JP2004531456A - 置換ピラゾールを用いてアレルギーを治療する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(発明の分野)
本発明は、置換ピラゾールを用いてアレルギー状態を治療する方法に関する。
【0002】
(発明の背景)
先進国の人口の少なくとも20%がアトピー性アレルギーに苦しんでおり、アトピー性アレルギーには幅広い範囲のIgE介在病、例えば花粉症、喘息、アトピー性皮膚炎および食物アレルギーなどが含まれる。アレルギー被験体が関連したアレルゲンに接触するとマスト細胞に結合しているアレルゲン特異的IgEが交差結合し、それが引き金となって炎症前媒介物(proinflammatory mediators)、例えばヒスタミンおよびエイコサノイドなどの脱顆粒および放出が起こり、それによって、皮膚試験でみみずばれ(weal−and−flare)反応が生じる。特徴的には、このような初期の反応に続いて長期の後期反応が起こり、この後期の反応では、炎症性細胞、特に好酸球および活性化されたTH−2 CD4 T細胞がアレルゲン接触部位に補給される。炎症性サイトカイン、例えばIL−4およびIL−5(両方ともTH−2細胞が産出する)がそれぞれB細胞によるIgE産生および好酸球にとって重要である。CD4 T細胞を標的にした免疫治療はIgEの産生、炎症前細胞の活性化および炎症性媒介物の放出を低下させるに有効であることが示されている。
【0003】
CD4 T細胞を標的にした現在のアレルギー治療は成功が混在することに遭遇している。アレルゲン抽出液またはワクチンを用いた脱感作は数多くのアレルゲン、例えば生命を危うくするアレルギー反応を誘発し得るヒメノプテラ(Hymenoptera)昆虫刺し傷などに有効である。この機構はT細胞耐性の誘発またはTH−2からTH−1への変化のいずれかであり得る。しかしながら、そのような治療には長期の治療管理、頻繁な医者の訪問そして他の薬剤で前以て安定にしておくことが要求され、特定の罹病率および死亡率を伴う。別法として、進行するアレルギー反応を有効に安定にする免疫抑制薬、例えばステロイドなどはしばしばひどい副作用を伴う。
【0004】
アレルギー反応の開始および持続にとってCD4 T細胞の活性化が主要因子である。特殊化した抗原提示細胞(APC)、例えば樹状細胞およびB細胞などが抗原を取り上げる。蛋白質アレルゲンがエンドソームまたはリソソーム系を通り抜けると、それらはいろいろなプロテアーゼによって分解される。それらのペプチド断片がMHCクラスIIの分子[この分子は細胞表面に存在していて、2種類の膜貫通糖蛋白鎖(αおよびβ)で構成されているヘテロトリメリック複合体(heterotrimeric complexes)(これは、3番目の成分、即ち11−20個のアミノ酸で作られているペプチドのための結合骨格を構成している)である]と結合する。その抗原−MHCクラスII分子の複合体をCD4 T細胞が認識することで、T細胞の活性化がもたらされる。この活性化したT細胞が今度は免疫系の他のいくつかの成分、例えばB細胞およびマクロファージなどを活性化し、このことは病原体に対する体の反応にとって重要であるが、それによってまたアレルギー症状ももたらされる。
【0005】
クラスIIの分子は、他の膜貫通蛋白質と同様に、合成後に小胞体(ER)の中に移動して、その中で3番目の蛋白質、即ち不変鎖(Ii)と結合する。この不変鎖分子はタイプIIの膜貫通蛋白質であり、この蛋白質はクラスIIに特異的なシャぺロンとして働き、クラスII−Ii複合体がERから出るのを助長しかつクラスII分子がERおよび分泌経路内でペプチドおよびフォールドされていない蛋白質(unfolded proteins)と結合するのを防止する。Iiの細胞質尾に存在する標的モチーフによってクラスII−Ii複合体は分泌経路からエンドソーム系の中に向かう。
【0006】
MHCクラスII分子が抗原を提示し得る前に、Iiを分解させる一連のプロテアーゼによってIiを除去する必要がある。結果として生じたIiペプチド断片[クラスII結合不変鎖ペプチド(CLIP)と呼ばれる]がクラスII分子のペプチド結合溝を占めそしてたいていは自発的には放出されない。このCLIPは、細胞内移送中およびIiがエンドソーム系内で分解した後の両方でクラスII結合ポケットが崩壊しないように保護している。蛋白質がエンドサイト−シスを受けることで生じた抗原のペプチドが結合するには空でありかつ開放されている結合部位が必要である。従って、結合部位がこれに他のペプチドが結合することができるように開放されていて安定であると同時にCLIPが放出されていなければならない。ヒト白血球抗原−DM(「HLA−DM」)がそのような機能の両方を媒介し、それによって抗原のペプチドの結合を助長する。クラスIIの分子は、ペプチドを取得した後、多くは未知であるルートを経由して細胞表面に移送される。
【0007】
前記を鑑み、不変鎖蛋白質分解を抑制するとIiがクラスIIの結合ポケットから取り除かれるのが防止され、それによって、今度は、抗原がMHCクラスIIの分子に結合するのが特異的に遮断されるであろう。
【0008】
カテプシンS(「CatS」)は、リンパ組織内に発現するシステインプロテアーゼである。CatSは不変鎖蛋白質分解を媒介し、これはペプチドがMHCクラスIIの分子に充填される前提条件である[Riese他(1996)Immunity 4:357]。CatSはカテプシンLおよびKに50−60%の相同性を示すが、これはアルカリのpHに及ぶ幅広いpH最適条件を有する点でそれらとは異なる。CatSは動物モデルで抗原提示を調節しそして抑制剤は喘息モデルで有効である[Riese他(1998)J.Clin.Invest.101:2351]。カテプシンSを欠如させたマウスは専門の抗原提示細胞によって外因性蛋白質を提示する能力が劣っている[Nakagawa他(1999)Immunity 10:207;Shi他(1999)Immunity 10:197]。
【0009】
ヒトカテプシンSの蛋白質分解活性を抑制する化合物は慢性自己免疫病(これには、これらに限定するものでないが、狼瘡およびリュウマチ様関節炎が含まれる)の治療で使用可能であると予測されかつ組織移植に対する免疫反応を調節する時に用いることができるであろう。カテプシンS活性を調節する作用剤、例えばIi鎖の蛋白質分解などを用いて自己免疫病を調節する方法ばかりでなく、自己免疫障害を有する被験体を治療する方法そして自己免疫反応を調節する能力を評価する方法がWO 99/58153に記述されている。
【0010】
本発明の化合物にいくらか類似した化合物が下記の文献に記述されている。
【0011】
Winters他[Winters,G.;Sala,A.;Barone,D.;Baldoli,E.、J.Med.Chem.1985、28、934−940;Singh,P;Sharma,R.C.、Quant.Struct.−Act.Relat、1990、9、29−32;Winters,G;Sla,A.;Barone,D.の米国特許第4500525(1985)]は、以下に示す種類の二環状ピラゾール
【0012】
【化3】
【0013】
を記述している。Rは決して複素環式環を含まず、このような分子がプロテアーゼ阻害活性を示すと考えられておらず、それらはα1−アドレナリン作動性受容体調節剤であると記述されている。
【0014】
Shutske他は下記の二環状ピラゾール
【0015】
【化4】
【0016】
を請求している。この系に存在するピリジン環は芳香環である[Shutske,G.M.;Kapples,K.J.;Tomer,J.D.米国特許第5264576(1993)]。Rは複素環に連結していてもよいと述べられてはいるが、請求項に明記されているRはR=水素のみである。このような化合物はセロトニン再吸収抑制剤(serotonin reuptake inhibitors)であると述べられている。
【0017】
化合物2−[4−[4−(3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ブチル]−1−ピペラジニル]−ピリミジンはEP−382637から公知であり、それには抗不安特性を有するピリミジンが記述されている。このような化合物および類似物が更にEP−502786にも心臓血管および中枢神経系作用剤として記述されている。このような化合物が用いられている薬学的調剤がそれを胃腺分泌の治療で用いる目的および抗潰瘍剤として用いる目的でEP−655248に開示されている。WO−9721439には、そのような化合物が用いられている薬剤が強迫衝動障害(obsessive−compulsive disorders)、睡眠時無呼吸、性機能障害、嘔吐および乗り物酔いの治療の目的で記述されている。
【0018】
化合物5−メチル−3−フェニル−1−[4−(4−フェニル−1−ピペラジニル)ブチル]−1H−インダゾールおよび5−ブロモ−3−(2−クロロフェニル)−1−[4−(4−フェニル−1−ピペラジニル)ブチル]−1−インダゾール、特にこれらの塩酸塩はWO−9853940およびCA 122:314528から公知であり、これらおよび同様な化合物が前者の文献にはキナーゼ阻害剤として記述されておりそして後者の文献にはベンゾジアゼピン受容体に親和性を示すと記述されている。
【0019】
(発明の要約)
本発明は、カテプシンS阻害剤をアレルギー状態(これらに限定するものでないがアトピー性アレルギーを包含)の治療で用いることを特徴とする。アレルギー状態の例には花粉症、喘息、アトピー性皮膚炎および食物アレルギーが含まれる。アレルゲンには埃、花粉、カビおよびペットのダンダー(dander)またはペットの毛が含まれる。
【0020】
本発明は、1つの面において、アレルギー状態、特にアトピー性アレルギー状態に苦しんでいる被験体を治療する方法を提供し、この方法は、前記被験体にカテプシンS阻害剤を含んで成る薬剤組成物を治療有効量で投与することを含んで成る。
【0021】
本発明は、別の面において、IgE介在アレルギー状態、特にアトピー性アレルギー状態に苦しんでいる被験体を治療する方法を提供し、この方法は、前記被験体にカテプシンS阻害剤を含んで成る薬剤組成物を治療有効量で投与することを含んで成る。
【0022】
本発明の3番目の面は、アレルギー状態の治療、より詳細にはIgE介在アレルギー状態の治療、更により詳細には花粉症、喘息、アトピー性皮膚炎または食物アレルギーの治療を行う目的でカテプシンS阻害剤を用いることまたはそれらを治療するための薬剤の製造でカテプシンS阻害剤を用いることを提供する。本発明は、また、カテプシンS阻害剤を活性材料として有効量で含有しかつ薬学的に受け入れられる担体を含有して成る抗アレルギー薬剤組成物も特徴とする。この活性材料を個々のアレルギー状態に適した任意の様式で調合してもよく、そのような様式には、エーロゾル、経口および局所用調剤および徐放性(time−release)調剤が含まれる。
【0023】
本発明は、式(I):
【0024】
【化5】
【0025】
{式中、
Ar2は、場合によりO、S、N、SO2およびC=Oから独立して選択されるヘテロ原子環部分を1から5個含んでいてもよくかつ場合により縮合していてもよい一環状もしくは二環状不飽和、飽和もしくは芳香環系であり、ここで、このAr2環系は場合により1から4個の置換基で置換されていてもよく、
R5およびR6は、独立して、水素およびC1−5アルキルから選択され、
R7およびR8は、独立して、水素、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、C1−5アルコキシ、C1−5アルキルチオ、ハロゲン、または4−7員のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルであるか、別法として、R7およびR8は、一緒になって、場合により置換されていてもよい5員から7員の炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は不飽和または芳香環であってもよく、そして場合によりハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、R4、R4O−、R4S−、R4O(C1−5アルキレン)−、R4O(C=O)−、R4(C=O)−、R4(C=S)−、R4(C=O)O−、R4O(C=O)(C=O)−、R4SO2、NHR44(C=NH)−、NHR44SO2−およびNHR44(C=O)−から独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、
R4は、H、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、C1−5ヘテロシクリル、(C1−5ヘテロシクリル)C1−6アルキレン、フェニル、ベンジル、フェネチル、NH2、モノもしくはジ(C1−6アルキル)N−、(C1−6アルコキシ)カルボニル−またはR42OR43−[ここで、R42は、H、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、C1−5ヘテロシクリルまたは(C1−5ヘテロシクリル)C1−6アルキレンであり、そしてR43は、C1−5アルキレン、フェニレンまたは二価のC1−5ヘテロシクリルである]であり、
R44は、R4の値に加えてHであってもよく、
nは、0、1または2であり、
Gは、C3−6アルケンジイルまたはC3−6アルカンジイルであり、これは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、C1−5アルコキシ、C1−5アルキル、オキソ、ヒドロキシミノ、CO2Rk、RkRlN、RkRlNCO2、(L)−C1−4アルキレン−、(L)−C1−5アルコキシ、N3または[(L)−C1−5アルキレン]アミノで置換されていてもよく、
RkおよびRlは、各々独立して、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはC1−5ヘテロシクリルであるか、別法として、RkおよびRlは、一緒になって、場合により置換されていてもよい4から7員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Lは、アミノ、モノ−もしくはジ−C1−5アルキルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはピペラジニルであり、ここで、有効な環窒素は場合によりC1−5アルキル、ベンジル、C2−5アシル、C1−5アルキルスルホニルまたはC1−5アルコキシカルボニルで置換されていてもよく、
Arは、場合によりハロゲン、C1−5アルコキシ、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、シアノ、アジド、ニトロ、R22R23N、R24SO2、R24S、R24SO、R24OC=O、R22R23NC=O、C1−5ハロアルキル、C1−5ハロアルコキシ、C1−5ハロアルキルチオおよびC1−5アルキルチオから独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい一環状もしくは二環状のアリールもしくはヘテロアリール環を表し、
R22は、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、フェネチル、ベンジルまたはC1−5ヘテロシクリル、C2−8アシル、アロイル、R38OC=O、R25R26NC=O、R38SO、R38SO2、R38SまたはR25R26NSO2であり、
R23は、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ベンジルまたはC1−5ヘテロシクリルであるか、別法として、R22およびR23は、一緒になって、場合により置換されていてもよい4から7員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
R24およびR24は、各々、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ベンジルまたはC1−5ヘテロシクリルであり、
R25およびR26は、独立して、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ベンジルまたはC1−5ヘテロシクリルであるか、或は別法として、R25およびR26は、一緒になって、場合により置換されていてもよい4から7員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Wは、O、S、NR27、C=O、(C=O)NH、NH(C=O)、CHR28または共有結合を表し、
Rzは、HまたはOHでありそして破線が存在しないか、或は破線がsp2結合の時にはRzは存在せず、
R27は、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ナフチル、ベンジル、フェネチル、C1−5ヘテロシクリル、C2−8アシル、アロイル、R29OC=O、R30R31NC=O、R29SO、R29S、R29SO2またはR30R31NSO2であるか、或は別法として、R27とAr2の一部が一緒になって場合によりO、NR9、NR10、N、SO2、C=OおよびS[ここで、R9およびR10は、独立して、H、C1−3アルキルおよび−CH2CO2(C1−4アルキル)から選択される]から選択される追加的ヘテロ原子部分を環中に1から3個有していてもよくかつ場合により置換されていてもよい5員または6員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
R28は、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、C1−5ヘテロシクリル、R29O、R30R31NC=O、R29S、R29SO、R29SO2またはR30R31NSO2であり、
R29は、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ベンジルまたはC1−5ヘテロシクリルであり、
R30およびR31は、独立して、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ナフチルおよびC1−5ヘテロアリールから選択されるか、別法として、R30およびR31は、一緒になって、場合により置換されていてもよい4から7員環の炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
特に明記しない限り、この上に示したヒドロカルビルまたはヘテロカルビル基の各々および加うるに示した如何なる置換基も、独立して場合により、メチル、ハロメチル、ヒドロキシメチル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、−COOH、C2−6アシル、[ジ(C1−4アルキル)アミノ]C2−5アルキレン、[ジ(C1−4アルキル)アミノ]C2−5アルキル−NH−CO−およびC1−5ハロアルコキシから選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい}
で表され得る1種以上の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩、アミドもしくはエステルまたはこれの立体異性体形態を用いてアレルギー状態を治療することに関する。
【0026】
本発明の1つの態様は、Ar2が5−7員の一環状環および[5,6]、[6,6]、[6,5]および[5,5]縮合二環状環系[この環または環系は場合によりハロ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)アミノ、C1−4アルコキシ、C2−4アルコキシカルボニル、C2−6アシル、C2−6アシルオキシ、C1−5アルキルスルホニル、C1−5アルコキシカルボニルC1−4アルコキシ、シアノまたはモノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)カルバモイルで置換されていてもよい炭素環もしくは複素環式の飽和、不飽和または芳香環もしくは環系であってもよい]から選択される前記式(I)で表される化合物を用いてアレルギー状態を治療する態様である。
【0027】
本発明の別の態様は、Ar2が2,5−ジ(C1−6アルキル)アミノピロリルおよび下記の6式:
【0028】
【化6】
【0029】
{式中、
各破線はsp2結合であってもよいか或は存在していなくてもよく、
Xcは、O、SまたはNであり、そしてXdは、OまたはSであり、
R1は、水素、ハロゲン、C1−5アルコキシ、ヒドロキシ、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、シアノ、ニトロ、RaRbN、C2−8アシル、C1−5ヘテロシクリル、(C1−5ヘテロシクリル)C1−5アルキレン、R11S、R11SO、R11SO2、RcOC=O、RcRdNC=OまたはRcRdNSO2であるか、或はR1が以下に示すようにR27と一緒になっていてもよく、
R2は、水素、ハロゲン、C1−5アルコキシ、ヒドロキシ、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、シアノ、ニトロ、ReRfN、C1−5ヘテロシクリルまたはC2−8アシルであり、
R3は、水素、ハロゲン、C1−5アルコキシ、ヒドロキシ、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、シアノ、ニトロ、RgRhN、C2−8アシル、C1−5ヘテロシクリル、RhOC=O、RgRhNC=OまたはRgRhNSO2であり、
Raは、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、C1−5ヘテロシクリル、C2−8アシル、アロイル、RjOC=O、RiRjNC=O、R12SO、R12SO2、R12SおよびRiRjNSO2から選択され、
Reは、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、C1−5ヘテロシクリル、C2−8アシル、アロイル、R32OC=O、R32R33NC=O、R13SO、R13SO2、R13SおよびR32R33NSO2から選択され、
Rmは、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、C1−5ヘテロシクリル、C2−8アシル、アロイル、R34OC=O、R34R35NC=O、R15SO、R15SO2、R15SおよびR34R35NSO2から選択され、
Roは、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、C1−5ヘテロシクリル、C2−8アシル、アロイル、R36OC=O、R36R37NC=O、R19SO、R19SO2、R19SおよびR3 6R37NSO2から選択され、
Rb、Rf、Rn、Rp、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R39およびR40は、各々独立して、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチルおよびC1−5ヘテロアリールから選択されるか、別法として、RaとRb、ReとRf、RmとRnおよびRoとRpは、独立して、一緒になって、場合により置換されていてもよい4員から7員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R19、R38およびR41は、各々独立して、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはC1−5ヘテロシクリルであり、
Rc、Rd、RiおよびRjは、各々独立して、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはC1−5ヘテロアリールであるか、別法として、RcとRdおよびRiとRjは、独立して、一緒になって、場合により置換されていてもよい4員から7員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Rgは、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、C1−5ヘテロシクリル、C2−8アシル、アロイル、R17OC=O、R17R18NC=O、R16S、R16SO、R16SO2またはR17R18NSO2であり、
Rhは、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはC1−5ヘテロシクリルであるか、別法として、RgとRhは、一緒になって、場合により置換されていてもよい4員から7員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
R17およびR18は、独立して、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ベンジルまたはC1−5ヘテロシクリルであるか、別法として、R17とR18は、一緒になって、場合により置換されていてもよい4員から7員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Yeは、窒素またはR20Cであり、
Zeは、窒素またはR21Cであり、
R20は、水素、ハロゲン、C1−5アルコキシ、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、シアノ、ニトロ、RmRnN、C2−8アシル、RmOC=O、R14S、R14SOまたはR14SO2であり、
R21は、水素、ハロゲン、C1−5アルコキシ、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、シアノ、ニトロ、RoRpN、C2−8アシル、R16OC=O、R11S、R11SOまたはR11SO2であるか、
別法として、R3とR20またはR3とR21は、一緒になって、場合により置換されていてもよい5員もしくは6員の炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、そしてここで、前記環は場合によりハロ、ジ(C1−5アルキル)アミノ、C2−5アシルまたはC1−5アルコキシで置換されていてもよく、
R27は、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ナフチル、ベンジル、フェネチル、C1−5ヘテロシクリル、C2−8アシル、アロイル、R29OC=O、R30R31NC=O、R29SO、R29S、R29SO2またはR30R31NSO2であるか、
或は別法として、R27とR1が一緒になって場合によりO、NR9、NR10、N、SO2、C=OおよびS[ここで、R9およびR10は、独立して、H、C1−3アルキルおよび−CH2CO2(C1−4アルキル)から選択される]から選択される追加的ヘテロ原子部分を環中に1から3個有していてもよくかつ場合により置換されていてもよい5員または6員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Xfは、CHR1f、=N−、NH、C=O、SO2、CHSR1f[式(f)中のR1fは、水素、ハロゲン、C1−5アルコキシ、ヒドロキシ、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、シアノ、ニトロ、R39R40N、C2−8アシル、C1−5ヘテロシクリル、(C1−5ヘテロシクリル)C1−5アルキレン、R41S、R41SO、R41SO2、R39OC=O、R39R40NC=O、R39R40NSO2、R41SO3−またはR39(C=O)O−である]であり、
Yfは、CH2、CHR2f、=CR2f、OまたはNR2f[ここで、R2fは、H、C1−7アルキル、C3−5アルケニル、C2−8アシル、C1−5ヘテロシクリル、(C1−5ヘテロシクリル)−C1−5アルキレン、フェニル、(フェニル)−C1−5アルキレン、(C3−7シクロアルキル)−C1−5アルキレン、(H2NCO)−C1−5アルキレン、C1−5ハロアルキル、C1−5シアノアルキル、(C1−5アルコキシカルボニル)C1−5アルキレンおよび(フェニルカルボニル)NH−であり、
mは、0または1であり、
pは、0または1であり、
ここで、特に明記しない限り、この上に示したヒドロカルビルまたはヘテロカルビル基の各々および加うるに示した如何なる置換基も、独立して場合により、メチル、ハロメチル、ヒドロキシメチル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、−COOH、C2−6アシル、[ジ(C1−4アルキル)アミノ]C2−5アルキレン、[ジ(C1−4アルキル)アミノ]C2−5アルキル−NH−CO−およびC1−5ハロアルコキシから選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい}
から選択される式(I)で表される化合物を用いる態様である。
【0030】
この開示した化合物はヒトカテプシンSが示す蛋白分解活性の高親和性抑制剤(high−affinity inhibitors)である。前記式(I)で表される化合物を薬剤で用いる時にはそれの薬学的に受け入れられる塩を調製する方が望ましい可能性がある。
【0031】
本発明の特定の化合物はステレオジェニック(stereogenic)原子を1つ有する可能性があることで2種類の鏡像異性体として存在する可能性がある。本発明の特定の化合物はステレオジェニック原子を2つ以上有する可能性もあり、それらは更にジアステレオマーとして存在する可能性もある。本分野の技術者はそのような立体異性体および如何なる比率のそれらの混合物も全部本発明の範囲内に包含されることを理解するであろう。
【0032】
本発明の別の面では式(I)で表される化合物と薬学的に受け入れられる担体を含んで成る抗アレルギー薬剤組成物を提供する。本発明のさらなる態様は抗アレルギー薬剤組成物を製造する方法であり、この方法は、この上に記述した如く開示した化合物と薬学的に受け入れられる適切な担体を混合することを含んで成る。
【0033】
本発明はまた式(I)で表される2種以上の化合物を含んで成る薬剤組成物および式(I)で表される化合物と別の薬学的活性剤を含んで成る組成物も包含する。
【0034】
本発明は、カテプシンS酵素が介在するアレルギー病または状態の治療を必要としている被験体におけるそのような障害または状態を治療する方法を特徴とし、この方法は、前記被験体にこの上に記述した化合物または薬剤組成物のいずれかを治療有効量で投与することを含んで成る。活性剤を2種以上投与する場合の治療有効量は共同有効量(jointly effective amount)であり得る。本明細書に記述する化合物はヒトカテプシンS、即ち免疫反応に関与する酵素のプロテアーゼ活性を抑制する。好適な態様におけるカテプシンS阻害は選択的である。
【0035】
実施例を包含する以下の詳細な記述および添付請求の範囲から本発明の追加的特徴および利点が明らかになるであろう。
【0036】
(発明の詳細な記述)
本発明の目的は、ヒト系における個々の抗原の提示がカテプシンSの阻害による影響を受けるか否かを決定することであった。本発明に従い、カテプシンSの阻害剤はヒトエックスビボアッセイでいくつかの粗アレルゲン抽出液の提示を遮断することをここに見いだし、このことは、カテプシンS阻害剤をそのようなアレルギー状態の治療で用いることができることを裏付けている。
【0037】
Iiの分解を遮断するとCD4 T細胞への抗原提示が低下して通常の免疫反応が崩壊するはずである。カテプシンS阻害剤はCD4 T細胞の活性化に特異的な影響を与えるはずであり、それによって、付随する免疫抑制の度合、即ちコルチコステロイド治療の望ましくない副作用を制限するはずである。
【0038】
本発明の方法に従ってカテプシンS阻害剤を用いるとアレルギー反応の免疫学的成分をいろいろな度合で遮断することができ、それによって、現在の治療法に比べてより選択的であるか、副作用が少ないか或は低下しているか、或は両方が生じると言った利点が得られる。本発明は、ある程度ではあるが、カテプシンS阻害剤がヒトエックスビボアッセイにおいて粗アレルゲン抽出液の提示を遮断し得ることを見いだしたことが基になっている。このエックスビボ系は、抗原が血液の流れに入り込んで抗原提示細胞による提示を受けそして今度はそれによってCD4 T細胞が活性化すると言った全身に起こる過程を精密に模擬する系である。ある被験体を治療する場合、エックスビボアッセイの場合と同様にそれの阻害剤または代謝産物もまた血液の中に存在するであろう。
【0039】
本発明は、式(I)で表される1種以上のピラゾール化合物を用いてアレルギー状態を治療することを特徴とする。
A. 用語
下記の用語を以下に定義しそして本開示の全体に渡って用いる。
【0040】
「アルキル」には、基が生じるように水素が少なくとも1個取り除かれている場合により置換されていてもよい直鎖および分枝炭化水素が含まれる。アルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、1−メチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、s−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが含まれる。アルキルにはシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなども含まれる。
【0041】
「アルケニル」には、炭素−炭素二重結合(sp2)を少なくとも1つ有するこの上に示した如き場合により置換されていてもよい直鎖および分枝炭化水素基が含まれる。アルケニルにはエテニル(またはビニル)、プロペ−1−エニル、プロペ−2−エニル(またはアリル)、イソプロペニル(または1−メチルビニル)、ブテ−1−エニル、ブテ−2−エニル、ブタジエニル、ペンテニル、ヘキサ−2,4−ジエニルなどが含まれる。二重結合と三重結合の混合を有する炭化水素基、例えば2−ペンテニ−4−イニルなどを本明細書ではアルキニルとして分類する。アルケニルにはシクロアルケニルも含まれる。シスおよびトランスまたは(E)および(Z)形態も本発明の範囲内に含まれる。
【0042】
「アルキニル」には、炭素−炭素三重結合(sp)を少なくとも1つ有するこの上に示した如き場合により置換されていてもよい直鎖および分枝炭化水素基が含まれる。アルキニルにはエチニル、プロピニル、ブチニルおよびペンチニルが含まれる。二重結合と三重結合の混合を有する炭化水素基、例えば2−ペンテニ−4−イニルなどを本明細書ではアルキニルとして分類する。アルキニルはシクロアルキニルを包含しない。
【0043】
「アルコキシ」には、アルキル基を分子の残りにつなげている末端酸素を有する場合により置換されていてもよい直鎖または分枝アルキル基が含まれる。アルコキシにはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシ、ペントキシなどが含まれる。「アミノアルキル」、「チオアルキル」および「スルホニルアルキル」はアルコキシに類似しているが、アルコキシの末端酸素原子がそれぞれNH(またはNR)、SおよびSO2に置き換わっている。ヘテロアルキルにはアルコキシ、アミノアルキル、チオアルキルなどが含まれる。
【0044】
「アリール」にはフェニル、ナフチル、ビフェニリル、テトラヒドロナフチルなどが含まれ、これらはいずれも場合により置換されていてもよい。アリールにはまたアリールアルキル基、例えばベンジル、フェネチルおよびフェニルプロピルなども含まれる。アリールには、場合により置換されていてもよい6員の芳香炭素環状環を含有する二環状、橋渡しおよび/または縮合系であってもよい環系も含まれる。そのような系には芳香または部分もしくは完全飽和環が含まれ得る。そのような環系の例にはインデニル、ペンタレニル、1−4−ジヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾフラニル、イソキノリニルなどが含まれる。
【0045】
「ヘテロシクリル」には、炭素原子を有しかつヘテロ原子(O、S、N)またはヘテロ原子部分(SO2、CO、CONH、COO)を環中に少なくとも1つ有する場合により置換されていてもよい芳香および非芳香族環が含まれる。特に明記しない限り、複素環式基が有する1原子価は、炭素原子を通してそれを分子の残りにつなげている原子価である(例えば3−フリルまたは2−イミダゾリルの如く)か、或はヘテロ原子を通してそれを分子の残りにつなげている原子価であり得る(例えばN−ピペリジルまたは1−ピラゾリルの如く)。一環状ヘテロシクリルの環原子数は好適には4から7の範囲であるか或は環原子数は5から6の範囲であり、この環の中に存在するヘテロ原子またはヘテロ原子部分の数は1から5の範囲、好適には1から3の範囲であり得る。ヘテロシクリルは飽和、不飽和、芳香(例えばヘテロアリール)、非芳香、または縮合であり得る。
【0046】
ヘテロシクリルにはまた縮合環、例えば二環状環、例えば場合により置換されていてもよい5員または6員の芳香炭素環もしくは複素環式環と一緒に場合により縮合していてもよい環なども含まれる。例えば、「ヘテロアリール」には、場合により置換されていてもよい5員または6員の芳香炭素環もしくは複素環式環と一緒に縮合していて窒素原子を1、2または3個含有する場合により置換されていてもよい6員の複素芳香環が含まれる。前記5員または6員の芳香環と一緒に縮合している前記5員または6員の複素環式芳香環が6員環の場合には窒素原子を1、2または3個含有し得るか、或はそれが5員環の場合には酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を1、2または3個含有し得る。
【0047】
ヘテロシクリルの例にはチアゾリル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニルおよびモルホリニルが含まれる。好適なヘテロシクリルまたは複素環式基には、例えばモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジル、シクロヘキシルイミノ、シクロヘプチルイミノ、より好適にはピペリジルが含まれる。
【0048】
ヘテロアリールの典型的な例はチエニル、フラニル、ピロリル、インダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリルである。
【0049】
「アシル」は、水素原子に結合しているカルボニル部分(即ちホルミル基)を指すか或は場合により置換されていてもよいアルキルもしくはアルケニル鎖またはヘテロシクリルに結合しているカルボニル部分を指す。
【0050】
「ハロ」または「ハロゲン」には、置換基としてのフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、好適にはクロロまたはブロモが含まれる。
【0051】
「アルカンジイル」または「アルキレン」は、場合により置換されていてもよい二価の直鎖もしくは分枝鎖アルカン基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンなどを表す。
【0052】
「アルケンジイル」は、この上に記述したのと同様に、場合により置換されていてもよい二価の直鎖もしくは分枝鎖アルケン基、例えばプロペニレン、ブテニレン、ペンテニレンまたはヘキセニレンなどを表す。このような基の場合、窒素に結合している炭素原子は好適には不飽和であるべきでない。
【0053】
「アロイル」は、場合により置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基に結合しているカルボニル部分を指し、ここで、アリールおよびヘテロアリールはこの上に示した定義を有する。特にベンゾイルはフェニルカルボニルである。
【0054】
本明細書の上で定義したように、2つの基がこれらに結合している原子1個または2個以上と一緒になって場合により置換されていてもよい4から7員、5から7員または5から6員環の炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよい。前記環はこの上に本発明の要約章で定義した通りであり得る。そのような環の個々の例は次の章に示す如くである。
【0055】
「薬学的に受け入れられる塩、エステルおよびアミド」には、有益さ/危険の比率が妥当な範囲内であり、薬学的に有効でありかつ患者の組織に過度の毒性も刺激もアレルギー反応ももたらすことなく接触させるに適するカルボン酸塩(例えばC1−8アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または非芳香複素環)、アミノ酸付加塩、エステルおよびアミドが含まれる。代表的な塩には臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、しゅう酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシレート(tosylate)、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、こはく酸塩、酒石酸塩、ナフチレート(naphthylate)、メシレート(mesylate)、グルコヘプトネート(glucoheptonate)、ラクチオビオネート(lactiobionate)およびラウリルスルホン酸塩が含まれる。それらはアルカリ金属およびアルカリ土類カチオン、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどばかりでなく、無毒のアンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオン、例えばテトラメチルアンモニウム、メチルアミン、トリメチルアミンおよびエチルアミンなどを含み得る。例えばS.M.Berge他「Pharmaceutical Salts」、J.Pharm.Sci.、1977、66:1−19(これは引用することによって本明細書に組み入れられる)参照。本発明の代表的な薬学的に受け入れられるアミドには、アンモニア、第一級C1−6アルキルアミンおよび第二級ジ(C1−6アルキル)アミンから生じるアミドが含まれる。第二級アミンには、窒素原子を少なくとも1個含有しかつ場合により追加的ヘテロ原子を1から2個の範囲で含有していてもよい5員もしくは6員の複素環もしくは複素芳香環部分も含まれる。好適なアミドはアンモニア、第一級C1−3アルキルアミンおよびジ(C1−2アルキル)アミンから生じるアミドである。本発明の代表的な薬学的に受け入れられるエステルにはC1−7アルキル、C5−7シクロアルキル、フェニルおよびフェニル(C1−6)アルキルエステルが含まれる。好適なエステルにはメチルエステルが含まれる。
【0056】
「患者」または「被験体」には、関係した病気または状態に関連して観察、実験、治療または予防を受けさせる必要がある哺乳動物、例えば人および動物(犬、猫、馬、ラット、ウサギ、マウス、人でない霊長類)が含まれる。この患者または被験体は好適には人である。
【0057】
「組成物」には、指定材料を指定量で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も含まれる。
【0058】
「治療有効量」または「有効量」は、活性化合物もしくは薬剤が研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求する組織系、動物または人において生物学的もしくは薬応答(治療を受けさせる病気または障害の症状の軽減を包含)を引き出す量を意味する。
【0059】
本開示および請求の範囲に示すいろいろな基に関して一般的所見を3つ述べる。1番目の所見は原子価に関する。あらゆる炭化水素基に関して、これらが飽和、不飽和または芳香であるか否かに拘らずかつこれらが環状、直鎖または分枝であるか否かに拘らず、各基には本請求の範囲の文脈で示す如き種類の置換されている基そして一価、二価および多価基が含まれ、これはまたあらゆる複素環式基に関しても同様である。この文脈は、当該置換基がアルキレン、即ち水素原子が少なくとも2個取り除かれた炭化水素基(二価)または水素原子がより多い数で取り除かれた炭化水素基(多価)であることを示そうとするものである。分子の2つの部分をつなげている二価基の例には、式(I)中の2つの環をつなげているGである。
【0060】
2番目は、本明細書に定義する如き基または構造部分は置換されている基または構造部分を包含すると理解する。ヒドロカルビルには炭素と水素を含む一価の基、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル(芳香または不飽和である否かに拘らず)ばかりでなく相当する二価の基、例えばアルキレン、アルケニレン、フェニレンなども含まれる。ヘテロカルビルには炭素と水素と少なくとも1個のヘテロ原子を含む一価および二価の基が含まれる。一価のヘテロカルビルの例にはアシル、アシルオキシ、アルコキシアシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アロイル、ベンゾイル、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルなどが含まれる。
【0061】
「アルキル」を例として用いると、「アルキル」は置換基を1個以上、例えば置換基を1から5、1から3、または2から4個有する置換アルキル基を包含すると理解されるべきである。このような置換基は同じ(ジヒドロキシ、ジメチル)、類似(クロロフルオロ)または異なっていてもよい(クロロベンジル−もしくはアミノメチル置換)。置換されているアルキルの例にはハロアルキル(例えばフルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、パークロロメチル、2−ブロモエチル、パーフルオロメチルおよび3−ヨードシクロペンチル)、ヒドロキシアルキル[例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピル、アミノアルキル(例えばアミノメチル、2−アミノエチル、3−アミノプロピルおよび2−アミノプロピル)]、ニトロアルキル、アルキルアルキルなどが含まれる。ジ(C1−6アルキル)アミノ基には、例えばメチルプロピルアミノおよびイソプロピルメチルアミノを生じるように独立して選択されたアルキル基を含有するジアルキルアミノ基に加えて、同じアルキル基を2つ有するジアルキルアミノ基、例えばジメチルアミノまたはジエチルアミノなどが含まれる。
【0062】
3番目は、単に安定な化合物を意図する。例えば、NR’R”基が存在しそしてRがアルケニル基であり得る場合の二重結合は、エナミンが生じないように窒素から少なくとも炭素1個分離れて位置する。同様に、破線が任意のsp2結合である時、それが存在しない場合、水素原子を適切な数で含める。
【0063】
ArまたはAr1に好適な置換基には、メチル、メトキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、パーフルオロメチル(トリフルオロメチル)、1−フルオロエチル、2−フルオロエチル、エトキシ、フルオロ、クロロおよびブロモ、特にメチル、ブロモ、クロロ、パーフルオロメチル、パーフルオロメトキシ、メトキシおよびフルオロが含まれる。ArまたはAr1に好適な置換様式は4−置換または3,4−二置換フェニルである。
【0064】
次の章に本発明の化合物を更に記述する。
B. 化合物
本発明は要約章に記述した如き式(I)で表される1種以上の化合物を用いてアレルギー状態を治療することを特徴とする。
【0065】
好適な化合物には下記が含まれる:
(a)Ar2が式(e)から選択される化合物;
(b)Ar2が式(f)から選択される化合物;
(c)Ar2が式(a)−(d)から選択される化合物;
(d)R1がハロゲン、C1−5アルコキシ、ヒドロキシ、C1−5アルキル、シアノ、ニトロまたはRaRbNであるか或はR27と一緒になっている化合物;
(e)R1がR27と一緒になっている化合物;
(f)R1とR27が一緒になって
(1)−CH2NR9−(C=O)−
(2)OCH2(C=O)−
(3)−CH2CH2(C=O)−
(4)−CH2−O(C=O)−
(5)−CH2S(C=O)−
(6)−O(C=O)−
