TWI612041B - 治療性化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供式(I)化合物及其醫藥可接受鹽 其中m、n、W、X、Y、Z、R1、R2、R3及R4係於說明書中所定義，其係用於治療。

Description

治療性化合物
本發明係關於哌啶衍生物在治療上之用途，特定言之，是用於治療或預防精神及神經病況。
前動力蛋白(prokineticin)係半胱胺酸富集之調控肽，據信其會經由屬於7-跨膜域、G蛋白偶合受體(G protein-coupled receptor；GPCR)超家族的兩個高度保守G蛋白偶合受體(GPCR)(即，前動力蛋白受體1(PKR1或PROKR1)及前動力蛋白受體2(PKR2或PROKR2))發揮訊息通知的活性。
前動力蛋白受體1(亦稱為GPR73)顯示與前動力蛋白受體2(亦稱為GPR73L1)具有87%同源性。前動力蛋白(PK1及PK2)各別含有86及81個胺基酸，共享45%之胺基酸一致性。此兩種前動力蛋白係以相似的效價活化該兩種前動力蛋白受體PKR1及PKR2。
PKR1受體會偶合至Gq/G11蛋白，而導致磷脂酶C活化、肌醇磷酸酯產生及鈣流動。此外，細胞分裂素活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase；MAPK)路徑之活化亦曾被描述過。
PKR1廣泛地分布在整個周邊組織，包括腸道、睪丸、子宮、肺、小鼠背根神經節、巨噬細胞、骨、心臟、直腸、白色脂肪及周邊血液白血球。此外，該受體會在腦中表現，特定言之，係表現在嗅覺區及背根神經節(dorsal root ganglion；DRG)神經元、小鼠海馬、齒狀回、小腦皮質、大腦皮質、人海馬、杏仁核體、髓腦及脊髓中。
最初前動力蛋白被鑑定為會介導腸胃動力性的效力劑，但隨後發現其可促進類脂醇生成腺體(例如腎上腺)、心臟及生殖系統之血管生成。其等亦可調控神經生成、晝夜節律、傷害感受知覺、造血作用及免疫反應。據信前動力蛋白與生殖及神經系統的病變、心肌梗塞及腫瘤發生有關。
因此，前動力蛋白之功能的拮抗於治療包括胃腸道動力、血管生成、造血、糖尿病(例如，如國際專利申請公開案WO 2010/077976中所描述)及疼痛(例如，如國際專利申請公開案WO 2007/079214中所描述)的障礙或疾病上具有效用。
吾人已經發現一類可作為前動力蛋白受體調控劑之新穎化合物，其具有所需的活性特徵。本發明化合物具有有利效價、選擇性及/或醫藥動力學性質。
根據本發明，因此提供一種用於治療上之如式(I)化合物
Figure TWI612041BD00001
或其醫藥可接受鹽，特定言之，係用於治療可藉由前動力蛋白(具體言之，前動力蛋白1(PK1)及/或前動力蛋白2(PK2))介導之疾病或病況，其中式(I)中W、X、Y及Z各自獨立表示N、NH或CH，附帶條件是W、X、Y及Z各自不能同時表示CH部分；m為0、1、2或3；各R1獨立表示鹵素、氰基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷氧羰基、C1至C6鹵烷基、C1至C6鹵烷氧基、C1至C6烷硫基、C1至C6烷羰基，或視 需要經羧基或C1至C6烷氧羰基取代之C1至C6烷基；n為0、1、2、3或4；各R2獨立表示鹵素、氰基、羧基、羥基、C1至C6烷基、C1至C6鹵烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6羥基烷基、C1至C6烷氧羰基、C1至C6烷氧基C1至C6烷基或5-至9-員雜環系統；R3表示氧或硫原子，或基團C=O、NR5或CR6R7；R5表示氫原子或C1至C6烷基；R6及R7各自獨立表示氫或鹵原子或氰基、羧基、羥基、C1至C6烷基、C1至C6鹵烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6羥基烷基、C1至C6烷氧羰基、C1至C6烷氧基C1至C6烷基或5-至9-員雜環系統；R4表示6-至10-員芳族或雜芳族環系統，該環系統本身視需要經選自以下基團之至少一個取代基取代：鹵素、羥基、氰基、側氧基(=O)、C1至C6烷基、C2至C6烯基、C2至C6炔基、C1至C6鹵烷基、C1至C6羥烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6鹵烷氧基、C1至C6烷硫基、C1至C6烷基亞磺醯基、C1至C6烷基磺醯基、C1至C6烷基羰基、C1至C6烷基羰氧基、C1至C6烷氧羰基、胺基(-NH2)、-CON(R8)2、C1至C6烷基胺基、二-(C1至C6烷基)胺基、C3至C6環烷基、C3至C6環烷氧基或C3至C6環烷基甲基；及各R8獨立表示氫原子或C1至C6烷基。
某些式(I)化合物為新穎化合物。因此，本發明進一步提供式(Ia)化合物，或其醫藥可接受鹽
Figure TWI612041BD00002
其中W1、X1、Y1及Z1各自獨立表示N、NH或CH，附帶條件是W1、X1、Y1及Z1各自不能同時表示部分CH；p為0、1、2或3；各R11獨立表示鹵素、氰基、C1至C6烷氧基、C1至C6鹵烷基、C1至C6鹵烷氧基、C1至C6烷硫基、C1至C6烷基羰基或視需要經羧基或C1至C6烷氧羰基取代之C1至C6烷基；q為0、1、2、3或4；各R12獨立表示鹵素、氰基、羧基、羥基、C1至C6烷基、C1至C6鹵烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6羥基烷基、C1至C6烷氧羰基、C1至C6烷氧基C1至C6烷基或5-至9-員雜環系統；R13表示氧原子或基團C=O、NR15或CR16R17，附帶條件是(i)當R13表示CO或NH，且環A表示吡唑-4-基或咪唑-4-基時，則p應為3及R14表示經取代之6-至10-員芳族或雜芳族環系統，及(ii)當R13表示CH2且環A表示吡唑-4-基或咪唑-4-基時，則p為3，或p為2且q為至少1；R15表示氫原子或C1至C6烷基；R16及R17各自獨立表示氫或鹵原子或氰基、羧基、羥基、C1至C6烷基、C1至C6鹵烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6羥基烷基、C1至C6烷氧羰基、C1至C6烷氧基C1至C6烷基或5-至9-員雜環系統；R14表示6-至10-員芳族或雜芳族環系統，該環系統本身視需要經選自以下基團之至少一個取代基取代：鹵素、羥基、氰基、側氧基(=O)、C1至C6烷基、C2至C6烯基、C2至C6炔基、C1至C6鹵烷基、C1至C6羥基烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6鹵烷氧基、C1至C6烷硫基、C1至C6烷基亞磺醯基、C1至C6烷基磺醯基、C1至C6烷基羰基、C1至C6烷基羰氧基、C1至C6烷氧羰基、胺基(-NH2)、-CON(R18)2、C1至C6烷 基胺基、二-(C1至C6烷基)胺基、C3至C6環烷基、C3至C6環烷氧基或C3至C6環烷基甲基；及各R18獨立表示氫原子或C1至C6烷基；但不包括以下化合物：1)1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-(4-甲基苯氧基)哌啶，2)1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-(4-氟苯氧基)哌啶，3)1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-(4-甲氧基苯氧基)哌啶，4)1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-苯氧基哌啶，5)1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-(3-乙基苯氧基)哌啶，6)4-苯氧基-1-(1H-吡唑-4-基磺醯基)哌啶，7)4-(3-氯苯氧基)-1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶，8)[1-[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-哌啶基](4-甲氧基苯基)甲酮，9)1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-(2-甲基苯氧基)哌啶，10)1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-哌啶甲醇，11)1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-哌啶甲酸乙酯，12)4-[[1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-哌啶基]氧基]苯甲腈，13)N-(2-甲基苯基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-哌啶胺， 14)1-[[1-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]磺醯基]-4-(4-氟苯氧基)哌啶，15)4-(3-氟苯氧基)-1-[(3-甲基-1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶，16)1-[[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]磺醯基]-4-(2-氟苯氧基)哌啶，17)1-[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-(苯基甲基)哌啶，18)1-[[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]磺醯基]-4-(苯基甲基)哌啶，19)1-[(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-(苯基甲基)哌啶，20)(4-(4-甲氧基苄基)-1-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)甲醇，21)(4-(4-氯苄基)-1-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)甲醇，22)1-[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-哌啶甲醇，23)4-(苯基甲基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶，24)[1-[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-哌啶基](4-氟苯基)甲酮，及25)2-[[1-[3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-哌啶基]氧基]吡嗪。
在本發明說明書中，除非另外說明，否則烷基、烯基或炔基取代基或在取代基中之烷基、烯基或炔基部分可為直鏈或具支鏈。C1至C6烷基基團/部分之實例包括甲基、乙基、丙基、2-甲基-1-丙基、2- 甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基及正己基。C2至C6烯基基團/部分之實例包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基及1-己二烯基。C2至C6炔基基團/部分之實例包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基及1-己炔基。
C1至C6鹵烷基或C1至C6鹵烷氧基取代基基團/部分係包含至少一個鹵原子，例如、一、二、三、四或五個鹵原子，其等實例包括三氟甲基、三氟甲氧基或五氟乙基。
C1至C6羥基烷基取代基基團/部分係包含至少一個羥基，例如一、二、三或四個羥基，其等實例包括-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH(OH)CH2OH、-CH(CH3)OH及-CH(CH2OH)2。
在二-C1至C6烷基胺基基團/部分中之烷基可彼此相同或不同。
式(I)或(Ia)中之環A為含有1至4個氮原子之5-員雜芳族環，其等實例包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基及四唑基。
雜環系統意指含有5至9個環原子之飽和、部分不飽和或完全不飽和烴基，其中一或多個(例如、一、二、三或四個)環碳原子係經對應數量的環雜原子置換，該等環雜原子獨立選自氮、氧及硫，特定言之為氮及氧。雜環系統之實例包括四氫呋喃基、哌啶基、吡咯啶基、四氫哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基及吲哚基。
當式(I)或(Ia)中之化學部分或基團描述為視需要經取代時，咸應瞭解該部分或基團係指未經取代或經指定取代基中之一或多 者取代。咸應瞭解取代基之數量及屬性係經選擇，以避免空間不適宜組合。
式(I)化合物之環A中，W、X、Y及Z中至少一者表示N或NH。在本發明一個態樣中，Y表示N或NH，且W、X及Z各自獨立表示N、NH或CH。在另一態樣中，Y表示N，且W、X及Z各自表示CH。
本發明一個實施例中，W、X、Y及Z中至少兩者表示N或NH。特別有利化合物係為以下條件之彼等化合物：(i)X及Y各自獨立表示N或NH，且W及Z均表示CH，或(ii)Y及Z各自獨立表示N或NH，且W及X均表示CH，或(iii)W及X各自獨立表示N或NH，且Y及Z均表示CH。
在另一實施例中，W、X、Y及Z中至少三者獨立表示N或NH。
其中m及R1係如上定義之環A之具體實例包括：
Figure TWI612041BD00003
適宜地，環A(其中可相同或不同之取代基R1係如上定義)選自以下部分：
Figure TWI612041BD00004
特定言之，環A選自以下部分中之一者：
Figure TWI612041BD00005
環A上之取代基R1之數量(m)可為0、1、2或3，較佳為2或3。
若R1存在於環A上，則各自獨立表示鹵素(例如氟、氯或溴)、氰基、C1至C6或C1至C4或C1至C2烷氧基、C1至C6或C1至C4或C1至C2烷氧羰基、C1至C6或C1至C4或C1至C2鹵烷基、C1至C6或C1至C4或C1至C2鹵烷氧基、C1至C6或C1至C4或C1至C2硫烷基、C1至C6或C1至C4或C1至C2烷基羰基或視需要經獨立選自羧基及C1至C6或C1至C4或C1至C2烷氧羰基之一或多個(例如、一、二、三或四個)取代基取代之C1至C6或C1至C4或C1至C2烷基。
本發明實施例中，各R1獨立表示鹵素(例如氟、氯或溴)、氰基、C1至C2烷氧基、C1至C2烷氧羰基、C1至C2鹵烷基(例如二氟甲基 或三氟甲基)、C1至C2鹵烷氧基(例如二氟甲氧基或三氟甲氧基)、C1至C2硫烷基、C1至C2烷基羰基或視需要經獨立選自羧基及C1至C6或C1至C4或C1至C2烷氧羰基之一或多個(例如、一、二、三或四個)取代基取代之C1至C6或C1至C4或C1至C2烷基。
在另一實施例中，各R1獨立表示鹵素(例如氟、氯或溴，尤其氯)、C1至C2鹵烷基(例如二氟甲基或三氟甲基)或C1至C6或C1至C4或C1至C2烷基(尤其甲基或乙基)。
哌啶環上之取代基R2之數量(n)可為0、1、2、3或4，且較佳為0或1。取代基R2可附接在哌啶環之任何合適位置，但較佳附接在相對環氮原子之4-位處，即，取代基R2較佳附接至與基團R3之同一環碳原子。
若R2存在，則各自獨立表示鹵素(例如氟、氯或溴)、氰基、羧基、羥基、C1至C6或C1至C4或C1至C2烷基、C1至C6或C1至C4或C1至C2鹵烷基、C1至C6或C1至C4或C1至C2烷氧基、C1至C6或C1至C4或C1至C2羥基烷基、C1至C6或C1至C4或C1至C2烷氧羰基、C1至C6或C1至C4或C1至C2烷氧基C1至C6烷基或5-、6-、7-、8-或9-員雜環系統。
在一個實施例中，各R2獨立表示鹵素(例如氟、氯或溴)、氰基、羧基、羥基、C1至C2烷基(尤其甲基)、C1至C2鹵烷基(例如二氟甲基或三氟甲基)、C1至C2烷氧基(尤其甲氧基)、C1至C2羥基烷基(例如，羥基甲基)、C1至C2烷氧羰基(尤其乙氧羰基)、C1至C2烷氧基C1至C6烷基(較佳C1至C2烷氧基C1至C2烷基)或含有獨立選自氮及氧之一或兩個環雜原子之5-至6-員雜環系統。
在另一實施例中，各R2獨立表示鹵素(尤其氟)、氰基、羥基、C1至C2烷基(尤其甲基)、C1至C2烷氧基(尤其甲氧基)、C1至C2烷氧羰基(尤其乙氧羰基)或C1至C2烷氧基C1至C2烷基(特定言之甲氧基甲基)。
在另一實施例中，各R2獨立表示氰基、羥基、C1至C2烷基(尤其甲基)、C1至C2烷氧基(尤其甲氧基)、C1至C2烷氧羰基(尤其乙氧羰基)或C1至C2烷氧基C1至C2烷基(特定言之甲氧基甲基)。
R3表示氧或硫原子，或基團C=O、NR5或CR6R7，其中R5表示氫原子或C1至C6或C1至C4或C1至C2烷基(較佳甲基)，且R6及R7各自獨立表示氫原子或鹵原子(例如氟、氯或溴)、氰基、羧基、羥基、C1至C6或C1至C4或C1至C2烷基、C1至C6或C1至C4或C1至C2鹵烷基、C1至C6或C1至C4或C1至C2烷氧基、C1至C6或C1至C4或C1至C2羥基烷基、C1至C6或C1至C4或C1至C2烷氧羰基、C1至C6或C1至C4或C1至C2烷氧基C1至C6烷基或5-、6-、7-、8-或9-員雜環系統。
在一個實施例中，R6及R7各自獨立表示氫原子或鹵原子(例如氟、氯或溴)、氰基、羥基、C1至C2烷基(較佳甲基)、C1至C2鹵烷基(例如二氟甲基或三氟甲基)、C1至C2烷氧基、C1至C2羥基烷基(例如羥基甲基)或C1至C2烷氧基C1至C2烷基(特定言之甲氧基甲基)。
在本發明一個態樣中，R3表示氧原子或基團C=O、NR5或CR6R7。
在另一態樣中，R3表示氧原子或基團NR5或CR6R7。
在又一態樣中，R3表示氧原子或基團C=O、NH、N(CH3)、CH2、CHF、CHCN、CH(OH)、CH(OCH3)、CH(OC2H5)、CH(CH2OH)、C(OH)CH3、CH(CH3)、CH(CH2OCH3)或CH(CHF2)。
在另一態樣中，R3表示氧原子或基團NH、N(CH3)、CH2、CHF、CHCN、CH(OH)、CH(OCH3)、CH(OC2H5)、CH(CH2OH)、C(OH)CH3、CH(CH3)、CH(CH2OCH3)或CH(CHF2)。
在另一態樣中，R3表示氧原子或基團C=O、NH、N(CH3)或CH2。
其中R3係氧原子之式(I)化合物是特別佳的。
R4表示6-、7-、8-、9-或10-員芳族或雜芳族環系統，該環系統本身視需要經至少一個取代基(例如獨立選擇之一、二、三或四個取代基)取代，該等取代基選自鹵素(例如氟、氯或溴)、羥基、氰基、側氧基(=O)、C1至C6或C1至C4或C1至C2烷基、C2至C6或C2至C4烯基、C2至C6或C2至C4炔基、C1至C6或C1至C4或C1至C2鹵烷基、C1至C6或C1至C4或C1至C2羥基烷基、C1至C6或C1至C4或C1至C2烷氧基、C1至C6或C1至C4或C1至C2鹵烷氧基、C1至C6或C1至C4或C1至C2烷硫基、C1至C6或C1至C4或C1至C2烷基亞磺醯基、C1至C6或C1至C4或C1至C2烷基磺醯基、C1至C6或C1至C4或C1至C2烷羰基、C1至C6或C1至C4或C1至C2烷基羰氧基、C1至C6或C1至C4或C1至C2烷氧羰基、胺基(-NH2)、-CON(R8)2、C1至C6或C1至C4或C1至C2烷基胺基、二-(C1至C6烷基)胺基、C3至C6環烷基、C3至C6環烷氧基及C3至C6環烷基甲基。
雜芳族環系統包含至少一個環雜原子(例如經獨立選擇之一、二、三或四個環雜原子)，該等環雜原子選自氮、硫及氧。較佳環雜原子選自氮及氧。
可使用之6-至10-員芳族或雜芳族環系統(可為其中兩或更多個環為稠合之單環或多環(例如雙環))包括以下基團中之一或多者(依照任何組合)：苯基、吡啶基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡嗪基、吲哚基、嘧啶基、硫苯基及苯并咪唑基。較佳環系統包括苯基、萘基及吡啶基。
在本發明一個實施例中，R4表示6-、7-、8-、9-或10-員芳族或雜芳族環系統，該環系統本身視需要經至少一個取代基(例如經獨立選擇之一、二、三或四個取代基)取代，該等取代基選自鹵素(例如氟、氯或溴)、羥基、氰基、側氧基、C1至C4烷基(例如甲基或乙基)、C2至C4烯基(例如乙烯基)、C2至C4炔基(例如乙炔基)、C1至C2鹵烷基(例如，三氟甲基)、C1至C2羥基烷基(例如，羥基甲基)、 C1至C4烷氧基(例如，甲氧基或乙氧基)、C1至C2鹵烷氧基(例如，三氟甲氧基)、C1至C4烷硫基(例如，甲硫基或乙硫基)、C1至C4烷基亞磺醯基(例如，甲基亞磺醯基或乙基亞磺醯基)、C1至C4烷基磺醯基(例如，甲基磺醯基或乙基磺醯基)、C1至C4烷基羰基(例如，甲基羰基或乙基羰基)、C1至C4烷基羰氧基(例如，甲基羰氧基)、C1至C4烷氧羰基(例如，甲氧基羰基)、胺基、-CON(R8)2、C1至C4烷基胺基(例如，甲基胺基或乙基胺基)、二-(C1至C4烷基)胺基(例如二甲基胺基)、C3至C5環烷基、C3至C5環烷氧基及C3至C5環烷基甲基。
在本發明另一實施例中，R4表示6-、7-、8-、9-或10-員(特定言之係6-員)芳族或雜芳族(特定言之含氮雜芳族)環系統，該環系統本身視需要經至少一個取代基(例如，經獨立選擇之一、二、三或四個取代基)取代，該等取代基選自鹵素(例如，氟、氯或溴)、氰基、C1至C4烷基(例如甲基或乙基)、C1至C2鹵烷基(例如，三氟甲基)、C1至C4烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)及C1至C2鹵烷氧基(例如三氟甲氧基)。
在本發明另一實施例中，R4表示6-、7-、8-、9-或10-員(特定言之係6-員)芳族或雜芳族(特定言之含氮雜芳族)環系統，該環系統本身視需要經至少一個取代基(較佳經獨立選擇之至多三個，最佳一或兩個取代基)取代，該等取代基選自鹵素(例如氟、氯或溴)、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基及三氟甲氧基。
各R8獨立表示氫原子、C1至C6或C1至C4或C1至C2烷基，特定言之甲基。
在式(Ia)化合物中，W1、X1、Y1及Z1之定義分別對應如上所述之式(I)化合物中之W、X、Y及Z之定義。類似地，p及q之定義分別對應如前所述之式(I)化合物中之m及n之定義。
若R11存在於環A上，則各自獨立表示鹵素(例如氟、氯或溴)、 氰基、C1至C6或C1至C4或C1至C2烷氧基、C1至C6或C1至C4或C1至C2鹵烷基、C1至C6或C1至C4或C1至C2鹵烷氧基、C1至C6或C1至C4或C1至C2硫烷基、C1至C6或C1至C4或C1至C2烷基羰基或視需要經獨立選自羧基及C1至C6或C1至C4或C1至C2烷氧羰基之一或多個(例如一、二、三或四個)取代基取代之C1至C6或C1至C4或C1至C2烷基。
在本發明之實施例中，各R11獨立表示鹵素(例如氟、氯或溴)、氰基、C1至C2烷氧基、C1至C2鹵烷基(例如二氟甲基或三氟甲基)、C1至C2鹵烷氧基(例如二氟甲氧基或三氟甲氧基)、C1至C2烷硫基、C1至C2烷基羰基或視需要經獨立選自羧基及C1至C6或C1至C4或C1至C2烷氧羰基之一或多個(例如一、二、三或四個)取代基取代之C1至C6或C1至C4或C1至C2烷基。
在另一實施例中，各R11獨立表示鹵素(例如氟、氯或溴，尤其氯)、C1至C2鹵烷基(例如二氟甲基或三氟甲基)或C1至C6或C1至C4或C1至C2烷基(尤其甲基或乙基)。
在式(Ia)中之基團R12對應如式(I)中之基團R2並具有相同含義。因此，若R12存在，則各自獨立表示鹵素(例如氟、氯或溴)、氰基、羧基、羥基、C1至C6或C1至C4或C1至C2烷基、C1至C6或C1至C4或C1至C2鹵烷基、C1至C6或C1至C4或C1至C2烷氧基、C1至C6或C1至C4或C1至C2羥基烷基、C1至C6或C1至C4或C1至C2烷氧羰基、C1至C6或C1至C4或C1至C2烷氧基C1至C6烷基或5-、6-、7-、8-或9-員雜環系統。
在一個實施例中，各R12獨立表示鹵素(例如氟、氯或溴)、氰基、羧基、羥基、C1至C2烷基(尤其甲基)、C1至C2鹵烷基(例如二氟甲基或三氟甲基)、C1至C2烷氧基(尤其甲氧基)、C1至C2羥基烷基(例如，羥基甲基)、C1至C2烷氧羰基(尤其乙氧羰基)、C1至C2烷氧基C1至C6烷基(較佳C1至C2烷氧基C1至C2烷基)或含有獨立選自氮及氧之一或兩個環雜原子之5-至6-員雜環系統。
在另一實施例中，各R12獨立表示鹵素(尤其氟)、氰基、羥基、C1至C2烷基(尤其甲基)、C1至C2烷氧基(尤其甲氧基)、C1至C2烷氧羰基(尤其乙氧羰基)或C1至C2烷氧基C1至C2烷基(特定言之甲氧基甲基)。
在另一實施例中，各R12獨立表示氰基、羥基、C1至C2烷基(尤其甲基)、C1至C2烷氧基(尤其甲氧基)、C1至C2烷氧羰基(尤其乙氧羰基)或C1至C2烷氧基C1至C2烷基(特定言之甲氧基甲基)。
R13表示氧原子或基團C=O、NR15或CR16R17，附帶條件是(i)當R13表示CO或NH且環A表示吡唑-4-基或咪唑-4-基時，則p應為3且R14表示經取代(非未經取代)之6-至10-員芳族或雜芳族環系統，及(ii)當R13表示CH2且環A表示吡唑-4-基或咪唑-4-基時，則p為3，或p為2且q為至少1。
R15表示氫原子或C1至C6或C1至C4或C1至C2烷基(較佳甲基)及R16及R17各自獨立表示氫原子或鹵原子(例如氟、氯或溴)、氰基、羧基、羥基、C1至C6或C1至C4或C1至C2烷基、C1至C6或C1至C4或C1至C2鹵烷基、C1至C6或C1至C4或C1至C2烷氧基、C1至C6或C1至C4或C1至C2羥基烷基、C1至C6或C1至C4或C1至C2烷氧羰基、C1至C6或C1至C4或C1至C2烷氧基C1至C6烷基或5-、6-、7-、8-或9-員雜環系統。
在一個實施例中，R16及R17各自獨立表示氫原子或鹵原子(例如氟、氯或溴)、氰基、羥基、C1至C2烷基(較佳甲基)、C1至C2(鹵烷基(例如，二氟甲基或三氟甲基)、C1至C2烷氧基、C1至C2羥基烷基(例如羥基甲基)或C1至C2烷氧基C1至C2烷基(特定言之甲氧基甲基)。
受限於以上條件，在一個態樣中，R13表示氧原子或基團NR15或CR16R17。在第二態樣中，R13表示氧原子或基團C=O、NH、N(CH3)、CH2、CHF、CHCN、CH(OH)、CH(OCH3)、CH(OC2H5)、 CH(CH2OH)、C(OH)CH3、CH(CH3)、CH(CH2OCH3)或CH(CHF2)。在第三態樣中，R13表示氧原子或基團NH、N(CH3)、CH2、CHF、CHCN、CH(OH)、CH(OCH3)、CH(OC2H5)、CH(CH2OH)、C(OH)CH3、CH(CH3)、CH(CH2OCH3)或CH(CHF2)。在第四態樣中，R13表示氧原子。在第五態樣中，R13表示CH2。
式(Ia)中之基團R14對應如式(I)中之基團R4並具有相同含義。
因此，R14表示6-、7-、8-、9-或10-員芳族或雜芳族環系統，該環系統本身視需要經至少一個取代基(例如獨立選擇之一、二、三或四個取代基)取代，該等取代基選自鹵素(例如氟、氯或溴)、羥基、氰基、側氧基(=O)、C1至C6或C1至C4或C1至C2烷基、C2至C6或C2至C4烯基、C2至C6或C2至C4炔基、C1至C6或C1至C4或C1至C2鹵烷基、C1至C6或C1至C4或C1至C2羥基烷基、C1至C6或C1至C4或C1至C2烷氧基、C1至C6或C1至C4或C1至C2鹵烷氧基、C1至C6或C1至C4或C1至C2烷硫基、C1至C6或C1至C4或C1至C2烷基亞磺醯基、C1至C6或C1至C4或C1至C2烷基磺醯基、C1至C6或C1至C4或C1至C2烷基羰基、C1至C6或C1至C4或C1至C2烷基羰氧基、C1至C6或C1至C4或C1至C2烷氧羰基、胺基(-NH2)、-CON(R18)2、C1至C6或C1至C4或C1至C2烷基胺基、二-(C1至C6烷基)胺基、C3至C6環烷基、C3至C6環烷氧基及C3至C6環烷基甲基。
在本發明一個實施例中，R14表示6-、7-、8-、9-或10-員芳族或雜芳族環系統，該環系統本身視需要經至少一個取代基(例如經獨立選擇之一、二、三或四個取代基)取代，該等取代基選自鹵素(例如氟、氯或溴)、羥基、氰基、側氧基、C1至C4烷基(例如甲基或乙基)、C2至C4烯基(例如乙烯基)、C2至C4炔基(例如乙炔基)、C1至C2鹵烷基(例如，三氟甲基)、C1至C2羥基烷基(例如，羥基甲基)、 C1至C4烷氧基(例如，甲氧基或乙氧基)、C1至C2鹵烷氧基(例如，三氟甲氧基)、C1至C4烷硫基(例如，甲硫基或乙硫基)、C1至C4烷基亞磺醯基(例如，甲基亞磺醯基或乙基亞磺醯基)、C1至C4烷基磺醯基(例如，甲基磺醯基或乙基磺醯基)、C1至C4烷基羰基(例如，甲基羰基或乙基羰基)、C1至C4烷基羰氧基(例如，甲基羰氧基)、C1至C4烷氧羰基(例如，甲氧基羰基)、胺基、-CON(R18)2、C1至C4烷基胺基(例如，甲基胺基或乙基胺基)、二-(C1至C4烷基)胺基(例如二甲基胺基)、C3至C5環烷基、C3至C5環烷氧基及C3至C5環烷基甲基。
在本發明另一實施例中，R14表示6-、7-、8-、9-或10-員(特定言之係6-員)芳族或雜芳族(特定言之含氮雜芳族)環系統，該環系統本身視需要經至少一個取代基(例如，經獨立選擇之一、二、三或四個取代基)取代，該等取代基選自鹵素(例如，氟、氯或溴)、氰基、C1至C4烷基(例如甲基或乙基)、C1至C2鹵烷基(例如，三氟甲基)、C1至C4烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)及C1至C2鹵烷氧基(例如三氟甲氧基)。
在本發明另一實施例中，R14表示6-、7-、8-、9-或10-員(特定言之係6-員)芳族或雜芳族(特定言之含氮雜芳族)環系統，該環系統本身視需要經至少一個取代基(較佳經獨立選擇之至多三個，最佳一或兩個取代基)取代，該等取代基選自鹵素(例如氟、氯或溴)、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基及三氟甲氧基。
各R18獨立表示氫原子、C1至C6或C1至C4或C1至C2烷基，特定言之甲基。
在本發明較佳實施例中，式(I)化合物為滿足以下條件之彼等物：W、X、Y及Z各自獨立表示氮原子或部分NH或CH，附帶條件是W、X、Y及Z不能各自同時表示部分CH； m為2或3；各R1獨立表示鹵素、C1至C6鹵烷基或C1至C6烷基；n為0或1；R2表示氰基、羥基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷氧羰基或C1至C6烷氧基C1至C6烷基；R3表示氧原子或基團C=O、NR5或CR6R7；R5表示氫原子或C1至C6烷基；R6及R7各自獨立表示氫或鹵原子或氰基、羥基、C1至C6烷基、C1至C6鹵烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6羥基烷基或C1至C6烷氧基C1至C6烷基；及R4表示6-至10-員芳族或雜芳族環系統，該環系統本身視需要經至少一個取代基取代，該等取代基選自鹵素、氰基、C1至C6烷基、C1至C6鹵烷基、C1至C6烷氧基及C1至C6鹵烷氧基。
在本發明另一較佳實施例中，式(I)化合物為滿足以下條件之彼等物：W、X、Y及Z各自獨立表示氮原子或部分NH或CH，附帶條件是W、X、Y及Z不能各自同時表示部分CH；m為2或3；各R1獨立表示鹵素、C1至C6鹵烷基或C1至C6烷基；n為0或1；R2表示氰基、羥基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷氧羰基或C1至C6烷氧基C1至C6烷基；R3表示氧原子或基團C=O、NR5或CR6R7；R5、R6及R7各自獨立表示氫原子或C1至C6烷基；及R4表示6-至10-員芳族或雜芳族環系統，該環系統本身視需要經至少一個取代基取代，該等取代基選自鹵素、氰基、C1至C6烷基、C1 至C6鹵烷基、C1至C6烷氧基及C1至C6鹵烷氧基。
