KR100818056B1 - 치환된 피라졸을 포함하는 알레르기 치료용 약제 - Google Patents

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Abstract

일반식(I)의 치환된 피라졸을 사용하여, 아토피성 알레르기 이상을 포함하는, 알레르기 이상을 치료하는 방법.
Figure 112006061179150-pct00176
피라졸, 알레르기 이상

Description

치환된 피라졸을 포함하는 알레르기 치료용 약제{AN AGENT FOR THE TREATMENT OF ALLERGIES COMPRISING SUBSTITUTED PYRAZOLES}
본 발명은 치환된 피라졸을 사용한 알레르기 치료 방법에 관한 것이다.
아토피성 알레르기는 개발 도상국의 인구의 최소한 20%에 영향을 미치고 열, 천식, 아토피성 피부염, 및 음식 알레르기와 같은 광범위한 범위의 IgE-매개된 질병을 포함한다. 알레르기 환자가 관련 알레르기 항원에 노출되면 알레르기 항원은 비만 세포에 결합된 알레르기 항원 특이적 IgE 와 가교결합하여, 탈과립을 개시하고, 히스타민 및 아이코사노이드와 같은 프로면역 매개자를 방출하고, 이는 피부 테스트에서 발적을 유발한다. 특징적으로, 이 초기 반응에 연장된 후기 반응이 뒤따르고, 여기서 염증 세포, 특히 호산구 및 활성화된 TH-2CD4 T 세포가 알레르기 항원 노출 부위로 향한다. 모두 TH-2 세포에 생성되는 IL-4 및 IL-5 와 같은 염증성 사이토킨은 각각 B 세포에 의한 IgE 생산 및 호산구증가증에 중요하다. CD4 T 세포를 표적으로 하는 면역요법은 IgE의 생산, 프로염증성 세포의 활성화, 및 염증성 매개자의 방출에 효과적인 것으로 나타났다.
CD4 T 세포를 표적으로 하는 현재의 알레르기 치료법은 불완전한 성공을 이루었다. 알레르기 항원 추출물 또는 백신은 치명적인 알레르기 반응을 유도할 수 있는 벌목 곤충 물림과 같은 많은 알레르기 항원에 대해 효과적이다. 그 매카니즘은 T 세포 내성의 유도 또는 TH-2 에서 TH-1로의 전환이다. 그렇지만, 그러한 치료는 장시간 치료, 잦은 방문, 및 다른 약물에 의한 예비 안정화를 요하고 특정 사망률 및 드문 경우 죽음과도 관련되어 있다. 택일적으로, 진행중인 반응을 효과적으로 안정화시키는 스테로이드와 같은 면역억제제는 심각한 부작용을 유발한다.
CD4 T 세포의 활성화는 알레르기 반응의 개시 및 유지를 위한 주요 인자이다. 알레르기 항원은 수지상 세포 및 B 세포와 같은 특정화된 항원 제시 세포(APCs)에 의해 흡수된다. 단백질 알레르기 항원은 엔도좀 또는 리소좀 시스템을 통과하고 거기서 이들은 서로 다른 프로티아제에 의해 분해된다. 이들 펩티드 단편은 MHC 클래스 II 분자에 결합되고, MHC 클래스 II 분자는 세포 표면에서, 제 3 성분, 11-20 아미노산의 펩티드의 결합 발판을 형성하는 두 개의 막통과 글리코단백쇄(α파 및 β타)로 구성된 헤테로트리머 복합체이다. 항원-MHC 클래스 11 분자 복합체는CD4 T 세포에 의해 인식되고 T 세포의 활성화를 유도한다. 활성화된 T 세포는 순차적으로 병원균에 대한 인체 반응에 중요한, B 세포 및 대식세포와 같은 면역계의 여러 기타 성분을 활성화시켜, 또한 알레르기 증상을 유발한다.
클래스 II 분자는 기타 막통과 단백질과 같이, 합성 후 소포체(ER) 내로 이동하고, 여기서 이들은 제 3의 단백질, 불변쇄(li)와 결합한다. 불변쇄 분자는 클래스 11-특이적 샤프론(chaperone)으로 작용하는 II 형 막통과 단백질이고, 클래스 li-li 복합체가 ER로부터 방출하는 것 및 클래스 II 분자가 ER 내에서 및 분비 경 로에서 펩티드 및 겹치지 않은 단백질(unfolded proteins)과 결합하는 것을 저해한다. Ii의 세포질 꼬리 내의 표적 모티브는 분비 경로로부터 엔도솜 시스템 내로 클래스 II-Ii 복합체를 지향시킨다.
MHC 클래스 II 분자가 항원을 제시할 수 있기 전에 Ii는 Li를 분해하는 일련의 프로티아제에 의해 제거되어야 한다. 클래스 II-관련 불변쇄 펩티드(CLIP)라 불리는, 결과의 Ii 펩티드 단편은 클래스 II 분자의 그루브와 결합하는 펩티드를 점유하고, 대부분의 경우 즉시 방출되지 않는다. CLIP은 세포내 수송 및 Ii 분해 이후 엔도솜 시스템 내에서 클래스 II 결합 포켓이 파괴되지 않도록 보호한다. 세포 내분열된 단백질로부터 발생한 항원성 펩티드의 결합은 비어있고 개방된 결합 부위를 요구한다. CLIP은 그러므로 개방 결합 부위가 다른 펩티드의 결합을 허용하도록 안정화되는 동안 방출되어야 한다. 인간 백혈구 항원--DM (1HLA-DM')은 이러한 기능을 모두 매개하여, 항원성 펩티드의 결합을 촉진한다. 펩티드를얻은 후, 클래스 II 분자는 대부분 알려지지 않은 경로를 통해 세포 표면에 수송된다.
상기의 관점에서, 불변쇄 단백분해의 저해는 클래스 II 결합 포켓으로부터 Li가 제거되는 것을 방지하고, 이는 차례로 항원이 MHC 클래스 II 분자에 결합하는 것을 봉쇄한다.
카텝신 S('CatS')는 림프 조직 내에서 발현되는 시스테인 프로티아제이다. CatS는 불변쇄 단백분해를 매개하는데, 이는 MHC 클래스 II 분자의 펩티드 로딩에 대한 전제조건이다(Riese et al. (1996) Immunity 4: 357).CatS 카텝신 L 및 K와 50-60% 상동성을 갖지만, 알칼리 pH까지 연장하는 넓은 pH 최적범위를 갖는다는 점 에서 이들과 다르다. CatS는 동물 모델 내에서 항원 제시를 조절하고, 저해제는 천식 모델에서 효과적이다(Riese et al. (1998) J.Clin. Invest. 101:2351). 카텝신 S가 결핍된 마우스는 전문 항원 제시 세포에 의해 외부 단백질을 제시하는 능력이 결핍되어 있다(Nakagawa et al. (1999) Immunity 10:207; Shi et al. (1999) Immunity 10 : 197).
인간 카텝신 S의 단백분해 활성을 저해하는 화합물은 루프스 및 류마티스성 관절염을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌 만성 자가면역 질환의 치료에서 유용한 것으로 기대되고; 조직이식에 대한 면역반응을 조절하는데 유용한 것으로 기대된다. 카텝신 S 활성을 조절하는 시약으로 자가면역을 조절하는 방법, 예를 들면 Li 쇄의 단백분해는, 자감ㄴ역 장애를 가즌ㄴ 개체를 치료하는 방법, 자가면역 반응을 조절하는 능력에 대한 펴악 및 치료 방법과 함께 WO 99/58153에 기술되어 있다.
본 발명의 그것과 다소 유사한 화합물은 다음 문헌에 기술되어 있다.
Winters, 등 (Winters, G.; Sala, A.; Barone, D.; Baldoli, E. J. Med.Chem. 1985,28,934-940; Singh, P.; Sharma, R.C. Quant. Struct-Act. Relat. 1990,9,29-32; Winters, G.; Sala, A.; Barone, D. in US-4500525 (1985))은 아래에 나타낸 타입의 비시클릭 피라졸을 기술하였다. R은 헤테로시클릭 링을 결코 갖지 않고 이들 분자에 대해 어떠한 프로티아제 저해제 활성도 기술되지 않았고; 이 들은 α파1-아드레날린 수용체 조절제로서 기술되었다.
Figure 112003007978491-pct00001
Shutske, 등은 아래의 비시클릭 피라졸을 청구한다. 피리딘 링은 그 시스템 내의 방향족이다(Shutske, G. M.; Kapples, K. J.; Tomer, J. D. US5264576 (1993)). 이 문헌은 R의 헤테로환에 대한 링커라고 했지만, 청구범위는 R=수소인 것만을 특정하였다. 화합물은 세로토닌 재섭취 저해제로서 언급되었다.
Figure 112003007978491-pct00002
화합물 2-[4-[4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-1-일) 부틸]-1피페라지닐]-피리미딘이 EP-382637에 공지되어 있고, 이는 항불안 특성을 갖는 피리미딘을 기술한다. 이 화합물 및 유사체는 심혈관 및 중추신경계 약으로서 EP-502786에서도 기술되어 있다. 그러한 화합물의 약제학적 제제가 우수한 분비 치료 및 항궤양제로서의 사용을 위해 EP-655248에 개시되어 있다. WO 9721439는 망상-강박 장애, 불면증, 성기능 장애, 구토 및 멀미 치료를 위한 그러한 화합물을 같은 약제를 기술한다.
화합물 5-메틸-3-페닐-1-[4-(4-페닐-1-피페라지닐) 부틸]-1 H-인다졸 및 5-브로모-3-(2-클로로페닐)-1-[4-(4-페닐-1-피페라지닐) 부틸]-1H-인다졸, 특히 그의 염산 염은 WO-9853940 및CA 122: 314528에 공지되어 있고, 이들 및 유사 화합물은 전기 문헌에서 카나제 저해제로서 후기 문헌에서 벤조디아제핀 수용체 대해 친화성을 갖는다고 기술되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 아토피성 알레르기를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌 알레르기성 이상을 치료하는 카텝신 S 저해제의 용도를 특징으로 한다. 알레르기성 이상의 예는 열, 천식, 아토피성 피부염 및 식품 알레르기를 포함한다. 알레르기성 하원은 먼지, 꽃가루, 몰드 및 애완동물 비듬 또는 애완동물 털을 포함한다.
한 양상에서, 본 발명은 알레르기성 이상, 특히 아토피성 알레르기 이상을 격는 개체를 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 카텝신 S 저해제를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 IgE-매개된 알레르기성 이상, 특히 아토피성 알레르기 이상을 격는 개체의 치료방법을 제공하는데, 이 방법은 카텝신 S 저해제를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
본발명의 세 번째 양상은, IgE-매개된 알레르기성 이상의 치료, 특히 아토피성 알레르기 이상의 치료, 더욱 특히는 열, 천식, 아토피성 피부염 및 식품 알레르기를 치료하기 위한 카텝신 S 저해제의 용도, 또는 카텝신 S 저해제의 약제를 제조하기 위한 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 활성성분으로서의 유효량의 카텝신 S 저해제 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 항-알레르기성 약제학적 조성물을 또한 특징으로 한다. 활성 성분은 에어로졸, 경구 또는 외용 제제 및 서방출 제제를 포함하는 특히 알레르기성 이상에 적합한 어떠한 방법으로 제제화될 수 있다.
본 발명은 일반식(I)에 의해 나타낼 수 있는 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염,아미드, 또는 에스테르; 또는 그의 입체이성질체 형태를 사용한 알레르기 이상의 치료에 관한 것이다:
Figure 112003007978491-pct00003
식중 : Ar2 는, 임의적으로 O, S, N, SO2, 및C=O로부터 독립적으로 선택된 1 및 5 사이의 헤테로원자 링 부분을 포함하고, 임의로 융합된 포화 , 불포화 또는 방향족이고,; 상기 Ar2 링 시스템은 1 및 4 사이의 치환체에 의해 임의로 치환되고; R5 및 R6 는 수소 및C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되고; R7 및 R3 는 독립적으로 수소,C1-5 알킬,C2-5 알케닐,C1-5 알콕시, C1-5 알킬티오, 할로겐, 또는 4-7 원인 카보시클릴 또는 헤테로시클릴 ; 택일적으로, R7 및 R8는 함께 임의적으로 치환된 5- 내지 7-원인 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 링을 형성할 수 있고, 이 링은 불포화되거나 방향족 이고, 할로, 시아노, 아미노, 히드록시, 니트로, R4, R4O-, R4S-, R40 (C 1-5 알킬렌)-, R4O(C=O)-,R4 (C=O)-, R4 (C=S)-, R4 (C=O) O-, R40 (C=O) (C=O)-, R4S02, NHR44 (C=NH)-, NHR44SO2-, 및 NHR44(C=O)-으로부터 독립적으로 선택된 하나 및 세 개 사이의 치환체로 임의로 치환될 수 있고; R4는 H, C 1-5 알킬, C 2-5 알케닐, C1-5 헤테로시클릴, (C 1-5 헤테로시클릴)C1-6 알킬렌, 페닐, 벤질, 펜에틸, NH2, 모노- 또는 디(C1-6 알킬) N-, (C 1-6 알콕시)카르보닐- 또는 R42OR43-이고, 식중 R42 는 H, C 1-5 알킬, C 2-5 알케닐, 페닐, 벤질, 펜에틸, C 1-5 헤테로시클릴, 또는 (C 1-5 헤테로시클릴)C1-6 알킬렌이고 R43은 C 1-5 알킬렌, 페닐렌, 또는 2가 C 1-5 헤테로시클릴 ; R44는 R4 값 중 어떤 것일 수 있고;
n 은 0, 1, 또는 2 ;
G 는 C3-6 알켄디일 또는 C3-6 알칸디일이고, 히드록시, 할로겐, C1-5 알콕시, C1-5 알킬,옥소, 히드록시이미노, C02Rk, RkRlN, RkRlNCO2, (L)-C 1-4 알킬렌-, (L)-C1-5 알콕시, N3 또는 [(L)-C 1-5 알킬렌] 아미노로 임의적으로 치환되고;
Rk 및 Rl 각각은 독립적으로 수소, C1-5 알킬, C3-5 알케닐, 페닐, 벤질, 펜에틸, 또는 C1-5 헤테로시클릴 ; 택일적으로 Rk 및 Rl은, 함께 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원인 헤테로시클릭 링을 형성할 수 있고, 이 링은 포화, 불포화, 또는 방향족이고;
L은 아미노, 모노- 또는 디-C1-5 알킬아미노, 피롤리디닐, 모폴리닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 또는 피페라지닐이고, 식중 이용가능한 링 질소는 C1-5 알킬, 벤질, C2-5 아실, C1-5 알킬설포닐, 또는 C1-5 알콕시 카보닐로 임의적으로 치환되고;
Ar은 모노시클릭 또는 바이시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 링이고, 할로겐, C1-5 알콕시, C1-5 알킬, C 2-5 알케닐, 시아노, 아지도, 니트로, R22 R23N, R24SO2, R24S, R24SO, R240C=O, R22R23NC=O, C1-5 할로알킬, C 1-5 할로알콕시, C1-5 할로알킬티오, 및 C1-5 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환체로 임의적으로 치환되고;
R22 는 수소, Cl-5 알킬, C 3-5 알케닐, 페닐, 펜에틸, 벤질, 또는 C1-5 헤테로시클릴, C 2-8 아실, 아로일, R38OC=O, R25R26NC=, R38 SO, R38SO2, R38S, 또는 R25R25NSO ;
R23 는 수소, C1-5 알킬, C 3-5 알케닐, 페닐, 벤질 또는 C 1-5 헤테로시클릴 ; 택일적으로, R22 및 R23은 함께 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원인 헤테로시클릭 링을 형성할 수 있고, 이 링은 포화, 불포화 또는 방향족이고; R24는 C1-5 알킬, C 3-5 알케닐, 페닐, 벤질, 또는 C1-5 헤테로시클릴 ;
R25 및 R26는 독립적으로 수소, C1-5알킬, C 3-5 알케닐, 페닐, 벤질, 또는 C 1-5 헤테로시클릴 ; 또는, 택일적으로, R25 및 R26은 함께 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원인 헤테로시클릭 링을 형성할 수 있고, 이 링은 포화, 불포화 또는 방향족이고;
W는 O, S, NR27, C=O, (C=O) NH, NH (C=O), CHR28, 또는 공유 결합을 나타내고;
RZ 는 H 또는 OH이고 점선은 없고; 또는 RZ 는 점선이 sp2 결합일 때 없고;
R27 은 수소, C1-5 알킬, C3-5 알케닐, 페닐, 나프틸, 벤질, 펜에틸,C1-5 헤테로시클릴, C 2-8 아실, 아로일, R29OC=O, R30R31NC=O, R29 SO, R29S, R29SO2, 또는 R30R31NSO2 ;
또는, 택일적으로,R27 및 Ar2의 일부는 O, NR9,NR10, N, SO2, C=O, 및 S에서 선택된 1 내지 3의 부가적 헤테로원자 부분으로 임의적으로 치환된 5-또는 6-원인 헤테로시클릭 링을 형성할 수 있고 ; 이 링은 포화, 불포화 또는 방향족이고; R9 및 R10은 H, C 1-3 알킬, 및 -CH2CO2 (C 1-4 알킬)으로부터 독립적으로 선택되고 ; R28은 수소, C1-5 알킬, C 3-5 알케닐, 히드록시, 페닐, 벤질, C 1-5헤테로시클릴, R29O, R30R31NC=O, R29S, R29SO, R29SO2, 또는 R30R31NSO2이고;
R29 는 C1-5 알킬, C 3-5 알케닐, 페닐, 벤질, 또는 C 1-5 헤테로시클릴;
R30 및 R31은 수소, C1-5 알킬, C 3-5 알케닐, 페닐, 벤질, 펜에틸, 나프틸, 및 C 1-5 헤테로아릴으로부터 독립적으로 선택되고; 택일적으로, R30 및 R31은 함께 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원인 링 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 링을 형성할 수 있고, 이 링은 포화, 불포화 또는 방향족이고;
식중 상기 하이드로카르빌 또는 헤테로카르빌기는, 다른 언급이 없는 한, 특정 치환체에 부가하여, 메틸, 할로메틸, 히드록시메틸, 할로, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C 1-5 알킬, C1-5 알콕시, -COOH, C 2-6 아실, [디(C 1-4 알킬)아미노]C 2-5 알킬렌, [디(C1-4 알킬)아미노] C2-5 알킬-NH-CO-, 및 C 1-5 할로알콕시로부터 선택된 1 내지 3 치환체로 임의적이고 독립적으로 치환된다.
본 발명의 한 구체예는 Ar2가 5-7 원인 모노시클릭 링 또는 [5,6], [6,6], [6,5], 및 [5,5] 융합된 바이시클릭 링 시스템으로부터 선택되고, 싱기 링 또는 링 시스템이 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭이고, 포화, 불포화 또는 방향족이고, 할 로, C1-4 알킬, C 1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, 니트로, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디-(C 1-6 알킬)아미노, C 1-4 알콕시, C2-4 알콕시카르보닐, C 2-6 아실, C 2-6 아실옥시, C 1-5 알킬설포닐, C1-5 알콕시카르보닐, C 1-4 알콕시, 시아노, 및 모노- 또는 디-(C 1-8 알킬)카바모일로 임의로 치환된 일반식(I)의 화합물을 사용한 알레르기 이상의 치료이다.
본 발명의 다른 구체예는, Ar2 가 2,5-디(C 1-6 알킬)아미노피롤릴 및 다음 6개의 일반식으로부터 선택되고:
Figure 112003007978491-pct00004
식중 각 점선은 sp2 결합 또는 없고;
Xc 는 O, S, 또는 N ; 및Xd 는 O 또는 S ;
R1은 수소, 할로겐, C1-5 알콕시, 히드록시, C1-5 알킬, C 2-5 알케닐, 시아노, 니트로, RaRbN, C 2-8 아실, C 1-5 헤테로시클릴, ( C1-5 헤테로시클릴) C 1-5 알킬렌,R11S, R11SO, R11SO2, RC OC=O, RcRdNC=O, 또는 RcRdNSO2 ; 또는 R1은 아래의 R27과 함께 결합할 수 있고;
R2 는 수소, 할로겐, C1-5 알콕시, 히드록시, C1-5 알킬, C 2-5 알케닐, 시아노, 니트로, ReRfN, C 1-5 헤테로시클릴, 또는 C 2-8 아실 ;
R3 은 수소, 할로겐, C1-5 알콕시, 히드록시, C1-5 알킬, C 2-5 알케닐, 시아노, 니트로, RgRhN, C 2-8 아실, C 1-5 헤테로시클릴, RhOC=O, RgRhNC=O, 또는 RgRhNSO2 ;
Ra 는 수소, C1-5 알킬, C 3-5 알케닐, 페닐, 벤질, 펜에틸, C 1-5 헤테로시클릴, C 2-8 아실, 아로일, RjOC=O, RiRjNC=O, R12SO, R12SO2, R12S, 및 RiRjNSO2로부터 선택되고 ;
Re 는 수소, C1-5 알킬, C 3-5 알케닐, 페닐, 벤질, 펜에틸, C 1-5 헤테로시클릴, C 2-8 아실, 아로일, R32OC=O, R32R33NC=O, R13SO, R13SO2, R13S, 및 R32R33NSO2로부터 선택되고 ;
Rm 은 수소, C1-5 알킬, C 3-5 알케닐, 페닐, 벤질, 펜에틸,C 1-5 헤테로시클릴, C 2-8 아실, 아로일, R34OC=O, R34R35NC=O, R15SO, R15SO2, R15S, 및 R34R35NS02로부터 선택되고;
Ro는 수소, C1-5 알킬, C 3-5 알케닐, 페닐, 벤질, 펜에틸, C 1-5헤테로시클릴, C 2-8 아실, 아로일, R36OC=O, R36R37NC=O, R19SO, R19SO2,R19S, 및 R36R37NSO2로부터 선택되고;
각각의 Rb Rf, Rn, RP, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R39, 및 R40 은 독립적으로 수소, C1-5 알킬, C 3-5 알케닐, 페닐, 벤질, 펜에틸, 및 C 1-5 헤테로아릴로부터 선택되고;
택일적으로,Ra 및 Rb, Re 및 Rf, Rm 및 Rn , 및 Ro 및 RP는, 독립적으로, 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원인 헤테로시클릭 링을 함께 형성할 수 있고, 이 링은 포화, 불포화 또는 방향족이고;
각각의 R11, R12, R13, R14, R15, R16, R19, R38, 및 R41는 독립적으로 C1-5 알킬,C 3-5 알케닐, 페닐, 벤질, 펜에틸, 또는 C1-5 헤테로시클릴;
각각의 Rc 및 Rd, 및 Ri 및 Rj 는 독립적으로 수소, C1-5 알킬, C 3-5 알케닐, 페닐, 벤질, 펜에틸, 또는 C1-5 헤테로아릴; 택일적으로, Rc 및 Rd, 및 Ri 및 Rj는, 독립적으로, 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원인 헤테로시클릭 링을 함께 형성할 수 있고, 이 링은 포화, 불포화 또는 방향족이고; Rg는 수소, C1-5 알킬 C3-5 알케닐, 페닐, 벤질, 펜에틸, C1-5 헤테로시클릴, C2-8 아실, 아로일, R17OC=O, R17R18NC=O, R16S, R16SO, R16SO2 또는 R17R18NSO2 ;
Rh는 수소, C1-5 알킬, C 3-5 알케닐, 페닐, 벤질, 펜에틸 또는 C1-5 헤테로시클릴; 택일적으로, Rg 및 Rh 는 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원인 헤테로시클릭 링을 함께 형성할 수 있고, 이 링은 포화, 불포화 또는 방향족이고;
R17 및 R18은 독립적으로 수소, C1-5 알킬, C 3-5 알케닐, 페닐, 벤질, 또는 C1-5 헤테로시클릴;
택일적으로, R17 및 R18은 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원인 헤테로시클릭 링을 함께 형성할 수 있고, 이 링은 포화, 불포화 또는 방향족이고;
Ye 는 질소 또는 R 20C ;
Ze 는 질소 또는 R21C ;
R20 은 수소, 할로겐, C1-5 알콕시, C1-5 알킬, C 2-5 알케닐, 시아노, 니트로, RmRnN, C 2-8 아실, RmOC=O, R14S, R14SO, 또는 R14SO2;
R21은 수소, 할로겐, C1-5 알콕시, C1-5 알킬, C 2-5 알케닐, 시아노, 니트로, RoRpN, C 2-8 아실, R16OC=O, R11S, R11SO, 또는 R11SO2;
택일적으로, R3 및 R21 또는 R3 및 R21은 임의적으로 치환된 5- 또는6-원인 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 링을 함께 형성할 수 있고, 이 링은 포화, 불포화 또는 방향족이고; 식 중 상기 링은 할로, 디(C1 -5 알킬)아미노, C 2-5 아실, 및 C 1-5 알콕시로 임의적으로 치환되고; R27은 수소, C1-5 알킬, C 3-5 알케닐, 페닐, 나프틸 벤질, 펜에틸, C 1-5 헤테로시클릴, C 2-8 아실, 아로일, R290C=O, R30 R31NC=O, R29SO, R29S, R29SO2, 또는 R30R31NSO2;
또는, 택일적으로, R27 및 R1은 링 내에 O, NR9, NR10, N, SO 2, C=O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3 개의 부가적 헤테로원자 부분을 갖는 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원인 헤테로시클릭 링을 함께 형성할 수 있고; 이 링은 포화, 불포화 또는 방 향족이고; R9 및 R10은 H, C 1-3 알킬, 및 -CH2CO2 (C 1-4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고;
Xf 는 CHR1f, =N-, NH, C=O, SO2, CHSR1f 식 중, 일반식(f)에서, R1f 는 수소, 할로겐, C1-5 알콕시, 히드록시, C1-5 알킬, C 3-5 알케닐, 시아노, 니트로, R39R40N, C 2-8 아실, C 1-5 헤테로시클릴, (C 1-5 헤테로시클릴)C 1-5 알킬렌, R41S, R41SO, R41SO2, R39OC=O, R39R40NC=O, R39R40NSO2, R 41SO3- 또는 R39(C=O)O-;
Yf 는 CH2, CHR2f, =CR2f, O, 또는 NR, 식중 R2f는 H, C1-7 알킬, C 3-5 알케닐, C2-8 아실, C1-5 헤테로시클릴, (C1-5 헤테로시클릴)-C1-5 알킬렌, 페닐, (페닐)-C1-5 알킬렌, (C 3-7 시클로알킬)-C1-5 알킬렌, (H2NCO)- C1-5 알킬렌, C1-5 할로알킬, C1-5 시아노알킬, (C1-5 알콕시카르보닐)C1-5 알킬렌,및 (페닐카르보닐) NH- ;
m 은 0 또는 1 ;
p 는 0 또는 1 ;
여기서 각각의 상기 하이드로카르빌 또는 헤테로카르빌기는, 달리 언급되지 않는 한, 특정 치환체에 부가하여, 메틸, 할로메틸, 히드록시메틸, 할로, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C 1-5 알킬, C 1-5 알콕시,-COOH, C2-6 아실, [디(C1-4 알 킬)아미노] C 2-5 알킬렌, [디(Cl-4 알킬)아미노] C 2-5 알킬-NH-CO-, 및 C 1-5 할로알콕시로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 독립적으로 임의로 치환된다.
개시된 화합물은 인간 카텝신 S의 단백분해 활성의 고-친화성 저해제이다. 의약으로서의 사용을 위해, 일반식(I) 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조가 바람직하다.
본 발명의 특정 화합물은 하나의 입체중심 원자를 가질 수 있고 두 개의 에난티오머로서 존재할 수 있다. 본 발명의 특정 화합물은 두 개 이상의 입체 중심 원자를 가질 수 있고 디아스테레오머로서도 존재할 수 있다. 어떠한 비율로 상기한 모든 입체이성질체 및 그의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 또다른 양상은 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 항-알레르기 조성물을 제공한다. 본 발명의 추가적 구체예는 상기에서 개시된 화합물을, 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 항-알레르기 조성물을 제조하는 방법이다.
본 발명은 일반식(I)의 화합물을 하나 이상 포함하는 약제학적 조성물은 일반식(I)의 화합물 및 다른 약제학적 활성 약물을 포함하는 조성물도 포함하는 것이다.
본 발명의 특징은, 상기 화합물 또는 상기 약제학적 화합물을 치료학적 유효량만큼 개체에 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 개체 내에서, 카텝신 S 효소에 의해 매개된 알레르기성 장애 또는 이상을 치료하기 위한 방법을 특징으로 한다. 하나 이상의 활성 약물이 투여되는 경우, 치료학적 유효량은 함께 유효량일 수 있다. 상기에서 기술된 화합물은 면역 반응에 수반되는 효소인, 인간 카텝신 S의 프로티아제 활성을 저해한다. 바람직한 구체예에서, 카텝신 S 저해는 선택적이다.
본 발명의 부가적 특징 및 장점은 실시예 및 첨부된 청구범위를 포함하여 아래의 상세한 기술로부터 명백해진다.
도 1은 먼지진드기의 두 종, Derp 및 Der f에 대한 인간 T 세포 증식 반응의 저해를 나타낸다. 상단, 도 1A: 알레르기 도너로부터의 정제된 PBMC에 대한 희석 커브가 7일 동안 Der p 및 Der f 로부터 제조된 알레르기 항원 추출물의 적정된 투여량으로 배양되었다. T 세포의 증식은 배양 종결시 18시간 동안 3H-티미딘 함입을 측정하여 점수를 매겼다. 하단, 도 1B: 먼지진드기 추출물에 대한 T 세포의 증식 반응에 대한 LHVS의 적정된 투여량의 효과
도 2는 LHVS에 의한 ConA가 아닌 쑥에 대한 인간 T 세포 증식 반응의 저해를 나타낸다. 상단, 도 2A: 알레르기 도너로부터의 정제된 PBMC에 대한 희석 커브가 7일 동안 짧은 쑥 및 큰 쑥으로부터 제조된 알레르기 항원 추출물의 적정된 투여량으로 배양되었다. T 세포의 증식은 배양 종결시 18시간 동안 3H-티미딘 함입을 측정하여 점수를 매겼다. 하단, 도 2B: 쑥 추출물에 대한 T 세포의 증식 반응에 대한 LHVS의 적정된 투여량의 효과
도 3는 두 개의 카텝신 S 저해제에 의한 ConA가 아닌 Der f에 대한 인간 T 세포 증식 반응의 저해를 나타낸다. 알레르기 도너로부터의 정제된 PBMC는 7일 동안 표시된 시험 화합물의 적정 용량의 존재 하에서 Der f으로부터 제조된 알레르기 항원 추출물과 함께 배양되었다. T 세포의 증식은 배양 종결시 18시간 동안 3H-티미딘 함입을 측정하여 점수를 매겼다. 상단, 도 3A는 실시예 8의 적정 용량의 효과를 나타낸다. 하단, 도 3비스 실시예 52의 적정된 투여량의 효과를 나타낸다.
도 4는 두 개의 카텝신 S 저해제에 의한 ConA가 아닌 쑥에 대한 인간 T 세포 증식 반응의 저해를 나타낸다. 상단, 도 4A는 쑥 추출물에 대한 실시예 8의 적정된 투여량의 효과를 나타낸다. 하단, 도 4B는 쑥 추출물에 대한 실시예 52의 적정된 투여량의 효과를 나타낸다.
본 발명의 목적은 인간 시스템 내에서 특정 항원의 제시가 카텝신 S의 저해에 의해 영향을 받는지를 결정하는 것이다. 본 발명에 따르면, 카텝신 S 저해제는 인간 엑스 비보 어세이에서 여러 크루드 알레르기 항원을 봉쇄하였고, 이에 의해 카텝신 S 저해제의 그러한 알레르기 이상의 치료를 위한 용도가 지지된다는 것을 알아냈다.
Ii 분해의 봉쇄는 CD4 T 세포에 대한 항원 제시를 감소시키고 정상 면역 반응을 교란한다. 카텝신 S 저해제는 CD4 T 세포의 활성화에 특이적으로 영향을 미치고, 코르티코스테로이드 치료의 바람직하지 못한 부작용인, 부수적인 면역억제의 정도를 제한한다.
본 발명의 방법에 따른 카텝신 S 저해제의 사용에 의해, 알레르기 반응의 면역학적 성분은 다양한 정도로 봉쇄될 수 있고, 현재의 치료보다 더욱 선택적이고, 부작용이 거의 없거나 감소된다는 장점 중의 하나 또는 모두를 갖는다. 본 발명은 카텝신 S 저해제가 인간 엑스 비보 어세이에서 크루드 알레르기 항원 추출물의 제시를 봉쇄할 수 있다는 발견에 부분적으로 기초한다. 이 엑스 비보 시스템은 항원이 혈액 스트림 내로 들어가는 전체 생체 내에서 일어나는 과정을 근사하게 모방한다. 개체를 치료하는 경우, 저해제 또는 그의 대사체가 엑스 비보 어세이에서와 같이 혈액 내에도 존재할 수 있다.
본 발명은 하나 이상의 일반식(I)의 피라졸 화합물을 사용하여 알레르기 이상을 치료하는 것을 특징으로 한다.
A. 용어
다음 용어는 아래에서 정의되고 명세서 전체를 통해 사용된다.
"알킬"은 최소한 하나의 제거될 수소를 가져서 라디칼기를 형성하는 임의로 치환된 직쇄 및 분지쇄를 포함한다. 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 1-메틸프로필, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 등을 포함한다. 알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실과 같은 시클로알킬을 포함한다.
"알케닐"은 임의적으로 치환된 최소한 하나의 탄소-탄소 이중 결합(sp2)을 갖는 상기한 임의로 치환된 직새 및 분지된 탄화수소 라디칼을 포함한다. 알케닐은 에테닐 (또는 비닐), 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐 (또는알릴), 이소프로페닐 (또는1-메틸비닐), 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부타디에닐, 펜테닐, 헥사-2,4-디에닐, 등을 포함한다. 2-펜텐-4-이닐과 같이 이중 결합 및 삼중 결합의 혼합물을 포함하는 탄화수소 라디칼도 여기서 알키닐로서 분류한다. 알케닐은 시클로알케닐을 포함한다. C는 시스 및 트랜스 또는 (E) 및 (Z) 형태는 본 발명 범위 내에 포함된다.
"알키닐"은 최소한 하나의 탄소-탄소 삼중 결합(sp)을 갖는 상기한 바와 같은 임의로 치환된 직쇄 또는 분지된 탄화수소 라디칼을 포함한다.
알키닐은 에티닐, 프로피닐, 부티닐 및 펜티닐을 포함한다. 2-펜텐-4-이닐과 같이 이중 결합 및 삼중 결합의 혼합물을 포함하는 탄화수소 라디칼도 여기서 알키닐로서 분류한다. 알키닐은 시클로알키닐을 포함하지 않는다.
"알콕시"는 알킬기를 분자의 나머지 부분에 연결시키는 말단 산소를 갖는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지된 알킬기이다. 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t부톡시, 펜톡시 등을 포함한다. "아미노알킬","티오알킬", 및"설포닐알킬"은 알콕시의 말단 산소 원자가 각각 NH (또는 NR), S, 및 SO2로 대체된, 알콕시에 대한 유사체이다. 헤테로알킬은 알콕시, 아미노알킬, 티오알킬, 등을 포함한다.
"아릴"은 페닐, 나프틸, 비페닐일, 테트라히드로나프틸, 등을 포함하고, 이들은 임의적으로 치환될 수 있다. 아릴은 또한 벤질, 펜에틸, 및 페닐프로필과 같은 아릴알킬을 포함한다. 아릴은 임의적으로 치환된 6-원인 카르보시클릭 방향족 링을 함유하는 링 시스템을 포함하고, 이 시스템은 바이시클릭, 가교되거나 및/또는 융합될 수 있다. 이 시스템은 방향족이거나, 부분적으로 또는 완전히 포화된 링을 포함할 수 있다. 링 시스템의 예는 인데닐, 펜탈에닐, 1-4-디히드로나프틸, 인다닐, 벤즈이미다졸일, 벤조티오페닐, 인돌일, 벤조푸라닐, 이소퀴놀리닐, 등을 포함한다.
"헤테로시클릴"은 링 내에 탄소 원자 및 최소한 하나의 헤테로원자 (O, S, N) 또는 헤테로원자 부분 (SO2, CO, CONH, COO)을 갖는 임의적으로 치환된 방향족 및 비방향족 링을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 헤테로시클릭 라디칼은 N-피페리딜 또는 1-피라졸일같은 헤테로원자를 통해, 3-푸릴 또는 2-아미다졸일같이, 탄소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결되는 원자가를 갖는다. 바람직하게는 모노시클릭 헤테로시클릴은 4 및 7 사이의 링 원자 또는 5 및 6 사이의 링 원자를 갖고; 링 내에 1 및 5 사이,바람직하게는 1 및 3 사이의 헤테로원자 또는 헤테로원자 부분을 갖는다. 헤테로시클릴은 포화, 불포화, 방향족 (예를 들면, 헤테로아릴), 비방향족, 또는 융합될 수 있다.
헤테로시클릴은 또한 임의적으로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 5- 또는 6-원인 방향족 링과 임의적으로 축합된 것과 같이, 융합된, 예를 들면 비시클릭, 링을 포함한다. 예를 들면,"헤테로아릴"은 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원인 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭과 축합된 1,2 또는 3 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 6-원 헤테로방향족 링을 포함한다. 상기 5- 또는 6-원 방향족 링과 축합된 그러한 헤테로시클릭 5- 또는 6-원 방향족 링은 6-원 링인 경우 1,2 또는 3 질소 원자를 함유할 수 있고 5원 링인 때는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1,2 또는 헤테로원자를 함유할 수 있다.
헤테로시클릴의 예는 티아조일릴, 푸릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 피롤릴, 아미다졸일, 피라졸일, 이소티아졸일, 이속자졸일, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌일, 인돌일, 인다졸일, 푸리닐, 퀴놀일, 푸라자닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 인돌리닐, 및 모폴리닐을 포함한다. 예를 들면, 바람직한 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릭 라디칼은 모폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피리딜, 시클로헥실이미노, 시클로헵틸이미노을 포함하고, 더욱 바람직하게는, 피페리딜을 포함한다.
헤테로아릴의 예로는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 아미다졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸일, 벤족사졸일, 벤조티아졸일을 들 수 있다.
"아실"은 수소 원자(즉, 포르밀기)에 부착되거나, 임의적으로 치환된 알킬 또는 알케닐 쇄, 또는 헤테로시클릴에 부착되는 카보닐 부분을 언급한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 치환체로서 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요도, 및 바람직하게는 클로로 또는 브로모를 포함한다.
"알칸디일" 또는 "알킬렌"은 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 또는 헥실렌과 같은 임의로 치환된 직쇄 또는 분지된 이가 알칸 라디칼을 나타낸다.
"알켄디일"은 상기의 것과 유사체이고, 예를 들면, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌 또는 헥세닐렌과 같은 임의로 치환된 직쇄 또는 분지된 2가 알켄 라디칼을 나타낸다. 그러한 라디칼에서, 질소를 연결하는 탄소 원자는 불포화되는 것이 바람직하다.
"아로일"은 식중 아릴 및 헤테로아릴이 상기한 바와 같은 정의를 갖는, 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기에 부착된 카보닐 부분을 언급한다. 특히, 벤조일은 페닐카르보닐이다.
