JP2004508329A - 置換ピラゾールを使用するアレルギーの処置法 - Google Patents
置換ピラゾールを使用するアレルギーの処置法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004508329A JP2004508329A JP2002524496A JP2002524496A JP2004508329A JP 2004508329 A JP2004508329 A JP 2004508329A JP 2002524496 A JP2002524496 A JP 2002524496A JP 2002524496 A JP2002524496 A JP 2002524496A JP 2004508329 A JP2004508329 A JP 2004508329A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- pyrazolo
- tetrahydro
- piperazin
- propyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 title description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 17
- 230000007815 allergy Effects 0.000 title description 9
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 claims abstract description 21
- -1 cyano, amino Chemical group 0.000 claims description 279
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 245
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 102
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 74
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 72
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 68
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 59
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 54
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 38
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims description 37
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 24
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 22
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 7
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- KXBWMLXAPRWMIR-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-[4-[3-[5-methylsulfonyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]propyl]piperazin-1-yl]aniline Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C)CCC2=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)=NN2CCCN(CC1)CCN1C1=C(N)C=CC=C1Cl KXBWMLXAPRWMIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 claims description 5
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- WYNIORFIVHHTKA-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(3,4-dichlorophenyl)pyrazol-1-yl]-3-[4-(2-methylphenyl)piperazin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1CCN(CC(O)CN2N=C(C=C2)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 WYNIORFIVHHTKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UIOKXRLAJPZBLM-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-(1,2-benzothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]propyl]-3-(4-bromophenyl)-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1N(C(=O)N)CCC(N(N=2)CCCN3CCN(CC3)C=3C4=CC=CC=C4SN=3)=C1C=2C1=CC=C(Br)C=C1 UIOKXRLAJPZBLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AESCYVQHTAUUSM-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-(3,5-dichloropyridin-4-yl)piperazin-1-yl]propyl]-5-methylsulfonyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridine Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C)CCC2=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)=NN2CCCN(CC1)CCN1C1=C(Cl)C=NC=C1Cl AESCYVQHTAUUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- SFPOBTDGZXMIHZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-(4-chloro-3-methylphenyl)-1-[3-[4-(2-cyanophenyl)piperazin-1-yl]-2-hydroxypropyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-2-oxoacetate Chemical compound C1N(C(=O)C(=O)OC)CCC2=C1C(C=1C=C(C)C(Cl)=CC=1)=NN2CC(O)CN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1C#N SFPOBTDGZXMIHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- XNJZSQSUKBRPKR-UHFFFAOYSA-N n-[3-chloro-2-[4-[2-hydroxy-3-[5-methylsulfonyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]propyl]piperazin-1-yl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1N1CCN(CC(O)CN2C=3CCN(CC=3C(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S(C)(=O)=O)CC1 XNJZSQSUKBRPKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- LAYWGHGZVQTEAY-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-hydroxy-3-[4-(2-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3-(4-iodophenyl)-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC2=C1C(C=1C=CC(I)=CC=1)=NN2CC(O)CN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1O LAYWGHGZVQTEAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OHBNNJUFVQZAAQ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[3-[4-(1,2-benzoxazol-3-yl)piperazin-1-yl]-2-hydroxypropyl]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC(N(N=2)CC(O)CN3CCN(CC3)C=3C4=CC=CC=C4ON=3)=C1C=2C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 OHBNNJUFVQZAAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RUPGMRRFSUBSOC-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[3-[4-(2-methylphenyl)piperazin-1-yl]-2-(2-piperazin-1-ylethylamino)propyl]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC2=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)=NN2CC(NCCN1CCNCC1)CN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1C RUPGMRRFSUBSOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NXTXCUVIGYAFRW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[3-[4-(6-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)piperazin-1-yl]-2-hydroxypropyl]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC(N(N=2)CC(O)CN3CCN(CC3)C=3SC4=CC(Cl)=CC=C4N=3)=C1C=2C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 NXTXCUVIGYAFRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NRAAEUNNSWWRFC-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(3-amino-4-chlorophenyl)-1-[2-hydroxy-3-[4-(2-methylphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC2=C1C(C=1C=C(N)C(Cl)=CC=1)=NN2CC(O)CN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1C NRAAEUNNSWWRFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HZFUQRMSEFBFED-XMMPIXPASA-N 1-[3-(4-bromophenyl)-1-[(2r)-3-[4-(5-chloro-2-methylphenyl)piperazin-1-yl]-2-hydroxypropyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanone Chemical compound C([C@@H](O)CN1N=C(C2=C1CCN(C2)C(=O)C)C=1C=CC(Br)=CC=1)N(CC1)CCN1C1=CC(Cl)=CC=C1C HZFUQRMSEFBFED-XMMPIXPASA-N 0.000 claims description 3
- SVHPPAMEWCLERG-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-chlorophenyl)-1-[2-hydroxy-3-[4-(2-methylphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC2=C1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)=NN2CC(O)CN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1C SVHPPAMEWCLERG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OWLGNQPYAADVFH-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-chlorophenyl)-1-[3-[4-(2-fluorophenyl)piperazin-1-yl]propyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC2=C1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)=NN2CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1F OWLGNQPYAADVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OEIBIHSPWLKURN-UHFFFAOYSA-N 1-[3-chloro-2-[4-[2-hydroxy-3-[5-methylsulfonyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]propyl]piperazin-1-yl]phenyl]-3-methylurea Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1N1CCN(CC(O)CN2C=3CCN(CC=3C(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S(C)(=O)=O)CC1 OEIBIHSPWLKURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NLBZUGOMOYRKJJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2,6-dinitrophenyl)piperazin-1-yl]-3-[5-methylsulfonyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C)CCC2=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)=NN2CC(O)CN(CC1)CCN1C1=C([N+]([O-])=O)C=CC=C1[N+]([O-])=O NLBZUGOMOYRKJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GSRDCJUQXOYZFX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-amino-6-chlorophenyl)piperazin-1-yl]-3-[5-methylsulfonyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C)CCC2=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)=NN2CC(O)CN(CC1)CCN1C1=C(N)C=CC=C1Cl GSRDCJUQXOYZFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZNFWHYYUZOBXMW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-[5-methylsulfonyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]propyl]piperazin-1-yl]benzonitrile Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C)CCC2=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)=NN2CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1C#N ZNFWHYYUZOBXMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WSMOCBZJBCEWGM-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfonyl-1-[3-[4-(2-nitrophenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridine Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C)CCC2=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)=NN2CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O WSMOCBZJBCEWGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001793 isothiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NS1 0.000 claims description 3
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- YIAWPDGCFIAMFA-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-chloro-3-methylphenyl)-1-[3-[4-(2,4-dimethylphenyl)piperazin-1-yl]-2-hydroxypropyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC2=C1C(C=1C=C(C)C(Cl)=CC=1)=NN2CC(O)CN(CC1)CCN1C1=CC=C(C)C=C1C YIAWPDGCFIAMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VSDSMDUGFHBBTR-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-chlorophenyl)-1-[2-methoxy-3-[4-(2-methylphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanone Chemical compound N1=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2CN(C(C)=O)CCC=2N1CC(OC)CN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1C VSDSMDUGFHBBTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JZPAUGWNUBMJNM-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-(2-cyanophenyl)piperazin-1-yl]-2-hydroxypropyl]-3-(4-iodophenyl)-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1N(C(=O)N)CCC2=C1C(C=1C=CC(I)=CC=1)=NN2CC(O)CN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1C#N JZPAUGWNUBMJNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UDFLJOSLDCQWFA-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-[2-chloro-6-(methanesulfonamido)phenyl]piperazin-1-yl]propyl]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1N1CCN(CCCN2C=3CCN(CC=3C(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(N)=O)CC1 UDFLJOSLDCQWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FLLCFSQXJRDVOO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-[3-(4-chloro-3-methylphenyl)-5-methylsulfonyl-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxypropyl]piperazin-1-yl]benzonitrile Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC(C=2C=3CN(CCC=3N(CC(O)CN3CCN(CC3)C=3C(=CC=CC=3)C#N)N=2)S(C)(=O)=O)=C1 FLLCFSQXJRDVOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 2
- KWEDUNSJJZVRKR-UHFFFAOYSA-N carbononitridic azide Chemical compound [N-]=[N+]=NC#N KWEDUNSJJZVRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUIZDLRLHPSGNT-UHFFFAOYSA-N methyl n-[3-chloro-2-[4-[3-[5-methylsulfonyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]propyl]piperazin-1-yl]phenyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1N1CCN(CCCN2C=3CCN(CC=3C(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S(C)(=O)=O)CC1 GUIZDLRLHPSGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- NKFLEFWUYAUDJV-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 NKFLEFWUYAUDJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMQMWCZZFZZRAC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-[3-[4-(2-cyanophenyl)piperazin-1-yl]-2-hydroxypropyl]-3-(4-iodophenyl)-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1C(C=1C=CC(I)=CC=1)=NN2CC(O)CN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1C#N BMQMWCZZFZZRAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910005965 SO 2 Inorganic materials 0.000 claims 19
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N Aluminum nitride Chemical compound [Al]#N PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- DTXOCJGLLMAFBX-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]methoxy]ethoxymethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1COCCOCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 DTXOCJGLLMAFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- MNLAVFKVRUQAKW-UHFFFAOYSA-N VR nerve agent Chemical compound CCN(CC)CCSP(C)(=O)OCC(C)C MNLAVFKVRUQAKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- PCPQWYHRMVULIX-UHFFFAOYSA-P [1-[2,3-dihydroxy-4-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]butyl]pyridin-4-ylidene]methyl-oxoazanium;dinitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CC(O)C(O)CN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 PCPQWYHRMVULIX-UHFFFAOYSA-P 0.000 claims 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000001960 7 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 2
- YQMARJWLKWHAED-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-hydroxy-3-[3-(4-iodophenyl)-5-methylsulfonyl-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]propyl]piperazin-1-yl]benzonitrile Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C)CCC2=C1C(C=1C=CC(I)=CC=1)=NN2CC(O)CN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1C#N YQMARJWLKWHAED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LSIFASRLFJYDCR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-3-methylphenyl)-1-[3-[4-(2-cyanophenyl)piperazin-1-yl]-2-hydroxypropyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC(C=2C=3CN(CCC=3N(CC(O)CN3CCN(CC3)C=3C(=CC=CC=3)C#N)N=2)C(N)=O)=C1 LSIFASRLFJYDCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004995 haloalkylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- OIBOYESWVJXAKC-UHFFFAOYSA-N n-[3-chloro-2-[4-[3-[5-methylsulfonyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]propyl]piperazin-1-yl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1N1CCN(CCCN2C=3CCN(CC=3C(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S(C)(=O)=O)CC1 OIBOYESWVJXAKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 abstract description 6
- NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[4-pyridin-4-yl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-3-yl]phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(CC(F)(F)F)C=C1C1=CC=NC=C1 NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 192
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 189
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 130
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 98
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 93
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 72
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 65
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 64
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 62
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 59
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 42
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 41
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 108090000613 Cathepsin S Proteins 0.000 description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 31
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 29
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 29
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N sulfur dioxide Inorganic materials O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 28
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 27
- 229940122805 Cathepsin S inhibitor Drugs 0.000 description 26
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 26
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 26
- 102100035654 Cathepsin S Human genes 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 17
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 16
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 16
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 14
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 12
- 244000036975 Ambrosia artemisiifolia Species 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 229910020323 ClF3 Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 229940074608 allergen extract Drugs 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 10
- 235000003129 Ambrosia artemisiifolia var elatior Nutrition 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910003844 NSO2 Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000003484 annual ragweed Nutrition 0.000 description 9
- 235000006263 bur ragweed Nutrition 0.000 description 9
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 9
- 235000003488 common ragweed Nutrition 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 235000009736 ragweed Nutrition 0.000 description 9
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 9
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960004784 allergens Drugs 0.000 description 8
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 8
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 8
- OGYKHNGTLPVYDA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloro-6-nitrophenyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=C(Cl)C=CC=C1[N+]([O-])=O OGYKHNGTLPVYDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 7
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 108010028930 invariant chain Proteins 0.000 description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 7
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 7
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 6
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 6
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 6
- SYEZRHZJCHIWHV-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(oxiran-2-ylmethyl)-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC2=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)=NN2CC1CO1 SYEZRHZJCHIWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 5
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- WICKLEOONJPMEQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 WICKLEOONJPMEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NNFOVLFUGLWWCL-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpiperidin-4-one Chemical compound CC(=O)N1CCC(=O)CC1 NNFOVLFUGLWWCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 0 CC(c1cccc(**(*)=O)c1*1CC*(CC(C*2C(CC*(C3)C(C(*)=O)=O)=C3C(c3ccc(*)cc3)=*2)O*)CC1)=O Chemical compound CC(c1cccc(**(*)=O)c1*1CC*(CC(C*2C(CC*(C3)C(C(*)=O)=O)=C3C(c3ccc(*)cc3)=*2)O*)CC1)=O 0.000 description 4
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical class CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000018713 Histocompatibility Antigens Class II Human genes 0.000 description 4
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 4
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 4
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K trifluoromethanesulfonate;ytterbium(3+) Chemical compound [Yb+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- CMVQZRLQEOAYSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl CMVQZRLQEOAYSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JCFSDQRAAVBGPH-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-hydroxy-3-[4-(2-methylphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC2=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)=NN2CC(O)CN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1C JCFSDQRAAVBGPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GTPHRNWPBYLYQT-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-chlorophenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanone Chemical compound C1=2CN(C(=O)C)CCC=2NN=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 GTPHRNWPBYLYQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FRICBZWJFIRJOB-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylbenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 FRICBZWJFIRJOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZZDDVUDBWCTPJV-UHFFFAOYSA-N 3-[5-methylsulfonyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]propanal Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C)CCC(N(N=2)CCC=O)=C1C=2C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ZZDDVUDBWCTPJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 3
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010228 ex vivo assay Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 3
- 102000054766 genetic haplotypes Human genes 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N isocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=O NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- RGMOXXLRKQJLJW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1,2,3,3a,4,6-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC=C2NNCC21 RGMOXXLRKQJLJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTWSOOQZACEKFV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2,6-dinitrophenyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=C([N+]([O-])=O)C=CC=C1[N+]([O-])=O RTWSOOQZACEKFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IGPFZOHSZISSLL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-methoxycarbonyl-6-nitrophenyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 IGPFZOHSZISSLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JYEVUDXCQHLXNG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl pyridine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CN=C1 JYEVUDXCQHLXNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 3
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiane Chemical compound C1CSCSC1 WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKOXZZHKOZLHRQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-6-nitrophenyl)piperazine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Cl)=C1N1CCNCC1 GKOXZZHKOZLHRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGNQUNXULUEASU-AWEZNQCLSA-N 1-[3-(4-bromophenyl)-1-[[(2s)-oxiran-2-yl]methyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC2=C1C(C=1C=CC(Br)=CC=1)=NN2C[C@H]1CO1 OGNQUNXULUEASU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- UOHYQMPJVHFBMC-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-chloro-3-nitrophenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanone Chemical compound C1=2CN(C(=O)C)CCC=2NN=C1C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 UOHYQMPJVHFBMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGBJAYWUHJQPHG-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-chloro-3-nitrophenyl)-1-(oxiran-2-ylmethyl)-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC2=C1C(C=1C=C(C(Cl)=CC=1)[N+]([O-])=O)=NN2CC1CO1 CGBJAYWUHJQPHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAJDXHPFTHEBAF-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-chloro-3-nitrophenyl)-1-[2-hydroxy-3-[4-(2-methylphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC2=C1C(C=1C=C(C(Cl)=CC=1)[N+]([O-])=O)=NN2CC(O)CN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1C LAJDXHPFTHEBAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDRKAGJJHDDECL-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-chlorophenyl)-1-(3-chloropropyl)-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC(N(N=2)CCCCl)=C1C=2C1=CC=C(Cl)C=C1 IDRKAGJJHDDECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCJNEHZLABIQLP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-chlorophenyl)-1-(oxiran-2-ylmethyl)-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC2=C1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)=NN2CC1CO1 PCJNEHZLABIQLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKKKBPIMHLRNJN-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-iodophenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanone Chemical compound C1=2CN(C(=O)C)CCC=2NN=C1C1=CC=C(I)C=C1 ZKKKBPIMHLRNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYHODMVNZNBZOG-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-iodophenyl)-1-(oxiran-2-ylmethyl)-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC2=C1C(C=1C=CC(I)=CC=1)=NN2CC1CO1 QYHODMVNZNBZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOBGCFYADVEZON-UHFFFAOYSA-N 1-[5-acetyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(2-methylphenyl)piperazin-1-yl]propan-2-one Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC2=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)=NN2CC(=O)CN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1C KOBGCFYADVEZON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 2
- BPPMIQPXQVIZNJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1Cl BPPMIQPXQVIZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXZYBOLWRXENKT-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 OXZYBOLWRXENKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 2
- NECBSSKNQDXVKN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC(C(Cl)=O)=CC=C1Cl NECBSSKNQDXVKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 4-oxopentanoate Chemical compound CC(=O)CCC([O-])=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IJXWCLGGHOLJGH-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfonyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridine Chemical compound C1=2CN(S(=O)(=O)C)CCC=2NN=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 IJXWCLGGHOLJGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKQTVOYPBKNRJL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-piperazin-1-yl-1,3-benzothiazole Chemical compound S1C2=CC(Cl)=CC=C2N=C1N1CCNCC1 HKQTVOYPBKNRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100152731 Arabidopsis thaliana TH2 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- 241000238710 Dermatophagoides Species 0.000 description 2
- 241000238740 Dermatophagoides pteronyssinus Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 2
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 2
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000005585 adamantoate group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 2
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- PUZDHNKMCGXYAE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-hydroxy-3-[5-methylsulfonyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]propyl]piperazin-1-yl]-3-(methanesulfonamido)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(NS(C)(=O)=O)=C1N1CCN(CC(O)CN2C=3CCN(CC=3C(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S(C)(=O)=O)CC1 PUZDHNKMCGXYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTUVWERQCNPKPB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-2-[4-[2-hydroxy-3-[5-methylsulfonyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]propyl]piperazin-1-yl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(N)=C1N1CCN(CC(O)CN2C=3CCN(CC=3C(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S(C)(=O)=O)CC1 RTUVWERQCNPKPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 238000007390 skin biopsy Methods 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- XJPYSOZSSDLCAP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-[3-[4-(2-amino-6-chlorophenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)=NN2CCCN(CC1)CCN1C1=C(N)C=CC=C1Cl XJPYSOZSSDLCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXBCRZQPCNDQST-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-[3-[4-(2-chloro-6-nitrophenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)=NN2CCCN(CC1)CCN1C1=C(Cl)C=CC=C1[N+]([O-])=O PXBCRZQPCNDQST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXPGQHKXGNCCPL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(4-chloro-3-methylphenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC(C=2C=3CN(CCC=3NN=2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1 GXPGQHKXGNCCPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTMJPYAELCEARF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1=2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC=2NN=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 WTMJPYAELCEARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RITLAQSBTUGMKO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(1,2-benzoxazol-3-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=NOC2=CC=CC=C12 RITLAQSBTUGMKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNLZDZLRKAEMS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-chloro-6-(methanesulfonamido)phenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=C(Cl)C=CC=C1NS(C)(=O)=O LQNLZDZLRKAEMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical group C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- SJSSFUMSAFMFNM-NSHDSACASA-N (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SJSSFUMSAFMFNM-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-GSVOUGTGSA-N (R)-Glycidol Chemical compound OC[C@@H]1CO1 CTKINSOISVBQLD-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMWUDAKKCDQTPV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylimidazolidine Chemical compound CN1CCN(C)C1 SMWUDAKKCDQTPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithianyl Chemical group [CH]1SCCCS1 ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolane Chemical compound C1CSCO1 WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWYYNSXVFPESMC-UHFFFAOYSA-N 1,5-dihydro-2,4-benzodioxepine Chemical compound C1OCOCC2=CC=CC=C21 RWYYNSXVFPESMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKBZAEGUFRRDCW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dihydro-2,4-benzodithiepine Chemical compound C1SCSCC2=CC=CC=C21 XKBZAEGUFRRDCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVTZRJKKXSKXKO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluorophenyl)piperazine Chemical compound FC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 IVTZRJKKXSKXKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJRCDSXLKPERNV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-nitrophenyl)piperazine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1N1CCNCC1 YJRCDSXLKPERNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URSOMYOTAWFOIH-UHFFFAOYSA-N 1-(3-oxopropyl)-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound C1N(C(=O)O)CCC(N(N=2)CCC=O)=C1C=2C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 URSOMYOTAWFOIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVDJRHNUZNLRJC-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chloro-2-methylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1N1CCNCC1 FVDJRHNUZNLRJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTGJFYAMBFOQNL-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-bromophenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanone Chemical compound C1=2CN(C(=O)C)CCC=2NN=C1C1=CC=C(Br)C=C1 XTGJFYAMBFOQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYBOWYLAGWOONL-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-(2-chloro-6-nitrophenyl)piperazin-1-yl]propyl]-5-methylsulfonyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridine Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C)CCC2=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)=NN2CCCN(CC1)CCN1C1=C(Cl)C=CC=C1[N+]([O-])=O VYBOWYLAGWOONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDLMBOUUFLZGMV-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-(2-cyanophenyl)piperazin-1-yl]-2-hydroxypropyl]-3-(4-iodophenyl)-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C=2C=CC(I)=CC=2)C=2CN(C(O)=O)CCC=2N1CC(O)CN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1C#N YDLMBOUUFLZGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVIDQDPIXGFLHZ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanone Chemical compound C1=2CN(C(=O)C)CCC=2NN=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RVIDQDPIXGFLHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDODXTLGERNASD-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-[2-chloro-6-(methanesulfonamido)phenyl]piperazin-1-yl]propyl]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-sulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1N1CCN(CCCN2C=3CCN(CC=3C(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S(N)(=O)=O)CC1 IDODXTLGERNASD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSONJZYBDXKBCJ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-chloro-2-[4-[3-[5-methylsulfonyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]propyl]piperazin-1-yl]phenyl]-3-methylurea Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1N1CCN(CCCN2C=3CCN(CC=3C(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S(C)(=O)=O)CC1 SSONJZYBDXKBCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALMINPUHUBIMRU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-chloro-6-nitrophenyl)piperazin-1-yl]-3-[5-methylsulfonyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C)CCC2=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)=NN2CC(O)CN(CC1)CCN1C1=C(Cl)C=CC=C1[N+]([O-])=O ALMINPUHUBIMRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 1-anthracen-9-yl-2,2,2-trifluoroethanone Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)C(F)(F)F)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004776 1-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(F)* 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCXFPLXZZSWROM-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2C=NNC2=C1 WCXFPLXZZSWROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOHLSTOWRAOMSG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SCNC2=C1 WOHLSTOWRAOMSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHZLLKNRTDIFAD-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound C1OCN=C1 NHZLLKNRTDIFAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDZGJGWDGLHVNK-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2SC(Cl)=NC2=C1 QDZGJGWDGLHVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003456 2,6-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(*)C(=C1[H])[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- YAIUOMMSSSVJLB-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxan-5-yl)pyridine Chemical compound C1OCOCC1C1=CC=CC=N1 YAIUOMMSSSVJLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YURLCYGZYWDCHL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichloro-4-methylphenoxy)acetic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1 YURLCYGZYWDCHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSOMURLAWOWKJQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-[5-acetyl-3-(4-iodophenyl)-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxypropyl]piperazin-1-yl]benzonitrile Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC2=C1C(C=1C=CC(I)=CC=1)=NN2CC(O)CN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1C#N QSOMURLAWOWKJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWWDSXQOEYQKQR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(3-methyl-5-phenylpyrazol-1-yl)butyl]piperazin-1-yl]pyrimidine Chemical compound C1CN(C=2N=CC=CN=2)CCN1CCCCN1N=C(C)C=C1C1=CC=CC=C1 CWWDSXQOEYQKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- UJRMHFPTLFNSTA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2,2-diphenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Cl)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 UJRMHFPTLFNSTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- SHHKMWMIKILKQW-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C=O SHHKMWMIKILKQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-M 2-iodobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1I CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JWHHNSIZTDYRCL-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-yl 2-phenoxyacetate Chemical compound CCC(C)(C)OC(=O)COC1=CC=CC=C1 JWHHNSIZTDYRCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORNTHBBLYBAJJ-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylphenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 UORNTHBBLYBAJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZMJWBISAIKYWTR-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-4-oxopiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)C1CC(=O)CCN1C(O)=O ZMJWBISAIKYWTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPVOTFQILZVCFP-UHFFFAOYSA-N 2-trityloxyacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 GPVOTFQILZVCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCIUQRFYVWMAQI-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)-1-(oxiran-2-ylmethyl)pyrazole Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1=NN(CC2OC2)C=C1 FCIUQRFYVWMAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDNPUUYMSMUKJZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)-1-[3-[4-(2-nitrophenyl)piperazin-1-yl]propyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1N(C(=O)N)CCC2=C1C(C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)=NN2CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O WDNPUUYMSMUKJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDWYCLSTZBECMP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)-1-[3-[4-(2-nitrophenyl)piperazin-1-yl]propyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1N(C(=O)N)CCC2=C1C(C=1C=CC(Br)=CC=1)=NN2CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O XDWYCLSTZBECMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUCVGUKOTJXVRB-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-3-methylphenyl)-1-(oxiran-2-ylmethyl)-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC(C=2C=3CN(CCC=3N(CC3OC3)N=2)C(O)=O)=C1 DUCVGUKOTJXVRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTFAFRMKAJTFQQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridine-5-sulfonamide Chemical compound C1CN(CC2=C1NN=C2C3=CC=C(C=C3)C(F)(F)F)S(=O)(=O)N PTFAFRMKAJTFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKPHPDLNLFGGTJ-UHFFFAOYSA-N 3-[5-methylsulfonyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C)CCC(N(N=2)CCCO)=C1C=2C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 AKPHPDLNLFGGTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INWUFXPCLZRSBH-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NOC2=C1 INWUFXPCLZRSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLRGXXKFHVJQOL-UHFFFAOYSA-N 3-chloropentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(Cl)C(C)=O VLRGXXKFHVJQOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UOQHRZYJHNODNL-UHFFFAOYSA-N 4,5-bis(methoxymethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound COCC1OCOC1COC UOQHRZYJHNODNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBARRNXCKBFUEN-UHFFFAOYSA-N 4,5-diphenyl-5h-1,3-oxazol-2-one Chemical compound N=1C(=O)OC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 UBARRNXCKBFUEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXWLHPWCZJEEDL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-nitrophenyl)-1,3-dioxolane Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C1OCOC1 UXWLHPWCZJEEDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLAURXPHWHQJKX-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrCC1COCO1 BLAURXPHWHQJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCKQPPQRFNHPRJ-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(dimethylamino)phenyl]diazenyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1N=NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WCKQPPQRFNHPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAGMYTXJRVPMGW-UHFFFAOYSA-N 4-azidobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCN=[N+]=[N-] WAGMYTXJRVPMGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJTDVQUMWKUFAK-UHFFFAOYSA-N 4-but-3-enyl-1,3-dioxolane Chemical compound C=CCCC1COCO1 RJTDVQUMWKUFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRUKIIWRMSYKML-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC=C1Cl MRUKIIWRMSYKML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWLGXPWQZDOMSB-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(Cl)=O)=CC=C1Cl IWLGXPWQZDOMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- NJAKCIUOTIPYED-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(I)C=C1 NJAKCIUOTIPYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pent-4-en-2-one Chemical group CC(=C)CC(=O)Cc1c(C)cc(C)cc1C UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHKJLJHJTQRHSA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-4-nitropentanoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C(C)(C)CCC(O)=O KHKJLJHJTQRHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVKDCYKVNYLEHK-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,3-dioxolane Chemical compound O1COCC1C1=CC=CC=C1 OVKDCYKVNYLEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- NTCIAFWCCFAZLW-UHFFFAOYSA-N 5,5-dibromo-1,3-dioxane Chemical compound BrC1(Br)COCOC1 NTCIAFWCCFAZLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQXLTXZREKUSII-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dichlorophenyl)-1h-pyrazole Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1=CC=NN1 QQXLTXZREKUSII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRCMBNOFUBQBNT-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-(2-chlorophenyl)-1-[4-(4-phenylpiperazin-1-yl)butyl]indazole Chemical class ClC1=CC=CC=C1C(C1=CC(Br)=CC=C11)=NN1CCCCN1CCN(C=2C=CC=CC=2)CC1 GRCMBNOFUBQBNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZENPHNPMTCAFIG-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-phenyl-1-[4-(4-phenylpiperazin-1-yl)butyl]indazole Chemical compound N1=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC(C)=CC=C2N1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 ZENPHNPMTCAFIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLECSPKJBGOVBW-UHFFFAOYSA-N 5-methylidene-1,3-dioxane Chemical compound C=C1COCOC1 JLECSPKJBGOVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFICZYBNZJIOPQ-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfonyl-1-(oxiran-2-ylmethyl)-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridine Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C)CCC2=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)=NN2CC1CO1 MFICZYBNZJIOPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000003133 Ambrosia artemisiifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241000208841 Ambrosia trifida Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 1
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical group CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 208000006877 Insect Bites and Stings Diseases 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101001082628 Mus musculus H-2 class II histocompatibility antigen gamma chain Proteins 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-methionine Chemical class CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 229910017852 NH2NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003189 Nylon 4,6 Polymers 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010039094 Rhinitis perennial Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COPSSKKGQYBGGP-UHFFFAOYSA-N [O-]/C(\O)=[S+]\CC1=CC=CC=C1 Chemical compound [O-]/C(\O)=[S+]\CC1=CC=CC=C1 COPSSKKGQYBGGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005256 alkoxyacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000030619 alpha-1 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004102 alpha-1 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- IMUDHTPIFIBORV-UHFFFAOYSA-N aminoethylpiperazine Chemical compound NCCN1CCNCC1 IMUDHTPIFIBORV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- KTACQKWWYXCOAG-UHFFFAOYSA-N bis(2,4-dinitrophenyl) sulfate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OS(=O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O KTACQKWWYXCOAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- RHVLHDSOTNYXPC-UHFFFAOYSA-N butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)N1CCC(=O)CC1 RHVLHDSOTNYXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical group S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 239000003576 central nervous system agent Substances 0.000 description 1