在本發明之較佳實施例中，式(Ia)化合物為滿足以下條件之彼等物：W1、X1、Y1及Z1各自獨立表示氮原子或部分NH或CH，附帶條件是W1、X1、Y1及Z1不能各自同時表示部分CH；p為2或3；各R11獨立表示鹵素、C1至C6鹵烷基或C1至C6烷基；q為0或1；各R12表示氰基、羥基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷氧羰基或C1至C6烷氧基C1至C6烷基；R13表示氧原子或基團C=O、NR15或CR16R17，附帶條件是(i)當R13表示CO或NH且環A表示吡唑-4-基或咪唑-4-基時，則p應為3且R14表示經取代之6-至10-員芳族或雜芳族環系統，及(ii)當R13表示CH2且環A表示吡唑-4-基或咪唑-4-基時，則p為3，或p為2且q為至少1；R15、R16及R17各自獨立表示氫原子或C1至C6烷基；及R14表示6-至10-員芳族或雜芳族環系統，該環系統本身視需要經至少一個取代基取代，該等取代基選自鹵素、氰基、C1至C6烷基、C1至C6鹵烷基、C1至C6烷氧基及C1至C6鹵烷氧基；但不包括如上文所定義之化合物1)至5)、化合物7)至9)、化合物11)及化合物13)至25)。
在本發明另一較佳實施例中，式(Ia)化合物為滿足以下條件之彼等物：W1、X1、Y1及Z1各自獨立表示氮原子或部分NH或CH，附帶條件是W1、X1、Y1及Z1不能各自同時表示部分CH；p為2或3；各R11獨立表示鹵素、C1至C6鹵烷基或C1至C6烷基； q為0或1；各R12表示氰基、羥基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷氧羰基或C1至C6烷氧基C1至C6烷基；R13表示氧原子或基團C=O、NR15或CR16R17，附帶條件是(i)當R13表示CO或NH且環A表示吡唑-4-基或咪唑-4-基時，則p應為3且R14表示經取代之6-至10-員芳族或雜芳族環系統，及(ii)當R13表示CH2且環A表示吡唑-4-基或咪唑-4-基時，則p為3，或p為2且q為至少1；R15表示氫原子或C1至C6烷基；R16及R17各自獨立表示氫或鹵原子或氰基、羥基、C1至C6烷基、C1至C6鹵烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6羥基烷基或C1至C6烷氧基C1至C6烷基；及R14表示6-至10-員芳族或雜芳族環系統，該環系統本身視需要經至少一個取代基取代，該等取代基選自鹵素、氰基、C1至C6烷基、C1至C6鹵烷基、C1至C6烷氧基及C1至C6鹵烷氧基；但不包括如上文所定義之化合物1)至5)、化合物7)至9)、化合物11)及化合物13)至25)。
在本發明另一較佳實施例中，式(Ia)化合物為滿足以下條件之彼等物：W1、X1、Y1及Z1各自獨立表示氮原子或部分NH或CH，附帶條件是W1、X1、Y1及Z1不能各自同時表示部分CH；p為2或3；各R11獨立表示鹵素、C1至C6鹵烷基或C1至C6烷基；q為0或1；各R12表示氰基、羥基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷氧羰基或C1至C6烷氧基C1至C6烷基；R13表示氧原子或基團C=O、NR15或CR16R17，附帶條件是(i)當 R13表示CO或NH且環A表示吡唑-4-基或咪唑-4-基時，則p應為3且R14表示經取代之6-至10-員芳族或雜芳族環系統，及(ii)當R13表示CH2且環A表示吡唑-4-基或咪唑-4-基時，則p為3，或p為2且q為至少1；R15表示氫原子或C1至C6烷基；R16及R17各自獨立表示氫或鹵原子或氰基、羥基、C1至C6烷基、C1至C6鹵烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6羥基烷基或C1至C6烷氧基C1至C6烷基；及R14表示6-至10-員芳族或雜芳族環系統，該環系統本身視需要經至少一個取代基取代，該等取代基選自鹵素、氰基、C1至C6烷基、C1至C6鹵烷基、C1至C6烷氧基及C1至C6鹵烷氧基；但不包括如上文所定義之化合物1)至5)、化合物7)、化合物9)、化合物11)、化合物13)至23)及化合物25)。
根據本發明之式(Ia)新穎化合物之實例包括：4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶，4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶，4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶，4-(4-甲基苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶，4-(4-氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶，4-(3-氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶，4-({1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶-4-基}氧基)苯甲腈，4-(4-氯苯氧基)-1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶，1-[(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-(4-甲基苯氧基)哌啶， 1-{[1,5-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]磺醯基}-4-(4-甲基苯氧基)哌啶，1-[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-(4-甲基苯氧基)哌啶，4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶，4-(2,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶，4-(4-溴-2-氟苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶，1-[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-(4-氯苯氧基)哌啶，4-(4-氯苯氧基)-1-{[1,5-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]磺醯基}哌啶，4-(3-甲氧基苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶，4-(4-甲氧基苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶，4-苯氧基-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶，4-(4-氟苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶，4-(4-氯苯氧基)-3-甲基-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶，4-(2,4-二氯苯氧基)-1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶，4-(萘-2-基氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶，4-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶，1-[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-(2,4-二氯苯氧基)哌 啶，4-(2,4-二氯苯氧基)-1-{[1,3-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]磺醯基}哌啶，4-(2,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶，4-(2,4-二氯苯氧基)-1-[(3,5-二乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶，4-(2,4-二氯苯氧基)-1-{[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]磺醯基}哌啶，4-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶，5-氯-2-{[1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶-4-基]氧基}苯甲腈，1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶，1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-(萘-2-基氧基)哌啶，5-氯-2-{[1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶-4-基]氧基}苯甲腈，4-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶，4-(2,4-二氯苯氧基)-1-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-磺醯基)哌啶，4-(4-氯苯氧基)-1-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-磺醯基)哌啶，1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)-4-(2,6-二甲基苯氧基)哌啶，4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶，4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶，1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)-4-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶，4-(3,5-二氟-4-甲氧基苯氧基)-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯基) 哌啶，4-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶，4-(3,5-二氟-4-甲氧基苯氧基)-1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶，4-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶，4-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶，4-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶，5-氯-2-((1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)氧基)吡啶，(4-氯苯基)(1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)甲酮，(3,4-二氯苯基)(1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)甲酮，N-(4-氯苯基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-胺，N-(3,4-二氯苯基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-胺，4-氯-N-{[1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶-4-基]甲基}苯胺，3,4-二氯-N-{[1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶-4-基]甲基}苯胺，4-(4-氯苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶，4-(3,4-二氯苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶，4-(4-氯苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-醇，4-(4-氯苄基)-4-甲氧基-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶，4-(2,4-二氯苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-醇， 4-(4-氯苄基)-4-(甲氧基甲基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶，4-(4-氯苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-甲酸乙酯，4-(4-溴苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-甲酸乙酯，4-(4-溴苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-甲酸乙酯，4-(4-氯苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-甲腈，4-(2,4-二氯苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-甲腈，1-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-4-(4 氯苄基)哌啶，4-(3,4-二氯苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-醇，4-(3,4-二氯苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-醇，4-(4-氯-3-氟苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶，4-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶，4-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶，4-(4-氯-2-氟苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-醇，1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-4-(2-氟苯氧基)哌啶，5-氯-3-氟-2-((1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)氧基)吡啶， 4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶，4-(4-氯-2-氟苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-4-氟哌啶，4-(4-氯-2-氟苄基)-4-氟-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶，4-(4-氯-2-氟苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶，5-氯-3-甲氧基-2-((1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)氧基)吡啶，5-氯-2-((1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)氧基)-3-甲氧基吡啶，4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-4-甲氧基哌啶，4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-4-甲氧基-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶，4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-醇，4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-醇，4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-4-氟哌啶，4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-4-氟-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶，2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)乙腈，2-(4-氯苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基) 乙腈，(4-氯苯基)(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)甲醇，(4-氯苯基)(1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)甲醇，4-((4-氯苯基)(甲氧基)甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶，4-((4-氯苯基)(甲氧基)甲基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶，2-(4-氯苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)乙醇，1-(4-氯苯基)-1-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)乙醇，4-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶，4-((4-氯苯基)(乙氧基)甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶，4-((4-氯苯基)氟甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶，4-(4-氯苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-醇，4-(1-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶，1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-4-(甲氧基(苯基)甲基)哌啶，4-(1-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶， 及其等任一者之醫藥可接受鹽。
應注意，上述所列化學化合物中各者表示本發明之特定及獨立態樣。
可藉由包括以下步驟之方法製備如上定義之式(I)化合物及其醫藥可接受鹽：(i)使如下式之化合物
Figure TWI612041BD00006
其中L1表示離去基(例如鹵原子)及m、W、X、Y、Z及R1係如式(I)所定義，與如下式之化合物
Figure TWI612041BD00007
或其合適鹽(例如鹽酸鹽)反應，其中n、R2、R3及R4係如式(I)所定義；或(ii)使如下式之化合物
Figure TWI612041BD00008
其中L2表示離去基(例如甲磺酸根)及m、n、W、X、Y、Z、 R1及R2係如式(I)所定義，與如式L3-R3-R4(V)之化合物反應，其中L3表示離去基(例如甲磺酸根)，且R3及R4係如式(I)所定義；及然後視需要實施以下程序中之一或多者：●將式(I)化合物轉化為另一式(I)化合物，●移除任何保護基，●形成醫藥可接受鹽。
上述方法(i)可在有機溶劑(如二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃)及合適鹼(如三乙胺、吡啶或二異丙基乙胺)存在下，在介於20℃至40℃之間之溫度下(例如在環境溫度(20℃)下)便利地實施。
上述方法(ii)可依照方法(i)便利地實施，但係在介於20至80℃之間之溫度下。
咸瞭解，可藉由類似於上述針對製備式(I)化合物所描述之彼等方法之方法製備式(Ia)化合物，即，藉由包括以下步驟之方法：(i)使如下式之化合物
Figure TWI612041BD00009
其中L1、p、W1、X1、Y1、Z1及R11係如上所定義，與如下式之化合物
Figure TWI612041BD00010
或其合適鹽反應，其中q、R12、R13及R14係如上定義；或 (ii)使如下式之化合物
Figure TWI612041BD00011
其中L2、p、q、W1、X1、Y1、Z1、R11及R12係如上定義，與如式L3-R13-R14(Va)之化合物反應，其中L3、R13及R14具有如上定義之含義。
其中L1表示鹵原子之式(II)化合物可如下製備：使如下式之化合物
Figure TWI612041BD00012
其中m、W、X、Y、Z及R1係如式(I)所定義，與二氧化硫在有機金屬試劑(例如，有機鋰試劑，如正丁基鋰)存在下反應，接著與鹵化劑(例如N-氯琥珀醯亞胺)反應。
該方法第一步驟係在有機極性溶劑(如醚、氯仿或二氯甲烷)存在下，在氮氣氛圍、低溫下(例如在0℃至-70℃下)便利地實施。該方法第二步驟可利用雙相溶劑混合物(例如二氯甲烷/水混合物)，在環境溫度(20℃)下便利地實施。
式(IIa)化合物可類似於式(II)化合物般加以製備。
其中R3表示氧原子之式(III)化合物可如下製備：使如下式之化合物
Figure TWI612041BD00013
其中p1表示氮保護基(例如第三丁氧基羰基)，R20表示氫原子或離去基(例如-SO2Me)且n及R2係如式(I)所定義，與式(VIII)之HO-R4化合物(其中R4係如式(I)所定義)，在偶合劑(例如偶氮二甲酸二異丙酯)存在下反應。
其中R3表示硫原子之式(III)化合物可依照歐洲專利申請公開案EP 1 227 090(Kato等人)所描述般加以製備。
其中R3表示C=O之式(III)化合物可藉由類似於Orjales等人，J.Med.Chem.2003,46,5512-5532及Zhudu Tu等人，J.Med.Chem.,2009,52,1358-1369所描述之彼等方法之方法加以製備。
其中R3表示NR5之式(III)化合物可依照國際專利申請公開案WO 01/62757(Hansen等人)所描述般加以製備。
其中R3表示CR6R7之式(III)化合物可依照歐洲專利申請公開案EP 1 227 090(Kato等人)所描述般加以製備。
式(IIIa)化合物可藉由類似於用於製備式(III)化合物之彼等方法之方法加以製備。
式(IV)、(IVa)、(V)、(Va)、(VI)、(VII)及(VIII)化合物可自市面購置、係文獻中所熟知的或可利用已知技術製備。
熟習本項技術者將瞭解，在以上方法中，某些官能基，如在試劑中之酚劑、羥基或胺基需要藉由保護基加以保護。因此，式(I)或(Ia)化合物之製備在適當的階段時係涉及移除一或多個保護基。
官能基之保護及去保護描述在由J.W.F.McOmie,Plenum Press編輯之「Protective Group in Organic Chemistry」(1973)及由T.W. Greene及P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience編輯之「Protective Group in Organic Synthesis」第3版(1999)中。
上述式(I)或(Ia)化合物可轉化為其醫藥可接受鹽，較佳為酸加成鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、苯磺酸鹽(苯磺酸鹽)、糖精(例如，單糖精)、三氟乙酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、丙酮酸鹽、琥珀酸鹽、戊酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、1-羥基-2-萘酸鹽(羥萘甲酸鹽)、甲烷磺酸鹽或對-甲苯磺酸鹽。
在本發明一個態樣中，上文所定義之式(I)或(Ia)化合物可帶有一或多個放射標記。此等放射標記可透過利用將含放射標記之試劑於式(I)或(Ia)化合物合成作用時加以導入，或可藉由將式(I)或(Ia)化合物偶合至可鍵結至放射活性金屬原子之螯合部分而加以導入。該等化合物之放射標記形式可用於，例如，診斷性成像研究。
式(I)或(Ia)化合物及其等鹽可呈水合物或溶劑化物之形式，其等構成本發明之態樣。此等溶劑化物可藉由常見有機溶劑形成，包括但不限於，醇溶劑，例如甲醇、乙醇或異丙醇。
以上式(I)或(Ia)化合物可以立體異構形式存在。咸理解，本發明涵蓋式(I)或(Ia)化合物之全部幾何及光學異構體(包括阻轉異構體)及其等混合物(包括消旋體)之用途。互變異構體及其等混合物之用途亦構成本發明之態樣。特別令人滿意的是對映異構純形式。
式(I)或(Ia)化合物及其等醫藥可接受鹽具有作為藥品之活性，特定言之，係作為前動力蛋白受體調控劑之活性，且因此可用於治療精神分裂症及其他精神障礙(例如，精神障礙、精神病)、癡呆及其他認知障礙、焦慮症(例如，普遍性焦慮症)、情感障礙(例 如，抑鬱症、嚴重抑鬱症、雙極症，包括雙極I及II型，雙極狂躁症、雙極抑鬱)、睡眠障礙、通常最先在嬰兒期、兒童期或青少年期診斷的障礙(例如，注意力缺失症及分裂性行為異常)、疼痛(例如神經疼痛)、炎症性病況及神經退化性疾病(例如帕金森氏症或阿茲海默氏病)。
在本發明中，除非另外說明，否則術語「治療」亦包括「預防」。術語「治療性」應相應地予以詮釋。
預防被預期是特別涉及治療已出現早期症狀或在其他情況中視為具有發生所關注障礙或病況的較高風險之個體。具有發展特定障礙或病況的風險之個體基本上包括具有該障礙或病況之家族史之彼等個體，或已經遺傳學測試或篩選證實特別容易發展該障礙或病況之彼等個體或處於障礙之前期之彼等個體。
特定言之，如上定義之式(I)或(Ia)化合物及其等醫藥可接受鹽可用於治療精神分裂症、類精神分裂症精神障礙或分裂情感性精神障礙的陽性症狀(例如亂語或幻覺)、認知障礙(如癡呆及學習能力受損)及疼痛(如神經疼痛)。
本發明亦提供一種治療與以下有關的至少一症狀或病況：精神分裂症、類精神分裂症精神障礙、分裂情感性精神障礙及其他精神障礙(例如精神障礙、精神病)、癡呆及其他認知障礙、焦慮症(例如普遍性焦慮症)、情感障礙(例如，抑鬱症、嚴重抑鬱症、雙極病，包括雙極I及II型，雙極狂躁症、雙極抑鬱)、睡眠障礙、通常最先在嬰兒期、兒童期或青少年期診斷之障礙(例如，注意力缺失症、自閉症系列障礙及分裂性行為異常)、疼痛(例如神經疼痛)及神經退化病(例如帕金森氏症或阿茲海默氏病)，該方法包括將治療有效量之如上文所定義之式(I)或(Ia)化合物或其醫藥可接受鹽投與有需要的病患。
此等症狀及病況包括，但不限於，焦慮、焦躁、敵對、恐慌、飲食障礙、情感症狀、情緒症狀、常與精神病及神經退化病有關的陰性及陽性精神症狀。
就上述治療性用途而言，投與之劑量顯然會因所採用之化合物、投與模式、所需治療及適應障礙而變化。例如，若採取吸入方式，則根據本發明化合物(即式(I)或(Ia)化合物或其醫藥可接受鹽)之日劑量係每公斤體重投與0.05微克(μg/kg)至每公斤體重投與100微克(μg/kg)之範圍內。或者，若經口投與該化合物，則本發明化合物之日劑量係每公斤體重投與0.01微克(μg/kg)至每公斤體重投與100毫克(mg/kg)之範圍內。
式(I)或(Ia)化合物及其醫藥可接受鹽可獨自使用，但基本上係以醫藥組合物之形式投與，在該醫藥組合物中，式(I)或(Ia)化合物/鹽(活性成分)係與醫藥可接受佐劑、稀釋劑或載劑締合。
因此，本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含與醫藥可接受佐劑、稀釋劑或載劑締合之如上文所定義之式(I)或(Ia)化合物或其醫藥可接受鹽。
本發明亦進一步提供一種製備本發明醫藥組合物之方法，其包括將如上文所定義之式(I)或(Ia)化合物或其醫藥可接受鹽與醫藥可接受佐劑、稀釋劑或載劑混合。
選擇及製備合適醫藥調配物之習知程序係描述於，例如，「Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs」,M.E.Aulton,Churchill Livingstone,1988中。
可用於本發明醫藥組合物中之醫藥可接受佐劑、稀釋劑或載劑為習用於醫藥調配物領域中之彼等物，且包括，但不限於，糖、糖醇、澱粉、離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(如 人血清白蛋白)、緩衝物(如磷酸鹽)、甘油、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之部分甘油酯混合物、水、鹽或電解質(如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠狀二氧化矽、三矽酸鎂)、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素型物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚環氧丙烷-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
本發明醫藥組合物可經口、非經腸、藉由吸入性噴霧、經直腸、經鼻、經口含、經陰道或經植入式儲液器投與。經口投與較佳。本發明醫藥組合物可含有任何習知無毒性醫藥可接受佐劑、稀釋劑或載劑。如本文中所使用之術語非經腸包括皮下、皮內、靜脈內、肌肉內、關節內、滑液膜內、胸骨內、鞘內、病灶內及顱內注射或輸注技術。
該等醫藥組合物可呈無菌可注射製劑之形式，例如，無菌可注射水性或油性懸浮液。可依照本技藝已知之技術，利用合適分散或潤濕劑(如，例如，Tween 80)及懸浮劑調配懸浮液。無菌可注射製劑亦可為在無毒非經腸可接受稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如，在1,3-丁二醇中之溶液。在可使用之可接受稀釋劑及溶劑中，尤其值得採用的是甘露醇、水、林格氏溶液及等滲氯化鈉溶液。此外，無菌固定油係習知用作為溶劑或懸浮的介質。就此目的而言，任何無刺激性固定油(包括合成型單甘油酯或二甘油酯)均可使用。在可注射液之製備中可使用脂肪酸，如油酸及其甘油酯衍生物，如天然醫藥可接受油，如橄欖油或蓖麻油，尤其是其等聚氧乙基化形式。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，如描述於Ph.Helv.中之彼等物或類似醇。
