CN101730680A - 具有5-ht6受体亲和力的4’取代的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了对5-HT6受体具有亲和力的式(I)化合物，其中R1、R2、R5、R6、B、D、E、G、Q、x和n如说明书所定义。本发明还涉及制备所述化合物的方法、包含所述化合物的组合物以及其使用方法。

Description

具有5-HT6受体亲和力的4’取代的化合物
本申请要求于2007年5月24日递交的美国临时申请US 60/940,025和于2008年1月22日递交的美国临时申请US 61/022,734的优先权，其各自被全部引入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及血清素5-HT6亲和力的领域。更具体地讲，本发明涉及对5-HT6受体具有亲和力的新化合物，特别是具有选择性5-HT6亲和力的化合物、制备这些化合物的方法、包含这些化合物的组合物及其使用方法。
发明背景
人5-羟色胺-6(5-HT6)受体——最近克隆的血清素能受体之一，是一种440个氨基酸的多肽，它具有G蛋白偶联受体典型的7个跨膜结构域。它是介导神经递质5-羟色胺(5-HT，血清素)的作用的14种受体之一(Hoyer等人，Neuropharmacology，1997，36：419)。在跨膜区域内，人5HT6受体显示与其它人5-HT受体约30-40％的同源性，且发现它与腺苷酸环化酶正偶联。
5HT6受体mRNA主要定位于脑的伏核、纹状体、嗅结节、黑质和海马中(Ward等人，Neuroscience，1995，64：1105)及其对一些治疗重要性的抗精神病药和抗抑郁药具有高亲和力的事实表明，这种受体在治疗精神分裂症和抑郁中可能起作用。事实上，原型非典型抗精神病药氯氮平对5HT6受体比对任何其它受体亚型显示更大的亲和力(Monsma等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268：1403)。
尽管5HT6受体具有独特的药理特征，但是选择性激动剂和拮抗剂的缺乏妨碍了对受体功能的体内研究。最近的实验表明，用定向于5HT6受体mRNA的反义寡核苷酸进行的长期脑室内治疗诱发了大鼠的行为综合征，包括打呵欠、伸展和咀嚼。接受反义治疗的大鼠中的这种综合征被阿托品(一种毒蕈碱拮抗剂)剂量依赖性地拮抗，暗示5HT6受体参与控制胆碱能神经传递。因此，5HT6受体拮抗剂可用于治疗记忆功能障碍(Bourson等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1995，274：173)和用于治疗其它中枢神经系统(CNS)障碍。
除其在纹状体、嗅结节和伏核中的mRNA定位之外，许多抗精神病药对5-HT6受体具有的高亲和力表明这些化合物的一些临床作用可能是通过这种受体来介导的。与5-HT6受体相互作用、刺激或抑制5-HT6受体的化合物被统称为5-HT6配体。特别是5-HT6选择性配体已被认定为有可能用于治疗某些CNS障碍，如帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑、抑郁、躁狂抑郁症、精神病、癫痫、强迫症、偏头痛、阿尔茨海默病(增强认知记忆)、睡眠障碍、进食障碍如厌食症和贪食症、恐慌发作、注意力缺陷多动症(ADHD)、注意力缺陷障碍(ADD)、药物滥用如可卡因、酒精、尼古丁和苯并二氮卓类的戒断症状、精神分裂症、双相障碍以及与脊柱创伤和/或头损伤相关的病症如脑积水。预期这些化合物还可用于治疗某些胃肠道(GI)病症如功能性肠病和肠易激综合征(参见例如B.L.Roth等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，第1403-14120页，D.R.Sibley等人，Mol.Pharmacol.，1993，43，320-327，A.J.Sleight等人，Neurotransmission，1995，11，1-5和A.J.Sleight等人，Serotonin ID Research Alert，1997，2(3)，115-8)。此外，已经报道了5-HT6拮抗剂和5-HT6反义寡核苷酸在大鼠中具有减少食物摄取的作用(Br.J.Pharmac.，1999 Suppl.126，第66页和J.PsychopharmacolSuppl.A64，1997，第255页)。
因此，本发明的目的是提供在治疗与5-HT6受体相关或者受5-HT6受体影响的多种中枢神经系统障碍中可用作治疗剂的化合物。
本发明的另一目的是提供可用于治疗与5-HT6受体相关或者受5-HT6受体影响的中枢神经系统障碍的治疗方法和药物组合物。
下列专利和专利公开也提供了本发明的相关背景。下面所引用的所有参考文献都被全部引入作为参考，其引用程度如同每一个参考文献被单独引入作为参考一样。美国专利6,100,291、6,133,287、6,191,141、6,251,893、6,686,374、6,767,912、6,897,215、6,903,112和6,916,818；公开的美国申请2005/0124603和2005/0171118。
发明概述
本发明涉及对血清素5-HT6受体具有亲和力，优选具有选择性亲和力的新化合物、其使用方法及其合成。
此外，本发明提供了用于合成具有这种活性和选择性的化合物的方法，以及用于治疗患者的病症(例如情绪障碍和/或认知障碍)的方法和相应药物组合物，其中所述病症与5-HT6受体相关或者受5-HT6受体影响。
发明详述
本发明包括式I化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如水合物)、或其药学上可接受盐的溶剂化物：
Figure G2008800172250D00031
其中
B、D、E和G各自独立地是CH、CR3或N；
当是双键时Q是C，并且当
Figure G2008800172250D00033
是单键时Q是CH或N；
R1是SO2Ar，其中
Ar选自式(A)-(E)
K是CH或N；
当
Figure G2008800172250D00042
是双键时，M在各种情况中独立地是CH或N，并且当
Figure G2008800172250D00043
是单键时，其独立地是CH2、CR7、N、O、NR7或S，其中至少一个M不是CH、CH2或其中的R7是H的CR7；
J是H、C(R7)3、N(R5)2、OR5或SR5；
W是O或S；
m是1、2或3；
p是1、2或3，前提是(m+p)是2、3或4；
各n独立地是0或1；
x是0、1、2、3或4；
表示单键或双键，
(A)、(B)、(C)和(E)中环碳原子上的各R7基团可包含1个以上的R7基团；
R2是H、C1-C6烷基或COOR5；
R3是卤素(例如，F)、硝基，
具有1至8个、优选1至4个碳原子的烷基，具有3至12个、优选3至8个碳原子的环烷基，或者具有4至12个、优选4至8个碳原子的环烷基烷基，其各自为支链或直链的且未被取代或被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氧代基或其任何组合取代一次或多次(例如CHF2或CF3)，或
杂环基，其是饱和、部分饱和或不饱和的，具有5至10个环原子，其中至少1个环原子为N、O或S原子，其未被取代或被卤素、羟基、C5-7-芳基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、卤代C1-4-烷基(例如三氟甲基)、硝基或其任何组合取代一次或多次(例如取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吡啶基)；
R5在各种情况中独立地选自H或具有1至8个碳原子、优选1至4个碳原子的烷基(例如，CH3)；
R6是H或具有1至8个、优选1至4个碳原子的烷基(例如，CH3)，具有3至12个、优选3至8个碳原子的环烷基，或具有4至12个、优选4至8个碳原子的环烷基烷基，其各自为支链或直链的且各自未被取代或被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氧代基或其任何组合取代一次或多次；
R7在各种情况中独立地选自H、卤素(例如，F、Cl或Br)、C(O)R8(例如，COCH3)、CO2R8(例如，CO2CH3)或NR6COR8(例如，NHCOCH3)，
具有1至12个、优选1至8个碳原子的烷基，其为支链或直链的且未被取代或被卤素、羟基、氰基、C1-4-烷氧基、氧代基或其任何组合取代一次或多次(例如，CH3、CH2CH3、CHF2、CF3等)，并且其中任选地有一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况中被-CH＝CH-或-C≡C-代替，
具有1至8个、优选1至4个碳原子的烷氧基，其为支链或直链的且未被取代或被卤素取代一次或多次(例如，OCHF2或OCF3)，具有3至10个、优选3至8个碳原子的环烷基，其未被取代或被卤素、羟基、氧代基、氰基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或其任何组合取代一次或多次(例如，环戊基)，
具有4至16个、优选4至12个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或在环烷基部分和/或烷基部分被卤素、氧代基、氰基、羟基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或其任何组合取代一次或多次(例如，环戊基甲基或环丙基甲基)，
具有6至14个碳原子的芳基，其未被取代或被卤素、CF3、OCF3、C1-4-烷基、羟基、C1-4-烷氧基、硝基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、氰基或其任何组合取代一次或多次(例如，取代或未取代的苯基，或取代或未取代的吡啶基)，
芳基烷基，其中芳基部分具有6至14个碳原子，且支链或直链的烷基部分具有1至5个碳原子，其中所述芳基烷基未被取代、在芳基部分被卤素、CF3、OCF3、C1-4-烷基、羟基、C1-4-烷氧基、硝基、氰基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基或其任何组合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卤素、氧代基、羟基、氰基或其任何组合取代一次或多次，且其中在烷基部分有中一个或多个-CH2CH2-基团各自任选地被-CH＝CH-或-C/C-代替，并且有一个或多个-CH2-基团各自任选地被-O-或-NH-代替(例如，苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、甲氧基苯基乙基、甲氧基苯基丙基、氯苯基乙基、氯苯基丙基、苯基乙烯基、苯氧基乙基、苯氧基丁基、氯苯氧基乙基或氯苯基氨基乙基)，
杂环基，其是饱和、部分饱和或不饱和的，具有5至10个环原子，其中至少1个环原子为N、O或S原子，其未被取代或被卤素、羟基、C5-7-芳基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基或其任何组合取代一次或多次(例如取代或未取代的吗啉基)，或
杂环-烷基，其中杂环部分为饱和、部分饱和或不饱和的且具有5至10个环原子，其中至少1个环原子为N、O或S原子，并且烷基部分为支链或直链的且具有1至5个碳原子，所述杂环-烷基未被取代、在杂环部分被卤素、OCF3、羟基、C5-7-芳基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基或其任何组合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卤素、氧代基、羟基、氰基或其任何组合取代一次或多次，且其中在烷基部分中有一个或多个-CH2CH2-基团各自任选地被-CH＝CH-或-C/C-代替，并且有一个或多个-CH2-基团各自任选地被-O-或-NH-代替；
或者其中两个R7部分以及与R7部分连接的两个碳原子合在一起形成一种环，其中所述的环是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
R8在各种情况中独立地是H或具有1至8个、优选1至4个碳原子的烷基，其为支链或直链的且未被取代或被卤素取代一次或多次(例如，CH3、CH2CH3、CHF2或CF3)；
R9是NR10R10或
Figure G2008800172250D00071
且
R10在各种情况中独立地是具有1至4个碳原子的烷基，该烷基为支链或直链的且未被取代或被卤素取代一次或多次(例如，CH3、CH2CH3、CHF2或CF3)；
条件是：
如果B、D、E和G是C，Ar是(A)，其中一个M是S或O且其余的是C或CH，n是0，
Figure G2008800172250D00072
是双键且(A)通过吡啶基环与SO2部分相连，则位于结构I中的C4位上的环不是哌啶(即，Q＝CH且相邻的键是单键)，
如果B、D、E和G是C，Ar是(B)，其中n是1，一个M是NR7且W不存在，则位于结构I中的C4位上的环不是哌啶，和
如果B、D、E和G是C，Ar是(A)，其中一个M是NR7且其余的是CH，R7是C(O)R8，n是1，各是单键且(A)通过吡啶基环与SO2部分相连，则位于结构I中的C4位上的环不是哌啶。
在本文中，卤素是指F、Cl、Br和I。优选的卤素为F和Cl。
烷基表示直链或支链脂肪族烃基。适宜的烷基非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。适宜的烷基的其它实例非限制性地包括1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、乙基甲基丙基、三甲基丙基、甲基己基、二甲基戊基、乙基戊基、乙基甲基丁基、二甲基丁基等。
这些烷基可任选地有一个或多个-CH2CH2-基团被-CH＝CH-或-C≡C-基团代替。适宜的链烯基或炔基非限制性地包括1-丙烯基、2-丙烯基、1-丙炔基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-丁炔基、1，3-丁二烯基和3-甲基-2-丁烯基。
烷基包括环烷基，例如具有3至8个碳原子、优选3至6个碳原子的单环、二环或三环饱和烃基。适宜的环烷基非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和降冰片基。其它适宜的环烷基非限制性地包括螺戊基、二环[2.1.0]戊基、二环[3.1.0]己基、螺[2.4]庚基、螺[2.5]辛基、二环[5.1.0]辛基、螺[2.6]壬基、二环[2.2.0]己基、螺[3.3]庚基和二环[4.2.0]辛基。
烷基还包括环烷基烷基，其中环烷基部分优选具有3至8个碳原子、优选4至6个碳原子，且烷基部分优选具有1至8个碳原子，优选1至4个碳原子。适宜的实例非限制性地包括环戊基乙基和环丙基甲基。
在芳基烷基和杂烷基中，“烷基”是指优选具有1至4个碳原子的二价亚烷基。
在其中烷基为取代基(例如芳基和杂芳基上的烷基取代基)或为取代基的一部分(例如在烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基取代基中)的情况中，烷基部分优选具有1至12个碳原子，尤其是1至8个碳原子，特别是1至4个碳原子。
作为基团或取代基本身或者作为基团或取代基的一部分的芳基是指包含6至14个碳原子、优选6至12个碳原子、尤其是6至10个碳原子的芳香族碳环基。适宜的芳基非限制性地包括苯基、萘基和联苯基。取代的芳基包括上述的芳基，其被例如卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基和酰氧基(例如乙酰氧基)取代一次或多次。
芳烷基是指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基部分如前所述。适宜的实例非限制性地包括苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基和萘甲基。
杂芳基是指具有一个或两个环和总共5至10个环原子的不饱和杂环基，其中至少一个环原子为N、O或S原子。优选地，杂芳基包含1至3个、尤其是1或2个选自N、O或S的杂环原子。适宜的杂芳基包括例如呋喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、喹啉基、氮杂吲哚基、萘啶基、噻唑基等。优选的杂芳基非限制性地包括呋喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、异噁唑基和噻唑基。
取代的杂芳基是指在一个或多个位置优选被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、硝基、氧代基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基取代的上述杂芳基。
杂环为非芳香族的、饱和或部分不饱和的、包含至少一个优选选自N、O和S的杂环原子的环状基团，例如1，2，3，4-四氢喹啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并二氧杂基、二氢苯并二噁烯基、二氢吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基、3-四氢呋喃基、哌啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、噁唑烷基和二氢吲哚基。
杂芳基烷基是指其中杂芳基和烷基部分如前所讨论的杂芳基-烷基。适宜的实例非限制性地包括吡啶基甲基、噻吩基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基、异喹啉基甲基、吡啶基乙基和噻吩基乙基。
碳环结构为包含5至14个碳原子、优选6至10个碳原子的非芳香族单环或二环结构，其中环结构任选地包含至少一个C＝C键。
酰基是指具有2至4个碳原子的烷酰基。适宜的酰基非限制性地包括甲酰基、乙酰基、丙酰基和丁酰基。
取代的基团优选具有1至3个取代基，尤其是1或2个取代基。
此外，本发明优选的实施方案具有下文所述子式(a)-(p)所述的Ar基团：
(R)-、(S)和外消旋的
其中
K在各种情况中独立地是CH或N；
W是O或S；
X在各种情况中独立地是O或NR7；
Y在各种情况中独立地是O、NR7或S；
各q独立地是0或1；
各r独立地是0、1或2；
各s独立地是0、1、2或3；
各t独立地是0、1、2、3或4；且
各y独立地是1、2或3。
其中对所述化合物进一步进行如下限制：
其中如果B、D、E和G是C，Ar是(c)且Y是S或O，则位于结构I中的C4位上的环不是哌啶，
其中如果B、D、E和G是C，Ar是(h)，其中Y是NR7且W不存在，则位于结构I中的C4位上的环不是哌啶，
其中如果B、D、E和G是C，Ar是(j)，其中Y是NR7且R7是C(O)R8，则位于结构I中的C4位上的环不是哌啶。
在一个优选的实施方案中，Ar选自式(a)、(h)、(k)和(p)。
在一个特别优选的实施方案中，Ar是(a)，X是O且Y是NR7。在另一个优选的实施方案中，Ar是(a)，Z是CH且Y是NR7。在另一个优选的实施方案中，Ar是(a)，X是CH且Y是O。在一个特别优选的实施方案中，Ar是(a)，X是CH且Y是NR7，其中R7是C(O)R8。
在另一个优选的实施方案中，Ar是(h)，其中W是O，X是O且Y是NR7。在另一个优选的实施方案中，Ar是(h)，其中W是O，X是CH，Y是NR7，且y＝1。
在另一个优选的实施方案中，Ar是(h)，其中W不存在且K是CH。
在另一个优选的实施方案中，Ar是(k)，其中K是N。
在另一个优选的实施方案中，Ar是(p)且R7是具有1至8个碳原子的烷基。
在一个优选的实施方案中，Ar是(c)且Y是O或NR7。
在另一个优选的实施方案中，Ar是(j)，Y是NR7，R7是H、卤素、CO2R8、NR6COR8、烷基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环-烷基。
在一个实施方案中，R2优选地是H；具有1至4个碳原子的烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基，尤其是甲基或乙基；或羧基，例如，甲酸、甲酸甲酯、甲酸乙酯或甲酸丙酯。
在一个实施方案中，R3优选地是H或具有1至4个碳原子的烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基，尤其是甲基。R3更优选地是H。
在另一个实施方案中，各R7是独立的并且不联合形成环。在另一个实施方案中，R9是NR10R10或
Figure G2008800172250D00121
其中R10是具有1至4个碳原子的烷基，其为支链或直链的且未被取代或被卤素取代一次或多次。
在一个优选的实施方案中，式I的化合物可以用式(II)或任选地用式(III)描述：
Figure G2008800172250D00122
其中B、D、E、G、Q、R1、R2和R6如上所述。
R6优选地是H或甲基。
在一个特别优选的实施方案中，Q是N且R6是H。
R7优选地是C1-4-烷基(例如，甲基、乙基)、卤代C1-4-烷基(例如，CHF2，CF3)、芳基(例如，未取代或取代的苯基)、CO2R8(例如，CO2CH3)、NR6COR8(例如，NHCOCH3、N(CH3)COCH3)、卤素(例如，F、Cl)或C(O)R8(例如，COCH3)。在一个优选的实施方案中，R7是C1-4烷基或C(O)CH3。
R8优选地是具有1至4个碳原子的烷基，例如，CH3、CH2CH3，尤其是CH3。
Y优选地是O或NR7。
W优选不存在，或者当存在时，优选地是O。
在一个实施方案中，Ar是(A)、(B)、(C)或(E)。在另一个实施方案中，Ar是(A)、(B)或(C)。
在一个实施方案中，G和G-R2都是CH。在另一个实施方案中，G、G-R2、B、D和E各自是CH。在一个优选的实施方案中，n是1。
在一个实施方案中，J是C(R7)3、N(R5)2、OR5或SR5。
在一个实施方案中，M在各种情况中独立地是CH、CH2、CR7、N、O、NR7或S，其中至少一个M不是CH、CH2或CR7。
由式(a)-(p)表示的Ar的优选实例非限制性地包括未取代或取代的噁嗪(例如，4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪)、未取代或取代的苯并噁嗪(例如，3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮)、未取代或取代的苯并噻吩基(例如，1-苯并噻吩-2-基、1-苯并噻吩-3-基)；未取代或取代的苯并呋喃基(例如，1-苯并呋喃-2-基)；未取代或取代的噁唑基(例如，3，5-二甲基噁唑-4-基)；未取代或取代的苯并噻唑基(例如，1，3-苯并噻唑-6-基)；未取代或取代的二氢吲哚基(例如，2，3-二氢-1-H-吲哚-5-基、1-乙酰基-2，3-二氢-1-H-吲哚-5-基、1-甲基-2，3-二氢-1-H-吲哚-5-基、1-乙基-2，3-二氢-1-H-吲哚-5-基)；未取代或取代的吲唑基(例如，1-(2，2-二甲基丙酰基)吲唑-5-基)；和未取代或取代的四氢异喹啉基(例如，1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基、1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基、1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)、未取代或取代的3-喹啉类和取代或未取代的3-氧代基取代的3-(吡咯烷-1-基)苯基类(例如，3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)。
依据本发明的化合物和/或方法，所述化合物选自化合物1-22之一，其中上面所列的游离碱形式也可以为药学上可接受盐的形式，
其中上面所列的化合物也可以为溶剂化物(如水合物)的形式并且进一步为游离碱形式或药学上可接受盐的形式，
其中上面所列的化合物还可以为多晶型形式，并且进一步可以为游离碱形式或药学上可接受盐的形式，并且
其中如果该化合物表现出手性，则其可以为对映体混合物形式如外消旋物或非对映体的混合物，或者可以是单一对映体或单一非对映体的形式。
下表提供了本发明所选的化合物的结构：
Figure G2008800172250D00141