- 229940125693 central nervous system agent Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- XENVCRGQTABGKY-ZHACJKMWSA-N chlorohydrin Chemical compound CC#CC#CC#CC#C\C=C\C(Cl)CO XENVCRGQTABGKY-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WTNZOABLVURCTP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-3-nitrobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1Br WTNZOABLVURCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidin-4-one;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.O=C1CCNCC1 SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006303 iodophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001948 isotopic labelling Methods 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012933 kinetic analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 229940058352 levulinate Drugs 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-M methoxyacetate Chemical compound COCC([O-])=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- ZXUQEPZWVQIOJE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound COC(=O)C(Cl)=O ZXUQEPZWVQIOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005217 methyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- NRQNMMBQPIGPTB-UHFFFAOYSA-N methylaluminum Chemical compound [CH3].[Al] NRQNMMBQPIGPTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYEBKUUITGFJAK-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylmethanethioic s-acid Chemical compound CSC(O)=S NYEBKUUITGFJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940062713 mite extract Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- ZKWFSTHEYLJLEL-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCOCC1 ZKWFSTHEYLJLEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBKFHSNATJJWQK-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-3-ylformamide Chemical class O=CNC1=CC=CN=C1 CBKFHSNATJJWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000025020 negative regulation of T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N phenylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=CC=CC=C1 PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N phenylglyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002810 primary assay Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- WBHAKZSRXZHLHC-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1C=CC2=NN=CC2=C1 WBHAKZSRXZHLHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N pyrocatechol monomethyl ether Natural products COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000009342 ragweed pollen Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 1
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 125000003638 stannyl group Chemical group [H][Sn]([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004963 sulfonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- VHWRIHRIBNAHGV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-(3-hydroxypropyl)-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC(N(N=2)CCCO)=C1C=2C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 VHWRIHRIBNAHGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPFWLGPBSKFRJT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-(3-oxopropyl)-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC(N(N=2)CCC=O)=C1C=2C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GPFWLGPBSKFRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBBYEUXTRJEQBU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-[3-[4-[2-chloro-6-(methanesulfonamido)phenyl]piperazin-1-yl]propyl]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)=NN2CCCN(CC1)CCN1C1=C(Cl)C=CC=C1NS(C)(=O)=O OBBYEUXTRJEQBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNROSJFSOWHMRI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(4-chloro-3-methylphenyl)-1-(oxiran-2-ylmethyl)-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC(C=2C=3CN(CCC=3N(CC3OC3)N=2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1 NNROSJFSOWHMRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPTZQUNXWLGKRS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-amino-6-chlorophenyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=C(N)C=CC=C1Cl XPTZQUNXWLGKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N tiglic acid Chemical compound C\C=C(/C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- CPRPKIMXLHBUGA-UHFFFAOYSA-N triethyltin Chemical group CC[Sn](CC)CC CPRPKIMXLHBUGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 108020005087 unfolded proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
式(I)の置換ピラゾールを使用する、アトピー性アレルギー状態を含むアレルギー状態を処置する方法。
【化1】
【化1】
Description
【0001】
(発明の分野)
本発明は、アレルギー状態の処置のための置換ピラゾールの使用に関する。
【0002】
(発明の背景)
アトピー性アレルギーは先進国の人口の少なくとも20%を悩ませ、枯草熱、喘息、アトピー性皮膚炎および食物アレルギーのような広範囲のIgE−介在疾患を含んで成る。アレルギー性の被験体が関連アレルゲンにさらされると、マスト細胞に結合したアレルゲン特異的IgEを架橋させ、ヒスタミンおよびエイコサノイドのような前炎症仲介物の脱顆粒および放出を誘起し、それらが皮膚試験においてウィールアンドフレア(weal and flare)反応を誘起する。この早期反応には特徴的に、炎症性細胞、特に好酸球および活性化TH−2CD4 T細胞がアレルゲン曝露部位に補充される長期の遅延反応が続く。双方ともTH−2細胞により産生されるIL−4およびIL−5のような炎症性サイトカインはそれぞれ、B細胞によるIgE−産生および好酸球増加に重要である。CD4 T細胞を標的にする免疫治療はIgEの産生、前炎症性細胞の活性化および炎症媒介物の放出を減少させるために有効であることが示された。
【0003】
CD4 T細胞を標的とする最近のアレルギー治療は様々な成功に遭遇した。アレルゲン抽出物またはワクチンによる脱感作は、生命にかかわるアレルギー反応を惹起することができる、膜翅類(Hymenoptera)の虫刺されのような多数のアレルゲンに有効である。その機序はT細胞耐性の誘導またはTH−2のTH−1への変換のいずれかであることができる。しかし、このような処置は長期間の処置計画、頻回の医師の訪問および他の投薬による前以ての安定化を必要とし、特定の罹病率および稀には死亡を伴なう。あるいはまた、進行中のアレルギー反応を有効に安定化する、ステロイドのような免疫抑制剤はしばしば、重篤な副作用を伴なう。
【0004】
CD4 T細胞の活性化がアレルギー反応の開始および維持における主要因子でる。アレルゲンは樹状細胞およびB細胞のような特定の抗原提示細胞(ATC)により取込まれる。蛋白質アレルゲンはエンドソームまたはリソソーム系を通過し、そこで、異なるプロテアーゼにより分解される。これらのペプチドフラグメントは、細胞表面において、第3の成分、11〜20個のアミノ酸のペプチドに対する結合の足場を形成する、2個の膜貫通糖蛋白鎖(αおよびβ)から成るヘテロトリマー複合体である、MHCクラスII分子により結合される。抗原−MHCクラスII分子複合体はCD4 T細胞により認識されて、T細胞の活性化をもたらす。活性化されたT細胞は順次、病原体に対する身体の応答に極めて重要であるがまた、アレルギーの症状をももたらす、B細胞およびマクロファージのような免疫系のいくつかのその他の成分を活性化する。
【0005】
他の膜貫通蛋白質のように、クラスII分子は合成後、小胞体(ER)中に転移され、そこでそれらは第3の蛋白質、不変鎖(invariant chain)(Ii)と結合する。不変鎖分子は、ERからのクラスII−Ii複合体の排出を促進し、クラスII分子がERおよび分泌経路中のペプチドおよび非フォールド蛋白質に結合することを妨げて、クラスII−特異的シャペロンとして働く、クラスIIの膜貫通蛋白質である。Iiの細胞質テイル中の標的モチーフはクラスII−Ii複合体を分泌経路からエンドソーム系に誘導する。
【0006】
MHCクラスII分子が抗原を提供することができる前に、Iiを分解する一連のプロテアーゼによりIiを除去されなければならない。生成されたIiペプチドフラグメントはクラスII−結合不変鎖ペプチド(CLIP)と呼ばれるが、クラスII分子のペプチド結合溝を占居し、大部分の場合、自然には放出されない。CLIPはクラスII結合ポケットが細胞間輸送中そして、エンドソーム系中でのIi分解後の双方において、崩壊することを防御する。飽食された蛋白質から生成される抗原性ペプチドの結合には、空の、しかし開放された結合部位を必要とする。従って、開放結合部位が他のペプチドの結合を許すように安定化されている間にCLIPを放出しなければならない。ヒト白血球抗原−DM(’HLA−DM’)はこれら双方の機能に介在し、従って、抗原のペプチドの結合を促進する。ペプチド獲得後、クラスII分子は大部分未知である経路により細胞表面に運搬される。
【0007】
以上を考慮して、不変鎖の蛋白分解の抑制がクラスII結合ポケットからのIiの除去を妨げ、それが順次MHCのクラスII分子への抗原の結合を特異的に阻害するであろう。
【0008】
カテプシンS(CatS)はリンパ組織中に発現されるシステインプロテアーゼである。CatSはMHCクラスII分子のペプチド負荷の前提条件である、不変鎖の蛋白分解に介在する(Riese et al.(1996)Immunity 4:357)。CatSはカテプシンLおよびKと50〜60%の相同性を有するが、アルカリ性のpHに延伸する広範なpH好適範囲を有する点でそれらと異なる。CatSは動物モデルにおいて抗原提示を調節し、阻害剤は喘息のモデルに有効である(Riese et al.(1998)J.Clin.Invest.101:2351)。カテプシンS欠乏マウスは専門の(professional)抗原提示細胞により外因性蛋白質を提供する能力を損なわれる(Nakagawa et al.(1999)Immunity 10:207;Shi et al.(1999)Immunity 10:197)。
【0009】
ヒトカテプシンSの蛋白分解活性を抑制する化合物は慢性的自己免疫病(これには、これらに限定するものでないが、狼瘡およびリュウマチ様関節炎が含まれる)の処置で使用できるはずであり、かつ組織移植に対する免疫反応を調節する時に用いることができる可能性がある。カテプシンS活性、例えば、Ii鎖の蛋白分解を調節する物質で自己免疫を調節する方法、並びに自己免疫障害を有する被験体を処置する方法、免疫反応を調節するためのその能力に対する処置の評価法は国際公開第99/58153号パンフレットに記載されている。
【0010】
本発明の化合物にいくらか類似した化合物が下記の文献に記述されている。
【0011】
Winters他[Winters,G.;Sala,A.;Barone,D.;Baldoli,E.J.Med.Chem.1985,28,934−940;Singh,P;Sharma,R.C.Quant.Struct.−Act.Relat,1990,9,29−32;Winters,G.;Sala,A.;Barone,D.の米国特許第4500525(1985)]は、以下に示す種類の二環状ピラゾール
【0012】
【化3】
【0013】
を記述している。Rは決して複素環式環を含まず、このような分子がプロテアーゼ阻害活性を示すと考えられておらず、それらはα1−アドレナリン作動性受容体調節剤であると記述されている。
【0014】
Shutske他は下記の二環状ピラゾール
【0015】
【化4】
【0016】
を請求している。この系に存在するピリジン環は芳香環である[Shutske,G.M.;Kapples,K.J.;Tomer,J.D.米国特許第5264576(1993)]。Rは複素環に連結していてもよいと述べられてはいるが、請求項に明記されているRはR=水素のみである。このような化合物はセロトニン再吸収抑制剤(serotonin reuptake inhibitors)であると述べられている。
【0017】
化合物2−[4−[4−(3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ブチル]−1−ピペラジニル]−ピリミジンは欧州特許第382637号明細書から公知であり、それには抗不安特性を有するピリミジンが記述されている。このような化合物および類似物は更に欧州特許第502786号明細書にも心臓血管および中枢神経系作用剤として記述されている。このような化合物が用いられている医薬調製物がそれを胃腺分泌の処置で用いる目的および抗潰瘍剤として用いる目的で欧州特許第655248号明細書に開示されている。国際公開第9721439号パンフレットには、そのような化合物が用いられている薬剤が強迫衝動障害(obsessive−compulsive disorders)、睡眠時無呼吸、性機能障害、嘔吐および乗り物酔いの処置の目的で記述されている。
【0018】
化合物5−メチル−3−フェニル−1−[4−(4−フェニル−1−ピペラジニル)ブチル]−1H−インダゾールおよび5−ブロモ−3−(2−クロロフェニル)−1−[4−(4−フェニル−1−ピペラジニル)ブチル]−1H−インダゾール、特にこれらの塩酸塩は国際公開第9853940号パンフレットおよびカナダ特許第122:314528号から公知であり、これらおよび同様な化合物が前者の文献にはキナーゼ阻害剤として記述されておりそして後者の文献にはベンゾジアゼピン受容体に親和性を有すると記述されている。
【0019】
(発明の要約)
本発明は、それに限定はされないがアトピー性アレルギーを含むアレルギー状態を処置するためのカテプシンS阻害剤の使用を特徴とする。アレルギー状態の例には枯草熱、喘息、アトピー性皮膚炎および食品アレルギーが含まれる。アレルゲンには埃、花粉、かびおよび家畜のあかもしくは家畜の毛が含まれる。
【0020】
一つのアスペクトにおいて、本発明は、治療有効量の、カテプシンS阻害剤を含んで成る医薬組成物を前記被験体に投与することを含んで成る、アレルギー状態、とりわけアトピー性アレルギー状態を罹患する被験体を処置する方法を提供する。
【0021】
もう一つのアスペクトにおいて、本発明は、治療有効量の、カテプシンS阻害剤を含んで成る医薬組成物を前記被験体に投与することを含んで成る、IgE−介在アレルギー状態、とりわけアトピー性アレルギー状態を罹患する被験体を処置する方法を提供する。
【0022】
本発明の第3のアスペクトは、アレルギー状態を処置するための、より具体的にはIgE−介在アレルギー状態を処置する、更により具体的には、枯草熱、喘息、アトピー性皮膚炎および食品アレルギーを処置するためのカテプシンS阻害剤の使用または医薬の製造のための使用を提供する。本発明はまた、有効成分として有効量のカテプシンS阻害剤および医薬として許容できる担体を含んで成る抗アレルギー性医薬組成物を特徴とする。有効成分は、エアゾール、経口および局所調製物並びに徐放調製物を含む、具体的なアレルギー状態に適した、あらゆる方法で調製することができる。
【0023】
本発明は式(I):
【0024】
【化5】
【0025】
{式中、
R1は、水素、アジド、ハロゲン、C1−5アルコキシ、ヒドロキシ、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、シアノ、ニトロ、R7R8N、C2−8アシル、R9OC=O、R10R11NC=OまたはR10R11NSO2であるか、あるいはR1は以下に記述するようにWと一緒になっており、
R2は、水素、ハロゲン、C1−5アルコキシ、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、C1−5ハロアルキル、シアノまたはR48R49Nであるか、
あるいはまた、R1およびR2は、一緒になって、場合により置換されていてもよい5から7員の炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は不飽和または芳香環であってもよく、
R3およびR4は、各々独立して、水素またはC1−5アルキルであり、
R5およびR6は、各々独立して、水素、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、C1−5アルコキシ、C1−5アルキルチオ、ハロゲンまたは4−7員のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルであるか、
あるいはまた、R5およびR6は、一緒になって、場合により置換されていてもよい5員から7員の炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は不飽和または芳香環であってもよく、そして場合によりハロ、シアノ、アミノ、ニトロ、R40、R40O−、R40S−、R40O(C1−5アルキレン)−、R40O(C=O)−、R40(C=O)−、R40(C=S)−、R40(C=O)O−、R40O(C=O)(C=O)−、R40SO2、NHR62(C=NH)−、NHR62SO2−およびNHR62(C=O)−から独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、
R40は、H、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、C1−5ヘテロシクリル、(C1−5ヘテロシクリル)C1−5アルキレン、アミノ、またはモノもしくはジ(C1−5アルキル)アミノまたはR58OR59−[ここで、R58は、H、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、C1−5ヘテロシクリルまたは(C1−5ヘテロシクリル)C1−6アルキレンであり、そしてR59は、C1−5アルキレン、フェニレンまたは二価のC1−5ヘテロシクリルである]であり、そして
R62は、R40の値に加えてHであってもよく、
R7は、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ナフチル、C1−5ヘテロシクリル、C2−8アシル、アロイル、R27OC=O、R28R29NC=O、R27SO、R27SO2、またはR28R29NSO2であり、
R8は、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニルまたはC1−5ヘテロシクリルであるか、あるいはまた、R7およびR8は、一緒になって、場合により置換されていてもよい4から7員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
R9は、C1−5アルキル、フェニル、ナフチルまたはC1−5ヘテロシクリルであり、
R21は、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ナフチル、C1−5ヘテロシクリル、C2−8アシル、アロイル、R30OC=O、R31R32NC=O、R30SO、R30SO2、またはR31R32NSO2であり、
R22は、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニルまたはC1−5ヘテロシクリルであるか、
あるいはまた、R21およびR22は、一緒になって、場合により置換されていてもよい4から7員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
R23、R26、R27、R30、R33、R44、R45およびR50は、各々、C1−5アルキル、フェニル、ナフチルまたはC1−5ヘテロシクリルであり、
R24は、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ナフチル、C1−5ヘテロシクリル、C2−8アシル、アロイル、R33OC=O、R34R35NC=O、R33SO、R33SO2、またはR34R35NSO2であり、
R25は、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニルまたはC1−5ヘテロシクリルであるか、あるいはまた、R24およびR25は、一緒になって、場合により置換されていてもよい4から7員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
R10およびR11は、各々独立して、水素、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、フェニルまたはC1−5ヘテロシクリルであるか、
あるいはまた、R10およびR11は、一緒になって、場合により置換されていてもよい4から7員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
R28、R29、R31、R32、R34、R35、R46、R47、R51およびR52は、各々独立して、水素、C1−5アルキル、フェニルまたはC1−5ヘテロシクリルであるか、
あるいはまた、R28とR29、R31とR32、R34とR35、R46とR47、またはR51とR52は、独立して、一緒になって、場合により置換されていてもよい4から7員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
nは、1または2であり、
Gは、C3−6アルケンジイルまたはC3−6アルカンジイルを表し、これは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、オキソ、ヒドロキシイミノ、CO2R60、R60R61NCO2、(L)−C1 −4アルキレン−、(L)−C1−5アルコキシ、N3または[(L)−C1−5アルキレン]アミノで置換されていてもよく、
R60およびR61は、各々独立して、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはC1−5ヘテロシクリルであるか、あるいはまた、R60およびR61は、一緒になって、場合により置換されていてもよい4から7員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Lは、アミノ、モノ−もしくはジ−C1−5アルキルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはピペラジニルであり、ここで、有効な環窒素は場合によりC1−5アルキル、ベンジル、C2−5アシル、C1−5アルキルスルホニルまたはC1−5アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよく、
Xは、窒素またはR12Cであり、
Yは、窒素またはR13Cであり、
Zは、窒素またはR14Cであり、
R12は、水素、ハロゲン、C1−5アルコキシ、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、シアノ、ニトロ、R21R22N、C2−8アシル、C1−5ハロアルキル、C1−5ヘテロシクリル、(C1−5ヘテロシクリル)C1−5アルキレン、R23OC=O、R23O(C=O)NH−、R23SO、R22NHCO−、R22NH(C=O)NH−、R23(C1−4アルキレン)NHCO−、R23SO2またはR23SO2NH−であり、
R13は、水素、ハロゲン、C1−5アルコキシ、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、シアノ、ニトロ、R42R43N、C2−8アシル、C1−5ハロアルキル、C1−5ヘテロシクリル、(C1−5ヘテロシクリル)C1−5アルキレン、R44OC=O、R44O(C=O)NH−、R44SO、R43NHCO−、R43NH(C=O)NH−、R44(C1−4アルキレン)NHCO−、R44SO2またはR44SO2NH−であり、
R14は、水素、ハロゲン、C1−5アルコキシ、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、シアノ、ニトロ、R24R25N、C2−8アシル、C1−5ハロアルキル、C1−5ヘテロシクリル、(C1−5ヘテロシクリル)C1−5アルキレン、R26OC=O、R26O(C=O)NH−、R26SO、R25NHCO−、R25NH(C=O)NH−、R26(C1−4アルキレン)NHCO−、R26SO2またはR26SO2NH−であるか、
あるいはまた、R12とR13またはR12とR2またはR13とR14が一緒になって、場合により置換されていてもよい5から6員の炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は不飽和または芳香環であってもよく、
Arは、場合によりハロゲン、C1−5アルコキシ、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、シアノ、アジド、ニトロ、R15R16N、R17SO2、R17S、R17SO、R17OC=O、R15R16NC=O、C1−5ハロアルキル、C1−5ハロアルコキシ、C1−5ハロアルキルチオおよびC1−5アルキルチオから選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい一環状もしくは二環状のアリールもしくはヘテロアリール環を表し、
R15は、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ベンジル、C1−5ヘテロシクリル、C2−8アシル、アロイル、R53OC=O、R54R55NC=O、R53S、R53SO、R53SO2、またはR54R55NSO2であり、
R16は、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ベンジルまたはC1−5ヘテロシクリルであるか、あるいはまた、R15およびR16は、一緒になって、場合により置換されていてもよい4から7員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
R17およびR53は、各々、C1−5アルキル、フェニル、またはC1−5ヘテロシクリルであり、
R54およびR56は、各々独立して、水素、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、フェニル、ベンジルまたはC1−5ヘテロシクリルであるか、
あるいはまた、R54およびR55は、一緒になって、場合により置換されていてもよい4員から7員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Wは、SO2、C=O、CHR20または共有結合を表すか、或はWとR1が一緒になってこれらの両方が結合している6員環と一緒になって下記の2式:
【0026】
【化6】
【0027】
(式中、XaはO、SまたはNであり、そしてXbはO、SまたはSO2である)
の中の1つを形成しており、
R20は、水素、C1−5アルキル、フェニル、ベンジル、ナフチルまたはC1−5ヘテロシクリルであり、
R42は、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ナフチル、C1−5ヘテロシクリル、C2−8アシル、アロイル、R45OC=O、R46R47NC=O、R45SO、R45SO2、またはR46R47NSO2であり、
R43は、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニルまたはC1−5ヘテロシクリルであるか、
あるいはまた、R42およびR43は、一緒になって、場合により置換されていてもよい4員から7員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
R44は、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、フェニル、ナフチルまたはC1−5ヘテロシクリルであり、
R48は、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ナフチル、C1−5ヘテロシクリル、C2−8アシル、アロイル、R50OC=O、R51R52NC=O、R50SO、R50SO2、またはR51R52NSO2であり、
R49は、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニルまたはC1−5ヘテロシクリルであるか、あるいはまた、R48およびR49は、一緒になって、場合により置換されていてもよい4から7員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、そして特に明記しない限り、そして示した如何なる置換基に加えて、この上に示したヒドロカルビルまたはヘテロカルビル基の各々は独立して場合により、メチル、ハロメチル、ヒドロキシメチル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、−COOH、C2−6アシル、[ジ(C1−4アルキル)アミノ]C2−5アルキレン、[ジ(C1−4アルキル)アミノ]C2−5アルキル−NH−CO−およびC1−5ハロアルコキシから選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい}
により表され得る1種もしくは複数の化合物またはこれの医薬として許容できる塩、エステルまたはアミド(これの立体異性体形態を包含)を使用する、アレルギー状態の処置に関する。
【0028】
この開示した化合物はヒトカテプシンSが示す蛋白分解活性の高親和性抑制剤である。前記式(I)で表される化合物を薬剤で用いる時にはそれの薬学的に受け入れられる塩を調製する方が望ましい可能性がある。
【0029】
本発明の特定の化合物はステレオジェニック(stereogenic)原子を1つ有する可能性があることで2種類の鏡像異性体として存在する可能性がある。本発明の特定の化合物はステレオジェニック原子を2つ以上有する可能性もあり、それらは更にジアステレオマーとして存在する可能性もある。当業者はそのような立体異性体および如何なる比率のそれらの混合物も全部本発明の範囲内に包含されることを理解するであろう。
【0030】
本発明の別のアスペクトでは式(I)で表される化合物および薬学的に受け入れられる担体を含んで成る抗アレルギー組成物を提供する。本発明のさらなる態様は抗アレルギー薬剤組成物を製造する方法であり、この方法は、この上に記述した如く開示した化合物と薬学的に受け入れられる適切な担体を混合することを含んで成る。
【0031】
本発明はまた式(I)で表される2種以上の化合物を含んで成る薬剤組成物および式(I)で表される化合物と別の薬学的活性剤を含んで成る組成物も包含する。
【0032】
本発明は、カテプシンS酵素が介在するアレルギー障害もしくは状態の処置を必要としている被験体におけるそのような障害または状態を処置する方法を特徴とし、この方法は、被験体にこの上に記述した化合物または薬剤組成物のいずれかを治療有効量で投与することを含んで成る。活性剤を2種以上投与する場合の治療有効量は共同有効量(jointly effective amount)であり得る。本明細書に記述する化合物はヒトカテプシンS、すなわち免疫応答に関与する酵素のプロテアーゼ活性を抑制する。好適な態様におけるカテプシンS阻害は選択的である。このように、この開示する化合物および組成物はアレルギー症状、特にアトピー性アレルギー症状の予防、抑制または処置に有用である。
【0033】
以下の詳細な記述および実施例並びに添付請求の範囲から、本発明の追加的特徴および利点が明らかになるであろう。
【0034】
(発明の詳細な記述)
本発明の目的は、ヒトの系中への特定の抗原の提供がカテプシンSの抑制により影響を受けるかどうかを決定することであった。本発明に従うと、今や、カテプシンS阻害剤がヒトのエックスビボアッセイにおいて幾つかの粗アレルゲン抽出物の提供を阻害し、それにより、このようなアレルギー状態の処置のためのカテプシンS阻害剤の使用を支持することが見いだされた。
【0035】
Ii分解を阻止すると、CD4 T細胞への抗原提示を減少させ、正常な免疫反応を破壊するにちがいない。カテプシンS阻害剤はCD4 T細胞の活性化に特異的に影響を与え、従って付随する免疫抑制(すなわちコルチコステロイの望ましくない副作用)の程度を制約するにちがいない。
【0036】
本発明の方法に従うカテプシンS阻害剤を使用することにより、アレルギー反応の免疫学的成分を、より選択的で、より少ないもしくはより程度の軽い副作用を伴なう、またはその両方の最近の治療を越える利点を伴なって、様々な程度に抑制することができる。本発明は一部は、カテプシンS阻害剤がヒトのエックスビボアッセイにおいて粗アレルゲン抽出物の提供を抑制することができるという所見に基づいている。このエックスビボ系は、抗原が血流に侵入し、抗原提示細胞により提供され、それが順次CD4 T細胞を活性化する、全身で起こる過程を厳格に模倣している。被験体を処置する場合、その阻害剤またはその代謝物もまた、エックスビボアッセイにおけるように血流中に存在すると考えられる。
【0037】
本発明は式(I)のピラゾール化合物を使用するアレルギー状態の処置を特徴とする。
A. 用語
下記の用語を以下に定義しそして本開示の全体に渡って用いる。
【0038】
「アルキル」には、基が生じるように水素が少なくとも1個取り除かれている、場合により置換されていてもよい直鎖および分枝炭化水素が含まれる。アルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、1−メチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、s−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが含まれる。アルキルにはシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなども含まれる。
【0039】
「アルケニル」には、炭素−炭素二重結合(sp2)を少なくとも1つ有するこの上に示した如き場合により置換されていてもよい直鎖および分枝炭化水素基が含まれる。アルケニルにはエテニル(またはビニル)、プロペ−1−エニル、プロペ−2−エニル(またはアリル)、イソプロペニル(または1−メチルビニル)、ブテ−1−エニル、ブテ−2−エニル、ブタジエニル、ペンテニル、ヘキサ−2,4−ジエニルなどが含まれる。二重結合と三重結合の混合を有する炭化水素基、例えば2−ペンテン−4−イニルなどを本明細書ではアルキニルとして分類する。アルケニルにはシクロアルケニルも含まれる。シスおよびトランスまたは(E)および(Z)形態も本発明の範囲内に含まれる。
【0040】
「アルキニル」には、炭素−炭素三重結合(sp)を少なくとも1つ有するこの上に示した如き、場合により置換されていてもよい直鎖および分枝炭化水素基が含まれる。アルキニルにはエチニル、プロピニル、ブチニルおよびペンチニルが含まれる。二重結合と三重結合の混合を有する炭化水素基、例えば2−ペンテン−4−イニルなどを本明細書ではアルキニルとして分類する。アルキニルはシクロアルキニルを包含しない。
【0041】
「アルコキシ」には、アルキル基を分子の残りにつなげている末端酸素を有する、場合により置換されていてもよい直鎖または分枝アルキル基が含まれる。アルコキシにはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシ、ペントキシなどが含まれる。「アミノアルキル」、「チオアルキル」および「スルホニルアルキル」はアルコキシに類似しているが、アルコキシの末端酸素原子がそれぞれNH(またはNR)、SおよびSO2に置き換わっている。ヘテロアルキルにはアルコキシ、アミノアルキル、チオアルキルなどが含まれる。
【0042】
「アリール」にはフェニル、ナフチル、ビフェニリル、テトラヒドロナフチルなどが含まれ、これらはいずれも場合により置換されていてもよい。アリールにはまたアリールアルキル基、例えばベンジル、フェネチルおよびフェニルプロピルなども含まれる。アリールには、場合により置換されていてもよい6員の芳香炭素環状環を含有する二環状、橋渡しおよび/または縮合系であってもよい環系も含まれる。そのような系には芳香または部分もしくは完全飽和環が含まれ得る。そのような環系の例にはインデニル、ペンタレニル、1−4−ジヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾフラニル、イソキノリニルなどが含まれる。
【0043】
「ヘテロシクリル」には、炭素原子を有しかつヘテロ原子(O、S、N)またはヘテロ原子部分(SO2、CO、CONH、COO)を環中に少なくとも1つ有する、場合により置換されていてもよい芳香および非芳香族環が含まれる。特に明記しない限り、複素環式基が有する1原子価は、炭素原子を通してそれを分子の残りにつなげている原子価である(例えば3−フリルまたは2−イミダゾリルの如く)か、或はヘテロ原子を通してそれを分子の残りにつなげている原子価であり得る(例えばN−ピペリジルまたは1−ピラゾリルの如く)。一環状ヘテロシクリルの環原子数は好適には4から7の範囲であるか或は環原子数は5から6の範囲であり、この環の中に存在するヘテロ原子またはヘテロ原子部分の数は1から5の範囲、好適には1から3の範囲であり得る。ヘテロシクリルは飽和、不飽和、芳香(例えばヘテロアリール)、非芳香、または縮合であり得る。
【0044】
ヘテロシクリルにはまた縮合環、例えば二環状環、例えば場合により置換されていてもよい5員または6員の芳香炭素環もしくは複素環式環と一緒に場合により縮合していてもよい環なども含まれる。例えば、「ヘテロアリール」には、場合により置換されていてもよい5員または6員の芳香炭素環もしくは複素環式環と一緒に縮合していて窒素原子を1、2または3個含有する、場合により置換されていてもよい6員の複素芳香環が含まれる。前記5員または6員の芳香環と一緒に縮合している前記5員または6員の複素環式芳香環が6員環の場合には窒素原子を1、2または3個含有し得るか、或はそれが5員環の場合には酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を1、2または3個含有し得る。
【0045】
ヘテロシクリルの例にはチアゾリル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニルおよびモルホリニルが含まれる。好適なヘテロシクリルまたは複素環式基には、例えばモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジル、シクロヘキシルイミノ、シクロヘプチルイミノ、より好適にはピペリジルが含まれる。
【0046】
ヘテロアリールの典型的な例はチエニル、フラニル、ピロリル、インダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルである。
【0047】
「アシル」は、水素原子に結合しているカルボニル部分(即ちホルミル基)を指すか或は場合により置換されていてもよいアルキルもしくはアルケニル鎖またはヘテロシクリルに結合しているカルボニル部分を指す。
【0048】
「ハロ」または「ハロゲン」には、置換基としてのフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、好適にはクロロまたはブロモが含まれる。
【0049】
「アルカンジイル」または「アルキレン」は、場合により置換されていてもよい二価の直鎖もしくは分枝鎖アルカン基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンなどを表す。
【0050】
「アルケンジイル」は、この上に記述したのと同様に、場合により置換されていてもよい二価の直鎖もしくは分枝鎖アルケン基、例えばプロペニレン、ブテニレン、ペンテニレンまたはヘキセニレンなどを表す。このような基の場合、窒素に結合している炭素原子は好適には不飽和であるべきでない。
【0051】
「アロイル」は、場合により置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基に結合しているカルボニル部分を指し、ここで、アリールおよびヘテロアリールはこの上に示した定義を有する。特にベンゾイルはフェニルカルボニルである。
【0052】
本明細書の上で定義したように、2つの基は、これらに結合している原子1個または2個以上と一緒になって、場合により置換されていてもよい4から7員、5から7員または5から6員環の炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよい。前記環はこの上に本発明の要約章で定義した通りであり得る。そのような環の個々の例は次の章に示す如くである。
【0053】
「薬学的に受け入れられる塩、エステルおよびアミド」には、有益さ/危険の比率が妥当な範囲内であり、薬学的に有効でありかつ患者の組織に過度の毒性も刺激もアレルギー反応ももたらすことなく接触させるに適するカルボン酸塩(例えばC1−8アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または非芳香複素環)、アミノ酸付加塩、エステルおよびアミドが含まれる。代表的な塩には臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、しゅう酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシレート(tosylate)、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、こはく酸塩、酒石酸塩、ナフチレート(naphthylate)、メシレート(mesylate)、グルコヘプトネート(glucoheptonate)、ラクチオビオネート(lactiobionate)およびラウリルスルホン酸塩が含まれる。それらはアルカリ金属およびアルカリ土類カチオン、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどばかりでなく、無毒のアンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオン、例えばテトラメチルアンモニウム、メチルアミン、トリメチルアミンおよびエチルアミンなどを含み得る。例えばS.M.Berge他「Pharmaceutical Salts」、J.Pharm.Sci.、1977、66:1−19(これは引用することによって本明細書に組み入れられている)参照。本発明の代表的な薬学的に受け入れられるアミドには、アンモニア、第一級C1−6アルキルアミンおよび第二級ジ(C1−6アルキル)アミンから生じるアミドが含まれる。第二級アミンには、窒素原子を少なくとも1個含有しかつ場合により追加的ヘテロ原子を1から2個の範囲で含有していてもよい5員もしくは6員の複素環もしくは複素芳香環部分も含まれる。好適なアミドはアンモニア、第一級C1−3アルキルアミンおよびジ(C1−2アルキル)アミンから生じるアミドである。本発明の代表的な薬学的に受け入れられるエステルにはC1−7アルキル、C5−7シクロアルキル、フェニルおよびフェニル(C1−6)アルキルエステルが含まれる。好適なエステルにはメチルエステルが含まれる。
【0054】
「患者」または「被験体」には、関係した病気または状態に関連して観察、実験、治療または予防を受けさせる必要がある哺乳動物、例えば人および動物(犬、猫、馬、ラット、ウサギ、マウス、人以外の霊長類)が含まれる。この患者または被験体は好適には人である。
【0055】
「組成物」には、指定材料を指定量で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も含まれる。
【0056】
「治療有効量」または「有効量」は、活性化合物もしくは薬剤が研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求する組織系、動物または人において生物学的もしくは薬応答(治療を受けさせる病気または障害の症状の軽減を包含)を引き出す量を意味する。
【0057】
本開示および請求の範囲に示すいろいろな基に関して一般的所見を3つ述べる。1番目の所見は原子価に関する。あらゆる炭化水素基に関して、これらが飽和、不飽和または芳香であるか否かに拘らずかつこれらが環状、直鎖または分枝であるか否かに拘らず、そして更にすべての複素環式基と同様に、各基には本請求の範囲の文脈で示す如き種類の置換されている基並びに一価、二価および多価の基が含まれる。この文脈は、当該置換基がアルキレン、即ち水素原子が少なくとも2個取り除かれた炭化水素基(二価)または水素原子がより多い数で取り除かれた炭化水素基(多価)であることを示そうとするものである。分子の2つの部分をつなげている二価基の例は、式(I)中の2つの環をつなげているGである。
【0058】
2番目は、本明細書に定義する如き基または構造部分は置換されている基または構造部分を包含すると理解する。ヒドロカルビルには炭素と水素を含む一価の基、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル(芳香または不飽和である否かに拘らず)ばかりでなく相当する二価の基、例えばアルキレン、アルケニレン、フェニレンなども含まれる。ヘテロカルビルには炭素と水素と少なくとも1個のヘテロ原子を含む一価および二価の基が含まれる。一価のヘテロカルビルの例にはアシル、アシルオキシ、アルコキシアシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アロイル、ベンゾイル、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルなどが含まれる。「アルキル」を例として用いると、「アルキル」は置換基を1個以上、例えば置換基を1から5、1から3、または2から4個有する置換アルキル基を包含すると理解されるべきである。このような置換基は同じ(ジヒドロキシ、ジメチル)、類似(クロロフルオロ)または異なっていてもよい(クロロベンジル−もしくはアミノメチル置換)。置換されているアルキルの例にはハロアルキル(例えばフルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、パークロロメチル、2−ブロモエチル、パーフルオロメチルおよび3−ヨードシクロペンチル)、ヒドロキシアルキル(例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピル)、アミノアルキル(例えばアミノメチル、2−アミノエチル、3−アミノプロピルおよび2−アミノプロピル)、ニトロアルキル、アルキルアルキルなどが含まれる。ジ(C1−6アルキル)アミノ基には、例えば、メチルプロピルアミノおよびイソプロピルメチルアミノを生じるように独立して選択されたアルキル基を含有するジアルキルアミノ基に加えて、同じアルキル基を2つ有するジアルキルアミノ基、例えばジメチルアミノまたはジエチルアミノなどが含まれる。
【0059】
3番目は、単に安定な化合物を意図する。例えば、NR’R”基が存在しそしてRがアルケニル基であり得る場合の二重結合は、エナミンが生じないように窒素から少なくとも炭素1個分離れて位置する。同様に、破線が任意のsp2結合である時、それが存在しない場合、水素原子を適切な数で含める。
【0060】
Arに好適な置換基には、メチル、メトキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、パーフルオロメチル(トリフルオロメチル)、1−フルオロエチル、2−フルオロエチル、エトキシ、フルオロ、クロロおよびブロモ、特にメチル、ブロモ、クロロ、パーフルオロメチル、パーフルオロメトキシ、メトキシおよびフルオロが含まれる。ArまたはAr1に好適な置換様式は4−置換または3,4−二置換フェニルである。
【0061】
次の章に本発明の化合物を更に記述する。
B. 化合物
本発明はアレルギー状態の処置のための、要約章に記述した如き式(I)で表される化合物を特徴とする。
【0062】
好適な化合物には下記が含まれる:
(a)R1が水素、ハロゲン、C1−5アルコキシ、ヒドロキシ、C1−5アルキル、シアノ、ニトロ、R7R8N、C2−8アシルまたはR10R11NSO2である化合物;
(b)R1がハロゲン、シアノ、ニトロ、R7R8NまたはR10R11NSO2である化合物;
(c)R2が水素である化合物;
(d)R3およびR4が各々独立して水素またはC1−3アルキルである化合物;
(e)R3およびR4の中の一方が水素である化合物;
(f)R3およびR4が各々水素である化合物;
(g)R5およびR6の中の一方が水素でありそしてもう一方が場合により置換されていてもよい5−7員のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルである化合物;
(h)R5とR6が一緒になって6員のヘテロシクリルを形成している化合物;
(i)R5とR6が一緒になって場合によりNがR40O(C=O)(C=O)−、R40SO2、R40NHCO2、R40(C=O)−またはR40N(C=O)−で置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニルもしくはピペラジニルを形成している化合物;
(j)R7、R8、R21、R22、R24、R25が各々独立して水素またはC1−5アルキルであるか或はR7とR8、R21とR22およびR24とR25が各々独立して一緒になって場合により置換されていてもよい、飽和、不飽和もしくは芳香環であってもよい4から7員の複素環式環を形成していてもよい化合物;
(k)R7とR8、R21とR22およびR24とR25の中の少なくとも1対が一緒になってモルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニルである化合物;
(l)R9、R23、R26およびR27が各々独立して水素またはC1−5アルキルである化合物;
(m)Gが場合によりヒドロキシ、(L)−C1−5アルキルオキシ−または[(L)−C1−5アルキレン]アミノ−で置換されていてもよいC3−4アルカンジイルである化合物;
(n)Gが場合によりヒドロキシ、(L)−C1−5アルキルオキシ−または[(L)−C1−5アルキレン]アミノ−で置換されていてもよいC3アルカンジイルである化合物;
(o)Xが窒素である化合物;
(p)YがCR13である化合物;
(q)ZがCR14である化合物;
(r)XがCHである化合物;
(s)R12が水素、R22O(C=O)NH−、R22NH(C=O)NH−、R22SO2NH、R23SOまたはR23SO2でありそしてR13が水素、R43O(C=O)NH−、R43NH(C=O)NH−、R43SO2NH、R44SOまたはR44SO2である化合物;
(t)R14が水素、ハロゲン、C1−5アルコキシ、C1−5アルキル、シアノ、ニトロ、R25O(C=O)NH−、R25NH(C=O)NH−、R25SO2NHまたはR24R25Nである化合物;
(u)R14がハロゲン、R25O(C=O)NH−、R25NH(C=O)NH−、R25SO2NHまたはR24R25Nであり、Arが場合によりハロゲン、C1−5アルキル、シアノ、ニトロ、R15R16N、CF3およびOCF3から独立して選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい一環状環を表す化合物;
(v)Arがハロ、CF3およびOCF3から選択される1から2個の置換基で置換されていて、前記置換基1つまたは2つ以上が4位またはそれぞれ3位と4位に位置する6員環である化合物;
(w)WがSO2、C=OまたはCHR20である化合物;
(x)Wが共有結合である化合物;
(y)WとR1が一緒になって式(I)(a)である化合物;
(z)WとR1が一緒になって式(I)(b)である化合物;
(aa)R3およびR4の中の一方が水素であり、Arが場合によりハロゲン、C1−5アルキル、シアノ、ニトロ、R15R16N、CF3およびOCF3から選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい一環状環を表し、R12が水素、R23SOまたはR23SO2であり、R13が水素、R44SOまたはR44SO2であり、R14が水素、ハロゲン、C1−5アルコキシ、C1−5アルキル、シアノ、ニトロまたはR24R25NでありそしてGが場合によりヒドロキシ、C1−3アルキル、(L)−C1−5アルコキシ−または[(L)−C1−5アルキレン]アミノ−で置換されていてもよいC3−4アルカンジイルである化合物;
(bb)R3およびR4の各々が水素であり、Arが場合によりハロゲン、C1−5アルキル、シアノ、ニトロ、R15R16N、CF3およびOCF3から選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい6員環を表し、R12が水素、R23SOまたはR23SO2であり、R13が水素、R44SOまたはR44SO2であり、R14が水素、ハロゲン、C1−5アルコキシ、C1−5アルキル、シアノ、ニトロまたはR24R25NでありそしてGが場合によりヒドロキシ、(L)−C1−5アルコキシ−または(L)−C1−5アルキルアミノで置換されていてもよいC3アルカンジイルである化合物;
(cc)Arがフェニルである化合物;および
(dd)前記の組み合わせである化合物。
【0063】
好適な具体的化合物には本明細書に示す実施例、例えば1−[4−(2−アミノ−6−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロパン−2−オール;1−[3−クロロ−2−(4−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−メチル尿素;1−[3−クロロ−2−(4−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−メチル尿素;3−アミノ−2−(4−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−安息香酸メチルエステル;3−クロロ−2−(4−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミン;1−[2−(4−{3−[3−(4−ブロモ−フェニル)−5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−3−クロロ−フェニル]−3−メチル尿素;1−{3−[4−(2−クロロ−6−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸アミド;[3−クロロ−2−(4−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−カルバミン酸メチルエステル;1−[3−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−3−(4−ブロモ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸アミド;2−(4−{3−[5−アセチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−3−ニトロ−安息香酸メチルエステル;1−[4−(2−クロロ−6−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロパン−2−オール;2−(4−{2−ヒドロキシ−3−[3−(4−ヨード−フェニル)−5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル;3−(4−ブロモ−フェニル)−1−{3−[4−(2−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸アミド;2−(4−{3−[5−アセチル−3−(4−ヨード−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル;2−(4−{3−[3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル;1−(3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−{3−[4−(2,4−ジメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−エタノン;1−{3−[4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;2−(4−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル;N−[3−クロロ−2−(4−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−メタンスルホンアミド;3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−{3−[4−(2−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸アミド;および3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−{3−[4−(2−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸アミドが含まれる。
【0064】
更に、好適な化合物にはArが4−トリフルオロメチルフェニル、4−ブロモフェニル、4−クロロフェニル、4−クロロ−3−メチルフェニルおよび3,4−ジクロロフェニルから選択される化合物が含まれる。
【0065】
より好適な化合物には実施例19、27および33に示した化合物が含まれる。
【0066】
関連化合物
本発明は、開示する化合物およびこの開示する化合物に密に関係した薬学的に受け入れられる形態、例えばそれの塩、エステル、アミド、酸、水化物または溶媒和形態、マスクまたは保護された形態、およびラセミ混合物、またはエナンチオマー的または光学的に高純度の形態を提供する。関連化合物には、また、検出可能なように修飾を受けさせた本発明の化合物、例えばポジトロンエミッショントモグラフィ(PET)または単一光子放出計算トモグラフィ(single−photon emission computed tomography)(SPECT)でプローブとして用いるに適するように18Fの同位体標識を付けておいた化合物なども含まれる。
【0067】
本発明は、また、保護基でマスクされている(masked)官能基(例えばヒドロキシル、アミノまたはカルボキシル)を1つ以上有する開示した化合物も包含する。例えばGreeneおよびWuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、(1999)John Wiley & Sons、NYを参照のこと。このようなマスクまたは保護されている化合物のいくつかは薬学的に受け入れられ、他の化合物は中間体として用いるに有用であろう。本明細書に開示する合成中間体および方法並びにこれらに若干の修飾を受けさせた中間体および方法もまた本発明の範囲内である。
【0068】
ヒドロキシル保護基
ヒドロキシル基の保護にはメチルエーテル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテルおよびシリルエーテルが含まれる。
【0069】
置換メチルエーテル
置換メチルエーテルの例にはメチルオキシメチル、メチルチオメチル、t−ブチルチオメチル、(フェニルジメチルシリル)メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、p−メトキシベンジルオキシメチル、(4−メトキシフェノキシ)メチル、グアイアコールメチル、t−ブトキシメチル、4−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、2−メトキシエトキシメチル、2,2,2−トリクロロエトキシメチル、ビス(2−クロロエトキシ)メチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、3−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1−メトキシシクロヘキシル、4−メトキシテトラヒドロピラニル、4−メトキシテトラヒドロチオピラニル、4−メトキシテトラヒドロチオピラニルS,S−ジオキサイド、1−[(2−クロロ−4−メチル)フェニル]−4−メトキシピペリジン−4−イル、1,4−ジオキサン−2−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニルおよび2,3,3a,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−7,8,8−トリメチル−4,7−メタノベンゾフラン−2−イルが含まれる。
【0070】
置換エチルエーテル
置換エチルエーテルの例には1−エトキシエチル、1−(2−クロロエトキシ)エチル、1−メチル−1−メトキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシ−2−フルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−トリメチルシリルエチル、2−(フェニルセレニル)エチル、t−ブチル、アリル、p−クロロフェニル、p−メトキシフェニル、2,4−ジニトロフェニルおよびベンジルが含まれる。
【0071】
置換ベンジルエーテル
置換ベンジルエーテルの例にはp−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、p−ハロベンジル、2,6−ジクロロベンジル、p−シアノベンジル、p−フェニルベンジル、2−および4−ピコリル、3−メチル−2−ピコリルN−オキサイド、ジフェニルメチル、p,p’−ジニトロベンズヒドリル、5−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、p−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ(p−メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ(p−メトキシフェニル)メチル、4−(4’−ブロモフェナシルオキシ)フェニルジフェニルメチル、4,4’,4”−トリス(4,5−ジクロロフタルイミドフェニル)メチル、4,4’,4”−トリス(レブリノイルオキシフェニル)メチル、4,4’,4”−トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、3−(イミダゾール−1−イルメチル)ビス(4’,4”−ジメトキシフェニル)メチル、1,1−ビス(4−メトキシフェニル)−1’−ピレニルメチル、9−アントリル、9−(9−フェニル)キサンテニル、9−(9−フェニル−10−オキソ)アントリル、1,3−ベンゾジチオラン−2−イルおよびベンズイソチアゾリルS,S−ジオキサイドが含まれる。
【0072】
シリルエーテル
シリルエーテルの例にはトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−p−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびt−ブチルメトキシフェニルシリルが含まれる。
【0073】
エステル
エーテルに加えて、ヒドロキシル基をエステルとして保護することも可能である。エステルの例には蟻酸エステル、ベンゾイル蟻酸エステル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、p−クロロフェノキシ酢酸エステル、p−P−フェニル酢酸エステル、3−フェニルプロピオン酸エステル、4−オキソペンタン酸エステル(レブリン酸エステル)、4,4−(エチレンジチオ)ペンタン酸エステル、ピバロエート(pivaloate)、アダマントエート(adamantoate)、クロトン酸エステル、4−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、p−フェニル安息香酸エステル、2,4,6−トリメチル安息香酸エステル(メシトエート)が含まれる。
【0074】
カーボネート
カーボネート保護基の例にはメチル、9−フルオレニルメチル、エチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−(トリメチルシリル)エチル、2−(フェニルスルホニル)エチル、2−(トリフェニルホスホニオ)エチル、イソブチル、ビニル、アリル、p−ニトロフェニル、ベンジル、p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、S−ベンジルチオカーボネート、4−エトキシ−1−ナフチルおよびメチルジチオカーボネートが含まれる。
【0075】
補助開裂(Assisted Cleavage)
補助開裂の例には2−ヨードベンゾエート、4−アジドブチレート、4−ニトロ−4−メチルペンタノエート、o−(ジブロモメチル)ベンゾエート、2−ホルミルベンゼンスルホネート、2−(メチルチオメトキシ)エチルカーボネート、4−(メチルチオメトキシ)ブチレートおよび2−(メチルチオメトキシメチル)ベンゾエートが含まれる。
【0076】
雑多なエステル
雑多なエステルの例には2,6−ジクロロ−4−メチルフェノキシ酢酸エステル、2,6−ジクロロ−4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェノキシ酢酸エステル、2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)フェノキシ酢酸エステル、クロロジフェニル酢酸エステル、イソ酪酸エステル、モノスクシノエート(monosuccinoate)、(E)−2−メチル−2−ブテン酸エステル(チグロエート)、o−(メトキシカルボニル)安息香酸エステル、p−P−安息香酸エステル、α−ナフトエート、ナイトレート、アルキルN,N,N’,N’−テトラメチルホスホロジアミデート、N−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイルおよび2,4−ジニトロフェニルスルフェネートが含まれる。
【0077】
スルホネート
スルホネートの例にはスルフェート、メタンスルホネート(メシレート)、ベンジルスルホネートおよびトシレートが含まれる。
【0078】
アミノ保護基
アミノ基の保護にはカルバメート、アミドおよび特殊な−NH保護基が含まれる。
【0079】
カルバメートの例にはメチルおよびエチルカルバメート、置換エチルカルバメート、補助開裂カルバメート、光分解開裂カルバメート、尿素型誘導体および雑多なカルバメートが含まれる。
【0080】
カルバメート
メチルおよびエチルカルバメートの例にはメチルおよびエチル、9−フルオレニルメチル、9−(2−スルホ)フルオレニルメチル、9−(2,7−ジブロモ)フルオレニルメチル、2,7−ジ−t−ブチル−[9−(10,10−ジオキソ−10,10,10,10−テトラヒドロチオキサンチル)]メチルおよび4−メトキシフェナシルが含まれる。
【0081】
置換エチル
置換エチルカルバメートの例には2,2,2−トリクロロエチル、2−トリメチルシリルエチル、2−フェニルエチル、1−(1−アダマンチル)−1−メチルエチル、1,1−ジメチル−2−ハロエチル、1,1−ジメチル−2,2−ジブロモエチル、1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエチル、1−メチル−1−(4−ビフェニリル)エチル、1−(3,5−ジ−t−ブチルフェニル)−1−メチルエチル、2−(2’−および4’−ピリジル)エチル、2−(N,N−ジシクロヘキシルカルボキサミド)エチル、t−ブチル、1−アダマンチル、ビニル、アリル、1−イソプロピルアリル、シンナミル、4−ニトロシンナミル、8−キノリル、N−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、p−メトキシベンジル、p−ニトロベンジル、p−ブロモベンジル、p−クロロベンジル、2,4−ジクロロベンジル、4−メチルスルフィニルベンジル、9−アントリルメチルおよびジフェニルメチルが含まれる。
【0082】
補助開裂
補助開裂の例には2−メチルチオエチル、2−メチルスルホニルエチル、2−(p−トルエンスルホニル)エチル、[2−(1,3−ジチアニル)]メチル、4−メチルチオフェニル、2,4−ジメチルチオフェニル、2−ホスホニオエチル、2−トリフェニルホスホニオイソプロピル、1,1−ジメチル−2−シアノエチル、m−クロロ−p−アシルオキシベンジル、p−(ジヒドロキシボリル)ベンジル、5−ベンズイソオキサゾリルメチルおよび2−(トリフルオロメチル)−6−クロモニルメチルが含まれる。
【0083】
光分解開裂
光分解開裂の例にはm−ニトロフェニル、3,5−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、3,4−ジメトキシ−6−ニトロベンジルおよびフェニル(o−ニトロフェニル)メチルが含まれる。
【0084】
尿素型誘導体
尿素型誘導体の例にはフェノチアジニル−(10)−カルボニル誘導体、N’−p−トルエンスルホニルアミノカルボニルおよびN’−フェニルアミノチオカルボニルが含まれる。
【0085】
雑多なカルバメート
雑多なカルバメートの例にはt−アミル、S−ベンジル、チオカルバメート、p−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、p−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、2,2−ジメトキシカルボニルビニル、o−(N,N−ジメチルカルボキサミド)ベンジル、1,1−ジメチル−3−(N,N−ジメチルカルボキサミド)プロピル、1,1−ジメチルプロピニル、ジ(2−ピリジル)メチル、2−フラニルメチル、2−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、p−(p’−メトキシフェニルアゾ)ベンジル、1−メチルシクロブチル、1−メチルシクロヘキシル、1−メチル−1−シクロプロピルメチル、1−メチル−1−(3,5−ジメトキシフェニル)エチル、1−メチル−1−(p−フェニルアゾフェニル)エチル、1−メチル−1−フェニルエチル、1−メチル−1−(4−ピリジル)エチル、フェニル、p−(フェニルアゾ)ベンジル、2,4,6−トリ−t−ブチルフェニル、4−(トリメチルアンモニウム)ベンジルおよび2,4,6−トリメチルベンジルが含まれる。
【0086】
アミドの例には下記が含まれる:
アミド
N−ホルミル、N−アセチル、N−クロロアセチル、N−トリクロロアセチル、N−トリフルオロアセチル、N−フェニルアセチル、N−3−フェニルプロピオニル、N−ピコリノイル、N−3−ピリジルカルボキサミド、N−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、N−ベンゾイル、N−p−フェニルベンゾイル。
【0087】
補助開裂
N−o−ニトロフェニルアセチル、N−o−ニトロフェノキシアセチル、N−アセトアセチル、(N’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ)アセチル、N−3−(p−ヒドロキシフェニル)プロピオニル、N−3−(o−ニトロフェニル)プロピオニル、N−2−メチル−2−(o−ニトロフェノキシ)プロピオニル、N−2−メチル−2−(o−フェニルアゾフェノキシ)プロピオニル、N−4−クロロブチリル、N−3−メチル−3−ニトロブチリル、N−o−ニトロシンナモイル、N−アセチルメチオニン誘導体、N−o−ニトロベンゾイル、N−o−(ベンゾイルオキシメチル)ベンゾイルおよび4,5−ジフェニル−3−オキサゾリン−2−オン。
【0088】
環状イミド誘導体
N−フタルイミド、N−ジチアスクシノイル、N−2,3−ジフェニルマレオイル、N−2,5−ジメチルピロリル、N−1,1,4,4−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加体、5−置換1,3−ジメチル−1,3,5−トリアザシクロヘキサン−2−オン、5−置換1,3−ジベンジル−1,3,5−トリアザシクロヘキサン−2−オンおよび1−置換3,5−ジニトロ−4−ピリドニル。
【0089】
特殊なNH保護基
特殊なNH保護基の例には下記が含まれる:
N−アルキルおよびN−アリールアミン
N−メチル、N−アリル、N−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル、N−3−アセトキシプロピル、N−(1−イソプロピル−4−ニトロ−2−オキソ−3−ピロリン−3−イル)、第四級アンモニウム塩、N−ベンジル、N−ジ(4−メトキシフェニル)メチル、N−5−ジベンゾスベリル、N−トリフェニルメチル、N−(4−メトキシフェニル)ジフェニルメチル、N−9−フェニルフルオレニル、N−2,7−ジクロロ−9−フルオレニルメチレン、N−フェロセニルメチルおよびN−2−ピコリルアミンN’−オキシド。
【0090】
イミン誘導体
N−1,1−ジメチルチオメチレン、N−ベンジリデン、N−p−メトキシベンジリデン、N−ジフェニルメチレン、N−[(2−ピリジル)メシチル]メチレンおよびN−(N’,N’−ジメチルアミノメチレン)。
【0091】
カルボニル基の保護
非環状アセタールおよびケタール
非環状アセタールおよびケタールの例にはジメチル、ビス(2,2,2−トリクロロエチル)、ジベンジル、ビス(2−ニトロベンジル)およびジアセチルが含まれる。
【0092】
環状アセタールおよびケタール
環状アセタールおよびケタールの例には1,3−ジオキサン、5−メチレン−1,3−ジオキサン、5,5−ジブロモ−1,3−ジオキサン、5−(2−ピリジル)−1,3−ジオキサン、1,3−ジオキソラン、4−ブロモメチル−1,3−ジオキソラン、4−(3−ブテニル)−1,3−ジオキソラン、4−フェニル−1,3−ジオキソラン、4−(2−ニトロフェニル)−1,3−ジオキソラン、4,5−ジメトキシメチル−1,3−ジオキソラン、O,O’−フェニレンジオキシおよび1,5−ジヒドロ−3H−2,4−ベンゾジオキセピンが含まれる。
【0093】
非環状ジチオアセタールおよびケタール
非環状ジチオアセタールおよびケタールの例にはS,S’−ジメチル、S,S’−ジエチル、S,S’−ジプロピル、S,S’−ジブチル、S,S’−ジペンチル、S,S’−ジフェニル、S,S’−ジベンジルおよびS,S’−ジアセチルが含まれる。
【0094】
環状ジチオアセタールおよびケタール
環状ジチオアセタールおよびケタールの例には1,3−ジチアン、1,3−ジチオランおよび1,5−ジヒドロ−3H−2,4−ベンゾジチエピンが含まれる。
【0095】
非環状モノチオアセタールおよびケタール
非環状モノチオアセタールおよびケタールの例にはO−トリメチルシリル−S−アルキル、O−メチル−S−アルキルもしくは−S−フェニルおよびO−メチル−S−2−(メチルチオ)エチルが含まれる。
【0096】
環状モノチオアセタールおよびケタール
環状モノチオアセタールおよびケタールの例には1,3−オキサチオランが含まれる。
【0097】
雑多な誘導体
O−置換シアノヒドリン
O−置換シアノヒドリンの例にはO−アセチル、O−トリメチルシリル、O−1−エトキシエチルおよびO−テトラヒドロピラニルが含まれる。
【0098】
置換ヒドラゾン
置換ヒドラゾンの例にはN,N−ジメチルおよび2,4−ジニトロフェニルが含まれる。
【0099】
オキシム誘導体
オキシム誘導体の例にはO−メチル、O−ベンジルおよびO−フェニルチオメチルが含まれる。
【0100】
イミン
置換メチレン誘導体、環状誘導体
置換メチレンおよび環状誘導体の例にはオキサゾリジン、1−メチル−2−(1’−ヒドロキシアルキル)イミダゾール、N,N’−ジメチルイミダゾリジン、2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール、ジエチルアミン付加体およびメチルアルミニウムとビス(2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルフェノキシド)(MAD)の錯体が含まれる。
【0101】
カルボキシル基の保護
エステル
置換メチルエステル
置換メチルエステルの例には9−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェナシル、p−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、p−メトキシフェナシル、カルボキサミドメチルおよびN−フタルイミドメチルが含まれる。
【0102】
2−置換エチルエステル
2−置換エチルエステルの例には2,2,2−トリクロロエチル、2−ハロエチル、ω−クロロアルキル、2−(トリメチルシリル)エチル、2−メチルチオエチル、1,3−ジチアニル−2−メチル、2−(p−ニトロフェニルスルフェニル)エチル、2−(p−トルエンスルホニル)エチル、2−(2’−ピリジル)エチル、2−(ジフェニルホスフィノ)エチル、1−メチル−1−フェニルエチル、t−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、3−ブテン−1−イル、4−(トリメチルシリル)−2−ブテン−1−イル、シンナミル、α−メチルシンナミル、フェニル、p−(メチルメルカプト)フェニルおよびベンジルが含まれる。
【0103】
置換ベンジルエステル
置換ベンジルエステルの例にはトリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス(o−ニトロフェニル)メチル、9−アントリルメチル、2−(9,10−ジオキソ)アントリルメチル、5−ジベンゾスベリル、1−ピレニルメチル、2−(トリフルオロメチル)−6−クロミルメチル、2,4,6−トリメチルベンジル、p−ブロモベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、p−メトキシベンジル、2,6−ジメトキシベンジル、4−(メチルスルフィニル)ベンジル、4−スルホベンジル、ピペロニル、4−ピコリルおよびp−P−ベンジルが含まれる。
【0104】
シリルエステル
シリルエステルの例にはトリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、i−プロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリルおよびジ−t−ブチルメチルシリルが含まれる。
【0105】
活性エステル
活性エステルの例にはチオールが含まれる。
【0106】
雑多な誘導体
雑多な誘導体の例にはオキサゾール、2−アルキル−1,3−オキサゾリン、4−アルキル−5−オキソ−1,3−オキサゾリジン、5−アルキル−4−オキソ−1,3−ジオキソラン、オルトエステル、フェニル基およびペンタアミノコバルト(III)錯体が含まれる。
【0107】
スタニルエステル
スタニルエステルの例にはトリエチルスタニルおよびトリ−n−ブチルスタニルが含まれる。
【0108】
アミドおよびヒドラジド
アミド
アミドの例にはN,N−ジメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、5,6−ジヒドロフェナントリジニル、o−ニトロアニリド、N−7−ニトロインドリル、N−8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリルおよびp−P−ベンゼンスルホンアミドが含まれる。
【0109】
ヒドラジド
ヒドラジドの例にはN−フェニルおよびN,N’−ジイソプロピルヒドラジドが含まれる。
C. 合成
本発明の化合物は通常の合成有機化学により、そして下記のスキーム1〜11および代表的な詳細な実施例1〜24に従うマトリックスまたは組み合わせた方法により調製することができる。当業者は本明細書に提供された指針を修正し、適応させて開示化合物を製造することができるであろう。
【0110】
【化7】
【0111】
【化8】
【0112】
【化9】
【0113】
【化10】
【0114】
【化11】
【0115】
【化12】
【0116】
【化13】
【0117】
【化14】
【0118】
【化15】
【0119】
【化16】
【0120】
【化17】
【0121】
D. 調剤および投与
本発明の化合物はヒトのカテプシンSの蛋白分解活性を阻害し、従って、特にアレルギー障害または、カテプシンS活性の阻害により調節もしくは調節される障害または状態を罹患している患者の処置法における医薬として有用である。
【0122】
本発明は、治療有効量の、本発明の化合物を含んで成る医薬組成物を被験体に投与することを含んで成る、カテプシンSが介在するアレルギー状態を有する被験体の処置法を特徴とする。本発明はまた、治療有効量の、本発明の化合物を含んで成る医薬組成物を被験体に投与することを含んで成る、被験体のカテプシンS活性を抑制する方法を提供する。
【0123】
ヒトカテプシンSの蛋白分解活性に対するそれらの阻害効果を考慮すると、本発明の化合物は投与目的に対する様々な医薬形態に調製することができる。これらの医薬組成物を調製するために、活性成分として、塩基もしくは酸付加塩形態の、有効量の具体的な化合物を、医薬として許容できる担体と均一に混合する。
【0124】
担体は投与に所望される調製形態に応じて、広範な形態を採ることができる。これらの医薬組成物は望ましくは、好ましくは、経口投与または非経口注射に適した単位投与量形態にある。例えば、経口投与形態の組成物を調製する場合は、あらゆる通常の医薬媒質を使用することができる。これらには、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤および液剤のような経口液体調製物の場合には、水、グリコール、油、アルコール等が含まれ、末剤、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等のような固形担体が含まれる。それらの投与の容易性を考慮すると、その場合は一般に、固形医薬担体が使用される、錠剤およびカプセルがもっとも有利な経口投与単位形態を表わす。非経口組成物に対する担体は通常、少なくとも大部分は滅菌水を含んで成るであろうが、但し、例えば、溶解度を助長するために他の成分を含むことはできる。例えば、担体が生理食塩水、グルコース溶液または生理食塩水とグルコース溶液の混合物を含んで成る注射液を調製することができる。適当な液体担体、懸濁剤等を使用することができるような注射懸濁液もまた調製することができる。皮下投与に適した組成物中では、担体は場合によっては、場合により、皮膚に著しい有害効果は誘起しない、少量の、あらゆる性状の、適当な添加剤と併せて、透過促進剤および/または適当な湿潤剤を含んで成る。これらの添加剤は皮膚への投与を容易にし、そして/または所望の組成物調製の補助になるかもしれない。これらの組成物は様々な方法で、例えば、経皮的パッチとして、スポットオンとして、軟膏として、投与することができる。式(I)の化合物の酸付加塩は、対応する塩基形態に比したそれらの増大した水溶性のために、組成物水の調製に更に適する。
【0125】
投与の容易性および投与量の均一性のために、前記の医薬組成物を投与量単位形態に調製することは特に有利である。本明細書に使用されるような投与単位形態は、各単位が、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果をもたらすように計算された、前以て決定された量の有効成分を含む、単位投与量として適当な、物理的に分割された単位を表わす。このような投与単位形態の例には、錠剤(刻み付きまたは糖衣錠が含まれる)、カプセル、ピル、粉末分包、ウエファー、注射溶液もしくは懸濁液、小匙、大匙等、および分離されたそれらの複数体が含まれる。
【0126】
医薬として許容できる酸付加塩には、開示化合物が形成することができる、治療的に有効な無毒の酸付加塩形態が含む。後者は好都合には、塩基形態を適当な酸で処理することにより得ることが含まれる。適当な酸は例えば、ハロゲン化水素酸(例えば、塩酸もしくは臭化水素酸)、硫酸、硝酸、リン酸等の酸、のような無機酸、または例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p−アミノサリチル酸、パルモイン酸等の酸のような有機酸を含んで成る。付加塩の用語はまた、塩自体のみならず、開示化合物が形成することができる溶媒和を含んで成る。これらの溶媒和は例えば、水和物、アルコラート等である。反対に、塩形態はアルカリとの処理により遊離塩基形態に転化させることができる。
【0127】
立体異性体形態は式(I)の化合物が所有することができるすべての可能な異性体形態と定義する。特に言及もしくは記述されない限り、化合物の化学名は、基礎分子構造のすべてのジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む、すべての可能な立体化学的異性体形態の混合物を意味する。より具体的には、ステレオジェン中心は(R)−または(S)−配置をもつことができ、すなわち2価の環式飽和基上の置換基はシス−またはトランス−形態のいずれかをもつことができる。本発明はあらゆる割合の開示化合物におけるそれらの混合物のみならず、またジアステレオ異性体を含む立体化学異性体形態を包含する。開示化合物はまた、それらの互変異性体形態で存在することもできる。これらの形態は以上および以下の式中に明白には記載されていないが、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【0128】
カテプシンS酵素が介在する障害または状態の処置における当業者は以後に提示される試験結果およびその他の情報から、1日有効量を容易に決定することができると考えられる。概括的に、治療有効投与量は0.001mg/kg〜5mg/kg体重、より好ましくは、0.01mg/kg〜0.5mg/kg体重であると考えられる。治療有効量を1日のうちで適当な間隔における2、3、4またはそれ以上の分服で投与することが適当かもしれない。前記の分服量は例えば、単位投与形態当たり0.05mg〜250mg、そして特に0.5〜50mgの有効成分を含有する単位投与形態として調剤することができる。その例には2mg、4mg、7mg、10mg、15mg、25mgおよび35mgの投与形態が含まれる。本発明の化合物はまた、徐放性または皮下用もしくは経皮パッチ調製物に調製することができる。開示化合物はまた、スプレイまたは他の局所用もしくは吸入性調製物として調製することができる。
【0129】
正確な投与量および投与回数は、当業者に周知のように、使用される式(I)の特定の化合物、処置される具体的な症状、処置される症状の重篤度、具体的な患者の年齢、体重および全身の身体状況並びに患者が投与されているかもしれない他の投薬に応じて決められる。更に、前記の有効1日量は処置患者の反応に応じ、そして/または本発明の化合物を処方している医師の評価に応じて減量もしくは増量させることができる。従って、本明細書に述べられた有効1日量の範囲は単に指針である。
【0130】
以下の節は開示化合物の調製、特徴付けおよび使用に関する詳細な情報を含む。
【0131】
【実施例】
実施例1
【0132】
【化18】
【0133】
1−(3−(4−クロロ−フェニル)−1−{3−[4−(2−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−エタノン
A.1−(3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
N−アセチル−4−ピペリドン50g(0.35モル)およびモルホリン31g(0.35モル)の撹拌溶液(350mLのベンゼン中)に触媒量(〜0.25g)のp−トルエンスルホン酸を添加した。混合物をディーン−スタークトラップで10時間還流加熱した。溶媒を減圧下除去すると、褐色油を与えた。粗生成物をCH2Cl2(175mL)で希釈し、Et3N50.0mL(0.35モル)を添加した。混合物を0℃に冷却し、塩化4−クロロベンゾイル45.0mL(0.35モル)の溶液(50mLのCH2Cl2中)を1時間にわたり滴下漏斗により緩徐に添加した。混合物を放置して室温に暖め、1晩撹拌した。次に反応物を1NHCl(150mL)で希釈し、3時間激しく撹拌した。水層をCH2Cl2(3×250mL)で抽出し、合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を減圧下除去した。粗油をEtOH(350mL)で希釈し、0℃に冷却した。この撹拌溶液にヒドラジン33.0mL(1.06モル)を緩徐に添加し、混合物を放置して室温に暖め、1晩撹拌し、その間に白色沈殿物が形成された。反応物の容量が〜150mLに減少し、EtOAc(750mL)を混合物に添加した。県濁物を2時間激しく撹拌し、濾過し、次にEtOAc(2×200mL)で洗浄し、真空乾燥すると、淡黄色の固体41.4g(3段階で42%)を与えた。TLC(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.3.MS(電子スプレイ)m/z C14H14ClN3Oの計算値[M+H]+276.08,実測値276.0.1H NMR(400MHz,CDCl3,アミド回転異性体の混合物):7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.64(d,J=9.3Hz,2H),7.58(d,J=10.5Hz,2H),7.55(d,J=8.5Hz,2H),4.94(s,2H),4.78(s,2H),4.08(t,J=5.9Hz,2H),3.90(t.J=5.8Hz,2H),3.02(t,J=5.8Hz,2H),2.96(t,J=5.9Hz,2H),2.36(s,3H),2.31(s,3H).