本發明醫藥組合物可以任何經口可接受劑型以經口方式投與，此等劑型包括，但不限於，膠囊、錠劑、粉末、顆粒及水性懸浮液及 溶液。此等劑型係依照醫藥調配物領域中熟知之技術製備。在口服錠劑之情況中，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。一般亦添加潤滑劑，如硬脂酸鎂。就採用膠囊形式進行經口投與而言，可用稀釋劑包括乳糖及乾玉米澱粉。當經口投與水性懸浮液時，係將活性成分與乳化及懸浮劑組合。若需要，可添加某些甜味劑及/或調味劑及/或著色劑。
本發明醫藥組合物亦可以用於經直腸投與之栓劑形式投與。此等組合物可藉由將活性成分與合適非刺激性賦形劑混合而加以製備，此等賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體，及因此在直腸中會熔化以釋放活性成分。此等材料包括，但不限於、可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
本發明醫藥組合物可藉由經鼻氣霧劑或吸入方式投與。此等組合物係依照醫藥調配物領域中熟知之技術製備且可製備成在鹽水中之溶液，其中採用芐醇或其他合適防腐劑、用於提高生物利用率之吸收促進劑、氟碳化合物及/或本領域已知之其他增溶劑或分散劑。
視投與之模式，該醫藥組合物較佳包含0.05至99重量%(重量百分比)，更佳0.05至80重量%，仍更佳0.10至70重量%，及甚至更佳0.10至50重量%活性成分，所有重量百分比均基於總組合物。
如上文所定義之式(I)或(Ia)化合物及其醫藥可接受鹽亦可與用於治療以上病況之其他化合物組合投與。
因此，本發明進一步係關於組合療法，其中將如上所定義之式(I)或(Ia)化合物或其醫藥可接受鹽或包含如上所定義之式(I)或(Ia)化合物或其醫藥可接受鹽之醫藥組合物或調配物與另一治療劑一起投與以治療上文所指出之病況中之一或多者。此等治療劑可選自以下物質：(i)抗抑鬱藥，如例如，阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、安非他酮(bupropion)、西它普蘭(citalopram)、氯 丙咪嗪(clomipramine)、去鬱敏(desipramine)、多慮平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、抗抑鬱藥(elzasonan)、依西普蘭(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、吉哌隆(gepirone)、伊米胺(imipramine)、伊沙匹隆(ipsapirone)、馬普替林(maprotiline)、去甲替林(nortriptyline)、奈法唑酮(nefazodone)、克憂果(paroxetine)、苯乙肼(phenelzine)、普羅替林(protriptyline)、瑞波西汀(reboxetine)、抗抑鬱藥(robaizotan)、樂復得(sertraline)、西布曲明(sibutramine)、抗抑鬱藥(thionisoxetine)、抗抑鬱藥(tranylcypromaine)、曲唑酮(trazodone)、三甲丙咪嗪(trimipramine)、萬拉法新(venlafaxine)及等效物及其醫藥活性異構體及/或代謝物；(ii)非典型抗精神病藥：包括，例如，樂思康(quetiapine)及其醫藥活性異構體及/或代謝物；(iii)抗精神病藥，包括，例如，氨磺必利(amisulpride)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿莫沙平(asenapine)、苯異西地(benzisoxidil)、精神分裂症藥(bifeprunox)、如卡巴氯平(carbamazepine)、氯氮平(clozapine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、地苯紮平(debenzapine)、雙丙戊酸(divalproex)、度洛西汀(duloxetine)、右旋佐匹克隆(eszopiclone)、治舒寧(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、樂命達(lamotrigine)、洛沙平(loxapine)、美索達嗪(mesoridazine)、奥氮平(olanzapine)、帕潘立酮(paliperidone)、哌拉平(perlapine)、奮乃靜(perphenazine)、吩噻嗪(phenothiazine)、苯丁哌啶(phenylbutlypiperidine)、哌咪清(pimozide)、普魯氯嗪(prochlorperazine)、理思必妥(risperidone)、舍吲哚(sertindole)、舒必利(sulpiride)、舒普羅酮(suproclone)、舒立克 隆(suriclone)、硫醚嗪(thioridazine)、三氟啦嗪(trifluoperazine)、曲美托嗪(trimetozine)、2-丙基戊酸鈉(valproate)、丙戊酸(valproic acid)、唑吡酮(zopiclone)、佐替平(zotepine)、齊拉西酮(ziprasidone)及等效物及其等醫藥活性異構體及/或代謝物；(iv)抗焦慮劑，包括例如，阿奈螺酮(alnespirone)、阿扎哌隆(azapirones)、苯并二氮呯(benzodiazepines)、巴比妥塩(barbiturates)及等效物及其等醫藥活性異構體及/或代謝物。抗焦慮劑實例包括阿的納作侖(adinazolam)、阿普唑侖(alprazolam)、巴利西泮(balezepam)、苯他西泮(bentazepam)、溴西泮(bromazepam)、溴替唑侖(brotizolam)、丁螺環酮(buspirone)、氯硝西泮(clonazepam)、氯拉酸(clorazepate)、氯二氮環氧化物(chlordiazepoxide)、環丙西泮(cyprazepam)、地西泮(diazepam)、苯海拉明(diphenhydramine)、艾司唑侖(estazolam)、非諾班(fenobam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟胺安定(flurazepam)、富洒西泮(fosazepam)、氯羥去甲安定(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、眠尓通(meprobamate)、咪達唑侖(midazolam)、硝基安定(nitrazepam)、去甲羥基安定(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、夸西泮(quazepam)、瑞氯西泮(reclazepam)、曲卡唑酯(tracazolate)、曲匹泮(trepipam)、羥基安定(temazepam)、三唑侖(triazolam)、烏達西泮(uldazepam)、及唑拉西泮(zolazepam)；及等效物及其等醫藥活性異構體及/或代謝物；(v)抗驚厥藥，包括，例如，如卡巴氯平(carbamazepine)、2-丙基戊酸鈉(valproate)、拉莫三嗪(lamotrigine)、及加巴噴丁(gabapentin)及等效物及其等醫藥活性異構體及/或代謝物； (vi)阿茲海默氏療法，包括，例如，多萘哌齊(donepezil)、美金剛胺(memantine)、他克林(tacrine)及等效物及其等醫藥活性異構體及/或代謝物；(vii)帕金森氏療法，包括，例如，鹽酸司來吉蘭(deprenyl)、左旋多巴(L-dopa)、羅匹尼羅(Requip)、普拉克索(Mirapex)、MAOB抑制劑(如司來吉蘭(selegiline)及雷沙吉蘭(rasagiline))、comP抑制劑(如達是美(Tasmar))、A-2抑制劑、多巴胺再攝入抑制劑、NMDA拮抗劑、菸鹼激動劑及多巴胺激動劑及神經一氧化氮合成酶抑制劑，及等效物及其等醫藥活性異構體及/或代謝物；(viii)偏頭痛療法，包括，例如，阿莫替坦(almotriptan)、金剛烷胺(amantadine)、溴麥角環肽(bromocriptine)、布他比妥(butalbital)、卡麥角林(cabergoline)、氯醛比林(dichloralphenazone)、依來曲普坦(eletriptan)、夫羅曲坦(frovatriptan)、麥角乙脲(lisuride)、諾拉替坦(naratriptan)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、利扎曲坦(rizatriptan)、羅匹尼羅(ropinirole)、舒馬替坦(sumatriptan)、佐米曲普坦(zolmitriptan)及偏頭痛藥(zomitriptan)及等效物及其等醫藥活性異構體及/或代謝物；(ix)中風療法，包括，例如，阿昔單抗(abciximab)、阿替普酶(activase)、NXY-059、胞磷膽鹼(citicoline)、抗中風藥(crobenetine)、去氨普酶(desmoteplase)、瑞匹諾坦(repinotan)、抗中風藥(traxoprodil)及等效物及其等醫藥活性異構體及/或代謝物；(x)尿失禁療法，包括，例如，達非那新(darifenacin)、黃酮哌酯(flavoxate)、奧斯必得寧(oxybutynin)、丙哌維林 (propiverine)、羅巴佐坦(robalzotan)、素立芬辛(solifenacin)及托特羅定(tolterodine)及等效物及其等醫藥活性異構體及/或代謝物；(xi)神經性疼痛療法，包括，例如，加巴噴丁(gabapentin)、利多卡因(lidoderm)及普瑞巴林(pregablin)及等效物及其等醫藥活性異構體及/或代謝物；(xii)傷害感受性疼痛療法，如例如，塞利西蔔(celecoxib)、依托考昔(etoricoxib)、羅美昔布(lumiracoxib)、羅非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、雙氯芬酸(diclofenac)、氯索洛芬(loxoprofen)、萘普生(naproxen)及撲熱息痛(paracetamol)及等效物及其等醫藥活性異構體及/或代謝物；(xiii)失眠療法，包括，例如，二烯丙巴比妥(allobarbital)、阿洛米酮(alonimid)、異戊巴比妥(amobarbital)、苯佐他明(benzoctamine)、仲丁巴比妥(butabarbital)、卡普脲(capuride)、三氯乙醛(chloral)、氯哌喹酮(cloperidone)、氯異雙酯(clorethate)、代克拉莫(dexclamol)、乙氯維諾(ethchlorvynol)、依託咪酯(etomidate)、多睡丹(glutethimide)、哈拉西泮(halazepam)、羥嗪(hydroxyzine)、甲氯喹酮(mecloqualone)、褪黑激素(melatonin)、甲苯比妥(mephobarbital)、安眠酮(methaqualone)、氟咪胺(midaflur)、尼索氨酯(nisobamate)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、異丙酚(propofol)、洛來米特(roletamide)、三氯福司(triclofos)、速可眠(secobarbital)、扎來普隆(zaleplon)、及唑吡坦(Zolpidem)及等效物及其等醫藥活性異構體及/或代謝物；(xiv)情緒穩定劑，包括，例如，卡巴咪嗪(carbamazepine)、雙丙戊酸鈉(divalproex)、加巴噴丁(gabapentin)、拉莫三嗪 (lamotrigine)、鋰(lithium)、奧氮平(olanzapine)、奎硫平(quetiapine)、2-丙基戊酸鈉(valproate)、丙戊酸(valproic acid)、及戊脈安(verapamil)及等效物及其等醫藥活性異構體及/或代謝物；(xv)5HT1B配體，如例如，揭示於WO 99/05134及WO 02/08212中之化合物；(xvi)mGluR2激動劑；(xvii)α7菸鹼激動劑，如例如，揭示於WO 96/006098、WO 97/030998、WO 99/003859、WO 00/042044、WO 01/029034、WO 01/60821、WO 01/36417、WO 02/096912、WO 03/087102、WO 03/087103、WO 03/087104、WO 2004/016617、WO 2004/016616及WO 2004/019947中之化合物。
(xviii)趨化因子受體CCR1抑制劑；及(xix)δ類鴉片激動劑，如例如，揭示於WO 97/23466及WO 02/094794中之化合物。
此等組合產品係採用在本文所描述之劑量範圍內之如上文所定義之式(I)或(Ia)化合物或其醫藥可接受鹽及在核准劑量範圍內及/或公開引用文獻所描述之劑量之其他醫藥活性作用劑。
在另一態樣中，本發明提供一種如上文所定義之式(I)或(Ia)化合物或其醫藥可接受鹽與獨立選自如卡巴氯平(carbamazepine)、奥氮平(olanzapine)、樂思康(quetiapine)、戊脈安(verapamil)、樂命達(lamotrigine)、奧卡西平(oxcarbazepine)、理思必妥(risperidone)、阿立哌唑(aripiprazol)、齊拉西酮(ziprasidone)及鋰(lithium)之一或多種作用劑之組合(例如用於治療精神分裂、認知障礙或疼痛)。
本發明亦提供一種醫藥產品，其包含呈組合形式之第一活性成 分(即如上文所定義之式(I)或(Ia)化合物或其醫藥可接受鹽)製劑與第二活性成分(為如卡巴氯平(carbamazepine)、奥氮平(olanzapine)、樂思康(quetiapine)、戊脈安(verapamil)、樂命達(lamotrigine)、奧卡西平(oxcarbazepine)、理思必妥(risperidone)、阿立哌唑(aripiprazol)、齊拉西酮(ziprasidone)及鋰(lithium))製劑，以同時、依序或個別用於療法中。
在另一態樣中，本發明提供一種套組，其包含第一活性成分(即如上文所定義之式(I)或(Ia)化合物或其醫藥可接受鹽)製劑與第二活性成分(為如卡巴氮平(carbamazepine)、奥氮平(olanzapine)、樂思康(quetiapine)、戊脈安(verapamil)、樂命達(lamotrigine)、奧卡西平(oxcarbazepine)、理思必妥(risperidone)、阿立哌唑(aripiprazol)、齊拉西酮(ziprasidone)及鋰(lithium))製劑，及關於將製劑同時、依序或個別投與有需要病患之指引說明。
現將參考以下說明性實例進一步解釋本發明。
用於合成本發明化合物之方法係藉由以下基本反應流程及隨後製備實例說明。用於製備此等化合物之起始材料及試劑係獲自供應商。此等基本反應流程僅說明可合成本發明化合物之方法，熟習本發明相關技術者可實施及提出針對此等反應流程之各種修改。
在400MHz下記錄核磁共振(NMR)譜；以百萬分率提供化學位移(δ)。利用配置有5mm BBFO探針或DUL探針之Bruker 400 Avance儀器記錄頻譜。除非另外說明，否則藉由Bruker TopSpin 2.1軟體控制儀器。
利用UPLC，透過使用配備有在50或60℃下操作之Acquity UPLC BEH或HSS C18管柱(2.1mm內徑×50mm長)之Waters Acquity UPLC系統在寬範圍波長(通常為220至450nm)內實施UV(光二極 體陣列)偵測來評估純度。移動相一般係由與含有0.05%甲酸或0.025%氨之水混合之乙腈或甲醇組成。除非另外說明，否則藉由使用大氣壓離子化之Waters SQD單四極質譜儀記錄質譜。
在矽石或氧化鋁上利用正相層析法，或藉由逆相層析法，利用Biotage或Isolute KPNH卡式套管、SCX卡式套管及SCX-2固相萃取卡式套管純化化合物。
利用Agilent Technologies 1100 Series系統或一般使用Waters 19mm內徑×100mm長C18管柱(如XBridge或SunFire 5μm材料)之Waters自動純化LC/MS系統，在室溫下實施製備型HPLC。除非另外說明，否則移動相一般係由混與含有0.1%甲酸或0.1%氨之水的乙腈或甲醇組成。
在以下反應流程中，室溫意指介於20℃至25℃之間之溫度。
在實例中使用以下縮寫：
AcOH 乙酸
BF3OEt 三氟化硼二乙醚化物
Boc 第三丁氧基羰基
nBuLi 正丁基鋰
CDCl3 氘化氯仿
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二異丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
d6-DMSO 氘化二甲亞碸
e.e. 對映異構性超過量百分比
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Et3N 三乙胺
IPE 二異丙醚
LCMS 液相層析質譜分析
MS 質譜
MeOAc 乙酸甲酯
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOD 氘化甲醇
MeOH 甲醇
MW 微波
NaOH 氫氧化鈉
NaBH(OAc)3 三乙醯氧基硼氫化鈉
NBS N-溴琥珀醯亞胺
NMR 核磁共振
Ph 苯基
PhNO2 硝基苯
r.t. 室溫，一般為20至25℃
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析
HMBC-HMQC 異核多鍵相關光譜分析-異原子核間多重量子關連光譜分析
1.中間物
中間物1：3,5-二乙基-1-甲基-1H-吡唑
Figure TWI612041BD00014
5℃下，將溶於乙醇(10ml)之甲肼(5.0ml，95.3mmol)溶液逐滴添加至3,5-庚烷二酮(11g，85.2mmol)之攪拌溶液中，隨後在室溫下攪拌2小時。添加乙酸(2ml)及使混合物回流1小時，隨後冷卻至室溫。在真空下濃縮該溶液，以產生標題化合物(12g，94%)。
MS ES+：139。
中間物2：1,5-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑
Figure TWI612041BD00015
依照3,5-二乙基-1-甲基-1H-吡唑(中間物1)所描述，自甲肼及1,1,1-三氟戊烷-2,4-二酮製備之。
MS ES+：165。
中間物3：3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯
Figure TWI612041BD00016
氮氣氛圍下，在0℃下，將溶於氯仿(5ml)之3,5-二甲基-1H-吡唑(3.0g，1.0當量)逐滴添加至溶於氯仿(20ml)之氯磺酸(19.95g，5.5當量)溶液中，同時持續攪拌。該反應物在60℃下持續攪拌加熱15小時。將反應冷卻至室溫及緩慢添加亞硫醯氯(4.0g，1.1當量)。該反應物在60℃下再加熱2小時。將反應物冷卻至室溫及添加至二氯甲烷(50ml)與冰冷水(70ml)之攪拌混合物。分離有機層並以二氯甲烷(2×70ml)萃取水性層。經組併之有機層以硫酸鈉乾燥並在真空下蒸發，以獲得白色固體之標題化合物3,5-二甲基-1H-吡唑- 4-磺醚氯(2.0g，42%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.40(s,6 H)。
MS ES+：195。
中間物4：3,5-二乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯
Figure TWI612041BD00017
依照3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(中間物3)所描述，自3,5-二乙基-1-甲基-1H-吡唑(中間物1)製備之。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.21-1.40(m,6H),2.85(m,2H),2.95(m,2H),3.80(s,3H)。
中間物5：1,3-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯
Figure TWI612041BD00018
依照3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(中間物3)所描述，自1,3-二甲基吡唑製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.48(s,3 H),3.91(s,3 H),7.92(s,1 H)。
MS ES+：195。
中間物6：3-(三氟甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑
Figure TWI612041BD00019
依照3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(中間物3)所描述，自1,5-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(中間物2)製備之。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.63(s,3H),3.91(s,3H)。
中間物7：1,4-二甲基-1H-吡唑-5-磺醯氯
Figure TWI612041BD00020
步驟(i)
Figure TWI612041BD00021
在-65℃，氮氣氛圍下，將溶於己烷之23%正丁基鋰(17.3ml，1.2當量)溶液逐滴添加至溶於乾醚(50ml)之1,4-二甲基-1H-吡唑(5g，1當量)溶液中。在1小時內使所得懸浮液之溫度升高至0℃及隨後冷卻至-70℃。將過量二氧化硫鼓吹至混合物達30分鐘，同時維持溫度低於-65℃。將溶液在-65℃下攪拌1小時及隨後升高至室溫。過濾所得之沉澱物，藉由醚清洗及乾燥，以得到1,4-二甲基-1H-吡唑之亞磺酸鋰鹽。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.03(s,3 H)3.87(s,3 H)6.94(s,1 H)。
步驟(ii)
Figure TWI612041BD00022
將步驟(i)之1,4-二甲基-1H-吡唑之亞磺酸鋰鹽添加至二氯甲烷(50ml)與冰冷水(70ml)之雙相混合物中。伴隨劇烈攪拌逐份添加N-氯琥珀醯亞胺(6.23g，0.9當量)。將反應混合物在5℃下再攪拌30分鐘。分離有機層並藉由二氯甲烷(2×30ml)萃取水性層。經組併之有機層以硫酸鈉乾燥並在真空下蒸發，以獲得標題化合物1,4-二甲基-1H-吡唑-5-磺醯氯(5.5g，55%)。藉由HMBC-HMQC分析確認化合物位置選擇性。
中間物8：1-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶-4-酮
Figure TWI612041BD00023
將硫酸鎂(5g)添加至溶於二氯甲烷(250ml)之4-哌啶鹽酸鹽(3.67g，23.9mmol)溶液中及在室溫下攪拌反應。15分鐘後，接續地添加1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(1.0g，4.79mmol)及三乙胺(2.42g，23.9mmol)並在室溫下隔夜攪拌。過濾反應物，藉由水(25ml)處理及萃取至二氯甲烷(3×20ml)中。經組併之有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮，以產生所需產物1-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶-4-酮(1.24g，95%)。
MS ES+：272。
中間物9：1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-甲腈
Figure TWI612041BD00024
依照1-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶-4-酮(中間物8)所描述，自3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(中間物3)及哌啶-4-甲腈製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.65-1.88(m,2 H)1.89-2.05(m,2 H)2.20-2.37(m,6 H)2.65-2.86(m,2 H)2.94(tt,J=8.56,4.07Hz,1 H)3.06-3.23(m,2 H)13.10(br.s.,1 H)。
MS ES+：269。
中間物10：4-(4-氯-3-氟苯氧基)哌啶鹽酸鹽
Figure TWI612041BD00025
步驟(i)：
Figure TWI612041BD00026
在0℃下，藉由偶氮二甲酸二異丙酯(483μl，2.484mmol)處理溶於THF之4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(500mg，2.484mmol)及4-氯-3-氟苯酚溶液。將反應混合物在室溫下攪拌40小時。藉由乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液處理反應混合物。分離層。藉由乙酸乙酯萃取水相並組併有機層，經硫酸鎂乾燥、過濾及在真空下濃縮，以得到油。藉由矽石層析法(溶劑系統：20至100%乙酸乙酯/汽油)純化粗產物。組併相關溶離份及濃縮，並將所得產物用於下一步驟。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.41(s,9 H)1.44-1.57(m,2 H)1.85-1.96(m,2 H)3.10-3.22(m,2 H)3.60-3.70(m,2 H)4.55-4.64(m,1 H)6.83-6.90(m,1 H)7.10-7.17(m,1 H)7.42-7.49(m,1 H)。
步驟(ii)：
Figure TWI612041BD00027
藉由4M氯化氫之二氧雜環己烷(2當量)溶液處理溶於1,4-二氧雜環己烷(10ml)之來自步驟(i)的4-(4-氯-3-氟苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯溶液。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。過濾產物及在真空下乾燥，以產生標題化合物。該化合物無需進一步純化即可使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.76-1.91(m,2 H)2.05-2.15(m,2 H)2.98-3.11(m,2 H)3.15-3.27(m,2 H)4.63-4.72(m,1 H)6.86-6.94(m,1 H)7.13-7.24(m,1 H)7.44-7.53(m,1 H)8.93(br.s.,2 H)。
MS ES+：230。
中間物11：4-(4-氯-2-氟苯氧基)哌啶鹽酸鹽
Figure TWI612041BD00028
依照4-(4-氯-3-氟苯氧基)哌啶鹽酸鹽(中間物10)所描述，自4-氯-2-氟苯酚製備之。
中間物12：5-氯-2-(哌啶-4-基氧基)苯甲腈鹽酸鹽
Figure TWI612041BD00029
依照4-(4-氯-3-氟苯氧基)哌啶鹽酸鹽(中間物10)所描述，自5-氯-2-羥基苯甲腈製備之。
中間物13：4-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶鹽酸鹽
Figure TWI612041BD00030
依照4-(4-氯-3-氟苯氧基)哌啶鹽酸鹽(中間物10)所描述，自3-氟-4-甲氧基苯酚製備之。
中間物14：4-(4-氯-2-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶鹽酸鹽
Figure TWI612041BD00031
依照4-(4-氯-3-氟苯氧基)哌啶鹽酸鹽(中間物10)所描述，自4-氯-2-(三氟甲基)苯酚製備之。
中間物15：4-(3,5-二氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶鹽酸鹽
Figure TWI612041BD00032
依照4-(4-氯-3-氟苯氧基)哌啶鹽酸鹽(中間物10)所描述，自3,5-二氟-4-甲氧基苯酚製備之。
中間物16：4-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)哌啶鹽酸鹽
Figure TWI612041BD00033
依照4-(4-氯-3-氟苯氧基)哌啶鹽酸鹽(中間物10)所描述，自4-氯-2,6-二氟苯酚製備之。
中間物17：4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶鹽酸鹽
Figure TWI612041BD00034
依照4-(4-氯-3-氟苯氧基)哌啶鹽酸鹽(中間物10)所描述，自4-(三氟甲基)苯酚製備之。
中間物18：5-氯-2-(哌啶-4-基氧基)吡啶鹽酸鹽
Figure TWI612041BD00035
步驟(i)：
Figure TWI612041BD00036
在氮氣下，在冰浴中，將甲磺醯氯(0.542ml，6.96mmol)逐滴添加至溶於二氯甲烷(25ml)之4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1g，4.97mmol)及三乙胺(0.970ml，6.96mmol)溶液中。將所得溶液 在室溫下攪拌1小時。該溶液經水清洗、乾燥(相分離器)及濃縮，以產生白色固體之4-(甲基磺醯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.80g，6.44mmol，130%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.40(s,9 H)1.52-1.72(m,2 H)1.80-2.04(m,2 H)3.11-3.20(m,2 H)3.20(s,3 H)3.51-3.67(m,2 H)4.76-4.89(m,1 H)。
步驟(ii)：
Figure TWI612041BD00037
將碳酸鉀(0.352g，2.55mmol)添加至在密封試管中溶於N,N-二甲基甲醯胺(10ml)之步驟(i)的4-(甲基磺醯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.453g，1.621mmol)及5-氯吡啶-2-醇(0.15g，1.158mmol)溶液中。該反應物在75℃下隔夜攪拌。以水淬冷反應及藉由DCM萃取三次。經組併之有機層以水清洗、乾燥(相分離器)及濃縮。冷凍乾燥粗產物以移除殘餘DMF。藉由10g KP-矽石Biotage SNAP卡式管柱，使用0至50%乙酸乙酯/汽油溶離以純化粗產物，可產生4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.116g，0.371mmol，32.0%產率)。