Figure G2008800172250D00151
Figure G2008800172250D00161
Figure G2008800172250D00171
另一方面，本发明包括包含本发明化合物和药学上可接受的载体并任选地包含一种或多种如下所述的另外的活性剂的药物组合物。此外，本发明还包括治疗患者如哺乳动物如人的与5-HT6受体相关或受5-HT6受体调控的疾病状态，例如本文所述的那些疾病状态的方法。
本发明化合物有效抑制或调控动物如哺乳动物，尤其是人的5-HT6受体的活性。这些化合物可显示活性，尤其是其中这种活性影响与CNS障碍相关的状态，包括运动障碍、情绪障碍、人格障碍、行为障碍、精神病障碍、认知障碍和神经变性病症，例如但不限于阿尔茨海默病(增强认知记忆)、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑、抑郁、躁狂抑郁、癫痫、强迫症、偏头痛、睡眠障碍、进食障碍如厌食症和贪食症、恐慌发作、注意力缺陷多动症(ADHD)、注意力缺陷障碍(ADD)、药物滥用如可卡因、酒精、尼古丁和苯并二氮卓类的戒断症状、精神病如精神分裂症、双相障碍以及与脊柱创伤和/或头损伤相关的障碍如脑积水。这些化合物还可用于治疗与阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、皮克病、克-雅氏病(Creutzfeld Jakob disease)、HIV、心血管疾病、头部创伤或年龄相关的认知减退相关的记忆/认知损害。此外，预期这些化合物还可用于治疗某些胃肠道(GI)病症，例如但不限于功能性肠病、便秘(包括慢性便秘)、胃食管反流病(GERD)、夜间GERD和肠易激综合征(IBS)，包括腹泻主导型IBS(IBS-c)、便秘主导型IBS(IBS-c)和腹泻/便秘交替型IBS。
所有方法包括对需要这种治疗的患者施用有效量的一种或多种本发明的化合物。
其中治疗性化合物的施用是疾病或病症的有效治疗方案的对象或患者优选为人，但是也可以为任何动物，包括用于临床试验或筛选或活性实验的实验用动物。因此，如本领域普通技术人员可容易理解的，本发明的方法、化合物和组合物特别适合给药于任何动物，特别是哺乳动物，且包括但决不限于人、家畜如猫科或犬科动物、农场动物，例如但不限于牛类动物、马科动物、山羊、绵羊和猪、野生动物(不论在野外或在动物园中)、研究用动物，如小鼠、大鼠、兔、山羊、绵羊、猪、狗、猫等、鸟类，如鸡、火鸡、鸣鸟等，即用于兽医学用途。
本发明化合物可使用与现有技术中确定的那些方法类似的常规合成方法和如果需要的话，标准分离或分离技术来制备。可用来制备本发明化合物的适宜的合成方法描述于例如美国专利6,133,217、6,191,141和6,903,112。所有起始材料可商业获得或者无需过多实验即可由已知的起始材料常规制备。
本领域普通技术人员将认识到，一些式I化合物可以以不同几何异构形式存在。此外，一些本发明化合物具有一个或多个不对称原子，并且因此能够以旋光异构体的形式以及其外消旋或非外消旋混合物的形式，并且特别是以非对映体和非对映体混合物的形式存在。所有这些化合物(包括顺式异构体、反式异构体、非对映体混合物、外消旋体、对映体的非外消旋混合物、基本上纯的和纯对映体)都在本发明的范围内。基本上纯的对映体包含不超过5％w/w、优选不超过2％、最优选不超过1％的相应反对映体。
旋光异构体可通过根据常规方法拆分外消旋混合物，例如通过使用旋光性酸或碱生成非对映体盐或者生成共价非对映体来获得。
适合酸的实例非限制性地包括酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。可根据它们的物理和/或化学差异，用本领域技术人员已知的方法，例如通过色谱法或分步结晶来将非对映体的混合物分离成它们的单个非对映体。然后，将旋光性碱或酸从分离的非对映体盐释放出来。
用于分离旋光异构体的不同方法包括使用手性色谱法(例如手性HPLC或SFC柱)，进行或不进行常规衍生化，进行优化选择以使对映体的分离达到最大。适宜的手性HPLC柱尤其是由Diacel所生产，例如Chiracel OD和Chiracel OJ，所有均可常规选择。也可以采用进行或不进行衍生化的酶分离。式I-II的旋光性化合物同样可通过在手性合成方法中、在不引起外消旋化的反应条件下利用旋光性起始材料而获得。
此外，本领域普通技术人员将认识到，这些化合物可以以不同的富集同位素形式，例如以2H、3H、11C、13C和/或14C的含量富集的形式使用。在一个具体的实施方案中，化合物被氘化。这些氘化形式可通过美国专利5,846,514和6,334,997中所述的方法来制备。如美国专利5,846,514和6,334,997中所述，氘化可提高效能并增加药物作用的持续时间。
氘取代的化合物可使用如下文献中描述的各种方法合成：Dean，Dennis C.编辑，“用于药物发现和开发的放射性标记化合物的合成和应用的最新进展”[Curr.，Pharm.Des.，2000；6(10)](2000)，110页，CAN133：68895 AN 2000：473538 CAPLUS；Kabalka，George W.；Varma，Rajender S.“通过有机金属中间体合成放射性标记的化合物”，Tetrahedron(1989)，45(21)，6601-21，CODEN：TETRAB ISSN：0040-4020.CAN 112：20527 AN 1990：20527 CAPLUS；和Evans，E.Anthony“放射性标记化合物的合成”，J.Radioanal.Chem.(1981)，64(1-2)，9-32.CODEN：JRACBN ISSN：0022-4081，CAN 95：76229 AN 1981：476229 CAPLUS。
本发明还涉及本文所公开化合物的有用形式，包括游离碱形式以及所有可制备成盐或前体药物的本发明化合物的药学上可接受的盐或前体药物。药学上可接受的盐包括通过将作为碱的主化合物与无机或有机酸反应以形成盐而获得的那些盐，例如但不限于盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、樟脑磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐和枸橼酸盐。药学上可接受的盐还包括其中主化合物起酸的作用并与适宜的碱反应所形成的那些盐，例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐和胆碱盐。本领域技术人员将进一步认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可通过许多已知方法中的任何一种，将该化合物与适宜的无机或有机酸反应来制备。碱和碱土金属盐是通过用各种已知方法，将本发明化合物与适宜的碱反应来制备的。
下列是酸盐的另一些非限制性实例，它们可通过与无机或有机酸反应而获得：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、枸橼酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和十一酸盐。
例如，药学上可接受的盐可以是盐酸盐、甲酸盐、氢溴酸盐或马来酸盐。在一个实施方案中，使用甲酸盐。
所形成的盐优选对哺乳动物的给药而言是药学上可接受的。然而，化合物的药学上不可接受的盐适用于作为中间体，例如用于分离盐形式的化合物，然后通过用碱性试剂处理将该盐转化成游离碱化合物。如果需要，然后可将游离碱转化成药学上可接受的酸加成盐。
本领域普通技术人员还将认识到，一些式I化合物可以以不同的多晶型形式存在。如现有技术中已知的那样，多晶现象是化合物结晶成多于一种的不同的结晶或“多晶型”种类的能力。多晶型物是具有至少两种不同排列的化合物的固态结晶相或化合物分子在固态中的多晶型形式。任何给定化合物的多晶型形式由相同的化学式或组成定义，且如两种不同化合物的结晶结构一样具有不同的化学结构。
本领域普通技术人员将进一步认识到，式I化合物可以以不同的溶剂化物形式存在。当溶剂分子在结晶过程中混入到所述化合物分子的晶格结构中时，也可形成本发明化合物的溶剂化物。例如，适宜的溶剂化物包括水合物，例如单水合物、二水合物、倍半水合物和半水合物。
本发明化合物可被单独给药或作为制剂的活性成分被给药。因此，本发明还包括一种或多种式I化合物的药物组合物，其包含例如一种或多种药学上可接受的载体。本发明化合物可以以其中活性成分基本上纯的形式被给药。
有许多标准参考书描述了适于发明化合物给药的各种制剂的制备方法。可能的制剂和制备物的实例包含于如下书籍中：例如“药物赋形剂手册”，美国药学协会(现行版)；“药物剂型：片剂”(Lieberman，Lachman和Schwartz编辑)现行版，Marcel Dekker，Inc.出版；和“雷明顿药物科学”(Arthur Osol编辑)，1553-1593(现行版)。
由于本发明化合物高度的选择性5-HT6受体活性，它们被给药于需要调控5-HT6受体的任何人。可根据患者需要来完成给药，例如口服、鼻、胃肠外(皮下、静脉内、肌内、胸骨内和通过输注)给药、通过吸入、直肠、阴道、局部和通过眼部给药来完成给药。
可以用各种固体口服剂型来进行本发明化合物的给药，所述固体剂型包括例如片剂、软胶囊(gelcap)、胶囊、囊形片、颗粒、锭剂和散装粉末等。本发明化合物可单独或与各种药学上可接受的载体、稀释剂(如蔗糖、甘露醇、乳糖、淀粉)和本领域已知的赋形剂联合给药，所述赋形剂非限制性地包括助悬剂、增溶剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、调味剂、润滑剂等。在将本发明化合物进行给药时，缓释胶囊、片剂和凝胶也是有利的。
也可以用各种液体口服剂型来进行本发明化合物的给药，包括水性和非水性溶液、乳剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。这些剂型还可包含本领域已知的适宜的惰性稀释剂如水，和本领域已知的适宜的赋形剂如防腐剂、润湿剂、甜味剂、矫味剂以及用于乳化和/或悬浮本发明化合物的试剂。本发明化合物可例如以等渗无菌溶液的形式静脉内注射。其它制剂也是可能的。
用于本发明化合物直肠给药的栓剂可通过将该化合物与适宜的赋形剂如可可脂、水杨酸盐和聚乙二醇混合来制备。用于阴道给药的制剂可以是除活性成分之外还包含现有技术已知的适合载体的阴道栓、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾配方。
对于局部给药而言，药物组合物可以是适合给药于皮肤、眼、耳或鼻的乳膏、软膏、搽剂、洗剂、乳剂、混悬液、凝胶、溶液、糊剂、粉剂、喷雾剂和滴剂的形式。局部给药还可包括经由诸如透皮贴剂之类的手段进行的经皮给药。
还可制备适用于经由吸入进行给药的气雾剂制剂。例如，对于呼吸道病症的治疗而言，本发明的化合物可以以粉末(例如微粉化的)形式或雾化的溶液或悬浮液的形式通过吸入被给药。可将气雾剂制剂置于加压的可接受抛射剂中。
本发明化合物可有效抑制或调控动物如哺乳动物，尤其是人的5-HT6受体活性。这些化合物显示活性，尤其其中这种活性影响与CNS障碍相关的状态，包括运动障碍、情绪障碍、人格障碍、行为障碍、精神病障碍、认知障碍和神经变性病症，例如但不限于阿尔茨海默病(增强认知记忆)、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑、抑郁、躁狂抑郁、癫痫、强迫症、偏头痛、睡眠障碍、进食障碍如厌食症和贪食症、恐慌发作、注意力缺陷多动症(ADHD)、注意力缺陷障碍(ADD)、药物滥用如可卡因、酒精、尼古丁和苯并二氮卓类的戒断症状、精神病如精神分裂症、双相障碍以及与脊柱创伤和/或头损伤相关的障碍如脑积水。这些化合物还可用于治疗与阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、皮克病、克-雅氏病、HIV、心血管疾病、头部创伤或年龄相关的认知减退相关的记忆/认知损害。此外，预期这些化合物还可用于治疗某些胃肠道(GI)病症，例如功能性肠病和肠易激综合征。本发明的化合物还可用于治疗肥胖。
用于确定5-HT6受体活性和5-HT6受体活性的选择性的测定法在本领域中是已知的。参见例如美国专利6,133,287、6,686,374和6,903,112，以及下述实施例13。本发明化合物显示5-HT6结合活性，受体Ki值通常小于1-100nM。优选地，其结合活性将小于1-50nM，且更优选地，其活性将小于1-10nM。本发明化合物显示5-HT6功能活性，其pA2值大于6(IC50小于1μM)。优选地，其pA2值将大于7(IC50小于500nM)，且更优选地，其pA2值将大于8(IC50小于100nM)。
可用确定hERG和Cyp3A4抑制的测量法进一步证实这些化合物的优选的药动学特征。hERG抑制可如Dubin，A.(2004).“用PatchXpress PlanarPatch Clamp测定HERG钾通道活性”，Inaugural PatchXpress用户会议，2月12日，2004(Baltimore，MD)所述来测量。Cyp抑制可如Miller VP，Stresser DM，Blanchard AP，Turner S，Crespi CL：“细胞色素P450抑制剂的荧光高通量筛选”，Ann N Y Acad Sci 200；919：26-32所述来测量。在一个优选的实施方案中，这些化合物显示hERG抑制作用，IC50大于1μM、优选大于3μM、且更优选大于10μM。在另一个优选的实施方案中，这些化合物显示Cyp3A4抑制，IC50大于1μM、优选大于3μM、且更优选大于10μM。
高hERG抑制和Cyp3A4抑制可能分别与不利的心脏动作电位和药物代谢有关。
根据本发明的方法，本发明包括治疗有需要的患者的与5-HT6受体相关或者受5-HT6受体影响的中枢神经系统(CNS)障碍的方法，所述方法包括对所述患者施用治疗有效量的选自上文所述式I的化合物。
这些化合物可以作为单独活性剂或与其它药物活性剂如用于治疗CNS障碍如精神病、尤其是精神分裂症和双相障碍、强迫症、帕金森病、认知损害和/或记忆丧失的其它活性剂，例如烟碱α-7激动剂、PDE4抑制剂、PDE10抑制剂、其它5-HT6受体配体、钙通道阻滞剂、毒蕈碱m1和m2调控剂、腺苷受体调控剂、安帕金(ampakine)、NMDA-R调控剂、mGluR调控剂、多巴胺调控剂、血清素调控剂、大麻素(canabinoid)调控剂和胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐、利凡斯的明(rivastigimine)和加兰他敏)组合给药。在这些组合中，每一种活性成分可根据其常用的剂量范围或根据低于其常用剂量范围的剂量来给药。
这些化合物可与用于治疗精神分裂症的其它药物活性剂如氯氮平(Clozaril)、奥氮平(Zyprexa)、利培酮和思瑞康(Seroquel)联合给药。因此，本发明还包括治疗精神分裂症，包括与精神分裂症相关的记忆损害的方法，该方法包括给患者同时或相继施用本发明化合物和一种或多种用于治疗精神分裂症的另外的活性剂，例如但不限于氯氮平、奥氮平、利培酮和思瑞康。在使用同时施用的方法中，活性剂可存在于组合的组合物中或可分别给药。因此，本发明还包括组合物，其包含式I的化合物和一种或多种用于治疗精神分裂症的另外的药物活性剂如氯氮平、奥氮平、利培酮和思瑞康。类似地，本发明还包括含有包含式I化合物的组合物和包含一种或多种用于治疗精神分裂症的另外的药物活性剂例如氯氮平、奥氮平、利培酮和思瑞康的另一种组合物的药盒。
此外，这些化合物还可与用于治疗双相障碍的其它药学活性剂如锂、奥氮平、双丙戊酸钠(Depakote)和奥氮平联合给药。因此，本发明还包括用于治疗双相障碍、包括治疗与此疾病相关的记忆和/或认知损害的方法，其包括给患者同时或相继施用本发明化合物和一种或多种用于治疗双相障碍的另外的活性剂，例如但不限于锂、奥氮平和双丙戊酸钠。在使用同时施用的方法中，活性剂可存在于组合的组合物中或可分别施用。因此，本发明还包括组合物，其包含式I的化合物和一种或多种用于治疗双相障碍的另外的药学活性剂，例如但不限于锂、奥氮平和双丙戊酸钠。类似地，本发明还包括含有包含式I化合物的组合物和包含一种或多种用于治疗双相障碍的另外的药物活性剂例如锂、奥氮平和双丙戊酸钠的另一种组合物的药盒。
在一个优选的实施方案中，本发明化合物可与烟碱型乙酰胆碱亚型α-7受体配体(α-7受体配体)联合给药。烟碱型乙酰胆碱亚型α-7受体配体通过改变所述受体的活性来调控烟碱型乙酰胆碱亚型α-7受体的功能。适宜的化合物还可以是部分阻断或部分激活α-7受体的部分激动剂或激活该受体的激动剂。正性变构调控剂是加强对乙酰胆碱的受体响应而本身不触发受体激活或受体脱敏的化合物。可与本发明的5-HT6配体联合的烟碱型乙酰胆碱亚型α7受体配体可包括完全激动剂、部分激动剂或正性变构调控剂。
当通过[3H]-MLA测定法测试时，α-7受体配体通常显示约1nM至约10μM的Ki值。很多配体具有低于1μM的结合值(“Ki MLA”)。根据一个实施方案，α-7受体配体的[3H]-金雀花碱结合值(“Ki Cyt”)范围为约50nM至大于100μM。根据另一个实施方案，优选的α-7受体配体具有至少50的Ki MLA值(由MLA测定法测量，Ki Cyt值通过[3H]-金雀花碱结合测量，如在式D＝Ki Cyt/Ki MLA中)。例如，优选的化合物相较于α4β2受体通常对α-7受体显示出更高的效能。MLA和[3H]-金雀花碱结合测定法是众所周知的，并且在国际公布WO 2005/028477；WO 2005/066168；US20050137184；US20050137204；US20050245531；WO 2005/066166；WO2005/066167和WO 2005/077899中提供了用于进行测定的更多细节。
浓度范围为1nM至10μM的正性变构调控剂增强乙酰胆碱在α-7烟碱受体的响应，该受体在神经元或细胞系中内源性表达、或经由重组蛋白在爪蟾卵母细胞或细胞系中表达。α-7受体配体可用来提高5HT6配体的效能，而不夸大这些活性剂的副作用特征。
因此，可与5HT6配体组合的α-7受体配体可以是各种化学种类的化合物。特别地，适于本发明的α-7受体配体的一些实例非限制性地包括二氮杂二环烷烃衍生物，例如国际公布WO 2005/028477中描述的物质；螺环奎宁环醚衍生物，例如如国际公布WO 2005/066168中所述；稠合的二环杂环取代的奎宁环衍生物，例如如美国公布US20050137184；US20050137204；和US20050245531中所述；3-奎宁环基氨基取代的联芳基衍生物，例如如国际公布WO 2005/066166中所述；3-奎宁环基杂原子桥接的联芳基衍生物，例如如国际公布WO 2005/066167中所述；和氨基取代的三环衍生物，例如如国际公布WO 2005/077899中所述，所有这些文献都被全部引入本文作为参考。
被报道为α-7激动剂或部分激动剂的化合物的实例有奎宁环衍生物，例如如WO 2004/016608和WO 2004/022556中所述；和替洛隆(tilorone)衍生物，例如也在WO 2004/016608中被描述。
被报道为正性变构调控剂的化合物的实例有5-羟基吲哚类似物，例如如WO 01/32619、WO 01/32620和WO 01/32622中所述；四氢喹啉衍生物，例如如WO 04/098600中所述；氨基-噻唑衍生物；和二芳基脲衍生物，例如如WO 04/085433中所述。
作为神经元烟碱亚型α-7受体配体的适宜化合物的特定实例包括例如5-(6-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氧基]哒嗪-3-基)-1H-吲哚；2-(6-苯基哒嗪-3-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯；5-[5-{(1R，5R)-6-甲基-3，6-二氮杂-二环[3.2.0]庚-3-基}-吡啶-2-基]-1H-吲哚；和5-[6-(顺式-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-哒嗪-3-基-1H-吲哚。其它适宜的α-7配体在WO2006/101745中有描述，其被引入参考。
不管它们影响受体的方式如何，调控烟碱型乙酰胆碱受体α-7亚型活性的化合物都适于本发明。据报道显示出α-7活性的其它化合物非限制性地包括奎宁环酰胺衍生物，例如PNU-282987、N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯甲酰胺TC-5619、伐仑克林(varanicline)和如WO 04/052894中描述的其它化合物，以及MEM-3454。另外的化合物非限制性地包括AR R17779、AZD0328、WB-56203、SSR-180711A、GTS21和OH-GTS-21，这些化合物均记载于公众可得的文献中。
本发明还包括用于治疗帕金森病、包括治疗与帕金森病相关的记忆和/或认知损害的方法，其包括给患者同时或相继施用本发明化合物和一种或多种用于治疗帕金森病的另外活性剂，例如但不限于左旋多巴、甲磺酸溴隐亭(Parlodel)、培高利特(Permax)、普拉克索(Mirapex)、托卡朋(Tasmar)、Contan、开马君(Kemadin)、安坦(Artane)和苯扎托品(Cogentin)。在使用同时施用的方法中，活性剂可存在于组合的组合物中或可分别施用。因此，本发明还包括组合物，其包含式I的化合物和一种或多种用于治疗帕金森病的另外的药学活性剂，例如但不限于左旋多巴、甲磺酸溴隐亭、培高利特、普拉克索、托卡朋、Contan、开马君、安坦和苯扎托品。类似地，本发明还包括含有包含式I的化合物的组合物和包含一种或多种用于治疗帕金森病的另外的药学活性剂例如但不限于左旋多巴、甲磺酸溴隐亭、培高利特、普拉克索、托卡朋、Contan、开马君、安坦和苯扎托品的另一种组合物的药盒。
此外，本发明包括用于治疗与阿尔茨海默病相关的记忆和/或认知损害的方法，其包括对患者同时或相继施用本发明化合物和一种或多种用于治疗阿尔茨海默病的另外活性剂，例如但不限于氢溴酸加兰他敏(Reminyl)、盐酸他克林(Cognex)、多奈哌齐(Aricept)、重酒石酸卡巴拉汀(Exelon)、美金刚(Akatinol)、新托平(Neotropin)、盐酸司来吉兰(Eldepryl)、雌激素(Estrogen)和氯碘羟喹(Cliquinol)。在使用同时施用的方法中，活性剂可存在于组合的组合物中或可分别施用。因此，本发明还包括组合物，其包含式I的化合物和一种或多种用于治疗阿尔茨海默病的另外的药学活性剂，例如但不限于氢溴酸加兰他敏、盐酸他克林、多奈哌齐、重酒石酸卡巴拉汀、美金刚、新托平、盐酸司来吉兰、雌激素和氯碘羟喹。类似地，本发明还包括含有包含式I的化合物的组合物和包含一种或多种用于治疗阿尔茨海默病的另外的药学活性剂例如但不限于氢溴酸加兰他敏、盐酸他克林、多奈哌齐、重酒石酸卡巴拉汀、美金刚、新托平、盐酸司来吉兰、雌激素和氯碘羟喹的另一种组合物的药盒。
本发明的另一个方面包括用于治疗与痴呆相关的记忆和/或认知损害的方法，其包括给患者同时或相继施用本发明化合物和一种或多种用于治疗痴呆的另外的活性剂，例如但不限于硫利哒嗪(Thioridazine)、氟哌啶醇(Haloperidol)、利培酮、他克林、多奈哌齐和重酒石酸卡巴拉汀。在使用同时施用的方法中，活性剂可存在于组合的组合物中或可分别施用。因此，本发明还包括组合物，其包含式I的化合物和一种或多种用于治疗痴呆的另外的药学活性剂，例如但不限于硫利哒嗪、氟哌啶醇、利培酮、他克林、多奈哌齐和重酒石酸卡巴拉汀。类似地，本发明还包括含有包含式I的化合物的组合物和保护一种或多种用于治疗痴呆的另外药学活性剂例如但不限于硫利哒嗪、氟哌啶醇、利培酮、他克林、多奈哌齐和重酒石酸卡巴拉汀的另一种组合物的药盒。
本发明的进一步方面包括用于治疗与癫痫相关的记忆和/或认知损害的方法，其包括给患者同时或相继施用本发明化合物和一种或多种用于治疗癫痫的另外的活性剂，例如但不限于苯妥英钠(Dilantin)、鲁米诺(Luminol)、卡马西平(Tegretol)、双丙戊酸钠(Depakote)、丙戊酸钠(Depakene)、乙琥胺(Zarontin)、加巴喷丁(Neurontin)、巴比妥(Barbita)、Solfeton和非氨酯(Felbatol)。在使用同时施用的方法中，活性剂可存在于组合的组合物中或可分别施用。因此，本发明还包括组合物，其包含式I的化合物和一种或多种用于治疗癫痫的另外药学活性剂，例如但不限于苯妥英钠、鲁米诺、卡马西平、双丙戊酸钠、丙戊酸钠、乙琥胺、加巴喷丁、巴比妥、Solfeton和非氨酯。类似地，本发明还包括含有包含式I的化合物的组合物和含有一种或多种用于治疗癫痫的另外药学活性剂，例如但不限于苯妥英钠、鲁米诺、卡马西平、双丙戊酸钠、丙戊酸钠、乙琥胺、加巴喷丁、巴比妥、Solfeton和非氨酯的另一种组合物的药盒。
