CI2 bylo použito na transfer veškeré látky do reakční směsi. Reakční směs byla ponechána za míchání přes noc. Sloupcová ·· ···« ·· ·»·· • · · ·· ·· · · · • · ·· · · · « · • · · · · · · · · • 4 · · ··«· ···· ··· ··· ··· ·* ··
147 chromatografie (oxid křemičitý, 2-10% směs MeOH a CH2C12) poskytla 93 mg (93 %) sloučeniny uvedené v názvu. TLC (oxid křemičitý, 5% směs MeOH a CH2C12) : Rf = 0,24. MS (elektrosprej): vypočteno pro C34H42F3N7O5S, 718,3 ([M+H]+), m/z měřeno, 718,3.
E. Amid 1—{3—[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-lyl) piperidin-l-yl]propyl}-3-(4-trifluormethylfenyl)-1,4,6,7tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-sulfonové kyseliny mg (0,105 mmol) (N-t-butoxykarbonyl)amidu 1—{3—[4—(3— methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl)piperidin-l-yl]propyl}3-(4-trifluormethylfenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo [4 , 3-c] pyridin-5-sulfonové kyseliny bylo rozpuštěno v 0,75 ml trifluoroctové kyseliny a 0,75 ml CH2C12. Reakční směs byla ponechána za míchání po dobu 2 hodin, koncentrována, naředěna 25 ml CH2C12 a promyta saturovaným NaHCO3. Organická vrstva byla usušena nad Na2SO4, koncentrována a purifikována chromatografií na silikagelu (5-10% směs MeOH a CH2C12) za vzniku 15 mg 23 %) amidu 1—{3—[4-(3-methyl-2-oxo-2,3dihydrobenzoimidazol-l-yl)piperidin-l-yl]propyl}-3-(4trifluormethylfenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-
5-sulfonové kyseliny. MS (elektrosprej) vypočteno pro
C29H34F3N7O3S, 618,2 ([M+H]+), m/z měřeno, 618,2, XH NMR (400
MHz, CDC13) : 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz,
2H) , 7,22 (š s, 1H), 7,04-7,11 (m, 2H) , 6,95-7, 00 (m, 1H) ,
5,02 (š s, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,08-4,36 (m, 3H), 3,68 (š t, J = 5,9 Hz, 2H) , 3,38 (s, 3H), 2,95-3,01 (m, 2H), 2,41-2,70 (m,
4H), 2,11-2,34 (m, 4H) , 1,52-1, 94 (m, 6H) .
·· ···♦
5-chlor-3-(l-{2-hydroxy-3-[4-pyridin-4-yl-3-(4-trifluormethylfenyl)pyrazol-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-1-methyl-l,3dihydrobenzoimidazol-2-on
A. 4-[l-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-lH-pyrazol-4yl]-pyridin
K roztoku 0,5 g (1,73 mmol) 4-[3-(4-trifluormethylfenyl)lH-pyrazol-4-yl]pyridinu a 1,35 ml (17,3 mmol) epichlorhydrinu ve 2 ml DMF bylo přidáno 0, 676 g (2,07 mmol) uhličitanu česného. Reakční směs byla ponechána za míchání po dobu 24 hodin, naředěna EtOAc a promyta postupně saturovaným NaHCO3, vodou a solankou. Organická vrstva byla usušena nad Na2SO4, koncentrována a částečně purifikována průchodem přes sloupec silikagelu (5% směs acetonu a CH2C12) za vzniku 0,198 g (33 %) 4- [l-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-lH-pyrazol-4yl]pyridinu jako nestálého oleje. TLC (oxid křemičitý, 20% směs acetonu a CH2C12) : Rf = 0,39.
hmotnost vypočtená pro C18H14F3N3O,
346, 1.
MS (elektrosprej): přesná 346, 1 [M+H]+, m/z měřeno,
B. 5-chlor-3-(1-{2-hydroxy-3-[4-pyridin-4-yl-3-(4-trifluormethylfenyl)pyrazol-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-1-methyl-l,3dihydrobenzoimidazol-2-on «4 4444 • · · 4 ·· 4··· · ·
4*·
4 4
4 4 4 • 4 ··
149
K roztoku 68 mg (0,197 mmol) 4-[l-oxiranylmethyl-3-(4trifluormethylfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridinu a 0,055 g (0,207 mmol) 5-chlor-l-methyl-3-piperidin-4-yl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-onu v 1 ml EtOH bylo přidáno 0,027 ml (0,197 mmol) triethylaminu. Reakční směs byla přes noc zahřívána v 80 °C, koncentrována a purifikována sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý, 2-10% směs MeOH a CH2C12) za vzniku 0, 026 g (22 %) sloučeniny uvedené v názvu. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro C3iH30ClF3N6O2, 611,2 [M+H]+, m/z měřeno, 611,2, 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 8,59 (š s, 2H) , 8,20 (s, 1Η) , 7,67 (d,
J = 8,2 Hz, 2H) , 7,61 (d, J = 5,9 Hz, 2H) , 7,55 (d, J = 8,2
Hz, 2H), 7,35 (š s, 1H), 7,09 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,55-4,60 (m, 2H), 4,39 (d, J = 14,2, 4,1
Hz, 1H), 4,31 (d, J = 14,2, 6,1 Hz, 1Η) , 3, 80-3, 90 (m, 2H) , 3,37 (s, 3H), 3,18-3,33 (m, 2H), 3,02-3,17 (m, 2H) , 2,77-2,95 (m, 2H), 1,99 (t, J = 12,4 Hz, 2H) .
Příklad 29
4-(1-{2-hydroxy-3-[4-pyrazin-2-yl-3-(4-trifluormethylfenyl)pyrazol-1-yl]propyl}piperidin-4-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
A. Terc-butylester 4-(2-hydroxyfenylamino)piperidin-1karboxylové kyseliny
15,0 g (137 mmol) 2-aminofenolu a 27,4 g (138 mmol) tercbutylesteru 4-oxopiperidin-l-karboxylové kyseliny bylo vloženo za míchání do 200 ml CH2C12 při teplotě místnosti. Po částech ·· ···· • · • ··· ·♦ ··<· • ··· ···· · • · · · · * · · ···· ··· ··» ··♦ ·· ··
150 bylo přidáváno 40,8 g (193 mmol) triacetoxyborohydridu sodného po dobu 10 minut, pak následovalo 7,8 ml (136 mmol) octové kyseliny. Po 18 hodinách byl přidán saturovaný NaHCO3, organické vrstvy byly odděleny, usušeny (MgSO4) a evaporovány za vzniku 36,4 g (91 %) béžové pevné látky. TLC (oxid křemičitý, 50% směs EtOAc a hexanu): Rf = 0,56. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro Οι6Η24Ν2θ3,
292,18, m/z měřeno, 315,1 [M+Na]+, 'H NMR (400 MHz, CDC13) :
9,20 (s, 1H), 6, 80-6, 50 (m, 3H) , 6,40 (t, J = 6,1 Hz, 1H) ,
4,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,45-3,35 (m, 1H), 3, 00-2,75 (š s, 2H) , 1,88 (d, J = 10,5 Hz, 2H) , 1,40 (s, 9H) ,' 1,30-1,20 (m, 2H) .
B. Terc-butylester 4-(2-ethoxykarbonylmethoxyfenylamino)piperidin-l-karboxylové kyseliny
Směs 1,56 g (65 mmol) NaH ve 100 ml THF byla míchána a ochlazena na 5 °C. 17,5 g (60 mmol) terc-butylesteru 4—(2— hydroxyfenylamino)piperidin-l-karboxylové kyseliny ve 100 ml THF bylo po kapkách přidáváno po dobu 30 minut. Po 2 hodinách bylo přidáno 7,3 ml (66 mmol) ethylbromacetátu. Po míchání při teplotě místnosti po dobu 24 hodin bylo přidáno 100 ml saturovaného NH4C1 a organické vrstvy byly evaporovány. Vodná vrstva byla extrahována 2 x 150 ml EtOAc. Organické vrstvy byly spojeny, usušeny (MgSO4) a evaporovány za vzniku 24 g tmavě červené kapaliny. Kapalina byla purifikována (oxid křemičitý, 5% směs acetonu a CH2C12) za vzniku- 21,4 g (94 %) čiré oranžové kapaliny. TLC (oxid křemičitý, 5% směs acetonu a CH2C12) : Rf = 0,48. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro Ο20Η30Ν2Ο5, 378,22, m/z měřeno, 379,2 [M+H]+, 1HNMR (400 MHz, DMSO): 7,02 (m, 1H) , 6, 90-6, 70 (m, 3H) , 4,74 (s, 2H), 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 4,13 (š s, 2H) , 3,60-3,50
151 (m, IH), 3,08 (m, 2H) , 2,16 (m, 2H) , 1, 60-1, 50 (m, 2H) , 1,58 (s, 9H) , 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H) .
C. Terc-butylester 4-(2-karboxymethoxyfenylamino)piperidin-1karboxylové kyseliny
21,4 g (56,5 mmol) terc-butylesteru 4-(2ethoxykarbonylmethoxy-fenylamino)piperidin-l-karboxylové kyseliny bylo za míchání vloženo do 150 ml MeOH. Byl přidán roztok 4,5 g (112,5 mmol) NaOH ve 150 ml vody. Po 3 hodinách byla směs acidifikována na pH 4 s 6N HCl. MeOH byl odstraněn za sníženého tlaku a vodná vrstva byla extrahována 2 x 150 ml EtOAc. Organické vrstvy byly spojeny, usušeny (MgSO4) a evaporovány za vzniku 20 g (100%) hnědé pevné látky. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro CigH26N2O5,
350,18, m/z měřeno, 351,2 [M+H] + .