(7)−CH2(C=O)−
(8)−NR9(C=O)−
(9)−NR9(SO2)−
(10)−CH2NR9SO2−
(11)−NR9CH2(C=O)−および−SCH2(C=O)−
から選択される化合物;
(g)R1とR27が一緒になって
a)−CH2−(C=O)−
b)−O(C=O)−
c)−CH2CH2−
d)−S(C=O)−
e)−N=N−
f)−NR9SO2−
g)−N=CR9−
h)−NR9(C=O)−および
i)−CH=CH−
から選択される化合物;
(h)R2が水素、ハロゲン、C1−5アルコキシ、C1−5アルキル、シアノまたはReRfN[ここで、ReおよびRfはHまたはC1−5アルキルであるか或は一緒になって5−7員の複素環式環を形成している]である化合物;
(i)R3が水素、ハロゲン、C1−5アルコキシ、C1−5アルキル、シアノ、ニトロまたはRgRhN[ここで、RgおよびRhはHまたはC1−5アルキルであるか或は一緒になって5−7員の複素環式環を形成している]である化合物;
(j)R5およびR6が独立して水素およびC1−3アルキルから選択される化合物;
(k)R5およびR6の中の1つがHである化合物;
(l)R5およびR6の各々がHである化合物;
(m)R7およびR8の中の一方がHでありそしてもう一方が5−7員のカルボシクリルまたはヘテロシクリルである化合物;
(n)R7とR8が一緒になって場合により置換されていてもよい5員から7員の炭素環もしくは複素環式環を形成している化合物;
(o)R7とR8が一緒になって6員のヘテロシクリルを形成している化合物;
(p)R7とR8が一緒になって場合によりNが−(C=O)R4、−SO2R4もしくは−(C=O)NHR44で置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニルもしくはピペラジニルを形成している化合物;
(q)Ra、Re、RmおよびRoの各々が独立して水素、C1−5アルキル、C2−8アシルおよび個々のROC=O、RRNC=O、RSO、RSO2およびRRNSO2基から選択される化合物;
(r)Ra、Re、Rm、Ro、Rb、Rf、RnおよびRpの各々が独立して水素およびC1−5アルキルから選択されるか、或はRaとRb、ReとRf、RmとRnおよびRoとRpが独立して一緒になって場合により置換されていてもよい4員から7員の炭素環もしくは複素環式環を形成している化合物;
(s)(1)RaとRbが一緒になって独立してモルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニルであるか、(2)ReとRfが一緒になってモルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニルであるか、或は(3)(1)と(2)の両方が当てはまる化合物;
(t)Rc、Rd、Ri、Rj、RkおよびRlの各々が独立して水素またはC1−5アルキルであるか、別法として、RcとRd、RiとRj、RkとRlが独立して一緒になって場合により置換されていてもよい4員から7員の飽和、不飽和もしくは芳香複素環式環を形成していてもよい化合物;
(u)RcとRd、RiとRj、RkとRlが独立して一緒になって場合により置換されていてもよい4員から7員の飽和、不飽和もしくは芳香複素環式環を形成している化合物;
(v)Rb、Rf、Rn、Rp、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R39およびR40が各々独立してHまたはC1−5アルキルである化合物;
(w)R11、R12、R13、R14、R15、R16、R19、R38およびR41が各々独立してHまたはC1−5アルキルである化合物;
(x)RgがC1−5アルキル、C2−8アシル、R17OC=O、R17R18NC=O、R16S、R16SO、R16SO2またはR17R18NSO2でありそしてRhが水素またはC1−5アルキルであるか、別法として、RgとRhが一緒になって場合により置換されていてもよい4から7員の複素環式環を形成していてもよい化合物;
(y)R17およびR18が独立して水素またはC1−5アルキルである化合物;
(z)nが1である化合物;
(aa)nが0である化合物;
(bb)Gが場合によりヒドロキシ、ハロゲン、(L)−C1−5アルキルオキシもしくは[(L)−C1−5アルキレン]アミノで置換されていてもよいC3−4アルカンジイルである化合物;
(cc)Gが場合によりヒドロキシ、(L)−C1−5アルキルオキシもしくは[(L)−C1−5アルキレン]アミノで置換されていてもよいC3アルカンジイルである化合物;
(dd)R20およびR21の各々が独立して水素、ハロゲン、C1−5アルコキシ、C1−5アルキル、シアノ、ニトロおよびそれぞれRmRnNまたはRoRpNから選択される化合物;
(ee)R20およびR21の各々が独立して水素、ハロゲン、C1−3アルキルおよびそれぞれRmRnNまたはRoRpNから選択される化合物;
(ff)Arが場合によりハロゲン、C1−5アルキル、シアノ、アジド、ニトロ、R22R23N、ハロメチルおよびハロメトキシから選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい一環状環を表す化合物;
(gg)Arがメチル、ハロゲン、CF3およびOCF3から独立して選択される1から2個の置換基で置換されている6員環であり、ここで、前記置換基1つまたは2つ以上がそれぞれ4位にか或は3位と4位に位置する化合物;
(hh)R22、R23およびR24の各々が水素またはC1−5アルキルである化合物;
(ii)R25およびR26が独立して水素またはC1−5アルキルであるか、或は別法として、R25とR26が一緒になって場合により置換されていてもよい4員から7員の複素環式環を形成していてもよい化合物;
(jj)R25およびR26の各々が独立して水素またはC1−5アルキルである化合物;
(kk)WがNR27である化合物;
(ll)WがCHR28でありそしてR28が水素またはC1−5アルキルである化合物;
(mm)R29がC1−5アルキルであるか、或はR30およびR31が独立して水素およびC1−5アルキルから選択されるか、或はR30とR31が一緒になって5−6員のヘテロシクリルを形成している化合物;
(nn)Ar2が式(e)でありそしてR1がハロゲン、C1−5アルコキシ、ヒドロキシ、C1−5アルキル、シアノ、ニトロまたはRaRbNであるか、或はR1が以下に示すようにR27と一緒になっていてもよく、R2が水素、ハロゲン、C1−5アルコキシ、C1−5アルキルまたはReRfNであり、R3が水素、ハロゲン、C1−5アルコキシ、ヒドロキシ、C1−5アルキル、シアノ、RgRhNであり、R5およびR6が独立して水素およびC1−3アルキルから選択される化合物;
(oo)R7とR8が独立して一緒になって場合により置換されていてもよい5員から7員の飽和、不飽和もしくは芳香炭素環もしくは複素環式環を形成している化合物;
(pp)Ra、Re、RmおよびRoの各々が独立して水素、C1−5アルキル、C2−8アシルおよび個々のROC=O、RRNC=O、RS、RSO、RSO2およびRRNSO2基から選択される化合物;
(qq)Rb、Rf、RnおよびRpの各々が独立して水素およびC1−5アルキルから選択され、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R19およびR38の各々が独立してC1−5アルキルであり、RcとRd、RiとRj、RkとRl、R32とR33、R34とR35、R36とR37の各々が独立して水素またはC1−5アルキルであるか或は一緒になって場合により置換されていてもよい4員から7員の複素環式環を形成している化合物;
(rr)Rgが水素、C1−5アルキル、C2−8アシル、R17OC=O、R17R18NC=O、R16S、R16SO、R16SO2またはR17R18NSO2であり、Rhが水素またはC1−5アルキルであるか、別法として、RgとRhが一緒になって場合により置換されていてもよい4から7員の複素環式環を形成していてもよく、R17およびR18が独立して水素またはC1−5アルキルであり、nが0または1である化合物;
(ss)Gが場合によりヒドロキシ、ハロゲン、C1−5アルキルオキシ、(L)−C1−5アルコキシもしくは[(L)−C1−5アルキレン]アミノで置換されていてもよいC3−4アルケンジイルもしくはC3−4アルカンジイルであり、Lがアミノ、モノ−もしくはジ−C1−5アルキルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはピペラジニルであり、ここで、有効な環窒素が場合によりC1−5アルキル、ベンジル、C1−5アルキルカルボニルまたはC1−5アルコキシカルボニルで置換されていてもよい化合物;
(tt)Yeが窒素またはR20Cであり、Zeが窒素またはR21Cである化合物;
(uu)R20およびR21が独立して水素、ハロゲン、C1−5アルコキシ、C1−5アルキル、シアノ、ニトロおよびそれぞれRmRnNまたはRoRpNから選択されるか、別法として、R3とR20またはR3とR21が一緒になって場合により置換されていてもよい5員もしくは6員の炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよい化合物;
(vv)Arが場合によりハロゲン、C1−5アルコキシ、C1−5アルキル、シアノ、アジド、ニトロ、R22R23N、R24SO2、R24OC=O、R25R26NC=O、CF3、OCF3、CF3SおよびC1−5アルキルチオから独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい一環状もしくは二環状のアリールもしくはヘテロアリール環を表し、R22が水素、C1−5アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、C1−5ヘテロシクリル、C2−8アシル、アロイル、R24OC=O、R25R26NC=O、R24SO、R24SO2またはR25R26NSO2であり、R23が水素またはC1−5アルキルである化合物;
(ww)別法として、R22とR23が一緒になって場合により置換されていてもよい4員から7員の複素環式環を形成していてもよく、R24が水素またはC1−5アルキルであり、R25およびR26が独立して水素またはC1−5アルキルであるか、或は別法として、R25とR26が一緒になって場合により置換されていてもよい4員から7員の複素環式環を形成していてもよく、WがNR27またはCHR28であり、R27が水素、C1−5アルキル、R29OC=O、R30R31NC=O、R29SO、R29SO2またはR30R31NSO2であるか、或は別法として、R27とR1が一緒になって場合により置換されていてもよい5員もしくは6員の飽和、不飽和または芳香環であってもよい複素環式環を形成していてもよく、R28が水素、ヒドロキシ、C1−5ヘテロシクリル、フェニルまたはC1−5アルキルであり、R29がC1−5アルキルであり、そしてR30およびR31が独立して水素、C1−5アルキルから選択されるか、別法として、R30とR31が一緒になって場合により置換されていてもよい4員から7員の複素環を形成していていてもよい化合物;
(xx)R5およびR6の中の1つがHであり、R7とR8が一緒になって場合により置換されていてもよい6員の炭素環もしくは複素環式環を形成しており、そしてArが場合によりハロゲン、C1−5アルキル、シアノ、アジド、ニトロ、R22R23N、CF3およびOCF3から選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい一環状環を表す化合物;
(yy)R5およびR6の両方が各々Hであり、そしてArがハロゲン、メチル、CF3およびOCF3から独立して選択される1から2個の置換基で置換されている6員環であり、ここで、前記置換基1つまたは2つ以上が4位にか或は3位と4位に位置する化合物;
(zz)R7とR8が一緒になって場合によりNが−(C=O)R4、−SO2R4または−(C=O)NHR44で置換されていてもよいテトラヒドロピリジニルを形成している化合物;
(aaa)XfがC=O、SO2またはCHR1fであり、そしてYfがOまたはNR2f[ここで、R2fは、H、C1−5アルキル、C2−5ヘテロシクリル、C1−5シアノアルキルまたは(C1−5アルコキシカルボニル)C1−5アルキレンである]である化合物;
(bbb)R2fがH、C1−3アルキルまたはC2−5ヘテロシクリルである化合物;
(ccc)XfがC=Oであり、そしてYfがO、CHR2fまたはNR2f[ここで、R2fは、H、C1−5アルキル、C2−5ヘテロシクリル、C1−5シアノアルキルまたは(C1−5アルコキシカルボニル)C1−5アルキレンである]である化合物;
(ddd)XfがC=OでありそしてYfがOである化合物;
(eee)mが0でありそしてpが0であるか、mが0でありそしてpが1であるか、或はmが1でありそしてpが0である化合物;
(fff)pが0である化合物;
(ggg)RzがHである化合物;
(hhh)RzがOHである化合物;
(iii)Rzが存在しない化合物;
(jjj)R20とR3が一緒になって場合によりハロ、C1−3アルコキシ、ジ(C1−3アルキル)アミノおよびC2−5アシルから独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい6員の炭素環もしくは複素環式環である化合物;
(kkk)R20およびR3の各々がHである化合物;および
(lll)前記の組み合わせの化合物。
【0066】
好適な具体的化合物には本実施例に示す化合物、例えば下記の化合物が含まれる:
1−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;1−(1−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−{3−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸アミド;6−クロロ−1−(1−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−{3−[4−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸アミド;[3−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトニトリル;[3−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−酢酸エチルエステル;5−クロロ−3−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;1−{3−[4−(6−クロロ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−プロピル}−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸アミド;3−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1,5−ジメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;3−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン;3−(1−{3−[3−(4−ブロモ−フェニル)−5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−5−メトキシ−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン;3−(4−ブロモ−フェニル)−1−{2−ヒドロキシ−3−[4−(5−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−ピペリジン−1−イル]−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸アミド;3−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−5−メトキシ−1−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン;5−ジメチルアミノ−3−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン;6−クロロ−1−(1−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;1−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;4−(1−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;4−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;および1−(1−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン。
【0067】
更に、好適な化合物にはArまたはAr1が4−トリフルオロメチルフェニル、4−ブロモフェニル、4−クロロフェニル、4−クロロ−3−メチルフェニルおよび3,4−ジクロロフェニルから選択される化合物が含まれる。
【0068】
より好適な化合物には実施例37および50の化合物が含まれる。
関連化合物
本発明は、開示する化合物およびこの開示する化合物に密に関係した薬学的に受け入れられる形態、例えばそれの塩、エステル、アミド、酸、水化物または溶媒和形態、マスクまたは保護された形態、そしてラセミ混合物、またはエナンチオマー的または光学的に高純度の形態を提供する。関連化合物には、また、検出可能なように修飾を受けさせた本発明の化合物、例えばポジトロンエミッショントモグラフィ(PET)または単一光子放出計算トモグラフィ(single−photon emission computed tomography)(SPECT)でプローブとして用いるに適するように18Fの同位体標識を付けておいた化合物なども含まれる。
【0069】
本発明は、また、保護基でマスクされている(masked)官能基(例えばヒドロキシル、アミノまたはカルボキシル)を1つ以上有する開示した化合物も包含する。例えばGreeneおよびWuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、(1999)John Wiley & Sons、NYを参照のこと。このようなマスクまたは保護されている化合物のいくつかは薬学的に受け入れられ、他の化合物は中間体として用いるに有用であろう。本明細書に開示する合成中間体および方法そしてこれらに若干の修飾を受けさせた中間体および方法もまた本発明の範囲内である。
ヒドロキシル保護基
ヒドロキシル基の保護にはメチルエーテル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテルおよびシリルエーテルが含まれる。
置換メチルエーテル
置換メチルエーテルの例にはメチルオキシメチル、メチルチオメチル、t−ブチルチオメチル、(フェニルジメチルシリル)メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、p−メトキシベンジルオキシメチル、(4−メトキシフェノキシ)メチル、クアイアコルメチル、t−ブトキシメチル、4−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、2−メトキシエトキシメチル、2,2,2−トリクロロエトキシメチル、ビス(2−クロロエトキシ)メチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、3−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1−メトキシシクロヘキシル、4−メトキシテトラヒドロピラニル、4−メトキシテトラヒドロチオピラニル、4−メトキシテトラヒドロチオピラニルS,S−ジオキサイド、1−[(2−クロロ−4−メチル)フェニル]−4−メトキシピペリジン−4−イル、1,4−ジオキサン−2−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニルおよび2,3,3a,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−7,8,8−トリメチル−4,7−メタノベンゾフラン−2−イルが含まれる。
置換エチルエーテル
置換エチルエーテルの例には1−エトキシエチル、1−(2−クロロエトキシ)エチル、1−メチル−1−メトキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシ−2−フルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−トリメチルシリルエチル、2−(フェニルセレニル)エチル、t−ブチル、アリル、p−クロロフェニル、p−メトキシフェニル、2,4−ジニトロフェニルおよびベンジルが含まれる。
置換ベンジルエーテル
置換ベンジルエーテルの例にはp−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、p−ハロベンジル、2,6−ジクロロベンジル、p−シアノベンジル、p−フェニルベンジル、2−および4−ピコリル、3−メチル−2−ピコリルN−オキサイド、ジフェニルメチル、p,p’−ジニトロベンズヒドリル、5−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、p−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ(p−メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ(p−メトキシフェニル)メチル、4−(4’−ブロモフェナシルオキシ)フェニルジフェニルメチル、4,4’,4”−トリス(4,5−ジクロロフタルイミドフェニル)メチル、4,4’,4”−トリス(レブリノイルオキシフェニル)メチル、4,4’,4”−トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、3−(イミダゾール−1−イルメチル)ビス(4’,4”−ジメトキシフェニル)メチル、1,1−ビス(4−メトキシフェニル)−1’−ピレニルメチル、9−アントリル、9−(9−フェニル)キサンテニル、9−(9−フェニル−10−オキソ)アントリル、1,3−ベンゾジチオラン−2−イルおよびベンズイソチアゾリルS,S−ジオキサイドが含まれる。
シリルエーテル
シリルエーテルの例にはトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−p−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびt−ブチルメトキシフェニルシリルが含まれる。
エステル
エーテルに加えて、ヒドロキシル基をエステルとして保護することも可能である。エステルの例には蟻酸エステル、ベンゾイル蟻酸エステル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、p−クロロフェノキシ酢酸エステル、p−P−フェニル酢酸エステル、3−フェニルプロピオン酸エステル、4−オキソペンタン酸エステル(レブリン酸エステル)、4,4−(エチレンジチオ)ペンタン酸エステル、ピバロエート(pivaloate)、アダマントエート(adamantoate)、クロトン酸エステル、4−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、p−フェニル安息香酸エステル、2,4,6−トリメチル安息香酸エステル(メシトエート)が含まれる。
カーボネート
カーボネート保護基の例にはメチル、9−フルオレニルメチル、エチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−(トリメチルシリル)エチル、2−(フェニルスルホニル)エチル、2−(トリフェニルホスホニオ)エチル、イソブチル、ビニル、アリル、p−ニトロフェニル、ベンジル、p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、S−ベンジルチオカーボネート、4−エトキシ−1−ナフチルおよびメチルジチオカーボネートが含まれる。
補助開裂(Assisted Cleavage)
補助開裂の例には2−ヨードベンゾエート、4−アジドブチレート、4−ニトロ−4−メチルペンタノエート、o−(ジブロモメチル)ベンゾエート、2−ホルミルベンゼンスルホネート、2−(メチルチオメトキシ)エチルカーボネート、4−(メチルチオメトキシ)ブチレートおよび2−(メチルチオメトキシメチル)ベンゾエートが含まれる。
雑多なエステル
雑多なエステルの例には2,6−ジクロロ−4−メチルフェノキシ酢酸エステル、2,6−ジクロロ−4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェノキシ酢酸エステル、2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)フェノキシ酢酸エステル、クロロジフェニル酢酸エステル、イソ酪酸エステル、モノスクシノエート(monosuccinoate)、(E)−2−メチル−2−ブテン酸エステル(チグロエート)、o−(メトキシカルボニル)安息香酸エステル、p−P−安息香酸エステル、α−ナフトエート、ナイトレート、アルキルN,N,N’,N’−テトラメチルホスホロジアミデート、N−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイルおよび2,4−ジニトロフェニルスルフェネートが含まれる。
スルホネート
スルホネートの例にはスルフェート、メタンスルホネート(メシレート)、ベンジルスルホネートおよびトシレートが含まれる。
アミノ保護基
アミノ基の保護にはカルバメート、アミドおよび特殊な−NH保護基が含まれる。
【0070】
カルバメートの例にはメチルおよびエチルカルバメート、置換エチルカルバメート、補助開裂カルバメート、光分解開裂カルバメート、尿素型誘導体および雑多なカルバメートが含まれる。
カルバメート
メチルおよびエチルカルバメートの例にはメチルおよびエチル、9−フルオレニルメチル、9−(2−スルホ)フルオレニルメチル、9−(2,7−ジブロモ)フルオレニルメチル、2,7−ジ−t−ブチル−[9−(10,10−ジオキソ−10,10,10,10−テトラヒドロチオキサチル)]メチルおよび4−メトキシフェナシルが含まれる。
置換エチル
置換エチルカルバメートの例には2,2,2−トリクロロエチル、2−トリメチルシリルエチル、2−フェニルエチル、1−(1−アダマンチル)−1−メチルエチル、1,1−ジメチル−2−ハロエチル、1,1−ジメチル−2,2−ジブロモエチル、1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエチル、1−メチル−1−(4−ビフェニリル)エチル、1−(3,5−ジ−t−ブチルフェニル)−1−メチルエチル、2−(2’−および4’−ピリジル)エチル、2−(N,N−ジシクロヘキシルカルボキサミド)エチル、t−ブチル、1−アダマンチル、ビニル、アリル、1−イソプロピルアリル、シンナミル、4−ニトロシンナミル、8−キノリル、N−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、p−メトキシベンジル、p−ニトロベンジル、p−ブロモベンジル、p−クロロベンジル、2,4−ジクロロベンジル、4−メチルスルフィニルベンジル、9−アントリルメチルおよびジフェニルメチルが含まれる。
補助開裂
補助開裂の例には2−メチルチオエチル、2−メチルスルホニルエチル、2−(p−トルエンスルホニル)エチル、[2−(1,3−ジチアニル)]メチル、4−メチルチオフェニル、2,4−ジメチルチオフェニル、2−ホスホニオエチル、2−トリフェニルホスホニオイソプロピル、1,1−ジメチル−2−シアノエチル、m−クロロ−p−アシルオキシベンジル、p−(ジヒドロキシボリル)ベンジル、5−ベンズイソキサゾリルメチルおよび2−(トリフルオロメチル)−6−クロモニルメチルが含まれる。
光分解開裂
光分解開裂の例にはm−ニトロフェニル、3,5−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、3,4−ジメトキシ−6−ニトロベンジルおよびフェニル(o−ニトロフェニル)メチルが含まれる。
尿素型誘導体
尿素型誘導体の例にはフェノチアジニル−(10)−カルボニル誘導体、N’−p−トルエンスルホニルアミノカルボニルおよびN’−フェニルアミノチオカルボニルが含まれる。
雑多なカルバメート
雑多なカルバメートの例にはt−アミル、S−ベンジル、チオカルバメート、p−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、p−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、2,2−ジメトキシカルボニルビニル、o−(N,N−ジメチルカルボキサミド)ベンジル、1,1−ジメチル−3−(N,N−ジメチルカルボキサミド)プロピル、1,1−ジメチルプロピニル、ジ(2−ピリジル)メチル、2−フラニルメチル、2−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、p−(p’−メトキシフェニルアゾ)ベンジル、1−メチルシクロブチル、1−メチルシクロヘキシル、1−メチル−1−シクロプロピルメチル、1−メチル−1−(3,5−ジメトキシフェニル)エチル、1−メチル−1−(p−フェニルアゾフェニル)エチル、1−メチル−1−フェニルエチル、1−メチル−1−(4−ピリジル)エチル、フェニル、p−(フェニルアゾ)ベンジル、2,4,6−トリ−t−ブチルフェニル、4−(トリメチルアンモニウム)ベンジルおよび2,4,6−トリメチルベンジルが含まれる。
アミドの例には下記が含まれる:
アミド
N−ホルミル、N−アセチル、N−クロロアセチル、N−トリクロロアセチル、N−トリフルオロアセチル、N−フェニルアセチル、N−3−フェニルプロピオニル、N−ピコリノイル、N−3−ピリジルカルボキサミド、N−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、N−ベンゾイル、N−p−フェニルベンゾイル。
補助開裂
N−o−ニトロフェニルアセチル、N−o−ニトロフェノキシアセチル、N−アセトアセチル、(N’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ)アセチル、N−3−(p−ヒドロキシフェニル)プロピオニル、N−3−(o−ニトロフェニル)プロピオニル、N−2−メチル−2−(o−ニトロフェノキシ)プロピオニル、N−2−メチル−2−(o−フェニルアゾフェノキシ)プロピオニル、N−4−クロロブチリル、N−3−メチル−3−ニトロブチリル、N−o−ニトロシンナモイル、N−アセチルメチオニン誘導体、N−o−ニトロベンゾイル、N−o−(ベンゾイルオキシメチル)ベンゾイルおよび4,5−ジフェニル−3−オキサゾリン−2−オン。
環状イミド誘導体
N−フタルイミド、N−ジチアスクシノイル、N−2,3−ジフェニルマレオイル、N−2,5−ジメチルピロリル、N−1,1,4,4−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加体、5−置換1,3−ジメチル−1,3,5−トリアザシクロヘキサン−2−オン、5−置換1,3−ジベンジル−1,3,5−トリアザシクロヘキサン−2−オンおよび1−置換3,5−ジニトロ−4−ピリドニル。
特殊なNH保護基
特殊なNH保護基の例には下記が含まれる:
N−アルキルおよびN−アリールアミン
N−メチル、N−アリル、N−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル、N−3−アセトキシプロピル、N−(1−イソプロピル−4−ニトロ−2−オキソ−3−ピロリン−3−イル)、第四級アンモニウム塩、N−ベンジル、N−ジ(4−メトキシフェニル)メチル、N−5−ジベンゾスベリル、N−トリフェニルメチル、N−(4−メトキシフェニル)ジフェニルメチル、N−9−フェニルフルオレニル、N−2,7−ジクロロ−9−フルオレニルメチレン、N−フェロセニルメチルおよびN−2−ピコリルアミンN’−オキサイド。
イミン誘導体
N−1,1−ジメチルチオメチレン、N−ベンジリデン、N−p−メトキシベンジリデン、N−ジフェニルメチレン、N−[(2−ピリジル)メシチル]メチレンおよびN−(N’,N’−ジメチルアミノメチレン)。
カルボニル基の保護
非環状アセタールおよびケタール
非環状アセタールおよびケタールの例にはジメチル、ビス(2,2,2−トリクロロエチル)、ジベンジル、ビス(2−ニトロベンジル)およびジアセチルが含まれる。
環状アセタールおよびケタール
環状アセタールおよびケタールの例には1,3−ジオキサン、5−メチレン−1,3−ジオキサン、5,5−ジブロモ−1,3−ジオキサン、5−(2−ピリジル)−1,3−ジオキサン、1,3−ジオキソラン、4−ブロモメチル−1,3−ジオキソラン、4−(3−ブテニル)−1,3−ジオキソラン、4−フェニル−1,3−ジオキソラン、4−(2−ニトロフェニル)−1,3−ジオキソラン、4,5−ジメトキシメチル−1,3−ジオキソラン、O,O’−フェニレンジオキシおよび1,5−ジヒドロ−3H−2,4−ベンゾジオキセピンが含まれる。
非環状ジチオアセタールおよびケタール
非環状ジチオアセタールおよびケタールの例にはS,S’−ジメチル、S,S’−ジエチル、S,S’−ジプロピル、S,S’−ジブチル、S,S’−ジペンチル、S,S’−ジフェニル、S,S’−ジベンジルおよびS,S’−ジアセチルが含まれる。
環状ジチオアセタールおよびケタール
環状ジチオアセタールおよびケタールの例には1,3−ジチアン、1,3−ジチオランおよび1,5−ジヒドロ−3H−2,4−ベンゾジチエピンが含まれる。
非環状モノチオアセタールおよびケタール
非環状モノチオアセタールおよびケタールの例にはO−トリメチルシリル−S−アルキル、O−メチル−S−アルキルもしくは−S−フェニルおよびO−メチル−S−2−(メチルチオ)エチルが含まれる。
環状モノチオアセタールおよびケタール
環状モノチオアセタールおよびケタールの例には1,3−オキサチオランが含まれる。
雑多な誘導体
O−置換シアノヒドリン
O−置換シアノヒドリンの例にはO−アセチル、O−トリメチルシリル、O−1−エトキシエチルおよびO−テトラヒドロピラニルが含まれる。
置換ヒドラゾン
置換ヒドラゾンの例にはN,N−ジメチルおよび2,4−ジニトロフェニルが含まれる。
オキシム誘導体
オキシム誘導体の例にはO−メチル、O−ベンジルおよびO−フェニルチオメチルが含まれる。
イミン
置換メチレン誘導体、環状誘導体
置換メチレンおよび環状誘導体の例にはオキサゾリジン、1−メチル−2−(1’−ヒドロキシアルキル)イミダゾール、N,N’−ジメチルイミダゾリジン、2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール、ジエチルアミン付加体およびメチルアルミニウムとビス(2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルフェノキサイド)(MAD)の錯体が含まれる。
カルボキシル基の保護
エステル
置換メチルエステル
置換メチルエステルの例には9−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェナシル、p−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、p−メトキシフェナシル、カルボキサミドメチルおよびN−フタルイミドメチルが含まれる。
2−置換エチルエステル
2−置換エチルエステルの例には2,2,2−トリクロロエチル、2−ハロエチル、ω−クロロアルキル、2−(トリメチルシリル)エチル、2−メチルチオエチル、1,3−ジチアニル−2−メチル、2−(p−ニトロフェニルスルフェニル)エチル、2−(p−トルエンスルホニル)エチル、2−(2’−ピリジル)エチル、2−(ジフェニルホスフィノ)エチル、1−メチル−1−フェニルエチル、t−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、3−ブテン−1−イル、4−(トリメチルシリル)−2−ブテン−1−イル、シンナミル、α−メチルシンナミル、フェニル、p−(メチルメルカプト)フェニルおよびベンジルが含まれる。
置換ベンジルエステル
置換ベンジルエステルの例にはトリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス(o−ニトロフェニル)メチル、9−アントリルメチル、2−(9,10−ジオキソ)アントリルメチル、5−ジベンゾスベリル、1−ピレニルメチル、2−(トリフルオロメチル)−6−クロミルメチル、2,4,6−トリメチルベンジル、p−ブロモベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、p−メトキシベンジル、2,6−ジメトキシベンジル、4−(メチルスルフィニル)ベンジル、4−スルホベンジル、ピペロニル、4−ピコリルおよびp−P−ベンジルが含まれる。
シリルエステル
シリルエステルの例にはトリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、i−プロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリルおよびジ−t−ブチルメチルシリルが含まれる。
活性エステル
活性エステルの例にはチオールが含まれる。
雑多な誘導体
雑多な誘導体の例にはオキサゾール、2−アルキル−1,3−オキサゾリン、4−アルキル−5−オキソ−1,3−オキサゾリジン、5−アルキル−4−オキソ−1,3−ジオキソラン、オルトエステル、フェニル基およびペンタアミノコバルト(III)錯体が含まれる。
スタニルエステル
スタニルエステルの例にはトリエチルスタニルおよびトリ−n−ブチルスタニルが含まれる。
アミドおよびヒドラジド
アミド
アミドの例にはN,N−ジメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、5,6−ジクロロフェナントリジニル、o−ニトロアニリド、N−7−ニトロインドリル、N−8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリルおよびp−P−ベンゼンスルホンアミドが含まれる。
ヒドラジド
ヒドラジドの例にはN−フェニルおよびN,N’−ジイソプロピルヒドラジドが含まれる。
C. 合成
本発明の化合物の調製は、以下のスキーム1から10および実施例1から31に従い、通常の合成有機化学およびマトリックス(matrix)もしくは組み合わせ方法で実施可能である。本分野の通常の技術者は本明細書に示す指針を修飾および適応することで開示した化合物を製造することができるであろう。
【0071】
【化7】
【0072】
【化8】
【0073】
【化9】
【0074】
【化10】
【0075】
【化11】
【0076】
【化12】
【0077】
【化13】
【0078】
【化14】
【0079】
【化15】
【0080】
【化16】
【0081】
D. 調合および投与
本化合物はヒトカテプシンSの蛋白分解活性を抑制し、従って、特にカテプシンS活性の抑制によって調節または調節されるアレルギー病または状態で苦しんでいる患者を治療する方法で薬として用いるに有用である。
【0082】
本発明は、カテプシンSが介在するアレルギー状態を伴う被験体を治療する方法を特徴とし、この方法は、前記被験体に本発明の化合物を含んで成る薬剤組成物を治療有効量で投与することを含んで成る。本発明はまた被験体におけるカテプシンS活性を抑制する方法も提供し、この方法は、前記被験体に本発明の化合物を含んで成る薬剤組成物を治療有効量で投与することを含んで成る。
【0083】
本発明の化合物はヒトカテプシンSの蛋白分解活性に対して抑制効果を有することを考慮して、本化合物は投与の目的でいろいろな薬剤形態に調合可能である。このような薬剤組成物を調合する時、個々の化合物を塩基もしくは酸付加塩の形態で活性材料として有効量で用いてこれを薬学的に受け入れられる担体と一緒に密に混合する。
【0084】
担体は投与で望まれる調剤の形態に応じて幅広く多様な形態を取り得る。このような薬剤組成物を望ましくは単一の投薬形態にし、好適には経口投与または非経口注入に適した単一投薬形態にする。例えば、このような組成物を経口投薬形態に調合する時、通常の薬学的媒体(pharmaceutical media)のいずれも使用可能である。それらには、経口用液状調剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶液などの場合の水、グリコール、油、アルコール類などが含まれ、或は粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合の固体状担体、例えば澱粉、糖類、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。錠剤およびカプセルは投与が容易なことを考慮すると、それらが最も有利な経口投薬単位形態に相当し、この場合には一般に固体状の薬学的担体を用いる。非経口用組成物の場合の担体は一般に無菌水を少なくとも大きな部数で含んで成るが、他の材料を例えば溶解性の補助などで含有させることも可能である。例えば、注射可能溶液も調製可能であり、この場合には担体に生理的食塩水溶液、グルコース溶液または生理的食塩水とグルコース溶液の混合物を含める。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。経皮投与に適した組成物の場合には、担体に場合により浸透強化剤および/または適切な湿潤剤を含めてよく、これらを場合により僅かな比率の如何なる性質の適切な添加剤と一緒にしてもよいが、そのような添加剤は皮膚に有害な影響を有意な度合で引き起こさない添加剤である。そのような添加剤は皮膚への投与を助長しそして/または所望組成物の調合を補助し得る添加剤である。このような組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン(spot−on)、軟膏などとして投与可能である。式Iで表される化合物の酸付加塩は相当する塩基形態に比べて高い水溶性を示すことから、水性組成物を調合しようとする時にはそれらの方が適切である。
【0085】
上述した薬剤組成物を投与が容易で投薬が均一な投薬単位形態に調合するのが特に有利である。投薬単位形態を本明細書で用いる場合、これは、単一投薬として用いるに適していて各単位が活性材料をこれが所望治療効果をもたらすように計算された前以て決められた量で含有することに加えて必要な薬学的担体を含有する物理的に個々別々の単位を指す。そのような投薬単位形態の例は錠剤(刻み線付きまたは被覆錠剤を包含)、カプセル、ピル、粉末パケット、ウエハ、注射可能溶液もしくは懸濁液、茶サジ1杯、テーブルスプーン1杯など、そしてそれらの分離集合体(segregated multiples)である。
【0086】
薬学的に受け入れられる酸付加塩には、開示した化合物が形成し得る無毒の治療活性酸付加塩形態が含まれる。後者は、便利に、塩基形態を適切な酸で処理することで入手可能である。適切な酸には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸の如き酸、または有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p−アミノサリチル酸、パルモイックアシッド(palmoic acid)の如き酸が含まれる。用語「付加塩」は、また、開示した化合物ばかりでなくこれの塩を生じ得る溶媒和物も包含する。そのような溶媒和物は例えば水化物、アルコラートなどである。逆に、そのような塩形態をアルカリで処理することでそれを遊離塩基形態に変化させることも可能である。
【0087】
立体異性体形態は式(I)で表される化合物が持ち得る可能なあらゆる異性体形態を定義するものである。特に明記しない限り、化合物の化学的表示は、可能なあらゆる立体化学的異性体形態の混合物を表し、このような混合物は基本的な分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。より詳細には、ステレオジェニック(stereogenic)中心は(R)−もしくは(S)−形態を取り得、二価の環状飽和基に存在する置換基はシス形態またはトランス形態のいずれかを取り得る。本発明は開示した化合物のジアステレオマーを包含する立体化学的異性体形態ばかりでなくそれらを任意の比率で含有する混合物も包含する。この開示した化合物はまた互変異性形態でも存在し得る。そのような形態を前記および以下の式に明らかには示していないが、それらも本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【0088】
カテプシンS酵素が介在するアレルギー病または状態の治療に関する技術を持つ技術者は、本明細書の以下に示す試験結果および他の情報を基にして1日当たりの有効量を容易に決定し得るであろう。治療有効投薬量は一般に体重1kg当たり0.001mgから5mg、より好適には体重1kg当たり0.01mgから0.5mgであろうと考えている。この治療有効投薬量をその日全体に渡って適切な間隔で2回、3回、4回またはそれ以上の回数でサブドース(sub−doses)として投与する方が適切である可能性もある。そのようなサブドースは例えば活性材料を1単位投与形態当たり0.05mgから250mg、特に0.5から50mg含有する単位投薬形態として調合可能である。その例には2mg、4mg、7mg、10mg、15mg、25mgおよび35mg投薬形態が含まれる。本発明の化合物をまた徐放(time−release)または皮下もしくは経皮パッチ調剤の状態で調合することも可能である。開示した化合物をまたスプレーまたは他の局所的もしくは吸入可能調剤として調合することも可能である。
【0089】
正確な投薬量および投与の頻度は、本分野の技術者に良く知られているように、用いる式(I)で表される個々の化合物、治療を受けさせる個々の状態、治療を受けさせる状態のひどさ、個々の患者の年齢、体重および一般的な物理的状態ばかりでなく当該患者が服用している他の薬に依存する。更に、その治療を受けさせる患者の反応に応じてそして/または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて1日当たりの前記有効量を少なくするか或は多くすることも可能であることも明らかである。従って、本明細書に挙げた1日当たりの有効量の範囲は単に指針である。
【0090】
開示した化合物の調製、特徴および使用に関する詳細な情報を次の章に含める。
E. (実施例)
実施例1
【0091】
【化17】
【0092】
2−(1−{3−[5−アセチル−3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペリジン−4−イルアミノ)−ベンゾニトリル
A. 1−[3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン
ベンゼン(350mL)にN−アセチル−4−ピペリドンを50g(0.35モル)とモルホリンを31g(0.35モル)入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにp−トルエンスルホン酸を触媒量(〜0.25g)で加えた。ディーン−スターク(Dean−Stark)トラップを用いて前記混合物を還流に10時間加熱した。溶媒を減圧下で除去することで褐色の油を得た。この粗生成物をCH2Cl2(175mL)で希釈した後、Et3Nを50.0mL(0.35モル)加えた。この混合物を0℃に冷却した後、滴下漏斗を用いて45.0mL(0.35モル)の4−クロロベンゾイルクロライドをCH2Cl2(50mL)に入れることで生じさせた溶液を1時間かけてゆっくり加えた。この混合物を室温に温めて一晩撹拌した。次に、この反応物を1NのHCl(150mL)で希釈した後、3時間激しく撹拌した。その水層をCH2Cl2(3x250mL)で抽出し、この抽出液を一緒にしてNa2SO4で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。この粗油をEtOH(350mL)で希釈した後、0℃に冷却した。この溶液を撹拌しながらこれにヒドラジンを33.0mL(1.06モル)ゆっくり加えた後、この混合物を室温に温めて一晩撹拌したが、この時間の間に白色の沈澱物が生じた。この反応物の体積を〜150mLになるまで小さくした後、この混合物にEtOAc(750mL)を加えた。この懸濁液を2時間激しく撹拌し、濾過した後、EtOAc(2x200mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることで、淡黄色の固体を41.4g(3段階に渡って42%)得た。TLC(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.3。MS[エレクトロスプレー(electrospray)]:C14H14ClN3O[M+H]+に関して計算したm/z:276.08、測定値:276.0。1H NMR(400MHz、CDCl3、アミド回転異性体の混合物):7.65(d、J=8.4Hz、2H)、7.64(d、J=9.3Hz、2H)、7.58(d、J=10.5Hz、2H)、7.55(d、J=8.5Hz、2H)、4.94(s、2H)、4.78(s、2H)、4.08(t、J=5.9Hz、2H)、3.90(t、J=5.8Hz、2H)、3.02(t、J=5.8Hz、2H)、2.96(t、J=5.9Hz、2H)、2.36(s、3H)、2.31(s、3H)。
B. 1−[3−(4−クロロ−フェニル)−1−オキシラニルメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
1.00g(3.63ミリモル)の1−[3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノンと2.85mL(36.3ミリモル)のエピクロロヒドリンから生じさせた溶液を撹拌しながらこれに固体状のCs2CO3を1.30g(3.99ミリモル)加えた。この反応物を48時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。次に、この残留物をH2O(50mL)およびEtOAc(50mL)で希釈した。層分離を起こさせた後、有機層をH2O(25mL)そして食塩水(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0−15%アセトン/CH2Cl2)による精製で白色の固体を0.72g(60%)得た。TLC(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.5。MS(エレクトロスプレー):C17H18ClN3O2[M+H]+に関して計算したm/z:332.11、測定値:332.0。1H NMR(400MHz、CDCl3、アミド回転異性体の混合物):7.60(d、J=8.6Hz、2H)、7.54(d、J=8.4Hz、2H)、7.40(d、J=8.6Hz、2H)、7.36(d、J=8.4Hz、2H)、4.80および4.73(AB四重線のAおよびB、Jab=15.8Hz、2H)、4.60(s、2H)、4.47(dd、J=15.3、2.5Hz、1H)、4.42(dd、J=15.0、2.7Hz、2H)、4.11(dd、J=5.3、2.5Hz、1H)、4.08(dd、J=5.1、3.3Hz、1H)、3.99−3.85(m、2H)、3.73(dt、J=5.9、1.8Hz、2H)、3.37(m、2H)、2.87−2.80(m、3H)、2.80−2.69(m、3H)、2.53(dd、J=4.7、2.5Hz、1H)、2.48(dd、J=4.6、2.6、1H)、2.19(s、3H)、2.15(s、3H)。
C. 1−{3−(4−クロロ−フェニル)−1−[3−(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デシ−8−イル)−2−ヒドロキシ−プロピル−]1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル}−エタノン
3.20g(9.64ミリモル)の1−[3−(4−クロロ−フェニル)−1−オキシラニルメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノンと2.07g(14.5ミリモル)の1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカンをCH2Cl2(65mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにYb(OTf)3・H2Oを1.79g(2.89ミリモル)加えた。この反応物を一晩撹拌した後、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0−5%MeOH/CH2Cl2)で直接精製することで表題の化合物を3.70g(81%)得た。TLC(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.35。MS(エレクトロスプレー):C24H31ClN4O4[M+H]+に関して計算したm/z:475.20、測定値:475.1。
D. 1−{3−[5−アセチル−3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペリジン−4−オン
0.50g(0.96ミリモル)の1−{3−(4−クロロ−フェニル)−1−[3−(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デシ−8−イル)−2−ヒドロキシ−プロピル−]1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル}−エタノンを1NのHCl(2.0mL)に入れることで生じさせた懸濁液を密封容器内で65℃に48時間加熱した。この反応物を室温に冷却した後、CHCl3(20mL)および飽和NaHCO3(20mL)で希釈した。その水相をCHCl3(2x10mL)で抽出し、この有機抽出液を一緒にしてNa2SO4で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。次に、この粗材料をAc2O(3.0mL)で希釈した後、48時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、この粗材料に一晩ポンプダウンを受けさせた(pumped down)。その結果として生じた固体をMeOH(5.0mL)に溶解させた後、この混合物にK2CO3を触媒量(0.05g)で加えて撹拌を一晩継続した。次に、この反応物をH2O(20mL)およびCH2Cl2(20mL)で希釈した後、層分離を起こさせた。その水相をCH2Cl2(2x10mL)で抽出し、その有機抽出液を一緒にしてNa2SO4で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0−10%MeOH/CH2Cl2)による精製で白色固体を0.29g(3段階に渡って65%)得た。TLC(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.35。MS(エレクトロスプレー):C22H27ClN4O3[M+H]+に関して計算したm/z:431.18、測定値:431.1。1H NMR(400MHz、CDCl3、アミド回転異性体の混合物):7.59(d、J=8.3Hz、1H)、7.53(d、J=8.6Hz、1H)、7.41(d、J=8.5Hz、1H)、7.37(d、J=8.5Hz、1H)、4.85および4.73(AB四重線のAおよびB、Jab=15.8Hz、1H)、4.62(s、1H)、4.26−4.12(m、2H)、4.09−3.68(m、4H)、3.49(s、5H)、3.28(s、1.5H)。
E. 2−(1−{3−[5−アセチル−3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペリジン−4−イルアミノ)−ベンゾニトリル
50.0mg(116.0μモル)の1−{3−[5−アセチル−3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペリジン−4−オンと9.6mg(82.5μモル)の2−アミノベンゾニトリルをAcOH(0.5mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにNa2SO4を130.0mg(917.0μモル)加えた後、この反応物を1時間撹拌した。この混合物にNaBH(OAc)3を58.0mg(275.0μモル)加えた後、この反応物を48時間撹拌した。この混合物をCH2Cl2(20mL)および飽和NaHCO3(20mL)で希釈した。その水相をCH2Cl2(2x10mL)で抽出し、この有機抽出液を一緒にしてNa2SO4で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0−5%MeOH/CH2Cl2)による精製で白色固体を9.0mg(20%)得た。TLC(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.2。MS(エレクトロスプレー):C29H33ClN6O2[M+H]+に関して計算したm/z:533.24、測定値:533.3。1H NMR(400MHz、CDCl3、アミド回転異性体の混合物):7.58(d、J=8.6Hz、1H)、7.52(d、J=8.4Hz、1H)、7.43−7.34(m、4H)、6.69(dt、J=7.6、4.0Hz、1H)、6.64(d、J=8.6Hz、1H)、4.83および4.73(AB四重線のAおよびB、Jab=15.7Hz、1H)、4.61(s、1H)、4.44(d、J=7.3Hz、1H)、4.33−4.14(m、2H)、4.11−3.84(m、2H)、3.83−3.67(m、1H)、3.55−3.43(m、1H)、3.17−2.94(m、1H)、2.93−2.75(m、2H)、2.74−2.54(m、2H)、2.21(s、1.5H)、2.16(s、1.5H)、2.23−1.53(m、9H)。
実施例2
【0093】
【化18】
【0094】
1−(1−{3−[5−アセチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
A. 1−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
N−アセチル−4−ピペリドン(2.82g、20ミリモル)とモルホリン(1.93mL、22ミリモル)とp−トルエンスルホン酸(5mg)をベンゼン(8.5mL)に入れることで生じさせた溶液をディーン−スターク装置内で8時間還流させた。溶媒を除去した後、その残留物をCH2Cl2(20mL)に溶解させた。トリエチルアミン(3.1mL)を加えた後、この溶液に0℃でp−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド(3.27mL、22ミリモル)をCH2Cl2(4mL)に入れて滴下した。この反応混合物を25℃で24時間撹拌した後、HCl溶液(5%、25mL)で希釈した。撹拌を更に30分間行った後、有機層を分離し、H2O(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、濃縮した。その残留物をEtOH(95%、18mL)に溶解させた後、0℃においてヒドラジン(2.9mL、60ミリモル)で処理した。この混合物を25℃で3時間撹拌した後、H2O(4mL)を加えた。揮発物の大部分を除去した後、その残留物をCH2Cl2(50mL)で抽出した。その有機層を分離し、H2O(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2)で白色の粉末を5.1g(83%)得た。TLC(シリカ、10%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.30。MS(エレクトロスプレー):m/z 332.0([M+Na]+、C15H14F3N3Oに309.1必要)。1H NMR(CDCl3、400MHz、2種類の回転異性体の混合物):7.73−7.67(m、4H)、4.85(s、1.2H)、4.68(s、0.8H)、3.96(t、J=4.5Hz、0.8H)、3.78(t、J=4.5Hz、1.2H)、2.89(t、J=4.5Hz、1.2H)、2.83(t、J=4.5Hz、0.8H)、2.23(s、1.8H)、2.18(s、1.2H)。
B. 1−[1−オキシラニルメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
1−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン(2.4g、7.77ミリモル)をDMF(15mL)に入れることで生じさせた溶液を25℃において炭酸セシウム(5.05g、15.5ミリモル)およびエピクロロヒドリン(6.1mL、77.7ミリモル)で処理し、24時間撹拌した後、EtOAc(100mL)およびH2O(50mL)で希釈した。その有機層を分離し、H2O(2x50mL)そして食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、10%アセトン/CH2Cl2)で白色の粉末を2.30g(81%)得た。TLC(シリカ、10%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.35。MS(エレクトロスプレー):m/z 388.0([M+Na]+、C18H18F3N3O2に365.1必要)。1H NMR(CDCl3、400MHz、2種類の回転異性体の混合物):7.77および7.63(ABパターン、Jab=8.2Hz、2H)、7.71および7.69(ABパターン、Jab=8.4Hz、2H)、4.82および4.76(ABパターン、Jab=15.5Hz、1.2H)、4.58(s、0.8H)、4.45−4.35(m、1H)、4.08−4.02(m、1H)、3.92−3.80(m、1H)、3.70−3.63(m、1H)、3.30(m、1H)、2.80−2.67(m、3H)、2.48−2.42(m、1H)、2.13(s、1.3H)、2.08(s、1.7H)。
C. 1−(1−{3−[5−アセチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−オキシラニルメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン(1.17g、3.2ミリモル)をDMF(10mL)に入れることで生じさせた溶液を25℃においてイッテリビウム(III)トリフレート(0.4g、0.64ミリモル)および4−(2−ケト−1−ベンズイミダゾリニル)ピペリジン(1.04g、4.8ミリモル)で処理して48時間撹拌した後、これをCH2Cl2(100mL)およびH2O(50mL)で希釈した。その有機層を分離し、H2O(2x50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2)で白色粉末を1.71g(92%)得た。TLC(シリカ、10%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.25。MS(エレクトロスプレー):m/z 583.5([M+H]+、C30H33F3N6O3に582.3必要)。1H NMR(CDCl3、400MHz、2種類の回転異性体の混合物):9.30(br s、0.5H)、9.25(br s、0.5H)、7.82および7.68(ABパターン、Jab=8.2Hz、2H)、7.76および7.72(ABパターン、Jab=8.4Hz、2H)、7.25−7.05(m、4H)、4.92および4.80(ABパターン、Jab=15.6Hz、1.1H)、4.70(s、0.9H)、4.40−3.70(m、7H)、3.20−2.82(m、4H)、2.60−2.45(m、4H)、2.35−2.25(m、1H)、2.25(s、1.5H)、2.20(s、1.5H)、1.90−1.87(m、2H)。
実施例3
【0095】
【化19】
【0096】
3−(1−{3−[5−アセチル−3−(4−ブロモ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン
A. 1−[3−(4−ブロモ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン
ディーン−スタークトラップを取り付けたフラスコにN−アセチル−4−ピペリドン(100.1g、709ミリモル)、ピペリジン(68mL、779ミリモル)、pTsOH(3.7g)およびベンゼン(500mL)を入れた。この混合物を125℃に加熱した。この混合物を17時間後に冷却して2分割した。このエナミン(約355ミリモル)をCH2Cl2(320mL)に入れることで生じさせた0℃の溶液に、p−ブロモベンゾイルクロライド(70.0g、319ミリモル)をCH2Cl2(400mL)に入れることで生じさせた溶液を15時間かけて滴下した。次に、この混合物を23℃に温めて更に5時間撹拌した。この溶液を1NのHCl(500mL)で処理した後、1.5時間激しく撹拌した。層分離を起こさせた後、その水層をCH2Cl2(2x300mL)で抽出した。この抽出液を一緒にして飽和NaHCO3水溶液(300mL)、H2O(300mL)そして食塩水(300mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、濃縮した。その残留物をMeOH(300mL)に溶解させた後、NH2NH2(50.0mL、1.59モル)で処理した。この混合物を17時間撹拌した後、生じた沈澱物を濾過で集めて、空気で乾燥させることで表題の化合物を52g(50%)得たが、これはさらなる精製なしに用いるに適していた。TLC(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.3。MS(エレクトロスプレー):C14H15 79BrN3O[M+H]+に関して計算したm/z:320.04、測定値:320。1H NMR(CD3OD/CDCl3、400MHz、アミド回転異性体の混合物):7.53および7.35(AA’BB’およびAおよびB、J=8.5Hz、2H)、7.51および7.39(AA’BB’およびAおよびB、J=8.6Hz、2H)、4.72(s、2H)、4.58(s、2H)、3.85(t、J=5.9Hz、2H)、3.71(t、J=5.8Hz、2H)、2.81(t、J=5.8Hz、2H)、2.74(t、J=5.8Hz、2H)、2.16(s、3H)、2.11(s、3H)。
B. 1−[3−(4−ブロモ−フェニル)−1−オキシラニルメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
1−[3−(4−ブロモ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン(7.59g、23.7ミリモル)とエピクロロヒドリン(20mL、234ミリモル)をDMF(100mL)に入れることで生じさせた溶液にCs2CO3(11.58g、35.5ミリモル)を加えた。この混合物を18時間撹拌した後、EtOAc(800mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(2x100mL)、H2O(2x100mL)そして食塩水(100mL)で洗浄した。そのNaHCO3層をEtOAc(2x150mL)で抽出した。この洗浄液を一緒にしてEtOAc(2x100mL)で抽出した。この抽出液を一緒にしてNa2SO4で乾燥させた後、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、10−20%アセトン/CH2Cl2)で表題の化合物を4.98g(56%)得た。HPLC、tR=4.90分。[逆相条件:HP 1100 LCMS、Phenomenex luna 2.1x150mmカラム、60%MeOH/H2O(0.5%AcOH)から90%MeOH/H2O(0.5%AcOH)にしたが、初期条件を2分間保持した後、5分間かけて高くして最終条件にした]。MS(エレクトロスプレー):C17H19 79BrN3O2[M+H]+に関して計算したm/z:376.07、測定値:376.0。1H NMR(CDCl3、400MHz、アミド回転異性体の混合物):7.47(微細な分裂を伴ってd、J=8.5Hz、2H)、7.44(m、4H)、7.38(微細な分裂を伴ってd、J=8.5Hz、2H)、4.71および4.64(AB四重線のAおよびB、Jab=15.7Hz、2H)、4.51(s、2H)、4.39(dd、J=15.1、2.5Hz、1H)、4.34(dd、J=15.0、2.9Hz、2H)、4.02(dd、J=15.2、3.9Hz、1H)、3.98(dd、J=5.3、3.7Hz、1H)、3.83(m、2H)、3.64(m、2H)、3.25(br m、2H)、2.80−2.60(m、6H)、2.46(dd、J=4.6、2.6Hz、1H)、2.38(dd、J=4.6、2.6Hz、1H)、2.10(s、3H)、2.06(s、3H)。
C. 4−(2−オキソ−ベンゾオキサゾール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
1.00g(5.01ミリモル)の4−オキソ−1−ピペリジンカルボン酸t−ブチルおよび0.55g(5.01ミリモル)の2−アミノフェノールをCH2Cl2(15mL)に入れることで生じさせた溶液を窒素下室温(rt)で撹拌しながらこれに1.62g(7.52ミリモル)のNaBH(OAc)3を一度に加えた後、この混合物を14時間撹拌した。この混合物をCH2Cl2(50mL)および飽和NaHCO3(75mL)で希釈した後、層分離を起こさせた。この水層をCH2Cl2(2x25mL)で抽出し、この有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。この粗固体をCH2Cl2(15mL)で希釈し、0.89g(5.51ミリモル)のカルボニルジイミダゾールを一度に加えた後、この混合物を16時間撹拌した。この混合物をCH2Cl2(50mL)および1NのHCl(50mL)で希釈した後、層分離を起こさせた。その水層をCH2Cl2(2x25mL)で抽出し、その有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0−5%アセトン/CH2Cl2)で白色固体を1.59g(99%)得た。TLC(シリカ、5%アセトン/CH2Cl2):Rf=0.6。MS(エレクトロスプレー):C17H22N2O4[M+Na]+に関して計算したm/z:341.1、測定値:341.1。
D. 3−ピペリジン−4−イル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン
1.00g(2.87ミリモル)の4−(2−オキソ−ベンゾオキサゾール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルをCH2Cl2(6.0mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにTFA(6.0mL)を加えた後、この混合物を12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、その粗固体をMeOH(10mL)で希釈した後、この混合物に飽和NaHCO3(15mL)を加えて、撹拌を10分間継続した。この溶液をCH2Cl2(30mL)で希釈した後、層分離を起こさせた。その水層をCH2Cl2(2x20mL)で抽出し、有機層を一緒にしてNa2SO4で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去することで、淡黄色の固体を1.02g(88%)得た。TLC(シリカ、10%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.1。MS(エレクトロスプレー):C12H14N2O2[M+H]+に関して計算したm/z:219.11、測定値:219.1。
E. 3−(1−{3−[5−アセチル−3−(4−ブロモ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン
0.025g(0.066ミリモル)の3−ピペリジン−4−イル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オンと0.015g(0.066ミリモル)の1−[3−(4−ブロモ−フェニル)−1−オキシラニルメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノンをEtOH(0.5mL)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながらこれにEt3Nを0.01mL(0.066ミリモル)加えた。この混合物を密封容器内で80℃に16時間加熱した。この反応物を冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0−5%MeOH/CH2Cl2)で白色発泡体を0.030g(79%)得た。TLC(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.4。MS(エレクトロスプレー):C29H32BrN5O4[M+H]+に関して計算したm/z:594.16、測定値:594.2。1H NMR(400MHz、CDCl3、アミド回転異性体の混合物):7.60−7.43(m、4H)、7.23−7.06(m、4H)、4.83および4.73(AB四重線のAおよびB、Jab=15.4Hz、1H)、4.61(s、1H)、4.38−4.66(m、7H)、3.37−3.02(m、2H)、2.99−2.68(m、6H)、2.21(s、1.5H)、2.16(s、1.5H)、1.99−1.83(m、3H)。
実施例4
【0097】
【化20】
【0098】
1−(3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−エタノン
A. 1−[3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
1−アセチル−4−ピペリドン(3.0g、0.021モル)とモルホリン(1.86g、0.21モル)をベンゼン(21mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにp−トルエンスルホン酸を触媒量(〜0.015g)で加えた。この混合物をディーン−スタークトラップ下で還流に10時間加熱した。溶媒を減圧下で除去することで褐色の油を得た。この粗組成物をCH2Cl2(10.5mL)で希釈した後、Et3N(3.0mL、0.021モル)を加えた。この混合物を0℃に冷却した後、滴下漏斗を用いて3−メチル−4−クロロベンゾイルクロライド(2.7mL、0.021モル)をCH2Cl2(3.0mL)に入れることで生じさせた溶液を1時間かけてゆっくり滴下した。この混合物を室温に温めて一晩撹拌した。次に、この反応混合物を1NのHCl(9.0mL)で希釈した後、3時間激しく撹拌した。その水層をCH2Cl2(3x15mL)で抽出した。この抽出液を一緒にしてNa2SO4で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。この粗油をEtOH(21mL)で希釈した後、0℃に冷却した。この溶液を撹拌しながらこれにヒドラジン(2.0mL、0.064モル)をゆっくり加えた後、この混合物を室温に温めて一晩撹拌したが、この間に沈澱物が生じた。この反応混合物の体積を〜9mLになるまで小さくした後、EtOAc(45mL)を加えた。この懸濁液を2時間激しく撹拌し、濾過し、EtOAc(2x12mL)で洗浄した後、真空下で乾燥させることで、淡黄色の固体を4.93g(3段階に渡って81%)得た。TLC(シリカ、10%アセトン/CH2Cl2):Rf=0.2。MS(エレクトロスプレー):C15H16ClN3Oに関して計算した正確な質量:289.10;測定m/z:290.1[M++H]。
B. 1−[3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−オキシラニルメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
1−[3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン(4.9g、16.9ミリモル)をDMF(49mL)に入れることで生じさせた溶液にCs2CO3(11g、33.8ミリモル)を加えた後、15分間撹拌した。エピクロロヒドリン(13.2mL、169ミリモル)を加えた後、この混合物をN2下室温で16時間撹拌した。この反応混合物にEtOAc(250mL)を加えた後、5分間撹拌した。その結果として生じた溶液を水(2x50mL)そして食塩水(1x50mL)で洗浄した。その有機抽出液をNa2SO4で乾燥させた後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、10−20%アセトン/CH2Cl2)で精製することで白色固体を3.8g(65%)得た。TLC(シリカ、10%アセトン/CH2Cl2):Rf=0.3。MS(エレクトロスプレー):C18H20ClN3O2に関して計算した正確な質量:345.12;測定m/z:346.1[M++H]、368.0[M++Na]。
C. トリフルオロ酢酸4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−ピペリジニウム
0.69g(20.0ミリモル)のトリフェニルホスフィン(重合体に担持、3ミリモルのP/g)をCH2Cl2(4.0mL)に入れることで生じさせた懸濁液を15分間撹拌することで樹脂を膨潤させた。この懸濁液に1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジノールを0.20g(1.00ミリモル)、3,4−ジクロロフェノールを0.16g(1.00ミリモル)およびアゾジカルボン酸ジ−t−ブチルを0.35g(1.50ミリモル)加えた。この反応物を4時間撹拌し、濾過した後、前記樹脂を5%MeOH/CH2Cl2(2x20mL)そしてEt2O(20mL)で洗浄した。その有機層を一緒にした後、溶媒を除去した。この粗油をCH2Cl2(2.0mL)およびTFA(2.0mL)で希釈した後、その混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去することで粗TFA塩を得て、これをさらなる精製なしに用いた。TLC(シリカ、10%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.1。MS(エレクトロスプレー):C11H13Cl2NO、([M+H]+に関して計算したm/z:246.04、測定値:246.1。
D. 1−(3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−エタノン
25.0mg(0.066ミリモル)の1−[3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−オキシラニルメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノンと25.0mg(0.10ミリモル)のトリフルオロ酢酸4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−ピペリジニウムをEtOH(0.5mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにEt3Nを0.019mL(0.014ミリモル)加えた。この混合物を密封容器内で80℃に16時間加熱した。この反応物を冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー(0−5%MeOH/CH2Cl2)で淡黄色発泡体を28mg(74%)得た。TLC(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.5。MS(エレクトロスプレー):C29H33Cl3N4O3[M+H]+に関して計算したm/z:591.16、測定値:591.2。1H NMR(400MHz、CDCl3、アミド回転異性体の混合物):7.51(d、J=6.9Hz、1H)、7.41−7.29(m、3H)、6.99(d、J=2.9Hz、1H)、6.74(dd、J=9.0、3.1Hz、1H)、4.82および4.73(AB四重線のAおよびB、Jab=15.7Hz、1H)、4.60(s、1H)、4.46−3.93(m、4H)、3.92−3.83(m、1H)、3.82−3.68(m、1H)、3.08−2.51(m、6H)、2.43(s、1.5H)、2.41(s、1.5H)、2.21(s、1.5H)、2.15(s、1.5H)、2.00−1.83(m、3H)、1.75−1.39(m、4H)。
実施例5
【0099】
【化21】
【0100】
1−(3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−{3−[4−(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−エタノン
A. 1−ピペリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール
インドリン(11.0g、92ミリモル)とN−BOC−4−ピペリドン(18.4g、92ミリモル)を300mLのCH2Cl2に入れて窒素雰囲気下室温で撹拌下に置いた。次に、酢酸(5.5mL、96ミリモル)を加えた。1.5時間後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(27.4g、129ミリモル)を加えた後、この混合物を4日間に渡って撹拌したままにした。この混合物に飽和NaHCO3をゆっくり添加することでクエンチを受けさせた(quenched)。有機物を分離し、乾燥(MgSO4)させた後、溶媒を減圧下で除去することで、暗緑色の透明な液を28g(100%)得た。この粗材料を1:1のTFA/CH2Cl2(100mL)の中に注ぎ込んで室温で撹拌した。45分後、溶媒を減圧下で蒸発させ、その油をEtOAcに注ぎ込んだ後、氷の上で冷却するとベージュ色の沈澱物が生じた。この固体を濾過し、Et2Oで洗浄した後、空気で乾燥させることで、白色の固体をTFA塩として22.5g(57%)得た。MS(エレクトロスプレー):C13H18N2に関して計算した正確な質量:202.15;測定m/z:203.2。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):8.74(br s、1H)、8.46(br s、1H)、7.07(m、2H)、6.63(m、2H)、3.81(br s、1H)、,3.46(m、2H)、3.37(m、2H)、3.12(m、2H)、2.95(m、2H)、1.86(m、4H)。
B. 1−(3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−{3−[4−(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−エタノン
1−ピペリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール(TFA塩)(506mg、1.18ミリモル)と1−[3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−オキシラニルメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン(261mg、0.75ミリモル)を20mLのEtOHに入れて撹拌下で80℃に加熱した。この混合物を20時間後に冷却し、蒸発させ、EtOAcの中に注ぎ込んだ後、飽和NaHCO3で洗浄した。有機物を乾燥(MgSO4)させた後、蒸発させることで透明な金色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、100%アセトン)で白色固体を260mg(63%)得た。TLC(シリカ、100%アセトン):Rf=0.10。MS(エレクトロスプレー):C31H28ClN5O2に関して計算したm/z:527.27、測定値:548.3。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.64(m、1H)、7.43(m、2H)、7.16(m、2H)、7.62(s、1H)、6.50(m、1H)、4.88(m、1H)、4.73(s、1H)、4.28(m、2H)、4.13(m、2H)、3.92(m、2H)、3.47(m、3H)、30.9(m、6H)、2.55(m、6H)、2.27(m、3H)、1.84(m、4H)。
実施例6
【0101】
【化22】
【0102】
(S)−1−(1−{3−[5−アセチル−3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−6−クロロ−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
A. (R)−1−[3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン
1−[3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン(1.01g、3.49ミリモル)をDMF(8.5mL)に入れることで生じさせた溶液にKHMDSの溶液(0.5M、8.4mL、4.1ミリモル)を加えた。この混合物を1時間撹拌した後、(2R)−1−t−ブチルジメチルシリルグリシドール(1.97g、10.5ミリモル)を加えた。この混合物を17時間撹拌した後、EtOAc(500mL)と飽和NaHCO3水溶液(100mL)の間で分離させた。EtOAc層をH2O(3x100mL)そして食塩水(100mL)で洗浄した。この洗浄液を一緒にしてEtOAc(2x100mL)で抽出した。この抽出液を一緒にしてNa2SO4で乾燥させた後、濃縮した。その残留物をMeOH(50mL)に溶解させてCSA(171mg)で処理した。その結果として得た混合物を24時間撹拌した後、濃縮してほぼ乾固させた。その残留物をEtOAc(300mL)で希釈し、NaHCO3(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、5−10%MeOH/CH2Cl2)でラセミ型でないジオールを652mg(50%)得た。TLC(シリカ、10%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.2。MS(エレクトロスプレー):C18H23 35ClN3O3[M+H]+に関して計算したm/z:364.14、測定値:364.1。
B. (R)−1−[3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−オキシラニルメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
(R)−1−[3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン(452mg、1.24ミリモル)とp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(85mg)をMeC(OMe)3(50mL)に入れて一緒にして短時間音波処理した。この混合物を17時間撹拌し、濃縮した後、その残留物をCH2Cl2(8mL)に溶解させた。この溶液を0℃に冷却した後、AcBr(0.15mL、2.0ミリモル)で処理した。5時間後、この混合物をEtOAc(300mL)と飽和NaHCO3水溶液(75mL)の間で分離させた。EtOAc層をH2O(75mL)そして食塩水(75mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、濃縮した。この残留物をK2CO3(243mg、1.84ミリモル)と一緒にMeOH(50mL)に入れて3時間撹拌した後、この上に記述した如く処理を行った。カラムクロマトグラフィー(シリカ、10−40%アセトン/CH2Cl2)による精製で表題の化合物を159mg(37%)得た。キラル(Chiral)HPLC(Daicei OD、0.5%Et2NH/MeOH)分析で光学純度は>95%であることが分かった。HPLC(逆相条件)、tR=4.97分。MS(エレクトロスプレー):C18H20ClN3O2[M++Na]に関して計算した正確な質量:368.11、測定m/z:368.05。1H NMR(CDCl3、400MHz、アミド回転異性体の混合物):7.54(br d、J=6.3Hz、2H)、7.41−7.35(m、3H)、7.29(dd、J=8.2、1.9Hz、1H)、4.81および4.74(AB四重線のAおよびB、Jab=15.7Hz、2H)、4.60(s、2H)、4.48(dd、J=15.2、2.4Hz、1H)、4.42(dd、J=15.4、2.8Hz、1H)、4.13(t、J=4.7Hz、1H)、4.09(dd、J=4.9Hz、1H)、3.93(m、2H)、3.74(t、J=5.8Hz、1H)、3.73(d、J=5.8Hz、1H)、3.34(m、2H)、2.85−2.75(m、6H)、2.53(dd、J=4.6、2.5Hz、1H)、2.48(dd、J=4.6、2.6、1H)、2.43(s、3H)、2.41(s、3H)、2.20(s、3H)、2.15(s、3H)。
C. 4−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル
2.03g(11.6ミリモル)の4−クロロ−2−フルオロ−ニトロベンゼンをDMF(12.0mL)に入れることで生じさせた溶液に室温で2.00g(11.6ミリモル)の4−アミノ−1−ピペリジンカルボン酸エチルを加えた。黄色の沈澱物が30分以内に生じ、この反応物を更にDMF(12.0mL)およびCH2Cl2(5.0mL)で希釈して、300RPMで一晩振とうした。溶媒を減圧下で除去した後、結果として得た固体を真空下で乾燥させた。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0−5%MeOH/CH2Cl2)で精製することで表題の化合物を2.83g(81%)得た。TLC(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.4。MS(エレクトロスプレー):C14H18ClN3O4[M++Na]に関して計算したm/z:350.09、測定値:350.0。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.13(明らかにd、J=9.1Hz、2H)、6.84(d、J=2.0Hz、1H)、6.62(dd、J=8.4、2.3Hz、1H)、4.15(q、J=14.9、7.3Hz、2H)、4.08(br d、J=12.4Hz、2H)、3.70−3.58(m、1H)、3.17−3.05(m、2H)、2.07(br dd、J=13.1、3.1Hz、2H)、1.63−1.50(m、2H)、1.28(t、J=7.0Hz、3H)。
D. 4−(6−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル
0.50g(1.52ミリモル)の4−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルをEtOH(15.0mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに濃HCl(3.0mL)に続いて亜鉛粉末を0.99g(15.2ミリモル)加えた。1時間後、追加的に濃HCl(1.5mL)に続いて亜鉛粉末を0.99g(15.2ミリモル)加えた後、この反応物を1.5時間撹拌した。この混合物をセライトの詰め物に通して濾過した後、5%MeOH/CH2Cl2で洗浄した。この混合物を飽和NaHCO3で希釈すると沈澱物が生じた。層分離を起こさせた後、水相を抽出した(3x5%MeOH/CH2Cl2)。有機層を一緒にしてNa2SO4で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去することで、褐色の油を得た。この粗油をCH2Cl2(15.0mL)で希釈した後、0.64mL(4.56ミリモル)のEt3Nに続いて0.45g(1.52ミリモル)のトリホスゲンを加えた。この反応物を一晩撹拌した後、1NのNaOH(20mL)で希釈して更に1時間撹拌した。層分離を起こさせた後、水相をCH2Cl2(3x20mL)で抽出した。この有機抽出液を一緒にしてNa2SO4で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0−5%MeOH/CH2Cl2)による精製で表題の化合物を0.33g(2段階に渡って67%)得た。TLC(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.5。MS(エレクトロスプレー):C15H18ClN3O3[M++Na]に関して計算したm/z:346.10、測定値:346.0。1H NMR(400MHz、CDCl3):9.41(s、1H)、7.11(d、J=2.0Hz、1H)、7.04(d、J=1.8Hz、1H)、7.02(s、1H)、4.48−4.33(m、3H)、4.20(q、J=7.1Hz、2H)、2.92(t、J=12.5Hz、2H)、2.30(dq、J=12.9、4.6Hz、2H)、2.10(d、J=12.6Hz、2H)、1.31(t、J=7.1Hz、3H)。
E. 6−クロロ−1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
0.20g(0.62ミリモル)の4−(6−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルを10%のNaOH(0.62mL)に入れることで生じさせた懸濁液を105℃に6時間加熱した後、冷却した。この溶液のpHを1に調整(濃HCl)した後、pHを10に戻した(NaOH)。次に、この混合物を5%MeOH/CH2Cl2(〜30mL)で両方の層が透明になるまで希釈した。層分離を起こさせた後、水相を5%MeOH/CH2Cl2(2x30mL)で抽出した。有機層を一緒にしてNa2SO4で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去することで、明褐色の固体を0.12g(76%)得た。TLC(シリカ、10%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.1。MS(エレクトロスプレー):C12H14ClN3O[M++H]に関して計算したm/z:252.08、測定値:252.1。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.27(d、J=1.6Hz、2H)、7.02(d、J=1.6Hz、1H)、7.01(s、1H)、4.38(m、1H)、3.30(br d、J=11.9Hz、2H)、2.82(dt、J=12.3、2.0Hz、2H)、2.35(dq、J=12.3、3.5Hz、2H)、1.85(br dd、J=12.1、2.1Hz、2H)。
F. (S)−1−(1−{3−[5−アセチル−3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−6−クロロ−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