本发明的另一方面包括用于治疗与多发性硬化相关的记忆和/或认知损害的方法，其包括给患者同时或相继施用本发明化合物和一种或多种用于治疗多发性硬化的另外的活性剂，例如但不限于托特罗定(Detrol)、奥昔布宁(Ditropan XL)、羟可待酮(OxyContin)、干扰素β-1b(Betaseron)、干扰素β-1a(Avonex)、硫唑嘌呤、甲氨喋呤和考帕松(Copaxone)。在使用同时施用的方法中，活性剂可存在于组合的组合物中或可分别施用。因此，本发明还包括组合物，其包含式I的化合物和一种或多种用于治疗多发性硬化的另外药学活性剂，例如但不限于托特罗定、奥昔布宁、羟可待酮、干扰素β-1b、干扰素β-1a、硫唑嘌呤、甲氨喋呤和考帕松。类似地，本发明还包括含有包含式I的化合物的组合物和包含一种或多种用于治疗多发性硬化的另外药学活性剂例如但不限于托特罗定、奥昔布宁、羟可待酮、干扰素β-1b、干扰素β-1a、硫唑嘌呤、甲氨喋呤和考帕松的另一种组合物的药盒。
本发明进一步包括用于治疗亨廷顿舞蹈病、包括与亨廷顿舞蹈病相关的记忆和/或认知损害的方法，其包括给患者同时或相继施用本发明化合物和一种或多种用于治疗亨廷顿舞蹈病的另外的活性剂，例如但不限于阿米替林、丙咪嗪(Imipramine)、地昔帕明(Despiramine)、去甲替林、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那嗪(Terabenazine)、氟哌啶醇(Haloperidol)、氯丙嗪、硫利哒嗪、舒必利(Sulpride)、喹硫平、氯氮平和利培酮。在使用同时施用的方法中，活性剂可存在于组合的组合物中或可分别施用。因此，本发明还包括组合物，其包含式I的化合物和一种或多种用于治疗亨廷顿舞蹈病的另外药学活性剂，例如但不限于阿米替林、丙咪嗪、地昔帕明、去甲替林、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那嗪、氟哌啶醇、氯丙嗪、硫利哒嗪、舒必利、喹硫平、氯氮平和利培酮。类似地，本发明还包括含有包含式I的化合物的组合物和含有一种或多种用于治疗亨廷顿舞蹈病的另外药学活性剂例如但不限于阿米替林、丙咪嗪、地昔帕明、去甲替林、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那嗪、氟哌啶醇、氯丙嗪、硫利哒嗪、舒必利、喹硫平、氯氮平和利培酮的另一种组合物的药盒。
可用单独或与其它药物组合的5HT6配体治疗的适应症非限制性地包括认为由基底神经节、额前皮质和海马体部分介导的那些疾病。这些适应症包括精神病、帕金森病、痴呆、强迫症、迟发性运动障碍、舞蹈病、抑郁、情绪障碍、冲动性(impulsivity)、药物成瘾、注意力缺陷/多动症(ADHD)、伴有帕金森病症状的抑郁、伴有尾状或壳核疾病的人格变化、伴有尾状和苍白球疾病的痴呆和躁狂症和伴有苍白球疾病的强迫症。
精神病是影响个体对现实感知的障碍。精神病具有妄想和幻觉的特征。本发明包括用于治疗患有所有精神病形式的患者的方法，非限制性地包括精神分裂症、晚发性精神分裂症、分裂情感性障碍、前驱期精神分裂症和双相障碍。治疗可以是针对精神分裂症的阳性症状以及认知缺陷和阴性症状。其它5-HT6配体适应症包括由药物滥用(包括苯丙胺和PCP)引起的精神病、脑炎、酒精中毒、癫痫、狼疮、肉样瘤病、脑肿瘤、多发性硬化、伴有路易体的痴呆或低血糖症。其它精神障碍如创伤后应激障碍(PTSD)和分裂性人格也可用5-HT6配体治疗。
痴呆为包括记忆丧失和不同于记忆的其它智能缺陷的疾病。本发明包括用于治疗患有所有痴呆形式的记忆损害的患者。痴呆依照其病因分类并包括：神经变性性痴呆(例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、皮克病)、血管性痴呆(例如梗塞、出血、心脏疾病)、混合型血管性和阿尔茨海默病痴呆、细菌性脑膜炎痴呆、克-雅氏病(Creutzfeld-Jacob disease)痴呆、多发性硬化痴呆、创伤性痴呆(例如硬膜下血肿或创伤性脑损伤)、感染性痴呆(例如HIV)、基因性痴呆(唐氏综合征)、中毒性痴呆(例如重金属、酒精、某些药物)、代谢性痴呆(例如维生素B12或叶酸盐缺乏症)、CNS缺氧痴呆、库欣病痴呆、精神病性痴呆(例如抑郁和精神分裂症)和脑积水痴呆。
记忆损害的情况表现为学习新信息的能力损害和/或无法回忆以前所学信息。本发明包括解决不同于痴呆的记忆丧失的方法，包括轻微认知损害(MCI)和年龄相关的认知下降。本发明包括治疗疾病所致记忆损害的方法。记忆损害为痴呆的首发症状并还可以是与这类疾病相关的症状：阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、皮克病、克-雅氏病、HIV、心血管疾病和头部创伤以及年龄相关的认知下降。在另一种应用中，本发明包括解决因使用全身麻醉剂、化学疗法、放射治疗、术后创伤和治疗性干预引起的记忆丧失的方法。因此，依照优选的实施方案，本发明包括治疗患有记忆损害的患者的方法，所述记忆损害例如由如下疾病引起：阿尔茨海默病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化(ALS)、多系统萎缩(MSA)、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、皮克病、克-雅氏病、抑郁、衰老、头部创伤、中风、脊髓损伤、CNS缺氧、脑衰老(cerebral senility)、糖尿病相关的认知损害、早期接触麻醉剂的记忆缺陷、多发性梗死性痴呆和包括急性神经元病的其它神经学病症，以及HIV与心血管疾病。本发明还涉及刺激“正常”个体(即记忆功能不显示异常或病理性下降的个体)如正在衰老的中年个体的记忆形成的活性剂和/或方法。
本发明还适用于治疗一类称为多聚谷氨酰胺疾病的病症。这些疾病具有共同的致病性突变。编码氨基酸谷氨酰胺的CAG重复在基因组中的扩展导致产生具有扩展的聚谷氨酰胺区域的突变蛋白。例如，已将将亨廷顿舞蹈病与亨廷顿蛋白(huntingtin)的突变相关联。在未患亨廷顿舞蹈病的个体中，亨廷顿蛋白具有含有约8至31个谷氨酰胺残基的聚谷氨酰胺区域。对于患有亨廷顿舞蹈病的个体，亨廷顿蛋白具有超过37个谷氨酰胺残基的聚谷氨酰胺区域。除亨廷顿舞蹈病(HD)以外，其它已知的多聚谷氨酰胺疾病和相关蛋白为：齿状核红核苍白球丘脑下部萎缩(dentatorubral-pallidoluysian atrophy)、DRPLA(萎缩蛋白(atrophin)-1)；脊髓小脑性共济失调1型(共济失调蛋白(ataxin)-1)；脊髓小脑性共济失调2型(共济失调蛋白-2)；脊髓小脑性共济失调3型，也称为马查多-约瑟夫病，MJD(共济失调蛋白-3)；脊髓小脑性共济失调6型(α1a-电压依赖性钙通道)；脊髓小脑性共济失调7型(共济失调蛋白-7)；和脊髓和延髓肌肉萎缩，SBMA，也称为肯尼迪病(雄激素受体)。因此，依照本发明的另一方面，提供了治疗多聚谷氨酰胺疾病或CAG重复扩展疾病的方法，其包括给患者如哺乳动物，尤其是人施用治疗有效量的化合物。依照进一步的实施方案，提供了治疗亨廷顿舞蹈病(HD)、齿状核红核苍白球丘脑下部萎缩(DRPLA)、脊髓小脑性共济失调1型、脊髓小脑性共济失调2型、脊髓小脑性共济失调3型(马查多-约瑟夫病)、脊髓小脑性共济失调6型、脊髓小脑性共济失调7型或脊髓和延髓肌肉萎缩的方法，其包括给患者如哺乳动物，尤其是人施用治疗有效量的本发明化合物。
基底神经节对调节运动神经元的功能是重要的；基底神经节的病症导致运动障碍。涉及基底神经节功能的运动障碍中最突出的是帕金森病(Obeso JA等人，Neurology.，2004年1月，13；62(1 Suppl 1)：S17-30)。涉及基底神经节功能障碍的其它运动障碍包括迟发性运动障碍、进行性核上性麻痹和脑性麻痹、皮质基底节退化、多系统萎缩、Wilson病和张力失调、抽搐和舞蹈病。在一个实施方案中，本发明化合物可用于治疗涉及基底神经节神经元功能障碍的运动障碍。
本发明化合物的剂量取决于多种因素，其中包括待治疗的具体综合征、症状的严重度、给药途径、剂量间隔的频率、所用具体化合物、化合物的功效、毒理学特征、药动学特征和存在的任何有害副作用。治疗这些疾病的本领域普通技术人员不需过度实验且依赖于个人知识和本申请的公开内容，将能确定对于给定疾病而言的本发明化合物的治疗有效量。
本发明化合物通常以5-HT6配体(如那些以上提及的已知化合物)惯用的剂量水平在哺乳动物中施用。例如，所述化合物可通过口服施用，通常以0.001-100mg/kg/天，例如0.01-100mg/kg/天，优选0.1-70mg/kg/天，尤其是0.5-10mg/kg/天的剂量水平以单剂量或多剂量施用。单位剂型通常可包含0.01-1000mg的活性化合物，例如0.1-50mg的活性化合物。对于静脉内施用，所述化合物可例如以0.001-50mg/kg/天，优选0.001-10mg/kg/天，尤其是0.01-1mg/kg/天的剂量水平以单剂量或多剂量施用。单位剂型可包含例如0.1-10mg活性化合物。
在实施本发明的方法时，当然应理解，在涉及具体缓冲液、介质、试剂、细胞、培养条件等时并不意味着限制，而是应当看作包括本领域普通技术人员认为在所讨论的具体情况中相关或有价值的所有相关材料。例如，常常可以用一种缓冲系统或培养基替换另一种缓冲系统或培养基且仍获得相似的(即使不是相同的)结果。本领域技术人员将具有关于这些系统和方法的充分知识，从而不需要过多的实验就能进行所述的替换以利用本文所公开的方法和操作最佳地实现他们的目的。
现在通过下述的非限制性实施例进一步对本发明进行描述。应当清楚的是，在应用这些实施例的公开内容时，本发明所公开方法的其它和不同的实施方案对于相关领域的技术人员而言是显而易见的。
在前述和下述实施例中，所有温度均以摄氏度给出并且未校正；且除非另有说明，所有份数与百分比均按重量计。
上文和下文所引证的所有申请、专利和专利公开的全部公开内容在此都被全部引入作为参考。
实施例
除非另有说明，否则所有光谱都是在300MHz下在BrukerInstruments NMR上记录的。偶合常数(J)单位为赫兹(Hz)，以TMS(δ0.00ppm)为基准列出峰。
分析型HPLC如下进行：(i)4.0mm×50mm WATERS YMC ODS-ACartridge 120A S3u 4柱，使用0/100至100/0乙腈(0.05％TFA)/水(0.05％TFA)梯度4分钟(对于除1-[(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)磺酰基]-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚外的所有化合物而言)，或(ii)4.6mm×100mm Waters SunfireTM RP C18 5mm柱，使用20/80至80/20乙腈(0.1％甲酸)/水(0.1％甲酸)梯度8分钟。此操作被记录为(2080_8min)。另外的HPLC分析如下进行：(iii)4.6mm×100mm Waters SunfireTM RP C18 5mm柱，使用80/20乙腈(0.1％甲酸)/水(0.1％甲酸)的恒流达8分钟。此操作被记录为(8080_8min)。
制备型HPLC如下进行：30mm×100mm Xterra Prep RP18 5μ柱，使用95/5至20/80水(0.1％甲酸)/乙腈(0.1％甲酸)的8分钟梯度。
用于实验描述的首字母缩略词和缩写如下：
Ac         乙酰基
AcCl       乙酰氯
aq         水
BINAP      2，2’-双(二苯基膦基-1，1’-联萘(配体)
Boc        叔丁基羰氧基
Bu         丁基
n-BuLi     正丁基锂
calcd      计算值
conc       浓的
Cbz        苄氧羰基
d          双重峰
DCM        二氯甲烷(氯化亚甲)
dd        双重峰的双重峰
ddd       双重峰的双重峰的双重峰
DEAD      偶氮二甲酸二乙酯
DMF       N，N-二甲基甲酰胺
DMSO      二甲亚砜
DMSO-d6   二甲亚砜-d6
equiv     当量
ES-MS     电喷雾质谱法
Et        乙基
Et2O      乙醚
Et3N      三乙胺
EtOAc     乙酸乙酯
EtOH      乙醇
g         克
GC-MS     气相色谱-质谱法
h         小时
1H NMR    质子核磁共振
fHNO3     发烟硝酸
HOAc      乙酸
HPLC      高效液相色谱法
KOAc      乙酸钾
L         升
LCMS      液相色谱法/质谱法
m         多重峰
M         摩尔浓度
mL        毫升
m/z       质荷比
Me        甲基
MeI         碘甲烷
MeOH        甲醇
mg          毫克
MHz         兆赫
min         分钟
mmol        毫摩尔
mol         摩尔
mp          熔点
MS          质谱法
N           正
NBS         N-溴代琥珀酰亚胺
NCS         N-氯代琥珀酰亚胺
NMR         核磁共振
Pd(OAc)2    醋酸钯
Pd(PPh3)4   四(三苯基膦)钯(0)
Pd/C        钯碳
PE          石油醚
Ph          苯基
ppm         百万分率
Pr          丙基
i-PrOH      异丙醇(2-丙醇)
Py          吡啶
q           四重峰
qt          五重峰
rt          室温
s           单峰
sat         饱和的
t           三重峰
TEBA   N-苄基-N-氯-N，N-二乙基乙胺；(三乙基苄基氯化铵)
TFA    三氟乙酸
THF    四氢呋喃
TLC    薄层色谱法
TMS    四甲基硅烷
P-TSA  对甲苯磺酸
v/v    体积每单位体积
vol    体积
w/w    重量每单位重量
实验细节
制备本发明化合物的一般操作
实施例1
4-甲基-7-[(4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪， (1)的制备
Figure G2008800172250D00361
步骤1.将起始化合物4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯[(A)2.00×102mg，0.000664mol]在一个小瓶中与四氢呋喃(1.0mL，0.01mol)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL，0.015mol)混合到一起。将该混合物在0℃下搅拌10分钟。在氮气气氛下，通过注射器加入位于四氢呋喃中的双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠(1.0mL 1M溶液)并将所得的混合物搅拌10分钟，一次性向其中加入4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-磺酰氯(246mg，0.000995mol)。将该反应混合物搅拌3小时，其后，LC-MS(8080_8min)表明该反应结束。真空除去溶剂。将该粗品残余物在一个40g的硅胶筒上进行快速色谱纯化，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷作为溶剂，得到4-{1-[(4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}哌嗪-1-甲酸叔-丁酯(187mg，55％)。LC-MS(8080_8min)M+1＝513.1，6.87分钟。
步骤2.将步骤1的产物4-{1-[(4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}哌嗪-1-甲酸叔-丁酯(187mg，0.000365mol)在乙腈(1.0mL，0.019mol)中搅拌并在氮气气氛下向其中加入碘代三甲基硅烷(104uL，0.000730mol)。将该溶液搅拌30分钟，LC-MS(8080_8min)表明反应结束。真空除去溶剂。将该反应液用乙腈/甲酸/水稀释并用0.45μm滤片过滤。将滤液在C18 SunfireTM柱(30×100mm)上进行纯化，使用(10-80％)乙腈∶水(含0.1％甲酸)的梯度和45mL/min的流速，得到4-甲基-7-[(4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(66mg，44％)。(2080_8min)M+1＝413.1，4.70分钟。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：8.43(s，1H)，7.56(d，1H)，7.39(d，1H)，7.10-7.00(m，2H)，6.90(d，1H)，6.60-6.54(m，2H)，6.43(d，1H)，4.10(m，2H)，3.16(m，8H)，3.08(m，2H)，2.70(m，3H)。
采用该一般操作，用适宜的起始材料以类似的方式制备下面的化合物：
1-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]磺酰基}-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚
1-[(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚
7-[(4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
4-甲基-6-[(4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
6-[(4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
3-[(4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]喹啉
4-甲基-7-[(4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪
1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚
1-[4-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；与甲酸形成复合物
二甲基-[3-(4-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺酰基)-苯基]-胺；与甲酸形成复合物
4-哌嗪-1-基-1-(3-吡咯烷-1-基-苯磺酰基)-1H-吲哚；与甲酸形成复合物
1-[3-((R)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；与甲酸形成复合物
6-(4-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺酰基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；与甲酸形成复合物
1-[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；与甲酸形成复合物
二甲基-[4-(4-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺酰基)-苯基]-胺；与甲酸形成复合物
1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；与甲酸形成复合物
1-(2，3-二氢-苯并呋喃-4-磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；与甲酸形成复合物
1-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；与甲酸形成复合物
4-哌嗪-1-基-1-(4-吡咯烷-1-基-苯磺酰基)-1H-吲哚；与甲酸形成复合物
5-(4-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺酰基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
8-(4-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺酰基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；与甲酸形成复合物
2-甲基-6-(4-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺酰基)-苯并噻唑；与甲酸形成复合物
5-(4-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺酰基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；与甲酸形成复合物
在下表中提供了通过上述方法制备的各化合物的分子量、质谱峰和洗脱时间。
  化合物序号 分子量   分子量(游离碱)   RT(min)条件 化合物名称
1 458.5364 412.51   M+H＝413.1，4.12min(2080_8min)   4-甲基-7-[(4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
2 486.59 440.56   M+H＝441.1，4.44min(2080_8min)   1-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]磺酰基}-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚
  化合物序号 分子量   分子量(游离碱)   RT(min)条件 化合物名称
3 470.5474 424.52   M+H＝425.1，3.96min(2080_8min)   1-[(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚
4 458.4928 412.46   M+H＝413.0，3.90min(2080_8min)   7-[(4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
5 458.5364 412.51   M+H＝413.1，4.24min(2080_8min)   4-甲基-6-[(4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
6 458.4928 412.46   M+H＝413.0，3.84min(2080_8min)   6-[(4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
7 438.5058 392.48   M+H＝393.0，5.49min(0560_8min)   3-[(4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]喹啉
  化合物序号 分子量   分子量(游离碱)   RT(min)条件 化合物名称
8 459.5245 413.5   M+H＝414.0，5.34min(0560_8min)   4-甲基-7-[(4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪
9 429.4947 383.47   M+H＝384.0，5.59min(0560_8min)   1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚
10 486.59 440.57   M+H＝441.1，4.31min(2080_8min)   1-[4-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；与甲酸形成复合物
11 430.5264 384.50   M+H＝385.1，4.33min(2080_8min)   二甲基-[3-(4-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺酰基)-苯基]-胺；与甲酸形成复合物
  化合物序号 分子量   分子量(游离碱)   RT(min)条件 化合物名称
12 456.5642 410.54   M+H＝411.1，4.51min(2080_8min)   4-哌嗪-1-基-1-(3-吡咯烷-1-基-苯磺酰基)-1H-吲哚；与甲酸形成复合物
13 456.5206 440.57   M+H＝441.1，4.39min(2080_8min)   1-[3-((R)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；与甲酸形成复合物
14 456.59 410.50   M+H＝411.1，4.72min(2080_8min)   6-(4-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺酰基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；与甲酸形成复合物
  化合物序号 分子量   分子量(游离碱)   RT(min)条件 化合物名称
15 4486.60 440.57   M+H＝441.1，4.39min(2080_8min)   1-[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；与甲酸形成复合物
16 429.4947 384.50   M+H＝385.1，4.25min(2080_8min)   二甲基-[4-(4-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺酰基)-苯基]-胺；与甲酸形成复合物
17 429.4947 383.46   M+H＝384.1，4.15min(2080_8min)   1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；与甲酸形成复合物
18 429.4947 383.46   M+H＝384.1，4.27min(2080_8min)   1-(2，3-二氢-苯并呋喃-4-磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；与甲酸形成复合物
19 429.4947 383.46   M+H＝384.1，4.15min(2080_8min)   1-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；与甲酸形成复合物
20 456.5642 410.54   M+H＝411.1，4.57min(2080_8min)   4-哌嗪-1-基-1-(4-吡咯烷-1-基-苯磺酰基)-1H-吲哚；与甲酸形成复合物
  化合物序号 分子量   分子量(游离碱)   RT(min)条件 化合物名称
21 412.47 412.47   M+H＝413，1.26min(2080_3.5min)   5-(4-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺酰基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
  化合物序号 分子量   分子量(游离碱)   RT(min)条件 化合物名称
22 458.4928 412.47   M+H＝413.1，3.84min(2080_8min)   8-(4-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺酰基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；与甲酸形成复合物
23 458.57 412.46   M+H＝413.0，5.54min(0560_8min)   2-甲基-6-(4-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺酰基)-苯并噻唑；与甲酸形成复合物
24 458.4928 412.47   M+H＝413.1，4.03min(2080_8min)   5-(4-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺酰基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；与甲酸形成复合物
中间体的制备
实施例2
4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯(A)的制备
Figure G2008800172250D00411
4-哌嗪-1-基-1H-吲哚的合成
向一个用氮气的惰性气氛净化和维持的1000mL圆底烧瓶中加入1H-吲哚-4-基胺(2.8g，21.05mmol，1.00equiv)在i-PrOH(800mL)中的溶液。向其中加入二(2-氯乙基)胺盐酸盐(4.5g，25.21mmol，1.20equiv)。向该混合物中加入Na2CO3(8.9g，83.96mmol，4.00equiv)。使所得反应溶液在搅拌的情况下反应一夜，同时在油浴上将其温度保持回流。过滤。通过在真空下用旋转蒸发器蒸发来对滤液进行浓缩。由此得到4.3g红色油状物形式的4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(粗品)。
4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯的合成
向一个1000mL的圆底烧瓶中加入4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(8g，39.60mmol，1.00equiv)在i-PrOH(600mL)中的溶液。向该混合物中加入Et3N(3mL)。然后在搅拌下向其中滴加(Boc)2O(12.1g，55.50mmol，1.00equiv)在THF(200mL)中的溶液，同时将其冷却至0℃。使所得反应溶液在搅拌的情况下反应一夜，同时将其温度维持在室温。用LC-MS监测反应进程。通过用旋转蒸发器真空蒸发来将该混合物浓缩。将残余物溶解于2000mL EtOAc中。将所得的混合物用500mL盐水洗涤3次。将该混合物用Na2SO4干燥。通过用1∶50的MeOH/DCM溶剂系统对柱进行洗脱来对该残余物进行纯化。将所收集的级分合并并通过用旋转蒸发器真空蒸发来对其进行浓缩。将所得的混合物用己烷洗涤。由此得到1g(8％)褐色固体形式的4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯。
可以利用上述操作，用1H-吲唑-4-基胺代替1H-吲哚-4-基胺作为起始材料来制备4-(1H-吲唑-4-基)-哌嗪甲酸叔-丁酯。
实施例3
4-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1H-吲唑(B)和4-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H- 吲唑(C)的合成
Figure G2008800172250D00431
三氟-乙酸1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基酯(D)的合成
Figure G2008800172250D00432
向一个用氮气的惰性气氛净化和维持的250mL的3-颈圆底烧瓶中加入BuLi(8.5mL，2.5M/L，21.25mmol，1.20equiv)在THF(20mL)中的溶液。将其温度冷却至-78℃。然后在搅拌下向其中滴加二异丙基胺(2.14g，21.15mmol，1.20equiv)在THF(20mL)中的溶液，同时将其冷却至-78℃的温度。使所得溶液在搅拌下在-78℃下反应30分钟。然后在搅拌下向其中滴加1-甲基哌啶-4-酮(2g，17.67mmol，1.00equiv)在THF(32mL)中的溶液，同时将其冷却至-78℃的温度。使所得溶液在搅拌下在-78℃下反应120分钟。然后在搅拌下向其中滴加C6H5N(COCF3)2(7.58g，26.58mmol，1.50equiv)在THF(20mL)中的溶液，同时将其冷却至-78℃的温度。使所得反应溶液在搅拌的情况下反应一夜，同时将其温度维持在0℃。用TLC(EtOAc/PE＝1∶2)对反应进程进行监测。然后，通过加入40mL NH4Cl(sat.)将该反应混合物淬熄。通过蒸发将该混合物浓缩。将所得溶液用40mLEtOAc萃取三次并用Na2SO4干燥。过滤。通过蒸发将滤液浓缩。通过用1∶1的EtOAc/PE溶剂系统对柱进行洗脱来对该残余物进行纯化。由此得到2.8g(65％)浅黄色油状物形式的1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基三氟甲磺酸酯。
LC-MS(ES，m/z)：[M+H]+ C7H11F3NO3S的计算值：246，实测值：246
4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑的合成
Figure G2008800172250D00441
向一个用氮气的惰性气氛净化和维持的100mL的3-颈圆底烧瓶中加入6-溴-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(5.0g，18.58mmol，1.00equiv)。向其中加入4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(7.08g，27.88mmol，1.50equiv)。随后加入KOAc(5.45g，55.61mmol，2.99equiv)。然后向其中加入DMSO(50mL)。向该混合物中加入Pd(PPh3)4(2.15g，1.86mmol，0.10equiv)。使所得反应溶液在搅拌的情况下反应一夜，同时将其温度维持在110℃。用TLC(EtOAc/PE＝1∶1)对反应进程进行监测。通过加入H2O来使产物沉淀。将残余物溶解于200mlEtOAc中并用100mL NaCl洗涤2次。将该混合物用Na2SO4干燥。过滤。通过在真空下用旋转蒸发器蒸发来对滤液进行浓缩。通过用1∶5-1∶3的EtOAc/PE溶剂系统对柱洗脱来对该残余物进行纯化。由此得到2.5g(43％)4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑。
4-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1H-吲唑(B)的合成
Figure G2008800172250D00451
向一个用氮气的惰性气氛净化和维持的150mL密封管中加入乙基4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(3.0g，9.49mmol，1.00equiv)。向其中加入EtOH(40mL)。随后加入Na2CO3/H2O(10.4mL，19％w/w)。然后向其中加入Pd(PPh3)4(1.10g，0.95mmol，0.10equiv)。向该混合物中加入1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基三氟甲磺酸酯(3.5g，14.27mmol，1.50equiv)。使所得反应溶液在搅拌的情况下反应一夜，同时在油浴上将其温度维持在88℃。用TLC(CH2Cl2/MeOH＝5∶1)对反应进程进行监测。过滤。将滤饼用EtOAc洗涤。通过用旋转蒸发器真空蒸发来将该混合物浓缩。通过用10∶1 CH2Cl2/MeOH溶剂系统对柱洗脱来对该残余物进行纯化。由此得到0.9g(33％)4-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1H-吲唑。
4-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吲唑(C)的合成
Figure G2008800172250D00452
向一个50mL的圆底烧瓶中加入4-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1H-吲唑(390mg，1.37mmol，1.00equiv)在EtOH(5mL)中的溶液。其后，对其进行氢化。使所得反应溶液在搅拌的情况下反应一夜，同时将其温度维持在室温。用LC-MS监测反应进程。将该混合物过滤并通过蒸发对其进行浓缩，得到4-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吲唑。
可以用与上面方法类似的操作来制备4-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1H-吲哚和4-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吲哚。
磺酰氯类的合成
实施例4
2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-磺酰氯的合成
5-溴异喹啉的合成
向一个250mL的3-颈圆底烧瓶中加入H2SO4(150mL)。向其中分几批加入异喹啉(17g，131.62mmol)，同时将其冷却至0℃。向上面的物质中分几批加入NBS(29.2g，164.04mmol)，同时将其冷却至-25-22℃的。使所得溶液在搅拌下反应2小时，同时将其温度维持在-25°至-22℃。使所得溶液在搅拌下反应一夜，同时将其温度维持在室温。用TLC(EtOAc/PE＝1∶5)对反应进程进行监测。通过加入1000mL H2O/冰来将该反应混合物淬熄。通过加入NH3.H2O(30％)将其pH调至8-10。将所得溶液用500mL EtOAc萃取四次，将有机层合并并用Na2SO4干燥。通过用1∶5的EtOAc/PE溶剂系统对柱洗脱来对该残余物进行纯化。得到22.24g(81％)白色固体状的5-溴异喹啉。
5-溴-8-硝基异喹啉的合成
向一个500mL的3-颈圆底烧瓶中加入5-溴异喹啉(22.24g，106.87mmol在H2SO4(120mL)中的溶液。然后在搅拌下向其中滴加KNO3(15.1g，149.36mmol)在H2SO4(100mL)中的溶液，同时在1小时内将其冷却至20℃。使所得溶液在搅拌下反应1小时，同时将其温度维持在室温。用TLC(EtOAc/PE＝1∶5)对反应进程进行监测。通过加入600mL H2O/冰来将该反应混合物淬熄。通过加入NH3.H2O(30％)将其pH调至8-10。过滤。将滤饼用500mL H2O洗涤2次。将该固体在烘箱中减压干燥。得到25.59g(90％)黄色固体形式的5-溴-8-硝基异喹啉。
5-溴-8-硝基-N-甲基异喹啉碘化物的合成
向一个500mL的圆底烧瓶中加入5-溴-8-硝基异喹啉(25.59g，101.11mmol)在DMF(200mL)中的溶液。向该混合物中加入碘甲烷(71.8g，505.99mmol)。使所得反应溶液在搅拌的情况下反应一夜，同时将其温度维持在40℃。过滤。将滤饼用250mL Et2O洗涤2次。到33.33g(83％)红色固体形式的5-溴-8-硝基-N-甲基异喹啉碘化物。
5-溴-2-甲基-8-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉的合成
向一个500mL的3-颈圆底烧瓶中加入Ni(NO3)2.6H2O(12.6g，43.33mmol)在CH3OH(200mL)中的溶液。向该混合物中加入5-溴-8-硝基-N-甲基异喹啉碘化物(33.33g，84.38mmol)。向上面的物质中分几批加入NaCNBH3(10.6g，168.68mmol)。使所得溶液在搅拌下反应5小时，同时将其温度维持在室温。用TLC(EtOAc∶PE＝1∶5)对反应进程进行监测。通过用旋转蒸发器真空蒸发来对所得溶液进行浓缩。将残余物用800mL H2O溶解。通过加入NaOH(5％)来将其pH调至8-10。过滤。将所得溶液用800mL EtOAc萃取2次，将有机层合并并用Na2SO4干燥。通过用1∶5EtOAc/PE溶剂系统对柱洗脱来对残余物进行纯化。到19.3g(83％)黄色固体形式的5-溴-2-甲基-8-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-胺的合成
将一个250mL的3-颈圆底烧瓶用氢气气氛净化、充溢和维持，向其中加入5-溴-2-甲基-8-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(4.85g，17.89mmol)在CH3OH/Et3N(无水的)(150/15mL)中的溶液。向该混合物中加入Pd/C(无水的)(4.5g)。使所得溶液在搅拌下反应3小时，同时将其温度维持在室温。用TLC(EtOAc/PE＝1∶1)对反应进程进行监测。过滤。通过在真空下用旋转蒸发器蒸发来对滤液进行浓缩。将所得溶液用50mL Na2CO3(10％)稀释。将所得溶液用50mL EtOAc萃取四次，将有机层合并并用Na2SO4干燥。通过用50∶1 CH2Cl2/MeOH的溶剂系统对柱洗脱来对残余物进行纯化。得到2.57g(89％)浅黄色油状物形式的2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-胺。
8-溴-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的合成
向一个50mL的3-颈圆底烧瓶(称为A)中加入2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-胺(500mg，3.08mmol)。然后在搅拌下向其中滴加HBr(5mL)在H2O(5mL)中的溶液，同时将其冷却至0℃。向上面的物质中分几批加入NaNO2(230mg，3.33mmol)，同时将其冷却至0℃并将该混合物在该温度下搅拌30分钟。然后，将另一个50mL的3-颈圆底烧瓶(称为B)用氮气的惰性气氛净化和维持，向其中加入CuBr(550mg，3.83mmol)在HBr/H2O(3mol/L)(10mL)中的溶液，同时将其冷却至0℃。将该混合物搅拌10分钟。然后，滴加烧瓶A的反应溶液，同时将其温度维持在0℃。使所得溶液在搅拌下反应30分钟，同时将其温度维持在0℃。使所得溶液在搅拌下再反应2小时，同时将其温度维持在室温。用TLC(EtOAc∶PE＝1∶1)对反应进程进行监测。通过加入NaOH(10％)将其pH调至9。将所得溶液用50mL CH2Cl2萃取三次，将有机层合并并用K2CO3干燥。过滤。通过在真空下用旋转蒸发器蒸发来对滤液进行浓缩。通过用1∶1的PE∶AE溶剂系统对柱洗脱来对残余物进行纯化。得到0.45g(65％)浅黄色油状物形式的8-溴-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-磺酰氯的合成
向一个用氮气的惰性气氛净化和维持的100mL的3-颈圆底烧瓶中加入8-溴-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(3g，13.27mmol)在THF(30mL)中的溶液。向上面的物质中加入2.5M n-BuLi/己烷(6.9mL)，同时在15分钟内将其冷却至-78℃。使所得溶液在搅拌下反应40分钟，同时将其温度维持在-78℃。随后加入SO2(890mg，13.91mmol)，同时将其冷却至-100℃。使所得溶液在搅拌下反应20分钟，同时将其温度维持在-78℃。使所得溶液在搅拌下再反应1小时，同时将其温度维持在室温。然后向其中加入n-己烷(60mL)。然后，进行过滤。得到一种浅黄色固体。在另一个250ml的3-颈圆底烧瓶中加入上面的滤饼和CH2Cl2(80mL)。向上面的物质中分几批加入NCS(2.7g，20.22mmol)，同时将其冷却至-10-0℃。使所得溶液在搅拌下再反应1小时，同时将其温度维持在室温。用TLC(EtOAc∶PE＝3∶2)对反应进程进行监测。将所得的混合物用100mL饱和NaHSO3洗涤2次并用50mL饱和NaCl洗涤2次。将该混合物用Na2SO4干燥。过滤。通过在真空下用旋转蒸发器蒸发来对滤液进行浓缩。得到1.44g(44％)浅黄色固体形式的2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-磺酰氯。
1H NMR(300MHz，DMSO，δ)7.63(1H，d)，7.22(2H，m)，5.03(1H，d)，4.4(1H，m)，3.6(1H，d)，3.34(1H，d)，2.94(2H，m)，2.49(3H，s)。ES m/z 246[M+1]+
实施例5
4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-磺酰氯的合成
Figure G2008800172250D00491
3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪的合成
向一个250mL的3-颈圆底烧瓶中加入氢化铝锂(3.6g，94.74mmol)在THF(80mL)中的溶液。将该混合物搅拌15分钟。然后在搅拌下向其中滴加2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(5.7g，38.22mmol)在THF(21mL)中的溶液。使所得反应溶液在搅拌的情况下反应一夜，同时在油浴上将其温度维持在回流。用TLC(EtOAc/PE＝1∶1)对反应进程进行监测。然后，通过加入3.6mL H2O和10.8mL 15％NaOH来将该反应混合物淬熄。过滤。将滤饼用30mL THF洗涤1次。将所得溶液用100mL EtOAc萃取两次，将有机层合并并用Na2SO4干燥，通过用旋转蒸发器真空蒸发来对其进行浓缩。得到4.8g(79％)红色油状物形式的3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪。
4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪的合成
向一个250mL的3-颈圆底烧瓶中加入3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪(4.8g，35.51mmol)在THF(50mL)中的溶液。向上面的物质中分几批加入NaH(2.3g，57.50mmol)，同时将其冷却至0-5℃。将该混合物在0-5℃下搅拌30分钟。在搅拌下向上面的物质中滴加碘甲烷(9.0g，63.41mmol)，同时将其冷却至0-5℃。使所得反应溶液在搅拌的情况下反应一夜，同时将其温度维持在室温。用TLC(EtOAc/PE＝1∶2)对反应进程进行监测。过滤。通过在真空下用旋转蒸发器蒸发来对滤液进行浓缩。通过用1∶100的EtOAc/PE溶剂系统对柱洗脱来对残余物进行纯化。得到3.0g(50％)黄色油状物形式的4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪。
4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-磺酰氯的合成
向一个250mL的3-颈圆底烧瓶中加入HSO3Cl(25mL)。在搅拌下向上面的物质中滴加4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪(5.8g，38.93mmol)，同时将其冷却至0-5℃。使所得溶液在搅拌下反应120分钟，同时将其温度维持在室温。用TLC(EtOAc/PE＝1∶2)对反应进程进行监测。然后，通过加入H2O/冰来将该反应混合物淬熄。将所得溶液用200mL EtOAc萃取三次，将有机层合并并用Na2SO4干燥，通过用旋转蒸发器真空蒸发来对其进行浓缩。将所得的混合物用15mL己烷洗涤3次。得到2.9g(27％)浅黄色固体形式的4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-磺酰氯。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)2.98(3H，s)，3.36(2H，m)，4.38(2H，m)，6.87(1H，d)，7.19(1H，s)，7.34(1H，d)。ES-MS m/z 319[M+BnNH+H]+。
