CN1473043A - 一种利用取代的吡唑治疗变态反应的方法 - Google Patents

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Abstract

一种用于治疗态反应性状况，包括特应性变态反应性状况的方法，所述方法中使用式(I)取代的吡唑。

Description

一种利用取代的吡唑治疗变态反应的方法
                         本发明领域
本发明涉及一种利用取代的吡唑治疗变态反应性状况的方法。
                         本发明背景
在发达国家，特应性变态反应使得至少20％的人口受到疾病的折磨并且包括广泛的IgE-介导的疾病如枯草热、哮喘、特应性皮炎、和食物变态反应。过敏性体质者与相关变态反应原接触会交联变态反应原特异的与肥大细胞结合的IgE、触发脱粒并释放促炎介导剂，如组胺和类二十烷酸，它们在皮肤试验中可引起条状痕和发红(weal-and-flare)反应。其特征在于，这种早期的反应之后就是延迟的反应，其中炎性细胞，特别是嗜曙红细胞和活化的TH-2 CD4 T细胞，聚集在变态反应原暴露的部位。炎性细胞因子如IL-4和IL-5，均由TH-2细胞产生，各自对于B细胞和嗜曙红细胞产生IgE来说是重要的。靶向于CD4 T细胞的免疫治疗已经显示在减少IgE产生、促炎细胞活化和炎性介导剂的释放中是有效的。
目前靶向于CD4 T细胞的变态反应的治疗是成功和失败都有。用变态反应原提取物或疫苗脱敏对于许多变态反应原如膜翅类(Hymenoptera)昆虫蟄针(可诱导威胁生命的变态反应)是有效的。作用机制可能是诱导T细胞耐受或TH-2转化为TH-1。然而，这些治疗需要长期的治疗方案、经常去看医生并通过其他药物来使之稳定，而且与一些发病率和罕见的死亡有关。另外，免疫抑制药物如甾体化合物(它们有效地稳定发展中的变态反应)，常常与严重的副作用有关。
CD4 T细胞活化是变态反应开始和维持的主要因素。变态反应原是由特异的存在抗原的细胞(APCs)如树突细胞和B细胞收纳的。蛋白质变态反应原通过内体或溶酶体系统，在那里它们被不同的蛋白酶降解。这些肽片段结合位于细胞表面的MHC II类分子，这些分子是异源三聚体复合物，由两个跨膜糖蛋白链(α和β)组成，这两个蛋白链形成第三个成分，11-20个氨基酸的肽，的结合支架。CD4 T细胞识别抗原-MHC II类分子复合物并导致T细胞活化。活化的T细胞又激活免疫系统的某些其他成分，如B细胞和巨嗜细胞，它们不但是身体对病原体反应的决定性物质，也导致变态反应症状。
II类分子如其他跨膜蛋白一样，合成后转移到内质网(ER)中，在这里它们与第三个蛋白，不变链(1i)结合。不变链分子是II型跨膜蛋白，作为II类特异的陪伴分子起作用，促进II类分子-1i复合物从ER中排出并防止II类分子与肽和未折叠蛋白在ER和分泌途径中结合。1i胞质尾区中的靶向基元与来自分泌途径中的II类分子-1i复合物进入内体系统有关。
MHC II类分子可以呈递抗原之前，必须通过一系列分解1i的蛋白酶将1i除去。所得1i肽片段，称作与II类分子相关的不变链肽(CLIP)，占据II类分子肽结合的沟，并且在大多数情况下不自发释放。CLIP保护II类结合袋免于在内体系统中细胞内转运期间和1i降解后萎陷。由胞吞蛋白产生的抗原肽的结合需要空的并且仍然开放的结合部位。所以在稳定开放结合部位以允许其他肽结合的同时，必须释放CLIP。人白细胞抗原-DM(′HLA-DM′)介导这些功能，因此促进抗原肽的结合。获得肽之后，II类分子通过大量未知的途径被转运到细胞表面。
基于上述观点，抑制不变链蛋白水解防止1i从II类分子结合袋中除去，这样就会特异地阻断抗原与MHC II类分子的结合。
组织蛋白酶S(′CatS′)是在淋巴组织中表达的半胱氨酸蛋白酶。CatS介导不变链蛋白水解，它是MHC II类分子装载肽的前提(Riese等人(1996)Immunity 4：357)。CatS与组织蛋白酶L和K具有50-60％同源性，但它们有所不同，前者具有宽的pH最适度，延伸到碱性pH。CatS在动物模型中调节抗原呈递，并且抑制剂在哮喘模型中是有效的(Riese等人(1998)J.Clin.Invest.101：2351)。缺乏组织蛋白酶S的小鼠通过消化性(professional)抗原呈递细胞呈递外源蛋白的能力减弱(Nakagawa等人(1999)Immunity 10：207；Shi等人(1999)Immunity 10：197)。
抑制人组织蛋白酶S蛋白水解活性的化合物有希望发现在治疗慢性自身免疫疾病包括但不限于狼疮和类风湿性关节炎中的实用性；并且在调节组织移植的免疫反应中具有潜在的实用性。在WO99/58153中描述了使用调节组织蛋白酶S活性的如使1i链蛋白水解的药物调节自身免疫力的方法，以及治疗自身免疫疾病的方法，评价调节免疫反应能力的方法。
在下列文献中公开了与本发明有点类似的化合物。
Winters等人(Winters，G.；Sala，A.；Barone，D.；Baldoli，E.J.Med.
Chem.1985，28，934-940；Singh，P.；Sharma，R.C.Quant.Struct-Act.Relat.1990，9，29-32；Winters，G.；Sala，A.；Barone，D.在US-4500525(1985)中)描述了下式所示类型的二环吡唑。R不包含杂环并且也没有描述这些分子具有蛋白酶抑制活性；它们被描述为α1-肾上腺素能受体调节剂。
Figure A0181850100171
Shutske等人要求保护下列二环吡唑。所述吡啶环在其系统中是芳族的(Shutske，G.M.；Kapples，K.J.；Tomer，J.D.US5264576(1993))。尽管参考文献中R为杂环连接基，但在权利要求书中仅仅描述R＝氢。这些化合物被称作5-羟色胺再摄入抑制剂。
Figure A0181850100172
EP-382637中公开了化合物2-[4-[4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)丁基]-1-哌嗪基]-嘧啶，其中描述了具有抗焦虑特性的嘧啶。在EP-502786中进一步描述了该化合物及其类似物作为心血管和中枢神经系统药。在EP-655248中公开了具有所述化合物的药物制剂用于治疗胃酸分泌并作为抗溃疡药。WO9721439中描述了具有所述化合物的药物用于治疗强迫性神经失调、睡眠性呼吸暂停、性功能障碍、呕吐和运动性疾病。
WO-9853940和CA 122：314528中公开了化合物5-甲基-3-苯基-1-[4-(4-苯基-1-哌嗪基)丁基]-1H-吲唑和5-溴-3-(2-氯苯基)-1-[4-(4-苯基-1-哌嗪基)丁基]-1H-吲唑，特别是其盐酸盐，其中在前一文献中描述了这些化合物及其类似物作为激酶抑制剂并且在后一参考文献中描述了它们具有苯并二氮杂_受体亲和力。
                         本发明概述
本发明的特征是利用组织蛋白酶S抑制剂来治疗变态反应性状况，包括但不限制于特应性变态反应。变态反应性状况的实例包括枯草热、哮喘、特应性皮炎和食物变态反应。变态反应原包括灰尘、花粉、霉菌和宠物的皮屑或宠物的毛发。
一方面，本发明提供一种用于治疗受治疗者变态反应性状况，特别是特应性变态反应性状况方法，所述方法包括给予所述受治疗者治疗有效量的包括组织蛋白酶S抑制剂的药物组合物。
另一方面，本发明提供一种用于治疗受治疗者IgE-介导的变态反应性状况，特别是特应性变态反应性状况方法，所述方法包括给予所述受治疗者治疗有效量的包括组织蛋白酶S抑制剂的药物组合物。
第三方面，本发明提供组织蛋白酶S抑制剂在治疗变态反应性状况，特别是治疗IgE-介导的变态反应性状况，并且特别是治疗枯草热、哮喘、特应性皮炎和食物变态反应中的用途或在制备用于治疗所述状况的药物中的用途。本发明也涉及包含有效量组织蛋白酶S抑制剂作为活性组分和可药用载体的抗变态反应药物组合物。所述活性组分可以以任何方式配制成适用于特定变态反应性状况的制剂，包括气雾剂、口服和局部用制剂和定时释放制剂。
本发明涉及利用一种或多种由式(I)表示的化合物或其可药用盐、酰胺或其酯或其立体异构体形式来治疗变态反应性状况：其中：
Ar2是单环或双环系统，不饱和的、饱和的或芳族的，未稠合的或稠合的，不包含或包含1-5个独立地选自O、S、N、SO2和C＝O杂原子环部分；所述Ar2环系统是未取代的或用1-4个取代基取代的；
R5和R6独立地选自氢和C1-5烷基；
R7和R8独立地为氢、C1-5烷基、C2-5链烯基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、卤素或4-7元碳环或杂环；或者，R7和R8可以一起形成未取代的或取代的5--7-元碳环或杂环，该环可以是不饱和的或芳族的，并且可以是未取代的或用1-3个取代基取代的，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、R4、R4O-、R4S-、R4O(C1-5亚烷基)-、R4O(C＝O)-、R4(C＝O)-、R4(C＝S)-、R4(C＝O)O-、R4O(C＝O)(C＝O)-、R4SO2，、NHR44(C＝NH)-、NHR44SO2-和NHR44(C＝O)-；
R4是H、C1-5烷基、C2-5链烯基、C1-5杂环基、(C1-5杂环基)C1-6亚烷基、苯基、苄基、苯乙基、NH2、单或二(C1-6烷基)N-，(C1-6烷氧基)羰基-或R42OR43-，其中R42是H、C1-5烷基、C2-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基或(C1-5杂环基)C1-6亚烷基并且R43是C1-5亚烷基、亚苯基或二价C1-5杂环基；
除了关于R4的值外，R44可以是H；
n为0、1或2；
G为C3-6链烯烃二基或C3-6链烷烃二基，未取代的或用取代基取代的，所述取代基选自羟基、卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、氧、肟基、CO2Rk、RkRlN、RkRlNCO2、(L)-C1-4亚烷基-、(L)-C1-5烷氧基、N3或[(L)-C1-5亚烷基]氨基；
各Rk和Rl独立地为氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基或C1-5杂环基；或者Rk和Rl可以一起形成未取代的或取代的4--7-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
L是氨基、单-或二-C1-5烷基氨基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、高哌啶基或哌嗪基，其中存在的环上氮可以是未取代的或用C1-5烷基、苄基、C2-5酰基、C1-5烷基磺酰基或C1-5烷氧基羰基取代的；
Ar表示单环或双环芳基或杂芳环，未取代的或用1-3个取代基取代的，所述取代基独立地选自卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、C2-5链烯基、氰基、叠氮基、硝基、R22R23N、R24SO2、R24S、R24SO、R24OC＝O、R22R23NC＝O、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基、C1-5卤代烷硫基和C1-5烷硫基；
R22是氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苯乙基、苄基或C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R38OC＝O、R25R26NC＝O、R38SO、R38SO2、R38S或R25R26NSO2；
R23是氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；或者，R22和R23可以一起形成未取代的或取代的4--7-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
各R24和R24为C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；
R25和R26各独立地为氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；或者，R25和R26可以一起形成未取代的或取代的4--7-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
W表示O、S、NR27、C＝O、(C＝O)NH、NH(C＝O)、CHR28或共价键；
RZ是H或OH并且虚线不存在；或者如果虚线是sp2键，那么RZ不存在；
R27是氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、萘基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R29OC＝O，R30R31NC＝O、R29SO、R29S、R29SO2或R30R31NSO2；
或者，R27和Ar2部分可以一起形成未取代的或取代的5-或6-元在环上不具有或具有1-3个其他杂原子部分的杂环，所述其他杂原子部分选自O、NR9、NR10、N、SO2、C＝O和S；该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；R9和R10独立地选自H、C1-3烷基和-CH2CO2(C1-4烷基)；
R28是氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、羟基、苯基、苄基、C1-5杂环基、R29O、R30R31NC＝O、R29S、R29SO、R29SO2或R30R31NSO2；
R29是C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；
R30和R31独立地选自氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基、萘基和C1-5杂芳基；或者，R30和R31可以一起形成未取代的或取代的4--7-元碳环或杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
其中，除非另外说明和除了任何指定的取代基外，上述各烃基或杂烃基(heterocarbyl)是未取代的或独立地用1-3个取代基取代的，所述取代基选自甲基、卤代甲基、羟甲基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、-COOH、C2-6酰基、[二(C1-4烷基)氨基]C2-5亚烷基、[二(C1-4烷基)氨基]C2-5烷基-NH-CO-和C1-5卤代烷氧基。
本发明的一个实施方案是利用式(I)化合物来治疗变态反应性状况，其中Ar2选自5-7元单环，和[5，6]、[6，6]、[6，5]和[5，5]稠合二环环系统，所述环或环系统是碳环或杂环，饱和的、不饱和的或芳族的，未取代的或用取代基取代的，所述取代基选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、硝基、羟基、氨基、单-或二-(C1-6烷基)氨基、C1-4烷氧基、C2-4烷氧基羰基、C2-6酰基、C2-6酰氧基、C1-5烷基磺酰基、C1-5烷氧基羰基C1-4烷氧基、氰基和单-或二-(C1-6烷基)氨基甲酰基。
本发明另一实施方案是式(I)化合物的用途，其中Ar2选自2，5-二(C1-6烷基)氨基吡咯基和具有下列6种结构式：其中
各虚线可以是sp2键或不存在；
Xc是O、S或N；并且Xd是O或S；
R1是氢、卤素、C1-5烷氧基、羟基、C1-5烷基、C2-5链烯基、氰基、硝基、RaRbN、C2-8酰基、C1-5杂环基、(C1-5杂环基)C1-5亚烷基、R11S、R11SO，R11SO2、RcOC＝O、RcRdNC＝O或RcRdNSO2；或者R1可以与R27一起如下给出；
R2是氢、卤素、C1-5烷氧基、羟基、C1-5烷基、C2-5链烯基、氰基、硝基、ReRfN、C1-5杂环基或C2-8酰基；
R3是氢、卤素、C1-5烷氧基、羟基、C1-5烷基、C2-5链烯基、氰基、硝基、RgRhN、C2-8酰基、C1-5杂环基、RhOC＝O，RgRhNC＝O或RgRhNSO2；
Ra选自氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、RjOC＝O、RiRjNC＝O、R12SO、R12SO2、R12S和RiRjNSO2；
Re选自氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R32OC＝O、R32R33NC＝O、R13SO、R13SO2、R13S和R32R33NSO2；
Rm选自氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R34OC＝O、R34R35NC＝O、R15SO、R15SO2、R15S和R34R35NSO2；
R0选自氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R38OC＝O、R36R37NC＝O、R19SO、R19SO2、R19S和R36R37NSO2；
各Rb、Rf、Rn、Rp、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R39和R40独立地选自氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基和C1-5杂芳基；
或者，Ra和Rb、Re和Rf、Rm和Rn以及RO和RP可以独立地一起形成未取代的或取代的4--7-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R19、R38和R41各独立地为C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基或C1-5杂环基；
Rc和Rd并且Ri和Rj各独立地为氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基或C1-5杂芳基；或者，Rc和Rd并且Ri和Rj可以独立地一起形成未取代的或取代的4--7-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
Rg是氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R17OC＝O、R17R18NC＝O、R16S、R16SO、R16SO2或R17R18NSO2；
Rh是氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基或C1-5杂环基；或者，Rg和Rh可以一起形成未取代的或取代的4--7-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
R17和R18独立地为氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；
或者，R17和R18可以一起形成未取代的或取代的4--7-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
Ye是氮或R20C；
Ze是氮或R21C；
R20是氢、卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、C2-5链烯基、氰基、硝基、RmRnN、C2-8酰基、RmOC＝O、R14S、R14SO或R14SO2；
R21是氢、卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、C2-5链烯基、氰基、硝基、RoRpN、C2-8酰基、R16OC＝O、R11S、R11SO或R11SO2；
或者，R3和R20或R3和R21可以一起形成未取代的或取代的5-或6-元碳环或杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；其中所述环可以是未取代的或用卤素、二(C1-5烷基)氨基、C2-5酰基和C1-5烷氧基取代的；
R27是氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、萘基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R29OC＝O，R30R31NC＝O、R29SO、R29S、
R29SO2或R30R31NSO2；
或者，R27和R1可以一起形成未取代的或取代的5-或6-元在环上不具有或具有1-3个其他杂原子部分的杂环，所述其他杂原子部分选自O、NR9、NR10、N、SO2、C＝O和S；该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；R9和R10独立地选自H、C1-3烷基和-CH2CO2(C1-4烷基)；
Xf是CHR1f、＝N-、NH、C＝O、SO2、CHSR1f，其中，在式(f)中，R1f是氢、卤素、C1-5烷氧基、羟基、C1-5烷基、C3-5链烯基、氰基、硝基、R39R40N、C2-8酰基、C1-5杂环基、(C1-5杂环基)C1-5亚烷基、R41S、R41SO、R41SO2、R39OC＝O、R39R40NC＝O、R39R40NSO2、R41SO3-或R39(C＝O)O-；
Yf是CH2、CHR2f、＝CR2f、O或NR2f，其中R2f是H、C1-7烷基、C3-5链烯基、C2-8酰基、C1-5杂环基、(C1-5杂环基)-C1-5亚烷基、苯基、(苯基)-C1-5亚烷基、(C3-7环烷基)-C1-5亚烷基、(H2NCO)-C1-5亚烷基、C1-5卤代烷基、C1-5氰基烷基、(C1-5烷氧基羰基)C1-5亚烷基和(苯基羰基)NH-；
m是0或1；
p是0或1；
其中，除非另外说明和除了任何指定的取代基，上述各烃基或杂烃基是未取代的或用1-3个取代基独立地取代的，所述取代基选自甲基、卤代甲基、羟甲基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、-COOH、C2-6酰基、[二(C1-4烷基)氨基]C2-5亚烷基、[二(C1-4烷基)氨基]C2-5烷基-NH-CO-和C1-5卤代烷氧基。
所公开的化合物是人组织蛋白酶S蛋白水解活性的高-亲和力抑制剂。为在医学中应用，制备式(I)化合物的可药用盐可能是合意的。
本发明某些化合物可能具有一个立体形成原子并且可以以两个对映异构体形式存在。本发明某些化合物可能具有两个或多个立体形成原子并且可以进一步以非对映异构体形式存在。本领域技术人员可以理解，所有所述立体异构体及其任何比例的混合物都包含在本发明范围内。
另一方面，本发明提供包含式(I)化合物和可药用载体的抗变态反应药物组合物。本发明另一实施方案是制备抗变态反应药物组合物的方法，该方法包括将所述公开的化合物与适宜的可药用载体混合。
本发明也涉及包含一种以上式(I)化合物的药物组合物和包含式(I)化合物和另一药物活性药物的组合物。
本发明的特征是一种治疗需要治疗的受治疗者变态反应性疾病或由组织蛋白酶S酶介导的病症的方法，该方法包括给予受治疗者治疗有效量的任何上述化合物或药物组合物。如果给予一种以上活性药物，那么治疗有效量可以是联合有效量。本文所描述的化合物抑制免疫反应中涉及酶，即人组织蛋白酶S的蛋白酶活性。在优选的实施方案中，组织蛋白酶S的抑制是选择性的。
本发明的其他特征和优点通过下文的详细描述，包括实施例和附加权利要求而变得显而易见。
                     附图简述
图1显示人T细胞对两种尘螨Der p和Der f.增殖反应的抑制作用，该页上端图1A：来自变应性供体的纯化PBMC稀释液与滴定剂量的由Der p和Der f制备的变态反应原提取物培养7天的曲线。通过测量培养结束时18小时的3H-胸苷掺入(3H-thymidineincorporation)来记录T细胞的增殖情况。下端图1B：滴定剂量的LHVS对T细胞因尘螨提取物而发生增殖反应的影响。
图2显示LHVS抑制人T细胞对豚草(ragweeds)而非ConA增殖反应的作用。该页上端图2A：来自变应性供体的纯化PBMC稀释液与滴定剂量的由短小豚草(Ragweed short)和三裂豚草(Ragweedgiant)制备的变态反应原提取物培养7天的曲线。通过测量培养结束时18小时的3H-胸苷掺入来记录T细胞的增殖情况。下端图2B：滴定剂量的LHVS对T细胞因豚草提取物而发生增殖反应的影响。
图3显示两种组织蛋白酶S抑制剂抑制人T细胞对Der f而非ConA增殖反应的作用。来自变应性供体的纯化PBMC与在滴定剂量的所示实施例化合物存在下由Der f制备的变态反应原提取物培养7天。通过测量培养结束时18小时的3H-胸苷掺入来记录T细胞的增殖情况。该页上端图3A显示滴定剂量的实施例8的作用。下端图3B：滴定剂量的实施例52的作用。
图4显示两种组织蛋白酶S抑制剂抑制人T细胞对豚草而非ConA增殖反应的作用。该页上端图4A显示滴定剂量的实施例8对T细胞因豚草提取物而发生增殖反应的影响。下端图4B：滴定剂量的实施例53对T细胞因豚草提取物而发生增殖反应的影响。
                     本发明详述
本发明的目的是测定人体系中特定抗原的存在是否受组织蛋白酶S抑制作用的影响。本发明现已发现，在人体外测定中，组织蛋白酶S抑制剂阻断几种粗制变态反应原提取物的呈递，因此支持组织蛋白酶S抑制剂在治疗所述变态反应性状况中的应用。
阻断1i降解应该减少抗原呈递CD4 T细胞并且破坏正常的免疫反应。组织蛋白酶S抑制剂应该特异性地影响CD4 T细胞的激活，因此限制了伴发的免疫抑制，即一种不合意的皮质类固醇治疗中副作用的程度。
本发明方法通过使用组织蛋白酶S抑制剂，可以将变态反应中的免疫组分阻断到不同程度，比现有治疗方法优越的地方是更具有选择性，具有较少的或减少的副作用或者二者兼有。本发明部分基于在人体外测定中，组织蛋白酶S抑制剂可阻断几种粗制变态反应原提取物呈递的发现。该体外系统严格模拟在整个动物体中发生的过程，其中抗原进入血流中通过抗原呈递细胞呈递，这又激活CD4 T细胞。在治疗受治疗者时，所述抑制剂或其代谢物也应该像体外测定一样存在于血液中。
本发明的特征是利用一种和多种式(I)吡唑化合物来治疗变态反应性状况。
A.术语
下列术语在下文中定义并通过它们在本公开中的用法定义。
″烷基″包括未取代的或取代的直链和支链烃，其中至少一个氢被除去形成基团。烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔-丁基、1-甲基丙基、戊基、异戊基、仲-戊基、己基、庚基、辛基等。烷基包括环烷基如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
″链烯基″包括未取代的或取代的具有至少一个碳-碳双键(sp2)的如上所述直链和支链烃基。链烯基包括乙烯基、丙--1烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、异丙烯基(或1-甲基乙烯基)、丁-1-烯基、丁-2-烯基、  丁二烯基、戊烯基、己-2，4-二烯基等。本文将具有双键和三键混合物的烃基如2-戊烯-4-炔基归类为炔基。链烯基包括环烯基。顺式和反式或(E)和(Z)形式都包含在本发明内。
″炔基″包括未取代的或取代的具有至少一个碳-碳三键(sp)的如上所述直链和支链烃基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和戊炔基。本文将具有双键和三键混合物的烃基如2-戊烯-4-炔基归类为炔基。炔基不包括环炔基。
″烷氧基″包括未取代的或取代的具有将烷基与分子中其他部分连接的末端氧的直链或支链烷基。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基等。″氨基烷基″、″硫烷基(thioalkyl)″和″磺酰基烷基″是与烷氧基类似的基团，其中烷氧基的末端氧原子分别用NH(或NR)、S和SO2代替。杂烷基包括烷氧基、氨基烷基、硫烷基等。
″芳基″包括苯基、萘基、联苯基、四氢萘基等，其中任一基团都可以是未取代的或取代的。芳基也包括芳烷基如苄基、苯乙基和苯丙基。芳基包括含有未取代的或取代的6-元碳芳环的环系统，所述系统可以是二环、桥和/或稠合的系统。所述系统可包括芳族或者部分或完全饱和的环。环系统的实例包括茚基、并环戊二烯基、1-4-二氢萘基、2，3-二氢化茚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并呋喃基、异喹啉基等。
″杂环基″包括未取代的或取代的环中具有碳原子和至少一个杂原子(O、S、N)或杂原子部分(SO2、CO、CONH、COO)的芳环和非芳环。除非另外说明，杂环基可以具有将它与分子中其他部分通过碳原子连接如3-呋喃基或2-咪唑基或通过杂原子连接如N-哌啶基或1-吡唑基的化合价。优选地，单环杂环基具有4-7个环原子或5-6个环原子；环上可以具有1-5个并且优选1-3个杂原子或杂原子部分。杂环基可以是饱和的、不饱和的、芳族(如杂芳基)、非芳族或稠合的。
杂环基也包括稠合环，例如二环，如未缩合的或与未取代的或取代的碳环或杂环5-或6-元芳环缩合的那些基团。例如，″杂芳基″包括与未取代的或取代的5-或6-元碳环或杂环芳环缩合的未取代的或取代的包含1、2或3个氮原子的6-元杂芳环。与所述5-或6-元芳环缩合的杂环5-或6元芳环，如果是6-元环，可包含1、2或3个氮原子，如果是5-元环，可包含1、2或3个选自氧、氮和硫的杂原子。
杂环基的实例包括噻唑基、呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、呋咱基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、二氢吲哚基和吗啉基。例如，优选的杂环基包括吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、吡啶基、环己基亚氨基、环庚基亚氨基并且更优选哌啶基。
用于说明杂芳基的实例是噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基。
″酰基″是指与氢原子连接的羰基部分(即甲酰基)或与未取代的或取代的烷基或链烯基链或杂环基连接的羰基部分。
″卤代″或″卤素″包括氟、氯、溴和碘，并且优选氯或溴取代基。
″链烷烃二基″或″亚烷基″表示直链或支链，未取代的或取代的二价链烷烃基，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或亚己基。
类似地，″链烯烃二基″表示直链或支链，未取代的或取代的二价链烯烃基，例如，亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基或亚己烯基。在所述基团中，优选地，与氮连接的碳原子不应该是不饱和的。
″芳酰基″是指与未取代的或取代的芳基或杂芳基连接的羰基部分，其中芳基和杂芳基如上定义。尤其，苯甲酰基是苯基羰基。
如本文所定义，与所连接的原子在一起的两个基团，可以形成未取代的或取代的4--7-，5--7-或5--6-元碳环或杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的。所述环可以如本发明概述部分定义。所述环的特定实例在接下来的部分中描述。
″可药用盐、酯和酰胺″包括羧酸盐(如C1-8烷基、环烷基、芳基，杂芳基或非-芳族杂环基)氨基酸加成盐、酯和酰胺，它们具有合理的好处/危险比，是药理学上有效的并且适用于与病人的组织接触而无过度的毒性、刺激或变态反应性反应。有代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、naphthylate、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和十二烷基硫酸盐。这些盐可包括碱金属和碱土金属阳离子如钠、钾、钙和镁，以及无毒铵、季铵和胺阳离子如四甲基铵、甲胺、三甲胺和乙胺。实施参见，S.M.Berge等人，″Pharmaceutical salts，″J.Pharm.Sci.，1977，66：1-19，通过引用并入本文供参考。本发明有代表性的可药用酰胺包括那些由氨、C1-6烷基伯胺和二(C1-6烷基)仲胺衍生的酰胺。仲胺包括5-或6-元杂环基或杂芳族环部分，它包含至少-个氮原子，不含或含有1-2个其他杂原子。优选的酰胺是由氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺衍生的。本发明有代表性的可药用酯包括C1-7烷基、C5-7环烷基、苯基和苯基(C1-8)烷基酯。优选的酯包括甲基酯。
″病人″或″受治疗者″包括需要观察、实验、治疗或预防相关疾病或状况的哺乳动物如人和动物(狗、猫、马、大鼠、兔、小鼠、非人灵长类)。优选地，所述病人或受治疗者是人。
″组合物″包括含有指定量指定组分的产物以及直接或间接由指定量指定组分的组合产生的任何产物。
″治疗有效量″或″有效量″是指引起研究者、兽医、内科医生或其他临床医师所研究的组织系统、动物或人生物学或医药反应，包括减轻所治疗疾病或病症症状的活性化合物或药物的量。
关于本公开和权利要求中所涉及的各种基团，有三个一般性说明。第一个说明关于化合价。与所有的烃基一样，无论是饱和的、不饱和的或芳族的，以及无论是环状的、直链的或支链的并且也与所有的杂环基类似，各基团包括所述基团的取代基团和权利要求中所述的一价、二价和多价基团。本文指出，所述取代基是亚烷基或至少两个氢原子被除去(二价)或多个氢原子被除去(多价)的烃基。连接分子两个部分的二价基团的实例是式(I)中连接两个环的G。
第二，本文所定义的基团或结构片段应理解为包括取代的基团或结构片段。烃基包括含有碳和氢的一价基团，如烷基、链烯基、炔基、环烷基和环烯基(芳族的或不饱和的)，以及相应的二价基团，如亚烷基、亚烯基、亚苯基等。杂烃基包括含有碳、氢和至少一个杂原子的一价和二价基团。一价杂烃基的实例包括酰基、酰氧基、烷氧基酰基、杂环基、杂芳基、芳酰基、苯甲酰基、二烷基氨基、羟基烷基等。
以″烷基″为实例，″烷基″应该理解为包括取代的烷基，该取代的烷基具有一个或多个取代基，如1-5、1-3或2-4个取代基。所述取代基可以是相同的(二羟基、二甲基)、类似的(氯氟)或不同的(氯苄基-或氨基甲基-取代的)。取代烷基的实例包括卤代烷基(如氟甲基、氯甲基、二氟甲基、全氯甲基、2-溴乙基、全氟甲基和3-碘环戊基)、羟基烷基(如羟甲基、羟乙基、2-羟基丙基)、氨基烷基(如氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基和2-氨基丙基)、硝基烷基、烷基烷基等。二(C1-6烷基)氨基包括独立选择的烷基以形成，如甲基丙基氨基和异丙基甲基氨基，和具有两个相同烷基的二烷基氨基如二甲基氨基或二乙基氨基。
第三，仅包括稳定的化合物。例如，如果有NR′R″基，并且R可能是链烯基，那么双键和氮之间至少有一个碳以避免烯胺形成。类似地，当虚线是可有可无的sp2键时，如果这个键不存在，那么它包含适宜的氢原子。
优选的Ar或Ar1的取代基包括甲基、甲氧基、氟甲基、二氟甲基、全氟甲基(三氟甲基)、1-氟乙基、2-氟乙基、乙氧基、氟、氯、和溴，并且特别是甲基、溴、氯、全氟甲基、全氟甲氧基、甲氧基和氟。优选的Ar或Ar1的取代模式是4-取代的或3，4-二取代的苯基。
下一部分进一步描述了本发明化合物。
B.化合物
本发明的特征是利用一种和多种概述部分中所描述的式(I)化合物来治疗变态反应性状况。
优选的化合物包括那些化合物，其中：
(a)、Ar2选自式(e)；
(b)、Ar2选自式(f)；
(c)、Ar2选自式(a)-(d)；
(d)、R1是卤素、C1-5烷氧基、羟基、C1-5烷基、氰基、硝基、RaRbN或与R27相联；
(e)、R1与R27相联；
(f)、相联的R1和R27选自：
(1)、-CH2NR9-(C＝O)-
(2)、OCH2(C＝O)-
(3)、-CH2CH2(C＝O)-
(4)、-CH2-O(C＝O)-
(5)、-CH2S(C＝O)-
(6)、-O(C＝O)-
(7)、-CH2(C＝O)-
(8)、-NR9(C＝O)-
(9)、-NR9(SO2)-
(10)、-CH2NR9SO2-
(11)、-NR9CH2(C＝O)-和-SCH2(C＝O)-
(g)、相联的R1和R27选自：
a)、-CH2-(C＝O)-
b)、-O(C＝O)-
c)、-CH2CH2-
d)、-S(C＝O)-
e)、-N＝N-
f)、-NR9SO2-
g)、-N＝CR9-
h)、-NR9(C＝O)-和
i)、-CH＝CH-；
(h)、R2是氢、卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、氰基或ReRfN，其中Re和Rf是H或C1-5烷基或一起形成5-7元杂环；
(i)、R3是氢、卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、氰基、硝基或RgRhN，其中Re和Rf是H或C1-5烷基或一起形成5-7元杂环；
(j)、R5和R6独立地选自氢和C1-3烷基；
(k)、R5和R6中的一个是H；
(l)、R5和R6各为H；
(m)、R7和R8中的一个是H并且另一个是5-7元碳环基或杂环基；
(n)、R7和R8一起形成未取代的或取代的5--7-元碳环或杂环；
(o)、R7和R8一起形成6-元杂环基；
(p)、R7和R8一起形成吡啶基、嘧啶基或哌嗪基，未取代的或用-(C＝O)R4、-SO2R4或-(C＝O)NHR44进行N-取代的；
(q)、Ra、Re、Rm和Ro各独立地选自氢、C1-5烷基、C2-8酰基和相应的ROC＝O、RRNC＝O、RSO、RSO2和RRNSO2基；
(7)、Ra、Re、Rm、Ro、Rb、Rf、Rn和RP各独立地选自氢和C1-5烷基；或者，独立地，Ra和Rb、Re和Rf、Rm和Rn并且Ro和RP一起形成未取代的或取代的4-7元碳环或杂环；
(s)、(l)、Ra和Rb一起独立地为吗啉基、哌啶基或吡咯烷基；(2)、Re和Rf一起为吗啉基、哌啶基或吡咯烷基；或(3)、(1)和(2)的应用；
(t)、Rc和Rd、Ri和Rj、Rk和Rl各独立地为氢或C1-5烷基，或者Rc和Rd、Ri和Rj，以及Rk和Rl可以独立地一起形成未取代的或取代的4--7-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
(u)、Rc和Rd、Ri和Rj，以及Rk和Rl独立地一起形成未取代的或取代的4--7-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
(v)、Rb、Rf、Rn、RP、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R39和R40各独立地为H或C1-5烷基；
(w)、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R19、R38和R41各独立地为H或C1-5烷基；