1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ ppm 1.48(s,9 H)1.64-1.81(m,2 H)1.90-2.03(m,2 H)3.19-3.35(m,2 H)3.70-3.85(m,2 H)5.13-5.25(m,1 H)6.73(s,1 H)7.52-7.62(m,1 H)8.05-8.14(m,1 H)。
MS ES+：257。
步驟(iii)：
Figure TWI612041BD00038
藉由溶於二氧雜環己烷之4M HCl(2當量)溶液處理溶於1,4-二氧雜環己烷(10ml)之來自步驟(ii)的4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯溶液。該反應混合物在室溫下攪拌16小時。過濾產物及在真空下乾燥，以產生標題化合物。該化合物無需進一步純化即可使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.80-1.95(m,2 H)2.07-2.23(m,2 H)3.00-3.15(m,2 H)3.17-3.27(m,2 H)5.10-5.26(m,1 H)6.85-6.96(m,1 H)7.78-7.90(m,1 H)8.15-8.27(m,1 H)8.77(br.s.,2 H)。
中間物19：4-(4-氯苯氧基)-2-甲基哌啶鹽酸鹽
Figure TWI612041BD00039
(i)4-羥基-2-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure TWI612041BD00040
在0℃下，將硼氫化鈉(265mg，7.03mmol)逐份添加至溶於甲醇(10ml)之1-Boc-2-甲基-4-哌啶酮(1.0g，4.68mmol)溶液中。該反應物在氮氣氛圍、0℃下攪拌1小時。隨後使其達到室溫並再攪拌2.5小時。藉由LC-MS分析確定反應完成及利用飽和氯化銨水溶液淬冷，並在減壓下移除甲醇。利用二氯甲烷(25ml×3)萃取剩餘水性層，該經組併有機層以硫酸鈉乾燥、過濾及在減壓下濃縮，以產生所需產物4-羥基-2-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.0g，100%)。
MS ES+：216.4。
(ii)4-(4-氯苯氧基)-2-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure TWI612041BD00041
依照4-(4-氯苯氧基)-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物20步驟(ii))所描述，自4-羥基-2-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物19步驟(i))製備之。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.15(d,3H),1.40(s,9H),1.41-1.49(m,1H),1.59-1.68(m,1H),1.88-1.94(m,1H),1.98-2.08(m,1H),2.82-2.94(m,1H),3.98-4.08(m,1H),4.34-4.48(m,1H),4.46-4.54(m,1H),6.73-6.78(m,2H),7.13-7.18(m,2H)。
MS：ES+ 326
(iii)4-(4-氯苯氧基)-2-甲基哌啶鹽酸鹽
Figure TWI612041BD00042
藉由溶於二氧雜環己烷之4M氯化氫溶液處理溶於1,4-二氧雜環己烷(10ml)之來自步驟(ii)的4-(4-氯苯氧基)-2-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯溶液。該反應混合物在室溫下攪拌16小時。過濾產物及在真空下乾燥，以產生標題化合物。該化合物無需進一步純化即可使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.48(d,3H),1.80-2.28(m,4H),3.12-3.78(m,3H),4.59-4.62(m,1H),6.73-6.78(m,2H),7.18-7.22(m,2H),9.42(br.s,1H),9.71(br.s,1H)。
MS：ES+ 226。
中間物20：4-(4-氯苯氧基)-3-甲基哌啶鹽酸鹽
Figure TWI612041BD00043
(i)4-羥基-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure TWI612041BD00044
在0℃下，將硼氫化鈉(0.265g，7.03mmol)分為數份添加至溶於甲醇(10ml)之(R,S)-3-甲基-4-氧橋哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.0g，4.68mmol)溶液中。該反應混合物在0℃下攪拌1小時，隨後升溫至室溫並攪拌2.5小時。藉由飽和氯化銨水溶液淬冷反應混合物及在減壓下濃縮以移除甲醇。藉由二氯甲烷萃取。該經組併之有機層以硫酸鈉乾燥、過濾及濃縮，以產生無色油之所需產物(定量產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.87-0.94(m,3H),1.33-1.88(m,3H),1.38(s,9H),2.23-4.08(m,5H)。
MS：ES+ 216。
(ii)4-(4-氯苯氧基)-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure TWI612041BD00045
將偶氮二甲酸二乙酯(0.46ml，2.90mmol)添加至溶於四氫呋喃(10ml)之來自步驟(i)的4-羥基-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.50g，2.32mmol)、4-氯苯酚(0.25g，2.32mmol)及三苯基膦(0.76g，2.90mmol)溶液中。該反應混合物在室溫下隔夜攪拌。LCMS分析顯示無反應，故加熱至50℃並維持過夜，隨後冷卻至室 溫。添加二乙醚，及藉由水、0.4M氫氧化鈉溶液、水及鹽水清洗。該有機相以硫酸鈉乾燥、過濾及濃縮。藉由矽膠急驟層析法，利用石油醚：乙酸乙酯(97：3)為溶劑系統來純化殘餘物，以產生無色油之所需產物(138mg，18%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.95(d,3H),1.40(s,9H),1.36-1.50(m,1H),1.76-1.86(m,1H),1.90-2.0(m,1H),2.59-2.81(m,1H),2.89-3.06(m,1H),3.70-3.99(m,3H),6.74-6.79(m,2H),7.13-7.18(m,2H)。
MS：ES+ 326。
(iii)4-(4-氯苯氧基)-3-甲基哌啶鹽酸鹽
Figure TWI612041BD00046
將氫氯酸(4M，溶於1,4-二氧雜環己烷)溶液(0.53ml，2.11mmol)添加至溶於1,4-二氧雜環己烷(10ml)之來自步驟(ii)的4-(4-氯苯氧基)-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(138mg，0.42mmol)溶液中，並將該混合物在室溫下隔夜攪拌。將另一份氫氯酸(4M，溶於1,4-二氧雜環己烷)溶液(5ml，20.02mmol)添加至該混合物中，並再攪拌3小時。濃縮反應混合物，並與二氯甲烷共沸兩次，以產生乳霜狀固體之所需產物(定量產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.19(d,3H),1.90-2.37(m,3H),2.71-2.71(m,1H),2.98-3.10(m,1H),3.35-3.50(m,2H),3.93-4.02(m,1H),6.73-6.77(m,2H),7.10-7.22(m,2H),9.50(br.s,1H),9.69(br.s,1H)。
MS：ES+：226。
中間物21：4-(4-氯苄基)哌啶-4-甲酸乙酯鹽酸鹽
Figure TWI612041BD00047
藉由溶於二氧雜環己烷之4M HCl(4ml，16.00mmol)溶液處理4-(4-氯苄基)哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁基4-乙酯(1g，2.62mmol)並在室溫下攪拌18小時。將反應物蒸發至乾，以留下白色固體(0.708g)。該固體無需進一步純化即可使用。
MS ES+：282。
中間物22：4-(3,4-二氯苄基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure TWI612041BD00048
將鎂切屑(0.98g，0.04mol)添加至無水二乙醚(25ml)中，接著添加催化量之碘(0.05g)。在回流、氮氣氛圍下攪拌該反應物。在回流溫度下，將溶於二乙醚(10ml)之3,4-二氯苄基氯(4.0g，0.02mol)溶液逐滴添加至反應物料中並使所得混合物回流1.5小時。在另一燒瓶中，將N-Boc-4-哌啶酮(2.46g，0.012mol)溶於無水二乙醚(50ml)中及在氮氣下冷卻至0℃。在0℃下，將所製備之格利雅試劑添加至該溶液中，並將所得混合物在室溫下攪拌2小時。藉由飽和氯化銨水溶液稀釋反應物及藉由乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水清洗、經硫酸鈉乾燥及濃縮。藉由矽石管柱層析法，利用0至15%乙酸乙酯/正己烷溶離以純化粗製化合物，可產生4-(3,4-二氯苄基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.0g，41%產率)。
中間物23：2,2,2-三氟乙酸4-(3,4-二氯苄基)哌啶-4-醇酯
Figure TWI612041BD00049
在0℃下，將三氟乙酸(15ml)添加至溶於DCM(30ml)之4-(3,4-二氯苄基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物22，3.0g，8.3mmol)溶液中。該反應物在室溫下攪拌45分鐘，隨後濃縮及與DCM一起共沸，以產生2,2,2-三氟乙酸4-(3,4-二氯苄基)哌啶-4-醇酯(2.0g，65%產率)。
中間物24：4-(4-氯-3-氟芐叉基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure TWI612041BD00050
將溶於醚(25ml)之三苯基膦(2.347g，8.95mmol)及4-(溴甲基)-1-氯-2-氟苯(2g，8.95mmol)懸浮液在室溫下隔夜攪拌。濃縮該懸浮液以產生白色固體之溴化(4-氯-3-氟苄基)三苯基鏻(定量)，將其作為粗產物使用。在惰性氣體氛圍、0℃下，將丁基鋰(1.6M，溶於己烷)(6.03ml，9.65mmol)緩慢添加至溶於THF(40ml)之溴化(4-氯-3-氟苄基)三苯基鏻(4.26g，8.77mmol)溶液中。將所得懸浮液在0℃下攪拌15分鐘，隨後升溫至室溫並維持2小時。添加溶於THF(5ml)之4-氧橋哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.922g，9.65mmol)溶液並將懸浮液在室溫下隔夜攪拌。添加石油醚，過濾沉澱物(O=PPh3)及濃縮濾液。藉由矽石層析法，利用0至100% DCM/石油醚溶離以純化粗產物，可產生無色油之4-(4-氯-3-氟芐叉基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.03g，6.23mmol，71%產率)。該油在靜置時會凝固。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.42(s,9H)2.28-2.30(m,2H)2.39-2.40(m,2H)3.27-3.34(m,2H)3.36-3.47(m,2H)6.35(s,1H) 7.06-7.13(m,1H)7.25-7.28(m,1H)7.51-7.55(m,1H)。
中間物25：4-(4-氯-3-氟苄基)哌啶鹽酸鹽
Figure TWI612041BD00051
將裝有4-(4-氯-3-氟芐叉基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.03g，6.23mmol，中間物24)及氧化鉑(IV)(0.141g，0.623mmol)之燒瓶排除空氣及以氬氣沖洗3次。將該燒瓶再次排除空氣並添加乙醇(20ml)及乙酸乙酯(20ml)，隨後將懸浮液在氫氣氛圍下攪拌2小時。將懸浮液過濾通過矽藻土及濃縮濾液，以產生黃色油之4-(4-氯-3-氟苄基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.01g，6.13mmol，98%產率)。該油無需進一步純化即可使用。將氯化氫(4M，溶於二氧雜環己烷)(3.05ml，12.20mmol)添加至溶於甲醇(20ml)之4-(4-氯-3-氟苄基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2g，6.10mmol)溶液中及隔夜攪拌。濃縮該溶液及與甲苯共沸，以產生白色固體之4-(4-氯-3-氟苄基)哌啶鹽酸鹽(1.56g，5.91mmol，97%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.28-1.44(m,2 H)1.60-1.73(m,2 H)1.74-1.88(m,1 H)2.54-2.60(m,2 H)2.69-2.86(m,2 H)3.15-3.25(m,2 H)7.05-7.12(m,1 H)7.24-7.32(m,1 H)7.46-7.54(m,1 H)8.80(br.s.,1 H)9.06(br.s.,1 H)。
中間物26：4-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)哌啶鹽酸鹽
Figure TWI612041BD00052
依照4-(4-氯-3-氟苯氧基)哌啶鹽酸鹽(中間物10)所描述，自4-氯-2-甲氧基苯酚製備之。
MS：ES+ 242。
中間物27：4-(4-氯-2-氟苄基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure TWI612041BD00053
依照4-(3,4-二氯苄基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物22)，自4-氯-2-氟苄基溴製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.30-1.42(m,13H)2.69(s,2H)2.99(br,s.,2H)3.59-3.67(m,2H)4.52(s,1H)7.20-7.23(m,1H)7.31-7.36(m,2H)。
中間物28：2,2,2-三氟乙酸4-(4-氯-2-氟苄基)哌啶-4-醇酯
Figure TWI612041BD00054
依照2,2,2-三氟乙酸4-(2,3-二氯苄基)哌啶-4-醇酯(中間物23)所描述，使用4-(4-氯-2-氟苄基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物27)製備之。
MS：ES+ 244。
中間物29：5-氯-3-氟-2-(哌啶-4-基氧基)吡啶鹽酸鹽
Figure TWI612041BD00055
在室溫下，將溶於DMF(5ml)之4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.5g，2.4mmol)溶液添加至溶於DMF(3ml)之氫化鈉(0.065g，2.7mmol)懸浮液中並攪拌30分鐘。在0℃下，添加5-氯-2,3-二氟吡啶(0.4g，2.7mmol)及隨後在60℃下加熱4小時。將反應物傾倒至冷水中及藉由乙酸乙酯萃取。經組併有機層以鹽水清洗及隨後藉由 硫酸鈉乾燥及濃縮。藉由矽石管柱層析法，利用溶於己烷之0至20%乙酸乙酯溶離以純化粗製化合物，可得到4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.5g，60%產率)。將溶於二氧雜環己烷(5ml)之12% HCl溶液添加至溶於二氧雜環己烷(2ml)之4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基氧基)哌啶-1-甲酸(0.5g，1.5mmol)溶液中並在室溫下攪拌2小時。濃縮反應物。透過與二乙醚(10×2ml)一起研磨來純化粗製化合物以產生5-氯-3-氟-2-(哌啶-4-基氧基)吡啶鹽酸鹽(0.3g，34%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.88-1.97(m,2H)2.13-2.19(m,2H)3.09-3.14(m,2H)3.21-3.24(m,2H)5.27-5.31(m,1H)8.06-8.09(m,2H)8.91-8.92(m,2H)。
中間物30：4-(4-氯-2-甲氧基苄基)哌啶鹽酸鹽
Figure TWI612041BD00056
依照4-(4-氯-3-氟苄基)哌啶鹽酸鹽(中間物25)所描述，使用4-氯-1-(氯甲基)-2-甲氧基苯製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.27-1.41(m,2 H)1.60-1.70(m,2 H)1.70-1.84(m,1 H)2.48(br.s.,1 H)2.72-2.83(m,2 H)3.16-3.24(m,2 H)3.80(s,3 H)6.92-6.97(m,1 H)7.03-7.06(m,1 H)7.11-7.16(m,1 H)8.51(br.s,1 H)8.79(br.s,1 H)。
中間物31：4-(4-氯-2-氟苄基)-4-氟哌啶鹽酸鹽
Figure TWI612041BD00057
在-70℃、氮氣下，將溶於無水DCM(50ml)之4-(4-氯-2-氟苄基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物27.5g，0.014mol)溶液逐 滴添加至溶於無水二氯甲烷(50ml)之二乙基胺基硫三氟化物(2.81g，0.017mol)攪拌溶液中。在-50℃下攪拌45分鐘後，將反應升溫至室溫。將反應物傾倒至飽和碳酸氫鈉水溶液並以二氯甲烷萃取。藉由硫酸鈉乾燥有機層及濃縮。藉由矽膠管柱層析法，利用0至5%乙酸乙酯/正己烷溶離以純化粗製化合物，可得到4-(4-氯-2-氟苄基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.7g，34%產率)。在0℃下，將HCl-二氧雜環己烷(30ml)逐滴添加至溶於二氧雜環己烷(10ml)之4-(4-氯-2-氟苄基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.7g，0.005mol)溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。濃縮反應物。透過在二乙醚(20ml×3)中研磨來純化粗製化合物，以得到4-(4-氯-2-氟苄基)-4-氟哌啶鹽酸鹽(1.2g，87%產率)。
MS：ES+ 246。
中間物32：4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure TWI612041BD00058
將(4-氯-2-甲氧基苯基)甲醇(10g，0.058mol)溶於DCM(100ml)中並在氮氣、室溫下逐滴添加亞硫醯氯(20.75g，0.174mol)。使反應回流30分鐘。將反應物傾倒至冰水(100ml)中並以二氯甲烷萃取。藉由硫酸鈉乾燥有機層及濃縮。藉由矽石管柱層析法，利用0至10%乙酸乙酯/正己烷溶離以純化粗製化合物，可得到4-氯-2-甲氧基苄基氯(9.1g，82.42%產率)。將鎂切屑(1.26g，0.052mol)添加至無水二乙醚(20ml)中，接著添加碘觸媒(0.005g)。在回流、氮氣下攪拌反應物。在回流溫度下，將溶於二乙醚(15ml)之4-氯-2-甲氧基苄基氯(5.0g，0.026mol)溶液逐滴添加至反應中，並使所得混合物回流1.5小時。在另一燒瓶中，將4-氧橋哌啶-1-甲酸第三丁 酯(3.14g，0.015mol)溶於無水二乙醚(50ml)中，並在氮氣下冷卻至0℃。在0℃下，將所製備之格利雅試劑添加至該溶液中並將所得混合物在室溫下攪拌2小時。藉由飽和氯化銨水溶液稀釋該反應物並以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水清洗、藉由硫酸鈉乾燥及濃縮。藉由矽石管柱層析法，利用0至15%乙酸乙酯/正己烷溶離以純化粗製化合物，可得到4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.4g，37%產率)。
MS：ES+ 256(M-100(boc基團))。
中間物33：4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-4-甲氧基哌啶鹽酸鹽
Figure TWI612041BD00059
將氫化鈉(60%，溶於石蠟中；0.56g，0.014mol)懸浮在THF(50ml)中及在室溫下緩慢地添加溶於THF(20ml)之4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物32，2.5g，0.007mol)溶液。將反應混合物加熱至50℃並維持2小時，及隨後冷卻至室溫。添加六甲基磷醯胺(6.3g，0.035mol)及甲基碘(10g，0.07mol)及將該反應物在50℃下隔夜攪拌。將反應物傾倒至飽和硫酸氫鈉水溶液中並以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水清洗、藉由硫酸鈉乾燥及濃縮。藉由矽石管柱層析法，利用0至15%乙酸乙酯/正己烷溶離以純化粗製化合物，可得到4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.7g，66%產率)。在0℃下，將HCl-二氧雜環己烷(30ml)逐滴添加至溶於二氧雜環己烷(10ml)之4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.7g，0.0046mol)溶液中並將所得溶液在室溫下攪拌1小時。該反應物在真空下濃縮。透過在二乙醚(20ml×3)中研磨來純化粗製化合物，可得到4-(4-氯-2-甲氧基苄 基)-4-甲氧基哌啶鹽酸鹽(1.3g，93%產率)。
MS：ES+270。
中間物34：4-(4-氯-2-甲氧基苄基)哌啶-4-醇鹽酸鹽
Figure TWI612041BD00060
在0℃下，將HCl-二氧雜環己烷(30ml)逐滴添加至溶於二氧雜環己烷(10ml)之4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物32，3.0g，0.008mol)溶液中並將所得溶液在室溫下攪拌1小時。濃縮該反應物。透過在二乙醚(20ml×3)中研磨來純化粗製化合物，以得到4-(4-氯-2-甲氧基苄基)哌啶-4-醇鹽酸鹽(2.1g，86%產率)。
MS：ES+ 256。
中間物35：4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-4-氟哌啶鹽酸鹽
Figure TWI612041BD00061
依照4-(4-氯-2-氟苄基)-4-氟哌啶鹽酸鹽(中間物31)所描述，使用4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物32)製備之。
MS：ES+ 258。
中間物36：4-((4-氯-2-氟苯基)(氰基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure TWI612041BD00062
將溶於DMF(5ml)之2-(4-氯-2-氟苯基)乙腈(0.353g，2.082 mmol)溶液冷卻至0至5℃，將氫化鈉(0.050g，2.082mmol)及4-溴哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.5g，1.893mmol)添加至此溶液中。在室溫下攪拌該反應物3小時。藉由冰/水淬冷該混合物及分配在乙酸乙酯與水之間。分離相並以乙酸乙酯萃取水相。羥組併之有機層以水清洗、乾燥(Na2SO4)及在真空下濃縮。藉由矽石柱層析法，利用0至50%乙酸乙酯/石油醚溶離以純化粗產物，可產生4-((4-氯-2-氟苯基)(氰基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.5g，75%)。
中間物37：2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(哌啶-4-基)乙腈鹽酸鹽
Figure TWI612041BD00063
將4-((4-氯-2-氟苯基)(氰基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物36，0.5g，1.417mmol)溶於二氧雜環己烷(1ml)中並添加溶於二氧雜環己烷之12%HCl(5.02ml，19.84mmol)。該反應物在室溫下攪拌4小時，隨後在減壓下濃縮及與二乙醚一起研磨，以產生2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(哌啶-4-基)乙腈鹽酸鹽(0.3g，85%)。
中間物38：4-((4-氯苯基)(氰基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure TWI612041BD00064
依照4-((4-氯-2-氟苯基)(氰基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物36)所描述，自2-(4-氯苯基)乙腈製備之。
MS：ES-333。
中間物39：2-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-基)乙腈鹽酸鹽
Figure TWI612041BD00065
依照2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(哌啶-4-基)乙腈鹽酸鹽(中間物37)所描述，使用4-((4-氯苯基)(氰基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物38)製備之。
中間物40：4-(4-氯苯甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure TWI612041BD00066
在氮氣下，將二碳酸二第三丁酯(0.923g，4.23mmol)添加至溶於甲醇(20ml)之(4-氯苯基)(哌啶-4-基)甲酮鹽酸鹽(1g，3.84mmol)及三乙胺(1.179ml，8.46mmol)溶液中。該反應物在室溫下隔夜攪拌。在真空下濃縮該懸浮液。將殘餘物溶於乙酸乙酯及水中並分離相。有機層以鹽水清洗、乾燥(相分離器)及濃縮，以產生白色固體之4-(4-氯苯甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.22g，3.77mmol，98%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.33-1.46(m,11 H)1.72-1.81(m,2 H)2.83-3.00(m,2 H)3.62(s,1 H)3.92-4.02(m,2 H)7.58-7.65(m,2 H)7.98-8.04(m,2 H)。
中間物41：4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure TWI612041BD00067
在0℃、氮氣下，將硼氫化鈉(0.140g，3.71mmol)添加至溶於甲醇(15ml)之4-(4-氯苯甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物40， 1g，3.09mmol)懸浮液中。該反應物在室溫下攪拌1.5小時。以水淬冷反應並蒸發甲醇。以乙酸乙酯萃取水相，並將組併有機層以水清洗、乾燥(相分離器)及濃縮，以產生無色油之4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.01g，3.10mmol，100%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.00-1.12(m,2 H)1.20(s,1 H)1.37(s,9 H)1.51-1.64(m,1 H)1.66-1.74(m,1 H)2.53-2.69(m,2 H)3.83-4.00(m,2 H)4.27-4.33(m,1 H)5.29-5.33(m,1 H)7.28-7.33(m,2 H)7.34-7.39(m,2 H)。
中間物42：(4-氯苯基)(哌啶-4-基)甲醇鹽酸鹽
Figure TWI612041BD00068
將氯化氫(4M，溶於二氧雜環己烷，0.614ml，2.455mmol)添加至溶於甲醇(10ml)之4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.4g，1.288mmol)溶液中。該反應物在室溫下隔夜攪拌。濃縮該溶液並與甲苯共沸，以產生乳霜狀固體之(4-氯苯基)(哌啶-4-基)甲醇鹽酸鹽(0.305g，1.163mmol，95%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.33-1.47(m,3 H)1.67-1.84(m,2 H)2.74(br.s.,2 H)3.15-3.27(m,2 H)4.33-4.38(m,1 H)5.49-5.53(m,1 H)7.30-7.35(m,2 H)7.37-7.43(m,2 H)8.48(br.s.,1 H)8.93(br.s.,1 H)。
中間物43：4-((4-氯苯基)(甲氧基)甲基)哌啶鹽酸鹽
Figure TWI612041BD00069
在0℃、氮氣下，將氫化鈉(60%，溶於礦物油，0.221g，5.52mmol)添加至溶於THF(15ml)之4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)哌啶-1- 甲酸第三丁酯(中間物41，0.6g，1.841mmol)溶液中。該反應物在室溫下攪拌45分鐘。冷卻該懸浮液並添加甲基碘(0.345ml，5.52mmol)及隨後在室溫下隔夜攪拌。以甲醇淬冷反應及在真空下濃縮。藉由矽石柱層析法，利用0至20%乙酸乙酯/石油醚溶離以純化粗產物，可產生無色油之4-((4-氯苯基)(甲氧基)甲基)哌啶-1-甲酸(0.545g，1.604mmol，87%產率)。將氯化氫(4M，溶於二氧雜環己烷)(0.802ml，3.21mmol)添加至溶於甲醇(10ml)之4-((4-氯苯基)(甲氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.545g，1.604mmol)溶液中。該反應物在室溫下隔夜攪拌。在真空下濃縮該溶液並與甲苯共沸，以產生白色固體之4-((4-氯苯基)(甲氧基)甲基)哌啶鹽酸鹽(0.480g，1.738mmol，108%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.25-1.49(m,3 H)1.77-1.96(m,2 H)2.66-2.83(m,2 H)3.12(s,3 H)3.14-3.29(m,2 H)3.98-4.03(m,1 H)7.27-7.32(m,2 H)7.43-7.49(m,2 H)8.33-8.60(m,2 H)。