实施例6
2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-磺酰氯的合成
Figure G2008800172250D00511
3-苯基丙酸乙酯的合成
将一个500mL的3-颈圆底烧瓶用氢气气氛净化、充溢和维持，然后，向其中加入肉桂酸乙酯(10g，56.75mmol)在MeOH(200mL)中的溶液。向该混合物中加入Pd/C(2g)。使所得反应溶液在搅拌的情况下反应一夜，同时在油浴中将其温度维持在35℃。过滤。通过在真空下用旋转蒸发器蒸发来对滤液进行浓缩。得到10g(99％)无色油状物形式的3-苯基丙酸乙酯。
3-(2，4-二硝基苯基)丙酸乙酯的合成
向一个250mL的3-颈圆底烧瓶中加入发烟HNO3(25mL)在浓H2SO4(50mL)中的溶液。向该混合物中加入3-苯基丙酸乙酯(5g，28.09mmol)，同时将其冷却至0℃。使所得溶液在搅拌下反应1小时，同时将其温度维持在0℃。使所得反应溶液在搅拌的情况下反应一夜，同时将其温度维持在60℃。用TLC(EtOAc/PE＝1∶3)对反应进程进行监测。然后，通过加入H2O/冰来将该反应混合物淬熄。将所得溶液用50mL EtOAc萃取两次并将有机层合并。将所得的混合物用50mL NaHCO3(aq)洗涤2次。将该混合物用MgSO4干燥，通过用旋转蒸发器真空蒸发来对其进行浓缩。得到2g(27％)黄色固体形式的3-(2，4-二硝基苯基)丙酸乙酯。
7-氨基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮的合成
向一个100mL的3-颈圆底烧瓶中加入3-(2，4-二硝基苯基)丙酸乙酯(1.5g，5.60mmol)在MeOH(20mL)中的溶液。向该混合物中加入Pd/C(0.5g)。向其中通入H2气。使所得反应溶液在搅拌的情况下反应一夜，同时将其温度维持在30℃。过滤。通过在真空下用旋转蒸发器蒸发来对滤液进行浓缩。得到0.5g(55％)绿-黄色固体形式的7-氨基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮。
2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-磺酰氯的合成
向一个50mL的3-颈圆底烧瓶中加入7-氨基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(350mg，2.16mmol)在浓HCl(6mL)中的溶液。然后，在-5-0℃下，向其中加入亚硝酸钠(200mg，2.90mmol)在H2O(2mL)中的溶液。将该混合物搅拌30分钟。然后，将所得溶液加入到用SO2气体饱和的氯化铜(200mg，2.02mmol)在CH3COOH(10mL)中的溶液中。使所得溶液在搅拌下反应1小时，同时将其温度维持在10-30℃。用TLC(CH2Cl2/MeOH＝10∶1)对反应进程进行监测。然后，通过加入H2O/冰来将该反应混合物淬熄。将所得溶液用20mL EtOAc萃取两次并将有机层合并。将所得的混合物用10mLH2O洗涤2次并用10mL NaHCO3/H2O洗涤1次。将该混合物用Na2SO4干燥。过滤。通过在真空下用旋转蒸发器蒸发来对滤液进行浓缩。得到0.24g(45％)褐色固体形式的2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-磺酰氯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.89(2H，m)，2.95(2H，m)，7.41(1H，m)，7.43(1H，m)，7.47(1H，m)。
ES-MSm/z 315[M-H]-
实施例7
3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成
Figure G2008800172250D00521
1-(3-溴苯基)-3-甲氧基吡咯烷的合成
向一个用氮气的惰性气氛净化和维持的250mL的3-颈圆底烧瓶中加入1，3-二溴苯(11.9g，50.42mmol)在甲苯(100mL)中的溶液。向其中加入3-甲氧基吡咯烷(6.1g，60.40mmol)。随后加入Pd(OAc)2(113mg，0.50mmol)。然后向其中加入BINAP(940mg，1.51mmol)。向该混合物中加入Cs2CO3(40.9g，125.54mmol)。使所得反应溶液在搅拌的情况下反应一夜，同时在油浴上将其温度维持在回流。用TLC(EtOAc/PE＝1∶5)对反应进程进行监测。过滤。通过在真空下用旋转蒸发器蒸发来对滤液进行浓缩。通过用1∶30的EtOAc/PE溶剂系统对柱洗脱来对该残余物进行纯化。得到8.3g(64.3％)黄色油状物形式的1-(3-溴苯基)-3-甲氧基吡咯烷。
3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯亚磺酸锂的合成
向一个用氮气的惰性气氛净化和维持的250mL的3-颈圆底烧瓶中加入1-(3-溴苯基)-3-甲氧基吡咯烷(8.3g，32.42mmol)在THF(100mL)中的溶液。向其中加入BuLi(15.6mL)。使所得溶液在搅拌下反应1小时，同时在液氮浴中将其温度维持在-78℃。向该混合物中加入SO2(4mL)。使所得溶液在搅拌下再反应2小时，同时在液氮浴中将其温度维持在-78℃。用TLC(EtOAc/PE＝1∶1)对反应进程进行监测。通过用旋转蒸发器真空蒸发将该混合物浓缩。通过加入己烷使产物沉淀。过滤。将滤饼用50mL己烷洗涤2次。将该固体在烘箱中减压干燥。得到12g(90％)黄色固体形式的3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯亚磺酸锂。
3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成
向一个250mL的圆底烧瓶中加入3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯亚磺酸锂(12g，29.15mmol)在DCM(100mL)中的溶液。向上面的物质中分几批加入NCS(4.48g，33.56mmol)，同时将其在10分钟内冷却至0℃。使所得溶液在搅拌下反应15分钟，同时在H2O/冰浴中将其温度维持在0℃，然后，除去冰浴并使该溶液再反应25分钟，同时将其温度维持在室温。用TLC(EtOAc/PE＝1∶1)对反应进程进行监测。将所得的混合物用50mLNaHSO3洗涤2次并用50mL盐水洗涤2次。将该混合物用Na2SO4干燥并通过用旋转蒸发器真空蒸发来对其进行浓缩。通过用2∶3EtOAc/PE的溶剂系统对柱洗脱来对该残余物进行纯化。得到6.6g(82.5％)黄色油状物形式的3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯。
1H NMR(400Hz，CDCl3，δ)2.24(1H，m)，2.30(1H，m)，3.54-3.45(2H，m)，3.61-3.56(2H，m)，4.2(3H，s)，6.90(1H，d，J＝8Hz)，7.34(1H，s，J＝8Hz)，7.367(1H，dd，J＝8Hz)，7.485(1H，dd，J＝8.8Hz)。ES-MS m/z 347[M+BnNH+H]+
实施例8
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-磺酰氯的合成
Figure G2008800172250D00541
2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮的合成
向一个100mL的圆底烧瓶中加入2-氨基苯酚(5.45g，49.98mmol)在CHCl3(30mL)中的溶液。向其中加入TEBA(11.4g，50.00mmol)。向该混合物中加入NaHCO3(16.8g，200.00mmol)。然后在搅拌下向其中滴加2-氯乙酰氯(8.16g，72.21mmol)在CHCl3(5mL)中的溶液，同时在20分钟内将其冷却至0℃。使所得溶液在搅拌下反应1小时，同时将其温度维持在0-5℃。使所得反应溶液在搅拌的情况下反应一夜，同时将其温度维持在55℃。通过用旋转蒸发器真空蒸发来将该混合物浓缩。通过加入H2O来使产物沉淀。过滤。将滤饼用50mL H2O洗涤2次。通过用EtOH重结晶来对终产物进行纯化。得到4.5g(60％)白色固体形式的2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮。
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-磺酰氯的合成
向一个100mL的圆底烧瓶中加入HSO3Cl(10mL)。向上面的物质中分几批加入2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(2g，13.42mmol)，同时在20分钟内将其冷却至0-5℃。使所得溶液在搅拌下反应1小时，同时将其温度维持在5-10℃。将该反应混合物小心地倾倒到100g冰上。将所得溶液用100mL CH2Cl2萃取一次，将有机层合并并用Na2SO4干燥。过滤。通过在真空下用旋转蒸发器蒸发来对滤液进行浓缩。得到2.2g(66％)白色固体形式的3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-磺酰氯。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)9.29(s，1H)，7.71(d，2H)，7.52(s，1H)，7.16(d，2H)，4.80(s，2H)。ES-MS m/z 317[M+BnNH-H]
实施例9
3-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成
Figure G2008800172250D00551
吡咯烷-3-醇盐酸盐的合成
向一个500mL的3-颈圆底烧瓶中加入3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯(41g，218.97mmol)在Et2O(300mL)中的溶液。向上面的物质中通入HCl(g)气泡，同时将其在室温下维持3小时。使所得反应溶液在搅拌的情况下反应一夜，同时将其温度维持在室温。通过用旋转蒸发器真空蒸发来将该混合物浓缩。得到27g白色固体形式的吡咯烷-3-醇盐酸盐(粗品)。
3-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯的合成
向一个500mL的3-颈圆底烧瓶中加入吡咯烷-3-醇盐酸盐(20.2g，163.43mmol)在H2O(60mL)中的溶液，同时将其冷却至5℃。通过加入NaOH(10％)将其pH调至7。然后在搅拌下向其中滴加Cbz-Cl(36.8g，216.47mmol)的溶液，同时将其冷却至5℃。使所得溶液在搅拌下在5℃下反应2小时。然后，使所得溶液在搅拌下反应1小时，同时将其温度维持在室温。用TLC(EtOAc/PE＝1∶2)对反应进程进行监测。将所得溶液用100mL EtOAc萃取三次，将有机层合并并用MgSO4干燥，通过用旋转蒸发器真空蒸发来对其进行浓缩。得到30g褐色油状物形式的3-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯(粗品)。
3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯的合成
向一个250mL的3-颈圆底烧瓶中加入3-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯(10g，45.23mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液。向其中加入3，4-二氢-2H-吡喃(19g，226.19mmol)。向该混合物中加入P-TSA(389mg，2.26mmol)并使所得溶液在搅拌下反应10分钟，同时将其温度维持在0℃。使所得溶液在搅拌下在室温下再反应1小时。用TLC(EtOAc/PE＝1∶2)对反应进程进行监测。然后，通过加入100mL NaHCO3将该反应混合物淬熄。将所得的混合物用100mL NaHCO3洗涤1次并用100mL盐水洗涤1次。将该混合物用MgSO4干燥并用旋转蒸发器将其真空浓缩。得到15g(98％)黄色油状物形式的3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯。
3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷的合成
向一个250mL的圆底烧瓶中加入3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(15g，44.26mmol)和Pd/C(2.3g)在CH3OH(无水)(100mL)中的溶液。用H2气向其中鼓泡。使所得溶液在搅拌下反应2小时，同时将其温度维持在室温。过滤。通过在真空下用旋转蒸发器蒸发来对滤液进行浓缩。得到5.6g(67％)黄色固体形式的3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷。
1-(3-溴苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷的合成
向一个用氮气的惰性气氛净化和维持的250mL的3-颈圆底烧瓶中加入1，3-二溴苯(7.0g，29.91mmol)在甲苯(100mL)中的溶液。向其中加入3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷(5.6g，32.75mmol)。随后加入Pd(OAc)2(66.9mg，0.30mmol)。然后向其中加入Cs2CO3(24.27g，74.49mmol)。向该混合物中加入BINAP(556mg，0.89mmol)。使所得反应溶液在搅拌的情况下反应一夜，同时在油浴上将其温度维持在回流。用TLC(EtOAc/PE＝1∶5)对反应进程进行监测。过滤。将滤饼用100mL盐水洗涤3次。将该混合物用MgSO4干燥。通过用1∶100的EtOAc/PE溶剂系统对柱洗脱来对该残余物进行纯化。得到1.36g(13％)黄色固体形式的1-(3-溴苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷。
3-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成
向一个用氮气的惰性气氛净化和维持的100mL的3-颈圆底烧瓶中加入1-(3-溴苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷(1.4g，0.00429mol)在THF(50mL)中的溶液。在搅拌下向上面的物质中滴加n-BuLi(2.16mL)，同时将其冷却至-78℃。使所得溶液在搅拌下在-78℃下反应40分钟。向该混合物中加入SO2(450mg，0.00703mol)。使所得溶液在搅拌下在-78℃～40℃下反应60分钟。然后，加入50mL n-己烷，通过过滤收集固体。然后，将该固体混悬于50mL CH2Cl2中。向上面的物质中分几批加入NCS(930mg，0.00697mol)，同时将其冷却至0℃。使所得溶液在搅拌下反应40分钟，同时将其温度维持在室温。将所得的混合物用100mL NaHSO3(2M)洗涤3次并用100mL盐水洗涤1次。将该混合物用MgSO4干燥。过滤。通过在真空下用旋转蒸发器蒸发来对滤液进行浓缩。得到1.0g(61％)黄色油状物形式的3-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)7.38(1H，m)，7.30(1H，m)，7.10(1H，s)，6.82(1H，d)，4.75(1H，m)，4.52(1H，m)，3.90(1H，m)，3.38-3.57(5H，m)，2.18(1H，m)，2.05(1H，m)，1.70-1.80(2H，m)，1.55(4H，d)。ES-MS m/z 417[M+BnNH2+H]+
实施例10
苯并[d]异噁唑-5-磺酰氯的合成
Figure G2008800172250D00581
(E)-2-羟基苯甲醛肟的合成
向一个500mL的圆底烧瓶中加入2-羟基苯甲醛(20g，163.93mmol)在乙醇(200mL)中的溶液。向其中加入NH4OH.HCl(14g，197.18mmol)。缓慢向该混合物中加入三乙胺(19.2g，190.10mmol)。使所得溶液在搅拌下反应5小时，同时在油浴中将其温度维持在95℃。用TLC(EtOAc/PE＝1∶2)对反应进程进行监测。通过蒸发将该混合物浓缩。将所得溶液用150mLEtOAc和水萃两次。将所得的混合物用150mL水洗涤3次。将该混合物用MgSO4干燥并通过蒸发对其进行浓缩。通过用1∶100的EtOAc/PE溶剂系统对柱洗脱来对该残余物进行纯化。得到10g(43％)白色固体形式的(E)-2-羟基苯甲醛肟。
苯并[d]异噁唑的合成
向一个用氮气的惰性气氛净化和维持的1L的3-颈圆底烧瓶中加入(E)-2-羟基苯甲醛肟(3g，21.90mmol)在THF(300mL)中的溶液。向该混合物中加入PPh3(6.024g，22.99mmol)，同时将其冷却至4℃。然后向其中加入DEAD(4g，22.99mmol)在THF(150mL)中的溶液，同时在4小时内将其冷却至4℃。使所得溶液在搅拌下反应1小时，同时在H2O/冰中将其温度维持在4℃。用TLC(EtOAc/PE＝1∶2)对反应进程进行监测。通过用旋转蒸发器真空蒸发来将该混合物浓缩。通过用1∶100的EtOAc/PE溶剂系统对柱洗脱来对该残余物进行纯化。得到1.8g(66％)黄色油状物形式的苯并[d]异噁唑。
苯并[d]异噁唑-5-磺酰氯的合成
向一个50mL的圆底烧瓶中加入ClSO3H(2.8mL)。在0℃下，向该混合物中滴加苯并[d]异噁唑(500mg，4.20)。使所得溶液在搅拌下反应27小时，同时用油浴将其温度维持在100℃。用TLC(EtOAc/PE＝1∶5)对反应进程进行监测。将该反应混合物用CH2Cl2稀释并小心将其倾倒到50mLH2O/冰中。将水层用50mL CH2Cl2萃取两次并将有机层合并。将所得的混合物用50mL水洗涤2次。将该混合物用MgSO4干燥，并通过用旋转蒸发器真空蒸发来对其进行浓缩。得到500mg(48％)红色固体形式的苯并[d]异噁唑-5-磺酰氯。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)8.93(1H，s)，8.54(1H，s)，8.26(1H，d)，7.87(1H，d)。ES-MS m/z 287[M+BnNH-H]-
实施例11
异喹啉-8-磺酰氯的合成
Figure G2008800172250D00591
向一个500mL的4-颈圆底烧瓶中加入异喹啉-8-胺(2.9g，16.09mmol)在CH3CN(100mL)中的溶液。向其中加入醋酸(12g，199.67mmol)，同时将其冷却至-5-0℃。在搅拌下向上面的物质中滴加HCl(6.1g，60.16mmol)，同时将其冷却至-5-0℃。然后向其中加入NaNO2(1.67g，24.20mmol)在H2O(2mL)中的溶液并将该混合物搅拌45分钟，同时将其冷却至-5-0℃。然后，向其中引入SO2气体约2小时。然后，加入CuCl2.2H2O(3.6g，21.11mmol)在H2O(5mL)中的溶液，同时将其冷却至-5-0℃。向该混合物中引入SO2气体约1小时。使所得反应溶液在搅拌的情况下反应一夜，同时在H2O/冰浴上将其温度维持在0-5℃。用TLC(EtOAc/PE＝1∶2)对反应进程进行监测。然后，通过加入400mL H2O/冰将该反应混合物淬熄。将所得溶液用200mL CH2Cl2萃取三次，将有机层合并，用盐水洗涤并用Na2SO4干燥，通过用旋转蒸发器真空蒸发来对其进行浓缩。将所得的混合物用10mL CH2Cl2洗涤2次。过滤。得到0.74g(12％)褐色固体形式的异喹啉-8-磺酰氯。ES-MS m/z 228[M+H]+
实施例12
4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成
Figure G2008800172250D00601
1-苯基吡咯烷-2-酮的合成
向一个用氮气的惰性气氛净化和维持的150mL的密封管中加入1-溴苯(4g，25.48mmol)。向其中加入吡咯烷-2-酮(2.18g，25.65mmol)。随后加入Pd(OAc)2(57mg，0.25mmol)。然后向其中加入BINAP(240mg，0.39mmol)。然后向其中加入Cs2CO3(12.5g，38.34mmol)。向该混合物中加入甲苯(50mL)。使所得反应溶液在搅拌的情况下反应一夜，同时在油浴上将其温度维持在120℃。通过用旋转蒸发器真空蒸发来将该混合物浓缩。通过用1∶10的EtOAc/PE溶剂系统对柱洗脱来对该残余物进行纯化。得到1g(24％)黄色油状物形式的1-苯基吡咯烷-2-酮。
4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成
向一个50mL的圆底烧瓶中加入HSO3Cl(10mL)。向该混合物中加入1-苯基吡咯烷-2-酮(1g，6.21mmol)。使所得反应溶液在搅拌的情况下反应一夜，同时将其温度维持在室温。然后，通过加入100mL H2O/冰将该反应混合物淬熄。将所得溶液用100mL CH2Cl2萃取一次，将有机层合并，用MgSO4干燥，并通过用旋转蒸发器真空蒸发来对其进行浓缩。得到0.7g(43％)黄色固体形式的4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)2.22(2H，m)，2.71(2H，t)，3.95(2H，t)，7.88(2H，t)，8.05(2H，t)。ES-MS m/z 162[M+H]+
实施例13
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-磺酰氯的制备
Figure G2008800172250D00611
7-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮的合成
向一个2L的3-颈圆底烧瓶中加入2-氨基-5-硝基苯酚(30g，194.81mmol，1.00equiv)在CHCl3(1.2L)中的溶液。向其中加入TEBA(45g，197.37mmol，1.00equiv)。向该混合物中加入K2CO3(81g，586.96mmol，3.00equiv)。在搅拌下向上面的物质中滴加2-氯乙酰氯(26.4g，233.63mmol，1.20equiv)，同时将其冷却至0-5℃。使所得溶液在搅拌下反应1小时，同时在H2O/冰浴上将其温度维持在0-5℃。使所得溶液在搅拌下再反应8小时，同时在油浴上将其温度维持在回流。用TLC(EtOAc∶PE＝1∶1)对反应进程进行监测。过滤。通过在真空下用旋转蒸发器蒸发来对滤液进行浓缩。将所得溶液用H2O稀释。将所得的混合物用EtOH洗涤2次。得到16.5g(44％)黄色固体形式的7-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮。
7-氨基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮的合成
Figure G2008800172250D00621
将一个1000mL的圆底烧瓶用氢气气氛净化、充溢和维持，然后，向其中加入7-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(16.5g，85.05mmol，1.00equiv)在THF(500mL)中的溶液。向该混合物中加入Pd/C(10％，4g)。使所得反应溶液在搅拌的情况下反应一夜，同时将其温度维持在室温。用TLC(PE/EtOAc＝1∶1)对反应进程进行监测。过滤。通过在真空下用旋转蒸发器蒸发来对滤液进行浓缩。得到13.5g(97％)红色固体形式的7-氨基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮。
