CN100384420C - 取代的吡唑在制备用于治疗变应性疾病的药物组合物中的应用 - Google Patents

取代的吡唑在制备用于治疗变应性疾病的药物组合物中的应用 Download PDF

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Abstract

应用取代的吡唑治疗变应性疾病，包括特应性变应性疾病。

Description

取代的吡唑在制备用于治疗变应性疾病的药物组合物中的应用
发明领域
本发明涉及取代的吡唑用于治疗变应性疾病。
发明背景
在发达国家有至少20％的人口在遭受特应性变应性疾病的困绕，此疾病包括广泛的IgE介导的疾病如枯草热、哮喘、变应性湿疹和食物过敏。变应性反应的关键在于暴露的变应原与特定的变应原IgE交联并键合到乳突细胞上，定向脱粒并释放出前炎性介质，例如组胺和内非肽，其可导致在皮肤试验中疼痛和突起反应。特征性地，早期反应后接着是由炎性细胞引起的长时间的后期反应，特别是嗜酸性细胞和活性TH-2 CD4 T细胞，在补充结合在变应原暴露的位点上。炎性胞质变动如IL-4和IL-5都是由TH-2细胞产生的，并通过B细胞对于IgE的制备和嗜酸性细胞各自具有主要作用。免疫疗法的CD4 T细胞显示可以有效的减少可激活前炎性细胞并释放出炎性介质的IgE的产生。
现行变应性疾病的疗法针对CD4 T细胞获得了成功。脱敏变应原萃取物或疫苗对多种变应原有效，例如膜翅目昆虫的叮咬可引起危及生命的变应性反应。治疗机理可改变T细胞耐受感应或将TH-2转化为TH-1。但是，此种治疗需要长期的治疗方案，定期看医生和对于其他药物是稳定的，并与某些发病途径相关并有极少死亡。另外，免疫抑制药如甾族化合物对稳定进行的变应性反应有效，但经常具有多种副作用。
CD4 T细胞的激活是引起和维持变应性反应的主要因子。变应原被特定的抗原细胞(APCs)如树状细胞和B细胞占据。蛋白变应原通过红细胞浆质或溶红细胞体系经不同的蛋白酶降解。这些肽碎片通过在细胞表面的MHC II型分子键合，其是含两个跨膜糖蛋白链(α和β)的杂三环复合物，其键合第三成分，形成具有11-20个氨基酸的肽。MHC II型分子复合物抗原被CD4T细胞识别并导致T细胞活化。活化的T细胞可以活化免疫系统中的其他几种成分如B细胞和巨嗜细胞，他们是身体对病原体反应的关键，但也导致了变应性症状。
II型分子，与其他跨膜蛋白相同，在合成后位移至内胞浆网(ER)，他们与第三蛋白恒定链(li)有关。恒定链分子是II型跨膜蛋白并作为II型特定的蛋白伴侣，其促进从ER中II-Ii型复合物的存在和防止在ER中II型分子与肽和展开的蛋白质通过秘密途径结合。靶向特点在于细胞质尾的Ii直接与II-Ii型复合物通过秘密途径进入到红细胞浆质系统中。
在MHN II型分子可以存在抗原前，Ii可能通过一系列蛋白酶打碎Ii。得到被称为II型相关的恒定链肽(CLIP)的Ii肽碎片，此肽与II型分子的坡口键合，并在多数情况下不自发释放。此CLIP保护物是II型键合物在分子内运输和以后在红细胞浆质系统中Ii降解时不会断裂。键合的抗原肽从细胞内具有空的和打开结合位点的蛋白中产生。CLIP在结合点开放时可以稳定释放并允许结合其他肽。人白细胞抗原-DM(‘HLA-DM)调节剂具有上述两种功能，因此可促进抗原肽的结合。在结合肽后，II型分子可通过各种途径(大部分不是已知的)转移到细胞表面。
就以上观点，抑制恒定链蛋白水解可以防止Ii从II型结合分子团中除去，其可在抗原与MHC II型分析结合时作为特定的位阻。
组织蛋白酶S(‘CatS’)是在淋巴组织中表达的半胱氨酸蛋白酶。CatS介导恒定链蛋白水解，它是肽与MHC II型分子结合的先决条件(Riese等(1996)免疫4：357)。CatS具有50-60％同源性的组织蛋白酶L和K，但是他们的不同在于在碱性pH范围时优选的pH范围不同。CatS调节抗原存在于动物模型中，并在哮喘模型中抑制剂是有效的(Riese等(1998)J.Clin.Invest.101：2351)。组织蛋白酶S缺乏的小鼠具有通过专门抗原细胞减少外来蛋白存在的能力(Nakagawa等(1999)免疫10：207；Shi等(1999)免疫10：197)。
预期抑制人的组织蛋白酶S的蛋白水解活性的化合物在治疗慢性自身免疫疾病方面适用，包括但不限于狼疮和风湿性关节炎的治疗；并潜在用于调节组织移植的免疫反应。用组织蛋白酶S活性调节剂来调节如Ii链的蛋白水解来调节自身免疫的方法，和用于具有自身免疫疾病的主体的治疗方法，评价治疗调节免疫反应能力的方法见WO99/58153。
类似本发明化合物的化合物描述于以下参考文件。
Winters等(Winters，G；Sala，A；Barone，D；Baldoli，E.J.Med.Chem.1985，28，934-940；Singh，P；Sharma，R.C.Quant.Struct-Act.Relat.1990，9，29-32；Winters，G；Sala，A；Barone，D在US-4500525(1985))描述的双环吡唑如下所示。R不包含杂环和这些分子不具有蛋白酶抑制剂活性；它们为α1-肾上腺素能受体调节剂。
Figure C0181827200121
Shutske等公开了下式双环吡唑。在它们的体系中吡啶环是芳香族的(Shutske，G.M；Kapples，K.J；Tomer，J.D.US-5264576(1993))。虽然该参考文献中R与杂环连接，但是权利要求中特定R仅为氢。此化合物用作5-羟色胺再吸收抑制剂。
Figure C0181827200122
化合物2-[4-[4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)丁基]-1-哌嗪基]-嘧啶在EP-382637中是已知的，其描述嘧啶具有抗焦虑的特性。此化合物和类似物进一步描述在EP-502786中，作为心血管病和中枢神经系统药物。此类化合物的药物制剂公开于EP-655248中，并用于治疗胃分泌和作为抗溃疡药。WO-9721439描述以此种化合物作为药物，治疗强迫症、睡眠呼吸暂停、性功能障碍、呕吐和运动疾病。
化合物5-甲基-3-苯基-1-{4-(4-苯基-1-哌嗪基)丁基}-1H-吲哚和5-溴-3-(2-氯苯基)-1-{4-(4-苯基-1-哌嗪基)丁基}-1H-吲哚特别是其盐酸盐在WO-9853940和CA122：314528中是已知的，他们和类似化合物在先前参考文献中用作激酶抑制剂并对后面参考文献中的苯并二氮杂卓受体具有亲和力。
发明概述
本发明的特征是用组织蛋白酶S抑制剂治疗变应性疾病，包括但不限于特应性变应性疾病。变应性疾病的实例包括枯草热、哮喘、特异性湿疹和食物过敏。变应原包括灰尘、花粉、霉菌和宠物皮屑或宠物毛发。
一方面，本发明提供了一种治疗变应性疾病特别是特应性变应性疾病的方法，所说方法包括给所说个体治疗有效量的含组织蛋白酶S抑制剂的药物组合物。
另一方面，本发明提供了一种治疗IgE介导的变应性疾病的方法，所说方法包括给所说个体治疗有效量的含组织蛋白酶S抑制剂的药物组合物。
本发明的第三方面提供了用于治疗变应性疾病，更具体地说是治疗IgE介导的变应性疾病，更具体地说是治疗枯草热、哮喘、特异性湿疹和食物过敏的组织蛋白酶S抑制剂的用途或在药物制备中的用途。本发明另外的特征是包含作为活性成分的有效量的组织蛋白酶S抑制剂和可药用载体的抗变应性药物组合物。此活性成分可以任何对于特定的变应性疾病适合的方式配制，包括气溶胶、口服和局部制剂和定时释放制剂。
本发明涉及使用一种或多种式(I)化合物或其可药用盐、酯或酰胺，包括其立体异构体形式治疗变应性疾病：
Figure C0181827200131
其中：
R1是氢、叠氮基、卤素、C1-5烷氧基、羟基、C1-5烷基、C2-5链烯基、氰基、硝基、R7R8N、C2-8酰基、R9OC＝O、R10R11NC＝O或R10R11NSO2；或如下所述R1与W结合；
R2是氢、卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、C2-5链烯基、C1-5卤代烷基、氰基或R48R49N；
另外，R1和R2可以一起形成任意取代的5-7元碳环或杂环，这些环可以是不饱和的或芳族的；
R3和R4各自独立地是氢或C1-5烷基；
R5和R6各自独立地是氢、C1-5烷基、C2-5链烯基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、卤素或4-7元碳环基或杂环基；
另外，R5和R6可以一起形成任意取代的5-7元碳环或杂环，这些环可以是不饱和的或芳族的，并可以被一个至三个取代基任意取代，取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、硝基、R40、R40O-、R40S-、R40O(C1-5亚烷基)-、R40O(C＝O)-、R40(C＝O)-、R40(C＝S)-、R40(C＝O)O-、R40O(C＝O)(C＝O)-、R40SO2、NHR62(C＝NH)-、NHR62SO2、和NHR62(C＝O)-；
R40是氢、C1-5烷基、C2-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基、(C1-5杂环基)C1-5亚烷基、氨基或单-或二(C1-5烷基)氨基、或R58OR59-，其中R58是H、C1-5烷基、C2-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基、或(C1-5杂环基)C1-6亚烷基和R59是C1-5亚烷基、亚苯基、或二价C1-5杂环基；和
R62是除氢外的R40代表的基团；
R7是氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、萘基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R27OC＝O、R28R29NC＝O、R27SO、R27SO2、或R28R29NSO2；
R8是氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、或C1-5杂环基；
另外，R7和R8可以一起形成任意取代的4-7元杂环，这些环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
R9是C1-5烷基、苯基、萘基或C1-5杂环基；
R21是氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、萘基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R30OC＝O、R31R32NC＝O、R30SO、R30SO2、或R31R32NSO2；
R22是氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、或C1-5杂环基；
另外，R21和R22可以一起形成任意取代的4-7元杂环，这些环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
R23、R26、R27、R30、R33、R44、R45和R50各自是C1-5烷基、苯基、萘基或C1-5杂环基；
R24是氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、萘基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R33OC＝O、R34R35NC＝O、R33SO、R33SO2、或R34R35NSO2；
R25是氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、或C1-5杂环基；
另外，R24和R25可以一起形成任意取代的4-7元杂环，这些环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
R10和R11各自独立的是氢、C1-5烷基、C2-5链烯基、苯基或C1-5杂环基；
另外，R10和R11可以一起形成任意取代的4-7元杂环，这些环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
R28、R29、R31、R32、R34、R35、R46、R47、R51和R52各自是氢、C1- 5烷基、苯基或C1-5杂环基；
另外，R28和R29、R31和R32、R34和R35、R46和R47或R51和R52可以一起形成任意取代的4-7元杂环，这些环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
n是1或2；
G代表C3-6链烯二基或C3-6烷二基，任意被羟基、卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氧、肟基、CO2R60、R60R61NCO2、(L)-C1-4亚烷基、(L)-C1-5烷氧基、N3或{(L)-C1-5亚烷基}氨基取代；
R60和R61各自独立的是氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基或C1-5杂环基；另外R60和R61可以一起形成任意取代的4-7元杂环，这些环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
L是氨基、单-或二-C1-5烷基氨基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、高哌啶基或哌嗪基，其中环中的氮可以任意被C1-5烷基、苄基、C2-5酰基、C1-5烷基磺酰基或C1-5烷氧基羰基取代；
X是氮或R12C；
Y是氮或R13C；
Z是氮或R14C；
R12是氢、卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、C2-5链烯基、氰基、硝基、R21R22N、C2-8酰基、C1-5卤代烷基、C1-5杂环基、(C1-5杂环基)C1-5亚烷基、R23OC＝O、R23O(C＝O)NH-、R23SO、R22NHCO-、R22NH(C＝O)NH-、R23(C1-4亚烷基)NHCO-、R23SO2、或R23SO2NH-；
R13是氢、卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、C2-5链烯基、氰基、硝基、R42R43N、C2-8酰基、C1-5卤代烷基、C1-5杂环基、(C1-5杂环基)C1-5亚烷基、R44OC＝O、R44O(C＝O)NH-、R44SO、R43NHCO-、R43NH(C＝O)NH-、R44(C1-4亚烷基)NHCO-、R44SO2或R44SO2NH-；
R14是氢、卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、C2-5链烯基、氰基、硝基、R24R25N、C2-8酰基、C1-5卤代烷基、C1-5杂环基、(C1-5杂环基)C1-5亚烷基、R26OC＝O、R26O(C＝O)NH-、R26SO、R25NHCO-、R26NH(C＝O)NH-、R26(C1-4亚烷基)NHCO-、R26SO2或R26SO2NH-；
另外，R12和R13或R12和R2或R13和R14可以一起形成任意取代的5-6元碳环或杂环，这些环可以是不饱和的或芳族的；
Ar代表单环或双环芳基或杂芳基，任意被1至3个选自卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、C2-5链烯基、氰基、叠氮基、硝基、R15R16N、R17SO2、R17S、R17SO、R17OC＝O、R15R16NC＝O、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基、C1-5卤代烷硫基和C1-5烷硫基取代；
R15是氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R53OC＝O、R54R55NC＝O、R53S、R53SO、R53SO2、或R54R55NSO2-；
R16是氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；另外R15和R16可以一起形成任意取代的4-7元杂环，这些环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
R17和R53各自是C1-5烷基、苯基或C1-5杂环基；
R54和R55各自独立地是氢、C1-5烷基、C2-5链烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；
另外，R54和R55可以一起形成任意取代的4-7元杂环，这些环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
W代表SO2、C＝O、CHR20或共轭键；或W和R1与它们连接的6元环一起形成下列两式之一：
Figure C0181827200161
其中Xa是O、S或N；和Xb是O、S或SO2；
R20是氢、C1-5烷基、苯基、苄基、萘基或C1-5杂环基；
R42是氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、萘基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R45OC＝O、R46R47NC＝O、R45SO、R45SO2或R46R47NSO2；
R43是氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基或C1-5杂环基；
另外，R42和R43可以一起形成任意取代的4-7元杂环，这些环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
R44是C1-5烷基、C2-5链烯基、苯基、萘基或C1-5杂环基；
R48是氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、萘基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R50OC＝O、R51R52NC＝O、R50SO、R50SO2或R51R52NSO2；
R49是氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基或C1-5杂环基；
另外，R48和R49可以一起形成任意取代的4-7元杂环，这些环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；和
其中上述烃基或杂烃基，除非另有说明，并除任何指定的取代基外，可以是任意地并独立地被1-3个选自甲基、卤代甲基、羟甲基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、-COOH、C2-6酰基、{二(C1-4烷基)氨基}C2-5亚烷基、{二(C1-4烷基)氨基}C2-5烷基-NH-CO-、和C1-5卤代烷氧基取代。
公开的化合物对人组织蛋白酶S是蛋白水解活性高亲和力抑制剂。用作药物时，通式(I)化合物的药用盐的制剂可能是合意的。
本发明的某些化合物可以具有一个立体原子并可存在两个对映异构体。本发明的某些化合物可具有两个或多个立体原子并可存在非对映异构体。所有这些立体异构体是本领域技术人员已知的，并且任何比例的混合物都包括在本发明范围内。
本发明的另一方面提供含通式(I)化合物和可药用载体的药用抗变应性组合物。本发明的另外实施方案是制造含上述公开的化合物与适合的可药用载体混合的抗变应性药物组合物的方法。
本发明还涉及含一种以上通式(I)化合物的药物组合物和含通式(I)的化合物和其他药用活性成分的组合物。
本发明的特征是治疗变应性疾病或组织蛋白酶S介导的病症的方法，给所需此治疗的个体以治疗有效量的任意上述化合物或药物组合物。如果给予超过一种活性成分，治疗有效量可以为有效量的加和。本文上述化合物抑制人组织蛋白酶S的蛋白水解酶活性，此酶与免疫应答有关。在优选方案中，组织蛋白酶S抑制作用是选择性的。因此，所公开的化合物和组合物用于防治、抑制或治疗变应性疾病，特别是特异性变应性疾病。
本发明的另外特点和优点将在详述和以下实施例中和权利要求书中显示。
附图简要说明
图1显示人T细胞增强反应对两种粉尘(Der p和Der f)的抑制。上图，图1A：从变应性供体与制备自Der p和Der f的变应原萃取物滴定培养七天的提纯的PBMC的稀释曲线。T细胞的增殖通过在培养18小时后测定3H-胸苷结合。下图，图1B：LHVS滴定量对粉尘提取物的T细胞的增殖反应。
图2通过LHVS显示人T细胞增殖反应对豚草而不是ConA的抑制。上图，图2A：从变应性供体与制备自豚草短和豚草巨大的变应原萃取物滴定研制培养七天的提纯的PBMC的稀释曲线。T细胞的增殖通过在培养18小时后测定3H-胸苷结合。下图，图2B：LHVS滴定量对豚草提取物的T细胞的增殖反应。
图3通过两种组织蛋白酶S抑制剂显示人T细胞增殖反应对Derf不是ConA的抑制，实施例11(图3A)和实施例36(图3B)。从变应性供体与制备自Der f的变应原萃取物滴定培养七天的显示实施例化合物。T细胞的增殖通过在培养18小时后测定3H-胸苷结合。
发明详述
本发明的目的是确定在人体系统中是否存在组织蛋白酶S抑制引起的特定的抗原。按照本发明，在人体外测定中已发现组织蛋白酶S抑制剂阻断几种粗的变应原萃取物的存在，因此此结果支持使用组织蛋白酶S抑制剂治疗此种变应性疾病。
阻断Ii块降解可以降低CD4T细胞抗原的存在并干扰正常的免疫反应。组织蛋白酶S抑制剂可以特定地激活CD4T细胞，因此限制了伴随而来的免疫抑制的范围，这是皮质甾类药物治疗的副作用。
使用本发明方法的组织蛋白酶S抑制剂，变应反应的免疫成分可以各种程度被阻断，这使现行是疗法的优点为更具选择性、更少或减轻副作用，或同时具有上述两种优点。本发明是基于或部分基于发现在人体外分析中组织蛋白酶S抑制剂可以阻断存在的粗的变应原萃取物。此体外体系近似模仿抗原进入血液在全身发生的情况，并存在被抗原激活的CD4T细胞。在治疗对象中，在体外测定中抑制剂或其代谢物也存在在血中。
本发明的特点是使用通式(I)化合物治疗变应性疾病。
A.术语
以下所定义的术语将在本公开中全篇使用。
“烷基”包括任意取代的直链和支链烷烃，其中至少一个氢原子被除去形成基团。烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、1-甲基丙基、戊基、异戊基、仲戊基、己基、庚基、辛基等。烷基包括环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“链烯基”包括任意取代的直链和支链烃基，其中至少含一个碳碳双键(Sp2)。链烯基包括乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、异丙烯基(或1-甲基乙烯基)、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁二烯基、戊烯基、己-2，4-二烯基等。具有双键和三键混合物的烃基如2-戊烯-4-炔基，本文中归在炔基。烯基包括环烯基。顺和反或(E)和(Z)形式也包括在本发明中。
“炔基”包括任意取代的直链和支链烃基，其中至少含一个碳碳三键(Sp)。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和戊炔基。具有双键和三键混合物的基团，如2-戊烯-4-炔基在本文中为炔基。炔基不包括环炔基。
“烷氧基”包括任意取代的直链或支链烷基，其中间断氧与剩余分离的烷基连接。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。“氨基烷基”、“硫代烷基”和“磺酰基烷基”是烷氧基类似物，是各自用NH(或NR)、S和SO2代替烷氧基的间断氧原子。杂烷基包括烷氧基、氨基烷基、硫代烷基等。
“芳基”包括苯基、萘基、联苯基、四氢萘基等，他们可以任意取代。芳基还包括芳烷基如苄基、苯乙基和苯丙基。芳基包括含任意取代的6-元芳环的环体系，所说体系可以是双环、桥和/或稠环。此体系包括的环可以是芳族的，或部分或完全饱和的。环体系的实例包括茚基、并环戊二烯基、1-4-二氢萘基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并呋喃基、异喹啉基等。
“杂环基”包括任意取代芳族和非芳族环，在环中具有碳原子和至少一个杂原子(O、S、N)或杂原子部分(SO2、CO、CONH、COO)。除非另外说明，杂环可具有化合价通过碳原子与分子的其余部分连接，如3-呋喃基或2-咪唑基，或通过杂原子如N-哌啶基或1-吡唑基。优选的单环杂环具有4-7环原子，或5-6环原子；在环中可以具有1-5个杂原子或杂原子部分，优选1-3个。杂环可以是饱和的、不饱和的、芳族(如杂芳基)、非芳族的或稠环。