(x)、Rg为C1-5烷基、C2-8酰基、R17OC＝O、R17R18NC＝O、R16S、R16SO、R16SO2或R17R18NSO2；并且Rh为氢或C1-5烷基；或者，Rg和Rh可以一起形成未取代的或取代的4--7-元杂环；
(y)、R17和18独立地为氢或C1-5烷基；
(z)、n为1；
(aa)、n为0；
(bb)、G为C3-4链烷烃二基，未取代的或被羟基、卤素、(L)-C1-5烷氧基或[(L)-C1-5亚烷基]氨基取代的；
(cc)、G为C3链烷烃二基，未取代的或被羟基、(L)-C1-5烷氧基或[(L)-C1-5亚烷基]氨基取代的；
(dd)、R20和R21各独立地选自氢、卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、氰基、硝基和RmRnN或RoRPN；
(ee)、R20和R21各独立地选自氢、卤素、C1-3烷基和RmRnN或RoRPN；
(ff)、Ar表示未取代的或用1-2个取代基取代的单环，所述取代基选自卤素、C1-5烷基、氰基、叠氮基、硝基、R22R23N、卤代甲基和卤代甲氧基；
(gg)、Ar是用1-2个取代基取代的6元环，所述取代基独立地选自甲基、卤素、CF3和OCF3，所述取代基分别在4-位或在3-和4-位；
(hh)、各R22、R23和R24为氢或C1-5烷基；
(ii)、R25和R26独立地为氢或C1-5烷基；或者，R25和R26可以一起形成未取代的或取代的4-7元杂环；
(jj)、各R25和R26独立地为氢或C1-5烷基；
(kk)、W为NR27；
(ll)、W为CHR28，并且R28为氢或C1-5烷基；
(mm)、R29为C1-5烷基；或者R30和R31独立地选自氢和C1-5烷基，或者R30和R31一起形成5-6元杂环基；
(nn)、Ar2为式(e)并且R1为卤素、C1-5烷氧基、羟基、C1-5烷基、氰基、硝基和RaRbN，或者R1可以与R27一起如下所述相联；R2是氢、卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基或ReRfN；R3是氢、卤素、C1-5烷氧基、羟基、C1-5烷基、氰基、RgRhN；R5和R6独立地选自氢和C1-3烷基；
(oo)、R7和R8独立地一起形成未取代的或取代的5--7-元碳环或杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
(pp)、各Ra、Re、Rm和Ro独立地选自氢、C1-5烷基、C2-8酰基和ROC＝O、RRNC＝O、RS、RSO、RSO2和RRNSO2基；
(qq)、Rb、Rf、Rn和RP备独立地选自氢和C1-5烷基；R11、R12、R13、R14、R15、R16、R19和R38各独立地为C1-5烷基；Rc和Rd、Ri和Rj、Rk和Rl、R32和R33、R34和R35、R36和R37各独立地为氢或C1-5烷基，或一起形成未取代的或取代的4--7-元杂环；
(rr)、Rg为氢、C1-5烷基、C2-8酰基、R17OC＝O、R17R18NC＝O、R16S、R16SO、R16SO2或R17R18NSO2；Rh为氢或C1-5烷基；或者，Rg和Rh可以一起形成未取代的或取代的4--7-元杂环；R17和R18独立地为氢或C1-5烷基；nis0或1；
(ss)、G为未取代的或用羟基、卤素、C1-5烷氧基、(L)-C1-5烷氧基或[(L)-C1-5亚烷基]氨基取代的C3-4链烯烃二基或C3-4链烷烃二基；L是氨基、一-或二-C1-5烷基氨基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、高哌啶基或哌嗪基，其中存在的环上氮可以是未取代的或用C1-5烷基、苄基、C1-5烷基羰基或C1-5烷氧基羰基取代的；
(tt)、Ye是氮或R20C；Ze是氮或R21C；
(uu)、R20和R21分别独立地选自氢、卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、氰基、硝基和RmRnN或RoRPN；或者，R3和R20或R3和R21可以一起形成未取代的或取代的5-或6-元碳环或杂环；
(vv)、Ar表示未取代的或用1-3个取代基取代的单环或双环芳基或杂芳基环，所述取代基独立地选自卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、氰基、叠氮基、硝基、R22R23N，R24SO2、R24OC＝O、R25R26NC＝O、CF3、OCF3、CF3S和C1-5烷硫基(alkythio)；R22为氢、C1-5烷基、苯基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R24OC＝O，、R25R26NC＝O、R24SO、R24SO2或R25R26NSO2；R23为氢或C1-5烷基；
(ww)、或者，R22和R23可以一起形成未取代的或取代的4--7-元杂环；R24为氢或C1-5烷基；R25和R26独立地为氢或C1-5烷基；或者，R25和R26可以一起形成未取代的或取代的4-7元杂环；W为NR27或CHR28；R27为氢、C1-5烷基、R29OC＝O、R30R31NC＝O、R29SO、R29SO2或R30R31NSO2；或者，R27和R1可以一起形成未取代的或取代的5-6元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；R28是氢、羟基、C1-5杂环基、苯基或C1-5烷基；R29是C1-5烷基；R30和R31独立地选自氢、C1-5烷基；或者，R30和R31可以一起形成未取代的或取代的4--7-元杂环；
(xx)、R5和R6中的一个为H；R7和R8一起形成未取代的或取代的6-元碳环或杂环；并且Ar表示未取代的或用1-2个取代基取代的单环，所述取代基选自卤素、C1-5烷基、氰基、叠氮基、硝基、R22R23N、CF3和OCF3；
(yy)、R5和R6各为H，并且Ar是用1-2个独立地选自卤素、甲基、CF3和OCF3的取代基取代的6-元环，所述取代基在4-位或在3-和4-位；
(zz)、R7和R8一起形成四氢吡啶基，未取代的或用-(C＝O)R4、-SO2R4或-(C＝O)NHR44进行N取代的；
(aaa)、Xf为C＝O、SO2或CHR1f，并且Yf为O或NR2f，其中R2f为H、C1-5烷基、C2-5杂环基、C1-5氰基烷基或(C1-5烷氧基羰基)C1-5亚烷基；
(bbb)、R2f为H、C1-3烷基或C2-5杂环基；
(ccc)、Xf为C＝O并且Yf为O、CHR2f或NR2f，其中R2f为H、C1-5烷基、C2-5杂环基、C1-5氰基烷基或(C1-5烷氧基羰基)C1-5亚烷基；
(ddd)、Xf为C＝O并且Yf为O；
(eee)、m为0并且p为0；m为0并且p为1；或m为1并且p为0；
(fff)、p为0；
(ggg)、RZ为H；
(hhh)、RZ为OH；
(iii)、RZ不存在；
(jjj)、R20和R3一起为未取代的或用1-3个取代基取代的6-元碳环或杂环，所述取代基独立地选自卤素、C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基和C2-5酰基；
(kkk)、R20和R3为H；和
(lll)、上述组合。
特别优选的化合物包括实施例部分所提供的那些化合物，如：
1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮；1-(1-{3-[3-(3，4-二氯-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；3-(3，4-二氯-苯基)-1-{3-[4-(2-氧-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺；6-氯-1-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；3-(3，4-二氯-苯基)-1-{3-[4-(3-甲基-2-氧-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺；[3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-乙腈；[3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-乙酸乙酯；5-氯-3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-{3-[4-(6-氯-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(3，4-二氯-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺；3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，5-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮；3-(1-{3-[3-(4-溴-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-5-甲氧基-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮；3-(4-溴-苯基)-1-{2-羟基-3-[4-(5-甲氧基-2-氧-1，2-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺；3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-5-甲氧基-1-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮；5-二甲基氨基-3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮  6-氯-1-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3，4二氢-1H-喹啉-2-酮；4-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}哌啶-4-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；和1-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮。
此外，优选的化合物包括下列化合物，其中Ar或Ar1选自4-三氟甲基苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、4-氯-3-甲基苯基和3，4-二氯苯基。
更优选的化合物包括实施例37和50。相关化合物
本发明提供所公开的化合物，和与所公开化合物密切相关的可药用形式，如盐、酯、酰胺、酸、水合物或其溶剂化物形式；掩蔽或保护形式；和外消旋混合物或对映异构体纯或光学纯形式。相关化合物也包括已修饰成可检测形式，如用18F进行同位素标记的在正电子发射断层扫描(PET)或单-光子发射计算机断层扫描(SPECT)中用作探针的本发明化合物。
本发明也包括所公开的具有一个或多个由保护基掩蔽的官能团(如羟基、氨基或羧基)的化合物。参见如Greene和Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第3版，(1999)John Wiley & Sons，NY。这些掩蔽的或保护的化合物中的一些是可药用的；其他的将可用作中间体。合成的中间体和本文所公开的方法及其局部的修饰也包含在本发明范围内。羟基保护基
羟基的保护包括形成甲醚，取代的甲醚，取代的乙醚，取代的苄醚和甲硅烷基醚。取代的甲醚
取代的甲醚的实例包括甲氧基甲基、甲硫基甲基、叔-丁硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、苄氧基甲基、对-甲氧基苄氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈创木酚甲基、叔-丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、四氢吡喃基、3-溴四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S，S-二氧化物，1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基，1，4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基和2，3，3a，4，5，6，7，7 a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-亚甲基苯并呋喃-2-基。取代的乙醚
取代的乙醚的实例基包括1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氢硒基(selenyl))乙基、叔丁基、烯丙基、对-氯苯基、对-甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基和苄基。取代的苄醚
取代的苄醚的实例包括对-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、对-卤代苄基、2，6-二氯苄基、对-氰基苄基、对-苯基苄基、2-和4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物、二苯基甲基、p，p′-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对-甲氧基苯基二苯基甲基、二(对-甲氧基苯基)苯基甲基、三(对-甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴苯甲酰甲基氧基)苯基二苯基甲基、4，4′，4″-三(4，5-二氯邻苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4，4′，4″-三(乙酰丙酰氧基苯基)甲基、4，4′，4″-三(苯甲酰氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基甲基)二(4′，4″-二甲氧基苯基)甲基、1，1-二(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧)蒽基、1，3-苯并二硫戊环-2-基和苯并异噻唑基S，S-二氧化物。甲硅烷醚
甲硅烷醚的实例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、dimethylthexylsilyl、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三-对-二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。酯
除了醚外，羟基可以保护为酯。酯的实例包括甲酸酯、苯甲酰甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对-氯苯氧基乙酸酯、对-P-苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4，4(乙二硫基)戊酸酯、新戊酸酯、adamantoate、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对-苯基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯(mesitoate)。碳酸酯
碳酸酯保护基的实例包括甲基、9-芴基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(苯基磺酰基)乙基、2-(三苯基磷鎓基)乙基、异丁基、乙烯基、烯丙基、对-硝基苯基、苄基、对-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基和甲基二硫代碳酸酯。辅助裂解
辅助裂解的实例包括2-碘苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲硫基甲氧基)乙基碳酸酯、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯和2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯。混合酯
混合酯的实例包括2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-二(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯(惕各酸酯)、邻-(甲氧基羰基)苯甲酸酯、对-P-苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N，N，N′，N′-四甲基二氨基磷酸酯(phosphorodiamidate)、N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基硫膦基和2，4-二硝基苯基次磺酸酯。磺酸酯
磺酸酯的实例包括硫酸酯、甲磺酸酯、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯。氨基保护基
氨基保护基包括氨基甲酸酯、酰胺和专用的-NH保护基。
氨基甲酸酯的实例包括甲基和乙基氨基甲酸酯、取代的乙基氨基甲酸酯、辅助裂解氨基甲酸酯、光裂解氨基甲酸酯、脲类衍生物和混合氨基甲酸酯。氨基甲酸酯
甲基和乙基氨基甲酸酯的实例包括甲基和乙基、9-芴基甲基、9--(2-磺基)芴基甲基、9-(2，7-二溴)芴基甲基、2，7-二-叔丁基-[9-(10，10-二氧-10，10，10，10-四氢硫代呫吨基)]甲基和4-甲氧基苯甲酰甲基。取代的乙基
取代的氨基甲酸乙酯的实例包括2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-苯基乙基、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基、1，1-二甲基-2-卤代乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基、1-(3，5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基、2-(2′-和4′-吡啶基)乙基、2-(N，N-二环己基羧酰氨基)乙基、叔丁基、1-金刚烷基、乙烯基、烯丙基、1-异丙基烯丙基、肉桂基、4-硝基肉桂基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基，烷基二硫基(alkyldithio)、苄基、对-甲氧基苄基、对-硝基苄基、对-溴苄基、对-氯苄基、2，4-二氯苄基、4-甲基亚磺酰基苄基、9-蒽基甲基和二苯基甲基。辅助裂解
辅助裂解的实例包括2-甲硫基乙基、2-甲基磺酰基乙基、2-(对-甲苯磺酰基)乙基、[2-(1，3-二噻烷基)]甲基、4-甲硫基苯基、2，4-二甲硫基苯基、2-磷鎓基乙基、2三苯基磷鎓基异丙基、1，1-二甲基-2-氰基乙基、间-氯-对-酰氧基苄基、对-(二羟基硼烷基)苄基、5-苯并异噁唑基甲基和2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基。光裂解
光裂解的实例包括间-硝基苯基、3，5-二甲氧基苄基、邻-硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基和苯基(邻-硝基苯基)甲基。脲类衍生物
脲类衍生物的实例包括吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N-对-甲苯磺酰基氨基羰基和N′-苯基氨基硫代羰基。混合氨基甲酸酯
混合氨基甲酸酯的实例包括叔戊基、S-苄基硫代氨基甲酸酯、对-氰基苄基、环丁基、环己基、环戊基、环丙基甲基、对-癸氧基苄基、二异丙基甲基、2，2-二甲氧基羰基乙烯基、邻-(N，N-二甲基羧酰氨基)苄基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基羧酰氨基)丙基、1，1-二甲基丙炔基、二(2-吡啶基)甲基、2-呋喃基甲基、2-碘乙基、异冰片基、异丁基、异烟碱基、对-(p′-甲氧基苯基偶氮)苄基、1-甲基环丁基、1-甲基环己基、1-甲基-1-环丙基甲基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙基、1-甲基-1-(对-苯基偶氮苯基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、苯基、对-(苯基偶氮)苄基、2，4，6-三-叔丁基苯基、4-(三甲基铵)苄基和2，4，6-三甲基苄基。酰胺的实例包括：酰胺
N-甲酰基、N-乙酰基、N-氯乙酰基、N-三氯乙酰基、N-三氟乙酰基、N-苯基乙酰基、N-3-苯基丙酰基、N-吡啶甲酰基、N-3-吡啶甲酰胺、N-苯甲酰基苯丙氨酰基衍生物、N-苯甲酰基、N-p-苯基苯甲酰基。辅助裂解
N-邻-硝基苯基乙酰基、N-邻-硝基苯氧基乙酰基、N-乙酰乙酰基、(N′-二硫代苄氧基羰基氨基)乙酰基、N-3-(对-羟基苯基)丙酰基、N-3-(邻-硝基苯基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻-硝基苯氧基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻-苯基偶氮苯氧基)丙酰基、N-4-氯丁酰基、N-3-甲基-3-硝基丁酰基、N-邻-硝基肉桂酰基、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、N-邻-硝基苯甲酰基、N-邻-(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基和4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮。环状酰亚胺衍生物
N-邻苯二甲酰亚胺、N-二噻琥珀酰基(N-dithiasuccinoyl)、N-2，3-二苯基马来酰基、N-2，5二甲基吡咯基、N-1，1，4，4-四甲基乙硅烷基(disilyl)氮杂环戊烷加合物、5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮杂环己-2-酮、5-取代的1，3-二苄基-1，3，5-三氮杂环己-2-酮和1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮基。指定-NH保护基
指定-NH保护基的实例包括N-烷基和N-芳基胺
N-甲基、N-烯丙基、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、N-3-乙酰氧基丙基、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧-3-吡咯啉-3-基)、季铵盐、N-苄基、N-二(4-甲氧基苯基)甲基、N-5-二苯并环庚基、N-三苯基甲基、N-(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、N-9-苯基芴基，N-2，7-二氯-9-芴基亚甲基、N-二茂铁基甲基和N-2-吡啶甲基胺N′-氧化物。亚胺衍生物
N-1，1-二甲硫基亚甲基、N-亚苄基、N-对-甲氧基亚苄基、N-二苯基亚甲基、N-[(2-吡啶基)(2，4，6-三甲苯基)]亚甲基和N-(N′，N′-二甲基氨基亚甲基)。羰基的保护无环缩醛和缩酮
无环缩醛和缩酮的实例包括二甲基、二(2，2，2-三氯乙基)、二苄基、二(2-硝基苄基)和二乙酰基。环状缩醛和缩酮
环状缩醛和缩酮的实例包括1，3-二噁烷、5-亚甲基-1，3-二噁烷、5，5-二溴-1，3-二噁烷、5-(2-吡啶基)-1，3-二噁烷、1，3-二氧戊环、4-溴甲基-1，3-二氧戊环、4-(3-丁烯基)-1，3-二氧戊环、4-苯基-1，3-二氧戊环、4-(2-硝基苯基)-1，3-二氧戊环、4，5-二甲氧基甲基-1，3-二氧戊环、O，O′-亚苯二氧基和1，5-二氢-3H-2，4-benzodioxepin。无环二硫缩醛和缩酮
无环二硫缩醛和缩酮的实例包括S，S′-二甲基、S，S′-二乙基、S，S′-二丙基、S，S′-二丁基、S，S′-二戊基、S，S′-二苯基、S，S′-二苄基和S，S′-二乙酰基。环状二硫缩醛和缩酮
环状二硫缩醛和缩酮的实例包括1，3-二噻烷、1，3-二硫戊环和1，5-二氢-3H-2，4-benzodithiepin。无环单硫缩醛和缩酮
无环单硫缩醛和缩酮的实例包括O-三甲基甲硅烷基-S-烷基、O-甲基-S-烷基或-S-苯基和O-甲基-S-2-(甲硫基)乙基。环状单硫缩醛和缩酮
环状单硫缩醛和缩酮的实例包括1，3-oxathiolanes.混合衍生物O-取代的羟腈
O-取代的羟腈的实例包括O-乙酰基、O-三甲基甲硅烷基、O-1-乙氧基乙基和O-四氢吡喃基。取代的腙
取代腙的实例包括N，N-二甲基和2，4-二硝基苯基。肟衍生物
肟衍生物的实例包括O-甲基、O-苄基和O-苯硫基甲基。亚胺
取代的亚甲基衍生物、环状衍生物
取代的亚甲基和环状衍生物的实例包括噁唑烷、1-甲基-2-(1′-羟基烷基)咪唑、N，N′-二甲基咪唑烷、2，3-二氢-1，3-苯并噻唑、二乙胺加合物和甲基铝二(2，6-二-叔丁基-4-甲基酚盐)(MAD)复合物。羧基的保护酯取代的甲酯
取代的甲酯的实例包括9-芴基甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、苄氧基甲基、苯甲酰甲基、对-溴苯甲酰甲基、α-甲基苯甲酰甲基、对-甲氧基苯甲酰甲基、羧酰氨基甲基和N-邻苯二甲酰亚氨基甲基。2-取代的乙酯
2-取代乙酯的实例包括2，2，2-三氯乙基、2-卤代乙基、ω-氯烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、1，3-二噻烷基-2-甲基、2-(对-硝基苯基亚磺酰基)乙基、2-(对-甲苯磺酰基)乙基、2-(2′-吡啶基)乙基、2-(二苯基膦基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、叔丁基、环戊基、环己基、烯丙基、3-丁烯-1-基、4-(三甲基甲硅烷基)-2-丁烯-1-基、肉桂基、α-甲基肉桂基、苯基、对-(甲基巯基)苯基和苄基。取代的苄酯
取代的苄酯的实例包括三苯基甲基、二苯基甲基、二-(邻-硝基苯基)甲基、9-蒽基甲基、2-(9，10-二氧)蒽基甲基、5-二苯并环庚基、1-芘基甲基、2-(三氟甲基)-6-铬酰基甲基、2，4，6-三甲基苄基、对-溴苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、对-甲氧基苄基、2，6-二甲氧基苄基、4-(甲基亚磺酰基)苄基、4-磺基苄基、胡椒基、4-吡啶甲基和对-P-苄基。甲硅烷酯
甲硅烷酯的实例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基和二叔丁基甲基甲硅烷基。活性酯
活性酯的实例包括硫醇。混合衍生物
混合衍生物的实例包括噁唑、2-烷基-1，3-噁唑啉、4-烷基-5-氧-1，3-噁唑烷、5-烷基-4-氧-1，3-二氧戊环、原酸酯、苯基和五氨基钴(III)复合物。甲锡烷酯
甲锡烷酯的实例包括三乙基甲锡烷基和三正丁基甲锡烷基。酰胺加酰肼酰胺
酰胺的实例包括N，N-二甲基、吡咯烷基、哌啶基、5，6-二氢菲啶基、邻-硝基-N-酰苯胺(o-nitroanilides)、N-7-硝基吲哚基、N-8-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉基和对-P-苯磺酰胺。酰肼
酰肼的实例包括N-苯基和N，N′-二异丙基酰肼。
C.合成
本发明化合物可通过常规有机化学合成方法和通过下文方案1-10和实施例1-31所描述的模型或组合方法来制备。本领域普通技术人员可通过修饰和改变本文所提供的指导来制备所公开的化合物。方案1
Figure A0181850100451
方案2
Figure A0181850100452
方案3方案4
Figure A0181850100462
方案5
Figure A0181850100471
方案6
Figure A0181850100472
方案7方案8方案9方案10
Figure A0181850100492
D.制剂和给药
本发明化合物抑制人组织蛋白酶S的蛋白水解活性并因此可用作药物，特别是在治疗病人通过抑制组织蛋白酶S活性调整或控制的变态反应性疾病或状况的方法中用作药物。
本发明的特征是一种治疗受治疗者组织蛋白酶S介导的变态反应性状况的方法，所述方法包括给予受治疗者治疗有效量的包含本发明化合物的药物组合物。本发明也提供一种抑制受治疗者组织蛋白酶S活性的方法，其中所述方法包括给予受治疗者治疗有效量的包含本发明化合物的药物组合物。
考虑到本发明化合物对人组织蛋白酶S蛋白水解活性的抑制作用，可将它们配制成各种适用于给药目的的药物制剂。为了制备这些药物组合物，将有效量作为活性组分的碱和酸加成盐形式的具体化合物与可药用载体充分混合。
载体可以是各种各样的形式，其选择取决于给药所需的制剂形式。理想的是这些药物组合物为合适的单位剂量形式，优选地，适于口服给药或非胃肠道注射。例如，在制备口服剂型的药物组合物时，可采用任何常规的药物介质。在液体口服制剂如悬浮液、糖浆剂、酏剂和溶液剂的情况下，介质包括水、二醇、油、醇等；固体制剂时，固体载体如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等，剂型如粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂。为了易于给药，片剂和胶囊剂是最好的口服剂量单位形式，这时一般使用固体药物载体。对于非胃肠道组合物而言，载体通常包括灭菌水，至少是大部分，尽管可以包括其他组分，例如，助溶剂。例如，可以制备成注射溶液，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可以制备成注射悬浮液，其中可以使用合适的液体载体、悬浮剂等。在适于经皮给药的组合物中，载体可以任选含有渗透增强剂和/或合适的湿润剂，可以任选地与小部分的任何性质的合适添加剂组合，这些添加剂不对皮肤引起明显的有害的作用。这些添加剂可能便于皮肤给药和/或可有助于合意组合物的制备。这些组合物可以以各种方式给药，如，透皮贴、皮肤滴剂、油膏剂。由于与相应的碱形式相比，式I化合物的酸加成盐增加其水溶性，更适于制备水性组合物。
特别有利的是将上述药物组合物配制成易于给药并使剂量均匀的剂量单位形式。本说明书所使用的剂量单位形式是指适于作为单位剂量的物理分割的单位，每个单位含有预订量的活性组分，该量是由产生合意治疗作用与所需药物载体计算的。这些剂量单位形式的例子是片剂(包括刻痕的或包衣的片剂)、胶囊、丸剂、袋装粉末、糯米纸囊剂(wafers)、可注射溶液或悬浮液、teaspoonfuls、tablespoonfuls等，及其分离的多剂量形式。
可药用酸加成盐包括所公开的化合物能够形成的治疗活性无毒酸加成盐形式。盐一般可通过用合适的酸处理碱形式获得。合适的酸包括例如无机酸如氢卤酸，象氢氯酸或氢溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等；或有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、棕榈酸等。术语加成盐也包括所公开化合物及其盐能够形成的溶剂化物。这些溶剂化物例如水合物、醇化物(alcoholates)等。相反地，盐形式可通过用碱处理而转化为游离碱的形式。
立体异构体形式定义式(I)化合物可拥有的所有可能的异构体形式。除非另有说明，化合物的化学名称表示所有可能立体化学异构体形式的混合物，所述混合物包含基础分子结构的所有非对映体和对映体。更具体来说，立体产生中心可具有(R)-或(S)-构型；二价环状饱和基团上的取代基可具有顺式-或反式-构型。本发明涵盖立体化学异构体形式包括非对映异构体及其所公开化合物任何比例的混合物。所公开的化合物也可以以互变异构体的形式存在。这些形式在上文和下述式中尽管没有进行清楚地表述但都打算包含在本发明的范围中。
治疗由组织蛋白酶S酶介导的变态反应性疾病或状况的技术人员能够容易地通过下文的试验结果和其他信息来决定每日的有效剂量。一般来说，预计治疗有效剂量为0.001mg/kg体重到5mg/kg体重，更优选地0.01mg/kg体重到0.5mg/kg体重。可能合适的是在整天中以合适的间隔分两、三、四或更多个分剂量给予所述有效剂量。所述分剂量可以被配制成单位剂量形式，例如每个单位剂量形式含有0.05mg到250mg，特别是0.5到50mg的活性组分。实例包括2mg、4mg、7mg、10mg、15mg、25mg和35mg的剂量形式。本发明化合物也可以被制备成定时释放或皮下或透皮贴制剂。公开的化合物也可以配制成喷雾或其他局部用或可吸入制剂。
准确的剂量和给药频率取决于所使用的具体式(I)化合物、被治疗的特定状况、被治疗状况的严重程度、特定患者的年龄、体重和一般身体状况以及患者进行的其他治疗，这是本领域技术人员熟知的。而且，显而易见的是所述每日有效剂量可以降低或增加，这取决于被治疗患者的反应和/或使用本发明化合物的医生的评价。所以，本文提及的每日有效量范围只是指导性的。
下文包括与所公开的化合物的制备、特性和使用相关的详细信息。
E.实施例实施例1
Figure A0181850100521
2-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基氨基)-苄腈A.1-[3-(4-氯-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙 酮
在搅拌下，向50g(0.35mol)N-乙酰基-4-哌啶酮和31g(0.35mol)吗啉的苯(350mL)溶液中加入催化量(～0.25g)对-甲苯磺酸。用迪安-斯达克榻分水器将混合物加热回流10h。减压除去溶剂得到棕色油状物。粗品用CH2Cl2(175mL)稀释并加入50.0mL(0.35mol)Et3N。将混合物冷却至0℃并通过滴液漏斗用1h的时间缓慢地加入45.0mL(0.35mol)4-氯苯甲酰氯的CH2Cl2(50mL)溶液。混合物温热至室温并搅拌过夜。然后反应物用1N HCl(150mL)稀释并充分搅拌3h。水层用CH2Cl2(3×250mL)提取，合并的提取物用Na2SO4干燥并减压除去溶剂。粗品油状物用EtOH(350mL)稀释并冷却至0℃。向该搅拌的溶液中缓慢地加入33.0mL(1.06mol)肼，混合物温热至室温并搅拌过夜，此时白色沉淀形成。将反应体积减至～150mL并将EtOAc(750mL)加到该混合物中。悬浮液充分搅拌2h并过滤，然后用EtOAc(2×200mL)洗涤并真空干燥得到41.4g(42％，3步)淡黄色固体。TLC(二氧化硅，5％ MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.3。MS(电喷雾)：m/zC14H14ClN3O的计算值[M+H]+276.08，实测值276.0。1H NMR(400MHz，CDCl3，酰胺旋转异构体混合物)：7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.64(d，J＝9.3Hz，2H)，7.58(d，J＝10.5Hz，2H)，7.55(d，J＝8.5Hz，2H)，4.94(s，2H)，4.78(s，2H)，4.08(t，J＝5.9Hz，2H)，3.90(t，J＝5.8Hz，2H)，3.02(t，J＝5.8Hz，2H)，2.96(t，J＝5.9Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.31(s，3H)。B.1-[ 3-(4-氯-苯基)-1-环氧乙烷基甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并 [4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮
在搅拌下，向1.00g(3.63mmol)1-[3-(4-氯-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮和2.85mL(36.3mmol)表氯醇的溶液中加入1.30g(3.99mmol)Cs2CO3固体。将反应物搅拌48h并减压除去溶剂。然后，残渣用H2O(50mL)和EtOAc(50mL)稀释。分离两层，有机层用H2O(25mL)和盐水(25mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压除去溶剂。通过闪式色谱纯化(二氧化硅，0-15％丙酮/CH2Cl2)得到0.72g(60％)白色固体。TLC(二氧化硅，5％ MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.5。MS(电喷雾)：m/z C17H18ClN3O2的计算值[M+H]+，332.11，实测值332.0。1H NMR(400MHz，CDCl3，酰胺旋转异构体混合物)：7.60(d，J＝8.6Hz，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40(d，J＝8.6Hz，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，4.80和4.73(AB四重峰中的A和B，Jab＝15.8Hz，2H)，4.60(s，2H)，4.47(dd，J＝15.3，2.5Hz，1H)，4.42(dd，J＝15.0，2.7Hz，1H)，4.11(dd，J＝5.3，2.5Hz，1H)，4.08(dd，J＝5.1，3.3Hz，1H)，3.99-3.85(m，2H)，3.73(dt，J＝5.9，1.8Hz，2H)，3.37(m，2H)，2.87-2.80(m，3H)，2.80-2.69(m，3H)，2.53(dd，J＝4.7，2.5Hz，1H)，2.48(dd，J＝4.6，2.6，1H)，2.19(s，3H)，2.15(s，3H)。C.1-{3-(4-氯-苯基)-1-[3-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8- 基)-2-羟基丙基]-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮
在搅拌下，向3.20g(9.64mmol)1-[3-(4-氯-苯基)-1-环氧乙烷基甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮和2.07g(14.5mmol)1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷的CH2Cl2(65mL)溶液中加入1.79g(2.89mmol)Yb(OTf)3·H2O。反应物搅拌过夜，然后直接通过闪式色谱纯化(二氧化硅，0-5％ MeOH/CH2Cl2)得到3.70g(81％)标题化合物。TLC(二氧化硅，5％ MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.35。MS(电喷雾)，m/z C24H31ClN4O4的计算值[M++H]475.20，实测值475.1。D.1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4.3-c] 吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-酮
将0.50g(0.96mmol)1-{3-(4-氯-苯基)-1-[3-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-2-羟基-丙基]-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮在1N HCl(2.0mL)中的悬浮液在密封容器中加热至65℃ 48h。反应物放冷至室温并用CHCl3(20mL)和饱和NaHCO3(20mL)稀释。水相用CHCl3(2×10mL)提取，合并的有机提取物用Na2SO4干燥并减压除去溶剂。然后，粗品用Ac2O(3.0mL)稀释并搅拌48h。减压除去溶剂，粗品泵抽过夜。所得到的固体溶解在MeOH(5.0mL)中并将催化量(0.05g)K2CO3加到该混合物中，连续搅拌过夜。然后，反应物用H2O(20mL)和CH2Cl2(20mL)稀释并分离两层。水相用CH2Cl2(2×10mL)提取，合并的有机提取物用Na2SO4干燥并减压除去溶剂。通过闪式色谱纯化(二氧化硅，0-10％ MeOH/CH2Cl2)得到0.29g(65％，3步)白色固体。TLC(二氧化硅，5％ MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.35。MS(电喷雾)；m/z C22H27ClN4O3的计算值，[M+H]+431.18，实测值431.1。1H NMR(400MHz，CDCl3，酰胺旋转异构体混合物)：7.59(d，J＝8.3Hz，1H)，7.53(d，J＝8.6Hz，1H)，7.41(d，J＝8.5Hz，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，1H)，4.85和4.73(AB四重峰中的A和B，Jab＝15.8Hz，1H)，4.62(s，1H)，4.26-4.12(m，2H)，4.09-3.68(m，4H)，3.49(s，1.5H)，3.28(s，1.5H)。E.2-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3- c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基氨基)-苄腈
在搅拌下，向50.0mg(116.0μmol)5-1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-酮和9.6mg(82.5μmol)2-氨基苄腈的AcOH(0.5mL)溶液中加入130.0mg(917.0μmol)Na2SO4，反应物搅拌1h。向该混合物中加入58.0mg(275.0μmol)NaBH(OAc)3，反应物搅拌48h。混合物用CH2Cl2(20mL)和饱和的NaHCO3(20mL)稀释。水相用CH2Cl2(2×10mL)提取，合并的有机提取物用Na2SO4干燥并减压除去溶剂。通过闪式色谱纯化(二氧化硅，0-5％ MeOH/CH2Cl2)得到9.0mg(20％)白色的固体。TLC(二氧化硅，5％ MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.2。MS(电喷雾)：m/zC29H33ClN6O2的计算值[M+H]+533.24，实测值533.3。1H NMR(400MHz，CDCl3，酰胺旋转异构体混合物)：7.58(d，J＝8.6Hz，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43-7.34(m，4H)，6.69(dt，J＝7.6，4.0Hz，1H)，6.64(d，J＝8.6Hz，1H)，4.83和4.73(AB四重峰中的A和B，Jab＝15.7Hz，1H)，4.61(s，1H)，4.44(d，J＝7.3Hz，1H)，4.33-4.14(m，2H)，4.11-3.84(m，2H)，3.83-3.67(m，1H)，3.55-3.43(m，1H)，3.17-2.94(m，1H)，2.93-2.75(m，2H)，2.74-2.54(m，2H)，2.21(s，1.5H)，2.16(s，1.5H)，2.23-1.53(m，9H)。实施例2
Figure A0181850100551
1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮A.1-[3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氧-吡唑并[4，3-c]吡啶-5- 基]-乙酮
将N-乙酰基-4-哌啶酮(2.82g，20mmol)、吗啉(1.93mL，22mmol)和对-甲苯磺酸(5mg)的苯(8.5mL)溶液在迪安-斯达克榻装置中回流8h。除去溶剂，残渣溶解在CH2Cl2(20mL)中。在0℃下，将三乙胺(3.1mL)和对-三氟甲基苯甲酰氯(3.27mL，22mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液滴加至该溶液中。反应混合物在25℃下搅拌24h并用HCl水溶液(5％，25mL)稀释。再搅拌30min后，分离有机层，用H2O(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。残渣溶解在EtOH(95％，18mL)中在0℃下用肼(2.9mL，60mmol)处理。混合物在25℃下搅拌3h并加入H2O(4mL)。除去大部分挥发物，残渣用CH2Cl2(50mL)提取。分离有机层，用H2O(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。柱色谱(二氧化硅，5％ MeOH/CH2Cl2)得到5.1g(83％)白色粉末。TLC(二氧化硅，10％MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.30。MS(电喷雾)：m/z 332.0([M+Na]+，C15H14F3N3O计算值309.1)。1H NMR(CDCl3，400MHz，两种旋转异构体混合物)：7.73-7.67(m，4H)，4.85(s，1.2H)，4.68(s，0.8H)，3.96(t，J＝4.5Hz，0.8H)，3.78(t，J＝4.5Hz，1.2H)，2.89(t，J＝4.5Hz，1.2H)，2.83(t，J＝4.5Hz，0.8H)，2.23(s，1.8H)，2.18(s，1.2H)。B.1-[1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢吡唑 并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮
在25℃下，将1-[3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮(2.4g，7.77mmol)的DMF(15mL)溶液用碳酸铯(5.05g，15.5mmol)和表氯醇(6.1mL，77.7mmol)处理并搅拌for 24h，然后用EtOAc(100mL)和H2O(50mL)稀释。分离有机层，用H2O(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。柱色谱(二氧化硅，10％丙酮/CH2Cl2)得到2.30g(81％)白色粉末。TLC(二氧化硅，10％ MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.35。MS(电喷雾)：m/z 388.0([M+Na]+，C18H18F3N3O2计算值365.1)。1H NMR(CDCl3，400MHz，两种旋转异构体混合物)：7.77和7.63(AB模式，Jab＝8.2Hz，2H)，7.71和7.67(AB模式，Jab＝8.4Hz，2H)，4.82和4.76(AB模式，Jab＝15.5Hz，1.2H)，4.58(s，0.8H)，4.45-4.35(m，1H)，4.08-4.02(m，1H)，3.92-3.80(m，1H)，3.70-3.63(m，1H)，3.30(m，1H)，2.80-2.67(m，3H)，2.48-2.42(m，1H)，2.13(s，1.3H)，2.08(s，1.7H)。C.1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氯甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并 [4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢苯并咪唑- 2-酮
将1-[1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮(1.17g，3.2mmol)的DMF(10mL)溶液在25℃下用ytterbium(III)triflate(0.4g，0.64mmol)和4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)哌啶(1.04g，4.8mmol)处理并搅拌48h，然后用CH2Cl2(100mL)和H2O(50mL)稀释。分离有机层，用H2O(2×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。闪式柱色谱(二氧化硅，5％MeOH/CH2Cl2)得到1.71g(92％)白色粉末。TLC(二氧化硅，10％MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.25。MS(电喷雾)：m/z 583.5([M+H]+，C30H33F3N6O3计算值582.3)。1H NMR(CDCl3，400MHz，两种旋转异构体混合物)：9.30(br s，0.5H)，9.25(br s，0.5H)，7.82和7.68(AB模式，Jab＝8.2Hz，2H)，7.76和7.72(AB模式，Jab＝8.4Hz，2H)，7.25-7.05(m，4H)，4.92和4.80(AB模式，Jab＝15.6Hz，1.1H)，4.70(s，0.9H)，4.40-3.70(m，7H)，3.20-2.82(m，4H)，2.60-2.45(m，4H)，2.35-2.25(m，1H)，2.25(s，1.5H)，2.20(s，1.5H)，1.90-1.87(m，2H)。实施例3
Figure A0181850100571
3-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3H-苯并噁唑-2-酮A.1-[3-(4-溴-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙 酮
将安装迪安-斯达克榻分水器的烧瓶中加入N-乙酰基-4-哌啶酮(100.1g，709mmol)、哌啶(68mL，779mmol)、pTsOH(3.7g)和苯(500mL)。将混合物加热至125℃。17h后，将混合物放冷并分成两部分。用15h的时间，将对-溴苯甲酰氯(70.0g，319mmol)的CH2Cl2(400mL)溶液滴加到0℃烯胺(大约355mmol)的CH2Cl2(320mL)溶液中。然后，将混合物温热至23℃并再搅拌5h。该溶液用1N HCl(500mL)处理并充分搅拌1.5h。分离两层，水层用CH2Cl2(2×300mL)提取。合并的提取物用饱和NaHCO3水溶液(300mL)、H2O(300mL)、盐水(300mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。残渣溶解在MeOH(300mL)并用NH2NH2(50.0mL，1.59mol)处理。混合物搅拌17h，然后通过过滤收集所形成的沉淀并晾干，得到52g(50％)不必纯化即可进一步使用的标题化合物。TLC(二氧化硅，5％ MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.3。MS(电喷雾)：m/z计算值C14H15 79BrN3O[M+H]+，320.04，实测值320。1H NMR(CD3OD/CDCl3，400MHz，酰胺旋转异构体混合物)：7.53和7.35(AA′BB′的A和B，J＝8.5Hz，2H)，7.51和7.39(AA′BB′的A和B，J＝8.6Hz，2H)，4.72(s，2H)，4.58(s，2H)，3.85(t，J＝5.9Hz，2H)，3.71(t，J＝5.8Hz，2H)，2.81，(t，J＝5.8Hz，2H)，2.74，(t，J＝5.8Hz，2H)，2.16(s，3H)，2.11(s，3H)。B.1-3-(4-溴-苯基)-1-环氧乙烷基甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并 [4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮
将Cs2CO3(11.58g，35.5mmol)加到1-[3-(4-溴-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮(7.59g，23.7mmol)和表氯醇(20mL，234mmol)的DMF(100mL)溶液中。混合物搅拌18h，然后用EtOAc(800mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(2×100mL)、H2O(2×100mL)和盐水(100mL)稀释。NaHCO3层用EtOAc(2×150mL)提取。合并的洗涤液用EtOAc(2×100mL)提取。合并的提取物用Na2SO4干燥并浓缩。柱色谱(二氧化硅，10-20％丙酮/CH2Cl2)得到4.98g(56％)标题化合物。HPLC，tR＝4.90min。(反相条件：HP 1100 LCMS，Phenomenex luna 2.1×150mm柱，60％ MeOH/H2O(0.5％ AcOH)至90％ MeOH/H2O(0.5％ AcOH)，保持在起始条件下2min，然后用5min的时间急速达到最终条件)。MS(电喷雾)：m/z计算值C17H19 79BrN3O2，[M+H]+，376.07，实测值376.0。1H NMR(CDCl3，400MHz，酰胺旋转异构体混合物)：7.47(具有细小分裂的d，J＝8.5，Hz，2H)，7.44(m，4H)，7.38(具有细小分裂的d，J＝8.5，Hz，2H)，4.71和4.64(AB四重峰中的A和B，Jab＝15.7Hz，2H)，4.51(s，2H)，4.39(dd，J＝15.1，2.5Hz，1H)，4.34(dd，J＝15.0，2.9Hz，1H)，4.02(dd，J＝5.2，3.9Hz，1H)，3.98(dd，J＝5.3，3.7Hz，1H)，3.83(m，2H)，3.64(m，2H)，3.25(br m，2H)，2.80-2.60(m，6H)，2.46(dd，J＝4.6，2.6Hz，1H)，2.38(dd，J＝4.6，2.6Hz，1H)，2.10(s，3H)，2.06(s，3H)。C.4-(2-氧-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯
在室温氮环境下，向搅拌下的1.00g(5.01mmol)4-氧-1-哌啶羧酸叔-丁基酯和0.55g(5.01mmol)2-氨基苯酚的CH2Cl2(15mL)溶液中一次加入1.62g(7.52mmol)NaBH(OAc)3并将混合物搅拌14h。混合物用CH2Cl2(50mL)和饱和NaHCO3(75mL)稀释，并分离两层。水层用CH2Cl2(2×25mL)提取，合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压除去溶剂。粗品固体用CH2Cl2(15mL)稀释并一次加入0.89g(5.51mmol)羰基二咪唑并将该混合物搅拌16h。混合物用CH2Cl2(50mL)和1N HCl(50mL)稀释，并分离两层。水层用CH2Cl2(2×25mL)提取，合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压除去溶剂。闪式色谱(二氧化硅，0-5％丙酮/CH2Cl2)得到1.59g(99％)白色固体。TLC(二氧化硅，5％丙酮/CH2Cl2)：Rf＝0.6。MS(电喷雾)：m/z计算值C17H22N2O4，[M+Na]+，341.1，实测值341.1。D.3-哌啶-4-基-3H-苯并噁唑-2-酮
在搅拌下，向1.00g(2.87mmol)4-(2-氧-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯的CH2Cl2(6.0mL)溶液中加入TFA(6.0mL)并将该混合物搅拌12h。减压除去溶剂，粗品固体用MeOH(10mL)稀释，将饱和NaHCO3(15mL)加到该混合物中并连续搅拌10min。该溶液用CH2Cl2(30mL)稀释，分离两层。水相用CH2Cl2(2×20mL)提取并合并有机层，用Na2SO4干燥并减压除去溶剂，得到1.02g(88％)淡黄色固体。TLC(二氧化硅，10％ MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.1。MS(电喷雾)：m/z计算值C12H14N2O2，[M+H]+，219.11，实测值219.1.E.3-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3- c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3H-苯并噁唑-2-酮
在搅拌下，向0.025g(0.066mmol)3-哌啶-4-基-3H-苯并噁唑-2-酮和0.015g(0.066mmol)1-[3-(4-溴-苯基)-1-环氧乙烷基甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮的EtOH(0.5mL)混合物中加入0.01mL(0.066mmol)Et3N。混合物在密封的容器加热至80℃ 16h。冷却反应物并减压除去溶剂。闪式色谱(二氧化硅，0-5％MeOH/CH2Cl2)得到0.030g(79％)白色泡沫物。TLC(二氧化硅，5％MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.4。MS(电喷雾)：m/z计算值C29H32BrN5O4，[M+H]+，594.16，实测值594.2。1H NMR(400MHz，CDCl3，酰胺旋转异构体混合物)：7.60-7.43(m，4H)，7.23-7.06(m，4H)，4.83和4.73(AB四重峰中的A和B，Jab＝15.4Hz，1H)，4.61(s，1H)，4.38-3.66(m，7H)，3.37-3.02(m，2H)，2.99-2.28(m，6H)，2.21(s，1.5H)，2.16(s，1.5H)，1.99-1.83(m，3H)。实施例4
Figure A0181850100601
1-(3-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮A.1-[3-(4-氯-3-甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶- 5-基]-乙酮
在搅拌下，向1-乙酰基-4-哌啶酮(3g，0.021mol)和吗啉(1.86g，0.21mol)的苯(21mL)溶液中加入催化量(～0.015g)对-甲苯磺酸。混合物通过迪安-斯达克榻分水器加热回流10h。减压除去溶剂得到棕色油状物。粗品用CH2Cl2(10.5mL)稀释，并加入Et3N(3.0mL，0.021mol)。混合物冷却至0℃，并用1h的时间通过滴液漏斗缓慢地加入3-甲基-4-氯苯甲酰氯(2.7mL，0.021mol)的CH2Cl2(3.0mL)溶液。混合物温热至室温并搅拌过夜。然后，将反应混合物用1NHCl(9.0mL)稀释并充分搅拌3h。水层用CH2Cl2(3×15mL)提取。合并的提取物用Na2SO4干燥，并减压除去溶剂。粗品油状物用EtOH(21mL)稀释并冷却至0℃。向该搅拌的溶液中缓慢地加入肼(2.0mL，0.064mol)，混合物温热至室温并搅拌过夜，此时白色的沉淀形成。反应混合物的体积减至～9mL，并加入EtOAc(45mL)。悬浮液充分搅拌2h并过滤，然后用EtOAc(2×12mL)洗涤并真空干燥得到4.93g(81％，3步)淡黄色固体。TLC(二氧化硅，10％丙酮/CH2Cl2)：Rf＝0.2。MS(电喷雾)：C15H16ClN3O的计算值，289.10；m/z实测值，290.1[M++H]。B.1-3-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-环氧乙烷基甲基-1，4，6，7-四氢吡唑 并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮
将Cs2CO3(11g，33.8mmol)加到1-[3-(4-氯-3-甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮(4.9g，16.9mmol)的DMF(49mL)溶液中，然后搅拌15min。加入表氯醇(13.2mL，169mmol)，并将该混合物在室温氮环境下搅拌16h。将EtOAc(250mL)加到该反应混合物中，然后搅拌5min。所得到的溶液用水(2×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤。有机提取物用Na2SO4干燥并浓缩。残渣通过柱色谱纯化(二氧化硅，10-20％丙酮/CH2Cl2)得到3.8g(65％)白色固体。TLC(二氧化硅，10％丙酮/CH2Cl2)：Rf＝0.3。MS(电喷雾)：C18H20ClN3O2的计算值，345.12；m/z实测值，346.1[M++H]，368.0[M++Na]。C.4-(3.4-二氯苯氧基)-哌啶鎓三氟乙酸盐
将0.69g(20.0mmol)三苯基膦(聚合物支撑的，3mmol P/g)的CH2Cl2(4.0mL)悬浮液搅拌15min以使树脂膨胀。向该悬浮液中加入0.20g(1.00mmol)1-叔-丁氧基羰基-4哌啶醇，0.16g(1.00mmol)3，4-二氯苯酚和0.35g(1.50mmol)偶氮二羧酸二-叔-丁基酯。将反应物搅拌4h并过滤，树脂用5％ MeOH/CH2Cl2(2×20mL)和Et2O(20mL)洗涤。合并有机层并除去溶剂。粗品油状物用CH2Cl2(2.0mL)和TFA(2.0mL)稀释，将混合物搅拌过夜。减压除去溶剂得到不必进一步纯化即可使用的粗制TFA盐。TLC(二氧化硅，10％MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.1。MS(电喷雾)：m/z C11H13Cl2NO的计算值，[M+H]+，246.04，实测值246.1。D.1-(3-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶- 1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[ 4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮
在搅拌下，向25.0mg(0.066mmol)1-[3-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-环氧乙烷基甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮和25.0mg(0.10mmol)4-(3，4-二氯苯氧基)-哌啶三氟乙酸盐的EtOH(0.5mL)溶液中加入0.019mL(0.014mmol)Et3N。将混合物在密封的容器加热至80℃16h。冷却反应物并减压除去溶剂。闪式色谱(0-5％ MeOH/CH2Cl2)得到28mg(74％)淡黄色泡沫状物。TLC(二氧化硅，5％ MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.5。MS(电喷雾)：m/z C29H33Cl3N4O3的计算值，[M+H]+，591.16，实测值591.2。1H NMR(400MHz，CDCl3，酰胺旋转异构体混合物)：7.51(d，J＝6.9Hz，1H)，7.41-7.29(m，3H)，6.99(d，J＝2.9Hz，1H)，6.74(dd，J＝9.0，3.1Hz，1H)，4.82和4.73(AB四重峰中的A和B，Jab＝15.7Hz，1H)，4.60(s，1H)，4.46-3.93(m，4H)，3.92-3.83(m，1H)，3.82-3.68(m，1H)，3.08-2.51(m，6H)，2.43(s，1.5H)，2.41(s，1.5H)，2.21(s，1.5H)，2.15(s，1.5H)2.00-1.83(m，3H)，1.75-1.39(m，4H)。实施例51-(3-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-{3-[4-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮A.1-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-吲哚
在室温氮环境下，将二氢吲哚(11.0g，92mmol)和N-BOC-4-哌啶酮(18.4g，92mmol)在300mL CH2Cl2中搅拌。然后加入乙酸(5.5mL，96mmol)。1.5h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(27.4g，129mmol)，将混合物搅拌4天。混合物通过缓慢地加入饱和NaHCO3淬灭。分离有机物，干燥(MgSO4)并减压蒸发溶剂得到28g(100％)澄清的暗绿色液体。粗品溶解在1∶1 TFA/CH2Cl2(100mL)中并在室温下搅拌。45min后，减压蒸发溶剂，油状物溶解在EtOAc中，并在冰上冷却形成米色沉淀。过滤固体，用Et2O洗涤并晾干得到22.5g(57％)白色固体的TFA盐。MS(电喷雾)：C13H18N2的计算值，202.15；m/z实测值，203.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.74(br s，1H)，8.46(br s，1H)，7.07(m，2H)，6.63(m，2H)，3.81(br s，1H)，3.46(m，2H)，3.37(m，2H)，3.12(m，2H)，2.95(m，2H)，1.86(m，4H)。B.1-(3-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-{3-[4-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-哌 啶-1-基]-2-羟基-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)- 乙酮
将1-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-吲哚(TFA盐)(506mg，1.18mmol)和1-[3-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-环氧乙烷基甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮(261mg，0.75mmol)在20mL EtOH中搅拌并加热至80℃。20h后，冷却混合物，蒸发，收于EtOAc中并用饱和的NaHCO3洗涤。干燥有机物(MgSO4)并蒸发得到澄清的金色油状物。闪式色谱(二氧化硅，100％丙酮)得到260mg(63％)白色的固体。TLC(二氧化硅，100％丙酮)：Rf＝0.10。MS(电喷雾)：C31H28ClN5O2的计算值，547.27；m/z实测值，548.3。1H NMR 400MHz，CDCl3)：7.64(m，1H)，7.43(m，2H)，7.16(m，2H)，6.72(s，1H)，6.50(m，1H)，4.88(m，1H)，4.73(s，1H)，4.28(m，2H)，4.13(m，2H)，3.92(m，2H)，3.47(m，3H)，30.9(m，6H)，2.55(m，6H)，2.27(m，3H)，1.84(m，4H)。实施例6
Figure A0181850100641
(S)-1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-氯-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮A.(R)-1-[3-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-(2，3-二羟基-丙基)-1，4，6，7- 四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮
将KHMDS(0.5M，8.4mL，4.1mmol)的溶液加到1-[3-(4-氯-3-甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(1.01g，3.49mmol)的DMF(8.5mL)溶液中。将混合物搅拌1h，然后加入(2R)-1-叔-丁基二甲基甲硅烷基缩水甘油(1.97g，10.5mmol)。将混合物搅拌17h，然后在EtOAc(500mL)和饱和NaHCO3水溶液(100mL)之间分配。EtOAc层用H2O(3×100mL)和盐水(100mL)洗涤。合并的洗涤液用EtOAc(2×100mL)提取。合并的提取物用Na2SO4干燥并浓缩。残渣溶解在MeOH(50mL)中并用CSA(171mg)处理。所得到的混合物搅拌24h，然后浓缩至接近干。残渣用EtOAc(300mL)稀释，用NaHCO3洗涤(100mL)，用Na2SO4干燥并浓缩。闪式色谱(二氧化硅，5-10％ MeOH/CH2Cl2)得到652mg(50％)非外消旋二醇。TLC(二氧化硅，10％ MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.2。MS(电喷雾)：m/z C18H23 35ClN3O3的计算值([M+H]+，364.14，实测值364.1。B.(R)-1-[3-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-环氧乙烷基甲基-1，4，6，7-四 氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮
将(R)-1-[3-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-(2，3-二羟基-丙基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮(452mg，1.24mmol)和吡啶的对甲苯磺酸盐(85mg)在MeC(OMe)3(50mL)混合并短暂地超声。将混合物搅拌17h，浓缩，残渣溶解在CH2Cl2(8mL)中。将溶液冷却至0℃并用AcBr(0.15mL，2.0mmol)处理。5h后，将混合物在EtOAc(300mL)和饱和NaHCO3水溶液(75mL)之间分配。EtOAc层用H2O(75mL)和盐水(75mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。残渣与K2CO3(243mg，1.84mmol)在MeOH(50mL)中合并并搅拌3h，然后如上所述处理。通过柱色谱纯化(二氧化硅，10-40％丙酮/CH2Cl2)得到159mg(37％)标题化合物。手性HPLC(Daicel OD，0.5％ Et2NH/MeOH)分析表明＞95％光学纯。HPLC(反相条件)，tR＝4.97min。MS(电喷雾)：C18H29ClN3O2的计算值[M++Na]，368.11；m/z实测值368.05。1N NMR(CDCl3，400MHz，酰胺旋转异构体混合物)：7.54(br d，J＝6.3Hz，2H)，7.41-7.35(m，3H)，7.29(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，4.81和4.74(AB四重峰中的A和B，Jab＝15.7Hz，2H)，4.60(s，2H)，4.48(dd，J＝15.2，2.4Hz，1H)，4.42(dd，J＝15.4，2.8Hz，1H)，4.13(t，J＝4.7Hz，1H)，4.09(dd，J＝4.6Hz，1H)，3.93(m，2H)，3.74(t，J＝5.8Hz，1H)，3.73(t，J＝5.8Hz，1H)，3.34(m，2H)，2.85-2.75(m，6H)，2.53(dd，J＝4.6，2.5Hz，1H)，2.48(dd，J＝4.6，2.6Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.41(s，3H)，2.20(s，3H)，2.15(s，3H)。C.4-(5-氯-2-硝基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯
在室温下，向2.03g(11.6mmol)4-氯-2-氟-硝基苯的DMF(12.0mL)溶液中加入2.00g(11.6mmol)4-氨基-1-哌啶羧酸乙酯。30min内形成黄色沉淀，反应物进一步用DMF(12.0mL)和CH2Cl2(5.0mL)稀释并在300RPM下振摇过夜。减压除去溶剂，所得到的固体真空干燥。粗品通过闪式色谱纯化(二氧化硅，0-5％ MeOH/CH2Cl2)得到2.83g(81％)标题化合物。TLC(二氧化硅，5％ MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.4。MS(电喷雾)：m/z C14H18ClN3O4的计算值[M++Na]350.09，实测值350.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.13(明显的d，J＝9.1Hz，2H)，6.84(d，J＝2.0Hz，1H)，6.62(dd，J＝9.4，2.3Hz，1H)，4.15(q，J＝14.9，7.3Hz，2H)，4.08(brd，J＝12.4Hz，2H)，3.70-3.58(m，1H)，3.17-3.05(m，2H)，2.07(br dd，J＝13.1，3.1Hz，2H)，1.63-1.50(m，2H)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H)。D.4-(6-氯-2-氧-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸乙酯
在搅拌下，向0.50g(1.52mmol)4-(5-氯-2-硝基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯的EtOH(15.0mL)溶液中加入浓HCl(3.0mL)，然后加入0.99g(15.2mmol)锌粉末。1h后，在另外依次加入浓HCl(1.5mL)和0.99g(15.2mmol)锌粉末，将反应物搅拌1.5h。混合物通过硅藻土(celite)垫过滤并用5％ MeOH/CH2Cl2洗涤。混合物用饱和的NaHCO3稀释，形成沉淀。分离两层，提取水相(3×5％ MeOH/CH2Cl2)。合并的有机层用Na2SO4干燥并减压除去溶剂得到棕色油状物。粗品油状物用CH2Cl2(15.0mL)稀释，加入0.64mL(4.56mmol)Et3N，然后加入0.45g(1.52mmol)三光气。将反应物搅拌过夜，然后用1NNaOH(20mL)稀释并再搅拌1h。分离两层，水相用CH2Cl2(3×20mL)提取。合并的有机提取物用Na2SO4干燥并减压除去溶剂。通过闪式色谱纯化(二氧化硅，0-5％ MeOH/CH2Cl2)得到0.33g(67％，2步)标题化合物。TLC(二氧化硅，5％ MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.5。MS(电喷雾)：m/z C15H18ClN3O3的计算值[M++Na]346.10，实测值346.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.41(s，1H)，7.11(d，J＝2.0Hz，1H)，7.04(d，J＝1.8Hz，1H).7.02(s，1H)，4.48-4.33(m，3H)，4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，2.92(t，J＝12.5Hz，2H)，2.30(dq，J＝12.9，4.6Hz，2H)，2.10(d，J＝12.6Hz，2H)，1.31(t，3＝7.1Hz，3H)。E.6-氯-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
将0.20g(0.62mmol)4-(6-氯-2-氧-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸乙酯在10％ NaOH(0.62mL)中的溶液加热至105℃ 6h，然后冷却。将溶液调至pH1(浓HCI)，然后调回到pH10(NaOH)。然后将混合物用5％ MeOH/CH2Cl2(～30mL)稀释直至两层都是澄清的。分离两层，水相用5％ MeOH/CH2Cl2(2×30mL)提取。合并的有机层用Na2SO4干燥并减压除去溶剂得到0.12g(76％)淡棕色固体。TLC(二氧化硅，10％ MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.1。MS(电喷雾)：m/z C12H14ClN3O的计算值[M++H]252.08，实测值252.1。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.27(d，J＝1.6Hz，2H)，7.02(d，J＝1.6Hz，1H)，7.01(s，1H)，4.38(m，1H)，3.30(brd，J＝11.9Hz，2H)，2.82(dt，J＝12.3，2.0Hz，2H)，2.35(dq，J＝12.3，3.5Hz，2H)，1.85(brdd，J＝12.1，2.1Hz，2H)。F.(S)-1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢 吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-氯-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-酮