D. Terc-butylester 4-(3-oxo-2,3-dihydrobenzo[1,4]oxazin-4yl)piperidin-l-karboxylové kyseliny g (63 mmol) terc-butylesteru 4—(2— karboxymethoxyfenylamino)piperidin-l-karboxylové kyseliny bylo za míchání vloženo do 200 ml CH2C12. V jedné části bylo přidáno 13 g (68 mmol) EDC. Po 30 minutách byla přidána IN HCl. Organické vrstvy byly odděleny, usušeny (MgSO4) a evaporovány g (81 %) čirého hnědého oleje. TLC (oxid směs acetonu a za vzniku 17 křemičitý, 5% (elektrosprej):
CH2C12) : Rf = 0,45. MS vypočtená pro Ci8H24N2O4, 332,17, m/z měřeno, 259, 1 [M-BOC+H] + . XH NMR (400 MHz, CDC13) : 7,30-7,20 (m, IH), 7,15-7,10 (m, 3H), 4,61 (s, 2H), 4,60-4,45 (m, IH), 4,45-4,30 (š s, 2H), 2,88 (t, J = 12,5 Hz, 2H), 2,65 (dd, J = 12,6, 4,5 Hz, 2H) , 1,87 (d, J = 12,4 Hz, 2H) , 1,60 (s, 9H) .
přesná hmotnost
152
E. 4-piperidin-4-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on g (51 mmol) terc-butylesteru 4-(3-oxo-2,3dihydrobenzo[1,4]oxazin-4-yl)piperidín-l-karboxylové kyseliny a 40 ml směsi 1:1 TFA a CH2C12 bylo mícháno a mícháno. Po 45 minutách byla směs evaporována za vzniku čirého hnědého oleje. Olej byl dále míchán a bylo přidáno 300 ml Et2O. Byla vytvořena pevná látka a byla filtrována, promyta Et2O a usušena na vzduchu za vzniku 16 g (90 %) světle béžové pevné látky. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro Ci3Hi6N2O2,
232, 12, m/z mě iřeno, , 233,1 [M+H]+, ΧΗ NMR (40 0 MHz , CD3OD) : 7,44
(dd, J = 6,5, 1,4 Hz, IH), 7,20-7,7,10 (m, 3H) , 4,58 (s, 2H) ,
4,55 -4, 45 (m, IH) , 4,65-4,55 (m, 2H) , 3 ,27 (dt, J = 13,0, 2,3
Hz, 2H) , 3,05 (dd, J = 12,3, 4,1 Hz, 2 !H) , 2,15 (d, J = 13,8
Hz, 2H) e
F. 2-[l-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-lH-pyrazol-4yl]pyrazin
K roztoku 200 mg (0,69 mmol) 2-[3-(4-trifluormethylfenyl)lH-pyrazol-4-yl]pyrazinu a 0,540 ml (6,9 mmol) epichlorhydrinu ve 2 ml DMF bylo přidáno 450 mg (1,38 mmol) uhličitanu česného. Reakční směs byla ponechána za míchání po dobu 24 hodin, naředěna EtOAe a promyta saturovaným NaHCO3, vodou a solankou. Organická vrstva byla usušena nad Na2SO4, koncentrována a purifikována sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý, 5% směs acetonu a CH2C12) za vzniku 141 mg (59 %) 2[l-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-lH-pyrazol-4yl]pyrazinu. TLC (oxid křemičitý, 20% směs acetonu a CH2C12) : Rf - 0,38. MS (elektrosprej) m/z 347,1 (347,1, vypočteno pro
C17H13F3N4O, M++H) . 3H NMR (400 MHz, CDCI3) : 8,51 (dd, J = 2,8,
1,8 Hz, IH), 8,45 (d, J = 1,5 Hz, IH), 8,38 (d, J = 12,8 Hz, IH), 8,01 (s, IH), 7,66 (d, J = 8,6 Hz, IH), 7,62 (d, J = 8,6 Hz, IH), 4,57 (dd, J = 14,7, 3,1 Hz, IH), 4,21 (dd, J = 14,7,
153
6,1 Hz, IH) , 3,44 (m, IH) , 2,91 (t, J = 4,5 Hz, IH) , 2,62 (dd, J = 4,0, 2,5 Hz, IH).
G. 4-(l-{2-hydroxy-3-[4-pyrazin-2-yl-3-(4-trifluormethylfenyl·)pyrazol-l-yl]propyl[piperidin-4-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin3-on
K roztoku 76 mg (0,220 mmol) 2-[l-oxiranylmethyl-3-(4trifluormethylfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyrazinu a 61 mg (0,231 mmol) 4-piperidin-4-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onu v 1,1 ml EtOH bylo přidáno 0,031 ml (0,220 mmol) triethylaminu. Reakční směs byla zahřívána na 80 °C přes noc, koncentrována a purifikována sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý, 5-10% směs MeOH a CH2CI2) za vzniku 27 mg (21 %) 4-(l-{2-hydroxy-3-[4-pyrazin-2yl-3-(4-trifluormethylfenyl)pyrazol-l-yl]propyl}piperidin-4yl)-4H-benzo[1, 4]oxazin-3-onu. TLC (oxid křemičitý, 5% směs MeOH a CH2C12) : Rf = 0,09. MS (elektrosprej): m/z 579,2 (579,2, vypočteno pro C30H29F3N6O3, M++H) , XH NMR (400 MHz, CDC13) : 8,53 (s, IH), 8,48 (s, IH) , 8,40 (s, IH) , 8,11 (s, IH) , 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,16 (d, J = 5,4 Hz,
IH), 7,00- 7,03 (m, 3H), 4,49 (s, 2H), 4,39 (d, J = 10,8 Hz,
1H), 3,13 (d, J = 11, 9 Hz, IH) , 2,96 (d, J = 11, 9 Hz, IH) ,
2,59-2,80 (m, 2H) , 2,40 -2,55 (m, 3H) , 2,17 (t, J = 11, 9 Hz,
IH), 1,77 (d, J = 11,9 Hz, 2H).
Příklad 30
·· ··
154 (S)-1-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-3-methyl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
A. Terc-butylester 4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-lyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny
7,24 g (34,1 mmol) l-piperidin-4-yl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-onu a 9,12 g (41,0 mmol) di-terc-butyldikarbonátu bylo mícháno v 80 ml DMF a směs byla zahřívána na 40 °C v dusíkové atmosféře po dobu 17 hodin. Směs byla ponechána vychladnout, naředěna 800 ml EtOAc a promyta saturovaného 150 ml NaHCO3, 3 x 150 ml H2O a 150 ml solanky. Spojené vodné promyté roztoky byly extrahovány 2 x 150 ml EtOAc. Spojené extrakty byly usušeny nad Na2SO4 a koncentrovány za vzniku 12,36 g (94 %) terc-butylesteru 4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1- yl)piperidin-l-karboxylové kyseliny. TLC (oxid křemičitý, 50% směs EtOAc a hexanu): Rf = 0,3. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro C17H23N3O3,
340, 16, m/z měřeno, 340, 1 [M + Na]+. 7Η NMR (CDC13, 400 MHz):
10,59 (s, 1H), 7,15-7,11 (m, 2H), 7,08-7,02 (m, 2H) , 4,49 (tt, J = 8,4, 4,0 Hz, 1H), 4,32 (š s, 2H) , 2,89 (š t, J = 11,6,
2H), 2,34 (dq, J = 12,6, 4,4 Hz, 2H), 1,83 (š d, J = 10,5 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H).
B. l-methyl-3-piperidin-4-yl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
5,07 g (25,4 mmol) roztoku KHMDS ve 40 ml plus 10 ml po propláchnutí THF bylo přidáno prostřednictvím kanyly k roztoku 6,64 g (20,2 mmol) terc-butylesteru 4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-lyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny ve 20 ml THF. Směs byla míchána po dobu 25 minut, pak bylo přidáno 5,2 ml (84 mmol) methyljodidu. Výsledná směs byla míchána po dobu 45 •••0
•· 0000 • 0 0 *000 • 0 0 • 0 0000 0«· • 0 • 0 00 0 0 • 0 • 0 •00 000 ·· «000 • 0 0 Λ · · 0 • · · 0 • 0 0 0 0· 00
155
minut, pak naředěna 700 ml EtOAc. EtOAc byl promyt 3 x 200 ml
H2O, 150 ml saturovaného NaHCO3 a 150 ml solanky. Spoj ené
roztoky po promytí byly extrahovány 2 x 150 ml EtOAc. Spojené
extrakty byly usušeny nad Na2SO4 a koncentrovány. Surová
reakční směs byla purifikována sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý, 15-60% směs EtOAc a hexanu) za vzniku 5,21 g (78 %) methylované adiční sloučeniny. Purifikovaná látka byla rozpuštěna ve směsi 40 ml CH2C12 a 35 ml TFA. Směs byla míchána po dobu 4 hodin, pak byla koncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn ve 300 ml CH2C12 a promyt 100 ml saturovaného NaHCO3. Vodná vrstva byla extrahována 4 x 150 ml 5% směsi MeOH a CH2C12. Spojené extrakty byly usušeny nad Na2SO4 a koncentrovány za zisku 3,85 g sloučeniny uvedené v názvu (obsahující anorganické soli), která byla vhodná pro další použití. TLC (oxid křemičitý, 5% směs MeOH a CH2C12) : Rf = 0,1. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro C13H18N3O, 232,14,
m/z měřen 0 232,1 [M + H]+, 1h nm: R (CD 'Cl3, 400 Hz): 7,27-7,29
(m, 1H) , 7,05-7,12 (m, 2H) , 6, 99 (dd, J = 6,1, 2,1 Hz, 1H) ,
4,45 (tt, J = 12,5, 4,2 Hz, 1H) , 3,42 (s, 3H), 3,27 (dd, J =
10,2, 2,1 Hz, 2H), 2,81 (dt, J = 2,4, 12,4 Hz, 2H), 2,35 (dq,
J = 12,5, 4,2 Hz, 2H), 2,26 (š s, 1H) , 1,83 (dd, J = 12,1, 2,1
Hz, 2H).
C. (R)-terc-butyldimethyloxiranylmethyoxysilan
12,9 g (85,5 mmol) terc-butylchlordimethylsilanu následovaného 19 ml (136 mmol) Et3N bylo přidáno k roztoku 5,0 g (67 mmol) (S) - ( + )-glycidolu ve 200 ml CH2C12 o teplotě 0 °C. Roztok byl ponechán zahřát se na 23 °C s mícháním po dobu 17 hodin. Výsledný růžový roztok byl naředěn 800 ml Et2O a míchán dalších 30 minut. Et2O vrstva byla promyta 200 ml saturovaného vodného NaHCO3, 2 x 100 ml H20, 100 ml solanky, usušena nad Na2SO4 a koncentrována. Purifikace sloupcovou chromatografií ·· ··
156 (oxid křemičitý, 5-10% směs Et2O a hexanu) poskytla 10,01 g (79 %) (R)'-terc-butyldimethyloxiranylmethoxysilanu. TLC (oxid
křemičitý, 10% směs Et2O a hexanu): Rf = 0,5 , XH NMR (CDC13, 400
MHz): 3,85 (dd, J = ; 11,9, 3,2 Hz, IH), 3,66 (dd, J = 11,9, 4,8
Hz, IH) , 3,09 (m, IH), 2,77 (dd, J = 5,0, 4,2 Hz, IH) , 2,64
(dd, J = 5,2, 2,7 Hz, IH) , 0,90 (s, 9H), 0,08 (s, 3H) , 0,07
(s, 3H).
D. (R)-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propan-1,2-diol
1,88 g (5,77 mmol) Cs2C03 bylo přidáno k roztoku 2,72 g (14,4 mmol) (R)-terc-butyldimethyloxiranylmethoxysilanu a 1,70 g (4,81 mmol) 5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)4,5, 6, 7-tetrahydrolH-pyrazolo[4,3-c]pyridinu v 13 ml DMF. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 5 dnů, pak rozdělena mezi 400 ml EtOAc a 100 ml saturovaného NaHCO3. EtOAc vrstva byla promyta 3 x 75 ml H2O a 100 ml solanky, usušena nad Na2SO4 a koncentrována. Zbytek byl rozpuštěn ve 125 ml MeOH a podroben působení 800 mg CSA. Směs byla míchána po dobu 20 hodin, pak koncentrována. Zbytek byl opět rozpuštěn ve 200 ml EtOAc, promyt 100 ml saturovaného NaHCO3, usušen nad Na2SO4 a koncentrován. Purifikace sloupcovou chromatografíí (oxid křemičitý, 20-60% směs acetonu a CH2C12) poskytla 0,78 g (40 %)odpovídajícího diolu. TLC (25% směs acetonu a CH2C12) : Rf
= 0,2. MS (elektrosprej) : : přesná hmotnost vypočtená pro
C17H2iF3N3O4S, 420,11, m/z měřeno, 420,1 [M + H]+. XH NMR
(CD3OD/CDC13z 400 MHz): 7,74 a 7,67 (A a B z AA 'BB', Jab = 8,3
Hz, 4H), 4,52 (s, 2H), 4,23 (dd, J = = 13,0, 3,0 Hz, IH), 4 ,04-
4,11 (m, 2H) , 3,64 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,52 3 3,57 (A a B
z ABX, Jab = 11,4, Jax = 4,8 , Jbx = 4 , 9 Hz, 2H) , 2,98 (m, 2H) ,
2,91 (s, 3H).