中間物44：4-(1-(4-氯苯基)-2-氧橋乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure TWI612041BD00070
將4-((4-氯苯基)(氰基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物38，4g，11.95mmol)溶於甲苯(15ml)中並冷卻至-28℃，將氫化二異丁基銨(3.40g，23.89mmol)添加至此溶液中。該反應物在室溫下攪拌2小時。以氯化銨溶液淬冷反應混合物，隨後以6N HCl酸化至pH 2。萃取有機層及乾燥(Na2SO4)，並在減壓下濃縮。藉由矽石柱層析法，利用0至50%乙酸乙酯/石油醚溶離以純化粗產物，可產生4-(1-(4- 氯苯基)-2-氧橋乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2g，50%產率)。
中間物45：4-(1-(4-氯苯基)-2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure TWI612041BD00071
將4-(1-(4-氯苯基)-2-氧橋乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物44，0.7g，2.072mmol)溶於甲醇(20ml)中並冷卻至0至5℃，將硼氫化鈉(0.157g，4.14mmol)添加至此溶液中。該反應物在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物並添加DCM，接著添加水。藉由DCM萃取水層。乾燥有機層(Na2SO4)，過濾及在減壓下濃縮。藉由矽石柱層析法，利用0至50%乙酸乙酯/石油醚溶離以純化粗產物，可產生4-(1-(4-氯苯基)-2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.7g，35%)。
中間物46：4-((4-氯苯基)(乙氧基)甲基)哌啶鹽酸鹽
Figure TWI612041BD00072
在0℃、氮氣下，將氫化鈉(60%，溶於礦物油，0.074g，1.841mmol)添加至溶於THF(15ml)之4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物41，0.5g，1.535mmol)溶液中。該反應物在室溫下攪拌1.5小時。添加碘乙烷(0.370ml，4.60mmol)及將懸浮液在室溫下隔夜攪拌。添加另一份碘乙烷(0.370ml，4.60mmol)及攪拌過週末。以甲醇淬冷反應及在真空下濃縮。藉由矽石柱層析法，利用0至20%乙酸乙酯/石油醚溶離以純化粗產物，可產生無色油之4-((4-氯苯基)(乙氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.445g，1.257 mmol，82%產率)。將氯化氫(4M，溶於二氧雜環己烷)(0.629ml，2.51mmol)添加至溶於甲醇(5ml)之4-((4-氯苯基)(乙氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.445g，1.257mmol)溶液中。該反應物在室溫下隔夜攪拌。濃縮該溶液並與甲苯共沸，可產生無色膠之4-((4-氯苯基)(乙氧基)甲基)哌啶鹽酸鹽(0.394g，1.358mmol，108%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.04-1.13(m,3 H)1.30-1.47(m,3 H)1.73-1.97(m,2 H)2.30(s,1 H)2.65-2.83(m,2 H)3.12-3.28(m,3 H)4.04-4.14(m,1 H)7.26-7.35(m,2 H)7.40-7.49(m,2 H)8.74(br.s.,2 H)。
中間物47：4-((4-氯苯基)氟甲基)哌啶鹽酸鹽
Figure TWI612041BD00073
在-78℃、氮氣下，將三氟化二乙基胺基硫(0.405ml，3.07mmol)添加至溶於DCM(15ml)之4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物41，0.5g，1.535mmol)溶液中。該反應物在-78℃下攪拌10分鐘，隨後在室溫下攪拌1小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液淬冷反應。以DCM萃取水相。經組併有機層經乾燥(相分離器)及在真空下濃縮。藉由矽石柱層析法，利用0至20%乙酸乙酯/石油醚溶離以純化粗產物，可提供白色固體之4-((4-氯苯基)氟甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.425g，1.296mmol，84%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.41-1.59(m,3 H)1.77-1.90(m,1 H)2.04-2.20(m,1 H)2.71-2.89(m,2 H)3.18-3.30(m,2 H)5.33-5.52(m,1 H)7.34-7.43(m,2 H)7.45-7.56(m,2 H)8.68(br.s.,1 H)9.03(br.s.,1 H)。
2.實例
實例1 4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶
Figure TWI612041BD00074
藉由1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(106mg，0.508mmol)處理溶於二氯甲烷(10ml)之4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶鹽酸鹽(143mg，0.508mmol)(依照4-(4-氯-3-氟苯氧基)哌啶鹽酸鹽(中間物10)，使用3,4-二氯苯酚製備之)及三乙胺(142μL，1.16mmol)。該反應物在室溫下攪拌2小時。藉由1N氫氯酸清洗粗反應產物，通過相分離匣加以過濾並在真空下濃縮。藉由矽石柱層析法，利用汽油/乙酸乙酯溶離以純化粗產物，可提供標題化合物(160mg，76%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.62-1.75(m,2 H)2.00-2.15(m,2H)2.30(s,3H)2.45(s,3H)2.78-2.86(m,2H)3.34-3.42(m,2H)3.75(s,3H)4.45-4.54(m,1H)6.95-6.98(m,1H)7.28(s,1H)7.24(m,1H)。
MS ES+：419。
實例2 4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶
Figure TWI612041BD00075
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(中間物3)及4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶鹽酸鹽製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.60-1.75(m,2 H)1.98-2.05(m,2H)2.30(s,3H)2.40(s,3H)2.75-2.89(m,2H)3.30-3.40(m,2H)4.48-4.54(m,1H)6.98(m,1H)7.28(m 1H)7.48(m,1H)13.0(s,1H)。
MS ES+：404。
實例3 4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶
Figure TWI612041BD00076
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶鹽酸鹽(依照4-(4-氯-3-氟苯氧基)哌啶鹽酸鹽(中間物10)所描述，使用4-(三氟甲氧基)苯酚製備之)製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.65-1.75(m,2 H)2.00-2.12(m,2H)2.30(s,3H)2.44(s,3H)2.80-2.92(m,2H)3.24-3.33(m,2H)3.76(s,3H)4.45-4.52(m,1H)6.98(m,1H)7.05(d,J=7.7Hz 2H)7.28(d,J=7.7Hz 1H)。
MS ES+：434。
實例4 4-(4-甲基苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶
Figure TWI612041BD00077
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及4-(對-甲苯氧基)哌啶鹽酸鹽製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.57-1.72(m,2 H)1.91-2.04(m,2 H)2.21(s,3 H)2.26(s,3 H)2.41(s,3 H)2.77-2.88(m,2 H)3.18-3.30(m,2 H)3.73(s,3 H)4.31-4.42(m,1 H)6.77-6.86(m,2 H)6.99-7.11(m,2 H)。
MS ES+：364。
實例5 4-(4-氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶
Figure TWI612041BD00078
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及4-(4-氯苯氧基)哌啶鹽酸鹽製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.60-1.73(m,2 H)1.94-2.05(m,2 H)2.26(s,3 H)2.41(s,3 H)2.77-2.86(m,2 H)3.23-3.31(m,2 H)3.73(s,3 H)4.39-4.47(m,1 H)6.92-6.99(m,2 H)7.26-7.32(m,2 H)。
MS ES+：384。
實例6 4-(3-氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶
Figure TWI612041BD00079
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及4-(3-氯苯 氧基)哌啶鹽酸鹽製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.60-1.72(m,2 H)2.02-2.18(m,2H)2.28(s,3H)2.42(s,3H)2.80-2.92(m,2H)3.06-3.15(m,2H)3.72(s,3H)4.40-4.54(m,1H)6.92(d,1H)7.02(d,1H)7.10(s,1H)7.28(m,1H)。
MS ES+：384。
實例7 4-({1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶-4-基}氧基)苯甲腈
Figure TWI612041BD00080
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及4-(哌啶-4-基氧基)苯甲腈鹽酸鹽製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.68-1.78(m,2 H)2.04-2.12(m,2H)2.30(s,3H)2.45(s,3H)2.80-2.89(m,2H)3.30-3.42(m,2H)3.75(s 3H)4.58-4.60(m,1H)7.12(d,J=7.8Hz 2H)7.75(d,J=7.8Hz 2H)。
MS ES+：375。
實例8 4-(4-氯苯氧基)-1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶
Figure TWI612041BD00081
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(中間物3) 及4-(4-氯苯氧基)哌啶鹽酸鹽(依照4-(4-氯-3-氟苯氧基)哌啶鹽酸鹽(中間物10)，使用4-氯苯酚製備之)製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.60-1.73(m,2 H)1.98-2.06(m,2H)2.35(s,3H)2.54(s,3H)2.80-2.88(m,2H)3.28-3.35(m,2H)4.42-4.50(m,1H)6.98(d,J=7.8Hz 2H)7.30(d,J=7.8Hz 2H)。
MS ES+：370。
實例9 1-[(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-(4-甲基苯氧基)哌啶
Figure TWI612041BD00082
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及4-(對-甲苯氧基)哌啶鹽酸鹽製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.30(t 3H)1.60-1.71(m,2H)1.95-2.05(m,2H)2.21(s,3H)2.30(s,3H)2.45(s,3H)2.80-2.88(m,2H)3.25-3.30(m,2H)4.05-4.10(q,1H)4.36-4.40(m,2H)6.80(d,J=7.8Hz 2H)7.07(d,J=7.8Hz 2H)。
MS ES+：378。
實例10 1-{[1,5-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]磺醯基}-4-(4-甲基苯氧基)哌啶
Figure TWI612041BD00083
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自3-(三氟甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑(中間物 6)及4-(對-甲苯氧基)哌啶鹽酸鹽製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.60-1.71(m,2 H)1.95-2.05(m,2H)2.25(s,3H)2.52(s,3H)2.95-3.04(m,2H)3.33-3.40(m,2H)3.90(s,3H)4.38-4.45(m,1H)6.83(d,J=7.8Hz 2H)7.07(d,J=7.8Hz 2H)。
MS ES+：418。
實例11 1-[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-(4-甲基苯氧基)哌啶
Figure TWI612041BD00084
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及4-(對-甲苯氧基)哌啶鹽酸鹽製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.62-1.74(m,2 H)2.00-2.08(m,2H)2.28(s,3H)2.42(s,3H)2.80-2.88(m,2H)3.28-3.35(m,2H)3.74(s,3H)4.40-4.48(m,1H)6.95(d,J=7.8Hz 2H)7.30(d,J=7.8Hz 2H)。
MS ES+：384。
實例12 4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶
Figure TWI612041BD00085
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基) 哌啶(實例1)所描述，自1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及4-(4-三氟甲基)苯氧基哌啶鹽酸鹽(中間物17)製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.66-1.76(m,2 H)2.05-2.12(m,2H)2.30(s,3H)2.45(s,3H)2.81-2.90(m,2H)3.25-3.35(m,2H)3.72(s,3H)4.58-4.62(m,1H)7.15(d,J=7.8Hz 2H)7.64(d,J=7.8Hz 2H)。
MS ES+：418。
實例13 4-(2,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶
Figure TWI612041BD00086
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及4-(2,4-二氯苯氧基)哌啶鹽酸鹽製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.72-1.81(m,2 H)1.96-2.01(m,2H)2.28(s,3H)2.42(s,3H)2.95-3.01(m,2H)3.09-3.18(m,2H)3.72(s,3H)4.60-4.68(m,1H)7.26(d,1H)7.34(m,1H)7.55(s,1H)。
MS ES+：418。
實例14 4-(4-溴-2-氟苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶
Figure TWI612041BD00087
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基) 哌啶(實例1)所描述，自1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及4-(4-溴-2-氟苯氧基)哌啶鹽酸鹽製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.68-1.78(m,2 H)1.95-2.08(m,2H)2.28(s,3H)2.43(s,3H)2.80-2.90(m,2H)3.24-3.30(m,2H)3.75(s,3H)4.45-4.50(m,1H)7.20(m,1H)7.30(m,1H)7.85(m,1H)。
MS ES+：448。
實例15 1-[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-(4-氯苯氧基)哌啶
Figure TWI612041BD00088
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及4-(4-氯苯氧基)哌啶鹽酸鹽製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.62-1.70(m,2 H)1.95-2.06(m,2H)2.35(s,3H)2.90-3.00(m,2H)3.30-3.40(m,2H)3.84(s,3H)4.45-4.50(m,1H)6.95(d,J=7.8Hz 2H)7.30(d,J=7.8Hz 2H)。
MS ES+：404。
實例16 4-(4-氯苯氧基)-1-{[1,5-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]磺醯基}哌啶
Figure TWI612041BD00089
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基) 哌啶(實例1)所描述，自3-(三氟甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑(中間物6)及4-(4-氯苯氧基)哌啶鹽酸鹽製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.64-1.75(m,2 H)1.97-2.06(m,2H)2.50(s,3H)2.95-3.04(m,2H)3.30-3.40(m,2H)3.90(s,3H)4.45-4.50(m,1H)6.95(d,J=7.8Hz 2H)7.32(d,J=7.8Hz 2H)。
MS ES+：438。
實例17 4-(3-甲氧基苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶
Figure TWI612041BD00090
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及4-(3-甲氧基苯氧基)哌啶鹽酸鹽製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.60-1.72(m,2 H)1.95-2.05(m,2H)2.28(s,3H)2.42(s,3H)2.78-2.86(m,2H)3.28-3.35(m,5H)3.78(s,3H)4.40-4.50(m,1H)6.46-6.53(m,3H)7.15(t,1H)。
MS ES+：380。
實例18 4-(4-甲氧基苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶
Figure TWI612041BD00091
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及4-(4-甲氧 基苯氧基)哌啶鹽酸鹽製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.60-1.70(m,2 H)1.95-2.00(m,2H)2.28(s,3H)2.43(s,3H)2.80-2.90(m,2H)3.22-3.28(m,2H)3.70-3.80(m,6H)4.28-4.32(m,1H)6.85(m,4H)。
MS ES+：380。
實例19 4-苯氧基-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶
Figure TWI612041BD00092
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及4-苯氧基哌啶鹽酸鹽製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.59-1.74(m,2 H)1.96-2.07(m,2 H)2.27(s,3 H)2.42(s,3 H)2.76-2.89(m,2 H)3.22-3.30(m,2 H)3.73(s,3 H)4.39-4.50(m,1 H)6.85-6.97(m,3 H)7.21-7.31(m,2 H)。
MS ES+：350。
實例20 4-(4-氟苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶
Figure TWI612041BD00093
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及4-(4-氟苯氧基)哌啶鹽酸鹽製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.59-1.72(m,2 H)1.94 2.04(m,2 H)2.26(s,3 H)2.41(s,3 H)2.76-2.88(m,2 H)3.22-3.29(m,2 H)3.73(s,3 H)4.32-4.43(m,1 H)6.90-6.98(m,2 H)7.03-7.14(m,2 H)。
MS ES+：368。
實例21 4-(4-氯苯氧基)-3-甲基-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶
Figure TWI612041BD00094
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及4-(4-氯苯氧基)-3-甲基哌啶鹽酸鹽(中間物20)製備之。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.07(d,J=6.78,3 H)1.68-1.77(m,1 H)2.03-2.15(m,2 H)2.39(s,3 H)2.47(s,3 H)2.55-2.59(m,1 H)2.80-2.86(m,1 H)3.42-3.49(m,2 H),3.77(s,3 H)3.81-3.86(m,1 H)6.78(d,J=9.03,2 H)7.21(d,J=9.03,2 H)。
MS ES+：398。
實例22 4-(2,4-二氯苯氧基)-1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶
Figure TWI612041BD00095
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(中間物3)及4-(2,4-二氯苯氧基)哌啶鹽酸鹽製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.72-1.84(m,2H)1.90-2.02(m,2H)2.32(s,6H)2.96-3.04(m,2H)3.08-3.18(m,2H)4.59-4.66(m,1H)7.25(m,1H)7.33(m,1H)7.55(s,1H)9.45(br.s,1H)。
MS ES+：404。
實例23 4-(萘-2-基氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶
Figure TWI612041BD00096
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及4-(萘-2-基氧基)哌啶鹽酸鹽製備之。
1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2 )δ ppm 1.94-2.19(m,4 H)2.34-2.41(s,3 H)2.46-2.52(s,3 H)3.12-3.35(m,4 H)3.71-3.81(s,3 H)4.60(m,1 H)7.09-7.21(m,2 H)7.32-7.43(m,1 H)7.47(t,J=7.07Hz,1 H)7.68-7.85(m,3 H)。
MS ES+：400。
實例24 4-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶
Figure TWI612041BD00097
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及4-(4-氯苯氧基)-2-甲基哌啶鹽酸鹽(中間物19)製備之。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.31(d,J=7.12 3 H)1.76-1.85(m,1 H)1.91-2.02(m,3 H)2.45(s,3 H)2.36(m,3 H)3.39-3.56(m,2 H)3.74(s,3 H)4.10-4.17(m,1 H)4.61-4.64(m,1 H)6.78(d,J=9.00 2 H)7.23(d,J=9.00 2 H)。
MS ES+：398。
實例25 1-[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-(2,4-二氯苯氧基)哌啶
Figure TWI612041BD00098
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及4-(2,4-二氯苯氧基)哌啶鹽酸鹽製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.72-1.84(m,2H)1.95-2.05(m,2H)2.38(s,3H)3.06-3.15(m,2H)3.18-3.24(m,2H)3.84(s,3H)4.64-4.70(m,1H)7.26(d,1H)7.36(m,1H)7.58(s,1H)。
MS ES+：440。
實例26 4-(2,4-二氯苯氧基)-1-{[1,3-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]磺醯基}哌啶
Figure TWI612041BD00099
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自3-(三氟甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑(中間物6)及4-(2,4-二氯苯氧基)哌啶鹽酸鹽製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.72-1.80(m,2 H)1.96-2.04(m,2H)2.50(s,3H)3.07-3.13(m,2H)3.20-3.28(m,2H)3.90(s,3H)4.60-4.68(m,1H)7.25(d,J=7.8Hz 1H)7.46(m,1H)7.58(s,1H)。
MS ES+：472。
實例27 4-(2,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶
Figure TWI612041BD00100
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自1,3-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(中間物5)及4-(2,4-二氯苯氧基)哌啶鹽酸鹽製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.72-1.84(m,2 H)1.94-2.02(m,2H)2.30(s,3H)2.95-3.12(m,4H)3.80(s,3H)4.64-4.70(m,1H)7.26(d,J=7.8Hz 1H)7.34(m,1H)7.58(s,1H)8.24(s,1H)。
MS ES+：404。
實例28 4-(2,4-二氯苯氧基)-1-[(3,5-二乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶
Figure TWI612041BD00101
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自3,5-二乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(中間物4)及4-(2,4-二氯苯氧基)哌啶鹽酸鹽製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.08-1.20(m,6H)1.70-1.80 (m,2 H)1.90-2.00(m,2H)2.70(q,2H)2.86(q,2H)2.96-3.02(m,2H)3.10-3.18(m,2H)3.80(s,3H)4.60-4.70(m,1H)7.28(d,J=7.8Hz 1H)7.34(m,1H)7.57(s,1H)。