将(R)-1-[3-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-环氧乙烷基甲基-1，4，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮(31mg，0.10mmol)和6-氯-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(36mg，0.17mmol)在EtOH(0.3mL)中合并并加热至70℃。18h后，将混合物放冷，用CH2Cl2稀释并通过制备TLC纯化(二氧化硅，8％ MeOH/CH2Cl2)得到7mg(12％)标题化合物。HPLC(反相条件)，tR＝3.49min。MS(电喷雾)：m/zC30H35 35C2N6O3的计算值[M++H]597.22，实测值597.20。1H NMR(CDCl3，400MHz，酰胺旋转异构体混合物)：9.16(brd，J＝10.1Hz，1H)，7.55(br m，1H)，7.40-7.28(m，2H)，7.18(br s，1H)，7.03和6.98(ABX的A和B(具有细分裂)，Jab＝8.4Hz，2H)，4.85和4.74(ABX的A和B(具有细分裂)，Jab＝15.7Hz，1H)，4.62(s，1H)，4.29-4.18(m，4H)，4.09-4.00(m，2H)，3.91-3.71(m，2H)，3.16-2.78(m，4H)，2.55-2.50(m，4H)，2.43(s，1.5H)，2.41(s，1.5H)，2.23(m，1H)，2.21(s，1.5H)，2.16(s，1.5H)，1.84(br s，2H)。实施例71-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-1，3二氢-苯并咪唑-2-酮
将1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(130mg，0.22mmol)的DMF(1mL)溶液在25℃下用碳酸铯(146mg，0.45mmol)和4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(329mg，2.2mmol)处理搅拌24h，然后用EtOAc(10mL)和H2O(5mL)稀释。分离有机层，用H2O(2×5mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。柱色谱(二氧化硅，5％MeOH/CH2Cl2)得到124mg(81％)白色粉末。TLC(10％ MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.31。MS(电喷雾)：m/z 696.3([M+H]+，C36H44F3N7O4计算值695.3)。1H NMR(CDCl3，400MHz，两种旋转异构体混合物)：7.82和7.65(AB模式，Jab＝8.2Hz，2H)，7.74和7.68(AB模式，Jab＝8.4Hz，2H)，7.23-7.05(m，4H)，4.92和4.80(AB模式，Jab＝15.6Hz，1.2H)，4.69(s，0.8H)，4.38-4.00(m，5H)，4.02(t，J＝7.0Hz，2H)，3.92-3.70(m，2H)，3.70(t，J＝4.5Hz，4H)，3.15-2.80(m，4H)，2.70(t，J＝7.1Hz，2H)，2.60-2.20(m，9H)，2.24(s，1.6H)，2.18(s，1.4H)，1.85-1.75(m，2H)。实施例8
Figure A0181850100691
1-(1-{3-[3-(4-溴-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-氯-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮A.3-(4-溴-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔-丁 基酯
在搅拌下，向500.0g(2.51mol)1-叔-丁氧基羰基-4-哌啶酮和87.1g(2.76mol)吗啉的苯(1.25L)溶液中加入催化量(～0.25g)p-TsOH。将混合物通过迪安-斯达克榻分水器加热回流36h。减压除去溶剂得到棕色油状物，放置时固化。分离粗品，335.0g(1.25mol)烯胺用CH2Cl2(1.25L)稀释并加入175.0mL(1.25mol)Et3N。混合物冷却至0℃并用1h的时间通过滴液漏斗缓慢地加入275.0g(1.25mol)4-溴苯甲酰氯的CH2Cl2(150mL)溶液。将混合物温热至室温并搅拌过夜。然后，反应物用1N HCl(450mL)稀释并充分搅拌3h。水层用CH2Cl2(3×500mL)提取，合并的提取物用Na2SO4干燥并减压除去溶剂。粗品油状物用EtOH(850mL)稀释并冷却至0℃。向该搅拌的溶液中缓慢地加入120.0g(3.75mol)肼，将混合物温热至室温并搅拌过夜，此时白色沉淀形成。将反应物体积减至～350mL并将EtOAc(1.50L)加到该混合物中。将悬浮液充分搅拌2h并过滤，然后用EtOAc(2×500mL)洗涤并真空干燥得到309.0g(62％，3步)白色的固体。TLC(二氧化硅，5％ MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.3。MS(电喷雾)：m/z计算值C17H20BrN3O2[M++H]378.07，实测值378.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.65-7.26(m，4H)，4.64(br s，2H)，3.84-3.68(br m，2H)，2.87-2.74(br m，2H)，1.48(br s，9H)。B.3-(4-溴苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶鎓三氟乙酸 盐
在搅拌下，向10.0g(26.4mmol)的3-(4-溴-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔-丁基酯的CH2Cl2(26.0mL)溶液中加入26.0mLTFA。将所得到的混合物搅拌过夜。减压除去溶剂并将固体真空干燥。将干燥固体悬浮在Et2O中并充分搅拌2h，然后过滤并真空干燥得到10.1g不必进一步纯化即可使用的白色固体。TLC(二氧化硅，10％ MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.05。MS(电喷雾)：m/z计算值C12H12BrN3[M++H]278.02，实测值278.0。C.3-(4-溴-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡 啶
在搅拌下，向3.11g(11.1mmol)3-(4-溴苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶鎓三氟乙酸盐和4.71mL(33.5mmol)Et3N的DMF(55mL)溶液中缓慢地加入1.21mL(15.6mmol)甲磺酰氯。2.5h后，减压除去溶剂，残渣用CH2Cl2(100mL)和饱和NaHCO3(100mL)稀释。分离两层，水相用CH2Cl2(2×30mL)提取。合并的有机层用Na2SO4干燥并减压除去溶剂。通过柱色谱纯化(二氧化硅，0-5％MeOH/CH2Cl2)得到2.01g(50％)标题化合物。TLC(二氧化硅，5％MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.3。MS(电喷雾)：m/z计算值C13H14BrN3O2S[M++H]356.00，实测值356.0。D.3-(4-溴-苯基)-5-甲磺酰基-1-环氧乙烷基甲基-4，5，6，7-四氢- 1H-吡唑并[4，3-c]吡啶
在搅拌下，向2.50g(7.00mmol)3-(4-溴-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶和5.52mL(70.0mmol)表氯醇的溶液中加入2.50g(7.72mmol)固体Cs2CO3。将反应物搅拌48h并减压除去溶剂。然后残渣用H2O(150mL)和EtOAc(150mL)稀释。分离两层，有机层用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压除去溶剂。通过闪式色谱纯化(二氧化硅，0-20％丙酮/CH2Cl2)得到1.52g(53％)白色固体。TLC(二氧化硅，5％ MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.5。MS(电喷雾)：m/z C16H18BrN3O3S的计算值[M++H]412.03，实测值412.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.54和7.47(AA′BB′的A和B，J＝8.6Hz，4H)，4.56-4.45(m，3H)，4.10(dd，J＝15.1，5.4Hz，1H)，3.73-3.58(m，2H)，3.38-3.32(m，1H)，2.96-2.87(m，2H)，2.86(s，3H)，2.83(dd，J＝4.4，4.2Hz，1H)，2.48(dd，J＝4.6，2.6Hz，1H)。E.1-(1-{3-[3-(4-溴-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢吡唑并 [4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-氯-1，3-二氢-苯 并咪唑-2-酮
在搅拌下，将25.0mg(0.061mmol)3-(4-溴-苯基)-5-甲磺酰基-1-环氧乙烷基甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶和19.0mg(0.073mmol)6-氯-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮的EtOH(0.5mL)溶液在密封的容器中加热至80℃ 16h。冷却反应并减压除去溶剂。粗品通过柱色谱纯化(二氧化硅，0-5％ MeOH/CH2Cl2)得到0.025g(63％)标题化合物。TLC(二氧化硅，5％ MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.4。MS(电喷雾)：m/z C28H32BrClN6O4S的计算值[M++H]663.11，实测值663.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)：10.2(s，1H)，7.52和7.46(AA′BB′的A和B，J＝8.6Hz，4H)，7.15(br d，J＝1.5Hz，1H)，7.04-6.95(m，2H)，4.52和4.49(AB四重峰的A和B，Jab＝14.5Hz，2H)，4.33-4.14(m，3H)，4.07-3.97(m，1H)，3.74-3.58(m，2H)，3.17-2.89(m，4H)，2.86(s，3H)，2.57-2.30(m，5H)，2.20(t，J＝11.1Hz，1H)，1.87-1.73(m，2H)。实施例9[3-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-乙腈A.3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧 酸叔-丁基酯
在搅拌下，向500g(2.51mol)1-叔-丁氧基羰基-4-哌啶酮和87.1g(2.76mol)吗啉的苯(1.25L)溶液中加入催化量(～0.25g)p-TsOH。将混合物通过迪安-斯达克榻分水器加热回流36h。减压除去一半溶剂，将所得到的溶液冷却并过滤。然后浓缩滤液得到630g(94％)橙红色油状物。分割烯胺并将320g(1.19mol)用CH2Cl2(1.0L稀释，加入165.0mL(1.19mol)Et3N。混合物冷却至0℃并用1h的时间通过滴液漏斗缓慢地加入225g(1.08mol)4-三氟甲基苯甲酰氯的CH2Cl2(0.5L)溶液。混合物温热至室温并搅拌过夜。然后反应物用1N HCl(450mL)稀释并充分搅拌3h。水层用CH2Cl2(3×500mL)提取，合并的提取物用Na2SO4干燥并减压除去溶剂。粗品油状物用EtOH(1L)稀释并冷却至0℃。向该搅拌的溶液中缓慢地加入115g(3.57mol)肼，混合物温热至室温并搅拌过夜，此时白色沉淀形成。将反应物体积减至～500mL并冷却。收集沉淀得到285g(烯胺的72％)白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.63-7.55(m，4H)，4.58(br s，2H)，3.69-3.62(br m，2H)，2.74-2.68(br m，2H)，1.47(s，9H)。B.1-(2-甲氧基羰基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢- 吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔-丁基酯
将3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔-丁基酯(1.85g，5.04mmol)和丙烯酸甲酯(0.50mL，5.6mmol)在甲苯(30mL)中合并并加热至75℃。所得到的混合物用t-BuONa(100mg)处理，并连续加热48h。将混合物放冷并在EtOAc(300mL)和NaHCO3(75mL)之间分配。水层用EtOAc(3×75mL)提取。合并的提取物用Na2SO4干燥和浓缩。柱色谱(二氧化硅，30-60％ EtOAc/己烷)得到343mg(15％)标题化合物。TLC(二氧化硅，50％ EtOAc/己烷)：Rf＝0.4。MS(电喷雾)：m/z C22H27F3N3O4的计算值[M++H]454.20，实测值454.1。1H NMR(CDCl3，400MHz)：7.75(br d，J＝8.1Hz，2H)，7.64(br s，2H)，4.63(br s，2H)，4.30(t，J＝6.6Hz，2H)，3.75(br s，2H)，3.68(s，3H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.79(br t，J＝5.6Hz，2H)，1.48(s，9H)。C.1-(3-羟基-丙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并 [4，3-c]吡啶-5-羧酸叔-丁基酯
在0℃下，将LiBH4(26mg，1.2mmol)的THF(0.5mL)溶液加到1-(2-甲氧基羰基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔-丁基酯(317mg，0.70mmol)的THF(4.0mL)溶液中。将混合物搅拌5min，然后在另外加入LiBH4(15mg)并连续搅拌17h。将混合物在EtOAc(80mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)之间分配。水层用EtOAc(2×20mL)提取。合并的提取物用Na2SO4干燥并浓缩。柱色谱(二氧化硅，0-8％ MeOH/CH2Cl2)得到268mg(95％)标题化合物。HPLC(反相条件)，tR＝6.82min。MS(电喷雾)：m/zC21H26F3N3O3的计算值[M++Na]448.18，实测值448.10。1H NMR(CDCl3，400MHz)：7.73(br d，J＝8.2Hz，2H)，7.65(br s，2H)，4.64(br s，2H)，4.21(t，J＝6.4Hz，2H)，3.76(br s，2H)，3.66(t，J＝5.7Hz，2H)，2.73(br t，J＝5.4Hz，2H)，2.04(q，J＝6.1，2H)，1.48(s，9H)。D.4-(2-氧-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
将1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(7.24g，34.1mmol)和二碳酸二叔-丁基酯(9.12g，41.0mmol)在DMF(80mL)中合并，混合物在N2下加热至40℃ 17h。放冷混合物，用EtOAc(800mL)稀释并用饱和NaHCO3(150mL)、H2O(3×150mL)和盐水(150mL)洗涤。合并的洗涤液用EtOAc(2×150mL)提取。合并的提取物用Na2SO4干燥并浓缩得到12.4g标题化合物。TLC(二氧化硅，50％ EtOAc/己烷)：Rf＝0.3。MS(电喷雾)：m/z C17H23N3O3的计算值[M++Na]340.16，实测值340.1。1H NMR(CDCl3，400MHz)：10.59(s，1H)，7.15-7.11(m，2H)，7.08-7.02(m，2H)，4.49(tt，J＝8.4，4.0Hz，1H)，4.32(br s，2H)，2.89(br t，J＝11.6，2H)，2.34(dq，J＝12.6，4.4Hz，2H)，1.83(br d，J＝10.5Hz，2H)1.36(s，9H)。E.(2-氧-3-哌啶-4-基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-乙腈
将4-(2-氧-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(2.91g，9.16mmol)的THF(10mL)溶液滴加到KHMDS(2.19g，11.0mmol)的THF(20mL)溶液中。将混合物搅拌10min，然后加入溴乙腈(3.2mL，46mmol)。所得到的混合物搅拌4h，然后在EtOAc(750mL)和饱和NaHCO3水溶液(200mL)之间分配。EtOAc层用H2O(3×200mL)和盐水(200mL)洗涤。合并的洗涤液用EtOAc(2×150mL)提取。合并的提取物用Na2SO4干燥并浓缩。柱色谱(二氧化硅，20-60％ EtOAc/己烷)得到2.20g(67％)4-(3-氰基甲基-2-氧-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯。纯化物质溶解在CH2Cl2(40mL)中并用TFA(25mL)稀释。将所得到的混合物搅拌1h，然后用CH2Cl2(250mL)稀释并用1N NaOH(100mL)洗涤。水层用CH2Cl2(2×100mL)提取。合并的提取物用Na2SO4干燥并浓缩得到1.59g(95％)不必纯化即可进一步使用的标题化合物。TLC(二氧化硅，5％ MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.1。MS(电喷雾)：m/z C14H17N4O的计算值[M++H]257.14，实测值257.1。1H NMR(CDCl3，400Hz)：733-7.29(m，1H)，7.17-7.02(m，3H)，4.75(s，2H)，4.41(tt，J＝12.2，4.4Hz，1H)，3.28(brd，J＝9.8Hz，2H)，3.11(brs，1H)，2.80(t，J＝10.0Hz，2H)，2.37(dq，J＝12.5，4.2Hz，2H)，1.83(br d，J＝11.8Hz，2H)。F.[3-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡 唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧-2，3-二氢苯并咪 唑-1-基]-乙腈
将1-(3-羟基-丙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔-丁基酯(268mg，0.63mmol)溶解在CH2Cl2(10mL)和TFA(10mL)中。将混合物搅拌1h，然后浓缩至干。残渣溶解在CH2Cl2(4.0mL)中，冷却至0℃并用i-Pr2NEt(0.36mL，2.1mmol)处理，然后用甲磺酰氯(0.16mL，2.1mmol)处理。将反应混合物搅拌4h，然后用EtOAc(200mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(2×25mL)洗涤。洗涤液用EtOAc(2×25mL)提取。合并的提取物用Na2SO4干燥并浓缩。将部分粗制甲磺酸盐(197mg，大约0.41mmol)与(2-氧-3-哌啶-4-基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-乙腈(321mg，1.25mmol)在CH2Cl2(2.0mL)和DMF(0.5mL)中合并。所得到的混合物用i-Pr2NEt(0.22mL，1.3mmol)处理并搅拌60h。反应混合物在EtOAc(150mL)和饱和NaHCO3水溶液(75mL)之间分配。EtOAc层用H2O(2×75mL)和盐水(75mL)洗涤。合并的洗涤液用EtOAc(3×50mL)提取。合并的提取物用Na2SO4干燥并浓缩。残渣通过制备TLC纯化(二氧化硅，1％ MeOH/CH2Cl2，然后25％丙酮/CH2Cl2)得到37mg(14％)标题化合物。HPLC(反相条件)，tR＝2.94min。MS(电喷雾)：m/zC31H35F3N7O3S的计算值[M++H]642.25，实测值642.25。1H NMR(CDCl3，400MHz)：7.73和7.76(AA′BB′的A和B，Jab＝8.2Hz，4H)，7.26-7.05(m，4H)，4.81(s，2H)，4.56(s，2H)，4.26(m，1H)，4.15(t，J＝6.8Hz，2H)，3.70(t，J＝5.8Hz，2H)，3.03(brd，J＝11.1Hz，2H)，2.95(t，J＝5.7Hz，2H)，2.91(s，3H)，2.43(m，4H)，2.12(m，4H)，1.82(brd，J＝9.9Hz，2H)。实施例105-氯-3-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3二氢-苯并咪唑-2-酮。A.1-甲磺酰基-哌啶-4-酮
将碳酸钾(324g，2340mmol)加到4-哌啶酮一水合物盐酸盐(90g，586mmol)在氯仿(300mL)和水(300mL)中的溶液中。将该浆液冷却至0℃并通过用1小时的时间滴加甲基磺酰氯(136mL，1760mmol)处理。将反应混合物振摇72h并在CH2Cl2(500mL)和饱和NaHCO3水溶液(500mL)之间分配。水层用CH2Cl2(3×200mL)提取。有机层用1％KHSO4 (250mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到90.5g(87％)白色固体.HPLC(反相条件)，tR＝2.19min。MS(电喷雾)：C6H11NO3S的计算值，177.1；m/z实测值，178.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：3.60(t，J＝6.5Hz，4H)，2.89(s，3H)，2.59(t，J＝6.3Hz，4H)。B.5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并 [4，3-c]吡啶
将对-甲苯磺酸(1.34g，7.0mmol)和吗啉(25.83mL，296mmol)加到1-甲磺酰基-哌啶-4-酮(50.0g，282mmol)的苯(282mL)溶液中。反应混合物在安装冷凝器和迪安-斯达克榻分水器的烧瓶中加热回流15h。将反应混合物冷却并真空浓缩得到不必进一步纯化即可使用的烯胺。将烯胺溶解在CH2Cl2(200mL)中并冷却至0℃。向其中加入三乙胺(47.2mL，339mmol)，然后滴加溶解在CH2Cl2(82mL)中的4-三氟甲基苯甲酰氯(42.3mL，285mmol)。反应混合物温热至室温并搅拌20h。反应混合物用1N HCl(250mL)洗涤并分离CH2Cl2层，干燥(Na2SO4)并浓缩。所得到的油状物溶解在乙醇(300mL)中并在0℃下用肼(44.3mL，1.41mol)处理，反应混合物温热至室温并搅拌24h。浓缩混合物，所得到的固体过滤，用乙醇洗涤并真空干燥得到70g(72％)5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶的白色固体。HPLC(反相条件)，tR＝6.33min。MS(电喷雾)：C14H14F3N3O2S的计算值，345.0；m/z实测值，346.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.72(s，4H)，4.58(s，2H)，3.69(t，J＝5.7Hz，2H)，2.99(t，J＝5.7Hz，2H)，2.92(s，3H)。C.3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并 [4，3-c]吡啶-1-基]-丙-1-醇
将Cs2CO3(33.74g，103.5mmol)加到5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(29.8g，86.3mmol)的无水DMF(70mL)中并搅拌25min。加入3-溴-1-丙醇(8.6mL，13.2g，94.9mmol)并在室温氮环境下搅拌18h。将水(500mL)加到反应物中并搅拌5min。滤出沉淀物质并用水(4×100mL)洗涤并通过冷冻干燥系统干燥。粗品(31.0g)溶解在无水DMF(65mL)中并加入Cs2CO3(33.74g，103.5mmol)，搅拌10min。加入3-溴-1-丙醇(8.6mL，13.2g，94.9mmol)和MeOH(6.0mL，4.75g，148mmol)并在室温N2环境下连续搅拌15h。将水(500mL)加到反应物中并搅拌10min。滤出沉淀物质并用水(3×100mL)洗涤。滤饼溶解在CH2Cl2(200mL)中并用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将固体用Et2O(200mL)研制，过滤，然后用Et2O洗涤，并干燥得到16.0g所需要的混合物。母液进行色谱(二氧化硅，0-10％丙酮/EtOAc)另外得到3.0g标题化合物。合并的收率为54.6％。MS(电喷雾)：计算值C17H20F3N3O3S，403.12；m/z实测值，404.0[M+H]+，426.0[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.71(d，J＝8.2Hz，2H)，7.66(d，J＝8.5Hz，2H)，4.55(s，2H)，4.23(t，J＝6.5Hz，2H)，3.70-3.63(m，4H)，2.90(s，3H)，2.90(t，J＝5.1Hz，2H)，2.62(t，J＝5.9Hz，1H)，2.06(q，J＝6.1Hz，2H)。D.5-氯-1-甲基-3-哌啶-4-基-13-二氢-苯并咪唑-2-酮
在搅拌下，向0.97g(2.99mmol)4-(6-氯-2-氧-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸乙酯的THF(30mL)悬浮液中加入0.5MKHMDS的甲苯溶液。将该混合物搅拌1h并一次加入0.25mL(3.89mmol)Mel。1.5h后，反应物用1N HCl(75mL)和EtOAc(75mL)稀释。分离两层，有机层用H2O(50mL)和盐水(50mL)稀释，用Na2SO4干燥并减压除去溶剂。通过闪式色谱纯化(二氧化硅，0-5％ MeOH/CH2Cl2)得到0.92g(91％)白色固体。将0.92g(2.72mmol)氨基甲酸乙酯的1∶1 EtOH(7.0mL)和10％ NaOH(7.0mL)悬浮液加热至110℃ 36h，然后冷却。混合物用EtOAc(30mL)和H2O稀释。分离两层，水相用EtOAc(2×30mL)提取。合并的有机层用Na2SO4干燥并减压除去溶剂得到0.56g(78％)淡黄色固体。TLC(二氧化硅，10％ MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.1。MS(电喷雾)：m/z C13H16ClN3O的计算值[M++H]266.10，实测值266.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.28(d，J＝1.8Hz，2H)，7.05(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.3Hz，1H)，4.41(tt，J＝12.5，4.3Hz，1H)，3.39(s，3H)，3.30(br d，J＝11.9Hz，2H)，2.82(dt，J＝12.4，2.0Hz，2H)，2.30(dq，J＝12.3，4.3Hz，2H)，1.81(brdd，J＝12.1，2.3Hz，2H)。E.5-氯-3-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四 氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢 -苯并咪唑-2-酮
在-78℃ N2环境下，向搅拌下的0.33mL(3.72mmol)草酰氯的CH2Cl2(10mL)溶液中加入0.36mL(4.96mmol)DMSO并将反应物搅拌15min。用10min的时间，向该溶液中加入1.0g(2.48mmol)3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-1-醇10mL并连续搅拌25min。向该溶液加入1.40mL(9.92mmol)Et3N，并将反应物在-78℃下搅拌10min，然后温热至室温并搅拌1h。混合物用EtOAc(75mL)和饱和NaHCO3(75mL)稀释，分离两层。合并的有机层用Na2SO4干燥并减压除去溶剂。将所得到的固体真空干燥并悬浮在Et2O(20mL)中并充分搅拌1h。过滤固体并用Et2O(2×10mL)洗涤得到不必纯化即可进一步使用的粗品醛。将粗品醛5-氯-1-甲基-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(0.60g，2.3mmol)和0.20mL(3.72mmol)AcOH溶解在CH2Cl2(15mL)中，然后加入0.69g(3.25mmol)NaBH(OAc)3，将反应物搅拌过夜。混合物用CH2Cl2(75mL)和饱和NaHCO3(75mL)稀释，分离两层。合并的有机层用Na2SO4干燥并减压除去溶剂。通过闪式色谱纯化(二氧化硅，0-4％MeOH/CH2Cl2)得到1.28g(79％，2步)白色的固体。TLC(二氧化硅，5％MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.5。MS(电喷雾)：m/z C30H34ClF3N6O3S的计算值[M++H]651.21，实测值651.2。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.71和7.63(AA′BB″的A和B，JAB＝8.17Hz，4H)，7.16(d，J＝1.8Hz，1H)，7.04(d，J＝8.3，1.8Hz，1H)，6.86(d，J＝8.3Hz，1H)，4.55(s，2H)，4.23(tt，J＝12.4，4.3Hz，1H)，4.13(t，J＝6.7Hz，2H)，3.69(t，J＝5.7Hz，2H)，3.36(s，3H)，3.0(d，J＝11.6Hz，2H)，2.95(t，J＝5.7Hz，2H)，2.90(s，3H)，2.45-2.32(m，4H)，2.16-2.04(m，4H)，1.76(dd，J＝11.9，2.0Hz，2H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)：171.0，153.7，144.7，137.1，136.8，129.3，129.0，128.7，126.4，125.5(q，J＝3.8Hz)，122.7，120.7，109.8，109.2，108.0，60.3，54.7，53.0，51.3，46.8，43.1，42.4，36.8，29.0，27.2，27.0，22.3，21.0，14.1。实施例11
Figure A0181850100791
1-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮A.2-硝基苯基乙酸甲酯
将2-硝基苯基乙酸(60g，0.3mol)在250mL甲醇中搅拌。加入硫酸(0.5mL)并将混合物加热至回流。20h后，冷却混合物并减压蒸发得到澄清的黄色油状物。油状物溶解在EtOAc中并用饱和NaHCO3洗涤。将有机物干燥(MgSO4)并蒸发得到63g(98％)所述酯，为澄清的橙色液体。TLC(二氧化硅，25％ EtOAc/己烷)：Rf＝0.36。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.24(m，1H)，7.16(m，1H)，7.60(m，1H)，7.47(m，1H)，4.15(s，2H)，3.83(s，3H)。B.2-氨基苯基乙酸甲酯
将2-硝基苯基乙酸甲酯(10.1g，51.2mmol)的甲醇(125mL，含221mg 10％ Pd/C)溶液放在40psi的Parr氢化器中。5h后，通过硅藻土过滤混合物并减压蒸发得到澄清的红色油状物。减压蒸发溶剂得到8.5g(100％)2-氨基苯基乙酸甲酯的澄清红色油状物。TLC(二氧化硅，EtOAc/己烷)：Rf＝0.24。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.21(m，2H)，6.86(m，2H)，3.81(s，3H)，3.70(s，2H)。C.4-(2-氧-2，3-二氢-吲哚-1-基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯
在室温氮环境下，将2-氨基苯基乙酸甲酯(3.0g，18.2mmol)和1-叔-丁氧基羰基-4-哌啶酮(4.5g，22.6mmol)在50mL CH2Cl2中搅拌加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.4g，25.5mmol)，然后加入1mL乙酸。在室温下20h后，混合物通过缓慢地加入饱和NaHCO3淬灭。搅拌30min后，分离有机物，干燥(MgSO4)并蒸发得到7.5g紫色油状物。通过柱色谱纯化(二氧化硅，10-50％ EtOAc/己烷)得到3.9g(62％)标题化合物。TLC(二氧化硅，25％ EtOAc/己烷)：Rf＝0.15。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.25(m，2H)，7.01(m，2H)，4.40(m，1H)，3.53(s，2H)，2.83(m，2H)，2.32(m，2H)，1.70(m，2H)，1.51(s，9H)。D.1-哌啶-4-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
将4-(2-氧-2，3-二氢-吲哚-1-基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(3.9g，12.3mmol)在30mL 1∶1 TFA/CH2Cl2中搅拌。45min后，减压蒸发溶剂得到澄清的紫色油状物。油状物溶解在乙醚中并在冰上冷却，得到沉淀。过滤固体，用乙醚洗涤晾干得到4.0g(100％)标题化合物，为TFA盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.6(br s，1H)，7.27(m，3H)，7.03(m，1H)，4.45(m，1H)，3.56(s，2H)，3.42(m，2H)，3.09(m，2H)，2.53(m，2H)，1.78(m，2H)。E.1-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡 唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
在室温氮环境下，将3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-1-醇(304mg，0.754mmol)在5mL CH2Cl2中搅拌。一次加入Dess-Martin试剂(394mg，0.929mmol)并搅拌反应混合物。1.5h后，将混合物在搅拌下加到硫代硫酸盐(10当量)的水(20mL)和饱和NaHCO3(5mL)溶液中。2h后，分离有机层，干燥(MgSO4)并蒸发得到醛，为淡黄色固体。将上述醛(303mg，0.754mmol)和1-哌啶-4-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮在15mL含Et3N(0.15mL，1.1mmol)的CH2Cl2中搅拌。用10min的时间通过滴管滴加Na(AcO)3BH的CH2Cl2(5mL)溶液并将混合物搅拌过夜。混合物用饱和NaHCO3淬灭并分离有机层。干燥(MgSO4)有机物并蒸发至澄清的紫色油状物。通过柱色谱纯化(二氧化硅，50-100％丙酮/CH2Cl2)得到240mg(53％)淡粉色固体。TLC(二氧化硅，50％丙酮/CH2Cl2)：Rf＝0.17。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.82(m，4H)，7.24(m，2H)，7.11(m，1H)，6.98(m，1H)，4.49(s，2H)，4.12(m，3H)，3.54(s，2H)，3.32(s，4H)，2.95(m，7H)，2.32(m，4H)，1.99(m，4H)，1.55(m，2H)。实施例121-[3-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-(3-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-2-羟基-丙基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮
将1-[3-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-环氧乙烷基甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮(0.069g，0.20mmol)溶解在CH2Cl2(1mL)中，并加入4-[3-(4-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]哌啶(0.105g，0.4mmol)，然后加入Yb(OTf)3(0.031g，0.22mmol)。混合物在室温下搅拌16h。制备TLC(二氧化硅，7.5％ MeOH/CH2Cl2)得到84mg(69％)标题化合物。MS(电喷雾)：C31H34Cl2N6O3的计算值，608.21；m/z实测值，609.2[M++H]。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体1∶1混合物)：8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56-7.53(m，1H)，7.48-7.42(d，J＝8.6Hz，2H)，7.41-7.30(m，2H)，4.84和4.73(AB四重峰的A和B，J＝15.6Hz，1H)，4.62(br s，1H)，4.25-4.13(m，2H)，4.10-3.98(m，2H)，3.90-3.70(m，2H)，3.04-2.71(m，5H)，2.51-2.40(m，6H)，2.30-2.15(m，6H)，2.10-1.90(m，2H)。实施例13
Figure A0181850100821
1-[1-{2-羟基-3-[4-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮A.2-哌啶-4-基-5-三氟甲基-苯并噻唑
在搅拌下，向5g(29.2mmol)1-乙酰基-哌啶-4-羧酸的甲苯(100mL)溶液中加入催化量DMF(1mL)并滴加2.4mL草酰氯(33.3mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，将20mL等分试样量(6mmol)的所述酰氯溶液加到另外的烧瓶中并用1.4g(6.10mmol)2-氨基-4-(三氟甲基)噻吩盐酸盐的三乙胺(4mL)溶液处理。然后将反应加热至80℃ 30min并在乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)之间分配并分离。水层进一步用EtOAc(2×30mL)提取。然后，合并的有机层用水(25mL)，盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压除去溶剂。将其在1N HCl/MeOH溶液中加热至60℃并搅拌过夜。冷却反应混合物并浓缩至干。然后将固体溶解在35mL MeOH中并与碳酸氢钠(1g)一起搅拌1h，然后过滤并分离得到1.05g(60％)所需要的不必进一步纯化即可使用的产物。MS(电喷雾)：C13H13F3N2S的计算值，286.08；m/z实测值，287.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.25(s，1H)，7.98(d，J＝8.41Hz，1H)，7.65(d，J＝8.41Hz，1H)，3.38(tt，J＝11.35，4.11Hz，1H)，3.28(ddd，J＝13.69，11.74，2.74Hz，1H)，3.16(ddd，J＝13.89，11.15，2.74Hz，1H)，2.85(m，1H)，2.25(br m，2H)，1.97(br m，2H)。B.1-[1-{2-羟基-3-[4-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基)-哌啶-1-基] 丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5- 基]-乙酮
将63mg(0.22mmol)2-哌啶-4-基-5-三氟甲基-苯并噻唑溶解在4mL EtOH中并用40mg(0.11mmol)1-[1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮处理。将溶液加热至60℃过夜。然后通过旋转蒸发除去溶剂，粗品通过柱色谱纯化(二氧化硅，0-10％ MeOH/EtOAc)得到57mg(80％)白色固体。MS(电喷雾)：C31H31F6N5O2S的计算值，651.21；m/z实测值，652.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3，400MHz，酰胺旋转异构体混合物)：8.24(s，1H)，7.97(d，J＝8.41Hz，1H)，7.78(d，J＝8.41Hz，1H)，7.70(m，2H)，7.65(d，J＝8.41Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.41，1.37Hz，1H)，4.88和4.76(AB四重峰的A和B，J＝15.85Hz，1H)，4.66(br s，1H)，4.25-4.15(m，2H)，4.08-3.99(m，1.5H)，3.91-3.83(m，0.5H)，3.82-3.68(m，1H)，3.16(tt，J＝11.35，3.52Hz，1H)，3.12-3.06(m，1H)，3.02-2.97(m，1H)，2.9-2.87(m，1.4H)，2.87-2.75(m，0.6H)，2.55-2.43(m，3H)，2.27-2.17(m，3H)，2.21(s，1.5H)，2.17(s，1.5H)，2.04-1.87(m，2H)。实施例14
Figure A0181850100831
1-[1-{3-[4-(苯并[d]异噁唑-3-基氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮A.4-(苯并[d]异噁唑-3-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯
在搅拌下，向263mg叔丁基-4-羟基-1-哌啶羧酸酯(1.3mmol)的干燥DMF(5mL)中加入52mg 60％ NaH，在矿物油中(1.3mmol)。在室温下搅拌10min后，加入100mg(0.65mmol)3-氯-1，2-苯并异噁唑的DMF(1mL)溶液。将混合物在40℃下搅拌过夜，然后在EtOAc(50mL)和水(20mL)之间分配并分离。水层进一步用EtOAc(2×30mL)提取。然后，合并的有机层用水(25mL)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压除去溶剂得到粗品产物。通过色谱纯化(二氧化硅，用40％己烷/CH2Cl2至100％ CH2Cl2梯度洗脱)得到176mg(85％)产物，为淡黄色固体。MS(电喷雾)：C17H22N2O4的计算值，318.16；m/z实测值，341.1[M+Na]+.1H NMR(CDCl3，400MHz)：7.64(dt，J＝8.02，1.17Hz，1H)，7.53(ddd，J＝8.41，7.04，1.17Hz，1H)，7.43(dt，J＝8.41，0.78Hz，1H)，7.27(ddd，J＝8.02，7.04，0.78Hz，1H)，5.07(m，1H)，3.87-3.77(br m，2H)，3.30(m，2H)，2.17-2.10(br m，2H)，1.93-1.84(br m，2H)，1.48(s，9H)。B.1-[1-{3-[4-(苯并[d]异噁唑-3-基氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙 基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c ]吡啶-5- 基]-乙酮
在室温下，将176mg(0.55mmol)4-(苯并[d]异噁唑-3-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯的CH2Cl2(2mL)溶液用三氟乙酸(0.5mL)处理过夜。然后除去溶剂，粗品溶解在甲醇中并与100mg碳酸氢钠一起搅拌1h，然后过滤固体并浓缩滤液。将粗制哌啶溶解在4mL EtOH中并用202mg(0.55mmol)1-[1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮处理。将溶液加热至60℃过夜。然后，通过旋转蒸发除去溶剂，粗品通过柱色谱纯化(二氧化硅，0-10％ MeOH/EtOAc)得到220mg(68％)白色固体。MS(电喷雾)：C30H32F3N5O4的计算值，583.24；m/z实测值，584.2[M+H]+。1HNMR(CDCl3，400MHz，酰胺旋转异构体混合物)：7.77(d，J＝8.22Hz，1H)，7.69(m，2H)，7.66-7.61(m，2H)，7.54-7.49(m，1H)，7.41(d，J＝8.41Hz，1H)，7.28-7.23(m，1H)，4.93(br m，1H)，4.88和4.75(AB四重峰的A和B，J＝15.65Hz，1H)，4.65(brs，1H)，4.24-4.18(m，0.75H)，4.18-4.09(m，1.25H)，4.07-3.98(m，1.5H)，3.91-3.79(m，0.5H)，3.79-3.67(m，1H)，3.02-2.85(m，2.4H)，2.85-2.70(m，1.6H)，2.61-2.52(m，1H)，2.51-2.40(m，2H)，2.39-2.30(m，1H)，2.24-2.12(br m，2H)，2.20(s，1.5H)，2.16(s，1.5H)，2.02-1.86(m，2H)。实施例15
Figure A0181850100851
1-[1-{3-[4-(5-氯-苯并噁唑-2-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮A.5-氯-2-哌啶-4-基-苯并噁唑
将烧瓶中加入1.35mL(10mmol)methyl isonipicotate、1.43g(10mmol)2-氨基-4-氯苯酚和5g多磷酸。然后将烧瓶加热至180℃ 5h。将反应混合物倾入水中同时温热并用50％ KOH溶液处理直至pH12。然后将其用CH2Cl2(3×50mL)提取，用水(25mL)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压除去溶剂得到1.53g(57％)不必进一步纯化即可使用的粗品产物。MS(电喷雾)：C12H13ClN2O的计算值，236.07；m/z实测值，237.1[M+H]+。B.1-[1-{3-[4-(5-氯-苯并噁唑-2-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}- 3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙 酮
将130mg(0.55mmol)5-氯-2-哌啶-4-基-苯并噁唑溶解在4mLEtOH中并用100mg(0.27mmol)1-[1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3c]吡啶-5-基]-乙酮处理。将该溶液加热至60℃过夜。然后通过旋转蒸发除去溶剂，粗品通过柱色谱纯化(二氧化硅，0-10％ MeOH/EtOAc)得到156mg(95％)白色固体。MS(电喷雾)：C30H31ClF3N5O3的计算值，601.21；m/z实测值，602.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3，400MHz，酰胺旋转异构体混合物)：7.76(d，J＝8.41Hz，1H)，7.71和7.67(AB四重峰的A和B，J＝8.41Hz，2H)，7.65-7.61(m，2H)，7.38(d，J＝8.61Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.61，1.96，1H)，4.86和4.74(AB四重峰的A和B，J＝15.65Hz，1H)，4.64(br s，1H)，4.24-4.10(m，2.3H)，4.07-3.97(m，1.7H)，3.89-3.67(m，2H)，3.06-3.00(m，1H)，3.00-2.90(m，2H)，2.90-2.74(m，2H)，2.51-2.38(m，3H)，2.25-2.10(m，2.3H)，2.20(s，1.5H)，2.15(s，1.5H)，2.06-1.83(m，2.7H)。实施例161-[1-{3-[4-(苯并噻唑-2-基氨基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮A.4-(苯并噻唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯
在搅拌下，向300mg(1.77mmol)2-氯-苯并噻唑的无水DMF(3.5mL)中加入2.9g碳酸铯(8.8mmol)和535mg叔-丁基-4-羟基-1-哌啶羧酸酯(2.66mmol)。该混合物在室温下搅拌4h，然后在EtOAc(70mL)和水(30mL)之间分配并分离。水层进一步用EtOAc(2×50mL)提取。合并的有机层用水(25mL)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压除去溶剂。通过闪式色谱纯化(二氧化硅，0-15％ EtOAc/己烷)得到220mg(37％)所需要产物，为白色固体。MS(电喷雾)：C17H23N3O2S的计算值，333.15；m/z实测值，334.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3，400MHz)：7.65(t，J＝7.632H)，7.36(ddd，J＝8.41，7.43，1.37Hz，1H)，7.22(dt，J＝7.63，1.17Hz，1H)，5，36(m，1H)，3.79-3.70(brm，2H)，3.36(m，2H)，2.12-2.04(br m，2H)，1.92-1.82(br m，2H)，1.48(s，9H)。B.1-[1-{3-[4-(苯并噻唑-2-基氨基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}- 3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙 酮
在室温，将220mg(0.66mmol)4-(苯并噻唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯的二氯甲烷(2mL)溶液用三氟乙酸(0.5mL)处理过夜。除去溶剂，粗品溶解在MeOH中并与100mg碳酸氢钠一起搅拌1h。过滤固体并浓缩滤液。然后将粗品哌啶溶解在4mL EtOH中并用220mg(0.60mmol)1-[1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮处理。将溶液加热至60℃过夜。然后通过旋转蒸发除去溶剂，粗品通过柱色谱纯化(二氧化硅，0-10％ MeOH/EtOAc)得到240mg(66％)白色固体。MS(电喷雾)：C30H33F3N6O2S的计算值：598.23；m/z实测值，599.3[M+H]+。1N NMR(CDCl3，400MHz，酰胺旋转异构体混合物)：7.78(d，J＝8.22Hz，1H)，7.72和7.68(AB四重峰的A和B，J＝8.41Hz，2H)，7.64(d，J＝8.22Hz，1H)，7.56(bd，J＝8.02Hz，1H)，7.51(bd，J＝8.02Hz，1H)，7.29(bd，J＝7.63Hz，1H)，7.08(bt，J＝7.63Hz，1H)，5.29(br s，1H)，4.88和4.75(AB四重峰的A和B，J＝15.65Hz，1H)，4.65(br s，1H)，4.23-4.16(m，1H)，4.16-4.08(m，1H)，4.06-3.98(m，2H)，3.92-3.65(m，3H)，3.03-2.70(m，4H)，2.52-2.41(m，3H)，2.26-2.18(m，1H)，2.21(s，1.5H)，2.16(s，1.5H)，2.16-2.08(m，2H)，1.66-1.44(m，2H)。实施例17
Figure A0181850100881
1-[1-{3-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮A.4-（3，5-二氯-吡啶-4-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯
在搅拌下，向828mg(4.12mmol)叔-丁基-4-羟基-1-哌啶羧酸酯的无水DMF(10mL)溶液中加入165mg 60％ NaH，在矿物油中(4.12mmol)。在室温搅拌10min后，加入500mg(2.74mmol)3，4，5-三氯吡啶。混合物在80℃下搅拌过夜，然后在EtOAc(50mL)和水(20mL)之间分配并分离。水层进一步用EtOAc(2×30mL)提取。合并的有机层用水(25mL)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压除去溶剂。柱色谱(二氧化硅，60-100％ CH2Cl2/己烷)得到265mg(28％)所需要产物。MS(电喷雾)：C15H20Cl2N2O3的计算值，346.09；m/z实测值，369.1[M+Na]+。1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.45(s，2H)，4.66(m，1H)，3.90-3.80(br m，2H)，3.26(m，2H)，1.96-1.83(br m，4H)，1.47(s，9H)。B.1-[1-{3-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙 基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5- 基]-乙酮
在室温下，将103mg(0.30mmol)4-(3，5-二氯-吡啶-4-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯的CH2Cl2(2mL)溶液用三氟乙酸(0.5mL)处理过夜。除去溶剂，粗品溶解在MeOH中并与100mg碳酸氢钠一起搅拌1h。过滤固体并浓缩滤液。将粗品哌啶溶解在4mL EtOH中并用100mg(0.27mmol)1-[1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮处理。将溶液加热至60℃过夜。然后通过旋转蒸发除去溶剂，粗品通过柱色谱纯化(二氧化硅，0-10％ MeOH/EtOAc)得到90mg(54％)白色固体。MS(电喷雾)：C28H30Cl2F3N5O3的计算值，611.17；m/z实测值，612.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3，400MHz，酰胺旋转异构体混合物)：8.44(s，2H)，7.77(d，J＝8.41Hz，1H)，7.72和7.68(AB四重峰的A和B，J＝8.41Hz，2H)，7.65(d，J＝8.41Hz，1H)，4.88和4.76(AB四重峰的A和B，J＝15.65Hz，1H)，4.66(br s，1H)，4.55(br s，1H)，4.26-4.08(m，2H)，4.08-3.98(m，2H)，3.91-3.69(m，2H)，3.03-2.92(m，1.6H)，2.91-2.85(m，0.8H)，2.85-2.75(m，1.6H)，2.52-2.40(m，3H)，2.35-2.24(br m，1H)，2.22(s，1.5H)，2.17(s，1.5H)，2.03-1.90(m，4H)。实施例18
Figure A0181850100891
1-[1-{3-[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮A.2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑
将烧瓶中加入1.35mL(10mmol)methyl isonipicotate、1.0g(10mmol)1，2-亚苯基二胺和5g多磷酸。然后将该烧瓶加热至180℃ 5h。将反应混合物倾入水中同时仍温热并用50％ KOH溶液处理直至pH12。然后用CH2Cl2(3×50mL)提取，用水(25mL)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压除去溶剂得到530mg(27％)不必进一步纯化即可使用的粗品产物。MS(电喷雾)：C12H15N3的计算值，201.13；m/z实测值，202.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.1(brs，1H)，7.49(br m，1H)，7.38(br m，1H)，7.09(br m，2H)，3.00(dt，J＝12.13，3.33Hz，2H)，2.88(tt，J＝11.54，3.74Hz，1H)，2.57(dt，J＝12.13，2.35Hz，2H)，1.90(m，2H)，1.66(m，2H)。B.1-[1-{3-[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3- (4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮
将83mg(0.41mmol)2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑溶解在4mL EtOH中并用100mg(0.27mmol)1-[1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮处理。将溶液加热至60℃过夜。通过旋转蒸发除去溶剂，粗品通过柱色谱纯化(二氧化硅，0-10％ MeOH/EtOAc)得到55mg(36％)白色固体。MS(电喷雾)：C30H33F3N6O2的计算值，566.26；m/z实测值，567.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3，400MHz，酰胺旋转异构体混合物)：10.66(br s，0.5H)，10.57(br s，0.5H)，7.73(bd，J＝8.41Hz，1H)，7.72-7.63(m，3H)，7.60(bd，J＝8.41Hz，1H)，7.39-7.32(m，1H)，7.23-7.13(m，2H)，7.02(br s，1)，4.86和4.75(AB四重峰的A和B，J＝15.85Hz，1.25H)，4.64(br s，1H)，4.21-4.06(m，2H)，4.06-3.81(m，2H)，3.80-3.63(m，1H)，3.80-3.69(m，1H)，3.00-2.68(m，5H)，2.44-2.36(m，2H)，2.39-2.23(m，2H)，2.19(s，1.6H)，2.15(s，1.4H)，2.13-2.00(m，4H)，2.00-1.80(m，2H)。实施例196-氯-4-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮A.5-甲磺酰基-1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7- 四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶
将5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(10.0g，29.0mmol)和表氯醇(24mL，307mmol)在含Cs2CO3(10.4g，31.9mmol)的DMF(150mL)中搅拌。在室温下搅拌4天后，蒸发混合物，溶解在EtOAc中并用水洗涤。干燥(MgSO4)有机物并蒸发得到淡黄色固体。柱色谱(二氧化硅，5％丙酮/CH2Cl2)得到4.1g(35％)白色固体。TLC(二氧化硅，5％丙酮/CH2Cl2)：Rf＝0.28。MS(电喷雾)：C17H18F3N3O3S的计算值，401.10；m/z实测值，402.1[M+H]+ 1H NMR(400MHz，CDCl3)；7.84(d，J＝8.3Hz，2H)，7.79(d，J＝8.3Hz，2H)，4.70-4.62(m，3H)，4.25(d，J＝5.4Hz，1H)，3.90-3.70(m，2H)，3.47(m，1H)，3.10-2.9(m，6H)，2.65-2.60(m，1H)。B.4-(5-氯-2-羟基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯
将2-氨基-4-氯-苯酚(30.0g，209mmol)和4-氧-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(46.0g，231mmol)在二氯甲烷(600mL)搅拌。用10min的时间分次加入三乙酰氧基硼氢化钠(58.0g，274mmol)。然后加入乙酸(12mL，210mmol)并将该混合物搅拌18h。加入饱和NaHCO3，分离有机物。干燥(MgSO4)有机物并蒸发得到56g(82％)淡米色固体。TLC(二氧化硅，50％ EtOAc/己烷)：Rf＝0.66。MS(电喷雾)：C16H23ClN2O3的计算值，326.14；m/z实测值，349.1[M+Na]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：6.70(d，J＝8.3Hz，1H)，6.63(s，1H)，6.47(d，J＝8.2Hz，1H)，3.97(d，J＝12.2Hz，2H)，3.55-3.50(m，1H)，2.93(br s，2H)，1.93(d，J＝11.1Hz，2H)，1.48(s，9H)，1.35(d，J＝11.2Hz，2H)。C.4-[(5-氯-2-羟基-苯基)-乙氧基羰基甲基-氨基]-哌啶-1-羧酸叔- 丁基酯
将4-(5-氯-2-羟基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(15.6g，47.7mmol)在THF(200mL)中搅拌并冷却至5℃。用10min的时间分次加入氢化钠(1.37g，54.2mmol)并将混合物搅拌1h。加入溴乙酸乙酯(5.8mL，52.3mmol)并除去冰浴。搅拌20h后，蒸发混合物，溶解在EtOAc中并用水洗涤。干燥(MgSO4)有机物并蒸发得到22.5g深红色油状物。纯化油状物(二氧化硅，5％丙酮/CH2Cl2)得到12.9g(65％)澄清的橙色液体。TLC(二氧化硅，5％丙酮/CH2Cl2)：Rf＝0.43。MS(电喷雾)：C20H29ClN2O5的计算值，412.18；m/z实测值，413.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：6.75-6.62(m，3H)，4.71(s，1H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，4.14(br s，2H)，3.55-3.50(m，1H)，3.08(brt，2H)，2.14(m，2H)，1.65-1.45(m，12H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H)。D.4-(6-氟-3-氧-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-哌啶-1-羧酸叔- 丁基酯
将4-[(5-氯-2-羟基-苯基)-乙氧基羰基甲基-氨基]-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(12.9g，31.2mmol)在MeOH(100mL)中搅拌。加入NaOH(2.5g，62.5mmol)的水(100mL)溶液，混合物在室温下搅拌3h。将混合物酸化至pH2并蒸发MeOH。水层用EtOAc提取两次。合并有机物，干燥(MgSO4)并蒸发得到11g澄清的橙色油状物。将该油状物在CH2Cl2(150mL)中搅拌并加入EDC(8.2g，42.8mmol)。1h后，有机物用1N HCl(100mL)、水(100mL)洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂得到7.2g(63％)澄清的橙色固体。TLC(二氧化硅，5％丙酮/CH2Cl2)：Rf＝0.53。MS(电喷雾)：C18H23ClN2O4的计算值，366.13；m/z实测值，389.1[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.19(s，1H)，7.11-7.00(m，2H)，4.60(s，2H)，4.50-4.30(m，3H)，3.00-2.80(m，2H)，2.70-2.60(m，2H)，1.86(d，J＝11.4Hz，2H)，1.60(s，9H)。E.6-氯-4-哌啶-4-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
将4-(6-氯-3-氧-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(7.2g，19.6mmol)搅拌并加入1∶1 TFA/CH2Cl2溶剂混合物。1h后，减压蒸发该混合物，所得到的红色油状物纳入Et2O中。固体形成，过滤并晾干得到7.2g(96％)淡米色固体。MS(电喷雾)：C13H15ClN2O2的计算值，266.08；m/z实测值，267.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.52(s，1H)，7.20-7.00(m，2H)，4.60(s，2H)，4.50-4.40(m，1H)，3.65-3.55(m，2H)，3.28(t，J＝13.1Hz，2H)，3.10-3.00(m，2H)，2.15(d，J＝13.9Hz，2H)。F.6-氯-4-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯 基)4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基}- 4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
在70℃下，将6-氯-4-哌啶-4-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(252mg，0.66mmol)和5-甲磺酰基-1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(209mg，0.52mmol)在含Et3N(115μL，0.83mmol)的EtOH(10mL)中搅拌。2天后，冷却混合物，蒸发，溶解在EtOAc中并用饱和NaHCO3洗涤。干燥(MgSO4)有机物并蒸发得到澄清的金色油状物。将油状物纯化(二氧化硅，50％丙酮/CH2Cl2)得到191mg(55％)白色固体。TLC(二氧化硅，50％丙酮/CH2Cl2)：Rf＝0.38。MS(电喷雾)：C30H33ClF3N5O5S的计算值，667.18；m/z实测值，668.2[M+H]+ 1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.83(d，J＝8.3Hz，2H)，7.77(d，J＝8.3Hz，2H)，7.21(s，1H)，7.10-7.00(m，2H)，4.68(d，J＝5.1Hz，2H)，4.58(s，2H)，4.40-4.10(m，4H)，3.90-3.70(s，2H)，3.30-3.0(m，4H)，3.00(s，3H)，2.90-2.70(m，2H)，2.65-2.50(m，3H)，2.35-2.20(m，2H)，1.88(d，J＝11.3Hz，2H)。实施例206-氯-1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。A.3-(2-氨基-5-氯-苯基)-丙烯酸乙酯
将2-氨基-5-氯苯甲醛(7.58g，48.7mmol)和36g(103mmol)(乙氧羰基亚甲基)三苯基正膦加到苯(300mL)中并加热回流20h。将反应混合物冷却并浓缩得到橙色油状物。将油状物置入Et2O中，沉淀出现。过滤并用Et2O洗涤。蒸发有机物得到澄清的橙色油状物。油状物通过柱色谱纯化(二氧化硅，10-40％ EtOAc/己烷)得到10.4g(95％)黄色固体。MS(电喷雾)：C11H12ClNO2的计算值，225.06；m/z实测值，226.1[M++H]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.69(d，J＝15.85Hz，1H)，7.30(d，J＝2.54Hz，1H)，7.07(dd，J＝6.26Hz，2.35Hz，1H)，6.60(d，J＝8.61Hz，1H)，6.30(d，J＝15.85Hz，1H)，4.22(dd，J＝7.24Hz，7.24Hz，2H)，3.98(br s，2H)，1.30(t，J＝7.04Hz，3H)。B.4-[4-氯-2-(2-乙氧基羰基-乙烯基)-苯基氨基]-哌啶-1-羧酸叔- 丁基酯
将3-(2-氨基-5-氯-苯基)-丙烯酸乙酯(10.4g，46mmol)和4-氧-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(13.8g，69mmol)在CH2Cl2(230mL)中搅拌。用10min的时间分次加入三乙酰氧基硼氢化钠(14.6g，69mmol)。然后加入乙酸(1.3mL，25mmol)，并搅拌该混合物。18h后，加入饱和NaHCO3、并分离有机物。有机物用Na2SO4干燥并浓缩。残渣通过柱色谱纯化(二氧化硅，20-50％ EtOAc/己烷)得到12.4g(66％)淡米色固体。TLC(二氧化硅，25％ EtOAc/己烷)：Rf＝0.5。MS(电喷雾)：C21H29ClN2O4的计算值，408.18；m/z实测值，409.1[M++H]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.64(d，J＝15.65Hz，1H)，7.29(d，J＝2.35Hz，1H)，7.14(dd，J＝6.26Hz，2.54Hz，1H)，6.59(d，J＝9.00Hz，1H)，6.28(d，J＝15.65Hz，1H)，4.23(dd，J＝7.04Hz，7.04Hz，2H)，4.11-3.98(m，2H)，3.81(brs，1H)，3.46-3.36(m，1H)，2.89(t，J＝11.74Hz，2H)，2.04-1.95(m，2H)，1.44(s，9H)，1.42-1.33(m，2H)，1.30(t，J＝7.24Hz，3H)。C.4-[4-氯-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯基氨基]-哌啶-1-羧酸叔-丁 基酯
4-[4-氯-2-(2-乙氧基羰基-乙烯基)-苯基氨基]-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(12.4g，30.4mmol)的含PtO2(1g)的EtOAc(150mL)溶液放在60psi H2的Parr氢化器中。18h后，经硅藻土过滤混合物并蒸发得到澄清的棕色液体。所得液体通过柱色谱纯化(二氧化硅，20-50％ EtOAc/己烷)得到5.7g(46％)的标题化合物。TLC(二氧化硅，25％ EtOAc/己烷)：Rf＝0.5。MS(电喷雾)：C21H31ClN2O4计算值，410.2；m/z实测值，411.2[M++H]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.05(dd，J＝6.06Hz，2.54Hz，1H)，6.99(d，J＝2.35Hz，1H)，6.55(d，J＝8.61Hz，1H)，4.13(dd，J＝7.04Hz，3.13Hz，2H)，4.11-3.98(m，2H)，3.81(br s，1H)，3.72(t，J＝6.26Hz，2H)，3.46-3.36(m，1H)，2.75(t，J＝7.43Hz，2H)，2.60(t，J＝7.04，2H)，2.04-1.95(m，2H)，1.46(s，9H)，1.42-1.33(m，2H)，1.26(t，J＝7.24Hz，3H)。D.4-[2-(2-羧基-乙基)-4-氯-苯基氨基]-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯
4-[4-氯-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(5.7g，13.9mmol)在MeOH(40mL)中搅拌。加入NaOH(1.4g，34.7mmol)的水(10mL)溶液并将混合物在室温下搅拌。3h后，将混合物酸化到pH7并蒸发MeOH。水层用CH2Cl2(3×100mL)提取。合并有机物，用Na2SO4干燥并浓缩得到3.9g(73％)所需产物。TLC(二氧化硅，50％ EtOAc/己烷)：Rf＝0.4。MS(电喷雾)：C19H27ClN2O4，382.17；m/z实测值，381.1[M--H]。E.4-(6-氯-2-氧-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
4-[2-(2-羧基-乙基)-4-氯-苯基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.9g，10.1mmol)和EDC(2.9g，15.3mmol)在CH2Cl2(50mL)搅拌2h。将反应混合物溶解在CH2Cl2(150mL)中，用水(2×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并浓缩。残渣通过柱色谱纯化(二氧化硅，30-50％ EtOAc/己烷)获得1.9g(52％)所需产物。TLC(二氧化硅，50％ EtOAc/己烷)：Rf＝0.67。MS(电喷雾)：C19H25ClN2O3计算值，364.16；m/z实测值，365.1[M++H]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.14-7.08(m，2H)，6.98(d，J＝8.61Hz，1H)，4.33-3.98(m，3H)，2.75(t，J＝7.83Hz，4H)，2.55-2.36(m，4H)，1.70-1.65(m，2H)，1.44(s，9H)。F.6-氯-1-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮.