9999 *» 9 • 999 • 9 9 • •99 999 ·· 9999 • · 9 . · · 9 •99 « • · 9 9 ·· 99
157
E. (R)-5-methansulfonyl-l-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethylfenyl·) -4,5,6,7-tetrahydrolH-pyrazolo[4,3-c]pyridin.
271 mg (1,1 mmol) PpTs a 317 mg (0, 756 mmol) (R)-3-[5methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c] pyridin-l-yl] propan-1, 2-diolu bylo mícháno ve 30 ml trimethylorthoacetátu. Směs byla míchána po dobu 18 hodin, pak byla naředěna 125 ml EtOAc, promyta 2 x 50 ml saturovaného NaHCO3, 50 ml solanky, usušena nad Na2SO4 a koncentrována. Purifikace chromatografií (oxid křemičitý, 100% EtOAc) poskytla 313 mg (0,678 mmol) odpovídajícího orthoacetátu. Purifikovaný orthoacetát byl rozpuštěn ve 2,25 ml CH2C12, ochlazen na 0 °C a podroben působení 25 μΐ MeOH a 110 μΐ (1,48 mmol) AcBr. Směs byla ponechána zahřát se po dobu 3 hodin, pak byla rozdělena mezi 50 ml EtOAc a 20 ml saturovaného NaHCO3. EtOAc vrstva byla promyta 2 x 20 ml saturovaného NaHCO3. Spojené roztoky po promytí byly extrahovány 3 x 20 ml EtOAc. Spojené extrakty byly usušeny nad Na2SO4 a koncentrovány. Zbytek byl rozpuštěn ve 40 ml EtOH a podroben působení 1,0 ml KOEt (40% (hmotnostní) roztok v EtOH) . Po 1 hodině byla směs koncentrována na přibližně 20 ml a zpracována jak uvedeno výše. Purifikace sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý, 100% EtOAc) poskytla 189 mg (62 %) epoxidu. TLC (100% EtOAc): Rf = 0,35. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro Ci7Hi9F3N3O3S, 402,10, m/z měřeno,
402, 1 [M + H] + . 1H NMR (CDC13, 41 00 MHz): 7,72 a 7, 67 (A a B
z AA ,'BB', Jab = = 8,3 Hz, 4H), 4,57 a 4,53 (A a B AB, Jab = 12 ,9
Hz, 2H), 4,52 (dd, J = 15,2, 2,7 Hz, ÍH), 4,12 (dd, J = = 15, 2,
5,4 Hz, ÍH) , 3, 67 (m, 2H), 3,36 (m, ÍH) , 2,92 (m, 2H) , 2, 88
(s, 3H) , 2,85 (dd, J = 4,4, 4,3 Hz, ÍH) , 2,49 (dd, J = 4, 6,
2,6 Hz, ÍH) .
·· toto·· « · · • ··· .· : · ···· ··· ·· to··· to ··· 1 · · i ·· toto
158
F. (S)-1-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-3-methyll,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
Roztok 134 mg (0,334 mmol) (R)-5-methansulfonyl-1oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6, 7-tetrahydrolH-pyrazolo[4,3-c]pyridinu a 110 mg (0,476 mmol) l-methyl-3piperidin-4-yl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-onu v 0,8 ml EtOH a 0,8 ml dichlorethanu byl zahříván na 80 °C po dobu 18 hodin. Směs pak byla koncentrována a zbytek byl purifikován sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý, 0-50% směs acetonu a CH2CI2) za vzniku sloučeniny uvedené v názvu 134 mg, 86%) .
TLC (20% směs acetonu a CH2CI2) , Rf = 0,3. MS (elektrosprej):
vypočteno pro C3oH36F3N604S, [M + H]+ 633,24, m/z měřeno, 633,3,
ΧΗ NMR (CDCI3, 400 MHz): 7,72 a 7,66 (A a B z AA 'BB' , Jab = 8,3
Hz, 4H), 7,15 (dd, J = 7,0, 1,7 Hz, 1H) , 7,08 (m, 2H) , 6,98
(dd, J = 6,6, 1,8 Hz, 1H), 4,60 a 4,55 (A a B z AB, Jab= 14,5
Hz, 2H) , 4,34 (m, 1H) , 4,23 (dd, J = 13,8, 2,8 Hz, 1H), 4,15
(m, 1H) , 4,23 (dd, J = 13,8, 6,6 Hz, 1H) , 3,71 (m, 2H) , 3,40
(s, 3H), 3,08 (m, 2H) , 2,96 (m, 2H) , 2,89 (s, 3H), 2,56-2,36
(m, 4H), 2,23 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 1,81 (m, 2H)
Příklad 31
159 (S)-5-dimethylamino-3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridinl-yl] propyl }piperidin-4-yl ) -1-methyl-l,3dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-on
A. Terc-butylester 4-(6-chlor-3-nitropyridin-2ylamino)piperidin-l-karboxylové kyseliny
Míchaný roztok 20 g (0,10 mol) 2,6-dichlor-3-nitropyridinu ve 245 ml DMF byl ochlazen na 0 °C. Po 5 minutách bylo přidáno 9,87 g (0,05 mol) terc-butylesteru 4-aminopiperidin-lkarboxylové kyseliny a 6,8 g (0,05 mol) K2CO3, což mělo za následek suspenzi. Směs byla ponechána za míchání po dobu 5 hodin v 0 °C. Směs pak byla rozdělena mezi 300 ml vody a 400 ml EtOAc. Vodná vrstva pak byla extrahována 5 x 400 ml EtOAc. Organická vrstva byla usušena nad bezvodým Na2SO4 a koncentrována za vzniku hnědého oleje. Produkt byl purifikován s použitím chromatografie na silikagelu (oxid křemičitý, 100% CH2C12, pak 10% směs EtOAc a hexanu) za vzniku 8,99 g (51 %) požadovaného produktu jako jasně žluté pevné látky. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro Ci5H2iC1N4O4,
356,13, m/z měřeno, 379, 1 [M+Na]+, XH NMR (400 MHz, CDC13) :
8,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 8,27 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,38-4,26 (m, 1H), 4,14-3,96 (m, 2H), 3,01 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 2,05 (dd, J = 12,4 Hz, 3,03 Hz, 2H) , 1,581,44 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
B. Terc-butylester 4-(6-dimethylamino-3-nitropyridin-2ylamino)piperidin-l-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku 6 g (0,016 mol) terc-butylesteru 4—(6— chlor-3-nitropyridin-2-ylamino)piperidin-l-karboxylové kyseliny ve směsi 84 ml a 15 ml MeOH a CH2C12 bylo přidáno 2,2 • · · · • · · • · · • · · · ύ · · ·
160 g (0,05 mol) dimethylaminu v 25 ml THF. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a pak byla koncentrována. Surový produkt pak byl rozpuštěn ve 400 ml CH2C12 a promyt 2 x 200 ml saturovaného NaHCO3. Promyté roztoky byly spojeny a extrahovány 100 ml EtOAc. Spojené organické vrstvy byly usušeny nad Na2SO4 a koncentrovány za vzniku 6,1 g (99 %) požadovaného produktu jako jasně žluté pevné látky. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro C17H27N5O4,
365,21, m/z měřeno, 388,19 [M+Na]+, *H NMR (400 MHz, CDC13) :
8,74 (d, J = 7,07 Hz, IH) , 8,18 (d, J = 9,4 Hz, IH) , 5,97 (d,
J = 7,3 Hz, IH), 4,28-4,16 (m, IH), 4,07-3,93 (m, 2H) , 3,17
(s, 6H) , 3,01 (t, J = 11,9 Hz, 2H) , 2,05 (dd, J = 12,4 Hz a
3,03 Hz, 2H), 1,60 -1,50 (m, 2H) , 1,47 (s, 9H).
C. Terc-butylester 4-(5-dimethylamino-l-methyl-2-oxo-l,2dihydroimidazó[4,5-b]pyridin-3-yl)piperidin-l-karboxylové kyseliny
Míchaný roztok 5,3 g (0,014 mol) terc-butylesteru 4-(6dimethylamino-3-nitropyridin-2-ylamino)piperidin-l-karboxylové kyseliny ve směsi 73 ml a 15 ml methanolu a EtOAc byl odplyněn. Bylo přidáno 1,17 g (0,5 mmol) 10% Pd/C jako suspenze v 5 ml EtOH, pak následovalo 4,5 g (0,073 mol) formiátu amonného. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Reakční směs pak byla filtrována přes celit a filtrát byl koncentrován za vzniku nachového oleje. Zbytek pak byl rozpuštěn v 73 ml THF a bylo přidáno 11,7 g (0,073 mol) CDI a reakce byla zahřívána na 98 °C a míchána po dobu 16 hodin. Směs pak byla ochlazena a koncentrována. Surový produkt pak byl rozdělen mezi 800 ml EtOAc a 100 ml NaHCO3 a organická vrstva byla promyta 5 x 100 ml vody a 100 ml NaCl. Spojené vodné vrstvy byly extrahovány 150 ml EtOAc. Výsledné organické vrstvy byly spojeny a usušeny nad Na2SO4 a koncentrovány.
161
Zbytek 2,4 g byl rozpuštěn v 73 ml THF. K tomuto míchanému roztoku bylo přidáno 3,46 g (0,017 mol) KHMDS a 10,3 g (0,072 mol) methyljodidu a směs byla ponechána za míchání po dobu 20 minut. Rozpouštědlo pak bylo koncentrováno a surový produkt byl rozdělen mezi 600 ml EtOAc a 200 ml NaHCO3. Organická vrstva byla promyta 150 ml NaHCO3, usušena nad Na2SO4 a koncentrována. Purifikace s použitím velmi rychlé chromatografie (oxid křemičitý, 80% směs EtOAc a hexanu) poskytla 2,4 g (67% výtěžek, 3 kroky, založeno na použití 2/3 látky v methylovaném stavu) požadovaného produktu jako bílé pevné látky. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro C19H29N5O3, 375,23, m/z měřeno, 276, 17 [M+H-100] + . XH NMR: (400 MHz, CDCI3) : 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 6,15 (d, J - 8,6 Hz, 1H) , 4,46 (tt, J = 12,0 Hz a 4,0 Hz, 1H) , 4,38-4,11 (m, 2H) , 3,33 (s, 3H), 3,01 (s, 6H) , 2,95-2,73 (m, 2H) , 2,73-2,55 (m, 2H), 1,77-1,61 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
D. 5-dimethylamino-l-methyl-3-piperidin-4-yl-l,3dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-on
K míchanému roztoku 1,07 g (0,0028 mol) terč- butylesteru 4-(5-dimethylamino-l-methyl-2-oxo-l,2-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)piperidin-l-karboxylové kyseliny v 7 ml CH2C12 bylo přidáno 7 ml TFA. Po 35 minutách bylo rozpouštědlo odstraněno. Zbytek byl rozdělen mezi 200 ml EtOAc a 150 mllN NaOH. Vodná vrstva byla extrahována 3 x 100 ml EtOAc a spojené organické vrstvy byly usušeny nad Na2SO4 a koncentrovány za vzniku 0,74 g (96 %) 5-dimethylamino-l-methyl-3-piperidin-4yl-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-onu jako bílorůžové pevné látky, XH NMR (400 MHz, CDC13) : 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 4,35 (tt, J = 12,1 Hz, 4,0 Hz, 1H) , 3,25 (s, 3H) , 3,14 (d, J = 12,4 Hz, 2H) 2,97 (s, 6H) , 2,66 • · ♦ ·· ·· · · φ •··· · · · · · • · » · ···· · • · · · ···· ···· ··· ··· ··· ·· ··
162 (td, J = 12,9 Hz, 1,3 Hz, 2H) , 2,53 (qd, J = 12,4 Hz, 4,0 Hz, 2H) , 1, 69 (d, J = 11,9 Hz, 2H) .