杂环也包括稠合如双环如那些任意与任意取代碳环或五-或六-元芳环杂环缩合。例如，“杂芳基”包括含1，2或3个氮原子的任意取代六-员杂芳环与任意取代的五-或六-元碳环或杂环芳环缩合。所说杂环五-或六-元芳环与所说的五-或六-元芳环缩合，其中当含1，2或3个氮原子时为六元环，或1，2或3个选自氧、氮和硫的杂原子的五元环。
杂环的实施例包括噻唑基、呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、呋咱基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、二氢吲哚基和吗啉基。例如，优选杂环或杂环基团包括吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、吡啶基、环己基亚氨基、环庚基亚氨基，更优选哌啶基。
杂芳基的实例为噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基。
“酰基”是指羰基部分与氢原子(即甲酰基)或任意取代的烷基或烯基链或杂环基连接。
“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴、和碘，优选氯或溴作为取代基。
“烷二基”或“亚烷基”代表直链或支链任意取代的二价烷基，如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或亚己基。
“链烯二基”是指上述的类似物，直链或支链任意取代的二价烯基，亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基或亚己烯基。在此基团中，与氮原子连接的碳原子优选饱和的。
“芳酰基”是指羰基部分与任意取代的芳基或杂芳基连接，其中芳基和杂芳基通上定义。特别优选苯甲酰基作为苯基羰基。
本文定义的两个基团可以与它们连接的原子一起形成任意取代的4-7元，5-7元或5-6元碳环或杂环，这些环可以是饱和的、不饱和的或芳族的。所说的环可以与本发明概述部分的定义相同。具体实例为下章节所述。
“药物可接受的盐、酯和酰胺”包括具有很好的收益/危险比的羧酸盐(如C1-8烷基、环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基)氨基酸加成盐、酯和酰胺，其具有药效和适于与患者组织接触而没有毒性、刺激性和变应性反应。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和十二烷基硫酸盐。这些可以包括碱金属和碱土金属阳离子如钠、钾、钙和镁，和无毒氨、季铵盐和胺阳离子如四甲基胺、甲胺、三甲胺和乙胺。见实施例，S.M.Berge等“药用盐”J.Pharm.Sci，1977，66：1-19引入本文作参考。本发明代表性的药用酰胺包括那些衍生自氨、C1-6烷基伯胺和二(C1-6烷基)仲胺。仲胺包括5-或6-元杂环或杂芳环部分含至少一个氮原子和任意1-2个其它杂原子。优选衍生自氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)的酰胺。本发明代表性的药用酯包括C1-7烷基、C5-7环烷基、苯基和苯基(C1-6烷基)酯。优选的酯包括甲酯。
“患者”或“对象”包括需要观察、检查、治疗或预防相关疾病和病症的哺乳动物如人和动物(狗、猫、马、老鼠、兔子、田鼠、非人类灵掌类)。
“组合物”包括含特定量特定组分的产物，以及特定组分以特定量联合直接或间接获得的任何产物。
“治疗有效量”或“有效量”是指活性化合物或药物的量可以在组织系统中诱发生理或药物反应。研究者、兽医、医生或其他临床专家发现的对动物或人治疗的疾病或病症的减轻。
关于本申请说明书和权利要求书中的各基团，有三点应注意。第一点关于化合价。作为所有的烃基，无论饱和、不饱和或芳族的，并无论是环、直链或支链，并包括类似的所有杂环，每个基团包括有取代基的类型和单价、双价和多价基团都在权利要求中规定。文中会指明是亚烷基或至少有两个氢原子除去(双价)或多个氢原子除去(多价)的烃基。连接分子两部分的二价基团的实例为连接两个环的通式(I)中的G。
第二点，本文中所定义的基团或结构片段应理解为包括取代的基团或结构片段。烃基包括含碳和氢的单价基团如烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基(无论芳族或不饱和的)，和相应的二价基团如亚烷基、亚烯基、亚苯基等。杂烃基包括含碳、氢和至少一个杂原子的单价和双价基团。单价杂烃基的实例包括酰基、酰氧基、烷氧酰基、杂环基、杂芳基、芳酰基、苄氧基、二烷基氨基、羟基烷基等。使用“烷基”的实例，“烷基”应理解为包括具有一个或多个取代基的烷基，如1-5，1-3或2-4个取代基。取代基可以是相同的(二羟基、二甲基)、类似的(氯、氟)或不同的(氯苄基-或氨基甲基取代的)。取代的烷基的实例包括卤代烷基(如氟甲基、氯甲基、二氟甲基、全氯甲基、2-溴甲基、全氟甲基和3-碘环戊基)，羟基烷基(如羟甲基、羟乙基、2-羟基丙基)，氨基烷基(如氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基和2-氨基丙基)，硝基烷基、烷基烷基等。二(C1-6烷基)氨基包括独立地选择的烷基形成例如甲基丙基氨基和异丙基甲基氨基，另外二烷基氨基可具有两个相同的烷基如二甲基氨基或二乙基氨基。
第三点，只希望为稳定的化合物。例如，在NR’R”基团中，R可以是链烯基，双键至少距氮原子隔一个碳原子以避免烯胺形成。类似地，当划线为任意的sp2键，如果不存在，适合的氢原子被包括。
芳基优选的取代基包括甲基、甲氧基、氟甲基、二氟甲基、全氟甲基(三氟甲基)、1-氟乙基、2-氟乙基、乙氧基、氟、氯和溴，特别是甲基、溴、氯、全氟甲基、全氟甲氧基、甲氧基和氟。对于Ar或Ar1优选的取代基是4-取代或3，4-二取代的苯基。
本发明的化合物将在下一节中叙述。
B.化合物
本发明的特征是按概述部分描述的通式(I)化合物用于治疗变应性疾病。
优选的化合物包括那些其中：
(a)R1是氢、卤素、C1-5烷氧基、羟基、C1-5烷基、氰基、硝基、R7R8N、C2-8酰基、或R10R11NSO2；
(b)R1是卤素、氰基、硝基、R7R8N、或R10R11NSO2；
(c)R2是氢；
(d)R3和R4各自独立地是氢或C1-3烷基；
(e)R3和R4之一是氢；
(f)R3和R4各自独立地是氢；
(g)R5和R6之一和另外一个是5-7元任意取代的碳环或杂环；
(h)R5和R6一起形成六元杂环；
(i)R5和R6可以一起形成吡啶基、嘧啶基或哌嗪基，任意以R40O(C＝O)(C＝O)-、R40SO2、R40NHCO2、R40(C＝O)或R40N(C＝O)-；
(j)R7、R8、R21、R22、R24、R25各自独立地是氢或C1-5烷基；或独立地R7和R8、R21和R22和R24和R25可以各自一起形成任意取代的4-7元杂环，其中环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
(k)R7和R8、R21和R22和R24和R25至少一个一起为吗啉基、哌啶基或吡咯烷基；
(l)R9、R23、R26和R27各自独立地是氢或C1-5烷基；
(m)G是C3-4烷二基，被羟基、(L)-C1-5烷氧基-或[(L)-C1-5亚烷基]氨基-任意取代；
(n)G是C3烷二基，被羟基、(L)-C1-5烷氧基-或[(L)-C1-5亚烷基]氨基-任意取代；
(o)X是氮；
(p)Y是CR13；
(q)Z是CR14；
(r)X是CH；
(s)R12是氢、R22O(C＝O)NH-、R22NH(C＝O)NH-、R23SO或R23SO2、和R13是氢、R43O(C＝O)NH-、R43NH(C＝O)NH-、R43SO2NH、R44SO或R44SO2；
(t)R14是氢、卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、氰基、硝基、R25O(C＝O)NH-、R25NH(C＝O)NH-、R25SO2NH或R24R25N；
(u)R14是卤素、R25O(C＝O)NH-、R25NH(C＝O)NH-、R25SO2NH或R24R25N；Ar代表单环，任意被1至2个独立地选自卤素、C1-5烷基、氰基、硝基、R15R16N、CF3和OCF3的取代基任意取代；
(v)Ar是被1至2个选自卤素、CF3和OCF3的取代的六元环，所说的取代基在4-位或各自在3-和4-位。
(w)W是SO2、C＝O或CHR20；
(x)W是共价键；
(y)W和R1一起是通式(I)(a)；
(z)W和R1一起是通式(I)(b)；
(aa)R3和R4之一是氢；Ar代表单环，任意被1至2个独立地选自卤素、C1-5烷基、氰基、硝基、R15R16N、CF3和OCF3的取代基取代；R12是氢、R23SO或R23SO2；R13是氢、R44SO或R44SO2；R14是氢、卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、氰基、硝基、或R24R25N；和G是C3-4烷二基，被羟基、(L)-C1-5烷氧基-或[(L)-C1-5亚烷基]氨基-任意取代；
(bb)R3和R4各自是氢；Ar是被1至2个选自卤素、C1-5烷基、氰基、硝基、R15R16N、CF3和OCF3的取代的六元环；R12是氢、R23SO或R23SO2；R13是氢、R44SO或R44SO2；R14是氢、卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、氰基、硝基、或R24R25N；和G是C3烷二基，被羟基、(L)-C1-5烷氧基-或[(L)-C1-5亚烷基]氨基-任意取代；
(cc)Ar是苯基；和
(dd)上述定义的结合。
特别优选的化合物包括本文的实施例的化合物，如：1-[4-(2-氨基-6-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-2-醇；1-[3-氯-2-(4-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-脲；1-[3-氯-2-(4-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-脲；3-氨基-2-(4-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯甲酸甲酯；3-氯-2-(4-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯胺；1-[2-(4-{3-[3-(4-溴-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌嗪-1-基)-3-氯-苯基]-3-甲基-脲；1-{3-[4-(2-氯-6-甲磺酰基氨基苯基)哌嗪-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺；[3-氯-2-(4-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯；1-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-(4-溴苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺；2-(4-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌嗪-1-基)-3-硝基-苯甲酸甲酯；1-[4-(2-氯-6-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-2-醇；2-(4-{2-羟基-3-[3-(4-碘-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苄腈；3-(4-溴苯基)-1-{3-[4-(2-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺；2-(4-{3-[5-乙酰基-3-(4-碘-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌嗪-1-基)-苄腈；2-(4-{3-[3-(4-氯-3-甲基-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌嗪-1-基)-苄腈；1-(3-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-{3-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙酮；1-{3-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；2-(4-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苄腈；N-[3-氯-2-(4-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-甲磺酰胺；3-(3，4-二氯苯基)-1-{3-[4-(2-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺；和3-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-{3-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺。
另外，优选化合物包括其中Ar选自4-三氟甲基苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、4-氯-3-甲基苯基和3，4-二氯苯基的化合物。
更优选的化合物包括实施例19、27和33中的化合物。
相关化合物
本发明提供了公开的化合物和紧密相关的化合物，公开化合物的可药用形式，如盐、酯、酰胺、酸、水合物或其溶剂化物；掩蔽或保护形式；和外消旋混合物，或对映体或旋光纯形式。相关化合物也包括本发明能检测到改进的化合物，例如以18F同位素标记用于正电子成像术(PET)或单光子发射计算机化断层显像(SPECT)。
本发明也包括具有一个或多个官能团的公开的化合物(如羟基、氨基或羰基)被保护基掩蔽。见例如Greene和Wuts有机合成中的保护基，第三版，(1999)John Wiley和Sons，NY。这些被掩蔽或保护的化合物是可药用的；其他可以用作中间体。合成中间体和方法在本文中公开，和其较小的改变也包括在本发明范围内。
羟基保护基
羟基保护基包括甲酯、取代的甲醚、取代的乙醚、取代的苄基醚和甲硅烷基醚。
取代的甲醚
取代的甲醚的实例包括甲氧基甲基、甲硫基甲基、叔丁硫基甲基、(苯基二甲硅烷基)甲氧基甲基、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈创木酚甲基、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、四氢吡喃基、3-溴四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S，S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢噻吩基和2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-桥亚甲基苯并呋喃-2-基。
取代的乙基醚
取代的乙醚的实施例包括1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基硅烷基乙基、2-(苯基氧硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基和苄基。
取代的苄基醚
取代的苄基醚的实施例包括对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2，6-二氯边境、对氰基苄基、对苯基苄基、2-和4-甲基吡啶基、3-甲基-2-甲基吡啶基N-氧化物、二苯基甲基、p，p’-二硝二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴苯乙酰基氧基)苯基二苯基甲基、4，4’4”-三(4，5-二氯苯二酰亚氨基苯基)甲基、4，4’4”-三(乙酰氧基苯基)甲基、4，4’4”-三(苄氧基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基甲基)双(4’，4”-二甲氧基苯基)甲基、1，1-双(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)占吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫杂环戊烷-2-基、苯并异噻唑基S，S-二氧化物。
甲硅烷基醚
甲硅烷基醚的实例包括三甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三对二甲苯基甲硅烷基、三苯甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。
酯
除了醚外，羟基可以酯的形式进行被保护。酯的实例包括甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、对-P-苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧基戊酸酯、4，4-(亚乙二硫代)戊酸酯、新戊酸酯、金刚烷甲酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯。
碳酸酯
碳酸酯保护基的实例包括甲基、9-芴基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(苯基磺酰基)乙基、2-(三苯基磷鎓基)乙基、异丁基、乙烯基、烯丙基、对硝基苯基、苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苯基、对硝基苄基、S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基和甲基二硫代碳酸酯。
辅助裂解
辅助裂解的实例包括2-碘苯甲酸酯、4-叠氮丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、o-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰苯磺酸酯、2-(甲硫基甲氧基)乙基碳酸酯、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯和2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯。
其它的酯
其它的酯的实例包括2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-双(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯(顺芷酸酯)、邻-(甲氧基羰基)苯甲酸酯、对-P-苯甲酸酯、α-萘酸酯、硝酸酯、烷基N，N，N’，N’-四甲二亚氨膦酸酯和2，4-二硝基苯基次磺酸酯。
磺酸酯
磺酸酯的实例包括硫酸酯、甲磺酸酯、苯甲磺酸酯和甲苯磺酸酯。
氨基保护基
氨基保护基包括氨基甲酸酯、酰胺和特定的-NH保护基。
氨基甲酸酯的实例包括氨基甲酸甲酯和乙酯，取代的氨基甲酸乙酯，辅助裂解的氨基甲酸酯，光解裂解氨基甲酸酯，脲-型衍生物和混杂的氨基甲酸酯。
氨基甲酸酯
氨基甲酸甲酯和乙酯的实例包扩甲基和乙基，9-芴基甲基，9-(2-硫代)芴基甲基，9-(2，7-二溴)芴基甲基，2，7-二叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢硫代占吨基)]甲基和4-甲氧基苯甲酰甲基。
取代的乙基
氨基甲酸取代乙酯的实例包括2，2，2-三氯乙基、2-三甲基硅烷基乙基、2-苯基乙基、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基、1，1-二甲基-2-卤代乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1-甲基-1-(4-联苯基基)乙基、1-(3，5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙基、2-(2’-和4’-吡啶基)乙基、2-(N，N-二环己基碳二亚氨)乙基、叔丁基、1-金刚烷基、乙烯基、烯丙基、1-异丙基烯丙基、肉桂基、4-硝基肉桂基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、烷基二硫基、苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、对溴苄基、对氯苄基、2，4-二氯苄基、4-甲基亚磺酰基苄基、9-蒽基甲基和二苯基甲基。
辅助裂解
辅助裂解的实例包括2-甲硫基乙基、2-甲磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、[2-(1，3-二噻烷基)]甲基、4-甲硫基苯基、2，4-二甲基硫代苯基、2-磷鎓基乙基、2-三苯基磷鎓基异丙基、1，1-二甲基-2-氰乙基、间氯-对乙酰氧基苄基、对-(二羟基甲硼基)苄基、5-苯并异噁唑基甲基和2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基。
光解裂解
光解裂解的实例包括间硝基苯基、3，5-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基和苯基(邻硝基苯基)甲基。
脲-型衍生物
脲-型衍生物的实例包括酚噻嗪基-(10)-羰基衍生物，N’-对甲苯磺酰基氨基羰基和N’-苯基氨基硫羰基。
其它的氨基甲酸酯
其它的氨基甲酸酯的实例包括叔戊基、S-苄基硫代氨基甲酸酯、对氰基苄基、环丁基、环己基、环戊基、环丙基甲基、对癸氧基苄基、二异丙基甲基、2，2-二甲氧基羰乙烯基、o-(N，N-二甲基甲酰氨)苄基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲甲酰氨)丙基、1，1-二甲基丙炔基、二(2-吡啶基)甲基、2-呋喃基甲基、2-碘乙基、异保米磷、异烟基、p-(p’-甲氧基苯偶氮基)苄基、1-甲基环丁基、1-甲基环己基、1-甲基-1-环丙基甲基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙基、1-甲基-1-(p-苯基偶氮基苯基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、苯基、p-(苯偶氮基)苄基、2，4，6-三-叔丁基苯基、4-(三甲基胺)苄基和2，4，6-三甲基苄基。
酰胺的实例：
酰胺
N-甲酰基、N-乙酰基、N-氯乙酰基、N-三氯乙酰基、N-三氟乙酰基、N-苯乙酰基、N-3-苯基丙酰基、N-吡啶甲酰基、N-3-吡啶基甲酰氨基、N-苯甲酰基丙氨酰衍生物、N-苯甲酰基、N-对苯基苯甲酰基。
辅助裂解
N-o-硝基苯基乙酰基、N-o-硝基苯氧基乙酰基、N-乙酰乙酰基、(N’-二硫苄氧基羰基氨基)乙酰基、N-3-(对羟基苯基)丙酰基、N-3-(邻硝基苯基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰基、N-4-氯丁酰基、N-3-甲基-3-硝基丁酰基、N-邻硝基肉桂酰、N-乙酰基蛋氨酸衍生物、N-邻硝基苯甲酰基、N-o-(苯甲酰基氧基甲基)苯甲酰基和4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮。
环状酰亚胺衍生物
N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫琥珀-酰基、N-2，3-二苯顺烯二酰基、N-2，5-二甲吡咯基、N-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮杂环丙烷加成物、5-取代的1，3-二甲基-1，3，5，-三氮环己烷-2-酮和1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮基。
特殊的-NH保护基
特殊的-NH保护基的实例包括
N-烷基和N-芳基胺
N-甲基、N-烯丙基、N-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基、N-3-乙酰氧基丙基、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)、季铵盐、N-苄基、N-二(4-甲氧基苯基)甲基、N-5-二苯并环庚基、N-三苯基甲基、N-(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、N-9-苯基芴基、N-2，7-二氯-9-芴基亚甲基、N-二茅铁基甲基和N-2-甲基吡啶胺N’-氧化物。