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-磺酰氯的合成
向一个2L的3-颈圆底烧瓶中加入7-氨基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(13.5g，78.20mmol，1.00equiv，95％)在CH3CN(1L)中的溶液。在搅拌下向上面的物质中滴加HOAc(100g)，同时将其冷却至0℃。在搅拌下向上面的物质中滴加HCl(50g，36.5％)，同时将其冷却至0℃。向上面的物质中分几批加入NaNO2(6.25g，90.58mmol，1.00equiv)，同时将其冷却至0℃。使所得溶液在搅拌下反应60分钟，同时在H2O/冰浴中将其温度维持在0℃。之后通入SO2并用SO2维持，使所得溶液在搅拌下再反应2小时，同时在H2O/冰浴中将其温度维持在0℃。向该混合物中加入CuCl2.2H2O(14g，82.12mmol，1.00equiv)，同时将其冷却至0℃。使所得溶液在搅拌下，在用二氧化硫气氛维持下再反应2小时，同时在H2O/冰浴中将其温度维持在0℃。使所得反应溶液在搅拌的情况下反应一夜，同时将其温度维持在室温。用TLC(PE∶EtOAc＝1∶1)对反应进程进行监测。然后，通过加入1L H2O/冰来将该反应混合物淬熄。将所得溶液用2L二氯甲烷萃取4次并将有机层合并。将所得的混合物用1L盐水洗涤5次。将该混合物用MgSO4干燥。过滤。通过在真空下用旋转蒸发器蒸发将滤液浓缩至小体积。过滤。在过滤并用二氯甲烷洗涤后，得到10.05g(52％)黄色固体形式的3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-磺酰氯。
LC-MS(m/z)：[M+H]+ C8H7ClNO4S的计算值：248，实测值：248
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)4.74(2H，s)，6.98(1H，d)，7.66(1H，s)，7.70(1H，d)，8.00(1H，s)。
实施例14
3-(二甲基氨基)苯-1-磺酰氯的合成
Figure G2008800172250D00631
将氯磺酸(100g，862.07mmol)冷却至0℃并在搅拌下向其中滴加N，N-二甲基苯胺(20g，165.29mmol)，同时将其维持在0℃。然后，将所得溶液加热至120℃并搅拌3小时。在冷却至室温后，加入二氯甲烷(40mL)并将所得的混合物滴加到100mL冰/盐水中。将所得溶液用二氯甲烷萃取(3×500mL)并将有机层合并，干燥(Na2SO4)，过滤。将滤液浓缩并将残余物用柱色谱进行纯化，使用1∶100的乙酸乙酯/石油醚溶剂系统。将所收集的级分合并，浓缩，从而得到4.1g(11％)黄色固体形式的3-(二甲基氨基)苯-1-磺酰氯。
1H NMR(CDCl3，δ)7.41(t，1H)，7.31(d，1H)，7.23(s，1H)，6.98(m，1H)，3.05(s，6H)。
实施例15
4-(吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成
1-苯基吡咯烷的合成：
将吡咯烷(21.6g，304.23mmol)、L-脯氨酸(1.12g，9.74mmol)和CuI(960mg，5.05mmol)顺序加入到1-碘代苯(10.0g，49.02mmol)中。然后加入DMSO(40mL)并将所得溶液在60℃下搅拌20小时。然后，通过加入100mL冰冷的水来将该反应混合物淬熄。将所得溶液用乙酸乙酯萃取(3×150mL)，将有机层合并，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将残余物用柱色谱进行纯化，使用1∶100的乙酸乙酯/石油醚溶剂系统，从而得到4.3g(57％)褐色油状物形式的1-苯基吡咯烷。
4-(吡咯烷-1-基)苯磺酸的合成：
在0℃下，将H2SO4(6.8g，68.00mmol)在乙醚(80mL)中的溶液加入到位于乙醚(20mL)中的1-苯基吡咯烷(10g，68.03mmol)中。将乙醚倾泻出来并将所得溶液在170℃下搅拌3小时，然后将其真空浓缩，从而得到7.3g(43％)白色固体形式的4-(吡咯烷-1-基)苯磺酸。
4-(吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成：
将DMF(0.5mL)加入到4-(吡咯烷-1-基)苯磺酸(7.3g，32.16mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中。然后，向其中滴加草酰氯(10g，78.74mmol)并将所得溶液在室温下维持1小时。然后，通过加入40mL冰冷的水来将该反应混合物淬熄。将所得溶液用二氯甲烷萃取(3×20mL)，将有机层合并，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将残余物用柱色谱进行纯化，使用1∶100的乙酸乙酯/石油醚溶剂系统，从而得到1.5g(19％)黄色固体形式的4-(吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯。
1H NMR(CDCl3，δ)7.78(d，2H)，6.55(d，2H)，3.41(t，4H)，2.03(t，4H)。
实施例16
3-(吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成
Figure G2008800172250D00651
1-苯基吡咯烷的合成
将吡咯烷(21.6g，304.23mmol)、L-脯氨酸(1.12g，9.74mmol)和CuI(960mg，5.05mmol)顺序加入到1-碘代苯(10.0g，49.02mmol)中。然后加入二甲基亚砜(40mL)并将所得溶液在60℃下搅拌20小时。然后，通过加入400mL冰冷的水将该反应混合物淬熄。将所得溶液用乙酸乙酯萃取(3×150mL)，将有机层合并，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将残余物用柱色谱进行纯化，使用1∶100的乙酸乙酯/石油醚溶剂系统，从而得到4.3g(57％)褐色油状物形式的1-苯基吡咯烷。
3-(吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成
在0℃下，将1-苯基吡咯烷(4.3g，29.25mmol)滴加到氯磺酸(20mL)中，然后将所得溶液在60℃下维持过夜。然后，通过加入200mL冰/盐来将该反应混合物淬熄。将所得溶液用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物用柱色谱进行纯化，使用1∶500的乙酸乙酯/石油醚溶剂系统。将所收集的级分合并，浓缩，从而得到0.5g(7％)黄色固体形式的3-(吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯。
1H NMR(CDCl3，δ)7.36(m，1H)，7.24(d，1H)，7.07(s，1H)，6.82(d，1H)，3.34(t，4H)，2.05(t，4H)。
实施例17
1-乙酰基-2，3-二氢-1H-茚-5-磺酰氯
向一个250mL的3-颈圆底烧瓶中加入氯磺酸(16mL)。向上面的物质中分几批加入1-(二氢吲哚-1-基)乙酮(8g，49.69mmol)，同时将其冷却至0℃。使所得溶液在搅拌下反应45分钟，同时在油浴中将其温度维持在70℃。用TLC(EtOAc/PE＝1∶1)对反应进程进行监测。然后，通过加入300mL H2O/冰来将该反应混合物淬熄。过滤。将滤饼用300mL水洗涤3次。将滤饼用500mL二氯甲烷稀释。将所得溶液用MgSO4干燥，并通过用旋转蒸发器真空蒸发来对其进行浓缩。得到5.1g(36％)浅黄色固体形式的1-乙酰基二氢吲哚-5-磺酰氯。
Figure G2008800172250D00661
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)2.1(3H，s)，3.1(2H，t)，4.1(2H，t)，7.36(1H，d)，7.42(1H，d)，7.9(1H，s)。
[M+H]+C11H11ClO3S+C7H9N的计算值329，实测值329。
实施例18
喹啉-3-磺酰氯的制备
Figure G2008800172250D00662
向一个用氮气的惰性气氛净化和维持的100mL的3-颈圆底烧瓶中加入3-溴喹啉(5g，24.15mmol)在THF(50mL)中的溶液。在搅拌下，向上面的物质中滴加丁基锂(10mL)，同时将其冷却至-78℃。使该混合物在这一温度下在搅拌下反应40分钟。然后，向该混合物中加入SO2液体(2.3g，35.94mmol)。使所得溶液在搅拌下反应1小时同时将其加温至室温。向该混合物中加入己烷。在30分钟后，进行过滤。将滤液用二氯甲烷稀释。向上面的物质中分几批加入NCS(4.8g，35.96mmol)，同时将其冷却至0℃。使所得溶液在搅拌下反应30分钟，同时将其温度维持在室温。用TLC(EtOAc/PE＝1∶10)对反应进程进行监测。将所得的混合物用150mLNaHCO3洗涤3次并用150mL NaCl洗涤3次。将该混合物用Na2SO4干燥。通过用1∶50EtOAc/PE的溶剂系统对柱洗脱来对该残余物进行纯化。得到1.7g(29％)黄色固体形式的喹啉-3-磺酰氯。
Figure G2008800172250D00671
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)7.8(1H，t)，8.0(1H，t)，8.08(1H，d)，8.3(1H，d)，8.9(1H，s)，9.4(1H，s)。
[M+C5H7N2-Cl]+C14H17N3O2S计算值：299，实测值：299。
实施例19
2，3-二氢苯并呋喃-6-磺酰氯的制备
Figure G2008800172250D00672
1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酮的制备
向一个500mL的3-颈圆底烧瓶中加入乙酰氯(62g)在无水二氯甲烷(400mL)中的溶液。向其中加入氯化铝(III)(55.6g，1.00equiv)。使该混合物在搅拌下在-10℃下反应30分钟(溶液A)。在-10℃下，向另一个2000mL的3-颈圆底烧瓶中加入2，3-二氢苯并呋喃(50g，0.42mmol，1.00equiv)在无水二氯甲烷(500mL)中的溶液。通过插管将溶液A加入到上面的溶液中并将其在0℃下搅拌30分钟。将该混合物倾倒到冰/HCl(5∶1v/v，1L)中。使所得溶液在搅拌下再反应2小时，同时将其温度维持在室温。将所得溶液用500mL CH2Cl2萃取三次并用Na2SO4干燥，通过用旋转蒸发器真空蒸发来对其进行浓缩。通过用1∶100的EtOAc/PE溶剂系统对柱洗脱来对该残余物进行纯化。得到67g(94％)黄色固体形式的1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酮。
N-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酰胺的制备
Figure G2008800172250D00681
向一个2000mL圆底烧瓶中加入1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酮(67g，413.58mmol，1.00equiv)在MeOH(600mL)中的溶液。向其中加入NH2OH.HCl(34.5g，496.40mmol，1.20equiv)。向该混合物中加入吡啶(Py，42.5g，537.97mmol，1.30equiv)。使所得反应溶液在搅拌的情况下反应一夜，同时将其温度维持在室温。通过用旋转蒸发器真空蒸发来将该混合物浓缩。将残余物溶解于100mL水中。将所得溶液用100mL EtOAc萃取两次，将有机层合并并用Na2SO4干燥，通过用旋转蒸发器真空蒸发来对其进行浓缩。得到70g 1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酮肟。向该肟(70g)在Ac2O(86mL)和HOAc(500mL)中的溶液中用HCl气体鼓泡。使所得反应溶液在搅拌的情况下在20℃下反应一夜。将沉淀倾倒到冰/水中。将该混合物搅拌4小时。过滤。固体为产物(部分1)。将滤液用二氯甲烷萃取两次，用Na2SO4干燥并对其进行浓缩。固体同样为产物(部分2)。将两部分合并，得到70g(86％)褐色油状物形式的N-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酰胺。
N-(6-硝基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酰胺的制备
Figure G2008800172250D00682
向一个2000mL的3-颈圆底烧瓶中加入N-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酰胺(70g，395.48mmol，1.00equiv)在HOAc(800mL)中的溶液。然后在搅拌下向其中滴加HNO3(发烟)(23mL，553.67mmol，1.40equiv)在HOAc(200mL)中的溶液，同时将其加温至30℃的温度。使所得溶液在搅拌下反应1小时，同时在冰/盐浴中将其温度维持在15℃。用TLC(EtOAc/PE＝1∶1)对反应进程进行监测。然后，通过加入400mL H2O/冰来将该反应混合物淬熄。过滤。将滤饼用200mL水洗涤3次。得到80g(91％)黄色固体形式的N-(6-硝基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酰胺。
6-硝基-2，3-二氢苯并呋喃-5-胺的制备
Figure G2008800172250D00691
向一个500mL的圆底烧瓶中加入N-(6-硝基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酰胺(14g，63.06mmol，1.00equiv)在EtOH(150mL)中的溶液。向该混合物中加入6-硝基-2，3-二氢苯并呋喃-5-胺(80mL)。使所得溶液在搅拌下反应1小时，同时在油浴中将其温度维持在回流。用TLC(EtOAc/PE＝1∶1)对反应进程进行监测。将该反应混合物在冰/盐浴中冷却。通过加入NH4OH来将其pH调至7。过滤。得到10g(88％)红色固体形式的6-硝基-2，3-二氢苯并呋喃-5-胺。
6-硝基-2，3-二氢苯并呋喃的制备
Figure G2008800172250D00692
向一个2000mL的3-颈圆底烧瓶中加入6-硝基-2，3-二氢苯并呋喃-5-胺(57g，300.83mmol，1.00equiv，95％)在H2O(1000mL)中的溶液。向该混合物中加入浓H2SO4(570mL)。向上面的物质中分几批加入NaNO2(24g，347.83mmol，1.10equiv)，同时将其冷却至0℃。在搅拌下，向上面的物质中滴加次磷酸(114mL，50％)，同时将其冷却至0℃。使所得溶液在搅拌下反应1小时，同时在油浴中将其温度维持在45℃。用TLC(EtOAc/PE＝1∶2)对反应进程进行监测。将所得溶液用200mL EtOAc萃取两次并将有机层合并。将所得的混合物用150mL水洗涤两次。将该混合物用Na2SO4干燥，并通过用旋转蒸发器真空蒸发来对其进行浓缩。通过用1∶50的EtOAc/PE溶剂系统对柱洗脱来对该残余物进行纯化。得到42g(76％)红黄色固体形式的6-硝基-2，3-二氢苯并呋喃。
2，3-二氢苯并呋喃-6-胺的制备
Figure G2008800172250D00701
将一个1000mL的3-颈圆底烧瓶用氢气气氛净化、充溢和维持，然后，向其中加入6-硝基-2，3-二氢苯并呋喃(48g，290.91mmol，1.00equiv)在MeOH(800mL)中的溶液。向该混合物中加入Pd/C(10g)。使所得溶液在搅拌下反应3小时，同时将其温度维持在室温。用TLC(EtOAc/PE＝1∶2)对反应进程进行监测。过滤。通过在真空下用旋转蒸发器蒸发来对滤液进行浓缩。得到37g(90％)黄色固体形式的2，3-二氢苯并呋喃-6-胺。
2，3-二氢苯并呋喃-6-磺酰氯的制备
Figure G2008800172250D00702
向一个1000mL的3-颈圆底烧瓶中加入2，3-二氢苯并呋喃-6-胺(30g，222.22mmol，1.00equiv)在CH3CN(500mL)中的溶液。向该混合物中加入HCl/HOAc(180/120g)，同时将其冷却至0℃。向上面的物质中分几批加入NaNO2(18.5g，268.12mmol，1.20equiv)，同时将其冷却至0℃。使所得溶液在搅拌下反应30分钟，同时在冰/盐浴中将其温度维持在0℃。向上面的物质中分几批加入CuCl2.2H2O(41.7g，244.57mmol，1.10equiv)，同时将其冷却至0℃。然后，向该混合物中通入SO2气体达2小时。向上面的物质中分几批加入CuCl2.2H2O(6.95g，40.76mmol，1.10equiv)，同时将其冷却至0℃并在0℃下用SO2气体再鼓泡2小时。使该溶液在搅拌下在室温下反应过夜。用TLC(EtOAc/PE＝1∶2)对反应进程进行监测。然后，通过加入600mL H2O/冰来将该反应混合物淬熄。将所得溶液用500mLEtOAc萃取三次并将有机层合并。将所得的混合物用400mL水洗涤2次。将该混合物用Na2SO4干燥。通过用1∶20的EtOAc/PE溶剂系统对柱洗脱来对该残余物进行纯化并用己烷对其进行洗涤。得到26.2g(54％)白色固体形式的2，3-二氢苯并呋喃-6-磺酰氯。
LC-MS-(ES，m/z)：[M+H+C5H12N2-Cl]+C13H19N2O3S计算值：283，实测值：283
1H NMR(CDCl3，300MHz，δ)3.2(2H，m)，4.7(2H，m)，7.55(1H，s)，7.37～7.39(2H，d)
实施例20
(S)-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的制备
Figure G2008800172250D00711
(S)-1-(4-溴苯基)-3-甲氧基吡咯烷的合成
向一个用氮气的惰性气氛净化和维持的250mL的3-颈圆底烧瓶中加入1，4-二溴苯(10g，42.37mmol)在甲苯(100mL)中的溶液。向其中加入(S)-3-甲氧基吡咯烷(5.14g，50.89mmol)。随后加入Cs2CO3(34g，104.29mmol)。然后向其中加入BINAP(800mg，1.28mmol)。向该混合物中加入Pd(OAc)2(95mg，0.42mmol)。使所得反应溶液在搅拌的情况下反应一夜，同时在油浴中将其温度维持在120℃。用TLC(EtOAc/PE＝1∶8)对反应进程进行监测。过滤。通过在真空下用旋转蒸发器蒸发来对滤液进行浓缩。通过用1∶100的EtOAc/PE溶剂系统对柱洗脱来对该残余物进行纯化。得到4.8g(44％)黄色固体形式的(S)-1-(4-溴苯基)-3-甲氧基吡咯烷。
4-((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯亚磺酸锂的合成
向一个用氮气的惰性气氛净化和维持的500mL的3-颈圆底烧瓶中加入(S)-1-(4-溴苯基)-3-甲氧基吡咯烷(4.8g，18.75mmol)在THF(60mL)中的溶液。在搅拌下向上面的物质中滴加BuLi(9mL)，同时将其冷却至-78℃并使所得溶液在搅拌下在-78℃下反应1小时，然后向上面的混合物中滴加SO2(2mL)。然后，使所得溶液在搅拌下再反应4小时，同时将其温度维持在室温。通过加入己烷来使产物沉淀(50mL)。过滤。将滤饼用10mLCH2Cl2洗涤2次。得到5g(50％)黄色固体形式的4-((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯亚磺酸锂。
(S)-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成
向一个250mL的圆底烧瓶中加入4-((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯亚磺酸锂(5g，9.31mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液。向上面的物质中分几批加入1-氯吡咯烷-2，5-二酮(1.87g，14.01mmol)，同时在15分钟内将其冷却至0℃。使所得溶液在搅拌下反应1小时，同时将其温度维持在室温。用TLC(EtOAc/PE＝1∶1)对反应进程进行监测。然后，通过加入100mLNaHSO3(饱和的)来将该反应混合物淬熄。将有机层用50mL盐水洗涤2次。通过用旋转蒸发器真空蒸发来将该混合物浓缩。通过用2∶3的EtOAc/PE溶剂系统对柱洗脱来对该残余物进行纯化。得到2g(77％)黄色固体形式的(S)-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯。
1H NMR(300Hz，CDCl3，δ)2.14-2.10(1H，m)，3.38(3H，s)，3.57-3.44(4H，m)，4.14(1H，s)，6.58(1H，d，J＝9Hz)，6.55(1H，d，J＝9Hz)，7.83(1H，d，J＝9Hz)，7.85(1H，d，J＝9Hz)
LCMS[M+BnNH-H]- C18H21N2O3S计算值：345实测值：345
实施例21
2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-磺酰氯的制备
Figure G2008800172250D00731
6-氨基喹啉-2(1H)-酮的制备
向一个用氮气的惰性气氛净化和维持的500mL的3-颈圆底烧瓶中加入6-硝基喹啉-2(1H)-酮(10g，52.58mmol，1.00equiv)在DMF(200mL)中的溶液。向该混合物中加入Pd/C(8.6g)。使所得反应溶液在搅拌的情况下反应一夜，同时在H2气氛下将其温度维持在室温。用TLC(MeOH/DCM＝1∶10)对反应进程进行监测。过滤。通过蒸发将滤液浓缩。将所得的混合物用100mL H2O洗涤三次并用10mL正己烷洗涤一次。过滤。将滤饼用100mL H2O洗涤一次并用10mL正己烷洗涤一次。得到8g(90％)灰色固体形式的6-氨基喹啉-2(1H)-酮。
2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-磺酰氯的制备
向一个250mL的3-颈圆底烧瓶中加入6-氨基喹啉-2(1H)-酮(2g，12mmol，1.00equiv)在CH3CN(150mL)中的溶液。向其中加入HOAc(15g)。向该混合物中加入HCl(6.5g，36％)。然后向其中分几批加入NaNO2(1.1g，16mmol，1.20equiv)在H2O(1mL)中的溶液，同时将其冷却至-5至0℃。使所得溶液在搅拌下反应30分钟，同时在H2O/冰浴中将其温度维持在-5至0℃。随后通入二氧化硫并用二氧化硫的气氛维持。使所得溶液在搅拌下再反应2小时，同时在H2O/冰浴中将其温度维持在-5至0℃。然后在搅拌下向其中滴加CuCl2.2H2O(1.01g，12.9mmol，1.00equiv)在H2O中的溶液，同时将其冷却至-5至0℃。使所得溶液在搅拌下反应2小时，同时用SO2气体维持惰性气氛。使所得反应溶液在搅拌的情况下反应一夜，同时将其温度维持在室温。用TLC(EtOAc/PE＝1∶10)对反应进程进行监测。然后，通过加入100mL H2O/冰来将该反应混合物淬熄。将所得溶液用1000mL CH2Cl2萃取两次，将有机层合并并用Na2SO4干燥，并通过用旋转蒸发器真空蒸发来对其进行浓缩。将所得的混合物用10mL正己烷洗涤一次。得到0.12g(4％)灰色固体形式的2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-磺酰氯。
LC-MS(ES，m/z)：[M+C5H11N2+H-Cl]+C14H17N3O3S计算值：308，实测值：308
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)6.48(1H，d)，7.25(1H，d)，7.72(1H，d)，7.95(2H，m)，11.80(1H，s)
实施例22
(S)-5-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-3-磺酰氯的制备