B.1−[3−(4−クロロ−フェニル)−1−(3−クロロ−プロピル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
Cs2CO3(2.66g、8.2ミリモル)を1−(3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン(1.0g、5.4ミリモル)の溶液(10mLのDMF中)に添加し、15分間撹拌した。1−ブロモ−3−クロロプロパン(1.28g、8.2ミリモル)を添加し、N2下で室温で36時間撹拌した。反応物に水(50mL)を添加し、5分間撹拌した。生成物が沈殿した。水性画分をデカントし、残留物に水を添加し、再度デカントした。半固体をCH2Cl2中に取り込み、SiO2の短いプラグ(5%MeOH/EtOAc)をとおすと、淡黄色の半固体1.06g(83%)を得た。MS(電子スプレイ):C17H19Cl2N3Oの正確な計算質量351.09;m/z 実測値、352.0[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3,1:1回転異性体の混合物):7.60(d,J=8.3Hz,1H),7.53(d,J=8.3Hz,1H),7.40(d,J=8.3Hz,1H),7.36(d,J=8.3Hz,1H),4.77(s,1H),4.61(s,1H),4.20(t,J=6.2Hz,2H),3.94(t.J=5.8Hz,1H),3.76(t,J=5.8Hz,1H),3.52(q,J=6.1Hz,2H),2.84(t,J=5.5Hz,1H),2.77(t,J=5.6Hz,1H),2.37(六重項,J=6.1Hz,2H),2.21(s,1.5H),2.16(s,1.5H).
C.1−(3−(4−クロロ−フェニル)−1−{3−[4−(2−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−エタノン
1−(3−(4−クロロ−フェニル)−1−(3−クロロ−プロピル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン(0.053g、0.15ミリモル)をCH3CN(0.5mL)に溶解し、1−(2−フルオロフェニル)ピペラジン(0.053g、0.30ミリモル)の溶液(0.5mLのCH3CN中)、次にK2CO3(0.031g、0.22ミリモル)およびBu4NI(0.018g、0.05ミリモル)を添加した。混合物を室温で7日間撹拌した。分取TLC(シリカ、5%MeOH/EtOAc)にりより主題化合物30mg(41%)を与えた。MS(電子スプレイ):C27H31ClFN5Oの正確な計算質量495.22;m/z 実測値、496.3[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3,1:1回転異性体の混合物):7.60(d,J=8.3Hz,1H),7.54(d,J=8.3Hz,1H),7.39(d,J=8.3Hz,1H),7.35(d,J=8.3Hz,1H),7.06−6.90(m,4H),4.77(s,1H),4.60(s,1H),4.10(t,J=6.8Hz,2H),3.92(t.J=5.7Hz,1H),3.74(t,J=5.7Hz,1H),3.08(br s,4H),2.83(t,J=5.6Hz,1H),2.77(t,J=5.7Hz,1H),2.58(br s,4H),2.41−2.38(m,2H),2.19(s,1.5H),2.13(s,1.5H),2.10−2.07(m,2H).
実施例2
【0134】
【化19】
【0135】
1−{3−(4−クロロ−フェニル)−1−[2−ヒドロキシ−3−(4−o−トリル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル}−エタノン
A.1−(3−(4−クロロ−フェニル)−1−オキシラニルメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
1−(3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン1.00g(3.63ミリモル)およびエピクロロヒドリン2.85mL(36.3ミリモル)の撹拌溶液に固体Cs2CO31.30g(3.99ミリモル)を添加した。反応物を48時間撹拌し、溶媒を減圧下除去した。次に残留物をH2O(50mL)およびEtOAc(50mL)で希釈した。層を分離し、有機層をH2O(25mL)および生理食塩水(25mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を減圧下除去した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0〜15%アセトン/CH2Cl2)により精製するとにより白色固体0.72g(60%)を与えた。TLC(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.5.MS(電子スプレイ)m/z C17H18ClN3O2[M+H]+の計算値332.11,実測値332.0.1H NMR(400MHz,CDCl3,アミド回転異性体の混合物):7.60(d,J=8.6Hz,2H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.40(d,J=8.6Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),4.80と4.73(AB四重項のAとB,Jab=15.8Hz,2H),4.60(s,2H),4.47(dd,J=15.3,2.5Hz,1H),4.42(dd,J=15.0,2.7Hz,1H),4.11(dd,J=5.3,2.5Hz,1H),4.08(dd,J=5.1,3.3Hz,1H),3.99−3.85(m,2H),3.73(dt,J=5.9,1.8Hz,2H),3.37(m,2H),2.87−2.80(m,3H),2.80−2.69(m,3H),2.53(dd,J=4.7,2.5Hz,1H),2.48(dd,J=4.6,2.6,1H),2.19(s,3H),2.15(s,3H).
B.1−{3−(4−クロロ−フェニル)−1−[2−ヒドロキシ−3−(4−o−トリル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル}−エタノン
1−(3−(4−クロロ−フェニル)−1−オキシラニルメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン(0.8g、2.42ミリモル)の溶液(12mLのCH2Cl2中)をイッテルビウム(III)トリフラート(0.15g、0.24ミリモル)および1−(O−トリル)−ピペラジン(0.51g、2.90ミリモル)で25℃で処理した。反応混合物を24時間撹拌し、EtOAc(100mL)およびH2O(50mL)で希釈した。有機層を分離し、H2O(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2)により目標化合物の白色粉末1.08g(88%)を与えた。TLC(シリカ、10%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.38.MS(電子スプレイ)m/z 508.3([M+H]+,C28H34ClN5O2の計算値507.2).1H NMR(CDCl3,400MHz,2種の回転異性体の混合物):7.60と7.37(ABパターン、Jab=8.8Hz,2H),7.54と7.40(ABパターン、Jab=8.8Hz,2H),7.18−7.14(m,2H),7.00−6.97(m,2H),4.85と4.73(ABパターン,Jab=15.5Hz,1H),4.62(s,1H),4.20−4.11(m,2H),4.06−4.01(m,1H),3.88−3.70(m,2H),2.97−2.87(m,6H),2.85−2.75(m,2H),2.65−2.55(m,2H),2.51−2.48(m,2H),2.29(s,3H),2.21(s,1.5H),2.17(s,1.5H).
実施例3
【0136】
【化20】
【0137】
1−{3−(4−クロロ−フェニル)−1−[2−メトキシ−3−(4−o−トリル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル}−エタノン
1−{3−(4−クロロ−フェニル)−1−[2−ヒドロキシ−3−(4−o−トリル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル}−エタノン(25mg、0.05ミリモル)の撹拌溶液(0.2mLのTHF中)をNaH(1.42mg、0.06ミリモル)で25℃で処理した。20分後、ヨウ化メチル(3.7μL、0.06ミリモル)を添加し、反応混合物を更に2時間撹拌した。分取TLC(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2)により無色のフィルム14.6mg(56%)を与えた。TLC(シリカ、10%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.38.MS(電子スプレイ)m/z 522.2([M+H]+,C29H36ClN5O2の計算値521.3).1H NMR(CDCl3,400MHz,2種の回転異性体の混合物):7.62と7.37(ABパターン、Jab=8.8Hz,2H),7.55と7.40(ABパターン、Jab=8.8Hz,2H),7.18−7.14(m,2H),7.02−6.95(m,2H),4.82と4.75(ABパターン,Jab=15.5Hz,1H),4.62(s,1H),4.30−4.25(m,1H),4.09−3.73(m,4H),3.29(s,1.5H),3.27(s,1.5H),2.93−2.55(m,12H),2.30(s,3H),2.21(s,1.5H),2.16(s,1.5H).
実施例4
【0138】
【化21】
【0139】
1−[1−{2−ヒドロキシ−3−[4−(2−ヒドロキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル」−プロピル}−3−(4−ヨード−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
A.1−[3−(4−ヨード−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
ディーン−スタークトラップを備えたフラスコにN−アセチル−4−ピペリドン(27.29g、137ミリモル)、ピペリジン(16.5mL、129ミリモル)、p−トルエンスルホン酸(0.5g)およびベンゼン(150mL)を充填した。混合物を125℃に加熱した。8時間後、混合物を放置冷却し、真空濃縮すると対応するエナミン(35g)を与えた。塩化p−ヨードベンゾイル(9.28g、32.8ミリモル)の溶液(40mLのCH2Cl2中)をエナミン(11.0g、計算値41ミリモル)の0℃溶液(80mLのCH2Cl2中)に2時間にわたり滴下した。次に混合物を放置して室温に暖め、更に17時間撹拌した。溶液を1NのHCl(200mL)で処理し、5時間激しく撹拌した。層を分離し、水層をCH2Cl2(3×150mL)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をEtOH(200mL)に溶解し、NH2NH2(16.0mL、51ミリモル)で処理した。混合物を17時間撹拌し、H2O(300mL)を添加した。形成された沈殿物を濾過回収し、空気乾燥すると、更に精製せずに使用に適した1−[3−(4−ヨード−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン8.82g(59%)を与えた。TLC(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.3.MS(電子スプレイ)m/z C14H15IN3O[M+H]+の計算値368.03,実測値368.0.1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz,アミド回転異性体の混合物):7.72(d,J=8.2Hz,2H),7.69(d,J=8.3Hz,2H),7.24(d,J=8.2Hz,2H),7.20(d,J=8.3Hz,2H),4.69(s,2H),4.56(s,2H),3.83(t,J=6.0Hz,2H),3.69(t,J=5.8Hz,2H),2.79(t,J=5.7Hz,2H),2,72(t,J=5.8Hz,2H),2.13(s,3H),2.08(s,3H).
B. 1−[3−(4−ヨード−フェニル)−1−オキシラニルメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
Cs2CO3(1.30g、4.01ミリモル)を1−(3−(4−ヨード−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン(1.34g、3.65ミリモル)およびエピクロロヒドリン(2.85mL、36.4ミリモル)の溶液(10.0mLのDMF中)に添加した。混合物を17時間撹拌し、次にEtOAc(400mL)と飽和NaHCO3(150mL)間に分配した。NaHCO3層をEtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた抽出物をH2O(2×150mL)、生理食塩水(150mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、10〜25%アセトン/CH2Cl2)により精製すると、主題化合物890mg(58%)を与えた。HPLC,tR=5.53分。(逆相条件:HP 1100LCMS、Phenomenex luna 2.1×150mmカラム、60%MeOH/H2O(0.5%AcOH)から90%MeOH/H2O(0.5%AcOH)、最初の条件で2分間維持し、次に5分間にわたり、最終条件に傾斜させた)MS(電子スプレイ):m/z C17H18IN3O2Na[M+Na]+の計算値445.04;実測値、445.95.1H NMR(CDCl3,500MHz,アミド回転異性体の混合物):7.76(d,J=8.3Hz,2H),7.75(d,J=8.3Hz,2H),7.42(d,J=8.2Hz,2H),7.35(d,J=8.2Hz,2H),4.80と4.73(AB四重項のAとB,Jab=15.6Hz,2H),4.60(s,2H),4.84(dd,J=15.1,2.1Hz,1H),4.42(dd,J=15.0,2.1Hz,1H),4.11(t,J=5.0Hz,1H),4.08(t,J=5.0Hz,1H),3.98−3.87(m.2H),3.74(m,2H),3.34(m,2H),2.87−2.72(m,6H),2.52(dd,J=4.6,2.6Hz,1H),2.48(dd,J=4.5,2.6Hz,1H),2.20(s,3H),2.14(s,3H).
C.1−[1−{2−ヒドロキシ−3−[4−(2−ヒドロキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−ヨード−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
1−[3−(4−ヨード−フェニル)−1−オキシラニルメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン(62mg、0.15ミリモル)および4−(2−ヒドロキシフェニル)−ピペラジン(34mg、0.19ミリモル)をCH2Cl2(0.5mL中)で合わせ、溶液をYb(OTf)3・H2O(44mg、0.071ミリモル)で処理した。混合物を72時間震盪し、次にCH2Cl2(1mL)で希釈した。分取TLC(シリカ、10%MeOH/CH2Cl2)による精製がオフホワイトの粉末45mg(51%)を与えた。TLC(シリカ、8%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.2.MS(電子スプレイ)m/z C27H33IN5O3[M+H]+計算値602.15,実測値602.2.1H NMR(CDCl3,500MHz,アミド回転異性体の混合物):7.76(d,J=8.6Hz,1H),7.72(d,J=8.6Hz,1H),7.42(d,J=8.5Hz,1H),7.34(d,J=8.5Hz,1H),7.14(m,1H)7.80(t,J=7.7Hz,1H),6.94(d,J=8.1Hz,1H),6.86(t,J=7.7Hz,1H),4.83と4.72(AB四重項のAとB,Jab=15.6Hz,1H),4.61(s,1H),4.22−4.15(m,2H),4.02(m.2H),3.88(m,1H),3.76(m,3H),3.00−2.49(m,11H),2.20(s,1.5H),2.15(s,1.5H).
実施例5
【0140】
【化22】
【0141】
1−[1−[2−ヒドロキシ−3−(4−o−トリル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
A.1−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
N−アセチル−4−ピペリドン(2.82g、20ミリモル)、モルホリン(1.93mL、22ミリモル)およびp−トルエンスルホン酸(5mg)の溶液(8.5mLのベンゼン中)をディーン−スターク装置中で8時間還流した。溶媒を除去し、残留物をCH2Cl2(20mL)に溶解した。トリエチルアミン(3.1mL)を添加し、塩化p−トリフルオロメチルベンゾイル(3.27mL、22ミリモル)(4mLのCH2Cl2中)を0℃で溶液に滴下した。反応混合物を25℃で24時間撹拌し、HCl水溶液(5%、25mL)で希釈した。更に30分間撹拌後、有機層を分離し、H2O(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。残留物をEtOH(95%、18mL)に溶解し、0℃でヒドラジン(2.9mL、60ミリモル)で処理した。混合物を25℃で3時間撹拌し、H2O(4mL)を添加した。大部分の揮発物を除去し、残留物をCH2Cl2(50mL)で抽出した。有機層を分離し、H2O(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2)は白色粉末5.1g(83%)を与えた。TLC(シリカ、10%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.30.MS(電子スプレイ)m/z 332.0([M+Na]+,C15H14F3N3O計算値309.1).1H NMR(CDCl3,400MHz,2種の回転異性体混合物):7.73−7.67(m,4H),4.85(s,1.2H),4.68(s,0.8H),3.96(t,J=4.5Hz,0.8H),3.78(t.J=4.5Hz,1.2H),2.89(t,J=4.5Hz,1.2H),2.83(t,J=4.5Hz,0.8H),2.23(s,1.8H),2.18(s,1.2H).
B.1−[1−オキシラニルメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
1−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン(2.4g、7.77ミリモル)の溶液(15mLのDMF中)を炭酸セシウム(5.05g、15.5ミリモル)およびエピクロロヒドリン(6.1mL、7.77ミリモル)で25℃で処理し、24時間撹拌し、次にEtOAc(100mL)およびH2O(50mL)で希釈した。有機層を分離し、H2O(2×50mL)、生理食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、10%アセトン/CH2Cl2)により白色粉末2.30g(81%)を与えた。TLC(シリカ、10%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.35.MS(電子スプレイ)m/z 388.0([M+Na]+,C18H18F3N3O2計算値365.1).1H NMR(CDCl3,400MHz,2種の回転異性体の混合物):7.77と7.63(ABパターン、Jab=8.2Hz,2H),7.71と7.67(ABパターン、Jab=8.4Hz,2H),4.82と4.76(ABパターン、Jab=15.5Hz,1.2H),4.58(s,0.8H),4.45−4.35(m,1H),4.08−4.02(m,1H),3.92−3.80(m,1H),3.70−3.63(m,1H),3.30(m.1H),2.80−2.67(m,3H),2.48−2.42(m,1H),2.13(s,1.3H),2.08(s,1.7H).
C.1−[1−[2−ヒドロキシ−3−(4−o−トリル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
1−[1−オキシラニルメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン(1.16g、3.20ミリモル)の溶液(15mLのCH2Cl2中)をイッテルビウム(III)トリフラート(0.40g、0.64ミリモル)および1−(O−トリル)−ピペラジン(0.84g、4.77ミリモル)で25℃で処理し、48時間撹拌し、次にCH2Cl2(100mL)およびH2O(50mL)で希釈した。有機層を分離し、H2O(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2)により白色粉末1.54g(89%)を与えた。TLC(シリカ、10%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.35.MS(電子スプレイ)m/z 542.3([M+H]+,C29H34F3N5O2計算値541.3).1H NMR(CDCl3,400MHz,2種の回転異性体の混合物):7.82と.65(ABパターン、Jab=8.2Hz,2H),7.72と7.68(ABパターン、Jab=8.4Hz,2H),7.18−6.97(m,4H),4.88と4.76(ABパターン、Jab=16Hz,0.9H),4.65(s,1.1H),4.23−4.12(m,2H),4.08−4.00(m,2H),3.88−3.70(m,2H),3.02−2.85(m,6H),2.85−2.75(m,2H),2.65−2.55(m,2H),2.53−2.45(m,2H),2.29(s,3H),2.21(s,1.8H),2.17(s,1.2H).
実施例6
【0142】
【化23】
【0143】
2−(4−{3−[5−アセチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル
1−[1−オキシラニルメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン(0.84g、2.30ミリモル)の溶液(10mLのCH2Cl2中)をイッテルビウム(III)トリフラート(0.29g、0.49ミリモル)および1−(2−シアノフェニル)−ピペラジン(0.75g、3.5ミリモル)で25℃で処理し、48時間撹拌し、次にCH2Cl2(100mL)およびH2O(50mL)で希釈した。有機層を分離し、H2O(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2)により淡黄色の結晶1.15g(90%)を与えた。TLC(シリカ、10%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.30.MS(電子スプレイ)m/z 553.3([M+H]+,C29H31F3N6O2計算値552.3).1H NMR(CDCl3,400MHz,2種の回転異性体の混合物):7.82と7.68(ABパターン、Jab=8.2Hz,2H),7.76と7.72(ABパターン、Jab=8.4Hz,2H),7.60−7.48(m,2H),7.05−7.00(m,2H),4.90と4.78(ABパターン、Jab=16Hz,1H),4.69(s,1H),4.30−3.71(m,6H),3.25(m,4H),3.02−2.75(m,4H),2.70−2.65(m,2H),2.60−2.53(m,2H),2.23(s,1.5H),2.18(s,1.5H).
実施例7
【0144】
【化24】
【0145】
1−[3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−3−(4−o−トリル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−2−オール
A.3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−オキシラニルメチル−1H−ピ ラゾール
3−(3,4−ジクロロ−フェニル)ピラゾール(300mg、1.4ミリモル)の撹拌溶液(5mLのDMF中)を炭酸セシウム(550mg、1.69ミリモル)およびエピクロロヒドリン(1.1mL、14.0ミリモル)で室温で18時間処理した。次に粗反応混合物をEtOAc(50mL)と水(35mL)間に分配した。水相を更に抽出し(2×50mL)、合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮すると、粗生成物を与えた。カラムクロマトグラフィー(シリカ、25%EtOAc/ヘキサン)による精製により主題化合物308mg(82%)を与えた。1NMR(400MHz,CDCl3):7.83(d,J=2Hz,1H),7.54(dd,J=2.8Hz,1H),7.44(d,J=2Hz,1H),7.38(d,J=8Hz,1H),6.48(d,J=2Hz,1H),4.45(dd,J=3,9.7Hz,1H),4.12(dd,J=6,15Hz,1H),3.31(m,1H),2.81(dd,J=4.0,4.6Hz,1H),2,47(dd,J=2.6,4.7Hz,1H).
B.1−[3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−3−(4−o−トリル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−2−オール
3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−オキシラニルメチル−1H−ピラゾール(30mg、0.11ミリモル)および1−(2−メチルフェニル)−ピペラジン(22mg、0.12ミリモル)の溶液(1mLのEtOH中)を80℃で1晩加熱した。溶媒の除去およびカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜5%アセトン/CH2Cl2)による精製により主題化合物35mg(70%)を与えた。1NMR(400MHz,CDCl3):7.89(d,J=2Hz,1H),7.61(dd,J=2,8.7Hz,1H),7.57(d,J=2Hz,1H),7.45(d,J=8.4Hz,1H),7.16(m,2H),6.99(m,2H),6.54(d,J=2.3Hz,1H),4.31(m,1H),4.18(m,2H),2.93(m,4H),2,60(m,2H),2.47(m,3H),2.88(s,3H).
実施例8
【0146】
【化25】
【0147】
1−[1−[2−(2−ピペラジン−1−イル−エチルアミノ)−3−(4−o−トリル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
A.1−[5−アセチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−3−(4−o−トリル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−2−オン
DMSO(3.55mL、50ミリモル)の溶液(7mLのCH2Cl2中)を塩化オキサリル(2.90mL、33ミリモル)で−78℃で処理し、30分間撹拌した。次に1−[1−[2−ヒドロキシ−3−(4−o−トリル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン(1.8g、3.3ミリモル)の溶液(7mLのCH2Cl2中)を緩徐に添加し、反応混合物を更に30分間撹拌し、次にトリエチルアミン(18.4mL、132ミリモル)の添加によりクエンチした。反応混合物を緩徐に25℃に暖め、EtOAc(50mL)および飽和NaHCO3(30mL)で希釈した。有機層を分離し、H2O(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、2〜5%MeOH/CH2Cl2)により淡黄色の粉末1.50g(83%)を与えた。TLC(シリカ、10%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.35.MS(電子スプレイ)m/z 540.3([M+H]+,C29H32F3N5O2計算値539.3).1H NMR(CDCl3,400MHz,2種の回転異性体の混合物):7.78と7.62(ABパターン、Jab=8.2Hz,2H),7.70と7.64(ABパターン、Jab=8.4Hz,2H),7.18−6.95(m,4H),5.10(s,1H),5.07(s,1H),4.84(s,1H),4.68(s,1H),3.96(t,J=4.4Hz,1H),3.78(t,J=4.4Hz,1H),3.47(s,4H),3.34(s,2H),2.74−2.65(m,6H),2.29(s,3H),2.20(s,1.5H),2.17(s,1.5H).
B.1−[1−[2−(2−ピペラジン−1−イル−エチルアミノ)−3−(4−o−トリル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
1−[5−アセチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−3−(4−o−トリル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−2−オン(54mg、0.1ミリモル)の溶液(0.5mLの1,2−ジクロロエタン中)を1−(2−アミノエチル)ピペラジン(26μL、0.2ミリモル)および氷酢酸(34μL、0.6ミリモル)で25℃で処理し、30分間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(63.6mg、0.3ミリモル)を添加し、反応混合物を更に4時間撹拌し、次にCH2Cl2(5mL)および飽和NaHCO3(5mL)でクエンチした。有機層を分離し、H2O(2×5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。分取TLC(シリカ、10%MeOH/CH2Cl2)が淡黄色のフィルム22mg(35%)を与えた。TLC(10%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.2.MS(電子スプレイ)m/z 653.3([M+H]+,C35H47F3N8O計算値652.4).1H NMR(CDCl3,400MHz,2種の回転異性体の混合物):7.78−7.60(m,4H),7.18−6.82(m,4H),4.88−4.30(m,2H),4.23−3.90(m,2H),3.85−3.70(m,2H),3.22−2.85(m,10H),2.85−2.30(m,15H),2.30(s,3H),2.21(s,1.5H).2.17(s,1.5H).
実施例9
【0148】
【化26】
【0149】
1−{3−[4−(2−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−3−(4−ヨード−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
A.3−(4−ヨード−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
p−トルエンスルホン酸(0.055g、0.29ミリモル)およびモルホリン(4.76mL、54ミリモル)をtert−ブチル4−オキソ−1−ピペリジンカルボン酸(10.3g、52ミリモル)の溶液(22mLのベンゼン中)に添加した。反応混合物を、コンデンサーおよびディーン−スタークトラップを備えたフラスコ中で20時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、真空濃縮すると、エナミンを与え、それを更に精製せずに使用した。エナミンをCH2Cl2(60mL)に溶解し、0℃に冷却した。トリエチルアミン(8.67mL、62ミリモル)を添加し、次に塩化4−ヨードベンゾイル(13.8g、52ミリモル)(10mLのCH2Cl2に溶解)を滴下した。反応混合物を放置して室温に暖め、72時間撹拌した。反応混合物を水(200mL)上に注入し、CH2Cl2層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。生成された油をEtOH(200mL)中に取り込み、ヒドラジン(4.88mL、155ミリモル)で0℃で処理した。反応混合物を室温に放置して暖め、17時間撹拌した。混合物を濃縮し、生成された物質をEtOAcで摩砕すると、白色固体9.52g(43%)を与えた。TLC(シリカ、10%アセトン/CH2Cl2):Rf=0.18.MS(電子スプレイ)m/z 426.0(C17H20IN3O2の計算値426.1,[M+H]+).1H NMR(400MHz,CDCl3):7.74(br s,2H),7.31(br d,J=8.0Hz,2H),4.63(br s,2H),3.73(br s,2H),2.77(br s,2H),1.49(s,9H).
B.3−(4−ヨード−フェニル)−1−オキシラニルメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
炭酸セシウム(1.84g、5.65ミリモル)をエピクロロヒドリン(3.68mL、47.05ミリモル)および3−(4−ヨード−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.0g、4.71ミリモル)の溶液(10mLのDMF中)に添加した。反応混合物を24時間撹拌させ、次にNaHCO3水溶液とEtOAc間に分配した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を水および生理食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜10%アセトン/CH2Cl2)による精製により白色発泡体2.26g(69%)を与えた。TLC(シリカ、10%アセトン/CH2Cl2):Rf=0.44.MS(電子スプレイ)m/z 482.0(C20H24IN3O3の計算値482.1,[M+H]+).1H NMR(400MHz,CDCl3):7.60(br s,2H),7.28(br d,J=8.2Hz,2H),4.48(br s,2H),4.32(br d,J=14.8Hz,1H),3.99(dd,J=15.0,5.4Hz,1H),3.61(br s,1H),3.26−3.20(m,1H),2.72(t,J=4.4Hz,1H),2.65−2.58(m,2H),2.40(br s,1H),1.36(s,9H).
C.1−{3−[4−(2−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−3−(4−ヨード−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)水和物(0.193g、0.311ミリモル)および1−(2−シアノフェニル)−ピペラジン(0.292g、1.56ミリモル)をCH2Cl2(2mL)に溶解し、3−(4−ヨード−フェニル)−1−オキシラニルメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルの溶液(5mLのCH2Cl2中)に添加した。反応混合物を25℃で48時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0〜15%アセトン/CH2Cl2)による精製により白色発泡体392mg(56%)を与えた。TLC(シリカ、10%アセトン/CH2Cl2):Rf=0.41.MS(電子スプレイ)m/z 669.2(C31H37IN6O3の計算値669.2,[M+H]+).1H NMR(400MHz,CDCl3):7.73(br s,2H),7.58−7.56(m,1H),7.52−7.48(m,1H),7.39(br d,J=7.1Hz,2H),7.04−7.00(m,2H),4.60(br s,2H),4.06−4.04(m,2H),4.06−4.04(m,1H),3.76−3.70(m,2H),3.26(br s,4H),2.84−2.38(m,7H),1.56−1.53(m,2H),1.48(s,9H).
実施例10
【0150】
【化27】
【0151】
1−{3−[4−(2−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−3−(4−ヨード−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸アミド
A.2−(4−{2−ヒドロキシ−3−[3−(4−ヨード−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル
トリフルオロ酢酸(3mL)を1−{3−[4−(2−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−3−(4−ヨード−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.402g、0.601ミリモル)の溶液(3mLのCH2Cl2中)に添加し、反応混合物を2時間撹拌した。混合物を濃縮し、次にEtOAcで希釈した。有機層をNaHCO3水溶液および生理食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮すると、黄色がかった発泡体としてアミン(0.342g、100%)を与えた。TLC(シリカ、10%アセトン/CH2Cl2):R f =0.14.MS(電子スプレイ)m/z 569.2(C26H29IN6Oの計算値569.1,[M+H]+).1H NMR(400MHz,CDCl3:CD3OD(6:1)):7.73(d,J=8.6Hz,2H),7.56(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),7.52(t,J=8.0Hz,1H),7.25(d,J=8.6Hz,2H),7.09(t,J=7.6Hz,1H),7.02(dd,J=8.4Hz,1H),4.43−4.36(m,1H),4.31(s,2H),4.21(dd,J=14.1,4.5Hz,1H),4.11(dd,J=14.5,6.3Hz,1H),3.54−3.49(m,2H),3.40−3.24(m,8H),3.18−3.06(m,3H),3.03−2.95(m,3H).
B.1−{3−[4−(2−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−3−(4−ヨード−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸アミド
ジイソプロピルエチルアミン(0.531mL、3.05ミリモル)、DMAP(5mg)およびイソシアン酸トリメチルシリル(0.413mL、3.05ミリモル)を2−(4−{2−ヒドロキシ−3−[3−(4−ヨード−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリルの溶液(3mLのピペリジンおよび6mLのCH2Cl2中)に添加した。反応混合物を20時間撹拌し、次にNaHCO3水溶液とCH2Cl2間に分配した。CH2Cl2層を生理食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。生成された生成物をCH2Cl2(5mL)に溶解し、21重量%のナトリウムエトキシド(0.5mLのEtOH中)で3時間処理した。反応混合物を生理食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜10%MeOH/CH2Cl2)により精製すると、主題化合物290mg(78%)を与えた。HPLC(逆相条件)、t R =4.21分。MS(電子スプレイ):m/z 612.2,(C27H30IN7O2の計算値612.5 M++H);1H NMR(400MHz,CDCl3):7.73(d,J=8.6Hz,2H),7.57(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.50(t,J=7.8Hz,1H),7.36(d,J=8.6Hz,2H),7.05(t,J=7.6Hz,1H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),4.64(br s,2H),4.57(br s,2H),4.30(br s,2H),4.20(dd,J=14.1,3.3Hz,1H),4.06(dd,J=14.1,6.3Hz,1H),3.82−3.65(m,2H),3.29−3.20(m,4H),3.04−2.80(m,6H),2.68(br s,2H).
実施例11
【0152】
【化28】
【0153】
カルバミン酸1−[5−カルバモイル−3−(4−ヨード−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル]−2−[4−(2−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチルエステル
主題化合物(13mg、3%)は実施例10に記載のように1−{3−[4−(2−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−3−(4−ヨード−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸とともに得た。MS(電子スプレイ):m/z 655.2(655.2,C28H31IN8O3に対して計算、[M+H]+).HPLC(逆相条件):t R =6.29分。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.69(d,J=8.1Hz,2H),7.50(d,J=7.52Hz,1H),7.43(t,J=8.1Hz,1H),7.31(d,J=8.1Hz,2H),6.96(t,J=9.0Hz,2H),4.64(br s,2H),4.08(d,J=16.8Hz,2H),3.96(dd,J=14.0,6.6Hz,1H),3.80−3.69(m,2H),3.10−2.80(m,4H),2.66(br s,2H),2.50(br s,2H).
実施例12
【0154】
【化29】
【0155】
1−{3−(3−アミノ−4−クロロ−フェニル)−1−[2−ヒドロキシ−3−(4−o−トリル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル}−エタノン
A.1−[3−(4−クロロ−3−ニトロ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
ディーン−スタークトラップの付いたフラスコにN−アセチル−4−ピペリドン(27.29g、137ミリモル)、ピペリジン(16.5mL、129ミリモル)、p−トルエンスルホン酸(0.5g)およびベンゼン(150mL)を充填した。混合物を125℃に加熱した。8時間後、混合物を放置冷却し、真空濃縮すると、対応するエナミン(35g)を与えた。エナミン(3.87g、20.0ミリモル)の溶液(24mLのジクロロメタン中)をトリエチルアミン(3.07mL、22.0ミリモル)および塩化4−クロロ−3−ニトロベンゾイル(4.84g、22.0ミリモル)で処理した。反応混合物を0℃で1時間、次に室温にで16時間撹拌した。ヒドラジン(1.88mL、60ミリモル)を反応混合物に添加した。この溶液を室温で更に16時間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。酢酸エチル(100mL)を残留物に添加すると県濁物を形成した。この県濁物を濾過し、乾燥すると黄色固体6.4g(100%)を与えた。MS(電子スプレイ):m/z 321.0(321.0,C14H13ClN4O3に対して計算、[M+H]+).1H NMR(CDCl3,400MHz,2種の回転異性体の混合物):8.10−8.00(m,3H),4.90(s,0.8H),4.85(s,1.2H),3.96(m,2H),2.95(m,2H),2.20(s,3H).
B.1−[3−(4−クロロ−3−ニトロ−フェニル)−1−オキシラニルメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
1−[3−(4−クロロ−3−ニトロ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン(6.4g,20.0ミリモル)の溶液(60mLのDMF中)を炭酸セシウム(13.0g、40ミリモル)およびエピクロロヒドリン(15.6mL、200.0ミリモル)とともに室温で処理した。反応混合物を室温で更に24時間撹拌し、次に酢酸エチル(350mL)および水(50mL)で希釈した。有機層を分離し、水(2×50mL)、生理食塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、10%アセトン/CH2Cl2)により精製すると、淡黄色粉末7.5g(83%)を与えた。MS(電子スプレイ):m/z 377.0(377.0,C17H17ClN4O4に対して計算、[M+H]+).1H NMR(CDCl3,400MHz,2種の回転異性体の混合物):8.15−8.05(m,1H),7.75−7.65(m,1H),7.55−7.45(m,1H),4.80−4.65(m,1.2H),4.60(s,0.8H),4.45−4.35(m,1H),4.08−4.02(m,1H),3.92−3.80(m,1H),3.70−3.63(m,1H),3.30−3.20(m,1H),2.90−2.67(m,3H),2.55−2.48(m,1H),2.15(s,1.7H),2.10(s,1.3H).
C.1−{3−(4−クロロ−3−ニトロ−フェニル)−1−[2−ヒドロキシ−3−(4−o−トリル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル}−エタノン
1−[3−(4−クロロ−3−ニトロ−フェニル)−1−オキシラニルメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン(0.754g、2.0ミリモル)の溶液(10mLのジクロロメタン中)をイッテルビウム(III)トリフラート(0.25g、0.40ミリモル)および1−(2−メチルフェニル)−ピペラジン(0.705g、4.0ミリモル)と室温で処理した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、ジクロロメタン(100mL)および水(50mL)で希釈した。有機層を分離し、水(2×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2)により精製すると、淡黄色固体として所望の生成物0.98g(90%)を与えた。MS(電子スプレイ):m/z 553.2(553.2,C28H33ClN6O4に対して計算、[M+H]+).1H NMR(CDCl3,400MHz,2種の回転異性体の混合物):8.25−8.15(m,1H),7.75−7.70(m,1H),7.63−7.55(m,1H),7.20−7.10(m,2H),7.05−6.95(m,2H),4.90−4.70(m,1H),4.65(s,1H),4.30−4.15(m,2H),4.10−3.70(m,4H),3.00−2.40(m,12H),2.20(s,3H),2.15(s,1.5H),2.10(s,1.5H).
D.1−{3−(3−アミノ−4−クロロ−フェニル)−1−[2−ヒドロキシ−3−(4−o−トリル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル}−エタノン
ヒドロ亜硫酸ナトリウム(1.28g、7.3ミリモル)の溶液(30mLの水中)に1−[3−(4−クロロ−3−ニトロ−フェニル)−1−[2−ヒドロキシ−3−(4−o−トリル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル}−エタノン(810mg、1.5ミリモル)(15mLのTHF中)を添加した。反応混合物を室温で5分間撹拌した。溶液の色彩が淡黄色から無色に変化した。塩酸溶液(1N、10mL)を反応混合物に添加した。この溶液を室温で30分間撹拌し、溶液のpHが7〜8の間になるまで飽和重炭酸ナトリウムで処理した。生成物をジクロロメタン(3×80mL)で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下濃縮して、残留物を生成した。この残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、5〜20%MeOH/CH2Cl2)により精製すると、主題化合物644mg(84.1%)を与えた。MS(電子スプレイ):m/z 523.3(523.3,C28H35ClN6O2に対して計算、[M+H]+).1H NMR(CDCl3,400MHz,2種の回転異性体の混合物):7.30−6.70(m,7H),4.80−4.60(m,1H),4.55(s,1H),4.20−4.05(m,4H),3.95−3.90(m,2H),3.80−3.60(m,2H),2.90−2.30(m,9H),2.20(s,3H),2.15(s,1.5H),2.10(s,1.5H).
実施例13
【0156】
【化30】
【0157】
(R)−1−(3−(4−ブロモ−フェニル)−1−{3−[4−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−エタノン
A.(2S)−1−tert−ブチルジメチルシリルグリシドール
tert−ブチルクロロジメチルシラン(9.41g、62.4ミリモル)、次にEt3N(13.5mL、96.8ミリモル)をR−(+)−グリシドール(3.88g、52.4ミリモル)の0℃溶液(100mLのCH2Cl2中)に添加した。溶液を17時間にわたり撹拌しながら23℃に暖めた。生成されたピンクの溶液をEt2O(250mL)で希釈し、更に30分間撹拌した。溶液をEt2O(800mL)と飽和NaHCO3水溶液(200mL)間で分配した。Et2O層を飽和NaHCO3水溶液(250mL)、H2O(3×200mL)、生理食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、5〜10%Et2O/ヘキサン)による残留物の精製により主題化合物8.21g(84%)を与えた。TLC(シリカ、10%Et2O/ヘキサン):Rf=0.5.1H NMR(CDCl3,400MHz):3.85(dd,J=11.9,3.2Hz,1H),3.66(dd,J=11.9,4.8Hz,1H),3.09(m,1H),2.77(dd,J=5.0,4.2Hz,1H),2.64(dd,J=5.2,2.7Hz,1H),0.90(s,9H),0.08(s,3H),0.07(s,3H).
B.1−[3−(4−ブロモ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
ディーン−スタークトラップの付いたフラスコにN−アセチル−4−ピペリドン(100.1g、709ミリモル)、ピペリジン(68mL、779ミリモル)、pTsOH(3.7g)およびベンゼン(500mL)を充填した。混合物を125℃に加熱した。17時間後、混合物を放置冷却し、2画分に分割した。塩化p−ブロモベンゾイル(70.0g、319ミリモル)の溶液(400mLのCH2Cl2中)をエナミン(計算値355ミリモル)の0℃溶液(320mLのCH2Cl2中)に15時間にわたり滴下した。次に混合物を23℃に放置して暖め、更に5時間撹拌した。溶液を1NのHCl(500mL)で処理し、1.5時間激しく撹拌した。層を分離し、水層をCH2Cl2(2×300mL)で抽出した。合わせた抽出物を飽和NaHCO3水溶液(300mL)、H2O(300mL)、生理食塩水(300mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をMeOH(300mL)に溶解し、NH2NH2(50.0mL、1.59モル)で処理した。混合物を17時間撹拌し、次に形成された沈殿物を濾取し、空気乾燥すると、更に精製せずに使用に適する主題化合物52g(50%)を与えた。TLC(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.3.MS(電子スプレイ):m/z C14H15 79BrN3Oに対して計算、[M+H]+320.04,実測値320.1H NMR(CD3OD/CDCl3,400MHz、アミド回転異性体の混合物):7.53と7.35(AA’BB’のAとB,J=8.5Hz,2H),7.51と7.39(AA’BB’のAとB,J=8.6Hz,2H),4.72(s,2H),4.58(s,2H),3.85(t,J=5.9Hz,2H),3.71(t,J=5.8Hz,2H),2.81(t,J=5.8Hz,2H),2.74(t,J=5.8Hz,2H),2.16(s,3H),2.11(s,3H).
C.(S)−1−[3−(4−ブロモ−フェニル)−1−オキシラニルメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
KHMDSのトルエン溶液(0.5M、3.7mL、1.85ミリモル)を1−[3−(4−ブロモ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン(492mg、1.54ミリモル)の0℃溶液(4.0mLのDMF中)に添加した。混合物を1時間撹拌し、次に(2S)−1−tert−ブチルジメチルシリルグリシドール(870mg、4.62ミリモル)をシリンジにより生のまま添加した。混合物を更に48時間撹拌し、EtOAc(300mL)と飽和NaHCO3水溶液(100mL)間に分配した。水層をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた抽出物をH2O(2×100mL)、生理食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をMeOH(50mL)に溶解し、CSA(97mg)で処理した。混合物を17時間撹拌し、濃縮乾燥した。残留物をMeC(OMe)3(50mL)に県濁させ、更に17時間撹拌した。混合物をEtOAc(400mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(50mL)、H2O(2×50mL)、生理食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。粗オルソエステルをCH2Cl2(5mL)に溶解し、0℃に冷却し、AcBr(0.18mL、2.4ミリモル)で処理した。混合物を4時間にわたり撹拌しながら暖め、次に前記のように処理した。得られた粗臭化アセチルをMeOH(50mL)に溶解し、K2CO3(207mg、1.50ミリモル)で処理し、4時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(400mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(100mL)で洗浄した。EtOAc層をH2O(2×100mL)、生理食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、10〜40%アセトン/CH2Cl2)により精製すると、主題化合物158mg(27%)を与えた。キラルHPLC(Daicel OD,0.5%Et2NH/MeOH)分析が>95%光学的純度を示した。HPLC(逆相条件):t R=4.90分。:MS(電子スプレイ):m/z C17H19 79BrN3O2[M++H]の計算値376.07;実測値、376.0.1H NMR(CDCl3,400MHz,アミド回転異性体の混合物):7.47(微細な分割(一部は不明瞭)を伴なうd,J=8.5Hz,2H),7.44(m,4H),7.38(微細な分割を伴なうd,J=8.5Hz,2H),4.71と4.64(AB四重項のAとB,Jab=15.7Hz,2H),4.51(s,2H),4.39(dd,J=15.1,2.5Hz,1H),4.34(dd,J=15.0,2.9Hz,1H),4.02(dd,J=5.2,3.9Hz,1H),3.98(dd,J=5.3,3.7Hz,1H),3.83(m,2H),3.64(m,2H),3.25(br m,2H),2.80−2.60(m,6H),2.46(dd,J=4.6,2.6Hz,1H),2.38(dd,J=4.6,2.6Hz,1H),2.10(s,3H),2.06(s,3H).
D.(R)−1−(3−(4−ブロモ−フェニル)−1−{3−[4−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−エタノン
(S)−1−[3−(4−ブロモ−フェニル)−1−オキシラニルメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン(37mg、0.98ミリモル)および4−(2−メチル−5−クロロフェニル)ピペラジン(36mg、0.17ミリモル)をEtOH(0.4mL)中で合わせ、70℃に加熱した。18時間後、混合物を放置冷却し、CH2Cl2で希釈し、分取TLC(シリカ、8%MeOH/CH2Cl2)により精製すると、主題化合物35mg(61%)を与えた。HPLC(逆相条件):t R=4.41分。:MS(電子スプレイ):m/z C28H34 35Cl79BrN5O2[M++H]の計算値586.16;実測値、586.2.1H NMR(CDCl3,400MHz,アミド回転異性体の混合物):7.56(d(一部は不明瞭),J=8.5Hz,2H),7.53(s,4H),7.48(d,J=8.5Hz,2H),7.08(br d,J=8.5Hz,1H),6.95(m,2H),4.85と4.73(AB四重項のAとB,Jab=15.6Hz,1H),4.62(s,1H),4.20(m,2H),4.04(m,2H),3.90−3.71(m,2H),2.92−2.53(m,11H),2.21(s,1.5H),2.16(s,1.5H).
実施例14
【0158】
【化31】
【0159】
2−(4−{3−[5−アセチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−フルオロ−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル
2−(4−{3−[5−アセチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル(150mg、0.27ミリモル)の溶液(1mLのCH2Cl2中)をDAST(Et2NSF3、7μL、0.60ミリモル)で−78℃で処理した。反応混合物を25℃で1時間緩徐に暖め、次に更に2時間60℃に暖めた。分取TLC(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2)により淡黄色粉末として主題化合物75mg(50%)を与えた。TLC(5%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.28.MS(電子スプレイ):m/z 555.2([M+H]+,C29H30F4N6O計算値554.2).1H NMR(CDCl3,400MHz,2種の回転異性体の混合物):7.71と7.59(ABパターン,Jab=8.2Hz,2H),7.66と7.62(ABパターン、Jab=8.4Hz,2H),7.50−7.38(m,2H),6.96−6.92(m,2H),5.01(dp,J=49.0,3.0Hz,1H),4.77と4.73(ABパターン,Jab=15.7Hz,1.1H),4.59(s,0.9H),4.41−4.18(m,2H),3.95−3.80(m,1H),3.69(dd,J=5.5,5.5Hz,1H),3.18(m,4H),2.83−2.65(m,8H),2.14(s,1.6H),2.10(s,1.4H).
実施例15
【0160】
【化32】
【0161】
(3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−{3−[4−(2−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−オキソ−酢酸メチルエステル
A.塩化4−クロロ−3−メチル−ベンゾイル
2.5Nの水酸化ナトリウム中を出口噴霧され、N2下で0℃でのDMF(1mL)との4−クロロ−3−メチル−安息香酸52.55g(0.31モル)の県濁物(1.2LのCH2Cl2中)に、塩化オキサリル29.56mL(0.339モル)を添加した。混合物を3時間にわたり、室温に放置して暖めた。反応混合物を濃縮し、粗製物を与えた。
【0162】
B.3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル55.8g(0.28モル)およびモルホリン25.7g(0.29モル)の撹拌溶液(125mLのベンゼン中)に、触媒量(〜0.25g)のp−トルエンスルホン酸を添加した。混合物をディーン−スタークトラップ下で10時間還流加熱した。溶媒を減圧下除去すると褐色の油を与えた。粗生成物をCH2Cl2(400mL)で希釈し、Et3N46.83mL(0.34モル)を添加した。混合物を0℃に冷却し、塩化4−クロロ−3−メチル−ベンゾイル(0.35モル)の溶液(200mLのCH2Cl2中)を2時間にわたり、滴下漏斗により緩徐に添加した。反応混合物を水(400mL)上に注入し、CH2Cl2層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。生成された油をEtOH(400mL)に取り込み、ヒドラジン35mLで0℃で処理した。反応混合物を放置して室温に暖め、17時間撹拌し、その間に白色沈殿物が形成した。反応混合物の容量を〜150mLに減少させて、Et2O(750mL)を添加した。県濁物を2時間激しく撹拌し、濾過し、次にEt2O(2×200mL)で洗浄し、真空下乾燥すると、淡橙色の固体として3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル50.74g(3段階で52%)を与えた。MS(電子スプレイ):C18H22ClN3O2の正確な計算質量347.1;m/z実測値、348.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):7.26−7.43(m,4H),4.65(br s,2H),3.73(br s,2H),2.77(br s,2H),2.34(s,3H),1.49(s,9H).
C.3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−オキシラニルメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(18.26g、53ミリモル)およびエピクロロヒドリン(41.12mL、526ミリモル)の溶液(100mLのDMF中)に炭酸セシウム(20.56g、63ミリモル)を添加した。反応混合物を72時間撹拌させ、EtOAc(200mL)で希釈し、飽和NaHCO3および生理食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、20%アセトン/CH2Cl2)により精製すると、3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−オキシラニルメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(12.0g、57%)を与えた。TLC(シリカ、20%アセトン/CH2Cl2):Rf=0.68.MS(電子スプレイ):m/z 491.2(491.2,C27H31ClN6Oに対して計算,[M+H]+).1H NMR(400MHz,CDCl3):7.55(s,1H),7.36(m,2H),4.61(m,2H),4.38−4.47(m,1H),4.11(dd,J=14.3,5.7Hz,1H),3.67−3.79(m,2H),3.34(m,1H),2.83(t,J=4.5Hz,1H),2.75(m,2H),2.51(m,1H),2.41(s,3H),1.48(s,9H).
D.3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−{3−[4−(2−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−オキシラニルメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.33g、13.2ミリモル)および1−(2−シアノフェニル)−ピペラジン(2.97g,15.86ミリモル)を一部分、EtOH(50mL)およびトリエチルアミン(2mL)に溶解した。反応混合物を80℃に18時間加熱した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、20%アセトン/CH2Cl2)により精製すると、黄色の固体として3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−{3−[4−(2−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(6.51g、83%)を与えた。TLC(シリカ、20%アセトン/CH2Cl2):Rf=0.35.MS(電子スプレイ):m/z 591.3(591.3,C32H39ClN6O3に対して計算,[M+H]+).
E.2−(4−{3−[3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル
3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−{3−[4−(2−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.26g、2.13ミリモル)をトリフルオロ酢酸(3mL)およびCH2Cl2(3mL)に溶解し、2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(50mL)に取り込み、NaHCO3水溶液(2×25mL)で洗浄した。EtOAc層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮すると、黄色発泡体として2−(4−{3−[3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル(1.05g、99%)を与えた。TLC(シリカ、10%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.27.MS(電子スプレイ):m/z 491.2(491.2,C27H31ClN6Oに対して計算,[M+H]+).1H NMR(400MHz,CDCl3):9.8(br s,1H),7.55(d,J=7.6Hz,1H),7.50(t,J=8.2Hz,1H),7.38(s,1H),7.31(d,J=8.2Hz,1H),7.20(d,J=8.2Hz,1H),7.11(t,J=8.2Hz,1H),6.98(d,J=8.2Hz.1H),4.56(br s,1H),4.12−4.32(m,4H),2.98−3.51(m,13H),2.35(s,3H).
F.(3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−{3−[4−(2−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−オキソ−酢酸メチルエステル
2−(4−{3−[3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル(58mg、0.118ミリモル)をCH2Cl2(0.59mL)に溶解し、クロロオキソ酢酸メチル(16mg、0.129ミリモル)で処理した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、2〜10%MeOH/CH2Cl2)により白色固体として(3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−{3−[4−(2−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−オキソ−酢酸メチルエステル(54mg、79%)を与えた。MS(電子スプレイ):m/z 577.3(577.2,C30H33ClN6O4に対して計算,[M+H]+).1H NMR(400MHz,CDCl3):7.32−7.62(m,5H),7.14(t,J=7.6Hz,1H),7.05(d,J=8.2Hz.1H),4.59−4.80(m,3H),4.12−4.28(m,2H),3.92(s,3H),3.78−3.86(m,2H),3.44−3.60(m,5H),3.15−3.40(m,4H),2.83−3.05(m,2H),2.41(s,3H).