亚胺衍生物
N-1，1-二甲基硫代亚甲基、N-亚苄基、N-对甲氧基亚苄基、N-二苯基亚甲基、N-[(2-吡啶基)米基]亚甲基和N-(N’，N’-二甲基氨基亚甲基)。
羰基的保护基
无环缩醛和缩酮
无环缩醛和缩酮的实例包括二甲基、双(2，2，2-三氯乙基)、二苄基、双(2-硝基苄基)和二乙酰基。
环缩醛和缩酮
环缩醛和缩酮的实例包括包括1，3-二噁烷、5-亚甲基-1，3-二噁烷、5，5-二溴-1，3-二噁烷、5-(2-吡啶基)-1，3-二噁烷、1，3-二氧戊环、4-溴甲基-1，3-二氧戊环、4-(3-丁烯基)-1，3-二氧戊环、4-苯基-1，3-二氧戊环、4-(2-硝基苯基)-1，3-二氧戊环、4，5-二甲氧基甲基-1，3-二氧戊环、O，O’-亚苯基二氧基和1，5-二氢-3H-2，4-苯并二氧戊环。
无环二硫代缩醛和缩酮
无环二硫代缩醛和缩酮的实例包括S，S’-二甲基、S，S’-二乙基、S，S’-二丙基、S，S’-二丁基、S，S’-二戊基、S，S’-二苯基、S，S’-二苄基和S，S’-二乙酰基。
环状二硫代缩醛和缩酮
环状二硫代缩醛和缩酮的实例包括1，3-二噻烷、1，3-二杂环戊烷和1，5-二氢-3H-2，4-苯并二硫杂戊环。
无环单硫代缩醛和缩酮
无环单硫代缩醛和缩酮的实例包括O-三甲基硅烷基-S-烷基、O-甲基-S-烷基或-S-苯基和O-甲基-S-2-(甲硫基)乙基。
环状单硫代缩醛和缩酮
环状单硫代缩醛和缩酮的实例包括1，3-氧硫杂环己烷。
各种各样衍生物
O-取代的羟氰
O-取代的羟氰的实例包括O-乙酰基、O-三甲基硅烷基、O-1-乙氧基乙基货物O-四氢吡喃基。
取代的腙
取代腙的实例包括N，N-二甲基和2，4-二硝基苯基。
肟衍生物
肟衍生物的实例包括O-甲基、O-苄基和O-苯基硫甲基。
亚胺
取代的亚甲基衍生物，环状衍生物
取代的亚甲基和环状衍生物的实例包括噁唑烷、1-甲基-2-(1’-羟基烷基)咪唑、N，N’-二甲基咪唑啉、2，3-二氢-1，3-苯并噻唑、二乙胺加成物和甲基铝双(2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚盐)(MAD)复合物。
羧基的保护基
酯
取代的甲酯
取代的甲酯的实例包括9-芴基甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、苄氧基甲基、苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、α-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、甲酰氨甲基和N-苯二甲酰亚氨基甲基。
2-取代的乙酯
2-取代的乙酯的实例包括2，2，2-三氯乙基、2-卤代乙基、ω-氯烷基、2-(三甲基硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、1，3-二噻烷基-2-甲基、2-(对硝基苯基亚磺酰)乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(2’-吡啶基)乙基、2-(二苯基膦)乙基、1-甲基-1-苯乙基、叔丁基、环戊基、环己基、烯丙基、3-丁烯-1-基、4-(三甲基硅烷基)-2-丁烯-1-基、肉桂基、α-甲基肉桂基、苯基、p-(甲巯基)苯基和苄基。
取代的苄基酯
取代的苄基酯的实例包括三苯基甲基、二苯基甲基、双(邻硝基苯基)甲基、9-蒽基甲基、2-(9，10-二氧)蒽基甲基、5-二苯并环庚基、1-芘基甲基、2-(三氟甲基)-6-铬酰甲基、2，4，6-三甲基苄基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、2，6-二甲氧基苄基、4-(甲基亚磺酰)苄基、4-磺基苄基、胡椒基、4-甲基吡啶基和p-P-苄基。
甲硅烷基酯
甲硅烷基酯的实例包括三甲基硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、异丙基二甲基硅烷基、苯基二甲基硅烷基和二叔丁基甲硅烷基。
活性酯
活性酯的实例包括硫醇。
各种各样的衍生物
各种各样的衍生物的实例包括噁唑、2-烷基-1，3-噁唑啉、4-烷基-5-氧-1，3-噁唑烷、5-烷基-4-氧-1，3-二氧戊环、原酸酯、苯基和五氨基钴(III)复合物。
甲锡烷基酯
甲锡烷基酯的实例包括三乙基甲锡烷基和三-正丁基甲锡烷基。
酰胺和酰肼
酰胺
酰胺的实例包括N，N-二甲基、吡咯烷基、哌啶基、5，6-二菲啶基、邻硝基酰苯胺、N-7-硝基吲哚基、N-8-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉基和p-P-苯磺酰胺。
酰肼
酰肼的实例包括N-苯基和N，N’-二异丙基酰肼。
C.合成
本发明化合物可以通过常规有机化学合成法和通过下列反应流程1-11或组合方法，和代表性的实施例1-24的方法制备。本领域技术人员可以相应改进和调整本文的操作方法以制备公开化合物。
反应流程1
Figure C0181827200331
反应流程2
Figure C0181827200332
反应流程3
Figure C0181827200341
反应流程4
Figure C0181827200342
反应流程5
Figure C0181827200351
反应流程6
Figure C0181827200352
反应流程7
Figure C0181827200361
反应流程8
Figure C0181827200362
反应流程9
Figure C0181827200363
反应流程10
Figure C0181827200371
反应流程11
D.制剂和给药
本发明化合物抑制人组织蛋白酶S的蛋白水解活性并因此用作药物特别是用于治疗受变应性疾病或病症困扰的患者，其通过抑制组织蛋白酶S活性进行改善或调整。
本发明的特征是治疗由组织蛋白酶S介导的变应性疾病的方法，所说方法包含给予患者治疗有效量的含本发明化合物的药物组合物。本发明也提供抑制组织蛋白酶S活性的方法，其中此方法包括给予患者治疗有效量的含本发明化合物的药物组合物。
就对人组织蛋白酶S的蛋白水解活性的抑制作用看，本发明的化合物可以根据给药目的制成各种药物制剂形式。为了制备这些药物组合物，以有效量的碱或酸加成盐形式的特定化合物作为活性成分与可药用载体紧密地混合。
可根据所需给药途径的制剂形式选择各种载体。这些药物组合物适于以单剂量形式，优选口服或胃肠外注射给药。例如，制成口服剂型的组合物，可以任意使用有用的药物介质。在口服液体制剂如悬浮液、糖浆、醑剂和溶液时包括水、乙二醇、油、醇等；在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂时使用固体载体如淀粉、蔗糖、高岭土、润滑剂、黏合剂、崩解剂。从它们易于给药的观点看，片剂和胶囊剂代表最利于口服的单剂量形式，其中一般使用固体药用载体。对于胃肠外药物组合物，载体通常至少大部分含无菌水，也可包括其他组分例如助溶剂。例如注射溶液可以通过含生理盐水、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物的载体制备。注射用悬浮液可以通过使用适合的液体载体、悬浮剂等制备。适于经皮给药的组合物，载体任意含有渗透增强剂和/或适合的润湿剂，任意地与少量的任意特性的适合的添加剂联合，其中的添加剂不引起皮肤显著地损害。这些添加剂可以便于经皮肤给药和/或可以有助于制备所需的组合物。这些化合物可以通过各种途径给药，如经皮贴剂、spot-on、软膏。通式(I)化合物的酸加成盐，可以提高相应的碱基形式的水溶性，更适于制备含水组合物。
特别有利于将上述药物组合物制成便于给药和均匀剂量的剂量形式。在本说明书中使用的剂量单位是适于单剂量的不连续单位，每个单位含经计算制备的所需的治疗有效量的预计的活性成分量和相关的所需药物载体的量。此种剂量单位形式的实例是片剂(包括素片或包衣片)、胶囊剂、丸剂、粉剂、薄片、注射溶液或悬浮液、茶匙计量、片计量等和互相分离的多剂量形式。
可药用的酸加成盐包括可与公开的化合物形成具有治疗活性的无毒酸加成盐。后者可以方便地通过用适合的酸处理碱基获得。适合的酸包括，例如无机酸如氢卤酸如盐酸或氢溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等酸；或有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸、棕榈酸等。术语加成盐也包括可形成公开化合物的溶剂化物，和溶剂化物的盐。相反地，可以通过用碱处理盐形式转变成游离碱基形式。
立体异构形式定义为通式(I)化合物可以具有的所有可能的异构体形式。除非另外说明或指出，化合物的化学构型是指所有可能的立体化学异构体形式的混合物，所说混合物含所有基于分子结构非对映异构体和对映异构体。更具体地说，手性中心可具有(R)-或(S)-构型；二价环状饱和基团上的取代基可具有顺-或-反-构象。本发明包括的立体化学异构体形式包括非对映异构体，公开化合物以任意比例公开化合物的混合物。公开化合物也可以存在于他们的互变异构体形式中。此形式虽然在上文和以后的结构式没有明确的指出，但也包括在本发明范围内。
那些熟悉治疗由组织蛋白酶S酶介导的疾病或病症的技术人员能通过本文下面的试验结果和其他信息很容易地确定有效日用量。一般来说预期的治疗有效量从0.001mg/kg到5mg/kg体重，更优选从0.01mg/kg到0.5mg/kg体重。将治疗有效量在全天内在适宜的时间间隔分成两次、三次、四次或更多亚剂量给药是适合的。所说的亚剂量可以为单位剂量形式的制剂，例如每单位剂量形式含0.05mg至250mg，和特别是0.5-50mg的活性组分。实例包括2mg、4mg、7mg、10mg、15mg、25mg、和35mg的剂量形式。本发明化合物也可以制成定时-释放或皮下或透皮贴剂形式。公开化合物也可以制成喷雾剂或其他局部或可吸入制剂。
确定的剂量和给药频率根据所使用的具体的通式(I)化合物，所治疗的具体病症，所治疗病症的严重程度，患者的具体年龄、体重和一般健康状况和此患者同时服用的其他药物来以本领域技术人员已知的方法确定。另外，很明显所说的有效日剂量可以依据接受治疗患者的反应和/或依据对本发明化合物的处方进行评价来降低或增加用量。上文给出的有效日剂量范围仅作为指导。
以下部分包括有关公开化合物的制备、特点和使用的详细信息。
E.实施例
实施例1
1-(3-(4-氯-苯基)-1-{3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮
A.1-[3-(4-氯-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮
向搅拌着的50g(0.35mol)N-乙酰基-4-哌啶酮和31g(0.35mol)吗啉的苯(350ml)溶液中加入催化量的(约0.25mol)对甲苯磺酸。将此混合物以迪安-斯他克捕集器加热回流10小时。减压除去溶剂得到棕色油状物。以二氯甲烷(175ml)稀释此粗产物并加入50.0ml(0.35mol)三乙胺。将此混合物冷却至0℃并在1小时内通过滴液漏斗缓慢加入45.0ml(0.35mol)4-氯苯甲酰氯的二氯甲烷(50ml)溶液。将此混合物温热至室温并搅拌过夜。用1N盐酸(150ml)稀释反应并剧烈搅拌3小时。用二氯甲烷(3×250ml)萃取水层并将合并的萃取液硫酸钠干燥并减压除去溶剂。用乙醇(350ml)稀释粗油并冷却至0℃。向此搅拌溶液中缓慢加入33.0ml(1.06mol)肼并将此混合物温热至室温并搅拌过夜，在此期间形成白色沉淀。反应物的体积减少至约150ml并向混合物中加入乙酸乙酯(750ml)。将此悬浮液剧烈搅拌2小时并过滤，然后用乙酸乙酯(2×200ml)洗涤并真空干燥，得到41.4g(三步共42％)的淡黄色固体。TLC(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)：
Rf＝0.3MS(电喷雾)，m/z计算值C14H14ClN3O[M+H]+ 276.08，实测值276.0.1H NMR(400MHz，CDCl3，酰胺旋转异构体混合物)：7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.64(d，J＝9.3Hz，2H)，7.58(d；J＝10.5Hz，2H)，7.55(d，J＝8.5Hz，2H)，4.94(s，2H)，4.78(s，2H)，4.08(t，J＝5.9Hz，2H)，3.90(t，J＝5.8Hz，2H)，3.02(t，J＝5.8Hz，2H)，2.96(t，J＝5.9Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.31(s，3H).
B.1-[3-(4-氯-苯基)-1-(3-氯-丙基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮
将碳酸铯(2.66g，8.2mmol)加到1-[3-(4-氯-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮(1.0g，5.4mmol)的DMF(10ml)溶液中并搅拌15分钟。加入1-溴-3-氯丙烷(1.28g，8.2mmol)并在氮气下室温下搅拌36小时。向反应物中加水(50ml)并搅拌5分钟。沉淀出产物。滗析出水溶液部分并向残余物中加水并再次滗析。将半固体物溶于二氯甲烷并通过短二氧化硅垫(5％甲醇/乙酸乙酯)，得到1.06g(83％)淡黄色的半固体物。MS(电喷雾)：理论值C17H19Cl2N3O，351.09；m/z实测值，352.0[M+H]+，1H NMR(500MHz，CDCl3，1∶1旋光异构体混合物)：7.60(d，J＝8.3Hz，1H)，7.53(d，J＝8.3Hz，1H)，7.40(d，J＝8.3Hz，1H)，7.36(d，J＝8.3Hz，1H)，4.77(s，1H)，4.61(s，1H)，4.20(t，J＝6.2Hz，2H)，3.94(t，J＝5.8Hz，1H)，3.76(t，J＝5.8Hz，1H)，3.52(q，J＝6.1Hz，2H)，2.84(t，J＝5.5Hz，1H)，2.77(t，J＝5.6Hz，1H)，2.37(六重峰，J＝6.1Hz，2H)，2.21(s，1.5H)，2.16(s，1.5H).
C.1-(3-(4-氯-苯基)-1-{3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮
将1-[3-(4-氯-苯基)-1-(3-氯-丙基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮(0.053g，0.15mmol)溶解杂乙腈(0.5ml)中并加入1-(2-氟苯基)哌嗪(0.053g，0.22mmol)的乙腈(0.5ml)溶液，接着加入碳酸钾(0.031g，0.22mmol)和Bu4NI(0.018g，0.05mmol)。将此混合物在室温下搅拌7天。制备TLC(硅胶，5％甲醇/乙酸乙酯)得到30mg标题化合物。
     MS(电喷雾)：计算值C27H31ClFN5O，495.22；m/z实测值，496.3[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3，1∶1旋光异构体混合物)：7.60(d，J＝8.3Hz，1H)，7.54(d，J＝8.3Hz，1H)，7.39(d，J＝8.3Hz，1H)，7.35(d，J＝8.3Hz，1H)，7.06-6.90(m，4H)，4.77(s，1H)，4.60(s，1H)，4.10(t，J＝6.8Hz，2H)，3.92(t，J＝5.7Hz，1H)，3.74(t，J＝5.7Hz，1H)，3.08(br s，4H)，2.83(t，J＝5.6Hz，1H)，2.77(t，J＝5.7Hz，1H)，2.58(br s，4H)，2.41-2.38(m，2H)，2.19(s，1.5H)，2.13(s，1.5H)，2.10-2.07(m，2H).
实施例2
Figure C0181827200421
1-{3-(4-氯-苯基)-1-[2-羟基-3-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮
A.1-[3-(4-氯-苯基)-1-环氧乙烷基甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮
向搅拌着的1.00g(3.63mmol)1-[3-(4-氯-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮和2.85ml(36.3mmol)环氧氯丙烷溶液中加入固体碳酸铯1.30g(3.99mmol)。将反应物搅拌48小时并减压除去溶剂。然后用水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)稀释残余物。分离各层，用水(25ml)和盐水(25ml)洗涤有机层，硫酸钠干燥并减压除去溶剂。通过快速色谱提纯(硅胶，0-15％丙酮/二氯甲烷)，得到0.72g(60％)白色固体。
TLC(硅胶，5％ MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.5.MS(电喷雾)：m/z  计算值C17H18ClN3O2[M+H]+，332.11，实测值332.0.1H NMR(400MHz，CDCl3，酰胺旋光异构体混合物)：7.60(d，J＝8.6Hz，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40(d，J＝8.6Hz，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，4.80 and 4.73(A和B of AB四重峰，Jab＝15.8Hz，2H)，4.60(s，2H)，4.47(dd，J＝15.3，2.5Hz，1H)，4.42(dd，J＝15.0，2.7Hz，1H)，4.11(dd，J＝5.3，2.5Hz，1H)，4.08(dd，J＝5.1，3.3Hz，1H)，3.99-3.85(m，2H)，3.73(dt，J＝5.9，1.8Hz，2H)，3.37(m，2H)，2.87-2.80(m，3H)，2.80-2.69(m，3H)，2.53(dd，J＝4.7，2.5Hz，1H)，2.48(dd，J＝4.6，2.6，1H)，2.19(s，3H)，2.15(s，3H).B.1-{3-(4-氯-苯基)-1-[2-羟基-3-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮
在25℃，用triflate镱(III)(0.15g，0.24mmol)和1-(邻甲苯基)-哌嗪(0.51g，2.90mmol)处理1-[3-(4-氯-苯基)-1-环氧乙烷基甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮(0.8g，2.42mmol)的二氯甲烷(12ml)溶液。将反应混合物搅拌24小时并用乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)稀释。分离有机层，用水(2×50ml)洗涤，硫酸钠干燥和浓缩。柱色谱(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)得到1.08g(88％)标题化合物，为白色粉末。
                                             TLC(硅胶，10％MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.38.MS(电喷雾)：m/z 508.3([M+H]+，C28H34ClN5O2要求507.2).1H NMR(CDCl3，400MHz，两个旋光异构体的混合物)：7.60和7.37(AB pattern，Jab＝8.8Hz，2H)，7.54和7.40(AB pattern，Jab＝8.8Hz，2H)，7.18-7.14(m，2H)，7.00-6.97(m，2H)，4.85和4.73(AB pattem，Jab＝15.5Hz，1H)，4.62(s，1H)，4.20-4.11(m，2H)，4.06-4.01(m，1H)，3.88-3.70(m，2H)，2.97-2.87(m，6H)，2.85-2.75(m，2H)，2.65-2.55(m，2H)，2.51-2.48(m，2H)，2.29(s，3H)，2.21(s，1.5H)，2.17(s，1.5H).
实施例3
1-{3-(4-氯-苯基)-1-[2-甲氧基-3-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮
在25℃，用NaH(1.42mg，0.06mmol)处理搅拌着的1-{3-(4-氯-苯基)-1-[2-羟基-3-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮(25mg，0.05mmol)的THF(0.2ml)溶液。20分钟后，加入碘甲烷(3.7ul，0.06mmol)并将反应混合物再搅拌2小时。制备TLC(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)得到14.6mg(56％)的无色膜。
                                               TLC(硅胶，10％MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.38.MS(电喷雾)：m/z 522.2([M+H]+，C29H36ClN5O2要求521.3).1H NMR(CDCl3，400MHz，两个旋光异构体混合物)：7.62和7.37(AB pattern，Jab＝8.8Hz，2H)，7.55 and 7.40(AB pattern，Jab＝8.8Hz，2H)，7.18-7.14(m，2H)，7.02-6.95(m，2H)，4.82和4.75(AB pattern，Jab＝15.5Hz，1H)，4.62(s，1H)，4.30-4.25(m，1H)，4.09-3.73(m，4H)，3.29(s，1.5H)，3.27(s，1.5H)，2.93-2.55(m，12H)，2.30(s，3H)，2.21(s，1.5H)，2.16(s，1.5H).
实施例4
Figure C0181827200442
1-[1-{2-羟基-3-[4-(2-羟基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3-(4-碘-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮
A.1-[3-(4-碘-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮
将装有迪安-斯他克捕集器的烧瓶内加入N-乙酰基-4-哌啶酮(27.29g，137mmol)、哌啶(16.5ml，129mmol)、对甲苯磺酸(0.5g)和苯(150ml)。将此混合物加热至125℃。8小时后将此混合物冷却，真空浓缩得到相应的烯胺(35g)。在2小时内，将对碘苯甲酰氯(9.28g，34.8mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液加到0℃的烯胺(11.0g，约41mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液中。将此混合物温热至室温并再搅拌17小时。用1N HCl(200ml)处理此溶液并剧烈搅拌5小时。分离各层并用二氯甲烷(3×150ml)萃取水层。用硫酸钠干燥合并的萃取液并浓缩。将残余物溶解在乙醇(200ml)中并用NH2NH2(16.0ml，51mmol)处理。将此混合物搅拌17小时并加水(300ml)。过滤收集形成的沉淀物并空气干燥，得到8.82g(59％)1-[3-(4-碘-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮，其适于不经进一步提纯直接使用。
TLC(硅胶，5％ MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.3.MS(电喷雾)：m/z 计算值C14H15lN3O[M+H]+368.03，实测值368.0.1H NMR(CD3OD/CDCl3，500MHz，酰胺旋光异构体混合物)：7.72(d，J＝8.2Hz，2H)，7.69(d，J＝8.3Hz，2H)，7.24(d，J＝8.2Hz，2H)，7.20(d，J＝8.3Hz，2H)，4.69(s，2H)，4.56(s，2H)，3.83(t，J＝6.0Hz，2H)，3.69(t，J＝5.8Hz，2H)，2.79，(t，J＝5.7Hz，2H)，2.72，(t，J＝5.8Hz，2H)，2.13(s，3H)，2.08(s，3H).