4-(6-氯-2-氧-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(1.2g，3.28mmol)在1∶1 TFA/CH2Cl2中搅拌。45min后，蒸发混合物并将金色油状物纳入Et2O。形成固体并过滤，用Et2O洗涤和空气干燥得到1.3g(93％)白色的固体。MS(电喷雾)：C13H17ClN2O计算值，264.10；m/z实测值，265.1[M++H]。G.6-氯-1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)- 4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3，4- 二氢-1H-喹啉-2-酮.
6-氯-1-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(270mg，0.62mmol)和5-甲磺酰基-1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(165mg，0.41mmol)在包含Et3N(97μL，0.70mmol)的EtOH(10mL)中于80℃温度下搅拌。16h后，冷却混合物、蒸发、溶解在二氯甲烷中并用水洗涤。有机物用Na2SO4干燥并浓缩。残渣通过柱色谱纯化(二氧化硅，5-10％ MeOH/CH2Cl2)获得205mg(75％)白色的固体。TLC(二氧化硅，10％ MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.75。MS(电喷雾)：C31H35ClF3N5O4S计算值，665.21；m/z实测值，666.2[M++H]。1H NMR(CDCl3，400MHz)：7.69(d，J＝8.41Hz，2H)，7.62(d，J＝8.41Hz，2H)，7.16-7.08(m，2H)，7.00(d，J＝9.00Hz，1H)，4.52(dd，J＝14.28Hz，5.48Hz，2H)，4.18(dd，J＝10.56Hz，3.13Hz，1H)，4.14-4.04(m，2H)，4.03-3.96(m，1H)，3.72-3.56(m，2H)，3.10-2.96(m，2H)，2.95-2.86(m，2H)，2.85(s，3H)，2.75(t，J＝6.26Hz，2H)，2.69-2.54(m，2H)，2.53-2.47(m，2H)，2.4 4-2.31(m，3H)，2.15-2.05(m，1H)，1.71-1.62(m，2H)。实施例21
Figure A0181850100971
6-氯-1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮.A.螺[哌啶-4.2′(1’H)-6′-氯-3′，4′-二氢-4′-氧-喹唑啉]-1-羧酸叔 丁基酯
向2-氨基-5-氯苯甲酰胺(5.67g，33.2mmol)和4-氧-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(6.62g，33.2mmol)的苯(70mL)搅拌溶液中加入催化量(约0.3g)的对-甲苯磺酸。混合物在迪安-斯达克榻分水器中加热回流20h。浓缩所得到的悬浮液。加入饱和的NaHCO3(68mL)。混合物用EtOAc提取，经过滤收集水层中的沉淀的结晶。固体用水洗涤并干燥得到11.22g(96％)所需产物。MS(电喷雾)：C17H22ClN3O3计算值，351.13；m/z实测值，352.1[M++H]。1H NMR(CD3OD，400MHz)：7.50(d，J＝2.54Hz，1H)，7.13(dd，J＝6.06Hz，2.54Hz，1H)，6.65(d，J＝8.61Hz，1H)，3.56-3.47(m，2H)，3.36-3.25(m，2H)，1.79-1.66(m，4H)，1.32(s，9H)。B.4-(2-氨基甲基-4-氯-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
螺[哌啶-4，2′(1’H)-6′-氯-3′，4′-二氢-4′-氧-喹唑啉]-1-羧酸叔-丁基酯(1g，2.8mmol)和硼烷-四氢呋喃复合物(1.0M，9.9mL，9.9mmol)被加到THF(10mL)中并加热回流6h。反应混合物冷却并倾倒在冰水中。所得到的悬浮液用CH2Cl2(2×100mL)提取。干燥有机物并浓缩。残渣通过柱色谱纯化(二氧化硅，5-10％ MeOH/CH2Cl2)获得795mg(79％)的产物。MS(电喷雾)：C17H26ClN3O2计算值，339.17；m/z实测值，362.1[M++Na]。1H NMR(CDCl3，400MHz)：7.07(dd，J＝6.06Hz，2.54Hz，1H)，6.97(d，J＝2.54Hz，1H)，6.54(d，J＝8.61Hz，1H)，3.94-3.70(m，4H)，3.48-3.38(m，1H)，3.05(t，J＝11.15Hz，2H)，2.68-2.55(m，1H)，2.02-1.90(m，4H)，1.46(s，9H)。C.4-(6-氯-2-氧-3，4-二氢-2H-喹唑啉-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
用3小时于50℃和搅拌下，将1，1′-羰基二咪唑(0.51g，3.15mmol)加到4-(2-氨基甲基-4-氯-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(0.79g，2.25mmol)的CH3CN(10mL)溶液中。然后，将反应混合物冷却至室温并再搅拌2h。反应混合物被溶解在CH2Cl2(100mL)中，用水(2×10mL)、盐水(1×10mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并浓缩。残渣通过柱色谱纯化(二氧化硅，30-50％ EtOAc/己烷)获得0.46g(63％)所需产物。TLC(二氧化硅，50％ EtOAc/己烷)：Rf＝0.5。MS(电喷雾)：C18H24ClN3O3计算值，365.15；m/z实测值，388.1[M++Na]。1H NMR(CDCl3，400MHz)：7.18(dd，J＝6.26Hz，2.54Hz，1H)，7.05(d，J＝2.15Hz，1H)，6.94(d，J＝9.00Hz，1H)，6.29(s，1H)，4.32-4.18(m，4H)，4.13-4.02(m，1H)，2.88-2.71(m，2H)，2.64-2.50(m，2H)，1.82-1.73(m，2H)，1.49(s，9H)。D.6-氯-1-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮
4-(6-氯-2-氧-3，4-二氢-2H-喹唑啉-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(0.52g，1.42mmol)在1∶1 TFA/CH2Cl2中搅拌。45min后，蒸发混合物并将金色油状物纳入Et2O。形成固体并过滤，用Et2O洗涤并空气干燥得到0.52g(97％)的灰白色固体。MS(电喷雾)：C13H16ClN3O计算值，265.10；m/z实测值，266.1[M++H]。E.6-氯-1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)- 4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二 氢-1H-喹唑啉-2-酮.
6-氯-1-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮(183mg，0.42mmol)和5-甲磺酰基-1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(112mg，0.28mmol)在包含Et3N(66μL，0.47mmol)的EtOH(10mL)中于80℃温度下搅拌。16h后，将混合物冷却、蒸发、溶解在CH2Cl2中并用水洗涤。有机物用Na2SO4干燥并浓缩。残渣通过柱色谱纯化(二氧化硅，5-10％ MeOH/CH2Cl2)获得141mg(76％)白色固体。TLC(二氧化硅，10％ MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.6。MS(电喷雾)：C30H34ClF3N6O4S计算值，666.20；m/z实测值，667.2[M++H]。1H NMR(CDCl3，400MHz)：7.70(d，J＝7.83Hz，2H)，7.63(d，J＝8.02Hz，2H)，7.12(dd，J＝6.65Hz，2.35Hz，1H)，7.01(br s，1H)，6.92(d，J＝9.00HZ，1H)，5.44(brs，1H)，4.54(dd，J＝14.67Hz，6.46Hz，2H)，4.23-4.08(m，4H)，4.05-3.97(m，1H)，3.92-3.80(m，1H)，3.74-3.57(m，2H)，3.14-2.99(m 2H)，2.97-2.87(m，2H)，2.86(s，3H)，2.78-2.57(m，2H)，2.48-2.32(m，3H)，2.10(t，J＝11.50Hz 1H)，1.80-1.70(m，2H)。实施例22
Figure A0181850100991
1-[4-(6-氯-2，2-二氧-3，4-二氢-2H-2λ6-苯并[1，2，6]噻二嗪-1-基)-哌啶-1-基]-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]丙-2-醇.A.4-(6-氯-2，2-二氧-3，4-二氢-2H-2λ6-苯并[1，2，6]噻二嗪-1- 基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
4-(2-氨基甲基-4-氯-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(678mg，2mmol)和硫酰胺(596mg，6.2mmol)的吡啶(12mL)溶液加热至回流6h。然后，将反应混合物冷却至室温并倾倒在冰水(50mL)。溶液用CH2Cl2(4×100mL)提取。有机提取物用Na2SO4干燥并浓缩。残渣通过柱色谱纯化(二氧化硅，30-50％ EtOAc/己烷)获得767mg(96％)所需产物。TLC(二氧化硅，50％ EtOAc/己烷)：Rf＝0.75。MS(电喷雾)：C17H24ClN3O4S计算值，401.12；m/z实测值，400.1[M--H]。1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.13(dd，J＝6.46Hz，2.15Hz，1H)，7.00(d，J＝1.96Hz，1H)，6.92(d，J＝8.60Hz，1H)，5.54(brs，1H)，4.35(s，2H)，4.11-3.81(m，3H)，2.62(br s，2H)，1.90-1.66(m，4H)，1.34(s，9H)。B.6-氯-1-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧 化物
4-(6-氯-2，2-二氧-3，4-二氢-2H-2λ6-苯并[1，2，6]噻二嗪-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(767mg，1.91mmol)在1∶1 TFA/CH2Cl2中搅拌。45min后，蒸发混合物并将金色油状物纳入Et2O。形成固体并过滤，用Et2O洗涤并空气干燥得到730mg(91％)灰白色固体。MS(电喷雾)：C12H16ClN3O2S计算值，301.07；m/z实测值，302.0[M++H]。C.1-[4-(6-氯-2，2-二氧-3，4-二氢-2H-2λ6-苯并[1，2，6]噻二嗪-1- 基)-哌啶-1-基]-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四 氢-吡唑并[4.3-c]吡啶-1-基]-1-丙-2-醇
在80℃下，将6-氯-1-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物(440mg，1.03mmol)和5-甲磺酰基-1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(415mg，1.03mmol)在含Et3N(215μL，1.54mmol)的EtOH(20mL)中搅拌。16h后，冷却混合物，蒸发，溶解在CH2Cl2中并用水洗涤。有机物用Na2SO4干燥并浓缩。残渣通过柱色谱纯化(二氧化硅，0-5％MeOH/CH2Cl2)得到229mg(32％)白色固体。TLC(二氧化硅，5％MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.8。MS(电喷雾)：C29H34ClF3N6O5S2的计算值，702.17；m/z实测值，703.2[M++H]。1H NMR(CDCl3，400MHz，两种旋转异构体混合物)：7.66(d，J＝8.61Hz，2H)，7.60(d，J＝8.61Hz，2H)，7.16(dd，J＝6.85Hz，1.96Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.95(d，J＝9.00HZ，1H)，4.47(s，2H)，4.3 3(s，2H)，4.16-3.99(m，2H)，3.98-3.90(m，1H)，3.89-3.78(m，1H)，3.62-3.52(m，2H)，3.05-2.95(m，1H)，2.93-2.84(m，2H)，2.82(s，3H)，2.81-2.76(m，1H)，2.33(d，J＝6.46Hz，2H)，2.25(t，J＝11.24Hz，1H)，2.09-1.90(m，3H)，1.90-1.78(m，2H)。实施例234-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮A.4-(3-羟基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
向搅拌的4.7g(0.042mol)2-氨基-3-羟基吡啶和12.75g(0.064mol)4-氧-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯的CH2Cl2/AcOH(150mL/60mL)溶液中加入10g(0.070mol)Na2SO4。3.5h后，分3部分加入9.9g(0.047)的三乙酰氧基硼氢化钠并将混合物在室温下搅拌15h。然后用NaHCO3(150mL)使反应骤停，用CH2Cl2(500mL)提取，用NaHCO3(2×100mL)洗涤，合并的水层用EtOAc提取(150mL)。合并的有机层用Na2SO4干燥，浓缩并用闪式色谱纯化(二氧化硅，3-10％MeOH/CH2Cl2)得到5.9g(48％)米色粉末。MS(电喷雾)：C15H23N3O3计算值，293.17；m/z实测值，294.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.52(dd，J＝5.3Hz，1.3Hz，1H)，6.79(dd，J＝7.6Hz，1.3Hz，1H)，6.40(dd，J＝7.6Hz，5.3Hz，1H)，4.06-3.94(m，3H)，3.02-2.86(m，2H)，2.72(br s，1H)，2.06-1.97(m，2H)，1.42(s，9H)，1.46-1.28(m，2H)。B.4-(3-乙氧基羰基甲氧基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基 酯.
搅拌下将1.4g(0.0048mol)4-(3-羟基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯溶解在THF(24mL)中，冷却至0℃，并加入0.13g(0.0052mol)NaH。30min后，加入0.8g(0.0052mol)溴化乙酸乙酯，允许反应温热至室温并搅拌过夜。加入饱和的NaHCO3(20mL)，反应混合物在EtOAc(200mL)和饱和的NaHCO3(75mL)之间分配。有机层用水(50mL)和NaCl(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩得到0.9g(49％)白色的粉末。MS(电喷雾)：C19H29N3O5计算值，379.21；m/z实测值，380.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.74(d，J＝5.3Hz，1H)，6.76(d，J＝7.8Hz，1H)，6.46(dd，J＝7.8Hz，5.3Hz，1H)，5.05(d，J＝7.33Hz，1H)，4.59(s，2H)，4.26(q，J＝7.3Hz，2H)，4.18-3.92(m，3H)，2.97(t，J＝11.6Hz，2H)，2.06(d，J＝12.1Hz，2H)，1.46(s，9H)，1.46-1.34(m，2H)1.29(t，J＝7.3Hz，3H)。C.4-(3-氧-2，3-二氢-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-4-基)-哌啶-1-羧酸 叔丁基酯
向搅拌的0.9g(0.0023mol)4-(3-乙氧基羰基甲氧基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯的H2O/MeOH(1mL/11mL)溶液中加入0.05g(0.0023mol)LiOH。6小时后，减压除去溶剂。残渣溶解在DMF(12mL)中并在搅拌的溶液中加入1.82g(0.0048mol)HATU。3h后，反应物在EtOAc(250mL)和饱和的NaHCO3(100mL)之间分配，并用水(3×100mL)洗涤。合并的水层用EtOAc提取(100mL)。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩得到0.37g(46％)白色的固体。MS(电喷雾)：C17H23N3O4计算值，333.17；m/z实测值，356.1[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.97(dd，J＝4.8Hz，1.5Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.1Hz，1.5Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.1Hz，4.8Hz，1H)，5.03(tt，J＝11.9Hz，4.0Hz，1H)，4.55(s，2H)，4.13(d，J＝10.9Hz，2H)，2.82-2.69(m，2H)，2.68(qd，J＝12.4Hz，4.0Hz，2H)，1.65(d，J＝12.1Hz，2H)，1.46(s，9H)。D.4-哌啶-4-基-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮.
向搅拌的0.37g(0.0011mol)4-(3-氧-2，3-二氢-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-4-基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯的CH2Cl2(2.5mL)溶液中加入2.5mL TFA。2.5h后，除去溶剂。残渣在EtOAc(200mL)和1N NaOH(150mL)之间分配。水层用EtOAc(3×100mL)提取，合并的有机层用Na2SO4干燥，并浓缩得到0.24g(94％)白色/桃红色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.87(dd，J＝4.8Hz，1.5Hz，1H)，7.25(dd，J＝7.8Hz，1.8Hz，1H)，6.84(dd，J＝7.8Hz，4.8Hz，1H)，4.98-4.83(m，1H)，4.45(s，2H)，3.90(s，1H)，3.06(d，J＝8.3Hz，2H)，2.65-2.53(m，4H)，1.65-1.53(m，2H)。E.4-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7- 四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-吡啶并[3， 2-b][1.4]噁嗪-3-酮
向搅拌的0.24g(0.001mol)4-哌啶-4-基-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮的EtOH/二氯乙烷(2mL/2mL)溶液中加入0.27g(0.0007mol)5-甲磺酰基-1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶。将反应混合物加热至80℃并搅拌16h。然后，减压除去溶剂，并将粗品用闪式色谱(30％丙酮/CH2Cl2)纯化，获得0.42g(96％)白色的固体。MS(电喷雾)：C29H33F3N6O5S计算值，634.22；m/z实测值，635.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.00(dd，J＝4.8Hz，1.5Hz，1H)，7.71和7.67(AA′BB′四重峰的A和B，Jab＝8.4Hz，4H)，7.22(dd，J＝7.9Hz，1.5Hz，1H)，6.94(dd，J＝7.9Hz，4.8Hz，1H)，4.94(tt，J＝12.1Hz，4.0Hz，1H)4.57和4.55(AB四重峰中的A和B，Jab＝14.5Hz，2H)，4.57(s，2H)，4.25-4.02(m，3H)，3.78-3.61(m，2H)，3.16-2.90(m，4H)，2.90(s，3H)，2.89-2.76(m，1H)，2.56-2.43(m，3H)2.23(t，J＝11.2Hz，1H)，1.67(d，J＝11.3Hz，2H)。实施例245-氯-1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮A.2-(5-氯-2-硝基-苯基)-丙二酸二乙酯
氢化钠(2.94g，123mmol)在DMSO(100mL)中搅拌并加热到100℃。加入丙二酸二乙基酯(17.5mL，115mmol)的DMSO(30mL)溶液，在10min后，获得澄清的红色溶液。加入2，4二氯硝基苯的DMSO(50mL)溶液。1.5h后，冷却混合物并加到水(1000mL)中。产物用乙醚提取。有机物干燥(MgSO4)并蒸发得澄清黄色油状物(10g，59％)。TLC(二氧化硅，20％ EtOAc/己烷)：Rf＝0.36。MS(电喷雾)：C13H14ClNO6计算值，315.05；m/z实测值，338.0[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.05(d，J＝8.7Hz，1H)，7.55-7.40(m，2H)，5.30(s，1H)，4.30(q，J＝7.1Hz，4H)，1.31(t，J＝7.1Hz，6H)。B.(5-氯-2-硝基-苯基)-乙酸乙酯
搅拌包含LiCl(2.9g，68.4mmol)和水(0.6mL，33.3mmol)的2-(5-氯-2-硝基-苯基)-丙二酸二乙酯(10.3g，32.6mmol)的DMSO(200mL)混合物并加热到100℃。5h后，将混合物冷却至室温并加到水(750mL)中。产物用两部分EtOAc提取。合并有机物、用水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发得到5.9g(75％)澄清黄色油状物。TLC(二氧化硅，25％ EtOAc/己烷)：Rf＝0.50。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.21(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.8，2.3Hz，2H)，7.47(d，J＝2.3Hz，1H)，4.30(q，J＝7.2Hz，2H)，4.12(s，2H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)。C.(2-氨基-5-氯-苯基)-乙酸乙酯.