E. (S)-5-dimethylamino-3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-1-methyl-l,3dihydroimidazo[4 5—h]pyridin-2-on
K míchanému roztoku 0,24 g (0,0009 mol) 5-dimethylamino-lmethyl-3-piperidin-4-yl-l,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-onu ve směsi 1,5 ml a 1,5 ml EtOH a dichlorethanu bylo přidáno 0,23 g (0,0005 mol) (R)-5-methansulfonyl-1- oxiranylmethyl-3(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrolH-pyrazolo[4,3-c]pyridinu. Reakční směs byla zahřívána na 80 °C a míchána po dobu 16 hodin a koncentrována. Surový produkt pak byl rozpuštěn ve 40 ml CH2C12 a purifikován s použitím velmi rychlé chromatografie (0-6% směs MeOH a CH2C12) za vzniku 0,38 g (97 %) požadovaného produktu jako bílé pevné látky. MS (elektrosprej): přesná hmotnost vypočtená pro C3iH39F3N8O4S,
676,28, m/z měřeno, 677,28 [M+H]+, X NMR (400 MHz, CDC13) :
7,71 a 7, 67 (A a B z ΑΑ'ΒΒ' kva; rteta, Jab = 8,3 Hz, 4H), 7 , 03
(d, J = 8 ,6 Hz, IH) , 6,16 (d, J = 8,6 Hz, IH), 4,58 a 4,56 (A
a B z AB kvarteta, Jab = 14,5 Hz , 2H), 4,36 (tt, , J = 12,1 Hz,
4,04 Hz, IH), 4,25- -4,01 (m, 4H) , 3,77 -3,60 (m, 2H), 3,33 (s,
3H) , 3,16 -3,04 (m, 2H) , 3,03 (s, 6H) , 2,99-2,90 (m, 2H) , 2 ,88
(s, 3H) , 2,77 (qd, J = 12,1 Hz, . 3,54 Hz, 2H), 2,56-2,42 (m,
3H) , 2,21 (t, J =11, . 6 Hz, IH) , 1, 75 (d, J = 11,6 Hz, 2H).
163 ·· · · · » · · • · · ·
Příklad 32
1-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
1-(l-{3-[3-(3,4-dichlorfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-1,3dihydrobenzoimidazol-2-on
Amid 3-(3,4-dichlorfenyl)-l-{3-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl)piperidin-l-yl]propyl}-l,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny • · ·· 9 4 4
4 4 9 4 • » 9 · · · • · · · · ·
444 944 44 49
6-chlor-l-(1-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl}4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
Amid 3- (3, 4-dichlorfenyl) 1— {3— [4- (3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl)piperidin-l-yl]propyl}-l,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny
[3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl] 9 9 9 9
165 propyl}piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl]acetonitril
Ethylester [3-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl]octové kyseliny
Přiklad 39
5-chlor-3-(1-{2-hydroxy~3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyIfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-1-methyl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on • · · · • · · · <· «φ
166
Amid 1-{3-[4-(6-chlor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazoll-yl) piperidin-l-yl] propyl } -3- (3,4-dichlorfenyl)-1,4,6,7tetrahydropyrazolo[4, 3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny
Příklad 41
3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-1,5-dimethyl-l,3-dihydrobenzoimidazol2-on
Příklad 42
··· · ·« 4 4 4 * 4 4 4
4 4 4 4 • 4 4 4 ·
44 44 ··
167
3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-1,3-dihydroimidazo[4, 5-b]pyridin-2-on
3-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo [4, 3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)5-methoxy-l,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-on
Příklad 44
Amid 3-(4-bromfenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(5-methoxy-2-oxo-l,2dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)piperidin-1-yl]propyl}1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny • · · · · ·
168
Příklad 45
3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-5-methoxy-l-methyl-l,3dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-on
5-dimethylamino-3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin1- yl]propyl}piperidin-4-yl)-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin2- on
169 β-chlor-l-(1—{3—[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl }piperidin-4-yl) -1,3-dihydroindol-2-Ton
Příklad 48
1-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on
4-(1—{3—[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfěnyl)-4,5,6,7tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyřidin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
Příklad 50
·· ···· • · • ♦··
170
4- (l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
1- (1-{3-[5-methansulfony1-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)3,4-dihydro-lH-chinazolin-2-on
Příklad 52
1-(1-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)5-methoxy-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on »« · · · ♦ ♦ * ♦ • · * · · · · · 1 • · · · · «· ·· ♦··· ♦ · · • ··· • ·
171
Příklad 53
6-chlor-l-(1—{3—[3-(4-chlor-3-methylfenyl)-5-methansulfonyl4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
Příklad 54
Inhibiční test katepsinu S
Rekombínantní humánní katepsin S (CatS) byl exprimován v bakulovirovém systému a purifikován v jednom kroku na thiopropylsefarózové koloně. 10 μΐ poskytlo ~700 mg CatS a N-koncové sekvencování potvrdilo identitu. Test byl prováděn v lOOmM acetátu sodném, pH 5,0, obsahuj ícím lmM DTT a lOOmM NaCl. Substrátem pro test je (Aedens)EKARVLAEAA(Dabcyl)K-amid
Km substrátu je asi 5 μΜ, ale přítomnost substrátové inhibice činí kinetickou analýzu obtížnou. Při 20 μΜ substrátu je rychlost testu lineární v rozsahu 1 až 8 ng CatS ve 100 μΐ reakce. S použitím 2 ng/jamka CatS je produkce produktu lineární a poskytne ~7-násobný signál po 20 minutách s pouze 20% ztrátou substrátu. Primární testy jsou prováděny zastavením reakce po 20 minutách 0,1% SDS, a pak měřením φφ φφφφ φ φ · φ φφφ φ φ φ φ φφ ···· φφ φφ φ φ φ « · φ φ * φ «φφφ φ φ φ φφφφ φφφ ··· φφ φφ
172 fluorescence. V dalších testech jsou měření odebírána každou minutu po dobu 20 minut. Rychlost je vypočtena ze sklonu zvýšení a z toho je vypočteno procento inhibice (viz tabulky 1 a 2 níže).
Tabulka 1
Příklad IC50 (μΜ)
1 0,73
2 0,07
3 0,28
4 0,19
5 1,16
6 0,19
7 0,26
8 0,04
9 0,10
10 0,09
11 0,03
12 0, 62
13 0,37
14 0,29
15 0,23
16 0,30
17 1,30
18 0,25
19 0, 02
20 0,01
21 0,02
22 0,03
23 0, 08
24 0,03
25 0,23
26 0,18
• 9 ·· 9999 ♦ · 9 • 999 • · • *
999 9 • 9
9 • 9
9 9 9
99
173 (Tabulka 1, pokračování)
27 0,09
28 0,89
29 0,78 .
30 0,04
31 0,07
Tabulka 2
Příklad IC50 (μΜ)
32 0,06
33 0,01
34 0,02
35 0, 03
36 0,04
37 0,05
38 0, 02
39 0, 04
40 0,04
41 0, 03
42 0, 08
43 0,02
44 0, 03
45 0, 02
46 0,03
47 0, 04
48 0,02
49 0,02
50 0,02
• φ φφ ··φφ ♦ φ · φ • φφφ φ φ φ φ φ φφ φφφφ
174 (Tabulka 2, pokračování)
51 0, 02
52 0,13
53 0,05
Příklad 55
Ex vivo inhibice alergenní reakce inhibitory katepsinu S
Následující test demonstruje, že inhibitory katepsinu S blokují reakci humánních T lymfocytů na surové alergenové extrakty.
Látky a metody
Reagencie
Glycerinované surové alergenové extrakty z roztočů z domácího prachu (Dermataphagoides pteronyssinus,
Dermataphagoides farinae) a ambrózie [Ambrosia trifida (trojklanná), Ambrosia artemisiifolia (peřenolistá)] byly zakoupeny od firmy Hollister-Stier Laboratories (Minneapolis, MN) . Konkanavalin A (ConA) byl zakoupen od firmy Calbiochem (La Jolla, CA) .
·* ···· « · ·· ···· • * · ·· ·· · · · •··· · 9 9 9 9 • · · · · · · · · • · · · · · · · ···· ··· «·« ··· »· ··
175
Příjemci
U všech alergických příjemců byl předem prováděn screening na specifické alergie s použitím RAST testů. Haplotypy HLA II. třídy těchto příjemců byly určeny s použitím PCR.
Tkáňové kultury. Humánní mononukleární buňky periferní krve (PBMC) byly purifikovány z krve alergických dárců s použitím fikolového gradientu (Ficoll-Hypaque), pak následovalo promytí fyziologickým roztokem pufrovaným fosfáty (PBS). PBMC byly pěstovány v trojím nebo dvojím opakování v množství 0,5-1,0x10® buněk/jamka s titrovanými dávkami alergenových extraktů, v přítomnosti nebo nepřítomnosti známého inhibitoru katepsinu S, LHVS (morfolinurea-leucinhomofenylal·anin-vinylsulfonfenyl) (Palmer et al., 1995, J. Med. Chem. 38: 3193 a Riese et al., 1996, Immunity 4: 357).
Sériově naředěné zásobní roztoky LHVS byly nejdříve vytvořeny v 100% DMSO, a pak naředěny 1:15 ve 40% hydroxypropynylcyklodextrinu (HPCD) . Tři μΐ LHVS v HPCD byly přidány do PBMC kultur (200 μΐ/jamka). Po 6 dnech kultury byl přidán 1 μΟΐ/^θπ^θ 3H-thymidinu (TdR). Osmnáct hodin později byly buňky sklízeny s použitím přístroje Filtermate Harvester (Packard) a inkorporace 3H-TdR byla počítána na přístroji Topcount (Packard).
Inhibice proliferativní reakce T lymfocytů na roztoče z domácího prachu.
Přibližně 10 % osob většiny populací je alergických na roztoče z domácího prachu (HDM) rodu Dermatophagoides přičemž Derma tophagoides pteronyssinus (Der p) a D. Farinae (Der f) jsou dva hlavní druhy přítomné v různém poměru ve většině zemí. Hlavní klinické manifestace jsou astma a trvalá rýma.