実施例16
【0163】
【化33】
【0164】
5−メタンスルホニル−1−{3−[4−(2−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
A.1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−オン
炭酸カリウム(324g、2340ミリモル)を4−ピペリドン一水和物塩酸塩(90g、586ミリモル)の溶液(300mLのクロロホルムおよび300mLの水中)に添加した。スラリーを0℃に冷却し、塩化メチルスルホニル(136mL、1760ミリモル)で1時間にわたる滴下により処理した(ガス発生を認めた)。反応混合物を72時間震盪させ、CH2Cl2(500mL)と飽和NaHCO3水溶液(500mL)間に分配した。水層をCH2Cl2(3×200mL)で抽出した。有機層を1%KHSO4(250mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮すると白色固体90.5g(87%)を与えた。MS(電子スプレイ):C6H11NO3Sの正確な計算質量値,177.1;m/z 実測値178.1[M+H]+.HPLC(逆相条件):tR=2.19分。1H NMR(400MHz,CDCl3):3.60(t,J=6.5Hz,4H),2.89(s,3H),2.59(t,J=6.3Hz,4H).
B.5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
p−トルエンスルホン酸(1.34g、7.0ミリモル)およびモルホリン(25.83mL、296ミリモル)を1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−オン(50.0g、282ミリモル)の溶液(282mLのベンゼン中)に添加した。反応混合物をコンデンサーおよびディーン−スタークトラップの付いたフラスコ中で15時間還流下で加熱した。反応混合物を冷却し、真空下濃縮すると、更に精製されずに使用されたエナミンを与えた。エナミンをCH2Cl2(200mL)に溶解し、0℃に冷却した。これにトリエチルアミン(47.2mL、339ミリモル)を添加し、次に塩化4−トリフルオロメチルベンゾイル(42.3mL、285ミリモル)(82mLのCH2Cl2に溶解)を滴下した。反応混合物を室温に放置して暖め、20時間撹拌した。反応混合物を1NのHCl水溶液(250mL)で洗浄し、CH2Cl2層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。生成された油をEtOH(300mL)に取り、ヒドラジン(44.3mL、1.41モル)で0℃で処理した。反応混合物を放置して室温に暖め、24時間撹拌した。混合物を濃縮し、生成された固体をEtOH洗浄水で濾過し、真空下乾燥すると、5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン70g(72%)を白色固体として与えた。MS(電子スプレイ):C14H14F3N3O2Sの正確な質量計算値,345.0;m/z 実測値346.0[M+H]+.HPLC(逆相条件):t R=6.33分。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.72(s,4H),4.58(s,2H),3.69(t,J=5.7Hz,2H),2.99(t,J=5.7Hz,2H),2.92(s,3H).
C.3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロパン−1−オール
Cs2CO3(33.74g、103.5ミリモル)を5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(29.8g、86.3ミリモル)の溶液(70mLの無水DMF中)に添加し、25分間撹拌した。3−ブロモ−1−プロパノール(8.6mL、13.2g、94.9ミリモル)を添加し、N2下で室温で18時間撹拌した。水(500mL)を反応物に添加し、5分間撹拌した。沈殿物質を濾取し、水(4×100mL)で洗浄し、凍結乾燥システム(Freeze Drying System)中で乾燥した。粗物質(31.0g)を無水DMF(65mL)中に取り込み、Cs2CO3(33.74g、103.5ミリモル)を添加し、10分間撹拌した。3−ブロモ−1−プロパノール(8.6mL、13.2g、94.9ミリモル)およびMeOH(6.0mL、4.75g、148ミリモル)を添加し、室温でN2下で15時間撹拌を継続した。水(500mL)を反応物に添加し、10分間撹拌した。沈殿物質を濾取し、水(3×100mL)で洗浄した。濾過ケークをCH2Cl2(200mL)に溶解し、生理食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。固体をEt2O(200mL)で摩砕し、濾過し、Et2Oで洗浄し、乾燥すると、所望の化合物16.0gを与えた。母液をクロマトグラフィー(シリカ、0〜10%アセトン/EtOAc)にかけると、主題化合物を更に3.0gを得た。合わせた収率は54.6%であった。MS(電子スプレイ):C17H20F3N3O3S計算値,403.12;m/z 実測値404.0[M+H]+,426.0[M+Na]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):7.71(d,J=8.2Hz,2H),7.66(d,J=8.5Hz,2H),4.55(s,2H),4.23(t,J=6.5Hz,2H),3.70−3.63(m,4H),2.90(s,3H),2.90(t,J=5.1Hz,2H),2.62(t,J=5.9Hz,1H),2.06(q,J=6.1Hz,2H).
D.3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピオンアルデヒド
デス−マーチンペリオジナン(3.45g、8.2ミリモル)を3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロパン−1−オール(3.0g、7.4ミリモル)の溶液(20mLのCH2Cl2中)に0℃でN2下で添加した。15分後、反応物を放置して室温に暖め、更に1.5時間撹拌した。反応物をEt2O(60mL)で希釈し、20%NaHCO3水溶液(35mL)を緩徐に添加した。次にNa2S2O3を添加し、室温で30分間撹拌した。層を分離し、水性画分をEt2O(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を生理食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。MPLC(1〜10%MeOH/CH2Cl2)により85%の収率で所望のアルデヒド2.53gを与えた。MS(電子スプレイ):C17H18F3N3O3Sの計算値,401.11;m/z 実測値402.1[M+H],434.1[M+MeOH+H].1H NMR(400MHz,CDCl3):9.82(s,1H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),4.68(s,2H),4.25(t,J=6.1Hz,2H),3.63(t,J=5.8Hz,4H),3.14(t,J=6.1Hz,2H),2.92(t,J=5.8Hz,2H),2.81(s,3H).
E.5−メタンスルホニル−1−{3−[4−(2−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピオンアルデヒド(0.060g、0.15ミリモル)および1−(2−ニトロ−フェニル)−ピペラジン(0.032g、0.157ミリモル)の撹拌溶液(0.5mLのCH2Cl2中)に、氷AcOH(8.5μL、0.15ミリモル)を添加し、室温で15分間撹拌した。NaBH(OAc)3(0.041g、0.19ミリモル)を添加し、窒素下で1晩撹拌した。次に飽和NaHCO3(0.5mL)を添加し、15分間撹拌した。層を分離し、水層をCH2Cl2(0.5mL)で抽出した。MPLC精製(シリカ、2〜15%MeOH/CH2Cl2)により白色固体(0.063g、71%)として所望の生成物を与えた。TLC(シリカ、12%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.67.MS(電子スプレイ):C27H31F3N6O4Sに対する正確な計算質量,592.21;m/z 実測値593.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):7.80(dd,J=1.6,8.2Hz,1H),7.77(d,J=8.3Hz,2H),7.70(d,J=8.3Hz,2H),7.52(ddd,J=1.6,7.3,8.3Hz,1H),7.19(dd,J=1.2,8.3Hz,1H),7.09(m,1H),4.59(s,2H),4.17(t,J=6.9Hz,2H),3.71(t,J=5.8Hz,2H),3.13(br t,J=4.8Hz,4H),2.96(t,J=5.6Hz,2H),2.95(s,3H),2.66(br t,J=4.4Hz,4H),2.51(t,J=7.0Hz,2H),2.17(q,J=6.9Hz,2H).
実施例17
【0165】
【化34】
【0166】
1−[3−クロロ−2−(4−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−メチル尿素
A.4−(2−クロロ−6−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
1,2−ジクロロ−3−ニトロベンゼン(0.96g、5.0ミリモル)およびピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.93g、5.0ミリモル)の撹拌溶液(5mLのアセトニトリル中)にK2CO3(1.38g、10ミリモル)を添加した。混合物を48時間還流下加熱した。溶媒を減圧下除去した。粗物質をEtOAc(100mL)とH2O(20mL)間で分配した。有機層をH2O(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、10〜20%EtOAc/ヘキサン)により4−(2−クロロ−6−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.2g、70%)を与えた。TLC(シリカ、20%EtOAc/ヘキサン):Rf=0.45.MS(電子スプレイ):C15H20ClN3O4に対する正確な計算質量,341.1;m/z 実測値364.1[M+Na]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):7.56(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),7.50(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),7.13(t,J=8.2Hz,1H),3.38−3.56(m,4H),3.06(m,4H),1.48(s,9H).
B.1−(2−クロロ−6−ニトロ−フェニル)−ピペラジン
4−(2−クロロ−6−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.87g、5.47ミリモル)をトリフルオロ酢酸(5.0mL)およびCH2Cl2(5.0mL)に溶解し、2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、100%CH2Cl2)により精製すると1−(2−クロロ−6−ニトロ−フェニル)−ピペラジン(1.26g、95%)を与えた。MS(電子スプレイ):C10H12ClN3O2に対する正確な計算質量,241.1;m/z 実測値242.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):7.54(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.49(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.10(t,J=8.2Hz,1H),3.08(br s,4H),2.99(br s,4H),2.07−2.12(m,1H).
C.1−{3−[4−(2−クロロ−6−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピオンアルデヒド(0.5g、1.25ミリモル)および1−(2−クロロ−6−ニトロフェニル)−ピペラジン(0.301g、1.25ミリモル)の撹拌溶液(6mLのCH2Cl2中)に硫酸ナトリウム(0.354g、2.50ミリモル)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.396g、1.87ミリモル)を添加した。混合物を室温で1晩撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄した。CH2Cl2層をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を減圧下除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、10%アセトン/CH2Cl2)により精製すると1−{3−[4−(2−クロロ−6−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(0.380g、49%)を与えた。MS(電子スプレイ):C27H30ClF3N6O4Sに対する正確な計算質量,626.2;m/z 実測値627.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):7.73(d,J=8.2Hz,2H),7.66(d,J=8.2Hz,2H),7.54(dd,J=8.2,1.2Hz,1H),7.49(dd,J=8.2,1.2Hz,1H),7.10(t,J=8.2Hz,1H),4.58(s,2H),4.13(t,J=6.5Hz,2H),3.71(t,J=5.9Hz,2H),3.01−3.11(m,4H),2.95(t,J=5.9Hz,2H),2.92(s,3H),2.42−2.53(m,4H),2.40(t,J=6.5Hz,2H),2.12(q,J=6.5Hz,2H).
D.3−クロロ−2−(4−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミン
1−{3−[4−(2−クロロ−6−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(0.153g、0.244ミリモル)の撹拌溶液(2.44mLのEtOH中)に、亜鉛ダスト(0.80mg、1.22ミリモル)を添加し、酢酸(0.70mL)を緩徐に添加した。15分後に、黄色溶液が無色になり、過剰の亜鉛ダストをシーライトのプラグをとおして濾去した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜10%MeOH/CH2Cl2)により精製すると、3−クロロ−2−(4−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミン(0.146g、100%)を与えた。MS(電子スプレイ):C27H32ClF3N6O2Sに対する正確な計算質量,596.2;m/z 実測値597.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):7.73(d,J=8.2Hz,2H),7.66(d,J=8.2Hz,2H),6.88(t,J=8.2Hz,1H),6.63(t,J=7.6Hz,2H),4.55(s,2H),4.36(s,2H),4.15(t,J=6.5Hz,2H),3.60−3.70(m,4H),2.97(t,J=5.3Hz,2H),2.90(s,3H),2.83(d,J=10.8Hz,2H),2.74(d,J=11.5Hz,2H),2.37(t,J=6.6Hz,2H),2.11−2.20(m,4H).
E.1−[3−クロロ−2−(4−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−メチル尿素
3−クロロ−2−(4−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミン(0.062g、0.104ミリモル)の撹拌溶液(0.52mLのCH2Cl2中)にイソシアン酸トリメチルシリル(0.017mL、0.125ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応が完結しなかったので、更にイソシアン酸トリメチルシリル0.017mL(0.125ミリモル)を添加し、反応物を45℃で10時間加熱した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、3〜10%MeOH/CH2Cl2)により1−[3−クロロ−2−(4−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−メチル尿素(0.015g、22%)を与えた。MS(電子スプレイ):C28H33ClF3N7O3Sに対する正確な計算質量,639.2;m/z 実測値640.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):8.26(br s,1H),8.05(d,J=8.2Hz,1H),7.73(d,J=8.2Hz,2H),7.66(d,J=8.2Hz,2H),7.09(t,J=8.2Hz,1H),6.92(d,J=8.2Hz,1H),4.65(s,2H),4.55(s,2H),4.15(t,J=6.7Hz,2H),3.65−3.73(m,4H),2.96(t,J=5.6Hz,2H),2.87−2.92(m,2H),2.91(s,3H),2.70(d,J=11.4Hz,2H),2.40(t,J=6.7Hz,2H),2.09−2.22(m,4H).
実施例18
【0167】
【化35】
【0168】
1−{3−[4−(2−クロロ−6−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−スルホン酸アミド
A.3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
1−tert−ブトキシカルボニル−4−ピペリドン500g(2.51モル)およびモルホリン87.1g(2.76モル)の撹拌溶液(1.25Lのベンゼン中)に触媒量(〜0.25g)のp−TsOHを添加した。混合物をディーン−スタークトラップにより36時間還流加熱した。溶媒の1/2を減圧下除去し、生成された溶液を冷却し、濾過した。次に濾液を濃縮すると、橙赤色の油630g(94%)を得た。エナミンを分割し、320g(1.19モル)をCH2Cl2(1.0L)で希釈し、Et3N165.0mL(1.19モル)を添加した。混合物を0℃に冷却し、塩化4−トリフルオロメチルベンゾイル225g(1.08モル)の溶液(0.5LのCH2Cl2中)を1時間にわたり滴下漏斗により緩徐に添加した。混合物を室温に放置して暖め、1晩撹拌した。次に反応物を1NのHCl(450mL)で希釈し、3時間激しく撹拌した。水層をCH2Cl2(3×500mL)で抽出し、合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を減圧下除去した。粗油をEtOH(1L)で希釈し、0℃に冷却した。この撹拌溶液に、ヒドラジン115g(3.57モル)を緩徐に添加し、混合物を室温に放置して暖め、1晩撹拌し、その間に白色沈殿物が形成された。反応物の容量を〜500mLに減少させ、冷却した。沈殿物を回収すると、白色固体285g(エナミンから72%)を与えた。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.63−7.55(m,4H),4.58(br s,2H),3.69−3.62(br m,2H),2.74−2.68(br m,2H),1.47(s,9H).
B.1−(2−メトキシカルボニル−エチル)−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.85g、5.04ミリモル)およびアクリル酸メチル(0.50mL、5.6ミリモル)をトルエン(30mL)中で合わせ、75℃に加熱した。生成された混合物をt−BuONa(100mg)で処理し、加熱を48時間継続した。混合物を放置冷却させ、EtOAc(300mL)とNaHCO3(75mL)間に分配した。水層をEtOAc(3×75mL)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、30〜60%EtOAc/ヘキサン)により主題化合物343mg(15%)を与えた。TLC(シリカ、50%EtOAc/ヘキサン):Rf=0.4.MS(電子スプレイ):m/z C22H27F3N3O4[M++H]に対する計算値454.20, 実測値454.1.1H NMR(CDCl3,400MHz):7.75(br d,J=8.1Hz,2H),7.64(br s,2H),4.63(br s,2H),4.30(t,J=6.6Hz,2H),3.75(br s,2H),3.68(s,3H),2.98(t,J=6.6Hz,2H),2.79(br t,J=5.6Hz,2H),1.48(s,9H).
C.1−(3−ヒドロキシ−プロピル)−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
LiBH4(26mg、1.2ミリモル)の溶液(0.5mLのTHF中)を1−(2−メトキシカルボニル−エチル)−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(317mg、0.70ミリモル)の0℃溶液(4.0mLのTHF中)に添加した。混合物を5分間撹拌し、次に追加のLiBH4(15mg)を添加し、撹拌を17時間継続した。混合物をEtOAc(80mL)と飽和NaHCO3水溶液(20mL)間に分配した。水層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜8%MeOH/CH2Cl2)により主題化合物268mg(95%)を与えた。HPLC(逆相条件):tR=6.82分。MS(電子スプレイ):m/z C21H26F3N3O3[M++Na]の計算値,448.18;実測値448.10.1H NMR(CDCl3,400MHz):7.73(br d,J=8.2Hz,2H),7.65(br s,2H),4.64(br s,2H),4.21(t,J=6.4Hz,2H),3.76(br s,2H),3.66(t,J=5.7Hz,2H),2.73(br t,J=5.4Hz,2H),2.04(q,J=6.1Hz,2H),1.48(s,9H).
D.1−(3−オキソ−プロピル)−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
デス−マーチンペリオジナン(1.43g、3.36ミリモル)を1−(3−ヒドロキシ−プロピル)−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.30g、3.05ミリモル)の撹拌溶液(15mLのCH2Cl2中)に0℃でN2下で分割して添加した。次に反応物を0℃で15分間撹拌し、放置して室温に暖めた。室温で、1、5時間撹拌後、反応物をEt2O(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3(15mL)を緩徐に添加した(ガス発生に注意!)。次にNa2S2O3・5H2O(5.31g、21.4ミリモル)を添加し、30分間撹拌した。層を分離し、水層をEt2O(2×30mL)で抽出した。合わせた抽出物を生理食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。MPLC(1〜10%MeOH/CH2Cl2)により79%収率(1.02g)のアルデヒドを与えた。TLC(シリカ、10%EtOAc/CH2Cl2):Rf=0.67.MS(電子スプレイ):C21H24F3N3O3に対する計算値424.2([M++H]),m/z 実測値424.2.1H NMR(400MHz,CDCl3):9.82(s,1H),7.65(br d,J=8.0Hz,2H),7.54(br s,2H),4.53(s,2H),4.21(t,J=6.2Hz,2H),3.68(br s,2H),3.04(t,J=6.2Hz,2H)2.70(t,J=5.6Hz,2H),1.39(s,9H).
E.4−(2−クロロ−6−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
1,2−ジクロロ−3−ニトロベンゼン0.96g(5.0ミリモル)および1−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン0.93g(5.0ミリモル、1当量)の撹拌溶液(5mLのアセトニトリル中)にK2CO31.38g(10ミリモル、2当量)を添加した。混合物を48時間還流加熱した。溶媒を減圧下除去した。粗生成物をEtOAc(100mL)とH2O20mL間に分配した。有機層をH2O(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、10〜20%EtOAc/ヘキサン)により4−(2−クロロ−6−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル1.2g(70%)を与えた。TLC(シリカ、20%EtOAc/ヘキサン):Rf=0.45.1H NMR(400MHz,CDCl3):7.56(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),7.50(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),7.13(t,J=8.2Hz,1H),3.56−3.38(m,4H),3.10−3.00(m,4H),1.48(s,9H).
F.1−{3−[4−(2−クロロ−6−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(2−クロロ−6−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(940mg、2.75ミリモル)(10mLのCH2Cl2中)をトリフルオロ酢酸5mLで処理し、25℃で1時間撹拌した。次に揮発物を除去した。残留物をCH2Cl2(60mL)およびKOH(4N、20mL)に取った。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。黄色の油をCH2Cl2に溶解し、1−(3−オキソ−プロピル)−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル996mg(2.35ミリモル)中に添加した。黄色の溶液を氷酢酸(0.8mL、6当量)で処理し、25℃で1時間撹拌した。NaBH(OAc)3(1.5g、7.05ミリモル)を添加し、窒素下で2時間撹拌した。次に飽和NaHCO3(20mL)を添加し、30分間撹拌し、層を分離した。有機抽出物を生理食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、2〜5%MeOH/CH2Cl2)により1−{3−[4−(2−クロロ−6−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色固体として(1.40g、92%)与えた。TLC(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.3.MS(電子スプレイ):C31H36ClF3N6O4に対する正確な質量計算値648.24;m/z 実測値649.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):7.69(d,J=8.2Hz,1H),7.60−7.50(m,1H),7.45−7.37(m,4H),7.02(t,J=8.2Hz,1H),4.58(br s,2H),4.04(t,J=6.7Hz,2H),3.73−3.65(m,2H),3.05−2.95(m,4H)2.71(t,J=5.6Hz,2H),2.50−2.35(m,4H),2.30(t,J=6.8Hz,2H),2.05−1.95(m,2H),1.41(s,9H).
G.1−{3−[4−(2−アミノ−6−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
1−{3−[4−(2−クロロ−6−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル360mg(0.56ミリモル)の溶液(4mLのMeOH中に)を亜鉛ダスト182mg(5当量)および氷酢酸(1.57mL、50当量)で25℃で処理した。反応混合物を25℃で1時間撹拌した。次に反応混合物をシーライトのパッドをとおして濾過し、濃縮すると濃厚な油を与えた。残留物をCH2Cl2(50mL)および飽和NaHCO3(20mL)中に取った。有機層を分離し、H2O(2×10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮すると、1−{3−[4−(2−アミノ−6−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルを与えた。TLC(シリカ、10%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.3.MS(電子スプレイ):C31H38ClF3N6O2に対する正確な質量計算値618.27;m/z 実測値619.3[M+H]+.
H. 1−{3−[4−(2−クロロ−6−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
1−{3−[4−(2−アミノ−6−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(257mg、0.42ミリモル)の溶液(4mLのCH2Cl2中)を塩化メタンスルホニル32L(0.42ミリモル、1.0当量)およびトリエチルアミン116L(0.83ミリモル、2当量)で処理し、反応混合物を25℃で1時間撹拌した。EtOAc(40mL)および飽和NaHCO3(20mL)を添加した。有機層を分離し、H2O(20mL)、生理食塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮すると、粗1−{3−[4−(2−クロロ−6−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルを与えた。TLC(シリカ、10%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.3.MS(電子スプレイ):C32H40ClF3N6O4Sに対する正確な質量計算値696.25,m/z 実測値697.2[M+H]+.
I.1−{3−[4−(2−クロロ−6−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−tert−ブトキシカルボニル−スルホン酸アミド
1−{3−[4−(2−クロロ−6−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル97mg(0.14ミリモル)の溶液(3mLのCH2Cl2中)をトリフルオロ酢酸1.5mLで処理した。反応混合物を25℃で1時間撹拌して、すべての揮発物を除去した。この粗物質(0.5mLのCH2Cl2中)にイソシアン酸クロロスルホニル(18μL、0.209ミリモル)および2−メチル−2−プロパノール(20μL、0.209ミリモル)の前以て混合した溶液(0.150mLのCH2Cl2中)を滴下した。反応混合物を25℃で1晩撹拌した。分取TLC(シリカ、2〜10%MeOH/CH2Cl2)により主題化合物(84mg、78%)を与えた。TLC(シリカ、10%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.3.MS(電子スプレイ):C32H41ClF3N7O6S2に対する正確な質量計算値775.22,m/z 実測値776.2[M+H]+.
J.1−{3−[4−(2−クロロ−6−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5 −スルホン酸アミド
1−{3−[4−(2−クロロ−6−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−tert−ブトキシカルボニル−スルホン酸アミド(84mg、0.11ミリモル)をトリフルオロ酢酸(0.75mL)およびCH2Cl2(0.75mL)に溶解した。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。窒素流下での揮発物の除去によりトリフルオロ酢酸塩として定量的収量の1−{3−[4−(2−クロロ−6−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−スルホン酸アミドを与えた。MS(電子スプレイ):C27H33ClF3N7O4S2に対する正確な質量計算値675.17,m/z 実測値676.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):7.73と7.63(ABパターン,J=8.2Hz,4H),7.37(d,J=7.8Hz,1H),7.13(t,J=7.8Hz,1H),7.04(d,J=7.8Hz,1H),4.32(s,2H),4.20(t,J=6.3Hz,2H),3.87−3.80(m,2H),3.80−3.75(m,4H),3.70−3.25(m,7H),3.00−2.75(m,4H)2.25−2.15(m,2H).
実施例19
【0169】
【化36】
【0170】
N−[3−クロロ−2−(4−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−メタンスルホンアミド
A.5−メタンスルホニル−1−オキシラニルメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(10.0g、29.0ミリモル)およびエピクロロヒドリン(24mL、307ミリモル)をCs2CO3(10.4g、31.9ミリモル)を含有するDMF(150mL)中で撹拌させた。室温で4日間撹拌後、混合物を蒸発させ、EtOAc中に取り込み、水で洗浄した。有機物を乾燥し(MgSO4)、蒸発させると、淡黄色の固体を与えた。カラムクロマトグラフィー(シリカ、5%アセトン/CH2Cl2)により白色固体4.1g(35%)を与えた。TLC(シリカ、5%アセトン/CH2Cl2):Rf=0.28.MS(電子スプレイ):C17H18F3N3O3Sに対する正確な質量計算値401.10,m/z 実測値402.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):7.84(d,J=8.3Hz,2H),7.79(d,J=8.3Hz,2H),4.70−4.62(m,3H),4.25(d,J=5.4Hz,1H),3.90−3.70(m,2H),3.47(m,1H),3.10−2.9(m,6H),2.65−2.60(s,1H).
B.4−(2−クロロ−6−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
1,2−ジクロロ−3−ニトロベンゼン0.96g(5.0ミリモル)および1−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン0.93g(5.0ミリモル、1当量)の撹拌溶液(5mLのアセトニトリル中)にK2CO31.38g(10ミリモル、2当量)を添加した。混合物を48時間、還流加熱した。溶媒を減圧下除去した。粗生成物をEtOAc(100mL)とH2O20mL間に分配した。有機層をH2O(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、10〜20%EtOAc/ヘキサン)により4−(2−クロロ−6−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル1.2g(70%)を与えた。TLC(シリカ、20%EtOAc/ヘキサン):Rf=0.45.1H NMR(400MHz,CDCl3):7.56(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),7.50(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),7.13(t,J=8.2Hz,1H),3.56−3.38(m,4H),3.10−3.00(m,4H),1.48(s,9H).
C.4−(2−アミノ−6−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(2−クロロ−6−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル342mg(1ミリモル)の溶液(5.0mLのMeOH中)をギ酸アンモニウム630mg(10ミリモル、10当量)および触媒量の10%Pd−C(34mg)で処理した。反応混合物を65℃で30分間撹拌した。次に反応混合物をシーライトパッドをとおして濾過し、濃縮すると、黄色の固体を得た。TLC(シリカ、5%アセトン/CH2Cl2):Rf=0.40.MS(電子スプレイ):C15H22ClN3O2に対する正確な質量計算値311.14,m/z 実測値312.1[M+H]+.
D.4−(2−クロロ−6−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(2−アミノ−6−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(163mg、0.53ミリモル)(CH2Cl2中)を塩化メタンスルホニル62L(0.80ミリモル、1.5当量)およびトリエチルアミン148L(1.06ミリモル、2当量)で処理し、反応混合物を25℃で1時間撹拌した。EtOAc(40mL)および飽和NaHCO3(20mL)を添加した。有機層を分離し、H2O(20mL)、生理食塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜5%アセトン/CH2Cl2)により4−(2−クロロ−6−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル145mg(70%)を与えた。TLC(シリカ、5%アセトン/CH2Cl2):Rf=0.35.MS(電子スプレイ):C16H24ClN3O4Sに対する正確な質量計算値389.12,m/z 実測値388.1(ネガティブ).1H NMR(400MHz,CDCl3):7.41(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.11(t,J=8.2Hz,1H),6.99(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),4.25−3.91(m,2H),3.66−3.52(m,2H),3.01(s,3H)3.01−2.84(m,2H),2.70−2.56(m,2H),2.55−2.43(m,2H),1.44(s,9H).
E.N−[3−クロロ−2−(4−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−メタンスルホンアミド
4−(2−クロロ−6−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(145mg、0.37ミリモル)をCH2Cl23mLに溶解し、トリフルオロ酢酸1.5mLで処理した。すべての揮発物が除去されるまで、反応混合物を25℃で1時間撹拌した。固体をCH2Cl2(20mL)およびKOH水溶液(4N、10mL)で処理した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。粗油(90mg)を無水EtOH(1.0mL)に溶解し、5−メタンスルホニル−1−オキシラニルメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン96mg(0.24ミリモル)で処理した。反応混合物を85℃で3時間還流し、次に溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜5%MeOH/CH2Cl2)によりN−[3−クロロ−2−(4−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−メタンスルホンアミド138mg(4段階で20%)を与えた。TLC(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.45.MS(電子スプレイ):C28H34ClF3N6O5S2に対する正確な質量計算値690.17,m/z 実測値691.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):8.28(s,1H),7.65と7.59(ABパターン、J=8.4Hz,4H),7.36(d,J=8.1Hz,1H),7.07(t,J=8.2Hz,1H),6.95(d,J=8.2Hz,1H),4.54−4.44(m,2H),4.21−3.94(m,3H),3.77−3.52(m,4H),3.41(m,2H),2.96(s,3H),2.81(s,3H),3.05−2.73(m,4H),2.66−2.20(m,4H).
実施例20
【0171】
【化37】
【0172】
1−[4−(2,6−ジニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロパン−2−オール
A.4−(2,6−ジニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
1−クロロ−2,6−ジニトロベンゼン1.01g(5.0ミリモル)および1−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン0.93g(5.0ミリモル)の撹拌溶液(5mLのアセトニトリル中)にK2CO31.38g(10ミリモル)を添加した。混合物を48時間還流加熱した。溶媒を減圧下除去した。粗生成物をEtOAc(100mL)とH2O20mL間に分配した。有機層をH2O(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、10〜20%EtOAc/ヘキサン)により4−(2,6−ジニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル1.31g(85%)を与えた。TLC(シリカ、20%EtOAc/ヘキサン):Rf=0.35.1H NMR(400MHz,CDCl3):7.75(d,J=8.2Hz,2H),7.25(t,J=8.2Hz,1H),3.30(m,4H),2.95(m,2H),1.44(s,9H).
B.1−[4−(2,6−ジニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロパン−2−オール
4−(2,6−ジニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(220mg、0.63ミリモル)をCH2Cl25.0mLに溶解し、トリフルオロ酢酸3.0mLで処理した。反応混合物を25℃で1時間撹拌して、すべての揮発物が除去された。固体をCH2Cl2(20mL)およびKOH水溶液(4N、10mL)で処理した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。粗油(67mg)を無水EtOH(1.2mL)に溶解し、5−メタンスルホニル−1−オキシラニルメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン141mg(0.35ミリモル、1.3当量)で処理した。反応混合物を85℃で3時間還流し、次に溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィーによる精製(シリカ、10〜20%アセトン/CH2Cl2)により1−[4−(2,6−ジニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロパン−2−オール150mg(85%)を与えた。TLC(シリカ、10%アセトン/CH2Cl2):Rf=0.3.MS(電子スプレイ):C27H30F3N7O7Sに対する正確な質量計算値653.19,m/z 実測値654.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):7.71(d,J=8.2Hz,2H),7.64と7.58(ABパターン、J=8.4Hz,4H),7.20(t,J=8.2Hz,1H),4.54(s,2H),4.29−4.12(m,2H),3.66(t,J=5.3Hz,2H),3.70−2.95(m,9H),2.91(s,3H),
2.67−2.32(m,4H).
実施例21
【0173】
【化38】
【0174】
2−(4−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−3−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステル
A.4−(2−メトキシカルボニル−6−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
2−ブロモ−3−ニトロ安息香酸エチル736mg(2.83ミリモル)および1−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン579mg(3.1ミリモル、1.1当量)の撹拌溶液(6mLのn−ブタノール中)にNa2CO3330mg(3.1ミリモル、1.1当量)を添加した。混合物を4時間還流加熱した。溶媒を減圧下除去した。粗生成物をEtOAc(100mL)とH2O20mL間で分配した。有機層をH2O(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、10〜20%EtOAc/ヘキサン)により4−(2−メトキシカルボニル−6−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル744mg(72%)を与えた。TLC(シリカ、20%EtOAc/ヘキサン):Rf=0.5.1H NMR(400MHz,CDCl3):7.67(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),7.62(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),7.16(t,J=8.2Hz,1H),3.86(s,3H),3.44−3.36(m,4H),3.03−2.95(m,4H),1.48(s,9H).
B.2−(4−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−3−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステル
4−(2−メトキシカルボニル−6−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル1.0g(2.73ミリモル)の溶液(18mLのMeOH中)を亜鉛ダスト893mg(13.7ミリモル、5当量)および氷酢酸(8mL)で処理した。反応混合物を25℃で1時間撹拌した。次に反応混合物をシーライトパッドをとおして濾過し、濃縮すると、濃厚な油を得た。残留物をEtOAc(200mL)および飽和NaHCO3(100mL)中に取込んだ。有機層を分離し、H2O(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、10〜30%EtOAc/ヘキサン)により所望のアミン(844mg、92%)を与えた。アミン(42mg、0.13ミリモル)(0.5mLのCH2Cl2中)を塩化メタンスルホニル9.7μL(0.13ミリモル、1.0当量)およびトリエチルアミン34.9μL(0.25ミリモル、2当量)で処理し、反応混合物を25℃で1時間撹拌した。EtOAc(20mL)および飽和NaHCO3(10mL)を添加した。有機層を分離し、H2O(10mL)、生理食塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。粗油を2mLのCH2Cl2に溶解し、トリフルオロ酢酸0.5mLで処理した。反応混合物を25℃で1時間撹拌して、すべての揮発物が除去された。粗油を無水EtOH(1.0mL)に溶解し、5−メタンスルホニル−1−オキシラニルメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン40mg(0.1ミリモル)およびトリエチルアミン200μLで処理した。反応混合物を85℃で4時間還流し、次に溶媒を除去した。分取TLC(シリカ、7%MeOH/CH2Cl2)により主題化合物35mg(3段階で49%)を与えた。TLC(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.30.MS(電子スプレイ):C30H37F3N6O7S2に対する正確な質量計算値714.21,m/z 実測値715.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):8.11(s,1H),7.74−7.59(m,5H),7.30(d,J=8.1Hz,1H),7.21(t,J=8.2Hz,1H),4.62−4.49(m,2H),4.25−3.99(m,3H),3.90(s,3H),3.80−3.57(m,3H),3.53−3.27(m,2H),3.14−2.78(m,4H),3.05(s,3H),2.86(s,3H),2.76−2.65(m,2H),2.61−2.20(m,4H).
実施例22
【0175】
【化39】
【0176】
1−{3−[4−(1,1−ジオキソ−1H−1l6−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
A.3−ピペラジン−1−イル−1−ベンゾ[d]イソチアゾール1,1−ジオキシド
POCl3(10.2mL、109.2ミリモル)をサッカリン(5.0g、27.3ミリモル)に添加し、120℃で20時間加熱した。過剰な試薬を回転蒸発機中で除去し、水(50mL)を残留物に添加すると、沈殿物が形成した。固体を濾取し、水(2×20mL)で洗浄し、乾燥した。前記の粗製物質の一部(2.0g、9.95ミリモル)およびピペラジン(4.28g、49.75ミリモル)をジオキサン(10mL)中に取り、100℃で24時間加熱した。反応物を室温に放置冷却し、氷水(50g)中に注入し、10%NaOH水溶液の添加により中和した。混合物をCH2Cl2(3×25mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を生理食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。MPLC(シリカ、5−20%MeOH/CH2Cl2)によりピペラジニル誘導体(0.07g、4.2%)を与えた。.MS(電子スプレイ):C11H13N3O2Sに対する正確な質量計算値251.07,m/z 実測値252.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):7.72(dd,J=0.8,7.4Hz,1H),7.64(d,J=7.8Hz,1H),7.49(dt,J=0.8,7.4Hz,1H9,7.43(dt,J=1.2,7.8Hz,1H),3.80(s,4H),2.85(br t,J=5.0Hz,4H),2.07(br s,1H).13C NMR(100 MHz,CDCl3):160.8,145.3,133.3,133.0,128.5,125.9,123.2,49.8,46.3.
B.1−{3−[4−(1,1−ジオキソ−1H−1l6−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピオンアルデヒド(0.040g、0.13ミリモル)および3−ピペラジン−1−イル−1−ベンゾ[d]イソチアゾール1,1−ジオキシド(0.050g、0.21ミリモル)の撹拌溶液(0.5mLのCH2Cl2中)に氷AcOH(12μL、0.21ミリモル)を添加し、室温で15分間撹拌した。NaBH(OAc)3(0.058g、0.27ミリモル)を添加し、窒素下で1晩撹拌した。次に飽和NaHCO3(0.5mL)を添加し、15分間撹拌した。層を分離し、水層をCH2Cl2(0.5mL)で抽出した。MPLC(シリカ、2〜15%MeOH/CH2Cl2)により白色固体(0.048g、76%)として所望の生成物を与えた。TLC(シリカ、12%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.50.MS(電子スプレイ):C28H31F3N6O4S2に対する正確な質量計算値636.18,m/z 実測値637.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):7.94(dd,J=0.8,7.7Hz,1H),7.86(d,J=7.8Hz,1H),7.75(d,J=8.3Hz,2H),7.73−7.63(m,2H),7.68(d,J=8.3Hz,2H),4.57(s,2H),4.17(t,J=6.9Hz,2H),4.04(br s,4H),3.69(t,J=5.7Hz,2H),2.94(s,3H),2.92(t,J=6.2Hz,2H),2.62(t,J=5.0Hz,4H),2.44(t,J=6.6Hz,2H),2.13(q,J=6.6Hz,2H).
実施例23
【0177】
【化40】
【0178】
1−[1−{3−[4−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
A.6−クロロ−2−ピペラジン−1−イル−ベンゾチアゾール
2,6−ジクロロベンゾチアゾール1.07g(5.24ミリモル)の撹拌溶液(25mLの無水DMF中)に炭酸カリウム2.4g(15.7ミリモル)およびピペラジン(0.5g、5.8ミリモル)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。反応が終結した時に、それをEtOAc(150mL)と水(50mL)に分配し、分離させた。水層をEtOAc(2×100mL)で抽出した。次に、合わせた有機層を水(2×25mL)、生理食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を減圧下除去すると、白色固体として所望の生成物1.33g(100%)を与えた。MS(電子スプレイ):C11H12ClN3Sに対する正確な質量計算値253.04,m/z 実測値254.0[M+H]+.
B.1−[1−{3−[4−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−3−(4−トリフルオロ メチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
1−[1−オキシラニルメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン144mg(0.39ミリモル)の撹拌溶液(4mLのEtOH中)に6−クロロ−2−ピペラジン−1−イル−ベンゾチアゾール100mg(0.39ミリモル)を添加した。溶液を60℃に1晩加熱した。次に溶媒を回転蒸発により除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜10%MeOH/EtOAc)により精製すると、白色固体220mg(90%)を与えた。MS(電子スプレイ):C29H30ClF3N6O2Sに対する正確な質量計算値618.18,m/z 実測値619.2[M+H]+.HPLC(逆相条件40−90%):tR=8.27分。1H NMR(CDCl3,400MHz,アミド回転異性体の混合物):7.70(d,J=8.34Hz,1H),7.62(m,2H),7.57(d,J=8.59Hz,1H),7.48(d,J=2.53Hz,1H),7.36(d,J=8.59Hz,1H),7.16(dd,J=8.59,2.53Hz,1H),4.80と4.68(AB四重項のAとB,J=15.92Hz,1H),4.58(s,1H),4.18−4.08(m,2H),4.01−3.89(m,2H),3.85−3.60(m,2H),3.59−3.47(m,4H),2.94−2.75(m,2H),2.72−2.62(m,2H),2.55−2.47(m,2H),2.46−2.39(m,2H),2.13(s,1.5H),2.08(s,1.5H).
実施例24
【0179】
【化41】
【0180】
1−[1−[3−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロピル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
A.4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
3−クロロ−1,2−ベンズイソオキサゾール100mg(0.65ミリモル)の撹拌溶液(1mLのピリジン中)にピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル145mg(0.78ミリモル)およびDBU0.18mL(0.78ミリモル)を添加した。混合物を100℃で1晩撹拌し、次にEtOAc(50mL)および水(20mL)間に分配し、分離した。水層をEtOAc(2×30mL)で抽出した。次に、合わせた有機層を水(25mL)、生理食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を減圧下除去すると粗生成物を与えた。カラムクロマトグラフィー(シリカ、60−100%CH2Cl2/ヘキサン)による精製により、淡黄色の固体として所望の生成物82mg(42%)を与えた。MS(電子スプレイ):C16H21N3O3に対する正確な質量計算値303.16,m/z 実測値326.1[M+Na]+.1H NMR(CDCl3,400MHz):7.68(dt,J=8.02,0.98Hz,1H),7.52−7.44(m,2H),7.24(ddd,J=8.42,6.46,1.57Hz,1H),3.66−3.61(m,4H),3.56−3.49(m,4H),1.49(s,9H).
B.1−[1−[3−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロピル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル82mg(0.27ミリモル)の溶液(2mLのCH2Cl2中)をトリフルオロ酢酸(0.5mL)で室温で1晩処理した。次に溶媒を除去し、粗生成物をEtOHに溶解し、重炭酸ナトリウム100mg上で1時間撹拌し、次に固体を濾去し、濾液を濃縮した。次に粗ピペラジンを4mLのEtOHに溶解し、1−[1−オキシラニルメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン100mg(0.27ミリモル)で処理した。溶液を60℃で1晩加熱した。次に溶媒を回転蒸発により除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜10%MeOH/EtOAc)による精製により白色固体105mg(68%)を与えた。MS(電子スプレイ):C29H31F3N6O3に対する正確な質量計算値568.24,m/z 実測値569.2[M+H]+.1H NMR(CDCl3,400MHz,アミド回転異性体の混合物):7.77(d,J=8.41Hz,1H),7.69(m,2H),7.67−7.62(m,2H),7.50−7.44(m,1H),7.45−7.42(m,1H),7.23−7.18(m,1H),4.93(br m,1H),4.87と4.75(AB四重項のAとB、J=15.65Hz,1H),4.65(br s,1H),4.27−4.15(m,2.3H),4.09−3.95(m,1.7H),3.91−3.82(m,0.7H),3.81−3.66(m,1.3H),3.62−3.49(m,4H),3.01−2.85(m,1.5H),2.85−2.74(m,2.5H),2.71−2.60(m,2H),2.58−2.45(m,2H),2.20(s,1.5H),2.15(s,1.5H).