MS ES+：446。
實例29 4-(2,4-二氯苯氧基)-1-{[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]磺醯基}哌啶
Figure TWI612041BD00102
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及4-(2,4-二氯苯氧基)哌啶鹽酸鹽製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.67-1.86(m,2 H)1.87-2.09(m,2 H)2.34(s,3 H)2.61(s,3 H)3.10(m,4 H)4.59-4.78(m,1 H)7.19-7.29(m,1 H)7.31-7.39(m,1 H)7.55(m,1 H)7.69-8.10(m,1 H)。
MS ES+：454。
實例30 4-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶
Figure TWI612041BD00103
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及4-(4-氯-2-氟苯氧基)哌啶鹽酸鹽(中間物11)製備之。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.88-2.10(m,4 H)2.40(s,3 H)2.48(s,3 H)3.09-3.32(m,4 H)3.72-3.84(m,3 H)4.28-4.42(m,1 H)6.82-6.96(m,1 H)7.03(dd,J=8.66,1.63Hz,1 H)7.10(dd,J=10.79,2.51Hz,1 H)。
MS ES+：402。
中間物31 5-氯-2-{[1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶-4-基]氧基}苯甲腈
Figure TWI612041BD00104
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及5-氯-2-(哌啶-4-基氧基)苯甲腈鹽酸鹽(中間物12)製備之。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 2.02(d,J=3.76Hz,4 H)2.38(s,3 H)2.48(s,3 H)2.95-3.18(m,2 H)3.30-3.49(m,2 H)3.76(s,3 H)4.62(br.s.,1 H)6.90(d,J=8.78Hz,1 H)7.36-7.61(m,2 H)。
MS ES+：409。
實例32 1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶
Figure TWI612041BD00105
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(中間物3)及4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶鹽酸鹽製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.64-1.72(m,2 H)1.98-2.08 (m,2H)2.28-2.40(m,6H)2.80-2.88(m,2H)3.24-3.33(m,2H)4.44-4.52(m,1H)7.05(d,J=7.8Hz 2H)7.30(d,J=7.8Hz 2H)13.01(s,1H)。
MS ES+：420。
實例33 1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-(萘-2-基氧基)哌啶
Figure TWI612041BD00106
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(中間物3)及4-(萘-2-基氧基)哌啶鹽酸鹽製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.70-1.80(m,2 H)2.10-2.18(m,2H)2.30(m,3H)2.40(s,3H)2.85-2.92(m,4H)4.58-4.68(m,1H)7.12(m,1H)7.30-7.58(m,3H)7.74-7.82(m,3H)13.01(s,1H)。
MS ES+：386。
實例34 5-氯-2-{[1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶-4-基]氧基}苯甲腈
Figure TWI612041BD00107
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(中間物3)及5-氯-2-(哌啶-4-基氧基)苯甲腈鹽酸鹽(中間物12)製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.64-1.86(m,2 H)1.91-2.10(m,2 H)2.27(s,3 H)2.37(s,3 H)2.84-3.03(m,2 H)3.12-3.27 (m,2 H)4.61-4.81(m,1 H)7.29-7.43(m,1 H)7.64-7.76(m,1 H)7.90(s,1 H)13.09(br.s,1 H)。
MS ES+：395。
中間物35 4-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶
Figure TWI612041BD00108
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(中間物3)及4-(4-氯-2-氟苯氧基)哌啶鹽酸鹽(中間物11)製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 1.64-1.80(m,2 H)1.93-2.10(m,2 H)2.28(s,3 H)2.37(s,3 H)2.77-2.92(m,2 H)3.16-3.27(m,2 H)4.40-4.56(m,1 H)7.15-7.32(m,2 H)7.43(s,1 H)13.11(br.s.,1 H)。
MS ES+：388。
實例36 4-(2,4-二氯苯氧基)-1-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-磺醯基)哌啶
Figure TWI612041BD00109
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自1,4-二甲基-1H-吡唑-5-磺醯氯(中間物7)及4-(2,4-二氯苯氧基)哌啶鹽酸鹽製備之。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 2.00(s,4 H)2.28(s,3 H)3.20 -3.35(m,2 H)3.37-3.50(m,2 H)4.08(s,3 H)4.49-4.59(m,1 H)6.80-6.90(m,1 H)7.14-7.21(m,1 H)7.36(s,2 H)。
MS ES+：404
實例37 4-(4-氯苯氧基)-1-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-磺醯基)哌啶
Figure TWI612041BD00110
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自1,4-二甲基-1H-吡唑-5-磺醯氯(中間物7)及4-(4-氯苯氧基)哌啶鹽酸鹽製備之。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.90-2.03(m,4 H)2.27(s,3 H)3.25-3.38(m,4 H)4.08(s,3 H)4.41-4.48(m,1 H)6.78-6.82(m,2 H)7.20-7.25(m,2 H)7.37(s,1 H)。
MS ES+：370。
實例38 1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)-4-(2,6-二甲基苯氧基)哌啶
Figure TWI612041BD00111
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(中間物3)及4-(2,6-二甲基苯氧基)哌啶鹽酸鹽製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.61-1.77(m,2 H)1.88-2.02(m,2 H)2.17(s,6 H)2.23-2.39(m,6 H)2.54-2.66(m,2 H)3.41-3.53(m,2 H)3.81-3.93(m,1 H)6.83-6.94(m,1 H)6.96-7.04(m,2 H)。
MS ES+：364。
實例39 4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶
Figure TWI612041BD00112
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及4-(4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基)哌啶鹽酸鹽(中間物14)製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.72-1.83(m,2 H)1.90-2.03(m,2 H)2.25(s,3 H)2.40(s,3 H)2.91-3.09(m,4 H)3.72(s,3 H)4.71-4.81(m,1 H)7.31-7.40(m,1 H)7.60-7.71(m,2 H)。
MS ES+：452。
實例40 4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶
Figure TWI612041BD00113
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(中間物3)及4-(4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基)哌啶鹽酸鹽(中間物14)製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.72-1.85(m,2 H)1.88-2.05(m,2 H)2.30(s,6 H)2.91-3.13(m,4 H)4.68-4.85(m,1 H)7.32-7.40(m,1 H)7.59-7.70(m,2 H)13.09(br.s.,1 H)。
MS ES+：438。
實例41 1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)-4-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶
Figure TWI612041BD00114
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(中間物3)及4-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶鹽酸鹽(中間物13)製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.54-1.76(m,2 H)1.88-2.05(m,2 H)2.32(s,6 H)2.70-2.90(m,2 H)3.17-3.31(m,2 H)3.76(s,3 H)4.35(tt,J=7.91,3.71Hz,1 H)6.62-6.77(m,1 H)6.90(dd,J=13.26,2.91Hz,1 H)6.97-7.15(m,1 H)13.05(br.s.,1 H)。
MS ES+：384。
實例42 4-(3,5-二氟-4-甲氧基苯氧基)-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶
Figure TWI612041BD00115
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(中間物3)及4-(3,5-二氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶鹽酸鹽(中間物15)製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.54-1.72(m,2 H)1.91-2.08(m,2 H)2.32(br.s.,6 H)2.71-2.86(m,2 H)3.24-3.31(m,2 H)3.80(s,3 H)4.28-4.53(m,1 H)6.81(d,J=10.74Hz,2 H)13.08(br.s.,1 H)。
MS ES+：402。
實例43 4-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶
Figure TWI612041BD00116
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及4-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶鹽酸鹽(中間物13)製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.55-1.73(m,2 H)1.88-2.04(m,2 H)2.26(s,3 H)2.41(s,3 H)2.73-2.88(m,2 H)3.14-3.30(m,2 H)3.75(d,J=12.51Hz,6 H)4.34(tt,J=7.99,3.76Hz,1 H)6.65-6.76(m,1 H)6.90(dd,J=13.26,2.91Hz,1 H)7.04(t,J=9.47Hz,1 H)。
MS ES+：398。
實例44 4-(3,5-二氟-4-甲氧基苯氧基)-1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶
Figure TWI612041BD00117
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及4-(3,5-二氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶鹽酸鹽(中間物15)製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.55-1.74(m,2 H)1.90-2.05(m,2 H)2.26(s,3 H)2.41(s,3 H)2.70-2.85(m,2 H)3.29(d,J=6.06Hz,2 H)3.73(s,3 H)3.80(s,3 H)4.41(tt,J=8.21,3.85Hz,1 H)6.68-6.97(m,2 H)。
MS ES+：416。
實例45 4-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶
Figure TWI612041BD00118
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及4-(4-氯-3-氟苯氧基)哌啶鹽酸鹽(中間物10)製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.59-1.73(m,2 H)1.95-2.07(m,2 H)2.26(s,3 H)2.41(s,3 H)2.71-2.90(m,2 H)3.29(br.s.,2 H)3.63-3.81(m,3 H)4.36-4.56(m,1 H)6.82(ddd,J=8.97,2.84,1.07Hz,1 H)7.10(dd,J=11.62,2.78Hz,1 H)7.43(t,J=8.91Hz,1 H)。
MS ES+：402。
實例46 4-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶
Figure TWI612041BD00119
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及4-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)哌啶鹽酸鹽(中間物16)製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.66-1.82(m,2 H)1.88-2.03(m,2 H)2.25(s,3 H)2.40(s,3 H)2.89(ddd,J=11.53,7.99,3.47Hz,2 H)3.09-3.25(m,2 H)3.72(s,3 H)4.23(dt,J=7.26,3.69Hz,1 H)7.31-7.53(m,2 H)。
MS ES+：420。
實例47 4-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶
Figure TWI612041BD00120
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(中間物3)及4-(4-氯-3-氟苯氧基)哌啶鹽酸鹽(中間物10)製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.55-1.77(m,2 H)1.91-2.06(m,2 H)2.33(br.s.,6 H)2.70-2.93(m,2 H)3.22-3.31(m,2 H)4.47(tt,J=8.16,3.84Hz,1 H)6.82(ddd,J=8.97,2.78,1.01Hz,1 H)7.10(dd,J=11.68,2.84Hz,1 H)7.43(t,J=8.91Hz,1 H)13.08(br.s.,1 H)。
MS ES+：388。
實例48 5-氯-2-((1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)氧基)吡啶
Figure TWI612041BD00121
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及5-氯-2-(哌啶-4-基氧基)吡啶鹽酸鹽(中間物18)製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.64-1.80(m,2 H)1.99-2.12(m,2 H)2.26(s,3 H)2.41(s,3 H)2.75-2.92(m,2 H)3.19-3.29(m,2 H)3.72(s,3 H)4.92-5.05(m,1 H)6.80-6.87(m,1 H)7.73- 7.86(m,1 H)8.14-8.20(m,1 H)。
MS ES+：385。
實例49 (4-氯苯基)(1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)甲酮
Figure TWI612041BD00122
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及(4-氯苯基)(哌啶-4-基)甲酮製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.50-1.65(m,2 H)1.76-1.80(m,2H)2.28(s,3H)2.43(s,3H)2.48-2.54(m,2H)3.45-3.52(m,1H)3.58-3.62(m,2H)3.78(s,3H)7.60(d,J=7.8Hz 2H)7.98(d,J=7.8Hz 2H)。
MS ES+：396。
實例50 (3,4-二氯苯基)(1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)甲酮
Figure TWI612041BD00123
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及(3,4-二氯苯基)(哌啶-4-基)甲酮製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.5-1.62(m,2 H)1.85-1.92(m,2H)2.28(s,3H)2.45(s,3H)2.45-2.58(m,2H)3.48-3.55(m,1H) 3.60-3.65(m,2H)3.74(s,3H)7.8(d,J=7.5Hz 1H)7.95(d,J=7.5Hz 1H)8.20(d,1H)。
MS ES+：430。
實例51 N-(4-氯苯基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-胺
Figure TWI612041BD00124
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及N-(4-氯苯基)哌啶-4-胺製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.46-1.58(m,2 H)1.92-2.00(m,2H)2.30(s,3H)2.40(s,3H)2.45-2.55(m,2H)3.28-3.35(m,1H)3.52-3.60(m,2H)3.72(s,3H)6.30(br,1H)7.90(br,2H)7.25(br,2H)。
MS ES+：383。
實例52 N-(3,4-二氯苯基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-胺
Figure TWI612041BD00125
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及N-(3,4-二氯苯基)哌啶-4-胺製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.46-1.58(m,2 H)1.92-2.00 (m,2H)2.30(s,3H)2.40(s,3H)2.45-2.55(m,2H)3.28-3.35(m,1H)3.52-3.60(m,2H)3.72(s,3H)6.30(br,1H)7.90(br,1H)7.25(br,1H)。
MS ES+：417。
實例53 4-氯-N-{[1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶-4-基]甲基}苯胺
Figure TWI612041BD00126
將溶於1,2-二氯乙烷(21ml)之4-氯苯胺(276mg，2.17mmol)、1-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶-4-酮(中間物8，590mg，2.17mmol)、乙酸(303mg，5.05mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(670mg，3.16mmol)混合物在室溫下隔夜攪拌。將甲醛(37%，溶於水，350mg，4.33mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(918mg，4.33mmol)添加至該反應混合物中及隨後將該混合物在室溫下隔夜攪拌。添加二氯甲烷(50ml)。該反應混合物以水(3×25ml)清洗及分離有機層、以硫酸鈉乾燥、過濾及在減壓下濃縮。藉由矽石層析法純化粗產物，以產生所需產物4-氯-N-{[1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶-4-基]甲基}苯胺(132mg，15%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.76-1.94(m,4 H)2.39(s,3 H)2.42-2.49(m,2 H)2.47(s,3 H)2.74(s,3 H)3.45-3.53(m,2 H)3.77(s,3 H)3.86-3.89(m,1 H)6.66(d,J=9.13 2 H)7.15(d,J=9.13 2 H)。
MS ES+：397。
實例54 3,4-二氯-N-{[1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶-4-基]甲 基}苯胺
Figure TWI612041BD00127
依照4-氯-N-{[1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶-4-基]甲基}苯胺(實例53)所描述，自1-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶-4-酮(中間物8)及3,4-二氯苯胺製備之。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.76-1.93(m,4 H)2.39(s,3 H)2.44-2.50(m,2 H)2.48(s,3 H)2.74(s,3 H)3.45-3.51(m,2 H)3.77(s,3 H)3.86-3.91(m,1 H)6.56(dd,J=3.00,9.06 1 H)6.77(d,J=3.00,1 H)7.21(d,J=8.99,1 H)。
MS ES+：431。
實例55 4-(4-氯苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶
Figure TWI612041BD00128
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及4-(4-氯苄基)哌啶鹽酸鹽製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.11-1.24(m,2 H)1.43-1.55(m,1 H)1.56-1.66(m,2 H)2.20-2.26(m,5 H)2.37(s,3 H)2.48(m,2 H)3.49-3.59(m,2 H)3.70(s,3 H)7.14-7.20(m,2 H)7.28-7.35(m,2 H)。
MS ES+：382。
實例56 4-(3,4-二氯苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基) 哌啶
Figure TWI612041BD00129
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及4-(3,4-二氯苄基)哌啶鹽酸鹽製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.11-1.26(m,2 H)1.47-1.56(m,1 H)1.57-1.65(m,2 H)2.15-2.26(m,5 H)2.37(s,3 H)3.49-3.59(m,4 H)3.70(s,3 H)7.13-7.18(m,1 H)7.43-7.47(m,1 H)7.49-7.54(m,1 H)。
MS ES+：416。
實例57 4-(4-氯苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-醇
Figure TWI612041BD00130
將無水二乙醚(15ml)添加至裝有鎂切屑(0.087g，3.6mmol，3.0當量)之燒瓶中，接著添加催化量之碘(0.005g)。該反應物在回流下加熱及隨後逐滴添加4-氯苄基氯(0.588g，3.6mmol，3.0當量)。所得混合物回流1小時以製造格利雅試劑。
將1-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶-4-酮(0.33g，1.2mmol，1.0當量，中間物8)溶於THF(10ml)中並冷卻至0℃。在0℃下，將格利雅試劑添加至以上該溶液中並將所得混合物在室溫下攪拌2小時。以氯化銨飽和水溶液稀釋反應物並以乙酸乙酯萃取。該 有機層以鹽水清洗、硫酸鈉乾燥及濃縮。藉由柱層析法，利用尺寸為60至120篩目之中性矽石純化粗產物。該化合物係以溶於二氯甲烷之0至2%甲醇溶液溶離，以產生4-(4-氯苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-醇(0.18g，37.26%產率)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.51-1.69(m,2 H)1.80(td,J=13.20,4.43Hz,2 H)2.38(s,3 H)2.46(s,3 H)2.60-2.86(m,4 H)3.57(d,J=11.60Hz,2 H)3.76(s,3 H)7.13(d,J=7.32Hz,2 H)7.23-7.46(m,2 H)。
MS ES+：398。
實例58 4-(4-氯苄基)-4-甲氧基-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶
Figure TWI612041BD00131
將氫化鈉(60%，溶於石蠟；0.033g，0.85mmol，2.0當量)懸浮在THF(5ml)中，並在室溫下緩慢添加溶於THF(10ml)之4-(4-氯苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-醇(實例57，0.17g，0.42mmol，1.0當量)溶液。將反應混合物加熱至50℃並維持2小時及隨後冷卻至室溫。添加六甲基磷醯胺(0.383g，2.14mmol，5.0當量)及甲基碘(0.6g，4.28mmol，10.0當量)及將反應物在50℃下隔夜攪拌。將反應物傾倒至飽和硫酸氫鈉水溶液中並以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水清洗、硫酸鈉乾燥及濃縮。藉由柱層析法，利用尺寸為60至120篩目之中性矽石純化粗產物。該化合物係以溶於二氯甲烷之0至2%甲醇溶液溶離，以產生4-(4-氯苄基)-4-甲氧基-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(0.15g，85.71%產率)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.62-1.69(m,2 H)1.70-1.85(m,2 H)2.39(s,3 H)2.44(s,3 H)2.55-2.69(m,2 H)2.74(s,2 H)3.27(s,3 H)3.43-3.60(m,2 H)3.77(s,3 H)7.02-7.14(m,2 H)7.23-7.28(m,2 H)。
MS ES+：412。
實例59 4-(2,4-二氯苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-醇
Figure TWI612041BD00132
依照4-(4-氯苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-醇(實例57)所描述，自1-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶-4-酮(中間物8)及2,4-二氯-1-(氯甲基)苯製備之。