·· ···· • · · • ··· ·· ···· ·· ·· · · · • · 9 9 9 • 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9
999 999 99 99
176
Účinek inhibice katepsinu S na aktivaci HDM alergenspecifických CD4 T lymfocytů byl testován v ex vivo testu proliferace humánních T lymfocytů. Kultivace PBMC se surovými extrakty buď z Der p nebo Der f měla za následek silnou proliferaci (obrázek IA) . Tato proliferace sestávala primárně z alergen-specifických CD4 T lymfocytů. Když byla aktivita katepsinu S blokována specifickým inhibitorem katepsinu S, LHVS (srovnej Riese et al., 1996, Immunity, 4: 357), byla proliferace silně inhibována (obrázek 1 B). Inhibice prostřednictvím LHVS byla specifická pro reakce indukované HDM extrakty, protože proliferativní reakce T lymfocytů indukované ConA, všeobecným mitogenem T lymfocytů, nebyly ovlivněny. Kromě toho tato inhibice byla pozorována u všech čtyřech HDMalergických dárců testovaných bez ohledu na různé haplotypy HLA II. třídy (DR4, DR7, 15, DRU, 15 a DR4, 11).
Tento systém je velmi podobný situaci in vivo. Alergický pacient by byl exponován surové směsi alergenů, která by vedla k proliferaci T lymfocytů a alergické reakci. Pozorovaná inhibice aktivace CD4 T lymfocytů inhibitorem katepsinu S ukazuje, že takové inhibitory mohou být účinné v léčení celkové populace pacientů alergických na roztoče z domácího prachu.
Inhibice proliferativní reakce T lymfocytů na ambrózii
Přibližně 10% osob populace Spojených Států je alergických na pyl ambrózie, což z něj činí jeden z nejdůležitějších alergenů v termínech klinických nemocí. Alergeny z pylů jsou běžná agens spouštějící rinitidu a astma v této populaci.
Účinek inhibice katepsinu S na aktivaci pro ambrózii alergen-specif ických CD4 T lymfocytů byl testován v ex vivo testu proliferace humánních T lymfocy. Kultivace PBMC se
9· 9« • · ·.
• ···
9 9
999«
9· 9 « 9 • 9 9 9 « 9 9 9 9
9 9 9 9
9*9 99 99
177 surovými extrakty buď z ambrózie trojklanné nebo peřenolisté měla za následek silnou proliferaci (obrázek 2A) . Tato proliferace sestávala hlavně z alergen-specifických CD4 T lymfocytů. Když byla aktivita katepsinu S blokována specifickým inhibitorem katepsinu S, LHVS (srovnej Riese et al., 1996, Immunity, 4: 357), byla proliferace silně inhibována (obrázek 2B) . Inhibice prostřednictvím LHVS byla specifická pro reakce indukované ambrózií, protože proliferativní reakce T lymfocytů indukované ConA, všeobecným mitogenem T lymfocytů, nebyly ovlivněny. Kromě toho tato inhibice byla pozorována u dvou dárců alergických na ambrózii, testovaných bez ohledu na různé haplotypy HLA II. třídy (DR7, 15 a DR4, 11) .
Podobné experimenty byly prováděny s použitím tří dalších inhibitorů CatS, sloučenin z příkladů 8, 52 a 53 uvedených výše, přičemž výsledky jsou ukázány na obr. 3A, 3B, 4A a 4B.
Tento systém je velmi podobný situaci in vivo. Alergický pacient by byl exponován surové směsi alergenů, která by vedla k proliferaci T lymfocytů a alergické reakci. Pozorovaná inhibice aktivace CD4 T lymfocytů inhibitorem katepsinu S ukazuje, že takové inhibitory mohou být účinné v léčení celkové populace pacientů alergických na ambrózii.
Příklad 56
Sledování inhibice katepsinu S v lidské krvi
Účinek in vivo podávání inhibitorů katepsinu S v klinickém testování může být monitorován měřením akumulace přechodného degradačního meziproduktu konstantního řetězce (li), tj .
0000 • ·
000 •0 0000 • 0 0 0 » 0 · 0 0 • · 0 · 0000
0000 000 00« 000 00 «·
178 fragmentu plOli, v krvi pacientů, kterým byla podávána dávka účinné látky. Po podávání inhibitoru katepsinu po určité časové období, například dávky v množství mezi 0,01 a 50 mg/kg/den, které má za následek koncentrace v krvi mezi 1 nM až 10 μΜ, po dobu 16 až 30 hodin, byla odebírána krev a bílé krvinky byly purifikovány, např. buď lýzou červených krvinek nebo centrifugací na gradientu Ficoll Hypaque. Pak byly tvořeny buněčné lyzáty všech WBC a analyzovány buď testováním pomocí. Western blotů nebo testy ELISA. Pro testování Western bloty jsou buněčné lyzáty nejdříve rozděleny na SDS-PAGE gelech. Po přenesení na nitrocelulózové membrány může být li a jeho přechodné degradační meziprodukty detekovány, včetně plOli, s použitím myší mAb proti li, např. Pinl.l, nebo králičích polyklonálních protilátek specifických pro C-konec fragmentu plOli nebo proti celému fragmentu plOli. Pro test ELISA může být použit pár protilátek proti li, včetně Pinl.l, a králičí polyklonální protilátky nebo myší monoklonální protilátky specifické pro plOli. Stejný test může také být použit pro sledování účinku inhibitoru katepsinu S in vivo ve zvířecích studiích, například u opic, psů, prasat, králíků, morčat a hlodavců.
V předkládaném příkladu byly PBMC z humánní krve inkubovány s inhibitorem katepsinu S, LHVS (morfolinurealeucin-homo-fenylalanin-vinylsulfonfenyl, také nazýván N[(1S)-3-methyl-l-[[[(1S,2E)-1-(2-fenylethyl)-3-(fenylsulfonyl)-2-propenyl]amino]karbonyl]butyl]4-morfolinkarboxamid. Tato sloučenina byla popsána v patentu Spojených Států č. 5 976 858 a v práci Palmer et al., 1995, J. Med. Chem., 38: 3193 a Riese et al., 1996, Immunity, 4: 357. Po inkubaci po dobu 24 hodin byly vzorky rozděleny s použitím standardních SDS-PAGE protokolů, přeneseny na nitrocelulózové membrány a zkoušeny s protilátkou, která rozpoznává konstantní ·· ···· • · · · • ··· • · » • · «· ···· • · · • · · • · · • · · · ·« ·*
179 řetězec včetně fragmentu plOli. V přítomnosti LHVS byl pozorován fragment plOli, který představuje blok v degradaci li způsobený inhibici katepsinu S.
Příklad 57
Sledování in vivo inhibice alergenní reakce katepsinu S inhibitorem aby se prokázala účinnost inhibitorů katepsinu S pro supresi alergických reakce in vivo, byla alergickým dobrovolníkům podávána taková dávka inhibitoru katepsinu S, aby se dosáhlo hladiny, kdy je inhibována degradace konstantního řetězce. Alergeny jsou deponovány subkutánně a velikost kožních reakcí byla určována po 15 minutách, 6 hodinách a 24 hodinách. Kožní biopsie byly prováděny po 24 hodinách. Okamžitá zánětlivá reakce se zarudnutím a otokem (weal-and-flare) není zprostředkována reakcí T lymfocytů a není očekáváno, že by byla ovlivňována inhibitory katepsinu S, zatímco indurace pozdní fáze (pozorovatelná po 6 hodinách, více vyjádřená po 24 hodinách) je charakterizovaná aktivací a infiltrací CD4 T lymfocytů (a také eosinofilů) a měla by být inhibována podáváním inhibitorů katepsinu S. Kožní biopsie jsou použity pro určování buněčného složení indurace a očekává se, že u pacientů ošetřených katepsinem S je přítomno méně aktivovaných CD4 T lymfocytů než u pacientů ošetřených placebem.
Odkazy na tyto postupy jsou poskytnuty v pracích EberleinKonig et al., 1999, Clin. Exp. Alergie 29: 1641-1647 a v Gaga et al., 1991, J. Imunol.,147: 816-822.
·« ···· · · ·· ···· • · · ·· ·· · · · • ··· · · · · · • ♦ · · ·»·· · • · · · · · · · ···· ··· ··· ··· ·· ··
180
Jako kontroly pro experiment byly použity prednison a cyklosporin A. Prednison inhiboval jak okamžitou, tak pozdní fázi reakce, zatímco cyklosporin A inhiboavl pouze pozdní fázi reakce.