実施例25
【0181】
【化42】
【0182】
1−[4−(2−アミノ−6−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロパン−2−オール
実施例26
【0183】
【化43】
【0184】
1−[3−クロロ−2−(4−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−メチル−尿素
実施例27
【0185】
【化44】
【0186】
1−[3−クロロ−2−(4−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−メチル−尿素
実施例28
【0187】
【化45】
【0188】
3−アミノ−2−(4−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−安息香酸メチルエステル
実施例29
【0189】
【化46】
【0190】
3−クロロ−2−(4−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミン
実施例30
【0191】
【化47】
【0192】
1−[2−(4−{3−[3−(4−ブロモ−フェニル)−5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−3−クロロ−フェニル]−3−メチル尿素
実施例31
【0193】
【化48】
【0194】
1−{3−[4−(2−クロロ−6−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸アミド
実施例32
【0195】
【化49】
【0196】
[3−クロロ−2−(4−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−カルバミン酸メチルエステル
実施例33
【0197】
【化50】
【0198】
1−[3−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−3−(4−ブロモ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸アミド
実施例34
【0199】
【化51】
【0200】
2−(4−{3−[5−アセチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−3−ニトロ−安息香酸メチルエステル
実施例35
【0201】
【化52】
【0202】
1−[4−(2−クロロ−6−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロパン−2−オール
実施例36
【0203】
【化53】
【0204】
2−(4−{2−ヒドロキシ−3−{3−(4−ヨード−フェニル)−5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル
実施例37
【0205】
【化54】
【0206】
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−{3−[4−(2−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸アミド
実施例38
【0207】
【化55】
【0208】
2−(4−{3−[5−アセチル−3−(4−ヨード−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル
実施例39
【0209】
【化56】
【0210】
2−(4−{3−[3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル
実施例40
【0211】
【化57】
【0212】
1−(3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−{3−[4−(2,4−ジメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−エタノン
実施例41
【0213】
【化58】
【0214】
1−{3−[4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
実施例42
【0215】
【化59】
【0216】
2−(4−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル
実施例43
【0217】
【化60】
【0218】
N−[3−クロロ−2−(4−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−メタンスルホンアミド
実施例44
【0219】
【化61】
【0220】
3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−{3−[4−(2−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸アミド
実施例45
【0221】
【化62】
【0222】
3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−{3−[4−(2−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸アミド
実施例46
カテプシンS阻害アッセイ
組み替えヒトカテプシンS(CatS)をバキュロウィルス系に発現させ、チオプロピル−セファロースのカラムにより1段階で精製した。10−Lは〜700mgのCatSを生成し、N−末端配列がアイデンティティーを確認した。アッセイを1mMのDTTおよび100mMのNaClを含有する100mMの酢酸ナトリウムpH5.0中で実施した。アッセイのための基質は
(Aedens)EKARVLAEAA(Dabcyl)K−アミド
である。基質のKmは約5μMであるが、基質阻害の存在が動力学的分析を困難にさせる。20μMの基質によりアッセイ速度は100μlの反応において、1〜8ngCatSの範囲で直線的である。2ng/ウェルのCatSを使用すると、生成物の生成は直線的で、20%のみの基質の喪失を伴なって、20分後に〜7倍のシグナルを生成する。一次アッセイは、20分後に0.1%SDSにより反応物をクエンチし、次に蛍光を測定することにより実施される。他のアッセイに対しては、20分間、毎分測定される。速度は増加の勾配から計算され、阻害百分率はこれから(下記の表1および2を参照されたい)計算される。
【0223】
【表1】
【0224】
【表2】
【0225】
実施例47
カテプシンS阻害剤によるアレルギー反応のエックスビボの抑制
以下のアッセイはカテプシンS阻害剤が粗アレルゲン抽出物に対するヒトT細胞の反応を阻害することを示す。
【0226】
材料および方法
試薬、イエチリダニ[デルマトファゴイデス・プテロニシヌス(Dermataphagoides pteronyssinus)、デルマトファゴイデス・ファリネ(Derumataphagoides farinae)]のグリセリン浸漬粗アレルゲン抽出物およびブタクサ[アンブロシア・トリフィダ(ジャイアント)(Ambrosia trifida(giant))、アンブロシア・アルテミシイフォリア(ショート)(Ambrosia artemisiifolia(short))]をHollister−Stier Laboratories(Minneapolis,MN)から購入した。コンカナバリンA(ConA)をCalbiochem(La Jolla,CA)から購入した。
【0227】
供与体、すべてのアレルギー性供与体はRAST試験を使用してそれらの特異的アレルギーにつき前以てスクリーニングされた。これらの供与体のHLAクラスIIのハプロタイプをPCRを使用して決定した。
【0228】
細胞培養物、ヒト末梢血単核細胞(PBMC)をFicoll−Hypaque勾配を使用してアレルギー供与体の血液から精製し、次いでリン酸バッファー生理食塩水(PBS)で洗浄した。PBMCを、公知のカテプシンS阻害剤のLHVS(モルホリン尿素−ロイシン−ホモ−フェニルアラニン−ビニルスルホンフェニル)の存在下または不在下で、滴定量のアレルゲン抽出物を含む0.5〜1.0×106細胞/ウェルで3倍もしくは2倍に培養した(Palmer et al.(1995),J.Med.Cehm.38:3193およびRiese et al.(1996),Immunity 4:357)。最初にLHVSの連続希釈ストック溶液を100%DMSO中で製造し、次いで40%ヒドロキシプロピニルシクロデキストリン(HPCD)中に1:15に希釈した。HPCD中LHVS、3ミクロリッターをPBMC培養物(200μL/ウェル)中に添加した。培養の6日後、1μCi/ウェルの3H−チミジン(TdR)を添加した。18時間後に、Filermate Harvester(Packard)を使用して細胞を収集し、Topcoun(Packard)上で3H−TdR取込みを計測した。
【0229】
イエチリダニに対するT細胞増殖応答の抑制
大部分の住民の約10%が、大部分の国々で様々な人口中に存在する二大種である、デルマトファゴイデス・プテロニシヌス(Derumataphagoides pteronyssinus)(Der p)およびD.farinae(Der f)を含むデルマトファゴイデス属のイエチリダニ(HDM)にアレルギーである。主要な臨床症状は喘息および多年性鼻炎である。
【0230】
HDMアレルゲン特異的CD4 T細胞の活性化に対するカテプシンS抑制の効果をエックスビボのヒトT細胞−増殖アッセイにおいて試験した。Der pもしくはDer fのいずれかからの粗抽出物でPBMCを培養すると、強力な増殖(図1A)をもたらした。この増殖物は主としてアレルゲン特異的CD4 T細胞から成った。カテプシンS活性を特異的カテプシンS阻害剤、LHVS(Riese et al.(1996)Immunity 4:357を参照されたい)により阻害すると、増殖は強力に抑制された(図1B)。ConA、pan−T細胞分裂促進剤により誘発されたT細胞の増殖応答は影響を受けなかったので、LHVSによる抑制はHDM抽出物により誘発された応答に特異的であった。更に、この抑制は異なるHLAクラスIIハプロタイプ(DR4;DR7,15;DR11,15;およびDR4,11)に関係なく、試験されたすべての4種のHDM−アレルギー供与体について認めた。
【0231】
この系はインビボの状況に酷似している。アレルギー性の被験体はT細胞の増殖およびアレルギー反応に導くと考えられるアレルゲンの粗混合物にさらされると考えられる。カテプシンS阻害剤によるCD4 T細胞の活性化の抑制の観察により、これらの阻害剤がイエチリダニにアレルギー性の大部分の患者の処理に有効であることができることが示される。
【0232】
ブタクサに対するT細胞増殖応答の抑制
米国の人口の約10%がブタクサの花粉にアレルギー性であり、臨床疾患の見地からもっとも重要なアレルゲンの一つとさせる。花粉からのアレルゲンはこの人口における鼻炎および喘息の共通no沈降物(precipitant)である。
【0233】
ブタクサのアレルゲン−特異的CD4 T細胞の活性化に対するカテプシンS抑制の効果はエックスビボのヒトT細胞増殖アッセイにおいて試験した。ショートおよびジャイアントブタクサ双方からの粗抽出物によるPBMCの培養により、強力な増殖(図2A)をもたらした。この増殖物は主としてアレルゲン特異的CD4 T細胞から成った。カテプシンS活性を特異的カテプシンS阻害剤のLHVS(Riese et al.(1996),Immunity 4:357を参照されたい)により阻害すると、増殖は強力に阻害された(図2B)。ConA、pan−T細胞分裂促進剤により誘発されたT細胞増殖応答は影響を受けなかったので、LHVSによる抑制はブタクサにより誘発された応答に対して特異的であった。更に、この抑制は異なるHLAI型Iハプロタイプ(DR7,15およびDR4,11)に関係なく、試験された2人のブタクサ−アレルギー性供与体に認められた。
【0234】
同様な実験を、2種の更なるCatS阻害剤、すなわち前記の実施例11および実施例36からの化合物、を使用して実施し、それぞれ図3Aおよび3Bに示した結果を得た。
【0235】
この系はインビボの状況と酷似している。アレルギー性の被験体はT細胞の増殖およびアレルギー性反応に導くと考えられるアレルゲンの粗混合物にさらされると考えられる。カテプシンS阻害剤によるCD4 T細胞活性化の抑制の観察により、これらの阻害剤がブタクサにアレルギー性の患者の全般的人口の処置に有効であることができることが示される。
【0236】
実施例48
ヒト血中のカテプシンS抑制のモニター
臨床試験計画における、カテプシンS阻害剤のインビボ投与の効果を、投与された患者の血中の、不変鎖(Ii)の中間分解生成物、すなわちp10Iiフラグメントの蓄積を測定することによりモニターすることができる。16〜30時間、1nM〜10μMの血中濃度をもたらすための、特定期間、例えば、0.01〜50mg/kg/日のカテプシン阻害剤の投与後に、採血して、白血球細胞を例えば、赤血球細胞の溶解またはFicoll−Hypaque勾配遠心分離のいずれかにより、精製する。次にWBCの全血溶解産物を製造し、ウエスタンブロットアッセイまたはELISAアッセイのいずれかにより分析する。ウエスタンブロットアッセイに対しては、細胞溶解産物は最初に、SDS−PAGEゲル上に溶解する。ニトロセルロース膜に移動後に、p10Iiを含むIiおよびその中間崩壊産物をIi、例えば、Pin1.1に対するマウスmAb、あるいはp10IiフラグメントのC−末端にまたはp10Iiフラグメント全体に対して特異的なウサギポリクローナル抗体を使用して検出することができる。ELISAアッセイに対しては、Pin1.1を含むIiに対する一対の抗体およびp10Iiに特異的なウサギポリクローナル抗体またはマウスモノクローナル抗体を使用することができる。インビボの動物研究、例えば、サル、イヌ、ブタ、ウサギ、モルモットおよび齧歯類における研究においてカテプシンS阻害剤の効果をモニターするために同様なアッセイを適用することもできる。
【0237】
本実施例において、ヒト血液からのPBMCをカテプシンS阻害剤のLHVS(モルホリン尿素−ロイシン−ホモ−フェニルアラニビニルスルホンフェニル、4−モルホリンカルボキサミド、N−[(1S)−3−メチル−1−[[[(1S,2E)−1−(2−フェニルエチル)−3−(フェニルスルホニル)−2−プロペニル]アミノ]カルボニル]ブチル]−とも呼ばれる)とともにインキュベートした。この化合物は米国特許第5,976,858号明細書およびPalmer et al.(1995)J.Med.Chem.38:3193およびRiese et al.(1996),Immunity 4:357に記載された。24時間のインキュベート後に、標準SDS−PAGEプロトコールを使用して、試料を処理し、ニトロセルロース膜に移し、p10Iiフラグメントを含む不変鎖を認識する抗体でプローブした。LHVSの存在下で、p10Iiフラグメントを認め、カテプシンSの抑制によるIiの分解の阻止を示した。
【0238】
実施例49
カテプシンS阻害剤によるアレルギー反応のインビボの抑制のモニター
インビボのアレルギー反応抑制に対するカテプシンS阻害剤の効果を示すために、アレルギーのボランティアに、不変鎖分解が抑制されるレベルまでカテプシンS阻害剤を投与した。アレルゲンを皮下に沈積させ、皮膚反応のサイズを15分、6時間および24時間目に測定した。24時間後に皮膚の生検を実施した。直後のウィールアンドフレア反応はT細胞応答により介在されず、カテプシンS阻害剤により影響を与えることは期待されないが、他方、遅延相の硬化(6時間後に認識可能、24時間後にはより著明)はCD4 T細胞(好酸球のみならず)の活性化および浸透を特徴として示し、カテプシンS阻害剤の投与により抑制されるに違いない。硬化物中の細胞組成を決定するために皮膚生検を使用し、カテプシンS処置被験体はプラセボ処置被験体よりも活性化CD4 Tが少なく存在すると期待される。
【0239】
これらの方法の参考文献はEberlein−Konig et al.(1999)Clin.Exp.Allergy 29:1641−1647およびGaga et al.(1991)J.Immunol.147:816−822に提供されている。
【0240】
実験の対照として、プレドニソンおよびシクロスポリンAを使用するであろう。プレドニソンは即効および遅効相反応の双方を抑制するであろうが、他方シクロスポリンAは遅効相反応のみを抑制するであろう。
F. その他の態様
本発明の特徴物および利点は当業者に明白である。要約、詳細な説明、背景、実施例および特許請求の範囲を含む、本明細書に基づいて、当業者は様々な条件および用途に修飾および適応を実施することができるであろう。これらの他の態様もまた、本発明の範囲内にある。
【図面の簡単な説明】
【図1】
2種のチリダニ、Der pおよびDer fに対するヒトT細胞増殖応答の抑制を示す。上のグラフ、図1A:アレルギー供与体からの精製PBMCに対する希釈曲線を7日間Der pおよびDer fから調製した滴定量のアレルゲン抽出物で培養した。T細胞の増殖は培養の終結時に18時間の3H−チミジン取込みを測定することにより評価した。下のグラフ、図1B:チリダニ抽出物に対するT細胞の増殖応答に対するLHVSの滴定量の効果。
【図2】
LHVSによる、ブタクサ(しかしConAではない)に対するヒトT細胞増殖応答の抑制を示す。上のグラフ、図2A:アレルギー供与体からの精製PBMCの希釈曲線を7日間、ブタクサ(ショート)およびブタクサ(ジャイアント)から調製した滴定量のアレルゲン抽出物で培養した。T細胞の増殖は培養終結時に18時間の3H−チミジン取込みを測定することにより評価した。下のグラフ、図2B:ブタクサ抽出物に対するT細胞の増殖応答に対するLHVSの滴定量の効果。
【図3】
2種のカテプシンS阻害剤、実施例11(図3A)および実施例36(図3B)による、Der f(しかしConAではない)に対するヒトT細胞増殖応答の抑制を示す。アレルギー供与体からの精製PBMCを、7日間、滴定量の、示した実施例化合物の存在下でDer fから調製されたアレルゲン抽出物とともに培養した。T細胞の増殖は、培養終結時に18時間の3H−チミジン取込みを測定することにより評価した。
(発明の分野)
本発明は、アレルギー状態の処置のための置換ピラゾールの使用に関する。
【0002】
(発明の背景)
アトピー性アレルギーは先進国の人口の少なくとも20%を悩ませ、枯草熱、喘息、アトピー性皮膚炎および食物アレルギーのような広範囲のIgE−介在疾患を含んで成る。アレルギー性の被験体が関連アレルゲンにさらされると、マスト細胞に結合したアレルゲン特異的IgEを架橋させ、ヒスタミンおよびエイコサノイドのような前炎症仲介物の脱顆粒および放出を誘起し、それらが皮膚試験においてウィールアンドフレア(weal and flare)反応を誘起する。この早期反応には特徴的に、炎症性細胞、特に好酸球および活性化TH−2CD4 T細胞がアレルゲン曝露部位に補充される長期の遅延反応が続く。双方ともTH−2細胞により産生されるIL−4およびIL−5のような炎症性サイトカインはそれぞれ、B細胞によるIgE−産生および好酸球増加に重要である。CD4 T細胞を標的にする免疫治療はIgEの産生、前炎症性細胞の活性化および炎症媒介物の放出を減少させるために有効であることが示された。
【0003】
CD4 T細胞を標的とする最近のアレルギー治療は様々な成功に遭遇した。アレルゲン抽出物またはワクチンによる脱感作は、生命にかかわるアレルギー反応を惹起することができる、膜翅類(Hymenoptera)の虫刺されのような多数のアレルゲンに有効である。その機序はT細胞耐性の誘導またはTH−2のTH−1への変換のいずれかであることができる。しかし、このような処置は長期間の処置計画、頻回の医師の訪問および他の投薬による前以ての安定化を必要とし、特定の罹病率および稀には死亡を伴なう。あるいはまた、進行中のアレルギー反応を有効に安定化する、ステロイドのような免疫抑制剤はしばしば、重篤な副作用を伴なう。
【0004】
CD4 T細胞の活性化がアレルギー反応の開始および維持における主要因子でる。アレルゲンは樹状細胞およびB細胞のような特定の抗原提示細胞(ATC)により取込まれる。蛋白質アレルゲンはエンドソームまたはリソソーム系を通過し、そこで、異なるプロテアーゼにより分解される。これらのペプチドフラグメントは、細胞表面において、第3の成分、11〜20個のアミノ酸のペプチドに対する結合の足場を形成する、2個の膜貫通糖蛋白鎖(αおよびβ)から成るヘテロトリマー複合体である、MHCクラスII分子により結合される。抗原−MHCクラスII分子複合体はCD4 T細胞により認識されて、T細胞の活性化をもたらす。活性化されたT細胞は順次、病原体に対する身体の応答に極めて重要であるがまた、アレルギーの症状をももたらす、B細胞およびマクロファージのような免疫系のいくつかのその他の成分を活性化する。
【0005】
他の膜貫通蛋白質のように、クラスII分子は合成後、小胞体(ER)中に転移され、そこでそれらは第3の蛋白質、不変鎖(invariant chain)(Ii)と結合する。不変鎖分子は、ERからのクラスII−Ii複合体の排出を促進し、クラスII分子がERおよび分泌経路中のペプチドおよび非フォールド蛋白質に結合することを妨げて、クラスII−特異的シャペロンとして働く、クラスIIの膜貫通蛋白質である。Iiの細胞質テイル中の標的モチーフはクラスII−Ii複合体を分泌経路からエンドソーム系に誘導する。
【0006】
MHCクラスII分子が抗原を提供することができる前に、Iiを分解する一連のプロテアーゼによりIiを除去されなければならない。生成されたIiペプチドフラグメントはクラスII−結合不変鎖ペプチド(CLIP)と呼ばれるが、クラスII分子のペプチド結合溝を占居し、大部分の場合、自然には放出されない。CLIPはクラスII結合ポケットが細胞間輸送中そして、エンドソーム系中でのIi分解後の双方において、崩壊することを防御する。飽食された蛋白質から生成される抗原性ペプチドの結合には、空の、しかし開放された結合部位を必要とする。従って、開放結合部位が他のペプチドの結合を許すように安定化されている間にCLIPを放出しなければならない。ヒト白血球抗原−DM(’HLA−DM’)はこれら双方の機能に介在し、従って、抗原のペプチドの結合を促進する。ペプチド獲得後、クラスII分子は大部分未知である経路により細胞表面に運搬される。
【0007】
以上を考慮して、不変鎖の蛋白分解の抑制がクラスII結合ポケットからのIiの除去を妨げ、それが順次MHCのクラスII分子への抗原の結合を特異的に阻害するであろう。
【0008】
カテプシンS(CatS)はリンパ組織中に発現されるシステインプロテアーゼである。CatSはMHCクラスII分子のペプチド負荷の前提条件である、不変鎖の蛋白分解に介在する(Riese et al.(1996)Immunity 4:357)。CatSはカテプシンLおよびKと50〜60%の相同性を有するが、アルカリ性のpHに延伸する広範なpH好適範囲を有する点でそれらと異なる。CatSは動物モデルにおいて抗原提示を調節し、阻害剤は喘息のモデルに有効である(Riese et al.(1998)J.Clin.Invest.101:2351)。カテプシンS欠乏マウスは専門の(professional)抗原提示細胞により外因性蛋白質を提供する能力を損なわれる(Nakagawa et al.(1999)Immunity 10:207;Shi et al.(1999)Immunity 10:197)。
【0009】
ヒトカテプシンSの蛋白分解活性を抑制する化合物は慢性的自己免疫病(これには、これらに限定するものでないが、狼瘡およびリュウマチ様関節炎が含まれる)の処置で使用できるはずであり、かつ組織移植に対する免疫反応を調節する時に用いることができる可能性がある。カテプシンS活性、例えば、Ii鎖の蛋白分解を調節する物質で自己免疫を調節する方法、並びに自己免疫障害を有する被験体を処置する方法、免疫反応を調節するためのその能力に対する処置の評価法は国際公開第99/58153号パンフレットに記載されている。
【0010】
本発明の化合物にいくらか類似した化合物が下記の文献に記述されている。
【0011】
Winters他[Winters,G.;Sala,A.;Barone,D.;Baldoli,E.J.Med.Chem.1985,28,934−940;Singh,P;Sharma,R.C.Quant.Struct.−Act.Relat,1990,9,29−32;Winters,G.;Sala,A.;Barone,D.の米国特許第4500525(1985)]は、以下に示す種類の二環状ピラゾール
【0012】
【化3】
【0013】
を記述している。Rは決して複素環式環を含まず、このような分子がプロテアーゼ阻害活性を示すと考えられておらず、それらはα1−アドレナリン作動性受容体調節剤であると記述されている。
【0014】
Shutske他は下記の二環状ピラゾール
【0015】
【化4】
【0016】
を請求している。この系に存在するピリジン環は芳香環である[Shutske,G.M.;Kapples,K.J.;Tomer,J.D.米国特許第5264576(1993)]。Rは複素環に連結していてもよいと述べられてはいるが、請求項に明記されているRはR=水素のみである。このような化合物はセロトニン再吸収抑制剤(serotonin reuptake inhibitors)であると述べられている。
【0017】
化合物2−[4−[4−(3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ブチル]−1−ピペラジニル]−ピリミジンは欧州特許第382637号明細書から公知であり、それには抗不安特性を有するピリミジンが記述されている。このような化合物および類似物は更に欧州特許第502786号明細書にも心臓血管および中枢神経系作用剤として記述されている。このような化合物が用いられている医薬調製物がそれを胃腺分泌の処置で用いる目的および抗潰瘍剤として用いる目的で欧州特許第655248号明細書に開示されている。国際公開第9721439号パンフレットには、そのような化合物が用いられている薬剤が強迫衝動障害(obsessive−compulsive disorders)、睡眠時無呼吸、性機能障害、嘔吐および乗り物酔いの処置の目的で記述されている。
【0018】
化合物5−メチル−3−フェニル−1−[4−(4−フェニル−1−ピペラジニル)ブチル]−1H−インダゾールおよび5−ブロモ−3−(2−クロロフェニル)−1−[4−(4−フェニル−1−ピペラジニル)ブチル]−1H−インダゾール、特にこれらの塩酸塩は国際公開第9853940号パンフレットおよびカナダ特許第122:314528号から公知であり、これらおよび同様な化合物が前者の文献にはキナーゼ阻害剤として記述されておりそして後者の文献にはベンゾジアゼピン受容体に親和性を有すると記述されている。
【0019】
(発明の要約)
本発明は、それに限定はされないがアトピー性アレルギーを含むアレルギー状態を処置するためのカテプシンS阻害剤の使用を特徴とする。アレルギー状態の例には枯草熱、喘息、アトピー性皮膚炎および食品アレルギーが含まれる。アレルゲンには埃、花粉、かびおよび家畜のあかもしくは家畜の毛が含まれる。
【0020】
一つのアスペクトにおいて、本発明は、治療有効量の、カテプシンS阻害剤を含んで成る医薬組成物を前記被験体に投与することを含んで成る、アレルギー状態、とりわけアトピー性アレルギー状態を罹患する被験体を処置する方法を提供する。
【0021】
もう一つのアスペクトにおいて、本発明は、治療有効量の、カテプシンS阻害剤を含んで成る医薬組成物を前記被験体に投与することを含んで成る、IgE−介在アレルギー状態、とりわけアトピー性アレルギー状態を罹患する被験体を処置する方法を提供する。
【0022】
本発明の第3のアスペクトは、アレルギー状態を処置するための、より具体的にはIgE−介在アレルギー状態を処置する、更により具体的には、枯草熱、喘息、アトピー性皮膚炎および食品アレルギーを処置するためのカテプシンS阻害剤の使用または医薬の製造のための使用を提供する。本発明はまた、有効成分として有効量のカテプシンS阻害剤および医薬として許容できる担体を含んで成る抗アレルギー性医薬組成物を特徴とする。有効成分は、エアゾール、経口および局所調製物並びに徐放調製物を含む、具体的なアレルギー状態に適した、あらゆる方法で調製することができる。
【0023】
本発明は式(I):
【0024】
【化5】
【0025】
{式中、
R1は、水素、アジド、ハロゲン、C1−5アルコキシ、ヒドロキシ、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、シアノ、ニトロ、R7R8N、C2−8アシル、R9OC=O、R10R11NC=OまたはR10R11NSO2であるか、あるいはR1は以下に記述するようにWと一緒になっており、
R2は、水素、ハロゲン、C1−5アルコキシ、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、C1−5ハロアルキル、シアノまたはR48R49Nであるか、
あるいはまた、R1およびR2は、一緒になって、場合により置換されていてもよい5から7員の炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は不飽和または芳香環であってもよく、
R3およびR4は、各々独立して、水素またはC1−5アルキルであり、
R5およびR6は、各々独立して、水素、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、C1−5アルコキシ、C1−5アルキルチオ、ハロゲンまたは4−7員のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルであるか、
あるいはまた、R5およびR6は、一緒になって、場合により置換されていてもよい5員から7員の炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は不飽和または芳香環であってもよく、そして場合によりハロ、シアノ、アミノ、ニトロ、R40、R40O−、R40S−、R40O(C1−5アルキレン)−、R40O(C=O)−、R40(C=O)−、R40(C=S)−、R40(C=O)O−、R40O(C=O)(C=O)−、R40SO2、NHR62(C=NH)−、NHR62SO2−およびNHR62(C=O)−から独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、
R40は、H、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、C1−5ヘテロシクリル、(C1−5ヘテロシクリル)C1−5アルキレン、アミノ、またはモノもしくはジ(C1−5アルキル)アミノまたはR58OR59−[ここで、R58は、H、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、C1−5ヘテロシクリルまたは(C1−5ヘテロシクリル)C1−6アルキレンであり、そしてR59は、C1−5アルキレン、フェニレンまたは二価のC1−5ヘテロシクリルである]であり、そして
R62は、R40の値に加えてHであってもよく、
R7は、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ナフチル、C1−5ヘテロシクリル、C2−8アシル、アロイル、R27OC=O、R28R29NC=O、R27SO、R27SO2、またはR28R29NSO2であり、
R8は、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニルまたはC1−5ヘテロシクリルであるか、あるいはまた、R7およびR8は、一緒になって、場合により置換されていてもよい4から7員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
R9は、C1−5アルキル、フェニル、ナフチルまたはC1−5ヘテロシクリルであり、
R21は、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ナフチル、C1−5ヘテロシクリル、C2−8アシル、アロイル、R30OC=O、R31R32NC=O、R30SO、R30SO2、またはR31R32NSO2であり、
R22は、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニルまたはC1−5ヘテロシクリルであるか、
あるいはまた、R21およびR22は、一緒になって、場合により置換されていてもよい4から7員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
R23、R26、R27、R30、R33、R44、R45およびR50は、各々、C1−5アルキル、フェニル、ナフチルまたはC1−5ヘテロシクリルであり、
R24は、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ナフチル、C1−5ヘテロシクリル、C2−8アシル、アロイル、R33OC=O、R34R35NC=O、R33SO、R33SO2、またはR34R35NSO2であり、
R25は、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニルまたはC1−5ヘテロシクリルであるか、あるいはまた、R24およびR25は、一緒になって、場合により置換されていてもよい4から7員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
R10およびR11は、各々独立して、水素、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、フェニルまたはC1−5ヘテロシクリルであるか、
あるいはまた、R10およびR11は、一緒になって、場合により置換されていてもよい4から7員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
R28、R29、R31、R32、R34、R35、R46、R47、R51およびR52は、各々独立して、水素、C1−5アルキル、フェニルまたはC1−5ヘテロシクリルであるか、
あるいはまた、R28とR29、R31とR32、R34とR35、R46とR47、またはR51とR52は、独立して、一緒になって、場合により置換されていてもよい4から7員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
nは、1または2であり、
Gは、C3−6アルケンジイルまたはC3−6アルカンジイルを表し、これは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、オキソ、ヒドロキシイミノ、CO2R60、R60R61NCO2、(L)−C1 −4アルキレン−、(L)−C1−5アルコキシ、N3または[(L)−C1−5アルキレン]アミノで置換されていてもよく、
R60およびR61は、各々独立して、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはC1−5ヘテロシクリルであるか、あるいはまた、R60およびR61は、一緒になって、場合により置換されていてもよい4から7員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Lは、アミノ、モノ−もしくはジ−C1−5アルキルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはピペラジニルであり、ここで、有効な環窒素は場合によりC1−5アルキル、ベンジル、C2−5アシル、C1−5アルキルスルホニルまたはC1−5アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよく、
Xは、窒素またはR12Cであり、
Yは、窒素またはR13Cであり、
Zは、窒素またはR14Cであり、
R12は、水素、ハロゲン、C1−5アルコキシ、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、シアノ、ニトロ、R21R22N、C2−8アシル、C1−5ハロアルキル、C1−5ヘテロシクリル、(C1−5ヘテロシクリル)C1−5アルキレン、R23OC=O、R23O(C=O)NH−、R23SO、R22NHCO−、R22NH(C=O)NH−、R23(C1−4アルキレン)NHCO−、R23SO2またはR23SO2NH−であり、
R13は、水素、ハロゲン、C1−5アルコキシ、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、シアノ、ニトロ、R42R43N、C2−8アシル、C1−5ハロアルキル、C1−5ヘテロシクリル、(C1−5ヘテロシクリル)C1−5アルキレン、R44OC=O、R44O(C=O)NH−、R44SO、R43NHCO−、R43NH(C=O)NH−、R44(C1−4アルキレン)NHCO−、R44SO2またはR44SO2NH−であり、
R14は、水素、ハロゲン、C1−5アルコキシ、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、シアノ、ニトロ、R24R25N、C2−8アシル、C1−5ハロアルキル、C1−5ヘテロシクリル、(C1−5ヘテロシクリル)C1−5アルキレン、R26OC=O、R26O(C=O)NH−、R26SO、R25NHCO−、R25NH(C=O)NH−、R26(C1−4アルキレン)NHCO−、R26SO2またはR26SO2NH−であるか、
あるいはまた、R12とR13またはR12とR2またはR13とR14が一緒になって、場合により置換されていてもよい5から6員の炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は不飽和または芳香環であってもよく、
Arは、場合によりハロゲン、C1−5アルコキシ、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、シアノ、アジド、ニトロ、R15R16N、R17SO2、R17S、R17SO、R17OC=O、R15R16NC=O、C1−5ハロアルキル、C1−5ハロアルコキシ、C1−5ハロアルキルチオおよびC1−5アルキルチオから選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい一環状もしくは二環状のアリールもしくはヘテロアリール環を表し、
R15は、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ベンジル、C1−5ヘテロシクリル、C2−8アシル、アロイル、R53OC=O、R54R55NC=O、R53S、R53SO、R53SO2、またはR54R55NSO2であり、
R16は、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ベンジルまたはC1−5ヘテロシクリルであるか、あるいはまた、R15およびR16は、一緒になって、場合により置換されていてもよい4から7員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
R17およびR53は、各々、C1−5アルキル、フェニル、またはC1−5ヘテロシクリルであり、
R54およびR56は、各々独立して、水素、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、フェニル、ベンジルまたはC1−5ヘテロシクリルであるか、
あるいはまた、R54およびR55は、一緒になって、場合により置換されていてもよい4員から7員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Wは、SO2、C=O、CHR20または共有結合を表すか、或はWとR1が一緒になってこれらの両方が結合している6員環と一緒になって下記の2式:
【0026】
【化6】
【0027】
(式中、XaはO、SまたはNであり、そしてXbはO、SまたはSO2である)
の中の1つを形成しており、
R20は、水素、C1−5アルキル、フェニル、ベンジル、ナフチルまたはC1−5ヘテロシクリルであり、
R42は、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ナフチル、C1−5ヘテロシクリル、C2−8アシル、アロイル、R45OC=O、R46R47NC=O、R45SO、R45SO2、またはR46R47NSO2であり、
R43は、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニルまたはC1−5ヘテロシクリルであるか、
あるいはまた、R42およびR43は、一緒になって、場合により置換されていてもよい4員から7員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
R44は、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、フェニル、ナフチルまたはC1−5ヘテロシクリルであり、
R48は、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ナフチル、C1−5ヘテロシクリル、C2−8アシル、アロイル、R50OC=O、R51R52NC=O、R50SO、R50SO2、またはR51R52NSO2であり、
R49は、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニルまたはC1−5ヘテロシクリルであるか、あるいはまた、R48およびR49は、一緒になって、場合により置換されていてもよい4から7員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、そして特に明記しない限り、そして示した如何なる置換基に加えて、この上に示したヒドロカルビルまたはヘテロカルビル基の各々は独立して場合により、メチル、ハロメチル、ヒドロキシメチル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、−COOH、C2−6アシル、[ジ(C1−4アルキル)アミノ]C2−5アルキレン、[ジ(C1−4アルキル)アミノ]C2−5アルキル−NH−CO−およびC1−5ハロアルコキシから選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい}
により表され得る1種もしくは複数の化合物またはこれの医薬として許容できる塩、エステルまたはアミド(これの立体異性体形態を包含)を使用する、アレルギー状態の処置に関する。
【0028】
この開示した化合物はヒトカテプシンSが示す蛋白分解活性の高親和性抑制剤である。前記式(I)で表される化合物を薬剤で用いる時にはそれの薬学的に受け入れられる塩を調製する方が望ましい可能性がある。
【0029】
本発明の特定の化合物はステレオジェニック(stereogenic)原子を1つ有する可能性があることで2種類の鏡像異性体として存在する可能性がある。本発明の特定の化合物はステレオジェニック原子を2つ以上有する可能性もあり、それらは更にジアステレオマーとして存在する可能性もある。当業者はそのような立体異性体および如何なる比率のそれらの混合物も全部本発明の範囲内に包含されることを理解するであろう。
【0030】
本発明の別のアスペクトでは式(I)で表される化合物および薬学的に受け入れられる担体を含んで成る抗アレルギー組成物を提供する。本発明のさらなる態様は抗アレルギー薬剤組成物を製造する方法であり、この方法は、この上に記述した如く開示した化合物と薬学的に受け入れられる適切な担体を混合することを含んで成る。
【0031】
本発明はまた式(I)で表される2種以上の化合物を含んで成る薬剤組成物および式(I)で表される化合物と別の薬学的活性剤を含んで成る組成物も包含する。
【0032】
本発明は、カテプシンS酵素が介在するアレルギー障害もしくは状態の処置を必要としている被験体におけるそのような障害または状態を処置する方法を特徴とし、この方法は、被験体にこの上に記述した化合物または薬剤組成物のいずれかを治療有効量で投与することを含んで成る。活性剤を2種以上投与する場合の治療有効量は共同有効量(jointly effective amount)であり得る。本明細書に記述する化合物はヒトカテプシンS、すなわち免疫応答に関与する酵素のプロテアーゼ活性を抑制する。好適な態様におけるカテプシンS阻害は選択的である。このように、この開示する化合物および組成物はアレルギー症状、特にアトピー性アレルギー症状の予防、抑制または処置に有用である。
【0033】
以下の詳細な記述および実施例並びに添付請求の範囲から、本発明の追加的特徴および利点が明らかになるであろう。
【0034】
(発明の詳細な記述)
本発明の目的は、ヒトの系中への特定の抗原の提供がカテプシンSの抑制により影響を受けるかどうかを決定することであった。本発明に従うと、今や、カテプシンS阻害剤がヒトのエックスビボアッセイにおいて幾つかの粗アレルゲン抽出物の提供を阻害し、それにより、このようなアレルギー状態の処置のためのカテプシンS阻害剤の使用を支持することが見いだされた。
【0035】
Ii分解を阻止すると、CD4 T細胞への抗原提示を減少させ、正常な免疫反応を破壊するにちがいない。カテプシンS阻害剤はCD4 T細胞の活性化に特異的に影響を与え、従って付随する免疫抑制(すなわちコルチコステロイの望ましくない副作用)の程度を制約するにちがいない。
【0036】
本発明の方法に従うカテプシンS阻害剤を使用することにより、アレルギー反応の免疫学的成分を、より選択的で、より少ないもしくはより程度の軽い副作用を伴なう、またはその両方の最近の治療を越える利点を伴なって、様々な程度に抑制することができる。本発明は一部は、カテプシンS阻害剤がヒトのエックスビボアッセイにおいて粗アレルゲン抽出物の提供を抑制することができるという所見に基づいている。このエックスビボ系は、抗原が血流に侵入し、抗原提示細胞により提供され、それが順次CD4 T細胞を活性化する、全身で起こる過程を厳格に模倣している。被験体を処置する場合、その阻害剤またはその代謝物もまた、エックスビボアッセイにおけるように血流中に存在すると考えられる。
【0037】
本発明は式(I)のピラゾール化合物を使用するアレルギー状態の処置を特徴とする。
A. 用語
下記の用語を以下に定義しそして本開示の全体に渡って用いる。
【0038】
「アルキル」には、基が生じるように水素が少なくとも1個取り除かれている、場合により置換されていてもよい直鎖および分枝炭化水素が含まれる。アルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、1−メチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、s−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが含まれる。アルキルにはシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなども含まれる。
【0039】
「アルケニル」には、炭素−炭素二重結合(sp2)を少なくとも1つ有するこの上に示した如き場合により置換されていてもよい直鎖および分枝炭化水素基が含まれる。アルケニルにはエテニル(またはビニル)、プロペ−1−エニル、プロペ−2−エニル(またはアリル)、イソプロペニル(または1−メチルビニル)、ブテ−1−エニル、ブテ−2−エニル、ブタジエニル、ペンテニル、ヘキサ−2,4−ジエニルなどが含まれる。二重結合と三重結合の混合を有する炭化水素基、例えば2−ペンテン−4−イニルなどを本明細書ではアルキニルとして分類する。アルケニルにはシクロアルケニルも含まれる。シスおよびトランスまたは(E)および(Z)形態も本発明の範囲内に含まれる。
【0040】
「アルキニル」には、炭素−炭素三重結合(sp)を少なくとも1つ有するこの上に示した如き、場合により置換されていてもよい直鎖および分枝炭化水素基が含まれる。アルキニルにはエチニル、プロピニル、ブチニルおよびペンチニルが含まれる。二重結合と三重結合の混合を有する炭化水素基、例えば2−ペンテン−4−イニルなどを本明細書ではアルキニルとして分類する。アルキニルはシクロアルキニルを包含しない。
【0041】
「アルコキシ」には、アルキル基を分子の残りにつなげている末端酸素を有する、場合により置換されていてもよい直鎖または分枝アルキル基が含まれる。アルコキシにはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシ、ペントキシなどが含まれる。「アミノアルキル」、「チオアルキル」および「スルホニルアルキル」はアルコキシに類似しているが、アルコキシの末端酸素原子がそれぞれNH(またはNR)、SおよびSO2に置き換わっている。ヘテロアルキルにはアルコキシ、アミノアルキル、チオアルキルなどが含まれる。
【0042】
「アリール」にはフェニル、ナフチル、ビフェニリル、テトラヒドロナフチルなどが含まれ、これらはいずれも場合により置換されていてもよい。アリールにはまたアリールアルキル基、例えばベンジル、フェネチルおよびフェニルプロピルなども含まれる。アリールには、場合により置換されていてもよい6員の芳香炭素環状環を含有する二環状、橋渡しおよび/または縮合系であってもよい環系も含まれる。そのような系には芳香または部分もしくは完全飽和環が含まれ得る。そのような環系の例にはインデニル、ペンタレニル、1−4−ジヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾフラニル、イソキノリニルなどが含まれる。
【0043】
「ヘテロシクリル」には、炭素原子を有しかつヘテロ原子(O、S、N)またはヘテロ原子部分(SO2、CO、CONH、COO)を環中に少なくとも1つ有する、場合により置換されていてもよい芳香および非芳香族環が含まれる。特に明記しない限り、複素環式基が有する1原子価は、炭素原子を通してそれを分子の残りにつなげている原子価である(例えば3−フリルまたは2−イミダゾリルの如く)か、或はヘテロ原子を通してそれを分子の残りにつなげている原子価であり得る(例えばN−ピペリジルまたは1−ピラゾリルの如く)。一環状ヘテロシクリルの環原子数は好適には4から7の範囲であるか或は環原子数は5から6の範囲であり、この環の中に存在するヘテロ原子またはヘテロ原子部分の数は1から5の範囲、好適には1から3の範囲であり得る。ヘテロシクリルは飽和、不飽和、芳香(例えばヘテロアリール)、非芳香、または縮合であり得る。
【0044】
ヘテロシクリルにはまた縮合環、例えば二環状環、例えば場合により置換されていてもよい5員または6員の芳香炭素環もしくは複素環式環と一緒に場合により縮合していてもよい環なども含まれる。例えば、「ヘテロアリール」には、場合により置換されていてもよい5員または6員の芳香炭素環もしくは複素環式環と一緒に縮合していて窒素原子を1、2または3個含有する、場合により置換されていてもよい6員の複素芳香環が含まれる。前記5員または6員の芳香環と一緒に縮合している前記5員または6員の複素環式芳香環が6員環の場合には窒素原子を1、2または3個含有し得るか、或はそれが5員環の場合には酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を1、2または3個含有し得る。
【0045】
ヘテロシクリルの例にはチアゾリル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニルおよびモルホリニルが含まれる。好適なヘテロシクリルまたは複素環式基には、例えばモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジル、シクロヘキシルイミノ、シクロヘプチルイミノ、より好適にはピペリジルが含まれる。
【0046】
ヘテロアリールの典型的な例はチエニル、フラニル、ピロリル、インダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルである。
【0047】
「アシル」は、水素原子に結合しているカルボニル部分(即ちホルミル基)を指すか或は場合により置換されていてもよいアルキルもしくはアルケニル鎖またはヘテロシクリルに結合しているカルボニル部分を指す。
【0048】
「ハロ」または「ハロゲン」には、置換基としてのフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、好適にはクロロまたはブロモが含まれる。
【0049】
「アルカンジイル」または「アルキレン」は、場合により置換されていてもよい二価の直鎖もしくは分枝鎖アルカン基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンなどを表す。
【0050】
「アルケンジイル」は、この上に記述したのと同様に、場合により置換されていてもよい二価の直鎖もしくは分枝鎖アルケン基、例えばプロペニレン、ブテニレン、ペンテニレンまたはヘキセニレンなどを表す。このような基の場合、窒素に結合している炭素原子は好適には不飽和であるべきでない。
【0051】
「アロイル」は、場合により置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基に結合しているカルボニル部分を指し、ここで、アリールおよびヘテロアリールはこの上に示した定義を有する。特にベンゾイルはフェニルカルボニルである。
【0052】
本明細書の上で定義したように、2つの基は、これらに結合している原子1個または2個以上と一緒になって、場合により置換されていてもよい4から7員、5から7員または5から6員環の炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよい。前記環はこの上に本発明の要約章で定義した通りであり得る。そのような環の個々の例は次の章に示す如くである。
【0053】
「薬学的に受け入れられる塩、エステルおよびアミド」には、有益さ/危険の比率が妥当な範囲内であり、薬学的に有効でありかつ患者の組織に過度の毒性も刺激もアレルギー反応ももたらすことなく接触させるに適するカルボン酸塩(例えばC1−8アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または非芳香複素環)、アミノ酸付加塩、エステルおよびアミドが含まれる。代表的な塩には臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、しゅう酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシレート(tosylate)、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、こはく酸塩、酒石酸塩、ナフチレート(naphthylate)、メシレート(mesylate)、グルコヘプトネート(glucoheptonate)、ラクチオビオネート(lactiobionate)およびラウリルスルホン酸塩が含まれる。それらはアルカリ金属およびアルカリ土類カチオン、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどばかりでなく、無毒のアンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオン、例えばテトラメチルアンモニウム、メチルアミン、トリメチルアミンおよびエチルアミンなどを含み得る。例えばS.M.Berge他「Pharmaceutical Salts」、J.Pharm.Sci.、1977、66:1−19(これは引用することによって本明細書に組み入れられている)参照。本発明の代表的な薬学的に受け入れられるアミドには、アンモニア、第一級C1−6アルキルアミンおよび第二級ジ(C1−6アルキル)アミンから生じるアミドが含まれる。第二級アミンには、窒素原子を少なくとも1個含有しかつ場合により追加的ヘテロ原子を1から2個の範囲で含有していてもよい5員もしくは6員の複素環もしくは複素芳香環部分も含まれる。好適なアミドはアンモニア、第一級C1−3アルキルアミンおよびジ(C1−2アルキル)アミンから生じるアミドである。本発明の代表的な薬学的に受け入れられるエステルにはC1−7アルキル、C5−7シクロアルキル、フェニルおよびフェニル(C1−6)アルキルエステルが含まれる。好適なエステルにはメチルエステルが含まれる。
【0054】
「患者」または「被験体」には、関係した病気または状態に関連して観察、実験、治療または予防を受けさせる必要がある哺乳動物、例えば人および動物(犬、猫、馬、ラット、ウサギ、マウス、人以外の霊長類)が含まれる。この患者または被験体は好適には人である。
【0055】
「組成物」には、指定材料を指定量で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も含まれる。
【0056】
「治療有効量」または「有効量」は、活性化合物もしくは薬剤が研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求する組織系、動物または人において生物学的もしくは薬応答(治療を受けさせる病気または障害の症状の軽減を包含)を引き出す量を意味する。
【0057】
本開示および請求の範囲に示すいろいろな基に関して一般的所見を3つ述べる。1番目の所見は原子価に関する。あらゆる炭化水素基に関して、これらが飽和、不飽和または芳香であるか否かに拘らずかつこれらが環状、直鎖または分枝であるか否かに拘らず、そして更にすべての複素環式基と同様に、各基には本請求の範囲の文脈で示す如き種類の置換されている基並びに一価、二価および多価の基が含まれる。この文脈は、当該置換基がアルキレン、即ち水素原子が少なくとも2個取り除かれた炭化水素基(二価)または水素原子がより多い数で取り除かれた炭化水素基(多価)であることを示そうとするものである。分子の2つの部分をつなげている二価基の例は、式(I)中の2つの環をつなげているGである。
【0058】
2番目は、本明細書に定義する如き基または構造部分は置換されている基または構造部分を包含すると理解する。ヒドロカルビルには炭素と水素を含む一価の基、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル(芳香または不飽和である否かに拘らず)ばかりでなく相当する二価の基、例えばアルキレン、アルケニレン、フェニレンなども含まれる。ヘテロカルビルには炭素と水素と少なくとも1個のヘテロ原子を含む一価および二価の基が含まれる。一価のヘテロカルビルの例にはアシル、アシルオキシ、アルコキシアシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アロイル、ベンゾイル、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルなどが含まれる。「アルキル」を例として用いると、「アルキル」は置換基を1個以上、例えば置換基を1から5、1から3、または2から4個有する置換アルキル基を包含すると理解されるべきである。このような置換基は同じ(ジヒドロキシ、ジメチル)、類似(クロロフルオロ)または異なっていてもよい(クロロベンジル−もしくはアミノメチル置換)。置換されているアルキルの例にはハロアルキル(例えばフルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、パークロロメチル、2−ブロモエチル、パーフルオロメチルおよび3−ヨードシクロペンチル)、ヒドロキシアルキル(例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピル)、アミノアルキル(例えばアミノメチル、2−アミノエチル、3−アミノプロピルおよび2−アミノプロピル)、ニトロアルキル、アルキルアルキルなどが含まれる。ジ(C1−6アルキル)アミノ基には、例えば、メチルプロピルアミノおよびイソプロピルメチルアミノを生じるように独立して選択されたアルキル基を含有するジアルキルアミノ基に加えて、同じアルキル基を2つ有するジアルキルアミノ基、例えばジメチルアミノまたはジエチルアミノなどが含まれる。
【0059】
3番目は、単に安定な化合物を意図する。例えば、NR’R”基が存在しそしてRがアルケニル基であり得る場合の二重結合は、エナミンが生じないように窒素から少なくとも炭素1個分離れて位置する。同様に、破線が任意のsp2結合である時、それが存在しない場合、水素原子を適切な数で含める。
【0060】
Arに好適な置換基には、メチル、メトキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、パーフルオロメチル(トリフルオロメチル)、1−フルオロエチル、2−フルオロエチル、エトキシ、フルオロ、クロロおよびブロモ、特にメチル、ブロモ、クロロ、パーフルオロメチル、パーフルオロメトキシ、メトキシおよびフルオロが含まれる。ArまたはAr1に好適な置換様式は4−置換または3,4−二置換フェニルである。
【0061】
次の章に本発明の化合物を更に記述する。
B. 化合物
本発明はアレルギー状態の処置のための、要約章に記述した如き式(I)で表される化合物を特徴とする。
【0062】
好適な化合物には下記が含まれる:
(a)R1が水素、ハロゲン、C1−5アルコキシ、ヒドロキシ、C1−5アルキル、シアノ、ニトロ、R7R8N、C2−8アシルまたはR10R11NSO2である化合物;
(b)R1がハロゲン、シアノ、ニトロ、R7R8NまたはR10R11NSO2である化合物;
(c)R2が水素である化合物;
(d)R3およびR4が各々独立して水素またはC1−3アルキルである化合物;
(e)R3およびR4の中の一方が水素である化合物;
(f)R3およびR4が各々水素である化合物;
(g)R5およびR6の中の一方が水素でありそしてもう一方が場合により置換されていてもよい5−7員のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルである化合物;
(h)R5とR6が一緒になって6員のヘテロシクリルを形成している化合物;
(i)R5とR6が一緒になって場合によりNがR40O(C=O)(C=O)−、R40SO2、R40NHCO2、R40(C=O)−またはR40N(C=O)−で置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニルもしくはピペラジニルを形成している化合物;
(j)R7、R8、R21、R22、R24、R25が各々独立して水素またはC1−5アルキルであるか或はR7とR8、R21とR22およびR24とR25が各々独立して一緒になって場合により置換されていてもよい、飽和、不飽和もしくは芳香環であってもよい4から7員の複素環式環を形成していてもよい化合物;
(k)R7とR8、R21とR22およびR24とR25の中の少なくとも1対が一緒になってモルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニルである化合物;
(l)R9、R23、R26およびR27が各々独立して水素またはC1−5アルキルである化合物;
(m)Gが場合によりヒドロキシ、(L)−C1−5アルキルオキシ−または[(L)−C1−5アルキレン]アミノ−で置換されていてもよいC3−4アルカンジイルである化合物;
(n)Gが場合によりヒドロキシ、(L)−C1−5アルキルオキシ−または[(L)−C1−5アルキレン]アミノ−で置換されていてもよいC3アルカンジイルである化合物;
(o)Xが窒素である化合物;
(p)YがCR13である化合物;
(q)ZがCR14である化合物;
(r)XがCHである化合物;
(s)R12が水素、R22O(C=O)NH−、R22NH(C=O)NH−、R22SO2NH、R23SOまたはR23SO2でありそしてR13が水素、R43O(C=O)NH−、R43NH(C=O)NH−、R43SO2NH、R44SOまたはR44SO2である化合物;
(t)R14が水素、ハロゲン、C1−5アルコキシ、C1−5アルキル、シアノ、ニトロ、R25O(C=O)NH−、R25NH(C=O)NH−、R25SO2NHまたはR24R25Nである化合物;
(u)R14がハロゲン、R25O(C=O)NH−、R25NH(C=O)NH−、R25SO2NHまたはR24R25Nであり、Arが場合によりハロゲン、C1−5アルキル、シアノ、ニトロ、R15R16N、CF3およびOCF3から独立して選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい一環状環を表す化合物;
(v)Arがハロ、CF3およびOCF3から選択される1から2個の置換基で置換されていて、前記置換基1つまたは2つ以上が4位またはそれぞれ3位と4位に位置する6員環である化合物;
(w)WがSO2、C=OまたはCHR20である化合物;
(x)Wが共有結合である化合物;
(y)WとR1が一緒になって式(I)(a)である化合物;
(z)WとR1が一緒になって式(I)(b)である化合物;
(aa)R3およびR4の中の一方が水素であり、Arが場合によりハロゲン、C1−5アルキル、シアノ、ニトロ、R15R16N、CF3およびOCF3から選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい一環状環を表し、R12が水素、R23SOまたはR23SO2であり、R13が水素、R44SOまたはR44SO2であり、R14が水素、ハロゲン、C1−5アルコキシ、C1−5アルキル、シアノ、ニトロまたはR24R25NでありそしてGが場合によりヒドロキシ、C1−3アルキル、(L)−C1−5アルコキシ−または[(L)−C1−5アルキレン]アミノ−で置換されていてもよいC3−4アルカンジイルである化合物;
(bb)R3およびR4の各々が水素であり、Arが場合によりハロゲン、C1−5アルキル、シアノ、ニトロ、R15R16N、CF3およびOCF3から選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい6員環を表し、R12が水素、R23SOまたはR23SO2であり、R13が水素、R44SOまたはR44SO2であり、R14が水素、ハロゲン、C1−5アルコキシ、C1−5アルキル、シアノ、ニトロまたはR24R25NでありそしてGが場合によりヒドロキシ、(L)−C1−5アルコキシ−または(L)−C1−5アルキルアミノで置換されていてもよいC3アルカンジイルである化合物;
(cc)Arがフェニルである化合物;および
(dd)前記の組み合わせである化合物。
【0063】
好適な具体的化合物には本明細書に示す実施例、例えば1−[4−(2−アミノ−6−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロパン−2−オール;1−[3−クロロ−2−(4−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−メチル尿素;1−[3−クロロ−2−(4−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−メチル尿素;3−アミノ−2−(4−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−安息香酸メチルエステル;3−クロロ−2−(4−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミン;1−[2−(4−{3−[3−(4−ブロモ−フェニル)−5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−3−クロロ−フェニル]−3−メチル尿素;1−{3−[4−(2−クロロ−6−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸アミド;[3−クロロ−2−(4−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−カルバミン酸メチルエステル;1−[3−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−3−(4−ブロモ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸アミド;2−(4−{3−[5−アセチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−3−ニトロ−安息香酸メチルエステル;1−[4−(2−クロロ−6−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロパン−2−オール;2−(4−{2−ヒドロキシ−3−[3−(4−ヨード−フェニル)−5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル;3−(4−ブロモ−フェニル)−1−{3−[4−(2−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸アミド;2−(4−{3−[5−アセチル−3−(4−ヨード−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル;2−(4−{3−[3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル;1−(3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−{3−[4−(2,4−ジメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−エタノン;1−{3−[4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;2−(4−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル;N−[3−クロロ−2−(4−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−メタンスルホンアミド;3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−{3−[4−(2−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸アミド;および3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−{3−[4−(2−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸アミドが含まれる。