1H NMR(400MHz，乙腈-d 3)δ ppm 1.49-1.57(m,2 H)1.74(s,2 H)2.30(s,3 H)2.41(s,3 H)2.50-2.56(m,1 H)2.56-2.71(m,2 H)2.91(s,2 H)3.36-3.53(m,2 H)3.71(s,3 H)7.22-7.40(m,2 H)7.49(s,1 H)。
MS ES+：432。
實例60 4-(4-氯苄基)-4-(甲氧基甲基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶
Figure TWI612041BD00133
依照4-(4-氯苄基)-4-甲氧基-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯 基)哌啶(實例58)所描述，自(4-(4-氯苄基)-1-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)甲醇製備之。
1H NMR(400MHz，乙腈-d 3)δ ppm 1.44-1.62(m,4 H)2.31(s,3 H)2.42(s,3 H)2.55-2.71(m,2 H)2.84-3.02(m,4 H)3.07-3.20(m,2 H)3.27(s,3 H)3.72(s,3 H)7.12(s,2 H)7.23-7.36(m,2 H)。
MS ES+：426。
實例61 4-(4-氯苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-甲酸乙酯
Figure TWI612041BD00134
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及4-(4-氯苄基)哌啶-4-甲酸乙酯鹽酸鹽(中間物21)製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.00(tJ=7Hz 3H)1.53-1.62(m,2 H)1.97-2.06(m,2H)2.21(s,3H)2.25-2.35(m 2H)2.38(s 3H)2.78(s 2H)3.33(s 3H)3.45-3.50(m,2H)3.95-4.0.6(ABq,J=8Hz 2H)7.08(d,J=7.8Hz 2H)7.34(d,J=7.8Hz 2H)。
MS ES+：454。
實例62 4-(4-溴苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-甲酸乙酯
Figure TWI612041BD00135
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(中間物3)及4-(4-溴苄基)哌啶-4-甲酸乙酯鹽酸鹽(依照4-(4-氯苄基)哌啶-4-甲酸乙酯鹽酸鹽(中間物21)所描述，利用4-(4-溴苄基)哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁基4-乙酯製備之)製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.91-1.09(m,3 H)1.46-1.68(m,2 H)1.96-2.04(m,2 H)2.12-2.42(m,8 H)2.77(s,2 H)3.38-3.57(m,2 H)3.86-4.14(m,2 H)6.83-7.16(m,2 H)7.34-7.59(m,2 H)13.02(br.s.,1 H)。
MS ES+：485。
實例63 4-(4-溴苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-甲酸乙酯
Figure TWI612041BD00136
依照4-(4-溴苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-甲酸乙酯(實例62)所描述，自1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.05(t,3H)1.55-1.63(m,2 H)1.99-2.05(m,2H)2.22(s,3H)2.28-2.34(m,2H)2.38(s,3H)2.76(s,2H)3.46-3.52(m,2H)3.72(s,3H)4.00(ABq,2H)6.95(d,J=7.8Hz 2H)7.54(d,J=7.8Hz 2H)。
MS ES+：499。
實例64 4-(4-氯苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-甲腈
Figure TWI612041BD00137
在0℃下，藉由雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(1M，溶於THF)(0.783ml，0.783mmol)處理溶於THF(5ml)之1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-甲腈(中間物9)(100mg，0.373mmol)溶液。該反應混合物在0℃下攪拌1小時。添加1-氯-4-(氯甲基)苯(60mg，0.373mmol)。該反應物在室溫下攪拌16小時。以10%檸檬酸水溶液及DCM處理反應物。分離層。以二氯甲烷萃取水相並組併有機層、藉由硫酸鎂乾燥、過濾及在真空下濃縮。藉由製備型LCMS(鹼性條件)純化粗產物，以產生標題化合物4-(4-氯苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-甲腈(56mg，34%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.73(td,J=12.95,3.79Hz,2 H)1.80-1.95(m,2 H)2.26(s,3 H)2.29-2.42(m,5 H)2.93(s,2 H)3.65(d,J=12.13Hz,2 H)7.31(d,J=8.34Hz,2 H)7.42(d,J=8.46Hz,2 H)13.09(s,1 H)。
MS ES+：393。
實例65 4-(2,4-二氯苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-甲腈
Figure TWI612041BD00138
依照4-(4-氯苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-甲腈(實例64)所描述，自1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-甲 腈(中間物9)及2,4-二氯-1-(氯甲基)苯製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.72-1.87(m,2 H)1.89-2.04(m,2 H)2.26(s,3 H)2.30-2.46(m,5 H)3.11(s,2 H)3.67(d,J=12.38Hz,2 H)7.41-7.54(m,2 H)7.66(d,J=1.77Hz,1 H)13.10(s,1 H)。
MS ES+：428。
實例66 4-(4-氯苄基)-1-((3,5-二乙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶
Figure TWI612041BD00139
藉由肼水合物(60%，5.72g，107mmol)逐滴處理溶於乙醇(50ml)之3,5-庚二酮(12.5g，97.5mmol)溶液，同時在冰浴槽保持冷卻。該反應物在室溫下攪拌1.5小時。在減壓下濃縮該反應物。將反應混合物分配在DCM與鹽水之間，以DCM萃取水性層。經組併之有機層經乾燥(Na2SO4)、過濾及在減壓下濃縮，以產生3,5-二乙基-1H-吡唑(以粗產物形式使用)。在0℃下，伴隨攪拌下，將3,5-二乙基-1H-吡唑(6.0g，0.048mol)逐滴添加至氯磺酸(30.9g，17.7ml，0.265mol)中。將反應物加熱至80℃並維持30分鐘。冷卻反應物並逐滴添加亞硫醯氯(6.32g，3.8ml，53.1mol)。將反應物加熱至65℃並維持4小時。將反應混合物冷卻至室溫並伴隨攪拌下謹慎傾倒至冰(100g)上。所得固體經過濾並在真空下乾燥，以產生棕色固體之3,5-二乙基-1H-吡唑-4-磺醯氯(9.15g，85%產率)。依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自3,5-二乙基-1H-吡唑-4-磺醯氯及4-(4-氯苄基)哌啶鹽酸鹽製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.07-1.25(m,8 H)1.45-1.75(m,3 H)2.20-2.28(m,2 H)2.45-2.55(m,2 H)2.68-2.80(m,4H)3.52-3.61(m,2H)4.10(br s,1H)7.15-7.25(m,2 H)7.28-7.32(m,2 H)。
MS：ES+ 396。
實例67 4-(4-氯苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶
Figure TWI612041BD00140
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(中間物3)及4-(4-氯苄基)哌啶鹽酸鹽製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO d 6)δ ppm 1.34-1.59(m,4 H)1.88(m,1 H)2.54-2.61(m,2 H)2.77(s,6 H)2.91-3.01(4 H,m)720-7.25(m,2 H)7.44-7.48(m,2 H)11.28(br s,1H)。
MS：ES+ 368。
實例68 1-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-4-(4-氯苄基)哌啶
Figure TWI612041BD00141
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及4-(4-氯苄基)哌啶鹽酸鹽製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.32-1.46(m,2H)1.48-1.59(m,2 H)1.88(m,1 H)2.52-2.60(m,2 H)2.78(s,3 H)2.91 3.11(4 H,m)3.95(s,3H)7.21-7.27(m,2 H)7.42-7.46(m,2 H)。
MS：ES+ 402。
實例69 4-(3,4-二氯苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-醇
Figure TWI612041BD00142
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及2,2,2-三氟乙酸4-(3,4-二氯苄基)哌啶-4-醇酯(中間物23)製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.35-1.45(m,2 H)1.55-1.53(m,2 H)2.20(s,3 H)2.45(s,3H)3.30-3.40(4 H,m)3.70(s,3H)7.20-7.22(m,1 H)7.45(1 H,s)7.55-7.60(m,2 H)。
MS：ES+ 432。
實例70 4-(3,4-二氯苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-醇
Figure TWI612041BD00143
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(中間物3)及2,2,2-三氟乙酸4-(3,4-二氯苄基)哌啶-4-醇酯(中間物23)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.34-1.44(m,2 H)1.53-1.56(m,2 H)2.27(s,3 H)2.45(s,3H)3.30-3.40(4 H,m)7.20-7.22(m,1 H)7.45(1 H,s)7.55-7.60(m,2 H)11.05(br s,1H)。
MS：ES+ 418。
實例71 4-(4-氯-3-氟苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶
Figure TWI612041BD00144
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(中間物3)及4-(4-氯-3-氟苄基)哌啶鹽酸鹽(中間物25)製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.07-1.28(m,2 H)1.44-1.71(m,3 H)2.10-2.41(m,7 H)3.27-3.37(m,3 H)3.45-3.60(m,2 H)6.98-7.08(m,1 H)7.17-7.25(m,1 H)7.40-7.53(m,1 H)13.00(br.s.,1 H)。
MS：ES+ 386。
實例72 4-(4-氯-3-氟苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶
Figure TWI612041BD00145
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及4-(4-氯-3-氟苄基)哌啶鹽酸鹽(中間物25)製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.12-1.25(m,2 H)1.47-1.66(m,3 H)2.16-2.26(m,5 H)2.37(s,3 H)3.28-3.31(m,2 H)3.49-3.58(m,2 H)3.68-3.72(m,3 H)6.99-7.06(m,1 H)7.20-7.26(m,1 H)7.43-7.50(m,1 H)。
MS：ES+ 400。
實例73 4-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶
Figure TWI612041BD00146
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶(實例1)所描述，自3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(中間物3)及4-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)哌啶鹽酸鹽(中間物26)製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.62-1.74(m,2 H)1.87-1.99(m,2 H)2.22-2.41(m,6 H)2.83-2.94(m,2 H)3.15-3.25(m,2 H)3.71(s,3 H)4.30-4.39(m,1 H)6.85-6.90(m,1 H)6.98-7.04(m,2 H)13.08(br.s.,1 H)。
MS：ES+ 400。
實例74 4-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶
Figure TWI612041BD00147
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及4-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)哌啶鹽酸鹽(中間物26)製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.63-1.75(m,2 H)1.89-2.00(m,2 H)2.26(s,3 H)2.41(s,3 H)2.81-2.90(m,2 H)3.15-3.25 (m,2 H)3.71(s,3 H)3.74(s,3 H)4.30-4.38(m,1 H)6.85-6.92(m,1 H)6.99-7.04(m,2 H)。
MS：ES+ 414。
實例75 4-(4-氯-2-氟苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-醇
Figure TWI612041BD00148
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶(實例1)所描述，自3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(中間物3)及2,2,2-三氟乙酸4-(4-氯-2-氟苄基)哌啶-4-醇酯(中間物28)製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.34-1.44(m,2 H)1.53-1.56(m,2 H)2.27(s,2 H)2.75(s,6H)3.30-3.40(4 H,m)7.20-7.22(m,1 H)7.45(1 H,s)7.55-7.60(m,2 H)11.05(br s,1H)。
MS：ES+ 402。
實例76 1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-4-(2-氟苯氧基)哌啶
Figure TWI612041BD00149
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶(實例1)所描述，自3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(中間物3)及4-(2-氟苯氧基)哌啶鹽酸鹽製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.64-1.77(m,2 H)1.95 2.06(m,2 H)2.28(br.s.,3 H)2.37(br.s.,3 H)2.81-2.91(m,2 H)3.21-3.29(m,2 H)4.42-4.50(m,1 H)6.91-6.98(m,1 H)7.06-7.12(m,1 H)7.15-7.24(m,2 H)13.07(br.s.,1 H)。
MS：ES+ 354。
實例77 5-氯-3-氟-2-((1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)氧基)吡啶
Figure TWI612041BD00150
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及5-氯-3-氟-2-(哌啶-4-基氧基)吡啶鹽酸鹽(中間物29)製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.73-1.84(m,2 H)2.02-2.12(m,2 H)2.26(s,3 H)2.41(s,3 H)2.82-2.91(m,2 H)3.21-3.29(m,2 H)3.73(s,3 H)5.04-5.12(m,1 H)8.00-8.06(m,2 H)。
MS：ES+ 403。
實例78 4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶
Figure TWI612041BD00151
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶(實例1)所描述，自3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(中間物3)及4-(4-氯-2-甲氧基苄基)哌啶鹽酸鹽(中間物30)製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.11-1.26(m,2 H)1.43- 1.54(m,1 H)1.54-1.64(m,2 H)2.16-2.28(m,5 H)2.33(br.s.,3 H)2.41-2.47(m,2 H)3.49-3.56(m,2 H)3.77(s,3 H)6.86-6.93(m,1 H)6.97-7.01(m,1 H)7.05-7.11(m,1 H)13.00(s,1 H)。
MS：ES+ 398。
實例79 4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶
Figure TWI612041BD00152
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及4-(4-氯-2-甲氧基苄基)哌啶鹽酸鹽(中間物30)製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.11-1.25(m,2 H)1.42-1.53(m,1 H)1.54-1.63(m,2 H)2.14-2.25(m,5 H)2.37(s,3 H)2.42-2.47(m,2 H)3.47-3.56(m,2 H)3.69(s,3 H)3.77(s,3 H)6.86-6.94(m,1 H)6.98-7.02(m,1 H)7.06-7.11(m,1 H)。
MS：ES+ 412。
實例80 4-(4-氯-2-氟苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-4-氟哌啶
Figure TWI612041BD00153
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶(實例1)所描述，自3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(中間物3)及4-(4-氯-2-氟苄基)-4-氟哌啶鹽酸鹽(中間物31)製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 169-1.89(m,4 H)2.18-2.38(m,6 H)2.39-2.47(m,2 H)2.89-3.02(m,2 H)3.41-3.51(m,2 H)7.21-7.28(m,1 H)7.29-7.35(m,1 H)7.36-7.43(m,1 H)13.06(br.s.,1 H)。
MS：ES+ 404。
實例81 4-(4-氯-2-氟苄基)-4-氟-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶
Figure TWI612041BD00154
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及4-(4-氯-2-氟苄基)-4-氟哌啶鹽酸鹽(中間物31)製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.70-1.88(m,4 H)2.23(s,3 H)2.38(s,3 H)2.39-2.47(m,2 H)2.91-3.01(m,2 H)3.41-3.50(m,2 H)3.70(s,3 H)7.22-7.28(m,1 H)7.28-7.35(m,1 H)7.37-7.43(m,1 H)。
MS：ES+ 418。
實例82 4-(4-氯-2-氟苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶
Figure TWI612041BD00155
依照4-(4-氯-3-氟芐叉基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物24)所描述，使用4-(溴甲基)-1-氯-3-氟苯製備4-(4-氯-2-氟芐叉基)哌啶-1-甲酸 第三丁酯。在0℃、氮氣下，將三乙基矽烷(2.157ml，13.50mmol)逐滴添加至溶於甲醇(50ml)之鈀覆碳(10重量%，287mg，0.270mmol)及4-(4-氯-2-氟芐叉基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(880mg，2.70mmol)之懸浮液中。將反應物在室溫下攪拌15分鐘。將懸浮液過濾通過矽藻土及在真空下濃縮濾液，以產生無色油之4-(4-氯-2-氟苄基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(定量)。隨後將此化合物溶於甲醇(25ml)中並添加HCl(4M，溶於二氧雜環己烷，1.35ml)及將反應物在室溫下隔夜攪拌。在真空下濃縮反應物並與甲苯共沸，以產生白色固體之4-(4-氯-2-氟苄基)哌啶鹽酸鹽(0.715g，2.71mmol，100%產率)。
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶(實例1)所描述，自3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(中間物3)及4-(4-氯-2-氟苄基)哌啶鹽酸鹽(上文描述)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.13-1.29(m,2 H)1.44-1.57(m,1 H)1.57-1.67(m,2 H)2.18-2.33(m,10 H)3.48-3.59(m,2 H)7.18-7.24(m,1 H)7.25-7.32(m,1 H)7.32-7.37(m,1 H)13.01(br.s,1 H)。
MS：ES+ 386。
實例83 4-(4-氯-2-氟苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶
Figure TWI612041BD00156
依照4-(4-氯-2-氟苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例82)，自1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.14-1.28(m,2 H)1.43- 1.55(m,1 H)1.57-1.66(m,2 H)2.17-2.27(m,5 H)2.37(s,3 H)2.53-2.56(m,2 H)3.50-3.58(m,2 H)3.69(s,3 H)7.18-7.23(m,1 H)7.25-7.32(m,1 H)7.32-7.38(m,1 H)。
MS：ES+ 400。
實例84 5-氯-3-甲氧基-2-((1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)氧基)吡啶
Figure TWI612041BD00157
在氮氣下，將甲醇鈉(0.053g，0.99mmol)添加至溶於甲醇(1ml)之5-氯-3-氟-2-((1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)氧基)吡啶(實例77，0.2g，0.49mmol)溶液中，隨後加熱至回流，並維持5小時。濃縮反應物並以DCM及水稀釋。分離相並乾燥有機相(Na2SO4)及在真空下濃縮。藉由矽石柱層析法，使用0至70%乙酸乙酯/己烷稀釋以純化粗產物，可產生5-氯-3-甲氧基-2-((1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)氧基)吡啶(0.11g，55%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.66-1.77(m,2 H)2.00-2.10(m,2 H)2.26(s,3 H)2.41(s,3 H)2.75-2.83(m,2 H)3.26-3.33(m,2 H)3.73(s,3 H)3.79(s,3 H)4.95-5.03(m,1 H)7.40-7.45(m,1 H)7.67-7.70(m,1 H)。
MS：ES+ 415。
實例85 5-氯-2-((1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)氧基)-3-甲氧基吡啶
Figure TWI612041BD00158
依照5-氯-3-甲氧基-2-((1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)氧基)吡啶(實例84)所描述，自5-氯-2-((1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟吡啶(依照5-氯-3-氟-2-((1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)氧基)吡啶(實例77)所描述，使用3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(中間物3)製備之)製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.66-1.78(m,2 H)2.03(br.s.,2 H)2.27(br.s.,3 H)2.37(br.s.,3 H)2.79-2.89(m,2 H)3.23-3.31(m,2 H)3.78(s,3 H)4.97-5.05(m,1 H)7.41-7.44(m,1 H)7.67-7.70(m,1 H)13.09(br.s.,1 H)。
MS：ES+ 401。
實例86 4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-4-甲氧基哌啶
Figure TWI612041BD00159
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶(實例1)所描述，自3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(中間物3)及4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-4-甲氧基哌啶鹽酸鹽(中間物33)製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.38-1.48(m,2 H)1.67-1.75(m,2 H)2.29(s,6 H)2.39-2.48(m,2 H)2.72(s,2 H)3.14(s,3 H)3.26-3.31(m,2 H)3.78(s,3 H)6.91-6.95(m,1 H)7.01-7.03(m,1 H)7.07-7.12(m,1 H)13.01(br.s,1 H)。
MS：ES+ 428。
實例87 4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-4-甲氧基-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶
Figure TWI612041BD00160
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-4-甲氧基哌啶鹽酸鹽(中間物33)製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.37-1.48(m,2 H)1.67-1.75(m,2 H)2.22(s,3 H)2.37(s,3 H)2.39-2.48(m,2 H)2.72(s,2 H)3.14(s,3 H)3.29(br.s.,2 H)3.71(s,3 H)3.78(s,3 H)6.90-6.96(m,1 H)7.00-7.05(m,1 H)7.07-7.12(m,1 H)。