将包含PtO2(500mg)的(5-氯-2-硝基-苯基)-乙酸乙酯(5.9g，24.2mmol)的苯(125mL)混合物置于40psi H2的Parr氢化器中。18h后，经硅藻土过滤混合物并蒸发得到澄清的棕色液体。纯化液体(二氧化硅，25％EtOAc/己烷)得到3.3g(64％)澄清金色液体。TLC(二氧化硅，25％ EtOAc/己烷)：Rf＝0.30。MS(电喷雾)：C10H12ClNO2计算值，213.06；m/z实测值，214.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.20-7.10(m，2H)，6.78(d，J＝8.3Hz，1H)，4.26(q，J＝7.2，2H)，1.18(t，J＝7.1Hz，3H)。D.4-(5-氯-2-氧-2，3-二氢-吲哚-1-基)(-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
将(2-氨基-5-氯-苯基)-乙酸乙酯(3.3g，15.4mmol)、4-氧哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(4.6g，23mmol)在CH2Cl2(50mL)中搅拌并加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.9g，23.1mmol)，然后加入乙酸(3mL)。5天后，加入饱和NaHCO3并分离有机物。将有机物干燥(MgSO4)并蒸发得到7.5g澄清的金色油状物。纯化油状物(二氧化硅，50％ EtOAc/己烷)得到3.4g(63％)白色固体。TLC(二氧化硅，25％ EtOAc/己烷)：Rf＝0.18。MS(电喷雾)：C18H23ClN2O3的计算值，350.14；m/z实测值，373.1[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.40-7.30(m，2H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，4.55-4.45(m，1H)，4.40(m，2H)，3.63(s，2H)，2.94(m，2H)，2.45-2.30(m，2H)，1.82(m，2H)，1.62(s，9H)。E.5-氯-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
将4-(5-氯-2-氧-2，3-二氢-吲哚-1-基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(3.4g，9.7mmol)在1∶1 TFA/CH2Cl2中搅拌。45min后，蒸发混合物，将金色的油状物纳入Et2O中。固体形成并过滤，用Et2O洗涤并晾干得到3.4g(97％)白色固体。MS(电喷雾)：C13H15ClN2O的计算值，250.09；m/z实测值，251.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；7.45(s，2H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，4.55-4.45(m，1H)，3.68(s，2H)，3.50(d，J＝12.3，2H)，3.14(m，2H)，2.70-2.55(m，2H)，1.87(d，J＝13.1Hz，2H)。F.5-氯-1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)- 4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3- 二氢-吲哚-2-酮
在80℃下，将5-氯-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(256mg，0.70mmol)和5-甲磺酰基-1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(255mg，0.64mmol)在含Et3N(107L，0.77mmol)的EtOH(15mL)中搅拌。20h后，冷却混合物，蒸发，溶解在CH2Cl2中并用水洗涤。将有机物干燥(MgSO4)并蒸发得到澄清的金色油状物。纯化油状物(二氧化硅，50％丙酮/CH2Cl2)得到225mg(54％)白色固体。TLC(二氧化硅，50％丙酮/CH2Cl2)：Rf＝0.32。MS(电喷雾)：C30H33ClF3N5O4S计算值，651.19；m/z实测值，652.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.82(d，J＝8.1Hz，2H)，7.76(d，J＝8.1Hz，2H)，7.40-7.25(m，2H)，7.04(d，J＝8.1Hz，2H)，4.66(d，J＝4.0Hz，2H)，4.40-4.10(m，4H)，4.05-3.70(m，3H)，3.59(s，2H)，3.30-3.0(m，4H)，2.99(s，3H)，2.702.40(m，5H)，2.28(m，2H)。实施例25
Figure A0181850101061
1-[4-(6-氯-吲哚-1-基)-哌啶-1-基]-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-2-醇A.5-氯-2-(2，2-二甲氧基-乙基)-苯胺
在搅拌下，向10.3g(60mmol)4-氯-2-硝基甲苯的无水DMF(120mL)溶液中加入16.45g N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(138mmol)。将该混合物加热至140℃ 18h，然后减压除去溶剂，残渣用150mL MeOH和15.2mL氯三甲基甲硅烷(120mmol)稀释。然后将反应混合物加热至60℃过夜。然后减压除去甲醇，残渣溶解在EtOH中并转移到Parr瓶中。加入100mg 10％披铂碳，反应混合物在2个氢气压下，在Parr摇动器上放置8h。当反应结束后，通过过滤除去催化剂，减压浓缩滤液。粗品苯胺不必进一步纯化即可使用。TLC(二氧化硅，35％ EtOAc/己烷)：Rf＝0.4。MS(电喷雾)：C10H14ClNO2的计算值，215.07；m/z实测值，216.1[M+H]+。B.4-[5-氯-2-(2，2-二甲氧基-乙基)-苯基氨基]-哌啶-1-羧酸叔-丁 基酯
在搅拌下，向2g 5-氯-2-(2，2-二甲氧基-乙基)-苯胺(9.27mmol)的乙酸(50mL)溶液中加入3.7g 4-氧-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(18.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后分次加入5.9g三乙酰氧基硼氢化钠(27.9mmol)。将反应混合物再搅拌5h，然后减压除去溶剂。将粗品在CH2Cl2(250mL)和水之间分配。水层进一步用CH2Cl2(2×75mL)提取。合并的有机层用1N NaOH(2×50mL)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过色谱纯化(二氧化硅，10-25％ EtOAc/己烷)得到1.5g(71％)所需要的产物。TLC(二氧化硅，35％ EtOAc/己烷)：Rf＝0.49。MS(电喷雾)：C20H31ClN2O4 的计算值，398.20；m/z实测值，399.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3，400MHz)：6.94(d，J＝7.83Hz，1H)，6.61(dd，J＝7.83，2.02Hz，1H)，6.57(d，J＝2.02Hz，1H)，4.87(br s，1H)，4.40(t，J＝5.31Hz，1H)，3.97(brm，2H)，3.36(s，6H)，3.02(m，2H)，2.78(d，J＝5.05Hz，2H)，2.00(m，2H)，1.47(s，9H)，1.37(m，2H)。C.6-氯-1-哌啶-4-基-1H-吲哚
在搅拌下，向1.03g(2.59mmol)4-[5-氯-2-(2，2-二甲氧基乙基)-苯基氨基]-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯的甲苯(15mL)溶液中加入1.0g(5.2mmol)对-甲苯磺酸。将反应混合物加热至60℃ 20min，放冷至室温并用100mL饱和NaHCO3水溶液猝灭，然后用EtOAc(3×75mL)提取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩得到590mg(98％)所需产物，为粉色油状物。MS(电喷雾)：C13H15ClN2的计算值，234.09；m/z实测值，235.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3，400MHz，酰胺旋转异构体混合物)：7.52(d，J＝8.34Hz，1H)，7.38(br s，1H)，7.21(d，J＝3.28Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.34，1.77Hz，1H)，6.49(d，J＝3.28Hz，1H)，4.24(m，1H)，3.30(m，2H)，2.85(dt，J＝12.38，2.53Hz，2H)，2.08(m，2H)，1.94(m，2H)。D.1-[4-(6-氯-吲哚-1-基)-哌啶-1-基]-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟 甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-2-醇
在搅拌下，向86mg(0.21mmol)5-甲磺酰基-1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶的EtOH(4mL)溶液中加入50mg(0.39mmol)6-氯-1哌啶-4-基-1H-吲哚。将该溶液加热至60℃过夜。通过旋转蒸发除去溶剂，粗品通过柱色谱纯化(二氧化硅，用0-5％ 2N NH3/MeOH-CH2Cl2梯度洗脱)得到64mg(48％)白色固体。MS(电喷雾)，C30H33ClF3N5O3S的计算值：635.19；m/z实测值，636.2[M+H]+。HPLC(反相条件10-90％)，tR＝4.88min。1H NMR(CDCl3，400MHz)：7.72和7.67(AB四重峰的A和B，J＝8.80Hz，4H)，7.52(d，J＝8.41，1H)，7.34(s，1H)，7.18(d，J＝3.33Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.41，1.76Hz，1H)，6.50(d，J＝3.33Hz，1H)，4.59和4.54(AB四重峰的A和B，J＝14.48Hz，2H)，4.24(dd，J＝13.69，2.39Hz，1H)，4.21-4.14(m，2H)，4.05(dd，J＝13.69，6.46Hz，1H)，3.69(m，2H)，3.15(brd，J＝11.54Hz，1H)，3.11-2.91(m，3H)，2.60-2.48(m，3H)，2.28(dt，J＝11.74，2.15Hz，1H)，2.13-1.93(m，4H)。实施例26
Figure A0181850101091
1-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1H-苯并三唑
在搅拌下，向3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙醛(0.084g，0.21mmol)的CH2Cl2(0.5mL)溶液中相继加入1-哌啶-4-基-1H-苯并三唑盐酸盐(Maybridge Chemicals，0.050g，0.21mmol)、Et3N(0.1mL)和冰AcOH(12L，0.21mmol)并搅拌20min。加入NaBH(OAc)3(0.058g，0.27mmol)并在氮环境下搅拌过夜。加入饱和NaHCO3(1mL)并搅拌30min。分离两层，水层用CH2Cl2(3mL)提取。合并的有机提取物用盐水(3mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压除去。粗品进行MPLC得到所需要化合物，为白色固体(0.098g，80％)。TLC(二氧化硅，12％ MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.44。MS(电喷雾)：C28H32F3N7O2S的计算值，587.23；m/z实测值588.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(d，J＝8.2Hz，2H)，7.59(d，J＝8.2Hz，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(dt，J＝0.9，7.6Hz，1H)，7.30(dt，J＝0.9，7.6Hz，1H)，4.59(br t，J＝11.2Hz，1H)，4.50(s，2H)，4.10(t，J＝6.7Hz，2H)，3.63(t，J＝5.8Hz，2H)，3.00(br d，J＝12.0Hz，2H)，2.89(t，J＝5.8Hz，2H)，2.86(s，3H)，2.38-2.27(m，4H)，2.17-1.99(m，6H)。实施例271-{3-[4-(3-甲基-2-氧-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-磺酰胺A.1-(3-氧-丙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并 [4，3-c]吡啶-5-羧酸叔-丁基酯
在0℃ N2环境下将Dess-Martin periodinane(1.43g，3.36mmol)分次加到搅拌下的1-(3-羟基-丙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔-丁基酯(1.30g，3.05mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中。然后将反应物在0℃下搅拌15min并温热至室温。在室温下搅拌1.5h，反应物用Et2O(50mL)稀释并缓慢地加入饱和NaHCO3(15mL)(小心！气体释放)。然后加入Na2S2O3·5H2O(5.31g，21.4mmol)并搅拌30min。分离两层，水层用Et2O(2×30mL)提取。合并的提取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。MPLC(1-10％ MeOH/CH2Cl2)得到所述醛，收率79％(1.02g)。TLC(二氧化硅，10％ MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.67。MS(电喷雾)C21H24F3N3O3的计算值，424.2([M+H]+)，m/z实测值，424.2。1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.82(s，1H)，7.65(br d，J＝8.0Hz，2H)，7.54(brs，2H)，4.53(s，2H)，4.21(t，J＝6.2Hz，2H)，3.68(br s，2H)，3.04(t，J＝6.2Hz，2H)，2.70(t，J＝5.6Hz，2H)，1.39(s，9H)。B.1-{3-[4-(3-甲基-2-氧-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基] 丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5- 羧酸叔-丁基酯
在搅拌下，向1-(3-氧-丙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔-丁基酯(0.99g，23.6mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中相继加入1-甲基-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(0.60g，25.9mmol)和冰AcOH(0.13mL，23.6mmol)并搅拌20min。加入NaBH(OAc)3(0.65g，30.6mmol)并在氮环境下搅拌2h。加入饱和NaHCO3(20mL)并搅拌30min，分离两层。有机提取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗品进行MPLC得到所需要化合物，为白色固体(1.27g，85％)。TLC(二氧化硅，7％MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.35。MS(电喷雾)：C34H41F3N6O3的计算值，638.32；m/z实测值，639.3[M+H]+，661.2[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.81(br d，J＝8.0Hz，2H)，7.68(br s，2H)，7.25(dd，J＝1.6，7.5Hz，1H)，7.15-7.07(m，2H)，7.02(dd，J＝1.6，7.9Hz，1H)，4.70(br s，2H)，4.38(tt，J＝4.2，12.4Hz，1H)，4.18(t，J＝6.8Hz，2H)，3.82(s，2H)，3.45(s，3H)，3.07(d，J＝11.6Hz，2H)，2.84(t，J＝5.5Hz，2H)，2.53-2.42(m，2H)，2.44(t，J＝6.7Hz，2H)，2.21-2.03(m，4H)，1.84(d，J＝12.0Hz，2H)，1.52(s，9H)。C.1-甲基-3-(1-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并 [4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
将1-{3-[4-(3-甲基-2-氧-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-酸叔-丁基酯(1.19g，1.86mmol)溶解在三氟乙酸(5mL)和CH2Cl2(5mL)中并在室温下搅拌2h。浓缩反应混合物，用CH2Cl2稀释，并用饱和NaHCO3洗涤。有机层用Na2SO4干燥并浓缩得到1-甲基-3-(1-{3-[3-(4-三氟甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(0.955g，96％)，为白色泡沫状物。TLC(二氧化硅，10％ MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.19。MS(电喷雾)C29H33F3N6O的计算值，539.3([M+H]+)，m/z实测值，539.3.D.1-{3-[4-(3-甲基-2-氧-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基] 丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5- 磺酸(N-叔-丁氧基羧基)酰胺
向氯磺酰基异氰酸酯(0.018mL，0.209mmol)的CH2Cl2(0.150mL)溶液中加入2-甲基-2-丙醇(0.020mL，0.209mmol)并将该溶液在室温下搅拌15min。然后将该溶液然滴加到1-甲基-3-(1-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(75mg，0.139mmol)和三乙胺(0.039mL，0.279mmol)的CH2Cl2(0.4mL)溶液中。利用另外的0.15mL CH2Cl2将所有的物质转移到反应混合物中。将反应混合物搅拌过夜。柱色谱(二氧化硅，2-10％ MeOH/CH2Cl2)得到93mg(93％)标题化合物。TLC(二氧化硅，5％ MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.24。MS(电喷雾)：C34H42F3N7O5S的计算值，718.3([M+H]+)；m/z实测值，718.3。E.1-{3-[4-(3-甲基-2-氧-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基] 丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶5- 磺酰胺
将1-{3-[4-(3-甲基-2-氧-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-磺酸(N-叔-丁氧基羰基)酰胺(75mg，0.105mmol)溶解在三氟乙酸(0.75mL)和CH2Cl2(0.75mL)中。将反应混合物搅拌2h，浓缩，用CH2Cl2(25mL)稀释并用饱和NaHCO3洗涤。有机层用Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶色谱纯化(5-10％ MeOH/CH2Cl2)得到1-{3-[4-(3-甲基-2-氧-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-磺酰胺(15mg，23％)。MS(电喷雾)C29H34F3N7O3S的计算值，618.2([M+H]+)，m/z实测值，618.2。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.72(d，J＝8.2Hz，2H)，7.63(d，J＝8.2Hz，2H)，7.22(br s，1H)，7.04-7.11(m，2H)，6.95-7.00(m，1H)，5.02(br s，1H)，4.53(s，1H)，4.08-4.36(m，3H)，3.68(br t，J＝5.9Hz，2H)，3.38(s，3H)，2.95-3.01(m，2H)，2.41-2.70(m，4H)，2.11-2.34(m，4H)，1.52-1.94(m，6H)。实施例28
Figure A0181850101131
5-氯-3-(1-{2-羟基-3-[4-吡啶-4-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮A.4-[1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-吡 啶
向4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶(0.5g，1.73mmol)和表氯醇(1.35mL，17.3mmol)的DMF(2mL)溶液中加入碳酸铯(0.676g，2.07mmol)。将反应混合物搅拌24h，用EtOAc稀释并相继用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶塞部分纯化(5％丙酮/CH2Cl2)得到4-[1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶(0.198g，33％)的不稳定油状物。TLC(二氧化硅，20％丙酮/CH2Cl2)：Rf＝0.39。MS(电喷雾)：C18H14F3N3O的计算值，346.1[M+H]+，m/z实测值，346.1。B.5-氯-3-(1-{2-羟基-3-[4-吡啶-4-基-3-(4-三氟甲基-苯基)吡唑 -1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
向4-[1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶(68mg，0.197mmol)和5-氯-1-甲基-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(0.055g，0.207mmol)的EtOH(1mL)溶液中加入三乙胺(0.027mL，0.197mmol)。将反应混合物在80℃下加热过夜，浓缩并通过柱色谱纯化(二氧化硅，2-10％ MeOH/CH2Cl2)得到标题化合物(0.026g，22％)。MS(电喷雾)：C31H30ClF3N6O2计算值，611.2[M+H]+，m/z实测值，611.2。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.59(brs，2H)，8.20(s，1H)，7.67(d，J＝8.2Hz，2H)，7.61(d，J＝5.9Hz，2H)，7.55(d，J＝8.2Hz，2H)，7.35(br s，1H)，7.09(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，4.55-4.60(m，2H)，4.39(d，J＝14.2，4.1Hz，1H)，4.31(d，J＝14.2，6.1Hz，1H)，3.80-3.90(m，2H)，3.37(s，3H)，3.18-3.33(m，2H)，3.02-3.17(m，2H)，2.77-2.95(m，2H)，1.99(t，J＝12.4Hz，2H)。实施例294-(1-(2-羟基-3-[4-吡嗪-2-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮A.4-(2-羟基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯
在室温下，将2-氨基苯酚(15.0g，137mmol)和4-氧-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(27.4g，138mmol)在CH2Cl2(200mL)中搅拌。用10min的时间分次加入三乙酰氧基硼氢化钠(40.8g，193mmol)，然后加入乙酸(7.8mL，136mmol)。18h后，加入饱和NaHCO3，分离有机物，干燥(MgSO4)并蒸发得到36.4g(91％)米色固体。TLC(二氧化硅，50％ EtOAc/己烷)：Rf＝0.56。MS(电喷雾)：C16H24N2O3的计算值，292.18；m/z实测值，315.1[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.20(s，1H)，6.80-6.50(m，3H)，6.40(t，J＝6.1Hz，1H)，4.30(d，J＝8.7Hz，1H)，3.88(d，J＝12.6Hz，2H)，3.45-3.35(m，1H)，3.00-2.75(br s，2H)，1.88(d，J＝10.5Hz，2H)，1.40(s，9H)，1.30-1.20(m，2H)。B.4-(2-乙氧基羰基甲氧基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
将NaH(1.56g，65mmol)的THF(100mL)混合物搅拌并冷却至5℃。用30min的时间滴加4-(2-羟基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(17.5g，60mmol)的THF(100mL)溶液。2h后加入溴乙酸乙酯(7.3mL，66mmol)。在室温下搅拌24h后，加入饱和NH4Cl(100mL)，蒸发有机物。水层用EtOAc(2×150mL)提取。合并有机物，干燥(MgSO4)并蒸发得到24g深红色液体。纯化该液体(二氧化硅，5％丙酮/CH2Cl2)得到21.4g(94％)澄清的橙色液体。TLC(二氧化硅，5％丙酮/CH2Cl2)：Rf＝0.48。MS(电喷雾)：C20H30N2O5的计算值，378.22；m/z实测值，379.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)：7.02(m，1H)，6.90-6.70(m，3H)，4.74(s，2H)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H)，4.13(brs，2H)，3.60-3.50(m，1H)，3.08(m，2H)，2.16(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.58(s，9H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H)。C.4-(2-羧甲氧基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯
将4-(2-乙氧基羰基甲氧基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(21.4g，56.5mmol)在MeOH(150mL)中搅拌。加入NaOH(4.5g，112.5mmol)的水(150mL)溶液。3h后，将混合物用6N HCl酸化至pH4。减压除去MeOH，水层用EtOAc(2×150mL)提取。合并有机物，干燥(MgSO4)并蒸发得到20g(100％)棕色固体。MS(电喷雾)：C18H26N2O5的计算值，350.18；m/z实测值，351.2[M+H]+。D.4-(3-氧-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯
将4-(2-羧氧基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(22g，63mmol)在CH2Cl2(200mL)中搅拌。一次加入EDC(13g，68mmol)。30min后，加入1N HCl。分离有机物，干燥(MgSO4)并蒸发得到17g(81％)澄清的棕色油状物。TLC(二氧化硅，5％丙酮/CH2Cl2)：Rf＝0.45。MS(电喷雾)：C18H24N2O4的计算值，332.17；m/z实测值，259.1[M-BOC+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.30-7.20(m，1H)，7.15-7.10(m，3H)，4.61(s，2H)，4.60-4.45(m，1H)，4.45-4.30(br s，2H)，2.88(t，J＝12.5Hz，2H)，2.65(dd，J＝12.6，4.5Hz，2H)，1.87(d，J＝12.4Hz，2H)，1.60(s，9H)。E.4-哌啶-4-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
将4-(3-氧-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(17g，51mmol)和1∶1 TFA/CH2Cl2(40mL)合并并搅拌。45min后蒸发混合物得到澄清的棕色油状物。搅拌油状物并加入Et2O(300mL)。固体形成并过滤，用Et2O洗涤并晾干得到16g(90％)淡米色固体。MS(电喷雾)：C13H16N2O2的计算值，232.12；m/z实测值，233.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.44(dd，J＝6.5，1.4Hz，1H)，7.20-7.7.10(m，3H)，4.58(s，2H)，4.55-4.45(m，1H)，4.65-4.55(m，2H)，3.27(dt，J＝13.0，2.3Hz，2H)，3.05(dd，J＝12.3，4.1Hz，2H)，2.15(d，J＝13.8Hz，2H)。F.2-[1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]吡嗪
向2-[3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-吡嗪(200mg，0.69mmol)和表氯醇(0.540mL，6.9mmol)的DMF(2mL)溶液中加入碳酸铯(450mg，1.38mmol)。将反应混合物搅拌24h，用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，浓缩并通过柱色谱纯化(二氧化硅，5％丙酮/CH2Cl2)得到2-[1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-吡嗪(141mg，59％)。TLC(二氧化硅，20％丙酮/CH2Cl2)：Rf＝0.38。MS(电喷雾)m/z 347.1(347.1，C17H13F3N4O的计算值，M++H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.51(dd，J＝2.8，1.8Hz，1H)，8.45(d，J＝1.5Hz，1H)，8.38(d，J＝12.8Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.66(d，J＝8.6Hz，1H)，7.62(d，J＝8.6Hz，1H)，4.57(dd，J＝14.7，3.1Hz，1H)，4.21(dd，J＝14.7，6.1Hz，1H)，3.44(m，1H)，2.91(t，J＝4.5Hz，1H)，2.62(dd，J＝4.0，2.5Hz，1H)。G.4-(1-{2-羟基-3-[4-吡嗪-2-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑-1- 基]丙基}-哌啶-4-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
向2-[1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-吡嗪(76mg，0.220mmol)和4-哌啶-4-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(61mg，0.231mmol)的EtOH(1.1mL)溶液中加入三乙胺(0.031mL，0.220mmol)。将反应混合物加热至80℃过夜，浓缩，并通过柱色谱纯化(二氧化硅，5-10％ MeOH/CH2Cl2)得到4-(1-{2-羟基-3-[4-吡嗪-2-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(27mg，21％)。TLC(二氧化硅，5％MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.09。MS(电喷雾)：m/z 579.2(579.2，C30H29F3N6O3的计算值，M++H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.53(s，1H)，8.48(s，1H)，8.40(s，1H)，8.11(s，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，2H)，7.63(d，J＝8.2Hz，2H)，7.16(d，J＝5.4Hz，1H)，7.00-7.03(m，3H)，4.49(s，2H)，4.39(d，J＝10.8Hz，1H)，3.13(d，J＝11.9Hz，1H)，2.96(d，J＝11.9Hz，1H)，2.59-2.80(m，2H)，2.40-2.55(m，3H)，2.17(t，J＝11.9Hz，1H)，1.77(d，J＝11.9Hz，2H)。实施例30
Figure A0181850101171
(S)-1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮A.4-(2-氧-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
将1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(7.24g，34.1mmol)和二碳酸二叔-丁基酯(9.12g，41.0mmol)在DMF(80mL)中合并，将混合物在N2环境下加热至40℃ 17h。冷却混合物，用EtOAc(800mL)稀释并用饱和NaHCO3(150mL)、H2O(3×150mL)和盐水(150mL)洗涤。合并的洗涤液用EtOAc(2×150mL)提取。合并的提取物用Na2SO4干燥并浓缩，得到4-(2-氧-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(12.36g，94％)。TLC(二氧化硅，50％ EtOAc/己烷)：Rf＝0.3。MS(电喷雾)：C17H23N3O3的计算值，340.16；m/z实测值，340.1[M+Na]+。1H NMR(CDCl3，400MHz)：10.59(s，1H)，7.15-7.11(m，2H)，7.08-7.02(m，2H)，4.49(tt，J＝8.4，4.0Hz，1H)，4.32(br s，2H)，2.89(br t，J＝11.6，2H)，2.34(dq，J＝12.6，4.4Hz 2H)，1.83(br d，J＝10.5Hz，2H)1.36(s，9H)。B.1-甲基-3-哌啶-4-基-1，3-二氧-苯并咪唑-2-酮
将KHMDS(5.07g，25.4mmol)的THF(40mL，加10mL冲洗)通过套管加到4-(2-氧-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(6.64g，20.2mmol)的THF(20mL)溶液中。将混合物搅拌25min，然后加入碘甲烷(5.2mL，84mmol)。将所得到的混合物搅拌45min，然后用EtOAc(700mL)稀释。EtOAc用H2O(3×200mL)、饱和NaHCO3(150mL)和盐水(150mL)洗涤。合并的洗涤液用EtOAc(2×150mL)提取。合并的提取物用Na2SO4干燥并浓缩。粗品反应混合物通过柱色谱纯化(二氧化硅，15-60％ EtOAc/己烷)得到甲基化加合物(5.21g，78％)。将纯化物质溶解在CH2Cl2(40mL)和TFA(35mL)的混合物中。将混合物搅拌4h，然后真空浓缩。残渣溶解在CH2Cl2(300mL)中并用饱和NaHCO3(100mL)洗涤。水层用5％ MeOH/CH2Cl2(4×150mL)提取。合并的提取物用Na2SO4干燥并浓缩得到适用于进一步使用的标题化合物(3.85g，包含无机盐)。TLC(二氧化硅，5％ MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.1。MS(电喷雾)：C13H18N3O的计算值，232.14；m/z实测值232.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3，400Hz)：7.27-7.29(m，1H)，7.05-7.12(m，2H)，6.99(dd，J＝6.1，2.1Hz，1H)，4.45(tt，J＝12.5，4.2Hz，1H)，3.42(s，3H)，3.27(dd，J＝10.2，2.1Hz，2H)，2.81(dt，J＝2.4，12.4Hz，2H)，2.35(dq，J＝12.5，4.2Hz，2H)，2.26(br s，1H)，1.83(dd，J＝12.1，2.1Hz，2H)。C.(R)-叔-丁基-二甲基-环氧乙烷基甲氧基-硅烷
在0℃下，将叔-丁基-氯-二甲基硅烷(12.9g，85.5mmol)和Et3N(19mL，136mmol)相继加到(S)-(+)-缩水甘油(5.0g，67mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液中。该溶液在搅拌下温热至23℃ 17h。所得到的粉色溶液用Et2O(800mL)稀释并再搅拌30min。Et2O层用饱和NaHCO3水溶液(200mL)、H2O(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱纯化(二氧化硅，5-10％ Et2O/己烷)得到(R)-叔-丁基-二甲基-环氧乙烷基甲氧基-硅烷(10.01g，79％)。TLC(二氧化硅，10％ Et2O/己烷)：Rf＝0.5。1H NMR(CDCl3，400MHz)：3.85(dd，J＝11.9，3.2Hz，1H)，3.66(dd，J＝11.9，4.8Hz，1H)，3.09(m，1H)，2.77(dd，J＝5.0，4.2Hz，1H)，2.64(dd，J＝5.2，2.7Hz，1H)，0.90(s，9H)，0.08(s，3H)，0.07(s，3H)。D.(R)-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并 [4，3-c]吡啶-1-基]-丙-1，2-二醇
将Cs2CO3(1.88g，5.77mmol)加到(R)-叔-丁基-二甲基环氧乙烷基甲氧基-硅烷(2.72g，14.4mmol)和5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(1.70g，4.81mmol)的DMF(13mL)溶液中。混合物在室温下搅拌5天，然后在EtOAc(400mL)和饱和NaHCO3(100mL)之间分配。EtOAc层用H2O(3×75mL)和盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。残渣溶解在MeOH(125mL)中并用CSA(800mg)处理。将混合物搅拌20h，然后浓缩。残渣再溶解在EtOAc(200mL)中，用饱和NaHCO3(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱纯化(二氧化硅，20-60％丙酮/CH2Cl2)得到相应的二醇(0.78g，40％)。TLC(25％丙酮/CH2Cl2)：Rf＝0.2。MS(电喷雾)：C17H21F3N3O4S的计算值，420.11；m/z实测值，420.1[M+H]+。1H NMR(CD3OD/CDCl3，400MHz)：7.74和7.67(AA′BB′的A和B，Jab＝8.3Hz，4H)，4.52(s，2H)，4.23(dd，J＝13.0，3.0Hz，1H)，4.04-4.11(m，2H)，3.64(t，J＝5.9Hz，2H)，3.52和3.57(ABX的A和B，Jab＝11.4，Jax＝4.8，Jbx＝4.9Hz，2H)，2.98(m，2H)，2.91(s，3H)。E.(R)-5-甲磺酰基-1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)- 4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶
将PpTs(271mg，1.1mmol)和(R)-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-1，2-二醇(317mg，0.756mmol)在原乙酸三甲酯(30mL)中合并。将混合物搅拌18h，然后用EtOAc(125mL)稀释，用饱和的NaHCO3(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱纯化(二氧化硅，100％ EtOAc)得到相应的原乙酸酯(313mg，0.678mmol)。将纯化的原乙酸酯溶解在CH2Cl2(2.25mL)中，冷却至0℃，并用MeOH(25μL)和AcBr(110μL，1.48mmol)处理。将混合物温热3h，然后在EtOAc(50mL)和饱和NaHCO3(20mL)之间分配。EtOAc层用饱和NaHCO3(2×20mL)洗涤。合并的洗涤液用EtOAc(3×20mL)提取。合并的提取物用Na2SO4干燥并浓缩。残渣溶解在EtOH(40mL)中并用KOEt(1.0mL，40wt％的EtOH溶液)处理。1h后，将混合物浓缩至大约20mL并如上处理。通过柱色谱纯化(二氧化硅，100％ EtOAc)得到环氧化物(189mg，62％)。TLC(100％ EtOAc)：Rf＝0.35。MS(电喷雾)：C17H19F3N3O3S的计算值，402.10；m/z实测值，402.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3，400MHz)：7.72和7.67(AA′BB′的A和B，Jab＝8.3Hz，4H)，4.57和4.53(AB的A和B，Jab＝12.9Hz，2H)，4.52(dd，J＝15.2，2.7Hz，1H)，4.12(dd，J＝15.2，5.4Hz，1H)，3.67(m，2H)，3.36(m，1H)，2.92(m，2H)，2.88(s，3H)，2.85(dd，J＝4.4，4.3Hz，1H)，2.49(dd，J＝4.6，2.6Hz，1H)。F.(S)-1-(1-(2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯 基)4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3- 甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
将(R)-5-甲磺酰基-1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(134mg，0.334mmol)和1-甲基-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(110mg，0.476mmol)的EtOH(0.8mL)和二氯乙烷(0.8mL)的溶液加热至80℃ 18h。然后将混合物浓缩，残渣通过柱色谱纯化(二氧化硅，0-50％丙酮/CH2Cl2)得到标题化合物(134mg，86％)。TLC(20％丙酮/CH2Cl2)Rf＝0.3。MS(电喷雾)：C30H36F3N6O4S的计算值，[M+H]+ 633.24；m/z实测值，633.3。1H NMR(CDCl3，400MHz)：7.72和7.66(AA′BB′的A和B，Jab＝8.3Hz，4H)，7.15(dd，J＝7.0，1.7Hz，1H)，7.08(m，2H)，6.98(dd，J＝6.6，1.8Hz，1H)，4.60和4.55(AB的A和B，Jab＝14.5Hz，2H)，4.34(m，1H)，4.23(dd，J＝13.8，2.8Hz，1H)，4.15(m，1H)，4.23(dd，J＝13.8，6.6Hz，1H)，3.71(m，2H)，3.40(s，3H)，3.08(m，2H)，2.96(m，2H)，2.89(s，3H)，2.56-2.36(m，4H)，2.23(d，J＝11.6Hz，1H)，1.81(m，2H)。实施例31(S)-5-二甲基氨基-3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮A.4-(6-氟-3-硝基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯
在搅拌下，将20g(0.10mol)2，6-二氯-3-硝基-吡啶的DMF(245mL)溶液冷却至0℃。5min后，加入9.87g(0.05mol)4-氨基-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯和6.8g(0.05mol)K2CO3，得到悬浮液。将该混合物0℃下搅拌5h。然后将混合物在水(300mL)和EtOAc(400mL)之间分配。水层用EtOAc(5×400mL)提取。有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩得到棕色油状物。产物利用硅胶色谱纯化(二氧化硅，100％ CH2Cl2，然后10％ EtOAc/己烷)得到8.99g(51％)所需要产物，为亮黄色固体。MS(电喷雾)：C15H21ClN4O4的计算值，356.13；m/z实测值，379.1[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.36(d，J＝8.4Hz，1H)，8.27(d，J＝7.3Hz，1H)，6.62(d，J＝8.4Hz，1H)，4.38-4.26(m，1H)，4.14-3.96(m，2H)，3.01(t，J＝11.6Hz，2H)，2.05(dd，J＝12.4Hz，3.03Hz，2H)，1.58-1.44(m，2H)，1.47(s，9H)。B.4-(6-二甲基氨基-3-硝基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基 酯
在搅拌下，向6g(0.016mol)4-(6-氯-3-硝基-吡啶-2-基氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯的MeOH/CH2Cl2(84mL/15mL)溶液中加入2.2g(0.05mol)二甲胺的THF(25mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌16h，然后浓缩。将粗品溶解在CH2Cl2(400mL)中并用饱和NaHCO3(2×200mL)洗涤。合并洗涤液并用EtOAc(100mL)提取。合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩得到6.1g(99％)所需要产物，为亮黄色固体。MS(电喷雾)：C17H27N5O4的计算值，365.21；m/z实测值，388.19[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.74(d，J＝7.07Hz，1H)，8.18(d，J＝9.4Hz，1H)，5.97(d，J＝7.3Hz，1H)，4.28-4.16(m，1H)，4.07-3.93(m，2H)，3.17(s，6H)，3.01(t，J＝11.9Hz，2H)，2.05(dd，J＝12.4Hz和3.03Hz，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.47(s，9H)。C.4-(5-二甲基氨基-1-甲基-2-氧-1 2-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶- 3-基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯
在搅拌下，将5.3g(0.014mol)4-(6-二甲基氨基-3-硝基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯的甲醇/EtOAc(73mL/15mL)溶液脱气，加入10％ Pd/C(1.17g，0.5mmol)的EtOH(5mL)悬浮液，然后加入甲酸铵(4.5g，0.073mol)。混合物在室温下搅拌3h。然后通过硅藻土过滤反应混合物，浓缩滤液，得到紫色油状物。然后将残渣溶解在THF(73mL)中，并加入11.7g(0.073mol)CD1，将反应物加热至98℃并搅拌16h。然后，将混合物冷却并浓缩。粗品在EtOAc(800mL)和NaHCO3(100mL)之间分配，有机层用水(5×100mL)和NaCl(100mL)洗涤。合并的水层用EtOAc(150mL)回提。合并所得到的有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。残渣(2.4g)溶解在THF(73mL)中。在搅拌下，向该溶液中加入KHMDS(3.46g，0.017mol)和碘甲烷(10.3g，0.072mol)，并将混合物搅拌20min。然后浓缩溶剂，粗品在EtOAc(600mL)和NaHCO3(200mL)之间分配。有机层用NaHCO3(150mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。利用闪式色谱纯化(二氧化硅，80％EtOAc/己烷)得到2.4g(3步的收率为67％，在甲基化步骤中使用2/3物质)所需要产物，为白色固体。MS(电喷雾)：C19H29N5O3的计算值，375.23；m/z实测值，276.17[M+H-100]+。1H NMR：(400MHz，CDCl3)：7.02(d，J＝8.6Hz，1H)，6.15(d，J＝8.6Hz，1H)，4.46(tt，J＝12.0Hz和4.0Hz，1H)，4.38-4.11(m，2H)，3.33(s，3H)，3.01(s，6H)，2.95-2.73(m，2H)，2.73-2.55(m，2H)，1.77-1.61(m，2H)，1.47(s，9H)。D.5-二甲基氨基-1-甲基-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡 啶-2-酮
在搅拌下，向1.07g(0.0028mol)4-(5-二甲基氨基-1-甲基-2-氧-1，2-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯的CH2Cl2(7mL)溶液中加入7mL TFA。35min后，除去溶剂。残渣在EtOAc(200mL)和1N NaOH(150mL)之间分配。水层用EtOAc(3×100mL)提取，合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩得到0.74g(96％)5-二甲基氨基-1-甲基-3-哌啶-4-基-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮，为白/粉色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：6.95(d，J＝8.3Hz，1H)，6.08(d，J＝8.3Hz，1H)，4.35(tt，J＝12.1Hz，4.0Hz，1H)，3.25(s，3H)，3.14(d，J＝12.4Hz，2H)2.97(s，6H)，2.66(td，J＝12.9Hz，1.3Hz，2H)，2.53(qd，J＝12.4Hz，4.0Hz，2H)，1.69(d，J＝11.9Hz，2H)。E.(S)-5-二甲基氨基-3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲 基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}哌啶-4- 基)-1-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
在搅拌下，向0.24g(0.0009mol)5-二甲基氨基-1-甲基-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮的EtOH/二氯乙烷(1.5mL/1.5mL)溶液中加入0.23g(0.0005mol)(R)-5-甲磺酰基-1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶。将反应混合物加热至80℃，搅拌16h并浓缩。然后将粗品溶解在CH2Cl2(40mL)中并利用闪式色谱纯化(0-6％MeOH/CH2Cl2)得到0.38g(97％)所需要产物，为白色固体。MS(电喷雾)：C31H39F3N8O4S的计算值，676.28；m/z实测值，677.28[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.71和7.67(AA′BB′四重峰的A和B，Jab＝8.3Hz，4H)，7.03(d，J＝8.6Hz，1H)，6.16(d，J＝8.6Hz，1H)，4.58和4.56(AB四重峰中的A和B，Jab＝14.5Hz，2H)，4.36(tt，J＝12.1Hz，4.04Hz，1H)，4.25-4.01(m，4H)，3.77-3.60(m，2H)，3.33(s，3H)，3.16-3.04(m，2H)，3.03(s，6H)，2.99-2.90(m，2H)，2.88(s，3H)，2.77(qd，J＝12.1Hz，3.54Hz，2H)，2.56-2.42(m，3H)，2.21(t，J＝11.6Hz，1H)，1.75(d，J＝11.6Hz，2H)。实施例32
Figure A0181850101241
1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基]-哌啶-4-基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮。实施例33
Figure A0181850101242
1-(1-{3-[3-(3，4-二氯-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢吡唑[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮。实施例34
Figure A0181850101251
3-(3，4-二氯-苯基)-1-{3-[4-(2-氧-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺。实施例35
Figure A0181850101252
6-氯-1-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基}-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮。实施例363-(3，4-二氯-苯基)-1-{3-[4-(3-甲基-2-氧-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺。实施例37
Figure A0181850101261
[3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-乙腈。实施例38
Figure A0181850101262
[3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧-2，3-二氢苯并咪唑-1-基]-乙酸乙酯。实施例395-氯-3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮。实施例40
Figure A0181850101271
1-{3-[4-(6-氯-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(3，4-二氯-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺。实施例413-(1-(2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，5-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮。实施例423-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮。实施例433-(1-{3-[3-(4-溴-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-5-甲氧基-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮。实施例443-(4-溴-苯基)-1-{2-羟基-3-[4-(5-甲氧基-2-氧-1，2-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺。实施例45
Figure A0181850101291
3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-5-甲氧基-1-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮。实施例465-二甲基氨基-3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮。实施例476-氯-1-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚2-酮。实施例48
Figure A0181850101301
1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H喹啉-2-酮。实施例494-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮。实施例50
Figure A0181850101311
4-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮。实施例511-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮。实施例52
Figure A0181850101313
1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-5-甲氧基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮。实施例53
Figure A0181850101321
6-氯-1-(1-{3-[3-(4-氯-3-甲基-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮。实施例54组织蛋白酶S抑制测定
重组人组织蛋白酶S(CatS)在杆状病毒系统中表达并用硫代丙基-琼脂糖凝胶柱进行一步纯化。10-L产生～700mg的CatS并且N-末端序列测定确定一致性。在含有1mM DTT和100mM NaCl的100mM乙酸钠(pH5.0)中进行测定。测定的底物是：
             (Aedens)EKARVLAEAA(Dabcyl)K-酰胺底物的Km约为5μM但底物抑制作用的存在难以进行动力学分析。20μM底物时，测定速率在1-8ng CatS范围内100μl反应中是线性的。使用2ng/孔的CatS，产物的产生是线性的并且在20分钟后产生～7-倍信号同时仅仅20％的底物丢失。初次测定是在20分钟后用0.1％ SDS使反应骤停然后测定荧光来进行的。对于其他测定来说，每分钟进行一次测量共测20分钟。由增加的斜率计算速率并由此计算抑制百分数(见下表1和2)。表1
  实施例   IC50(μM)
    1     0.73
    2     0.07
    3     0.28
    4     0.19
    5     1.16
    6     0.19
    7     0.26
    8     0.04
    9     0.10
    10     0.09
    11     0.03
    12     0.62
    13     0.37
    14     0.29
    15     0.23
    16     0.30
    17     1.30
    18     0.25
    19     0.02
    20     0.01
    21     0.02
    22     0.03
    23     0.08
    24     0.03
    25     0.23
    26     0.18
    27     0.09
    28     0.89
  实施例(续表1)   IC50(μM)(续表1)
    29     0.78
    30     0.04
    31     0.07
表2
  实施例   IC50(μM)
    32     0.06
    33     0.01
    34     0.02
    35     0.03
    36     0.04
    37     0.05
    38     0.02
    39     0.04
    40     0.04
    41     0.03
    42     0.08
    43     0.02
    44     0.03
    45     0.02
    46     0.03
    47     0.04
    48     0.02
    49     0.02
    50     0.02
    51     0.02
    52     0.13
    53     0.05
实施例55
在体外进行的组织蛋白酶S抑制剂对变应原反应的抑制作用
下列测定表明组织蛋白酶S抑制剂阻滞人T细胞对粗制变态反应原提取物的反应。材料和方法
试剂：住宅尘螨(Dermataphagoides pteronyssinus，Dermataphagoides farinae)的甘油化粗制变态反应原提取物和豚草[Ambrosia trifida(裂叶)，Ambrosia artemisiifolia(短小的)]购自Hollister-Stier Laboratories(Minneapolis，MN)。伴刀豆球蛋白A(ConA)购自Calbiochem(La Jolla，CA)。
供体：所有变态反应供体都使用RAST试验来预筛供其特异性的变态反应。利用PCR测定这些供体的HLA II类的单元型。
细胞培养：人外周血单核细胞(PBMC)是由变态反应性供体的血利用Ficoll-Hypaque梯度然后用磷酸盐缓冲的盐水(PBS)洗涤纯化的。PBMC以一式三份或一式两份每份0.5-1.0×106个细胞/孔与滴定剂量的变态反应原提取物在已知的组织蛋白酶S抑制剂、LHVS(吗啉脲-亮氨酸-高-苯丙氨酸-乙烯基砜苯基)存在或不存在下培养(Palmer等人(1995)，J.Med.Chem.38：3193和Riese等人(1996)，Immunity4：357)。首先在100％ DMSO中制备LHVS系列稀释的储备液，然后以1∶15在40％羟基丙炔基环糊精(HPCD)中稀释。将3微升在HPCD中的LHVS加到PBMC培养物(200μL/孔)中。培养6天后，加入1μCi/孔的3H-胸苷(TdR)。18小时后，使用Filtermate Harvester(Packard)收获细胞并且在Topcount(Packard)上计数3H-TdR掺入。
抑制T细胞对住宅尘螨增殖反应的作用
大多数人群的约10％对嗜皮螨(Dermatophagoides)属的住宅尘螨(HDM)有变态反应，嗜皮螨属种为Dermatophagoidespteronyssinus(Der p)和D.farinae(Der f)，是两个主要的种，它们以各种比例存在于大多数国家中。主要的临床表现形式是哮喘和常年性鼻炎。
在体外进行的人T细胞增殖测定中试验了组织蛋白酶S对HDM变态反应原-特异的CD4 T细胞的活化的抑制作用。PBMC用来自Der p或Der f的粗制提取物培养导致强烈增殖(图1A)。这种增殖主要由变态反应原-特异的CD4 T细胞构成。组织蛋白酶S活性被特异的组织蛋白酶S抑制剂、LHVS阻滞时(参见Riese等人(1996)Immunity 4：357)，增殖被强烈抑制(图1B)。LHVS的抑制作用对由HDM提取物所诱导的反应是特异的，因为不影响ConA(一种全-T细胞促分裂原)诱导的T细胞增殖反应。而且，在所有四种试验不同HLA II类单元型(DR4；DR7，15；DR11，15；和DR4，11)的HDM-变态反应性供体中都观察到了这种抑制作用。
这种系统非常类似于体内的情况。过敏性体质者会暴露于变态反应原的粗制混合物，所述变态反应原导致T细胞增殖和变态反应。组织蛋白酶S抑制剂抑制CD4 T细胞激活的观察显示这种抑制剂在治疗对住宅尘螨过敏的普通人群患者中可以是有效的。抑制T细胞对豚草的增殖反应
美国人群中大约有10％对豚草花粉过敏，这种花粉是临床疾病中最重要的变态反应原之一。来自花粉的变态反应原是该人群中鼻炎和哮喘的常见沉淀剂。
在体外进行的人T细胞增殖测定中试验了组织蛋白酶S对豚草变态反应原-特异的CD4 T细胞的活化的抑制作用。PBMC用来自短小豚草和裂叶豚草的粗制提取物培养导致强烈增殖(图2A)。这种增殖主要由变态反应原-特异的CD4 T细胞构成。组织蛋白酶S活性被特异的组织蛋白酶S抑制剂、LHVS阻滞时(参见Riese等人(1996)Immunity4：357)，增殖被强烈抑制(图2B)。LHVS的抑制作用对由豚草所诱导的反应是特异的，因为不影响ConA(一种全-T细胞促分裂原)诱导的T细胞增殖反应。而且，在两种试验不同HLA II类单元型(DR7，15和DR4，11)的豚草-变态反应性供体中都观察到了这种抑制作用。
使用三种另外的CatS抑制剂，上述实施例8、52和53的化合物进行类似的实验，所得结果显示在图3A、3B、4A和4B中。
这种系统非常类似于体内的情况。过敏性体质者会暴露于变态反应原的粗制混合物，所述变态反应原导致T细胞增殖和变态反应。组织蛋白酶S抑制剂抑制CD4 T细胞激活的观察显示这种抑制剂在治疗对豚草过敏的普通人群患者中可以是有效的。实施例56检测在人血中的组织蛋白酶S抑制作用
可通过测量不变链(1i)的中间降解产物，即p101i片段在给药受治疗者血液中的积累来检测临床试验体内给予组织蛋白酶S抑制剂的作用。给予组织蛋白酶抑制剂例如0.01到50mg/kg/天，使血液浓度为1nM-10μM，一段时间(16-30小时)之后，抽出血液并纯化白细胞，如通过溶解红细胞或者Ficoll Hypaque梯度离心。然后制备WBC的全细胞溶解物并通过蛋白质印迹测定或ELISA测定来进行分析。为了进行蛋白质印迹测定，细胞溶解物首先在SDS-PAGE凝胶上分离。转化到硝基纤维素膜上之后，1i及其中间降解产物，包括p101i，可使用小鼠抗1i单克隆抗体如Pin1.1，或者特异于p101i片段C-末端的或抗完全p101i片段的兔多克隆抗体来检测。为了进行ELISA测定，可使用一对抗1i抗体，包括Pin1.1，和特异于p101i的兔多克隆抗体或小鼠单克隆抗体。相同的测定也可用于检测动物研究中例如，猴子、狗、猪、兔子、豚鼠和啮齿动物中组织蛋白酶S抑制剂的体内作用。
在本实施例中，来自人血的PBMC与组织蛋白酶S抑制剂，LHVS(吗啉脲-亮氨酸-高-苯丙氨酸-乙烯基砜苯基，也称作4-吗啉甲酰胺，N-[(1S)-3-甲基-1-[[[(1S，2E)-1-(2-苯基乙基)-3-(苯基磺酰基)-2-丙烯基]氨基]羰基]丁基]-一起培养。在美国专利5,976,858中和Palmer等人的(1995)J.Med.Chem.38：3193以及Riese等人的(1996)Immunity 4：357中描述了该化合物。培养24小时后，使用标准的SDS-PAGE方法处理样品，转化到硝基纤维素膜上并用识别不变链包括p101i片段的抗体进行探测。在LHVS存在下，可见p101i片段，表明因抑制组织蛋白酶S而阻滞1i降解。实施例57组织蛋白酶S抑制剂体内抑制变应原的反应的检测
为了证明组织蛋白酶S抑制剂体内抑制变态反应的效力，给予变态反应自愿者抑制不变链降解水平的组织蛋白酶S抑制剂。皮下给予变态反应原，并在15分钟、6小时和24小时测定皮肤反应的大小。在24小时对皮肤进行活组织检查。立即产生的条状痕和发红反应并不是由T细胞反应介导的并且也没有希望受组织蛋白酶S抑制剂的影响，而后阶段的硬结(在6小时时显而易见，24小时时更显著)以CD4 T细胞(以及嗜曙红细胞)的激活和渗出为特征并且会通过给予组织蛋白酶S抑制剂来抑制。皮肤活组织检查可用来测定硬结中细胞的组成，并且组织蛋白酶S治疗的受治疗者预计比安慰剂治疗的受治疗者具有更少的活化CD4 T细胞存在。
这些方法可参见Eberlein-Konig等人(1999)Clin.Exp.Allergy 29：1641-1647和Gaga等人(1991)J.Immunol.147：816-822。
作为实验的对照，将使用去氢可的松和环孢菌素A。去氢可的松将抑制立即的和后阶段的反应，而环孢菌素A只抑制后阶段反应。
F.其他实施方案
本发明的特征和优点对本领域普通技术人员来说是显而易见的。基于本发明公开的内容，包括摘要、详细描述、背景技术、实施例和权利要求，本领域的普通技术人员能够对各种条件和用途进行修饰和改变。这些其他的实施方案也在本发明的保护范围之内。

Claims (12)

1、一种治疗具有变态反应性状况的受治疗者的方法，所述方法包括给予受治疗者治疗有效量的药物组合物，组合物包括式(I)化合物或其可药用盐、酰胺、或酯；或其立体异构体形式：
Figure A0181850100021
其中：
Ar2是单环或双环系统，不饱和的、饱和的或芳族的，未稠合的或稠合的，不包含或包含1-5个独立地选自O、S、N、SO2和C＝O杂原子环部分；所述Ar2环系统是未取代的或用1-4个取代基取代的；
R5和R6独立地选自氢和C1-5烷基；
R7和R8独立地为氢、C1-5烷基、C2-5链烯基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、卤素或4-7元碳环或杂环；或者，R7和R8可以一起形成未取代的或取代的5-至7-元碳环或杂环，该环可以是不饱和的或芳族的，并且可以是未取代的或用1-3个取代基取代的，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、R4、R4O-、R4S-、R4O(C1-5亚烷基)-、R4O(C＝O)-、R4(C＝O)-、R4(C＝S)-、R4(C＝O)O-、R4O(C＝O)(C＝O)-、R4SO2、NHR44(C＝NH)-、NHR44SO2-和NHR44(C＝O)-；
R4是H、C1-5烷基、C2-5链烯基、C1-5杂环基、(C1-5杂环基)C1-6亚烷基、苯基、苄基、苯乙基、NH2、单或二(C1-6烷基)N-，(C1-6烷氧基)羰基-或R42OR43-，其中R42是H、C1-5烷基、C2-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基或(C1-5杂环基)C1-6亚烷基并且R43是C1-5亚烷基、亚苯基或二价C1-5杂环基；
R44除了关于R4的值外，还可以是H；
N为0、1或2；
G为C3-6链烯烃二基或C3-6链烷烃二基，未取代的或用取代基取代的，所述取代基选自羟基、卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、氧、肟基、CO2Rk、RkRlN、RkRlNCO2、(L)-C1-4亚烷基-、(L)-C1-5烷氧基、N3或[(L)-C1-5亚烷基]氨基；
各Rk和Rl独立地为氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基或C1-5杂环基；或者Rk和Rl可以一起形成未取代的或取代的4-至7-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
L是氨基、单-或二-C1-5烷基氨基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、高哌啶基或哌嗪基，其中存在的环上氮可以是未取代的或用C1-5烷基、苄基、C2-5酰基、C1-5烷基磺酰基或C1-5烷氧基羰基取代的；
Ar表示单环或双环芳基或杂芳环，未取代的或用1-3个取代基取代的，所述取代基独立地选自卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、C2-5链烯基、氰基、叠氮基、硝基、R22R23N、R24SO2、R24S、R24SO、R24OC＝O、R22R23NC＝O、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基、C1-5卤代烷硫基和C1-5烷硫基；
R22是氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苯乙基、苄基或C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R38OC＝O、R25R26NC＝O、R38SO、R38SO2、R38S或R25R26NSO2；
R23是氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；或者，R22和R23可以一起形成未取代的或取代的4-至7-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
各R24和R24为C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；
R25和R26各独立地为氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；或者，R25和R26可以一起形成未取代的或取代的4-至7-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
W表示O、S、NR27、C＝O、(C＝O)NH、NH(C＝O)、CHR28或共价键；
RZ是H或OH并且虚线不存在；或者如果虚线是sp2键，那么RZ不存在；
R27是氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、萘基、苄基、苯乙基、C1- 5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R29OC＝O，R30R31NC＝O、R29SO、R29S、R29SO2或R30R31NSO2；
或者，R27和Ar2部分可以一起形成未取代的或取代的5-或6-元在环上不具有或具有1-3个其他杂原子部分的杂环，所述其他杂原子部分选自O、NR9、NR10、N、SO2、C＝O和S；该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；R9和R10独立地选自H、C1-3烷基和-CH2CO2(C1-4烷基)；
R28是氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、羟基、苯基、苄基、C1-5杂环基、R29O、R30R31NC＝O、R29S、R29SO、R29SO2或R30R31NSO2；
R29是C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；
R30和R31独立地选自氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基、萘基和C1-5杂芳基；或者，R30和R31可以一起形成未取代的或取代的4-至7-元碳环或杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
其中，除非另外说明和除了任何指定的取代基外，上述各烃基或杂烃基是未取代的或独立地用1-3个取代基取代的，所述取代基选自甲基、卤代甲基、羟甲基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、-COOH、C2-6酰基、[二(C1-4烷基)氨基]C2-5亚烷基、[二(C1-4烷基)氨基]C2-5烷基-NH-CO-和C1-5卤代烷氧基。
2、权利要求1的方法，其中Ar2选自2，5-二(C1-6烷基)氨基吡咯基和具有下列6种结构式：其中
各虚线可以是sp2键或不存在；
Xc是O、S或N；并且Xd是O或S；
R1是氢、卤素、C1-5烷氧基、羟基、C1-5烷基、C2-5链烯基、氰基、硝基、RaRbN、C2-8酰基、C1-5杂环基、(C1-5杂环基)C1-5亚烷基、R11S、R11SO，R11SO2、RcOC＝O、RcRdNC＝O或RcRbNSO2；或者R1可以与一起R27如下给出；
R2是氢、卤素、C1-5烷氧基、羟基、C1-5烷基、C2-5链烯基、氰基、硝基、ReRfN、C1-5杂环基或C2-8酰基；
R3是氢、卤素、C1-5烷氧基、羟基、C1-5烷基、C2-5链烯基、氰基、硝基、RgRhN、C2-8酰基、C1-5杂环基、RhOC＝O，RgRhNC＝O或RgRhNSO2；
Ra选自氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、RjOC＝O、RiRjNC＝O、R12SO、R12SO2、R12S和RiRjNSO2；
Re选自氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R32OC＝O、R32R33NC＝O、R13SO、R13SO2、R13S和R32R33NSO2；
Rm选自氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R34OC＝O、R34R35NC＝O、R15SO、R15SO2、R15S和R34R35NSO2；
R0选自氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R38OC＝O、R36R37NC＝O、R19SO、R19SO2、R19S和R36R37NSO2；
各Rb、Rf、Rn、Rp、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R39和R40独立地选自氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基和C1-5杂芳基；
或者，Ra和Rb、Re和Rf、Rm和Rn以及RO和RP独立地可以一起形成未取代的或取代的4-至7-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R19、R38和R41各独立地为C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基或C1-5杂环基；
各Rc和Rd以及Ri和Rj独立地为氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基或C1-5杂芳基；或者，Rc和Rd以及Ri和Rj独立地可以一起形成未取代的或取代的4-至7-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
Rg是氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基或C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R17OC＝O、R17R18NC＝O、R16S、R16SO、R16SO2或R17R18NSO2；
Rh是氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基或C1-5杂环基；或者，Rg和Rh可以一起形成未取代的或取代的4-至7-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
R17和R18独立地为氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；
或者，R17和R18可以一起形成未取代的或取代的4-至7-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
Ye是氮或R20C；
Ze是氮或R21C；
R20是氢、卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、C2-5链烯基、氰基、硝基、RmRnN、C2-8酰基、RmOC＝O、R14S、R14SO或R14SO2；
R21是氢、卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、C2-5链烯基、氰基、硝基、RoRpN、C2-8酰基、R16OC＝O、R11S、R11SO或R11SO2；
或者，R3和R20或R3和R21可以一起形成未取代的或取代的5-或6-元碳环或杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；其中所述环可以是未取代的或用卤素、二(C1-5烷基)氨基、C2-5酰基和C1-5烷氧基取代的；
R27是氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、萘基、苄基、苯乙基、C1- 5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R29OC＝O，R30R31NC＝O、R29SO、R29S、R29SO2或R30R31NSO2；
或者，R27和R1可以一起形成未取代的或取代的5-或6-元在环上不具有或具有1-3个其他杂原子部分的杂环，所述其他杂原子部分选自O、NR9、NR10、N、SO2、C＝O和S；该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；R9和R10独立地选自H、C1-3烷基和-CH2CO2(C1-4烷基)；
Xf是CHR1f、＝N-、NH、C＝O、SO2、CHSR1f，其中，在式(f)中，R1f是氢、卤素、C1-5烷氧基、羟基、C1-5烷基、C3-5链烯基、氰基、硝基、R39R40N、C2-8酰基、C1-5杂环基、(C1-5杂环基)C1-5亚烷基、R41S、R41SO、R41SO2、R39OC＝O、R39R40NC＝O、R39R40NSO2、R41SO3-或R39(C＝O)O-；
Yf是CH2、CHR2f、＝CR2f、O或NR2f，其中R2f是H、C1-7烷基、C3-5链烯基、C2-8酰基、C1-5杂环基、(C1-5杂环基)-C1-5亚烷基、苯基、(苯基)-C1-5亚烷基、(C3-7环烷基)-C1-5亚烷基、(H2NCO)-C1-5亚烷基、C1-5卤代烷基、C1-5氰基烷基、(C1-5烷氧基羰基)C1-5亚烷基和(苯基羰基)NH-；
M是0或1；
p是0或1；
其中，除非另外说明和除了任何指定的取代基，上述各烃基或杂烃基是未取代的或独立地用1-3个取代基取代的，所述取代基选自甲基、卤代甲基、羟甲基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、-COOH、C2-6酰基、[二(C1-4烷基)氨基]C2-5亚烷基、[二(C1-4烷基)氨基]C2-5烷基-NH-CO-和C1-5卤代烷氧基。
3、权利要求2的方法，其中Ar2选自式(f)。
4、权利要求2的方法，其中Ar2是式(e)并且R1是卤素、C1-5烷氧基、羟基、C1-5烷基、氰基、硝基和RaRbN，或R1可以按如下所述与R27一起形成基团；
R2是氢、卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基或ReRfN；
R3是氢、卤素、C1-5烷氧基、羟基、C1-5烷基、氰基、RgRhN；
R5和R6独立地选自氢和C1-3烷基；
R7和R8独立地一起形成未取代的或取代的5-到7-元碳环或杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
各Ra，Re，Rm和Ro独立地选自氢、C1-5烷基、C2-8酰基和相应的ROC＝O、RRNC＝O、RS、RSO、RSO2和RRNSO2基团；
各Rb，Rf，Rn，和RP独立地选自氢和C1-5烷基；
各R11，R12R13R14R15，R16，R19，和R38独立地为C1-5烷基；
各Rc和Rd，Ri和Rj，Rk和Rl，R32和R33，R34和R35，R36和R37独立地为氢或C1-5烷基，或一起形成未取代的或取代的4-到7-元杂环；
Rg为氢、C1-5烷基、C2-8酰基、R17OC＝O、R17R18NC＝O、R16S、R16SO、R16SO2或R17R18NSO2；
Rh为氢或C1-5烷基；或者Rg和Rh可以一起形成未取代的或取代的4-到7-元杂环；
R17和R18独立地为氢或C1-5烷基；
n为0或1；
G为C3-4链烯烃二基或C3-4链烷烃二基，未取代或用羟基、卤素、C1-5烷氧基、(L)-C1-5烷氧基、N3或[(L)-C1-5亚烷基]氨基取代；
L是氨基、一-或二-C1-5烷基氨基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、高哌啶基或哌嗪基，其中存在的环氮原子可以是未取代的或用C1-5烷基、苄基、C1-5烷基羰基或C1-5烷氧基羰基取代的；
Ye是氮或R20C；
Ze是氮或R21C；
R20和R21分别独立地选自氢、卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、氰基、硝基和RmRnN或RoRPN；或者，R3和R20或R3和R21可以一起形成未取代的或取代的5-或6-元碳环或杂环；
Ar表示单环或双环芳基或杂芳基环，未取代的或1-3个取代基取代的，所述取代基独立地选自卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、氰基、叠氮基、硝基、R22R23N、R24SO2、R24OC＝O、R25R26NC＝O、CF3、OCF3、CF3S和C1-5烷硫基；
R22是氢、C1-5烷基、苯基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R24OC＝O、R25R26NC＝O、R24SO、R24SO2或R25R26NSO2；
R23是氢或C1-5烷基；或者，R22和R23可以一起形成未取代的或取代的4-到7-元杂环；
R24是氢或C1-5烷基；
R25和R26独立地为氢或C1-5烷基；或者，R25和R26可以一起形成未取代的或取代的4-到7-元杂环；
W是NR27或CHR28；
R27是氢、C1-5烷基、R29OC＝O、R30R31NC＝O、R29SO、R29SO2或R30R31NSO2；或者，R27和R1可以一起形成未取代的或取代的5-或6-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
R28是氢、羟基、C1-5杂环基、苯基或C1-5烷基；
R29是C1-5烷基；和
R30和R31独立地选自氢、C1-5烷基；或者，R30和R31可以一起形成未取代的或取代的4-到7-元杂环。
5、权利要求1的方法，其中
R5和R6之一为H，
R7和R8一起形成未取代的或取代的6元碳环或杂环；并且
Ar表示单环，是未取代的或1-2个取代基取代的，所述取代基选自卤素、C1-5烷基、氰基、叠氮基、硝基、R22R23N、CF3和OCF3。
6、权利要求5的方法，其中R5和R6均为H，并且Ar是用1-2个取代基取代的6元环，所述取代基独立地选自卤素、甲基、CF3和OCF3，所述取代基位于4-位或3-和4-位。
7、权利要求2的方法，其中R20和R3一起形成6元碳环或杂环，是未取代的或1-3个取代基取代的，所述取代基独立地选自卤素、C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基和C2-5酰基。
8、权利要求1的方法，其中所述化合物选自：
1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-(1-{3-[3-(3，4-二氯-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
3-(3，4-二氯-苯基)-1-{3-[4-(2-氧-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺；
6-氯-1-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮；
3-(3，4-二氯-苯基)-1-{3-[4-(3-甲基-2-氧-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺；
[3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-乙腈；
[3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-乙酸乙酯；
5-氯-3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基-]丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-{3-[4-(6-氯-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]-丙基}-3-(3，4-二氯-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺；
3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，5-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮；
3-(1-{3-[3-(4-溴-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-5-甲氧基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮；
3-(4-溴-苯基)-1-{2-羟基-3-[4-(5-甲氧基-2-氧-1，2-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺；
3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-5-甲氧基-1-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮；
5-二甲基氨基-3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}哌啶-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮；
6-氯-1-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
4-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
4-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；和
1-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮。
9、权利要求1的方法，其中所述化合物选自：
[3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-乙腈；和4-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮。
10、权利要求1的方法，其中所述化合物选自：
2-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基氨基)-苄腈；
1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮；
3-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3H-苯并噁唑-2-酮；
1-(3-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；
1-(3-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-{3-[4-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；
(S)-1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-氯-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-(1-{3-[3-(4-溴-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-氯-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
[3-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-乙腈；
5-氯-3-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
1-[3-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-(3-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-2-羟基-丙基)-1，4，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮；
1-[1-{2-羟基-3-[4-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基)-哌啶-1-基]丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮；
1-[1-{3-[4-(苯并[d]异噁唑-3-基氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮；
1-[1-{3-[4-(5-氯-苯并噁唑-2-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮；
1-[1-{3-[4-(苯并噻唑-2-基氨基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮；
1-[1-{3-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮；
1-[1-{3-[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮；
6-氯-4-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
6-氯-1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
6-氯-1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
1-[4-(6-氯-2，2-二氧-3，4-二氢-2H-2λ6-苯并[1，2，6]噻二嗪-1-基)-哌啶-1-基]3--[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-2-醇；
4-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；
5-氯-1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
1-[4-(6-氯-吲哚-1-基)-哌啶-1-基]-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-2-醇；
1-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1H-苯并三唑；
1-{3-[4-(3-甲基-2-氧-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-磺酰胺；
5-氯-3-(1-{2-羟基-3-[4-吡啶-4-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
4-(1-{2-羟基-3-[4-吡嗪-2-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
(S)-1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；和
(S)-5-二甲基氨基-3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮。
11、权利要求1的方法，其中所述化合物选自：
1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-5-甲氧基-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮；
6-氯-1-(1-{3-[3-(4-氯-3-甲基-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮。
12、权利要求1的方法，其中所述药物组合物以适合于治疗变态反应性状况的剂量来配制。
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