【0064】
更に、好適な化合物にはArが4−トリフルオロメチルフェニル、4−ブロモフェニル、4−クロロフェニル、4−クロロ−3−メチルフェニルおよび3,4−ジクロロフェニルから選択される化合物が含まれる。
【0065】
より好適な化合物には実施例19、27および33に示した化合物が含まれる。
【0066】
関連化合物
本発明は、開示する化合物およびこの開示する化合物に密に関係した薬学的に受け入れられる形態、例えばそれの塩、エステル、アミド、酸、水化物または溶媒和形態、マスクまたは保護された形態、およびラセミ混合物、またはエナンチオマー的または光学的に高純度の形態を提供する。関連化合物には、また、検出可能なように修飾を受けさせた本発明の化合物、例えばポジトロンエミッショントモグラフィ(PET)または単一光子放出計算トモグラフィ(single−photon emission computed tomography)(SPECT)でプローブとして用いるに適するように18Fの同位体標識を付けておいた化合物なども含まれる。
【0067】
本発明は、また、保護基でマスクされている(masked)官能基(例えばヒドロキシル、アミノまたはカルボキシル)を1つ以上有する開示した化合物も包含する。例えばGreeneおよびWuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、(1999)John Wiley & Sons、NYを参照のこと。このようなマスクまたは保護されている化合物のいくつかは薬学的に受け入れられ、他の化合物は中間体として用いるに有用であろう。本明細書に開示する合成中間体および方法並びにこれらに若干の修飾を受けさせた中間体および方法もまた本発明の範囲内である。
【0068】
ヒドロキシル保護基
ヒドロキシル基の保護にはメチルエーテル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテルおよびシリルエーテルが含まれる。
【0069】
置換メチルエーテル
置換メチルエーテルの例にはメチルオキシメチル、メチルチオメチル、t−ブチルチオメチル、(フェニルジメチルシリル)メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、p−メトキシベンジルオキシメチル、(4−メトキシフェノキシ)メチル、グアイアコールメチル、t−ブトキシメチル、4−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、2−メトキシエトキシメチル、2,2,2−トリクロロエトキシメチル、ビス(2−クロロエトキシ)メチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、3−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1−メトキシシクロヘキシル、4−メトキシテトラヒドロピラニル、4−メトキシテトラヒドロチオピラニル、4−メトキシテトラヒドロチオピラニルS,S−ジオキサイド、1−[(2−クロロ−4−メチル)フェニル]−4−メトキシピペリジン−4−イル、1,4−ジオキサン−2−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニルおよび2,3,3a,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−7,8,8−トリメチル−4,7−メタノベンゾフラン−2−イルが含まれる。
【0070】
置換エチルエーテル
置換エチルエーテルの例には1−エトキシエチル、1−(2−クロロエトキシ)エチル、1−メチル−1−メトキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシ−2−フルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−トリメチルシリルエチル、2−(フェニルセレニル)エチル、t−ブチル、アリル、p−クロロフェニル、p−メトキシフェニル、2,4−ジニトロフェニルおよびベンジルが含まれる。
【0071】
置換ベンジルエーテル
置換ベンジルエーテルの例にはp−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、p−ハロベンジル、2,6−ジクロロベンジル、p−シアノベンジル、p−フェニルベンジル、2−および4−ピコリル、3−メチル−2−ピコリルN−オキサイド、ジフェニルメチル、p,p’−ジニトロベンズヒドリル、5−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、p−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ(p−メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ(p−メトキシフェニル)メチル、4−(4’−ブロモフェナシルオキシ)フェニルジフェニルメチル、4,4’,4”−トリス(4,5−ジクロロフタルイミドフェニル)メチル、4,4’,4”−トリス(レブリノイルオキシフェニル)メチル、4,4’,4”−トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、3−(イミダゾール−1−イルメチル)ビス(4’,4”−ジメトキシフェニル)メチル、1,1−ビス(4−メトキシフェニル)−1’−ピレニルメチル、9−アントリル、9−(9−フェニル)キサンテニル、9−(9−フェニル−10−オキソ)アントリル、1,3−ベンゾジチオラン−2−イルおよびベンズイソチアゾリルS,S−ジオキサイドが含まれる。
【0072】
シリルエーテル
シリルエーテルの例にはトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−p−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびt−ブチルメトキシフェニルシリルが含まれる。
【0073】
エステル
エーテルに加えて、ヒドロキシル基をエステルとして保護することも可能である。エステルの例には蟻酸エステル、ベンゾイル蟻酸エステル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、p−クロロフェノキシ酢酸エステル、p−P−フェニル酢酸エステル、3−フェニルプロピオン酸エステル、4−オキソペンタン酸エステル(レブリン酸エステル)、4,4−(エチレンジチオ)ペンタン酸エステル、ピバロエート(pivaloate)、アダマントエート(adamantoate)、クロトン酸エステル、4−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、p−フェニル安息香酸エステル、2,4,6−トリメチル安息香酸エステル(メシトエート)が含まれる。
【0074】
カーボネート
カーボネート保護基の例にはメチル、9−フルオレニルメチル、エチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−(トリメチルシリル)エチル、2−(フェニルスルホニル)エチル、2−(トリフェニルホスホニオ)エチル、イソブチル、ビニル、アリル、p−ニトロフェニル、ベンジル、p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、S−ベンジルチオカーボネート、4−エトキシ−1−ナフチルおよびメチルジチオカーボネートが含まれる。
【0075】
補助開裂(Assisted Cleavage)
補助開裂の例には2−ヨードベンゾエート、4−アジドブチレート、4−ニトロ−4−メチルペンタノエート、o−(ジブロモメチル)ベンゾエート、2−ホルミルベンゼンスルホネート、2−(メチルチオメトキシ)エチルカーボネート、4−(メチルチオメトキシ)ブチレートおよび2−(メチルチオメトキシメチル)ベンゾエートが含まれる。
【0076】
雑多なエステル
雑多なエステルの例には2,6−ジクロロ−4−メチルフェノキシ酢酸エステル、2,6−ジクロロ−4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェノキシ酢酸エステル、2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)フェノキシ酢酸エステル、クロロジフェニル酢酸エステル、イソ酪酸エステル、モノスクシノエート(monosuccinoate)、(E)−2−メチル−2−ブテン酸エステル(チグロエート)、o−(メトキシカルボニル)安息香酸エステル、p−P−安息香酸エステル、α−ナフトエート、ナイトレート、アルキルN,N,N’,N’−テトラメチルホスホロジアミデート、N−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイルおよび2,4−ジニトロフェニルスルフェネートが含まれる。
【0077】
スルホネート
スルホネートの例にはスルフェート、メタンスルホネート(メシレート)、ベンジルスルホネートおよびトシレートが含まれる。
【0078】
アミノ保護基
アミノ基の保護にはカルバメート、アミドおよび特殊な−NH保護基が含まれる。
【0079】
カルバメートの例にはメチルおよびエチルカルバメート、置換エチルカルバメート、補助開裂カルバメート、光分解開裂カルバメート、尿素型誘導体および雑多なカルバメートが含まれる。
【0080】
カルバメート
メチルおよびエチルカルバメートの例にはメチルおよびエチル、9−フルオレニルメチル、9−(2−スルホ)フルオレニルメチル、9−(2,7−ジブロモ)フルオレニルメチル、2,7−ジ−t−ブチル−[9−(10,10−ジオキソ−10,10,10,10−テトラヒドロチオキサンチル)]メチルおよび4−メトキシフェナシルが含まれる。
【0081】
置換エチル
置換エチルカルバメートの例には2,2,2−トリクロロエチル、2−トリメチルシリルエチル、2−フェニルエチル、1−(1−アダマンチル)−1−メチルエチル、1,1−ジメチル−2−ハロエチル、1,1−ジメチル−2,2−ジブロモエチル、1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエチル、1−メチル−1−(4−ビフェニリル)エチル、1−(3,5−ジ−t−ブチルフェニル)−1−メチルエチル、2−(2’−および4’−ピリジル)エチル、2−(N,N−ジシクロヘキシルカルボキサミド)エチル、t−ブチル、1−アダマンチル、ビニル、アリル、1−イソプロピルアリル、シンナミル、4−ニトロシンナミル、8−キノリル、N−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、p−メトキシベンジル、p−ニトロベンジル、p−ブロモベンジル、p−クロロベンジル、2,4−ジクロロベンジル、4−メチルスルフィニルベンジル、9−アントリルメチルおよびジフェニルメチルが含まれる。
【0082】
補助開裂
補助開裂の例には2−メチルチオエチル、2−メチルスルホニルエチル、2−(p−トルエンスルホニル)エチル、[2−(1,3−ジチアニル)]メチル、4−メチルチオフェニル、2,4−ジメチルチオフェニル、2−ホスホニオエチル、2−トリフェニルホスホニオイソプロピル、1,1−ジメチル−2−シアノエチル、m−クロロ−p−アシルオキシベンジル、p−(ジヒドロキシボリル)ベンジル、5−ベンズイソオキサゾリルメチルおよび2−(トリフルオロメチル)−6−クロモニルメチルが含まれる。
【0083】
光分解開裂
光分解開裂の例にはm−ニトロフェニル、3,5−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、3,4−ジメトキシ−6−ニトロベンジルおよびフェニル(o−ニトロフェニル)メチルが含まれる。
【0084】
尿素型誘導体
尿素型誘導体の例にはフェノチアジニル−(10)−カルボニル誘導体、N’−p−トルエンスルホニルアミノカルボニルおよびN’−フェニルアミノチオカルボニルが含まれる。
【0085】
雑多なカルバメート
雑多なカルバメートの例にはt−アミル、S−ベンジル、チオカルバメート、p−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、p−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、2,2−ジメトキシカルボニルビニル、o−(N,N−ジメチルカルボキサミド)ベンジル、1,1−ジメチル−3−(N,N−ジメチルカルボキサミド)プロピル、1,1−ジメチルプロピニル、ジ(2−ピリジル)メチル、2−フラニルメチル、2−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、p−(p’−メトキシフェニルアゾ)ベンジル、1−メチルシクロブチル、1−メチルシクロヘキシル、1−メチル−1−シクロプロピルメチル、1−メチル−1−(3,5−ジメトキシフェニル)エチル、1−メチル−1−(p−フェニルアゾフェニル)エチル、1−メチル−1−フェニルエチル、1−メチル−1−(4−ピリジル)エチル、フェニル、p−(フェニルアゾ)ベンジル、2,4,6−トリ−t−ブチルフェニル、4−(トリメチルアンモニウム)ベンジルおよび2,4,6−トリメチルベンジルが含まれる。
【0086】
アミドの例には下記が含まれる:
アミド
N−ホルミル、N−アセチル、N−クロロアセチル、N−トリクロロアセチル、N−トリフルオロアセチル、N−フェニルアセチル、N−3−フェニルプロピオニル、N−ピコリノイル、N−3−ピリジルカルボキサミド、N−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、N−ベンゾイル、N−p−フェニルベンゾイル。
【0087】
補助開裂
N−o−ニトロフェニルアセチル、N−o−ニトロフェノキシアセチル、N−アセトアセチル、(N’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ)アセチル、N−3−(p−ヒドロキシフェニル)プロピオニル、N−3−(o−ニトロフェニル)プロピオニル、N−2−メチル−2−(o−ニトロフェノキシ)プロピオニル、N−2−メチル−2−(o−フェニルアゾフェノキシ)プロピオニル、N−4−クロロブチリル、N−3−メチル−3−ニトロブチリル、N−o−ニトロシンナモイル、N−アセチルメチオニン誘導体、N−o−ニトロベンゾイル、N−o−(ベンゾイルオキシメチル)ベンゾイルおよび4,5−ジフェニル−3−オキサゾリン−2−オン。
【0088】
環状イミド誘導体
N−フタルイミド、N−ジチアスクシノイル、N−2,3−ジフェニルマレオイル、N−2,5−ジメチルピロリル、N−1,1,4,4−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加体、5−置換1,3−ジメチル−1,3,5−トリアザシクロヘキサン−2−オン、5−置換1,3−ジベンジル−1,3,5−トリアザシクロヘキサン−2−オンおよび1−置換3,5−ジニトロ−4−ピリドニル。
【0089】
特殊なNH保護基
特殊なNH保護基の例には下記が含まれる:
N−アルキルおよびN−アリールアミン
N−メチル、N−アリル、N−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル、N−3−アセトキシプロピル、N−(1−イソプロピル−4−ニトロ−2−オキソ−3−ピロリン−3−イル)、第四級アンモニウム塩、N−ベンジル、N−ジ(4−メトキシフェニル)メチル、N−5−ジベンゾスベリル、N−トリフェニルメチル、N−(4−メトキシフェニル)ジフェニルメチル、N−9−フェニルフルオレニル、N−2,7−ジクロロ−9−フルオレニルメチレン、N−フェロセニルメチルおよびN−2−ピコリルアミンN’−オキシド。
【0090】
イミン誘導体
N−1,1−ジメチルチオメチレン、N−ベンジリデン、N−p−メトキシベンジリデン、N−ジフェニルメチレン、N−[(2−ピリジル)メシチル]メチレンおよびN−(N’,N’−ジメチルアミノメチレン)。
【0091】
カルボニル基の保護
非環状アセタールおよびケタール
非環状アセタールおよびケタールの例にはジメチル、ビス(2,2,2−トリクロロエチル)、ジベンジル、ビス(2−ニトロベンジル)およびジアセチルが含まれる。
【0092】
環状アセタールおよびケタール
環状アセタールおよびケタールの例には1,3−ジオキサン、5−メチレン−1,3−ジオキサン、5,5−ジブロモ−1,3−ジオキサン、5−(2−ピリジル)−1,3−ジオキサン、1,3−ジオキソラン、4−ブロモメチル−1,3−ジオキソラン、4−(3−ブテニル)−1,3−ジオキソラン、4−フェニル−1,3−ジオキソラン、4−(2−ニトロフェニル)−1,3−ジオキソラン、4,5−ジメトキシメチル−1,3−ジオキソラン、O,O’−フェニレンジオキシおよび1,5−ジヒドロ−3H−2,4−ベンゾジオキセピンが含まれる。
【0093】
非環状ジチオアセタールおよびケタール
非環状ジチオアセタールおよびケタールの例にはS,S’−ジメチル、S,S’−ジエチル、S,S’−ジプロピル、S,S’−ジブチル、S,S’−ジペンチル、S,S’−ジフェニル、S,S’−ジベンジルおよびS,S’−ジアセチルが含まれる。
【0094】
環状ジチオアセタールおよびケタール
環状ジチオアセタールおよびケタールの例には1,3−ジチアン、1,3−ジチオランおよび1,5−ジヒドロ−3H−2,4−ベンゾジチエピンが含まれる。
【0095】
非環状モノチオアセタールおよびケタール
非環状モノチオアセタールおよびケタールの例にはO−トリメチルシリル−S−アルキル、O−メチル−S−アルキルもしくは−S−フェニルおよびO−メチル−S−2−(メチルチオ)エチルが含まれる。
【0096】
環状モノチオアセタールおよびケタール
環状モノチオアセタールおよびケタールの例には1,3−オキサチオランが含まれる。
【0097】
雑多な誘導体
O−置換シアノヒドリン
O−置換シアノヒドリンの例にはO−アセチル、O−トリメチルシリル、O−1−エトキシエチルおよびO−テトラヒドロピラニルが含まれる。
【0098】
置換ヒドラゾン
置換ヒドラゾンの例にはN,N−ジメチルおよび2,4−ジニトロフェニルが含まれる。
【0099】
オキシム誘導体
オキシム誘導体の例にはO−メチル、O−ベンジルおよびO−フェニルチオメチルが含まれる。
【0100】
イミン
置換メチレン誘導体、環状誘導体
置換メチレンおよび環状誘導体の例にはオキサゾリジン、1−メチル−2−(1’−ヒドロキシアルキル)イミダゾール、N,N’−ジメチルイミダゾリジン、2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール、ジエチルアミン付加体およびメチルアルミニウムとビス(2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルフェノキシド)(MAD)の錯体が含まれる。
【0101】
カルボキシル基の保護
エステル
置換メチルエステル
置換メチルエステルの例には9−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェナシル、p−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、p−メトキシフェナシル、カルボキサミドメチルおよびN−フタルイミドメチルが含まれる。
【0102】
2−置換エチルエステル
2−置換エチルエステルの例には2,2,2−トリクロロエチル、2−ハロエチル、ω−クロロアルキル、2−(トリメチルシリル)エチル、2−メチルチオエチル、1,3−ジチアニル−2−メチル、2−(p−ニトロフェニルスルフェニル)エチル、2−(p−トルエンスルホニル)エチル、2−(2’−ピリジル)エチル、2−(ジフェニルホスフィノ)エチル、1−メチル−1−フェニルエチル、t−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、3−ブテン−1−イル、4−(トリメチルシリル)−2−ブテン−1−イル、シンナミル、α−メチルシンナミル、フェニル、p−(メチルメルカプト)フェニルおよびベンジルが含まれる。
【0103】
置換ベンジルエステル
置換ベンジルエステルの例にはトリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス(o−ニトロフェニル)メチル、9−アントリルメチル、2−(9,10−ジオキソ)アントリルメチル、5−ジベンゾスベリル、1−ピレニルメチル、2−(トリフルオロメチル)−6−クロミルメチル、2,4,6−トリメチルベンジル、p−ブロモベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、p−メトキシベンジル、2,6−ジメトキシベンジル、4−(メチルスルフィニル)ベンジル、4−スルホベンジル、ピペロニル、4−ピコリルおよびp−P−ベンジルが含まれる。
【0104】
シリルエステル
シリルエステルの例にはトリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、i−プロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリルおよびジ−t−ブチルメチルシリルが含まれる。
【0105】
活性エステル
活性エステルの例にはチオールが含まれる。
【0106】
雑多な誘導体
雑多な誘導体の例にはオキサゾール、2−アルキル−1,3−オキサゾリン、4−アルキル−5−オキソ−1,3−オキサゾリジン、5−アルキル−4−オキソ−1,3−ジオキソラン、オルトエステル、フェニル基およびペンタアミノコバルト(III)錯体が含まれる。
【0107】
スタニルエステル
スタニルエステルの例にはトリエチルスタニルおよびトリ−n−ブチルスタニルが含まれる。
【0108】
アミドおよびヒドラジド
アミド
アミドの例にはN,N−ジメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、5,6−ジヒドロフェナントリジニル、o−ニトロアニリド、N−7−ニトロインドリル、N−8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリルおよびp−P−ベンゼンスルホンアミドが含まれる。
【0109】
ヒドラジド
ヒドラジドの例にはN−フェニルおよびN,N’−ジイソプロピルヒドラジドが含まれる。
C. 合成
本発明の化合物は通常の合成有機化学により、そして下記のスキーム1〜11および代表的な詳細な実施例1〜24に従うマトリックスまたは組み合わせた方法により調製することができる。当業者は本明細書に提供された指針を修正し、適応させて開示化合物を製造することができるであろう。
【0110】
【化7】
【0111】
【化8】
【0112】
【化9】
【0113】
【化10】
【0114】
【化11】
【0115】
【化12】
【0116】
【化13】
【0117】
【化14】
【0118】
【化15】
【0119】
【化16】
【0120】
【化17】
【0121】
D. 調剤および投与
本発明の化合物はヒトのカテプシンSの蛋白分解活性を阻害し、従って、特にアレルギー障害または、カテプシンS活性の阻害により調節もしくは調節される障害または状態を罹患している患者の処置法における医薬として有用である。
【0122】
本発明は、治療有効量の、本発明の化合物を含んで成る医薬組成物を被験体に投与することを含んで成る、カテプシンSが介在するアレルギー状態を有する被験体の処置法を特徴とする。本発明はまた、治療有効量の、本発明の化合物を含んで成る医薬組成物を被験体に投与することを含んで成る、被験体のカテプシンS活性を抑制する方法を提供する。
【0123】
ヒトカテプシンSの蛋白分解活性に対するそれらの阻害効果を考慮すると、本発明の化合物は投与目的に対する様々な医薬形態に調製することができる。これらの医薬組成物を調製するために、活性成分として、塩基もしくは酸付加塩形態の、有効量の具体的な化合物を、医薬として許容できる担体と均一に混合する。
【0124】
担体は投与に所望される調製形態に応じて、広範な形態を採ることができる。これらの医薬組成物は望ましくは、好ましくは、経口投与または非経口注射に適した単位投与量形態にある。例えば、経口投与形態の組成物を調製する場合は、あらゆる通常の医薬媒質を使用することができる。これらには、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤および液剤のような経口液体調製物の場合には、水、グリコール、油、アルコール等が含まれ、末剤、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等のような固形担体が含まれる。それらの投与の容易性を考慮すると、その場合は一般に、固形医薬担体が使用される、錠剤およびカプセルがもっとも有利な経口投与単位形態を表わす。非経口組成物に対する担体は通常、少なくとも大部分は滅菌水を含んで成るであろうが、但し、例えば、溶解度を助長するために他の成分を含むことはできる。例えば、担体が生理食塩水、グルコース溶液または生理食塩水とグルコース溶液の混合物を含んで成る注射液を調製することができる。適当な液体担体、懸濁剤等を使用することができるような注射懸濁液もまた調製することができる。皮下投与に適した組成物中では、担体は場合によっては、場合により、皮膚に著しい有害効果は誘起しない、少量の、あらゆる性状の、適当な添加剤と併せて、透過促進剤および/または適当な湿潤剤を含んで成る。これらの添加剤は皮膚への投与を容易にし、そして/または所望の組成物調製の補助になるかもしれない。これらの組成物は様々な方法で、例えば、経皮的パッチとして、スポットオンとして、軟膏として、投与することができる。式(I)の化合物の酸付加塩は、対応する塩基形態に比したそれらの増大した水溶性のために、組成物水の調製に更に適する。
【0125】
投与の容易性および投与量の均一性のために、前記の医薬組成物を投与量単位形態に調製することは特に有利である。本明細書に使用されるような投与単位形態は、各単位が、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果をもたらすように計算された、前以て決定された量の有効成分を含む、単位投与量として適当な、物理的に分割された単位を表わす。このような投与単位形態の例には、錠剤(刻み付きまたは糖衣錠が含まれる)、カプセル、ピル、粉末分包、ウエファー、注射溶液もしくは懸濁液、小匙、大匙等、および分離されたそれらの複数体が含まれる。
【0126】
医薬として許容できる酸付加塩には、開示化合物が形成することができる、治療的に有効な無毒の酸付加塩形態が含む。後者は好都合には、塩基形態を適当な酸で処理することにより得ることが含まれる。適当な酸は例えば、ハロゲン化水素酸(例えば、塩酸もしくは臭化水素酸)、硫酸、硝酸、リン酸等の酸、のような無機酸、または例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p−アミノサリチル酸、パルモイン酸等の酸のような有機酸を含んで成る。付加塩の用語はまた、塩自体のみならず、開示化合物が形成することができる溶媒和を含んで成る。これらの溶媒和は例えば、水和物、アルコラート等である。反対に、塩形態はアルカリとの処理により遊離塩基形態に転化させることができる。
【0127】
立体異性体形態は式(I)の化合物が所有することができるすべての可能な異性体形態と定義する。特に言及もしくは記述されない限り、化合物の化学名は、基礎分子構造のすべてのジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む、すべての可能な立体化学的異性体形態の混合物を意味する。より具体的には、ステレオジェン中心は(R)−または(S)−配置をもつことができ、すなわち2価の環式飽和基上の置換基はシス−またはトランス−形態のいずれかをもつことができる。本発明はあらゆる割合の開示化合物におけるそれらの混合物のみならず、またジアステレオ異性体を含む立体化学異性体形態を包含する。開示化合物はまた、それらの互変異性体形態で存在することもできる。これらの形態は以上および以下の式中に明白には記載されていないが、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【0128】
カテプシンS酵素が介在する障害または状態の処置における当業者は以後に提示される試験結果およびその他の情報から、1日有効量を容易に決定することができると考えられる。概括的に、治療有効投与量は0.001mg/kg〜5mg/kg体重、より好ましくは、0.01mg/kg〜0.5mg/kg体重であると考えられる。治療有効量を1日のうちで適当な間隔における2、3、4またはそれ以上の分服で投与することが適当かもしれない。前記の分服量は例えば、単位投与形態当たり0.05mg〜250mg、そして特に0.5〜50mgの有効成分を含有する単位投与形態として調剤することができる。その例には2mg、4mg、7mg、10mg、15mg、25mgおよび35mgの投与形態が含まれる。本発明の化合物はまた、徐放性または皮下用もしくは経皮パッチ調製物に調製することができる。開示化合物はまた、スプレイまたは他の局所用もしくは吸入性調製物として調製することができる。
【0129】
正確な投与量および投与回数は、当業者に周知のように、使用される式(I)の特定の化合物、処置される具体的な症状、処置される症状の重篤度、具体的な患者の年齢、体重および全身の身体状況並びに患者が投与されているかもしれない他の投薬に応じて決められる。更に、前記の有効1日量は処置患者の反応に応じ、そして/または本発明の化合物を処方している医師の評価に応じて減量もしくは増量させることができる。従って、本明細書に述べられた有効1日量の範囲は単に指針である。
【0130】
以下の節は開示化合物の調製、特徴付けおよび使用に関する詳細な情報を含む。
【0131】
【実施例】
実施例1
【0132】
【化18】
【0133】
1−(3−(4−クロロ−フェニル)−1−{3−[4−(2−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−エタノン
A.1−(3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
N−アセチル−4−ピペリドン50g(0.35モル)およびモルホリン31g(0.35モル)の撹拌溶液(350mLのベンゼン中)に触媒量(〜0.25g)のp−トルエンスルホン酸を添加した。混合物をディーン−スタークトラップで10時間還流加熱した。溶媒を減圧下除去すると、褐色油を与えた。粗生成物をCH2Cl2(175mL)で希釈し、Et3N50.0mL(0.35モル)を添加した。混合物を0℃に冷却し、塩化4−クロロベンゾイル45.0mL(0.35モル)の溶液(50mLのCH2Cl2中)を1時間にわたり滴下漏斗により緩徐に添加した。混合物を放置して室温に暖め、1晩撹拌した。次に反応物を1NHCl(150mL)で希釈し、3時間激しく撹拌した。水層をCH2Cl2(3×250mL)で抽出し、合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を減圧下除去した。粗油をEtOH(350mL)で希釈し、0℃に冷却した。この撹拌溶液にヒドラジン33.0mL(1.06モル)を緩徐に添加し、混合物を放置して室温に暖め、1晩撹拌し、その間に白色沈殿物が形成された。反応物の容量が〜150mLに減少し、EtOAc(750mL)を混合物に添加した。県濁物を2時間激しく撹拌し、濾過し、次にEtOAc(2×200mL)で洗浄し、真空乾燥すると、淡黄色の固体41.4g(3段階で42%)を与えた。TLC(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.3.MS(電子スプレイ)m/z C14H14ClN3Oの計算値[M+H]+276.08,実測値276.0.1H NMR(400MHz,CDCl3,アミド回転異性体の混合物):7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.64(d,J=9.3Hz,2H),7.58(d,J=10.5Hz,2H),7.55(d,J=8.5Hz,2H),4.94(s,2H),4.78(s,2H),4.08(t,J=5.9Hz,2H),3.90(t.J=5.8Hz,2H),3.02(t,J=5.8Hz,2H),2.96(t,J=5.9Hz,2H),2.36(s,3H),2.31(s,3H).
B.1−[3−(4−クロロ−フェニル)−1−(3−クロロ−プロピル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
Cs2CO3(2.66g、8.2ミリモル)を1−(3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン(1.0g、5.4ミリモル)の溶液(10mLのDMF中)に添加し、15分間撹拌した。1−ブロモ−3−クロロプロパン(1.28g、8.2ミリモル)を添加し、N2下で室温で36時間撹拌した。反応物に水(50mL)を添加し、5分間撹拌した。生成物が沈殿した。水性画分をデカントし、残留物に水を添加し、再度デカントした。半固体をCH2Cl2中に取り込み、SiO2の短いプラグ(5%MeOH/EtOAc)をとおすと、淡黄色の半固体1.06g(83%)を得た。MS(電子スプレイ):C17H19Cl2N3Oの正確な計算質量351.09;m/z 実測値、352.0[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3,1:1回転異性体の混合物):7.60(d,J=8.3Hz,1H),7.53(d,J=8.3Hz,1H),7.40(d,J=8.3Hz,1H),7.36(d,J=8.3Hz,1H),4.77(s,1H),4.61(s,1H),4.20(t,J=6.2Hz,2H),3.94(t.J=5.8Hz,1H),3.76(t,J=5.8Hz,1H),3.52(q,J=6.1Hz,2H),2.84(t,J=5.5Hz,1H),2.77(t,J=5.6Hz,1H),2.37(六重項,J=6.1Hz,2H),2.21(s,1.5H),2.16(s,1.5H).
C.1−(3−(4−クロロ−フェニル)−1−{3−[4−(2−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−エタノン
1−(3−(4−クロロ−フェニル)−1−(3−クロロ−プロピル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン(0.053g、0.15ミリモル)をCH3CN(0.5mL)に溶解し、1−(2−フルオロフェニル)ピペラジン(0.053g、0.30ミリモル)の溶液(0.5mLのCH3CN中)、次にK2CO3(0.031g、0.22ミリモル)およびBu4NI(0.018g、0.05ミリモル)を添加した。混合物を室温で7日間撹拌した。分取TLC(シリカ、5%MeOH/EtOAc)にりより主題化合物30mg(41%)を与えた。MS(電子スプレイ):C27H31ClFN5Oの正確な計算質量495.22;m/z 実測値、496.3[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3,1:1回転異性体の混合物):7.60(d,J=8.3Hz,1H),7.54(d,J=8.3Hz,1H),7.39(d,J=8.3Hz,1H),7.35(d,J=8.3Hz,1H),7.06−6.90(m,4H),4.77(s,1H),4.60(s,1H),4.10(t,J=6.8Hz,2H),3.92(t.J=5.7Hz,1H),3.74(t,J=5.7Hz,1H),3.08(br s,4H),2.83(t,J=5.6Hz,1H),2.77(t,J=5.7Hz,1H),2.58(br s,4H),2.41−2.38(m,2H),2.19(s,1.5H),2.13(s,1.5H),2.10−2.07(m,2H).
実施例2
【0134】
【化19】
【0135】
1−{3−(4−クロロ−フェニル)−1−[2−ヒドロキシ−3−(4−o−トリル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル}−エタノン
A.1−(3−(4−クロロ−フェニル)−1−オキシラニルメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
1−(3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン1.00g(3.63ミリモル)およびエピクロロヒドリン2.85mL(36.3ミリモル)の撹拌溶液に固体Cs2CO31.30g(3.99ミリモル)を添加した。反応物を48時間撹拌し、溶媒を減圧下除去した。次に残留物をH2O(50mL)およびEtOAc(50mL)で希釈した。層を分離し、有機層をH2O(25mL)および生理食塩水(25mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を減圧下除去した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0〜15%アセトン/CH2Cl2)により精製するとにより白色固体0.72g(60%)を与えた。TLC(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.5.MS(電子スプレイ)m/z C17H18ClN3O2[M+H]+の計算値332.11,実測値332.0.1H NMR(400MHz,CDCl3,アミド回転異性体の混合物):7.60(d,J=8.6Hz,2H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.40(d,J=8.6Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),4.80と4.73(AB四重項のAとB,Jab=15.8Hz,2H),4.60(s,2H),4.47(dd,J=15.3,2.5Hz,1H),4.42(dd,J=15.0,2.7Hz,1H),4.11(dd,J=5.3,2.5Hz,1H),4.08(dd,J=5.1,3.3Hz,1H),3.99−3.85(m,2H),3.73(dt,J=5.9,1.8Hz,2H),3.37(m,2H),2.87−2.80(m,3H),2.80−2.69(m,3H),2.53(dd,J=4.7,2.5Hz,1H),2.48(dd,J=4.6,2.6,1H),2.19(s,3H),2.15(s,3H).
B.1−{3−(4−クロロ−フェニル)−1−[2−ヒドロキシ−3−(4−o−トリル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル}−エタノン
1−(3−(4−クロロ−フェニル)−1−オキシラニルメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン(0.8g、2.42ミリモル)の溶液(12mLのCH2Cl2中)をイッテルビウム(III)トリフラート(0.15g、0.24ミリモル)および1−(O−トリル)−ピペラジン(0.51g、2.90ミリモル)で25℃で処理した。反応混合物を24時間撹拌し、EtOAc(100mL)およびH2O(50mL)で希釈した。有機層を分離し、H2O(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2)により目標化合物の白色粉末1.08g(88%)を与えた。TLC(シリカ、10%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.38.MS(電子スプレイ)m/z 508.3([M+H]+,C28H34ClN5O2の計算値507.2).1H NMR(CDCl3,400MHz,2種の回転異性体の混合物):7.60と7.37(ABパターン、Jab=8.8Hz,2H),7.54と7.40(ABパターン、Jab=8.8Hz,2H),7.18−7.14(m,2H),7.00−6.97(m,2H),4.85と4.73(ABパターン,Jab=15.5Hz,1H),4.62(s,1H),4.20−4.11(m,2H),4.06−4.01(m,1H),3.88−3.70(m,2H),2.97−2.87(m,6H),2.85−2.75(m,2H),2.65−2.55(m,2H),2.51−2.48(m,2H),2.29(s,3H),2.21(s,1.5H),2.17(s,1.5H).
実施例3
【0136】
【化20】
【0137】
1−{3−(4−クロロ−フェニル)−1−[2−メトキシ−3−(4−o−トリル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル}−エタノン
1−{3−(4−クロロ−フェニル)−1−[2−ヒドロキシ−3−(4−o−トリル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル}−エタノン(25mg、0.05ミリモル)の撹拌溶液(0.2mLのTHF中)をNaH(1.42mg、0.06ミリモル)で25℃で処理した。20分後、ヨウ化メチル(3.7μL、0.06ミリモル)を添加し、反応混合物を更に2時間撹拌した。分取TLC(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2)により無色のフィルム14.6mg(56%)を与えた。TLC(シリカ、10%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.38.MS(電子スプレイ)m/z 522.2([M+H]+,C29H36ClN5O2の計算値521.3).1H NMR(CDCl3,400MHz,2種の回転異性体の混合物):7.62と7.37(ABパターン、Jab=8.8Hz,2H),7.55と7.40(ABパターン、Jab=8.8Hz,2H),7.18−7.14(m,2H),7.02−6.95(m,2H),4.82と4.75(ABパターン,Jab=15.5Hz,1H),4.62(s,1H),4.30−4.25(m,1H),4.09−3.73(m,4H),3.29(s,1.5H),3.27(s,1.5H),2.93−2.55(m,12H),2.30(s,3H),2.21(s,1.5H),2.16(s,1.5H).
実施例4
【0138】
【化21】
【0139】
1−[1−{2−ヒドロキシ−3−[4−(2−ヒドロキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル」−プロピル}−3−(4−ヨード−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
A.1−[3−(4−ヨード−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
ディーン−スタークトラップを備えたフラスコにN−アセチル−4−ピペリドン(27.29g、137ミリモル)、ピペリジン(16.5mL、129ミリモル)、p−トルエンスルホン酸(0.5g)およびベンゼン(150mL)を充填した。混合物を125℃に加熱した。8時間後、混合物を放置冷却し、真空濃縮すると対応するエナミン(35g)を与えた。塩化p−ヨードベンゾイル(9.28g、32.8ミリモル)の溶液(40mLのCH2Cl2中)をエナミン(11.0g、計算値41ミリモル)の0℃溶液(80mLのCH2Cl2中)に2時間にわたり滴下した。次に混合物を放置して室温に暖め、更に17時間撹拌した。溶液を1NのHCl(200mL)で処理し、5時間激しく撹拌した。層を分離し、水層をCH2Cl2(3×150mL)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をEtOH(200mL)に溶解し、NH2NH2(16.0mL、51ミリモル)で処理した。混合物を17時間撹拌し、H2O(300mL)を添加した。形成された沈殿物を濾過回収し、空気乾燥すると、更に精製せずに使用に適した1−[3−(4−ヨード−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン8.82g(59%)を与えた。TLC(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.3.MS(電子スプレイ)m/z C14H15IN3O[M+H]+の計算値368.03,実測値368.0.1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz,アミド回転異性体の混合物):7.72(d,J=8.2Hz,2H),7.69(d,J=8.3Hz,2H),7.24(d,J=8.2Hz,2H),7.20(d,J=8.3Hz,2H),4.69(s,2H),4.56(s,2H),3.83(t,J=6.0Hz,2H),3.69(t,J=5.8Hz,2H),2.79(t,J=5.7Hz,2H),2,72(t,J=5.8Hz,2H),2.13(s,3H),2.08(s,3H).
B. 1−[3−(4−ヨード−フェニル)−1−オキシラニルメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
Cs2CO3(1.30g、4.01ミリモル)を1−(3−(4−ヨード−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン(1.34g、3.65ミリモル)およびエピクロロヒドリン(2.85mL、36.4ミリモル)の溶液(10.0mLのDMF中)に添加した。混合物を17時間撹拌し、次にEtOAc(400mL)と飽和NaHCO3(150mL)間に分配した。NaHCO3層をEtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた抽出物をH2O(2×150mL)、生理食塩水(150mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、10〜25%アセトン/CH2Cl2)により精製すると、主題化合物890mg(58%)を与えた。HPLC,tR=5.53分。(逆相条件:HP 1100LCMS、Phenomenex luna 2.1×150mmカラム、60%MeOH/H2O(0.5%AcOH)から90%MeOH/H2O(0.5%AcOH)、最初の条件で2分間維持し、次に5分間にわたり、最終条件に傾斜させた)MS(電子スプレイ):m/z C17H18IN3O2Na[M+Na]+の計算値445.04;実測値、445.95.1H NMR(CDCl3,500MHz,アミド回転異性体の混合物):7.76(d,J=8.3Hz,2H),7.75(d,J=8.3Hz,2H),7.42(d,J=8.2Hz,2H),7.35(d,J=8.2Hz,2H),4.80と4.73(AB四重項のAとB,Jab=15.6Hz,2H),4.60(s,2H),4.84(dd,J=15.1,2.1Hz,1H),4.42(dd,J=15.0,2.1Hz,1H),4.11(t,J=5.0Hz,1H),4.08(t,J=5.0Hz,1H),3.98−3.87(m.2H),3.74(m,2H),3.34(m,2H),2.87−2.72(m,6H),2.52(dd,J=4.6,2.6Hz,1H),2.48(dd,J=4.5,2.6Hz,1H),2.20(s,3H),2.14(s,3H).
C.1−[1−{2−ヒドロキシ−3−[4−(2−ヒドロキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−ヨード−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
1−[3−(4−ヨード−フェニル)−1−オキシラニルメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン(62mg、0.15ミリモル)および4−(2−ヒドロキシフェニル)−ピペラジン(34mg、0.19ミリモル)をCH2Cl2(0.5mL中)で合わせ、溶液をYb(OTf)3・H2O(44mg、0.071ミリモル)で処理した。混合物を72時間震盪し、次にCH2Cl2(1mL)で希釈した。分取TLC(シリカ、10%MeOH/CH2Cl2)による精製がオフホワイトの粉末45mg(51%)を与えた。TLC(シリカ、8%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.2.MS(電子スプレイ)m/z C27H33IN5O3[M+H]+計算値602.15,実測値602.2.1H NMR(CDCl3,500MHz,アミド回転異性体の混合物):7.76(d,J=8.6Hz,1H),7.72(d,J=8.6Hz,1H),7.42(d,J=8.5Hz,1H),7.34(d,J=8.5Hz,1H),7.14(m,1H)7.80(t,J=7.7Hz,1H),6.94(d,J=8.1Hz,1H),6.86(t,J=7.7Hz,1H),4.83と4.72(AB四重項のAとB,Jab=15.6Hz,1H),4.61(s,1H),4.22−4.15(m,2H),4.02(m.2H),3.88(m,1H),3.76(m,3H),3.00−2.49(m,11H),2.20(s,1.5H),2.15(s,1.5H).
実施例5
【0140】
【化22】
【0141】
1−[1−[2−ヒドロキシ−3−(4−o−トリル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
A.1−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
N−アセチル−4−ピペリドン(2.82g、20ミリモル)、モルホリン(1.93mL、22ミリモル)およびp−トルエンスルホン酸(5mg)の溶液(8.5mLのベンゼン中)をディーン−スターク装置中で8時間還流した。溶媒を除去し、残留物をCH2Cl2(20mL)に溶解した。トリエチルアミン(3.1mL)を添加し、塩化p−トリフルオロメチルベンゾイル(3.27mL、22ミリモル)(4mLのCH2Cl2中)を0℃で溶液に滴下した。反応混合物を25℃で24時間撹拌し、HCl水溶液(5%、25mL)で希釈した。更に30分間撹拌後、有機層を分離し、H2O(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。残留物をEtOH(95%、18mL)に溶解し、0℃でヒドラジン(2.9mL、60ミリモル)で処理した。混合物を25℃で3時間撹拌し、H2O(4mL)を添加した。大部分の揮発物を除去し、残留物をCH2Cl2(50mL)で抽出した。有機層を分離し、H2O(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2)は白色粉末5.1g(83%)を与えた。TLC(シリカ、10%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.30.MS(電子スプレイ)m/z 332.0([M+Na]+,C15H14F3N3O計算値309.1).1H NMR(CDCl3,400MHz,2種の回転異性体混合物):7.73−7.67(m,4H),4.85(s,1.2H),4.68(s,0.8H),3.96(t,J=4.5Hz,0.8H),3.78(t.J=4.5Hz,1.2H),2.89(t,J=4.5Hz,1.2H),2.83(t,J=4.5Hz,0.8H),2.23(s,1.8H),2.18(s,1.2H).
B.1−[1−オキシラニルメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
1−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン(2.4g、7.77ミリモル)の溶液(15mLのDMF中)を炭酸セシウム(5.05g、15.5ミリモル)およびエピクロロヒドリン(6.1mL、7.77ミリモル)で25℃で処理し、24時間撹拌し、次にEtOAc(100mL)およびH2O(50mL)で希釈した。有機層を分離し、H2O(2×50mL)、生理食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、10%アセトン/CH2Cl2)により白色粉末2.30g(81%)を与えた。TLC(シリカ、10%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.35.MS(電子スプレイ)m/z 388.0([M+Na]+,C18H18F3N3O2計算値365.1).1H NMR(CDCl3,400MHz,2種の回転異性体の混合物):7.77と7.63(ABパターン、Jab=8.2Hz,2H),7.71と7.67(ABパターン、Jab=8.4Hz,2H),4.82と4.76(ABパターン、Jab=15.5Hz,1.2H),4.58(s,0.8H),4.45−4.35(m,1H),4.08−4.02(m,1H),3.92−3.80(m,1H),3.70−3.63(m,1H),3.30(m.1H),2.80−2.67(m,3H),2.48−2.42(m,1H),2.13(s,1.3H),2.08(s,1.7H).
C.1−[1−[2−ヒドロキシ−3−(4−o−トリル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
1−[1−オキシラニルメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン(1.16g、3.20ミリモル)の溶液(15mLのCH2Cl2中)をイッテルビウム(III)トリフラート(0.40g、0.64ミリモル)および1−(O−トリル)−ピペラジン(0.84g、4.77ミリモル)で25℃で処理し、48時間撹拌し、次にCH2Cl2(100mL)およびH2O(50mL)で希釈した。有機層を分離し、H2O(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2)により白色粉末1.54g(89%)を与えた。TLC(シリカ、10%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.35.MS(電子スプレイ)m/z 542.3([M+H]+,C29H34F3N5O2計算値541.3).1H NMR(CDCl3,400MHz,2種の回転異性体の混合物):7.82と.65(ABパターン、Jab=8.2Hz,2H),7.72と7.68(ABパターン、Jab=8.4Hz,2H),7.18−6.97(m,4H),4.88と4.76(ABパターン、Jab=16Hz,0.9H),4.65(s,1.1H),4.23−4.12(m,2H),4.08−4.00(m,2H),3.88−3.70(m,2H),3.02−2.85(m,6H),2.85−2.75(m,2H),2.65−2.55(m,2H),2.53−2.45(m,2H),2.29(s,3H),2.21(s,1.8H),2.17(s,1.2H).
実施例6
【0142】
【化23】
【0143】
2−(4−{3−[5−アセチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル
1−[1−オキシラニルメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン(0.84g、2.30ミリモル)の溶液(10mLのCH2Cl2中)をイッテルビウム(III)トリフラート(0.29g、0.49ミリモル)および1−(2−シアノフェニル)−ピペラジン(0.75g、3.5ミリモル)で25℃で処理し、48時間撹拌し、次にCH2Cl2(100mL)およびH2O(50mL)で希釈した。有機層を分離し、H2O(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2)により淡黄色の結晶1.15g(90%)を与えた。TLC(シリカ、10%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.30.MS(電子スプレイ)m/z 553.3([M+H]+,C29H31F3N6O2計算値552.3).1H NMR(CDCl3,400MHz,2種の回転異性体の混合物):7.82と7.68(ABパターン、Jab=8.2Hz,2H),7.76と7.72(ABパターン、Jab=8.4Hz,2H),7.60−7.48(m,2H),7.05−7.00(m,2H),4.90と4.78(ABパターン、Jab=16Hz,1H),4.69(s,1H),4.30−3.71(m,6H),3.25(m,4H),3.02−2.75(m,4H),2.70−2.65(m,2H),2.60−2.53(m,2H),2.23(s,1.5H),2.18(s,1.5H).
実施例7
【0144】
【化24】
【0145】
1−[3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−3−(4−o−トリル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−2−オール
A.3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−オキシラニルメチル−1H−ピ ラゾール
3−(3,4−ジクロロ−フェニル)ピラゾール(300mg、1.4ミリモル)の撹拌溶液(5mLのDMF中)を炭酸セシウム(550mg、1.69ミリモル)およびエピクロロヒドリン(1.1mL、14.0ミリモル)で室温で18時間処理した。次に粗反応混合物をEtOAc(50mL)と水(35mL)間に分配した。水相を更に抽出し(2×50mL)、合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮すると、粗生成物を与えた。カラムクロマトグラフィー(シリカ、25%EtOAc/ヘキサン)による精製により主題化合物308mg(82%)を与えた。1NMR(400MHz,CDCl3):7.83(d,J=2Hz,1H),7.54(dd,J=2.8Hz,1H),7.44(d,J=2Hz,1H),7.38(d,J=8Hz,1H),6.48(d,J=2Hz,1H),4.45(dd,J=3,9.7Hz,1H),4.12(dd,J=6,15Hz,1H),3.31(m,1H),2.81(dd,J=4.0,4.6Hz,1H),2,47(dd,J=2.6,4.7Hz,1H).
B.1−[3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−3−(4−o−トリル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−2−オール
3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−オキシラニルメチル−1H−ピラゾール(30mg、0.11ミリモル)および1−(2−メチルフェニル)−ピペラジン(22mg、0.12ミリモル)の溶液(1mLのEtOH中)を80℃で1晩加熱した。溶媒の除去およびカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜5%アセトン/CH2Cl2)による精製により主題化合物35mg(70%)を与えた。1NMR(400MHz,CDCl3):7.89(d,J=2Hz,1H),7.61(dd,J=2,8.7Hz,1H),7.57(d,J=2Hz,1H),7.45(d,J=8.4Hz,1H),7.16(m,2H),6.99(m,2H),6.54(d,J=2.3Hz,1H),4.31(m,1H),4.18(m,2H),2.93(m,4H),2,60(m,2H),2.47(m,3H),2.88(s,3H).
実施例8
【0146】
【化25】
【0147】
1−[1−[2−(2−ピペラジン−1−イル−エチルアミノ)−3−(4−o−トリル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
A.1−[5−アセチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−3−(4−o−トリル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−2−オン
DMSO(3.55mL、50ミリモル)の溶液(7mLのCH2Cl2中)を塩化オキサリル(2.90mL、33ミリモル)で−78℃で処理し、30分間撹拌した。次に1−[1−[2−ヒドロキシ−3−(4−o−トリル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン(1.8g、3.3ミリモル)の溶液(7mLのCH2Cl2中)を緩徐に添加し、反応混合物を更に30分間撹拌し、次にトリエチルアミン(18.4mL、132ミリモル)の添加によりクエンチした。反応混合物を緩徐に25℃に暖め、EtOAc(50mL)および飽和NaHCO3(30mL)で希釈した。有機層を分離し、H2O(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、2〜5%MeOH/CH2Cl2)により淡黄色の粉末1.50g(83%)を与えた。TLC(シリカ、10%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.35.MS(電子スプレイ)m/z 540.3([M+H]+,C29H32F3N5O2計算値539.3).1H NMR(CDCl3,400MHz,2種の回転異性体の混合物):7.78と7.62(ABパターン、Jab=8.2Hz,2H),7.70と7.64(ABパターン、Jab=8.4Hz,2H),7.18−6.95(m,4H),5.10(s,1H),5.07(s,1H),4.84(s,1H),4.68(s,1H),3.96(t,J=4.4Hz,1H),3.78(t,J=4.4Hz,1H),3.47(s,4H),3.34(s,2H),2.74−2.65(m,6H),2.29(s,3H),2.20(s,1.5H),2.17(s,1.5H).
B.1−[1−[2−(2−ピペラジン−1−イル−エチルアミノ)−3−(4−o−トリル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
1−[5−アセチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−3−(4−o−トリル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−2−オン(54mg、0.1ミリモル)の溶液(0.5mLの1,2−ジクロロエタン中)を1−(2−アミノエチル)ピペラジン(26μL、0.2ミリモル)および氷酢酸(34μL、0.6ミリモル)で25℃で処理し、30分間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(63.6mg、0.3ミリモル)を添加し、反応混合物を更に4時間撹拌し、次にCH2Cl2(5mL)および飽和NaHCO3(5mL)でクエンチした。有機層を分離し、H2O(2×5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。分取TLC(シリカ、10%MeOH/CH2Cl2)が淡黄色のフィルム22mg(35%)を与えた。TLC(10%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.2.MS(電子スプレイ)m/z 653.3([M+H]+,C35H47F3N8O計算値652.4).1H NMR(CDCl3,400MHz,2種の回転異性体の混合物):7.78−7.60(m,4H),7.18−6.82(m,4H),4.88−4.30(m,2H),4.23−3.90(m,2H),3.85−3.70(m,2H),3.22−2.85(m,10H),2.85−2.30(m,15H),2.30(s,3H),2.21(s,1.5H).2.17(s,1.5H).
実施例9
【0148】
【化26】
【0149】
1−{3−[4−(2−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−3−(4−ヨード−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
A.3−(4−ヨード−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
p−トルエンスルホン酸(0.055g、0.29ミリモル)およびモルホリン(4.76mL、54ミリモル)をtert−ブチル4−オキソ−1−ピペリジンカルボン酸(10.3g、52ミリモル)の溶液(22mLのベンゼン中)に添加した。反応混合物を、コンデンサーおよびディーン−スタークトラップを備えたフラスコ中で20時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、真空濃縮すると、エナミンを与え、それを更に精製せずに使用した。エナミンをCH2Cl2(60mL)に溶解し、0℃に冷却した。トリエチルアミン(8.67mL、62ミリモル)を添加し、次に塩化4−ヨードベンゾイル(13.8g、52ミリモル)(10mLのCH2Cl2に溶解)を滴下した。反応混合物を放置して室温に暖め、72時間撹拌した。反応混合物を水(200mL)上に注入し、CH2Cl2層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。生成された油をEtOH(200mL)中に取り込み、ヒドラジン(4.88mL、155ミリモル)で0℃で処理した。反応混合物を室温に放置して暖め、17時間撹拌した。混合物を濃縮し、生成された物質をEtOAcで摩砕すると、白色固体9.52g(43%)を与えた。TLC(シリカ、10%アセトン/CH2Cl2):Rf=0.18.MS(電子スプレイ)m/z 426.0(C17H20IN3O2の計算値426.1,[M+H]+).1H NMR(400MHz,CDCl3):7.74(br s,2H),7.31(br d,J=8.0Hz,2H),4.63(br s,2H),3.73(br s,2H),2.77(br s,2H),1.49(s,9H).
B.3−(4−ヨード−フェニル)−1−オキシラニルメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
炭酸セシウム(1.84g、5.65ミリモル)をエピクロロヒドリン(3.68mL、47.05ミリモル)および3−(4−ヨード−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.0g、4.71ミリモル)の溶液(10mLのDMF中)に添加した。反応混合物を24時間撹拌させ、次にNaHCO3水溶液とEtOAc間に分配した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を水および生理食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜10%アセトン/CH2Cl2)による精製により白色発泡体2.26g(69%)を与えた。TLC(シリカ、10%アセトン/CH2Cl2):Rf=0.44.MS(電子スプレイ)m/z 482.0(C20H24IN3O3の計算値482.1,[M+H]+).1H NMR(400MHz,CDCl3):7.60(br s,2H),7.28(br d,J=8.2Hz,2H),4.48(br s,2H),4.32(br d,J=14.8Hz,1H),3.99(dd,J=15.0,5.4Hz,1H),3.61(br s,1H),3.26−3.20(m,1H),2.72(t,J=4.4Hz,1H),2.65−2.58(m,2H),2.40(br s,1H),1.36(s,9H).