B.1-[3-(4-碘-苯基)-1-环氧乙烷基甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮
将碳酸铯(1.30g，4.01mmol)加到1-[3-(4-碘-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮(1.34g，3.65mmol)和环氧氯丙烷(2.85ml，36.4mmol)DMF(10.0ml)溶液中。将此混合物搅拌17小时，然后分配在乙酸乙酯(400ml)和饱和碳酸氢钠(150ml)中。用乙酸乙酯(2×150ml)萃取碳酸氢钠层。用水(2×150ml)、盐水(150ml)洗涤合并的萃取液，硫酸钠干燥和浓缩。残余物通过柱色谱提纯(硅胶，10-25％丙酮/二氯甲烷)，得到890mg(58％)的标题化合物。HPLC，tR＝5.53分钟。(反向色谱条件：HP1100LCMS，Phenomenex luna 2.1×150mm柱，60％甲醇/水(0.5％AcOH)至90％甲醇/水(0.5％AcOH)，在初始条件保持2分钟，然后在最终条件5分钟。)
                                              MS(电喷雾)，m/z 计算值C17H18lN3O2Na[M+Na]+445.04，实测值445.95.1H NMR(CDCl3，500MHz，酰胺旋光异构体混合物)：7.76(d，J＝8.3Hz，2H)，7.75(d，J＝8.3Hz，2H)，7.42(d，J＝8.2Hz，2H)，7.35(d，J＝8.2Hz，2H)，4.80和4.73(A和B of AB四重峰，Jab＝15.6Hz，2H)，4.60(s，2H)，4.84(dd，J＝15.1，2.1Hz，1H)，4.42(dd，J＝15.0，2.1Hz，1H)，4.11(t，J＝5.0，Hz，1H)，4.08(t，J＝5.0Hz，1H)，3.98-3.87(m，2H)，3.74(m，2H)，3.34(m，2H)，2.87-2.72(m，6H)，2.52(dd，J＝4.6，2.6Hz，1H)，2.48(dd，J＝4.5，2.6，1H)，2.20(s，3H)，2.14(s，3H).
C.1-[1-{2-羟基-3-[4-(2-羟基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3-(4-碘-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮
将1-[3-(4-碘-苯基)-1-环氧乙烷基甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮(62mg，0.15mmol)和4-(2-羟基苯基)-哌嗪(34mg，0.19mmol)在二氯甲烷(0.5ml)中混合，并用Yb(OTf)3·H2O(44mg，0.071mmol)处理此溶液。将此混合物振摇72小时，然后用二氯甲烷(1ml)稀释。通过制备TLC提纯(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷)得到45mg(51％)的类白色粉末。
                                          TLC(硅胶，8％MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.2.MS(电喷雾)：m/z 计算值C27H33lN5O3[M+H]+602.15，实测值602.2.1H NMR(CDCl3，500MHz，酰胺旋光异构体混合物)：7.76(d，J＝8.6Hz，1H)，7.72(d，J＝8.6Hz，1H)，7.42(d，J＝8.5Hz，1H)，7.34(d，J＝8.5Hz，1H)，7.14(m，1H)，7.80(t，J＝7.7Hz，1H)，6.94(d，J＝8.1Hz，1H)，6.86(t，J＝7.7Hz，1H)，4.83和4.72(A和B of AB四重峰，Jab＝15.6Hz，1H)，4.61(s，1H)，4.22-4.15(m，2H)，4.02(m，2H)，3.88(m，1H)，3.76(m，3H)，3.00-2.49(m，11H)，2.20(s，1.5H)，2.15(s，1.5H).
实施例5
1-[1-[2-羟基-3-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮
A.1-[3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮
将N-乙酰基-4-哌啶酮(2.82g，20mmol)、吗啉(1.93ml，22mmol)、对甲苯磺酸(5mg)的苯溶液(8.5ml)在迪安-斯他克捕集器中回流8小时。除去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷(20ml)。加入三乙胺(3.1ml)并在0℃下向此溶液中滴加对三氟甲基苯甲酰氯(3.27ml，22mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液。见反应混合物在25℃搅拌24小时并用盐酸水溶液(5％，25ml)稀释。再搅拌30分钟后，分离有机层，用水(20ml)洗涤，硫酸钠干燥和浓缩。将残余物溶解于乙醇(95％，18ml)并在0℃用肼(2.9ml，60mmol)处理。在25℃将混合物搅拌3小时并加水(4ml)。除去绝大部分挥发物并用二氯甲烷(50ml)萃取残余物。分离有机层，用水洗涤(20ml)，硫酸钠干燥和浓缩。柱色谱(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷)得到5.1g(83％)白色粉末。
                 TLC(硅胶，10％ MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.30.MS(电喷雾)：m/z 332.0([M+Na]+，C15H14F3N3O要求309.1).1H NMR(CDCl3，400MHz，两个旋光异构体混合物)：7.73-7.67(m，4H)，4.85(s，1.2H)，4.68(s，0.8H)，3.96(t，J＝4.5Hz，0.8H)，3.78(t，J＝4.5Hz，1.2H)，2.89(t，J＝4.5Hz，1.2H)，2.83(t，J＝4.5Hz，0.8H)，2.23(s，1.8H)，2.18(s，1.2H).
B.1-[1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮
在25℃，用碳酸铯(5.05g，15.5mmol)和环氧氯丙烷(6.1ml，77.7mmol)处理1-[3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮(2.4g，7.77mmol)的DMF溶液(15ml)，并在以乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)稀释前搅拌24小时。分离有机层，用水(2×50ml)、盐水(50ml)洗涤，硫酸钠干燥和浓缩。柱色谱(硅胶，10％丙酮/二氯甲烷)得到2.30g(81％)白色粉末。TLC(硅胶，10％ MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.35.MS(电喷雾)：m/z 388.0([M+Na]+，C18H18F3N3O2要求365.1).1H NMR(CDCl3，400MHz，两个旋光异构体混合物)：7.77and 7.63(AB pattern，Jab＝8.2Hz，2H)，7.71和7.67(ABpattern，Jab＝8.4Hz，2H)，4.82和4.76(AB pattern，Jab＝15.5Hz，1.2H)，4.58(s，0.8H)，4.45-4.35(m，1H)，4.08-4.02(m，1H)，3.92-3.80(m，1H)，3.70-3.63(m，1H)，3.30(m，1H)，2.80-2.67(m，3H)，2.48-2.42(m，1H)，2.13(s，1.3H)，2.08(s，1.7H).
C.1-[1-[2-羟基-3-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮
在25℃，用Yb(OTf)3·H2O(0.40g，0.64mmol)和1-(邻甲苯基)-哌嗪(0.84g，4.77mmol)处理1-[1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮(1.16g，3.20mmol)的二氯甲烷溶液(15ml)，并在以二氯甲烷(100ml)和水(2×50ml)稀释前搅拌48小时，硫酸钠干燥和浓缩。柱色谱(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)得到1.54g(89％)白色粉末。
                    TLC(硅胶，10％ MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.35.MS(电喷雾)：m/z 542.3([M+H]+，C29H34F3N5O2要求541.3).1H NMR(CDCl3，400MHz，两个旋光异构体混合物)：7.82和7.65(AB pattern，Jab＝8.2Hz，2H)，7.72和7.68(AB pattem，Jab＝8.4Hz，2H)，7.18-6.97(m，4H)，4.88和4.76(AB pattern，Jab＝16Hz，0.9H)，4.65(s，1.1H)，4.23-4.12(m，2H)，4.08-4.00(m，2H)，3.88-3.70(m，2H)，3.02-2.85(m，6H)，2.85-2.75(m，2H)，2.65-2.55(m，2H)，2.53-2.45(m，2H)，2.29(s，3H)，2.21(s，1.8H)，2.17(s，1.2H).
实施例6
2-(4-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌嗪-1-基)-苄腈
在25℃，用Yb(OTf)3·H2O(0.29g，0.46mmol)和1-(2-氰基苯基)-哌嗪(0.75g，3.5mmol)处理1-[1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮(0.84g，2.30mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)，并在以二氯甲烷(100ml)和水(50ml)稀释前搅拌48小时。分离有机层，用水(2×50ml)洗涤，硫酸钠干燥和浓缩。柱色谱(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)得到1.15g(90％)淡黄色晶体。
                           TLC(硅胶，10％ MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.30.MS(电喷雾)：m/z 553.3([M+H]+，C29H31F3N8O2 requires 552.3).1H NMR(CDCl3，400MHz，两个旋光异构体混合物：7.82 and 7.68(AB pattern，Jab＝8.2Hz，2H)，7.76和7.72(AB pattern，Jab＝8.4Hz，2H)，7.60-7.48(m，2H)，7.05-7.00(m，2H)，4.90和4.78(AB pattem，Jab＝16Hz，1H)，4.69(s，1H)，4.30-3.71(m，6H)，3.25(m，4H)，3.02-2.75(m，4H)，2.70-2.65(m，2H)，2.60-2.53(m，2H)，2.23(s，1.5H)，2.18(s，1.5H).
实施例7
Figure C0181827200491
1-[3-(3，4-二氯-苯基)-吡唑-1-基]-3-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇
A.3-(3，4-二氯-苯基)-1-环氧乙烷基甲基-1H-吡唑
在室温下，用碳酸铯(550mg，1.69mmol)和环氧氯丙烷(1.1ml，14.0mmol)处理3-(3，4-二氯苯基)吡唑(300mg，1.69mmol)的DMF溶液(5ml)18小时。然后将粗反应混合物分配在乙酸乙酯(50ml)和水(35ml)。进一步萃取(2×50ml)水相并盐水洗涤合并的有机层，硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩得到粗产物。柱色谱提纯(硅胶，25％乙酸乙酯/己烷)得到308mg(82％)标题化合物。
                  1NMR(400MHz，CDCl3)：7.83(d，J＝2Hz，1H)，7.54(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.44(d，J＝2Hz，1H)，7.38(d，J＝8Hz，1H)，6.48(d，J＝2Hz，1H)，4.45(dd，J＝3，9.7Hz，1H)，4.12(dd，J＝6，15Hz，1H)，3.31(m，1H)，2.81(dd，J＝4.0，4.6Hz，1H)，2.47(dd，J＝2.6，4.7Hz，1H).
B.1-[3-(3，4-二氯-苯基)-吡唑-1-基]-3-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇
将3-(3，4-二氯-苯基)-1-环氧乙烷基甲基-1H-吡唑(30mg，0.11mmol)和1-(2-甲基苯基)-哌嗪(22mg，0.12mmol)的乙醇溶液(1ml)在80℃加热过夜。除去溶剂并通过柱色谱提纯(硅胶，0-5％丙酮/二氯甲烷)得到35mg(70％)标题化合物。
         1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.89(d，J＝2Hz，1H)，7.61(dd，J＝2，8.7Hz，1H)，7.57(d，J＝2Hz，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(m，2H)，6.99(m，2H)，6.54(d，J＝2.3Hz，1H)，4.31(m，1H)，4.18(m，2H)，2.93(m，4H)，2.60(m，2H)，2.47(m，3H)，2.88(s，3H).
实施例8
1-[1-[2-(2-哌嗪-1-基-乙基氨基)-3-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮A.1-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-3-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-丙-2-酮
在-78℃，用草酰氯(2.90ml，33mmol)处理DMSO(3.55ml，50mmol)的二氯甲烷溶液(7ml)并搅拌30分钟。然后缓慢加入1-{1-[2-羟基-3-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮(1.8g，3.3mmol)的二氯甲烷溶液(7ml)并将反应混合物再搅拌30分钟，加入三乙胺(18.4ml，132mmol)骤停反应。将反应混合物缓慢温热至25℃并用乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠(30ml)稀释。分离有机层，用水(2×50ml)洗涤，硫酸钠干燥和浓缩。柱色谱(硅胶，2-5％甲醇/二氯甲烷)得到1.50g(83％)淡黄色粉末。
                         TLC(硅胶，10％ MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.35.MS(电喷雾)：m/z 540.3([M+H]+，C29H32F3N5O2要求539.3).1HNMR(CDCl3，400MHz，两个旋光异构体混合物)：7.78和7.62(AB pattern，Jab＝8.2Hz，2H)，7.70和7.64(AB pattern，Jab＝8.4Hz，2H)，7.18-6.95(m，4H)，5.10(s，1H)，5.07(s，1H)，4.84(s，1H)，4.68(s，1H)，3.96(t，J＝4.4Hz，1H)，3.78(t，J＝4.4Hz，1H)，3.47(3.47(s，4H)，3.34(s，2H)，2.74-2.65(m，6H)，2.29(s，3H)，2.20(s，1.5H)，2.17(s，1.5H).
B.1-[1-[2-(2-哌嗪-1-基-乙基氨基)-3-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮
在25℃，用1-(2-氨基乙基)哌嗪(26ul，0.2mmol)和冰醋酸(34ul，0.6mmol)处理1-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-3-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-丙-2-酮(54mg，0.1mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(0.5ml)并搅拌30分钟。加乙酰氧硼氢化钠(63.6mg，0.3mmol)并将反应混合物再搅拌4小时，用二氯甲烷(5ml)和饱和碳酸氢钠(5ml)骤停反应。分离有机层，用水(2×50ml)洗涤，硫酸钠干燥和浓缩。制备TLC(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷)得到22mg(35％)淡黄色膜。
                            TLC(10％ MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.2.MS(电喷雾)：m/z 653.3([M+H]+，C35H47F3N8O要求652.4).1H NMR(CDCl3，400MHz，两个旋光异构体混合物)：7.78-7.60(m，4H)，7.18-6.82(m，4H)，4.88-4.30(m，2H)，4.23-3.90(m，2H)，3.85-3.70(m，2H)，3.22-2.85(m，10H)，2.85-2.30(m，15H)，2.30(s，3H)，2.21(s，1.5H)，2.17(s，1.5H).
实施例9
1-{3-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-碘-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
A.3-(4-碘-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯
将对甲苯磺酸(0.055g，0.29mmol)和吗啉(4.76ml，54mmol)加到4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁基酯(10.3g，52mmol)的苯溶液(22ml)中。将反应混合物在装备有迪安-斯他克浓缩器的烧瓶中加热回流20小时。将反应混合物冷却并真空浓缩得到烯胺，其可不经提纯直接使用。将烯胺溶解在二氯甲烷(60ml)中并冷却至0℃。加入三乙胺(8.67ml，62mmol)，接着滴加溶解在二氯甲烷(10ml)中的4-碘苯甲酰氯(13.8g，52mmol)。将此反应混合物温热至室温并搅拌72小时。将反应混合物倒入水中(200ml)并分离二氯甲烷层，硫酸钠干燥和浓缩。在0℃，将所得油状物溶于乙醇(200ml)并用肼(4.88ml，155mmol)处理。将反应混合物温热至室温并搅拌17小时。浓缩反应混合物并用乙酸乙酯研制所得产物，得到9.52g(43％)白色固体。
                     TLC(硅胶，10％ 丙酮/CH2Cl2)：Rt＝0.18.MS(电喷雾)：m/z 426.0(426.1计算值C17H20lN3O2，[M+H]+).1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.74(br s，2H)，7.31(br d，J＝8.0Hz，2H)，4.63(br s，2H)，3.73(br s，2H)，2.77(br s，2H)，1.49(s，9H).
B.3-(4-碘-苯基)-1-环氧乙烷基甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯
将碳酸铯(1.84g，5.65mmol)加到环氧氯丙烷(3.68ml，47.05mmol)和3-(4-碘-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(2.0g，4.71mmol)的DMF溶液(10ml)。将反应混合物搅拌24小时，然后分配在碳酸氢钠水溶液乙酸乙酯中。用乙酸乙酯萃取水层并用水和盐水洗涤合并的有机层，硫酸钠干燥和浓缩。柱色谱提纯(硅胶，0-10％丙酮/二氯甲烷)，得到2.26g(69％)白色泡沫。
       TLC(硅胶，10％ 丙酮/CH2Cl2)：Rf＝0.44.MS(电喷雾)：m/z 482.0(482.1计算值C20H24lN3O3，[M+H]+).1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.60(br s，2H)，7.28(br d，J＝8.2Hz，2H)，4.48(br s，2H)，4.32(br d，J＝14.8Hz，1H)，3.99(dd，J＝15.0，5.4Hz，1H)，3.61(br s，1H)，3.26-3.20(m，1H)，2.72(t，J＝4.4Hz，1H)，2.65-2.58(m，2H)，2.40(br s，1H)，1.36(s，9H).
C.1-{3-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-碘-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
将三氟甲磺酸镱(III)水合物(0.193g，0.311mmol)和1-(2-氰基苯基)-哌嗪(0.292g，1.56mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中，并加入3-(4-碘-苯基)-1-环氧乙烷基甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯的二氯甲烷溶液(5ml)。将反应混合物在25℃搅拌48小时。通过快速色谱提纯(硅胶，0-15％丙酮/二氯甲烷)得到392mg(56％)白色泡沫。
         TLC(硅胶，10％ 丙酮/CH2Cl2)：Rf＝0.41.MS(电喷雾)：m/z 669.2(669.2计算值C31H37lN6O3，[M+H]+).1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.73(br s，2H)，7.58-7.56(m，1H)，7.52-7.48(m，1H)，7.39(br d，J＝7.1Hz，2H)，7.04-7.00(m，2H)，4.60(br s，2H)，4.06-4.04(m，2H)，4.06-4.04(m，1H)，3.76-3.70(m，2H)，3.26(br s，4H)，2.84-2.38(m，7H)，1.56-1.53(m，2H)，1.48(s，9H).
实施例10
Figure C0181827200531
1-{3-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-碘-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
A.2-(4-{2-羟基-3-[3-(4-碘-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苄腈
将三氟乙酸(3ml)加到1-{3-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-碘-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(0.402g，0.601mmol)的二氯甲烷溶液(3ml)中并将反应混合物搅拌2小时。浓缩混合物，然后以乙酸乙酯稀释。用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，硫酸钠干燥和浓缩，得到胺(0.342g，100％)为黄色泡沫。
                              TLC(硅胶，10％丙酮/CH2Cl2)：Rf＝0.14.MS(电喷雾)：m/z 569.2(569.1，计算值C28H29lN6O，[M+H]+).1H NMR(400MHz，CDCl3∶CD3OD(6∶1))：7.73(d，J＝8.6Hz，2H)，7.56(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.52(t，J＝8.0Hz，1H)，7.25(d，J＝8.6Hz，2H)，7.09(t，J＝7.6Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.4Hz，1H)，4.43-4.36(m，1H)，4.31(s，2H)，4.21(dd，J＝14.1，4.5Hz，1H)，4.11(dd，J＝14.5，6.3Hz，1H)，3.54-3.49(m，2H)，3.40-3.24(m，8H)，3.18-3.06(m，3H)，3.03-2.95(m，3H).
B.1-{3-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-碘-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
将二异丙基乙胺(0.531ml，3.05mmol)、DMAP(5mg)和三甲基硅烷基异氰酸酯(0.413ml，3.05mmol)加到2-(4-{2-羟基-3-[3-(4-碘-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苄腈吡啶(3ml)和二氯甲烷(6ml)溶液中。将反应混合物搅拌20小时，然后分配在碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷中。用盐水洗涤二氯甲烷层，硫酸钠干燥和浓缩。将得到的产物溶解在二氯甲烷(5ml)中并用21wt％乙醇钠的乙醇液(0.5ml)处理3小时。用盐水洗涤反应化合物，硫酸钠干燥和浓缩。通过柱色谱提纯(硅胶，0-10％甲醇/二氯甲烷)得到290mg(78％)标题化合物。HPLC(反相条件)，
                                        tR＝4.21min.MS(电喷雾)：m/z 612.2(612.5，计算值C27H30lN7O2，M++H).1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.73(d，J＝8.6Hz，2H)，7.57(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，7.36(d，J＝8.6Hz，2H)，7.05(t，J＝7.6Hz，1H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，4.64(br s，2H)，4.57(br s，2H)，4.30(br s，1H)，4.20(dd，J＝14.1，3.3Hz，1H)，4.06(dd，J＝14.1，6.3Hz，1H)，3.82-3.65(m，2H)，3.29-3.20(m，4H)，3.04-2.80(m，6H)，2.68(br s，2H).