F. Další provedení
Charakteristické vlastnosti a výhody vynálezu jsou zjevné odborníkovi v oboru. Na základě tohoto popisu včetně shrnutí, detailního popisu, stavu techniky, příkladů a patentových nároků bude odborník v oboru schopný provádět modifikace a adaptace pro různé podmínky a použití. Tato další provedení spadají také do rozsahu vynálezu.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Substituovaný pyrazol a farmaceutická kompozice na jeho bázi pro použití pro léčení pacientů postižených alergickými chorobnými stavy, přičemž substituovaný pyrazol je sloučenina vzorce (I):
    (i) kde:
    Ar2 je monocyklický nebo bicyklický kruhový systém, nesaturovaný, saturovaný nebo aromatický, volitelně kondenzovaný, volitelně obsahující 1 až 5 heteroatomů kruhových skupin nezávisle vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom 0, atom S, atom N, skupina SO 2 a skupina C=0, Ar2 kruhový systém je volitelně substituovaný 1 až 4 substituenty,
    R5 a R6 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku,
    R7 a R8 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, atom halogenu nebo 4-členná až 7-členná karbocyklylová skupina nebo heterocyklylová skupina, alternativně, R7 a R8 mohou dohromady tvořit volitelně substituovaný 5-členný až 7-členný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, tento kruh může být nesaturovaný nebo »· · • · · • * · t
    182 aromatický a může být volitelně substituovaný jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, nitroskupina, R4, skupina R40~, skupina R4S-, skupina R40(alkylen)- obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, skupina R4O(C=O), skupina R4(C=O)-, skupina R4(C=S)-, skupina R4(C=O)O-, skupina R40(C=0)(C=0)-, skupina R4SO2, skupina NHR44 (C=NH) -, skupina NHR44SO2- a skupina NHR44 (C=0) -,
    R4 je atom H, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, hetěrocyklylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, (heterocyklyl)alkylenová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v heterocyklylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylenové části, fenylová skupina, benzylová skupina, fenethylová skupina, skupina NH2, skupina mono- nebo di(alkyl)N- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části nebo skupina R42OR43-, kde R42 je atom H, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina, fenethylová skupina, hetěrocyklylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo (heterocyklyl)alkylenová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v heterocyklylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylenové části a R43 je alkylenová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, fenylenová skupina nebo dvojmocná heterocyklylové skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku,
    R44 může být atom H kromě významů pro R4, n j e 0, 1 nebo 2,
    G je alkendiylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo alkandiylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, volitelně substituovaná hydroxyskupinou, atomem halogenu, alkoxyskupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkylovou skupinou obsahující ·· ·♦· • · ·· ·
    183
    1 až 5 atomů uhlíku, oxoskupinou, hydroximinoskupinou, skupinou CO2Rk, skupinou RkRxN, skupinou RkR1NCO2, skupinou (L) alkylen- obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, (L)alkoxyskupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, skupinou N3 nebo [(L)alkylen]aminoskupínou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylenové části, každý Rk a R1 je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina, fenethylová skupina nebo heterocyklylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alternativně Rk a ; R1 mohou dohromady tvořit volitelně substituovaný 4-členný až 7-členný heterocyklický kruh, tento kruh může být saturovaný, nesaturovaný nebo aromatický,
    L je aminoskupina, mono- nebo di-alkylaminoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, pyrolidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperidinylová skupina, homopiperidinylová skupina nebo piperazinylová skupina, kde dostupné dusíky kruhu mohou být volitelně substituovány alkylovou skupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, benzylovou skupinou, acylovou skupinou obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo akoxykarbonylovou skupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku,
    Ar reprezentuje monocyklický nebo bicyklický arylový nebo heteroarylový kruh, volitelně substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, kyanoskupina, azidoskupina, nitroskupina, skupina R22R23N, skupina R24SO2, skupina R24S, skupina R24SO, skupina R24OC=O, skupina R22R23NC=O, halogenalkylové skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku,
    9 9 9
    9 9
    99 9 • · 9
    9 9
    99 9
    9 9 9 9999
    9 9 9
    99 9
    184 halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, halogenalkylthioskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a alkylthioskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku,
    R22 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhliku, fenylová skupina, fenethylová skupina, benzylová skupina nebo heterocyklylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, acylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, aroylová skupina, skupina R38OC=O, skupina R25R26NC=O, skupina R38SO, skupina R38SO2, skupina R38S nebo skupina R25R26NSO2,
    R23 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina nebo heterocyklylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alternativně, R22 a R23 mohou dohromady tvořit volitelně substituovaný 4-členný až 7členný heterocyklický kruh, tento kruh může být saturovaný, nesaturovaný nebo aromatický, každý R24 a R24 je alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina nebo heterocyklylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku,
    R25 a R26 nezávisle jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina nebo heterocyklylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo alternativně, R25 a R26 mohou dohromady tvořit volitelně substituovaný 4-členný až 7-členný heterocyklický kruh, tento kruh může být saturovaný, nesaturovaný nebo aromatický,
    W je atom 0, atom' S, skupina NR27, skupina C=0, skupina (C=0)NH, skupina NH(C=0), skupina CHR23 nebo kovalentní vazba, • · · • · · · • · · · · · · • · ·
    185
    Rz je atom H nebo skupina OH a přerušovaná čára chybí nebo Rz chybí, kde přerušovaná čára je vazba sp2,
    R27 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, naftylová skupina, benzylová skupina, fenethylová skupina, heterocyklylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, acylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, aroylová skupina, skupina R29OC=O, skupina R30R31NC=O, skupina R29SO, skupina R29S, skupina R29SO2 nebo skupina R30R31NSO2, nebo alternativně, R27 a část Ar2 mohou dohromady tvořit volitelně substituovaný 5-členný nebo 6-členný heterocyklický kruh s volitelně 1 až 3 dalšími heteroatomovými skupinami v kruhu vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom 0, skupina NR9, skupina NR10, atom N, skupina S02, skupina C=0 a atom S, tento kruh může být saturovaný, nesaturovaný nebo aromatický, R9 a R10 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a skupina -CH2CO2 (alkyl) obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
    R' je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující hydroxyskupina, fenylová skupina, heterocyklylová skupina' obsahující 1 skupina R29O, skupina R30R31NC=O, skupina R29S, skupina R29SO2 nebo skupina R30R31NSO2,
    3 až 5 atomů uhlíku, benzylová skupina, až 5 atomů uhlíku, skupina R29SO,
    R29 je alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, skupina, benzylová skupina nebo heterocyklylová obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, uhlíku, fenylová skupina
    R30 a R31 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, fenylová • · • ·
    186 skupina, benzylová skupina, fenethylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, ,31 alternativně, R30 a R substituovaný 4-členný heterocyklický kruh, tento ne saturovaný nebo aromatický, mohou dohromady tvořit volitelně až 7-členný karbocyklický nebo kruh může být saturovaný, kde každá z výše uvedených uhlovodíkových skupin nebo uhlovodíkových skupin obsahujících heteroatomy, není-li uvedeno j inak a navíc substituentu, je volitelně ke kterémukoliv specifikovanému a nezávisle substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří methylová skupina, halogenmethylová skupina, hydroxymethylová skupina, atom halogenu, hydroxyskupina, aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, skupina -COOH, acylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, [di(alkyl)amino]alkylenová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkylenové části a 1 až 4 atomy uhlíku v každé skupina [di(alkyl)amino]alkyl-NH-COatomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a obsahující. 2 až 5 atomů uhlíku ve třetí alkylové části a halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku;
    nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, amidy nebo estery nebo jejich stereoizomerní formy.
    alkylové části, obsahující 1 až 4
  2. 2. Substituovaný pyrazol a farmaceutická kompozice na jeho bázi podle nároku 1, kde ve vzorci I je Ar2 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří 2,5-di(alkyl)aminopyrolylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části a skupiny následujících 6 vzorců:
    (d) (e) (f) kde každá přerušovaná čára může být vazba sp nebo chybět,
    Xc je atom O, atom S nebo atom N a Xa je atom 0 nebo atom S,
    R1 je atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina, skupina RaRbN, acylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, heterocyklylová skupina obsahující 1 až (heterocyklyl)alkylenová atomu uhlíku, 5 atomů 5 atomů uhlíku v alkylenové části, skupina R11S, skupina R±J-SO, skupina R1:lSO2, skupina RcOC=O, skupina RcRdNC=O nebo skupina RcRdNSO2 nebo R1 může být spojena spolu s R27 jak je uvedeno níže, skupina obsahující 1 až uhlíku v heterocyklylové části a obsahující 1 až ,lln „11
    R2 je atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina, skupina ReRfN, ·· ·
    188 heterocyklylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo acylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku,
    R3 je atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, kyanoskupína, nitroskupina, skupina RgRhN, acylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, heterocyklylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, skupina RhOC=O, skupina RgRhNC=O nebo skupina R3RhNSO2,
    Ra je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina, fenethylová skupina, heterocyklylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, acylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, aroylová skupina, skupina R:iOC=O, skupina R1RjNC=O, skupina R12SO, skupina R12SO2, skupina R12S a skupina rVnSOs,
    Re je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů . uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina, fenethylová skupina, heterocyklylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, acylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, aroylová skupina, skupina R32OC=O, skupina R32R33NC=O, skupina R13SO, skupina R13SO2, skupina R13S a skupina R32R33NSO2,
    Rm je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina, fenethylová skupina, heterocyklylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, acylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, aroylová skupina, skupina R34OC=O, skupina
    189
    R34R35NC=O, skupina R15SO, skupina R15SO2, skupina R15S a skupina R34R35NSO2,
    R° je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina, fenethylová skupina, heterocyklylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, acylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, aroylová skupina, skupina R36OC=O, skupina R36R37NC=O, skupina R19SO, skupina R19SO2, skupina R19S a skupina R36R37NSO2, každý z Rb, Rf, Rn, Rp, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R39 a R40 je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina, fenethylová skupina a heteroarylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alternativně> Ra a Rb, Re a Rf, Rm a Rn a R° a Rp, nezávisle, mohou dohromady tvořit volitelně substituovaný 4-členný až 7členný heterocyklický kruh, tento kruh může být saturovaný, nesaturovaný nebo aromatický, každý z R11, R12, R13, R14, R15, R16, R19, R38 a R41 je nezávisle alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina, fenethylová skupina nebo heterocyklylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, každý z Rc a Rd a R1 a R3 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina, fenethylová skupina nebo heteroarylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, • · ·· · «··· • · · · · · ·· ···· • · ··· ··· ···· ··· ·· ··· ·· ·
    190 alternativně, Rc a Rd a R1 a Rj, nezávisle, mohou dohromady tvořit volitelně substituovaný 4-členný až 7-členný heterocyklický kruh, tento kruh může být saturovaný, nesaturovaný nebo aromatický,
    R9 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina, fenethylová skupina nebo heterocyklylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, acylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, aroylová skupina, skupina R17OC=O, skupina R17R18NC=O, skupina R16S, skupina R15SO, skupina R16SO2 nebo skupina R17R18NSO2, miš
    Rh je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina, fenethylová skupina nebo heterocyklylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alternativně, R9 a Rh mohou dohromady tvořit volitelně substituovaný 4-členný až 7-členný heterocyklický kruh, tento kruh může být saturovaný, nesaturovaný nebo aromatický,
    R17 a R18 nezávisle jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina nebo heterocyklylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alternativně, R17 a R18 mohou dohromady tvořit volitelně substituovaný 4-členný až 7-členný heterocyklický kruh, tento kruh může být saturovaný, nesaturovaný nebo aromatický,
    Ye je atom dusíku nebo skupina R20C,
    Ze je atom dusíku nebo skupina R21C,
    R20 je atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, ·· · ·· · ··· • * ·· ···· · « · • · ··· · · · · • · · * · · · · · · · · • · · · · · · · ···· ··· ·· ··· ·· ·
    191 kyanoskupina, nitroskupina, skupina RmRnN, acylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku skupina RmOC=O, skupina R14S, skupina R14SO nebo skupina R14SO2,
    R21 je atom vodíku, ,atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina, skupina R°RPN, acylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, skupina R1SOC=O, skupina R1:LS, skupina R1:LSO nebo skupina R1XSO2, alternativně, R3 a R20 nebo R3 a R21 mohou dohromady tvořit volitelně substituovaný '5-členný nebo 6-členný karbocyklický nebo heterocyklický křuh, tento kruh může být saturovaný, nesaturovaný nebo aromatický, kde kruh může být volitelně substituovaný atomem halogenu, di(alkyl)aminoskupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v každé alkylové části, acylovou skupinou obsahující 2 až 5 atomů uhlíku a alkoxyskupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku,
    R27 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, naftylová skupina benzylová skupina, fenethylová skupina, heterocyklylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, acylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, aroylová skupina, skupina R29OC=O, skupina R30R31NC=O, skupina R29SO, skupina R29S, skupina R29SO2 nebo skupina R30R31NSO2, nebo alternativně, R27 a R1 mohou dohromady tvořit volitelně substituovaný 5-členný nebo 6-členný heterocyklický kruh s volitelně 1 až 3 dalšími heteroatomovými skupinami v kruhu vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom 0, skupina NR9, skupina NR10, atom N, skupina S02, skupina C=0 a atom S, tento kruh může být saturovaný, nesaturovaný nebo aromatický,
    192
    R9 a R10 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a skupina -CH2CO2 (alkyl) obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
    Xf je skupina CHRlf, skupina =N-, skupina NH, skupina C=0, skupina S02, skupina CHSRlf, kde, ve vzorci (f) , Rlf je atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina, skupina R39R40N, acylová skupina obsahující 2 skupina obsahující (heterocyklyl)alkylenová až 8 atomů uhlíku, heterocyklylová az atomů skupina obsahující 1 až uhlíku v heterocyklylové části a obsahující 1 až ,41π „41 uhlíku, 5 atomů 5 atomů uhlíku v alkylenové části, skupina R41S, skupina R41SO, skupina R41SO2, skupina R39OC=O, skupina R39R40NC=O, skupina R39R40NSO2/ skupina R41S03_nebo skupina R39 (C=0) 0-,
    Yf je skupina CH2, skupina CHR2f, skupina =CR2f, atom O nebo skupina NR2f, kde R2f je atom H, alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, acylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, heterocyklylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, (heterocyklyl)alkylenová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v heterocyklylové části a obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylenové části, fenylová skupina, (fenyl)alkylenová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylenové části, (cykloalkyl)alkylenová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části a obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylenové části, (H2NC0)alkylenová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů .uhlíku v alkylové části, (alkoxykarbonyl)alkylenová skupina obsahující • · • ♦ · · · · · · · · · ·· ··· ···· • · ·· · · · · ····· • · · · · · · · • · · · ··· ·· ··· ·· ·
    193
    1 až 5 atomů uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylenové části a skupina (fenylkarbonyl)NH-, m je 0 nebo 1, p j e 0 nebo 1, kde každá z výše uvedených uhlovodíkových skupin nebo uhlovodíkových skupin obsahujících heteroatomy, není-li uvedeno j inak a navíc substituentu, je volitelně ke kterémukoliv specifikovanému a nezávisle substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří methylová skupina, halogenmethylová skupina, hydroxymethylová skupina, atom halogenu, hydroxyskupina, aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, skupina -COOH, acylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, [di(alkyl)amino]alkylenová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkylenové části a 1 až 4 atomy uhlíku v každé skupina [di(alkyl)amino]alkyl-NH-COatomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a obsahující 2 až 5 atomů uhlíku ve třetí alkylové části a halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku.