C.1−{3−[4−(2−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−3−(4−ヨード−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)水和物(0.193g、0.311ミリモル)および1−(2−シアノフェニル)−ピペラジン(0.292g、1.56ミリモル)をCH2Cl2(2mL)に溶解し、3−(4−ヨード−フェニル)−1−オキシラニルメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルの溶液(5mLのCH2Cl2中)に添加した。反応混合物を25℃で48時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0〜15%アセトン/CH2Cl2)による精製により白色発泡体392mg(56%)を与えた。TLC(シリカ、10%アセトン/CH2Cl2):Rf=0.41.MS(電子スプレイ)m/z 669.2(C31H37IN6O3の計算値669.2,[M+H]+).1H NMR(400MHz,CDCl3):7.73(br s,2H),7.58−7.56(m,1H),7.52−7.48(m,1H),7.39(br d,J=7.1Hz,2H),7.04−7.00(m,2H),4.60(br s,2H),4.06−4.04(m,2H),4.06−4.04(m,1H),3.76−3.70(m,2H),3.26(br s,4H),2.84−2.38(m,7H),1.56−1.53(m,2H),1.48(s,9H).
実施例10
【0150】
【化27】
【0151】
1−{3−[4−(2−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−3−(4−ヨード−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸アミド
A.2−(4−{2−ヒドロキシ−3−[3−(4−ヨード−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル
トリフルオロ酢酸(3mL)を1−{3−[4−(2−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−3−(4−ヨード−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.402g、0.601ミリモル)の溶液(3mLのCH2Cl2中)に添加し、反応混合物を2時間撹拌した。混合物を濃縮し、次にEtOAcで希釈した。有機層をNaHCO3水溶液および生理食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮すると、黄色がかった発泡体としてアミン(0.342g、100%)を与えた。TLC(シリカ、10%アセトン/CH2Cl2):R f =0.14.MS(電子スプレイ)m/z 569.2(C26H29IN6Oの計算値569.1,[M+H]+).1H NMR(400MHz,CDCl3:CD3OD(6:1)):7.73(d,J=8.6Hz,2H),7.56(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),7.52(t,J=8.0Hz,1H),7.25(d,J=8.6Hz,2H),7.09(t,J=7.6Hz,1H),7.02(dd,J=8.4Hz,1H),4.43−4.36(m,1H),4.31(s,2H),4.21(dd,J=14.1,4.5Hz,1H),4.11(dd,J=14.5,6.3Hz,1H),3.54−3.49(m,2H),3.40−3.24(m,8H),3.18−3.06(m,3H),3.03−2.95(m,3H).
B.1−{3−[4−(2−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−3−(4−ヨード−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸アミド
ジイソプロピルエチルアミン(0.531mL、3.05ミリモル)、DMAP(5mg)およびイソシアン酸トリメチルシリル(0.413mL、3.05ミリモル)を2−(4−{2−ヒドロキシ−3−[3−(4−ヨード−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリルの溶液(3mLのピペリジンおよび6mLのCH2Cl2中)に添加した。反応混合物を20時間撹拌し、次にNaHCO3水溶液とCH2Cl2間に分配した。CH2Cl2層を生理食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。生成された生成物をCH2Cl2(5mL)に溶解し、21重量%のナトリウムエトキシド(0.5mLのEtOH中)で3時間処理した。反応混合物を生理食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜10%MeOH/CH2Cl2)により精製すると、主題化合物290mg(78%)を与えた。HPLC(逆相条件)、t R =4.21分。MS(電子スプレイ):m/z 612.2,(C27H30IN7O2の計算値612.5 M++H);1H NMR(400MHz,CDCl3):7.73(d,J=8.6Hz,2H),7.57(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.50(t,J=7.8Hz,1H),7.36(d,J=8.6Hz,2H),7.05(t,J=7.6Hz,1H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),4.64(br s,2H),4.57(br s,2H),4.30(br s,2H),4.20(dd,J=14.1,3.3Hz,1H),4.06(dd,J=14.1,6.3Hz,1H),3.82−3.65(m,2H),3.29−3.20(m,4H),3.04−2.80(m,6H),2.68(br s,2H).
実施例11
【0152】
【化28】
【0153】
カルバミン酸1−[5−カルバモイル−3−(4−ヨード−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル]−2−[4−(2−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチルエステル
主題化合物(13mg、3%)は実施例10に記載のように1−{3−[4−(2−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−3−(4−ヨード−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸とともに得た。MS(電子スプレイ):m/z 655.2(655.2,C28H31IN8O3に対して計算、[M+H]+).HPLC(逆相条件):t R =6.29分。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.69(d,J=8.1Hz,2H),7.50(d,J=7.52Hz,1H),7.43(t,J=8.1Hz,1H),7.31(d,J=8.1Hz,2H),6.96(t,J=9.0Hz,2H),4.64(br s,2H),4.08(d,J=16.8Hz,2H),3.96(dd,J=14.0,6.6Hz,1H),3.80−3.69(m,2H),3.10−2.80(m,4H),2.66(br s,2H),2.50(br s,2H).
実施例12
【0154】
【化29】
【0155】
1−{3−(3−アミノ−4−クロロ−フェニル)−1−[2−ヒドロキシ−3−(4−o−トリル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル}−エタノン
A.1−[3−(4−クロロ−3−ニトロ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
ディーン−スタークトラップの付いたフラスコにN−アセチル−4−ピペリドン(27.29g、137ミリモル)、ピペリジン(16.5mL、129ミリモル)、p−トルエンスルホン酸(0.5g)およびベンゼン(150mL)を充填した。混合物を125℃に加熱した。8時間後、混合物を放置冷却し、真空濃縮すると、対応するエナミン(35g)を与えた。エナミン(3.87g、20.0ミリモル)の溶液(24mLのジクロロメタン中)をトリエチルアミン(3.07mL、22.0ミリモル)および塩化4−クロロ−3−ニトロベンゾイル(4.84g、22.0ミリモル)で処理した。反応混合物を0℃で1時間、次に室温にで16時間撹拌した。ヒドラジン(1.88mL、60ミリモル)を反応混合物に添加した。この溶液を室温で更に16時間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。酢酸エチル(100mL)を残留物に添加すると県濁物を形成した。この県濁物を濾過し、乾燥すると黄色固体6.4g(100%)を与えた。MS(電子スプレイ):m/z 321.0(321.0,C14H13ClN4O3に対して計算、[M+H]+).1H NMR(CDCl3,400MHz,2種の回転異性体の混合物):8.10−8.00(m,3H),4.90(s,0.8H),4.85(s,1.2H),3.96(m,2H),2.95(m,2H),2.20(s,3H).
B.1−[3−(4−クロロ−3−ニトロ−フェニル)−1−オキシラニルメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
1−[3−(4−クロロ−3−ニトロ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン(6.4g,20.0ミリモル)の溶液(60mLのDMF中)を炭酸セシウム(13.0g、40ミリモル)およびエピクロロヒドリン(15.6mL、200.0ミリモル)とともに室温で処理した。反応混合物を室温で更に24時間撹拌し、次に酢酸エチル(350mL)および水(50mL)で希釈した。有機層を分離し、水(2×50mL)、生理食塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、10%アセトン/CH2Cl2)により精製すると、淡黄色粉末7.5g(83%)を与えた。MS(電子スプレイ):m/z 377.0(377.0,C17H17ClN4O4に対して計算、[M+H]+).1H NMR(CDCl3,400MHz,2種の回転異性体の混合物):8.15−8.05(m,1H),7.75−7.65(m,1H),7.55−7.45(m,1H),4.80−4.65(m,1.2H),4.60(s,0.8H),4.45−4.35(m,1H),4.08−4.02(m,1H),3.92−3.80(m,1H),3.70−3.63(m,1H),3.30−3.20(m,1H),2.90−2.67(m,3H),2.55−2.48(m,1H),2.15(s,1.7H),2.10(s,1.3H).
C.1−{3−(4−クロロ−3−ニトロ−フェニル)−1−[2−ヒドロキシ−3−(4−o−トリル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル}−エタノン
1−[3−(4−クロロ−3−ニトロ−フェニル)−1−オキシラニルメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン(0.754g、2.0ミリモル)の溶液(10mLのジクロロメタン中)をイッテルビウム(III)トリフラート(0.25g、0.40ミリモル)および1−(2−メチルフェニル)−ピペラジン(0.705g、4.0ミリモル)と室温で処理した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、ジクロロメタン(100mL)および水(50mL)で希釈した。有機層を分離し、水(2×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2)により精製すると、淡黄色固体として所望の生成物0.98g(90%)を与えた。MS(電子スプレイ):m/z 553.2(553.2,C28H33ClN6O4に対して計算、[M+H]+).1H NMR(CDCl3,400MHz,2種の回転異性体の混合物):8.25−8.15(m,1H),7.75−7.70(m,1H),7.63−7.55(m,1H),7.20−7.10(m,2H),7.05−6.95(m,2H),4.90−4.70(m,1H),4.65(s,1H),4.30−4.15(m,2H),4.10−3.70(m,4H),3.00−2.40(m,12H),2.20(s,3H),2.15(s,1.5H),2.10(s,1.5H).
D.1−{3−(3−アミノ−4−クロロ−フェニル)−1−[2−ヒドロキシ−3−(4−o−トリル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル}−エタノン
ヒドロ亜硫酸ナトリウム(1.28g、7.3ミリモル)の溶液(30mLの水中)に1−[3−(4−クロロ−3−ニトロ−フェニル)−1−[2−ヒドロキシ−3−(4−o−トリル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル}−エタノン(810mg、1.5ミリモル)(15mLのTHF中)を添加した。反応混合物を室温で5分間撹拌した。溶液の色彩が淡黄色から無色に変化した。塩酸溶液(1N、10mL)を反応混合物に添加した。この溶液を室温で30分間撹拌し、溶液のpHが7〜8の間になるまで飽和重炭酸ナトリウムで処理した。生成物をジクロロメタン(3×80mL)で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下濃縮して、残留物を生成した。この残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、5〜20%MeOH/CH2Cl2)により精製すると、主題化合物644mg(84.1%)を与えた。MS(電子スプレイ):m/z 523.3(523.3,C28H35ClN6O2に対して計算、[M+H]+).1H NMR(CDCl3,400MHz,2種の回転異性体の混合物):7.30−6.70(m,7H),4.80−4.60(m,1H),4.55(s,1H),4.20−4.05(m,4H),3.95−3.90(m,2H),3.80−3.60(m,2H),2.90−2.30(m,9H),2.20(s,3H),2.15(s,1.5H),2.10(s,1.5H).
実施例13
【0156】
【化30】
【0157】
(R)−1−(3−(4−ブロモ−フェニル)−1−{3−[4−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−エタノン
A.(2S)−1−tert−ブチルジメチルシリルグリシドール
tert−ブチルクロロジメチルシラン(9.41g、62.4ミリモル)、次にEt3N(13.5mL、96.8ミリモル)をR−(+)−グリシドール(3.88g、52.4ミリモル)の0℃溶液(100mLのCH2Cl2中)に添加した。溶液を17時間にわたり撹拌しながら23℃に暖めた。生成されたピンクの溶液をEt2O(250mL)で希釈し、更に30分間撹拌した。溶液をEt2O(800mL)と飽和NaHCO3水溶液(200mL)間で分配した。Et2O層を飽和NaHCO3水溶液(250mL)、H2O(3×200mL)、生理食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、5〜10%Et2O/ヘキサン)による残留物の精製により主題化合物8.21g(84%)を与えた。TLC(シリカ、10%Et2O/ヘキサン):Rf=0.5.1H NMR(CDCl3,400MHz):3.85(dd,J=11.9,3.2Hz,1H),3.66(dd,J=11.9,4.8Hz,1H),3.09(m,1H),2.77(dd,J=5.0,4.2Hz,1H),2.64(dd,J=5.2,2.7Hz,1H),0.90(s,9H),0.08(s,3H),0.07(s,3H).
B.1−[3−(4−ブロモ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
ディーン−スタークトラップの付いたフラスコにN−アセチル−4−ピペリドン(100.1g、709ミリモル)、ピペリジン(68mL、779ミリモル)、pTsOH(3.7g)およびベンゼン(500mL)を充填した。混合物を125℃に加熱した。17時間後、混合物を放置冷却し、2画分に分割した。塩化p−ブロモベンゾイル(70.0g、319ミリモル)の溶液(400mLのCH2Cl2中)をエナミン(計算値355ミリモル)の0℃溶液(320mLのCH2Cl2中)に15時間にわたり滴下した。次に混合物を23℃に放置して暖め、更に5時間撹拌した。溶液を1NのHCl(500mL)で処理し、1.5時間激しく撹拌した。層を分離し、水層をCH2Cl2(2×300mL)で抽出した。合わせた抽出物を飽和NaHCO3水溶液(300mL)、H2O(300mL)、生理食塩水(300mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をMeOH(300mL)に溶解し、NH2NH2(50.0mL、1.59モル)で処理した。混合物を17時間撹拌し、次に形成された沈殿物を濾取し、空気乾燥すると、更に精製せずに使用に適する主題化合物52g(50%)を与えた。TLC(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.3.MS(電子スプレイ):m/z C14H15 79BrN3Oに対して計算、[M+H]+320.04,実測値320.1H NMR(CD3OD/CDCl3,400MHz、アミド回転異性体の混合物):7.53と7.35(AA’BB’のAとB,J=8.5Hz,2H),7.51と7.39(AA’BB’のAとB,J=8.6Hz,2H),4.72(s,2H),4.58(s,2H),3.85(t,J=5.9Hz,2H),3.71(t,J=5.8Hz,2H),2.81(t,J=5.8Hz,2H),2.74(t,J=5.8Hz,2H),2.16(s,3H),2.11(s,3H).
C.(S)−1−[3−(4−ブロモ−フェニル)−1−オキシラニルメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
KHMDSのトルエン溶液(0.5M、3.7mL、1.85ミリモル)を1−[3−(4−ブロモ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン(492mg、1.54ミリモル)の0℃溶液(4.0mLのDMF中)に添加した。混合物を1時間撹拌し、次に(2S)−1−tert−ブチルジメチルシリルグリシドール(870mg、4.62ミリモル)をシリンジにより生のまま添加した。混合物を更に48時間撹拌し、EtOAc(300mL)と飽和NaHCO3水溶液(100mL)間に分配した。水層をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた抽出物をH2O(2×100mL)、生理食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をMeOH(50mL)に溶解し、CSA(97mg)で処理した。混合物を17時間撹拌し、濃縮乾燥した。残留物をMeC(OMe)3(50mL)に県濁させ、更に17時間撹拌した。混合物をEtOAc(400mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(50mL)、H2O(2×50mL)、生理食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。粗オルソエステルをCH2Cl2(5mL)に溶解し、0℃に冷却し、AcBr(0.18mL、2.4ミリモル)で処理した。混合物を4時間にわたり撹拌しながら暖め、次に前記のように処理した。得られた粗臭化アセチルをMeOH(50mL)に溶解し、K2CO3(207mg、1.50ミリモル)で処理し、4時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(400mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(100mL)で洗浄した。EtOAc層をH2O(2×100mL)、生理食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、10〜40%アセトン/CH2Cl2)により精製すると、主題化合物158mg(27%)を与えた。キラルHPLC(Daicel OD,0.5%Et2NH/MeOH)分析が>95%光学的純度を示した。HPLC(逆相条件):t R=4.90分。:MS(電子スプレイ):m/z C17H19 79BrN3O2[M++H]の計算値376.07;実測値、376.0.1H NMR(CDCl3,400MHz,アミド回転異性体の混合物):7.47(微細な分割(一部は不明瞭)を伴なうd,J=8.5Hz,2H),7.44(m,4H),7.38(微細な分割を伴なうd,J=8.5Hz,2H),4.71と4.64(AB四重項のAとB,Jab=15.7Hz,2H),4.51(s,2H),4.39(dd,J=15.1,2.5Hz,1H),4.34(dd,J=15.0,2.9Hz,1H),4.02(dd,J=5.2,3.9Hz,1H),3.98(dd,J=5.3,3.7Hz,1H),3.83(m,2H),3.64(m,2H),3.25(br m,2H),2.80−2.60(m,6H),2.46(dd,J=4.6,2.6Hz,1H),2.38(dd,J=4.6,2.6Hz,1H),2.10(s,3H),2.06(s,3H).
D.(R)−1−(3−(4−ブロモ−フェニル)−1−{3−[4−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−エタノン
(S)−1−[3−(4−ブロモ−フェニル)−1−オキシラニルメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン(37mg、0.98ミリモル)および4−(2−メチル−5−クロロフェニル)ピペラジン(36mg、0.17ミリモル)をEtOH(0.4mL)中で合わせ、70℃に加熱した。18時間後、混合物を放置冷却し、CH2Cl2で希釈し、分取TLC(シリカ、8%MeOH/CH2Cl2)により精製すると、主題化合物35mg(61%)を与えた。HPLC(逆相条件):t R=4.41分。:MS(電子スプレイ):m/z C28H34 35Cl79BrN5O2[M++H]の計算値586.16;実測値、586.2.1H NMR(CDCl3,400MHz,アミド回転異性体の混合物):7.56(d(一部は不明瞭),J=8.5Hz,2H),7.53(s,4H),7.48(d,J=8.5Hz,2H),7.08(br d,J=8.5Hz,1H),6.95(m,2H),4.85と4.73(AB四重項のAとB,Jab=15.6Hz,1H),4.62(s,1H),4.20(m,2H),4.04(m,2H),3.90−3.71(m,2H),2.92−2.53(m,11H),2.21(s,1.5H),2.16(s,1.5H).
実施例14
【0158】
【化31】
【0159】
2−(4−{3−[5−アセチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−フルオロ−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル
2−(4−{3−[5−アセチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル(150mg、0.27ミリモル)の溶液(1mLのCH2Cl2中)をDAST(Et2NSF3、7μL、0.60ミリモル)で−78℃で処理した。反応混合物を25℃で1時間緩徐に暖め、次に更に2時間60℃に暖めた。分取TLC(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2)により淡黄色粉末として主題化合物75mg(50%)を与えた。TLC(5%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.28.MS(電子スプレイ):m/z 555.2([M+H]+,C29H30F4N6O計算値554.2).1H NMR(CDCl3,400MHz,2種の回転異性体の混合物):7.71と7.59(ABパターン,Jab=8.2Hz,2H),7.66と7.62(ABパターン、Jab=8.4Hz,2H),7.50−7.38(m,2H),6.96−6.92(m,2H),5.01(dp,J=49.0,3.0Hz,1H),4.77と4.73(ABパターン,Jab=15.7Hz,1.1H),4.59(s,0.9H),4.41−4.18(m,2H),3.95−3.80(m,1H),3.69(dd,J=5.5,5.5Hz,1H),3.18(m,4H),2.83−2.65(m,8H),2.14(s,1.6H),2.10(s,1.4H).
実施例15
【0160】
【化32】
【0161】
(3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−{3−[4−(2−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−オキソ−酢酸メチルエステル
A.塩化4−クロロ−3−メチル−ベンゾイル
2.5Nの水酸化ナトリウム中を出口噴霧され、N2下で0℃でのDMF(1mL)との4−クロロ−3−メチル−安息香酸52.55g(0.31モル)の県濁物(1.2LのCH2Cl2中)に、塩化オキサリル29.56mL(0.339モル)を添加した。混合物を3時間にわたり、室温に放置して暖めた。反応混合物を濃縮し、粗製物を与えた。
【0162】
B.3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル55.8g(0.28モル)およびモルホリン25.7g(0.29モル)の撹拌溶液(125mLのベンゼン中)に、触媒量(〜0.25g)のp−トルエンスルホン酸を添加した。混合物をディーン−スタークトラップ下で10時間還流加熱した。溶媒を減圧下除去すると褐色の油を与えた。粗生成物をCH2Cl2(400mL)で希釈し、Et3N46.83mL(0.34モル)を添加した。混合物を0℃に冷却し、塩化4−クロロ−3−メチル−ベンゾイル(0.35モル)の溶液(200mLのCH2Cl2中)を2時間にわたり、滴下漏斗により緩徐に添加した。反応混合物を水(400mL)上に注入し、CH2Cl2層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。生成された油をEtOH(400mL)に取り込み、ヒドラジン35mLで0℃で処理した。反応混合物を放置して室温に暖め、17時間撹拌し、その間に白色沈殿物が形成した。反応混合物の容量を〜150mLに減少させて、Et2O(750mL)を添加した。県濁物を2時間激しく撹拌し、濾過し、次にEt2O(2×200mL)で洗浄し、真空下乾燥すると、淡橙色の固体として3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル50.74g(3段階で52%)を与えた。MS(電子スプレイ):C18H22ClN3O2の正確な計算質量347.1;m/z実測値、348.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):7.26−7.43(m,4H),4.65(br s,2H),3.73(br s,2H),2.77(br s,2H),2.34(s,3H),1.49(s,9H).
C.3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−オキシラニルメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(18.26g、53ミリモル)およびエピクロロヒドリン(41.12mL、526ミリモル)の溶液(100mLのDMF中)に炭酸セシウム(20.56g、63ミリモル)を添加した。反応混合物を72時間撹拌させ、EtOAc(200mL)で希釈し、飽和NaHCO3および生理食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、20%アセトン/CH2Cl2)により精製すると、3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−オキシラニルメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(12.0g、57%)を与えた。TLC(シリカ、20%アセトン/CH2Cl2):Rf=0.68.MS(電子スプレイ):m/z 491.2(491.2,C27H31ClN6Oに対して計算,[M+H]+).1H NMR(400MHz,CDCl3):7.55(s,1H),7.36(m,2H),4.61(m,2H),4.38−4.47(m,1H),4.11(dd,J=14.3,5.7Hz,1H),3.67−3.79(m,2H),3.34(m,1H),2.83(t,J=4.5Hz,1H),2.75(m,2H),2.51(m,1H),2.41(s,3H),1.48(s,9H).
D.3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−{3−[4−(2−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−オキシラニルメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.33g、13.2ミリモル)および1−(2−シアノフェニル)−ピペラジン(2.97g,15.86ミリモル)を一部分、EtOH(50mL)およびトリエチルアミン(2mL)に溶解した。反応混合物を80℃に18時間加熱した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、20%アセトン/CH2Cl2)により精製すると、黄色の固体として3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−{3−[4−(2−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(6.51g、83%)を与えた。TLC(シリカ、20%アセトン/CH2Cl2):Rf=0.35.MS(電子スプレイ):m/z 591.3(591.3,C32H39ClN6O3に対して計算,[M+H]+).
E.2−(4−{3−[3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル
3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−{3−[4−(2−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.26g、2.13ミリモル)をトリフルオロ酢酸(3mL)およびCH2Cl2(3mL)に溶解し、2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(50mL)に取り込み、NaHCO3水溶液(2×25mL)で洗浄した。EtOAc層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮すると、黄色発泡体として2−(4−{3−[3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル(1.05g、99%)を与えた。TLC(シリカ、10%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.27.MS(電子スプレイ):m/z 491.2(491.2,C27H31ClN6Oに対して計算,[M+H]+).1H NMR(400MHz,CDCl3):9.8(br s,1H),7.55(d,J=7.6Hz,1H),7.50(t,J=8.2Hz,1H),7.38(s,1H),7.31(d,J=8.2Hz,1H),7.20(d,J=8.2Hz,1H),7.11(t,J=8.2Hz,1H),6.98(d,J=8.2Hz.1H),4.56(br s,1H),4.12−4.32(m,4H),2.98−3.51(m,13H),2.35(s,3H).
F.(3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−{3−[4−(2−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−オキソ−酢酸メチルエステル
2−(4−{3−[3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル(58mg、0.118ミリモル)をCH2Cl2(0.59mL)に溶解し、クロロオキソ酢酸メチル(16mg、0.129ミリモル)で処理した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、2〜10%MeOH/CH2Cl2)により白色固体として(3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−{3−[4−(2−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−オキソ−酢酸メチルエステル(54mg、79%)を与えた。MS(電子スプレイ):m/z 577.3(577.2,C30H33ClN6O4に対して計算,[M+H]+).1H NMR(400MHz,CDCl3):7.32−7.62(m,5H),7.14(t,J=7.6Hz,1H),7.05(d,J=8.2Hz.1H),4.59−4.80(m,3H),4.12−4.28(m,2H),3.92(s,3H),3.78−3.86(m,2H),3.44−3.60(m,5H),3.15−3.40(m,4H),2.83−3.05(m,2H),2.41(s,3H).
実施例16
【0163】
【化33】
【0164】
5−メタンスルホニル−1−{3−[4−(2−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
A.1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−オン
炭酸カリウム(324g、2340ミリモル)を4−ピペリドン一水和物塩酸塩(90g、586ミリモル)の溶液(300mLのクロロホルムおよび300mLの水中)に添加した。スラリーを0℃に冷却し、塩化メチルスルホニル(136mL、1760ミリモル)で1時間にわたる滴下により処理した(ガス発生を認めた)。反応混合物を72時間震盪させ、CH2Cl2(500mL)と飽和NaHCO3水溶液(500mL)間に分配した。水層をCH2Cl2(3×200mL)で抽出した。有機層を1%KHSO4(250mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮すると白色固体90.5g(87%)を与えた。MS(電子スプレイ):C6H11NO3Sの正確な計算質量値,177.1;m/z 実測値178.1[M+H]+.HPLC(逆相条件):tR=2.19分。1H NMR(400MHz,CDCl3):3.60(t,J=6.5Hz,4H),2.89(s,3H),2.59(t,J=6.3Hz,4H).
B.5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
p−トルエンスルホン酸(1.34g、7.0ミリモル)およびモルホリン(25.83mL、296ミリモル)を1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−オン(50.0g、282ミリモル)の溶液(282mLのベンゼン中)に添加した。反応混合物をコンデンサーおよびディーン−スタークトラップの付いたフラスコ中で15時間還流下で加熱した。反応混合物を冷却し、真空下濃縮すると、更に精製されずに使用されたエナミンを与えた。エナミンをCH2Cl2(200mL)に溶解し、0℃に冷却した。これにトリエチルアミン(47.2mL、339ミリモル)を添加し、次に塩化4−トリフルオロメチルベンゾイル(42.3mL、285ミリモル)(82mLのCH2Cl2に溶解)を滴下した。反応混合物を室温に放置して暖め、20時間撹拌した。反応混合物を1NのHCl水溶液(250mL)で洗浄し、CH2Cl2層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。生成された油をEtOH(300mL)に取り、ヒドラジン(44.3mL、1.41モル)で0℃で処理した。反応混合物を放置して室温に暖め、24時間撹拌した。混合物を濃縮し、生成された固体をEtOH洗浄水で濾過し、真空下乾燥すると、5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン70g(72%)を白色固体として与えた。MS(電子スプレイ):C14H14F3N3O2Sの正確な質量計算値,345.0;m/z 実測値346.0[M+H]+.HPLC(逆相条件):t R=6.33分。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.72(s,4H),4.58(s,2H),3.69(t,J=5.7Hz,2H),2.99(t,J=5.7Hz,2H),2.92(s,3H).
C.3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロパン−1−オール
Cs2CO3(33.74g、103.5ミリモル)を5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(29.8g、86.3ミリモル)の溶液(70mLの無水DMF中)に添加し、25分間撹拌した。3−ブロモ−1−プロパノール(8.6mL、13.2g、94.9ミリモル)を添加し、N2下で室温で18時間撹拌した。水(500mL)を反応物に添加し、5分間撹拌した。沈殿物質を濾取し、水(4×100mL)で洗浄し、凍結乾燥システム(Freeze Drying System)中で乾燥した。粗物質(31.0g)を無水DMF(65mL)中に取り込み、Cs2CO3(33.74g、103.5ミリモル)を添加し、10分間撹拌した。3−ブロモ−1−プロパノール(8.6mL、13.2g、94.9ミリモル)およびMeOH(6.0mL、4.75g、148ミリモル)を添加し、室温でN2下で15時間撹拌を継続した。水(500mL)を反応物に添加し、10分間撹拌した。沈殿物質を濾取し、水(3×100mL)で洗浄した。濾過ケークをCH2Cl2(200mL)に溶解し、生理食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。固体をEt2O(200mL)で摩砕し、濾過し、Et2Oで洗浄し、乾燥すると、所望の化合物16.0gを与えた。母液をクロマトグラフィー(シリカ、0〜10%アセトン/EtOAc)にかけると、主題化合物を更に3.0gを得た。合わせた収率は54.6%であった。MS(電子スプレイ):C17H20F3N3O3S計算値,403.12;m/z 実測値404.0[M+H]+,426.0[M+Na]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):7.71(d,J=8.2Hz,2H),7.66(d,J=8.5Hz,2H),4.55(s,2H),4.23(t,J=6.5Hz,2H),3.70−3.63(m,4H),2.90(s,3H),2.90(t,J=5.1Hz,2H),2.62(t,J=5.9Hz,1H),2.06(q,J=6.1Hz,2H).
D.3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピオンアルデヒド
デス−マーチンペリオジナン(3.45g、8.2ミリモル)を3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロパン−1−オール(3.0g、7.4ミリモル)の溶液(20mLのCH2Cl2中)に0℃でN2下で添加した。15分後、反応物を放置して室温に暖め、更に1.5時間撹拌した。反応物をEt2O(60mL)で希釈し、20%NaHCO3水溶液(35mL)を緩徐に添加した。次にNa2S2O3を添加し、室温で30分間撹拌した。層を分離し、水性画分をEt2O(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を生理食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。MPLC(1〜10%MeOH/CH2Cl2)により85%の収率で所望のアルデヒド2.53gを与えた。MS(電子スプレイ):C17H18F3N3O3Sの計算値,401.11;m/z 実測値402.1[M+H],434.1[M+MeOH+H].1H NMR(400MHz,CDCl3):9.82(s,1H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),4.68(s,2H),4.25(t,J=6.1Hz,2H),3.63(t,J=5.8Hz,4H),3.14(t,J=6.1Hz,2H),2.92(t,J=5.8Hz,2H),2.81(s,3H).
E.5−メタンスルホニル−1−{3−[4−(2−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピオンアルデヒド(0.060g、0.15ミリモル)および1−(2−ニトロ−フェニル)−ピペラジン(0.032g、0.157ミリモル)の撹拌溶液(0.5mLのCH2Cl2中)に、氷AcOH(8.5μL、0.15ミリモル)を添加し、室温で15分間撹拌した。NaBH(OAc)3(0.041g、0.19ミリモル)を添加し、窒素下で1晩撹拌した。次に飽和NaHCO3(0.5mL)を添加し、15分間撹拌した。層を分離し、水層をCH2Cl2(0.5mL)で抽出した。MPLC精製(シリカ、2〜15%MeOH/CH2Cl2)により白色固体(0.063g、71%)として所望の生成物を与えた。TLC(シリカ、12%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.67.MS(電子スプレイ):C27H31F3N6O4Sに対する正確な計算質量,592.21;m/z 実測値593.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):7.80(dd,J=1.6,8.2Hz,1H),7.77(d,J=8.3Hz,2H),7.70(d,J=8.3Hz,2H),7.52(ddd,J=1.6,7.3,8.3Hz,1H),7.19(dd,J=1.2,8.3Hz,1H),7.09(m,1H),4.59(s,2H),4.17(t,J=6.9Hz,2H),3.71(t,J=5.8Hz,2H),3.13(br t,J=4.8Hz,4H),2.96(t,J=5.6Hz,2H),2.95(s,3H),2.66(br t,J=4.4Hz,4H),2.51(t,J=7.0Hz,2H),2.17(q,J=6.9Hz,2H).
実施例17
【0165】
【化34】
【0166】
1−[3−クロロ−2−(4−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−メチル尿素
A.4−(2−クロロ−6−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
1,2−ジクロロ−3−ニトロベンゼン(0.96g、5.0ミリモル)およびピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.93g、5.0ミリモル)の撹拌溶液(5mLのアセトニトリル中)にK2CO3(1.38g、10ミリモル)を添加した。混合物を48時間還流下加熱した。溶媒を減圧下除去した。粗物質をEtOAc(100mL)とH2O(20mL)間で分配した。有機層をH2O(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、10〜20%EtOAc/ヘキサン)により4−(2−クロロ−6−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.2g、70%)を与えた。TLC(シリカ、20%EtOAc/ヘキサン):Rf=0.45.MS(電子スプレイ):C15H20ClN3O4に対する正確な計算質量,341.1;m/z 実測値364.1[M+Na]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):7.56(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),7.50(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),7.13(t,J=8.2Hz,1H),3.38−3.56(m,4H),3.06(m,4H),1.48(s,9H).
B.1−(2−クロロ−6−ニトロ−フェニル)−ピペラジン
4−(2−クロロ−6−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.87g、5.47ミリモル)をトリフルオロ酢酸(5.0mL)およびCH2Cl2(5.0mL)に溶解し、2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、100%CH2Cl2)により精製すると1−(2−クロロ−6−ニトロ−フェニル)−ピペラジン(1.26g、95%)を与えた。MS(電子スプレイ):C10H12ClN3O2に対する正確な計算質量,241.1;m/z 実測値242.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):7.54(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.49(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.10(t,J=8.2Hz,1H),3.08(br s,4H),2.99(br s,4H),2.07−2.12(m,1H).
C.1−{3−[4−(2−クロロ−6−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピオンアルデヒド(0.5g、1.25ミリモル)および1−(2−クロロ−6−ニトロフェニル)−ピペラジン(0.301g、1.25ミリモル)の撹拌溶液(6mLのCH2Cl2中)に硫酸ナトリウム(0.354g、2.50ミリモル)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.396g、1.87ミリモル)を添加した。混合物を室温で1晩撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄した。CH2Cl2層をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を減圧下除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、10%アセトン/CH2Cl2)により精製すると1−{3−[4−(2−クロロ−6−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(0.380g、49%)を与えた。MS(電子スプレイ):C27H30ClF3N6O4Sに対する正確な計算質量,626.2;m/z 実測値627.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):7.73(d,J=8.2Hz,2H),7.66(d,J=8.2Hz,2H),7.54(dd,J=8.2,1.2Hz,1H),7.49(dd,J=8.2,1.2Hz,1H),7.10(t,J=8.2Hz,1H),4.58(s,2H),4.13(t,J=6.5Hz,2H),3.71(t,J=5.9Hz,2H),3.01−3.11(m,4H),2.95(t,J=5.9Hz,2H),2.92(s,3H),2.42−2.53(m,4H),2.40(t,J=6.5Hz,2H),2.12(q,J=6.5Hz,2H).
D.3−クロロ−2−(4−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミン
1−{3−[4−(2−クロロ−6−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(0.153g、0.244ミリモル)の撹拌溶液(2.44mLのEtOH中)に、亜鉛ダスト(0.80mg、1.22ミリモル)を添加し、酢酸(0.70mL)を緩徐に添加した。15分後に、黄色溶液が無色になり、過剰の亜鉛ダストをシーライトのプラグをとおして濾去した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜10%MeOH/CH2Cl2)により精製すると、3−クロロ−2−(4−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミン(0.146g、100%)を与えた。MS(電子スプレイ):C27H32ClF3N6O2Sに対する正確な計算質量,596.2;m/z 実測値597.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):7.73(d,J=8.2Hz,2H),7.66(d,J=8.2Hz,2H),6.88(t,J=8.2Hz,1H),6.63(t,J=7.6Hz,2H),4.55(s,2H),4.36(s,2H),4.15(t,J=6.5Hz,2H),3.60−3.70(m,4H),2.97(t,J=5.3Hz,2H),2.90(s,3H),2.83(d,J=10.8Hz,2H),2.74(d,J=11.5Hz,2H),2.37(t,J=6.6Hz,2H),2.11−2.20(m,4H).
E.1−[3−クロロ−2−(4−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−メチル尿素
3−クロロ−2−(4−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミン(0.062g、0.104ミリモル)の撹拌溶液(0.52mLのCH2Cl2中)にイソシアン酸トリメチルシリル(0.017mL、0.125ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応が完結しなかったので、更にイソシアン酸トリメチルシリル0.017mL(0.125ミリモル)を添加し、反応物を45℃で10時間加熱した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、3〜10%MeOH/CH2Cl2)により1−[3−クロロ−2−(4−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−メチル尿素(0.015g、22%)を与えた。MS(電子スプレイ):C28H33ClF3N7O3Sに対する正確な計算質量,639.2;m/z 実測値640.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):8.26(br s,1H),8.05(d,J=8.2Hz,1H),7.73(d,J=8.2Hz,2H),7.66(d,J=8.2Hz,2H),7.09(t,J=8.2Hz,1H),6.92(d,J=8.2Hz,1H),4.65(s,2H),4.55(s,2H),4.15(t,J=6.7Hz,2H),3.65−3.73(m,4H),2.96(t,J=5.6Hz,2H),2.87−2.92(m,2H),2.91(s,3H),2.70(d,J=11.4Hz,2H),2.40(t,J=6.7Hz,2H),2.09−2.22(m,4H).
実施例18
【0167】
【化35】
【0168】
1−{3−[4−(2−クロロ−6−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−スルホン酸アミド
A.3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
1−tert−ブトキシカルボニル−4−ピペリドン500g(2.51モル)およびモルホリン87.1g(2.76モル)の撹拌溶液(1.25Lのベンゼン中)に触媒量(〜0.25g)のp−TsOHを添加した。混合物をディーン−スタークトラップにより36時間還流加熱した。溶媒の1/2を減圧下除去し、生成された溶液を冷却し、濾過した。次に濾液を濃縮すると、橙赤色の油630g(94%)を得た。エナミンを分割し、320g(1.19モル)をCH2Cl2(1.0L)で希釈し、Et3N165.0mL(1.19モル)を添加した。混合物を0℃に冷却し、塩化4−トリフルオロメチルベンゾイル225g(1.08モル)の溶液(0.5LのCH2Cl2中)を1時間にわたり滴下漏斗により緩徐に添加した。混合物を室温に放置して暖め、1晩撹拌した。次に反応物を1NのHCl(450mL)で希釈し、3時間激しく撹拌した。水層をCH2Cl2(3×500mL)で抽出し、合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を減圧下除去した。粗油をEtOH(1L)で希釈し、0℃に冷却した。この撹拌溶液に、ヒドラジン115g(3.57モル)を緩徐に添加し、混合物を室温に放置して暖め、1晩撹拌し、その間に白色沈殿物が形成された。反応物の容量を〜500mLに減少させ、冷却した。沈殿物を回収すると、白色固体285g(エナミンから72%)を与えた。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.63−7.55(m,4H),4.58(br s,2H),3.69−3.62(br m,2H),2.74−2.68(br m,2H),1.47(s,9H).
B.1−(2−メトキシカルボニル−エチル)−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.85g、5.04ミリモル)およびアクリル酸メチル(0.50mL、5.6ミリモル)をトルエン(30mL)中で合わせ、75℃に加熱した。生成された混合物をt−BuONa(100mg)で処理し、加熱を48時間継続した。混合物を放置冷却させ、EtOAc(300mL)とNaHCO3(75mL)間に分配した。水層をEtOAc(3×75mL)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、30〜60%EtOAc/ヘキサン)により主題化合物343mg(15%)を与えた。TLC(シリカ、50%EtOAc/ヘキサン):Rf=0.4.MS(電子スプレイ):m/z C22H27F3N3O4[M++H]に対する計算値454.20, 実測値454.1.1H NMR(CDCl3,400MHz):7.75(br d,J=8.1Hz,2H),7.64(br s,2H),4.63(br s,2H),4.30(t,J=6.6Hz,2H),3.75(br s,2H),3.68(s,3H),2.98(t,J=6.6Hz,2H),2.79(br t,J=5.6Hz,2H),1.48(s,9H).
C.1−(3−ヒドロキシ−プロピル)−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
LiBH4(26mg、1.2ミリモル)の溶液(0.5mLのTHF中)を1−(2−メトキシカルボニル−エチル)−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(317mg、0.70ミリモル)の0℃溶液(4.0mLのTHF中)に添加した。混合物を5分間撹拌し、次に追加のLiBH4(15mg)を添加し、撹拌を17時間継続した。混合物をEtOAc(80mL)と飽和NaHCO3水溶液(20mL)間に分配した。水層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜8%MeOH/CH2Cl2)により主題化合物268mg(95%)を与えた。HPLC(逆相条件):tR=6.82分。MS(電子スプレイ):m/z C21H26F3N3O3[M++Na]の計算値,448.18;実測値448.10.1H NMR(CDCl3,400MHz):7.73(br d,J=8.2Hz,2H),7.65(br s,2H),4.64(br s,2H),4.21(t,J=6.4Hz,2H),3.76(br s,2H),3.66(t,J=5.7Hz,2H),2.73(br t,J=5.4Hz,2H),2.04(q,J=6.1Hz,2H),1.48(s,9H).
D.1−(3−オキソ−プロピル)−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
デス−マーチンペリオジナン(1.43g、3.36ミリモル)を1−(3−ヒドロキシ−プロピル)−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.30g、3.05ミリモル)の撹拌溶液(15mLのCH2Cl2中)に0℃でN2下で分割して添加した。次に反応物を0℃で15分間撹拌し、放置して室温に暖めた。室温で、1、5時間撹拌後、反応物をEt2O(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3(15mL)を緩徐に添加した(ガス発生に注意!)。次にNa2S2O3・5H2O(5.31g、21.4ミリモル)を添加し、30分間撹拌した。層を分離し、水層をEt2O(2×30mL)で抽出した。合わせた抽出物を生理食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。MPLC(1〜10%MeOH/CH2Cl2)により79%収率(1.02g)のアルデヒドを与えた。TLC(シリカ、10%EtOAc/CH2Cl2):Rf=0.67.MS(電子スプレイ):C21H24F3N3O3に対する計算値424.2([M++H]),m/z 実測値424.2.1H NMR(400MHz,CDCl3):9.82(s,1H),7.65(br d,J=8.0Hz,2H),7.54(br s,2H),4.53(s,2H),4.21(t,J=6.2Hz,2H),3.68(br s,2H),3.04(t,J=6.2Hz,2H)2.70(t,J=5.6Hz,2H),1.39(s,9H).
E.4−(2−クロロ−6−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
1,2−ジクロロ−3−ニトロベンゼン0.96g(5.0ミリモル)および1−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン0.93g(5.0ミリモル、1当量)の撹拌溶液(5mLのアセトニトリル中)にK2CO31.38g(10ミリモル、2当量)を添加した。混合物を48時間還流加熱した。溶媒を減圧下除去した。粗生成物をEtOAc(100mL)とH2O20mL間に分配した。有機層をH2O(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、10〜20%EtOAc/ヘキサン)により4−(2−クロロ−6−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル1.2g(70%)を与えた。TLC(シリカ、20%EtOAc/ヘキサン):Rf=0.45.1H NMR(400MHz,CDCl3):7.56(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),7.50(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),7.13(t,J=8.2Hz,1H),3.56−3.38(m,4H),3.10−3.00(m,4H),1.48(s,9H).
F.1−{3−[4−(2−クロロ−6−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(2−クロロ−6−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(940mg、2.75ミリモル)(10mLのCH2Cl2中)をトリフルオロ酢酸5mLで処理し、25℃で1時間撹拌した。次に揮発物を除去した。残留物をCH2Cl2(60mL)およびKOH(4N、20mL)に取った。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。黄色の油をCH2Cl2に溶解し、1−(3−オキソ−プロピル)−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル996mg(2.35ミリモル)中に添加した。黄色の溶液を氷酢酸(0.8mL、6当量)で処理し、25℃で1時間撹拌した。NaBH(OAc)3(1.5g、7.05ミリモル)を添加し、窒素下で2時間撹拌した。次に飽和NaHCO3(20mL)を添加し、30分間撹拌し、層を分離した。有機抽出物を生理食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、2〜5%MeOH/CH2Cl2)により1−{3−[4−(2−クロロ−6−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色固体として(1.40g、92%)与えた。TLC(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.3.MS(電子スプレイ):C31H36ClF3N6O4に対する正確な質量計算値648.24;m/z 実測値649.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):7.69(d,J=8.2Hz,1H),7.60−7.50(m,1H),7.45−7.37(m,4H),7.02(t,J=8.2Hz,1H),4.58(br s,2H),4.04(t,J=6.7Hz,2H),3.73−3.65(m,2H),3.05−2.95(m,4H)2.71(t,J=5.6Hz,2H),2.50−2.35(m,4H),2.30(t,J=6.8Hz,2H),2.05−1.95(m,2H),1.41(s,9H).
G.1−{3−[4−(2−アミノ−6−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
1−{3−[4−(2−クロロ−6−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル360mg(0.56ミリモル)の溶液(4mLのMeOH中に)を亜鉛ダスト182mg(5当量)および氷酢酸(1.57mL、50当量)で25℃で処理した。反応混合物を25℃で1時間撹拌した。次に反応混合物をシーライトのパッドをとおして濾過し、濃縮すると濃厚な油を与えた。残留物をCH2Cl2(50mL)および飽和NaHCO3(20mL)中に取った。有機層を分離し、H2O(2×10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮すると、1−{3−[4−(2−アミノ−6−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルを与えた。TLC(シリカ、10%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.3.MS(電子スプレイ):C31H38ClF3N6O2に対する正確な質量計算値618.27;m/z 実測値619.3[M+H]+.
H. 1−{3−[4−(2−クロロ−6−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
1−{3−[4−(2−アミノ−6−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(257mg、0.42ミリモル)の溶液(4mLのCH2Cl2中)を塩化メタンスルホニル32L(0.42ミリモル、1.0当量)およびトリエチルアミン116L(0.83ミリモル、2当量)で処理し、反応混合物を25℃で1時間撹拌した。EtOAc(40mL)および飽和NaHCO3(20mL)を添加した。有機層を分離し、H2O(20mL)、生理食塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮すると、粗1−{3−[4−(2−クロロ−6−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルを与えた。TLC(シリカ、10%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.3.MS(電子スプレイ):C32H40ClF3N6O4Sに対する正確な質量計算値696.25,m/z 実測値697.2[M+H]+.
I.1−{3−[4−(2−クロロ−6−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−tert−ブトキシカルボニル−スルホン酸アミド
1−{3−[4−(2−クロロ−6−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル97mg(0.14ミリモル)の溶液(3mLのCH2Cl2中)をトリフルオロ酢酸1.5mLで処理した。反応混合物を25℃で1時間撹拌して、すべての揮発物を除去した。この粗物質(0.5mLのCH2Cl2中)にイソシアン酸クロロスルホニル(18μL、0.209ミリモル)および2−メチル−2−プロパノール(20μL、0.209ミリモル)の前以て混合した溶液(0.150mLのCH2Cl2中)を滴下した。反応混合物を25℃で1晩撹拌した。分取TLC(シリカ、2〜10%MeOH/CH2Cl2)により主題化合物(84mg、78%)を与えた。TLC(シリカ、10%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.3.MS(電子スプレイ):C32H41ClF3N7O6S2に対する正確な質量計算値775.22,m/z 実測値776.2[M+H]+.
J.1−{3−[4−(2−クロロ−6−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5 −スルホン酸アミド
1−{3−[4−(2−クロロ−6−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−tert−ブトキシカルボニル−スルホン酸アミド(84mg、0.11ミリモル)をトリフルオロ酢酸(0.75mL)およびCH2Cl2(0.75mL)に溶解した。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。窒素流下での揮発物の除去によりトリフルオロ酢酸塩として定量的収量の1−{3−[4−(2−クロロ−6−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−スルホン酸アミドを与えた。MS(電子スプレイ):C27H33ClF3N7O4S2に対する正確な質量計算値675.17,m/z 実測値676.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):7.73と7.63(ABパターン,J=8.2Hz,4H),7.37(d,J=7.8Hz,1H),7.13(t,J=7.8Hz,1H),7.04(d,J=7.8Hz,1H),4.32(s,2H),4.20(t,J=6.3Hz,2H),3.87−3.80(m,2H),3.80−3.75(m,4H),3.70−3.25(m,7H),3.00−2.75(m,4H)2.25−2.15(m,2H).
実施例19
【0169】
【化36】
【0170】
N−[3−クロロ−2−(4−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−メタンスルホンアミド
A.5−メタンスルホニル−1−オキシラニルメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(10.0g、29.0ミリモル)およびエピクロロヒドリン(24mL、307ミリモル)をCs2CO3(10.4g、31.9ミリモル)を含有するDMF(150mL)中で撹拌させた。室温で4日間撹拌後、混合物を蒸発させ、EtOAc中に取り込み、水で洗浄した。有機物を乾燥し(MgSO4)、蒸発させると、淡黄色の固体を与えた。カラムクロマトグラフィー(シリカ、5%アセトン/CH2Cl2)により白色固体4.1g(35%)を与えた。TLC(シリカ、5%アセトン/CH2Cl2):Rf=0.28.MS(電子スプレイ):C17H18F3N3O3Sに対する正確な質量計算値401.10,m/z 実測値402.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):7.84(d,J=8.3Hz,2H),7.79(d,J=8.3Hz,2H),4.70−4.62(m,3H),4.25(d,J=5.4Hz,1H),3.90−3.70(m,2H),3.47(m,1H),3.10−2.9(m,6H),2.65−2.60(s,1H).
B.4−(2−クロロ−6−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
1,2−ジクロロ−3−ニトロベンゼン0.96g(5.0ミリモル)および1−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン0.93g(5.0ミリモル、1当量)の撹拌溶液(5mLのアセトニトリル中)にK2CO31.38g(10ミリモル、2当量)を添加した。混合物を48時間、還流加熱した。溶媒を減圧下除去した。粗生成物をEtOAc(100mL)とH2O20mL間に分配した。有機層をH2O(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、10〜20%EtOAc/ヘキサン)により4−(2−クロロ−6−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル1.2g(70%)を与えた。TLC(シリカ、20%EtOAc/ヘキサン):Rf=0.45.1H NMR(400MHz,CDCl3):7.56(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),7.50(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),7.13(t,J=8.2Hz,1H),3.56−3.38(m,4H),3.10−3.00(m,4H),1.48(s,9H).
C.4−(2−アミノ−6−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(2−クロロ−6−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル342mg(1ミリモル)の溶液(5.0mLのMeOH中)をギ酸アンモニウム630mg(10ミリモル、10当量)および触媒量の10%Pd−C(34mg)で処理した。反応混合物を65℃で30分間撹拌した。次に反応混合物をシーライトパッドをとおして濾過し、濃縮すると、黄色の固体を得た。TLC(シリカ、5%アセトン/CH2Cl2):Rf=0.40.MS(電子スプレイ):C15H22ClN3O2に対する正確な質量計算値311.14,m/z 実測値312.1[M+H]+.