实施例11
Figure C0181827200541
氨基甲酸1-[5-氨基甲酰基-3-(4-碘-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-2-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酯
以1-{3-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-碘-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸为原料按实施例10描述的方法制备标题化合物。MS(电喷雾)：m/z 655.2(655.2，计算值C28H31lN8O3，[M+H]+).HPLC(反相条件)：tR＝6.29min.1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.69(d，J＝8.1Hz，2H)，7.50(d，J＝7.52，1H)，7.43(t，J＝8.1Hz，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，2H)，6.96(t，J＝9.0Hz，2H)，4.64(br s，2H)，4.08(d，J＝16.8Hz，2H)，3.96(dd，J＝14.0，6.6Hz，1H)，3.80-3.69(m，2H)，3.10-2.80(m，4H)，2.66(br s，2H)，2.50(br s，2H).
实施例12
Figure C0181827200551
1-{3-(3-氨基-4-氯-苯基)-1-[2-羟基-3-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮
A.1-[3-(4-氯-3-硝基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮
将N-乙酰基-4-哌啶酮(27.29g，137mmol)、哌啶(16.5ml，129mmol)、对甲苯磺酸(0.5g)和苯(150ml)放入带有迪安-斯他克捕集器的烧瓶中。将此混合物加热至125℃。8小时后将混合物放冷，真空浓缩得到相应的烯胺(35g)。用三乙胺(3.07ml，22.0mmol)和4-氯-3-硝基苯甲酰氯(4.84g，22.0mmol)处理烯胺(3.87g，20.0mmol)的二氯甲烷溶液(24ml)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌16小时。向反应混合物中加入肼(1.88ml，60mmol)。将此溶液在室温下再搅拌16小时。减压除去溶剂。向残余物中加入乙酸乙酯(100ml)形成悬浮液。将此悬浮液过滤并干燥，得到6.4g(100％)黄色固体。
                                     MS(电喷雾)：m/z 321.0(321.0，计算值C14H13ClN4O3，[M+H]+).1H NMR(CDCl3，400MHz，两个旋光异构体混合物)：8.10-8.00(m，3H)，4.90(s，0.8H)，4.85(s，1.2H)，3.96(m，2H)，2.95(m，2H)，2.20(s，3H).
B.1-[3-(4-氯-3-硝基-苯基)-1-环氧乙烷基甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮
在室温下，用碳酸铯(13.0g，40mmol)和环氧氯丙烷(15.6ml，200.0mmol)处理1-[3-(4-氯-3-硝基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮的DMF溶液(60ml)。将反应混合物在室温下再搅拌24小时，用乙酸乙酯(350ml)和水(50ml)稀释。分离有机层，用水(2×50ml)、盐水(50ml)洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。通过柱色谱提纯残余物(硅胶，10％丙酮/二氯甲烷)得到7.5g(83％)淡黄色粉末。MS(电喷雾)：m/z 377.0(377.0，计算值C17H17ClN4O4，[M+H]+).1H NMR(CDCl3，400MHz，两个旋光异构体混合物)：8.15-8.05(m，1H)，7.75-7.65(m，1H)，7.55-7.45(m，1H)，4.80-4.65(m，1.2H).4.60(s，0.8H)，4.45-4.35(m，1H)，4.08-4.02(m，1H)，3.92-3.80(m，1H)，3.70-3.63(m，1H)，3.30-3.20(m，1H)，2.90-2.67(m，3H)，2.55-2.48(m，1H)，2.15(s，1.7H)，2.10(s，1.3H).
C.1-{3-(4-氯-3-硝基-苯基)-1-[2-羟基-3-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮
在室温下，用三氟甲磺酸镱(III)水合物(0.25g，0.40mmol)和1-(2-甲基苯基)-哌嗪(0.705g，4.0mmol)处理1-[3-(4-氯-3-硝基-苯基)-1-环氧乙烷基甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮(0.754g，2.0mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)。将反应混合物在室温下搅拌16小时并用二氯甲烷(100ml)和水(50ml)稀释。分离有机层，用水(2×50ml)洗涤，硫酸钠干燥和减压浓缩。残余物通过柱色谱提纯(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)，得到0.98g(90％)所需产物，为淡黄色固体。
                                    MS(电喷雾)：m/z 553.2(553.2，计算值C28H33ClN6O4，[M+H]+).1H NMR(CDCl3，400MHz，两个旋光异构体混合物)：8.25-8.15(m，1H)，7.75-7.70(m，1H)，7.63-7.55(m，1H)7.20-7.10(m，2H)，7.05-6.95(m，2H)，4.90-4.70(m，1H)，4.65(s，1H)，4.30-4.15(m，2H)，4.10-3.70(m，4H)，3.00-2.40(m，12H)，2.20(s，3H)，2.15(s，1.5H)，2.10(s，1.5H).
D.1-{3-(3-氨基-4-氯-苯基)-1-[2-羟基-3-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮
向在30ml水中亚硫酸氢钠(1.28g，7.3mmol)溶液中加入1-{3-(4-氯-3-硝基-苯基)-1-[2-羟基-3-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮(810mg，1.5mmol)的15mlTHF。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。溶液的颜色从淡黄色变为无色。向反应混合物中加入盐酸溶液(1N，10ml)。在室温下搅拌此溶液30分钟，用饱和碳酸氢钠处理直至溶液的pH值为7-8。用二氯甲烷(3×80ml)萃取产物。合并有机相，硫酸钠干燥，和减压浓缩至残余物。通过柱色谱提纯残余物(硅胶，5-20％甲醇/二氯甲烷)，得到644mg(84.1％)的标题化合物。
MS(电喷雾)：m/z 523.3(523.3，计算值C28H35ClN6O2，[M+H]+).1HNMR(CDCl3，400MHz，两个旋光异构体混合物)：7.30-6.70(m，7H)，4.80-4.60(m，1H)，4.55(s，1H)，4.20-4.05(m，4H)，3.95-3.90(m，2H)，3.80-3.60(m，2H)，2.90-2.30(m，9H)，2.20(s，3H)，2.15(s，1.5H)，2.10(s，1.5H).
实施例13
(R)-1-(3-(4-溴-苯基)-1-{3-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮
A.(2S)-1-叔丁基二甲基硅烷基缩水甘油
在0℃，将叔丁基氯二甲基硅烷(9.41g，62.4mmol)，接着将三乙胺(13.5ml，96.8mmol)加到R-(+)-缩水甘油(3.88g，52.4mmol)的二氯甲烷溶液(100ml)中。将溶液温热至23℃并搅拌17小时。将所得的粉色溶液用乙醚(250ml)稀释并再搅拌30分钟。将溶液分配在乙醚(800ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)中。用饱和碳酸氢钠水溶液(250ml)、水(3×200ml)、盐水(100ml)洗涤乙醚层，硫酸钠干燥和浓缩。柱色谱提纯残余物(硅胶，5-10％乙醚/己烷)，得到8.21g(84％)标题化合物。
          TLC(硅胶，10％ Et2O/正己烷)：Rf＝0.5.1H NMR(CDCl3，400MHz)：3.85(dd，J＝11.9，3.2Hz，1H)，3.66(dd，J＝11.9，4.8Hz，1H)，3.09(m，1H)，2.77(dd，J＝5.0，4.2Hz，1H)，2.64(dd，J＝5.2，2.7Hz，1H)，0.90(s，9H)，0.08(s，3H)，0.07(s，3H).
B.1-[3-(4-溴-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮
将N-乙酰基-4-哌啶酮(100.1g，709mmol)、哌啶(68ml，779mmol)、对甲苯磺酸(3.7g)和苯(500ml)放入带有迪安-斯他克捕集器的烧瓶中。将此混合物加热至125℃。17小时后将混合物放冷并分为两部分。在0℃，在15小时内将对溴苯甲酰氯(70.0g，319mmol)的二氯甲烷溶液(400ml)滴加到烯胺(约355mmol)的二氯甲烷溶液(320ml)中。然后将混合物温热至23℃并再搅拌5小时。用1N HCl(500ml)处理此溶液并剧烈搅拌1.5小时。分离各层并用二氯甲烷(2×300ml)萃取水层。合并的萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液(300ml)、水(300ml)、盐水(300ml)洗涤，硫酸钠干燥和浓缩。将残余物溶解在甲醇(300ml)并用NH2NH2(50.0ml，1.59mol)处理。在沉淀形成前将混合物搅拌17小时并过滤收集和空气干燥，得到52g(50％)标题化合物，其可不经进一步提纯而直接使用。
           TLC(硅胶，5％ MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.3.MS(电喷雾)：m/z计算值C14H15 79BrN3O[M+H]+，320.04，实测值320.1H NMR(CD3OD/CDCl3，400MHz，酰胺旋光异构体混合物)：7.53和7.35(A和B of AA’BB’，J＝8.5Hz，2H)，7.51和7.39(A和B of AA’BB’，J＝8.6Hz，2H)，4.72(s，2H)，4.58(s，2H)，3.85(t，J＝5.9Hz，2H)，3.71(t，J＝5.8Hz，2H)，2.81，(t，J＝5.8Hz，2H)，2.74，(t，J＝5.8Hz，2H)，2.16(s，3H)，2.11(s，3H).
C.(S)-1-[3-(4-溴-苯基)-1-环氧乙烷基甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮
将KHMDS的甲苯(0.5M，3.7ml，1.85mmol)溶液加到0℃的1-[3-(4-溴-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮(492mg，1.54mmol)的DMF溶液(4.0ml)中。在惊注射器加入(2S)-1-叔丁基二甲基硅烷基甘油内醚(870mg，4.62mmol)前将此混合物搅拌1小时。将此混合物再搅拌48小时并分配在乙酸乙酯(300ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)中。用乙酸乙酯萃取水层(2×100ml)。用水(2×100ml)、盐水(100ml)洗涤合并的萃取物，硫酸钠干燥和浓缩。将残余物溶于甲醇(50ml)并用CSA(97mg)处理。将混合物搅拌17小时并浓缩至干。将残余物悬浮在MeC(OMe)3(50ml)中并再搅拌17小时。用乙酸乙酯(400ml)稀释混合物并用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)、水(2×50ml)、盐水(50ml)洗涤，硫酸钠干燥和浓缩。将粗原酸酯溶解于二氯甲烷(5ml)，冷却至0℃，并用AcBr(0.18ml，2.4mmol)处理。将混合物搅拌温热4小时，按上述方法后处理。将得到的粗乙酰溴溶解在甲醇(50ml)中，用碳酸钾(207mg，1.50mmol)处理并搅拌4小时。用乙酸乙酯(400ml)稀释反应混合物并用饱和氯化铵水溶液(100ml)洗涤。用水(2×100ml)、盐水(100ml)洗涤乙酸乙酯层，硫酸钠干燥和浓缩。粗产物通过柱色谱提纯(硅胶，10-40％丙酮/二氯甲烷)得到158mg(27％)的标题化合物。手性HPLC(Daicel OD，0.5％ Et2NH/甲醇)分析显示＞95％旋光纯度。
                                           HPLC(反相色谱条件)：tR＝4.90min.MS  (电喷雾)：m/z计算值C17H19 78BrN3O2[M++H]，376.07，实测值376.0.1H NMR(CDCl3，400MHz，酰胺旋光异构体混合物)：7.47(d with fine splittings(部位阻断)，J＝8.5，Hz，2H)，7.44(m，4H)，7.38(d with fine splittings，J＝8.5，Hz，2H)，4.71和4.64(A和B ofAB四重峰，Jab＝15.7Hz，2H)，4.51(s，2H)，4.39(dd，J＝15.1，2.5Hz，1H)，4.34(dd，J＝15.0，2.9Hz，1H)，4.02(dd，J＝5.2，3.9Hz，1H)，3.98(dd，J＝5.3，3.7Hz，1H)，3.83(m，2H)，3.64(m，2H)，3.25(br m，2H)，2.80-2.60(m，6H)，2.46(dd，J＝4.6，2.6Hz，1H)，2.38(dd，J＝4.6，2.6Hz，1H)，2.10(s，3H)，2.06(s，3H).
D.(R)-1-(3-(4-溴-苯基)-1-{3-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮
将(S)-1-[3-(4-溴-苯基)-1-环氧乙烷基甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮(37mg，0.98mmol)和4-(2-甲基-5-氯苯基)哌嗪(36mg，0.17mmol)在乙醇(0.4ml)中混合并加热至70℃。18小时后将混合物冷却，用二氯甲烷稀释并通过制备TLC(硅胶，8％甲醇/二氯甲烷)提纯，得到35mg(61％)的标题化合物。
                         HPLC(反相色谱条件)：tR＝4.41min.MS(电喷雾)：m/z 计算值C28H34 35Cl79BrN5O2[M++H]，586.16，实测值586.2.1H NMR(CDCl3，400MHz，酰胺旋光异构体混合物)：7.56(d(部位阻断)，J＝8.5，Hz，2H)，7.53(s，4H)，7.48(d，J＝8.5Hz，2H)，7.08(br d，J＝8.5Hz，1H)，6.95(m，2H)，4.85 and 4.73(A和B of AB四重峰，Jab＝15.6Hz，1H)，4.62(s，1H)，4.20(m，2H)，4.04(m，2H)，3.90-3.71(m，2H)，2.92-2.53(m，11H)，2.21(s，1.5H)，2.16(s，1.5H).
实施例14
Figure C0181827200601
2-(4-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-氟-丙基}-哌嗪-1-基)-苄腈
在-78℃下，用DAST(Et2NSF3，7ul，0.60mmol)处理2-(4-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基丙基}-哌嗪-1-基)-苄腈(150mg，0.27mmol)的二氯甲烷溶液(1ml)。将反应混合物缓慢温热至25℃1小时，然后再在60℃再加热2小时。制备TLC(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)得到75mg(50％)的标题化合物，为淡黄色粉末。TLC(5％MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.28.MS(电喷雾)：m/z 555.2([M+H]+，C29H30F4N6O要求554.2).1H NMR(CDCl3，400MHz，两个旋光异构体混合物)：7.71和7.59(AB pattern，Jab＝8.2Hz，2H)，7.66和7.62(AB pattern，Jab＝8.4Hz，2H)，7.50-7.38(m，2H)，6.96-6.92(m，2H)，5.01(dp，J＝49.0，3.0Hz，1H)，4.77和4.73(AB pattem，Jab＝15.7Hz，1.1H)，4.59(s，0.9H)，4.41-4.18(m，2H)，3.95-3.80(m，1H)，3.69(dd，J＝5.5，5.5Hz，1H)，3.18(m，4H)，2.83-2.65(m，8H)，2.14(s，1.6H)，2.10(s，1.4H).
实施例15
(3-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-{3-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-氧代-乙酸甲酯
A.4-氯-3-甲基苯甲酰氯
向52.55g(0.31mol)的4-氯-3-甲基-苯甲酸的二氯甲烷(1.2升)以DMF(1ml)在0℃在氮气下外插管通过2.5N氢氧化钠加入29.56ml(0.339mol)的草酰氯。将混合物温热至室温3小时。将反应混合物浓缩并得到粗产物。
B.(3-(4-氯-3-甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
向搅拌着的55.8g(0.28mmol)的4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯和25.7g(0.29mol)的吗啉的苯溶液(125ml)加入催化量(约0.25g)对甲苯磺酸。在迪安-斯他克捕集器下加热回流混合物10小时。减压除去溶剂得到棕色油。用二氯甲烷(400ml)稀释粗产物并加入46.83ml(0.34mol)三乙胺。将混合物冷却至0℃，通过滴液漏斗在2小时内缓慢加入4-氯-3-甲基-苯甲酰氯(0.35mol)的二氯甲烷溶液(200ml)。将反应混合物倾倒入水(400ml)中并分离二氯甲烷层，干燥(硫酸钠)和浓缩。将所得油溶于乙酸乙酯(400ml)并在0℃用35ml肼处理。将反应混合物温热至室温并搅拌17小时，在这期间形成白色沉淀。将反应混合物的体积减少至约150ml，加入乙醚(750ml)。将此悬浮液剧烈搅拌2小时并过滤，然后用乙醚(2×200ml)洗涤和减压干燥，得到50.74g(52％ 3步)(3-(4-氯-3-甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯，为淡橙黄色固体。MS(电喷雾)：计算值C18H22ClN3O2，347.1；m/z实测值，348.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.26-7.43(m，4H)，4.65(br s，2H)，3.73(brs，2H)，2.77(br s，2H)，2.34(s，3H)，1.49(s，9H).
C.(3-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-环氧乙烷基甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
向(3-(4-氯-3-甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(18.26g，53mmol)和环氧氯丙烷(41.12ml，526mmol)的DMF溶液(100ml)中加入碳酸铯(20.56g，63mmol)。将反应混合物搅拌72小时，用乙酸乙酯(200ml)稀释并用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。硫酸钠干燥有机层，浓缩和柱色谱提纯(硅胶，20％丙酮/二氯甲烷)得到(3-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-环氧乙烷基甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(12.0g，57％)。TLC(硅胶，20％丙酮/CH2Cl2)：Rf＝0.68.MS(电喷雾)m/z491.2(491.2，计算值C27H31ClN6O，[M+H]+).1H NMR(400MHz，CDCl3)7.55(s，1H)，7.36(m，2H)，4.61(m，2H)，4.38-4.47(m，1H)，4.11(dd，J＝14.3，5.7Hz，1H)，3.67-3.79(m，2H)，3.34(m，1H)，2.83(t，J＝4.5Hz，1H)，2.75(m，2H)，2.51(m，1H)，2.41(s，3H)，1.48(s，9H).
D.(3-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-{3-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
将(3-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-环氧乙烷基甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(5.33g，13.2mmol)和1-(2-氰基苯基)-哌嗪(2.97g，15.86mmol)分步溶解在乙醇(50ml)和三乙胺(2ml)中。将反应混合物在80℃加热18小时。将混合物浓缩并通过柱色谱提纯(硅胶，20％丙酮/二氯甲烷)，得到(3-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-{3-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(6.51g，83％)，为黄色固体。
                 TLC(硅胶，20％ 丙酮/CH2Cl2)：Rf＝0.35.MS(电喷雾)：m/z 591.3(591.3，计算值C32H39ClN6O3，[M+H]+).
E.2-(4-{3-[3-(4-氯-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌嗪-1-基)-苄腈
将(3-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-{3-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(1.26g，2.13mmol)溶解在三氟乙酸(3ml)和二氯甲烷(3ml)中并搅拌2小时。将反应混合物浓缩，溶解在乙酸乙酯(50ml)中并用碳酸氢钠水溶液(2×25ml)洗涤。硫酸钠干燥乙酸乙酯层并浓缩，得到2-(4-{3-[3-(4-氯-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌嗪-1-基)-苄腈(1.05g，99％)，为黄色泡沫体。
TLC(硅胶，10％ MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.27.MS(电喷雾)：m/z 491.2(491.2，计算值C27H31ClN6O，[M+H]+).1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.8(brs，1H)，7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(t，J＝8.2Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.31(d，J＝8.2Hz，1H)，7.20(d，J＝8.2Hz，1H)，7.11(t，J＝8.2Hz，1H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，4.56(br s，1H)，4.12-4.32(m，4H)，2.98-3.51(m，13H)，2.35(s，3H).
F.(3-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-{3-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-氧代-乙酸甲酯
将2-(4-{3-[3-(4-氯-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌嗪-1-基)-苄腈(58mg，0.118mmol)溶解在二氯甲烷(0.59ml)并用氯氧乙酸甲酯(16mg，0.129mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌18小时。柱色谱(硅胶，2-10％甲醇/二氯甲烷)得到(3-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-{3-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-氧代-乙酸甲酯(54mg，79％)，为白色固体。
                                 MS(电喷雾)：m/z 577.3(577.2，计算值C30H33ClN6O4，[M+H]+).1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.32-7.62(m，5H)，7.14(t，J＝7.6Hz，1H)，7.05(d，J＝8.2Hz，1H)，4.59-4.80(m，3H)，4.12-4.28(m，2H)，3.92(s，3H)，3.78-3.86(m，2H)，3.44-3.60(m，5H)，3.15-3.40(m，4H)，2.83-3.05(m，2H)，2.41(s，3H).
实施例16
Figure C0181827200631
5-甲磺酰基-1-{3-[4-(2-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶
A.1-甲磺酰基-哌啶-4-酮
将碳酸钾(324g，2340mmol)加到4-哌啶酮一水盐酸盐(90g，586mmol)的氯仿(300ml)和水(300ml)溶液中。将浆液冷却至0℃并在1小时内滴加甲磺酰氯(136ml，1760mmol)来处理(观察到有气体释放)。将反应混合物振摇72小时并分配在二氯甲烷(500ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(500ml)中。用二氯甲烷(3×200ml)萃取水层。用1％硫酸氢钾(250ml)洗涤有机层，硫酸钠干燥和浓缩，得到90.5g(87％)白色固体。MS(电喷雾)：计算值C6H11NO3S，177.1；m/z实测值，178.1[M+H]+.HPLC(反相色谱条件)：tR＝2.19min.1H NMR(400MHz，CDCl3)：3.60(t，J＝6.5Hz，4H)，2.89(s，3H)，2.59(t，J＝6.3Hz，4H).