본 명세서에서, 두 개의 라디칼은 자신이 부착되어 있는 원자와 함께, 임의적으로 치환된 4- 내지 7-, 5- 내지 7- 또는 5- 내지 6-원 링 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 링을 형성할 수 있고, 이 링은 포화, 불포화 또는 방향족이다. 상기 링은 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같다. 그러한 링의 특정 예는 다음 부분에서 설명된다.
"약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 아미드"는 합리적인 장점/위험 비를 갖고, 불필요한 독성, 발적, 또는 알레르기 반응 없이 환자의 조직과 접촉하기 위해 약리학적으로 유효하고 적합한 카르복실레이트 염 (예를 들면, C, ~8 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 비-방향족 헤테로시클릭), 아미노 산부가 염, 에스테르 및 아미드를 포함한다. 대표적인 염은 브롬산, 염산, 설페이트, 비설페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발리에이트, 올레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레??트, 시트레이트, 말레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루헵토네이트, 락티오비오네이트, 및 라우릴설포네이트를 포함한다. 이들은 소듐, 포타슘, 칼슘, 및 마그네슘과 같은 알칼리 금속 및 알칼리토 금속 양이온과 더불어, 무독성 암모늄,4가 암모늄 및 테트라메틸 암모늄, 메틸아민, 트리메틸아민, 및 에틸아민과 같은 아민 양이온을 포함한다. 예를 들면 Berge, et al.,"Pharmaceutical salts," J. Pharm. Sci., 1977,66: 1-19 참조, 이는 본 명세서에 참고문헌으로서 포함된다. 본 발명의 대표적인 약제학적으로 허용가능한 아미드는 암모니아, 일차 C 1-6 알킬 아민 및 2차 디(C 1-6 알킬)아민으로부터 유래한 것을 포함한다. 2차 아민은 최소한 하나의 질소 원자 및 임의적으로 1 내지 2 개의 부가적 헤테로분자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 도는 헤테로방향족 링 부분을 포함한다. 바람직한 아미드는 암모니아, 일차 C 1-3 알킬 아민 및 2차 디(C 1-2 알킬)아민으로부터 유래한 것을 포함한다. 대표적인 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 에스테르는 C 1-7 알킬, C 5-7 시클로알킬, 페닐, 및 페닐 (C 1- 6) 알킬 에스테르를 포함한다. 바람직한 에스테르는 메틸 에스테르이다.
"환자" 또는 "개체"는 관련 질병 또는 이상과 관련하여 관찰, 실험, 치료 또는 예방이 필요한 인간 또는 동물(개, 고양이, 말, 래트, 토끼, 마우스, 비-인간 영장류)와 같은 포유동물을 포함한다. 바람직하게는, 환자 또는 개체는 인간이다.
"조성물"은 특정한 양의 특정 성분을 포함하는 생성물과 더불어 특정 양의 특정 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 유래한 어떠한 생성물을 포함한다.
"치료적으로 유효한 양" 또는 "유효한 양"은 연구자, 수의사, 의약적 의사 또는 기타 치료자에 의해 추구되는, 치료될 질병 또는 장애 증상의 완화를 포함하는, 조직 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 의약적 반응을 나본 명세서 및 청구범위에서, 다양한 라디칼에 관하여, 세 개의 일반적 주목 사항이 있다. 첫 번째 주목할 사항은 원자가에 관한 것이다. 모든 탄화수소 라디칼에 관해, 포화, 불포화 또는 방향족인지, 시클릭인지, 직쇄 또는 분지쇄인지, 및 모든 헤테로시클릭 라디칼에 대해서도 유사하게, 각 라디칼은 청구 범위의 문장에서 나타낸 바와 같이 치환된 라디칼 및 1가,2가 및 다가 라디칼을 포함한다. 이 문장은 치환체가 제거되는 최소한 두 개의 수소 원자(2가) 또는 제거되는 더 많은 수소 원자(다가)를 갖는 알킬렌 또는 탄화수소 라디칼이다. 분자의 두 부분과 연결하는 2가 라디칼의 예는 두 개의 링을 연결하는 일반식(I) 내의 G이다.
둘째, 본 명세서에서 정의된 라디칼 또는 구조 단편은 치환된 라디칼 또는 구조 단편을 포함하는 것으로 이해된다. 하이드로카르빌은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 시클로알케닐 (방향족 또는 불포화)와 같은 1가 라디칼과 더불어, 알킬렌, 알케닐렌,페닐렌 등의 상응하는 2 가 라디칼을 포함한다. 헤테로카르빌은 아실, 아실옥시, 알콕시아실, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아로일, 벤조일, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 등을 포함한다.
예로서 "알킬"을 사용하면,"알킬"은 1 및 5 사이, 1 및 3 사이 또는 2 및 4 사이 치환체를 갖는, 하나 이상의 치환기를 갖는 치환된 알킬을 포함하는 것으로 이해된다. 치환체는 갖거나(디히드록시, 디메틸), 유사하거나 (클로로플루오로), 또는 다르다(클로로벤질- 또는 아미노메틸치환된). 치환된 알킬이 예는 할로알킬 (플루오로메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 퍼클로로메틸,2-브로모에틸, 퍼플루오로메틸, 및 3-요도시클로펜틸같은), 히드록시알킬 (히드록시메틸, 히드록시에틸,2-히드록시프로필, 아미노알킬 (아미노메틸,2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 및 2-아미노프로필), 니트로알킬, 알킬알킬, 등을 포함한다. 디(C 1-6 알킬)아미노기는 예를 들면, 메틸프로필아미노 및 이소프로필메틸아미노, 부가적으로 디메틸 아미노 또는 디에틸아미노같은 동일한 두 개의 알킬기를 갖는 디알킬아미노를 형성하도록 독립적으로 선택된 알킬기이다.
세 번째, 단지 안정한 화합물만을 의도한다. 예를 들면, NR'R"기에서, R은 알케닐기일 수 있고, 이중 결합은 에나민 형성을 회피하기 위해 질소로부터 제거된 최소한 하나의 탄소이다. 유사하게, 점선은 임의로, sp2 결합이고, 없는 경우, 적절한 수소 원자가 포함된다.
Ar 또는 Ar1에 대한 바람직한 치환체는 메틸, 메톡시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 퍼플루오로메틸 (트리플루오로메틸), 1-플루오로에틸,2-플루오로에틸, 에톡시, 플루오로, 클로로, 및 브로모, 및 특히 메틸, 브로모, 클로로, 퍼플루오로메틸, 퍼플루오로메톡시, 메톡시, 및 플루오로를 포함한다. Ar 또는 Ar1에 대한 바람직한 치환 형태는 4-치환된 또는 3,4-디치환된 페닐이다.
본 발명의 화합물은 다음 부분에서 더욱 설명된다.
B. 화합물
본 발명은 상기 요약 부분에서 기술된 하나 이상의 일반식(I) 화합물로 알레르기 이상을 치료하는 것을 특징으로 한다.
바람직한 화합물은 식중 정의가 다음과 같은 것이다:
(a) Ar2은 일반식 (e)로부터 선택되고;
(b) Ar2 는 일반식 (f)로부터 선택되고;
(c) Ar2 은 일반식 (a)-(d)로부터 선택되고 ;
(d) R1 은 할로겐, C1-5 알콕시, 히드록시, C1-5 알킬, 시아노, 니트로, RaRbN 또는 R27과 결합하고 ;
(e) R1은 R27과 결합하고;
(f) R1 및 R27은 함께 다음으로부터 선택되고:
(1) -CH2NR9-(C=O)
(2) OCH2 (C=O)
(3) -CH2CH2 (C=O)
(4)-CH2-O (C=O)-
(5)-CH2S (C=O)
(6)-O (C=O)-
(7) -CH2(C=O)-
(8) -NR9 (C=O)-
(9)-NR9 (SO2)-
(10)-CH2NR9SO2
(11)-NR9CH2(C=O)- 및 -SCH2(C=O)
(g) R1 및 R27는 함께 다음으로부터 선택되고:
a)-CH2-(C=O)-
b)-O (C=O)-
c)-CH2CH2-
d)-S (C=O)-
e)-N=N-
f) -NR9SO2-
g)-N=CR9-
h) -NR9 (C=O)- 및
i)-CH=CH- ;
(h) R2는 수소, 할로겐, C1-6 알콕시, C1-5 알킬, 시아노, 또는 Re RfN, 식중 Re 및 Rf는 시간 동안 또는 C 1-5 알킬, 또는 함께 5-7 원인 헤테로시클릭 링을 형성하고;
(i) R3은 수소, 할로겐, C1-5 알콕시, C1-5 알킬, 시아노, 니트로, 또는 RgRhN, 식 중 Re 및 Rf는 H 또는 C 1-5 알킬, 또는 함께 5-7 원인 헤테로시클릭 링을 형성하고;
(j) R5 및 R6 는 수소 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
(k) R5 및 R6 중의 하나는 H;
(l) R5 및 R6 는 각각 H;
(m) R7 및 R8 중의 하나는 H 및 다른 하나는 5-7 원인 카보시클릴 또는 헤테로시클릭 ;
(n) R7 및 R8는 함께 임의적으로 치환된 5- 내지 7- 원인 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 링을 형성하고;
(o) R7 및 R8는 함께 6-원인 헤테로시클릴을 형성하고;
(p) R7 및 R8는 함께 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피페라지닐을 형성하고, -(C=O)R4, -SO2R4, 또는 -(C=O)NHR44으로 임의적으로 N-치환되고;
(q) 각각의 Ra, Re, Rm, 및 RO 는 수소, C1-5 알킬, C 2-8 아실, 및 각각의 ROC=O, RRNC=O, RSO, RSO2, 및 RRNSO2 기로부터 독립적으로 선택되고;
(r) 각각의 Ra, Re, Rm, RO , Rb, Rf, Rn, 및 Rp는 수소 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는, 독립적으로, Ra 및 Rb, Re 및 Rf, Rm 및 Rn, 및 RO 및 Rp는 함께 임의적으로 치환된 4- 내지 7 원인 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 링을 형성하고;
(s) (1) Ra 및 Rb 는 함께 독립적으로 모폴리닐, 피페리디닐, 또는 피롤리디닐 ; (2) Re 및 Rf는 함께 모폴리닐, 피페리디닐, 또는 피롤리디닐 ; 또는 (3) (1) 및 (2)가 모두 적용가능하고;
(t) 각각의 Rc 및 Rd, Ri 및 Rj, Rk 및 Rl는 독립적으로 수소 또는 C1-5 알킬, 택일적으로, RC 및 Rd, Ri, Rj, 및 Rk 및 Rl은, 독립적으로, 함께 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원인 헤테로시클릭 링을 형성하고, 이 링은 포화, 불포화 또는 방향족이고; (u) Rc 및 Rd, Ri 및 Rj, 및 Rk 및 Rl은, 독립적으로, 함께 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원인 헤테로시클릭 링을 형성하고, 이 링은 포화, 불포화 또는 방향족이고;
(v) 각각의 Rb, Rf, Rn, Rp, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R39, 및 R40 은 독립적으로 H 또는 C1-5 알킬 ;
(w) 각각의 R11, R12 R13, R14, R15, R16, R19, R38, 및 R41는 독립적으로 H또는 C1-5 알킬 ;
(x) Rg 는 C1-5 알킬, C 2-8 아실, R17OC=O, R17R 18NC=O, R16S, R16SO, R16SO2, 또는 R17R18NSO2 ; 및 Rh 수소 또는 C1-5 알킬 ; 택일적으로,R g 및 Rh는 함께 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원인 헤테로시클릭 링을 형성하고;
(y) R17 및 R18은 독립적으로 수소 또는 C1-5 알킬이고 ;
(z) n은 1;
(aa) n 은 0;
(bb) G 는 C3-4 알칸디일, 히드록시, 할로겐, (L)-C1-5 알킬옥시, 또는 [(L)-C 1-5 알킬렌] 아미노로 임의적으로 치환되고;
(cc) G 는 C3 알칸디일, 히드록시, (L)-C1-5 알킬옥시, 또는 [(L)-c 1-5 알킬렌] 아미노를 임의적으로 치환되고;
(dd) 각각의 R20 및 R21는 수소, 할로겐, C1-5 알콕시, C1-5 알킬, 시아노, 니트로, 및 RmRnN 또는 RoRpN로부터 각각 독립적으로 선택되고;
(ee) 각각의 R20 및 R21는 수소, 할로겐, C 1-3 알킬, 및 RmRnN 또는 RoRpN로부터 각각 독립적으로 선택되고;
(ff) Ar은 모노시클릭 링, 할로겐, C1-5알킬, 시아노, 아지도, 니트로, R22R23N, 할로메틸, 및 할로메톡시으로 선택된 1 내지 2 치환체로 임의적으로 치환되고;
(gg) Ar 은 독립적으로 선택된 메틸, 할로겐, CF3, 및 OCF3로부터 선택된 1 내지 2 치환체로 치환된 6원 링이고, 상기 치환체는 4-위치, 3- 및 4- 위치에 각각 존재하고;
(hh) 각각의 R22, R23, 및 R24는 수소 또는 C1-5 알킬 ;
(ii) R25 및 R26는 독립적으로 수소 또는 C1-5 알킬 ; 또는, 택일적으로, R25 및 R26는 함께 임의적으로 치환된 4- 내지 7 원인 헤테로시클릭 링을 형성하고;
(jj) 각각의 R25 및 R26는 독립적으로 수소 또는 C1-5 알킬 ;
(kk) W 는 NR27 ;
(ll) W는 CHR28, 및 R28은 수소 또는 C1-5 알킬 ;
(mm) R29 는 C1-5 알킬 ; 또는 R30 및 R31는 수소 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되고 , 또는 R30 및 R31는 함께 5-6 원인 헤테로시클릴을 형성하고;
(nn) Ar2은 일반식 (e)이고 R1은 할로겐, C1-5 알콕시, 히드록시, C1-5 알킬, 시아노, 니트로, 및 RaRbN, 또는 R1은 아래에서 정의된 바와 같은 R27 과 함께 존재할 수 있고; R2는 수소, 할로겐, C1-5 알콕시, C1-5 알킬, 또는 ReR fN ; R3는 수소, 할로겐, C1-5알콕시, 히드록시, C1-5 알킬 시아노, RgRhN ; R5 및 R6는 수소 및 C1-3 알킬으로부터 독립적으로 선택되고;
(oo) R7 및 R8는 독립적으로 함께 임의적으로 치환된 5- 내지 7-원인 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 링을 형성하고, 이 링은 포화, 불포화 또는 방향족이고;
(pp) 각각의 Ra,Re, Rm, 및 Ro 는 독립적으로 선택된 수소, C1-5 알킬, C 2-8 아실, 및 각각의 ROC=O, RRNC=O, RS, RSO, RS02, 및 RRNSO2 기;
(qq) 각각의 Rb, Rf, Rn, 및 Rp는, 수소 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R11, R12, R13, R14, R15, R16, R19, 및 R38는 독립적으로 C1-5 알킬 ; 각각의 Rc 및 Rd, Ri 및 Rj, Rk 및 Rl, R32 및 R33, R34 및 R35, R36 및 R37는 독립적으로 수소 또는 C1-5 알킬, 또는 함께 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원인 헤테로시클릭 링을 형성하고;
(rr) Rg는 수소, C1-5 알킬, C 2-8 아실, R17OC=O, R17R18NC=O, R16S, R16S, R16S02, 또는 R17R18NSO2 ; Rh 는 수소 또는 C1-5 알킬 ; 택일적으로,Rg 및 Rh는 함께 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원인 헤테로시클릭 링을 형성할 수 있고; R17 및 R18 은 독립적으로 수소 또는 C1-5 알킬이고; n 은 0 또는 1;
(ss) G 는 C3-4 알켄디일 또는 C3-4 알칸디일, 히드록시, 할로겐, C1-5 알킬옥시, (L)-C1-5 알콕시, 또는 [(L)-C 1-5 알킬렌] 아미노로 임의적으로 치환되고; L은 아미노, 모노- 또는 디-C1-5 알킬아미노, 피롤리디닐, 모폴리닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 또는 피페라지닐, 식중 치환가능한 링 질소는 C1-5 알킬, 벤질, C1-5 알킬카르보닐, 또는 C1-5 알킬옥시카르보닐로 임의적으로 치환되고;
(tt) Ye 는 질소 또는 R20C ; Ze 는 질소 또는 R21C ;
(uu) R20 및 R21는 독립적으로 선택된 수소, 할로겐, C1-5 알콕시, C1-5 알킬, 시아노, 니트로, 및 각각 RmRnN 또는 RoRpN; 택일적으로,R3 및 R20 또는 R3 및 R21는 함께 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원인 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 링을 형성하고;
(vv) Ar은 모노시클릭 또는 바이시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 링을 나타내고, 할로겐, C1-5 알콕시, C1-5 알킬, 시아노, 아지도, 니트로, R22R23N, R24SO2, R24OC=O, R25R26NC=O, CF3, OCF3, CF3S, 및 C1-5 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 1 및 3 사이의 치환체로 임의적으로 치환되고; R22 는 수소, C1-5 알킬, 페닐, 벤질, 펜에틸, C1-5 헤테로시클릴, C2-8 아실, 아로일, R24OC=O, R25R26NC=O, R24SO, R24SO2, 또는 R25R26NSO2 ; R23 은 수소 또는 C1-5알킬 ;
(ww) 택일적으로, R22 및 R23는 함께 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원인 헤테로시클릭 링을 형성하고; R24는 수소 또는 C1-5 알킬 ; R25 및 R26은 독립적으로 수소 또는 C1-5 알킬 ; 또는, 택일적으로, R25 및 R26 는 함께 임의적으로 치환된 4- 내지 7 원인 헤테로시클릭을 형성하고 ; W는 NR27 또는 CHR28 ; R27은 수소, C1-5 알킬, R29OC=O, R30R31NC=O, R29SO, R29SO2, 또는 R30R31NS02; 또는, 택일적으로, R27 및 R1은 함께 임의적으로 치환된 5- 또는6 원인 헤테로시클릭 링을 형성하고, 이 링은 포화, 불포화 또는 방향족이고; R28 은 수소, 히드록시, C1-5 헤테로시클릴, 페닐, 또는 C1-5 알킬 ; R29 는 C1-5 알킬 ; R30 및 R31 은 독립적으로 선택된 수소, C1-5 알킬 ; 택일적으로, R30 및 R31은 함께 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원인 헤테로시클릭을 형성하고;
(xx) R5 및 R6 중의 하나는 H; R7 및 R8는 함께 임의적으로 치환된 6-원인 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 링을 형성하고; 및 Ar은 모노시클릭 링을 나타내고, 할로겐, Cl-5알킬, 시아노, 아지도, 니트로, R22R23N, CF3 및 OCF3로부터 선택된 1 내지 2 치환체로 임의적으로 치환되고;
(yy) R5 및 R6는 모두 각각 H, 및 Ar 은 할로겐, 메틸, CF3, 및 OCF3 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 치환체로 치환된 6 원인 링, 상기 치환체는 4-위치, 3- 및 4-위치에 있고;
(zz) R7 및 R3는 함께 테트라히드로피리디닐을 형성하고, -(C=O) R4,-SO 2R4, 또는 -(C=O) NHR44로 임의적으로 N 치환되고;
(aaa) Xf 는 C=O, S02, 또는 CHR1f, 및 Yf 는 O 또는 NR2f ,여기서 R2f는 H, C 1-5 알킬, C 2-5 헤테로시클릴, C1-5 시아노알킬, 또는 (C1-5 알콕시카르보닐) C1-4 알킬렌 ;
(bbb) R2f 는 H, C 1 -3 알킬, 또는 C 2-5 헤테로시클릴 ;
(ccc) Xf는 C=O, 및 Yf 는 0, CHR2 또는 NR2f, 여기서 R2f 는 H, C 1-5 알킬, C 2-5 헤테로시클릴, C1-5 시아노알킬, 또는 (C1-5 알콕시카르보닐)C1-5 알킬렌 ;
(ddd) Xf 는 C=O 및 Yf 는 O ;
(eee) m 는 0 및 p 는 0 ; m 은 0 및 p 는 1 ; 또는 m 은 1 및 p 는 0 ;
(fff) p 는 0 ;
(ggg) Rz 는 H;
(hhh) Rz 는 OH ;
(iii) Rz 는 없고;
(jjj) R20 및 R3는 함께 할로, C 1-3 알콕시, 디(C 1-3 알킬)아미노, 및 C 2-5 아실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환체로 임의적으로 치환된 6-원인 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 링이고;
(kkk) 각각의 R20 및 R3 는 H; 및
(lll) 상기의 조합.
바람직한 특이적 화합물은 다음과 같이, 실시예에서 제공된 것을 포함한다: 1-(1-{2-히드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디히드로벤조이미다졸-2-온; 1-(1-{3-[3-(3,4-디클로로-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온; 3-(3,4-디클로로-페닐)-1-{3-[4-(2-옥소-2, 3-디히드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라히드로피라졸[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 아미드; 6-클로로-1-(3-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온; 3-(3,4-디클로로-페닐)-1-3-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일)- 피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 아미드; [3-(1-{2-히드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-2- 옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일]-아세토니트릴 ; [3-(1-{2-히드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일]- 아세트산 에틸 에스테르; 5-클로로-3-(1-{2-히드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-메틸-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온; 1-{3-[4-(6-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필l-3-(3,4-디클로로-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 아미드; 3-(l-{2-히드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,5-디메틸-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온; 3-(1-{2-히드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온; 3-(1-3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-히드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-5-메톡시-1,3-디히드로이미다조[4,5-b]피리딘-2-온; 3-(4-브로모-페닐)-1-{2-히드록시-3-[4-(5-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 아미드; 3-(1-{2-히드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-5-메틸-1-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온; 5-디메틸아미노-3-(1-{2-히드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온; 6-클로로-1-(1-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온; 1-(1-{2-히드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4디히드로-1H-퀴놀린-2-온; 4-(1-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)- 4H-벤조 [1,4] 옥사진-3-온; 4-(1-{2-히드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}피페리딘-4-일)-4H-벤조 [1,4] 옥사진-3-온; 및 1-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}- 피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온.
더 나아가, 바람직한 화합물은 Ar 또는 Ar1는 4-트리플루오로메틸페닐,4-브로모페닐,4-클로로페닐,4클로로-3-메틸페닐 및 3,4-디클로로페닐로부터 선택된 화합물을 포함한다.
더욱 바람직한 화합물은 실시예 37 및 50을 포함한다.
관련 화합물
본 발명은 상기에서 개시된 화합물, 및 염, 에스테르 아미드, 산, 수화물 또는 용매화물 형태; 마스크된 또는 보호된 형태; 라세미 혼합물 또는 에난티오머적으로 또는 광학적으로 순수한 형태와 같은 밀접하게 관련된 약제학적으로 허용가능한 개시된 화합물의 형태도 제공한다.
관련 화합물은 예를 들면, 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography (PET))또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영( single-photon emission computed tomography (SPECT))에서 프로브로서 사용하기 위해 동위원소적으로 표식된, 검출가능하도록 변형된 화합물도 포함한다.
본 발명은 또한 보호기에 의해 마스크된 하나 이상의 관능기(예를 들면, 히드록실, 아미노, 또는 카르복실)를 갖는 개시된 화합물도 또한 포함한다. 참조, 예를 들면, Greene 및 Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., (1999) John Wiley & Sons, NY. 이들 마스크된 또는 보호된 화합물의 일부는 약제학적으로 허용가능하고; 다른 것은 중간체로서 유용하다. 본 명세서에서 개시된 합성 중간체 및 방법, 및 그의 약간의 변형은 본발명의 범위 내이다.
히드록실 보호기
히드록실기에 대한 보호기는 메틸 에테르, 치환된 메틸 에테르, 치환된 에틸 에테르, 치환 벤질 에테르, 및 실릴 에테르를 포함한다.
치환된 메틸 에테르
치환된 메틸 에테르의 예는 메틸옥시메틸, 메틸티오메틸, t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴) 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, p-메톡시벤질옥시메틸, (4-메톡시페녹시)메틸, 구아이아콜메틸, t-부톡시메틸,4-펜테닐옥시메틸, 실옥시메틸,2-메톡시에톡시메틸,2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸,2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 테트라히드로피라닐, 3-브로모테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1-메톡시시클로헥실,4-메톡시테트라히드로피라닐,4메톡시테트라히드로티오피라닐,4-메톡시테트라히드로티오피라닐 S, S-디옥시도, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일, 1,4-디옥산-2-일, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오푸라닐 및 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메타노벤조푸란-2-일을 포함한다.
치환된 에틸 에테르
치환된 에틸 에테르의 예는 1-에톡시에틸, 1-(2- 클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸,2,2,2-트리클로로에틸,2-트리메틸실릴에틸,2 (페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐,2,4-디니트로페닐, 및 벤질을 포함한다.
치환된 벤질 에테르
치환된 벤질 에테르의 예는 p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질,2,6디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질,2-및 4-피콜일, 3-메틸-2-피콜일 N-옥시도, 디페닐메틸, p, p'-디니트로벤즈히드릴,5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, a-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리 (p-메톡시페닐)메틸,4-(4'- 브로모펜아실옥시)페닐디페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-디클로로프탈이미도페닐)메틸,4,4',4"-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-1-일메틸) 비스(4',4"-디메톡시페닐)메틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐) 잔테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조디티오란-2-일, 및 벤즈이소티아졸일 S, S-디옥시도를 포함한다.
실릴 에테르
실릴 에테르의 예는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 디메틸텍실실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리벤질실릴, 트리-p-자일일실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴, 및 t-부틸메톡시페닐실릴을 포함한다.
에스테르
에테르에 부가하여, 히드록실기 에스테르로서 보호될 수 있다. 에스테르의 예는 포르메이트, 벤조일포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, p-P-페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트,4-옥소펜타노에이트 (레불리네이트),4,4-(에틸렌디티오) 펜타노에이트, 피발로에이트, 아다마토에이트, 크로토네이트,4-메톡시-크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트,2,4,6-트리메틸벤조에이트 (메시토에이트)를 포함한다.
탄수화물
카보네이트 보호기의 예는 메틸, 9-플루오르에닐메틸, 에틸,2,2,2-트리클로로에틸,2-(트리메틸실릴)에틸,2-(페닐설포닐)에틸,2-(트리페닐포스포니오)에틸, 이소부틸, 비닐, 알릴, p-니트로페닐, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, S-벤질 티오카보네이트, 4-에톡시-1-나프틸, 및 메틸 디티오카보네이트를 포함한다.
보조 분해
보조분해의 예는 2-요도벤조에이트,4-아지도부티레이트,4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트,2-포르밀벤젠설포네이트,2-(메틸티오메톡시)에틸 카보네이트,4-(메틸티오메톡시) 부티레이트, 및 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트를 포함한다.
기타 에스테르
기타 에스테르의 예는 2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노숙시노에이트, (E)-2-메틸-2부테노에이트 (티글로에이트), o-(메톡시카르보닐)벤조에이트, p-벤조에이트, α파-나프토에이트, 니트레이트, 알킬 N,N, N', N'-테트라메틸포스포로디아미데이트, N-페닐카바메이트, 보레이트, 디메틸포스피노티오일, 및 2,4-디니트로페닐설페네이트를 포함한다.
설포네이트
설포네이트의 예는 설페이트, 메탄설포네이트 (메실레이트), 벤질설포네이트, 및 토실레이트를 포함한다.
아미노 보호기
아미노기에 대한 보호는 카바메이트, 아미드, 및 특정-NH 보호기를 포함한다.
카바메이트의 예는 메틸 및 에틸 카바메이트, 치환된 에틸 카바메이트, 보조된 분해 카바메이트, 광분해적 분해 카바메이트, 우레아-형 유도체, 및 기타 카바메이트를 포함한다.
카바메이트
메틸 및 에틸 카바메이트의 예는 메틸 및 에틸, 9-플루오르에닐메틸, 9-(2-설포) 플루오르에닐메틸, 9-(2,7-디브로모) 플루오르에닐메틸,2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라히드로티오잔틸)]메틸, 및 4-메톡시펜아실을 포함한다.
치환된 에틸
치환된 에틸 카바메이트의 예는 2,2,2-트리클로로에틸,2-트리메틸실릴에틸,2-페닐에틸, 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸, 1,1-디메틸-2-할로에틸, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸, 1-메틸-1-(4-비페닐일)에틸, 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸,2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸,2-(N,N-디시클로헥실카르복사미도)에틸, t-부틸, 1-아다만틸, 비닐, 알릴, 1-이소프로필알릴, 신나밀,4-니트로신나밀, 8-퀴놀일, N히드록시 피페리디닐, 알킬디티오, 벤질, p-메톡시벤질, p-니트로벤질, p-브로모벤질, p-클로로벤질,2,4-디클로로벤질,4-메틸설피닐벤질, 9-안트릴메틸 및 디페닐메틸을 포함한다.
보조된 분해
보조된 분해의 예는 2-메틸티오에틸,2-메틸설포닐에틸,2-(p-톨루엔설포닐)에틸, [2-(1,3-디티아닐)]메틸,4-메틸티오페닐,2,4-디메틸티오페닐,2-포스포니오에틸,2-트리페닐포스포니오이소프로필, 1,1-디메틸-2-시아노에틸, m-클로로-p-아실옥시벤질, p-(디히드록시보릴)벤질,5-벤즈이속사졸일메틸, 및 2 (트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸을 포함한다.
광분해적 분해
광분해적 분해의 예는 m-니트로페닐, 3,5-디메톡시벤질, o-니트로벤질, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질, 및 페닐 (o-니트로페닐)메틸을 포함한다.
우레아-타입 유도체
우레아-타입 유도체의 예는 페노티아지닐-(10)-카르보닐 유도체, N-p-톨루엔설포닐아미노카르보닐, 및 N'-페닐아미노티오카르보닐을 포함한다.
기타 카바메이트
기타 카바메이트의 예는 t-톨루엔, S-벤질 티오카바메이트, p-시아노벤질, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로프로필메틸, p-데실옥시벤질, 디이소프로필메틸,2,2-디메톡시카르보닐비닐, o-(N,N-디메틸카르복사미도)벤질, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카르복사미도)프로필, 1,1-디메틸프로피오닐, 디(2-피리딜)메틸,2-푸라닐메틸,2-요도에틸, 이소보르닐, 이소부틸, 이소니코티닐, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질, 1-메틸시클로부틸, 1-메틸시클로헥실, 1-메틸-1-시클로프로필메틸, 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)에틸, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸, 페닐, p-(페닐아조)벤질,2,4,6-트리-t-부틸페닐,4 (트리메틸암모늄)벤질, 및 2,4,6-트리메틸벤질을 포함한다.
아미드의 예는 다음을 포함한다:
아미드
N-포르밀, N-아세틸, N-클로로아세틸, N-트리클로로아세틸, N-트리플루오로아세틸, N-페닐아세틸, N-3-페닐피로피오닐, N-피콜리노일, N-3-피리딜카르복사미드, N-벤조일페닐알라닐 유도체, N-벤조일, N-p-페닐벤조일을 포함한다.
보조된 분해
N-o-니트로페닐아세틸, N-o-니트로페녹시아세틸, N-아세토아세틸, (N'-디티오벤질옥시카르보닐아미노)아세틸, N-3-(p-히드록시페닐)피로피오닐, N-3-(o니트로 페닐)피로피오닐, N-2-메틸-2-(o-니트로페녹시)피로피오닐, N-2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)피로피오닐, N-4-클로로부티릴, N-3-메틸-3-니트로부티릴, N-o-니트로신나모일, N-아세틸메티오닌 유도체, N-o-니트로벤조일, N-o(벤조일옥시메틸)벤조일, 및 4,5-디페닐-3-아족사졸린-2-온.
시클릭 이미드 유도체
N-프탈이미드, N-디티아숙시노일, N-2,3-디페닐말레오일, N-2,5-디메틸피롤릴, N-1,1,4,4-테트라메틸디실릴아자시클로펜탄 어덕트, 5-치환된 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자시클로헥산-2-온,5-치환된 1,3-디벤질-1,3,5-트리아자시클로헥산-2-온, 및 1-치환된 3,5-디니트로-4피리도닐.
특수-NH 보호기
특수 NH 보호기의 예는 다음을 포함한다
N-알킬 및 N-아릴 아민
N-메틸, N-알릴, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸, N-3-아세트옥시프로필, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-피롤린-3-일),4차 암모늄 염, N-벤질, N-디(4-메톡시페닐)메틸, N-5-디벤조수베릴, N-트리페닐메틸, N-(4-메톡시페닐) 디페닐메틸, N-9-페닐플루오르에닐, N-2,7-디클로로-9플루오르에닐메틸렌, N-페로세닐메틸, 및 N-2-피콜일아민 N'-옥사이드.
이민 유도체
N-1,1-디메틸티오메틸렌, N-벤질리덴, N-p-메톡시벤질리덴, N-디페닐메틸렌, N-[(2-피리딜) 메시틸]메틸렌, 및 N-(N', N'디메틸아미노메틸렌).
카르보닐기에 대한 보호
아시클릭 아세탈 및 케탈
아시클릭 아세탈 및 케탈의 예는 디메틸, 비스(2,2,2-트리클로로에틸), 디벤질, 비스(2-니트로벤질) 및 디아세틸을 포함한다.
시클릭 아세탈 및 케탈
시클릭 아세탈 및 케탈의 예는 1,3-디옥산,5-메틸렌-1,3-디옥산,5,5-디브로모-1,3-디옥산,5-(2-피리딜)-1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란,4-브로모메틸-1,3-디옥솔란,4-(3-부테닐)-1,3-디옥솔란,4페닐-1,3-디옥솔란,4-(2-니트로페닐)-1,3-디옥솔란,4,5-디메톡시메틸-1,3-디옥솔란, O, O'-p에닐렌디옥시 및 1,5-디히드로-3H-2,4-벤조디디옥세핀.