D.4−(2−クロロ−6−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(2−アミノ−6−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(163mg、0.53ミリモル)(CH2Cl2中)を塩化メタンスルホニル62L(0.80ミリモル、1.5当量)およびトリエチルアミン148L(1.06ミリモル、2当量)で処理し、反応混合物を25℃で1時間撹拌した。EtOAc(40mL)および飽和NaHCO3(20mL)を添加した。有機層を分離し、H2O(20mL)、生理食塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜5%アセトン/CH2Cl2)により4−(2−クロロ−6−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル145mg(70%)を与えた。TLC(シリカ、5%アセトン/CH2Cl2):Rf=0.35.MS(電子スプレイ):C16H24ClN3O4Sに対する正確な質量計算値389.12,m/z 実測値388.1(ネガティブ).1H NMR(400MHz,CDCl3):7.41(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.11(t,J=8.2Hz,1H),6.99(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),4.25−3.91(m,2H),3.66−3.52(m,2H),3.01(s,3H)3.01−2.84(m,2H),2.70−2.56(m,2H),2.55−2.43(m,2H),1.44(s,9H).
E.N−[3−クロロ−2−(4−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−メタンスルホンアミド
4−(2−クロロ−6−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(145mg、0.37ミリモル)をCH2Cl23mLに溶解し、トリフルオロ酢酸1.5mLで処理した。すべての揮発物が除去されるまで、反応混合物を25℃で1時間撹拌した。固体をCH2Cl2(20mL)およびKOH水溶液(4N、10mL)で処理した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。粗油(90mg)を無水EtOH(1.0mL)に溶解し、5−メタンスルホニル−1−オキシラニルメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン96mg(0.24ミリモル)で処理した。反応混合物を85℃で3時間還流し、次に溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜5%MeOH/CH2Cl2)によりN−[3−クロロ−2−(4−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−メタンスルホンアミド138mg(4段階で20%)を与えた。TLC(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.45.MS(電子スプレイ):C28H34ClF3N6O5S2に対する正確な質量計算値690.17,m/z 実測値691.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):8.28(s,1H),7.65と7.59(ABパターン、J=8.4Hz,4H),7.36(d,J=8.1Hz,1H),7.07(t,J=8.2Hz,1H),6.95(d,J=8.2Hz,1H),4.54−4.44(m,2H),4.21−3.94(m,3H),3.77−3.52(m,4H),3.41(m,2H),2.96(s,3H),2.81(s,3H),3.05−2.73(m,4H),2.66−2.20(m,4H).
実施例20
【0171】
【化37】
【0172】
1−[4−(2,6−ジニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロパン−2−オール
A.4−(2,6−ジニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
1−クロロ−2,6−ジニトロベンゼン1.01g(5.0ミリモル)および1−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン0.93g(5.0ミリモル)の撹拌溶液(5mLのアセトニトリル中)にK2CO31.38g(10ミリモル)を添加した。混合物を48時間還流加熱した。溶媒を減圧下除去した。粗生成物をEtOAc(100mL)とH2O20mL間に分配した。有機層をH2O(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、10〜20%EtOAc/ヘキサン)により4−(2,6−ジニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル1.31g(85%)を与えた。TLC(シリカ、20%EtOAc/ヘキサン):Rf=0.35.1H NMR(400MHz,CDCl3):7.75(d,J=8.2Hz,2H),7.25(t,J=8.2Hz,1H),3.30(m,4H),2.95(m,2H),1.44(s,9H).
B.1−[4−(2,6−ジニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロパン−2−オール
4−(2,6−ジニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(220mg、0.63ミリモル)をCH2Cl25.0mLに溶解し、トリフルオロ酢酸3.0mLで処理した。反応混合物を25℃で1時間撹拌して、すべての揮発物が除去された。固体をCH2Cl2(20mL)およびKOH水溶液(4N、10mL)で処理した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。粗油(67mg)を無水EtOH(1.2mL)に溶解し、5−メタンスルホニル−1−オキシラニルメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン141mg(0.35ミリモル、1.3当量)で処理した。反応混合物を85℃で3時間還流し、次に溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィーによる精製(シリカ、10〜20%アセトン/CH2Cl2)により1−[4−(2,6−ジニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロパン−2−オール150mg(85%)を与えた。TLC(シリカ、10%アセトン/CH2Cl2):Rf=0.3.MS(電子スプレイ):C27H30F3N7O7Sに対する正確な質量計算値653.19,m/z 実測値654.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):7.71(d,J=8.2Hz,2H),7.64と7.58(ABパターン、J=8.4Hz,4H),7.20(t,J=8.2Hz,1H),4.54(s,2H),4.29−4.12(m,2H),3.66(t,J=5.3Hz,2H),3.70−2.95(m,9H),2.91(s,3H),
2.67−2.32(m,4H).
実施例21
【0173】
【化38】
【0174】
2−(4−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−3−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステル
A.4−(2−メトキシカルボニル−6−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
2−ブロモ−3−ニトロ安息香酸エチル736mg(2.83ミリモル)および1−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン579mg(3.1ミリモル、1.1当量)の撹拌溶液(6mLのn−ブタノール中)にNa2CO3330mg(3.1ミリモル、1.1当量)を添加した。混合物を4時間還流加熱した。溶媒を減圧下除去した。粗生成物をEtOAc(100mL)とH2O20mL間で分配した。有機層をH2O(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、10〜20%EtOAc/ヘキサン)により4−(2−メトキシカルボニル−6−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル744mg(72%)を与えた。TLC(シリカ、20%EtOAc/ヘキサン):Rf=0.5.1H NMR(400MHz,CDCl3):7.67(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),7.62(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),7.16(t,J=8.2Hz,1H),3.86(s,3H),3.44−3.36(m,4H),3.03−2.95(m,4H),1.48(s,9H).
B.2−(4−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−3−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステル
4−(2−メトキシカルボニル−6−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル1.0g(2.73ミリモル)の溶液(18mLのMeOH中)を亜鉛ダスト893mg(13.7ミリモル、5当量)および氷酢酸(8mL)で処理した。反応混合物を25℃で1時間撹拌した。次に反応混合物をシーライトパッドをとおして濾過し、濃縮すると、濃厚な油を得た。残留物をEtOAc(200mL)および飽和NaHCO3(100mL)中に取込んだ。有機層を分離し、H2O(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、10〜30%EtOAc/ヘキサン)により所望のアミン(844mg、92%)を与えた。アミン(42mg、0.13ミリモル)(0.5mLのCH2Cl2中)を塩化メタンスルホニル9.7μL(0.13ミリモル、1.0当量)およびトリエチルアミン34.9μL(0.25ミリモル、2当量)で処理し、反応混合物を25℃で1時間撹拌した。EtOAc(20mL)および飽和NaHCO3(10mL)を添加した。有機層を分離し、H2O(10mL)、生理食塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。粗油を2mLのCH2Cl2に溶解し、トリフルオロ酢酸0.5mLで処理した。反応混合物を25℃で1時間撹拌して、すべての揮発物が除去された。粗油を無水EtOH(1.0mL)に溶解し、5−メタンスルホニル−1−オキシラニルメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン40mg(0.1ミリモル)およびトリエチルアミン200μLで処理した。反応混合物を85℃で4時間還流し、次に溶媒を除去した。分取TLC(シリカ、7%MeOH/CH2Cl2)により主題化合物35mg(3段階で49%)を与えた。TLC(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.30.MS(電子スプレイ):C30H37F3N6O7S2に対する正確な質量計算値714.21,m/z 実測値715.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):8.11(s,1H),7.74−7.59(m,5H),7.30(d,J=8.1Hz,1H),7.21(t,J=8.2Hz,1H),4.62−4.49(m,2H),4.25−3.99(m,3H),3.90(s,3H),3.80−3.57(m,3H),3.53−3.27(m,2H),3.14−2.78(m,4H),3.05(s,3H),2.86(s,3H),2.76−2.65(m,2H),2.61−2.20(m,4H).
実施例22
【0175】
【化39】
【0176】
1−{3−[4−(1,1−ジオキソ−1H−1l6−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
A.3−ピペラジン−1−イル−1−ベンゾ[d]イソチアゾール1,1−ジオキシド
POCl3(10.2mL、109.2ミリモル)をサッカリン(5.0g、27.3ミリモル)に添加し、120℃で20時間加熱した。過剰な試薬を回転蒸発機中で除去し、水(50mL)を残留物に添加すると、沈殿物が形成した。固体を濾取し、水(2×20mL)で洗浄し、乾燥した。前記の粗製物質の一部(2.0g、9.95ミリモル)およびピペラジン(4.28g、49.75ミリモル)をジオキサン(10mL)中に取り、100℃で24時間加熱した。反応物を室温に放置冷却し、氷水(50g)中に注入し、10%NaOH水溶液の添加により中和した。混合物をCH2Cl2(3×25mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を生理食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。MPLC(シリカ、5−20%MeOH/CH2Cl2)によりピペラジニル誘導体(0.07g、4.2%)を与えた。.MS(電子スプレイ):C11H13N3O2Sに対する正確な質量計算値251.07,m/z 実測値252.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):7.72(dd,J=0.8,7.4Hz,1H),7.64(d,J=7.8Hz,1H),7.49(dt,J=0.8,7.4Hz,1H9,7.43(dt,J=1.2,7.8Hz,1H),3.80(s,4H),2.85(br t,J=5.0Hz,4H),2.07(br s,1H).13C NMR(100 MHz,CDCl3):160.8,145.3,133.3,133.0,128.5,125.9,123.2,49.8,46.3.
B.1−{3−[4−(1,1−ジオキソ−1H−1l6−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピオンアルデヒド(0.040g、0.13ミリモル)および3−ピペラジン−1−イル−1−ベンゾ[d]イソチアゾール1,1−ジオキシド(0.050g、0.21ミリモル)の撹拌溶液(0.5mLのCH2Cl2中)に氷AcOH(12μL、0.21ミリモル)を添加し、室温で15分間撹拌した。NaBH(OAc)3(0.058g、0.27ミリモル)を添加し、窒素下で1晩撹拌した。次に飽和NaHCO3(0.5mL)を添加し、15分間撹拌した。層を分離し、水層をCH2Cl2(0.5mL)で抽出した。MPLC(シリカ、2〜15%MeOH/CH2Cl2)により白色固体(0.048g、76%)として所望の生成物を与えた。TLC(シリカ、12%MeOH/CH2Cl2):Rf=0.50.MS(電子スプレイ):C28H31F3N6O4S2に対する正確な質量計算値636.18,m/z 実測値637.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):7.94(dd,J=0.8,7.7Hz,1H),7.86(d,J=7.8Hz,1H),7.75(d,J=8.3Hz,2H),7.73−7.63(m,2H),7.68(d,J=8.3Hz,2H),4.57(s,2H),4.17(t,J=6.9Hz,2H),4.04(br s,4H),3.69(t,J=5.7Hz,2H),2.94(s,3H),2.92(t,J=6.2Hz,2H),2.62(t,J=5.0Hz,4H),2.44(t,J=6.6Hz,2H),2.13(q,J=6.6Hz,2H).
実施例23
【0177】
【化40】
【0178】
1−[1−{3−[4−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
A.6−クロロ−2−ピペラジン−1−イル−ベンゾチアゾール
2,6−ジクロロベンゾチアゾール1.07g(5.24ミリモル)の撹拌溶液(25mLの無水DMF中)に炭酸カリウム2.4g(15.7ミリモル)およびピペラジン(0.5g、5.8ミリモル)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。反応が終結した時に、それをEtOAc(150mL)と水(50mL)に分配し、分離させた。水層をEtOAc(2×100mL)で抽出した。次に、合わせた有機層を水(2×25mL)、生理食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を減圧下除去すると、白色固体として所望の生成物1.33g(100%)を与えた。MS(電子スプレイ):C11H12ClN3Sに対する正確な質量計算値253.04,m/z 実測値254.0[M+H]+.
B.1−[1−{3−[4−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−3−(4−トリフルオロ メチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
1−[1−オキシラニルメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン144mg(0.39ミリモル)の撹拌溶液(4mLのEtOH中)に6−クロロ−2−ピペラジン−1−イル−ベンゾチアゾール100mg(0.39ミリモル)を添加した。溶液を60℃に1晩加熱した。次に溶媒を回転蒸発により除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜10%MeOH/EtOAc)により精製すると、白色固体220mg(90%)を与えた。MS(電子スプレイ):C29H30ClF3N6O2Sに対する正確な質量計算値618.18,m/z 実測値619.2[M+H]+.HPLC(逆相条件40−90%):tR=8.27分。1H NMR(CDCl3,400MHz,アミド回転異性体の混合物):7.70(d,J=8.34Hz,1H),7.62(m,2H),7.57(d,J=8.59Hz,1H),7.48(d,J=2.53Hz,1H),7.36(d,J=8.59Hz,1H),7.16(dd,J=8.59,2.53Hz,1H),4.80と4.68(AB四重項のAとB,J=15.92Hz,1H),4.58(s,1H),4.18−4.08(m,2H),4.01−3.89(m,2H),3.85−3.60(m,2H),3.59−3.47(m,4H),2.94−2.75(m,2H),2.72−2.62(m,2H),2.55−2.47(m,2H),2.46−2.39(m,2H),2.13(s,1.5H),2.08(s,1.5H).
実施例24
【0179】
【化41】
【0180】
1−[1−[3−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロピル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
A.4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
3−クロロ−1,2−ベンズイソオキサゾール100mg(0.65ミリモル)の撹拌溶液(1mLのピリジン中)にピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル145mg(0.78ミリモル)およびDBU0.18mL(0.78ミリモル)を添加した。混合物を100℃で1晩撹拌し、次にEtOAc(50mL)および水(20mL)間に分配し、分離した。水層をEtOAc(2×30mL)で抽出した。次に、合わせた有機層を水(25mL)、生理食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を減圧下除去すると粗生成物を与えた。カラムクロマトグラフィー(シリカ、60−100%CH2Cl2/ヘキサン)による精製により、淡黄色の固体として所望の生成物82mg(42%)を与えた。MS(電子スプレイ):C16H21N3O3に対する正確な質量計算値303.16,m/z 実測値326.1[M+Na]+.1H NMR(CDCl3,400MHz):7.68(dt,J=8.02,0.98Hz,1H),7.52−7.44(m,2H),7.24(ddd,J=8.42,6.46,1.57Hz,1H),3.66−3.61(m,4H),3.56−3.49(m,4H),1.49(s,9H).
B.1−[1−[3−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロピル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル82mg(0.27ミリモル)の溶液(2mLのCH2Cl2中)をトリフルオロ酢酸(0.5mL)で室温で1晩処理した。次に溶媒を除去し、粗生成物をEtOHに溶解し、重炭酸ナトリウム100mg上で1時間撹拌し、次に固体を濾去し、濾液を濃縮した。次に粗ピペラジンを4mLのEtOHに溶解し、1−[1−オキシラニルメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン100mg(0.27ミリモル)で処理した。溶液を60℃で1晩加熱した。次に溶媒を回転蒸発により除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜10%MeOH/EtOAc)による精製により白色固体105mg(68%)を与えた。MS(電子スプレイ):C29H31F3N6O3に対する正確な質量計算値568.24,m/z 実測値569.2[M+H]+.1H NMR(CDCl3,400MHz,アミド回転異性体の混合物):7.77(d,J=8.41Hz,1H),7.69(m,2H),7.67−7.62(m,2H),7.50−7.44(m,1H),7.45−7.42(m,1H),7.23−7.18(m,1H),4.93(br m,1H),4.87と4.75(AB四重項のAとB、J=15.65Hz,1H),4.65(br s,1H),4.27−4.15(m,2.3H),4.09−3.95(m,1.7H),3.91−3.82(m,0.7H),3.81−3.66(m,1.3H),3.62−3.49(m,4H),3.01−2.85(m,1.5H),2.85−2.74(m,2.5H),2.71−2.60(m,2H),2.58−2.45(m,2H),2.20(s,1.5H),2.15(s,1.5H).
実施例25
【0181】
【化42】
【0182】
1−[4−(2−アミノ−6−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロパン−2−オール
実施例26
【0183】
【化43】
【0184】
1−[3−クロロ−2−(4−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−メチル−尿素
実施例27
【0185】
【化44】
【0186】
1−[3−クロロ−2−(4−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−メチル−尿素
実施例28
【0187】
【化45】
【0188】
3−アミノ−2−(4−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−安息香酸メチルエステル
実施例29
【0189】
【化46】
【0190】
3−クロロ−2−(4−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミン
実施例30
【0191】
【化47】
【0192】
1−[2−(4−{3−[3−(4−ブロモ−フェニル)−5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−3−クロロ−フェニル]−3−メチル尿素
実施例31
【0193】
【化48】
【0194】
1−{3−[4−(2−クロロ−6−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸アミド
実施例32
【0195】
【化49】
【0196】
[3−クロロ−2−(4−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−カルバミン酸メチルエステル
実施例33
【0197】
【化50】
【0198】
1−[3−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−3−(4−ブロモ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸アミド
実施例34
【0199】
【化51】
【0200】
2−(4−{3−[5−アセチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−3−ニトロ−安息香酸メチルエステル
実施例35
【0201】
【化52】
【0202】
1−[4−(2−クロロ−6−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロパン−2−オール
実施例36
【0203】
【化53】
【0204】
2−(4−{2−ヒドロキシ−3−{3−(4−ヨード−フェニル)−5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル
実施例37
【0205】
【化54】
【0206】
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−{3−[4−(2−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸アミド
実施例38
【0207】
【化55】
【0208】
2−(4−{3−[5−アセチル−3−(4−ヨード−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル
実施例39
【0209】
【化56】
【0210】
2−(4−{3−[3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル
実施例40
【0211】
【化57】
【0212】
1−(3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−{3−[4−(2,4−ジメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−エタノン
実施例41
【0213】
【化58】
【0214】
1−{3−[4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
実施例42
【0215】
【化59】
【0216】
2−(4−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル
実施例43
【0217】
【化60】
【0218】
N−[3−クロロ−2−(4−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−メタンスルホンアミド
実施例44
【0219】
【化61】
【0220】
3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−{3−[4−(2−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸アミド
実施例45
【0221】
【化62】
【0222】
3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−{3−[4−(2−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸アミド
実施例46
カテプシンS阻害アッセイ
組み替えヒトカテプシンS(CatS)をバキュロウィルス系に発現させ、チオプロピル−セファロースのカラムにより1段階で精製した。10−Lは〜700mgのCatSを生成し、N−末端配列がアイデンティティーを確認した。アッセイを1mMのDTTおよび100mMのNaClを含有する100mMの酢酸ナトリウムpH5.0中で実施した。アッセイのための基質は
(Aedens)EKARVLAEAA(Dabcyl)K−アミド
である。基質のKmは約5μMであるが、基質阻害の存在が動力学的分析を困難にさせる。20μMの基質によりアッセイ速度は100μlの反応において、1〜8ngCatSの範囲で直線的である。2ng/ウェルのCatSを使用すると、生成物の生成は直線的で、20%のみの基質の喪失を伴なって、20分後に〜7倍のシグナルを生成する。一次アッセイは、20分後に0.1%SDSにより反応物をクエンチし、次に蛍光を測定することにより実施される。他のアッセイに対しては、20分間、毎分測定される。速度は増加の勾配から計算され、阻害百分率はこれから(下記の表1および2を参照されたい)計算される。
【0223】
【表1】
【0224】
【表2】
【0225】
実施例47
カテプシンS阻害剤によるアレルギー反応のエックスビボの抑制
以下のアッセイはカテプシンS阻害剤が粗アレルゲン抽出物に対するヒトT細胞の反応を阻害することを示す。
【0226】
材料および方法
試薬、イエチリダニ[デルマトファゴイデス・プテロニシヌス(Dermataphagoides pteronyssinus)、デルマトファゴイデス・ファリネ(Derumataphagoides farinae)]のグリセリン浸漬粗アレルゲン抽出物およびブタクサ[アンブロシア・トリフィダ(ジャイアント)(Ambrosia trifida(giant))、アンブロシア・アルテミシイフォリア(ショート)(Ambrosia artemisiifolia(short))]をHollister−Stier Laboratories(Minneapolis,MN)から購入した。コンカナバリンA(ConA)をCalbiochem(La Jolla,CA)から購入した。
【0227】
供与体、すべてのアレルギー性供与体はRAST試験を使用してそれらの特異的アレルギーにつき前以てスクリーニングされた。これらの供与体のHLAクラスIIのハプロタイプをPCRを使用して決定した。
【0228】
細胞培養物、ヒト末梢血単核細胞(PBMC)をFicoll−Hypaque勾配を使用してアレルギー供与体の血液から精製し、次いでリン酸バッファー生理食塩水(PBS)で洗浄した。PBMCを、公知のカテプシンS阻害剤のLHVS(モルホリン尿素−ロイシン−ホモ−フェニルアラニン−ビニルスルホンフェニル)の存在下または不在下で、滴定量のアレルゲン抽出物を含む0.5〜1.0×106細胞/ウェルで3倍もしくは2倍に培養した(Palmer et al.(1995),J.Med.Cehm.38:3193およびRiese et al.(1996),Immunity 4:357)。最初にLHVSの連続希釈ストック溶液を100%DMSO中で製造し、次いで40%ヒドロキシプロピニルシクロデキストリン(HPCD)中に1:15に希釈した。HPCD中LHVS、3ミクロリッターをPBMC培養物(200μL/ウェル)中に添加した。培養の6日後、1μCi/ウェルの3H−チミジン(TdR)を添加した。18時間後に、Filermate Harvester(Packard)を使用して細胞を収集し、Topcoun(Packard)上で3H−TdR取込みを計測した。
【0229】
イエチリダニに対するT細胞増殖応答の抑制
大部分の住民の約10%が、大部分の国々で様々な人口中に存在する二大種である、デルマトファゴイデス・プテロニシヌス(Derumataphagoides pteronyssinus)(Der p)およびD.farinae(Der f)を含むデルマトファゴイデス属のイエチリダニ(HDM)にアレルギーである。主要な臨床症状は喘息および多年性鼻炎である。
【0230】
HDMアレルゲン特異的CD4 T細胞の活性化に対するカテプシンS抑制の効果をエックスビボのヒトT細胞−増殖アッセイにおいて試験した。Der pもしくはDer fのいずれかからの粗抽出物でPBMCを培養すると、強力な増殖(図1A)をもたらした。この増殖物は主としてアレルゲン特異的CD4 T細胞から成った。カテプシンS活性を特異的カテプシンS阻害剤、LHVS(Riese et al.(1996)Immunity 4:357を参照されたい)により阻害すると、増殖は強力に抑制された(図1B)。ConA、pan−T細胞分裂促進剤により誘発されたT細胞の増殖応答は影響を受けなかったので、LHVSによる抑制はHDM抽出物により誘発された応答に特異的であった。更に、この抑制は異なるHLAクラスIIハプロタイプ(DR4;DR7,15;DR11,15;およびDR4,11)に関係なく、試験されたすべての4種のHDM−アレルギー供与体について認めた。
【0231】
この系はインビボの状況に酷似している。アレルギー性の被験体はT細胞の増殖およびアレルギー反応に導くと考えられるアレルゲンの粗混合物にさらされると考えられる。カテプシンS阻害剤によるCD4 T細胞の活性化の抑制の観察により、これらの阻害剤がイエチリダニにアレルギー性の大部分の患者の処理に有効であることができることが示される。
【0232】
ブタクサに対するT細胞増殖応答の抑制
米国の人口の約10%がブタクサの花粉にアレルギー性であり、臨床疾患の見地からもっとも重要なアレルゲンの一つとさせる。花粉からのアレルゲンはこの人口における鼻炎および喘息の共通no沈降物(precipitant)である。
【0233】
ブタクサのアレルゲン−特異的CD4 T細胞の活性化に対するカテプシンS抑制の効果はエックスビボのヒトT細胞増殖アッセイにおいて試験した。ショートおよびジャイアントブタクサ双方からの粗抽出物によるPBMCの培養により、強力な増殖(図2A)をもたらした。この増殖物は主としてアレルゲン特異的CD4 T細胞から成った。カテプシンS活性を特異的カテプシンS阻害剤のLHVS(Riese et al.(1996),Immunity 4:357を参照されたい)により阻害すると、増殖は強力に阻害された(図2B)。ConA、pan−T細胞分裂促進剤により誘発されたT細胞増殖応答は影響を受けなかったので、LHVSによる抑制はブタクサにより誘発された応答に対して特異的であった。更に、この抑制は異なるHLAI型Iハプロタイプ(DR7,15およびDR4,11)に関係なく、試験された2人のブタクサ−アレルギー性供与体に認められた。
【0234】
同様な実験を、2種の更なるCatS阻害剤、すなわち前記の実施例11および実施例36からの化合物、を使用して実施し、それぞれ図3Aおよび3Bに示した結果を得た。
【0235】
この系はインビボの状況と酷似している。アレルギー性の被験体はT細胞の増殖およびアレルギー性反応に導くと考えられるアレルゲンの粗混合物にさらされると考えられる。カテプシンS阻害剤によるCD4 T細胞活性化の抑制の観察により、これらの阻害剤がブタクサにアレルギー性の患者の全般的人口の処置に有効であることができることが示される。
【0236】
実施例48
ヒト血中のカテプシンS抑制のモニター
臨床試験計画における、カテプシンS阻害剤のインビボ投与の効果を、投与された患者の血中の、不変鎖(Ii)の中間分解生成物、すなわちp10Iiフラグメントの蓄積を測定することによりモニターすることができる。16〜30時間、1nM〜10μMの血中濃度をもたらすための、特定期間、例えば、0.01〜50mg/kg/日のカテプシン阻害剤の投与後に、採血して、白血球細胞を例えば、赤血球細胞の溶解またはFicoll−Hypaque勾配遠心分離のいずれかにより、精製する。次にWBCの全血溶解産物を製造し、ウエスタンブロットアッセイまたはELISAアッセイのいずれかにより分析する。ウエスタンブロットアッセイに対しては、細胞溶解産物は最初に、SDS−PAGEゲル上に溶解する。ニトロセルロース膜に移動後に、p10Iiを含むIiおよびその中間崩壊産物をIi、例えば、Pin1.1に対するマウスmAb、あるいはp10IiフラグメントのC−末端にまたはp10Iiフラグメント全体に対して特異的なウサギポリクローナル抗体を使用して検出することができる。ELISAアッセイに対しては、Pin1.1を含むIiに対する一対の抗体およびp10Iiに特異的なウサギポリクローナル抗体またはマウスモノクローナル抗体を使用することができる。インビボの動物研究、例えば、サル、イヌ、ブタ、ウサギ、モルモットおよび齧歯類における研究においてカテプシンS阻害剤の効果をモニターするために同様なアッセイを適用することもできる。
【0237】
本実施例において、ヒト血液からのPBMCをカテプシンS阻害剤のLHVS(モルホリン尿素−ロイシン−ホモ−フェニルアラニビニルスルホンフェニル、4−モルホリンカルボキサミド、N−[(1S)−3−メチル−1−[[[(1S,2E)−1−(2−フェニルエチル)−3−(フェニルスルホニル)−2−プロペニル]アミノ]カルボニル]ブチル]−とも呼ばれる)とともにインキュベートした。この化合物は米国特許第5,976,858号明細書およびPalmer et al.(1995)J.Med.Chem.38:3193およびRiese et al.(1996),Immunity 4:357に記載された。24時間のインキュベート後に、標準SDS−PAGEプロトコールを使用して、試料を処理し、ニトロセルロース膜に移し、p10Iiフラグメントを含む不変鎖を認識する抗体でプローブした。LHVSの存在下で、p10Iiフラグメントを認め、カテプシンSの抑制によるIiの分解の阻止を示した。
【0238】
実施例49
カテプシンS阻害剤によるアレルギー反応のインビボの抑制のモニター
インビボのアレルギー反応抑制に対するカテプシンS阻害剤の効果を示すために、アレルギーのボランティアに、不変鎖分解が抑制されるレベルまでカテプシンS阻害剤を投与した。アレルゲンを皮下に沈積させ、皮膚反応のサイズを15分、6時間および24時間目に測定した。24時間後に皮膚の生検を実施した。直後のウィールアンドフレア反応はT細胞応答により介在されず、カテプシンS阻害剤により影響を与えることは期待されないが、他方、遅延相の硬化(6時間後に認識可能、24時間後にはより著明)はCD4 T細胞(好酸球のみならず)の活性化および浸透を特徴として示し、カテプシンS阻害剤の投与により抑制されるに違いない。硬化物中の細胞組成を決定するために皮膚生検を使用し、カテプシンS処置被験体はプラセボ処置被験体よりも活性化CD4 Tが少なく存在すると期待される。
【0239】
これらの方法の参考文献はEberlein−Konig et al.(1999)Clin.Exp.Allergy 29:1641−1647およびGaga et al.(1991)J.Immunol.147:816−822に提供されている。
【0240】
実験の対照として、プレドニソンおよびシクロスポリンAを使用するであろう。プレドニソンは即効および遅効相反応の双方を抑制するであろうが、他方シクロスポリンAは遅効相反応のみを抑制するであろう。
F. その他の態様
本発明の特徴物および利点は当業者に明白である。要約、詳細な説明、背景、実施例および特許請求の範囲を含む、本明細書に基づいて、当業者は様々な条件および用途に修飾および適応を実施することができるであろう。これらの他の態様もまた、本発明の範囲内にある。
【図面の簡単な説明】
【図1】
2種のチリダニ、Der pおよびDer fに対するヒトT細胞増殖応答の抑制を示す。上のグラフ、図1A:アレルギー供与体からの精製PBMCに対する希釈曲線を7日間Der pおよびDer fから調製した滴定量のアレルゲン抽出物で培養した。T細胞の増殖は培養の終結時に18時間の3H−チミジン取込みを測定することにより評価した。下のグラフ、図1B:チリダニ抽出物に対するT細胞の増殖応答に対するLHVSの滴定量の効果。
【図2】
LHVSによる、ブタクサ(しかしConAではない)に対するヒトT細胞増殖応答の抑制を示す。上のグラフ、図2A:アレルギー供与体からの精製PBMCの希釈曲線を7日間、ブタクサ(ショート)およびブタクサ(ジャイアント)から調製した滴定量のアレルゲン抽出物で培養した。T細胞の増殖は培養終結時に18時間の3H−チミジン取込みを測定することにより評価した。下のグラフ、図2B:ブタクサ抽出物に対するT細胞の増殖応答に対するLHVSの滴定量の効果。
【図3】
2種のカテプシンS阻害剤、実施例11(図3A)および実施例36(図3B)による、Der f(しかしConAではない)に対するヒトT細胞増殖応答の抑制を示す。アレルギー供与体からの精製PBMCを、7日間、滴定量の、示した実施例化合物の存在下でDer fから調製されたアレルゲン抽出物とともに培養した。T細胞の増殖は、培養終結時に18時間の3H−チミジン取込みを測定することにより評価した。
Claims (8)
- 下記の式(I):
R1は、水素、アジド、ハロゲン、C1−5アルコキシ、ヒドロキシ、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、シアノ、ニトロ、R7R8N、C2−8アシル、R9OC=O、R10R11NC=OまたはR10R11NSO2であるか、或はR1は以下に記述するようにWと一緒になっており、
R2は、水素、ハロゲン、C1−5アルコキシ、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、C1−5ハロアルキル、シアノまたはR48R49Nであるか、
別法として、R1およびR2は、一緒になって、場合により置換されていてもよい5から7員の炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は不飽和または芳香環であってもよく、
R3およびR4は、各々独立して、水素またはC1−5アルキルであり、
R5およびR6は、各々独立して、水素、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、C1−5アルコキシ、C1−5アルキルチオ、ハロゲンまたは4−7員のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルであるか、
別法として、R5およびR6は、一緒になって、場合により置換されていてもよい5員から7員の炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は不飽和または芳香環であってもよく、そして場合によりハロ、シアノ、アミノ、ニトロ、R40、R40O−、R40S−、R40O(C1−5アルキレン)−、R40O(C=O)−、R40(C=O)−、R40(C=S)−、R40(C=O)O−、R40O(C=O)(C=O)−、R40SO2、NHR62(C=NH)−、NHR62SO2−およびNHR62(C=O)−から独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、
R40は、H、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、C1−5ヘテロシクリル、(C1−5ヘテロシクリル)C1−5アルキレン、アミノ、またはモノもしくはジ(C1−5アルキル)アミノまたはR58OR59−[ここで、R58は、H、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、C1−5ヘテロシクリルまたは(C1−5ヘテロシクリル)C1−6アルキレンであり、そしてR59は、C1−5アルキレン、フェニレンまたは二価のC1−5ヘテロシクリルである]であり、そして
R62は、R40の値に加えてHであってもよく、
R7は、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ナフチル、C1−5ヘテロシクリル、C2−8アシル、アロイル、R27OC=O、R28R29NC=O、R27SO、R27SO2、またはR28R29NSO2であり、
R8は、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニルまたはC1−5ヘテロシクリルであるか、別法として、R7およびR8は、一緒になって、場合により置換されていてもよい4から7員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
R9は、C1−5アルキル、フェニル、ナフチルまたはC1−5ヘテロシクリルであり、
R21は、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ナフチル、C1−5ヘテロシクリル、C2−8アシル、アロイル、R30OC=O、R31R32NC=O、R30SO、R30SO2またはR31R32NSO2であり、
R22は、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニルまたはC1−5ヘテロシクリルであるか、
別法として、R21およびR22は、一緒になって、場合により置換されていてもよい4から7員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
R23、R26、R27、R30、R33、R44、R45およびR50は、各々、C1−5アルキル、フェニル、ナフチルまたはC1−5ヘテロシクリルであり、
R24は、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ナフチル、C1−5ヘテロシクリル、C2−8アシル、アロイル、R33OC=O、R34R35NC=O、R33SO、R33SO2、またはR34R35NSO2であり、
R25は、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニルまたはC1−5ヘテロシクリルであるか、別法として、R24およびR25は、一緒になって、場合により置換されていてもよい4から7員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
R10およびR11は、各々独立して、水素、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、フェニルまたはC1−5ヘテロシクリルであるか、
別法として、R10およびR11は、一緒になって、場合により置換されていてもよい4から7員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
R28、R29、R31、R32、R34、R35、R46、R47、R51およびR52は、各々独立して、水素、C1−5アルキル、フェニルまたはC1−5ヘテロシクリルであるか、
別法として、R28とR29、R31とR32、R34とR35、R46とR47、またはR51とR52は、独立して、一緒になって、場合により置換されていてもよい4から7員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
nは、1または2であり、
Gは、C3−6アルケンジイルまたはC3−6アルカンジイルを表し、これは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、オキソ、ヒドロキシイミノ、CO2R60、R60R61NCO2、(L)−C1−4アルキレン−、(L)−C1−5アルコキシ、N3または[(L)−C1−5アルキレン]アミノで置換されていてもよく、
R60およびR61は、各々独立して、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはC1−5ヘテロシクリルであるか、別法として、R60およびR61は、一緒になって、場合により置換されていてもよい4から7員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Lは、アミノ、モノ−もしくはジ−C1−5アルキルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはピペラジニルであり、ここで、有効な環窒素は場合によりC1−5アルキル、ベンジル、C2−5アシル、C1−5アルキルスルホニルまたはC1−5アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよく、
Xは、窒素またはR12Cであり、
Yは、窒素またはR13Cであり、
Zは、窒素またはR14Cであり、
R12は、水素、ハロゲン、C1−5アルコキシ、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、シアノ、ニトロ、R21R22N、C2−8アシル、C1−5ハロアルキル、C1−5ヘテロシクリル、(C1−5ヘテロシクリル)C1−5アルキレン、R23OC=O、R23O(C=O)NH−、R23SO、R22NHCO−、R22NH(C=O)NH−、R23(C1−4アルキレン)NHCO−、R23SO2またはR23SO2NH−であり、
R13は、水素、ハロゲン、C1−5アルコキシ、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、シアノ、ニトロ、R42R43N、C2−8アシル、C1−5ハロアルキル、C1−5ヘテロシクリル、(C1−5ヘテロシクリル)C1−5アルキレン、R44OC=O、R44O(C=O)NH−、R44SO、R43NHCO−、R43NH(C=O)NH−、R44(C1−4アルキレン)NHCO−、R44SO2またはR44SO2NH−であり、
R14は、水素、ハロゲン、C1−5アルコキシ、C1−5アルキル、C2− 5アルケニル、シアノ、ニトロ、R24R25N、C2−8アシル、C1−5ハロアルキル、C1−5ヘテロシクリル、(C1−5ヘテロシクリル)C1−5アルキレン、R26OC=O、R26O(C=O)NH−、R26SO、R25NHCO−、R25NH(C=O)NH−、R26(C1−4アルキレン)NHCO−、R26SO2またはR26SO2NH−であるか、
別法として、R12とR13またはR12とR2またはR13とR14が一緒になって場合により置換されていてもよい5から6員の炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は不飽和または芳香環であってもよく、
Arは、場合によりハロゲン、C1−5アルコキシ、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、シアノ、アジド、ニトロ、R15R16N、R17SO2、R17S、R17SO、R17OC=O、R15R16NC=O、C1−5ハロアルキル、C1−5ハロアルコキシ、C1−5ハロアルキルチオおよびC1−5アルキルチオから選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい一環状もしくは二環状のアリールもしくはヘテロアリール環を表し、
R15は、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ベンジル、C1−5ヘテロシクリル、C2−8アシル、アロイル、R53OC=O、R54R55NC=O、R53S、R53SO、R53SO2、またはR54R55NSO2であり、
R16は、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ベンジルまたはC1−5ヘテロシクリルであるか、別法として、R15およびR16は、一緒になって、場合により置換されていてもよい4から7員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
R17およびR53は、各々、C1−5アルキル、フェニル、またはC1−5ヘテロシクリルであり、
R54およびR56は、各々独立して、水素、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、フェニル、ベンジルまたはC1−5ヘテロシクリルであるか、
別法として、R54およびR55は、一緒になって、場合により置換されていてもよい4員から7員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Wは、SO2、C=O、CHR20または共有結合を表すか、或はWとR1が一緒になってこれらの両方が結合している6員環と一緒になって下記の2式:
の中の1つを形成しており、
R20は、水素、C1−5アルキル、フェニル、ベンジル、ナフチルまたはC1−5ヘテロシクリルであり、
R42は、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ナフチル、C1−5ヘテロシクリル、C2−8アシル、アロイル、R45OC=O、R46R47NC=O、R45SO、R45SO2またはR46R47NSO2であり、
R43は、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニルまたはC1−5ヘテロシクリルであるか、
別法として、R42およびR43は、一緒になって、場合により置換されていてもよい4員から7員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
R44は、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、フェニル、ナフチルまたはC1−5ヘテロシクリルであり、
R48は、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニル、ナフチル、C1−5ヘテロシクリル、C2−8アシル、アロイル、R50OC=O、R51R52NC=O、R50SO、R50SO2、またはR51R52NSO2であり、
R49は、水素、C1−5アルキル、C3−5アルケニル、フェニルまたはC1−5ヘテロシクリルであるか、別法として、R48およびR49は、一緒になって、場合により置換されていてもよい4から7員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、そして
特に明記しない限り、そして示した如何なる置換基に加えて、この上に示したヒドロカルビルまたはヘテロカルビル基の各々は独立して場合により、メチル、ハロメチル、ヒドロキシメチル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、−COOH、C2−6アシル、[ジ(C1−4アルキル)アミノ]C2−5アルキレン、[ジ(C1−4アルキル)アミノ]C2−5アルキル−NH−CO−およびC1−5ハロアルコキシから選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい}
の化合物またはこれの医薬として許容できる塩、エステルもしくはアミドを含んで成る治療有効量の医薬組成物を被験体に投与することを含んで成る、アレルギー状態を有する被験体の処置法。 - R3およびR4が各々水素であり、Arが場合によっては、ハロゲン、C1−5アルキル、シアノ、ニトロ、R15R16N、CF3およびOCF3から選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい6員単環を表わし、R12が水素、R23SOまたはR23SO2であり、R13が水素、R44SOまたはR44SO2であり、R14が水素、ハロゲン、C1−5アルコキシ、C1−5アルキル、シアノ、ニトロまたはR24R25Nであり、そしてGが場合によってはヒドロキシ、(L)−C1−5アルキルオキシ−または(L)−C1−5アルルアミノで置換されていてもよいC3アルカンジイルである、請求項1の方法。
- Arがフェニルである、請求項2の方法。
- 前記化合物が、
1−[4−(2−アミノ−6−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロパン−2−オール、
1−[3−クロロ−2−(4−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−メチル尿素、
1−[3−クロロ−2−(4−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−メチル尿素、
3−アミノ−2−(4−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−安息香酸メチルエステル、
3−クロロ−2−(4−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミン、
1−[2−(4−{3−[3−(4−ブロモ−フェニル)−5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−3−クロロ−フェニル]−3−メチル尿素および
1−{3−[4−(2−クロロ−6−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸アミド、
から選択される請求項1の方法。 - 前記化合物が、
[3−クロロ−2−(4−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−カルバミン酸メチルエステル、
1−[3−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−3−(4−ブロモ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸アミド、
2−(4−{3−[5−アセチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−3−ニトロ−安息香酸メチルエステル、
1−[4−(2−クロロ−6−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロパン−2−オール、
2−(4−{2−ヒドロキシ−3−[3−(4−ヨード−フェニル)−5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル、
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−{3−[4−(2−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸アミド、
2−(4−{3−[5−アセチル−3−(4−ヨード−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル、
2−(4−{3−[3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル、
1−(3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−{3−[4−(2,4−ジメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−エタノン、
1−{3−[4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン、
2−(4−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル、
N−[3−クロロ−2−(4−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−メタンスルホンアミド、
3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−{3−[4−(2−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸アミドおよび
3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−{3−[4−(2−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸アミド、
から選択される請求項1の方法。 - 前記化合物が、
1−(3−(4−クロロ−フェニル)−1−{3−[4−(2−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−エタノン、
1−(3−(4−クロロ−フェニル)−1−[2−ヒドロキシ−3−(4−o−トリル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン、
1−{3−(4−クロロ−フェニル)−1−[2−メトキシ−3−(4−o−トリル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル}−エタノン、
1−[1−{2−ヒドロキシ−3−[4−(2−ヒドロキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−ヨード−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン、
1−[1−{2−ヒドロキシ−3−(4−o−トリル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン、
2−(4−{3−[5−アセチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル、
1−[3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−3−(4−o−トリル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−2−オール、
1−[1−[2−(2−ピペラジン−1−イル−エチルアミノ)−3−(4−o−トリル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン、
1−{3−[4−(2−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−3−(4−ヨード−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
1−{3−[4−(2−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−3−(4−ヨード−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸アミド、
カルバミン酸1−[5−カルバモイル−3−(4−ヨード−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル]−2−[4−(2−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチルエステル、
1−{3−(3−アミノ−4−クロロ−フェニル)−1−[2−ヒドロキシ−3−(4−o−トリル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル}−エタノン、
(R)−1−(3−(4−ブロモ−フェニル)−1−{3−{4−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−エタノン、
2−(4−{3−[5−アセチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−2−フルオロ−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル、
(3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−{3−[4−(2−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−オキソ−酢酸メチルエステル、
5−メタンスルホニル−1−{3−[4−(2−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン、
1−[3−クロロ−2−(4−{3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−尿素、
1−{3−[4−(2−クロロ−6−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−スルホン酸アミド、
N−[3−クロロ−2−(4−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−メタンスルホンアミド、
1−[4−(2,6−ジニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロパン−2−オール、
2−(4−[2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−3−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステル、
1−{3−[4−(1,1−ジオキソ−1H−1l6−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル}−5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン、
1−[1−{3−[4−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン、および
1−[1−{3−[4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロピル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン、
から選択される請求項1の方法。 - 前記化合物が、
N−[3−クロロ−2−(4−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−メタンスルホンアミド、
1−[3−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−3−(4−ブロモ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸アミド、および
1−[3−クロロ−2−(4−{2−ヒドロキシ−3−[5−メタンスルホニル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−メチル尿素、
から選択される請求項1の方法。 - 前記医薬組成物がアレルギー状態の処置に適した投与量に調製される、請求項1の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US23040700P | 2000-09-06 | 2000-09-06 | |
US09/928,122 US7309703B2 (en) | 2000-08-14 | 2001-08-10 | Substituted pyrazoles |
PCT/US2001/027479 WO2002020012A2 (en) | 2000-09-06 | 2001-09-05 | Method for treating allergies using substituted pyrazoles |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004508329A true JP2004508329A (ja) | 2004-03-18 |
Family
ID=26924204
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002524496A Pending JP2004508329A (ja) | 2000-09-06 | 2001-09-05 | 置換ピラゾールを使用するアレルギーの処置法 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1315491B1 (ja) |
JP (1) | JP2004508329A (ja) |
CN (1) | CN100384420C (ja) |
AT (1) | ATE335472T1 (ja) |
AU (2) | AU2001288730B2 (ja) |
CA (1) | CA2421505A1 (ja) |
CY (1) | CY1106196T1 (ja) |
DE (1) | DE60122171T2 (ja) |
DK (1) | DK1315491T3 (ja) |
ES (1) | ES2269454T3 (ja) |
HK (1) | HK1053606A1 (ja) |
MX (1) | MXPA03001964A (ja) |
NZ (1) | NZ524680A (ja) |
PT (1) | PT1315491E (ja) |
WO (1) | WO2002020012A2 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002014314A2 (en) * | 2000-08-14 | 2002-02-21 | Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Substituted pyrazoles |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5159862A (en) * | 1974-11-22 | 1976-05-25 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Indazoorujudotaino seiho |
JPS5214765A (en) * | 1975-07-25 | 1977-02-03 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Preparation of indazole derivatives |
US4500525A (en) * | 1982-02-17 | 1985-02-19 | Gruppo Lepetit S.P.A. | Pharmacologically active pyrazolo/4,3-c/pyridines |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0615542B2 (ja) * | 1986-07-22 | 1994-03-02 | 吉富製薬株式会社 | ピラゾロピリジン化合物 |
WO1998056785A1 (fr) * | 1997-06-12 | 1998-12-17 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Derives de pyrazole |
-
2001
- 2001-09-05 DK DK01968486T patent/DK1315491T3/da active
- 2001-09-05 CN CNB018182720A patent/CN100384420C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-05 DE DE60122171T patent/DE60122171T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-05 JP JP2002524496A patent/JP2004508329A/ja active Pending
- 2001-09-05 NZ NZ524680A patent/NZ524680A/en unknown
- 2001-09-05 WO PCT/US2001/027479 patent/WO2002020012A2/en active Application Filing
- 2001-09-05 MX MXPA03001964A patent/MXPA03001964A/es active IP Right Grant
- 2001-09-05 ES ES01968486T patent/ES2269454T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-05 EP EP01968486A patent/EP1315491B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-05 AT AT01968486T patent/ATE335472T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-09-05 PT PT01968486T patent/PT1315491E/pt unknown
- 2001-09-05 CA CA002421505A patent/CA2421505A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-05 AU AU2001288730A patent/AU2001288730B2/en not_active Ceased
- 2001-09-05 AU AU8873001A patent/AU8873001A/xx active Pending
-
2003
- 2003-08-15 HK HK03105865A patent/HK1053606A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-10-12 CY CY20061101469T patent/CY1106196T1/el unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5159862A (en) * | 1974-11-22 | 1976-05-25 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Indazoorujudotaino seiho |
JPS5214765A (en) * | 1975-07-25 | 1977-02-03 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Preparation of indazole derivatives |
US4500525A (en) * | 1982-02-17 | 1985-02-19 | Gruppo Lepetit S.P.A. | Pharmacologically active pyrazolo/4,3-c/pyridines |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN100384420C (zh) | 2008-04-30 |
EP1315491B1 (en) | 2006-08-09 |
CY1106196T1 (el) | 2011-06-08 |
DK1315491T3 (da) | 2006-10-30 |
EP1315491A2 (en) | 2003-06-04 |
HK1053606A1 (en) | 2003-10-31 |
NZ524680A (en) | 2004-09-24 |
PT1315491E (pt) | 2006-10-31 |
AU2001288730B2 (en) | 2006-01-19 |
CA2421505A1 (en) | 2002-03-14 |
WO2002020012A2 (en) | 2002-03-14 |
MXPA03001964A (es) | 2004-03-26 |
ATE335472T1 (de) | 2006-09-15 |
CN1482911A (zh) | 2004-03-17 |
WO2002020012A3 (en) | 2002-06-13 |
ES2269454T3 (es) | 2007-04-01 |
DE60122171T2 (de) | 2007-07-05 |
AU8873001A (en) | 2002-03-22 |
DE60122171D1 (de) | 2006-09-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE60126286T2 (de) | Substituierte pyrazole | |
US6579896B2 (en) | Method for treating allergies using substituted pyrazoles | |
JP2004531456A (ja) | 置換ピラゾールを用いてアレルギーを治療する方法 | |
US20070117785A1 (en) | Substituted pyrazoles and methods of treatment with substituted pyrazoles | |
AU2001281255A1 (en) | Substituted pyrazoles | |
JP2004512273A (ja) | 置換ピラゾール | |
AU2001288706A1 (en) | A method for treating allergies using substituted pyrazoles | |
US20030073672A1 (en) | Method for treating allergies using substituted pyrazoles | |
JP4129391B2 (ja) | 置換ピラゾールを用いてアレルギーを治療する方法 | |
US7332494B2 (en) | Method for treating allergies using substituted pyrazoles | |
US20050101587A9 (en) | Method for treating allergies using substituted pyrazoles | |
US20070105841A1 (en) | Method for treating allergies using substituted pyrazoles | |
RU2277909C2 (ru) | Способ лечения аллергии с использованием замещенных пиразолов | |
RU2259202C2 (ru) | Способ лечения аллергии с использованием замещенных пиразолов | |
EP1315491B1 (en) | Use of substituted pyrazoles for the manufacture of a medicament for the treatment of allergies | |
AU2001288730A1 (en) | Method for treating allergies using substituted pyrazoles |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20080427 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080904 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120515 |