(R)−1−[3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−オキシラニルメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン(31mg、0.10ミリモル)と6−クロロ−1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(36mg、0.17ミリモル)をEtOH(0.3mL)に入れて一緒に70℃に加熱した。18時間後、この混合物を冷却し、CH2Cl2で希釈した後、調製用TLC(シリカ、8%MeOH/CH2Cl2)で精製することで表題の化合物を7mg(12%)得た。HPLC(逆相条件)、tR=3.49分。MS(エレクトロスプレー):C30H35 35Cl2N6O3[M++H]に関して計算したm/z:597.22、測定値:597.20。1H NMR(CDCl3、400MHz、アミド回転異性体の混合物):9.16(br d、J=10.1Hz、1H)、7.55(br m、1H)、7.40−7.28(m、2H)、7.18(br s、1H)、7.03および6.98[ABXのAおよびB(微細な分裂を伴う)、Jab=8.4Hz、2H]、4.85および4.74[ABXのAおよびB(微細な分裂を伴う)、Jab=15.7Hz、1H)、4.62(s、1H)、4.29−4.18(m、4H)、4.09−4.00(m、2H)、3.91−3.71(m、2H)、3.16−2.78(m、4H)、2.55−2.50(m、4H)、2.43(s、1.5H)、2.41(s、1.5H)、2.23(m、1H)、2.21(s、1.5H)、2.16(s、1.5H)、1.84(br s、2H)。
実施例7
【0103】
【化23】
【0104】
1−(1−{3−[5−アセチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−(1−{3−[5−アセチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(130mg、0.22ミリモル)をDMF(1mL)に入れることで生じさせた溶液を25℃で炭酸セシウム(146mg、0.45ミリモル)および塩酸4−(2−クロロエチル)モルホリン(329mg、2.2ミリモル)で処理して24時間撹拌した後、EtOH(10mL)およびH2O(5mL)で希釈した。その有機層を分離してH2O(2x5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2)で白色粉末を124mg(81%)得た。TLC(10%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.31。MS(エレクトロスプレー):m/z:696.3([M+H]+、C36H44F3N7O4に695.3必要)。1H NMR(CDCl3、400MHz、2種類の回転異性体の混合物):7.82および7.65[ABパターン、Jab=8.2Hz、2H]、7.74および7.68[ABパターン、Jab=8.4Hz、2H]、7.23−7.05(m、4H)、4.92および4.80[ABパターン、Jab=15.6Hz、1.2H]、4.69(s、0.8H)、4.38−4.00(m、5H)、4.02(t、J=7.0Hz、2H)、3.92−3.70(m、2H)、3.70(t、J=4.5Hz、4H)、3.15−2.80(m、4H)、2.70(t、J=7.1Hz、2H)、2.50−2.20(m、9H)、2.24(s、1.6H)、2.18(s、1.4H)、1.85−1.75(m、2H)。
実施例8
【0105】
【化24】
【0106】
1−(1−{3−[3−(4−ブロモ−フェニル)−5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−6−クロロ−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
A. 3−(4−ブロモ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸t−ブチルエステル
500.0g(2.51モル)の1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリドンと87.1g(2.76モル)のモルホリンをベンゼン(1.25L)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにp−TsOHを触媒量(〜0.25g)で加えた。ディーンスタークトラップを用いて前記混合物を還流に36時間加熱した。溶媒を減圧下で除去することで褐色の油を得たが、これは放置すると固化した。この粗生成物を分割した後、335.0g(1.25モル)のエナミンをCH2Cl2(1.25L)で希釈し、これにEt3Nを175.0mL(1.25モル)加えた。この混合物を0℃に冷却した後、滴下漏斗を用いて275.0g(1.25モル)の4−ブロモベンゾイルクロライドをCH2Cl2(150mL)に入れることで生じさせた溶液を1時間かけてゆっくり加えた。この混合物を室温に温めて一晩撹拌した。次に、この反応物を1NのHCl(450mL)で希釈して3時間激しく撹拌した。その水層をCH2Cl2(3x500mL)で抽出した後、この抽出液を一緒にしてNa2SO4で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。この粗油をEtOH(850mL)で希釈した後、0℃に冷却した。この溶液を撹拌しながらこれにヒドラジンを120.0g(3.75モル)ゆっくり加えた後、この混合物を室温に温めて一晩撹拌したが、この時間の間に白色沈澱物が生じた。この反応物の体積を〜350mLまで小さくした後、この混合物にEtOAc(1.50L)を加えた。この懸濁液を2時間激しく撹拌した後、濾過し、EtOAc(2x500mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることで、白色の固体を309.0g(3段階に渡って62%)得た。TLC(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.3。MS(エレクトロスプレー):C17H20BrN3O2[M++H]に関して計算したm/z:378.07、測定値:378.0。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.65−7.26(m、4H)、4.64(br s、2H)、3.84−3.68(br m、2H)、2.87−2.74(br m、2H)、1.48(br s、9H)。
B. トリフルオロ酢酸3−(4−ブロモ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジニウム
10.0g(26.4ミリモル)の3−(4−ブロモ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸t−ブチルエステルをCH2Cl2(26.0mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにTFAを26.0mL加えた。その結果として生じた混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、その固体を真空下で乾燥させた。この乾燥させた固体をEt2Oに入れて懸濁させて2時間激しく撹拌した後、濾過し、真空下で乾燥させることで白色の固体を10.1g得て、これをさらなる精製なしに用いた。TLC(シリカ、10%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.05。MS(エレクトロスプレー):C12H12BrN3[M++H]に関して計算したm/z:278.02、測定値:278.0。
C. 3−(4−ブロモ−フェニル)−5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
3.11g(11.1ミリモル)のトリフルオロ酢酸3−(4−ブロモ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジニウムと4.71mL(33.5ミリモル)のEt3NをDMF(55mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにメタンスルホニルクロライドを1.21mL(15.6ミリモル)ゆっくり加えた。2.5時間後、溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をCH2Cl2(100mL)および飽和NaHCO3(100mL)で希釈した。層分離を起こさせた後、その水相をCH2Cl2(2x30mL)で抽出した。その有機層を一緒にしてNa2SO4で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、0−5%MeOH/CH2Cl2)による精製で表題の化合物を2.01g(50%)得た。TLC(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.3。MS(エレクトロスプレー):C13H14BrN3O2S[M++H]に関して計算したm/z:356.00、測定値:356.0。
D. 3−(4−ブロモ−フェニル)−5−メタンスルホニル−1−オキシラニルメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
2.50g(7.00ミリモル)の3−(4−ブロモ−フェニル)−5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンと5.52mL(70.0ミリモル)のエピクロロヒドリンから生じさせた溶液を撹拌しながらこれに固体状Cs2CO3を2.50g(7.72ミリモル)加えた。この反応物を48時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。次に、この残留物をH2O(150mL)およびEtOAc(150mL)で希釈した。層分離を起こさせた後、その有機層をH2O(50mL)そして食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0−20%アセトン/CH2Cl2)による精製で白色固体を1.52g(53%)得た。TLC(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.5。MS(エレクトロスプレー):C16H18BrN3O3S[M++H]に関して計算したm/z:412.03、測定値:412.0。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.54および7.47(AA’BB’のAおよびB、J=8.6Hz、4H)、4.56−4.45(m、3H)、4.10(dd、J=15.1、5.4Hz、1H)、3.73−3.58(m、2H)、3.38−3.32(m、1H)、2.96−2.87(m、2H)、2.86(s、3H)、2.83(dd、J=4.4、4.2Hz、1H)、2.48(dd、J=4.6、2.6Hz、1H)。
E. 1−(1−{3−[3−(4−ブロモ−フェニル)−5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−6−クロロ−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
25.0g(0.061ミリモル)の3−(4−ブロモ−フェニル)−5−メタンスルホニル−1−オキシラニルメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンと19.0mg(0.073ミリモル)の6−クロロ−1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オンをEtOH(0.5mL)に入れることで生じさせた溶液を密封容器内で撹拌しながら80℃に16時間加熱した。この反応物を冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0−5%MeOH/CH2Cl2)で精製することで表題の化合物を0.025g(63%)得た。TLC(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.4。MS(エレクトロスプレー):C28H32BrClN6O4S[M++H]に関して計算したm/z:663.11、測定値:663.0。1H NMR(400MHz、CDCl3):10.2(s、1H)、7.52および7.46(AA’BB’のAおよびB、J=8.6Hz、4H)、7.15(br d、J=1.5Hz、1H)、7.04−6.95(m、2H)、4.52および4.49(AB四重線のAおよびB、Jab=14.5Hz、2H)、4.33−4.14(m、3H)、4.07−3.97(m、1H)、3.74−3.58(m、2H)、3.17−2.89(m、4H)、2.86(s、3H)、2.57−2.30(m、5H)、2.2(t、J=11.1Hz、1H)、1.87−1.73(m、2H)。
実施例9
【0107】
【化25】
【0108】
[3−(1−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトニトリル
A. 3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸t−ブチルエステル
500g(2.51モル)の1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリドンと87.1g(2.76モル)のモルホリンをベンゼン(1.25L)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにp−TsOHを触媒量(〜0.25g)で加えた。ディーンスタークトラップを用いて前記混合物を還流に36時間加熱した。溶媒の半分を減圧下で除去した後、その結果として生じた溶液を冷却して濾過した。次に、その濾液を濃縮することでオレンジ赤色の油を630g(94%)得た。このエナミンを分割して320g(1.19モル)をCH2Cl2(1.0L)で希釈した後、Et3Nを165.0mL(1.19モル)加えた。この混合物を0℃に冷却した後、滴下漏斗を用いて225g(1.08モル)の4−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドをCH2Cl2(0.5L)に入れることで生じさせた溶液を1時間かけてゆっくり加えた。この混合物を室温に温めて一晩撹拌した。次に、この反応物を1NのHCl(450mL)で希釈して3時間激しく撹拌した。その水層をCH2Cl2(3x500mL)で抽出した後、この抽出液を一緒にしてNa2SO4で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。この粗油をEtOH(1L)で希釈した後、0℃に冷却した。この溶液を撹拌しながらこれにヒドラジンを115g(3.57モル)ゆっくり加えた後、この混合物を室温に温めて一晩撹拌したが、この時間の間に白色沈澱物が生じた。この反応物の体積を〜500mLまで小さくした後、冷却した。沈澱物を集めることで白色の固体を285g(エナミンから72%)得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.63−7.55(m、4H)、4.58(br s、2H)、3.69−3.62(br m、2H)、2.74−2.68(br m、2H)、1.47(s、9H)。
B. 1−(2−メトキシカルボニル−エチル)−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸t−ブチルエステル
3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸t−ブチルエステル(1.85g、5.04ミリモル)とアクリル酸メチル(0.50mL、5.6ミリモル)をトルエン(30mL)に入れて一緒にして75℃に加熱した。その結果として生じた混合物をt−BuONa(100mg)で処理して加熱を48時間継続した。この混合物を冷却した後、EtOAc(300mL)とNaHCO3(75mL)の間で分離させた。その水層をEtOAc(3x75mL)から抽出した。その抽出液を一緒にしてNa2SO4で乾燥させた後、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、30−60%EtOAc/ヘキサン)で表題の化合物を343mg(15%)得た。TLC(シリカ、50%EtOAc/ヘキサン):Rf=0.4。MS(エレクトロスプレー):C22H27F3N3O4[M++H]に関して計算したm/z:454.20、測定値:454.1。1H NMR(CDCl3、400MHz):7.75(br d、J=8.1Hz、2H)、7.64(br s、2H)、4.63(br s、2H)、4.30(t、J=6.6Hz、2H)、3.75(br s、2H)、3.68(s、3H)、2.98(t、J=6.6Hz、2H)、2.79(br t、J=5.6Hz、2H)、1.48(s、9H)。
C. 1−(3−ヒドロキシ−プロピル)−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸t−ブチルエステル
1−(2−メトキシカルボニル−エチル)−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸t−ブチルエステル(317mg、0.70ミリモル)をTHF(4.0mL)に入れることで生じさせた溶液に0℃でLiBH4(26mg、1.2ミリモル)をTHF(0.5mL)に入れることで生じさせた溶液を加えた。次に、この混合物を5分間撹拌した後、追加的にLiBH4(15mg)を加えて撹拌を17時間継続した。この混合物をEtOAc(80mL)と飽和NaHCO3水溶液(20mL)の間で分離させた。その水層をEtOAc(2x20mL)で抽出した。その抽出液を一緒にしてNa2SO4で乾燥させた後、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、0−8%MeOH/CH2Cl2)で表題の化合物を268mg(95%)得た。HPLC(逆相条件)、tR=6.82分。MS(エレクトロスプレー):C21H26F3N3O3[M++Na]に関して計算したm/z:448.18、測定値:448.10。1H NMR(CDCl3、400MHz):7.73(br d、J=8.2Hz、2H)、7.65(br s、2H)、4.64(br s、2H)、4.21(t、J=6.4Hz、2H)、3.76(br s、2H)、3.66(t、J=5.7Hz、2H)、2.73(br t、J=5.4Hz、2H)、2.04(q、J=6.1、2H)、1.48(s、9H)。
D. 4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(7.24g、34.1ミリモル)とジ−t−ブチルジカーボネート(9.12g、41.0ミリモル)をDMF(80mL)に入れて一緒にした後、この混合物をN2下で40℃に17時間加熱した。この混合物を冷却し、EtOAc(800mL)で希釈した後、飽和NaHCO3水溶液(150mL)、H2O(3x150mL)そして食塩水(150mL)で洗浄した。この水洗浄液を一緒にしてEtOAc(2x150mL)で抽出した。この抽出液を一緒にしてNa2SO4で乾燥させた後、濃縮することで、表題の化合物を12.4g得た。TLC(シリカ、50%EtOAc/ヘキサン):Rf=0.3。MS(エレクトロスプレー):C17H23N3O3[M++Na]に関して計算したm/z:340.16、測定値:340.1。1H NMR(CDCl3、400MHz):10.59(s、1H)、7.15−7.11(m、2H)、7.08−7.02(m、2H)、4.49(tt、J=8.4、4.0Hz、1H)、4.32(br s、2H)、2.89(br t、J=11.6Hz、2H)、2.34(dq、J=12.6、4.4Hz、2H)、1.83(br d、J=10.5Hz、2H)、1.36(s、9H)。
E. (2−オキソ−3−ピペリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセトニトリル
4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(2.91g、9.16ミリモル)をTHF(10mL)に入れることで生じさせた溶液を、KHMDS(2.19g、11.0ミリモル)をTHF(20mL)に入れることで生じさせた溶液に滴下した。この混合物を10分間撹拌した後、ブロモアセトニトリル(3.2mL、46ミリモル)を加えた。その結果として生じた混合物を4時間撹拌した後、EtOAc(750mL)と飽和NaHCO3水溶液(200mL)の間で分離させた。このEtOAc層をH2O(3x200mL)そして食塩水(200mL)で洗浄した。この洗浄液を一緒にしてEtOAc(2x150mL)で抽出した。この抽出液を一緒にしてNa2SO4で乾燥させた後、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、20−60%EtOAc/ヘキサン)で4−(3−シアノメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを2.20g(67%)得た。この精製した材料をCH2Cl2(40mL)に溶解させた後、TFA(25mL)で希釈した。その結果として得た混合物を1時間撹拌した後、CH2Cl2(250mL)で希釈して、1NのNaOH(100mL)で洗浄した。その水層をCH2Cl2(2x100mL)で抽出した。この抽出液を一緒にしてNa2SO4で乾燥させた後、濃縮することで表題の化合物を1.59g(95%)得たが、これは精製なしにさらなる使用で用いるに適していた。TLC(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.1。MS(エレクトロスプレー):C14H17N4O[M++H]に関して計算したm/z:257.14、測定値:257.1。1H NMR(CDCl3、400MHz):7.33−7.29(m、1H)、7.17−7.02(m、3H)、4.75(s、2H)、4.41(tt、J=12.2、4.4Hz、1H)、3.28(br d、J=9.8Hz、2H)、3.11(br s、1H)、2.80(t、J=10.0Hz、2H)、2.37(dq、J=12.5、4.2Hz、2H)、1.83(br d、J=11.8Hz、2H)。
F. [3−(1−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトニトリル
1−(3−ヒドロキシ−プロピル)−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸t−ブチルエステル(268mg、0.63ミリモル)をCH2Cl2(10mL)とTFA(10mL)に溶解させた。この混合物を1時間撹拌した後、濃縮乾固させた。この残留物をCH2Cl2(4.0mL)に溶解させて0℃に冷却した後、i−Pr2NEt(0.36m、2.1ミリモル)に続いてメタンスルホニルクロライド(0.16mL、2.1ミリモル)で処理した。この反応混合物を4時間撹拌した後、EtOAc(200mL)で希釈して、飽和NaHCO3水溶液(2x25mL)で洗浄した。この洗浄液をEtOAc(2x25mL)で抽出した。この抽出液を一緒にしてNa2SO4で乾燥させた後、濃縮した。この粗メシレートの一部(197mg、約0.41ミリモル)をCH2Cl2(2.0mL)とDMF(0.5mL)に入れて(2−オキソ−3−ピペリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセトニトリル(321mg、1.25ミリモル)と一緒にした。その結果として生じた混合物をi−Pr2NEt(0.22mL、1.3ミリモル)で処理して60時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(150mL)と飽和NaHCO3水溶液(75mL)の間で分離させた。このEtOAc層をH2O(2x75mL)そして食塩水(75mL)で洗浄した。この洗浄液を一緒にしてEtOAc(3x50mL)で抽出した。この抽出液を一緒にしてNa2SO4で乾燥させた後、濃縮した。その残留物を調製用TLC(シリカ、1%MeOH/CH2Cl2の後に25%アセトン/CH2Cl2)で精製することで表題の化合物を37mg(14%)得た。HPLC(逆相条件)、tR=2.94分。MS(エレクトロスプレー):C31H35F3N7O3S[M++H]に関して計算したm/z:642.25、測定値:642.25。1H NMR(CDCl3、400MHz):7.73および7.76(AA’BB’のAおよびB、Jab=8.2Hz、4H)、7.26−7.05(m、4H)、4.81(s、2H)、4.56(s、2H)、4.26(m、1H)、4.15(t、J=6.8Hz、2H)、3.70(t、J=5.8Hz、2H)、3.03(br d、J=11.1Hz、2H)、2.95(t、J=5.7Hz、2H)、2.91(s、3H)、2.43(m、4H)、2.12(m、4H)、1.82(br d、J=9.9Hz、2H)。
実施例10
【0109】
【化26】
【0110】
5−クロロ−3−(1−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
A. 1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−オン
塩酸4−ピペリドンの一水化物(90g、586ミリモル)をクロロホルム(300mL)と水(300mL)に入れることで生じさせた溶液に炭酸カリウム(324g、2340ミリモル)を加えた。このスラリーを0℃に冷却した後、メチルスルホニルクロライド(136mL、1760ミリモル)を1時間かけて滴下することで処理した。この反応混合物を72時間振とうした後、CH2Cl2(500mL)と飽和NaHCO3(500mL)の間で分離させた。この水層をCH2Cl2(3x200mL)で抽出した。その有機層を1%のKHSO4(250mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、濃縮することで白色固体を90.5g(87%)得た。HPLC(逆相条件)、tR=2.19分。MS(エレクトロスプレー):C6H11NO3Sに関して計算した正確な質量:177.1、測定m/z:178.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3):3.60(t、J=6.5Hz、4H)、2.89(s、3H)、2.59(t、J=6.3Hz、4H)。
B. 5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−オン(50.0g、282ミリモル)をベンゼン(282mL)に入れることで生じさせた溶液にp−トルエンスルホン酸(1.34g、7.0ミリモル)およびモルホリン(25.83mL、296ミリモル)を加えた。この反応混合物をコンデンサとディーンスタークトラップが備わっているフラスコに入れて還流に15時間加熱した。この反応混合物を冷却した後、真空下で濃縮することでエナミンを得て、これをさらなる精製なしに用いた。このエナミンをCH2Cl2(200mL)に溶解させて0℃に冷却した。これにトリエチルアミン(47.2mL、339ミリモル)を加えた後、4−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド(42.3mL、285ミリモル)をCH2Cl2(82mL)に溶解させて滴下した。この反応混合物を室温に温めて20時間撹拌した。この反応混合物を1NのHCl(250mL)で洗浄し、CH2Cl2層を分離し、乾燥(Na2SO4)させた後、濃縮した。その結果として得た油をエタノール(300mL)で取り上げた後、0℃でヒドラジン(44.3mL、1.41モル)で処理した。この反応混合物を室温に温めて24時間撹拌した。この混合物を濃縮した後、その結果として得た固体をエタノール洗浄液と一緒にして濾過し、真空下で乾燥させることで、5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンを白色固体として70g(72%)得た。HPLC(逆相条件)、tR=6.33分。MS(エレクトロスプレー):C14H14F3N3O2Sに関して計算した正確な質量:345.0、測定m/z:346.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.72(s、4H)、4.58(s、2H)、3.69(t、J=5.7Hz、2H)、2.99(t、J=5.7Hz、2H)、2.92(s、3H)。
C. 3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロパン−1−オール
5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(29.8g、86.3ミリモル)を無水DMF(70mL)に入れることで生じさせた溶液にCs2CO3(33.74g、103.5ミリモル)を加えて25分間撹拌した。3−ブロモ−1−プロパノール(8.6mL、13.2g、94.9ミリモル)を加えた後、N2下室温で18時間撹拌した。この反応物に水(500mL)を加えて5分間撹拌した。沈澱してきた材料を濾別して水(4x100mL)で洗浄した後、凍結乾燥装置で乾燥させた。この粗材料(31.0g)を無水DMF(65mL)で取り上げた後、Cs2CO3(33.74g、103.5ミリモル)を加えて10分間撹拌した。3−ブロモ−1−プロパノール(8.6mL、13.2g、94.9ミリモル)およびMeOH(6.0mL、4.75g、148ミリモル)を加えて撹拌をN2下室温で15時間継続した。この反応物に水(500mL)を加えて10分間撹拌した。沈澱してきた材料を濾過して水(3x100mL)で洗浄した。そのフィルターケーキをCH2Cl2(200mL)に溶解させ、食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、濃縮した。この固体をEt2O(200mL)と一緒にして磨り潰し、濾過し、Et2Oで洗浄した後、乾燥させることで所望の化合物を16.0g得た。その母液をクロマトグラフィー(シリカ、0−10%アセトン/EtOAc)にかけることで表題の化合物を更に3.0g得た。一緒にした収率は54.6%であった。MS(エレクトロスプレー):C17H20F3N3O3Sに関して計算した正確な質量:403.12、測定m/z:404.0[M+H]+、426.0[M+Na]+。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.71(d、J=8.2Hz、2H)、7.66(d、J=8.5Hz、2H)、4.55(s、2H)、4.23(t、J=6.5Hz、2H)、3.70−3.63(m、4H)、2.90(s、3H)、2.90(t、J=5.1Hz、2H)、2.62(t、J=5.9Hz、1H)、2.06(q、J=6.1Hz、2H)。
D. 5−クロロ−1−メチル−3−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
0.97g(2.99ミリモル)の4−(6−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルをTHF(30mL)に入れることで生じさせた懸濁液を撹拌しながらこれにトルエン中0.5MのKHMDSを加えた。この混合物を1時間撹拌した後、0.25mL(3.89ミリモル)のMelを一度に加えた。1.5時間後、この反応物を1NのHCl(75mL)およびEtOAc(75mL)で希釈した。層分離を起こさせた後、その有機層をH2O(50mL)そして食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0−5%MeOH/CH2Cl2)による精製で白色固体を0.92g(91%)得た。0.92g(2.72ミリモル)のカルバミン酸エチルを1:1のEtOH(7.0mL)と10%NaOH(7.0mL)に入れることで生じさせた懸濁液を110℃に36時間加熱した後、冷却した。この混合物をEtOAc(30mL)およびH2Oで希釈した。層分離を起こさせた後、その水相をEtOAc(2x30mL)で抽出した。その有機層を一緒にしてNa2SO4で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去することで淡黄色の固体を0.56g(78%)得た。TLC(シリカ、10%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.1。MS(エレクトロスプレー):C13H16ClN3O[M++H]に関して計算したm/z:266.10、測定値:266.0。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.28(d、J=1.8Hz、2H)、7.05(dd、J=8.3、2.0Hz、1H)、6.87(d、J=8.3Hz、1H)、4.41(tt、J=12.5、4.3Hz、1H)、3.39(s、3H)、3.30(br d、J=11.9Hz、2H)、2.82(dt、J=12.4、2.0Hz、2H)、2.30(dq、J=12.3、4.3Hz、2H)、1.81(br dd、J=12.1、2.3Hz、2H)。
E. 5−クロロ−3−(1−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
0.33mL(3.72ミリモル)の塩化オクザリルをCH2Cl2(10mL)に入れることで生じさせた溶液をN2下−78℃で撹拌しながらこれにDMSOを0.36mL(4.96ミリモル)加えた後、この反応物を15分間撹拌した。この溶液に、1.0g(2.48ミリモル)の3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロパン−1−オールを10mLの に入れることで生じさせた溶液を10分かけて加えた後、撹拌を25分間継続した。この溶液にEt3Nを1.40mL(9.92ミリモル)加えて、この反応物を−78℃で10分間撹拌した後、室温に温めて1時間撹拌した。この混合物をEtOAc(75mL)および飽和NaHCO3(75mL)で希釈した後、層分離を起こさせた。その有機層を一緒にしてNa2SO4で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。その結果として得た固体を真空下で乾燥させた後、Et2O(20mL)に入れて懸濁させて1時間激しく撹拌した。固体を濾過してEt2O(2x10mL)で洗浄することで粗アルデヒドを得て、これをさらなる精製なしに用いた。この粗アルデヒドと5−クロロ−1−メチル−3−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(0.60g、2.3ミリモル)と0.20mL(3.72ミリモル)のAcOHをCH2Cl2(15mL)に溶解させた後、NaBH(OAc)3を0.69g(3.25ミリモル)溶解させて、この反応物を一晩撹拌した。この混合物をCH2Cl2(75mL)および飽和NaHCO3(75mL)で希釈した後、層分離を起こさせた。その有機層を一緒にしてNa2SO4で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、0−4%MeOH/CH2Cl2)による精製で白色固体を1.28g(2段階に渡って79%)得た。TLC(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.5。MS(エレクトロスプレー):C30H34ClF3N6O3S[M++H]に関して計算したm/z:651.21、測定値:651.2。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.71および7.63(AA’BB’のAおよびB、JAB=8.17Hz、4H)、7.16(d、J=1.8Hz、1H)、7.04(d、J=8.3、1.8Hz、1H)、6.86(d、J=8.3Hz、1H)、4.55(s、2H)、4.23(tt、J=12.4、4.3Hz、1H)、4.13(t、J=6.7Hz、2H)、3.69(t、J=5.7Hz、2H)、3.36(s、3H)、3.0(d、J=11.6Hz、2H)、2.95(t、J=5.7Hz、2H)、2.90(s、3H)、2.45−2.32(m、4H)、2.16−2.04(m、4H)、1.76(dd、J=11.9、2.0Hz、2H)。13C NMR(100MHz、CDCl3):171.0、153.7、144.7、137.1、136.8、129.3、129.0、128.7、126.4、125.5(q、J=3.8Hz)、122.7、120.7、109.8、109.2、108.0、60.3、54.7、53.0、51.3、46.8、43.1、42.4、36.8、29.0、27.2、27.0、22.3、21.0、14.1。
実施例11
【0111】
【化27】
【0112】
1−(1−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
A. 2−ニトロフェニル酢酸メチル
2−ニトロフェニル酢酸(60g、0.3モル)を250mLのメタノールに入れて撹拌下に置いた。硫酸(0.5mL)を加えた後、この混合物を還流に加熱した。20時間後、この混合物を冷却した後、減圧下で蒸発させることで透明な黄色油を得た。この油をEtOAcで取り上げた後、飽和NaHCO3で洗浄した。その有機物を乾燥(MgSO4)させた後、蒸発させることで前記エステルを透明のオレンジ色液として63g(98%)得た。TLC(シリカ、25%EtOAc/ヘキサン):Rf=0.36。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.24(m、1H)、7.16(m、1H)、7.60(m、1H)、7.47(m、1H)、7.15(s、2H)、3.83(s、3H)。
B. 2−アミノフェニル酢酸メチル
10%Pd/Cを221mg入れておいた125mLのメタノールに2−ニトロフェニル酢酸メチル(10.1g、51.2ミリモル)を入れて、Parr水添装置で40psiにした。5時間後、この混合物をセライトに通して濾過した後、減圧下で蒸発させることで透明な赤色油を得た。溶媒を減圧下で蒸発させることで2−アミノフェニル酢酸メチルを透明な赤色油として8.5g(100%)得た。TLC(シリカ、EtOAc/ヘキサン):Rf=0.24。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.21(m、2H)、6.86(m、2H)、3.81(s、3H)、3.70(s、2H)。
C. 4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
2−アミノフェニル酢酸メチル(3.0g、18.2ミリモル)と1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリドン(4.5g、22.6ミリモル)を50mLのCH2Cl2に入れて窒素雰囲気下で撹拌下に置いた。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(5.4g、25.5ミリモル)に続いて1mLの酢酸を加えた。室温で20時間後、この混合物に飽和NaHCO3をゆっくり加えることでクエンチを受けさせた。撹拌を30分間行った後、有機物を分離し、乾燥(MgSO4)させた後、蒸発させることで紫色の油を7.5g得た。カラムクロマトグラフィー(シリカ、10−50%EtOAc/ヘキサン)による精製で表題の化合物を3.9g(62%)得た。TLC(シリカ、25%EtOAc/ヘキサン):Rf=0.15。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.25(m、2H)、7.01(m、2H)、4.40(m、1H)、3.53(s、2H)、2.83(m、2H)、2.32(m、2H)、1.70(m、2H)、1.51(s、9H)。
D. 1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(3.9g、12.3ミリモル)を30mLの1:1 TFA/CH2Cl2に入れて撹拌下に置いた。45分後、溶媒を減圧下で蒸発させることで透明な紫色の油を得た。この油をジエチルエーテルで取り上げて氷で冷却することで沈澱物を得た。固体を濾過し、エーテルで洗浄した後、空気乾燥させることで、表題の化合物をTFA塩として4.0g(100%)得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):8.6(br s、1H)、7.27(m、3H)、7.03(m、1H)、4.45(m、1H)、3.56(s、2H)、3.42(m、2H)、3.09(m、2H)、2.53(m、2H)、1.78(m、2H)。
E. 1−(1−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリ ジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロパン−1−オール(304mg、0.754ミリモル)を5mLのCH2Cl2に入れて窒素下室温で撹拌下に置いた。Dess−Martin試薬(394mg、0.929ミリモル)を一度に加えた後、この反応混合物を撹拌したままにした。1.5時間後、この混合物を、チオスルフェート(10当量)を20mLの水と5mLの飽和NaHCO3に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに加えた。2時間後、有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させた後、蒸発させることで、アルデヒドを明黄色の固体として得た。前記アルデヒド(303mg、0.754ミリモル)と1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンを、Et3N(0.15mL、1.1ミリモル)を入れておいた15mLのCH2Cl2に入れて撹拌下に置いた。Na(AcO)3BHを5mLのCH2Cl2に入れることで生じさせた溶液をピペットで10分間かけて滴下した後、この混合物を一晩撹拌したままにした。この混合物に飽和NaHCO3によるクエンチを受けさせた後、有機層を分離した。この有機物を乾燥(MgSO4)させた後、蒸発させることで透明な紫色の油を得た。カラムクロマトグラフィー(シリカ、50−100%アセトン/CH2Cl2)による精製で明ピンク色の固体を240mg(53%)得た。TLC(シリカ、50%アセトン/CH2Cl2):Rf=0.17。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):7.82(m、4H)、7.24(m、2H)、7.11(m、1H)、6.98(m、1H)、4.49(s、2H)、4.12(m、3H)、3.54(s、2H)、3.32(s、4H)、2.95(m、7H)、2.32(m、4H)、1.99(m、4H)、1.55(m、2H)。
実施例12
【0113】
【化28】
【0114】
1−[3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−(3−{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−ヒドロキシ−プロピル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
1−[3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−オキシラニルメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン(0.069g、0.20ミリモル)をCH2Cl2(1mL)に溶解させた後、4−[3−(4−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン(0.105g、0.4ミリモル)に続いてYb(OTf)3(0.031g、0.22ミリモル)を加えた。この混合物を室温で16時間撹拌した。調製用TLC(シリカ、7.5%MeOH/CH2Cl2)で表題の化合物を84mg(69%)得た。MS(エレクトロスプレー):C31H34Cl2N6O3に関して計算した正確な質量:608.21、測定m/z:609.2[M++H]。1H NMR(400MHz、CDCl3、回転異性体の1:1混合物):8.00(d、J=8.4Hz、2H)、7.56−7.53(m、1H)、7.48−7.42(d、J=8.6Hz、2H)、7.41−7.30(m、2H)、4.84および4.73(AB四重線のAおよびB、J=15.6Hz、1H)、4.62(br s、1H)、4.25−4.13(m、2H)、4.10−3.98(m、2H)、3.90−3.70(m、2H)、3.04−2.71(m、5H)、2.51−2.40(m、6H)、2.30−2.15(m、6H)、2.10−1.90(m、2H)。
実施例13
【0115】
【化29】
【0116】
1−[1−{2−ヒドロキシ−3−[4−(5−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
A. 2−ピペリジン−4−イル−5−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール
5g(29.2ミリモル)の1−アセチル−4−ピペリジン−4−カルボン酸をトルエン(100mL)と触媒量のDMF(1mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに塩化オクザリルを2.4mL(33.3ミリモル)滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、この酸クロライド溶液の20mL分量(6ミリモル)を個別のフラスコに入れて、1.4g(6.10ミリモル)の塩酸2−アミノ−4−(トリフルオロメチル)チオフェンをトリエチルアミン(4mL)に入れることで生じさせた溶液で処理した。次に、この反応物を80℃に30分間加熱した後、酢酸エチル(50mL)と水(20mL)の間で分離させることで分離を起こさせた。その水層を更にEtOAc(2x30mL)で抽出した。次に、その有機層を一緒にして水(25mL)そして食塩水で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。次に、これを1NのHCl/MeOH溶液に入れて撹拌しながら60℃に一晩加熱した。この反応混合物を冷却した後、蒸発乾固させた。次に、この固体を35mLのMeOHで取り上げて、重炭酸ナトリウム(1g)と一緒にして1時間撹拌した後、濾過し、これにストリッピングを受けさせる(stripped)ことで、所望の生成物を1.05g(60%)得て、これをさらなる精製なしに用いた。MS(エレクトロスプレー):C13H13F3N2Sに関して計算した正確な質量:286.08;測定m/z:287.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3、400MHz):8.25(s、1H)、7.98(d、J=8.41Hz、1H)、7.65(d、J=8.41Hz、1H)、3.38(tt、J=11.35、4.11Hz、1H)、3.28(ddd、J=13.69、11.74、2.74Hz、1H)、3.16(ddd、J=13.89、11.15、2.74Hz、1H)、2.85(m、1H)、2.25(br m、2H)、1.97(br m、2H)。
B. 1−[1−{2−ヒドロキシ−3−[4−(5−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