아시클릭 디티오 아세탈 및 케탈
아시클릭 디티오 아세탈 및 케탈의 예는 S, S'-디메틸, S, S'-디에틸, S, S'-디프로필, S, S'-디부틸, S, S'-디펜틸, S, S'-디페닐, S, S'-디벤질 및 S, S'-디아세틸을 포함한다.
시클릭 모노티오 아세탈 및 케탈
시클릭 모노티오 아세탈 및 케탈의 예는 1,3-디티안, 1,3-디티올란 및 1,5-디히드로-3H-2,4-벤조디티에핀을 포함한다.
아시클릭 모노티오 아세탈 및 케탈
아시클릭 모노티오 아세탈 및 케탈의 예는 0-트리메틸실릴-
S-알킬, O-메틸-S-알킬 또는-S-페닐 및 O-메틸-S-2(메틸티오)에틸을 포함한다.
시클릭 모노티오 아세탈 및 케탈
시클릭 모노티오 아세탈 및 케탈의 예는 1,3-옥사티오란을 포함한다.
기타 유도체
O-치환된 시아노히드린
0-치환된 시아노히드린의 예는 0-아세틸, O-트리메틸실릴, 0-1-에톡시에틸 및 O-테트라히드로피라닐을 포함한다.
치환된 히드라존
치환된 히드라존의 예는 N,N-디메틸 및 2,4-디니트로페닐을 포함한다.
옥심 유도체
옥심 유도체의 예는 0-메틸, O-벤질 및 O-페닐티오메틸을 포함한다.
이민
치환된 메틸렌 유도체, 시클릭 유도체
치환된 메틸렌 및 시클릭 유도체의 예는 옥사졸리딘, 1-메틸-2-(1'-히드록시알킬)이미다졸, N,N'-디메틸이미다졸리딘,2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸, 디에틸아민 어덕트, 및 메틸알루미눔 비스(2,6-디-t-부틸-4-메틸펜옥사이드) (MAD) 복합체.
카르복실기에 대한 보호
에스테르
치환된 메틸 에스테르
치환된 메틸 에스테르의 예는 9-플루오르에닐메틸, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 메톡시에톡시메틸,2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 펜아실, p-브로모펜아실, α파-메틸펜아실, p-메톡시펜아실, 카르복사미도메틸, 및 N-프탈이미도메틸를 포함한다.
2-치환된 에틸 에스테르
2-치환된 에틸 에스테르의 예는 2,2,2-트리클로로에틸,2-할로에틸, o)-클로 로알킬,2-(트리메틸실릴)에틸,2-메틸티오에틸, 1,3-디티아닐-2-메틸,2-(p-니트로페닐설페닐)에틸,2-(p-톨루엔설포닐)에틸,2-(2'-피리딜)에틸,2-(디페닐포스피노)에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 알릴, 3-부텐-1-일,4-(트리메틸실릴)-2-부텐-1-일, 신나밀, a-메틸신나밀, 페닐, p-(메틸머캅토)페닐 및 벤질을 포함한다.
치환된 벤질 에스테르
치환된 벤질 에스테르의 예는 트리페닐메틸, 디페닐메틸, 비스(o-니트로페닐)메틸, 9-안트릴메틸,2-(9,10디옥소)안트릴메틸,5-디벤조수베릴, 1-피레닐메틸,2-(트리플루오로메틸)-6- 크로밀메틸,2,4,6-트리메틸벤질, p-브로모벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-메톡시벤질,2,6-디메톡시벤질,4-(메틸설피닐)벤질,4-설포벤질, 피페로닐,4-피콜일 및 p-P-벤질을 포함한다.
실릴 에스테르
실릴 에스테르의 예는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, i-프로필디메틸실릴, 페닐디메틸실릴 및 디-t-부틸메틸실릴을 포함한다.
활성화된 에스테르
활성화된 에스테르의 예는 티오닐을 포함한다.
기타 유도체
기타 유도체의 예는 옥사졸,2-알킬-1,3-옥사졸린,4-알킬-5-옥소-1,3-옥사졸리딘,5-알킬-4-옥소-1,3-디옥솔란, 오르토 에스테르 페닐기 및 펜타아미노코발트 (III) 복합체를 포함한다.
스타닐 에스테르
스타닐 에스테르의 예는 트리에틸스타닐 및 트리-n-부틸스타닐을 포함한다.
아미드 및 히드라지드
아미드
아미드의 예는 N,N-디메틸, 피롤리디닐, 피페리디닐,5,6-디히드로펜안트리디닐, o-니트로아닐라이드, N-7-니트로인돌일, N-8-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀일, 및 p-P-벤젠설폰아미드를 포함한다.
히드라지드
히드라지드의 예는 N-페닐 및 N,N'-디이소프로필 히드라지드를 포함한다.
C. 합성
본 발명의 화합물은 통상의 합성 유기 화학 및 도식 1 내지 10 및 실시예 1 내지 31에 따른 기초적 및 조합적 방법에 따라 제조될 수 있다. 당업계에서 통상 의 지식을 가진 자는 개시된 화합물을 제조하기 위해 본 명세서에서 제공된 안내를 변형하고 적용할 수 있을 것이다.
도식 1
Figure 112003007978491-pct00005
도식 2
Figure 112003007978491-pct00006
도식 3
Figure 112003007978491-pct00007
도식 4
Figure 112003007978491-pct00008

도식 5
Figure 112003007978491-pct00009
도식 6
Figure 112003007978491-pct00010
도식 7
Figure 112003007978491-pct00011
도식 8
Figure 112003007978491-pct00012

도식 9
Figure 112003007978491-pct00013
도식 10
Figure 112003007978491-pct00014
D. 제제화 및 투여
본 화합물은 인간 카텝신 S의 단백분해 활성을 저해하고 그러므로 카텝신 S 활성의 저해에 의해 조절 또는 조정되는 알레르기성 장애 또는 이상으로 고생하는 환자를 치료하기 위한 방법에서 의약으로서 유용하다.
본 발명은 카텝신 S에 의해 매개된 알레르기 이상을 격는 개체를 치료하기 위한 방법을 특징으로 하는데, 이 방법은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 개체에 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 개체 내에서 카텝신 S 활성을 저해하기 위한 방법도 제공하는데, 이 방법은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 개체에 투여하는 것을 포함한다.
인간 카텝신 S의 단백분해 활성에 대한 저해 효과의 점에서 본 발명의 화합물은 투여 목적으로 다양한 제학학적 형태로 제형화할 수 있다. 이들 조성물을 제조하기 위해, 염 또는 산 부가염의 형태로, 특정 화합물의 유효량을 유효성분으로서 약제학적으로 허용가능한 담체와 잘 혼합시킨다.
담체는 투여에 요망되는 제형의 형태에 따라 다양한 형태를 가질 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 경구 투여 또는 비경구 주사용으로 적합한 단일 투여용량인 것이 요망된다. 예를 들면, 경구용 투여 형태의 조성물 제조에 있어서, 통상의 약제학적 매체가 사용된다. 이들은 현탁액, 시럽, 엘릭서 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 분말, 환제, 캅셀제 및 정제의 경우 전분, 설탕, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고형 담체를 포함한다. 투여의 용이성의 관점에서, 정제 및 캅셀은 가장 유리한 경구용 투여 단위 형태를 나타내고, 이 경우, 고형 약제학적 담체가 일반적으로 사용된다. 비경구 조 성물에 대해서는, 담체는 통상 멸균수를 포함하고, 최소한 부분적으로 예를 들면 통해 용해를 돕기 위해 다른 성분들이 포함될 수 있다. 예를 들면, 주사용 용액의 경우, 담체가 식염수, 글루코스 용액 또는 식염수 및 글루코스 용액의 혼합물을 포함하여 제조된다. 주사용 현탁액은 적절한 액체 담체, 현택제 등이 사용되어 제조될 수 있다. 피하용 투여에 적합한 조성물에서는, 담체는 임의로 투과증가제 및/또는 적절한 습윤제를, 피부에 상당한 부작용을 발생시키지 않는, 소량의 적절한 첨가제와 임의적으로 조합하여 포함할 수 있다. 그러한 첨가제는 피부에 대한 투여를 촉진하고 및/또는 소기의 조성물을 제조하는데 유용하다. 이들 조성물은 경피 패취, 스팟-온, 연고로서와 같이 다양한 방식으로 투여될 수 있다. 일반식(I)의 화합물의 산부가염은 상응하는 염 형태보다 증가된 수용성으로 인해, 수용성 조성물의 제조에 더욱 적합하다.
전기한 약제학적 조성물을 투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위해 단위 투여 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에서 사용된 단위 투여 형태는 단위 투여형태로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말 하고, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 더불어 소기의 치료적 효과를 생성하는 것으로 계산된 양의 미리 설정된 활성 성분을 함유한다. 그러한 단위 투여 형태의 예는 정제(스코어된 또는 코팅된 정제), 캅셀제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사가능한 용액 또는 현탁액, 티스푼양, 테이블스푼양 등, 및 그들의 분리시킨 다수 투여량이다.
약제학적으로 허용가능한 산부가염은 개시된 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 무독성 산부가염 형태를 포함한다. 후자는 적절한 산과 함께 염 기를 처리함으로써 편리하게 얻어질 수 있다. 적절한 산은 예를 들면, 염산 또는 브롬산과 같은 할로겐산; 황산; 질산; 인산 등의 산과 같은 무기산; 예를 들면, 아세트산, 프로판산, 수산화아세트산, 젖산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리살산, p-아미노살리신산, 팔므산 등과 같은 유기산을 포함한다. 산부가염이라는 용어는 또한 개시된 화합물과 더불어, 그의 염이 형성할 수 있는 용매화물도 포함한다. 그러한 용매화물은 예를 들면, 수화물, 알콜화물 등이다. 반대로 염 형태는 알칼리 처리에 의해 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
입체이성질체 형태는 일반식(I) 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 이성체 형태를 정의한다. 달리 언급되지 않는 한, 화합물의 화학적 지정은 모든 가능한 입체화학적인 이성체 형태의 혼합물을 나타내고, 이 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및 에난티오머를 함유한다. 더욱 특히는, 입체 중심은 (R)- 또는 (S)- 배치를 갖고; 2가 시클릭 포함된 라디칼 상의 치환체는 시스- 또는 트랜스- 배치를 가질 수 있다. 본 발명은 디아스테리오아이소머를 포함하는 입체화학적인 이성질체과 더불어, 개시된 화합물의 어떠한 비율의 혼합물을 포함한다. 개시된 화합물은 토토머 형태로도 존재할 수 있다. 그러한 형태 및 다음 일반식은 상기에서 명시되지 않았지만 본 발명의 범위 내에 포함된다.
카텝신 S 효소에 의해 매개된 알레르기 장애 또는 이상의 치료에 있어서의 숙련자는 이후에 제시되는 시험 결과 및 기타 정보로부터 효과적인 일일 투여량을 쉽게 결정할 수 있다. 일반적으로, 치료적 유효 용량은 0.001 mg/kg 내지 5 mg/kg 체중, 더욱 바람직하게는, 0.01 mg/kg 내지 0.5 mg/kg 체중이다. 상기 치료적 유효량을 하루에 2, 3,4 또는 그 이상의 하위-투여량으로 적절한 간격으로 투여하는 것이 적절하다. 상기 하위-투여량은 단위 투여 형태로, 예를 들면 단위 투여 형태마다 0.05mg 내지 250 mg, 특히 0.5 내지 50 mg의 활성 성분을 함유하도록 제제화될 수 있다. 예는 2 mg,4 mg,7 mg,10 mg, 15 mg,25 mg, 및 35 mg 투여 형태를 포함한다. 본 발명의 화합물은 서방출 또는 피하 또는 경피 패취 제제로 제조될 수 있다. 개시된 화합물은 분무제 또는 기타 외용 또는 흡입 제제로 제제화될 수도 있다.
투여의 정확한 용량 및 빈도는 사용된 일반식(I)의 특정 화합물, 치료될 특정 질병, 치료될 이상의 경중, 나이, 체중 기타 특정 환자의 일반적 신체적 조건과 더불어 환자가 섭취하는 기타 약물 등에 따르고, 당업계의 숙련자에게는 널리 공지되어 있다. 더우기, 상기 유효한 일일 투여량은 치료되는 환자의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 의존하여 증가 또는 감소될 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 언급된 유효한 일일 투여량은 단지 가이드라인일 뿐이다.
다음 부분은 개시된 화합물의 제제, 특성화 및 용도에 관한 상세한 정보를 포함한다.
E. 실시예
실시예 1
Figure 112003007978491-pct00015
2-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘1-일]-2-히드록시-프로필}-피페리딘-4-일아미노)-벤조니트릴.
A. 1-[3-(4-클로로-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]에타논.
50 g (0.35 mol)의 N-아세틸-4-피페리돈 및 31 g (0.35 mol)의 벤젠 (350 mL) 내 몰폴린의 교반된 용액에, 촉매량(~0. 25 g)의 p-톨루엔설폰산을 부가하였다. 혼합물을 Dean-Stark 트랩으로 가열하여 10시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하여 갈색 오일을 얻었다. 조 생성물을 CH2Cl2 (175 mL)로 희석하고 50.0 mL (0.35 mol)의 Et3N를 부가하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 CH2Cl2 (50 mL) 내의 45.0 mL (0.35 mol)의 4-클로로벤조일 클로라이드을 점적 퍼넬에 의해 1시간에 걸쳐 부가시켰다. 이 혼합물을 실온까지 데워지도록 하고 밤새 교반시켰다. 반응물을 이후 1 N HCl (150 mL)로 희석하고 3 시간동안 강하게 교반시켰다. 수성층을 CH2Cl2 (3 x 250 mL)로 추출하고 조합시킨 추출물을 및 조합시킨 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 제거시켰다. 조 오일을 EtOH (350 mL)로 희석시키고 0℃까지 냉각시켰다. 이 교반된 용액에 33.0 mL (1.06 mol)의 히드라진을 천천히 부가시키고 혼합물을 실온까지 데워지도록 하고 흰색 침전물이 생성될 때까지 밤새 교반시켰다. 반응물의 부피는 ~150 mL 까지 감소되었고 EtOAc (750 mL)을 혼합물에 부가시켰다. 현탁액을 2 시간동안 강하게 교반시키고 여과시키고 이후 EtOAc (2 x 200 mL)로 세척시키고 진공 하에서 건조시켜 41.4 g (42%, 3 단계에 걸쳐) 옅은 노란색 고체를 얻었다. TLC (실리카,5% MeOH/CH2Cl2) : Rf = 0.3. MS (전기 분무) : m/z C14H14ClN3O [M+H]+ 에 대해 계산치 276. 08, 실측치 276.0.
Figure 112003007978491-pct00016

B.1-[3-(4-클로로-페닐)-1-옥시라닐메틸-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논.
1.00g(3.63mmol)의 1-[3-(4-클로로-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논 및 2.85 mL (36.3 mmol)의 에피클로로히드린의 교반된 용액에 1.30 g (3.99 mmol)의 고체 Cs2CO3를 부가하였다. 반응물을 48시간동안 교반시키고 용매를 감압 하에서 제거시켰다. 이후 잔류물을 H20 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 층을 분리시키고 유기층을 H2O (25 mL) 및 브라인 (25 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 제거시켰다. 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜(실리카, 0-15% 아세톤/CH2Cl2) 0.72 g (60%)의 흰색 고체를 얻었다. TLC (실리카,5% MeOH/CH2Cl2) : Rf = 0.5. MS (전기 분무) : C17H18ClN3O2 [M+H]+, 에 대한 m/z 계산치 332.11 , 실측치 332.0
Figure 112006061179150-pct00017
C. 1-{3-(4-클로로-페닐)-1-[3-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]dec-8-일)-2-히드록시-프로필]-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일}-에타논.
3.20 g (9.64 mmol)의 1-[3-(4-클로로-페닐)-1-옥시라닐메틸-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논 및 CH2Cl2 (65 mL) 내의 2.07 g (14.5 mmol)의 1,4-디옥사-8-아자스피로 [4.5] 데칸의 교반된 용액에 1.79 g (2.89 mmol)의 Yb(OTf)3.H2O. 반응물을 밤새 교반시키고 이후 및 섬광 크로마토그래피 (실리카, 0-5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 직접 정제시켜 표제 화합물 3.70 g (81 %)을 얻었다. TLC (실리카,5% MeOH/CH2Cl2) : Rf= 0.35. MS (전기 분무), m/z C24H31ClN404 [M+H]+에 대해 계산치,475.20, 실측치 475.1.
D. 1-3-[5-아세틸3-(4-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c] 피리딘-1-일]-2-히드록시-프로필}-피페리딘-4-온.
0.50 g (0.96 mmol)의 1-{3-(4-클로로-페닐)-1-[3-(1,4-디옥사-8-아자-스피로 [4.5] dec-8-일)-2-히드록시-프로필]-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일}-에타논의 1 N HCl (2.0 mL) 현탁액을 65℃ 까지 48 시간 동안 밀봉 용기 내에서 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각되도록 하고 CHCl3(20 mL)로 희석시키고 NaHC03(20 mL)로 포화시켰다. 수성층을 CHCl3(2 x 10 mL)으로 추출하고 및 조합시킨 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 제거시켰다. 조 물질을 이후 Ac2O (3.0 mL)으로 희석하고 48시간 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 제거시키고 조 물질을 밤새 펌프시켰다. 얻어진 고체를 MeOH (5.0 mL) 내에 용해시키고 촉매량(0.05 g)의 K2CO3을 혼합물에 부가시키고 및 밤새 계속 교반시켰다. 반응물을 이후 H2O (20 mL) 및 CH2Cl2 (20 mL)로 희석시키고 및 층을 분리시켰 다. 수성층을 CH2Cl2 (2 x 10 mL)로 추출시키고 및 조합시킨 유기 추출물을 Na2 SO4 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 제거시켰다. 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜(실리카, 0-10% MeOH/CH2Cl2) 0.29 g (65% 3단계에 걸쳐) 흰색 고체을 얻었다. TLC (실리카,5 C22H27ClN403, [M+H],m/z 계산치 431.18, 실측치 431.1.
Figure 112003007978491-pct00018
E.2-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-히드록시-프로필}-피페리딘-4-일아미노)-벤조니트릴.
50.0 mg (116.0 mol)의 5-1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-히드록시-프로필}- 피페리딘-4-온 및 9.6 mg (82.5 pmol)의 AcOH (0.5 mL) 내의 2-아미노벤조니트릴의 교반된 용액에 130.0 mg (917.0 limol)의 Na2SO4을 부가시키고 및 반응물을 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 58.0 mg (275.0 umol) NaBH (OAc)3을 부가시키고 반응물을 48시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL)로 희석시키고 NaHC03(20 mL)로 포화시켰다. 수성층을 CH2Cl2 (2 x 10 mL)로 추출시키고 조합시킨 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 제거시켰다. 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜(실리카, 0-5% MeOH/CH2Cl2) 9.0 mg (20%)의 흰색 고체를 얻었다. TLC (실리카,5% MeOH/CH2Cl2) : Rf = 0.2. MS (전기 분무) : C29H33ClN6Oa[M+H]+에 대한 계산치, 533.24, m/z 실측치 533.3.
Figure 112003007978491-pct00019
실시예 2
Figure 112003007978491-pct00020
1-(1-3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-히드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온.
A. 1-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일-에타논.
N-아세틸-4-피페리돈 (2.82 g, 20 mmol)의 용액, 몰폴린 (1.93 mL, 22 mmol) 및 벤젠 (8.5 mL) 내 p-톨루엔설폰산 (5 mg) Dean-Stark 장치 내에서 8시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거시키고 및 잔류물을 CH2Cl2 (20 mL) 내에 용해시켰다. 트리에틸아민 (3.1 mL)을 부가시키고 및 CH2Cl2 (4 mL) 내의 p-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 (3.27 mL, 22 mmol)을 0℃에서 상기 용액에 한 방울씩 부가시켰다. 반응 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반시키고 수성 HCl (5%,25 mL)로 희석시켰다. 다시 30분간 교반시킨 후, 유기층을 분리시키고, H20 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 EtOH (95%, 18 mL)내에 용해시키고 0℃ 에서 히드라진 (2.9 mL,60 mmol)으로 처리시켰다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반시키고 H2O (4 mL)을 부가시켰다. 대부분의 휘발성 물질은 제거되고 잔류물을 CH2Cl2 (50 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, H20 (20 mL)로 세척시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카,5% MeOH/CH2Cl2)는 5.1 g (83%)의 흰색 분말을 제공한다. TLC (실리카,10% MeOH/CH2Cl2) : Rf = 0.30. MS (전기 분무) : m/z 332.0 ([M+Na]+, C15H14F3N3O 는 309.1를 요함).
Figure 112003007978491-pct00021
B. 1-[1-옥시라닐메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논.
DMF (15 mL) 내의 1-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논 (2.4 g,7.77 mmol) 용액을 세슘 카보네이트 (5.05 g, 15.5 mmol) 및 에피클로로히드린 (6.1 mL,77.7 mmol)로 25℃에서 처리하고 24 시간 동안 교반시킨 후 EtOAc (100 mL) 및 H2O (50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리시키고, H2O (2 x 50 mL), 브라인 (50 mL)로 세척시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카,10% 아세톤/CH2Cl2)에 의해 2.30 g (81 %)의 흰색 분말을 얻었다. TLC (실리카,10% MeOH/CH2Cl2) : Rf = 0.35. MS (전기 분무) : m/z 388.0 ([M+Na]+, C18H18F3N3O 2, 365.1 요구함).
Figure 112003007978491-pct00022