    alkylové části, obsahující 1 až 4
  3. 3. Substituovaný pyrazol a farmaceutická kompozice na jeho bázi podle nároku 2, kde ve vzorci I Ar2 je vybrán ze vzorců (f) .
  4. 4. Substituovaný pyrazol a farmaceutická kompozice na jeho bázi podle nároku 2, kde ve vzorci I Ar2 je vzorce (e) a R1 je atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina a RaRbN nebo R1 může být spojena spolu s R27 jak je uvedeno níže,
    194
    R2 je atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo skupina ReRfN,
    R3 je atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, kyanoskupina, skupina R9RhN,
    R5 a R6 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
    R7 a R8 nezávisle jsou spojeny dohromady za vzniku volitelně substituovaného 5-členného až 7-členného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu, tento kruh může být saturovaný, nesaturovaný nebo aromatický, každý Ra, Re, Rm a R° je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, acylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku a příslušná skupina ROC=O, skupina RRNC=O, skupina RS, skupina RSO, skupina RSO2 a skupina RRNSO2, každý Rb, Rf, Rn a Rp je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, každý R11, R12, R13, R14, R15, R16, R19 a R38 je nezávisle alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, každý Rc a Rd, R1 a R1, Rk a R1, R32 a R33, R34 a R35, R36 a R37 jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo jsou spojeny dohromady za vzniku volitelně substituovaného 4-členného až 7-členného heterocyklického kruhu,
    R9 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, acylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, • · • · • ♦ ♦
    ···· • · ····
    195 skupina R17OC=O, skupina R17R18NC=O, skupina R16S, skupina R16SO, skupina R16SO2 nebo skupina R17R18NSO2,
    Rh je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alternativně, R9 a Rh mohou být spojeny dohromady za vzniku volitelně substituovaného 4-členného až 7-členného heterocyklického kruhu,
    R17 a R18 nezávisle jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, n je 0 nebo 1,
    G je alkendiylová skupina obsahující 3 až 4 atomy uhlíku nebo alkandiylová skupina obsahující 3 až 4 atomy uhlíku, volitelně substituovaná hydroxyskupinou, atomem halogenu, alkyloxyskupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, (L)alkoxyskupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, skupinou N3 nebo [(L)alkylen]aminoskupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylenové části,
    L je aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, pyrolidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperidinylová skupina, homopiperidinylová skupina nebo piperazinylová skupina, kde dostupné dusíky kruhu mohou být volitelně substituovány alkylovou skupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, benzylovou skupinou, alkylkarbonylovou skupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo alkyloxykarbonylovou skupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku,
    Ye je atom dusíku nebo skupina R20C,
    Ze je atom dusíku nebo skupina R21C,
    R20 a R21 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, ♦ ♦ ftft ft··· ftftft ·· ··♦ ft··· • · ftft · · · · ···· • · ftftft ··· •ftftft ftftft ftft ft·· ·· ·
    196 kyanoskupina, nitroskupina a skupina RmRnN nebo skupina R°RPN, v daném pořadí, alternativně, R3 a R20 nebo R3 a R21 mohou dohromady tvořit volitelně substituovaný 5-členný nebo 6-členný karbocyklický nebo heterocyklický kruh,
    Ar reprezentuje monocyklický nebo bicyklický arylový nebo heteroarylový kruh, volitelně substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, kyanoskupina, azidoskupina, nitroskupina, skupina R22R22N, skupina R24SO2, skupina R24OC=O, skupina R25R26NC=O, skupina CF3, skupina OCF3, skupina CF3S a alkylthioskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku,
    R22 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina, fenethylová skupina, heterocyklylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, acylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, aroylová skupina, skupina R24OC=O, skupina R25R26NC=O, skupina R24SO, skupina R24SO2 nebo skupina R25R26NSO2
    R23 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahuj ící -1 S/ 1 az 5 atomů uhlíku, alternativně, R22 a R23 mohou dohromady tvořit volitelně substituovaný 4-členný až 7-členný heterocyklický kruh, R24 j e atom vodíku nebo alkylová skupina obsahuj ící i v 1 az 5
    atomů uhlíku,
    R25 a R26 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů Uhlíku, nebo alternativně, R25 a R26 mohou dohromady tvořit volitelně substituovaný 4-členný až 7-členný heterocyklický kruh,
    W je skupina NR27 nebo skupina CHR28,
    ΦΦ ♦ ·φ φ φφ φ φφφφ φφφφ φφφ φφ φφφ φφφφ φ φ φφ φ φ φφ φφφφφ φ φ φφφ φφφ φφφφ φφφ φφ φφφ φφ φ
    197
    R27 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, skupina R29OC=O, skupina R30R31NC=O, skupina R29SO, skupina R29SO2 nebo skupina R30R31NSO2, nebo alternativně, R27 a R1 mohou dohromady tvořit volitelně substituovaný 5-členný nebo 6-členný heterocyklický kruh, tento kruh může být saturovaný, nesaturovaný nebo aromatický,
    R28 je atom vodíku, hydroxyskupina, heterocyklylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku,
    R29 je alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a r3o a R3i jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alternativně, R30 a R31 mohou dohromady tvořit volitelně substituovaný 4-členný až 7-členný heterocyklický kruh.
  5. 5. Substituovaný pyrazol a farmaceutická kompozice na jeho bázi podle nároku 1, kde ve vzorci I jeden z R5 a R6 je atom H,
    R7 a R8 jsou spojeny dohromady za vzniku volitelně substituovaného 6-členného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu a
    Ar reprezentuje monocyklický kruh, volitelně substituovaný 1 až 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, kyanoskupina, azidoskupina, nitroskupina, skupina R22R23N, skupina CF3 a skupina OCF3.
  6. 6. Substituovaný pyrazol a farmaceutická kompozice na jeho bázi podle nároku 5, kde ve vzorci I oba R5 a R6 jsou každý atom H a Ar je šestičlenný kruh substituovaný 1 až 2
    MM 9 • 99 9 ··· 999
    9 9 9 9 9 9 • 9 99 99999
    9 9 9 9 9
    999 99 9
    198 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, methylová skupina, skupina CF3 a skupina OCF3, substituent nebo substituenty jsou v poloze 4 nebo v polohách 3 a 4.
  7. 7. Substituovaný pyrazol a farmaceutická kompozice na jeho bázi podle nároku 2, kde ve vzorci I R20 a R3 spojeny dohromady jsou šestičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh volitelně substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom alkoxyskupina obsahující 1 až 3 di(alkyl)aminoskupina :obsahující 1 až v alkylové části a acylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku.
    halogenu, uhlíku, atomy atomy uhlíku
  8. 8. Substituovaný pyrazol a farmaceutická kompozice na jeho bázi podle nároku 1, kde sloučenina vzorce I je vybrána ze skupiny, kterou tvoří:
    1-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]propyl}piperidin-4-yl)-í,3-dihydrobenzoimidazol-2-on,
    1-(l-{3-[3-(3,4-dichlorfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on, amid 3 -(3,4-dichlorfenyl)-1-{3-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl)piperidin-l-yl]propyl}-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny,
    6-chlor-l-(1-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on, • · ·· • ·
    99 · • · · • · · · • · · ·· ·
  9. 9 9 9
    9 99 9
    199 amid 3-(3,4-dichlorfenyl)-1-{3-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3dihydrobenzoimidazol-l-yl)piperidin-l-yl]propyl}-1,4,6,7tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny, [3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl]acetonitril, ethylester [3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin1- yl]propyl}piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-lyl] octové kyseliny,
    5-chlor-3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-1-methyl-1,3-dihydrobenzoimidazol-2 -on, amid l-{3- [4-(6-chlor-3-methyl-2-oxo~2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl) piperidin-l-yl] propyl}-3 - (3,4-dichlorfenyl)1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny,
    3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-1,5-dimethyl-l,3-dihydrobenzoimidazol2- on,
    3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-on,
    3-(1-3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4yl)- 5-methoxy-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-on, amid 3-(4-bromfenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(5-methoxy-2-oxo1,2-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)piperidin-l-yl]propyl}·· ·· • ·
    200
    1.4.6.7- tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny,
    3- (1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3 - c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-5-methoxy-l-methyl-l,3dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-on,
    5- dimethylamino-3 -(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin1- yl]propyl}piperidin-4-yl)-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin2- on,
    6- chlor-l-(l-{3-[5-methansulfonyl-3 -(4-trifluormethylfenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl] propyl}piperidin-4-yl)-1,3-dihydroindol-2-on,
    1-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on,
    4- (1-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)4.5.6.7- tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,
    4-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}píperidin-4-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on a
    1-(1-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-lH-chinazolin-2-on.
    9. Substituovaný pyrazol a farmaceutická kompozice na jeho bázi podle nároku 1, kde sloučenina vzorce I je vybrána ze skupiny, kterou tvoří:
    9 9
    9999
    999
    99 9
    9 9 9 • · · 9
    9 99999
    9 9 9
    99 9
    201 [3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl]acetonitril a 4-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin1-yl]propyl}piperidin-4-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on.