63mg(0.22ミリモル)の2−ピペリジン−4−イル−5−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾールの溶液を4mLのEtOHに溶解させた後、40mg(0.11ミリモル)の1−[1−オキシラニルメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノンで処理した。この溶液を60℃に一晩加熱した。次に、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した後、この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0−10%MeOH/EtOAc)で精製することで白色固体を57mg(80%)得た。MS(エレクトロスプレー):C31H31F6N5O2Sに関して計算した正確な質量:651.21、測定m/z:652.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3、400MHz、アミド回転異性体の混合物):8.24(s、1H)、7.97(d、J=8.41Hz、1H)、7.78(d、J=8.41Hz、1H)、7.70(m、2H)、7.65(d、J=8.42Hz、1H)、7.60(dd、J=8.41、1.37Hz、1H)、4.88および4.76(AB四重線のAおよびB、J=15.85Hz、1H)、4.66(br s、1H)、4.25−4.15(m、2H)、4.08−3.99(m、1.5H)、3.91−3.83(m、0.5H)、3.82−3.68(m、1H)、3.16(tt、J=11.35、3.52Hz、1H)、3.12−3.06(m、1H)、3.02−2.97(m、1H)、2.9−2.87(m、1.4H)、2.87−2.75(m、0.6H)、2.55−2.43(m、3H)、2.27−2.17(m、3H)、2.21(s、1.5H)、2.17(s、1.5H)、2.04−1.87(m、2H)。
実施例14
【0117】
【化30】
【0118】
1−[1−{3−[4−(ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
A. 4−(ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
263mg(1.3ミリモル)のt−ブチル−4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキシレートを5mLの乾燥DMFに入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに鉱油中60%のNaHを52mg(1.3ミリモル)加えた。撹拌を室温で10分間行った後、100mg(0.65ミリモル)の3−クロロ−1,2−ベンズイソキサゾールをDMF(1mL)に入れて加えた。この混合物を40℃で一晩撹拌した後、EtOAc(50mL)と水(20mL)の間で分離させることで分離を起こさせた。その水層を更にEtOAc(2x30mL)で抽出した。次に、その有機層を一緒にして水(25mL)そして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去することで粗生成物を得た。クロマトグラフィー(シリカ、40%ヘキサン/CH2Cl2から100%CH2Cl2に至る勾配を用いた溶離)による精製で生成物を明黄色固体として176mg(85%)得た。MS(エレクトロスプレー):C17H22N2O4に関して計算した正確な質量:318.16、測定m/z:341.1[M+Na]+。1H NMR(CDCl3、400MHz):7.64(dt、J=8.02、1.17Hz、1H)、7.53(ddd、J=8.41、7.04、1.17Hz、1H)、7.43(dt、J=8.41、0.78Hz、1H)、7.27(ddd、J=8.02、7.04、0.78Hz、1H)、5.07(m、1H)、3.87−3.77(br m、2H)、3.30(m、2H)、2.17−2.10(br m、2H)、1.93−1.84(br m、2H)、1.48(s、9H)。
B. 1−[1−{3−[4−(ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
176mg(0.55ミリモル)の4−(ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルをCH2Cl2(2mL)に入れることで生じさせた溶液をトリフルオロ酢酸(0.5mL)で室温で一晩かけて処理した。次に、溶媒を除去した後、その粗生成物をメタノールに溶解させて100mgの重炭酸ナトリウムと一緒に1時間撹拌し、次に固体を濾別した後、その濾液に濃縮を受けさせた。次に、この粗ピペリジンを4mLのEtOHに溶解させて202mg(0.55ミリモル)の1−[1−オキシラニルメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノンで処理した。この溶液を60℃に一晩加熱した。次に、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した後、この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0−10%MeOH/EtOAc)で精製することで白色固体を220mg(68%)得た。MS(エレクトロスプレー):C30H32F3N5O4に関して計算した正確な質量:583.24、測定m/z:584.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3、400MHz、アミド回転異性体の混合物):7.77(d、J=8.22Hz、1H)、7.69(m、2H)、7.66−7.61(m、2H)、7.54−7.49(m、1H)、7.41(d、J=8.41Hz、1H)、7.28−7.23(m、1H)、4.93(br m、1H)、4.88および4.75(AB四重線のAおよびB、J=15.65Hz、1H)、4.65(br s、1H)、4.24−4.18(m、0.75H)、4.18−4.09(m、1.25H)、4.07−3.98(m、1.5H)、3.91−3.79(m、0.5H)、3.79−3.67(m、1H)、3.02−2.85(m、2.4H)、2.85−2.70(m、1.6H)、2.61−2.52(m、1H)、2.51−2.40(m、2H)、2.39−2.30(m、1H)、2.24−2.12(br m、2H)、2.20(s、1.5H)、2.16(s、1.5H)、2.02−1.86(m、2H)。
実施例15
【0119】
【化31】
【0120】
1−[1−{3−[4−(5−クロロ−ベンゾオキサゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
A. 5−クロロ−2−ピペリジン−4−イル−ベンゾオキサゾール
フラスコにメチルイソニピコテート(methyl isonipicotate)を1.35mL(10ミリモル)、2−アミノ−4−クロロフェノールを1.43g(10ミリモル)およびポリ燐酸を5g仕込んだ。次に、このフラスコを180℃に5時間加熱した。次に、この反応混合物がまだ温かいうちにこれを水の中に注ぎ込んだ後、50%のKOHを用いてpHが12になるまで処理した。次に、これをCH2Cl2(3x50mL)で抽出した後、水(25mL)そして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去することで粗生成物を1.53g(57%)得て、これをさらなる精製なしに用いた。MS(エレクトロスプレー):C12H13ClN2Oに関して計算した正確な質量:236.07、測定m/z:237.1[M+H]+。
B. 1−[1−{3−[4−(5−クロロ−ベンゾオキサゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
130mg(0.55ミリモル)の5−クロロ−2−ピペリジン−4−イル−ベンゾオキサゾールの溶液を4mLのEtOHに溶解させた後、100mg(0.27ミリモル)の1−[1−オキシラニルメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノンで処理した。この溶液を60℃に一晩加熱した。次に、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した後、この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0−10%MeOH/EtOAc)で精製することで白色固体を156mg(95%)得た。MS(エレクトロスプレー):C30H31ClF3N5O3に関して計算した正確な質量:601.21、測定m/z:602.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3、400MHz、アミド回転異性体の混合物):7.76(d、J=8.41Hz、1H)、7.71および7.67(AB四重線のAおよびB、J=8.41Hz、2H)、7.65−7.61(m、2H)、7.38(d、J=8.61Hz、1H)、7.26(dd、J=8.61、1.96、1H)、4.86および4.74(AB四重線のAおよびB、J=15.65Hz、1H)、4.64(br s、1H)、4.24−4.10(m、2.3H)、4.07−3.97(m、1.7H)、3.89−3.67(m、2H)、3.06−3.00(m、1H)、3.00−2.90(m、2H)、2.90−2.74(m、2H)、2.51−2.38(m、3H)、2.25−2.10(m、2.3H)、2.20(s、1.5H)、2.15(s、1.5H)、2.06−1.83(m、2H)。
実施例16
【0121】
【化32】
【0122】
1−[1−{3−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
A. 4−(ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
300mg(1.77ミリモル)の2−クロロベンゾチアゾールを乾燥DMF(3.5mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに炭酸セシウムを2.9g(8.8ミリモル)およびt−ブチル−4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキシレートを535mg(2.66ミリモル)加えた。この混合物を室温で4時間撹拌した後、EtOAc(70mL)と水(30mL)の間で分離させることで分離を起こさせた。その水層を更にEtOH(2x50mL)で抽出した。その有機層を一緒にして水(25mL)そして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0−15%EtOAc/ヘキサン)による精製で所望生成物を白色固体として220mg(37%)得た。MS(エレクトロスプレー):C17H23N3O2Sに関して計算した正確な質量:333.15、測定m/z:334.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3、400MHz):7.65(t、J=7.63、2H)、7.36(ddd、J=8.41、7.43、1.37Hz、1H)、7.22(dt、J=7.63、1.17Hz、1H)、5.36(m、1H)、3.79−3.70(br m、2H)、3.36(m、2H)、2.12−2.04(br m、2H)、1.92−1.82(br m、2H)、1.48(s、9H)。
B. 1−[1−{3−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
220mg(0.66ミリモル)の4−(ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルをジクロロメタン(2mL)に入れることで生じさせた溶液を室温で一晩かけてトリフルオロ酢酸(0.5mL)で処理した。次に、溶媒を除去した後、その粗生成物をMeOHに溶解させて100mgの重炭酸ナトリウムと一緒に1時間撹拌した。固体を濾別した後、その濾液に濃縮を受けさせた。次に、この粗ピペリジンを4mLのEtOHに溶解させて220mg(0.60ミリモル)の1−[1−オキシラニルメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノンで処理した。この溶液を60℃に一晩加熱した。次に、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した後、この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0−10%MeOH/EtOAc)で精製することで白色固体を240mg(66%)得た。MS(エレクトロスプレー):C30H33F3N6O2Sに関して計算した正確な質量:598.23、測定m/z:599.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3、400MHz、アミド回転異性体の混合物):7.78(d、J=8.22Hz、1H)、7.72および7.68(AB四重線のAおよびB、J=8.41Hz、2H)、7.64(d、J=8.22Hz、1H)、7.56(bd、J=8.02Hz、1H)、7.51(bd、J=8.02Hz、1H)、7.29(bd、J=7.63Hz、1H)、7.08(bt、J=7.63Hz、1H)、5.29(br s、1H)、4.88および4.75(AB四重線のAおよびB、J=15.65Hz、1H)、4.65(br s、1H)、4.23−4.16(m、1H)、4.16−4.08(m、1H)、4.06−3.98(m、2H)、3.92−3.65(m、3H)、3.03−2.70(m、4H)、2.52−2.41(m、3H)、2.26−2.18(m、1H)、2.21(s、1.5H)、2.16(s、1.5H)、2.16−2.08(m、2H)、1.66−1.44(m、2H)。
実施例17
【0123】
【化33】
【0124】
1−[1−{3−[4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
A. 4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
828mg(4.12ミリモル)のt−ブチル−4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキシレートを10mLの乾燥DMFに入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに鉱油中60%のNaHを165mg(4.12ミリモル)加えた。撹拌を室温で10分間行った後、500mg(2.74ミリモル)の3,4,5−トリクロロピリジンを加えた。この混合物を80℃で一晩撹拌した後、EtOAc(50mL)と水(20mL)の間で分離させることで分離を起こさせた。その水層を更にEtOAc(2x30mL)で抽出した。その有機層を一緒にして水(25mL)そして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、60−100%CH2Cl2/ヘキサン)で所望生成物を265mg(28%)得た。MS(エレクトロスプレー):C15H22Cl2N2O3に関して計算した正確な質量:346.09、測定m/z:369.1[M+Na]+。1H NMR(CDCl3、400MHz):8.45(s、2H)、4.66(m、1H)、3.90−3.80(br m、2H)、3.26(m、2H)、1.96−1.83(br m、4H)、1.47(s、9H)。
B. 1−[1−{3−[4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
103mg(0.30ミリモル)の4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルをCH2Cl2(2mL)に入れることで生じさせた溶液をトリフルオロ酢酸(0.5mL)で室温で一晩かけて処理した。次に、溶媒を除去した後、その粗生成物をMeOHに溶解させて100mgの重炭酸ナトリウムと一緒に1時間撹拌した。固体を濾別した後、その濾液に濃縮を受けさせた。次に、この粗ピペリジンを4mLのEtOHに溶解させて100mg(0.27ミリモル)の1−[1−オキシラニルメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノンで処理した。この溶液を60℃に一晩加熱した。次に、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した後、この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0−10%MeOH/EtOAc)で精製することで白色固体を90mg(54%)得た。MS(エレクトロスプレー):C28H30Cl2F3N5O3に関して計算した正確な質量:611.17、測定m/z:612.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3、400MHz、アミド回転異性体の混合物):8.44(s、2H)、7.77(d、J=8.41Hz、1H)、7.72および7.68(AB四重線のAおよびB、J=8.41Hz、2H)、7.65(d、J=8.41Hz、1H)、4.88および4.76(AB四重線のAおよびB、J=15.65Hz、1H)、4.66(br s、1H)、4.55(br s、1H)、4.26−4.08(m、2H)、4.08−3.98(m、2H)、3.91−3.65(m、2H)、3.03−2.92(m、1.6H)、2.91−2.85(m、0.8H)、2.85−2.75(m、1.6H)、2.52−2.40(m、3H)、2.35−2.24(br m、1H)、2.22(s、1.5H)、2.17(s、1.5H)、2.03−1.90(m、4H)。
実施例18
【0125】
【化34】
【0126】
1−[1−{3−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
A. 2−ピペリジン−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール
フラスコにメチルイソニピコテートを1.35mL(10ミリモル)、1,2−フェニレンジアミンを1.0g(10ミリモル)およびポリ燐酸を5g仕込んだ。次に、このフラスコを180℃に5時間加熱した。次に、この反応混合物がまだ温かいうちにこれを水の中に注ぎ込んだ後、50%のKOH溶液を用いてpHが12になるまで処理した。次に、これをCH2Cl2(3x50mL)で抽出した後、水(25mL)そして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去することで粗生成物を530mg(27%)得て、これをさらなる精製なしに用いた。MS(エレクトロスプレー):C12H15N3に関して計算した正確な質量:201.13、測定m/z:202.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):12.1(br s、1H)、7.49(br m、1H)、7.38(br m、1H)、7.09(br m、2H)、3.00(dt、J=12.13、3.33Hz、2H)、2.88(tt、J=11.54、3.74Hz、1H)、2.57(dt、J=12.13、2.35Hz、2H)、1.90(m、2H)、1.66(m、2H)。
B. 1−[1−{3−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
83mg(0.41ミリモル)の2−ピペリジン−4−イル−1H−ベンゾイミダゾールの溶液を4mLのEtOHに溶解させた後、100mg(0.27ミリモル)の1−[1−オキシラニルメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノンで処理した。この溶液を60℃に一晩加熱した。次に、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した後、この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0−10%MeOH/EtOAc)で精製することで白色固体を55mg(36%)得た。MS(エレクトロスプレー):C30H33F3N6O2に関して計算した正確な質量:566.26、測定m/z:567.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3、400MHz、アミド回転異性体の混合物):10.66(br s、0.5H)、10.57(br s、0.5H)、7.73(bd、J=8.41Hz、1H)、7.72−7.63(m、3H)、7.60(bd、J=8.41Hz、1H)、7.39−7.32(m、1H)、7.23−7.13(m、2H)、7.02(br s、1)、4.86および4.75(AB四重線のAおよびB、J=15.85Hz、1.25H)、4.64(br s、1H)、4.21−4.06(m、2H)、4.06−3.81(m、2H)、3.80−3.63(m、1H)、3.80−3.69(m、1H)、3.00−2.68(m、5H)、2.44−2.36(m、2H)、2.39−2.23(m、2H)、2.19(s、1.6H)、2.15(s、1.4H)、2.13−2.00(m、4H)、2.00−1.80(m、2H)。
実施例19
【0127】
【化35】
【0128】
6−クロロ−4−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン
A. 5−メタンスルホニル−1−オキシラニルメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(10.0g、29.0ミリモル)およびエピクロロヒドリン(24mL、307ミリモル)を、Cs2CO3(10.4g、31.9ミリモル)を入れておいたDMF(150mL)に入れて撹拌下に置いた。撹拌を室温で4日間行った後、この混合物に蒸発を受けさせ、これをEtOAcの中に注ぎ込んだ後、水で洗浄した。その有機物を乾燥(MgSO4)させた後、蒸発させることで明黄色の固体を得た。カラムクロマトグラフィー(シリカ、5%アセトン/CH2Cl2)で白色固体を4.1g(35%)得た。TLC(シリカ、5%アセトン/CH2Cl2):Rf=0.28。MS(エレクトロスプレー):C17H18F3N3O3Sに関して計算した正確な質量:401.10、測定m/z:402.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.84(d、J=8.3Hz、2H)、7.79(d、J=8.3Hz、2H)、4.70−4.72(m、3H)、4.25(d、J=5.4Hz、1H)、3.90−3.70(m、2H)、3.47(m、1H)、3.10−2.9(m、6H)、2.65−2.60(m、1H)。
B. 4−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
2−アミノ−4−クロロ−フェノール(30.0g、209ミリモル)と4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(46.0g、231ミリモル)をジクロロメタン(600mL)に入れて撹拌下に置いた。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(58.0g、274ミリモル)を分割して10分かけて加えた。次に、酢酸(12mL、210ミリモル)を加えた後、この混合物を18時間撹拌したままにした。飽和NaHCO3を加えた後、有機物を分離した。この有機物を乾燥(MgSO4)させた後、蒸発させることで、明ベージュ色の固体を56g(82%)得た。TLC(シリカ、50%EtOAc/ヘキサン):Rf=0.66。MS(エレクトロスプレー):C16H23ClN2O3に関して計算した正確な質量:326.14、測定m/z:349.1[M+Na]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):6.70(d、J=8.3Hz、1H)、6.63(s、1H)、6.47(d、J=8.2Hz、1H)、3.97(d、J=12.2Hz、2H)、3.55−3.50(m、1H)、2.93(br s、2H)、1.93(d、J=11.1Hz、2H)、1.48(s、9H)、1.35(d、J=11.2Hz、2H)。
C. 4−[(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−エトキシカルボニルメチル−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
4−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(15.6g、47.7ミリモル)をTHF(200mL)に入れて撹拌下で5℃に冷却した。水素化ナトリウム(1.37g、54.2ミリモル)を分割して10分かけて加えた後、この混合物を1時間撹拌したままにした。ブロモ酢酸エチル(5.8mL、52.3ミリモル)を加えた後、氷浴を取り外した。撹拌を20時間行った後、この混合物に蒸発を受けさせ、これをEtOAcの中に注ぎ込んだ後、水で洗浄した。この有機物を乾燥(MgSO4)させた後、蒸発させることで、深赤色油を22.5g得た。この油に精製(シリカ、5%アセトン/CH2Cl2)を受けさせることで透明なオレンジ色の液を12.9g(65%)得た。TLC(シリカ、5%アセトン/CH2Cl2):Rf=0.43。MS(エレクトロスプレー):C20H29ClN2O5に関して計算した正確な質量:412.18、測定m/z:413.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3):6.75−6.62(m、3H)、4.71(s、1H)、4.37(q、J=7.2Hz、2H)、4.14(br s、2H)、3.55−3.50(m、1H)、3.08(br t、2H)、2.14(m、2H)、1.65−1.45(m、12H)、1.41(t、J=7.2Hz、3H)。
D. 4−(6−クロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
4−[(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−エトキシカルボニルメチル−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(12.9g、31.2ミリモル)をMeOH(100mL)に入れて撹拌下に置いた。NaOH(2.5g、62.5ミリモル)を水(100mL)に入れることで生じさせた溶液を加えた後、この混合物を室温で3時間撹拌した。この混合物を酸性にしてpH2にした後、MeOHを蒸発させた。その水層をEtOAcで2回抽出した。有機物を一緒にして乾燥(MgSO4)させた後、蒸発させることで透明なオレンジ色の油を11g得た。この油をCH2Cl2(150mL)に入れて撹拌下に置きながらEDC(8.2g、42.8ミリモル)を加えた。1時間後、有機物を1NのHCl(100mL)そして水(100mL)で洗浄した後、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を蒸発させることで透明なオレンジ色の固体を7.2g(63%)得た。TLC(シリカ、5%アセトン/CH2Cl2):Rf=0.53。MS(エレクトロスプレー):C18H23ClN2O4に関して計算した正確な質量:366.13、測定m/z:389.1[M+Na]+。
1H NMR(400MHz、CDCl3):7.19(s、1H)、7.11−7.00(m、2H)、4.60(s、2H)、4.50−4.30(m、3H)、3.00−2.80(m、2H)、2.70−2.60(m、2H)、1.86(d、J=11.4Hz、2H)、1.60(s、9H)。
E. 6−クロロ−4−ピペリジン−4−イル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン
4−(6−クロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(7.2g、19.6ミリモル)を撹拌下に置きながら1:1のTFA/CH2Cl2溶媒混合物を加えた。1時間後、この混合物に蒸発を減圧下で受けさせた後、その結果として得た赤色油をEt2Oの中に注ぎ込んだ。固体が生じ、これを濾過した後、空気で乾燥させることで明ベージュ色の固体を7.2g(96%)得た。MS(エレクトロスプレー):C13H15ClN2O2に関して計算した正確な質量:266.08、測定m/z:267.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CD3OD):7.52(s、1H)、7.20−7.00(m、2H)、4.60(s、2H)、4.50−4.40(m、1H)、3.65−3.55(m、2H)、3.28(t、J=13.1Hz、2H)、3.10−3.00(m、2H)、2.15(d、J=13.9Hz、2H)。
F. 6−クロロ−4−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン
6−クロロ−4−ピペリジン−4−イル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(252mg、0.66ミリモル)と5−メタンスルホニル−1−オキシラニルメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(209mg、0.52ミリモル)を、Et3N(115μL、0.83ミリモル)を入れておいたEtOH(10mL)に入れて70℃で撹拌下に置いた。2日後、この混合物を冷却し、蒸発させ、EtOAcの中に注ぎ込んだ後、飽和NaHCO3で洗浄した。その有機物を乾燥(MgSO4)させた後、蒸発させることで透明な金色の油を得た。この油に精製(シリカ、50%アセトン/CH2Cl2)を受けさせることで白色固体を191mg(55%)得た。TLC(シリカ、50%アセトン/CH2Cl2):Rf=0.38。MS(エレクトロスプレー):C30H33ClF3N5O5Sに関して計算した正確な質量:667.18、測定m/z:668.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.83(d、J=8.3Hz、2H)、7.77(d、J=8.3Hz、2H)、7.21(s、1H)、7.10−7.00(m、2H)、4.68(d、J=5.1Hz、2H)、4.58(s、2H)、4.40−4.10(m、4H)、3.90−3.70(s、2H)、3.30−3.0(m、4H)、3.00(s、3H)、2.90−2.70(m、2H)、2.65−2.50(m、3H)、2.35−2.20(m、2H)、1.88(d、J=11.3Hz、2H)。
実施例20
【0129】
【化36】
【0130】
6−クロロ−1−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン
A. 3−(2−アミノ−5−クロロ−フェニル)−アクリル酸エチルエステル
2−アミノ−5−クロロベンズアルデヒド(7.58g、48.7ミリモル)と36g(103ミリモル)の(カルブエトキシメチレン)トリフェニルホスホランをベンゼン(300mL)に加えて還流に20時間加熱した。この反応混合物を冷却した後、濃縮することでオレンジ色の油を得た。この油をEt2Oの中に注ぎ込むと沈澱物が現れた。これを濾過した後、Et2Oで洗浄した。この有機物に蒸発を受けさせることで透明なオレンジ色の油を得た。この油をカラムクロマトグラフィー(シリカ、10−40%EtOAc/ヘキシル)で精製することで黄色の固体を10.4g(95%)得た。MS(エレクトロスプレー):C11H12ClNO2に関して計算した正確な質量:225.06、測定m/z:226.1[M++H]。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.69(d、J=15.85Hz、1H)、7.30(d、J=2.54Hz、1H)、7.07(dd、J=6.26Hz、2.35Hz、1H)、6.60(d、J=8.61Hz、1H)、6.30(d、J=15.85Hz、1H)、4.22(dd、J=7.24Hz、7.24Hz、2H)、3.98(br s、2H)、1.30(t、J=7.04Hz、3H)。
B. 4−[4−クロロ−2−(2−エトキシカルボニル−ビニル)−フェニルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
3−(2−アミノ−5−クロロ−フェニル)−アクリル酸エチルエステル(10.4g、46ミリモル)と4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(13.8g、69ミリモル)をCH2Cl2(230mL)に入れて撹拌下に置いた。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(14.6g、69ミリモル)を分割して10分かけて加えた。次に、酢酸(1.3mL、25ミリモル)を加えた後、この混合物を撹拌したままにした。18時間後、飽和NaHCO3を加えた後、有機物を分離した。この有機物をNa2SO4で乾燥させた後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、20−50%EtOAc/ヘキサン)で精製することで明ベージュ色の固体を12.4g(66%)得た。TLC(シリカ、25%EtOAc/ヘキサン):Rf=0.5。MS(エレクトロスプレー):C21H29ClN2O4に関して計算した正確な質量:408.18、測定m/z:409.1[M++H]。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.64(d、J=15.65Hz、1H)、7.29(d、J=2.35Hz、1H)、7.14(dd、J=6.26Hz、2.54Hz、1H)、6.59(d、J=9.00Hz、1H)、6.28(d、J=15.65Hz、1H)、4.23(dd、J=7.04Hz、7.04Hz、2H)、4.11−3.98(m、2H)、3.81(br s、1H)、3.46−3.36(m、1H)、2.89(t、J=11.74Hz、2H)、2.04−1.95(m、2H)、1.44(s、9H)、1.42−1.33(m、2H)、1.30(t、J=7.24Hz、3H)。
C. 4−[4−クロロ−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェニルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
4−[4−クロロ−2−(2−エトキシカルボニル−ビニル)−フェニルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(12.4g、30.4ミリモル)を、PtO2(1g)を入れておいたEtOAc(150mL)に入れて、Parr水添装置で60psiのH2下に置いた。18時間後、この混合物をセライトに通して濾過した後、蒸発させることで透明な褐色の液を得た。この液をカラムクロマトグラフィー(シリカ、20−50%EtOAc/ヘキサン)で精製することで表題の化合物を5.7g(46%)得た。TLC(シリカ、25%EtOAc/ヘキサン):Rf=0.5。MS(エレクトロスプレー):C21H31ClN2O4に関して計算した正確な質量:410.2、測定m/z:411.2[M++H]。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.05(dd、J=6.06Hz、2.54Hz、1H)、6.99(d、J=2.35Hz、1H)、6.55(d、J=8.61Hz、1H)、4.13(dd、J=7.04Hz、3.13Hz、2H)、4.11−3.98(m、2H)、3.81(br s、1H)、3.72(t、J=6.26Hz、2H)、3.46−3.36(m、1H)、2.75(t、J=7.43Hz、2H)、2.60(t、J=7.04、2H)、2.04−1.95(m、2H)、1.46(s、9H)、1.42−1.33(m、2H)、1.26(t、J=7.24Hz、3H)。
D. 4−[2−(2−カルボキシ−エチル)−4−クロロ−フェニルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
4−[4−クロロ−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェニルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(5.7g、13.9ミリモル)をMeOH(40mL)に入れて撹拌下に置いた。NaOH(1.4g、34.7ミリモル)を水(10mL)に入れることで生じさせた溶液を加えた後、この混合物を室温で撹拌した。3時間後、この混合物を酸性にしてpH7にした後、MeOHを蒸発させた。その水層をCH2Cl2(3x100mL)で抽出した。その有機物を一緒にしてNa2SO4で乾燥させた後、濃縮することで所望生成物を3.9g(73%)得た。TLC(シリカ、50%EtOAc/ヘキサン):Rf=0.4。MS(エレクトロスプレー):C19H27ClN2O4に関して計算した正確な質量:382.17、測定m/z:381.1[M−+H]。
E. 4−(6−クロロ−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
4−[2−(2−カルボキシ−エチル)−4−クロロ−フェニルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(3.9g、10.1ミリモル)とEDC(2.9g、15.3ミリモル)をCH2Cl2(50mL)に入れて撹拌下に2時間置いた。この反応混合物をCH2Cl2(150mL)に溶解させ、水(2x50mL)そして食塩水(1x50mL)で洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させた後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、30−50%EtOAc/ヘキサン)で精製することで所望生成物を1.9g(52%)得た。TLC(シリカ、50%EtOAc/ヘキサン):Rf=0.67。MS(エレクトロスプレー):C19H25ClN2O3に関して計算した正確な質量:364.16、測定m/z:365.1[M++H]。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.14−7.08(m、2H)、6.98(d、J=8.61Hz、1H)、4.33−3.98(m、3H)、2.75(t、J=7.83Hz、4H)、2.55−2.36(m、4H)、1.70−1.65(m、2H),1.44(s、9H)。
F. 6−クロロ−1−ピペリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン
4−(6−クロロ−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.2g、3.28ミリモル)を1:1のTFA/CH2Cl2に入れて撹拌下に置いた。45分後、この混合物に蒸発を受けさせた後、金色の油をEt2Oの中に注ぎ込んだ。固体が生じ、これを濾過し、Et2Oで洗浄した後、空気で乾燥させることで白色固体を1.3g(93%)得た。MS(エレクトロスプレー):C13H17ClN2Oに関して計算した正確な質量:264.10、測定m/z:265.1[M++H]。
G. 6−クロロ−1−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン
6−クロロ−1−ピペリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(270mg、0.62ミリモル)と5−メタンスルホニル−1−オキシラニルメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(165mg、0.41ミリモル)を、Et3N(97μL、0.70ミリモル)を入れておいたEtOH(10mL)に入れて80℃で撹拌下に置いた。16時間後、この混合物を冷却し、蒸発させ、ジクロロエタンの中に注ぎ込んだ後、水で洗浄した。その有機物をNa2SO4で乾燥させた後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、5−10%MeOH/CH2Cl2)で精製することで白色固体を205mg(75%)得た。TLC(シリカ、10%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.75。MS(エレクトロスプレー):C31H35ClF3N6O4Sに関して計算した正確な質量:665.21、測定m/z:666.2[M++H]。1H NMR(CDCl3、400MHz):7.69(d、J=8.41Hz、2H)、7.61(d、J=8.41Hz、2H)、7.16−7.08(m、2H)、7.00(d、J=9.00Hz、1H)、4.52(dd、J=14.28Hz、5.48Hz、2H)、4.18(dd、J=10.56Hz、3.13Hz、1H)、4.14−4.04(m、2H)、4.03−3.96(m、1H)、3.72−3.56(m、2H)、3.10−2.96(m、2H)、2.95−2.86(m、2H)、2.85(s、3H)、2.75(t、J=6.26Hz、2H)、2.69−2.54(m、2H)、2.53−2.47(m、2H)、2.44−2.31(m、3H)、2.15−2.06(m、1H)、1.71−1.62(m、2H)。
実施例21
【0131】
【化37】
【0132】
6−クロロ−1−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン
A. スピロ[ピペリジン−4,2’(1’H)−6’−クロロ−3’,4’−ジヒドロ−4’−オキソ−キナゾリン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
2−アミノ−5−クロロベンズアルデヒド(5.67g、33.2ミリモル)と4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(6.62g、33.2ミリモル)をベンゼン(70mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにp−トルエンスルホン酸を触媒量(〜0.3g)で加えた。この混合物をディーンスタークトラップ下で還流に20時間加熱した。その結果として生じた懸濁液に濃縮を受けさせた。飽和NaHCO3(68mL)を加えた。この混合物をEtOAcで抽出した後、水層に入っている沈澱した結晶を濾過で集めた。この固体を水で洗浄した後、乾燥させることで所望の生成物を11.22g(96%)得た。MS(エレクトロスプレー):C17H22ClN3O2に関して計算した正確な質量:351.13、測定m/z:352.1[M++H]。1H NMR(CD3OD、400MHz):7.50(d、J=2.54Hz、1H)、7.13(dd、J=6.06Hz、2.54Hz、1H)、6.65(d、J=8.61Hz、1H)、3.56−3.47(m、2H)、3.36−3.25(m、2H)、1.79−1.66(m、4H)、1.32(s、9H)。
B. 4−(2−アミノメチル−4−クロロ−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
スピロ[ピペリジン−4,2’(1’H)−6’−クロロ−3’,4’−ジヒドロ−4’−オキソ−キナゾリン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1g、2.8ミリモル)とボラン−テトラヒドロフラン錯体(1.0M、9.9mL、9.9ミリモル)をTHF(10mL)に加えて還流に6時間加熱した。この反応混合物を冷却した後、氷水の中に注ぎ込んだ。その結果として生じた懸濁液をCH2Cl2(2x100mL)で抽出した。その有機物を乾燥させた後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、5−10%MeOH/CH2Cl2)で精製することで生成物を795mg(79%)得た。MS(エレクトロスプレー):C17H26ClN3O3に関して計算した正確な質量:339.17、測定m/z:362.1[M++Na]。1H NMR(CDCl3、400MHz):7.07(dd、J=6.06Hz、2.54Hz、1H)、6.97(d、J=2.54Hz、1H)、6.54(d、J=8.61Hz、1H)、3.94−3.70(m、4H)、3.48−3.38(m、1H)、3.05(t、J=11.15Hz、2H)、2.68−2.55(m、1H)、2.02−1.90(m、4H)、1.46(s、9H)。
C. 4−(6−クロロ−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−1−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
4−(2−アミノメチル−4−クロロ−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.79g、2.25ミリモル)をCH3CN(10mL)に入れることで生じさせた溶液を50℃で撹拌しながらこれに1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.51g、3.15ミリモル)を3時間かけて加えた。次に、この反応混合物を室温に冷却して更に2時間撹拌した。この反応混合物をCH2Cl2(100mL)に溶解させた後、水(2x10mL)そして食塩水(1x10mL)で洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させた後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、30−50%EtOAc/ヘキサン)で精製することで所望生成物を0.46g(63%)得た。TLC(シリカ、50%EtOAc/ヘキサン):Rf=0.5。MS(エレクトロスプレー):C18H24ClN3O3に関して計算した正確な質量:365.15、測定m/z:388.1[M++Na]。1H NMR(CDCl3、400MHz):7.18(dd、J=6.26Hz、2.54Hz、1H)、7.05(d、J=2.15Hz、1H)、6.94(d、J=9.00Hz、1H)、6.29(s、1H)、4.32−4.18(m、4H)、4.13−4.02(m、1H)、2.88−2.71(m、2H)、2.64−2.50(m、2H)、1.82−1.73(m、2H)、1.49(s、9H)。
D. 6−クロロ−1−ピペリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン
4−(6−クロロ−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−1−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.52g、1.42ミリモル)を1:1のTFA/CH2Cl2に入れて撹拌下に置いた。45分後、この混合物に蒸発を受けさせた後、金色の油をEt2Oの中に注ぎ込んだ。固体が生じ、これを濾過し、Et2Oで洗浄した後、空気で乾燥させることでオフホワイト(off−white)の固体を0.52g(97%)得た。MS(エレクトロスプレー):C13H16ClN3Oに関して計算した正確な質量:265.10、測定m/z:266.1[M++H]。
E. 6−クロロ−1−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン
6−クロロ−1−ピペリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン(183mg、0.42ミリモル)と5−メタンスルホニル−1−オキシラニルメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(112mg、0.28ミリモル)を、Et3N(66μL、0.47ミリモル)を入れておいたEtOH(10mL)に入れて80℃で撹拌下に置いた。16時間後、この混合物を冷却し、蒸発させ、CH2Cl2の中に注ぎ込んだ後、水で洗浄した。その有機物をNa2SO4で乾燥させた後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、5−10%MeOH/CH2Cl2)で精製することで白色固体を141mg(76%)得た。TLC(シリカ、10%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.6。MS(エレクトロスプレー):C30H34ClF3N6O4Sに関して計算した正確な質量:666.20、測定m/z:667.2[M++H]。1H NMR(CDCl3、400MHz):7.70(d、J=7.83Hz、2H)、7.63(d、J=8.02Hz、2H)、7.12(dd、J=8.65Hz、2.35Hz、1H)、7.01(br s、1H)、6.92(d、J=9.00Hz、1H)、5.44(br s、1H)、4.54(dd、J=14.67Hz、6.46Hz、2H)、4.23−4.08(m、4H)、4.05−3.97(m、1H)、3.92−3.80(m、1H)、3.74−3.57(m、2H)、3.14−2.99(m、2H)、2.97−2.87(m、2H)、2.86(s、3H)、2.78−2.57(m、2H)、2.48−2.32(m、3H)、2.10(t、J=11.50Hz、1H)、1.80−1.70(m、2H)。
実施例22
【0133】
【化38】
【0134】
1−[4−(6−クロロ−2,2−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−2λ6−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロパン−2−オール
A. 4−(6−クロロ−2,2−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−2λ 6 −ベンゾ[1,2,6]チアジアジン−1−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
4−(2−アミノメチル−4−クロロ−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(678mg、2ミリモル)とスルファミド(596mg、6.2ミリモル)をピリジン(12mL)に入れることで生じさせた溶液を還流に6時間加熱した。次に、この反応混合物を室温に冷却した後、氷水(50mL)の中に注ぎ込んだ。この溶液をCH2Cl2(4x100mL)で抽出した。この有機抽出液をNa2SO4で乾燥させた後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、30−50%EtOAc/ヘキサン)で精製することで所望生成物を767mg(96%)得た。TLC(シリカ、50%EtOAc/ヘキサン):Rf=0.75。MS(エレクトロスプレー):C17H24ClN3O4Sに関して計算した正確な質量:401.12、測定m/z:400.1[M−+H]。1H NMR(CDCl3、400MHz):7.13(dd、J=6.46Hz、2.15Hz、1H)、7.00(d、J=1.96Hz、1H)、6.92(d、J=8.60Hz、1H)、5.54(br s、1H)、4.35(s、2H)、4.11−3.81(m、3H)、2.62(br s、2H)、1.90−1.66(m、4H)、1.34(s、9H)。
B. 6−クロロ−1−ピペリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[1,2,6]チアジアジンの2,2−ジオキサイド
4−(6−クロロ−2,2−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−2λ6−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン−1−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(767mg、1.91ミリモル)を1:1のTFA/CH2Cl2に入れて撹拌下に置いた。45分後、この混合物に蒸発を受けさせた後、金色の油をEt2Oの中に注ぎ込んだ。固体が生じ、これを濾過し、Et2Oで洗浄した後、空気で乾燥させることでオフホワイトの固体を730mg(91%)得た。MS(エレクトロスプレー):C12H16ClN3O2Sに関して計算した正確な質量:301.07、測定m/z:302.0[M++H]。
C. 1−[4−(6−クロロ−2,2−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−2λ 6 −ベンゾ[1,2,6]チアジアジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロパン−2−オール
6−クロロ−1−ピペリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[1,2,6]チアジアジンの2,2−ジオキサイド(440mg、1.03ミリモル)と5−メタンスルホニル−1−オキシラニルメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(415mg、1.03ミリモル)を、Et3N(215μL、1.54ミリモル)を入れておいたEtOH(20mL)に入れて80℃で撹拌下に置いた。16時間後、この混合物を冷却し、蒸発させ、CH2Cl2の中に注ぎ込んだ後、水で洗浄した。その有機物をNa2SO4で乾燥させた後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0−5%MeOH/CH2Cl2)で精製することで白色固体を229mg(32%)得た。TLC(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.8。MS(エレクトロスプレー):C29H34ClF3N6O5S2に関して計算した正確な質量:702.17、測定m/z:703.2[M++H]。1H NMR(CDCl3、400MHz、2種類の回転異性体の混合物):7.66(d、J=8.61Hz、2H)、7.60(d、J=8.61Hz、2H)、7.16(dd、J=6.85Hz、1.96Hz、1H)、6.98(s、1H)、6.95(d、J=9.00Hz、1H)、4.47(s、1H)、4.33(s、2H)、4.16−3.99(m、2H)、3.98−3.90(m、1H)、3.89−3.78(m、1H)、3.62−3.52(m、2H)、3.05−2.95(m、1H)、2.93−2.84(m、2H)、2.82(s、3H)、2.81−2.76(m、1H)、2.33(d、J=6.46Hz、2H)、2.25(t、J=11.24Hz、1H)、2.09−1.90(m、3H)、1.90−1.78(m、2H)。
実施例23
【0135】
【化39】
【0136】
4−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
A. 4−(3−ヒドロキシ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
4.7g(0.042ミリモル)の2−ニトロ−3−ヒドロキシピリジンと12.75g(0.064ミリモル)の4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルをCH2Cl2/AcOH(150mL/60mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにNa2SO4を10g(0.070モル)加えた。3.5時間後、9.9g(0.047)のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを3分割して加えた後、この混合物を室温で15時間撹拌した。次に、この反応物にNaHCO3(150mL)を用いたクエンチを受けさせ、これをCH2Cl2(500mL)で抽出し、NaHCO3(2x100mL)で洗浄した後、水層を一緒にしてEtOAc(150mL)で抽出した。その有機層を一緒にしてNa2SO4で乾燥させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、3−10%MeOH/CH2Cl2)で精製することでベージュ色の粉末を5.9g(48%)得た。MS(エレクトロスプレー):C15H23N3O3に関して計算した正確な質量:293.17、測定m/z:294.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.52(dd、J=5.3Hz、1.3Hz、1H)、6.79(dd、J=7.6Hz、1.3Hz、1H)、6.40(dd、J=7.6Hz、5.3Hz、1H)、4.06−3.94(m、3H)、3.02−2.86(m、2H)、2.72(br s、1H)、2.06−2.97(m、2H)、1.42(s、9H)、1.46−1.28(m、2H)。
B. 4−(3−エトキシカルボニルメトキシ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
1.4g(0.0048モル)の4−(3−ヒドロキシ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルをTHF(24mL)に溶解させることで生じさせた溶液を撹拌しながら0℃に冷却した後、NaHを0.13g(0.0052モル)加えた。30分後、ブロモ酢酸エチルを0.8g(0.0052モル)加えた後、この反応物を室温に温めて一晩撹拌した。飽和NaHCO3(20mL)を加えた後、この反応混合物をEtOAc(200mL)と飽和NaHCO3(75mL)の間で分離させた。その有機層を水(50mL)そしてNaCl(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、濃縮することで白色粉末を0.9g(49%)得た。MS(エレクトロスプレー):C19H29N3O5に関して計算した正確な質量:379.21、測定m/z:380.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.74(d、J=5.3Hz、1H)、6.76(d、J=7.8Hz、1H)、6.46(dd、J=7.8Hz、5.3Hz、1H)、5.05(d、J=7.33Hz、1H)、4.59(s、2H)、4.26(q、J=7.3Hz、2H)、4.18−3.92(m、3H)、2.97(t、J=11.6Hz、2H)、2.06(d、J=12.1Hz、2H)、1.46(s、9H)、1.46−1.34(m、2H)、1.29(t、J=7.3Hz、3H)。
C. 4−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−4−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
0.9g(0.0023モル)の4−(3−エトキシカルボニルメトキシ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルをH2O/MeOH(1mL/11mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにLiOHを0.05g(0.0023モル)加えた。6時間後、溶媒を減圧下で除去した。その残留物をDMF(12mL)に溶解させた後、この溶液を撹拌しながらこれにHATUを1.82g(0.0048モル)加えた。3時間後、この反応物をEtOAc(250mL)と飽和NaHCO3(100mL)の間で分離させた後、水(3x100mL)で洗浄した。その水層を一緒にしてEtOAc(100mL)で抽出した。その有機層を一緒にして食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、濃縮することで白色固体を0.37g(46%)得た。MS(エレクトロスプレー):C17H23N3O4に関して計算した正確な質量:333.17、測定m/z:356.1[M+Na]+。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.97(dd、J=4.8Hz、1.5Hz、1H)、7.25(dd、J=8.1Hz、1.5Hz、1H)、6.96(dd、J=8.1Hz、4.8Hz、1H)、5.03(tt、J=11.9Hz、4.0Hz、1H)、4.55(s、2H)、4.13(d、J=10.9Hz、2H)、2.82−2.69(m、2H)、2.68(qd、J=12.4Hz、4.0Hz、2H)、1.65(d、J=12.1Hz、2H)、1.46(s、9H)。
D. 4−ピペリジン−4−イル−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン
0.37g(0.0011モル)の4−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−4−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルをCH2Cl2(2.5mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにTFAを2.5mL加えた。2.5時間後に溶媒を除去した。その残留物をEtOAc(200mL)と1NのNaOH(150mL)の間で分離させた。その水層をEtOAc(3x100mL)で抽出した後、その有機層を一緒にしてNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮することで白色/ピンク色固体を0.24g(94%)得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.87(dd、J=4.8Hz、1.5Hz、1H)、7.25(dd、J=7.8Hz、1.8Hz、1H)、6.84(dd、J=7.8Hz、4.8Hz、1H)、4.98−4.83(m、1H)、4.45(s、2H)、3.90(s、1H)、3.06(d、J=8.3Hz、2H)、2.65−2.53(m、4H)、1.65−1.53(m、2H)。
E. 4−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
0.24g(0.001モル)の4−ピペリジン−4−イル−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オンをEtOH/ジクロロエタン(2mL/2mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに5−メタンスルホニル−1−オキシラニルメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンを0.27g(0.0007モル)加えた。この反応混合物を80℃に加熱して16時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去した後、この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(30%アセトン/CH2Cl2)で精製することで白色固体を0.42g(96%)得た。MS(エレクトロスプレー):C29H33F3N6O5Sに関して計算した正確な質量:634.22、測定m/z:635.3[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.00(dd、J=4.8Hz、1.5Hz、1H)、7.71および7.67(AA’BB’四重線のAおよびB、Jab=8.4Hz、4H)、7.22(dd、J=7.9Hz、1.5Hz、1H)、6.94(dd、J=7.9Hz、4.8Hz、1H)、4.94(tt、J=12.1Hz、4.0Hz、1H)、4.57および4.55(AB四重線のAおよびB、Jab=14.5Hz、2H)、4.57(s、2H)、4.25−4.02(m、3H)、3.78−3.61(m、2H)、3.16−2.90(m、4H)、2.90(s、3H)、2.89−2.76(m、1H)、2.56−2.43(m、3H)、2.23(t、J=11.2Hz、1H)、1.67(d、J=11.3Hz、2H)。
実施例24
【0137】
【化40】
【0138】
5−クロロ−1−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
A. 2−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−マロン酸ジエチルエステル
水素化ナトリウム(2.94g、123ミリモル)をDMSO(100mL)に入れて撹拌下で100℃に加熱した。マロン酸ジエチル(17.5mL、115ミリモル)をDMSO(30mL)に入れて加えた後、10分後に透明な赤色溶液を得た。2,4−ジクロロニトロベンゼンをDMSO(50mL)に入れて加えた。1.5時間後、この混合物を冷却して水(1000mL)に加えた。生成物をエーテルで抽出した。有機物を乾燥(MgSO4)させた後、蒸発させると透明な黄色油が生じた(10g、59%)。TLC(シリカ、20%EtOAc/ヘキサン):Rf=0.36。MS(エレクトロスプレー):C13H14ClNO6に関して計算した正確な質量:315.05、測定m/z:338.0[M+Na]+。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.05(d、J=8.7Hz、1H)、7.55−7.40(m、2H)、5.30(s、1H)、4.30(q、J=7.1Hz、4H)、1.31(t、J=7.1Hz、6H)。
B. (5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−酢酸エチルエステル
2−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−マロン酸ジエチルエステル(10.3g、32.6ミリモル)を、LiCl(2.9g、68.4ミリモル)と水(0.6mL、33.3ミリモル)を入れておいたDMSO(200mL)に入れて撹拌下で100℃に加熱した。5時間後、この混合物を室温に冷却して水(750mL)に加えた。生成物をEtOAcで2回抽出した。その有機物を一緒にし、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた後、蒸発させることで透明な黄色油を5.9g(75%)得た。TLC(シリカ、25%EtOAc/ヘキサン):Rf=0.50。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.21(d、J=8.8Hz、1H)、7.56(dd、J=8.8、2.3Hz、2H)、7.47(d、J=2.3Hz、1H)、4.30(q、J=7.2Hz、2H)、4.12(s、2H)、1.38
(t、J=7.1Hz、3H)。
C. (2−アミノ−5−クロロ−フェニル)−酢酸エチルエステル
(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−酢酸エチルエステル(5.9g、24.2ミリモル)を、PtO2(500mg)を入れておいたベンゼン(125mL)に入れて、これをParr水添装置で40psiのH2下に置いた。18時間後、この混合物をセライトに通して濾過した後、蒸発させることで透明な褐色液を得た。この液に精製(シリカ、25%EtOAc/ヘキサン)を受けさせることで透明な金色の液を3.3g(64%)得た。TLC(シリカ、25%EtOAc/ヘキサン):Rf=0.30。MS(エレクトロスプレー):C10H12ClNO3に関して計算した正確な質量:213.06、測定m/z:214.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.20−7.10(m、2H)、6.78(d、J=8.3Hz、1H)、4.26(q、J=7.2Hz、2H)、1.18(t、J=7.1Hz、3H)。
D. 4−(5−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
(2−アミノ−5−クロロ−フェニル)−酢酸エチルエステル(3.3g、15.ミリモル)と4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(4.6g、23ミリモル)をCH2Cl2(50mL)に入れて撹拌下に置きながらトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(4.9g、23.1ミリモル)に続いて酢酸(3mL)を加えた。5日後、飽和NaHCO3を加えた後、有機物を分離した。この有機物を乾燥(MgSO4)させた後、蒸発させることで透明な金色の液を7.5g得た。この油に精製(シリカ、50%EtOAc/ヘキサン)を受けさせることで白色固体を3.4g(63%)得た。TLC(シリカ、25%EtOAc/ヘキサン):Rf=0.18。MS(エレクトロスプレー):C18H23ClN2O3に関して計算した正確な質量:350.14、測定m/z:373.1[M+Na]+。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.40−7.30(m、2H)、7.00(d、J=8.4Hz、1H)、4.55−4.45(m、1H)、4.40(m、2H)、3.63(s、2H)、2.94(m、2H)、2.45−2.30(m、2H)、1.82(m、2H)、1.62(s、9H)。
E. 5−クロロ−1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
4−(5−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(3.4g、9.7ミリモル)を1:1のTFA/CH2Cl2に入れて撹拌下に置いた。45分後、この混合物に蒸発を受けさせた後、金色の油をEt2Oの中に注ぎ込んだ。固体が生じ、これを濾過し、Et2Oで洗浄した後、空気で乾燥させることで白色固体を3.4g(97%)得た。MS(エレクトロスプレー):C13H15ClN2Oに関して計算した正確な質量:250.09、測定m/z:251.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):7.45(s、2H)、7.31(d、J=8.1Hz、1H)、4.55−4.45(m、1H)、3.68(s、2H)、3.50(d、J=12.3、2H)、3.14(m、2H)、2.70−2.55(m、2H)、1.87(d、J=13.1Hz、2H)。
F. 5−クロロ−1−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル −3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
5−クロロ−1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(256mg、0.70ミリモル)と5−メタンスルホニル−1−オキシラニルメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(255mg、0.64ミリモル)を、Et3N(107μL、0.77ミリモル)を入れておいたEtOH(15mL)に入れて80℃で撹拌下に置いた。20時間後、この混合物を冷却し、蒸発させ、CH2Cl2の中に注ぎ込んだ後、水で洗浄した。その有機物を乾燥(MgSO4)させた後、蒸発させることで透明な金色の油を得た。この油に精製(シリカ、50%アセトン/CH2Cl2)を受けさせることで白色固体を225mg(54%)得た。TLC(シリカ、50%アセトン/CH2Cl2):Rf=0.32。MS(エレクトロスプレー):C30H33ClF3N5O4Sに関して計算した正確な質量:651.19、測定m/z:652.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.82(d、J=8.1Hz、2H)、7.76(d、J=8.1Hz、2H)、7.40−7.25(m、2H)、7.04(d、J=8.1Hz、2H)、4.66(d、J=4.0Hz、2H)、4.40−4.10(m、4H)、4.05−3.70(m、3H)、3.59(s、2H)、3.30−3.0(m、4H)、2.99(s、3H)、2.70−2.40(m、5H)、2.28(m、2H)。
実施例25
【0139】
【化41】
【0140】
1−[4−(6−クロロ−ヨード−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロパン−2−オール
A. 5−クロロ−2−(2,2−ジメトキシ−エチル)−フェニルアミン
10.3g(60ミリモル)の4−クロロ−2−ニトロトルエンを乾燥DMF(120mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにN,N−ジメチルホルムアミドのジメチルアセタールを16.45g(138ミリモル)加えた。この混合物を140℃に18時間加熱した後、溶媒を減圧下で除去し、その残留物を150mLのMeOHおよび15.2mLのクロロトリメチルシラン(120ミリモル)で希釈した。次に、この反応混合物を60℃に一晩加熱した。次に、メタノールを減圧下で除去した後、その残留物をEtOHで取り上げてParrボトルに移した。白金をこれが炭素に10%担持されている状態で100mg加えた後、この反応混合物をParr振とう器で2気圧の水素下に8時間置いた。反応が完了した時点で触媒を濾過で除去した後、その濾液に濃縮を減圧下で受けさせた。この粗アニリンをさらなる精製なしに用いた。TLC(シリカ、35%EtOAc/ヘキサン):Rf=0.4。MS(エレクトロスプレー):C10H14ClNO2に関して計算した正確な質量:215.07、測定m/z:216.1[M+H]+。
B. 4−[5−クロロ−2−(2,2−ジメトキシ−エチル)−フェニルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
2g(9.27ミリモル)の5−クロロ−2−(2,2−ジメトキシ−エチル)−フェニルアミンを50mLの酢酸に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを3.7g(18.5ミリモル)加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した後、5.9g(27.9ミリモル)のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを分割して加えた。この反応混合物を更に5時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物をCH2Cl2(250mL)と水の間で分離させた。その水層を更にCH2Cl2(2x75mL)で抽出した。次に、その有機層を一緒にして1NのNaOH(2x50mL)そして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、10−25%EtOAc/ヘキサン)による精製で所望生成物を1.5g(71%)得た。TLC(シリカ、35%EtOAc/ヘキサン):Rf=0.49。MS(エレクトロスプレー):C20H31ClN2O4に関して計算した正確な質量:398.20、測定m/z:399.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3、400MHz):6.94(d、J=7.83Hz、1H)、6.61(dd、J=7.83、2.02Hz、1H)、6.57(d、J=2.02Hz、1H)、4.87(br s、1H)、4.40(t、J=5.31Hz、1H)、3.97(br m、2H)、3.36(s、6H)、3.02(m、2H)、2.78(d、J=5.05Hz、2H)、2.00(m、2H)、1.47(s、9H)、1.37(m、2H)。
C. 6−クロロ−1−ピペリジン−4−イル−1H−インドール
1.03g(2.59ミリモル)の4−[5−クロロ−2−(2,2−ジメトキシ−エチル)−フェニルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを15mLのトルエンに入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに1.0g(5.2ミリモル)のp−トルエンスルホン酸を加えた。この反応混合物を60℃に20分間加熱し、室温に冷却し、これに100mLの飽和NaHCO3を用いたクエンチを受けさせた後、EtOAc(3x75mL)を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、濃縮することで、所望生成物をピンク色の油として590mg(98%)得た。MS(エレクトロスプレー):C13H15ClN2に関して計算した正確な質量:234.09、測定m/z:235.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3、400MHz、アミド回転異性体の混合物):7.52(d、J=8.34Hz、1H)、7.38(br s、1H)、7.21(d、J=3.28Hz、1H)、7.06(dd、J=8.34Hz、1.77Hz、1H)、6.49(d、J=3.28Hz、1H)、4.24(m、1H)、3.30(m、2H)、2.85(dt、J=12.38、2.53Hz、2H)、2.08(m、2H)、1.94(m、2H)。
D. 1−[4−(6−クロロ−ヨード−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロパン−2−オール
86mg(0.21ミリモル)の5−メタンスルホニル−1−オキシラニルメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンを4mLのEtOHに入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに6−クロロ−1−ピペリジン−4−イル−1H−インドールを50mg(0.39ミリモル)加えた。この溶液を60℃に一晩加熱した。次に、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2中0−5%の2N NH3/MeOHの勾配溶離)で精製することで白色固体を64mg(48%)得た。MS(エレクトロスプレー):C30H33ClF3N5O3Sに関して計算した正確な質量:635.19、測定m/z:636.2[M+H]+。
HPLC(逆相条件10−90%)、tR=4.88分。1H NMR(CDCl3、400MHz):7.72および7.67(AB四重線のAおよびB、J=8.80Hz、4H)、7.52(d、J=8.41Hz、1H)、7.34(s、1H)、7.18(d、J=3.33Hz、1H)、7.07(dd、J=8.41、1.76Hz、1H)、6.50(d、J=3.33Hz、1H)、4.59および4.54(AB四重線のAおよびB、J=14.48Hz、2H)、4.24(dd、J=13.69、2.39Hz、1H)、4.21−4.14(m、2H)、4.05(dd、J=13.69、6.46Hz、1H)、3.69(m、2H)、3.15(br d、J=11.54Hz、1H)、3.11−2.91(m、3H)、2.60−2.48(m、3H)、2.28(dt、J=11.74、2.15Hz、1H)、2.13−1.93(m、4H)。
実施例26
【0141】
【化42】
【0142】
1−(1−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1H−ベンゾトリアゾール
3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピオンアルデヒド(0.084g、0.21ミリモル)をCH2Cl2(0.5mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに塩酸1−ピペリジン−4−イル−1H−ベンゾトリアゾール(Maybridge Chemicals、0.050g、0.21ミリモル)、Et3N(0.1mL)および氷AcOH(12L、0.21ミリモル)をこの順で加えた後、20分間撹拌した。NaBH(OAc)3(0.058g、0.27ミリモル)を加えた後、窒素下で一晩撹拌した。飽和NaHCO3(1mL)を加えて30分間撹拌した。層分離を起こさせた後、その水層をCH2Cl2(3mL)で抽出した。その有機抽出液を一緒にして食塩水(3mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をMPLCにかけることで所望化合物を白色固体として得た(0.098g、80%)。TLC(シリカ、12%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.44。MS(エレクトロスプレー):C28H32F3N7O2Sに関して計算した正確な質量:587.23、測定m/z:588.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.00(d、J=8.4Hz、1H)、7.66(d、J=8.2Hz、2H)、7.59(d、J=8.2Hz、2H)、7.50(d、J=8.4Hz、1H)、7.41(dt、J=0.9、7.6Hz、1H)、7.30(dt、J=0.9、7.6Hz、1H)、4.59(br t、J=11.2Hz、1H)、4.50(s、2H)、4.10(t、J=6.7Hz、2H)、3.63(t、J=5.8Hz、2H)、3.00(br d、J=12.0Hz、2H)、2.89(t、J=5.8Hz、2H)、2.86(s、3H)、2.38−2.27(m、4H)、2.17−1.99(m、6H)。
実施例27
【0143】
【化43】
【0144】
1−{3−[4−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−スルホン酸アミド
A. 1−(3−オキソ−プロピル)−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸t−ブチルエステル
1−(3−ヒドロキシ−プロピル)−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸t−ブチルエステル(1.30g、3.05ミリモル)をCH2Cl2(15mL)に入れることで生じさせた溶液をN2下0℃で撹拌しながらこれにDess−Martinペリオジナン(1.43g、3.36ミリモル)を分割して加えた。次に、この反応物を0℃で15分間撹拌した後、室温になるまで温めた。この反応物を室温で1.5時間撹拌した後、Et2O(50mL)で希釈し、そして飽和NaHCO3(15mL)をゆっくり(気体の発生を注意しながら)加えた。次に、Na2S2O3・5H2O(5.31g、21.4ミリモル)を加えて30分間撹拌した。層分離を起こさせた後、その水層をEt2O(2x30mL)で抽出した。この抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、濃縮した。MPLC(1−10%MeOH/CH2Cl2)でアルデヒドを79%の収率で得た(1.02g)。TLC(シリカ、10%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.67。MS(エレクトロスプレー):C21H24F3N3O3の計算値:424.2([M+Na]+)、測定m/z:424.2。1H NMR(400MHz、CDCl3):9.82(s、1H)、7.65(br d、J=8.0Hz、2H)、7.54(br s、2H)、4.53(s、2H)、4.21(t、J=6.2Hz、2H)、3.68(br s、2H)、3.04(t、J=6.2Hz、2H)、2.70(t、J=5.6Hz、2H)、1.39(s、9H)。
B. 1−{3−[4−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸t−ブチルエステル
1−(3−オキソ−プロピル)−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸t−ブチルエステル(0.99g、23.6ミリモル)をCH2Cl2(20mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに1−メチル−3−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(0.60g、25.9ミリモル)および氷AcOH(0.13mL、23.6ミリモル)をこの順で加えた後、20分間撹拌した。NaBH(OAc)3(0.65g、30.6ミリモル)を加えた後、窒素下で2時間撹拌した。飽和NaHCO3(20mL)を加えて30分間撹拌した後、層分離を起こさせた。その有機抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。粗生成物をMPLCにかけることで所望化合物を白色固体として得た(1.27g、85%)。TLC(シリカ、7%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.35。MS(エレクトロスプレー):C34H41F3N6O3に関して計算した正確な質量:638.32、測定m/z:639.3[M+Na]+。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.81(br d、J=8.0Hz、2H)、7.68(br s、2H)、7.25(dd、J=1.6、7.5Hz、1H)、7.15−7.07(m、2H)、7.02(dd、J=1.6、7.9Hz、1H)、4.70(br s、2H)、4.38(tt、J=4.2、12.4Hz、1H)、4.18(t、J=6.8Hz、2H)、3.82(s、2H)、3.45(s、3H)、3.07(d、J=11.6Hz、2H)、2.84(t、J=5.5Hz、2H)、2.53−2.42(m、2H)、2.44(t、J=6.7Hz、2H)、2.21−2.03(m、4H)、1.84(d、J=12.0Hz、2H)、1.52(s、9H)。
C. 1−メチル−3−(1−{3−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−{3−[4−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸t−ブチルエステル(1.19g、1.86ミリモル)をトリフルオロ酢酸(5mL)とCH2Cl2(5mL)に溶解させて室温で2時間撹拌した。この反応混合物に濃縮を受けさせ、CH2Cl2による希釈を受けさせた後、飽和NaHCO3による洗浄を受けさせた。その有機層をNa2SO4で乾燥させた後、濃縮することで、1−メチル−3−(1−{3−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オンを白色発泡体として得た(0.955g、96%)。TLC(シリカ、10%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.19。MS(エレクトロスプレー):C29H33F3N6Oの計算値:539.3([M+H]+)、測定m/z:539.3。
D. 1−{3−[4−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−スルホン酸(N−t−ブトキシカルボニル)アミド
クロロスルホニルイソシアネート(0.018mL、0.209ミリモル)をCH2Cl2(0.150mL)に入れることで生じさせた溶液に2−メチル−2−プロパノール(0.020mL、0.209ミリモル)を加えた後、この溶液を室温で15分間撹拌した。次に、この溶液に、1−メチル−3−(1−{3−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(75mg、0.139ミリモル)とトリエチルアミン(0.039mL、0.279ミリモル)をCH2Cl2(0.4mL)に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この材料の全部を前記反応混合物に移す目的で追加的にCH2Cl2を0.15mL用いた。この反応混合物を一晩撹拌した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、2−10%MeOH/CH2Cl2)で表題の化合物を93mg(93%)得た。TLC(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.24。MS(エレクトロスプレー):C34H42F3N7O5Sの計算値:718.3([M+H]+)、測定m/z:718.3。
E. 1−{3−[4−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−スルホン酸アミド
1−{3−[4−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−スルホン酸(N−t−ブトキシカルボニル)アミド(75mg、0.105ミリモル)をトリフルオロ酢酸(0.75mL)とCH2Cl2(0.75mL)に溶解させた。この反応混合物を2時間撹拌し、濃縮し、CH2Cl2(25mL)で希釈した後、飽和NaHCO3で洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー(5−10%MeOH/CH2Cl2)で精製することで1−{3−[4−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−スルホン酸アミドを得た(15mg、23%)。MS(エレクトロスプレー):C29H34F3N7O3Sの計算値:618.2([M+H]+)、測定m/z:618.2。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.72(d、J=8.2Hz、2H)、7.63(d、J=8.2Hz、2H)、7.22(br s、1H)、7.04−7.11(m、2H)、6.95−7.00(m、1H)、5.02(br s、1H)、4.53(s、1H)、4.08−4.36(m、3H)、3.68(br t、J=5.9Hz、2H)、3.38(s、3H)、2.95−3.01(m、2H)、2.41−2.40(m、4H)、2.11−2.34(m、4H)、1.52−1.94(m、6H)。
実施例28
【0145】
【化44】
【0146】
5−クロロ−3−(1−{2−ヒドロキシ−3−[4−ピリジン−4−イル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
A. 4−[1−オキシラニルメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジン
4−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジン(0.5g、1.73ミリモル)とエピクロロヒドリン(1.35mL、17.3ミリモル)をDMF(2mL)に入れることで生じさせた溶液に炭酸セシウム(0.676g、2.07ミリモル)を加えた。この反応混合物を24時間撹拌し、EtOAcで希釈した後、逐次的に飽和NaHCO3、水そして食塩水で洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した後、シリカゲルの詰め物に通し(5%アセトン/CH2Cl2)てある程度精製することで4−[1−オキシラニルメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジンを不安定な油として得た(0.198g、33%)。TLC(シリカ、20%アセトン/CH2Cl2):Rf=0.39。MS(エレクトロスプレー):C18H14F3N3Oに関して計算した正確な質量:346.1[M+H]+、測定m/z:346.1。
B. 5−クロロ−3−(1−{2−ヒドロキシ−3−[4−ピリジン−4−イル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
4−[1−オキシラニルメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジン(68mg、0.197ミリモル)と5−クロロ−1−メチル−3−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(0.055g、0.207ミリモル)をEtOH(1mL)に入れることで生じさせた溶液にトリエチルアミン(0.027mL、0.197ミリモル)を加えた。この反応混合物を80℃に一晩加熱し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(シリカ、2−10%MeOH/CH2Cl2)で精製することで表題の化合物を得た(0.026g、22%)。MS(エレクトロスプレー):C31H30ClF3N6O2に関して計算した正確な質量:611.2[M+H]+、測定m/z:611.2。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.59(br s、2H)、8.20(s、1H)、7.67(d、J=8.2Hz、2H)、7.61(d、J=5.9Hz、2H)、7.55(d、J=8.2Hz、2H)、7.35(br s、1H)、7.09(dd、J=8.2、1.8Hz、1H)、6.89(d、J=8.2Hz、1H)、4.55−4.60(m、2H)、4.39(d、J=14.2、4.1Hz、1H)、4.31(d、J=14.2、6.1Hz、1H)、3.80−3.90(m、2H)、3.37(s、3H)、3.18−3.33(m、2H)、3.02−3.17(m、2H)、2.77−2.95(m、2H)、1.99(t、J=12.4Hz、2H)。
実施例29
【0147】
【化45】
【0148】
4−(1−{2−ヒドロキシ−3−[4−ピラジン−2−イル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
A. 4−(2−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
2−アミノフェノール(15.0g、137ミリモル)と4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(27.4g、138ミリモル)をCH2Cl2(200mL)に入れて室温で撹拌下に置いた。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(40.8g、193ミリモル)を分割して10分かけて加えた後、酢酸(7.8mL、136ミリモル)を加えた。18時間後、飽和NaHCO3を加え、有機物を分離し、乾燥(MgSO4)乾燥させた後、蒸発させることでベージュ色の固体を36.4g(91%)得た。TLC(シリカ、50%EtOAc/ヘキサン):Rf=0.56。MS(エレクトロスプレー):C16H24N2O3に関して計算した正確な質量:292.18、測定m/z:315.1[M+Na]+。1H NMR(400MHz、CDCl3):9.20(s、1H)、6.80−6.50(m、3H)、6.40(t、J=6.1Hz、1H)、4.30(d、J=8.7Hz、1H)、3.88(d、J=12.6Hz、2H)、3.45−3.35(m、1H)、3.00−2.75(br s、2H)、1.88(d、J=10.5Hz、2H)、1.40(s、9H)、1.30−1.20(m、2H)。
B. 4−(2−エトキシカルボニルメトキシ−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