C. 1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸[4,3-c]피리딘-1-일]-2-히드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디히드로벤조이미다졸-2-온.
1-[1-옥시라닐메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로피라졸[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논 (1.17 g, 3.2 mmol)의 DMF (10 mL) 용액을 이터븀 (III) 트리플레이트 (0.4 g, 0.64 mmol) 및 4-(2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘 (1.04 g,4.8 mmol)을 25℃에서 처리하고 48시간 동안 교반시킨 후 CH2Cl2 (100 mL) 및 H2O (50 mL)로 희석시켰다. 유기층을 분리시키고, H2O (2 x 50 mL)로 세척시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 섬광 컬럼 크로마토그래피 (실리카,5% MeOH/CH2Cl2) 로 1.71 g (92%)의 흰색 분말을 얻었다. TLC (실리카,10% MeOH/CH2Cl2) : Rf = 0.25. MS (전기 분무) : m/z 583.5 ([M+H]+, C30H33F3N6O3는 582.3를 요구함).
Figure 112003007978491-pct00023
실시예 3
Figure 112003007978491-pct00024
3-(l- {3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-히드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3H-벤족사졸-2-온.
A. 1-[3-(4-브로모-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]- 에타논.
Dean-Stark 트랩을 장착한 플라스크에, N-아세틸-4-피페리돈 (100.1 g,709 mmol), 피페리딘 (68 mL,779 mmol), p-TsOH (3.7 g) 및 벤젠 (500 mL)을 넣었다. 혼합물을 125℃까지 가열시켰다. 17시간 후 혼합물이 냉각되도록 하고 두 부분으로 나누었다. CH2Cl2 (400 mL)내의 p- 브로모벤조일 클로라이드 (70.0 g, 319 mmol) 용액을 CH2Cl2 (320 mL) 내의 엔아민 (약 355 mmol)에 0℃에서 15시간 동안 한방울씩 부가시켰다. 혼합물을 이후 23℃ 까지 데워지도록 하고 및 추가로 5시간 동안 교반시켰다. 용액을 1 N HCl (500 mL)로 처리하고 1.5 시간 동안 강하게 교반시켰다. 층을 분리시키고 수성층을 CH2Cl2 (2 x 300 mL)로 추출시켰다. 조합시킨 추출물을 포화 수성 NaHCO3(300 mL), H20 (300 mL), 브라인 (300 mL)로 세척시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (300 mL)내에 용해시키고 NH2NH2 (50.0 mL, 1.59 mol)로 처리시켰다. 혼합물을 17시간 동안 교반시키고 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 공기 건조시켜 추가 건조 없이 사용하기에 적합한 52 g (50%)의 표제 화합물을 얻었다. TLC (실리카,5% MeOH/CH2Cl2) : Rf = 0.3. MS (전기 분무) : C14H15 79BrN3O [M+H]+ m/z 계산치, 320.04, 실측치 320.
Figure 112003007978491-pct00025
B.1-3-(4-브로모-페닐)-1-옥시라닐메틸-1,4, 6,7-테트라히드로-피리졸로[4,3- c]피리딘-5-일]-에타논.
Cs2CO3(11.58 g, 35.5 mmol)을 1-[3-(4-브로모-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논 (7.59 g,23.7 mmol) 및 에피클로로히드린 (20 mL,234 mmol)의 DMF (100 mL) 내의 용액에 부가시켰다. 이후 18시간 동안 혼합물을 교반시키고 EtOAc (800 mL)로 희석하고 및 포화 수성 NaHCO3(2 x 100 mL), H20 (2 x 100 mL), 및 브라인 (100 mL)로 세척시켰다. NaHCO3층을 EtOAc (2 x 150 mL)로 추출시켰다. 조합시킨 세척물을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출시켰다. 조합시킨 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카,10-20% 아세톤/CH2Cl2)에 의해 4.98 g (56%)의 표제 화합물을 얻었다. HPLC, tR = 4.90 분. (역상 조건: HP 1100 LCMS, Phenomenex luna 2.1 x 150 mm 칼럼,60% MeOH/H2O (0.5% AcOH) 에서 90% MeOH/ H20 (0.5% AcOH)/까지, 초기 조건에서 2분 이후 최종 조건에서 5분간 둠). MS (전기 분무) : C17H19 79BrN30 2, [M+H]+에 대한 m/z 계 산치 , 376.07, 실측치 376.0.
Figure 112003007978491-pct00026
C. 4-(2-옥소-벤조옥사졸-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르.
1.00 g (5.01 mmol)의 터트-부틸 4-옥소-1-피페리딘카르복실레이트 및 0.55 g (5.01 mmol)의 2-아미노페놀의 CH2Cl2 (15 mL) 내 교반된 용액 에, 질소 대기 하에서1.62 g (7.52 mmol)의 NaBH (OAc)3 중 일부분씩 부가시키고 및 혼합물을 14시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL) 및 포화된 NaHC03(75 mL)로 희석시키고 층을 분리시켰다. 수성층을 CH2Cl2 (2 x 25 mL)로 추출시키고 및 조합시킨 유기층을 브라인으로 세척시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거시켰다. 정제되지 않은 고체를 CH2Cl2 (15 mL)로 희석시키고 0.89 g (5.51 mmol)의 카르보닐디이미다졸을 일부분씩 부가시키고 및 혼합물을 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL) 및 1 N HCl (50 mL)로 희석시키고 층을 분리시켰다. 수성층을 CH2Cl2 (2 x 25 mL)로 추출시키고 및 조합시킨 유기층을 브라인으로 세척시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거시켰다. 섬광 크로마토그래 피 (실리카, 0-5% 아세톤/CH2Cl2)으로 1.59 g (99%)의 흰색 고체를 얻었다. TLC (실리카,5% 아세톤/CH2Cl2) : Rf= 0.6. MS (전기 분무) : C17H 22N204, [M+Na]+, m/z 계산치 341.1, 실측치 341.1.
D. 3-피페리딘-4-일-3H-벤족사졸-2-온.
1.00 g (2.87 mmol)의 4-(2-옥소-벤족사졸-3-일)- 피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르의 CH2Cl2 (6.0 mL) 내 용액에 TFA (6.0 mL)을 부가시키고 혼합물을 12시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 제거시키고 및 정제되지 않은 고체는 MeOH (10 mL) 내에 희석시키고 포화된 NaHC03(15 mL)을 혼합물에 부가시키고 및 10분간 교반을 계속하였다. 용액을 CH2Cl2 (30 mL)로 희석시키고 층을 분리시켰다. 수성층을 CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출시키고 유기층을 조합시키고, Na2SO 4 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 제거시켜 1.02 g (88%)의 옅은 노란색 고체를 얻었다. TLC (실리카,10% MeOH/CH2Cl2) : Rf = 0.1. MS (전기 분무) : C12 H14N2O2, [M+H]+, m/z 계산치 219.11, 실측치219.1.
E.3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-히드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3H-벤조옥사졸-2-온.
0.025 g (0.066 mmol)의 3-피페리딘-4-일-3H-벤조옥사졸-2-온 및 0.015 g (0.066 mmol)의 1-[3-(4-브로모-페닐)-1-옥시라닐메틸-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논의 EtOH (0.5 mL) 내 혼합물에 0.01 mL (0.066 mmol)의 Et3N을 부가시켰다. 밀봉된 용기 내에서 혼합물을 16 시간동안 80℃ 까지 가열시켰다. 반응물을 냉각시키고 용매를 감압 하에서 제거시켰다. 섬광 크로마토그래피 (실리카, 0-5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 0.030 g (79%)의 흰색 거품으로서 얻었다. TLC (실리카,5% MeOH/CH2Cl2) : Rf = 0.4. MS (전기 분무) : C29H32BrN5O4, [M+H]+, m/z 계산치 594.16, 실측치 594.2.
Figure 112003007978491-pct00027

실시예 4
Figure 112003007978491-pct00028
1-(3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]프로필}-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논.
A. 1-[3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5- 일]-에타논.
1-아세틸-4-피페리돈 (3 g, 0.021 mol) 및 몰폴린 (1.86 g, 0.21 mol)의 벤젠 (21 mL) 내 교반된 용액에 촉매량(~0.015 g)의 p-톨루엔설폰산을 부가시켰다. 혼합물을 Dean-Stark 트랩 하에서 10시간 동안 환류까지 가열시켰다. 용매를 감압 하에서 제거시켜 갈색 오일을 얻었다. 정제되지 않은 생성물을 CH2Cl2 (10.5 mL)로 희석시키고, Et3N (3.0 mL, 0. 021 mol)을 부가시켰다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 3-메틸-4-클로로벤조일 클로라이드 (2.7 mL, 0.021 mol)의 CH2Cl2 (3.0 mL) 내 용액을 천천히 점적 퍼넬을 통해 1시간에 걸쳐 부가시켰다. 혼합물을 실온까지 데워지게 하고 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 이후 1 N HCl (9.0 mL)로 희석시키고 강하게 3시간동안 교반시켰다. 수성층을 CH2Cl2 (3 x 15 mL)로 추출시켰다. 조합시킨 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거시켰다. 정제되지 않은 오일을 EtOH (21 mL) 로 희석시키고 0℃까지 냉각시켰다. 교반시킨 용액에 히드라진 (2.0 mL, 0.064 mol)을 천천히 부가하고, 혼합물을 실온까지 데워지도록 하고 밤새 교반하였고, 이 때 흰색 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물의 부피는 ~9 mL까지 감소하였고, EtOAc (45 mL)을 부가시켰다. 현탁액을 강하게 2시간동안 교반시키고 이후 여과시키고 EtOAc (2 x 12 mL)로 세척시키고 진공 하에서 건조시켜 4.93 g (81 % 3단계에 걸쳐) 옅은 노란색 고체를 얻었다. TLC (실리카, 10% 아세톤/CH2Cl2): Rf = 0.2. MS (전기 분무) : C15H16ClN3O에 대한 정확한 질량 289.10; m/z 실측치, 290.1 [M++H].
B.1-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-옥시라닐메틸-1,4,6,7-테트라히드로피라졸[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논.
Cs2CO3(11 g, 33.8 mmol)을 1-[3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논 (4.9 g, 16.9 mmol)의 DMF (49 mL) 내 용액에 부가시키고 이를 15분간 교반시켰다. 에피클로로히드린 (13.2 mL, 169 mmol)을 부가시키고, 및 혼합물을 질소 하에서 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. EtOAc (250 mL)을 반응 혼합물에 부가시키고 , 이를 이후 5분간 교반시켰다. 얻어진 용액을 물 (2 x 50 mL) 및 브라인 (1 x 50 mL)으로 세척시켰다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카,10-20% 아세톤/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 3.8 g (65%)의 흰색 고체를 얻었다. TLC (실리카,10% 아세톤/CH2Cl): Rf = 0.3. MS (전기 분무) : C18H20ClN3O2에 대해 계산된 정확한 질량,345.12; m/z 실측치 346.1 [M++H], 368.0 [M++Na],
C. 4-(3. 4-디클로로펜옥시)-피페리디늄 트리플루오로아세테이트.
0.69 g (20.0 mmol)의 트리페닐포스핀 (폴리머 지지됨, 3 mmol P/g)의 CH2Cl2 (4.0 mL) 내 현탁액을 15분간 교반하여 수지를 부풀렸다. 이 현탁액에 0.20 g (1.00 mmol)의 1-터트-부톡시카르보닐-4-피페리디놀, 0.16 g (1.00 mmol)의 3,4-디클로로페놀, 및 0.35 g (1.50 mmol)의 디-터트-부틸 아조디카르복실레이트를 부 가시켰다. 반응물을 4시간 동안 교반시키고 여과시키고 수지를 5% MeOH/CH2Cl2 (2 x 20 mL) 및 Et2O (20 mL)로 세척시켰다. 유기층을 조합시키고 용매를 제거시켰다. 정제되지 않은 오일을 CH2Cl2 (2.0 mL) 및 TFA (2.0 mL)로 희석시키고 혼합물을 밤새 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 제거시켜 정제되지 않은 TFA 염을 얻었는데 이는 추가 정제 없이 사용되었다. TLC (실리카,10% MeOH/CH2Cl2) : Rf = 0.1. MS (전기 분무) : C11H13Cl2NO, [M+H]+, m/z 계산치 246.04, 실측치246.1.
D. 1-(3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1일]-프로필}-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논.
25.0 mg (0.066 mmol)의 1-[3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-옥시라닐메틸-l-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논 및 25.0 mg (0.10 mmol)의 4-(3,4-디클로로페녹시)-피페리디늄 트리플루오로아세테이트의 EtOH (0.5 mL) 내 교반된 용액에 0.019 mL (0.014 mmol)의 Et3N을 부가시켰다. 혼합물을 밀봉된 용기 내에서 16시간동안 80℃까지 가열시켰다. 반응물을 냉각시키고 용매를 감압 하에서 제거시켰다. 섬광 크로마토그래피 (0-5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 28 mg (74%)의 옅은 노란색 거품을 얻었다. TLC (실리카,5% MeOH/CH2Cl2) : Rf = 0.5. MS (전기 분무) : C29H33Cl2N4O3, [M+H]+, m/z 계산치 591.16, 실측치 591.2.
Figure 112003007978491-pct00029
실시예 5
Figure 112003007978491-pct00030
1-(3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-{3-[4-(2,3-디히드로-인돌-1-일)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로필}-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논.
A. 1-피페리딘-4-일-2,3-디히드로-1H-인돌.
인돌린 (11.0 g, 92 mmol) 및 N-BOC-4-피페리돈 (18. 4 g, 92 mmol)를 질소 대기 하에서 실온에서 300 mL의 CH2Cl2 내에서 교반시켰다. 아세트산 (5.5 mL, 96 mmol)을 이후 부가시켰다. 1.5시간동안 소듐 트리아세트옥시보로히이드리드 (27.4 g, 129 mmol)을 부가시키고 및 혼합물을 4일동안 교반시켰다. 혼합물을 포화된 NaHC03을 천천히 부가시켜 반응종결시켰다. 유기물을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4) 및 용매를 감압 하에서 증발시켜 28 g (100%)의 맑은 짙은 녹색 액체를 얻었다. 정제되지 않은 물질을 1: 1로 TFA/CH2Cl2 (100 mL)와 섞고 실온에서 교반시켰다. 45분 후 용매를 감압 하에서 증발시켜, 이 오일을 EtOAc 내에 넣고, 얼음 상에서 냉각시켜 베이지색 침전물을 형성하였다, 고체를 여과시키고 Et20 로 세척시키고 및 공기 건조시켜 22.5 g (57%)의 백색 고체를 TFA 염으로서 얻었다. MS(전기 분무): C13H18N2에 대한 정확한 질량 m/z 계산치 202.15; 실측치,203.2.
Figure 112003007978491-pct00031
B. 1-(3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-{3-[4-(2,3-디히드로-인돌-1-일)-피페리딘-1일]-2-히드록시-프로필}-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논
1-피페리딘-4-일-2,3-디히드로-1H-인돌(TFA 염) (506 mg, 1.18 mmol) 및 1-[3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-옥시라닐메틸-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논 (261 mg, 0.75 mmol)를 20 mL의 EtOH 내에서 교반시키고 80℃까지 가열시켰다. 20시간 후 혼합물을 냉각시키고, 증발시키고, EtOAc 내에 넣고 및 포화된 NaHCO3로 세척시켰다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 및 증발시켜 맑은 황금색 오일을 얻었다. 섬광 크로마토그래피 (실리카,100% 아세톤)에 의해 260 mg (63%)의 흰색 고체를 얻었다. TLC (실리카,100% 아세톤): Rf= 0.10. MS(전기 분무): C31H28ClN5O2에 대한 정확한 질량, 547.27; m/z 실측치, 548.3.
Figure 112003007978491-pct00032

실시예 6
Figure 112003007978491-pct00033
(S)-1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸[4,3-c]피리딘-1-일]-2-히드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-클로로-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온.
A. (R)-1-[3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-(2,3-디히드록시-프로필)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논.
KHMDS (0.5 M, 8.4 mL,4.1 mmol)의 용액을 1-[3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논 (1.01 g, 3.49 mmol)의 DMF (8.5 mL) 내 용액에 부가시켰다. 혼합물을 1시간 동안 교반시키고 이후 (2R)-1-터트-부틸디메틸실릴글리시돌 (1.97 g,10.5 mmol)을 부가시켰다. 혼합물을 17시간 교반시키고 이후 EtOAc (500 mL) 및 포화 수성 NaHC03(100 mL) 사이에서 분배시켰다. EtOAc층을 H20 (3 x 100 mL), 및 브라인 (100 mL)로 세척시켰다. 조합시킨 세척물을 EtOAc (2 x 100 mL)로 세척시켰다. 조합시킨 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (50 mL) 내에 용해시키고 및 CSA (171 mg)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 24시간동안 교반시키고 거의 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물 EtOAc (300 mL)로 희석시키고, NaHC03(100 mL),로 세척시키고 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피 (실리카,5-10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 652 mg (50%)의 비-라세미 디올을 얻었다. TLC (실리카,10% MeOH/CH2Cl2) : Rf= 0.2. MS (전기 분무) : C18H23 35ClN303-(M+H]+, m/z 계산치 364.14, 실측치 364.1.
B. (R)-1-[3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-옥시라닐메틸-1,4,6,7-테트라히드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논.
(R)-1-[3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-(2,3-디히드록시-프로필)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논 (452 mg, 1.24 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (85 mg)을 MeC (OMe)3(50 mL) 내에서 조합시키고 가볍게 흔들었다. 혼합물을 17시간동안 교반시키고, 농축시키고, 및 잔류물을 CH2Cl2 (8 mL) 내에 용해시켰다. 용액을 0℃ 까지 냉각시키고 AcBr (0.15 mL,2.0 mmol)로 처리시켰다. 5시간 후 혼합물을 EtOAc (300 mL) 및 포화 수성 NaHC03(75 mL)사이에서 분배시켰다. EtOAc층을 H20 (75 mL) 및 브라인 (75 mL)로 세척시키고 , Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (50 mL) 내에서 K2C03(243 mg, 1.84 mmol) 와 조합시키고 이후 3시간 동안 교반시켜 상기한 바와 같은 조작을 하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제에 의해(실리카,10-40% 아세톤/CH2Cl2) 159 mg (37%)의 표제 화합물을 얻었다. 카이랄 HPLC (Daicel OD, 0.5% Et2NH/MeOH) 분석은 95 이상 광학 순도를 나타내었다. HPLC(역상 조건), tR=4.97분. MS(전기 분무): C18H20ClN3O2[M++Na]에 대해 정확한 질량 계산치, 368.11; m/z 실측치 368.05.
Figure 112003007978491-pct00034

C. 4-(5-클로로-2-니트로-펜일아미노)-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르.
2.03 g (11.6 mmol)의 4-클로로-2-플루오로-니트로벤젠의 DMF (12.0 mL) 내 용액에 실온에서 2.00 g (11.6 mmol)의 에틸 4-아미노-1피페리딘카르복실레이트를 부가시켰다. 30분내에 노란색 침전물이 형성되었고 반응물을 추가로 DMF (12.0 mL) 및 CH2Cl2 (5.0 mL)로 희석하고 300 RPM에서 밤새 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 제거시키고 얻어진 고체 감압 하에서 건조시켰다. 정제되지 않은 생성물을 섬광 크로마토그래피 (실리카, 0-5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 2.83 g (81 %)의 표제 화합물을 얻었다. TLC (실리카,5% MeOH/CH2Cl2) : Rf = 0. 4. MS (전기 분무) : C14H18ClN3O4 [M+Na]+ 350.09 m/z 계산치, 실측치350. 0.
Figure 112003007978491-pct00035
D. 4-(6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르.
0.50 g (1.52 mmol)의 4-(5-클로로-2-니트로-페닐아미노)- 피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르의 EtOH (15.0 mL) 내 교반된 용액에 농축시킨 HCl (3.0 mL)을 부가시키고 0.99 g (15.2 mmol)의 아연분말을 연이어 부가시켰다. 1시간 후 추가로 농축시킨 HCl (1.5 mL) 및, 연이어 0.99 g (15.2 mmol)의 아연분말을 부가시키고 및 혼합물을 1.5 시간동안 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 5% MeOH/CH2Cl2로 세척시켰다. 혼합물을 포화된 NaHCO3로 희석시키고 침전물 을 형성시켰다. 층을 분리시키고 수성층을 (3 x 5% MeOH/CH2Cl2)로 추출시켰다. 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 제거시켜 갈색오일을 얻었다. 정제되지 않은 오일을 CH2Cl2 (15.0 mL)로 희석시키고 및 0.64 mL (4.56 mmol)의 Et3N을 부가시키고 연이어 0.45 g (1.52 mmol)의 트리포스겐을 부가시켰다. 혼합물을 밤새 방치하고 이후 1 N NaOH (20 mL)로 희석시키고 추가로 1시간 교반시켰다. 층을 분리시키고 및 수성층을 CH2Cl2 (3 x 20 mL)로 추출시켰다. 조합시킨 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 제거시켰다. 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜(실리카, 0-5% MeOH/CH2Cl2) 0.33 g (67%, 2단계에 걸쳐)의 표제 화합물을 얻었다. TLC (실리카,5% MeOH/CH2Cl2) : Rf = 0. 5. MS (전기 분무) :C15H18ClN3O3 [M+Na]+ m/z 계산치 346.10, 실측치 346. 0.
Figure 112003007978491-pct00036
E. 6-클로로-1-피페리딘-4-일-1. 3-디히드로-벤조이미다졸-2-온.
0.20 g (0.62 mmol)의 4-(6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르의 10% NaOH (0.62 mL) 내 현탁액을 6시간동안 105℃까지 가열시키고 이후 냉각시킨다. 용액을 pH 1 (농축 HCl)까지의 pH로 조정하고 이후 다시 pH 10 (NaOH)으로 내렸다. 이후, 혼합물을 양층이 맑아질 때까지 5% MeOH/CH2Cl2 (~30 mL)로 희석시켰다. 층을 분리시키고 수성층을 5% MeOH/CH2Cl2 (2 x 30 mL)로 추출시킨다. 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 제거시켜 0.12 g (76%)의 밝은 갈색 고체를 얻었다. TLC (실리카,10% MeOH/CH2Cl2) : Rf = 0.1. MS (전기 분무) : C12Hl4ClN30 [M+H]+ m/z 계산치 252.08, 실측치 252.1.
Figure 112003007978491-pct00037

F. (S)-1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-히드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-클로로-1. 3-디히드로-벤조이미다졸-2-온.
(R)-1-[3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-옥시라닐메틸-1,4,6,7-테트라히드로피라졸[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논 (31 mg, 0.10 mmol) 및 6-클로로-1피페리딘-4-일-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온 (36 mg, 0.17 mmol) EtOH (0.3 mL) 내에서 조합시키고 70℃까지 가열시켰다. 18시간 후 혼합물이 냉각되도록 하고, CH2Cl2로 희석시키고 제조용 TLC에 의해 정제시켜 (실리카, 8% MeOH/CH2Cl2) 7 mg (12%)의 표제 화합물을 얻었다. HPLC (역상 조건), tR = 3.49 분 MS (전기 분무) :
C30H35 35Cl2N6O3 [M+H]+ m/z 계산치 597.22, 실측치 597.20.
Figure 112003007978491-pct00038
실시예 7
Figure 112003007978491-pct00039
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-히드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-(2-모폴린-4-일-에틸)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온.
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸[4,3-c]피리딘-1-일]-2-히드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디히드로벤조이미다졸-2-온 (130 mg, 0.22 mmol)의 DMF (1 mL) 내 용액을 세슘 카보네이트 (146 mg, 0.45 mmol) 및 4-(2-클로로에틸) 몰폴린 염산 (329 mg,2.2 mmol)로 25℃에서 처리시키고 24시간 교반시킨 후 EtOAc (10 mL) 및 H2O (5 mL)로 희석시켰다. 유기층을 분리시키고, H2O (2 x 5 mL)로 세척시키고 , Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카,5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 124 mg (81%)의 흰색 분말을 얻었다. TLC (10% MeOH/CH2Cl2) : Rf = 0.31. MS (전기 분무) : m/z 696.3([M+H]+, C36H44F3N704는 695.3 요함).
Figure 112003007978491-pct00040
실시예 8
Figure 112003007978491-pct00041
1-(1-{3-[3-(4-브로모-펜틸)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-히드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-클로로-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온.
A. 3-(4-브로모-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 터트-부틸 에스테르.
500.0 g (2.51 mol)의 1-터트-부톡시카르보닐-4-피페리돈 및 87.1 g (2.76 mol)의 몰폴린의 벤젠 (1.25 L) 내 교반된 용액에 촉매량(~0. 25 g)의 p-TsOH를 부가시켰다. 혼합물을 Dean-Stark 트랩으로 환류될 때까지 가열시켰다. 용매를 감압 하에서 제거시켜 갈색 오일을 얻었고, 이는 방치시켜 고형화시켰다. 정제되지 않은 생성물을 분리하고 335.0 g (1.25 mol)의 엔아민을 CH2Cl2 (1.25 L)로 희석시키고 175.0 mL (1.25 mol)의 Et3N을 부가시켰다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 275.0 g (1.25 mol)의 4-브로모벤조일 클로라이드의 CH2Cl2 (150 mL) 내 용액을 1시간에 걸쳐 천천히 점적 퍼넬에 의해 부가시켰다. 혼합물을 실온까지 데워지게 하고 및 밤새 교반시켰다. 반응물을 이후 1 N HCl (450 mL)로 희석시키고 3시간동안 강하게 교반시켰다. 수성층을 CH2Cl2 (3 x 500 mL)로 추출시키고 조합시킨 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 제거시켰다. 정제되지 않은 오일을 EtOH (850 mL)로 희석시키고 0℃까지 냉각시켰다. 교반된 용액에 120.0 g (3.75 mol)의 히드라진을 천천히 부가시키고 혼합물을 실온까지 데워지게 하고 밤새 교반시켜 그 동안 흰색 침전물이 형성되었다. 반응물의 부피가 ~350 mL까지 감소시키고 EtOAc (1.50 L)을 혼합물에 부가시켰다. 현탁액을 2시간동안 강하게 교반시키고 여과시키고 이후 EtOAc (2 x 500 mL)로 세척시키고 진공 하에서 건조시켜 309.0 g (62%, 3단계에 걸쳐)의 흰색 고체를 얻었다. TLC (실리카,5% MeOH/CH2Cl2) : Rf = 0.3. MS (전기 분무) : C17H20BrN302 [M+H]+ m/z 계산치 378.07, 실측치378.0.
Figure 112003007978491-pct00042
B. 3-(4-브로모페닐)-4,5. 6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리디늄 트리플루오로아세테이트.
10.0g(26.4 mmol)의 3-(4-브로모-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 터트-부틸 에스테르의 CH2Cl2 (26.0 mL) 내 교반된 용액에 26.0 mL의 TFA을 부가시켰다. 얻어진 혼합물을 밤새 교반되도록 하였다. 용매를 감압 하에서 제거시키고 고체를 진공에서 건조시켰다. 건조시킨 고체를 Et2O 내에 현탁시키고 강하게 2시간동안 교반시키고 이후 여과시키고 진공에서 건조시켜 10.1 g의 흰색 고체를 얻었는데, 이는 추가 정제없이 사용되었다. TLC (실리카,10% MeOH/CH2Cl2): Rf = 0.05. MS (전기 분무) : C12H12BrN 3 [M++H] m/z 계산치 278.02, 실측치278.0.
C. 3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘.
3.11g(11.1mmol)의3-(4-브로모페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리디늄 트리플루오로아세테이트 및 4.71 mL (33.5 mmol)의 Et3N의 DMF (55 mL) 내 교반된 용액에 1.21 mL (15.6 mmol)의 메탄설포닐 클로라이드를 부가시켰다. 2.5 시간 후, 용매를 감압 하에서 제거시키고 잔류물 CH2Cl2 (100 mL) 및 포화된 NaHC03(100 mL)로 희석시켰다. 층을 분리시키고 수성층을 CH2Cl2 (2 x 30 mL)로 추출시킨다. 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 제거시켰다.
컬럼 크로마토그래피에 의한 정제에 의해(실리카, 0-5% MeOH/CH2Cl2) 2.01 g (50%)의 표제 화합물을 얻었다. TLC (실리카,5% MeOH/CH2Cl2) : Rf = 0.3.MS (전기 분무) : C13H14BrN302S [M+H]+ m/z 계산치 356.00, 실측치356.0.
D. 3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-1-옥시라닐메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1 H-피라졸로[4,3-c]피리딘.
2.50 g (7.00 mmol)의 3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 및 5.52 mL (70.0 mmol)의 에피클로로히드린 내 교반된 용액에 2.50 g (7.72 mmol)의 고체 Cs2CO3을 부가시켰다. 반응물이 48시간동안 교반되도록 하고 용매를 감압 하에서 제거시켰다. 잔류물을 이후 H2O (150 mL) 및 EtOAc (150 mL)로 희석시켰다. 층을 분리시키고 유기층을 H2O (50 mL) 및 브라인 (50 mL)로 세척시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고 및 용매를 감압 하에서 제거시켰 다. 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜(실리카, 0-20% 아세톤/CH2Cl2) 1.52 g (53%)의 흰색 고체를 얻었다. TLC (실리카,5% MeOH/CH2Cl2) : Rf = 0.5. MS (전기 분무) : C16H18BrN3O3S [M+H]+ m/z 계산치 412.03, 실측치 412.0.
Figure 112003007978491-pct00043
E.1-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-히드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-클로로-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온.
25.0 mg (0.061 mmol)의 3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-1-옥시라닐메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 및 19.0 mg (0.073 mmol)의 6-클로로-1-피페리딘-4-일-1,3-디히드로벤조이미다졸-2-온의 EtOH (0.5 mL) 내 교반된 용액을 밀봉된 용기 내에서 16 시간동안 80℃까지 가열시켰다. 반응물을 냉각시키고 용매를 감압 하에서 제거시켰다. 정제되지 않은 생성물 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 0-5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 0.025 g (63%)의 표제 화합물을 얻었다. TLC (실리카, 5% MeOH/CH2Cl2) : Rf = 0.4. MS (전기 분무) : C28H32BrClN6O4S [M+H]+ m/z 계산치 663.11, 실측치 663. 0.
Figure 112003007978491-pct00044

실시예 9
Figure 112003007978491-pct00045
[3-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일]-아세토니트릴.
A. 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5- 카르복실산 터트-부틸 에스테르.
500 g (2.51 mol)의 1-터트-부톡시카르보닐-4-피페리돈 및 87.1 g (2.76 mol)의 몰폴린 벤젠 (1.25 L) 내 교반된 용액에 촉매량(~0. 25 g)의 p-TsOH을 부가시켰다. 혼합물을 Dean-Stark 트랩으로 36시간동안 환류까지 가열시켰다. 용매의 절반을 감압 하에서 제거시키고 얻어진 용액을 냉각시키고 여과시켰다. 여과물을 이후 농축시켜 630 g (94%)의 주황색 오일을 얻었다. 에나민을 분리하고 320 g (1.19 mol)을 CH2Cl2 (1.0 L)로 희석시키고 165.0 mL (1.19 mol)의 Et3N을 부가시켰다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 225 g (1.08 mol)의 4-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드의 CH2Cl2 (0.5 L) 내 용액을 1시간에 걸쳐 점적 퍼넬에 의해 천천히 부가시켰다. 혼합물을 실온까지 데워지게 하고 및 밤새 교반시켰다. 반응물을 이후 1 N HCl (450 mL)로 희석시키고 및 3시간동안 강하게 교반시켰다. 수성층을 CH2Cl2 (3 x 500 mL)로 추출시키고 조합시킨 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 제거시켰다. 정제되지 않은 오일을 EtOH (1L)로 희석시키고 0℃까지 냉각시켰다. 교반된 용액에 115 g (3. 57 mol)의 히드라진을 천천히 부가시키고 혼합물을 실온까지 데워지게 하고 밤새 교반시켜 이 동안 흰색 침전물이 형성되었다. 반응물의 부피가 ~500 mL까지 감소되었고 냉각되었다. 침전물을 수집하여 285 g (에나민으로부터 72%)의 흰색 고체을 얻었다.
Figure 112003007978491-pct00046
B. 1-(2-메톡시카르보닐-에틸)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 터트-부틸 에스테르.
3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (1.85g,5.04 mmol) 및 메틸 아크릴레이트 (0.50 mL,5.6 mmol)를 톨루엔 (30 mL) 내에서 조합시키고 75℃까지 가열시켰다. 얻어진 혼합물을 t-BuONa (100 mg)로 처리하고,48시간동안 계속 가열시켰다. 혼합물이 냉각되도록 하고 EtOAc (300 mL) 및 NaHC03(75 mL)사이에서 분배시켰다. 수성층을 EtOAc (3 x 75 mL)로 추출시켰다. 조합시킨 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 30-60% EtOAc/헥산)의 343 mg (15%)의 표제 화합물을 얻었다. TLC (실리카,50% EtOAc/헥산): Rf = 0.4. MS (전기 분무) : C22H27F3N304 [M+H]+ m/z 계산치 454.20, 실측치 454.1.
Figure 112003007978491-pct00047