Figure G2008800172250D00741
(S)-3-溴-5-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶的合成
向一个用氮气的惰性气氛净化和维持的150mL的密封管中加入3，5-二溴吡啶(10g，42.19mmol)在DMSO(50mL)中的溶液。向其中加入(S)-3-甲氧基吡咯烷(5.1g，50.50mmol)。随后加入L-脯氨酸(970mg，8.43mmol)。然后向其中加入CuI(800mg，4.21mmol)。向该混合物中加入K2CO3(11.6g，84.06mmol)。使所得溶液在搅拌下反应40小时，同时将其温度维持在90℃。过滤。将所得溶液用100mL H2O稀释。将所得溶液用100mL EtOAc萃取三次并将有机层合并。将所得的混合物用100mL盐水洗涤5次。将该混合物用Na2SO4干燥。过滤。通过在真空下用旋转蒸发器蒸发来对滤液进行浓缩。通过用1∶10的EtOAc/PE溶剂系统对柱洗脱来对该残余物进行纯化。得到1.8g(17％)黄色油状物形式的(S)-3-溴-5-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶。
(S)-5-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-3-磺酰氯的合成
向一个用氮气的惰性气氛净化和维持的100mL的3-颈圆底烧瓶中加入(S)-3-溴-5-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶(1.8g，7.00mmol)在THF(30mL)中的溶液。在搅拌下，向上面的物质中滴加n-BuLi(3.4mL)，同时将其冷却至-78℃。然后，将该混合物在-78℃下搅拌30分钟。在搅拌下向上面的物质中滴加SO2(490mg，7.66mmol)，同时将其冷却至-78℃。然后，使该混合物在室温下反应过夜。向该混合物中加入50mL己烷。将所得的混合物过滤并将滤饼混悬于30mL CH2Cl2中。向上面的物质中分几批加入NCS(1.39g，10.41mmol)。使所得溶液在搅拌下反应1小时，同时将其温度维持在室温。将所得溶液用30mL CH2Cl2稀释。将所得的混合物用50mL2M NaHSO3洗涤2次并用50mL盐水洗涤3次。将该混合物用Na2SO4干燥。过滤。通过在真空下用旋转蒸发器蒸发来对滤液进行浓缩。通过用1∶5的EtOAc/PE溶剂系统对柱洗脱来对该残余物进行纯化。得到0.38g(20％)黄色油状物形式的(S)-5-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-3-磺酰氯。
Figure G2008800172250D00751
1H NMR(400MHz，CDCl3δ)2.15(1H，m)，2.29(1H，m)，3.39(3H，s)，3.45-3.56(4H，m)，4.17(1H，s)，7.30(1H，s)，8.23(1H，s)，8.48(1H，s)。LC-MS(436-166)-060317PM
[M+H+BnNH]+ C17H22N3O3S计算值：348，实测值：348。
实施例23
4-(二甲基氨基)苯-1-磺酰氯的制备
Figure G2008800172250D00761
4-(二甲基氨基)苯磺酸的合成
在冰浴中，向一个250mL的3-颈圆底烧瓶中加入N，N-二甲基苯胺(20g，165.29mmol)在Et2O(40mL)中的溶液。然后向其中加入H2SO4(16.1g，161.00mmol)在Et2O(160mL)中的溶液。然后，除去Et2O。使所得溶液在搅拌下反应4小时，同时在真空下将其温度维持在170℃。得到10.5g(32％)白色固体形式的4-(二甲基氨基)苯磺酸。
4-(二甲基氨基)苯-1-磺酰氯的合成
向一个500mL的圆底烧瓶中加入4-(二甲基氨基)苯磺酸(10g，49.75mmol)。向其中加入CH2Cl2(200mL)。向该混合物中加入DMF(4mL)。向上面的物质中滴加草酰二氯(25g，196.85mmol)。使所得溶液在搅拌下在室温下反应0.5小时。用TLC(EtOAc/PE＝1∶2)对反应进程进行监测。然后，通过加入200mL冰/盐来将该反应混合物淬熄。将所得溶液用50mLCH2Cl2萃取两次，将有机层合并并用Na2SO4干燥。过滤。通过在真空下用旋转蒸发器蒸发来对滤液进行浓缩。得到9.1g(53％)黄色固体形式的4-(二甲基氨基)苯-1-磺酰氯。
1H NMR：(CDCl3，δ)7.84(d，2H)，6.71(d，2H)，3.12(s，6H)。
实施例24
2，3-二氢苯并呋喃-4-磺酰氯的制备
Figure G2008800172250D00771
N-(3-羟基苯基)新戊酰胺的合成
Figure G2008800172250D00772
向一个500mL的3-颈圆底烧瓶中加入3-氨基苯酚(3.98g，36.51mmol，1.00equiv)在EtOAc(125mL)中的溶液。然后向其中加入Na2CO3(9.2g，86.79mmol，3.00equiv)在H2O(150mL)中的溶液。在搅拌下向上面的物质中滴加新戊酰氯(4.62g，38.31mmol，1.10equiv)，同时在H2O/冰浴中将其温度维持在0℃。使所得溶液在搅拌下反应1小时。用TLC(EtOAc/PE＝1∶2)对反应进程进行监测。将所得有机相用HCl(1N)、H2O和盐水洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，并通过用旋转蒸发器真空蒸发来对其进行浓缩。得到6.7g(90％)灰色固体形式的N-(3-羟基苯基)新戊酰胺。
N-(3-甲氧基苯基)新戊酰胺的合成
向一个1000mL的圆底烧瓶中加入N-(3-羟基苯基)新戊酰胺(13.4g，69.43mmol，1.00equiv)在丙酮(500mL)中的溶液。向其中加入K2CO3(28.5g，206.52mmol，3.00equiv)。向该混合物中加入MeI(39.4g，277.46mmol，4.00equiv)。使所得溶液在搅拌下反应3小时，同时在油浴中将其温度维持在回流。用TLC(EtOAc/PE＝1∶2)对反应进程进行监测。过滤。通过在真空下用旋转蒸发器蒸发来对滤液进行浓缩。将所得的混合物用己烷洗涤。过滤。得到13.9g(91％)白色固体形式的N-(3-甲氧基苯基)新戊酰胺。
N-(2-(2-羟基乙基)-3-甲氧基苯基)新戊酰胺的合成
Figure G2008800172250D00782
向一个用氮气的惰性气氛净化和维持的250mL的3-颈圆底烧瓶中加入N-(3-甲氧基苯基)新戊酰胺(11.8g，57.00mmol，1.00equiv)在THF(200mL)中的溶液。在搅拌下向上面的物质中滴加n-BuLi(60mL)，同时在H2O/冰浴中将其温度维持在0℃。使所得溶液在搅拌下反应2小时。在搅拌下向上面的物质中滴加环氧乙烷(7mL，1.50equiv)，同时在H2O/冰浴中将其温度维持在0℃。使所得溶液在搅拌下反应1小时，同时在H2O/冰浴中将其温度维持在0℃。使所得溶液反应2小时，同时将其温度维持在室温。然后，通过加入H2O来将该反应混合物淬熄。通过用旋转蒸发器真空蒸发来将该混合物浓缩。将所得溶液用EtOAc萃取并将有机层合并。将有机相用Na2CO3洗涤。将该混合物用Na2SO4干燥，并通过用旋转蒸发器真空蒸发来对其进行浓缩。通过用DCM/己烷重结晶来对终产物进行纯化。得到10.5g(53％)白色固体形式的N-(2-(2-羟基乙基)-3-甲氧基苯基)新戊酰胺。
2，3-二氢苯并呋喃-4-胺的合成
Figure G2008800172250D00791
向一个用氮气的惰性气氛净化和维持的210mL的密封管中加入N-(2-(2-羟基乙基)-3-甲氧基苯基)新戊酰胺(10.5g，41.83mmol，1.00equiv)。向该混合物中加入HBr(48％)(100mL)。使所得反应溶液在搅拌的情况下反应一夜，同时在油浴中将其温度维持在100℃。用TLC(EtOAc/PE＝1∶2)对反应进程进行监测。通过加入NaOH将其pH调至9。将所得溶液用EtOAc萃取并将有机层合并。将所得的混合物用H2O洗涤。将该混合物用Na2SO4干燥，并通过用旋转蒸发器真空蒸发来对其进行浓缩。得到2.5g(40％)黄色油状物形式的2，3-二氢苯并呋喃-4-胺。
2，3-二氢苯并呋喃-4-磺酰氯的合成
Figure G2008800172250D00792
向一个250mL的3-颈圆底烧瓶中加入2，3-二氢苯并呋喃-4-胺(2.2g，16.30mmol，1.00equiv)在CH3CN(200mL)中的溶液。在搅拌下向上面的物质中滴加HOAc(9g)，同时将其冷却至0℃。在搅拌下向上面的物质中滴加HCl(9g)，同时将其冷却至0℃。然后在搅拌下向其中滴加NaNO2(1.52g，22.03mmol，1.50equiv)在H2O(2mL)中的溶液，同时将其冷却至0℃。将该混合物搅拌30分钟并用SO2鼓泡2小时，同时将其冷却至0℃。然后在搅拌下向其中加入CuCl2.2H2O(3.4g，20.00mmol，1.20equiv)在H2O(3mL)中的溶液。使所得反应溶液在搅拌的情况下反应一夜，同时在油浴中将其温度维持在15℃。用TLC(EtOAc/PE＝1∶2)对反应进程进行监测。然后，通过加入H2O/冰来将该反应混合物淬熄。将所得溶液用EtOAc萃取一次并将有机层合并。将所得的混合物用H2O洗涤。将该混合物用Na2SO4干燥，并通过用旋转蒸发器真空蒸发来对其进行浓缩。通过用1∶70的EtOAc/PE溶剂系统对柱洗脱来对该残余物进行纯化。得到1.42g(40％)黄色固体形式的2，3-二氢苯并呋喃-4-磺酰氯。
LC-MS(ES，m/z)：[M+C5H11N2-Cl+H]+C13H19N2O3S的计算值：283，实测值：283
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)7.4(d，1H)，7.3(d，1H)，7.1(d，1H)，4.7(m，2H)，3.6(m，2H)。
实施例25
2，3-二氢苯并呋喃-7-磺酰氯的制备
1，3-二溴-2-(2-溴乙氧基)苯的合成
向一个100mL的3-颈圆底烧瓶中加入2，6-二溴苯酚(14.5g，57.54mmol，1.00equiv)在H2O(45mL)中的溶液。向该混合物中加入NaOH(2.5g，62.50mmol，1.10equiv)。在搅拌下向上面的物质中滴加1，2-二溴乙烷(5mL，1.00equiv)。使所得溶液在搅拌下反应17小时，同时在油浴中将其温度维持在回流。用TLC(EtOAc/PE＝1∶10)对反应进程进行监测。将所得溶液用100mL乙醚萃取两次并将有机层合并。将所得的混合物用100mL NaOH(1M)洗涤1次并用100mL盐水洗涤1次。将该混合物用Na2SO4干燥，并通过用旋转蒸发器真空蒸发来对其进行浓缩。通过用1∶1000的EtOAc/PE溶剂系统对柱洗脱来对该残余物进行纯化。得到14.5g(69％)无色液体形式的1，3-二溴-2-(2-溴乙氧基)苯。
2，3-二氢苯并呋喃-7-磺酰氯的合成
向一个用氮气的惰性气氛净化和维持的250mL的3-颈圆底烧瓶中加入1，3-二溴-2-(2-溴乙氧基)苯(8g，21.84mmol，1.00equiv，98％)在THF(100mL)中的溶液。在搅拌下向上面的物质中滴加n-BuLi(8mL，1.00equiv，2.9M)，同时将其冷却至-100℃。使所得溶液在搅拌下反应30分钟，同时将其温度维持在-100℃。然后，在搅拌下向上面的物质中滴加n-BuLi(8mL，1.00equiv，2.9M)，同时将其冷却至-100℃。然后，将该混合物搅拌1小时。向该混合物中加入SO2(2.8g，43.75mmol，2.00equiv)，同时将其冷却至-85至-100℃。使所得溶液在搅拌下再反应2小时。向上面的物质中加入己烷(100mL)直至出现固体。过滤。在过滤后，将滤饼溶解于100mL二氯甲烷中。然后，分几批加入NCS(3.3g，24.63mmol，1.10equiv)，同时将其冷却至0℃。使所得溶液在搅拌下反应1小时，同时在H2O/冰浴中将其温度维持在0℃。用TLC(EtOAc/PE＝1∶5)对反应进程进行监测。将所得溶液用100mL CH2Cl2稀释。将所得的混合物用150mLNaHSO3洗涤2次并用100mL盐水洗涤3次。将该混合物用Na2SO4干燥，并通过用旋转蒸发器真空蒸发来对其进行浓缩。通过用1∶50的EtOAc/PE溶剂系统对柱洗脱来对该残余物进行纯化。得到2.5g(51％)浅黄色固体形式的2，3-二氢苯并呋喃-7-磺酰氯。
Figure G2008800172250D00811
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)3.35(2H，t)，4.92(2H，t)，6.96(1H，t)，7.54(1H，s)，7.64(1H，d)
LC-MS(ES，m/z)：[C13H18N2O3S+H]+C13H19N2O3S计算值：283，实测值283。
实施例26
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-5-磺酰氯的制备
Figure G2008800172250D00821
5-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮的合成
Figure G2008800172250D00822
向一个2000mL的3-颈圆底烧瓶中加入2-氨基-3-硝基苯酚(20g，129.87mmol，1.00equiv)在CHCl3(800mL)中的溶液。向其中加入TEBA(29.6g，129.82mmol，1.00equiv)。向该混合物中加入K2CO3(53.76g，389.57mmol，3.00equiv)。然后在搅拌下向其中滴加2-氯乙酰氯(17.6g，155.75mmol，1.20equiv)在CHCl3(200mL)中的溶液，同时在45分钟内将其冷却至0-5℃。使所得溶液在搅拌下反应1小时，同时在H2O/冰浴上将其温度维持在0-5℃。用TLC(EtOAc∶PE＝1∶2)对反应进程进行监测。然后，使所得溶液在搅拌下反应过夜，同时在油浴中将其温度维持在65℃。过滤。通过在真空下用旋转蒸发器蒸发来对滤液进行浓缩。通过加入H2O来使产物沉淀。过滤。将滤饼用200mL H2O洗涤3次。通过用EtOH重结晶来对终产物进行纯化。得到18.0g(64％)黄色固体形式的5-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮。
5-氨基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮的合成
Figure G2008800172250D00831
将一个500mL的3-颈圆底烧瓶用氢气气氛净化、充溢和维持，然后，向其中加入5-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(7.0g，32.47mmol，1.00equiv，90％)在THF(300mL)中的溶液。向该混合物中加入Pd/C(3g)。使所得反应溶液在搅拌的情况下反应一夜，同时将其温度维持在25℃。用TLC(PE/EtOAc＝2∶1)对反应进程进行监测。过滤。通过在真空下用旋转蒸发器蒸发来对滤液进行浓缩。通过加入H2O来使产物沉淀。过滤。将滤饼用100mL H2O洗涤3次并用100mL醚洗涤3次。得到6.0g(100％)浅黄色固体形式的5-氨基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮。
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-5-磺酰氯的合成
Figure G2008800172250D00832
向一个500mL的3-颈圆底烧瓶中加入5-氨基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(5g，28.96mmol，1.00equiv，95％)在CH3CN(300mL)中的溶液。在搅拌下，向上面的物质中滴加HOAc(24.9g)，同时将其冷却至0℃。在搅拌下，向上面的物质中滴加HCl(16.2g，36.5％)，同时将其冷却至0℃。然后在搅拌下向其中滴加NaNO2(2.52g，36.52mmol，1.20equiv)在H2O(2mL)中的溶液，同时将其冷却至0℃。使所得溶液在搅拌下反应30分钟，同时在H2O/冰浴中将其温度维持在0至5℃。随后通入二氧化硫并用二氧化硫的气氛维持，使所得溶液在搅拌下再反应2小时，同时在H2O/冰浴中将其温度维持在0--5℃。向该混合物中加入CuCl2.2H2O(5.11g，29.97mmol，1.00equiv)，同时将其冷却至0至5℃。使所得溶液在搅拌和用二氧化硫气氛维持下再反应2小时，同时在H2O/冰浴中将其温度维持在0--5℃。使所得反应溶液在搅拌的情况下反应一夜，同时将其温度维持在25℃。用TLC(PE∶EtOAc＝1∶1)对反应进程进行监测。然后，通过加入200mL H2O/冰来将该反应混合物淬熄。将所得溶液用300mL二氯甲烷萃取3次并将有机层合并。将所得的混合物用200mL盐水洗涤5次。将该混合物用MgSO4干燥。通过用1∶15的EtOAc/PE溶剂系统对柱洗脱来对该残余物进行纯化。得到0.9g(11％)浅黄色固体形式的3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-5-磺酰氯。
LC-MS(ES，m/z)：[M+C5H11N2-Cl]+C13H17N3O4S计算值：312，实测值：312
1H NMR(CDCl3，300MHz，δ)：9.06(1H，s)，7.69(1H，d)，7.36(1H，m)，7.18(1H，d)，4.75(2H，s)
实施例27
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-磺酰氯的制备
6-氯-8-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮的合成
向一个5000mL的3-颈圆底烧瓶中加入2-氨基-4-氯-6-硝基苯酚(40g，212.09mmol，1.00equiv)在CHCl3(2500mL)中的溶液。向其中加入N-苄基-N-氯-N，N-二乙基乙胺(TEBA，48g，210.53mmol，1.00equiv)。向该混合物中加入K2CO3(88g，637.68mmol，3.00equiv)。然后在搅拌下向其中滴加2-氯乙酰氯(28.8g，254.87mmol，1.20equiv)在CHCl3(500mL)中的溶液，同时将其冷却至0-5℃。使所得溶液在搅拌下反应1小时，同时在冰/盐中将其温度维持在0-5℃。用TLC(EtOAc/PE＝1∶5)对反应进程进行监测。使所得反应溶液在搅拌的情况下反应一夜，同时在油浴中将其温度维持在55℃。用TLC(EtOAc/PE＝1∶5)对反应进程进行监测。过滤。通过在真空下用旋转蒸发器蒸发来对滤液进行浓缩。将所得溶液用500mL H2O稀释。过滤。通过用EtOH重结晶来对终产物进行纯化。得到34.7g(72％)褐色固体形式的6-氯-8-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮。
8-氨基-6-氯-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮的合成
Figure G2008800172250D00851
将一个1000mL的3-颈圆底烧瓶用氢气气氛净化、充溢和维持，然后，向其中加入6-氯-8-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(8g，35.00mmol，1.00equiv)在THF(700mL)中的溶液。向该混合物中加入Pd/C(3g)。使所得溶液在搅拌下反应4小时，同时在油浴中将其温度维持在35℃。用TLC(EtOAc/PE＝1∶1)对反应进程进行监测。过滤。通过在真空下用旋转蒸发器蒸发来对滤液进行浓缩。得到6.7g(92％)褐色固体形式的8-氨基-6-氯-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮。
8-氨基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮的合成
Figure G2008800172250D00852
将一个250mL的圆底烧瓶用氢气气氛净化、充溢和维持，然后，向其中加入8-氨基-6-氯-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(2g，9.57mmol，1.00equiv，95％)在MeOH(50mL)中的溶液。向该混合物中加入三乙胺(3g，29.70mmol，3equiv)。使所得溶液在搅拌下反应3小时，同时在油浴中将其温度维持在室温。用TLC(EtOAc/PE＝1∶1)对反应进程进行监测。过滤。通过在真空下用旋转蒸发器蒸发来对滤液进行浓缩。得到1g(64％)白色固体形式的8-氨基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮。
1H NMR(DMSO，300MHz，δ)10.46(1H，s)，6.63(1H，m)，6.33(1H，d)，6.13(1H，d)，5.00(2H，s)，4.52(2H，s)
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-磺酰氯的合成
Figure G2008800172250D00861
向一个1000mL的3-颈圆底烧瓶中加入8-氨基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(8.3g，50.61mmol，1.00equiv)在CH3CN(350mL)中的溶液。在搅拌下向上面的物质中滴加醋酸(41.85g，696.34mmol，13.76equiv)，同时将其冷却至0℃。在搅拌下向上面的物质中滴加HCl(27.1g，267.29mmol，5.28equiv，36％)，同时将其冷却至0℃。然后在搅拌下向其中滴加NaNO2(4.24g，61.45mmol，1.20equiv)在H2O(5mL)中的溶液，同时在10分钟内将其冷却至0℃。使所得溶液在搅拌下反应30分钟，同时在H2O/冰浴中将其温度维持在0℃。然后，向该混合物中用二氧化硫鼓泡2小时，同时在H2O/冰浴中将其温度维持在0℃。向上面的物质中分几批加入CuCl2.2H2O(8.7g，51.18mmol，1.00equiv)。然后，向该混合物中用二氧化硫鼓泡3小时，同时在H2O/冰浴中将其温度维持在0℃。使该反应混合物在搅拌下反应一夜，同时将其维持在0-10℃下。用TLC(EtOAc∶PE＝1∶1)对该反应进行监测。然后，通过加入200g H2O/冰来将该反应混合物淬熄。将所得溶液用1000mL CH2Cl2萃取三次，将有机层合并并用Na2SO4干燥，并通过用旋转蒸发器真空蒸发来对其进行浓缩。通过用1∶15-1∶1的EtOAc/PE溶剂系统对柱洗脱来对该残余物进行纯化。得到2.1g(16％)黄色固体形式的3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-磺酰氯。
LC-MS(ES，m/z)：[M+H+C5H11N2-Cl]+C13H17N3O4S的计算值：312，实测值：312
1H NMR(DMSO，300MHz，δ)4.50(2H，s)，6.85(2H，m)，7.27(1H，m)，10.67(1H，s)。
实施例28
3-(吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的制备
Figure G2008800172250D00871
1-(3-溴苯基)吡咯烷的合成
Figure G2008800172250D00872
向一个用氮气的惰性气氛净化和维持的500mL的3-颈圆底烧瓶中加入1，3-二溴苯(20g，84.78mmol，1.00equiv)在甲苯(300mL)中的溶液。向其中加入吡咯烷(6.03g，84.80mmol，1.00equiv)。随后加入Pd(OAc)2(190mg，0.85mmol，0.01equiv)。然后向其中加入BINAP(760mg，2.53mmol，0.03equiv)。向该混合物中加入Cs2CO3(69.1g，211.96mmol，2.50equiv)。使所得反应溶液在搅拌的情况下反应一夜，同时在油浴中将其温度维持在120℃。用TLC(EtOAc/PE＝1∶5)对反应进程进行监测。过滤。通过在真空下用旋转蒸发器蒸发来对滤液进行浓缩。通过用PE溶剂系统对柱洗脱来对该残余物进行纯化。得到8.51g(45％)浅黄色固体形式的1-(3-溴苯基)吡咯烷。