NaH(1.56g、65ミリモル)をTHF(100mL)に入れることで生じさせた混合物を撹拌下に置いて5℃に冷却した。4−(2−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(17.5g、60ミリモル)をTHF(100mL)に入れて30分かけて滴下した。2時間後、ブロモ酢酸エチル(7.3mL、66ミリモル)を加えた。撹拌を室温で24時間行った後、飽和NH4Cl(100mL)を加え、そしてその有機物に蒸発を受けさせた。その水層をEtOAc(2x150mL)で抽出した。その有機物を一緒にし、乾燥(MgSO4)させた後、蒸発させることで深赤色の液体を24g得た。この液体を精製(シリカ、5%アセトン/CH2Cl2)することで透明なオレンジ色の液体を21.4g(94%)得た。TLC(シリカ、5%アセトン/CH2Cl2):Rf=0.48。MS(エレクトロスプレー):C20H30N2O5に関して計算した正確な質量:378.22、測定m/z:379.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO):7.02(m、1H)、6.90−6.70(m、3H)、4.74(s、2H)、4.37(q、J=7.1Hz、2H)、4.13(br s、2H)、3.60−3.50(m、1H)、3.08(m、2H)、2.16(m、2H)、1.60−1.50(m、2H)、1.58(s、9H)、1.41(t、J=7.1Hz、3H)。
C. 4−(2−カルボキシメトキシ−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
4−(2−エトキシカルボニルメトキシ−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(21.4g、56.5ミリモル)をMeOH(150mL)に入れて撹拌下に置いた。NaOH(4.5g、112.5ミリモル)を水(150mL)に入れることで生じさせた溶液を加えた。3時間後、6NのHClを用いてその混合物を酸性にしてpHを4にした。MeOHを減圧下で除去した後、その水層をEtOAc(2x150mL)で抽出した。その有機物を一緒にし、乾燥(MgSO4)させた後、蒸発させることで褐色の固体を20g(100%)得た。MS(エレクトロスプレー):C18H26N2O5に関して計算した正確な質量:350.18、測定m/z:351.2[M+H]+。
D. 4−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
4−(2−カルボキシメトキシ−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(22g、63ミリモル)をCH2Cl2(200mL)に入れて撹拌下に置いた。EDC(13g、68ミリモル)を一度に加えた。30分後、1NのHClを加えた。その有機物を分離し、乾燥(MgSO4)させた後、蒸発させることで透明な褐色油を17g(81%)得た。TLC(シリカ、5%アセトン/CH2Cl2):Rf=0.45。MS(エレクトロスプレー):C18H24N2O4に関して計算した正確な質量:332.17、測定m/z:259.1[M−BOC+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.30−7.20(m、1H)、7.15−7.10(m、3H)、4.61(s、2H)、4.60−4.45(m、1H)、4.45−4.30(br s、2H)、2.88(t、J=12.5Hz、2H)、2.65(dd、J=12.6、4.5Hz、2H)、1.87(d、J=12.4Hz、2H)、1.60(s、9H)。
E. 4−ピペリジン−4−イル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン
4−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(17g、51ミリモル)と1:1のTFA/CH2Cl2(40mL)を一緒にして撹拌下に置いた。45分後、この混合物に蒸発を受けさせることで透明な褐色油を得た。この油を撹拌下に置きながらEt2O(300mL)を加えた。固体が生じ、これを濾過し、Et2Oで洗浄し、空気乾燥させることで、明ベージュ色の固体を16g(90%)得た。MS(エレクトロスプレー):C13H16N2O2に関して計算した正確な質量:232.12、測定m/z:233.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CD3OD):7.44(dd、J=6.5、1.4Hz、1H)、7.20−7.10(m、3H)、4.58(s、2H)、4.55−4.45(m、1H)、4.65−4.55(m、2H)、3.27(dt、J=13.0、2.3Hz、2H)、3.05(dd、J=12.3、4.1Hz、2H)、2.15(d、J=13.8Hz、2H)。
F. 2−[1−オキシラニルメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピラジン
2−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピラジン(200mg、0.69ミリモル)とエピクロロヒドリン(0.540mL、6.9ミリモル)をDMF(2mL)に入れることで生じさせた溶液に炭酸セシウム(450mg、1.38ミリモル)を加えた。この反応混合物を24時間撹拌し、EtOAcで希釈した後、飽和NaHCO3、水、そして食塩水で洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(シリカ、5%アセトン/CH2Cl2)で精製することで2−[1−オキシラニルメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピラジンを得た(141mg、59%)。TLC(シリカ、20%アセトン/CH2Cl2):Rf=0.38。MS(エレクトロスプレー)m/z 347.1(C17H13F3N4Oに関して計算した値:347.1、M++H)。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.51(dd、J=2.8、1.8Hz、1H)、8.45(d、J=1.5Hz、1H)、8.38(d、J=12.8Hz、1H)、8.01(s、1H)、7.66(d、J=8.6Hz、1H)、7.62(d、J=8.6Hz、1H)、4.57(dd、J=14.7、3.1Hz、1H)、4.21(dd、J=14.7、6.1Hz、1H)、3.44(m、1H)、2.91(t、J=4.5Hz、1H)、2.62(dd、J=4.0、2.5Hz、1H)。
G. 4−(1−{2−ヒドロキシ−3−[4−ピラジン−2−イル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン
2−[1−オキシラニルメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピラジン(76mg、0.220ミリモル)と4−ピペリジン−4−イル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(61mg、0.231ミリモル)をEtOH(1.1mL)に入れることで生じさせた溶液にトリエチルアミン(0.031mL、0.220ミリモル)を加えた。この反応混合物を80℃に一晩加熱し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(シリカ、5−10%MeOH/CH2Cl2)で精製することで4−(1−{2−ヒドロキシ−3−[4−ピラジン−2−イル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンを得た(27mg、21%)。TLC(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.09。MS(エレクトロスプレー):m/z 579.2(C30H29F3N6O3に関して計算した値:579.2、M++H)。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.53(s、1H)、8.48(s、1H)、8.40(s、1H)、8.11(s、1H)、7.73(d、J=8.2Hz、2H)、7.63(d、J=8.2Hz、2H)、7.16(d、J=5.4Hz、1H)、7.00−7.03(m、3H)、4.49(s、2H)、4.39(d、J=10.8Hz、1H)、3.13(d、J=11.9Hz、1H)、2.96(d、J=11.9Hz、1H)、2.59−2.80(m、2H)、2.40−2.55(m、3H)、2.177(t、J=11.9Hz、1H)、1.77(d、J=111.9Hz、2H)。
実施例30
【0149】
【化46】
【0150】
(S)−1−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
A. 4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(7.24g、34.1ミリモル)とジ−t−ブチルジカーボネート(9.12g、41.0ミリモル)をDMF(80mL)に入れて一緒にした後、この混合物をN2下で40℃に17時間加熱した。この混合物を冷却し、EtOAc(800mL)で希釈した後、飽和NaHCO3(150mL)、H2O(3x150mL)そして食塩水(150mL)で洗浄した。この水洗浄液を一緒にしてEtOAc(2x150mL)で抽出した。この抽出液を一緒にしてNa2SO4で乾燥させた後、濃縮することで4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを得た(12.36g、94%)。TLC(シリカ、50%EtOAc/ヘキサン):Rf=0.3。MS(エレクトロスプレー):C17H23N3O3に関して計算した正確な質量:340.16、測定m/z:340.1[M+Na]+。1H NMR(CDCl3、400MHz):10.59(s、1H)、7.15−7.11(m、2H)、7.08−7.02(m、2H)、4.49(tt、J=8.4、4.0Hz、1H)、4.32(br s、2H)、2.89(br t、J=11.6Hz、2H)、2.34(dq、J=12.6、4.4Hz、2H)、1.83(br d、J=10.5Hz、2H)、1.36(s、9H)。
B. 1−メチル−3−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(6.64g、20.2ミリモル)をTHF(20mL)に入れることで生じさせた溶液にカニューレでKHMDS(5.07g、25.4ミリモル)をTHF(40mLに加えて濯ぎ用の10mL)に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を25分間撹拌した後、ヨードメタン(5.2mL、84ミリモル)を加えた。その結果として生じた混合物を45分間撹拌した後、EtOAc(700mL)で希釈した。このEtOAcをH2O(3x200mL)、飽和NaHCO3(150mL)、そして食塩水(150mL)で洗浄した。この水洗浄液を一緒にしてEtOAc(2x150mL)で抽出した。この抽出液を一緒にしてNa2SO4で乾燥させた後、濃縮した。この粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、15−60%EtOAc/ヘキサン)で精製することで、メチル化された付加体を得た(5.21g、78%)。この精製した材料をCH2Cl2(40mL)とTFA(35mL)の混合物に溶解させた。次に、この混合物を4時間撹拌した後、真空下で濃縮した。その残留物をCH2Cl2(300mL)に溶解させた後、飽和NaHCO3(100mL)で洗浄した。その水層を5%MeOH/CH2Cl2(4x150mL)で抽出した。この抽出液を一緒にしてNa2SO4で乾燥させた後、濃縮することで、表題の化合物(3.85g、無機塩を含有)を得たが、これはさらなる使用に適していた。TLC(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.1。MS(エレクトロスプレー):C13H18N3Oに関して計算した正確な質量:232.14、測定m/z:232.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3、400MHz):7.27−7.29(m、1H)、7.05−7.12(m、2H)、6.99(dd、J=6.1、2.1Hz、1H)、4.45(tt、J=12.5、4.2Hz、1H)、3.42(s、3H)、3.27(dd、J=10.2、2.1Hz、2H)、2.81(dt、J=2.4、12.4Hz、2H)、2.35(dq、J=12.5、4.2Hz、2H)、2.26(br s、1H)、1.83(dd、J=12.1、2.1Hz、2H)。
C. (R)−t−ブチル−ジメチル−オキシラニルメトキシ−シラン
(S)−(+)−グリシドール(5.0g、67ミリモル)をCH2Cl2(200mL)に入れることで生じさせた0℃の溶液にt−ブチル−クロロ−ジメチルシラン(12.9g、85.5ミリモル)に続いてEt3N(19mL、136ミリモル)を加えた。この溶液を撹拌しながら17時間かけて23℃にまで温めた。その結果として生じたピンク色の溶液をEt2O(800mL)で希釈して更に30分間撹拌した。このEt2O層を飽和NaHCO3水溶液(200mL)、H2O(2x100mL)そして食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、5−10%Et2O/ヘキサン)で精製することで(R)−t−ブチル−ジメチル−オキシラニルメトキシ−シランを得た(10.01g、79%)。TLC(シリカ、10%Et2O/ヘキサン):Rf=0.5。1H NMR(CDCl3、400MHz):3.85(dd、J=11.9、3.2Hz、1H)、3.66(dd、J=11.9、4.8Hz、1H)、3.09(m、1H)、2.77(dd、J=5.0、4.2Hz、1H)、2.64(dd、J=5.2、2.7Hz、1H)、0.90(s、9H)、0.08(s、3H)、0.07(s、3H)。
D. (R)−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロパン−1,2−ジオール
(R)−t−ブチル−ジメチル−オキシラニルメトキシ−シラン(2.72g、14.4ミリモル)と5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(1.70g、4.81ミリモル)をDMF(13mL)に入れることで生じさせた溶液にCs2CO3(1.88g、5.77ミリモル)を加えた。この混合物を室温で5日間撹拌した後、EtOAc(400mL)と飽和NaHCO3(100mL)の間で分離させた。このEtOAc層をH2O(3x75mL)そして食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、濃縮した。その残留物をMeOH(125mL)に溶解させてCSA(800mg)で処理した。次に、この混合物を20時間撹拌した後、濃縮した。この残留物を再びEtOAc(200mL)に溶解させ、飽和NaHCO3(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、20−60%アセトン/CH2Cl2)による精製で相当するジオールを得た(0.78mg、40%)。TLC(25%アセトン/CH2Cl2):Rf=0.2。MS(エレクトロスプレー):C17H21F3N3O4Sに関して計算した正確な質量:420.11、測定m/z:420.1[M+H]+。1H NMR(CD3OD/CDCl3、400MHz):7.74および7.67(AA’BB’のAおよびB、Jab=8.3Hz、4H)、4.52(s、2H)、4.23(dd、J=13.0、3.0Hz、1H)、4.04−4.11(m、2H)、3.64(t、J=5.9Hz、2H)、3.52および3.57(ABXのAおよびB、Jab=11.4、Hz、Jax=4.8、Jbx=4.9Hz、2H)、2.98(m、2H)、2.91(s、3H)。
E. (R)−5−メタンスルホニル−1−オキシラニルメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
PpTs(271mg、1.1ミリモル)と(R)−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロパン−1,2−ジオール(317mg、0.756ミリモル)をトリメチルオルトアセテート(30mL)に入れて一緒にした。この混合物を18時間撹拌した後、EtOAc(125mL)で希釈し、飽和NaHCO3(2x50mL)そして食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、100%EtOAc)で精製することで相当するオルトアセテートを得た(313mg、0.678ミリモル)。この精製したオルトアセテートをCH2Cl2(2.25mL)に溶解させ、0℃に冷却した後、MeOH(25μL)およびAcBr(110μL、1.48ミリモル)で処理した。この混合物を3時間かけて温めた後、EtOAc(50mL)と飽和NaHCO3(20mL)の間で分離させた。このEtOAc層を飽和NaHCO3(2x30mL)で洗浄した。その洗浄液を一緒にしてEtOAc(3x20mL)で抽出した。この抽出液を一緒にしてNa2SO4で乾燥させた後、濃縮した。その残留物をEtOH(40mL)に溶解させてKOEt(1.0mL、EtOH中40%溶液)で処理した。1時間後、この混合物に濃縮を約20mLになるまで受けさせた後、処理をこの上に示した如く受けさせた。カラムクロマトグラフィー(シリカ、100%EtOAc)による精製でエポキシドを得た(189mg、62%)。TLC(100%EtOAc):Rf=0.35。MS(エレクトロスプレー):C17H19F3N3O3Sに関して計算した正確な質量:402.10、測定m/z:402.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3、400MHz):7.72および7.67(AA’BB’のAおよびB、Jab=8.3Hz、4H)、4.57および4.53(ABのAおよびB、Jab=12.9Hz、2H)、4.52(dd、J=15.2、2.7Hz、1H)、4.12(dd、J=15.2、5.4Hz、1H)、3.67(m、2H)、3.36(m、1H)、2.92(m、2H)、2.88(s、3H)、2.85(dd、J=4.4、4.3Hz、1H)、2.49(dd、J=4.6、2.6Hz、1H)。
F. (S)−1−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
(R)−5−メタンスルホニル−1−オキシラニルメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(134mg、0.334ミリモル)と1−メチル−3−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(110mg、0.476ミリモル)をEtOH(0.8mL)とジクロロメタン(0.8mL)に入れることで生じさせた溶液を80℃に18時間加熱した。次に、この混合物に濃縮を受けさせた後、その残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0−50%アセトン/CH2Cl2)で精製することで表題の化合物を得た(134mg、86%)。TLC(20%アセトン/CH2Cl2):Rf=0.3。MS(エレクトロスプレー):C30H36F3N6O4S、[M+H]+の計算値:633.24、測定m/z:633.3。1H NMR(CDCl3、400MHz):7.72および7.66(AA’BB’のAおよびB、Jab=8.3Hz、4H)、7.15(dd、J=7.0、1.7Hz、1H)、7.08(m、2H)、6.98(dd、J=6.6、1.8Hz、1H)、4.60および4.55(ABのAおよびB、Jab=14.5Hz、2H)、4.34(m、1H)、4.23(dd、J=13.8、2.8Hz、1H)、4.15(m、1H)、4.23(dd、J=13.8、6.6Hz、1H)、3.71(m、2H)、3.40(s、3H)、3.08(m、2H)、2.96(m、2H)、2.89(s、3H)、2.56−2.36(m、4H)、2.23(d、J=11.6Hz、1H)、1.81(m、2H)。
実施例31
【0151】
【化47】
【0152】
(S)−5−ジメチルアミノ−3−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン
A. 4−(6−クロロ−3−ニトロ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
20g(0.10モル)の2,6−ジクロロ−3−ニトロ−ピリジンをDMF(245mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら0℃に冷却した。5分後、4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを9.87g(0.05モル)およびK2CO3を6.8g(0.05モル)加えると結果として懸濁液が生じた。この混合物を0℃で5時間撹拌した。次に、この混合物を水(300mL)とEtOAc(400mL)の間で分離させた。次に、その水層をEtOAc(5x400mL)で抽出した。この有機層を無水Na2SO4で乾燥させた後、濃縮することで褐色の油を得た。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(シリカ、100%CH2Cl2に続いて10%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製することで所望生成物を明黄色固体として8.99g(51%)得た。MS(エレクトロスプレー):C15H21ClN4O4に関して計算した正確な質量:356.13、測定m/z:379.1[M+Na]+。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.36(d、J=8.4Hz、1H)、8.27(d、J=7.3Hz、1H)、6.62(d、J=8.4Hz、1H)、4.38−4.26(m、1H)、4.14−3.96(m、2H)、3.01(t、J=11.6Hz、2H)、2.05(dd、J=12.4Hz、3.03Hz、2H)、1.58−1.44(m、2H)、1.47(s、9H)。
B. 4−(6−ジメチルアミノ−3−ニトロ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
6g(0.016モル)の4−(6−クロロ−3−ニトロ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルをMeOH/CH2Cl2(84mL/15mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに2.2g(0.05モル)のジメチルアミンをTHF(25mL)に入れて加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌した後、濃縮した。次に、この粗生成物をCH2Cl2(400mL)に溶解させて飽和NaHCO3(2x200mL)で洗浄した。この洗浄液を一緒にしてEtOAc(100mL)で抽出した。この有機層を一緒にしてNa2SO4で乾燥させた後、濃縮することで所望生成物を明黄色固体として6.1g(99%)得た。MS(エレクトロスプレー):C17H27N5O4に関して計算した正確な質量:356.21、測定m/z:388.19[M+Na]+。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.74(d、J=7.07Hz、1H)、8.18(d、J=9.4Hz、1H)、5.97(d、J=7.3Hz、1H)、4.28−4.16(m、1H)、4.07−3.93(m、2H)、3.17(s、6H)、3.01(t、J=11.9Hz、2H)、2.05(dd、J=12.4Hzおよび3.03Hz、2H)、1.60−1.50(m、2H)、1.47(s、9H)。
C. 4−(5−ジメチルアミノ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
5.3g(0.014モル)の4−(6−ジメチルアミノ−3−ニトロ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルをメタノール/EtOAc(73mL/15mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに脱気を受けさせた。10%Pd/C(1.17g、0.5ミリモル)をこれがEtOH(5mL)に入っている懸濁液として加えた後、蟻酸アンモニウム(4.5g、0.073モル)を加えた。この混合物を室温で3時間撹拌した。次に、この反応混合物をセライトに通して濾過した後、その濾液に濃縮を受けさせることで紫色の油を得た。次に、その残留物をTHF(73mL)に溶解させた後、CDIを11.7g(0.073モル)加えて、この反応物を98℃に加熱して16時間撹拌した。次に、この混合物を冷却した後、濃縮した。次に、この粗生成物をEtOAc(800mL)とNaHCO3(100mL)の間で分離させた後、その有機層を水(5x100mL)そしてNaCl(100mL)で洗浄した。その水層を一緒にしてこれにEtOAc(150mL)を用いた逆抽出を受けさせた。その結果として得た有機層を一緒にしてNa2SO4で乾燥させた後、濃縮した。その残留物(2.4g)をTHF(73mL)に溶解させた。この溶液を撹拌しながらこれにKHMDS(3.46g、0.017モル)およびヨードメタン(10.3g、0.072モル)を加えた後、この混合物を20分間撹拌した。次に、この溶媒に濃縮を受けさせた後、その粗生成物をEtOAc(600mL)とNaHCO3(200mL)の間で分離させた。その有機層をNaHCO3(150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、80%EtOAc/ヘキサン)を用いた精製で所望生成物を白色固体として2.4g得た(メチル化段階で用いた2/3材料を基にして3段階で67%収率)。MS(エレクトロスプレー):C19H29N5O3に関して計算した正確な質量:375.23、測定m/z:276.17[M+H−100]+。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.02(d、J=8.6Hz、1H)、6.15(d、J=8.6Hz、1H)、4.46(tt、J=12.0Hzおよび4.0Hz、1H)、4.38−4.11(m、2H)、3.3(s、3H)、3.01(s、6H)、2.95−2.73(m、2H)、2.73−2.55(m、2H)、1.77−1.61(m、2H)、1.47(s、9H)。
D. 5−ジメチルアミノ−1−メチル−3−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン
1.07g(0.0028モル)の4−(5−ジメチルアミノ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルをCH2Cl2(7mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにTFAを7mL加えた。35分後、溶媒を除去した。その残留物をEtOAc(200mL)と1NのNaOH(150mL)の間で分離させた。その水層をEtOAc(3x100mL)で抽出し、その有機層を一緒にしてNa2SO4で乾燥させた後、濃縮することで、5−ジメチルアミノ−1−メチル−3−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オンを白色/ピンク色の固体として0.74g(96%)得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):6.95(d、J=8.3Hz、1H)、6.08(d、J=8.3Hz、1H)、4.35(tt、J=12.1Hz、4.0Hz、1H)、3.25(s、3H)、3.14(d、J=12.4Hz、2H)、2.97(s、6H)、2.66(td、J=12.9Hz、1.3Hz、2H)、2.53(qd、J=12.4Hz、4.0Hz、2H)、1.69(d、J=11.9Hz、2H)。
E. (S)−5−ジメチルアミノ−3−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン
0.24g(0.0009モル)の5−ジメチルアミノ−1−メチル−3−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オンをEtOH/ジクロロエタン(1.5mL/1.5mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに0.23g(0.0005モル)の(R)−5−メタンスルホニル−1−オキシラニルメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンを加えた。この反応混合物を80℃に加熱して16時間撹拌した後、濃縮した。次に、この粗生成物をCH2Cl2(40mL)に溶解させた後、フラッシュクロマトグラフィー(0−6%MeOH/CH2Cl2)を用いた精製で所望生成物を白色固体として0.38g(97%)得た。MS(エレクトロスプレー):C31H39F3N8O4Sに関して計算した正確な質量:676.28、測定m/z:677.28[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.71および7.67(AA’BB’四重線のAおよびB、Jab=8.3Hz、4H)、7.03(d、J=8.6Hz、1H)、6.16(d、J=8.6Hz、1H)、4.58および4.56(AB四重線のAおよびB、Jab=14.5Hz、2H)、4.36(tt、J=12.1Hz、4.04Hz、1H)、4.25−4.01(m、4H)、3.77−3.60(m、2H)、3.33(s、3H)、3.16−3.04(m、2H)、3.03(s、6H)、2.99−2.90(m、2H)、2.88(s、3H)、2.77(qd、J=12.1Hz、3.54Hz、2H)、2.56−2.42(m、3H)、2.21(t、J=11.6Hz、1H)、1.75(d、J=11.6Hz、2H)。
実施例32
【0153】
【化48】
【0154】
1−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン。
実施例33
【0155】
【化49】
【0156】
1−(1−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン。
実施例34
【0157】
【化50】
【0158】
3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−{3−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸アミド。
実施例35
【0159】
【化51】
【0160】
6−クロロ−1−(1−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン。
実施例36
【0161】
【化52】
【0162】
3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−{3−[4−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸アミド。
実施例37
【0163】
【化53】
【0164】
[3−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトニトリル。
実施例38
【0165】
【化54】
【0166】
[3−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−酢酸エチルエステル。
実施例39
【0167】
【化55】
【0168】
5−クロロ−3−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン。
実施例40
【0169】
【化56】
【0170】
1−{3−[4−(6−クロロ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−プロピル}−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸アミド。
実施例41
【0171】
【化57】
【0172】
3−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1,5−ジメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン。
実施例42
【0173】
【化58】
【0174】
3−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン。
実施例43
【0175】
【化59】
【0176】
3−(1−{3−[3−(4−ブロモ−フェニル)−5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−5−メトキシ−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン。
実施例44
【0177】
【化60】
【0178】
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−{2−ヒドロキシ−3−[4−(5−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−ピペリジン−1−イル]−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸アミド。
実施例45
【0179】
【化61】
【0180】
3−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−5−メトキシ−1−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン。
実施例46
【0181】
【化62】
【0182】
5−ジメチルアミノ−3−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン。
実施例47
【0183】
【化63】
【0184】
6−クロロ−1−(1−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン。
実施例48
【0185】
【化64】
【0186】
1−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン。
実施例49
【0187】
【化65】
【0188】
4−(1−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン。
実施例50
【0189】
【化66】
【0190】
4−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン。
実施例51
【0191】
【化67】
【0192】
1−(1−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン。
実施例52
【0193】
【化68】
【0194】
1−(1−{3−[5−アセチル−3−(4−ブロモ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−5−メトキシ−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン
実施例53
【0195】
【化69】
【0196】
6−クロロ−1−(1−{3−[3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
実施例54
カテプシンS阻害検定
組換え型ヒトカテプシンS(CatS)をバクロウイルス系内に発現させて、チオプロピル−セファロースカラムを用いて1段階で精製した。10LでCatSが〜700mg生じ、N末端配列決定で同定の立証を行った。DTTが1mMとNaClが100mM入っているpH5.0の100mM酢酸ナトリウムを用いて検定を行う。この検定の基質は下記である:
(Aedens)EKARVLAEAA(Dabcyl)K−アミド
この基質が示したKmは約5μMであったが、基質の阻害が存在することから速度分析を行うのは困難である。この基質を20μM用いた時の検定率は100μlの反応中でCatSが1−8ngの範囲に渡って線形である。CatSをウエル1個当たり2ng用いた時の生成物の生成は線形であり、20分後に〜7倍のシグナルがもたらされ、基質の損失は20%のみである。20分後の反応物にクエンチを0.1%のSDSを受けさせた後に蛍光を測定することで最初の検定を実施する。他の検定では測定を1分毎に20分間に渡って行う。上昇の傾きから率を計算しそしてこれから阻害パーセントを計算する(以下の表1および2を参照)。
【0197】
【表1】
【0198】
【表2】
【0199】
【表3】
【0200】
実施例55
カテプシンS阻害剤によるアレルギー反応のエックスビボ抑制
以下に示すアッセイでは、ヒトT細胞が粗アレルゲン抽出液に対して示す反応をカテプシンS阻害剤が遮断することを立証する。
材料および方法
反応体
家埃ダニ[デマタファゴイデス・プテロニシヌス(Demataphagoides pteronyssinus)、デマタファゴイデス・ファリナエ(farinae)]およびぶたくさ[アンブロシア・トリフィダ(Ambrosia trifida(大型)、アムブロシア・アルテミシイフォリア(artemisiifolia)(小型)]のグリセリン化(glycerinated)粗アレルゲン抽出液をHollister−Stier Laboratories(ミネアポリス、MN)から購入した。コンカナバリンA(Concanavalin A)(ConA)をCalbiochem(La Jolla、CA)から購入した。
供与体
RAST試験を用いてあらゆるアレルギー供与体を特異的アレルギーに関して前以て選別しておいた。PCRを用いて前記供与体のHLAクラスIIハプロタイプを決定した。
細胞培養物
Ficoll−Hypaque勾配に続く燐酸塩緩衝食塩水(PBS)による洗浄でアレルギー供与体の血液からヒト抹消血液単核細胞(PBMC)を精製した。滴定しておいた用量のアレルゲン抽出液を用いてPBMCを既知カテプシンS阻害剤であるLHVS(モルホリン尿素−ロイシン−ホモ−フェニルアラニン−ビニルスルホンフェニル)[Palmer他(1995)、J.Med.Chem.38:3193およびRiese他(1996)、Immunity 4:357]の存在有り無しでウエル1個当たり0.5−1.0x106個の細胞になるように3回または2回重複して培養した。最初に100%DMSOを用いて一連の希釈LHVSストック溶液を調製した後、40%のヒドロキシプロピニルシクロデキストリン(HPCD)を用いて1:15の比率で希釈した。PBMC培養物(200μL/ウエル)にHPCD中のLHVSを3ミクロリットル加えた。培養を6日間行った後、3H−チミジン(TdR)をウエル1個当たり1μCi加えた。18時間後にFiltermate Harvester(Packard)を用いて細胞を収穫し、Topcount(Packard)を用いて3H−TdRの取り込み数を数えた。
家埃ダニに対するT細胞増殖反応の抑制
ほとんどの住民の約10%がデマタファゴイデス属の家埃ダニ(HDM)にアレルギー反応を示し、デマタファゴイデス・プテロニシヌス(Der P)およびD.ファリナエ(Der f)がほとんどの国のいろいろな住民に存在する主要な2種である。主要な臨床的徴候は喘息および1年中続く鼻炎である。
【0201】
カテプシンS阻害がHDMアレルゲン特異的CD4 T細胞の活性化に対して示す効果をエックスビボヒトT細胞増殖アッセイで試験した。Der pまたはDer fのいずれかから抽出した粗抽出液と一緒にPBMCを培養すると結果としてそれの強力な増殖がもたらされた(図1A)。この増殖は主にアレルゲン特異的CD4 T細胞で構成されていた。特異的カテプシンS阻害剤であるLHVS[Riese他(1996)Immunity 4:357を参照]を用いてカテプシンSの活性を遮断すると増殖が強力に抑制された(図1B)。LHVSによる抑制はHDM抽出液によって誘発された反応に特異的であった、と言うのは、ConA、即ちpan−T細胞分裂促進因子によって誘発されたT細胞増殖反応は影響を受けなかったからである。その上、試験を受けさせた4種類のHDMアレルギー供与体の全部にそのような抑制が観察され、HLAクラスIIハプロタイプが異なっても関係なく観察された(DR4;DR7,15;DR11,15;およびDR4,11)。
【0202】
このような系はインビボの状況に非常に類似している。アレルギー被験体はT細胞の増殖とアレルギー反応をもたらすであろうアレルゲンの粗混合物にさらされるであろう。CD4 T細胞の活性化がカテプシンS阻害剤によって抑制されることを観察したことは、そのような阻害剤が家埃ダニにアレルギー反応を示す一般化した集団の患者の治療に有効であり得ることを示している。
ぶたくさに対するT細胞増殖反応の抑制
米国の住民の約10%がぶたくさの花粉にアレルギー反応を示すことから、これは臨床病の意味で最も重要なアレルゲンの1つである。花粉のアレルゲンはそのような住民に共通した鼻炎および喘息の沈着物(precipitant)である。
【0203】
カテプシンS阻害がぶたくさアレルゲン特異的CD4 T細胞の活性化に対して示す効果をエックスビボヒトT細胞増殖アッセイで試験した。小型および大型の両方のぶたくさから抽出した粗抽出液と一緒にPBMCを培養すると結果としてそれの強力な増殖がもたらされた(図2A)。この増殖は主にアレルゲン特異的CD4 T細胞で構成されていた。特異的カテプシンS阻害剤であるLHVS[Riese他(1996)Immunity 4:357を参照]を用いてカテプシンSの活性を遮断すると増殖が強力に抑制された(図2B)。LHVSによる抑制はぶたくさによって誘発された反応に特異的であった、と言うのは、ConA、即ちpan−T細胞分裂促進因子によって誘発されたT細胞増殖反応は影響を受けなかったからである。その上、試験を受けさせた2種類のぶたくさアレルギー供与体にそのような抑制が観察され、HLAクラスIIハプロタイプが異なっても関係なく観察された(DR7,15およびDR4,11)。
【0204】
追加的3種類のCatS阻害剤、即ちこの上に示した実施例8、52および53で得た化合物を用いて同様な実験を実施し、その結果を図3A、3B、4Aおよび4Bに示す。
【0205】
このような系はインビボの状況に非常に類似している。アレルギー被験体はT細胞の増殖とアレルギー反応をもたらすであろうアレルゲンの粗混合物にさらされるであろう。CD4 T細胞の活性化がカテプシンS阻害剤によって抑制されることを観察したことは、そのような阻害剤がぶたくさにアレルギー反応を示す一般化した集団の患者の治療に有効であり得ることを示している。
実施例56
ヒト血液におけるカテプシンS阻害の監視
不変鎖(Ii)の中間的分解生成物、即ちp10Ii断片が投与を受けた被験体の血液に蓄積する度合を測定することを通して、カテプシンS阻害剤をインビボ投与した時の効果を臨床試行設定で監視することができる。カテプシン阻害剤を特定の期間に渡って血液濃度が16−30時間に渡って1nM−10μMの範囲になるように例えば1日当たり0.01から50mg/kgの量で投与した後、血液を取り出し、そして例えば赤血球の溶解またはFicoll−Hypaque勾配遠心分離のいずれかを用いて白血球を精製する。次に、WBCの全細胞溶解産物を作成して、ウエスタンブロットアッセイまたはELISAアッセイのいずれかで分析する。ウエスタンブロットアッセイでは、最初に細胞溶解産物をSDS−PAGゲルに溶解させる。Iiおよびこれの中間分解生成物(p10Iiを包含)をニトロセルロース膜に移した後、Iiに対するマウスmAb、例えばPin1.1などまたはp10Ii断片のC末端にか或はp10Ii断片全体に特異的なラビットポリクローナル抗体を用いてそれを検出することができる。ELISAアッセイでは、Iiに対する1対の抗体(Pin1.1を包含)およびp10Iiに特異的なラビットポリクローナル抗体もしくはマウスモノクローナル抗体を用いることができる。同じアッセイをまた動物試験、例えばさる、犬、ぶた、うさぎ、モルモットおよび齧歯類におけるカテプシンS阻害剤の効果をインビボで監視する目的で適用することも可能である。
【0206】
本実施例では、ヒト血液から得たPBMCをカテプシンS阻害剤であるLHVS(モルホリン尿素−ロイシン−ホモ−フェニルアラニン−ビニルスルホンフェニル、また4−モルホリンカルボキサミド,N−[(1S)−3−メチル−1−[[[(1S,2E)−1−(2−フェニルエチル)−3−(フェニルスルホニル)−2−プロペニル]−アミノ]カルボニル]ブチル]−とも呼ばれる)と一緒にインキュベートした。この化合物は米国特許第5,976,858号そしてPalmer他(1995)、J.Med.Chem.38:3193およびRiese他(1996)、Immunity 4:357に記述されている。インキュベーションを24時間行った後、標準的SDS−PAGEプロトコルを用いてサンプルを流し、ニトロセルロース膜に移した後、p10Ii断片を包含する不変鎖を認識する抗体を用いて探査した。LHVSを存在させるとp10Ii断片が見られ、このことは、カテプシンSの阻害が理由でIiの分解が遮断されたことを示している。
実施例57
カテプシンS阻害剤によるアレルギー反応インビボ抑制の監視
カテプシンS阻害剤がアレルギー反応をインビボで抑制する効力を立証する目的で、アレルギーの志願者にカテプシンS阻害剤を不変鎖の分解が抑制されるレベルで投与する。アレルゲンを皮下に沈着させて、皮膚の反応の大きさを15分、6時間および24時間経過した時に測定する。皮膚の生検を24時間経過した時に実施した。即座のみみずばれ反応にはT細胞反応が介在せず、カテプシンS阻害剤による影響を受けないと予測されるが、後期段階の硬化(6時間経過した時に気づき、24時間経過した時により顕著になる)はCD4 T細胞(ばかりでなく好酸球の)の活性化および浸潤で特徴づけられ、これはカテプシンS阻害剤の投与で抑制されるはずである。前記硬化部の細胞の組成を測定する目的で皮膚の生検を用い、そしてカテプシンS阻害剤による治療を受けさせた被験体に存在する活性化されたCD4 T細胞の数はプラセボで処置した被験体に存在するそれよりも少ないと予測される。
【0207】
このような手順の参考がEberlein−Konig他(1999)Clin.Exp.Allergy 29:1641−1647およびGaga他(1991)J.Immunol.147:816−822に与えられている。
【0208】
この実験の対照としてプレドニソン(prednisone)およびシクロスポリンA(cyclosporine A)を用いる。プレドニソンは即座および後期段階反応の両方を抑制する一方、シクロスポリンAが抑制するのは後期段階の反応のみである。
F. 他の態様
本発明の特徴および利点は本分野の通常の技術者に明らかであろう。本分野の通常の技術者は要約、詳細な記述、背景、実施例および請求項を包含する本開示を基にしていろいろな条件および使用に対して修飾および適用を成し得るであろう。そのような他の態様もまた本発明の範囲内である。
【図面の簡単な説明】
【図1】
図1に、2種の埃ダニ、即ちDer pおよびDer fに対するヒトT細胞増殖反応の抑制を示す。上方のパネル、即ち図1A:Der pおよびDer fから調製して滴定しておいた用量のアレルゲン抽出液と一緒にアレルギー供与体から精製したPBMCを数日間培養した時のPBMCの希釈曲線。培養が終了した時点で18時間に渡る3H−チミジン取り込みを測定することでT細胞の増殖を記録した。下方のパネル、即ち図1B:埃ダニ抽出液に対するT細胞の増殖反応に対して滴定しておいた用量のLHVSが示す効果。
【図2】