C. 1-(3-히드록시-프로필)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로피라졸[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 터트-부틸 에스테르.
LiBH4 (26 mg, 1.2 mmol)의 THF (0.5 mL)내 용액을 0℃에서 1-(2-메톡시카르보닐-에틸)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (317 mg, 0.70 mmol)의 THF (4.0 mL) 내 용액에 부가시켰다. 혼합물을 5분동안 교반시키고 이후 추가로 LiBH4 (15 mg)을 부가시키고 17시간 동안 계속 교반시켰다. 혼합물을 EtOAc (80 mL) 및 포화 수성 NaHC03(20 mL)사이에서 분배시켰다. 수성층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출시켰다. 조합시킨 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 0-8% MeOH/CH2Cl2)에 의해 268 mg (95%)의 표제 화합물을 얻었다. HPLC (역상 조건), tR = 6.82 분 MS (전기 분무) : C21H26F3N30 3 [M+Na]+ m/z 계산치 448.18, 실측치 448.10.
Figure 112003007978491-pct00048
D. 4-(2-옥소-2. 3-디히드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르.
1-피페리딘-4-일-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온 (7.24 g, 34. 1 mmol) 및 디터트-부틸 디카보네이트 (9.12 g,41.0 mmol)를 DMF (80 mL) 내에 조합시키고 및 혼합물 질소 하에서 17 시간동안 40℃까지 가열시켰다. 혼합물이 냉각되도록 하고, EtOAc (800 mL)로 희석시키고 포화된 aq. NaHC03(150 mL), H2O (3 x 150 mL) 및 브라인 (150 mL)로 세척시켰다. 조합시킨 수성 세척물을 EtOAc (2 x 150 mL)로 추출시켰다. 조합시킨 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 12.4 g의 표제 화합물을 얻었다. TLC (실리카,50% EtOAc/헥산): Rf = 0.3. MS (전기 분무) :C17H23 N303 [M+Na]+ m/z 계산치 340.16, 실측치 340.1.
Figure 112003007978491-pct00049
E. (2-옥소-3-피페리딘-4-일-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일)-아세토니트릴.
4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (2.91 g, 9.16 mmol)의 THF (10 mL) 내 용액을 KHMDS (2.19 g, 11.0 mmol)의 THF (20 mL) 내 용액에 천천히 부가시켰다. 혼합물을 10분동안 교반시키고 이후 브로모아세토니트릴 (3.2 mL,46 mmol)을 부가시켰다. 얻어진 혼합물을 4시간동안 교반시키고 이후 EtOAc (750 mL) 및 포화 수성 NaHC03(200 mL)사이에서 분배시켰다 . EtOAc층을 H2O (3 x 200 mL) 및 브라인 (200 mL)로 세척시켰다. 조합시킨 세척물을 EtOAc (2 x 150 mL)로 추출시켰다. 조합시킨 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카,20-60% EtOAc/헥산)에 의해 2.20 g (67%)의 4-(3-시아노메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르를 얻었다. 정제시킨 물질을 CH2Cl2 (40 mL)내에 용해시키고 TFA (25 mL)로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반시키고 이후 CH2Cl2 (250 mL)로 희석시키고 1 N NaOH (100 mL)로 세척시켰다. 수성층을 CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출시켰다. 조합시킨 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 1.59 g (95%)의 표제 화합물을 얻었는데, 이는 추가정제없이 다음 용도에 적합하다. TLC (실리카,5% MeOH/CH2Cl2) : Rf = 0.1. MS (전기 분무) : C14H17N4O [M+H]+ m/z 계산치 257.14, 실측치 257.1.
Figure 112003007978491-pct00050
F. [3-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로벤조이미다졸-1-일]-아세토니트릴.
1-(3-히드록시-프로필)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로피라졸[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (268 mg, 0.63 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL) 및 TFA (10 mL)내에 용해시켰다. 혼합물을 1 시간동안 교반시키고 이후 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (4.0 mL)내에 용해시키고, 0℃까지 냉각시키고 i-Pr2NEt (0.36 mL,2.1 mmol)로 처리시키고, 이어 메탄설포닐 클로라이드 (0.16 mL,2.1 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반시키고, 이후 EtOAc (200 mL) 로 희석시키고 포화 수성 NaHC03(2 x 25 mL)로 세척시켰다. 세척물을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출시켰다. 조합시킨 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 일부분의 정제되지 않은 메실레이트 (197 mg, 약 0.41 mmol)를 CH2Cl2 (2.0 mL) 및 DMF (0.5 mL)내의 (2-옥소-3-피페리딘-4-일-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일)-아세토니트릴 (321 mg, 1.25 mmol)와 조합시켰다. 얻어진 혼합물을 i-Pr2NEt (0.22 mL, 1.3 mmol)로 처리하고 60시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (150 mL) 및 포화 수성 NaHC03(75 mL) 사이에서 분배시켰다. EtOAc층을 H2O (2 x 75 mL), 및 브라인 (75 mL)로 세척시켰다.
조합시킨 세척물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출시켰다. 조합시킨 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물의 제조용 TLC (실리카, 1% MeOH/CH2Cl2 이후 25% 아세톤/CH2Cl2)에 의한 정제에 의해 37 mg (14%)의 표제 화합물을 얻었다. HPLC (역상 조건), tR = 2.94 분 MS (전기 분무) : C31H35F 3N7O3S [M+H]+ m/z 계산치 642. 25, 실측치 642.25.
Figure 112003007978491-pct00051
실시예 10
Figure 112003007978491-pct00052
5-클로로-3-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-메틸-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온.
A. 1-메탄설포닐-피페리딘-4-온.
포타슘 카보네이트 (324 g,2340 mmol)을 4-피페리돈 일수화물 염산 (90 g,586 mmol)의 클로로포름 (300 mL) 및 물 (300 mL)내 용액에 부가시켰다. 슬러리를 0℃까지 냉각시키고 메틸설포닐 클로라이드 (136 mL, 1760 mmol)로 1시간에 걸쳐 한방울씩 부가하여 처리시켰다. 반응 혼합물을 72시간동안 흔들어지게 하고 CH2Cl2 (500 mL) 및 포화 수성 NaHC03(500 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성층을 CH2Cl2 (3 X 200 mL)로 추출시켰다. 유기층을 1 % KHSO4 (250 mL)로 세척시키고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 90.5 g(87%)의 흰색 고체를 얻었다. HPLC (역상 조건), tR = 2.19 분 MS (전기 분무) : C6H11NO3S m/z 계산치 177.1, 실측치 178.1 [M+H]+.
Figure 112003007978491-pct00053
B. 5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘.
p-톨루엔설폰산 (1.34 g,7.0 mmol) 및 몰폴린 (25.83 mL,296 mmol)을 1-메탄설포닐-피페리딘-4-온 (50.0 g,282 mmol)의 벤젠 (282 mL)내 용액에 부가시켰다. 반응 혼합물을 농축기 및 Dean-Stark 트랩이 구비된 플라스크 내에서 15시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 진공에서 농축시켜 상기 엔아민을 얻고 이는 추가 정제없이 사용되었다. 상기 엔아민을 CH2Cl2 (200 mL) 내에 용해시키고 0℃까지 냉각시켰다. 여기에 트리에틸아민 (47.2 mL, 339 mmol)을 부가시키고 이어 CH2Cl2 (82 mL) 내에 용해된 4-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 (42.3 mL,285 mmol)을 한방울씩 부가시켰다. 반응 혼합물 실온까지 데워지도록 하고 20 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1 N HCl (250 mL)로 세척시키고 CHOC12층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 얻어진 오일을 에탄올 (300 mL) 내에 넣고 히드라진 (44.3 mL, 1.41 mol)으로 0℃에서 처리시켰다. 반응 혼합물 실온까지 데워지도록 하고 및 24 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고 얻어진 고체를 에탄올 세척물로 여과시키고 진공에서 건조시켜 70 g (72%)의 5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸리[4,3-C]피리딘을 흰색 고체로서 얻었다. HPLC (역상 조건), tR = 6.33 분 MS (전기 분무) : C14H14F3N3O2S m/z 계산치 345.0, 실측치, 346.0 [M+H]+.
Figure 112003007978491-pct00054

C. 3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로판-1-올.
Cs2C03(33.74 g,103.5 mmol)을 5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (29.8 g, 86.3 mmol)의 무수 DMF (70 mL)내 용액에 부가시키고 25 분 동안 교반시켰다. 3-브로모-1프로판올 (8.6 mL, 13.2 g, 94.9 mmol)을 부가시키고 질소 하에서 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 물 (500 mL)을 반응물에 부가시키고 및 5 분동안 교반시켰다. 침전된 물질을 여과시켜 제거시키고 물 (4 X 100 mL)로 세척시키고 동결 건조 시스템 내에서 건조시켰다. 정제되지 않은 물질 (31.0 g)을 무수 DMF (65 mL) 내에 넣고 Cs2C03(33.74 g,103.5 mmol)을 부가시키고,10 분동안 교반시켰다. 3-브로모-1-프로판올 (8.6 mL, 13.2 g, 94.9 mmol) 및 MeOH (6. 0 mL,4.75 g, 148 mmol)를 부가시키고 질소 하에서 실온에서 15시간 동안 계속적으로 교반시켰다. 물 (500 mL)을 부가시키고 반응물에 10 분 동안 교반시켰다. 침전된 물질을 여과시키고 및 물 (3 X 100 mL)로 세척시켰다. 필터 케이크를 CH2Cl2 (200 mL) 내에 용해시키고 브라인 (50 mL)로 세척시키고 , 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 고체를 Et2O (200 mL)로 분쇄하고 , 여과시키고, 이후 Et20로 세척시키고 , 및 건조시키고 16.0 g 의 소기의 화합물을 얻었다. 모액을 크로마토그래피시켜 (실리카, 0-10% 아세톤/EtOAc) 추가로 3.0 g 의 표제 화합물을 얻었다. 조합시킨 수율은 54.6%였다. MS(전기 분무): C17H29F3N3O3S에 대한 계산치 403.12; m/z 실측치,404.0 [M+H]+,426.0 [M+Na]+.
Figure 112003007978491-pct00055
D. 5-클로로-1-메틸-3-피페리딘-4-일-13-디히드로-벤조이미다졸-2-온.
0.97 g (2.99 mmol)의 4-(6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르의 THF (30 mL) 내의 교반된 용액에 톨루엔 내 0.5 M KHMDS을 부가시켰다. 혼합물을 1 시간 동안 교반시키고 0.25 mL (3.89 mmol)의 Mel을 일부분씩 부가시켰다. 1.5 시간 후, 반응물을 1 N HCl (75 mL) 및 EtOAc (75 mL)로 희석시켰다. 층을 분리시키고 유기층을 H20 (50 mL) 및 브라인 (50 mL)로 세척시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 제거시켰다. 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜(실리카, 0-5% MeOH/CH2Cl2) 0.92 g (91 %)의 흰색 고체을 얻었다. 0.92 g (2.72 mmol)의 에틸 카바메이트의 1: 1 EtOH (7.0 mL) 및 10% NaOH (7.0 mL) 내 현탁액을 36 시간 동안 110℃까지 가열시키고 이후 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc (30 mL) 및 H2O로 희석시켰다. 층을 분리시키고 수성층을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출시켰다. 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 제거시켜 0.56 g (78%)의 옅은 노란색 고체를 얻었다. TLC (실리카,10% MeOH/CH2Cl2) : Rf = 0.1. MS (전기 분무) : C13H 16ClN3O [M+H]+ m/z 계산치 266.10, 실측치266.0.
Figure 112003007978491-pct00056
E. 5-클로로-3-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-메틸-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온.
0.33 mL (3.72 mmol)의 옥살릴 클로라이드의 CH2Cl2 (10 mL) 내 교반된 용액에 질소 하에서 -78℃에서 0.36 mL (4.96 mmol)의 DMSO을 부가시키고 15 분동안 혼합물을 교반시켰다. 이 용액에 1.0 g (2.48 mmol)의의 3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로판-1-올의 10 mL 내 용액을 10분에 걸쳐 부가시키고 25 분 동안 계속 교반시켰다. 1.40 mL (9.92 mmol)의 Et3N 및 혼합물을 10분동안 -78℃에서 교반시키고 이후 실온까지 데워지도록 하고 1시간동안 교반시켰다. 혼합물을 EtOAc (75 mL) 및 포화된 NaHC03(75 mL)로 희석시키고 층을 분리시켰다. 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 제거시켰다. 얻어진 고체를 진공에서 건조시키고 Et2O (20 mL) 내에 현탁시키고 1시간 동안 강하게 교반시켰다. 고체를 여과시키고 및 Et2O (2 x 10 mL)로 세척시켜 정제되지 않은 알데히드를 얻었는데 이는 추가 정제 없이 사용되었다. 정제되지 않은 알데히드,5-클로로-1-메틸-3-피페리딘-4-일-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온 (0.60 g,2.3 mmol), 및 0.20 mL (3.72 mmol)의 AcOH을 CH2Cl2 (15 mL)내에, 뒤이어 0.69 g (3.25 mmol)의 NaBH (OAc)3 내에 용해시키고 반응물이 밤새 교반되도록 하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (75 mL) 및 포화된 NaHC03(75 mL)로 희석시키고 층을 분리시켰다. 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 제거시켰다. 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜(실리카, 0-4% MeOH/CH2Cl2) 1.28 g (79% , 2 단계에 걸쳐)의 흰색 고체를 얻었다. TLC (실리카,5% MeOH/CH2Cl2) : Rf = 0.5. MS (전기 분무) : C30H34CIF3N6O3S [M+H]+ m/z 계산치 651.21, 실측치 651.2.
Figure 112003007978491-pct00057
실시예 11
Figure 112003007978491-pct00058
1-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온.
A. 메틸 2-니트로펜일아세테이트.
2-니트로페닐아세트산 (60 g, 0.3 mol)을 250 mL 의 메탄올 내에 용해시켰다.
황산 (0.5 mL)을 부가시키고 및 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 20 시간 후 혼합물을 냉각시키고 감압 하에서 증발시켜 맑은 노란색 오일을 얻었다. 이 오일을 EtOAc 내에 넣고 포화된 NaHCO3로 세척시켰다. 유기상을 건조시키고 (MgS04) 및 증발시켜 63 g (98%)의 에스테르를 맑은 오렌지색 액체를 얻었다. TLC (실리카,25% EtOAc/헥산): Rf= 0.36.
Figure 112003007978491-pct00059
B. 메틸 2-아미노페닐아세테이트.
125 mL 의 221 mg 의 10% Pd/C을 함유하는 메탄올 내의 메틸 2-니트로페닐아세테이트 (10.1 g,51.2 mmol)를 40 psi에서 파르 수소제조기 상에 두었다. 5 시간 후 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 감압 하에서 증발시켜 8.5 g (100%)의 메틸 2-아미노페닐아세테이트를 맑은 적색 오일로서 얻었다. TLC (실리카, EtOAc/헥산): Rf = 0.24.
Figure 112003007978491-pct00060

C. 4-(2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-일)-피페리딘-1-카르복실산-터트-부틸 에스테르.
메틸 2-아미노페닐아세테이트 (3.0 g, 18.2 mmol) 및 1-터트-부톡시카르보닐-4- 피페리돈 (4.5 g,22.6 mmol)를 질소 대기 하에서 50 mL 의 CH2Cl2 내에서 교반시켰다. 소듐 트리아세트옥시보로하이드리드 (5.4 g,25.5 mmol), 이어 1 mL의 아세트산을 부가시켰다. 20 시간 후 실온에서 혼합물을 포화된 NaHC03를 천천히 부가시켜 반응을 종결시켰다. 30 분 동안 교반시킨 후, 유기층 을 분리시키고, 건조시키고 (MgS04), 및 증발시켜 7.5 g 의 보라색 오일을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제에 의해(실리카,10-50% EtOAc/헥산)3.9 g (62%)의 표제 화합물을 얻었다. TLC (실리카,25% EtOAc/헥산): Rf = 0.15.
Figure 112003007978491-pct00061
D. 1-피페리딘-4-일-1,3-디히드로-인돌-2-온.
4-(2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (3.9 g, 12.3 mmol)을 30 mL의 1: 1 TFA/CH2Cl2 내에서 교반시켰다. 45 분 후 용매를 감압 하에서 증발시켜 맑은 보라색 오일을 얻었다. 이 오일을 에틸 에테르 내에 넣고 얼음 상에서 냉각시켜 침전물을 얻었다. 고체를 여과시키고, 에테르로 세척시키고 공기 건조시켜 4.0 g (100%) 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다.
Figure 112003007978491-pct00062
E.1-1-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로- 피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필-피페리딘-4-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온.
3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸[4,3-c]피리딘-1-일]-프로판-1-올 (304 mg, 0.754 mmol)을 실온에서 질소 하에서 5 mL 의 CH2Cl2 내에서 교반시켰다. Dess-Martin 시약 (394 mg, 0.929 mmol)을 일부분씩 부가시키고 반응 혼합물을 교반시켰다. 1.5 시간 후 혼합물을 20 mL의 물 및 5 mL 의 포화된 NaHCO3 내의 티오설페이트 (10 당량)의 교반된 용액에 부가시켰다. 2 시간 후 유기층을 분리시키고, 건조시키고 (MgSO4) 및 증발시켜 상기 알데히드를 밝은 노란색 고체를 얻었다. 상기 알데히드 (303 mg, 0.754 mmol) 및 1-피페리딘-4-일-1,3-디히드로-인돌-2-온을 Et3N (0. 15 mL, 1. 1mmol)을 함유하는 15 mL의 CH2Cl2 내에서 교반시켰다. 5 mL 의 CH2Cl2 내 용액 Na(AcO)3BH을 한방울씩 피페트를 통해 10 분에 걸쳐 부가하고 및 혼합물을 밤새 교반시켰다. 이 혼합물을 포화된 NaHCO3로 반응종결시키고 유기층을 분리시켰다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 및 증발시켜 맑은 보라색 오일을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카,50-100% 아세톤/CH2Cl2) 로 정제시켜 밝은 분홍색 고체 240 mg (53%)을 얻었다. TLC (실리카,50% 아세톤/CH2Cl2) : Rf = 0.17.
Figure 112003007978491-pct00063
실시예 12
Figure 112003007978491-pct00064
1-[3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-l-(3- {4-[3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4] 옥사디아졸-5일]-피페리딘-1-일}-2-히드록시-프로필)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5일]-에타논.
1-[3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-옥시라닐메틸-1,4,6,7-테트라히드로피라졸[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논 (0.069 g. 0.20 mmol)을 CH2Cl2 (1 mL) 내에 용해시키고,4-[3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]피페리딘 (0.105 g, 0.4 mmol)을 부가시키고, Yb (OTf)3(0.031 g, 0.22 mmol)을 이어 부가시켰다. 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반시켰다. 제조용 TLC (실리카,7.5% MeOH/CHCl2)에 의해 84 mg(69%)의 표제화합물을 얻었다. MS(전기 분무): C31H34Cl2N6O 3에 대한 계산치 608.21; m/z 실측치,609.2 [M+H]+.
Figure 112003007978491-pct00065
실시예 13
Figure 112003007978491-pct00066
1-[1-{2-히드록시-3-[4-(5-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-피페리딘-1- 일]-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]- 에타논.
A. 2-피페리딘-4-일-5-트리플루오로메틸-벤조티아졸.
5 g (29.2 mmol)의 1-아세틸-피페리딘-4-카복시산의 톨루엔 (100 mL) 내 교반된 용액에 촉매량의 DMF (1 mL) 및 2.4 mL의 옥살릴 클로라이드 (33.3 mmol)을 한방울씩 부가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 20 mL 분취량 (6 mmol)의 산 클로라이드 용액을 별도의 플라스크 내에 놓고 1.4 g (6.10 mmol)의 2-아미노-4-(트리플루오로메틸) 티오펜 염산의 트리에틸 아민 (4 mL) 내 용액으로 처리시켰다. 반응물을 이후 30 분 동안 80℃까지 가열시키고 이후 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (20 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성층을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추가로 추출하였다. 조합시킨 유기층을 이후 물 (25 mL), 브라인으로 세척시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거시켰다. 이를 1 N HCl/MeOH 용액 내에서 밤새 교반하면서 60℃까지 가열시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 건조될 때까지 농축시켰다. 고체를 35 mL MeOH 내에 넣고 및 중탄산 나트륨 (1 g) 상에서 1 시간 동안 교반시키고 이후 여과시키고 제거하여 1.05 g (60%)의 소개의 생성물을 얻었고 이는 추가 정제없이 사용되었다. MS(전기 분무): C13H13F3N2S에 대한 계산치 286.08; m/z 실측치,287.1 [M+H] +.
Figure 112003007978491-pct00067

B. 1-[1-{2-히드록시-3-[4-(5-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-피페리딘-1-일]프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5일]-에타논.
63 mg (0.22 mmol) 2-피페리딘-4-일-5-트리플루오로메틸-벤조티아졸용액을 4 mL EtOH내에 용해시키고 40 mg (0.11 mmol)의 1-[1-옥시라닐메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논으로 처리시켰다. 용액을 60℃ 까지 밤새 가열시켰다. 용매를 이후 회전 증발에 의해 제거하고 정제되지 않은 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 0-10% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 57 mg (80%)의 흰색 고체를 얻었다. MS(전기 분무): C31H31F6N5O2S에 대한 계산치 651.21; m/z실측치,652.2 [M+H]+.
Figure 112003007978491-pct00068
실시예 14
Figure 112003007978491-pct00069
1-[1-{3-[4-(벤조 [d] 이속사졸-3-일옥시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로필}-3-(4트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논.
A. 4-(벤조 [d] 이속사졸-3-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르.
263 mg 의 t-부틸-4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트 (1.3 mmol)의 5 mL 건조 DMF 내 교반된 용액을 52 mg 의 60% NaH 내 미네랄 오일 (1.3 mmol)에 부가시켰다. 실온에서 10 분 동안 교반한 후,100 mg (0.65 mmol)의 3-클로로-1,2-벤즈이속사졸의 DMF (1 mL) 내 용액을 부가시켰다. 혼합물을 40℃에서 밤새 교반시키고 이후 EtOAc (50 mL) 및 물 (20 mL) 사이에서 분배시키고 분리시켰다. 수성층을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추가로 추출하였다. 조합시킨 유기층을 이후 물 (25 mL), 브라인으로 세척시키고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거시켜 조 생성물을 얻었다. 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카,40% 헥산/CH2Cl2부터 100% CH2Cl2까지 구배적 용리) 176 mg (85%) 생성물을 밝은 노란색 고체로서 얻었다. MS (전기 분무): C17H22N2O4에 대한 계산치, 318.16; m/z실측치, 341.1 [M+Na]+.
Figure 112003007978491-pct00070
B. 1-[1-{3-[4-(벤조 [d] 이속사졸-3-일옥시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논.
176 mg (0.55 mmol)의 4-(벤조 [d] 이속사졸-3-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르의 CH2Cl2 (2 mL) 내 용액을 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)으로 실온에서 밤새 처리시켰다. 용매를 이후 제거시키고 정제되지 않은 생성물을 메탄올 내에 용해시키고 및 100 mg 의 중탄산 나트륨 상에서 1시간동안 교반시키고, 고체를 이후 여과 제거시키고 여과물을 농축시켰다. 정제되지 않은 피페리딘 을 4 mL EtOH 내에 이후 용해시키고 202 mg (0.55 mmol)의 1-[1-옥시라닐메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논으로 처리시켰다. 이 용액을 60℃ 까지 밤새 가열시켰다. 용매를 이후 회전 증발에 의해 제거시키고 정제되지 않은 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 0-10% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 220 mg (68%) 생성물을 흰색 고체로서 얻었다. MS (전기 분무): C30H32F3N5O4에 대한 계산치,583.24; m/z 실측치,584.2 [M+H]+.
Figure 112003007978491-pct00071
실시예 15
Figure 112003007978491-pct00072
1-[l- {3-[4-(5-클로로-벤족사졸-2-일)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논.
A. 5-클로로-2-피페리딘-4-일-벤족사졸.
플라스크에 1.35 mL (10 mmol)의 메틸 이소니피코테이트, 1.43 g (10 mmol)의 2-아미노-4-클로로페놀, 및 5 g의 폴리인산으로 채웠다. 플라스크를 이후 180℃까지 5시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 이후 물 내로 붓고 데우면서 50% KOH 용액으로 처리시켜 pH 12로 되었다. 이는 이후 CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출시키고, 이후 물 (25 mL), 브라인으로 세척시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거시켜 1.53 g (57%)의 조생성물을 얻었고 이는 추가정제없이 사용되었다. MS(전기 분무): C12H13ClN2O에 대한 계산치,236.07; m/z 실측치,237.1 [M+H]+.
B. 1-[1-{3-[4-(5-클로로-벤족사졸-2-일)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]에타논.
130 mg (0.55 mmol)의 5-클로로-2-피페리딘-4-일-벤족사졸 용액을 4 mL EtOH 내에 용해시키고 100 mg (0.27 mmol)의 1-[1-옥시라닐메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논으로 처리시켰다. 이 용액을 60℃까지 밤새 가열시켰다. 용매를 이후 회전 증발에 의해 제거시키고 정제되지 않은 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 0-10% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 156 mg (95%)의 흰색 고체를 얻었다. MS (전기 분무): C30H31ClF3N 5O3에 대 한 계산치 602.21; m/z 실측치,602.2 [M+H]+.
Figure 112003007978491-pct00073