B.5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶
将对甲苯磺酸(1.34g，7.0mmol)和吗啉(25.83ml，296mmol)加到1-甲磺酰基-哌啶-4-酮(50.0g，282mmol)的苯(282ml)溶液中。将反应混合物在装有迪安-斯他克捕集器和冷凝器的烧瓶中加热回流15小时。将反应混合物冷却和真空浓缩得到烯胺，其无须进一步提纯。将烯胺溶解在二氯甲烷(200ml)中并冷却至0℃。向其中加入三乙胺(47.2ml，339mmol)，接着滴加溶解在二氯甲烷(82ml)中的4-三氟甲基苯甲酰氯(42.3ml，285mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌20小时。用1N盐酸水溶液(250ml)洗涤混合物并分离二氯甲烷层，硫酸钠干燥和浓缩。在0℃，将所得油溶于乙醇(300ml)并用肼(44.3ml，1.41mol)处理。将反应混合物温热至室温并搅拌24小时。浓缩混合物并将过滤所得固体以乙醇洗涤并真空干燥，得到70g(72％)5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶，为白色固体。
MS(电喷雾)：计算值C14H14F3N3O2S，345.0；m/z实测值，346.0[M+H]+.HPLC(反相色谱条件)：tR＝6.33min.1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.72(s，4H)，4.58(s，2H)，3.69(t，J＝5.7Hz，2H)，2.99(t，J＝5.7Hz，2H)，2.92(s，3H).
C.3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-1-醇
将碳酸铯(33.74g，103.5mmol)加到5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(29.8g，86.3mmol)的无水DMF(70ml)溶液中并搅拌25分钟。加入3-溴-1-丙醇(8.6ml，13.2g，94.9mmol)并在氮气下室温下搅拌18小时。向反应物中加水(500ml)并搅拌5分钟。过滤沉淀物并用水(4×100ml)洗涤并在冷冻干燥系统中干燥。将粗品(31.0g)溶解于无水DMF(65ml)并加入碳酸铯(33.74g，103.5mmol)并搅拌10分钟。加入3-溴-1-丙醇(8.6ml，13.2g，94.9mmol)并在氮气下室温下再搅拌15小时。向反应物中加水(500ml)并搅拌10分钟。过滤沉淀物并用水(3×100ml)洗涤。将滤饼溶于二氯甲烷(200ml)并用盐水(50ml)洗涤，硫酸钠干燥和浓缩。用乙醚(200ml)研制此固体，过滤，用乙醚洗涤并干燥得到16.0g所需化合物。母液经色谱(硅胶，0-10％丙酮/乙酸乙酯)得到另外的3.0g标题化合物。合并的产率为54.6％。MS(电喷雾)：计算值C17H20F3N3O3S，403.12；m/z实测值，404.0[M+H]+，426.0[M+Na]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.71(d，J＝8.2Hz，2H)，7.66(d，J＝8.5Hz，2H)，4.55(s，2H)，4.23(t，J＝6.5Hz，2H)，3.70-3.63(m，4H)，2.90(s，3H)，2.90(t，J＝5.1Hz，2H)，2.62(t，J＝5.9Hz，1H)，2.06(q，J＝6.1Hz，2H).
D.3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙醛
在0℃氮气下，将Dess-Martin高碘烷(3.45g，8.2mmol)加到3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-1-醇(3.0g，7.4mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。15分钟后，将反应温热至室温并再搅拌1.5小时。用乙醚(60ml)稀释反应并缓慢加入20％碳酸氢钠水溶液(35ml)。然后加入硫代硫酸钠并在室温搅拌30分钟。分离各层并用乙醚(2×30ml)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，硫酸钠干燥和浓缩。MPLC(1-10％甲醇/二氯甲烷)得到2.53g所需的醛，产率85％。MS(电喷雾)：计算值C17H18F3N3O3S，401.11；m/z实测值，402.1[M+H]，434.1[M+MeOH+H].1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.82(s，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，4.68(s，2H)，4.25(t，J＝6.1Hz，2H)，3.63(t，J＝5.8Hz，4H)，3.14(t，J＝6.1Hz，2H)，2.92(t，J＝5.8Hz，2H)，2.81(s，3H).
E.5-甲磺酰基-1-{3-[4-(2-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶
向搅拌着的3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙醛(0.060g，0.15mmol)和1-(2-硝基-苯基)-哌嗪(0.032g，0.157mmol)的二氯甲烷(0.5ml)的溶液中加入冰醋酸(8.5ul，0.15mmol)并在室温下搅拌15分钟。加入NaBH(OAc)(0.041g，0.19mmol)并在氮气下搅拌过夜。然后加入饱和碳酸氢钠(0.5ml)并搅拌15分钟。分离水层并用二氯甲烷(0.5ml)萃取。MPLC提纯(硅胶，2-15％甲醇/二氯甲烷)，得到所需产物为白色固体(0.063g，71％)。TLC(硅胶，12％MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.67.MS(电喷雾)：计算值C27H31F3N6O4S，592.21；m/z实测值，593.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.80(dd，J＝1.6，8.2Hz，1H)，7.77(d，J＝8.3Hz，2H)，7.70(d，J＝8.3Hz，2H)，7.52(ddd，J＝1.6，7.3，8.3Hz，1H)，7.19(dd，J＝1.2，8.3Hz，1H)，7.09(m，1H)，4.59(s，2H)，4.17(t，J＝6.9Hz，2H)，3.71(t，J＝5.8Hz，2H)，3.13(br t，J＝4.8Hz，4H)，2.96(t，J＝5.6Hz，2H)，2.95(s，3H)，2.66(br t，J＝4.4Hz，4H)，2.51(t，J＝7.0Hz，2H)，2.17(q，J＝6.9Hz，2H).
实施例17
Figure C0181827200661
1-[3-氯-2-(4-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯基]-脲
A.4-(2-氯-6-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向搅拌着的1，2-二氯-3-硝基苯(0.96g，5.0mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.93g，5.0mmol)的乙腈(5ml)溶液中加入碳酸钾(1.38g，10mmol)。将此混合物加热回流48小时。减压除去溶剂。将粗品分配在乙酸乙酯(100ml)和水(20ml)中。用水(2×20ml)洗涤有机层，硫酸钠干燥和浓缩。柱色谱(硅胶，10-20％乙酸乙酯/己烷)得到4-(2-氯-6-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2g，70％)。
TLC(硅胶，20％ EtOAc/正己烷)：Rf＝0.45.MS(电喷雾)：计算值C15H20ClN3O4，341.1；m/z实测值，364.1[M+Na]+.1HNMR(400MHz，CDCl3)7.56(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，7.13(t，J＝8.2Hz，1H)，3.38-3.56(m，4H)，3.06(m，4H)，1.48(s，9H).
B.1-(2-氯-6-硝基-苯基)-哌嗪
将4-(2-氯-6-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.87g，5.47mmol)溶解在三氟乙酸(5.0ml)和二氯甲烷(5.0ml)中并搅拌2小时。将反应混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥，浓缩和通过柱色谱提纯(硅胶，100％二氯甲烷)得到1-(2-氯-6-硝基-苯基)-哌嗪(1.26g，95％)。
MS(电喷雾)：计算值C10H12ClN3O2，241.1；m/z实测值，242.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.54(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.10(t，J＝8.2Hz，1H)，3.08(br s，4H)，2.99(br s，4H)，2.07-2.12(m，1H).
C.1-{3-[4-(2-氯-6-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶
向搅拌着的3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙醛(0.5g，1.25mmol)和1-(2-氯-6-硝基-苯基)-哌嗪(0.301g，1.25mmol)的二氯甲烷溶液(6ml)中加入硫酸钠(0.354g，2.50mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.396g，1.87mmol)。将此混合物在室温下搅拌过夜。将此混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。用硫酸钠干燥二氯甲烷层，减压除去溶剂。残余物通过柱色谱提纯(硅胶，10％丙酮/二氯甲烷)得到1-{3-[4-(2-氯-6-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(0.380g，49％)。MS(电喷雾)：计算值C27H30ClF3N6O4S，626.2；m/z实测值，627.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.73(d，J＝8.2Hz，2H)，7.66(d，J＝8.2Hz，2H)，7.54(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.10(t，J＝8.2Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.13(t，J＝6.5Hz，2H)，3.71(t，J＝5.9Hz，2H)，3.01-3.11(m，4H)，2.95(t，J＝5.9Hz，2H)，2.92(s，3H)，2.42-2.53(m，4H)，2.40(t，J＝6.5Hz，2H)，2.12(q，J＝6.5Hz，2H).
D.3-氯-2-(4-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯胺
向搅拌着的1-{3-[4-(2-氯-6-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(0.153g，0.244mmol)的乙醇(2.44ml)溶液中加入锌粉(0.80mg，1.22mmol)并缓慢加入乙酸(0.70ml)。15分钟后黄色溶液变成无色并通过硅藻土垫过滤过量的锌粉。浓缩滤液并通过柱色谱提纯残余物(硅胶，0-10％甲醇/二氯甲烷)得到3-氯-2-(4-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯胺(0.146g，100％)。
                              MS(电喷雾)：          计算值C27H32ClF3N8O2S，596.2；m/z实测值，597.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.73(d，J＝8.2Hz，2H)，7.66(d，J＝8.2Hz，2H)，6.88(t，J＝8.2Hz，1H)，6.63(t，J＝7.6Hz，2H)，4.55(s，2H)，4.36(s，2H)，4.15(t，J＝6.5Hz，2H)，3.60-3.70(m，4H)，2.97(t，J＝5.3Hz，2H)，2.90(s，3H)，2.83(d，J＝10.8Hz，2H)，2.74(d，J＝11.5Hz，2H)，2.37(t，J＝6.6Hz，2H)，2.11-2.20(m，4H).
E.1-[3-氯-2-(4-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯基]-脲
向搅拌着的3-氯-2-(4-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯胺(0.062g，0.104mmol)的二氯甲烷(0.52ml)溶液中加入三甲基硅烷基异氰酸酯(0.017ml，0.125mmol)。将此反应混合物在室温下搅拌48小时。反应没有进行完全，再加入0.017ml(0.125mmol)三甲基硅烷基异氰酸酯并将反应在45℃加热10小时。柱色谱(硅胶，3-10％甲醇/二氯甲烷)得到1-[3-氯-2-(4-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯基]-脲(0.015g，22％)。MS(电喷雾)：计算值C28H33ClF3N7O3S，639.2；m/z实测值，640.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.26(br s，1H)，6.05(d，J＝8.2Hz，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，2H)，7.66(d，J＝8.2Hz，2H)，7.09(t，J＝8.2Hz，1H)，6.92(d，J＝8.2Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.55(s，2H)，4.15(t，J＝6.7Hz，2H)，3.65-3.73(m，4H)，2.96(t，J＝5.6Hz，2H)，2.87-2.92(m，2H)，2.91(s，3H)，2.70(d，J＝11.4Hz，2H)，2.40(t，J＝6.7Hz，2H)，2.09-2.22(m，4H).
实施例18
Figure C0181827200691
1-{3-[4-(2-氯-6-甲磺酰基氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-磺酰胺
A.3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
向搅拌着的500g(2.51mol)的1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮和87.1g(2.76mol)吗啉的苯(1.25L)的溶液加入催化量(约0.25g)的对甲苯磺酸。将此混合物以迪安-斯他克捕集器加热回流36小时。减压除去一半溶剂并将所得溶液冷却并过滤。然后将滤液浓缩得到630g(94％)橙红色油状物。将烯胺分开并将320g(1.19mol)用二氯甲烷(1.0L)稀释并加入165.0ml(1.19mol)三乙胺。将此混合物冷却至0℃并通过滴液漏斗在1小时中加入225g(1.08mol)4-三氟甲基苯甲酰氯的二氯甲烷(0.5L)溶液。将此混合物温热至室温并搅拌过夜。然后用1N盐酸(450ml)稀释反应并剧烈搅拌3小时。用二氯甲烷(3×500ml)萃取水层并将合并的萃取物用硫酸钠干燥和减压除去溶剂。用乙醇(1L)稀释此粗油并冷却至0℃。向此搅拌的溶液中缓慢加入115g(3.57mol)肼并将此混合物温热至室温并搅拌过夜，此期间形成白色沉淀。将反应体积减少到约500ml并冷却。收集沉淀，得到285g(72％从烯胺)白色固体。
                          1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.63-7.55(m，4H)，4.58(br s，2H)，3.69-3.62(br m，2H)，2.74-2.68(br m，2H)，1.47(s，9H).
B.1-(2-甲氧基羰基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
将3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(1.85g，5.04mmol)和丙烯酸甲酯(0.50ml，5.6mmol)合并在甲苯(30ml)并加热至75℃。将所得混合物用叔丁醇钠(100mg)处理，并连续加热48小时。将此混合物冷却并分配在乙酸乙酯(300ml)和碳酸氢钠(75ml)中。用乙酸乙酯(3×75ml)萃取水层。用硫酸钠干燥合并的萃取物并浓缩。柱色谱(硅胶，30-60％乙酸乙酯/己烷)得到343mg(15％)白色化合物。TLC(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)：
                                           Rf＝0.4.MS(电喷雾)：m/z 计算值C22H27F3N3O4[M++H]454.20，实测值454.1.1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.75(br d，J＝8.1Hz，2H)，7.64(br s，2H)，4.63(br s，2H)，4.30(t，J＝6.6Hz，2H)，3.75(br s，2H)，3.68(s，3H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.79(br t，J＝5.6Hz，2H)，1.48(s，9H).
C.1-(3-羟基-丙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
将硼氢化锂(26mg，1.2mmol)的THF(0.5ml)的溶液加到在0℃的1-(3-羟基-丙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(317mg，0.70mmol)的THF(4.0ml)的溶液中。将此混合物搅拌5分钟，然后加入硼氢化锂(15mg)并连续搅拌17小时。将此混合物分配在乙酸乙酯(80ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)。用乙酸乙酯(2×20ml)萃取水层。硫酸钠干燥合并的萃取物并浓缩。柱色谱(硅胶，0-8％甲醇/二氯甲烷)得到268mg(95％)标题化合物。
HPLC(反相色谱条件)               ，tR＝6.82min.MS(电喷雾)：m/z计算值C21H28F3N3O3[M++Na]448.18，实测值448.10.1H NMR(CDCl3，400MHz)：7.73(br d，J＝8.2Hz，2H)，7.65(br s，2H)，4.64(br s，2H)，4.21(t，J＝6.4Hz，2H)，3.76(br s，2H)，3.66(t，J＝5.7Hz，2H)，2.73(br t，J＝5.4Hz，2H)，2.04(q，J＝6.1，2H)，1.48(s，9H).
D.1-(3-氧代-丙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
在0℃在氮气下，将Dess-Martin高碘烷(1.43g，3.36mmol)分次加到搅拌着的1-(3-羟基-丙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(1.30g，3.05mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中。然后将反应在0℃搅拌15分钟并温热至室温。在室温下搅拌1.5小时并用乙醚(50ml)稀释并缓慢加入饱和碳酸氢钠(15ml)(注意！气体释放)。然后加入Na2S2O3.5H2O(5.31g，21.4mmol)并搅拌30分钟。分离各层并用乙醚(2×30ml)萃取水层。用盐水洗涤合并的萃取物，硫酸钠干燥和浓缩。MPLC(1-10％甲醇/二氯甲烷)得到醛79％产率(1.02g)。
                TLC(硅胶，10％ MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.67.MS(电喷雾)计算值C21H24F3N3O3，424.2([M+H]+)，m/z实测值，424.2.1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.82(s.1H)，7.65(br d，J＝8.0Hz，2H)，7.54(br s，2H)，4.53(s，2H)，4.21(t，J＝6.2Hz，2H)，3.68(br s，2H)，3.04(t，J＝6.2Hz，2H)，2.70(t，J＝5.6Hz，2H)，1.39(s，9H).
E.4-(2-氯-6-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向搅拌着的0.96g(5.0mmol)1，2-二氯-3-硝基苯和0.93g(5.0mmol，1当量)1-叔丁氧基羰基哌嗪的乙腈(5ml)溶液中加入1.38g(10mmol，2当量)碳酸钾。将此混合物加热回流48小时。减压除去溶剂。将粗产物分配在乙酸乙酯(100ml)和20ml水中。用水(2×20ml)洗涤有机层，硫酸钠干燥和浓缩。柱色谱(硅胶，10-20％乙酸乙酯/己烷)得到1.2g(70％)4-(2-氯-6-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。TLC(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)：
                                                  Rf＝0.45.1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.56(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，7.13(t，J＝8.2Hz，1H)，3.56-3.38(m，4H)，3.10-3.00(m，4H)，1.48(s，9H).
F.1-{3-[4-(2-氯-6-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
用5ml三氟乙酸处理在10ml二氯甲烷中的4-(2-氯-6-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(940mg，2.75mmol)并在25℃搅拌1小时。然后除去挥发物。将残余物溶于二氯甲烷(60ml)和KOH(4N，20ml)。分离有机层，硫酸钠干燥和浓缩。将黄色油溶于二氯甲烷并加入996mg(2.35mmol)1-(3-氧代-丙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯。用冰醋酸处理此黄色溶液并在25℃搅拌1小时。加入NaBH(OAc3)1.5g，7.05mmol)并在氮气下搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠(20ml)并搅拌30分钟，并分离各层。用盐水洗涤有机萃取物，硫酸钠干燥，并减压浓缩。柱色谱(硅胶，2-5％甲醇/二氯甲烷)得到1-{3-[4-(2-氯-6-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯，为白色固体(1.40g，92％)。TLC(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)：
                                Rf＝0.3.MS(电喷雾)：计算值C31H38ClF3N6O4，648.24；m/z实测值649.3[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.69(d，J＝8.2Hz，1H)，7.60-7.50(m，1H)，7.45-7.37(m，4H)，7.02(t，J＝8.2Hz，1H)，4.58(br s，2H)，4.04(t，J＝6.7Hz，2H)，3.73-3.65(m，2H)，3.05-2.95(m，4H)，2.71(t，J＝5.6Hz，2H)，2.50-2.35(m，4H)，2.30(t，J＝6.8Hz，2H)，2.05-1.95(m，2H)，1.41(s，9H).
G.1-{3-[4-(2-氨基-6-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
在25℃，将360mg(0.56mmol)的1-{3-[4-(2-氯-6-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯的4ml甲醇溶液用182mg(5当量)锌粉和冰醋酸(1.57ml，50当量)处理。将反应混合物在25℃搅拌1小时。然后将反应混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩，得到粘稠油。将残余物溶于二氯甲烷(50ml)和饱和碳酸氢钠(20ml)。分离有机层，用水(2×10ml)洗涤，硫酸钠干燥，并浓缩得到1-{3-[4-(2-氨基-6-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯。
               TLC(硅胶，10％ MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.3.MS(电喷雾)：计算值C31H38ClF3N6O2，618.27；m/z实测值，619.3[M+H]+.
H.1-{3-[4-(2-氯-6-甲磺酰基氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
用32L(0.42mmol，1当量)甲磺酰氯和116L(0.83mmol，2当量)三乙胺处理1-{3-[4-(2-氨基-6-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(257mg，0.42mmol)的4ml二氯甲烷溶液并将此反应混合物在25℃搅拌1小时。加入乙酸乙酯(40ml)和饱和碳酸氢钠(20ml)。分离有机层并用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，硫酸钠干燥，和浓缩得到粗的1-{3-[4-(2-氯-6-甲磺基氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯。TLC(硅胶，10％MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.3.MS(电喷雾)：计算值C32H40ClF3N6O4S，696.25；m/z实测值，697.2[M+H]+.
I.1-{3-[4-(2-氯-6-甲磺酰基氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-叔丁氧基羰基-磺酰胺
用1.5ml三氟乙酸处理97mg(0.14mmol)的1-{3-[4-(2-氯-6-甲磺基氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯的3ml二氯甲烷溶液。将反应混合物在25℃搅拌1小时，除去所有挥发物。向在0.5ml二氯甲烷中的粗产物中滴加预混合的氯磺酰异氰酸酯(18ul，0.209mmol)和2-甲基-2-丙醇(20ul，0.209mmol)的二氯甲烷溶液(0.150ml)。将反应混合物在25℃搅拌过夜。制备TLC(硅胶，2-10％甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物(84mg，78％)。
TLC(硅胶，10％ MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.3.MS(电喷雾)：计算值C32H41ClF3N7O8S2，775.22；m/z实测值，776.2[M+H]+.