LC-MS(ES，m/z)：[M+H]+ C10H13BrN的计算值：226，实测值：226
3-(吡咯烷-1-基)苯亚磺酸锂
Figure G2008800172250D00881
向一个用氮气的惰性气氛净化和维持的250mL的3-颈圆底烧瓶中加入1-(3-溴苯基)吡咯烷(8.51g，37.64mmol，1.00equiv)在THF(200mL)中的溶液。在搅拌下，向上面的物质中滴加BuLi(18.07mL，45.18mmol，1.20equiv，2.5M)，同时将其冷却至-78℃。使所得溶液在搅拌下反应1小时，同时在液氮中将其温度维持在-78℃。向该混合物中加入SO2(4.82g，75.31mmol，2.00equiv)。使所得溶液在搅拌下再反应1小时，同时将其温度维持在室温。用TLC(EtOAc/PE＝1∶1)对反应进程进行监测。将所得溶液用800mL正己烷稀释。通过加入使产物沉淀，收集滤饼。得到8.2g(100％)橙色固体形式的3-(吡咯烷-1-基)苯亚磺酸锂。
3-(吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成
Figure G2008800172250D00882
向一个500mL的3-颈圆底烧瓶中加入3-(吡咯烷-1-基)苯亚磺酸锂(8.18g，37.66mmol，1.00equiv)在二氯甲烷(300mL)中的溶液。向该混合物中加入NCS(6.03g，45.16mmol，1.20equiv)。使所得溶液在搅拌下反应1小时，同时将其温度维持在室温。用TLC(EtOAc/PE＝1∶1)对反应进程进行监测。将所得的混合物用100mL NaHSO3洗涤一次并用200mL盐水洗涤两次。将该混合物用MgSO4干燥，并通过用旋转蒸发器真空蒸发来对其进行浓缩。得到7.2g(75％)黄色固体形式的3-(吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯。
LC-MS(ES，m/z)：[M+C5H11N3-Cl+H]+C15H24N3O2S计算值：310，实测值：310
1H NMR(CDCl3，300MHz，δ)：2.06(4H，m)，3.33(4H，t)，6.81(1H，d)，7.06(1H，s)，7.25(1H，d)，7.37(1H，t)
实施例29
5-HT 6 受体活性的测量
测定5-HT6受体活性、5-HT6受体活性的选择性的测定法是本领域已知的(参见例如美国专利6,903,112的实施例58)。
用于测定5-HT6受体活性的测定方案通常需要将由表达人5-HT6受体的HeLa细胞制备的膜匀浆物与浓度为1.29nM的放射性配体3H-麦角酰二乙胺(3H-LSD)一起培养。将浓度范围为10-10M至10-5M的测试化合物与放射性配体和膜匀浆物一起培养。在37℃下培养60分钟后，通过真空过滤终止反应。用缓冲液洗涤过滤器，使用液体闪烁计数器进行放射性计数。通过确定抑制放射性配体与受体结合达50％所需的化合物的量，计算测试化合物的亲和力。Ki值根据如下方程确定：
Ki＝IC50/(1+L/KD)
其中L为所用放射性配体的浓度，KD为受体的配体的解离常数(均以nM表示)。
优选的本发明化合物显示了5-HT6结合活性，受体Ki值通常小于100nM或优选小于1nM。此外，本发明化合物显示了5-HT6功能活性，pA2值大于6(IC50小于1μM)。就选择性而言，将对其它5-羟色胺受体，尤其是5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT5A和5HT7受体的亲和力表示为在100nM测试化合物存在下受抑制的放射性配体的结合量(％)。较低的抑制百分比表明较低的血清素受体亲和力。所选化合物显示了对其它血清素受体的抑制百分比小于50％。在一个实施方案中，这些化合物显示了对其它血清素受体的抑制百分比小于25％。
通过用一般或明确描述的本发明的反应物和/或操作条件替换在前述操作和实施例中所用的那些，同样可成功地重复前述操作和实施例。
尽管已在具体化合物及其制备方面说明了本发明，但是显而易见的是，在不偏离本发明的精神或范围的情况下可进行本发明的各种变化和调整。在进一步研究本说明书后，本发明的其它方面、目的和优势对本领域技术人员来说将是显而易见的。

Claims (22)

1.式I化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物、或其药学上可接受盐的溶剂化物：
其中
B、D、E和G各自独立地是CH、CR3或N；
当
Figure F2008800172250C00012
是双键时Q是C，并且当
Figure F2008800172250C00013
是单键时Q是CH或N；
R1是SO2Ar，其中：
Ar选自式(A)-(E)
Figure F2008800172250C00014
K是CH或N；
当
Figure F2008800172250C00015
是双键时，M在各种情况中独立地是CH或N，并且当
Figure F2008800172250C00016
是单键时，其独立地是CH2、CR7、N、O、NR7或S，其中至少一个M不是CH、CH2或其中的R7是H的CR7；
J是H、C(R7)3、N(R5)2、OR5或SR5；
W是O或S；
m是1、2或3；
p是1、2或3，前提是(m+p)是2、3或4；
各n独立地是0或1；
x是0、1、2、3或4；
Figure F2008800172250C00021
表示单键或双键，
(A)、(B)、(C)和(E)中环碳原子上的各R7基团可包含1个以上的R7基团；
R2是H、C1-C6烷基或COOR5；
R3是卤素、硝基，
具有1至8个碳原子的烷基、具有3至12个碳原子的环烷基、或具有4至12个碳原子的环烷基烷基，其各自为支链或直链的且未被取代或被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氧代基或其任何组合取代一次或多次，或
杂环基，其是饱和、部分饱和或不饱和的，具有5至10个环原子，其中至少1个环原子为N、O或S原子，其未被取代或被卤素、羟基、C5-7-芳基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、卤代C1-4-烷基、硝基或其任何组合取代一次或多次，
R5在各种情况中独立地选自H或具有1至8个碳原子的烷基；
R6是H或具有1至8个碳原子的烷基、具有3至12个碳原子的环烷基、或具有4至12个碳原子的环烷基烷基，其各自为支链或直链的且各自未被取代或被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氧代基或其任何组合取代一次或多次；
R7在各种情况中独立地选自H、卤素、C(O)R8、CO2R8或NR6COR8，具有1至12个碳原子的烷基，其为支链或直链的且未被取代或被卤素、羟基、氰基、C1-4-烷氧基、氧代基或其任何组合取代一次或多次，且其中任选地有一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况中被-CH＝CH-或-C≡C-代替，
具有1至8个碳原子的烷氧基，其为支链或直链的且未被取代或被卤素取代一次或多次，
具有3至10个碳原子的环烷基，其未被取代或被卤素、羟基、氧代基、氰基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或其任何组合取代一次或多次，具有4至16个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或在环烷基部分和/或烷基部分被卤素、氧代基、氰基、羟基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或其任何组合取代一次或多次，
具有6至14个碳原子的芳基，其未被取代或被卤素、CF3、OCF3、C1-4-烷基、羟基、C1-4-烷氧基、硝基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、氰基或其任何组合取代一次或多次，
芳基烷基，其中芳基部分具有6至14个碳原子且支链或直链的烷基部分具有1至5个碳原子，其中芳基烷基未被取代、在芳基部分被卤素、CF3、OCF3、C1-4-烷基、羟基、C1-4-烷氧基、硝基、氰基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基或其任何组合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卤素、氧代基、羟基、氰基或其任何组合取代一次或多次，且其中在烷基部分中有一个或多个-CH2CH2-基团各自任选地被CH＝CH-或-C/C-代替，并且有一个或多个-CH2-基团各自任选地被-O-或-NH-代替，
杂环基，其是饱和、部分饱和或不饱和的，具有5至10个环原子，其中至少1个环原子为N、O或S原子，其未被取代或被卤素、羟基、C5-7-芳基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基或其任何组合取代一次或多次，或
杂环-烷基，其中杂环部分为饱和、部分饱和或不饱和的且具有5至10个环原子，其中至少1个环原子为N、O或S原子，并且烷基部分为支链或直链的且具有1至5个碳原子，杂环-烷基未被取代、在杂环部分被卤素、OCF3、羟基、C5-7-芳基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基或其任何组合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卤素、氧代基、羟基、氰基或其任何组合取代一次或多次，且其中在烷基部分中有一个或多个-CH2CH2-基团各自任选地被-CH＝CH-或-C/C-代替，并且有一个或多个-CH2-基团各自任选地被-O-或-NH-代替；
或者其中两个R7部分以及与R7部分连接的两个碳原子合在一起形成一种环，其中所述的环是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
R8在各种情况中独立地是H或具有1至8个碳原子的烷基，其为支链或直链的且未被取代或被卤素取代一次或多次；
R9是NR10R10或
Figure F2008800172250C00041
且
R10在各种情况中独立地是氢或具有1至4个碳原子的烷基，该烷基为支链或直链的且未被取代或被卤素取代一次或多次；
条件是：
(i)如果B、D、E和G是C，Ar是(A)，其中一个M是S或O且其余的是C或CH，n是0，
Figure F2008800172250C00042
是双键且(A)通过吡啶基环与SO2部分相连，则位于结构I中的C4位上的环不是哌啶；
(ii)如果B、D、E和G是C，Ar是(B)，其中n是1，一个M是NR7且W不存在，则位于结构I中的C4位上的环不是哌啶，和
(iii)如果B、D、E和G是C，Ar是(A)，其中一个M是NR7且其余的是CH，R7是C(O)R8，n是1，各
Figure F2008800172250C00043
是单键且(A)通过吡啶基环与SO2部分相连，则位于结构I中的C4位上的环不是哌啶。
2.式I化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物、或其药学上可接受盐的溶剂化物：
Figure F2008800172250C00051
其中
B、D、E和G各自独立地是CH、CR3或N；
当是双键时Q是C，并且当
Figure F2008800172250C00053
是单键时Q是CH或N；
R1是SO2Ar，其中；
Ar选自式(a)-(p)
Figure F2008800172250C00061
其中
K在各种情况中独立地是CH或N；
W是O或S；
X在各种情况中独立地是O或NR7；
Y在各种情况中独立地是O、NR7或S；
各q独立地是0或1；
各r独立地是0、1或2；
各s独立地是0、1、2或3；
各t独立地是0、1、2、3或4；
各y独立地是1、2或3；
(a)-(p)中环碳原子上的各R7基团可包含一个以上的R7基团；
R2是H、C1-C6烷基或COOR5；
R3是卤素，硝基，
具有1至8个碳原子的烷基、具有3至12个碳原子的环烷基、或具有4至12个碳原子的环烷基烷基，其各自为支链或直链的且未被取代或被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氧代基或其任何组合取代一次或多次，或
杂环基，其是饱和、部分饱和或不饱和的，具有5至10个环原子，其中至少1个环原子为N、O或S原子，其未被取代或被卤素、羟基、C5-7-芳基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、卤代C1-4-烷基、硝基或其任何组合取代一次或多次，
R5在各种情况中独立地选自H或具有1至8个碳原子的烷基；
R6是H或具有1至8个碳原子的烷基、具有3至12个碳原子的环烷基、或具有4至12个碳原子的环烷基烷基，其各自为支链或直链的且各自未被取代或被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氧代基或其任何组合取代一次或多次；
R7在各种情况中独立地选自H、卤素、C(O)R8、CO2R8或NR6COR8，具有1至12个碳原子的烷基，其为支链或直链的且未被取代或被卤素、羟基、氰基、C1-4-烷氧基、氧代基或其任何组合取代一次或多次，且其中任选地有一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况中被-CH＝CH-或-C≡C-代替，
具有1至8个碳原子的烷氧基，其为支链或直链的且未被取代或被卤素取代一次或多次，
具有3至10个碳原子的环烷基，其未被取代或被卤素、羟基、氧代基、氰基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或其任何组合取代一次或多次，具有4至16个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或在环烷基部分和/或烷基部分被卤素、氧代基、氰基、羟基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或其任何组合取代一次或多次，
具有6至14个碳原子的芳基，其未被取代或被卤素、CF3、OCF3、C1-4-烷基、羟基、C1-4-烷氧基、硝基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、氰基或其任何组合取代一次或多次，
芳基烷基，其中芳基部分具有6至14个碳原子且支链或直链的烷基部分具有1至5个碳原子，其中芳基烷基未被取代、在芳基部分被卤素、CF3、OCF3、C1-4-烷基、羟基、C1-4-烷氧基、硝基、氰基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基或其任何组合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卤素、氧代基、羟基、氰基或其任何组合取代一次或多次，且其中在烷基部分中有一个或多个-CH2CH2-基团各自任选地被CH＝CH-或-C/C-代替，并且有一个或多个-CH2-基团各自任选地被-O-或-NH-代替，
杂环基，其是饱和、部分饱和或不饱和的，具有5至10个环原子，其中至少1个环原子为N、O或S原子，其未被取代或被卤素、羟基、C5-7-芳基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基或其任何组合取代一次或多次，或
杂环-烷基，其中杂环部分为饱和、部分饱和或不饱和的且具有5至10个环原子，其中至少1个环原子为N、O或S原子，并且烷基部分为支链或直链的且具有1至5个碳原子，杂环-烷基未被取代、在杂环部分被卤素、OCF3、羟基、C5-7-芳基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基或其任何组合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卤素、氧代基、羟基、氰基或其任何组合取代一次或多次，且其中在烷基部分中有一个或多个-CH2CH2-基团各自任选地被-CH＝CH-或-C/C-代替，并且有一个或多个-CH2-基团各自任选地被-O-或-NH-代替；
或者其中两个R7部分以及与R7部分连接的两个碳原子合在一起形成一种环，其中所述的环是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
R8在各种情况中独立地是H或具有1至8个碳原子的烷基，其为支链或直链的且未被取代或被卤素取代一次或多次；
R9是NR10R10或
Figure F2008800172250C00091
且
R10在各种情况中独立地是氢或具有1至4个碳原子的烷基，该烷基为支链或直链的且未被取代或被卤素取代一次或多次；
条件是：
(i)如果B、D、E和G是CH，Ar是(c)且Y是S或O，则位于结构I中的C4位上的环不是哌啶，
(ii)如果B、D、E和G是CH，Ar是(h)，其中Y是NR7且W不存在，则位于结构I中的C4位上的环不是哌啶，
(iii)如果B、D、E和G是CH，Ar是(j)，其中Y是NR7且R7是C(O)R8，则位于结构I中的C4位上的环不是哌啶，和
(iv)如果B、D、E和G是C，Ar是(g)且Y是O，则两个R7部分不形成环。
3.权利要求1或2的化合物，其中R2是H；具有1至4个碳原子的烷基或羧基。
4.权利要求1-3中任意一项的化合物，具有式(III)的结构：
Figure F2008800172250C00101
5.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中Q是N且R6是H。
6.权利要求1-5中任意一项的化合物，其中各R7是C1-4-烷基、卤代C1-4-烷基、芳基、CO2R8、NR6COR8、N(CH3)COCH3、卤素或C(O)R8。
7.权利要求1和3-6中任意一项的化合物，其中Ar是(A)，一个M是O且其余的是CH。
8.权利要求1和3-7中任意一项的化合物，其中Ar是(A)，
Figure F2008800172250C00102
是单键，且至少一个M是NH、N-烷基或N-C(O)-烷基。
9.权利要求1和3-6中任意一项的化合物，其中Ar是(B)，W是O，一个M是O且另一个M是CH2，并且各n是1。
10.权利要求1、3-6和9中任意一项的化合物，其中一个K是CH且另一个K是CH或N。
11.权利要求1和3-6中任意一项的化合物，其中Ar是(C)且J是C(R7)3、N(R5)2、OR5或SR5。
12.权利要求2的化合物，其中：
Ar是(a)，Z是O且Y是NR7；Z是CH且Y是NR7；Z是CH且Y是O；或Z是CH且Y是NC(O)R8；
Ar是(h)，W是O、X是O且Y是NR7；W是O、X是CH且和Y是NR7，t＝1；或W不存在且K是CH；
Ar是(k)且K是N；
Ar是(p)且R7是具有1至8个碳原子的烷基；
Ar是(c)且Y是O或NR7；
Ar是(j)且Y是NR7，R7是H、卤素、CO2R8、NR6COR8、烷基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环-烷基；或
Ar是(r)，其中R5是C1-4-烷基且m是1。
13.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
4-甲基-7-[(4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪，
1-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]磺酰基}-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚，
1-[(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚，
7-[(4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，
4-甲基-6-[(4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪，
6-[(4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，
3-[(4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]喹啉，
4-甲基-7-[(4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪，
1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚，
1-[4-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚，
二甲基-[3-(4-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺酰基)-苯基]-胺，
4-哌嗪-1-基-1-(3-吡咯烷-1-基-苯磺酰基)-1H-吲哚，
1-[3-((R)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚，
6-(4-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺酰基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮，
1-[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚，
二甲基-[4-(4-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺酰基)-苯基]-胺，
1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚，
1-(2，3-二氢-苯并呋喃-4-磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚，
1-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚，
4-哌嗪-1-基-1-(4-吡咯烷-1-基-苯磺酰基)-1H-吲哚，
5-(4-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺酰基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，
8-(4-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺酰基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，和
2-甲基-6-(4-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺酰基)-苯并噻唑，
或其药学可接受的盐或溶剂化物、或其药学可接受盐的溶剂化物。
14.权利要求13的化合物，其中所述药学可接受的盐是甲酸盐。
15.药物组合物，其包含治疗有效量的前述权利要求任意一项的化合物和药学可接受的载体。
16.权利要求1-14任意一项的化合物在制备用于在需要其的患者中调控5-HT6受体活性的药物中的用途。
17.权利要求16的用途，其中调控5-HT6受体活性进一步包括治疗中枢神经系统障碍(CNS)、记忆/认知损害、药物滥用的戒断症状、精神病、或胃肠道(GI)障碍、多聚谷氨酰胺疾病。
18.权利要求17的用途，其中所述障碍是阿尔茨海默病。
19.权利要求17的用途，其中所述障碍是注意力缺陷障碍(ADD)。
20.权利要求17的用途，其中所述障碍是精神分裂症。
21.权利要求16的用途，其中调控5-HT6受体活性进一步包括治疗肥胖。
22.权利要求16的用途，其中将权利要求1-14中任意一项的化合物在药学可接受的载体中进行施用。
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