실시예 16
Figure 112003007978491-pct00074
1-[l-{3-[4-(벤조티아졸-2-일아미노)-피페리딘-I-일]-2-히드록시-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논.
A. 4-(벤조티아졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르.
300 mg (1.77 mmol)의 2-클로로벤조티아졸의 건조 DMF (3.5 mL) 내의 교반된 용액에 2.9 g의 세슘 카보네이트 (8.8 mmol) 및 535 mg 의 터트-부틸-4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트 (2.66 mmol)을 부가시켰다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시키고 EtOAc (70 mL) 및 물 (30 mL) 사이에서 분배시키고 분리시켰다. 수성층을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추가로 추출하였다. 조합시킨 유기층을 물 (25 mL), 브라인으로 세척시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거시켰다. 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜(실리카, 0-15% EtOAc/헥산) 220 mg (37%)의 소기의 생성물을 흰색 고체로서 얻었다. MS (전기 분무): C17H23N3O 2S에 대한 계산치 333.15; m/z 실측치, 334.2 [M+H]+.
Figure 112003007978491-pct00075
B. 1-[1-{3-[4-(벤조티아졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논.
220 mg (0.66 mmol)의 4-(벤조티아졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르의 디클로로메탄 (2 mL) 내 용액을 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)으로 실온에서 밤새 처리시켰다. 용매를 이후 제거시키고 및 정제되지 않은 생성물을 MeOH 내에 용해시키고 100 mg 의 중탄산 나트륨 상에서 1시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과에 의해 제거시키고 여과물을 농축시켰다. 정제되지 않은 피페리딘 4 mL EtOH 내에 이후 용해시키고 220 mg (0.60 mmol)의 1-[1-옥시라닐메틸- 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논으로 처리시켰다. 이 용액을 60℃ 까지 밤새 가열시켰다 . 용매를 이후 회전 증발에 의해 제거시키고 정제되지 않은 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 0-10% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 240 mg (66%)의 흰색 고체를 얻었다. MS (전기 분무): C30H33F3N6O2S에 대한 계산치 598.23; m/z 실측치,599.3 [M+H]+.
Figure 112003007978491-pct00076
실시예 17
Figure 112003007978491-pct00077
1-[1-{3-[4-(3,5-디클로로-피리딘-4-일옥시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논.
A. 4-(3,5-디클로로-피리딘-4-일옥시)-피페리딘-l-카르복실산 터트-부틸 에 스테르.
828 mg (4.12 mmol)의 터트-부틸-4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트의 10 mL 건조 DMF 내 교반된 용액에 미네랄 오일 (4.12 mmol) 내의 165 mg 의 60% NaH을 부가시켰다. 실온에서 10 분간 교반한 후, 500 mg (2.74 mmol)의 3,4,5-트리클로로피리딘을 부가시켰다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반시키고 이후 EtOAc (50 mL) 및 물 (20 mL)사이에서 분배시키고 분리시켰다. 수성층을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추가로 추출하였다 . 조합시킨 유기층을 물 (25 mL), 브라인으로 세척시키고 , Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카,60-100% CH2Cl2/헥산)에 의해 265 mg (28%)의 소기의 생성물을 얻었다. MS (전기 분무): C15H20Cl2N2O3에 대한 계산치, 349.09; m/z 실측치, 369.1 [M+Na]+.
Figure 112003007978491-pct00078
B. 1-[1-{3-[4-(3,5-디클로로-피리딘-4-일옥시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]- 에타논.
103 mg (0.30 mmol) 의 4-(3,5-디클로로-피리딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르의 CH2Cl2 (2 mL) 내 용액을 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)로 실온에서 밤새 처리시켰다. 용매를 이후 제거시키고 정제되지 않은 생성물 을 MeOH내에 용해시키고 100 mg 의 중탄산 나트륨 상에서 1시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과에 의해 제거시키고 여과물을 농축시켰다. 정제되지 않은 피페리딘을 4 mL EtOH 내에 이후 용해시키고 100 mg (0.27 mmol) 의 1-[1-옥시라닐메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논로 처리시켰다. 이 용액을 60℃ 까지 밤새 가열시켰다. 용매를 이후 회전증발에 의해 제거시키고 정제되지 않은 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 0-10% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 90 mg (54%)의 흰색 고체를 얻었다. MS (전기 분무): C28H30Cl2F3N5O3에 대한 계산치, 611.17; m/z 실측치,612.2 [M+H]+.
Figure 112003007978491-pct00079
실시예 18
Figure 112003007978491-pct00080
1-[1-{3-[4-(lH-벤조이미다졸-2-일)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로필)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논.
A. 2-피페리딘-4-일-1H-벤조이미다졸.
플라스크를 1.35 mL (10 mmol)의 메틸 이소니피코테이트, 1.0 g (10 mmol)의 1,2-페닐렌디아민 및 5 g의 폴리인산으로 채웠다. 플라스크를 이후 180℃까지 5시간동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 물 내로 붓고 데워진 채로 50% KOH 용액으로 처리시켜 pH 12로 만들었다. 이를 CH2Cl2 (3 x 50 mL) 추출시키고, 물 (25 mL), 브라인으로 세척시키고 , Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거시켜 530 mg (27%)의 조 생성물을 얻었고 이는 추가 정제없이 사용된다. MS (전기 분무): C12H15N3에 대한 계산치, 201.13; m/z 실측치,202.1 [M+H]+.
Figure 112003007978491-pct00081
B. 1-[1-13-[4-(lH-벤조이미다졸-2-일)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논.
83 mg (0.41 mmol)의 2-피페리딘-4-일-1H-벤조이미다졸 용액을 4 mL EtOH 내에 이후 용해시키고 100 mg (0.27 mmol)의 1-[1-옥시라닐메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논으로 처리시켰다. 이 용액을 60℃까지 밤새 가열시켰다. 용매를 이후 회전증발에 의해 제거시키 고 및 정제되지 않은 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 0-10% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 55 mg (36%)의 흰색 고체를 얻었다. MS (전기 분무): C30H33F3 N6O2에 대한 계산치, 566.26; m/z 실측치,567.3 [M+H]+.
Figure 112003007978491-pct00082
실시예 19
Figure 112003007978491-pct00083
6-클로로-4-(1-{2-히드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-벤조 [1,4] 옥사진-3-온.
A. 5-메탄설포닐-1-옥시라닐메틸l-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘.
5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H-피라졸[4,3-c]피리딘 (10.0 g,29.0 mmol) 및 에피클로로히드린 (24 mL, 307 mmol)를 Cs2C03(10.4 g, 31.9 mmol)를 함유하는 DMF (150 mL) 내에 서 교반시켰다. 실온에서 4시간 교반한 후 혼합물을 증발시키고, EtOAc 내에 넣고 물로 세척시켰다. 유기상을 건조시키고 (MgS04) 및 증발시켜 밝은 노란색 고체을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카,5% 아세톤/CH2Cl2)에 의해 4.1 g (35%)의 흰색 고체를 얻었다. TLC (실리카, 5% 아세톤/CH2Cl2): Rf = 0.28. MS(전자분무): C17H18F3N3O3S, 401.10; m/z 실측치,402.1 [M+H]+.
Figure 112003007978491-pct00084
B. 4-(5-클로로-2-히드록시-페닐아미노)-피페리딘-1-카르복시산 터트-부틸 에스테르.
2-아미노-4-클로로-페놀 (30.0 g,209 mmol) 및 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (46.0 g,231 mmol)를 디클로로메탄 (600 mL) 내에서 교반시켰다. 소듐 트리아세트옥시보로하이드리드 (58.0 g,274 mmol)을 일부분씩 10분에 걸쳐 부가시키고 아세트산 (12 mL,210 mmol)을 이후 부가하고 혼합물을 18시간동안 교반되게 하였다. 포화된 NaHCO3을 부가시키고 및 유기층을 분리시켰다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 및 증발시켜 56 g (82%) 의 밝은 베이지색 고체를 얻었다. TLC (실리카,50% EtOAc/헥산):Rf=0.66. MS (전기 분무): C16H23ClN2O 3에 대한 계산치, 326.14; m/z 실측치, 349.1 [M+Na]+.
Figure 112003007978491-pct00085
C. 4-[(5-클로로-2-히드록시-페닐)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-피페리딘-1카르복실산 터트-부틸 에스테르.
4-(5-클로로-2-히드록시-페닐아미노)-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (15.6 g,47.7 mmol)을 THF (200 mL) 내에서 교반시키고 5℃까지 냉각시켰다. 소듐 하이드라이드 (1.37 g,54.2 mmol)을 일부분씩 10분에 걸쳐 부가시키고 및 혼합물을 1시간 동안 교반되도록 하였다. 에틸 브로모아세테이트 (5.8 mL,52.3 mmol)을 부가시키고 및 얼음 베쓰를 제거시켰다. 20 시간 동안 교반시킨 후 혼합물을 증발시키고 EtOAc 내에 넣고 물로 세척시켰다. 유기상을 건조시키고 (MgS04) 증발시켜 22.5 g의 짙은 적색 오일을 얻었다. 이 오일을 정제시켜(실리카,5% 아세톤/CH2Cl2) 12.9 g (65%)의 맑은 오렌지색 액체를 얻었다. TLC (실리카,5% 아세톤/CH2Cl2): Rf=0.43. MS (전기 분무): C20H29ClN 2O5에 대한 계산치, 412.18; m/z 실측치,413.2 [M+H]+.
Figure 112003007978491-pct00086
D. 4-(6-클로로-3-옥소-2,3-디히드로-벤조 [1,4] 옥사진-4-일)-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르.
4-[ (5-클로로-2-히드록시-페닐)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (12.9 g, 31.2 mmol)를 MeOH (100 mL)내에서 교반시켰다. NaOH (2.5 g,62.5 mmol)의 물 (100 mL) 내의 용액을 부가시키고 및 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 pH 2 까지 산성화시키고 MeOH를 증발시켰다. 수성층을 EtOAc로 두번 추출시켰다. 유기층을 조합시키고, 건조시키고 (MgSO4) 및 증발시켜 11 g의 맑은 오렌지색 오일을 얻었다. 이 오일을 CH2Cl2 (150 mL)내에서 교반시키고 EDC (8.2 g,42.8 mmol)을 부가시켰다. 1 시간 후 유기물을 1 NHCl (100 mL), 물 (100 mL)로 세척시키고 건조시켰다(MgS04). 용매를 증발시켜 7.2 g (63%) 의 맑은 오렌지색 고체를 얻었다. TLC (실리카,5% 아세톤/CH2Cl2) Rf=0.53. MS (전기 분무): C18H23ClN2O4에 대한 계산치, 366.13; m/z 실측치, 389.1 [M+Na]+.
Figure 112003007978491-pct00087
E. 6-클로로-4-피페리딘-4-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온.
4-(6-클로로-3-옥소-2,3-디히드로-벤조 [1,4] 옥사진-4-일)-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (7.2 g, 19.6 mmol)를 교반시키고 1 : 1 TFA/CH2Cl2 용 매 혼합물을 부가시켰다. 1 시간 후 혼합물 감압 하에서 증발시키고 얻어진 적색 오일을 Et2O 내에 넣었다. 형성된 고체를 여과시키고 공기 건조시켜 7.2 g (96%)의 밝은 베이지색 고체를 얻었다. MS (전기 분무): C13H15ClN2O2에 대한 계산치, 266.08; m/z 실측치,267.1 [M+H]+.
Figure 112003007978491-pct00088
F. 6-클로로-4-(1-{2-히드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-4H벤조[1,4]옥사진-3-온.
6-클로로-4-피페리딘-4-일-4H-벤조 [1,4] 옥사진-3-온 (252 mg, 0.66 mmol) 및 5-메탄설포닐-1-옥시라닐메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (209 mg, 0.52 mmol)를 Et3N (115 pLL, 0.83 mmol)를 함유하는 EtOH (10 mL) 내에서 70℃에서 교반시켰다. 2일 후 혼합물을 냉각시키고, 증발시키고, EtOAc 내에 넣고 포화된 NaHC03로 세척시켰다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 및 증발시켜 맑은 황금색 오일을 얻었다. 이 오일을 정제시켜 (실리카,50% 아세톤/CH2Cl2) 191 mg (55%)의 흰색 고체를 얻었다. TLC (실리카,50% 아세톤/CH2Cl2):Rf=0.38. MS (전기 분무): C30H33ClF3N5O5S에 대한 계산치, 667.18; m/z 실측치,668.2 [M+H]+.
Figure 112003007978491-pct00089
실시예 20
Figure 112003007978491-pct00090
6-클로로-1-(1-{2-히드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온.
A. 3-(2-아미노-5-클로로-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르.
2-아미노-5-클로로벤즈알데히드 (7.58 g,48.7 mmol) 및 36 g (103 mmol)의 (카르브에톡시메틸렌) 트리페닐포스포란을 벤젠 (300 mL) 내에 부가하고 20시간동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 농축시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 이 오일을 Et2O 내에 넣어 침전물질 나타났다. 이를 여과시키고 Et2O로 세척시켰다. 유기물을 증발시켜 맑은 오렌지색 오일. 이 오일을 컬럼 크로마토그래피 (실리카,10-40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 10.4 g (95%)의 노란색 고체를 얻었다. MS (전기 분무): C11H12ClNO2에 대한 계산치, 225.06; m/z 실측치, 226.1 [M+H]+.
Figure 112003007978491-pct00091
B. 4-[4-클로로-2-(2-에톡시카르보닐-비닐)-페닐아미노]-피페리딘-l-카르복실산 터트-부틸 에스테르.
3-(2-아미노-5-클로로-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르 (10.4 g,46 mmol) 및 4 옥소-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (13.8 g,69 mmol)를 CH2Cl2 (230 mL)내에서 교반시켰다. 소듐 트리아세트옥시보로하이드리드 (14.6 g,69 mmol)을 일부분씩 10분에 걸쳐 부가시키고 아세트산 (1.3 mL,25 mmol)을 이후 부가시키고 혼합물을 교반시켰다. 18 시간 후 포화된 NaHCO3을 부가시키고 및 유기물을 분리시켰다. 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카,20-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 12.4 g (66%)의 밝은 베이지색 고체를 얻었다. TLC (실리카,25% EtOAc/헥산) : Rf = 0.5. MS (전기 분무) :
C21H29ClN204, 계산치 408.18; m/z실측치,409.1 [M+H]+ .
Figure 112003007978491-pct00092
C. 4-[4-클로로-2-(2-에톡시카르보닐-에틸)-페닐아미노]-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르.
PtO2 (1g)를 함유한 EtOAc (150 mL) 내의 4-[4-클로로-2-(2-에톡시카르보닐-비닐)-페닐아미노]-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (12.4 g, 30.4 mmol)를 60 psi H2에서 파르 수소제조기 내에 두었다. 18 시간 후 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 증발시켜 맑은 갈색 액체를 얻었다. 액체를 컬럼 크로마토그래피 (실리카,20-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 5.7 g (46%)의 표제 화합물을 얻었다. TLC (실리카,25% EtOAc/헥산):Rf=0.5, MS (전기 분무): C21H31ClN2O4에 대한 계산치, 410.2; m/z 실측치,411.2 [M++H].
Figure 112003007978491-pct00093
D. 4-[2-(2-카르복시-에틸)-4-클로로-페닐아미노]-피페리딘-1-카르복실산 터 트-부틸 에스테르.
4-[4-클로로-2-(2-에톡시카르보닐-에틸)-페닐아미노]-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (5.7 g, 13.9 mmol) 를 MeOH (40 mL)내에서 교반시켰다. NaOH (1.4 g, 34.7 mmol)의 수(10 mL)용액을 부가시키고 및 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 3 시간 후 혼합물을 pH 7까지 산성화시키고 MeOH를 증발시켰다. 수성층을 CH2Cl2 (3 x 100 mL)로 추출시켰다. 유기층을 조합시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 3.9 g (73%)의 소기의 생성물을 얻었다. TLC (실리카,50% EtOAc/헥산):Rf= 0.4. MS (전기 분무) : C19H27ClN204,계산치, 382.17; m/z 실측치, 381.1 [M--H].
E. 4-(6-클로로-2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르.
4-[2-(2-카르복시-에틸)-4-클로로-페닐아미노]-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (3.9 g,10.1 mmol) 및 EDC (2.9 g, 15.3 mmol)를 CH2Cl2 (50 mL)내에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (150 mL)내에 용해시키고, 물 (2 x 50 mL) 및 브라인 (1 x 50 mL)로 세척시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 30-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 1.9 g (52%)의 소기의 생성물을 얻었다. TLC (실리카,50% EtOAc/헥산):Rf=0.67. MS (전기 분무): C19H25ClN2O3 에 대한 계산치, 364.16; m/z 실측치, 365.1 [M+H]+.
Figure 112003007978491-pct00094
F. 6-클로로-1-피페리딘-4-일-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온.
4-(6-클로로-2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (1.2 g, 3.28 mmol) 를 1: 1 TFA/CH2Cl2내에서 교반시켰다. 45 분 후 혼합물을 증발시키고 황금색 오일을 Et2O 내에 넣었다. 형성된 고체를 여과시키고, Et20 로 세척시키고 및 공기 건조시켜 1.3 g (93%)의 흰색 고체를 얻었다. MS (전기 분무): C13H17ClN2O에 대한 계산치, 264.10; m/z실측치,265.1 [M++H].
G. 6-클로로-1-(1-{2-히드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온.
6-클로로-1-피페리딘-4-일-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (270 mg, 0.62 mmol) 및 5-메탄설포닐-1-옥시라닐메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (165 mg, 0.41 mmol)를 Et3N (97 L, 0.70 mmol)를 함유한 EtOH (10 mL) 내에서 80℃에서 교반시켰다. 16 시간 후 혼합물을 냉각시키고, 증발시키고, 디클로로메탄 내에 넣고 및 물로 세척시켰다. 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카,5-10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 205 mg (75%)의 흰색 고체를 얻었다. TLC (실리카,10% MeOH/CH2Cl2):Rf=0.75. MS (전기 분무): C31H35 ClF3N5O4S에 대한 계산치 665.21; m/z 실측치,666.2 [M++H].
Figure 112003007978491-pct00095
실시예 21
Figure 112003007978491-pct00096
6-클로로-1-(1-{2-히드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c-피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온.
A. 스피로 [피페리딘-4. 2'(1'H)-6'-클로로-3',4'-디히드로-4'-옥소-퀴나졸린]-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르.
2-아미노-5-클로로벤즈아미드 (5.67 g, 33.2 mmol) 및 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (6.62 g, 33.2 mmol)의 벤젠 (70 mL)내 교반된 용액에 촉매량(~0.3g)의 p-톨루엔설폰산을 부가시켰다. 혼합물을 Dean-Stark 트랩 하에서 20 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 얻어진 현탁액을 농축시켰다. 포화된 NaHC03(68 mL)을 부가시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출시키고 및 수성층 내의 침전될 결정을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물로 세척시키고 건조시켜 11.22 g (96%)의 소개의 생성물을 얻었다. MS (전기 분무): C17H22ClN3O3에 대한 계산치, 351.13; m/z 실측치, 352.1 [M++H].
Figure 112003007978491-pct00097
B. 4-(2-아미노메틸-4-클로로-페닐아미노)-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르.
스피로[피페리딘-4,2' (1'H)-6'-클로로-3',4'-디히드로-4'-옥소-퀴나졸린]-1카르복실산 터트-부틸 에스테르 (1 g,2.8 mmol) 및 보란-테트라히드로푸란 복합체 (1.0 M, 9.9 mL, 9.9 mmol)를 THF (10 mL)내에 부가시키고 6시간동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 및 얼음 물 내로 부었다. 얻어진 현탁액을 CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출시켰다. 유기상을 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카,5-10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 to 795 mg (79%)의 생성물을 얻었다. MS (전기 분무): C17H26ClN3O2에 대한 계산치, 339.17; m/z 실측치, 362.1 [M++Na].
Figure 112003007978491-pct00098
C. 4-(6-클로로-2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴나졸린-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르.
1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.51 g, 3.15 mmol)을 4-(2- 아미노메틸-4-클로로-페닐아미노)-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (0.79 g,2.25 mmol)의 CH3CN (10 mL) 내 용액에 3 시간에 걸쳐 50℃에서 교반시키면서 부가시켰다. 반응 혼합물을 이후 실온까지 냉각시키고 및 추가로 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL) 내에 이후 용해시키고, 물 (2 x 10 mL), 브라인 (1 x 10 mL)으로 세척시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 30-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 0.46 g (63%)의 소기의 생성물을 얻었다. TLC (실리카, 50% EtOAc/헥산): Rf=0.5 MS (전기 분무): C18H24ClN3O3에 대한 계산치, 365.15; m/z 실측치, 388.1 [M++Na].
Figure 112003007978491-pct00099
D. 6-클로로-1-피페리딘-4-일-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온.
4-(6-클로로-2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴나졸린-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (0.52 g, 1.42 mmol)를 1: 1 TFA/CH2Cl2 내에서 교반시켰다. 45 분 후 혼합물을 증발시키고 황금색 오일을 Et2O 내에 넣었다. 형성된 고체를 여과시키고, Et20 로 세척시키고 및 공기 건조시켜 0.52 g (97%)의 회색 고체를 얻었다. MS (전기 분무): C13H16ClN3O에 대한 계산치, 265.10; m/z실측치,266.1 [M+H]+.
E. 6-클로로-1-(1-{2-히드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]프로필}-피페리딘-4-일)-3,4디히드로-1H-퀴나졸린-2-온.
6-클로로-1-피페리딘-4-일-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온 (183 mg, 0.42 mmol) 및 5-메탄설포닐-1-옥시라닐메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (112 mg, 0.28 mmol)를 Et3N (66 ㎕, 0.47 mmol)를 함유한 EtOH (10 mL)내에서 80℃에서 교반시켰다. 16 시간 후 혼합물을 냉각시키고, 증발시키고, CH2Cl2 내에 넣고 및 물로 세척시켰다. 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카,5-10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 141 mg (76%)의 흰색 고체를 얻었다. TLC (실리카,10% MeOH/CH2Cl2): Rf=0.6 MS (전기 분무): C30H34ClF3N6O4S에 대한 계산치, 666.20; m/z 실측치,667.2 [M++H].
Figure 112003007978491-pct00100
실시예 22
Figure 112003007978491-pct00101