J.1-{3-[4-(2-氯-6-甲磺酰基氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-磺酰胺
将1-{3-[4-(2-氯-6-甲磺基氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-叔丁氧基羰基-磺酰胺(84mg，0.11mmol)溶解在三氟乙酸(0.75ml)和二氯甲烷(0.75ml)中。将反应混合物在25℃搅拌2小时。在氮气流下除去挥发物以定量收率得到1-{3-[4-(2-氯-6-甲磺酰基氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-磺酰胺，为三氟乙酸盐。MS(电喷雾)：计算值C27H33ClF3N7O4S2，675.17；m/z实测值，676.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.73和7.63(AB pattern，J＝8.2Hz，4H)，7.37(d，J＝7.8Hz，1H)，7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，7.04(d，J＝7.8Hz，1H)，4.32(s，2H)，4.20(t，J＝6.3Hz，2H)，3.87-3.80(m，2H)，3.80-3.75(m，4H)，3.70-3.25(m，7H)，3.00-2.75(m，4H)，2.25-2.15(m，2H).
实施例19
Figure C0181827200741
N-[3-氯-2-(4-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯基]-甲磺酰胺
A.5-甲磺酰基-1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶
将5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(10.0g，29.0mmol)和环氧氯丙烷(24ml，307mmol)在含碳酸铯(10.4g，31.9mmol)的DMF(150ml)中搅拌。在室温下搅拌4天后蒸发混合物，溶于乙酸乙酯并用水洗涤。硫酸镁干燥有机物并蒸发得到浅黄色固体。柱色谱(硅胶，5％丙酮/二氯甲烷)得到4.1g(35％)的白色固体。TLC(硅胶，5％丙酮/二氯甲烷)：
                          Rf＝0.28.MS(电喷雾)：计算值C17H18F3N3O3S，401.10；m/z实测值，402.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.84(d，J＝8.3Hz，2H)，7.79(d，J＝8.3Hz，2H)，4.70-4.62(m，3H)，4.25(d，J＝5.4Hz，1H)，3.90-3.70(m，2H)，3.47(m，1H)，3.10-2.9(m，6H)，2.65-2.60(m，1H).
B.4-(2-氯-6-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向搅拌着的0.96g(5.0mmol)的1，2-二氯-3-硝基苯和0.93g(5.0mmol，1当量)1-叔丁氧基羰基哌嗪的乙腈(5ml)溶液中加入1.38g(10mmol，2当量)的碳酸钾。将此混合物加热回流48小时。减压除去溶剂。将粗产物分配在乙酸乙酯(100ml)和20ml水中。用水(2×20ml)洗涤有机层，硫酸钠干燥和浓缩。柱色谱(硅胶，10-20％乙酸乙酯/己烷)得到1.2g(70％)4-(2-氯-6-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。TLC(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)：
                                           Rf＝0.45.1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.56(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，7.13(t，J＝8.2Hz，1H)，3.56-3.38(m，4H)，3.10-3.00(m，4H)，1.48(s，9H).
C.4-(2-氨基-6-氯-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将342mg(1mmol)的4-(2-氯-6-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的5.0ml甲醇溶液用630mg(10mmol，10当量)甲酸铵和催化量的10％ Pd-C(34mg)处理。将反应混合物在65℃搅拌30分钟。然后将反应混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩，得到黄色固体。TLC(硅胶，5％丙酮/二氯甲烷)：
                                  Rf＝0.40.MS(电喷雾)：计算值C15H22ClN3O2，311.14；m/z实测值，312.1[M+H]+.
D.4-(2-氯-6-甲磺酰基氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
用62uL(0.80mmol，1.5当量)的甲磺酰氯和148uL(1.06mmol，2当量)的三乙胺处理4-(2-氨基-6-氯-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(163mg，0.53mmol)的二氯甲烷溶液并将反应混合物在25℃搅拌1小时。加入乙酸乙酯(40ml)和饱和碳酸氢钠(20ml)。分离有机层并用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，硫酸钠干燥和浓缩。柱色谱(硅胶，0-5％丙酮/二氯甲烷)得到145mg(70％)4-(2-氯-6-甲磺酰基氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。TLC(硅胶，5％丙酮/二氯甲烷)：
                                     Rf＝0.35.MS(电喷雾)：计算值C16H24ClN3O4S，389.12；m/z实测值，388.1(negative).1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.41(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.11(t，J＝8.2Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，4.25-3.91(m，2H)，3.66-3.52(m，2H)，3.01(s，3H)，3.01-2.84(m，2H)，2.70-2.56(m，2H)，2.55-2.43(m，2H)，1.44(s，9H).
E.N-[3-氯-2-(4-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯基]-甲磺酰胺
将4-(2-氯-6-甲磺基氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(145mg，0.37mmol)溶解在3ml二氯甲烷中并用1.5ml三氟乙酸处理。将反应混合物在25℃搅拌1小时，除去所有挥发物。固体用二氯甲烷(20ml)和KOH水溶液(4N，10ml)处理。分离有机层，硫酸钠干燥和浓缩。将粗油(90mg)溶于无水乙醇(1.0ml)并用96mg(0.24mmol)5-甲磺酰基-1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶处理。将反应混合物在85℃回流3小时，然后除去溶剂。柱色谱(硅胶，0-5％甲醇/二氯甲烷)得到138mg(20％四步总收率)N-[3-氯-2-(4-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯基]-甲磺酰胺。
                    TLC(硅胶5％ MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.45.MS(电喷雾)：计算值C28H34ClF3N6O5S2，690.17；m/z实测值，691.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.28(s，1H)，7.65和7.59(ABpattern，J＝8.4Hz，4H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H)，7.07(t，J＝8.2Hz，1H)，6.95(d，J＝8.2Hz，1H)，4.54-4.44(m，2H)，4.21-3.94(m，3H)，3.77-3.52(m，4H)，3.41(m，2H)，2.96(s，3H)，2.81(s，3H)，3.05-2.73(m，4H)，2.66-2.20(m，4H).
实施例20
Figure C0181827200761
1-[4-(2，6-二硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-2-醇
A.4-(2，6-二硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向搅拌着的1.01g(5.0mmol)的1-氯-2，6-二硝基苯和0.93g(5.0mmol)1-叔丁氧基羰基哌嗪的乙腈(5ml)溶液中加入1.38g(10mmol)的碳酸钾。将此混合物加热回流48小时。减压除去溶剂。将粗产物分配在乙酸乙酯(100ml)和20ml水中。用水(2×20ml)洗涤有机层，硫酸钠干燥和浓缩。柱色谱(硅胶，10-20％乙酸乙酯/己烷)得到1.31g(85％)4-(2，6-二硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。TLC(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)：
                Rf＝0.35.1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.75(d，J＝8.2Hz，2H)，7.25(t，J＝8.2Hz，1H)，3.30(m，4H)，2.95(m，2H)，1.44(s，9H).
B.1-[4-(2，6-二硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-2-醇
将4-(2，6-二硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(220mg，0.63mmol)溶解在5.0ml二氯甲烷中并用3.0ml三氟乙酸处理。将反应混合物在25℃搅拌1小时，除去所有挥发物。固体用二氯甲烷(20ml)和KOH水溶液(4N，10ml)处理。分离有机层，硫酸钠干燥和浓缩。将粗油(67mg)溶于无水乙醇(1.2ml)并用141mg(0.35mmol，1.3当量)5-甲磺酰基-1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶处理。将反应混合物在85℃回流3小时，然后除去溶剂。柱色谱(硅胶，10-20％丙酮/二氯甲烷)得到150mg(85％)1-[4-(2，6-二硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-2-醇。TLC(硅胶，10％丙酮/CH2Cl2)：Rf＝0.3.MS(电喷雾)：计算值C27H30F3N7O7S，653.19；m/z实测值，654.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.71(d，J＝8.2Hz，2H)，7.64 and 7.58(AB pattern，J＝8.4Hz，4H)，7.20(t，J＝8.2Hz，1H)，4.54(s，2H)，4.29-4.12(m，2H)，3.66(t，J＝5.3Hz，2H)，3.70-2.95(m，9H)，2.91(s，3H)，2.67-2.32(m，4H).
实施例21
Figure C0181827200781
2-(4-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-3-甲磺酰基氨基-苯甲酸甲酯
A.4-(2-甲氧基羰基-6-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向搅拌着的736mg(2.83mmol)的2-溴-3-硝基苯甲酸乙酯和579mg(3.1mmol，1.1当量)1-叔丁氧基羰基哌嗪的正丁醇(6ml)溶液中加入330mg(3.1mmol，1.1当量)的碳酸钠。将此混合物加热回流4小时。减压除去溶剂。将粗产物分配在乙酸乙酯(100ml)和20ml水中。用水(2×20ml)洗涤有机层，硫酸钠干燥和浓缩。柱色谱(硅胶，10-20％乙酸乙酯/己烷)得到744mg(72％)4-(2-甲氧基羰基-6-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。TLC(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)：
               Rf＝0.5.1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.67(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，7.16(t，J＝8.2Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.44-3.36(m，4H)，3.03-2.95(m，4H)，1.48(s，9H).
B.2-(4-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-3-甲磺酰基氨基-苯甲酸甲酯
用893mg(13.7mmol，5当量)的锌粉和冰醋酸(8ml)处理1.0g(2.73mmol)4-(2-甲氧基羰基-6-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的18ml甲醇溶液。将反应混合物在25℃搅拌1小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩，得到粘稠油状物。将此残余物溶于乙酸乙酯(200ml)和饱和碳酸氢钠(100ml)。分离有机层，用水(2×50ml)洗涤，硫酸钠干燥和浓缩。柱色谱(硅胶，10-30％乙酸乙酯/己烷)得到所需的胺(844mg，92％)。用9.7ul(0.13mmol，1.0当量)甲磺酰氯和34.9ul(0.25mmol，2当量)三乙胺处理此胺(42mg，0.13mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液并将反应混合物在25℃搅拌1小时。加入乙酸乙酯(20ml)和饱和碳酸氢钠(10ml)。分离有机层并用水(10ml)、盐水(20ml)洗涤，硫酸钠干燥和浓缩。将粗油溶于2ml二氯甲烷并用0.5ml三氟乙酸处理。将反应混合物在25℃搅拌1小时，除去所有挥发物。将粗油溶于无水乙醇(1.0ml)并用40mg(0.1mmol)5-甲磺酰基-1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶和200ul三乙胺处理。将反应混合物在85℃回流4小时，然后除去溶剂。制备TLC(硅胶，7％甲醇/二氯甲烷)得到35mg(49％三步总产率)标题化合物。TLC(硅胶，5％MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.30.MS(电喷雾)：计算值C30H37F3N6O7S2，714.21；m/z实测值，715.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.11(s，1H)，7.74-7.59(m，5H)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21(t，J＝8.2Hz，1H)，4.62-4.49(m，2H)，4.25-3.99(m，3H)，3.90(s，3H)，3.80-3.57(m，3H)，3.53-3.27(m，2H)，3.14-2.78(m，4H)，3.05(s，3H)，2.86(s，3H)，2.76-2.65(m，2H)，2.61-2.20(m，4H).
实施例22
Figure C0181827200791
1-{3-[4-(1，1-二氧基-1H-1，6-苯并[d]异噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶
A.3-哌嗪-1-基-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物
将POCl3(10.2ml，109.2mmol)加到邻磺酰苯甲酰亚氨(5.0g，27.3mmol)中并在120℃加热20小时。旋转蒸发除去过量试剂并向残余物中加入水(50ml)以形成沉淀。过滤固体，用水(2×20ml)洗涤和干燥。将上述部分粗产物(2.0g，9.95mmol)和哌嗪(4.28g，49.75mmol)溶于二噁烷(10ml)，并在100℃加热24小时。将反应物冷却至室温并倾倒入冰水(50g)，并加入10％NaOH水溶液中和。用二氯甲烷(3×25ml)萃取混合物并用盐水洗涤合并的有机萃取物，硫酸钠干燥和浓缩。MPLC(硅胶，5-20％甲醇/二氯甲烷)得到哌嗪衍生物(0.07g，4.2％)。MS(电喷雾)：计算值C11H13N3O2S，251.07；m/z实测值，252.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.72(dd，J＝0.8，7.4Hz，1H)，7.64(d，J＝7.8Hz，1H)，7.49(dt，J＝0.8，7.4Hz，1H)，7.43(dt，J＝1.2，7.8Hz，1H)，3.80(s，4H)，2.85(br t，J＝5.0Hz，4H)，2.07(br s，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：160.8，145.3，133.3，133.0，128.5，125.9，123.2，49.8，46.3.
B.1-{3-[4-(1，1-二氧基-1H-1，6-苯并[d]异噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶
向搅拌着的3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙醛(0.040g，0.13mmol)和3-哌嗪-1-基-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物(0.050g，0.21mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中加入冰醋酸(12ul，0.21mmol)并在室温下搅拌15分钟。加入NaBH(OAc)3(0.058g，0.27mmol)并在氮气下搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠(0.5ml)并搅拌15分钟。分离各层并用二氯甲烷(0.5ml)萃取水层。MPLC(硅胶，2-15％甲醇/二氯甲烷)得到所需产物，为白色固体(0.048g，76％)。TLC(硅胶，12％MeOH/CH2Cl2)：Rf＝0.50.MS(电喷雾)：计算值C28H31F3N6O4S2，636.18；m/z实测值，637.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.94(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，7.86(d，J＝7.8Hz，1H)，7.75(d，J＝8.3Hz，2H)，7.73-7.63(m，2H)，7.68(d，J＝8.3Hz，2H)，4.57(s，2H)，4.17(t，J＝6.9Hz，2H)，4.04(br s，4H)，3.69(t，J＝5.7Hz，2H)，2.94(s，3H)，2.92(t，J＝6.2Hz，2H)，2.62(t，J＝5.0Hz，4H)，2.44(t，J＝6.6Hz，2H)，2.13(q，J＝6.6Hz，2H).
实施例23
Figure C0181827200801
1-[1-{3-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮
A.6-氯-2-哌嗪-1-基-苯并噻唑
向搅拌着的1.07g(5.24mmol)2，6-二氯苯并噻唑的无水DMF(25ml)溶液中加入2.4g碳酸钾(15.7mmol)和0.5g哌嗪(5.8mmol)。将此混合物在室温下搅拌4小时。当反应完成后将其分配在乙酸乙酯(150ml)和水(50ml)并分离。用乙酸乙酯(2×100ml)萃取水层。然后用水(2×25ml)、盐水洗涤合并的有机层，硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到1.33g(100％)所需产物，为白色固体。
MS(电喷雾)：计算值C11H12ClN3S，253.04；m/z实测值，254.0[M+H]+.
B.1-[1-{3-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮
向搅拌着的144mg(0.39mmol)的1-[1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮的4ml乙醇溶液中加入100mg(0.39mmol)6-氯-2-哌嗪-1-基-苯并噻唑。将此溶液在60℃加热过夜。旋转蒸发除去溶剂并将粗产物通过柱色谱提纯(硅胶，0-10％甲醇/乙酸乙酯)得到220mg(90％)白色固体。
             MS  (电喷雾)：计算值C29H30ClF3N6O2S：618.18；m/z实测值，619.2[M+H]+.HPLC(反相色谱条件40-90％)：tR＝8.27min.1H NMR(CDCl3，400MHz，酰胺旋光异构体混合物)：7.70(d，J＝8.34Hz，1H)，7.62(m，2H)，7.57(d，J＝8.59Hz，1H)，7.48(d，J＝2.53Hz，1H)，7.36(d，J＝8.59Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.59，2.53Hz，1H)，4.80和4.68(A和B of AB重峰，J＝15.92Hz，1H)，4.58(s，1H)，4.18-4.08(m，2H)，4.01-3.89(m，2H)，3.85-3.60(m，2H)，3.59-3.47(m，4H)，2.94-2.75(m，2H)，2.72-2.62(m，2H)，2.55-2.47(m，2H)，2.46-2.39(m，2H)，2.13(s，1.5H)，2.08(s，1.5H).
实施例24
Figure C0181827200811
1-[1-{3-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-2-羟基-丙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮
A.4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向搅拌着的100mg(0.65mmol)3-氯-1，2-苯并异噁唑的吡啶(1ml)的溶液加入145mg哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.78mmol)和0.18mlDBU(0.78mmol)。将此混合物在100℃搅拌过夜，然后分配在乙酸乙酯(50ml)和水(20ml)中并分离。用乙酸乙酯(2×30ml)萃取水层。然后用水(25ml)、盐水洗涤合并的有机层，硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到粗产物。通过柱色谱提纯(硅胶，60-100％二氯甲烷/己烷)得到82mg(42％)所需产物，为浅黄色固体。
            MS  (电喷雾)：计算值C18H21N3O3，303.16；m/z实测值，326.1[M+Na]+.1H NMR(CDCl3，400MHz)：7.68(dt，J＝8.02，0.98Hz，1H)，7.52-7.44(m，2H)，7.24(ddd，J＝842，6.46，1.57Hz，1H)，3.66-3.61(m，4H)，3.56-3.49(m，4H)，1.49(s，9H).
B.1-[1-{3-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-2-羟基-丙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮
将82mg(0.27mmol)4--苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的2ml二氯甲烷溶液用三氟乙酸(0.5ml)处理并在室温下过夜。然后除去溶剂并将粗产物溶于乙醇并与100mg碳酸氢钠搅拌1小时，然后过滤出固体并浓缩滤液。将粗哌嗪溶解在4ml乙醇并用100mg(0.27mmol)1-[1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮处理。将此溶液在60℃加热过夜。旋转蒸发除去溶剂并将粗产物通过柱色谱提纯(硅胶，0-10％甲醇/乙酸乙酯)得到105mg(68％)白色固体。MS(电喷雾)，
            计算值C29H31F3N6O3，568.24；m/z实测值，569.2[M+H]+.1HNMR(CDCl3，400MHz，酰胺旋光异构体混合物)：7.77(d，J＝8.41Hz，1H)，7.69(m，2H)，7.67-7.62(m，2H)，7.50-7.44(m，1H)，7.45-7.42(m，1H)，7.23-7.18(m，1H)，4.93(br m，1H)，4.87和4.75(A和B of AB四重峰，J＝15.65Hz，1H)，4.65(br s，1H)，4.27-4.15(m，2.3H)，4.09-3.95(m，1.7H)，3.91-3.82(m，0.7H)，3.81-3.66(m，1.3H)，3.62-3.49(m，4H)，3.01-2.85(m，1.5H)，2.85-2.74(m，2.5H)，2.71-2.60(m，2H)，2.58-2.45(m，2H)，2.20(s，1.5H)，2.15(s，1.5H).