  10. 10. Substituovaný pyrazol a farmaceutická kompozice na jeho bázi podle nároku 1, kde sloučenina vzorce I je vybrána ze skupiny, kterou tvoří:
    2- (l-{3-[5-acetyl~3-(4-chlorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropylJpiperidin-4ylamino)benzonitril,
    1-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4yl)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on,
    3- (1-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)3H-benzoxazol-2-on,
    1-(3-(4-chlor-3-methylfenyl)-l-{3-[4-(3,4dichlorfenoxy)piperidin-1-yl]propyl}-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl)ethanon,
    1-(3-(4-chlor-3-methylfenyl)-l-{3-[4-(2,3-dihydroindol-1yl)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropyl}-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl)ethanon, (S)-1-(1-{3 -[5-acetyl-3 -(4-chlor-3-methylfenyl)-4,5,6,7tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-6-chlor-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on, • ·
    202
    1-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4yl)-3-(2-morfolin-4-yl-ethyl)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on,
    1-(1-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4yl)- 6-chlor-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on, [3-(1-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl]acetonitril,
    5-chlor-3-(1-{3-[5-methansulfonyl-3 -(4-trifluormethylfenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-1-methyl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on,
    1-(l-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)4.5.6.7- tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-1,3-dihydroindol-2-on,
    1-[3-(4-chlor-3-methylfenyl)-1-(3-{4-[3-(4-chlorfenyl)[1,2,4]oxadiazol-5-yl]piperidin-l-yl}-2-hydroxypropyl)1.4.6.7- tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanon,
    1-[1-{2-hydroxy-3-[4-(5-trifluormethylbenzothiazol-2yl)piperidin-l-yl]propyl}-3-(4-trifluormethylfenyl)-1,4,6,7tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanon,
    1-[1 - {3 -[4-(benzo[d]isoxazol-3-yloxy)piperidin-l-yl]-2hydroxypropyl}-3 -(4-trifluormethylfenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl]ethanon,
    1-[1-[3-[4-(5-chlorbenzoxazol-2-yl)piperidin-l-yl]-2hydroxypropyl}-3 -(4-trifluormethylfenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl]ethanon, • · • · · · · · · · · · · ·· ··· · · · · • · ·· · · · · ···· • · ··· · · · ···· ··· ·· ··· ·> · 203
    1-[1-{3-[4-(benzothiazol-2-ylamino)piperidin-l-yl]-2hydroxypropyl}-3 -(4-trifluormethylfenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl]ethanon,
    1-[1-{3 -[4-(3,5-dichlorpyridin-4-yloxy)piperidin-l-yl]-2hydroxypropyl}-3 -(4-trifluormethylfenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanon,
    1-[l-{3-[4-(lH-benzoimidazol-2-yl)piperidin-l-yl]-2hydroxypropyl}-3 -(4-trifluormethylfenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl]ethanon,
    6-chlor-4-(1-(2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,
    6-chlor-l-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on,
    6-chlor-l-(1-(2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-lH-chinazolin-2-on,
    1-[4-(6-chlor-2,2-dioxo-3,4-dihydro-2H-2Á6benzo[1,2,6]thiadiazin-l-yl)piperidin-l-yl]-3-[5methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]propan-2-ol,
    4- (1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on,
    5- chlor-l-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-1,3-dihydroindol-2-on,
    204
    1-[4-(6-chlorindol-l-yl)piperidin-l-yl] -3-[5methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-l-yl]propan-2-ol,
    1-(1-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-ΙΗ-benzotriazol, amid 1-{3-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-lyl)piperidin-l-yl]propyl}-3 -(4-trifluormethylfenyl)-1,4,6,7tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridinS-sulfonové kyseliny,
    5-chlor-3-(1-{2-hydroxy-3-[4-pyridin-4-yl-3-(4-trifluormethylfenyl)pyrazol-1-yl]propyljpiperidin-4-yl)-1-methyl-1,3dihydrobenzoimidazol-2 -on,
    4-(l-{2-hydroxy-3-[4-pyrazin-2-yl-3-(4-trifluormethylfenyl)pyrazol-1-yl]propyl}piperidin-4-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin3 - on, (S)-1-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperídin-4-yl)-3-methyl-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on a (S)-5-dimethylamino-3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}piperidin-4-yl)-1-methyl-l,3díhydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-on.
  11. 11. Substituovaný pyrazol a farmaceutická kompozice na jeho bázi podle nároku 1, kde sloučenina vzorce I je vybrána ze skupiny, kterou tvoří:
    1-(1-{3 -[5-acetyl-3 -(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [4 , 3-c] pyridin-l-yl] -2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)5-methoxy-1,3 -dihydrobenzoimidazol-2 -on, • ·
    205
    6-chlor-l-(1-{3-[3-(4-chlor-3-methylfenyl)-5methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on.
  12. 12. Farmaceutická kompozice na bázi substituovaného pyrazolu podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu vzorce I formulovanou v dávkovém množství vhodném pro léčbu alergického stavu.
  13. 13. Použití substituovaného pyrazolu nebo farmaceutické kompozice na jeho bázi definovaného v některém z nároků 1 až 11 pro výrobu léčiva pro léčení pacientů postižených alergickými chorobnými stavy.
CZ2003635A 2000-09-06 2001-09-05 Substituovaný pyrazol a jeho použití CZ2003635A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23040700P 2000-09-06 2000-09-06
US09/927,324 US6953793B2 (en) 2000-08-14 2001-08-10 Substituted pyrazoles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2003635A3 true CZ2003635A3 (cs) 2004-12-15

Family

ID=26924203

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003635A CZ2003635A3 (cs) 2000-09-06 2001-09-05 Substituovaný pyrazol a jeho použití

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP1315490B1 (cs)
JP (1) JP2004531456A (cs)
KR (1) KR100818056B1 (cs)
CN (1) CN1212839C (cs)
AT (1) ATE413878T1 (cs)
AU (2) AU8870601A (cs)
BR (1) BR0114054A (cs)
CA (1) CA2421493A1 (cs)
CZ (1) CZ2003635A3 (cs)
DE (1) DE60136546D1 (cs)
HK (1) HK1053794A1 (cs)
HU (1) HUP0302475A2 (cs)
MX (1) MXPA03001963A (cs)
NZ (1) NZ524681A (cs)
PL (1) PL365606A1 (cs)
WO (1) WO2002020011A2 (cs)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100729242B1 (ko) 2001-04-18 2007-06-15 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 노시셉틴 유사체
ES2316559T3 (es) 2001-04-18 2009-04-16 Euro-Celtique S.A. Compuestos espiroindeno y espiroindano.
DK1975164T3 (da) 2001-04-18 2010-05-25 Euro Celtique Sa Octahydrobenzimidazolon-forbindelser som analgetika
HUP0401109A3 (en) * 2001-04-18 2007-12-28 Euro Celtique Sa Nociceptin analogs, their use and pharmaceutical compositions containing them
CA2444634C (en) 2001-04-18 2011-06-07 R. Richard Goehring Spiropyrazole compounds
US20030166037A1 (en) * 2002-01-16 2003-09-04 Fourie Anne M. Aggrecanase-1 and -2 peptide substrates and methods
AU2004283196B2 (en) * 2003-09-17 2011-08-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. Fused heterocyclic compounds
US20080200454A1 (en) * 2007-02-15 2008-08-21 Ameriks Michael K Carbon-linked tetrahydro-pyrazolo-pyridine modulators of cathepsin s
EP2308866A1 (de) * 2009-10-09 2011-04-13 Bayer CropScience AG Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide
KR20110069692A (ko) * 2009-12-17 2011-06-23 엘지전자 주식회사 광대역 이동 통신 시스템에서 긴급 서비스 정보 제공 장치 및 방법
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
PT3176170T (pt) 2012-06-13 2019-02-05 Incyte Holdings Corp Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
ES2625945T3 (es) 2012-11-14 2017-07-21 Glaxosmithkline Llc Tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-onas como inhibidores de bet
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
PE20152033A1 (es) 2013-04-19 2016-01-21 Incyte Holdings Corp Heterociclos bicicliclos como inhibidores de fgfr
CN106715472A (zh) * 2014-09-18 2017-05-24 豪夫迈·罗氏有限公司 用于监测组织蛋白酶s抑制的方法
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
EP3617205B1 (en) 2015-02-20 2021-08-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2017007755A1 (en) 2015-07-06 2017-01-12 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
LT3319959T (lt) 2015-07-06 2021-12-27 Alkermes, Inc. Histono deacetilazės hetero-halogeno inhibitoriai
SG11201906164RA (en) 2017-01-11 2019-08-27 Rodin Therapeutics Inc Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
JP7152471B2 (ja) 2017-08-07 2022-10-12 ロダン・セラピューティクス，インコーポレーテッド ヒストン脱アセチル化酵素の二環阻害剤
CN112867716A (zh) 2018-05-04 2021-05-28 因赛特公司 Fgfr抑制剂的固体形式和其制备方法
CA3099116A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Salts of an fgfr inhibitor
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JOP20220083A1 (ar) 2019-10-14 2023-01-30 Incyte Corp حلقات غير متجانسة ثنائية الحلقة كمثبطات لـ fgfr
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CA3163875A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CA3162010A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
US11939331B2 (en) 2021-06-09 2024-03-26 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0615542B2 (ja) * 1986-07-22 1994-03-02 吉富製薬株式会社 ピラゾロピリジン化合物
FR2705962B1 (fr) * 1993-06-03 1995-07-13 Rhone Poulenc Agrochimie Arylpyrazoles fongicides.
US5486534A (en) * 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
AU7553198A (en) * 1997-06-12 1998-12-30 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Pyrazole derivatives
JP4129391B2 (ja) * 2000-09-06 2008-08-06 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 置換ピラゾールを用いてアレルギーを治療する方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002020011A3 (en) 2002-06-13
CN1212839C (zh) 2005-08-03
AU8870601A (en) 2002-03-22
KR20040007393A (ko) 2004-01-24
EP1315490A2 (en) 2003-06-04
CN1473043A (zh) 2004-02-04
NZ524681A (en) 2005-09-30
HK1053794A1 (en) 2003-11-07
CA2421493A1 (en) 2002-03-14
EP1315490B1 (en) 2008-11-12
WO2002020011A2 (en) 2002-03-14
KR100818056B1 (ko) 2008-03-31
BR0114054A (pt) 2003-07-01
DE60136546D1 (de) 2008-12-24
PL365606A1 (en) 2005-01-10
MXPA03001963A (es) 2004-03-18
HUP0302475A2 (hu) 2003-11-28
ATE413878T1 (de) 2008-11-15
AU2001288706B2 (en) 2006-01-19
JP2004531456A (ja) 2004-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1315490B1 (en) A method for treating allergies using substituted pyrazoles
RU2317988C2 (ru) Замещенные пиразолы, фармацевтическая композиция на их основе, применение фармацевтической композиции и способ ингибирования активности катепсина s
RU2290179C2 (ru) Способ лечения аллергий с использованием замещенных пиразолов
AU2001288706A1 (en) A method for treating allergies using substituted pyrazoles
US20070117785A1 (en) Substituted pyrazoles and methods of treatment with substituted pyrazoles
AU2001286454A1 (en) Substituted pyrazoles
CA2419550A1 (en) Substituted pyrazoles
US20020055497A1 (en) Method for treating allergies using substituted pyrazoles
JP4129391B2 (ja) 置換ピラゾールを用いてアレルギーを治療する方法
AU2001288731A1 (en) A method for treating allergies using substituted pyrazoles
RU2259202C2 (ru) Способ лечения аллергии с использованием замещенных пиразолов