1-[4-(6-클로로-2,2-디옥소-3,4-디히드로-2H-2λ6-벤조 [1,2,6] 티아디아진-1-일)- 피페리딘-1-일]-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로판-2-올.
A. 4-(6-클로로-2,2-디옥소-3,4-디히드로-2H-2λ 6 -벤조[1,2,6]티아디아진-1-일)- 피페리딘-1-카르복시산 터트-부틸 에스테르.
4-(2-아미노메틸-4-클로로-페닐아미노)-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (678 mg,2 mmol) 및 설파미드 (596 mg,6.2 mmol)의 피리딘 (12 mL)내 용액을 6시간동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 이후 실온까지 냉각시키고 얼음 물(50 mL) 내로 부었다. 이 용액을 CH2Cl2 (4 x 100 mL)로 추출시켰다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 30-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 767 mg (96%)의 소기의 생성물을 얻었다. TLC (실리카,50% EtOAc/헥산):Rf=0.75. MS (전기 분무): C17H24ClN3 O4S에 대한 계산치, 401.12; m/z 실측치,400.1 [M--H].
Figure 112003007978491-pct00102
B. 6-클로로-1-피페리딘-4-일-3,4-디히드로-1H-벤조[1,2,6]티아디아진 2,2-디옥사이드.
4-(6-클로로-2,2-디옥소-3,4-디히드로-2H-216-벤조 [1,2,6] 티아디아진-1-일)피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (767 mg, 1.91 mmol) 를 1: 1 TFA/CH2Cl2내에서 교반시켰다. 45 분 후 혼합물을 증발시키고 황금색 오일을 Et2 O내 에 넣었다. 형성된 고체를 여과시키고, Et2O로 세척시키고 및 공기 건조시켜 730 mg (91%)의 회색 고체를 얻었다. MS (전기 분무): C12H16ClN3O2 S에 대한 계산치, 301.07; m/z 실측치, 302.0 [M+H]+.
C.1-[4-(6-클로로-2,2-디옥소-3,4-디히드로-2H-2λ 6 -벤조[1,2,6]티아디아진-1-일)- 피페리딘-1-일]-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c] 피리딘-1-일l-프로판-2-올.
6-클로로-1-피페리딘-4-일-3,4-디히드로-1H-벤조 [1,2,6] 티아디아진-2,2-디옥사이드 (440 mg, 1.03 mmol) 및 5-메탄설포닐-1-옥시라닐메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (415 mg, 1.03 mmol)를 Et3N (215 uL, 1.54 mmol)를 함유한 EtOH (20 mL)내에서 80℃에서 교반시켰다. 16 시간 후 혼합물을 냉각시키고, 증발시키고, CH2Cl2 내에 넣고 물로 세척시킨다. 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 0-5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 229 mg (32%)의 흰색 고체를 얻었다. TLC (실리카,5% MeOH/CH2Cl2): Rf=0.8. MS (전기 분무): C29H34ClF3N6O5S2에 대한 계산치, 702.17; m/z 실측치,703.2 [M++H].
Figure 112003007978491-pct00103
실시예 23
Figure 112003007978491-pct00104
4-(l-{2-히드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-피리도[3,2b] [1,4] 옥사진-3-온.
A. 4-(3-히드록시-피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르.
4.7 g (0.042 mol)의 2-아미노-3-히드록시피리딘 및 12.75 g (0.064 mol)의 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르의 CH2Cl2/AcOH (150 mL/60 mL) 내 교반된 용액에 10 g (0.070 mol)의 Na2SO4을 부가시켰다. 3.5 시간 후, 9.9 g (0.047)의 소듐 트리아세트옥시보로하이드리드를 3 부분으로 부가시키고, 및 혼합 물을 실온에서 15 시간동안 교반시켰다. 반응물을 이후 NaHC03(150 mL)로 반응종결시키고, CH2Cl2 (500 mL)로 추출시키고, NaHC03(2 x 100 mL)로 세척시키고, 및 조합시킨 수층을 EtOAc (150 mL)로 추출시켰다. 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 섬광 크로마토그래피 (실리카, 3-10% MeOH/CH2Cl2)를 사용하여 정제시켜 5.9 g (48%)의 베이지색 분말을 얻었다. MS (전기 분무): C15H23N3 O3에 대한 계산치, 293.17; m/z 실측치,294.2 [M+H]+.
Figure 112003007978491-pct00105
B. 4-(3-에톡시카르보닐메톡시-피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르.
1.4 g (0.0048 mol)의 4-(3-히드록시-피리딘-2-일아미노)- 피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르의 교반된 용액을 THF (24 mL)내에 용해시키고 0℃까지 냉각시키고, 및 0.13 g (0.0052 mol)의 NaH을 부가시켰다. 30 분 후, 0.8 g (0.0052 mol)의 에틸 브로모아세테이트를 부가시키고, 및 반응물을 실온까지 데워지도록 하고 밤새 교반시켰다. 포화된 NaHC03(20 mL)을 부가시키고 및 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL) 및 포화된 NaHC03(75 mL) 사이에서 분배시켰다 . 유기층을 물 (50 mL) 및 NaCl (50 mL)로 세척시키고 , Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 0.9 g (49%)의 백색 분말을 얻었다. MS (전기 분무): C19H29N3O5에 대한 계산치, 379.21; m/z 실측치, 380.2 [M+H]+.
Figure 112003007978491-pct00106
C. 4-(3-옥소-2,3-디히드로-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4-일)-피페리딘-1-카복시산 터트-부틸 에스테르.
0.9 g (0.0023 mol)의 4-(3-에톡시카르보닐메톡시- 피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르의 H2O/MeOH (1 mL/11 mL)내 교반된 용액에 0.05 g (0.0023 mol)의 LiOH을 부가시켰다. 6 시간 후, 용매를 감압 하에서 제거시켰다. 잔류물을 DMF (12 mL) 내에 용해시키고 교반된 용액에 1.82 g (0.0048 mol)의 HATU을 부가시켰다. 3 시간 후, 반응물을 EtOAc (250 mL) 및 포화된 NaHC03(100 mL) 사이에서 분배시키고, 물 (3 x 100 mL)로 세척시켰다. 조합시킨 수층을 EtOAc (100 mL)으로 추출시켰다. 조합시킨 유기층을 브라인 (100 mL)로 세척시키고 , Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 0.37 g (46%)의 흰색 고체를 얻었다. MS (전기 분무) :
C17H23N3O4, 계산치 333.17; m/z 실측치, 356.1 [M+Na]+ .
Figure 112003007978491-pct00107
D. 4-피페리딘-4-일-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온.
0.37 g (0.0011 mol)의 4-(3-옥소-2,3-디히드로-피리도 [3,2b] [1,4] 옥사진-4-일)-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르의 CH2Cl2 (2.5 mL) 내의 교반된 용액에 2.5 mL의 TFA를 부가시켰다. 2.5 시간 후, 용매를 제거시켰다. 잔류물을 EtOAc (200 mL) 및 1 N NaOH (150 mL) 사이에서 분배시켰다 .
수성층을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출시키고 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 0.24 g (94%)의 백색/분홍색 고체를 얻었다.
Figure 112003007978491-pct00108
E.4-(1-{2-히드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-피리도 [3,2b][1,4]옥사진-3-온.
0.24 g (0.001 mol)의 4-피페리딘-4-일-4H-피리도 [3,2b] [1,4] 옥사진-3-온의 EtOH/디클로로에탄 (2 mL/2 mL) 내 교반된 용액에 0.27 g ( 0.0007 mol)의 5- 메탄설포닐-1-옥시라닐메틸-3-(4-트리플루오로-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 부가시켰다. 반응 혼합물을 80℃까지 가열시키고 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 제거시키고, 정제되지 않은 생성물을 섬광 크로마토그래피 (30% 아세톤/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 0.42 g (96%)의 흰색 고체를 얻었다. MS (전기 분무) : C29H33F3N6O5S, 계산치 634. 22; m/z 실측치,635.3 [M+H]+.
Figure 112003007978491-pct00109
실시예 24
Figure 112003007978491-pct00110
5-클로로-1-(1-{2-히드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온.
A. 2-(5-클로로-2-니트로-페닐)-말론산 디에틸 에스테르.
소듐 하이드라이드 (2.94 g, 123 mmol)를 DMSO (100 mL) 내에서 교반시키고 100℃ 까지 가열시켰다. DMSO (30 mL) 내의 디에틸 말로네이트 (17.5 mL, 115 mmol)를 부가시키고 10 분 후 맑은 적색 용액을 얻었다. DMSO (50 mL) 내의 2,4-디클로로니트로벤젠을 부가시켰다. 1.5 시간 후 혼합물을 냉각시키고 및 물 (1000 mL)에 부가시켰다. 생성물을 에테르로 추출시켰다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 및 증발시켜 맑은 노란색 오일 (10 g,59%)을 얻었다. TLC (실리카,20% EtOAc/헥산):Rf=0.36. MS (전기 분무): C13H14ClNO6에 대한 계산치, 315.05; m/z 실측치, 338.0 [M+Na]+.
Figure 112003007978491-pct00111
B. (5-클로로-2-니트로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르.
LiCl (2.9 g,68.4 mmol)를 함유한 DMSO (200 mL) 내의 2-(5-클로로-2-니트로-페닐)-말론산 디에틸 에스테르 (10.3 g, 32.6 mmol) 및 물 (0.6 mL, 33.3 mmol)을 교반시키고 100℃까지 가열시켰다. 5 시간 후 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물 (750 mL)에 부가시켰다. 생성물을 두 부분의 EtOAc로 추출시켰다. 유기층을 조합시키고, 물로 세척시키고 , 건조시키고 (MgSO4) 및 증발시켜 5.9 g (75%)의 맑은 노란색 오일을 얻었다. TLC (실리카,25% EtOAc/헥산): Rf = 0.50.
Figure 112003007978491-pct00112
C. (2-아미노-5-클로로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르.
PtO2 (500 mg)를 함유한 벤젠 (125 mL) 내의 (5-클로로-2-니트로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (5.9 g,24.2 mmol)를 40 psi H2에서 파르 수소제조기 상에 두었다. 18 시간 후 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 증발시켜 맑은 갈색 액체를 얻었다. 이 액체를 정제시켜 (실리카,25% EtOAc/헥산) 3.3 g (64%)의 맑은 황금색 액체를 얻었다. TLC (실리카,25% EtOAc/헥산): Rf=0.30. MS (전기 분무): C10H12ClNO2에 대한 계산치, 213.06; m/z 실측치,214.1 [M+H]+.
Figure 112003007978491-pct00113
D. 4-(5-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸에스테르.
(2-아미노-5-클로로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (3.3 g, 15.4 mmol),4-옥소 피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (4.6 g,23 mmol)를 CH2Cl2 (50 mL) 및 소듐 트리아세트옥시보로하이드리드 (4.9 g,23.1 mmol)내에 교반시키고 연이어 아세트산 (3 mL)을 부가시켰다. 5 일 후 포화된 NaHCO3을 부가시키고 유기물을 분 리시켰다. 유기상을 건조시키고 (MgS04) 및 증발시켜 7.5 g 의 맑은 황금색 오일을 얻었다. 이 오일을 정제시켜 (실리카,50% EtOAc/헥산) 3.4 g (63%)의 흰색 고체를 얻었다. TLC (실리카,25% EtOAc/헥산): Rf = 0.18. MS (전기 분무) : C18H23ClN 2O3, 계산치 350.14; m/z 실측치, 373.1 [M+Na]+.
Figure 112003007978491-pct00114
E. 5-클로로-1-피페리딘-4-일-13-디히드로-인돌-2-온.
4-(5-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (3.4 g, 9.7 mmol)를 1 :1 TFA/CH2Cl2 내에서 교반시켰다. 45 분 후 혼합물을 증발시키고 및 황금색 오일을 Et2O내에 넣었다. 형성된 고체를 여과시키고, Et2O 로 세척시키고 공기 건조시켜 3.4 g (97%)의 백색 고체를 얻었다. MS (전기 분무): C13H15ClN20에 대한 계산치, 250.09; m/z 실측치,251.1 [M+H] +.
Figure 112003007978491-pct00115
F.5-클로로-1-(1-{2-히드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐l-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온.
5-클로로-1-피페리딘-4-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 (256 mg, 0.70 mmol) 및 5-메탄설포닐-1-옥시라닐메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (255 mg, 0.64 mmol)를 Et3N (107 L, 0.77 mmol)를 함유한 EtOH (15 mL) 내에서 80℃에서 교반시켰다. 20 시간 후 혼합물을 냉각시키고, 증발시키고, CH2Cl2 내에 넣고및 물로 세척시켰다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4 ) 증발시켜 맑은 황금색 오일을 얻었다. 이 오일을 정제시켜 (실리카,50% 아세톤/CH2Cl2) 225 mg (54%)의 흰색 고체. TLC (실리카,50% 아세톤/CH2Cl2):Rf=0.32. MS (전기 분무): C30H33ClF 3N5O4S에 대한 계산치, 651.19; m/z 실측치,652.2 [M+H]+.
Figure 112003007978491-pct00116
실시예 25
Figure 112003007978491-pct00117
1-[4-(6-클로로-인돌-1-일)-피페리딘-1-일]-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로판-2-올.
A. 5-클로로-2-(2,2-디메톡시-에틸)-페닐아민.
10.3 g (60 mmol)의 4-클로로-2-니트로톨루엔의 건조 DMF (120 mL) 내 교반된 용액에 16.45 g의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (138 mmol)을 부가시켰다. 혼합물을 140℃ 까지 18 시간 동안 가열시켜 용매를 감압 하에서 제거시키고 잔류물을 150 mL의 MeOH 및 15.2 mL 의 클로로트리메틸실란 (120 mmol)으로 희석시켰다. 반응 혼합물을 이후 60℃ 까지 밤새 가열시켰다. 메탄올을 이후 감압 하에서 제거시키고 잔류물을 EtOH 내에 넣고 파르 병으로 옮겼다. 100 mg 의 10% 탄소 상 백금을 부가시키고 및 반응 혼합물을 파르 쉐이커 상에서 8시간 동안 2 수소 기압 하에 두었다. 반응이 완료되면 촉매를 여과에 의해 제거시키고 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 정제되지 않은 아닐린은 추가 정제없이 사용되었다. TLC (실리카, 35% EtOAc/헥산): Rf = 0.4. MS (전기 분무) : C10H14ClNO2, 계산치 215.07; m/z 실측치,216.1 [M+H]+.
B. 4-[5-클로로-2-(2,2-디메톡시-에틸)-페닐아미노]-피페리딘-l-카르복실산 터트-부틸 에스테르.
50 mL 의 아세트산 내의 2 g(9.27 mmol) 의 5-클로로-2-(2,2-디메톡시-에틸)-페닐아민의 교반된 용액에, 3.7 g 의 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (18.5 mmol)을 부가시켰다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반시 킨 후 5.9 g 의 소듐 트리아세트옥시보로하이드리드 (27.9 mmol)을 일부분씩 부가시켰다. 반응 혼합물을 추가로 5 시간 동안 교반시킨 후 용매를 감압 하에서 제거시켰다. 정제되지 않은 생성물을 CH2Cl2 (250 mL) 및 물 사이에서 분배시켰다. 수성층을 CH2Cl2 (2 x 75 mL)로 추가로 추출하였다. 조합시킨 유기층을 이후 1 N NaOH (2 x 50 mL), 브라인로 세척시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카,10-25% EtOAc/헥산) 1.5 g (71 %)의 소기의 생성물. TLC (실리카, 35% EtOAc/헥산): Rf = 0.49. MS (전기 분무) : C20H31ClN204, 계산치 398.20; m/z 실측치, 399.2 [M+H]+ .
Figure 112003007978491-pct00118
C. 6-클로로-1-피페리딘-4-일-1H-인돌.
15 mL 톨루엔 내의 1.03 g (2.59 mmol)의 4-[5-클로로-2-(2,2-디메톡시에틸)-페닐아미노]-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르의 교반된 용액에, 1.0 g (5.2 mmol)의 p-톨루엔설폰산을 부가시켰다. 반응 혼합물을 20 분동안 60℃ 까지 가열시키고, 실온까지 냉각시키고 및 100 mL 의 포화 수성 NaHC03로 반응종결시키고 이후 EtOAc (3 x 75 mL)로 추출시켰다. 조합 시킨 유기층을 브라인로 세척시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 590 mg (98%)의 소기의 생성물을 분홍색 오일로서 얻었다. MS (전기 분무): C13H15ClN2 에 대한 계산치, 234.09; m/z 실측치,235.1 [M+H]+.
Figure 112003007978491-pct00119
D. 1-[4-(6-클로로-인돌-1-일)-피페리딘-1-일]-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로판-2-올.
4 mL 의 EtOH 내의 86 mg (0.21 mmol)의 5-메탄설포닐-1-옥시라닐메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘의 교반된 용액에 50 mg (0.39 mmol)의 6-클로로-1-피페리딘-4-일-1H-인돌을 부가시켰다. 이 용액을 60℃ 까지 밤새 가열시켰다. 용매를 이후 회전증발에 의해 제거시키고 및 정제되지 않은 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카,CH2Cl2 내에서 0-5% 2 N NH3/MeOH의 구배적 용리)에 의해 정제하여 64 mg (48%)의 백색 고체를 얻었다. MS (전기 분무): C30H33ClF3N5O3S에 대한 계산치, 635.19; m/z 실측치,636.2 [M+H]+. HPLC (역상 조건 10-90%), tR = 4.88 분
Figure 112003007978491-pct00120
실시예 26
Figure 112003007978491-pct00121
1-(l-(3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1H-벤조트리아졸.
CH2Cl2 (0.5 mL) 내의 3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c] 피리딘-1-일]-프로피온알데히드 (0.084 g, 0.21 mmol)의 교반된 용액에, 1-피페리딘-4-일-1H-벤조트리아졸 염산 (Maybridge Chemicals, 0.050 g, 0.21 mmol), Et3N (0.1 mL) 및 차가운 AcOH (12 L, 0.21 mmol)를 순서대로 부가시키고 20 분동안 교반시켰다. NaBH(OAc)3(0.058 g, 0.27 mmol)을 부가시키고 질소 하에서 밤새 교반시켰다. 포화된 NaHC03(1 mL)을 부가시키고 및 30 분 동안 교반시키고 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 (3 mL)로 추출시켰다. 조합시킨 유기 추출물을 브라인 (3 mL)으로 세척시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 제거시켰다. MPLC의 정제되지 않은 소기의 화합물을 흰색 고체 (0.098 g, 80 %)로서 얻었다. TLC (실리카, 12% MeOH/CH2Cl2) : Rf = 0.44. MS (전기 분무) : C28H32F3N7O2S, 계산치 587.23; m/z실측치 588.2 [M+H]+.
Figure 112003007978491-pct00122
실시예 27
Figure 112003007978491-pct00123
1-{3-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-설폰산 아미드.
A. 1-(3-옥소-프로필)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로- 피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 터트-부틸 에스테르.
Dess-Martin 페리오디난 (1.43 g, 3.36 mmol)을 0℃에서 질소 하에서 한방울씩 CH2Cl2 (15 mL) 내의 1-(3-히드록시-프로필)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (1.30 g, 3.05 mmol)의 용액에 부가시켰다. 이후 혼합물을 0℃에서 15 분간 교반시키고 실온까지 데웠다. 1.5 시간 동안 실온에서 교반시킨 후 반응물을 Et2O (50 mL)로 희석시키고 포화된 NaHC03(15 mL)을 천천히 부가시켰다 (주의! 가스 방출). 이후 Na2S203. 5H2O (5.31 g,21.4 mmol)을 부가시키고 30 분 동안 교반시켰다. 층을 분리시키고 수성층을 Et2O (2 x 30 mL)로 추출시켰다. 조합시킨 추출물을 브라인로 세척시키고, 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켰다. MPLC (1-10% MeOH/CH2Cl 2) 로 상기 알데히드를 79% 수율(1.02 g)로 얻었다. TLC (실리카,10% MeOH/CH2Cl2) : Rf = 0.67. MS (전기 분무) C21H24F3N303, 계산치 424.2 ([M+H]+), m/z 실측치,424.2.
Figure 112003007978491-pct00124
B. 1-{3-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피 리딘-5-카르복실산 터트-부틸 에스테르.
CH2Cl2 (20 mL) 내의 1-(3-옥소-프로필)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (0.99 g,23.6 mmol)의 교반된 용액에 피페리딘-4-일-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온 (0.60 g,25.9 mmol) 및 차가운 AcOH (0.13 mL,23.6 mmol)를 순서대로 부가하고 20 분 동안 교반시켰다. NaBH (OAc)3-(0.65 g, 30.6 mmol)을 부가시키고 질소 하에서 2시간동안 교반시켰다. 포화된 NaHC03(20 mL)을 부가시키고 30 분 동안 교반시키고, 층을 분리시켰다. 유기 추출물을 브라인으로 세척시키고 , Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다 . 정제되지 않은 물질의 MPLC에 의해 소기의 화합물을 흰색 고체 (1.27 g, 85%)로서 얻었다. TLC (실리카,7% MeoH/CH2Cl2):Rf=0.35. MS (전기 분무): C34H41F3N6O3에 대한 계산치, 638.32; m/z 실측치,639.3 [M+H]+,661.2 [M+Na]+.
Figure 112003007978491-pct00125
C. 1-메틸-3-(1-{3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸[4,3-c] 피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1 3-디히드로-벤조이미다졸-2-온.
1-{3-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (1.19 g, 1.86 mmol)을 트리플루오로아세트산 (5 mL) 및 CH2Cl2 (5 mL)내에 용해시키고 실온에서 2시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, CH2Cl2로 희석시키고, 포화된 NaHCO3로 세척시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 1-메틸-3-(1-{3-[3-(4-트리플루오로메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c] 피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온 (0.955 g, 96%)을 흰색 거품으로서 얻었다. TLC (실리카,10% MeOH/CH2Cl2) : Rf = 0.19. MS (전기 분무) C29H33F3N6O,계산치 539.3([M+H]+), m/z 실측치,539.3.
D. 1-{3-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-설폰산 (N-t-부톡시 카르보닐)아미드.
클로로설포닐 이소시아네이트 (0.018 mL, 0.209 mmol)의 CH2Cl2 (0.150 mL) 내 용액에 2-메틸-2-프로판올 (0.020 mL, 0.209 mmol)을 부가시키고 이 용액을 실온에서 15 분간 교반시켰다. 이 용액을 이후 한방울씩 1-메틸-3-(1-{3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온 (75 mg, 0.139 mmol) 및 트리에틸아민 (0.039 mL, 0.279 mmol)의 CH2Cl2 (0.4 mL) 내 용액에 부가시켰다. 추가로 0.15 mL의 CH2Cl2는 모든 물질을 반응 혼합물로 옮기는데 사용되었다. 반응 혼합물을 밤새 교반되도록 하였다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카,2-10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 93 mg (93%)의 표제 화합물을 얻었다. TLC (실리카,5% MeOH/CH2Cl2): Rf=0.24. MS (전기 분무): C34H42F3N7O5S 718.3; m/z 실측치,718.3.
E. 1-{3-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-설폰산 아미드.
1-{3-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5설폰산 (N-t-부톡시 카르보닐)아미드 (75 mg, 0.105 mmol)을 트리플루오로아세트산 (0.75 mL) 및 CH2Cl2 (0.75 mL)내에 용해시켰다. 반응 혼합물을 2시간동안 교반되도록 하고, 농축시키고, CH2Cl2 (25 mL)로 희석시키고 포화된 NaHCO3로 세척시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(5-10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 1-{3-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-설폰산 아미드 (15 mg,23%)을 얻었다. MS (전기 분무) C29H34F3N703S, 계산치 618. 2 ( [M+H]+), m/z 실측치,618.2.
Figure 112003007978491-pct00126
실시예 28
Figure 112003007978491-pct00127
5-클로로-3-(1-{2-히드록시-3-[4-피리딘-4-일-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피라졸-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-메틸-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온.
A. 4-[1-옥시라닐메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-일]-피리딘.
4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-일]-피리딘 (0.5 g, 1.73 mmol) 및 에피클로로히드린 (1.35 mL, 17.3 mmol)의 DMF (2 mL) 내 용액에 세슘 카보네이트 (0.676 g,2.07 mmol)을 부가시켰다. 반응 혼합물을 24시간동안 교반시키게 하고 EtOAc로 희석시키고 및 포화된 NaHC03, 물, 및 브라인의 순서로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 부분적으로 실리카겔(5% 아세 톤/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 4-[l-옥시라닐메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-일]-피리딘(0.198 g, 33%)을 불안정한 오일로서 얻었다. TLC (실리카,20% 아세톤/CH2Cl2) : Rf= 0.39. MS (전기 분무) : C18H14 F3N3O, 계산치 346.1 [M+H]+, m/z 실측치, 346.1.
B. 5-클로로-3-(1-[2-히드록시-3-[4-피리딘-4-일-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)피라졸-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-메틸-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온.
4-[1-옥시라닐메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4- 일]-피리딘 (68 mg, 0.197 mmol) 및 5-클로로-1-메틸-3-피페리딘-4-일-1,3 디히드로-벤조이미다졸-2-온 (0.055 g, 0.207 mmol)의 EtOH (1 mL) 내 용액에 트리에틸아민 (0.027 mL, 0.197 mmol)을 부가시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카,2-10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (0.026 g,22%)을 얻었다. MS (전기 분무) : C31H30ClF3N6O2, 계산치 611.2 [M+H]+, m/z 실측치,611.2.
Figure 112003007978491-pct00128
실시예 29
Figure 112003007978491-pct00129
4-(1-{2-히드록시-3-[4-피라진-2-일-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피라졸-1-일]- 프로필}-피페리딘-4-일)-4H-벤조 [1,4] 옥사진-3-온.
A. 4-(2-히드록시-페닐아미노)-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르.
2-아미노페놀 (15.0 g, 137 mmol) 및 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (27.4 g, 138 mmol)를 실온에서 CH2Cl2 (200 mL) 내에서 교반시켰다. 소듐 트리아세트옥시보로하이드리드 (40.8 g, 193 mmol)을 일부분씩 10분에 걸쳐 부가시키고 아세트산 (7.8 mL, 136 mmol)을 부가하였다. 18 시간 후 포화된 NaHCO3을 부가시키고, 유기물을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4) 및 증발시켜 36.4 g (91 %)의 베이지색 고체를 얻었다. TLC (실리카,50% EtOAc/헥산): Rf = 0.56. MS (전기 분무) : C16H24N203,계산치 292.18; m/z 실측치, 315.1 [M+Na] +.
Figure 112003007978491-pct00130
B. 4-(2-에톡시카르보닐메톡시-페닐아미노)-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르.
THF (100 mL)내 NaH (1.56 g,65 mmol)의 혼합물을 교반시키고 5℃까지 냉각시켰다. THF (100 mL) 내 4-(2-히드록시-페닐아미노)-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (17.5 g,60 mmol)을 한방울씩 30 분에 걸쳐 부가시키고 2 시간 후 에틸 브로모아세테이트 (7.3 mL,66 mmol)을 부가시켰다. 실온에서 24 시간 동안 교반 후 포화된 NH4Cl (100 mL)을 부가시키고 및 유기물을을 증발시켰다. 수성층을 EtOAc (2 x 150 mL)로 추출시켰다. 유기층을 조합시키고, 건조시키고 (MgSO4) 및 증발시켜 24 g의 짙은 적색 액체를 얻었다. 액체를 정제시켜 (실리카,5% 아세톤/CH2Cl2) 21.4 g (94%)의 맑은 오렌지색 액체를 얻었다. TLC (실리카,5 % 아세톤/CH2Cl2):Rf=0.48. MS (전기 분무): C20H30N 2O5에 대한 계산치, 378.22;m/z 실측치, 379.2 [M+H]+.
Figure 112003007978491-pct00131
C. 4-(2-카르복시메톡시-페닐아미노)-피페리딘-1-카르복시산 터트-부틸 에스테르.
4-(2-에톡시카르보닐메톡시-페닐아미노)-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (21.4 g,56.5 mmol)를 MeOH (150 mL)내에서 교반시켰다. 물 (150 mL)내 NaOH (4.5 g, 112.5 mmol)의 용액을 부가시켰다. 3 시간 후 혼합물을 6 N HCl로 pH 4 까지 산성화시켰다. MeOH를 감압 하에서 제거시키고 및 수성층을 EtOAc (2 x 150 mL)로 추출시켰다. 유기층을 조합시키고, 건조시키고 (MgSO4) 및 증발시켜 20 g (100%)의 갈색 고체를 얻었다. MS (전기 분무): C18H26N2O5 에 대한 계산치, 350.18; m/z 실측치, 351.2 [M+H]+.
D. 4-(3-옥소-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르.
4-(2-카르복시메톡시-페닐아미노)-피페리딘-1-카르복시산 터트-부틸 에스테르 (22 g,63 mmol)를 CH2Cl2 (200 mL)내에서 교반시켰다. EDC (13 g,68 mmol)을 일부분씩 부가시켰다. 30 분 후 1 N HCl을 부가시켰다. 유기물을 분리시키고, 건조시키고 (MgSO4) 및 증발시켜 17 g (81 %)의 맑은 갈색 오일을 얻었다. TLC (실리카,5% 아세톤/CH2Cl2):Rf=0.45. MS (전기 분무): C18H24N2O4에 대한 계산치, 332.17; m/z 실측치,259.1 [M-BOC+H]+.
Figure 112003007978491-pct00132
E. 4-피페리딘-4-일-4H-벤조 [1,4] 옥사진-3-온.
4-(3-옥소-2,3-디히드로-벤조 [1,4] 옥사진-4-일)-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (17 g,51 mmol) 및 1: 1 TFA/CH2Cl2 (40 mL)를 조합시키고 및 교반시켰다. 45 분후 혼합물을 증발시켜 맑은 갈색 오일을 얻었다. 이 오일 교반시키고 및 Et2O을 부가시켰다(300 mL). 형성된 고체를 여과시키고, Et2O로 세척시키고 및 공기 건조시켜 16 g (90%)의 밝은 베이지색 고체를 얻었다. MS (전기 분무) : C13H16N202, 계산치 32.12; m/z 실측치,233.1 [M+H]+ .
Figure 112003007978491-pct00133
F. 2-[1-옥시라닐메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-일]피라진.
2-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-일]-피라진 (200 mg, 0.69 mmol) 및 에피클로로히드린 (0.540 mL,6.9 mmol)의 DMF (2 mL) 내 용액에 세슘 카보네이트 (450 mg, 1.38 mmol)를 부가시켰다. 반응 혼합물을 24시간동안 교반시키고, EtOAc로 희석시키고, 포화된 NaHC03, 물, 및 브라인으로 세척시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 컬럼 크로마토그래피 (실리카,5% 아세톤/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 2-[1-옥시라닐메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1 H피라졸-4-일]-피라진 (141 mg,59%)을 얻었다. TLC (실리카,20% 아세톤/CH2Cl2) : Rf= 0.38. MS (전기 분무) m/z 347.1 (347.1,C17H13F3N4 O에 대한 계산치, M++H).
Figure 112003007978491-pct00134
G.4-(1-{2-히드록시-3-[4-피라진-2-일-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피라졸-1-일]프로필}-피페리딘-4-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온.
2-[1-옥시라닐메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4- 일]-피라진 (76 mg, 0.220 mmol) 및 4-피페리딘-4-일-4H-벤조 [1,4] 옥사진-3-온 (61 mg, 0.231 mmol)의 EtOH (1.1 mL) 내 용액에 트리에틸아민 (0.031 mL, 0.220 mmol)을 부가시켰다. 반응 혼합물을 80℃ 까지 밤새 가열시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카,5-10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 4-(1-{2-히드록시-3-[4-피라진-2-일-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피라졸-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-벤조 [1,4] 옥사진-3-온 (27 mg,21 %)을 얻었다. TLC (실리카,5% MeOH/CH2Cl2) : Rf= 0.09. MS (전기 분무) : m/z 579.2 (579.2,C30H29F3N6O3에 대한 계산치, M++H).
Figure 112003007978491-pct00135
실시예 30
Figure 112003007978491-pct00136
(S)-1-(1-{2-히드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3-메틸-1-, 3-디히드로-벤조이미다졸-2-온.
A.4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르.
1-피페리딘-4-일-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온 (7.24 g, 34.1 mmol) 및 디터트-부틸 디카보네이트 (9.12 g,41.0 mmol)를 DMF (80 mL)내에 조합시키고 혼합물을 질소 하에서 40℃ 까지 17시간동안 가열시켰다. 혼합물이 냉각되도록 하고, EtOAc (800 mL)로 희석시키고 포화된 NaHC03(150 mL), H2O (3 x 150 mL) 및 브라인 (150 mL)로 세척시켰다. 조합시킨 수성 세척물을 EtOAc (2 x 150 mL)로 추출시켰다. 조합시킨 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (12.36 g, 94%)를 얻었다. TLC (실리카,50% EtOAc/헥산): Rf = 0.3. MS (전기 분무) : C17H23N3O3, 계산치 340.16; m/z 실측치, 340.1 [M + Na]+.
Figure 112003007978491-pct00137
B. 1-메틸-3-피페리딘-4-일-1 3-디히드로-벤조이미다졸-2-온.
KHMDS (5.07 g,25.4 mmol)의 THF (40 mL 더하기 10 mL 헹군액) 내 용액을 캐뉼라를 통해 4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1일)-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (6.64 g,20.2 mmol)의 THF (20 mL)내 용액에 부가시켰다. 25 분간 혼합물을 교반시키고 이후 요도메탄 (5.2 mL, 84 mmol)을 부가시켰다. 얻어진 혼합물을 45 분 간 교반시키고 이후 EtOAc (700 mL)로 희석시켰다. EtOAc층을 H2O (3 x 200 mL), 포화된 NaHC03(150 mL) 및 브라인 (150 mL)로 세척시켰다. 조합시킨 세척물을 EtOAc (2 x 150 mL)로 추출시켰다. 조합시킨 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 정제되지 않은 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 15-60% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 메틸화된 어덕트 (5.21 g,78%)를 얻었다. 정제시킨 물질을 CH2Cl2 (40 mL) 및 TFA (35 mL)의 혼합물 내에 이후 용해시켰다. 혼합물을 4 시간 동안 교반시키고 이후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을CH2Cl2 (300 mL) 내에 용해시키고 포화된 NaHC03(100 mL)로 세척시켰다. 수성층을 5% MeOH/CH2C12 (4 x 150 mL)로 추출시켰다. 조합시킨 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물 (3.85 g, 무기염함유)을 얻었고 이는 추가적 사용에 적합하였다. TLC (실리카,5% MeOH/CH2Cl2);Rf=0.1. MS (전기 분무): C13H18N3O에 대한 계산치, 232.14; m/z실측치 232.1 [M+H]+.
Figure 112003007978491-pct00138
C. (R)-터트-부틸-디메틸-옥시라닐메톡시-실란.
터트-부틸-클로로-디메틸실란 (12.9 g, 85.5 mmol) 및 연이어 Et3N (19 mL, 136 mmol)을 0℃에서 (S)-(+)-글리시돌 (5.0 g,67 mmol)의 CH2Cl2 (200 mL) 내 용액에 부가시켰다. 이 용액을 17시간동안 교반시키면서 23℃까지 데웠다. 얻어진 분홍색 용액을 Et2O (800 mL)로 희석시키고 추가로 30 분 교반시켰다. Et2O층을 포화 수성 NaHC03(200 mL), H20 (2 x 100 mL), 브라인 (100 mL)로 세척시키고, Na2 SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제에 의해(실리카,5-10% Et20/헥산) (R)-터트-부틸-디메틸-옥시라닐메톡시-실란 (10.01 g,79%)을 얻었다. TLC (실리카,10% Et2O/헥산) : Rf= 0.5.
Figure 112003007978491-pct00139
D. (R)-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로판-1,2-디올.
Cs2C03(1.88 g,5.77 mmol)을 (R)-터트-부틸-디메틸옥시라닐메톡시-실란 (2.72 g, 14.4 mmol) 및 5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (1.70g,4.81 mmol)의 DMF (13 mL)내 용액에 부가시켰다. 혼합물을 실온에서 5일간 교반시키고 이후 EtOAc (400 mL) 및 포화된 NaHC03(100 mL)사이에서 분배시켰다. EtOAc층을 H2O (3 x 75 mL) 및 브라인 (100 mL)로 세척시키고 , Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (125 mL)내에 용해시키고 CSA (800 mg)로 처리시켰다. 혼합물을 20 시간 동안 교반시키고 이후 농축시켰다. 잔류물 EtOAc (200 mL) 내에 용해시키고, 포화된 NaHC03(100 mL)로 세척시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제에 의해(실리카,20-60% 아세톤/CH2Cl2) 상응하는 디올 (0.78 g,40%)을 얻었다. TLC (25%, 아세톤/CH2Cl2): Rf=0.2. MS (전기 분무): C17H 21F3N3O4S에 대한 계산 치, 420.11; m/z 실측치,420.1 [M + H]+.
Figure 112003007978491-pct00140
E. (R)-5-메탄설포닐-1-옥시라닐메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘.
PpTs (271 mg, 1.1 mmol) 및 (R)-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로판-1,2-디올 (317 mg, 0.756 mmol)를 트리메틸오르토아세테이트 (30 mL) 내에 조합시켰다. 혼합물을 18 시간 동안 교반시키고 이후 EtOAc (125 mL)로 희석시키고, 포화된 NaHC03(2 x 50 mL), 브라인 (50 mL)로 세척시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카,100% EtOAc) 상응하는 오르토아세테이트 (313 mg, 0.678 mmol)를 얻었다. 정제된 오르토아세테이트을 CH2Cl2 (2.25 mL)내에 용해시키고, 0℃까지 냉각시키고, MeOH (25 ㎕) 및 AcBr (110 ㎕, 1.48 mmol)로 처리시켰다. 혼합물을 3시간에 걸쳐 데워지게 하고, 이후 EtOAc (50 mL) 및 포화된 NaHC03(20 mL)사이에서 분배시켰다 . EtOAc층을 포화된 NaHC03(2 x 20 mL)로 세척시켰다. 조합시킨 세척물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출시켰다. 조합시킨 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOH (40 mL) 내에 이후 용해시키고 KOEt (EtOH 내 1.0 mL,40 wt% 용액)로 처리시켰다. 1 시간 후 혼합물을 약 20 mL까지 농축시키고 상기와 같이 조작하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제에 의해(실리카,100% EtOAc) 상기 에폭사이드 (189 mg,62%)를 얻었다. TLC (100% EtOAc);Rf=0.35. MS (전기 분무): C17H19F3N3O3S에 대한 계산치, 402.10; m/z 실측치,402.1 M + H]+.
Figure 112003007978491-pct00141

F. (S)-1-(1-{2-히드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4 5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온.
(R)-5-메탄설포닐-1-옥시라닐메틸-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (134 mg, 0.334 mmol) 및 1-메틸-3-피페리딘-4-일-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온 (110 mg, 0.476 mmol) 의 EtOH (0.8 mL) 및 디클로로에탄 (0.8 mL)내 용액을 80℃ 까지 18시간동안 가열시켰다. 혼합물을 이후 농축시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 0-50% 아세톤/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (134 mg, 86%)을 얻었다. TLC (20% 아세톤/CH2Cl2): Rf=0.3. MS (전기 분무): C30H36F3N6O4S에 대한 계산치, 633.24;m/z 실측치,633.3.
Figure 112003007978491-pct00142
실시예 31
Figure 112003007978491-pct00143
(S)-5-디메틸아미노-3-(1-{2-히드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
A. 4-(6-클로로-3-니트로-피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르.
20 g (0.10 mol)의 2,6-디클로로-3-니트로-피리딘의 DMF (245 mL)내 교반된 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 5 분 후, 9.87 g (0.05 mol)의 4-아미노피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르 및 6.8 g (0.05 mol)의 K2CO3를 부가시키고 현탁액 을 얻었다. 혼합물 5 시간 동안 0℃에서 교반시켰다. 혼합물을 이후 물 (300 mL) 및 EtOAc (400 mL)사이에서 분배시켰다. 수성층을 이후 EtOAc (5 x 400 mL)로 추출시켰다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(실리카,100%CH2Cl2, 이후 10% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제시켜 8.99 g (51%)를 소기의 생성물을 밝은 노란색 고체로서 얻었다. MS (전기 분무): C15H21ClN4O4에 대한 계산치, 356.13; m/z 실측치, 379.1 [M+Na]+.
Figure 112003007978491-pct00144
B. 4-(6-디메틸아미노-3-니트로-피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르.
6 g (0.016 mol)의 4-(6-클로로-3-니트로-피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르의 MeOH/CH2Cl2 (84 mL/15 mL) 내 교반된 용액에 THF (25 mL) 내 2.2 g (0.05 mol)의 디메틸아민을 부가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 이후 농축시켰다. 정제되지 않은 생성물을 CH2Cl2 (400 mL)내에 이후 용해시키고 포화된 NaHC03(2 x 200 mL)로 세척시켰다. 세척물을 조합시키고 및 EtOAc (100 mL)로 추출시켰다. 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 6.1 g (99%)의 소기의 생성물을 밝은 노란색 고체로서 얻었다. MS (전기 분무): C17H27N5O4에 대한 계산치, 365.21; m/z 실측치, 388.19 [M+Na]+.
Figure 112003007978491-pct00145
C. 4-(5-디메틸아미노-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르.
5.3 g (0.014 mol)의 4-(6-디메틸아미노-3-니트로-피리딘-2- 일아미노)-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르의 메탄올/EtOAc (73 mL/15 mL)내 교반된 용액에서 가스를 제거하였다. 10% Pd/C (1.17 g, 0.5 mmol)을 EtOH (5 mL)내 현탁액으로서 부가시키고 이어 암모늄 포르메이트 (4.5 g, 0.073 mol)를 부가시켰다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 이후 여과시키고 여과물을 농축시켜 보라색 오일을 얻었다. 잔류물을 THF (73 mL)내에 이후 용해시키고, 11.7 g (0.073 mol)의 CDI을 부가시키고, 반응물을 98℃ 까지 가열시키고 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 이후 냉각시키고 농축시켰다. 정제되지 않은 생성물을 이후 EtOAc (800 mL) 및 NaHC03(100 mL)사이에서 분배시키고, 유기층을 물 (5 x 100 mL) 및 NaCl (100 mL)로 세척시켰다. 조합시킨 수층을 EtOAc (150 mL)로 재추출시켰다. 얻어진 유기층을 조합시키고 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물 (2.4 g)을 THF (73 mL)내에 용해시켰다. 이 교반된 용액에 KHMDS (3.46 g, 0.017 mol) 및 요도메탄 (10.3 g, 0.072 mol)을 부가시키고, 혼합물을 20 분 동안 교반시키고 용매를 이후 농축시키고, 및 정제되지 않은 생성물을 EtOAc (600 mL) 및 NaHC03(200 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 NaHC03(150 mL)로 세척시키고 , Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피 (실리카, 80% EtOAc/헥산)를 사용한 정제에 의해 2.4 g (67%, 3단계에 걸쳐, 메틸화단계에서 2/3물질을 사용한 것에 기초)의 소기의 생성물을 백색 고체로서 얻었다. MS (전기 분무): C19H29N5O3에 대한 계산치, 375.23; m/z 실측치,276.17 [M+H-100]+.
Figure 112003007978491-pct00146
D. 5-디메틸아미노-1-메틸-3-피페리딘-4-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5b]피리딘-2-온.
1.07 g (0.0028 mol)의 4-(5-디메틸아미노-1-메틸-2옥소-1,2-디히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르의 CH2Cl2 (7 mL) 내 교반된 용액에 7 mL의 TFA을 부가시켰다. 35 분 후, 용매를 제거시켰다. 잔류물을 EtOAc (200 mL) 및 1 N NaOH (150 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성층을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출시키고 및 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 0.74 g (96%)의 5-디메틸아미노-1-메틸-3-피페리딘-4-일-1,3-디히드로이미다조[4,5-b]피리딘-2-온을 백색/분홍색 고체로서 얻었다.
Figure 112003007978491-pct00147
E. (S)-5-디메틸아미노-3-(1-{2-히드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
0.24 g (0.0009 mol)의 5-디메틸아미노-1-메틸-3- 피페리딘-4-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온의 EtOH/디클로로에탄 (1.5 mL/1.5 mL) 내 교반된 용액에 0.23 g (0.0005 mol)의 (R)-5-메탄설포닐-1-옥시라닐메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 부가시켰다. 반응 혼합물을 80℃까지 가열시키고 16 시간 동안 교반시키고 농축시켰다. 정제되지 않은 생성물을 CH2Cl2 (40 mL) 내에 이후 용해시키고 및 섬광 크로마토그래피 (0-6% MeOH/CH2Cl2)를 사용하여 정제하여 0.38 g (97%)의 소기의 생성물을 백색 고체로서 얻었다. MS (전기 분무): C31H39F3N8O4S에 대한 계산치, 676.28; m/z 실측치,677.28 [M+H]+.
Figure 112003007978491-pct00148
실시예 32
Figure 112003007978491-pct00149
1-(1-{2-히드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필]-피페리딘-4-일)-1,3-디히드로벤조이미다졸-2-온.
실시예 33
Figure 112003007978491-pct00150
1-(1-{3-[3-(3,4-디클로로-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라히드로피라졸[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필]-피페리딘-4-일)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온.
실시예 34
Figure 112003007978491-pct00151
3-(3,4-디클로로-페닐)-1-{3-[4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일)- 피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 아미드.
실시예 35
Figure 112003007978491-pct00152
6-클로로-1-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐}-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디히드로벤조이미다졸-2-온.
실시예 36
Figure 112003007978491-pct00153
3-(3,4-디클로로-페닐)-1-3-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 아미드.
실시예 37
Figure 112003007978491-pct00154
[3-(l-{2-히드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일]-아세토니트릴.
실시예 38
Figure 112003007978491-pct00155
[3-(l-{2-히드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로벤조이미다졸-1-일]-아세트산 에틸 에스테르.
실시예 39
Figure 112003007978491-pct00156
5-클로로-3-(1-{2-히드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-메틸-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온.
실시예 40
Figure 112003007978491-pct00157
1-{3-[4-(6-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3-(3,4-디클로로-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 아미드.
실시예 41
Figure 112003007978491-pct00158
3-(1-{2-히드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,5-디메틸-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온.
실시예 42
Figure 112003007978491-pct00159
3-(l-{2-히드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디히드로이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
실시예 43
Figure 112003007978491-pct00160
3-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-히드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-5-메톡시-1,3-디히드로이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
실시예 44
Figure 112003007978491-pct00161
3-(4-브로모-페닐)-1-{2-히드록시-3-[4-(5-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로- 이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라히드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 아미드.
실시예 45
Figure 112003007978491-pct00162
3-(1-{2-히드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-5-메톡시-1-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
실시예 46
Figure 112003007978491-pct00163
5-디메틸아미노-3-(1-{2-히드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c] 피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
실시예 47
Figure 112003007978491-pct00164
6-클로로-1-(1-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온.
실시예 48
Figure 112003007978491-pct00165
1-(1-{2-히드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-1H퀴놀린-2-온.
실시예 49
Figure 112003007978491-pct00166
4-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-벤조 [1,4] 옥사진-3-온.
실시예 50
Figure 112003007978491-pct00167
4-(1-{2-히드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-벤조 [1,4] 옥사진-3-온.
실시예 51
Figure 112003007978491-pct00168
1-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온.
실시예 52
Figure 112003007978491-pct00169
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘 1-일]-2-히드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-5-메톡시-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온
실시예 53
Figure 112003007978491-pct00170
6-클로로-1-(1-{3-[3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-히드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온
실시예 54
카텝신 S 저해 어세이.
재조합 인간 카텝신 S (CatS)를 바쿨로바이러스(baculovirus system) 시스템 내에서 발현시키고 티오프로필-세파로스 칼럼을 이용하여 일 단계로 정제시켰다. 10-L은 ~700 mg의 CatS을 수득시켰고 N-종결 서열화로 서열을 확인하였다. 어세이는 1 mM DTT 및 100 mM NaCl을 함유하는 100 mM 소듐 아세테이트 pH 5.0 내에서 수행된다. 어세이용 기질은
(Aedens) EKAR일AEAA (Dabcyl) K-아미드
이다. 기질에 대한 Km은 5 uM 근처이지만 기질 저해제의 존재는 동력학적 분석을 어렵게 만든다. 20 uM 기지로 어세이 속도는 100ul 반응물 내에서 1-8 ng CatS의 범위에 걸쳐 직선적이다. 2 ng/웰의 CatS를 사용하여, 생성물의 생성은 직선적이고 20분 후 단지 20%의 기질 손실로 7배의 신호를 얻었다다. 1차 어세이는 20분후 , the 생산의 생성물 는 linear 및 0.1 % SDS 로 반응을 종결시키고 이후 형광도를 측정하여 수행되었다. 속도는 증가 기울기로부터 계산되고 저해율은 이로부터 계산된다(아래 표 1 및 2 참조)
표 1
Figure 112003007978491-pct00171
Figure 112003007978491-pct00172
표 2
Figure 112003007978491-pct00173
실시예 55
카텝신 S 저해제에 의한 알레르기 항원 반응의 엑스 비보 저해
다음 어세이는 카텝신 S 저해제가 인간 T 세포의 조 알레르기 항원 추출물에 대한 반응을 봉쇄함을 입증한다.
물질 및 방법.
시약. 집먼지진드기(Dermataphagoides pteronyssinus, Dermataphagoides farinae) 의 글리세린화된 조 알레르기 항원 추출물 및 쑥 [Ambrosia trifida (큰쑥), Ambrosia artemisiifolia (작은쑥)]을 Hollis터트-Stier Laboratories (Minneapolis, MN)로부터 구입하였다. Concanavalin A (ConA)를 Calbiochem (La Jolla, CA)로부터 구입하였다.
도너. 모든 알레르기 도너는 RAST 테스트를 사용하여 이들의 특정 알레르기에 대해 예비선별되었다. 이들 도너의 HLA 클래스 11 하플로타입은 PCR을 사용하여 결정되었다.
세포 배양. 인간 말초 혈액 단핵세포(PBMC)는 Ficoll-Hypaque 구배를 사용하여 알레르기 도너의 혈액으로부터 정제되어 연이어 포스페이트 완충된 살린(PBS)으 로 세척하였다. PBMC는 0.5-1.0 x 106 세포/웰에서 2중 또는 3중으로, 알레르기 항원 추출물의 적정된 용량과 함께, 공지의 카텝신 S 저해제LHVS(모폴린우레아-루신-호모-페닐알라닌-비닐설폰페닐) (Palmer et al.(1995), J. Med. Chem. 38: 3193 및 Riese et al. (1996), Immunity 4: 357).의 존재 또는 부존재 하에 배양되었다. LHVS의 일련의 희석 원액을 100% DMSO 내에 먼저 제조하고 이후 및 이후 40% 히드록시프로필 시클로덱스트린(HPCD) 내에서 1: 15 로 희석하였다. HPCD 내의 3 마이크로리터의 LHVS을 PBMC 배양물 (200 IlL/웰)에 부가시켰다 . 배양6일 후 , 1 uCi/웰의 3H-티미딘(TdR)을 PBMC 배양물(200uL/웰) 내로 부가시켰다. 18시간 후, 세포를 Filtermate Harvester (Packard)를 사용하여 수확하고 Topcount (Packard) 상의 3H-TdR 함입물에 대한 수를 측정하였다.
집먼지진드기에 대한 T 세포 증식 반응의 저해
거의 약 10%의 인구가 Dermatophagoides pteronyssinus (Der p) 및 D. farinae (Der f)를 갖는 Dermatophagoides 속의 집먼지진드기 (HDM)에 대해 알레르기가 있는데, 이 두 종은 각국에 다양한 비율로 존재한다. 주요 임상적 증상은 천식과 재발성 비염이다.
HDM 알레르기 항원-특이적 CD4 T 세포의 활성화에 대한 카텝신 S 저해의 효과는 엑스 비보 인간 T 세포-증식 어세이에서 시험되었다. Der p 또는 Der f로부 터의 조 추출물과 함께 PBMC를 배향하면 강한 증식이 얻어진다 (도 1A). 이 증식은 주로 알레르기 항원-특이적 CD4 T 세포로 이루어진다. 카텝신 S 활성은 특이적 카텝신 S 저해제, LHVS (cf. Riese et al. (1996) Immunity 4: 357)에 의해 봉새되고 증식은 강하게 저해된다 (도 1 B). LHVS에 의한 저해는 HDM 추출물에 의해 유도된 반응에 대해 특이적인데 왜냐하면 ConA, pan-T 세포 미토겐에 의한 T 세포 증식 반응은 수행되지 않기 때문이다. 더욱이, 이러한 저해는 서로다른 HLA 클래스 II 하플로타입에도 불구하고(DR4; DR7,15; DR11, 15; 및 DR4,11) 모든 네 개의 HDM-알레르기 도너에 대해 관찰되었다.
이 시스템은 인 비보 상황과 매우 유사하다. 알레르기 개체는 T 세포 증식 및 알레르기 반응을 유발하는 알레르기 항원의 조 혼합물에 노출된다. 카텝신 S 저해제에 의한 CD4 T 세포의 저해가 관찰되는 것은 그러한 저해제가 집먼지진드기에 대해 알레르기를 갖는 일반적 환자 집단을 치료하는데 유효할 수 있음을 보여준다.
쑥에 대한 T 세포 증식 반응의 저해
미국 인구의 약 10%가 쑥 꽃가루에 알레르기이여서, 쑥은 임상적 질병면에서 가장 중요한 알레르기 항원 중 하나이다. 꽃가루로부터의 알레르기 항원은 이 집단에서 비염 및 천색의 통상적인 원인이다.
쑥 알레르기 항원특이적 CD4 T 세포에 대한 카텝신 S 저해의 효과는 엑스 비보 인간 T 세포-증식 어세이에서 시험되었다.
짧은 쑥 및 큰쑥 모두로부터의 조 추출물과 함께 PBMC를 배양하여 강한 증식을 유도하였다 (도 2A). 이 증식은 주로 알레르기 항원-특이적 CD4 T 세포로 구성되었다. 카텝신 S 활성이 특이적 카텝신 S 저해제, LHVS (cf. Riese et al. (1996) Immunity 4: 357)로 저해될 때, 증식은 강하게 저해되었다 (도 2B). LHVS에 의한 저해는 쑥에 의해 유도된 반응에 대해 특이적인데 왜냐하면 ConA, a pan-T 세포 미토겐에 의한 T 세포 증식 반응은 수행되지 않기 때문이다. 더욱이, 이러한 저해는 서로다른 HLA 클래스 II 하플로타입에도 불구하고(DR7, 15 및 DR4,11) 두 개의 HDM-알레르기 도너에 대해 관찰되었다.
유사한 실험으로 도 3A, 3B, 4A 및 4B의 결과와 함께 상기 실시예 8, 52 및 53으로부터의 3개 추가적 CatS 억제제, 화합물을 사용하여 실시하였다.
이 시스템은 인 비보 상황과 매우 유사하다. 알레르기 개체는 T 세포 증식 및 알레르기 반응을 유발하는 알레르기 항원의 조 혼합물에 노출된다. 카텝신 S 저해제에 의한 CD4 T 세포의 저해가 관찰되는 것은 그러한 저해제가 집먼지진드기에 대해 알레르기를 갖는 일반적 환자 집단을 치료하는데 유효할 수 있음을 보여준다.
실시예 56
인간 혈액 내의 카텝신 S 저해 모니터링.
임상적 시험에서 카텝신 S 저해제의 인 비보 투여 효과는, 투여받은 개체 내의 불변 사슬(li)의 중간 분해 생성물, 즉 p101i 단편의 축적을 측정함으로써 모니터링될 수 있다. 특정 시간 동안, 예를 들면 0.01 및 50 mg/kg/일의 카텝신 저해제의 투여 후, 16-30시간동안 1 nM-10 마이크로몰의 혈중농도를 유발하였고, 혈액을 채취하고 백혈구를 적혈구 용해 또는 FicollHypaque 구배적 원심분리에 의해 정제하였다. WBC의 전체 세포 용해물은 이후 웨스턴 블롯 어세이 또는 ELISA 어세이에 의해 분석되었다. 웨스턴 블롯 어세이를 위해 세포 용해물은 SDS-PAGE 겔 상에 먼저 분리되었다. 니트로셀룰로스 막으로 옮긴 후, li 및 p101i를 포함하는 그 중간체 분해물을, 예를 들면 Pin1. 1, 또는 p101i 단편의 C-말단, 또는 전체 p101i 단편 특이적 토끼 단클론 항체를 사용하여 검출할 수 있다. ELISA 어세이를 위해, Pin1. 1을 포함하는 Li에 대한 항체, 및 p101i에 대해 특이적 마우스 단클론 항체의 쌍이 사용될 수 있다. 동일한 어세이가 인 비보 동물 연구, 예를 들면, 원숭이, 개, 돼지, 토끼, 기니아 피그 및 설치류에서 카텝신 S 저해제의 효과를 모니터하는데도 적용될 수 있다.
본 실시예에서, 인간 혈액으로부터의 PBMC는 카텝신 S 저해제, LHVS (모폴린우레아-류신-호모-페닐알라닌비닐설폰페닐, 4-몰폴린카르복사미드, N-[ (1 S)-3-메틸-1-[ [ [ (1 S,2E)-1-(2-페닐에틸)-3-(페닐설포닐)-2- 프로페닐] 아미노] 카르보닐] 부틸]- 로도 언급됨)과 함께 인큐베이션되었다.이 화합물은 미국특허번호 제 5,976,858 호 및 Palmer et al. (1995) J. Med. Chem. 38: 3193 및 Riese et al. (1996) Immunity 4: 357에 기술되어 있다. 24 시간 배양 후 샘플을 표준 SDS-PAGE 프로토콜을 사용하여 만들고, 니트로셀룰로스 막으로 옮기고 p101i 단편을 포함하는 불변 사슬을 인식하는 항체로 프로브시켰다. LHVS 존재 하에서 p101i 단편이 보여지고, 카텝신 S 저해로 인해 li 분해가 봉쇄되었음을 나타내었다.
실시예 57
카텝신 S 저해제에 의한 알레르기 항원 반응의 인 비보 저해의 모니터링
인 비보에서 알레르기 반응을 억제하는 카텝신 S 저해제의 유효성을 입증하기 위해, 알레르기 지원자에게 불변 사슬 분해가 저해된 수준으로 카텝신 S 저해제를 투여한다. 알레르기 항원은 피하로 투여되었고, 피하 반응의 크기는 15분, 6시간 24시간에서 결정된다. 피부 조직 검사는 24시에 수행되었다. 즉각적 발적 반응은 T 세포 반응에 의해 매개되지 않았고 카텝신 S 저해제에 의해 영향받지 않는 것으로 기대되고, 반면 후기 경화(6시에서 나타나고, 24시에 더욱 뚜렷함)은 CD4 T 세포(호산구와 더불어)의 활성화 및 팽창에 의해 특징 지워지고, 카텝신 S의 저해제 투여에 의해 저해되어야 한다. 피부 조직검사는 경화 중의 세포 조성물을 결정하는데 사용되고, 카텝신 S 처리된 개체는 위약-처리된 개체보다 더 적은 활성 CD4 T 세포를 갖는 것으로 예상된다.
이 조작에 대한 참고문헌은 Eberlein-Konig et al. (1999) Clin. Exp. 알레르기 29: 1641-1647 및 in Gaga et al. (1991) J. Immunol. 147: 816-822에 제공된다.
실험을 위한 대조구로서, 프레드니손 및 시클로스포린 A가 사용된다. 프레드니손은 중간 및 후기 반응을 모두 저해하고, 반면 시클로스포린 A는 단지 후기 반응만 저해한다.
F. 기타 구체예
본 발명의 특징 및 장점은 당업자에게 명백하다. 요약서, 발명의 상세한 설명, 배경, 실시예, 청구범위를 포함하는 본 명세서에 기초하여, 이 분야의 통상의 숙련자는 다양한 조건 및 용도에 맞게 변형할 수 있을 것이다. 이들 기타 구체예도 또한 본 발명의 범위에 포함된다.