实施例25
Figure C0181827200831
1-[4-(2-氨基-6-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-2-醇。
实施例26
Figure C0181827200832
1-[3-氯-2-(4-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-脲。
实施例27
Figure C0181827200833
1-[3-氯-2-(4-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-脲。
实施例28
Figure C0181827200841
3-氨基-2-(4-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯甲酸甲酯。
实施例29
Figure C0181827200842
3-氯-2-(4-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯胺。
实施例30
Figure C0181827200843
1-[2-(4-{3-[3-(4-溴-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌嗪-1-基)-3-氯-苯基]-3-甲基-脲。
实施例31
Figure C0181827200851
1-{3-[4-(2-氯-6-甲磺酰基氨基苯基)哌嗪-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺。
实施例32
Figure C0181827200852
[3-氯-2-(4-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯。
实施例33
Figure C0181827200853
1-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-(4-溴苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺。
实施例34
Figure C0181827200861
2-(4-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌嗪-1-基)-3-硝基-苯甲酸甲酯。
实施例35
Figure C0181827200862
1-[4-(2-氯-6-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-2-醇。
实施例36
2-(4-{2-羟基-3-[3-(4-碘-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苄腈。
实施例37
3-(4-溴苯基)-1-{3-[4-(2-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺。
实施例38
Figure C0181827200872
2-(4-{3-[5-乙酰基-3-(4-碘-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌嗪-1-基)-苄腈。
实施例39
Figure C0181827200873
2-(4-{3-[3-(4-氯-3-甲基-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌嗪-1-基)-苄腈。
实施例40
1-(3-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-{3-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙酮。
实施例41
Figure C0181827200882
1-{3-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶。
实施例42
2-(4-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苄腈。
实施例43
Figure C0181827200891
N-[3-氯-2-(4-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-甲磺酰胺。
实施例44
Figure C0181827200892
3-(3，4-二氯苯基)-1-{3-[4-(2-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺。
实施例45
Figure C0181827200893
3-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-{3-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺。
实施例46
组织蛋白酶S抑制测定。
重组人组织蛋白酶S(CatS)在baculovirus系统中表达并通过硫丙基-琼脂糖凝胶柱一步提纯。证明10L得到约700mg CatS和N-端片段。在含1mMDTT和100mM NaCl的100mM乙酸钠(pH5.0)中测定。用于测定的底物是
(Aedens)EKARVLAEAA(Dabcyl)K-酰胺
底物的Km是约5um，但是存在底物抑制使动力分析困难。以20uM底物分析率在1-8ng CatS范围在100ul反应呈线性。用2ng/井的CatS，产物的产生是线性的并在20分钟后产率为约7倍信号，仅有20％底物损失。最初的分析在20分钟后以0.1％SDS骤停反应后进行，然后以荧光测定。对于其他分析，每分钟测量进行20分钟。从斜率增加计算比率并由此计算和抑制百分比(见以下表1和2)。
表1
  实施例   IC<sub>50</sub>(μM)
  1   0.89
  2   1.22
  3   0.84
  4   0.51
  5   0.36
  6   0.30
  7   6.60
  8   0.89
  9   1.14
  10   0.05
  11   0.03
  12   0.98
  13   0.77
  14   0.25
  15   0.12
  16   0.06
  17   0.08
  18   0.14
  19   0.06
  20   0.17
  21   0.07
  22   2.15
  23   1.10
  24   0.47
表2
  实施例   IC<sub>50</sub>(μM)
  25   0.04
  26   0.04
  27   0.04
  28   0.07
  29   0.07
  30   0.08
  31   0.10
  32   0.10
  33   0.10
  34   0.11
  35   0.12
  36   0.12
  37   0.12
  38   0.12
  39   0.13
  40   0.13
  41   0.13
  42   0.13
  43   0.13
  44   0.13
  45   0.13
实施例47
变应性反应的组织蛋白酶S抑制剂的体外抑制
以下测定显示组织蛋白酶S抑制剂阻断人T细胞对粗变应原提取物的反应。
原料和方法。
试剂.室内粉尘甘油酸酯化的粗变应原提取物(Dermataphagoidespteronyssinus，Dermataphagoides farinae)和购自Hollister-Stier实验室(Minneapolis，MN)的ragweed[Ambrosia trifida(giant)，Ambrosiaartemisiifolia(short)]。购自Calbiochem(La Jolla，CA)的伴刀豆球蛋白。
供体.所有变应性供体是用RAST实验预筛选出的特定的变应原。这些供体的HLA II单型用PCR测定。
细胞培养.人外周血单神经细胞(PBMC)是使用Ficoll-Hypaque逐步从变应性供体的血液中提纯，接着用磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤得到的。PBMC以三份或两份以0.5-1.0×106细胞/井以滴定量的变应原提取物培养，在已知的组织蛋白酶S抑制剂、LHVS(吗啉脲-亮氨酸-高-苯并氨酸-乙烯基砜苯基)(Palmer等(1995)，J.Med.Chem.38：3193和Riese等(1996)，免疫学4：357)的存在或缺失下培养。LHVS连续稀释的储备溶液首先以100％DMSO制备，然后以1∶15稀释在40％羟基丙炔基环糊精(HPCD)中。向PBMC培养基(200ul/井)中加入三微升在HPCD中的LHVS。培养6天后，加入1u Ci/井的3H-胸苷(TdR)。十八小时后用膜收集器(Fitermate Harvester(装填的))收集细胞并在Topcount(装填)上计数结合的3H-胸苷细胞。
T细胞增殖反应对室内灰尘的抑制。
约10％的人口对一般存在于多数国家的主要两种灰尘Dermataphagoides pteronyssinus(Der p)和Dermataphagoides farinae(f)的室内灰尘(HDM)有变应性反应。主要的临床症状为哮喘和多年的鼻炎。
在活化的HDM变应原-特定的CD4T细胞的组织蛋白酶S抑制作用通过体外人T细胞-增殖分析测定。以来自Der p或Der f的粗提取物培养PBMC，导致强增殖(图1A)。此增殖包括最初的变应原-特定CD4T细胞。当组织蛋白酶S活性被特定的组织蛋白酶S抑制剂阻断后，LHVS(参见Riese等(1996)免疫学4：357)的增殖被强烈抑制(图1B)。LHVS是对来自T细胞HDM提取物介导的增殖反应有抑制作用，但对ConA介导的增殖反应，pan-T细胞分裂无影响。另外，此抑制以所有四种HDM-变应性供体实验观察，不考虑HLA II型的不同(DR4；DR7，15；DR11，15和DR4，11)。
此系统与体内环境非常相似。变应性个体可以暴露于粗变应原混合物并导致T细胞增殖和变应性反应。通过组织蛋白酶S抑制剂抑制CD4 T细胞活性的观察显示此抑制剂可以有效的治疗由于室内粉尘引起的患者的变应性反应。
T细胞增殖反应对豚草的抑制
在美国约10％的人口对豚草花粉有变应性反应，使其成为临床疾病中的最主要一种变应原。对花粉变应原的主要的临床症状为哮喘和急性鼻炎。
对豚草变应原-特定CD4 T细胞的激活作用，组织蛋白酶S抑制作用影响，通过体外人T细胞-增殖分析测定。以来自短的和巨大的豚草粗提取物培养PBMC，导致强增殖(图2A)。此增殖包括主要的变应原-特定CD4T细胞。当组织蛋白酶S活性被特定的组织蛋白酶S抑制剂阻断后，LHVS(参见Riese等(1996)免疫学4：357)的增殖被强烈抑制(图2B)。LHVS是对来自T细胞豚草提取物介导的增殖反应有抑制作用，但对ConA介导的增殖反应，pan-T细胞分裂无影响。另外，此抑制以所有两种豚草-变应性供体实验观察，不考虑HLA II型的不同(DR7；15和DR4，11)。
此系统与体内环境非常相似。变应性个体可以暴露于粗变应原混合物并导致T细胞增殖和变应性反应。通过组织蛋白酶S抑制剂抑制CD4T细胞活性的观察显示此抑制剂可以有效的治疗由于豚草引起的患者的变应性反应。
实施例48
监测人血中组织蛋白酶S的抑制
体内给药组织蛋白酶S抑制剂的作用，在临床实验上可以通过测定恒定链(li)即pli片段的中间产物在血液中的积聚量来监测。在一定时间给药组织蛋白酶抑制剂，例如0.01和50mg/kg/天，在16-30小时时，在血液中得到1nM-10uM的浓度，抽血并例如通过红细胞溶解作用或通过Ficoll-Hypaque逐步离心提纯白血球。WBC的整个细胞溶胞产物然后通过Western blot测定或ELISA测定分析。对于Westernblot测定，细胞溶胞产物首先溶解在SDS-PAGE凝胶中。传递至硝基纤维素膜后，li和中间降解产物包括p10li，可以使用鼠mAb抗li检测，例如Pin1.1或对p10li片段或抗全p10li片段C-末端兔多克隆抗体。对于ELISA测定，可以使用一对抗体抗li，包括Pin1.1，和对P10li特定的兔多克隆抗体或鼠单克隆抗体。同样的测定方法也可以用于监测在实验动物如猴、狗、猪、兔、豚鼠和啮齿动物体内组织蛋白酶S抑制剂的作用。
在本实施例中将来自人血液的PBMC以组织蛋白酶S抑制剂LHVS(吗啉脲-亮氨酸-高-苯并氨酸-乙烯基砜苯基)，也可以4-吗啉甲酰胺、N-[(1S)-3-甲基-1-[[[(1S，2E)-1-(2-苯乙基)-3-苯磺基]-2-丙烯基]氨基]羰基]丁基]-培养。此化合物描述在美国专利5976858和在Palmer等(1995)J.Med.Chem.38：3193和Riese等(1996)免疫4：357。培养24小时后，抽样并进行标准SDS-PAGE，传递至硝基纤维素膜并用识别固体链包括p10li片段的抗体检测。在LHVS存在下p10li片段被检测到，代表组织蛋白酶S抑制li降解阻断。
实施例49
通过组织蛋白酶S抑制剂监测体内变应性反应的抑制
为显示组织蛋白酶S抑制剂对体内变应性反应的抑制作用，以组织蛋白酶S抑制剂对变应性疾病志愿者给药至恒定链降解水平抑制。变应原在皮下沉积，并在15分钟、6小时和24小时测定皮肤反应的尺寸。在24小时进行皮肤活组织检查。直接的痛痒和突起反应不是由T细胞反应介导的并不是预期地可通过组织蛋白酶S抑制剂影响的，但在后相过程中(值得注意在6小时，更显著在24小时)是以活化和CD4T细胞渗透(和嗜酸性细胞)为特征并通过给药组织蛋白酶S抑制剂抑制。在此期间，用皮肤活组织检查测定细胞组合物，并在组织蛋白酶S治疗对象具有期望的相对于空白对照组较少的活化的CD4 T细胞。
这些方法参见Eberlein-Konig等(1999)Clin.Exp.Allergy29：1641-1647和Gaga等(1991)J.Immunol.147：816-822。
可以使用泼尼松和环孢菌素A(cyclosporine)作为实验对照品。泼尼松可以抑制直接相和后相反应，环孢菌素A仅抑制后相反应。
E.其它实施方案
本发明的特点和优点对本领域的任一技术人员显而易见的。基于本公开，包括概述、详述、背景、实施例和权利要求，本领域的任一技术人员可以改进和调整各种条件和用途。这些其它实施方案也包括在本发明中。

Claims (8)

1.式(I)化合物或其可药用盐、酯或酰胺在制备用于治疗变应性疾病的药物组合物中的用途：
其中：
R1是氢、叠氮基、卤素、C1-5烷氧基、羟基、C1-5烷基、C2-5链烯基、氰基、硝基、R7R8N、C2-8酰基、R9OC＝O、R10R11NC＝O或R10R11NSO2；或如下所述R1与W结合；
R2是氢、卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、C2-5链烯基、C1-5卤代烷基、氰基或R48R49N；
另外，R1和R2可以一起形成任意取代的5-7元碳环或杂环，这些环可以是不饱和的或芳族的；
R3和R4各自独立地是氢或C1-5烷基；
R5和R6各自独立地是氢、C1-5烷基、C2-5链烯基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、卤素或4-7元碳环基或杂环基；
另外，R5和R6可以一起形成任意取代的5-7元碳环或杂环，这些环可以是不饱和的或芳族的，并可以被一个至三个取代基任意取代，取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、硝基、R40、R40O-、R40S-、R40O(C1-5亚烷基)-、R40O(C＝O)-、R40(C＝O)-、R40(C＝S)-、R40(C＝O)O-、R40O(C＝O)(C＝O)-、R40SO2、NHR62(C＝NH)-、NHR62SO2、和NHR62(C＝O)-；
R40是氢、C1-5烷基、C2-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基、(C1-5杂环基)C1-5亚烷基、氨基或单-或二(C1-5烷基)氨基、或R58OR59-，其中R58是H、C1-5烷基、C2-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基、或(C1-5杂环基)C1-6亚烷基和R59是C1-5亚烷基、亚苯基、或二价C1-5杂环基；和
R62是除氢外的R40代表的基团；
R7是氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、萘基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R27OC＝O、R28R29NC＝O、R27SO、R27SO2、或R28R29NSO2；R8是氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、或C1-5杂环基；
另外，R7和R8可以一起形成任意取代的4-7元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
R9是C1-5烷基、苯基、萘基或C1-5杂环基；
R21是氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、萘基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R30OC＝O、R31R32NC＝O、R30SO、R30SO2、或R31R32NSO2；R22是氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、或C1-5杂环基；
另外，R21和R22可以一起形成任意取代的4-7元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
R23、R26、R27、R30、R33、R44、R45和R50各自是C1-5烷基、苯基、萘基或C1-5杂环基；
R24是氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、萘基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R33OC＝O、R34R35NC＝O、R33SO、R33SO2、或R34R35NSO2；R25是氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基或C1-5杂环基；
另外，R24和R25可以一起形成任意取代的4-7元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
R10和R11各自独立的是氢、C1-5烷基、C2-5链烯基、苯基或C1-5杂环基；
另外，R10和R11可以一起形成任意取代的4-7元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
R28、R29、R31、R32、R34、R35、R46、R47、R51和R52各自是氢、C1-5烷基、苯基或C1-5杂环基；
另外，R28和R29、R31和R32、R34和R35、R46和R47或R51和R52可以一起形成任意取代的4-7元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
n是1或2；
G代表C3-6链烯二基或C3-6烷二基，任意被羟基、卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氧、肟基、CO2R60、R60R61NCO2、(L)-C1-4亚烷基、(L)-C1-5烷氧基、N3或{(L)-C1-5亚烷基}氨基取代；
R60和R61各自独立的是氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基或C1-5杂环基；另外R60和R61可以一起形成任意取代的4-7元杂环，环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
L是氨基、单-或二-C1-5烷基氨基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、高哌啶基或哌嗪基，其中环中的氮可以任意被C1-5烷基、苄基、C2-5酰基、C1-5烷基磺酰基或C1-5烷氧基羰基取代；
X是氮或R12C；
Y是氮或R13C；
Z是氮或R14C；
R12是氢、卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、C2-5链烯基、氰基、硝基、R21R22N、C2-8酰基、C1-5卤代烷基、C1-5杂环基、(C1-5杂环基)C1-5亚烷基、R23OC＝O、R23O(C＝O)NH-、R23SO、R22NHCO-、R22NH(C＝O)NH-、R23(C1-4亚烷基)NHCO-、R23SO2、或R23SO2NH-；R13是氢、卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、C2-5链烯基、氰基、硝基、R42R43N、C2-8酰基、C1-5卤代烷基、C1-5杂环基、(C1-5杂环基)C1-5亚烷基、R44OC＝O、R44O(C＝O)NH-、R44SO、R43NHCO-、R43NH(C＝O)NH-、R44(C1-4亚烷基)NHCO-、R44SO2或R44SO2NH-；
R14是氢、卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、C2-5链烯基、氰基、硝基、R24R25N、C2-8酰基、C1-5卤代烷基、C1-5杂环基、(C1-5杂环基)C1-5亚烷基、R26OC＝O、R26O(C＝O)NH-、R26SO、R25NHCO-、R25NH(C＝O)NH-、R26(C1-4亚烷基)NHCO-、R26SO2或R26SO2NH-；
另外，R12和R13或R12和R2或R13和R14可以一起形成任意取代的5-6元碳环或杂环，该环可以是不饱和的或芳族的；
Ar代表单环或双环芳基或杂芳基，任意被1至3个选自卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、C2-5链烯基、氰基、叠氮基、硝基、R15R16N、R17SO2、R17S、R17SO、R17OC＝O、R15R16NC＝O、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基、C1-5卤代烷硫基和C1-5烷硫基取代；
R15是氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R53OC＝O、R54R55NC＝O、R53S、R53SO、R53SO2、或R54R55NSO2-；
R16是氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；另外R15和R16可以一起形成任意取代的4-7元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
R17和R53各自是C1-5烷基、苯基或C1-5杂环基；
R54和R55各自独立地是氢、C1-5烷基、C2-5链烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；
另外，R54和R55可以一起形成任意取代的4-7元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
W代表SO2、C＝O、CHR20或共轭键；或W和R1与它们连接的6元环一起形成以下两式之一：
Figure C018182720005C1
其中Xa是O、S或N；和Xb是O、S或SO2；
R20是氢、C1-5烷基、苯基、苄基、萘基或C1-5杂环基；
R42是氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、萘基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R45OC＝O、R46R47NC＝O、R45SO、R45SO2或R46R47NSO2；
R43是氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基或C1-5杂环基；
另外，R42和R43可以一起形成任意取代的4-7元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
R44是C1-5烷基、C2-5链烯基、苯基、萘基或C1-5杂环基；
R48是氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、萘基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R50OC＝O、R51R52NC＝O、R50SO、R50SO2或R51R52NSO2；
R49是氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基或C1-5杂环基；
另外，R48和R49可以一起形成任意取代的4-7元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；和
其中上述烃基或杂烃基，除非另有说明，并除任何指定的取代基外，可以是任意地并独立地被1-3个选自甲基、卤代甲基、羟甲基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、-COOH、C2-6酰基、{二(C1-4烷基)氨基}C2-5亚烷基、{二(C1-4烷基)氨基}C2-5烷基-NH-CO-、和C1-5卤代烷氧基取代。
2.权利要求1的用途，其中R3和R4各自是氢；Ar代表六元环，任意被1至2个选自卤素、C1-5烷基、氰基、硝基、R15R16N、CF3和OCF3的取代基取代；R12是氢、R23SO或R23SO2；R13是氢、R44SO或R44SO2；R14是氢、卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、氰基、硝基、或R24R25N；和G是C3烷二基，被羟基、(L)-C1-5烷氧基-或[(L)-C1-5烷氨基任意取代。
3.权利要求2的用途，其中Ar是苯基。
4.权利要求1的用途，其中所说化合物选自：
1-[4-(2-氨基-6-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-2-醇；1-[3-氯-2-(4-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-脲；
1-[3-氯-2-(4-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-脲；
3-氨基-2-(4-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯甲酸甲酯；
3-氯-2-(4-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯胺；1-[2-(4-{3-[3-(4-溴-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌嗪-1-基)-3-氯-苯基]-3-甲基-脲；
和1-{3-[4-(2-氯-6-甲磺酰基氨基苯基)哌嗪-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺。
5.权利要求1的用途，其中所说化合物选自：
[3-氯-2-(4-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯；
1-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-(4-溴苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺；2-(4-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌嗪-1-基)-3-硝基-苯甲酸甲酯；
1-[4-(2-氯-6-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-2-醇；2-(4-{2-羟基-3-[3-(4-碘-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苄腈；
3-(4-溴苯基)-1-{3-[4-(2-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺；2-(4-{3-[5-乙酰基-3-(4-碘-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌嗪-1-基)-苄腈；
2-(4-{3-[3-(4-氯-3-甲基-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌嗪-1-基)-苄腈；1-(3-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-{3-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙酮；1-{3-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；2-(4-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苄腈；
N-[3-氯-2-(4-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯基]-甲磺酰胺；3-(3，4-二氯苯基)-1-{3-[4-(2-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺；
和3-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-{3-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺。
6.权利要求1的用途，其中所说化合物选自：
1-(3-(4-氯-苯基)-1-{3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；
1-{3-(4-氯-苯基)-1-[2-羟基-3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮；
1-{3-(4-氯-苯基)-1-[2-甲氧基-3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮；
1-[1-{2-羟基-3-[4-(2-羟基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3-(4-碘-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮；
1-[1-[2-羟基-3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮；
2-(4-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌嗪-1-基)-苄腈；
1-[3-(3，4-二氯-苯基)-吡唑-1-基]-3-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇；
1-[1-[2-(2-哌嗪-1-基-乙基氨基)-3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮；
1-{3-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-碘-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯；
1-{3-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-碘-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺；
氨基甲酸1-[5-氨基甲酰基-3-(4-碘-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-2-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酯；
1-{3-(3-氨基-4-氯-苯基)-1-[2-羟基-3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮；
(R)-1-(3-(4-溴-苯基)-1-{3-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；
2-(4-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-氟-丙基}-哌嗪-1-基)-苄腈；
(3-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-{3-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-氧代-乙酸甲酯；
5-甲磺酰基-1-{3-[4-(2-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
1-[3-氯-2-(4-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯基]-脲；
1-{3-[4-(2-氯-6-甲磺酰基氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-磺酰胺；
N-[3-氯-2-(4-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯基]-甲磺酰胺；
1-[4-(2，6-二硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-2-醇；
2-(4-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-3-甲磺酰基氨基-苯甲酸甲酯；
1-{3-[4-(1，1-二氧代-1H-1，6-苯并[d]异噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
1-[1-{3-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮；和
1-[1-{3-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-2-羟基-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮。
7.权利要求1的用途，其中所说化合物选自：
N-[3-氯-2-(4-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯基]-甲磺酰胺；
1-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-(4-溴苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺；和
1-3-氯-2-(4-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-脲.
8.权利要求1的用途，其中所说药物组合物是以适宜治疗变应性疾病的剂量配制的。
CNB018182720A 2000-09-06 2001-09-05 取代的吡唑在制备用于治疗变应性疾病的药物组合物中的应用 Expired - Fee Related CN100384420C (zh)

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