図2に、ぶたくさに対するヒトT細胞増殖反応をLHVSは抑制するがConAは抑制しないことを示す。上方のパネル、即ち図2A:小型ぶたくさおよび大型ぶたくさから調製して滴定しておいた用量のアレルゲン抽出液と一緒にアレルギー供与体から精製したPBMCを数日間培養した時のPBMCの希釈曲線。培養が終了した時点で18時間に渡る3H−チミジン取り込みを測定することでT細胞の増殖を記録した。下方のパネル、即ち図2B:ぶたくさ抽出液に対するT細胞の増殖反応に対して滴定しておいた用量のLHVSが示す効果。
【図3】
図3に、Der fに対するヒトT細胞増殖反応を2種類のカテプシンS阻害剤は抑制するがConAは抑制しないことを示す。Der fから調製したアレルゲン抽出液と一緒にアレルギー供与体から精製したPBMCを、滴定しておいた用量の示した実施例化合物の存在下で数日間培養した。培養が終了した時点で18時間に渡る3H−チミジン取り込みを測定することでT細胞の増殖を記録した。上方のパネルである図3Aに滴定しておいた用量の実施例8の効果を示す。下方のパネルである図3Bに滴定しておいた用量の実施例52の効果を示す。
【図4】
図4に、ぶたくさに対するヒトT細胞増殖反応を2種類のカテプシンS阻害剤は抑制するがConAは抑制しないことを示す。上方のパネル、即ち図4A:ぶたくさ抽出液に対するT細胞の増殖反応に対して滴定しておいた用量の実施例8が示す効果。下方のパネル、即ち図4B:ぶたくさ抽出液に対するT細胞の増殖反応に対して滴定しておいた用量の実施例53が示す効果。
Claims (12)
- アレルギー状態を伴う被験体を治療する方法であって、前記被験体に式(I):
Ar2は、場合によりO、S、N、SO2およびC=Oから独立して選択されるヘテロ原子環部分を1から5個含んでいてもよくかつ場合により縮合していてもよい一環状もしくは二環状不飽和、飽和もしくは芳香環系であり、ここで、このAr2環系は場合により1から4個の置換基で置換されていてもよく、
R5およびR6は、独立して、水素およびC1−5アルキルから選択され、
R7およびR8は、独立して、水素、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、C1−5アルコキシ、C1−5アルキルチオ、ハロゲン、または4−7員のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルであるか、別法として、R7およびR8は、一緒になって、場合により置換されていてもよい5員から7員の炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は不飽和または芳香環であってもよく、そして場合によりハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、R4、R4O−、R4S−、R4O(C1−5アルキレン)−、R4O(C=O)−、R4(C=O)−、R4(C=S)−、R4(C=O)O−、R4O(C=O)(C=O)−、R4SO2、NHR44(C=NH)−、NHR44SO2−およびNHR44(C=O)−から独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、
R4は、H、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、C1−5ヘテロシクリル、(C1−5ヘテロシクリル)C1−6アルキレン、フェニル、ベンジル、フェネチル、NH2、モノもしくはジ(C1−6アルキル)N−、(C1−6アルコキシ)カルボニル−またはR42OR43−[ここで、R42は、H、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、C1−5ヘテロシクリルまたは(C1−5ヘテロシクリル)C1−6アルキレンであり、そしてR43は、C1−5アルキレン、フェニレンまたは二価のC1−5ヘテロシクリルである]であり、
R44は、R4の値に加えてHであってもよく、
nは、0、1または2であり、
Gは、C3−6アルケンジイルまたはC3−6アルカンジイルであり、これは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、C1−5アルコキシ、C1−5アルキル、オキソ、ヒドロキシミノ、CO2Rk、RkRlN、RkRlNCO2、(L)−C1−4アルキレン−、(L)−C1−5アルコキシ、N3または[(L)−C1−5アルキレン]アミノで置換されていてもよく、
RkおよびRlは、各々独立して、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはC1−5ヘテロシクリルであるか、別法として、RkおよびRlは、一緒になって、場合により置換されていてもよい4から7員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Lは、アミノ、モノ−もしくはジ−C1−5アルキルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはピペラジニルであり、ここで、有効な環窒素は場合によりC1−5アルキル、ベンジル、C2−5アシル、C1−5アルキルスルホニルまたはC1−5アルコキシカルボニルで置換されていてもよく、
Arは、場合によりハロゲン、C1−5アルコキシ、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、シアノ、アジド、ニトロ、R22R23N、R24SO2、R24S、R24SO、R24OC=O、R22R23NC=O、C1−5ハロアルキル、C1−5ハロアルコキシ、C1−5ハロアルキルチオおよびC1−5アルキルチオから独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい一環状もしくは二環状のアリールもしくはヘテロアリール環を表し、
R22は、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、フェネチル、ベンジルまたはC1−5ヘテロシクリル、C2−8アシル、アロイル、R38OC=O、R25R26NC=O、R38SO、R38SO2、R38SまたはR25R26NSO2であり、
R23は、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ベンジルまたはC1−5ヘテロシクリルであるか、別法として、R22およびR23は、一緒になって、場合により置換されていてもよい4から7員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、R24およびR24は、各々、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ベンジルまたはC1−5ヘテロシクリルであり、
R25およびR26は、独立して、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ベンジルまたはC1−5ヘテロシクリルであるか、或は別法として、R25およびR26は、一緒になって、場合により置換されていてもよい4から7員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Wは、O、S、NR27、C=O、(C=O)NH、NH(C=O)、CHR28または共有結合を表し、
Rzは、HまたはOHでありそして破線が存在しないか、或は破線がsp2結合の時にはRzは存在せず、
R27は、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ナフチル、ベンジル、フェネチル、C1−5ヘテロシクリル、C2−8アシル、アロイル、R29OC=O、R30R31NC=O、R29SO、R29S、R29SO2またはR30R31NSO2であるか、或は別法として、R27とAr2の一部が一緒になって場合によりO、NR9、NR10、N、SO2、C=OおよびS[ここで、R9およびR10は、独立して、H、C1−3アルキルおよび−CH2CO2(C1−4アルキル)から選択される]から選択される追加的ヘテロ原子部分を環中に1から3個有していてもよくかつ場合により置換されていてもよい5員または6員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
R28は、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、C1−5ヘテロシクリル、R29O、R30R31NC=O、R29S、R29SO、R29SO2またはR30R31NSO2であり、
R29は、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ベンジルまたはC1−5ヘテロシクリルであり、
R30およびR31は、独立して、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ナフチルおよびC1−5ヘテロアリールから選択されるか、別法として、R30およびR31は、一緒になって、場合により置換されていてもよい4から7員環の炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
特に明記しない限り、この上に示したヒドロカルビルまたはヘテロカルビル基の各々および加うるに示した如何なる置換基も、独立して場合により、メチル、ハロメチル、ヒドロキシメチル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、−COOH、C2−6アシル、[ジ(C1−4アルキル)アミノ]C2−5アルキレン、[ジ(C1−4アルキル)アミノ]C2−5アルキル−NH−CO−およびC1−5ハロアルコキシから選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい}
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩、アミドもしくはエステルまたはこれの立体異性体形態を含んで成る薬剤組成物を治療有効量で投与することを含んで成る方法。 - Ar2が2,5−ジ(C1−6アルキル)アミノピロリルおよび下記の6式:
各破線はsp2結合であってもよいか或は存在していなくてもよく、
Xcは、O、SまたはNであり、そしてXdは、OまたはSであり、
R1は、水素、ハロゲン、C1−5アルコキシ、ヒドロキシ、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、シアノ、ニトロ、RaRbN、C2−8アシル、C1−5ヘテロシクリル、(C1−5ヘテロシクリル)C1−5アルキレン、R11S、R11SO、R11SO2、RcOC=O、RcRdNC=OまたはRcRdNSO2であるか、或はR1は以下に示すようにR27と一緒になっていてもよく、
R2は、水素、ハロゲン、C1−5アルコキシ、ヒドロキシ、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、シアノ、ニトロ、ReRfN、C1−5ヘテロシクリルまたはC2−8アシルであり、
R3は、水素、ハロゲン、C1−5アルコキシ、ヒドロキシ、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、シアノ、ニトロ、RgRhN、C2−8アシル、C1−5ヘテロシクリル、RhOC=O、RgRhNC=OまたはRgRhNSO2であり、
Raは、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、C1−5ヘテロシクリル、C2−8アシル、アロイル、RjOC=O、RiRjNC=O、R12SO、R12SO2、R12SおよびRiRjNSO2から選択され、
Reは、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、C1−5ヘテロシクリル、C2−8アシル、アロイル、R32OC=O、R32R33NC=O、R13SO、R13SO2、R13SおよびR32R33NSO2から選択され、
Rmは、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、C1−5ヘテロシクリル、C2−8アシル、アロイル、R34OC=O、R34R35NC=O、R15SO、R15SO2、R15SおよびR34R35NSO2から選択され、
Roは、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、C1−5ヘテロシクリル、C2−8アシル、アロイル、R36OC=O、R36R37NC=O、R19SO、R19SO2、R19SおよびR36R37NSO2から選択され、
Rb、Rf、Rn、Rp、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R39およびR40は、各々独立して、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチルおよびC1−5ヘテロアリールから選択されるか、別法として、RaとRb、ReとRf、RmとRnおよびRoとRpは、独立して、一緒になって、場合により置換されていてもよい4員から7員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R19、R38およびR41は、各々独立して、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはC1−5ヘテロシクリルであり、
Rc、Rd、RiおよびRjは、各々独立して、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはC1−5ヘテロアリールであるか、別法として、RcとRdおよびRiとRjは、独立して、一緒になって、場合により置換されていてもよい4員から7員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Rgは、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはC1−5ヘテロシクリル、C2−8アシル、アロイル、R17OC=O、R17R16NC=O、R16S、R16SO、R16SO2またはR17R18NSO2であり、
Rhは、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはC1−5ヘテロシクリルであるか、別法として、RgとRhは、一緒になって、場合により置換されていてもよい4員から7員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
R17およびR18は、独立して、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ベンジルまたはC1−5ヘテロシクリルであるか、別法として、R17とR18は、一緒になって、場合により置換されていてもよい4員から7員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Yeは、窒素またはR20Cであり、
Zeは、窒素またはR21Cであり、
R20は、水素、ハロゲン、C1−5アルコキシ、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、シアノ、ニトロ、RmRnN、C2−8アシル、RmOC=O、R14S、R14SOまたはR14SO2であり、
R21は、水素、ハロゲン、C1−5アルコキシ、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、シアノ、ニトロ、RoRpN、C2−8アシル、R16OC=O、R11S、R11SOまたはR11SO2であるか、
別法として、R3とR20またはR3とR21は、一緒になって、場合により置換されていてもよい5員もしくは6員の炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、そしてここで、前記環は場合によりハロ、ジ(C1−5アルキル)アミノ、C2−5アシルまたはC1−5アルコキシで置換されていてもよく、
R27は、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ナフチル、ベンジル、フェネチル、C1−5ヘテロシクリル、C2−8アシル、アロイル、R29OC=O、R30R31NC=O、R29SO、R29S、R29SO2またはR30R31NSO2であるか、
或は別法として、R27とR1が一緒になって場合によりO、NR9、NR10、N、SO2、C=OおよびS[ここで、R9およびR10は、独立して、H、C1−3アルキルおよび−CH2CO2(C1−4アルキル)から選択される]から選択される追加的ヘテロ原子部分を環中に1から3個有していてもよくかつ場合により置換されていてもよい5員または6員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Xfは、CHR1f、=N−、NH、C=O、SO2、CHSR1f[ここで、式(f)中のR1fは、水素、ハロゲン、C1−5アルコキシ、ヒドロキシ、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、シアノ、ニトロ、R39R40N、C2−8アシル、C1−5ヘテロシクリル、(C1−5ヘテロシクリル)C1−5アルキレン、R41S、R41SO、R41SO2、R39OC=O、R39R40NC=O、R39R40NSO2、R41SO3−またはR39(C=O)O−である]であり、
Yfは、CH2、CHR2f、=CR2f、OまたはNR2f[ここで、R2fは、H、C1−7アルキル、C3−5アルケニル、C2−8アシル、C1−5ヘテロシクリル、(C1−5ヘテロシクリル)C1−5アルキレン、フェニル、(フェニル)−C1−5アルキレン、(C3−7シクロアルキル)−C1−5アルキレン、(H2NCO)−C1−5アルキレン、C1−5ハロアルキル、C1−5シアノアルキル、(C1−5アルコキシカルボニル)C1−5アルキレンおよび(フェニルカルボニル)NH−であり、
mは、0または1であり、
pは、0または1であり、
ここで、特に明記しない限り、この上に示したヒドロカルビルまたはヘテロカルビル基の各々および加うるに示した如何なる置換基も、独立して場合により、メチル、ハロメチル、ヒドロキシメチル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、−COOH、C2−6アシル、[ジ(C1−4アルキル)アミノ]C2−5アルキレン、[ジ(C1−4アルキル)アミノ]C2−5アルキル−NH−CO−およびC1−5ハロアルコキシから選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい}
から選択される請求項1記載の方法。 - Ar2が式(f)から選択される請求項2記載の方法。
- Ar2が式(e)でありそしてR1がハロゲン、C1−5アルコキシ、ヒドロキシ、C1−5アルキル、シアノ、ニトロまたはRaRbNであるか、或はR1が以下に示すようにR27と一緒になっていてもよく、
R2が水素、ハロゲン、C1−5アルコキシ、C1−5アルキルまたはReRfNであり、
R3が水素、ハロゲン、C1−5アルコキシ、ヒドロキシ、C1−5アルキル、シアノ、RgRhNであり、
R5およびR6が独立して水素およびC1−3アルキルから選択され、
R7とR8が独立して一緒になって場合により置換されていてもよい5員から7員の飽和、不飽和もしくは芳香炭素環もしくは複素環式環を形成しており、
Ra、Re、RmおよびRoの各々が独立して水素、C1−5アルキル、C2−8アシルおよび個々のROC=O、RRNC=O、RS、RSO、RSO2およびRRNSO2基から選択され、
Rb、Rf、RnおよびRpの各々が独立して水素およびC1−5アルキルから選択され、
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R19およびR38の各々が独立してC1−5アルキルであり、
RcとRd、RiとRj、RkとRl、R32とR33、R34とR35、R36とR37の各々が独立して水素またはC1−5アルキルであるか或は一緒になって場合により置換されていてもよい4員から7員の複素環式環を形成しており、
Rgが水素、C1−5アルキル、C2−8アシル、R17OC=O、R17R18NC=O、R16S、R16SO、R16SO2またはR17R18NSO2であり、
Rhが水素またはC1−5アルキルであるか、別法として、RgとRhが一緒になって場合により置換されていてもよい4から7員の複素環式環を形成していてもよく、
R17およびR18が独立して水素またはC1−5アルキルであり、
nが0または1であり、
Gが場合によりヒドロキシ、ハロゲン、C1−5アルキルオキシ、(L)−C1−5アルコキシ、N3もしくは[(L)−C1−5アルキレン]アミノで置換されていてもよいC3−4アルケンジイルもしくはC3−4アルカンジイルであり、
Lがアミノ、モノ−もしくはジ−C1−5アルキルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはピペラジニルであり、ここで、有効な環窒素が場合によりC1−5アルキル、ベンジル、C1−5アルキルカルボニルまたはC1−5アルコキシカルボニルで置換されていてもよく、
Yeが窒素またはR20Cであり、
Zeが窒素またはR21Cであり、
R20およびR21が独立して水素、ハロゲン、C1−5アルコキシ、C1−5アルキル、シアノ、ニトロおよびそれぞれRmRnNまたはRoRpNから選択されるか、別法として、R3とR20またはR3とR21が一緒になって場合により置換されていてもよい5員もしくは6員の炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、
Arが場合によりハロゲン、C1−5アルコキシ、C1−5アルキル、シアノ、アジド、ニトロ、R22R23N、R24SO2、R24OC=O、R25R26NC=O、CF3、OCF3、CF3SおよびC1−5アルキルチオから独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい一環状もしくは二環状のアリールもしくはヘテロアリール環を表し、
R22が水素、C1−5アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、C1−5ヘテロシクリル、C2−8アシル、アロイル、R24OC=O、R25R26NC=O、R24SO、R24SO2またはR25R26NSO2であり、
R23が水素またはC1−5アルキルであるか、別法として、R22とR23が一緒になって場合により置換されていてもよい4員から7員の複素環式環を形成していてもよく、
R24が水素またはC1−5アルキルであり、
R25およびR26が独立して水素またはC1−5アルキルであるか、或は別法として、R25とR26が一緒になって場合により置換されていてもよい4員から7員の複素環式環を形成していてもよく、
WがNR27またはCHR28であり、
R27が水素、C1−5アルキル、R29OC=O、R30R31NC=O、R29SO、R29SO2またはR30R31NSO2であるか、或は別法として、R27とR1が一緒になって場合により置換されていてもよい5員もしくは6員の飽和、不飽和または芳香環であってもよい複素環式環を形成していてもよく、
R28が水素、ヒドロキシ、C1−5ヘテロシクリル、フェニルまたはC1−5アルキルであり、
R29がC1−5アルキルであり、そして
R30およびR31が独立して水素、C1−5アルキルから選択されるか、別法として、R30とR31が一緒になって場合により置換されていてもよい4員から7員の複素環を形成していていてもよい、
請求項2記載の方法。 - R5およびR6の中の1つがHであり、R7とR8が一緒になって場合により置換されていてもよい6員の炭素環もしくは複素環式環を形成しており、そしてArが場合によりハロゲン、C1−5アルキル、シアノ、アジド、ニトロ、R22R23N、CF3およびOCF3から選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい一環状環を表す請求項1記載の方法。
- R5およびR6の両方が各々Hであり、そしてArがハロゲン、メチル、CF3およびOCF3から独立して選択される1から2個の置換基で置換されている6員環であり、ここで、前記置換基1つまたは2つ以上が4位にか或は3位と4位に位置する請求項5記載の方法。
- R20とR3が一緒になって場合によりハロ、C1−3アルコキシ、ジ(C1−3アルキル)アミノおよびC2−5アシルから独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい6員の炭素環もしくは複素環式環である請求項2記載の方法。
- 前記化合物を
1−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−(1−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−{3−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸アミド;
6−クロロ−1−(1−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−{3−[4−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸アミド;
[3−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトニトリル;
[3−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−酢酸エチルエステル;
5−クロロ−3−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{3−[4−(6−クロロ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−プロピル}−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸アミド;
3−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1,5−ジメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
3−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン;
3−(1−{3−[3−(4−ブロモ−フェニル)−5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−5−メトキシ−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン;
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−{2−ヒドロキシ−3−[4−(5−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−ピペリジン−1−イル]−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸アミド;
3−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−5−メトキシ−1−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン;
5−ジメチルアミノ−3−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン;
6−クロロ−1−(1−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
1−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
4−(1−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
4−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;および
1−(1−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
から選択する請求項1記載の方法。 - 前記化合物を[3−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトニトリルおよび4−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンから選択する請求項1記載の方法。
- 前記化合物を
2−(1−{3−[5−アセチル−3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペリジン−4−イルアミノ)−ベンゾニトリル;
1−(1−{3−[5−アセチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
3−(1−{3−[5−アセチル−3−(4−ブロモ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
1−(3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−エタノン;
1−(3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−{3−[4−(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−エタノン;
(S)−1−(1−{3−[5−アセチル−3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペリジン−4−イルアミノ)−6−クロロ−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−(1−{3−[5−アセチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−(1−{3−[3−(4−ブロモ−フェニル)−5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−6−クロロ−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
[3−(1−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトニトリル;
5−クロロ−3−(1−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−(1−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
1−[3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−(3−{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−ヒドロキシ−プロピル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;
1−[1−{2−ヒドロキシ−3−[4−(5−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;
1−[1−{3−[4−(ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;
1−[1−{3−[4−(5−クロロ−ベンゾオキサゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;
1−[1−{3−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;
1−[1−{3−[4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;
1−[1−{3−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;
6−クロロ−4−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−クロロ−1−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
6−クロロ−1−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−[4−(6−クロロ−2,2−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−2λ6−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロパン−2−オール;
4−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
5−クロロ−1−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
1−[4−(6−クロロ−インドール−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロパン−2−オール;
1−(1−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1H−ベンゾトリアゾール;
1−{3−[4−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−スルホン酸アミド;
5−クロロ−3−(1−{2−ヒドロキシ−3−[4−ピリジン−4−イル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
4−(1−{2−ヒドロキシ−3−[4−ピラジン−2−イル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
(S)−1−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;および
(S)−5−ジメチルアミノ−3−(1−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン;
から選択する請求項1記載の方法。 - 前記化合物を
1−(1−{3−[5−アセチル−3−(4−ブロモ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−5−メトキシ−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン;
6−クロロ−1−(1−{3−[3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
から選択する請求項1記載の方法。 - 前記薬剤組成物をアレルギー状態の治療に適した投薬量で調合する請求項1記載の方法。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2013507334A (ja) * | 2009-10-09 | 2013-03-04 | バイエル・クロップサイエンス・アーゲー | フェニルピリ(ミ)ジニラゾール類 |
JP2017529531A (ja) * | 2014-09-18 | 2017-10-05 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | カテプシンs阻害をモニタリングするための方法 |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1379246B1 (en) * | 2001-04-18 | 2008-10-08 | Euro-Celtique S.A. | Nociceptin analogs |
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CA2444108C (en) | 2001-04-18 | 2012-07-24 | Euro-Celtique, S.A. | Nociceptin analogs |
ATE413175T1 (de) | 2001-04-18 | 2008-11-15 | Euro Celtique Sa | Spiroinden- und spiroindan-verbindungen |
US20030166037A1 (en) * | 2002-01-16 | 2003-09-04 | Fourie Anne M. | Aggrecanase-1 and -2 peptide substrates and methods |
CN103788089A (zh) * | 2003-09-17 | 2014-05-14 | 詹森药业有限公司 | 作为血清素受体调节剂的稠合杂环化合物 |
US20080200454A1 (en) * | 2007-02-15 | 2008-08-21 | Ameriks Michael K | Carbon-linked tetrahydro-pyrazolo-pyridine modulators of cathepsin s |
KR20110069692A (ko) * | 2009-12-17 | 2011-06-23 | 엘지전자 주식회사 | 광대역 이동 통신 시스템에서 긴급 서비스 정보 제공 장치 및 방법 |
WO2012088266A2 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Incyte Corporation | Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3 |
CN107383009B (zh) | 2012-06-13 | 2020-06-09 | 因塞特控股公司 | 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物 |
WO2014026125A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Incyte Corporation | Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors |
US9663533B2 (en) | 2012-11-14 | 2017-05-30 | Glaxosmithkline Llc | Thieno[3,2-C]pyridin-4(5H)-ones as BET inhibitors |
US9266892B2 (en) | 2012-12-19 | 2016-02-23 | Incyte Holdings Corporation | Fused pyrazoles as FGFR inhibitors |
SG11201508328PA (en) | 2013-04-19 | 2015-11-27 | Incyte Corp | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
US10851105B2 (en) | 2014-10-22 | 2020-12-01 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
CN107438607B (zh) | 2015-02-20 | 2021-02-05 | 因赛特公司 | 作为fgfr抑制剂的双环杂环 |
MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
WO2016134294A1 (en) | 2015-02-20 | 2016-08-25 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors |
US10421756B2 (en) | 2015-07-06 | 2019-09-24 | Rodin Therapeutics, Inc. | Heterobicyclic N-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase |
RS62639B1 (sr) | 2015-07-06 | 2021-12-31 | Alkermes Inc | Hetero-halo inhibitori histonskih deacetilaza |
AU2018207402B2 (en) | 2017-01-11 | 2023-09-28 | Alkermes, Inc. | Bicyclic inhibitors of histone deacetylase |
AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
EP3664802B1 (en) | 2017-08-07 | 2022-02-23 | Alkermes, Inc. | Bicyclic inhibitors of histone deacetylase |
CA3099116A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Incyte Corporation | Salts of an fgfr inhibitor |
AU2019262195B2 (en) | 2018-05-04 | 2024-09-12 | Incyte Corporation | Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same |
US11628162B2 (en) | 2019-03-08 | 2023-04-18 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor |
WO2021007269A1 (en) | 2019-07-09 | 2021-01-14 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
JP2022552324A (ja) | 2019-10-14 | 2022-12-15 | インサイト・コーポレイション | Fgfr阻害剤としての二環式複素環 |
US11566028B2 (en) | 2019-10-16 | 2023-01-31 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
CA3163875A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
KR20220131900A (ko) | 2019-12-04 | 2022-09-29 | 인사이트 코포레이션 | Fgfr 억제제의 유도체 |
WO2021146424A1 (en) | 2020-01-15 | 2021-07-22 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
US12065494B2 (en) | 2021-04-12 | 2024-08-20 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising an FGFR inhibitor and a Nectin-4 targeting agent |
JP2024522189A (ja) | 2021-06-09 | 2024-06-11 | インサイト・コーポレイション | Fgfr阻害剤としての三環式ヘテロ環 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994029276A1 (fr) * | 1993-06-03 | 1994-12-22 | Rhone Poulenc Agrochimie | Arylpyrazoles fongicides |
WO1996003385A1 (en) * | 1994-07-21 | 1996-02-08 | G.D. Searle & Co. | 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation |
JP4129391B2 (ja) * | 2000-09-06 | 2008-08-06 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | 置換ピラゾールを用いてアレルギーを治療する方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0615542B2 (ja) * | 1986-07-22 | 1994-03-02 | 吉富製薬株式会社 | ピラゾロピリジン化合物 |
AU7553198A (en) * | 1997-06-12 | 1998-12-30 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Pyrazole derivatives |
-
2001
- 2001-09-05 KR KR1020037003357A patent/KR100818056B1/ko not_active IP Right Cessation
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-
2003
- 2003-08-22 HK HK03106038.8A patent/HK1053794A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994029276A1 (fr) * | 1993-06-03 | 1994-12-22 | Rhone Poulenc Agrochimie | Arylpyrazoles fongicides |
WO1996003385A1 (en) * | 1994-07-21 | 1996-02-08 | G.D. Searle & Co. | 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation |
JP4129391B2 (ja) * | 2000-09-06 | 2008-08-06 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | 置換ピラゾールを用いてアレルギーを治療する方法 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013507334A (ja) * | 2009-10-09 | 2013-03-04 | バイエル・クロップサイエンス・アーゲー | フェニルピリ(ミ)ジニラゾール類 |
JP2017529531A (ja) * | 2014-09-18 | 2017-10-05 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | カテプシンs阻害をモニタリングするための方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HK1053794A1 (en) | 2003-11-07 |
NZ524681A (en) | 2005-09-30 |
CN1212839C (zh) | 2005-08-03 |
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ATE413878T1 (de) | 2008-11-15 |
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CA2421493A1 (en) | 2002-03-14 |
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CN1473043A (zh) | 2004-02-04 |
AU8870601A (en) | 2002-03-22 |
AU2001288706B2 (en) | 2006-01-19 |
KR20040007393A (ko) | 2004-01-24 |
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