Claims (12)

  1. 치료학적 유효량의 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 아미드, 또는 에스테르, 또는 그의 입체이성체를 포함하는, 알레르기 이상 치료용 약제:
    Figure 112007068756979-pct00174
    상기 식에서,
    Ar2는 포화, 불포화 또는 방향족의 4- 내지 7-원 모노사이클릭 카보사이클릭 환 또는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 O, S, N, SO2, 및 C=O로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자 환 부위를 포함하는, 포화, 불포화 또는 방향족의 4- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환 또는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고;
    Ar2 환은 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4하이드록시알킬, 니트로, 하이드록시, 아미노, 모노-또는 디-(C1-6알킬)아미노, C1-4알콕시, C2-4알콕시카보닐, C2-6아실, C2-6아실옥시, C1-5알킬설포닐, C1-5알콕시카보닐C1-4알콕시, 시아노, 및 모노- 또는 디-(C1-6알킬)카바모일로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환되거나 비치환되며;
    R5 및 R6은 수소 및 C1-5알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R7 및 R8은 독립적으로 수소, C1-5알킬, C2-5알케닐, C1-5알콕시, C1-5알킬티오, 할로겐, 또는 4-7 원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 다르게는, R7 및 R8은 함께, 할로, 시아노, 아미노, 하이드록시, 니트로, R4, R40-, R4S-, R40 (C1-5알킬렌)-, R40(C=O)-, R4(C=O)-, R4(C=S)-, R4(C=O)O-, R40(C=O)(C=O)-, R4SO2, NHR44(C=NH)-, NHR44SO2-, 및 NHR44(C=O)-로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 비치환된, 불포화 또는 방향족의 5- 내지 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
    R4는 H, C1-5알킬, C2-5알케닐, C1-5헤테로사이클릴, (C1-5헤테로사이클릴)C1-6알킬렌, 페닐, 벤질, 페네틸, NH2, 모노- 또는 디(C1-6알킬)N-, (C1-6알콕시)카보닐- 또는 R42OR43-이고, 여기서 R42는 H, C1-5알킬, C2-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, C1-5헤테로사이클릴, 또는 (C1-5헤테로사이클릴)C1-6알킬렌이고, R43은 C1-5알킬렌, 페닐렌, 또는 이가 C1-5헤테로사이클릴이며;
    R44는 R4에 정의된 바와 같고;
    n은 0, 1, 또는 2이며;
    G는 하이드록시, 할로겐, C1-5 알콕시, C1-5 알킬, 옥소, 하이드록시이미노, CO2Rk, RkRlN, RkRlNC02, (L)-C1-4알킬렌-, (L)-C1-5알콕시, N3, 또는 [(L)-C1-5알킬렌] 아미노로 치환되거나 비치환된, C3-6알켄디일 또는 C3-6알칸디일이고;
    각각의 Rk 및 Rl은 독립적으로 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 또는 C1-5헤테로사이클릴이거나; 다르게는, Rk 및 Rl은 함께, 치환되거나 비치환된 포화, 불포화 또는 방향족의 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환을 형성하며;
    L은 아미노, 모노- 또는 디-C1-5알킬아미노, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 또는 피페라지닐이고, 여기서 이용가능한 환 질소는 C1-5알킬, 벤질, C2-5아실, C1-5알킬설포닐, 또는 C1-5알콕시카보닐로 치환되거나 비치환되며;
    Ar는 할로겐, C1-5알콕시, C1-5알킬, C2-5알케닐, 시아노, 아지도, 니트로, R22R23N, R24SO2, R24S, R24SO, R24OC=O, R22R23NC=O, C1-5할로알킬, C1-5할로알콕시, C1-5할로알킬티오, 및 C1-5알킬티오로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 비치환된, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 아릴 또는 9- 또는 10-원 바이사이클릭 아릴, 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴이고;
    R22는 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 페네틸, 벤질, 또는 C1-5헤테로사이클릴, C2-8아실, 아로일, R38OC=O, R25R26NC=O, R38SO, R38SO2, R38S 또는 R25R26NSO2이며;
    R38는 수소, Cl-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 또는 C1-5헤테로사이클릴이고;
    R23은 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질 또는 C1-5헤테로사이클릴이거나; 다르게는, R22 및 R23은 함께, 치환되거나 비치환된 포화, 불포화 또는 방향족의 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
    R24는 C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 또는 C1-5헤테로사이클릴이며;
    R25 및 R26은 독립적으로 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 또는 C1-5헤테로사이클릴이거나; 다르게는, R25 및 R26은 함께, 치환되거나 비치환된 포화, 불포화 또는 방향족의 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
    W는 O, S, NR27, C=O, (C=O)NH, NH(C=O), CHR28, 또는 공유결합을 나타내며;
    RZ는 H 또는 OH이고, 파선은 존재하지 않거나; 파선이 sp2 결합인 경우 RZ는 존재하지 않고;
    R27은 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 나프틸, 벤질, 페네틸, C1-5헤테로사이클릴, C2-8아실, 아로일, R29OC=O, R30R31NC=O, R29SO, R29S, R29SO2, 또는 R30R31NSO2이거나; 다르게는, R27 및 Ar2의 일부는 함께 환중에 O, NR9, NR10, N, SO2, C=O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3 개의 추가 헤테로원자 부위를 갖는, 치환되거나 비치환된 포화, 불포화 또는 방향족의 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환을 형성하며; R9 및 R1O은 독립적으로 H, C1-3알킬, 및 -CH2CO2(C1-4알킬)로부터 선택되고;
    R28은 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 하이드록시, 페닐, 벤질, C1-5헤테로사이클릴, R29O, R30R31NC=O, R29S, R29SO, R29SO2, 또는 R30R31NSO2이며;
    R29는 C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 또는 C1-5헤테로사이클릴이며;
    R30 및 R31은 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 나프틸, 및 C1-5헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 다르게는, R30 및 R31은 함께, 치환되거나 비치환된 포화, 불포화 또는 방향족의 4- 내지 7-원 환 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
    여기서, 모든 특정된 치환체에 더하여, 상기 각각의 하이드로카빌 또는 헤테로카빌 그룹은, 다르게 표시되지 않는 한, 메틸, 할로메틸, 하이드록시메틸, 할로, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-5알킬, C1-5알콕시, -COOH, C2-6아실, [디(C1-4알킬) 아미노]C1-5알킬렌, [디(C1-4알킬)아미노]C2-5알킬-NH-CO-, 및 C1-5할로알콕시로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 독립적으로 치환되거나 비치환되며;
    상기 각각의 헤테로사이클릭 환은, 다르게 표시되지 않는 한, O, S, N, SO2, CO, CONH 및 COO로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 부위를 포함한다.
  2. 제1항에 있어서, Ar2가 2,5-디(C1-6알킬)아미노피롤릴 및 하기 6 개의 화학식으로부터 선택되는 약제:
    Figure 112007068756979-pct00185
    상기 식에서,
    각각의 파선은 sp2 결합이거나 존재하지 않고;
    Xc는 O, S, 또는 N이고; Xd는 O 또는 S이고;
    R1은 수소, 할로겐, C1-5알콕시, 하이드록시, C1-5알킬, C2-5알케닐, 시아노, 니트로, RaRbN, C2-8아실, C1-5헤테로사이클릴, (C1-5헤테로사이클릴)C1-5알킬렌, R11S, R11SO, R11SO2, RcOC=O, RcRdNC=O, 또는 RcRdNSO2이거나; R1은 하기 제공되는 R27과 함께 결합되며;
    R2는 수소, 할로겐, C1-5알콕시, 하이드록시, C1-5알킬, C2-5알케닐, 시아노, 니트로, ReRfN, C1-5헤테로사이클릴, 또는 C2-8아실이고;
    R3은 수소, 할로겐, C1-5알콕시, 하이드록시, C1-5알킬, C2-5알케닐, 시아노, 니트로, RgRhN, C2-8아실, C1-5헤테로사이클릴, RhOC=O, RgRhNC=O, 또는 RgRhNS02이며;
    Ra는 수소, Cl-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, C1-5헤테로사이클릴, C2-8아실, 아로일, RjOC=O, RiRjNC=O, R12SO, R12SO2, R12S, 및 RiRjNSO2로부터 선택되고;
    Re는 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, C1-5헤테로사이클릴, C2-8아실, 아로일, R32OC=O, R32R33NC=O, R13SO, R13SO2, R13S, 및 R32R33NS02로부터 선택되며;
    Rm은 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, C1-5헤테로사이클릴, C2-8아실, 아로일, R34OC=O, R34R35NC=O, R15SO, R15S02, R15S, 및 R34R35NSO2로부터 선택되고;
    Ro는 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, C1-5헤테로사이클릴, C2-8아실, 아로일, R36OC=O, R36R37NC=O, R19SO, R19SO2, R19S, 및 R36R37NSO2로부터 선택되며;
    각각의 Rb, Rf, Rn, Rp, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R39, 및 R40은 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 및 C1-5헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 다르게는, Ra 및 Rb, Re 및 Rf, Rm 및 Rn, 및 Ro 및 Rp는 독립적으로 함께 치환되거나 비치환된 포화, 불포화 또는 방향족의 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
    각각의 R11, R12, R13, R14, R15, R16, R19, R38, 및 R41은 독립적으로 C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 또는 C1-5헤테로사이클릴이며; 각각의 Rc 및 Rd, 및 Ri 및 Rj는 독립적으로 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 또는 C1-5헤테로아릴이거나; 다르게는, Rc 및 Rd, 및 Ri 및 Rj는 독립적으로 함께 치환되거나 비치환된 포화, 불포화 또는 방향족의 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
    Rg는 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 또는 C1-5헤테로사이클릴, C2-8아실, 아로일, R17OC=O, R17R18NC=O, R16S, R16SO, R16SO2, 또는 R17R18NSO2이며;
    Rh는 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸 또는 C1-5헤테로사이클릴이거나; 다르게는, Rg 및 Rh는 함께 치환되거나 비치환된 포화, 불포화 또는 방향족의 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
    R17 및 R18은 독립적으로 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 또는 C1-5헤테로사이클릴이거나; 다르게는, R17 및 R18은 함께 치환되거나 비치환된 포화, 불포화 또는 방향족의 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
    Ye는 질소 또는 R20C이고;
    Ze는 질소 또는 R21C이며;
    R20은 수소, 할로겐, C1-5알콕시, C1-5알킬, C2-5알케닐, 시아노, 니트로, RmRnN, C2-8아실, RmOC=O, R14S, R14SO, 또는 R14SO2이고;
    R21은 수소, 할로겐, C1-5알콕시, C1-5알킬, C2-5알케닐, 시아노, 니트로, RoRpN, C2-8아실, R16OC=O, R11S, R11SO, 또는 R11SO2이거나; 다르게는, R3 및 R20 또는 R3 및 R21은 함께 치환되거나 비치환된 포화, 불포화 또는 방향족의 5- 또는 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하며; 여기서 환은 할로, 디(C1-5알킬)아미노, C2-5아실, 및 C1-5알콕시로 치환되거나 비치환되며;
    R27은 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 나프틸, 벤질, 페네틸, C1-5헤테로사이클릴, C2-8아실, 아로일, R29OC=O, R30R31NC=O, R29SO, R29S, R29SO2, 또는 R30R31NSO2이거나; 다르게는, R27 및 R1은 함께 O, NR9, NR10, N, SO2, C=O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3 개의 추가 헤테로원자 부위를 갖는 치환되거나 비치환된 포화, 불포화 또는 방향족의 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
    R9 및 R10은 H, C1-3알킬, 및 -CH2CO2(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택되고;
    Xf는 CHR1f, =N-, NH, C=O, SO2, CHSR1f이며, 화학식 (f)에서, R1f는 수소, 할로겐, Cl-5알콕시, 하이드록시, C1-5알킬, C3-5알케닐, 시아노, 니트로, R39R40N, C2-8아실, C1-5헤테로사이클릴, (C1-5헤테로사이클릴)C1-5알킬렌, R41S, R41SO, R41SO2, R39OC=O, R39R40NC=O, R39R40NSO2, R41SO3- 또는 R39(C=O)O-이며;
    Yf는 CH2, CHR2f, =CR2f, O, 또는 NR2f이며, 여기서 R2f는 H, C1-7알킬, C3-5알케닐, C2-8아실, C1-5헤테로사이클릴, (C1-5헤테로사이클릴)-C1-5알킬렌, 페닐, (페닐)-C1-5알킬렌, (C3-7사이클로알킬)-C1-5알킬렌, (H2NCO)-C1-5알킬렌, C1-5할로알킬, C1-5시아노알킬, (C1-5알콕시카보닐)C1-5알킬렌, 및 (페닐카보닐)NH-이고;
    m은 0 또는 1이며;
    p는 0 또는 1이고;
    여기서, 모든 특정된 치환체에 더하여, 상기 각각의 하이드로카빌 또는 헤테로카빌 그룹은, 다르게 표시되지 않는 한, 메틸, 할로메틸, 하이드록시메틸, 할로, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-5알킬, C1-5알콕시, -COOH, C2-6아실, [디(C1-4알킬)아미노]C2-5알킬렌, [디(C1-4알킬)아미노]C2-5알킬-NH-CO-, 및 C1-5할로알콕시로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 독립적으로 치환되거나 비치환되며,
    상기 각각의 헤테로사이클릴은, 다르게 표시되지 않는 한, O, S, N, SO2, CO, CONH 및 COO로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 부위를 포함한다.
  3. 제2항에 있어서, Ar2가 화학식 (f)로부터 선택되는 약제.
  4. 제2항에 있어서, Ar2는 화학식 (e)이고 R1은 할로겐, C1-5알콕시, 하이드록시, C1-5알킬, 시아노, 니트로, 및 RaRbN이거나, R1은 하기 제공되는 R27과 함께 결합되며;
    R2는 수소, 할로겐, C1-5알콕시, C1-5알킬, 또는 ReRfN이고;
    R3은 수소, 할로겐, C1-5알콕시, 하이드록시, C1-5알킬, 시아노, RgRhN이며;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소 및 C1-3알킬로부터 선택되고;
    R7 및 R8은 독립적으로 함께 치환되거나 비치환된 포화, 불포화 또는 방향족의 5- 내지 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하며; 각각의 Ra, Re, Rm, 및 Ro는 독립적으로 수소, C1-5알킬, C2-8아실, 및 각각의 ROC=O, RRNC=O, RS, RSO, RS02, 및 RRNSO2 그룹으로부터 선택되고;
    각각의 Rb, Rf, Rn, 및 Rp는 독립적으로 수소 및 C1-5알킬로부터 선택되며;
    각각의 R11, R12, R13, R14, R15, R16, R19, 및 R38은 독립적으로 Cl-5알킬이고;
    각각의 Rc 및 Rd, Ri 및 Rj, Rk 및 Rl, R32 및 R33, R34 및 R35, R36 및 R37은 독립적으로 수소 또는 C1-5알킬이거나, 함께 치환되거나 비치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환을 형성하며;
    Rg는 수소, C1-5알킬, C2-8아실, R17OC=O, R17R18NC=O, R16S, R16SO, R16SO2, 또는 R17R18NSO2이고;
    Rh는 수소 또는 C1-5알킬이거나; 다르게는, Rg 및 Rh는 함께 치환되거나 비치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환을 형성하며;
    R17 및 R18은 독립적으로 수소 또는 C1-5알킬이고;
    n은 0 또는 1이며;
    G는 하이드록시, 할로겐, C1-5알킬옥시, (L)-C1-5알콕시, N3, 또는 [(L)-C1-5알킬렌]아미노로 치환되거나 비치환된 C3-4알켄디일 또는 C3-4알칸디일이고;
    L은 아미노, 모노- 또는 디-C1-5알킬아미노, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 또는 피페라지닐이며, 여기서 이용가능한 환 질소는 C1-5알킬, 벤질, C1-5알킬카보닐, 또는 C1-5알킬옥시카보닐로 치환되거나 비치환되고;
    Ye는 질소 또는 R20C이며;
    Ze는 질소 또는 R21C이고;
    R20 및 R21은 독립적으로 수소, 할로겐, Cl-5알콕시, C1-5알킬, 시아노, 니트로, 및 RmRnN 또는 RoRpN로부터 각각 선택되며; 다르게는, R3 및 R20 또는 R3 및 R21은 함께 치환되거나 비치환된 5-또는 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하며;
    Ar는 할로겐, C1-5알콕시, C1-5알킬, 시아노, 아지도, 니트로, R22R23N, R24SO2, R24OC=O, R25R26NC=O, CF3, OCF3, CF3S, 및 C1-5알킬티오로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 환을 나타내며;
    R22는 수소, C1-5알킬, 페닐, 벤질, 페네틸, C1-5헤테로사이클릴, C2-8아실, 아로일, R24OC=O, R25R26NC=O, R24SO, R24SO2, 또는 R25R26NS02이고;
    R23은 수소 또는 Cl-5알킬이거나;
    다르게는, R22 및 R23은 함께 치환되거나 비치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환을 형성하며;
    R24는 수소 또는 C1-5알킬이고;
    R25 및 R26은 독립적으로 수소 또는 C1-5알킬이거나; 다르게는, R25 및 R26은 함께 치환되거나 비치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭을 형성하며;
    W는 NR27 또는 CHR28이고;
    R27은 수소, C1-5알킬, R29OC=O, R30R31NC=O, R29SO, R29SO2, 또는 R30R31NSO2이거나; 다르게는, R27 및 R1은 함께 치환되거나 비치환된 포화, 불포화 또는 방향족의 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환을 형성하며;
    R28은 수소, 하이드록시, C1-5헤테로사이클릴, 페닐, 또는 C1-5알킬이고;
    R29는 C1-5알킬이며;
    R30 및 R31은 독립적으로 수소, C1-5알킬로부터 선택되거나; 다르게는, R30 및 R31은 함께 치환되거나 비치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭을 형성하는 약제.
  5. 제1항에 있어서, R5 및 R6중 하나는 H이고,
    R7 및 R8은 함께 치환되거나 비치환된 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하며;
    Ar는 할로겐, C1-5알킬, 시아노, 아지도, 니트로, R22R23N, CF3 및 OCF3로부터 선택되는 1 내지 2 개의 치환체로 치환되거나 비치환딘 모노사이클릭 환을 나타내는 약제.
  6. 제5항에 있어서, R5 및 R6 모두 각각 H이고,
    Ar는 할로겐, 메틸, CF3, 및 OCF3로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체로 치환된 6 원 환이며, 치환체 또는 치환체들이 4- 위치, 또는 3- 및 4- 위치에 존재하는 약제.
  7. 제2항에 있어서, R20 및 R3은 함께 할로, C1-3알콕시, 디(C1-3알킬)아미노, 및 C2-5아실로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 치환되거나 비치환된 6 원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환인 약제.
  8. 제1항에 있어서, 화합물이 다음으로부터 선택되는 약제:
    1-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[3-(3,4-디클로로-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    3-(3,4-디클로로-페닐)-1-{3-[4-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 아미드;
    6-클로로-1-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로벤조이미다졸-2-온;
    3-(3,4-디클로로-페닐)-1-{3-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 아미드;
    [3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일]-아세토니트릴;
    [3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일]-아세트산 에틸 에스테르;
    5-클로로-3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-{3-[4-(6-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)피페리딘-1-일]-프로필)-3-(3,4-디클로로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 아미드;
    3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,5-디메틸-1, 3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-5-메톡시-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-(4-브로모-페닐)-1-{2-하이드록시-3-[4-(5-메톡시-2-옥소-1,2-디하이드로이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸[4,3-c]피리딘-5-카복실산 아미드;
    3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-5-메톡시-1-메틸-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b] 피리딘-2-온;
    5-디메틸아미노-3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-클로로-1-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
    1-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    4-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    4-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-벤조[1, 4]옥사진-3-온; 및
    1-(1-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1-퀴나졸린-2-온.
  9. 제1항에 있어서, 화합물이 다음으로부터 선택되는 약제:
    [3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일]-아세토니트릴; 및
    4-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온.
  10. 제1항에 있어서, 화합물이 다음으로부터 선택되는 약제:
    2-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일아미노)-벤조니트릴;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3H-벤조옥사졸-2-온;
    1-(3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논;
    1-(3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-{3-[4-(2,3-디하이드로-인돌-1-일)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논;
    (S)-1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-클로로-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-(2-모르폴린-4일-에틸)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-클로로-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    [3-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일]-아세토니트릴;
    5-클로로-3-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-메틸-1,3 디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
    1-[3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-(3-{4-[3-(4-클로로-페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-2-하이드록시-프로필)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논;
    1-[1-{2-하이드록시-3-[4-(5-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5 일]-에타논;
    1-[1-{3-[4-(벤조[d]이속사졸-3-일옥시)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]에타논;
    1-[1-{3-[4-(5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]에타논;
    1-[1-{3-[4-(벤조티아졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]에타논;
    1-[1-{3-[4-(3,5-디클로로-피리딘-4-일옥시)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]에타논;
    1-[1-{3-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피페리딘-1-일]2-하이드록시-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논;
    6-클로로-4-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸 페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    6-클로로-1-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-1-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-퀴나졸린-2-온;
    1-[4-(6-클로로-2,2-디옥소-3,4-디하이드로-2H-2λ6-벤조[1,2,6]티아디아진-1-일)피페리딘-1-일]-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로판-2-올;
    4-(1-12-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
    5-클로로-1-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
    1-[4-(6-클로로-인돌-1-일)-피페리딘-1-일]-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로판-2-올;
    1-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1H-벤조트리아졸;
    1-{3-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-설폰산 아미드;
    5-클로로-3-(1-{2-하이드록시-3-[4-피리딘-4-일-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피라졸-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    4-(1-{2-하이드록시-3-[4-피라진-2-일-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피라졸-1일]-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    (S)-1-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온; 및
    (S)-5-디메틸아미노-3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-메틸-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
  11. 제1항에 있어서, 화합물이 다음으로부터 선택되는 약제:
    1-(l-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-히드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-5-메톡시-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온; 및
    6-클로로-1-(1-{3-[3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-히드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온.
  12. 제1항에 있어서, 알레르기 이상의 치료 투여량으로 제제화된 약제.
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