MS：ES+ 442。
實例88 4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-醇
Figure TWI612041BD00161
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及4-(4-氯-2-甲氧基苄基)哌啶-4-醇鹽酸鹽(中間物34)製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.40-1.53(m,4 H)2.22(s,3 H)2.37(s,3 H)2.53-2.61(m,2 H)2.65(s,2 H)3.23-3.30(m,2 H)3.71(s,3 H)3.77(s,3 H)4.29(s,1 H)6.89-6.94(m,1 H)6.99-7.02(m,1 H)7.13-7.18(m,1 H)。
MS：ES+ 428。
實例89 4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-醇
Figure TWI612041BD00162
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(中間物3)及4-(4-氯-2-甲氧基苄基)哌啶-4-醇鹽酸鹽(中間物34)製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.38-1.53(m,4 H)2.29(s,6 H)2.53-2.62(m,2 H)2.65(s,2 H)3.21-3.30(m,2 H)3.77(s,3 H)4.29(s,1 H)6.89-6.94(m,1 H)6.98-7.03(m,1 H)7.14-7.19(m,1 H)13.02(br.s,1 H)。
MS：ES+ 414。
實例90 4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-4-氟哌啶
Figure TWI612041BD00163
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(中間物3) 及4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-4-氟哌啶鹽酸鹽(中間物35)製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.61-1.71(m,1 H)1.71-1.80(m,3 H)2.30(s,6 H)2.53-2.58(m,2 H)2.86-2.95(m,2 H)3.37-3.46(m,2 H)3.80(s,3 H)6.92-6.97(m,1 H)7.03-7.07(m,1 H)7.11-7.16(m,1 H)12.92-13.02(m,1 H)。
MS：ES+ 416。
實例91 4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-4-氟-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶
Figure TWI612041BD00164
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-4-氟哌啶鹽酸鹽(中間物35)製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.61-1.70(m,1 H)1.70-1.79(m,3 H)2.23(s,3 H)2.38(s,3 H)2.39-2.48(m,2 H)2.85-2.94(m,2 H)3.38-3.46(m,2 H)3.71(s,3 H)3.79(s,3 H)6.93-6.98(m,1 H)7.04-7.09(m,1 H)7.10-7.15(m,1 H)。
MS：ES+ 430。
實例92 2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)乙腈
Figure TWI612041BD00165
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(中間物3)及2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(哌啶-4-基)乙腈鹽酸鹽(中間物37)製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.37-1.44(m,1 H)1.46-1.55(m,1 H)1.83-1.91(m,1 H)2.20-2.28(m,5 H)2.33(s,5 H)3.53-3.60(m,1 H)3.61-3.68(m,1 H)4.34-4.41(m,1 H)7.37-7.41(m,1 H)7.42-7.49(m,1 H)7.54-7.59(m,1 H)13.05(br.s.,1 H)。
MS：ES+ 411。
實例93 2-(4-氯苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)乙腈
Figure TWI612041BD00166
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(中間物3)及2-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-基)乙腈鹽酸鹽(中間物39)製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.20-1.41(m,2 H)1.50-1.58(m,1 H)1.75-1.92(m,2 H)2.17-2.33(m,8 H)3.53-3.68(m,2 H)4.20-4.27(m,1 H)7.33-7.38(m,2 H)7.46-7.51(m,2 H)13.03(br.s.,1 H)。
MS：ES+ 393。
實例94 (4-氯苯基)(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)甲醇
Figure TWI612041BD00167
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(中間物3)及(4-氯苯基)(哌啶-4-基)甲醇鹽酸鹽(中間物42)製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.14-1.36(m,3 H)1.36-1.51(m,1 H)1.75-1.85(m,1 H)2.09-2.38(m,8 H)3.47-3.66(m,2 H)4.24-4.33(m,1 H)5.27-5.36(m,1 H)7.23-7.31(m,2 H)7.32-7.42(m,2 H)13.00(br.s.,1 H)。
MS：ES+ 384。
實例95 (4-氯苯基)(1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)甲醇
Figure TWI612041BD00168
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及(4-氯苯基)(哌啶-4-基)甲醇鹽酸鹽(中間物42)製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.16-1.35(m,3 H)1.37-1.49(m,1 H)1.74-1.84(m,1 H)2.09-2.19(m,2 H)2.21(s,3 H)2.36(s,3 H)3.48-3.63(m,2 H)3.69(s,3 H)4.25-4.32(m,1 H)5.27-5.33(m,1 H)7.25-7.31(m,2 H)7.33-7.39(m,2 H)。
MS：ES+ 398。
實例96 4-((4-氯苯基)(甲氧基)甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4- 基)磺醯基)哌啶
Figure TWI612041BD00169
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(中間物3)及4-((4-氯苯基)(甲氧基)甲基)哌啶鹽酸鹽(中間物43)製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.12-1.30(m,3 H)1.45-1.59(m,1 H)1.90-1.98(m,1 H)2.08-2.37(m,8 H)3.07(s,3 H)3.46-3.65(m,2 H)3.88-3.95(m,1 H)7.21-7.29(m,2 H)7.37-7.45(m,2 H)13.00(br.s.,1 H)。
MS：ES+ 398。
實例97 4-((4-氯苯基)(甲氧基)甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶，對映異構體A
Figure TWI612041BD00170
藉由超臨界液相層析法，使用Daicel AD-H(250mm×10mm)管柱，以14% MeOH溶離，將4-((4-氯苯基)(甲氧基)甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例96)分成其對映異構體，以產生第一溶離峰之4-((4-氯苯基)(甲氧基)甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶，對映異構體A。
e.e.100%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.12-1.30(m,3 H)1.45-1.59(m,1 H)1.90-1.98(m,1 H)2.08-2.37(m,8 H)3.07(s,3 H) 3.46-3.65(m,2 H)3.88-3.95(m,1 H)7.21-7.29(m,2 H)7.37-7.45(m,2 H)13.00(br.s.,1 H)。
MS：ES+ 398。
實例98 4-((4-氯苯基)(甲氧基)甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶，對映異構體B
Figure TWI612041BD00171
藉由超臨界液相層析法，使用Daicel AD-H(250mm×10mm)管柱，以14% MeOH溶離，將4-((4-氯苯基)(甲氧基)甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例96)分成其對映異構體，以產生第二溶離峰之4-((4-氯苯基)(甲氧基)甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶，對映異構體B。
e.e.100%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.12-1.30(m,3 H)1.45-1.59(m,1 H)1.90-1.98(m,1 H)2.08-2.37(m,8 H)3.07(s,3 H)3.46-3.65(m,2 H)3.88-3.95(m,1 H)7.21-7.29(m,2 H)7.37-7.45(m,2 H)13.00(br.s.,1 H)。
MS：ES+ 398。
實例99 4-((4-氯苯基)(甲氧基)甲基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶
Figure TWI612041BD00172
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基) 哌啶(實例1)所描述，自1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及4-((4-氯苯基)(甲氧基)甲基)哌啶鹽酸鹽(中間物43)製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.10-1.30(m,3 H)1.45-1.57(m,1 H)1.86-1.98(m,1 H)2.07-2.18(m,1 H)2.19-2.23(m,4 H)2.36(s,3 H)3.07(s,3 H)3.46-3.62(m,2 H)3.69(s,3 H)3.90-3.94(m,1 H)7.22-7.28(m,2 H)7.38-7.44(m,2 H)。
MS：ES+ 412。
實例100 2-(4-氯苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)乙醇
Figure TWI612041BD00173
將2-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-基)乙醇鹽酸鹽(中間物45，0.7g，2.1mmol)溶於HCl(12%，溶於二氧雜環己烷，3ml)中並在室溫下攪拌4小時。在真空下濃縮反應物並將粗產物與二乙醚一起研磨以產生2-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-基)乙醇鹽酸鹽(0.4g，82%)。依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(中間物3)及2-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-基)乙醇鹽酸鹽製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.93-1.06(m,1 H)1.12-1.37(m,3 H)1.54-1.67(m,1 H)1.89-1.99(m,1 H)2.06-2.15(m,1 H)2.18-2.26(m,4 H)2.32(s,3 H)3.44-3.51(m,1 H)3.55-3.68(m,3 H)4.50-4.55(m,1 H)7.16-7.22(m,2 H)7.28-7.35(m,2 H)13.04(s,1 H)。
MS：ES+ 398。
實例101 1-(4-氯苯基)-1-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)乙醇
Figure TWI612041BD00174
在0℃、氮氣下，將甲基溴化鎂(3M，溶於醚)(3.09ml，9.26mmol)緩慢添加至溶於THF(10ml)之4-(4-氯苯甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物40，0.5g，1.544mmol)溶液中。該反應物在室溫下攪拌2小時。以2M HCl淬冷反應並分配在乙酸乙酯與2M HCl之間。分離相及以乙酸乙酯萃取水相。經組併有機層以飽和鹽水清洗、乾燥(相分離器)及在真空下濃縮，以產生無色油之4-(1-(4-氯苯基)-1-羥基乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.481g，1.415mmol，92%產率)。MS：ES-338。
將氯化氫(4M，溶於二氧雜環己烷)(0.309ml，1.236mmol)添加至溶於甲醇(10ml)之4-(1-(4-氯苯基)-1-羥基乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.21g，0.618mmol)溶液中。該反應物在室溫下隔夜攪拌。濃縮溶液並與甲苯共沸，以產生白色固體之1-(4-氯苯基)-1-(哌啶-4-基)乙醇鹽酸鹽(定量，MS：ES+240)。依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(中間物3)及1-(4-氯苯基)-1-(哌啶-4-基)乙醇鹽酸鹽製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.15-1.33(m,3 H)1.37(s,3 H)1.43-1.54(m,1 H)1.66-1.77(m,1 H)2.01-2.20(m,2 H)2.27(s,6 H)3.48-3.66(m,2 H)4.95(s,1 H)7.31-7.35(m,2 H)7.36-7.41(m,2 H)13.00(br.s.,1 H)。
MS：ES+ 398。
實例102 4-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶
Figure TWI612041BD00175
在氮氣下，將對-甲苯磺酸單水合物(0.963g，5.06mmol)添加至溶於甲苯(15ml)之4-(1-(4-氯苯基)-1-羥基乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(如實例101之製備法所描述)(0.43g，1.265mmol)溶液中。添加硫酸鎂及將反應物加熱至回流並維持5小時，隨後冷卻過夜。以2M NaOH淬冷反應及將混合物分配在乙酸乙酯與水之間。分離相並以乙酸乙酯萃取水相，經組併有機層以飽和鹽水清洗、乾燥(相分離器)及在真空下濃縮，以產生粗製4-(1-(4-氯苯基)亞乙基)-哌啶-4-甲基苯磺酸酯。將三乙胺(0.386ml，2.77mmol)添加至溶於二氯甲烷(10ml)之粗製4-(1-(4-氯苯基)亞乙基)-哌啶-4-甲基苯磺酸酯(0.364g，0.924mmol)及3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(中間物3，0.216g，1.109mmol)溶液中。該反應物在室溫下攪拌4小時。該混合物以DCM稀釋、以水清洗、乾燥(相分離器)及在真空下濃縮。藉由矽石柱層析法，使用0至100%乙酸乙酯/石油醚，隨後藉由逆相製備型HPLC，使用乙腈/水(含0.1%氨)以純化粗產物，可產生4-(1-(4-氯苯基)亞乙基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶。將此化合物導入裝有氧化鉑(IV)(3.47mg，0.015mmol)之燒瓶中並排除空氣及藉由氮氣淨化三次。在真空下添加乙醇(0.5ml)及乙酸乙酯(0.5ml)，隨後在氫氣氛圍下將懸浮液攪拌1小時。將懸浮液過濾通過矽藻土及在真空下濃縮濾液。藉由逆相製備型HPLC，使用乙腈/水(含0.1%氨)溶離以純化粗產物，可產生白色泡沫之4-(1-(4-氯苯 基)乙基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(0.024g，0.063mmol，41.2%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.97-1.09(m,1 H)1.11-1.22(m,4 H)1.27-1.43(m,2 H)1.84-1.92(m,1 H)2.06-2.15(m,1 H)2.16-2.25(m,1 H)2.26-2.31(m,7 H)3.45-3.66(m,2 H)7.16-7.21(m,2 H)7.30-7.34(m,2 H)12.99(br.s,1 H)。
MS：ES+ 382。
實例103 N-(4-氯苯基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-胺
Figure TWI612041BD00176
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(中間物3)及N-(4-氯苯基)哌啶-4-胺鹽酸鹽製備之。
1H NMR(400MHz,MeOD-d 6)δ ppm 1.32-1.45(m,4 H)2.10-2.18(m,2 H)2.45(s,6 H)2.67-2.80(m,2 H)3.62-3.71(m,2 H,)4.10(s,1 H)6.54-6.61(m,2 H)7.08-7.12(m,2 H)。
MS：ES+ 369。
實例104 4-((4-氯苯基)(乙氧基)甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶
Figure TWI612041BD00177
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基) 哌啶(實例1)所描述，自3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(中間物3)及4-((4-氯苯基)(乙氧基)甲基)哌啶鹽酸鹽(中間物46)製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.01-1.10(m,3 H)1.16-1.30(m,3 H)1.49(br.s.,1 H)1.90-1.97(m,1 H)2.10-2.24(m,2 H)2.24-2.31(m,6 H)3.18-3.26(m,2 H)3.48-3.63(m,2 H)3.99-4.04(m,1 H)7.23-7.28(m,2 H)7.37-7.43(m,2 H)13.00(br.s.,1 H)。
MS：ES+ 412。
實例105 4-((4-氯苯基)氟甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶
Figure TWI612041BD00178
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(中間物3)及4-((4-氯苯基)氟甲基)哌啶鹽酸鹽(中間物47)製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.22-1.41(m,3 H)1.79-1.91(m,2 H)2.17-2.25(m,1 H)2.29(s,7 H)3.52-3.67(m,2 H)5.23-5.41(m,1 H)7.32-7.38(m,2 H)7.43-7.49(m,2 H)13.0(br.s,1 H)。
MS：ES+ 386。
實例106 4-((4-氯苯基)氟甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶，對映異構體A
Figure TWI612041BD00179
藉由超臨界液相層析法，使用Chiralpak AD 20×250mm 5μm管柱，使用20%甲醇溶離，將4-((4-氯苯基)氟甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例105)分成其對映異構體，以產生第一溶離峰之4-((4-氯苯基)氟甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶對映異構體A。
e.e.97.9%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.22-1.41(m,3 H)1.79-1.91(m,2 H)2.17-2.25(m,1 H)2.29(s,7 H)3.52-3.67(m,2 H)5.23-5.41(m,1 H)7.32-7.38(m,2 H)7.43-7.49(m,2 H)13.0(br.s,1 H)。
MS：ES+ 386。
實例107 4-((4-氯苯基)氟甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶，對映異構體B
Figure TWI612041BD00180
藉由超臨界液相層析，使用Chiralpak AD 20×250mm 5μm管柱，使用20%甲醇溶離，將4-((4-氯苯基)氟甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例105)分成其對映異構體，以產生第二溶離峰之4-((4-氯苯基)氟甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶對映異構體B。
e.e.98.1%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.22-1.41(m,3 H)1.79-1.91(m,2 H)2.17-2.25(m,1 H)2.29(s,7 H)3.52-3.67(m,2 H)5.23-5.41(m,1 H)7.32-7.38(m,2 H)7.43-7.49(m,2 H)13.0(br.s, 1 H)。
MS：ES+ 386。
實例108 4-(4-氯苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-醇
Figure TWI612041BD00181
依照4-(3,4-二氯苄基)-4-羥基哌啶-1-甲酸(中間物22)所描述製備4-(4-氯苄基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯。將氯化氫(4M，溶於二氧雜環己烷)(0.609ml，2.437mmol)添加至溶於甲醇(5ml)之4-(4-氯苄基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.25g，0.767mmol)溶液中。該反應物在室溫下隔夜攪拌，隨後濃縮並與甲苯共沸，以產生4-(4-氯苄基)哌啶-4-醇鹽酸鹽(定量)。依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(中間物3)及4-(4-氯苄基)哌啶-4-醇鹽酸鹽製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.36-1.45(m,2 H)1.46-1.60(m,2 H)2.29(br.s.,6 H)2.51-2.58(m,2 H)2.65(s,2 H)3.31-3.37(m,2 H)4.33(s,1 H)7.17-7.25(m,2 H)7.27-7.34(m,2 H)13.02(br.s.,1 H)。
MS：ES+ 384。
實例109 4-(1-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶
Figure TWI612041BD00182
將氫化鈉(0.046g，1.94mmol)添加至溶於THF(15ml)之4-(1-(4-氯苯基)-2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物45，0.6g，1.76mmol)溶液中。該反應物加熱至60至65℃並維持2小時，隨後冷卻至室溫。添加甲基碘(0.276g，1.94mmol)及HMPA(0.3ml)並將反應回流15小時。以冰/水淬冷反應並以乙酸乙酯萃取。經組併有機層經乾燥(硫酸鈉)及在真空下濃縮。藉由矽石柱層析法，使用0至70%乙酸乙酯/正己烷溶離以純化粗產物，可產生4-(1-(4-氯苯基)-2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.35g，56%)。將此化合物溶於二氧雜環己烷(1ml)中，以HCl/二氧雜環己烷(7ml)處理並在室溫下隔夜攪拌。在真空下濃縮反應物並與二乙醚一起研磨以產生4-(1-(4-氯苯基)-2-羥基乙基)哌啶鹽酸鹽(0.2g，80%)。依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(中間物3)及4-(1-(4-氯苯基)-2-羥基乙基)哌啶鹽酸鹽製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.95-1.10(m,1 H)1.15-1.36(m,3 H)1.51-1.64(m,1 H)1.85-1.94(m,1 H)2.06-2.15(m,1 H)2.23(br.s.,3 H)2.32(br.s.,3 H)2.58-2.70(m,1 H)3.15(s,3 H)3.44-3.51(m,1 H)3.51-3.56(m,2 H)3.57-3.64(m,1 H)7.17-7.23(m,2 H)7.30-7.35(m,2 H)13.03(br.s.,1 H)。
MS：ES+ 412。
實例110 1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-4-(甲氧基(苯基)甲基)哌啶
Figure TWI612041BD00183
依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(中間物3)及4-(甲氧基(苯基)甲基)哌啶鹽酸鹽(依照4-((4-氯苯基)(甲氧基)甲基)哌啶鹽酸鹽(中間物43)所描述，使用苯基(哌啶-4-基)甲酮鹽酸鹽製備之)製備之。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.11-1.31(m,3 H)1.48-1.60(m,1 H)1.90(m,1 H)2.08-2.24(m,2 H)2.27(s,6 H)3.06(s,3 H)3.47-3.63(m,2 H)3.84-3.90(m,1 H)7.19-7.25(m,2 H)7.25-7.31(m,1 H)7.32-7.38(m,2 H)13.01(br.s,1 H)。
MS：ES+ 364。
實例111 4-(1-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶
Figure TWI612041BD00184
在-78℃、氮氣下，將三氟化二乙基胺基硫(0.242ml，1.835mmol)添加至溶於DCM(5ml)之4-(1-(4-氯苯基)-2-氧橋乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物44，0.31g，0.918mmol)溶液中。該反應物在-78℃下攪拌2小時，隨後升高至室溫並維持過夜。再添加一份三氟化二乙基胺基硫(0.242ml，1.835mmol)並將反應物在室溫下隔夜攪拌。以飽和碳酸氫鈉水溶液淬冷反應。藉由DCM萃取水相，且經組併有機層以水清洗、乾燥(相分離器)及在真空下濃縮。藉由矽 石柱層析法，使用0至20%乙酸乙酯/石油醚溶離以純化粗產物，以產生無色油之4-(1-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.09g，0.250mmol，27.3%產率)。將氯化氫(4M，溶於二氧雜環己烷)(0.125ml，0.500mmol)添加至溶於甲醇(5ml)之4-(1-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.09g，0.250mmol)溶液中。該反應物在室溫下隔夜攪拌。在真空下濃縮溶液並與甲苯共沸，以產生無色油之4-(1-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙基)哌啶鹽酸鹽(定量)，其在不進一步純化下即可使用。依照4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶(實例1)所描述，自3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(中間物3)及4-(1-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙基)哌啶鹽酸鹽製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.01-1.15(m,1 H)1.26-1.40(m,2 H)1.77-1.90(m,1 H)1.94-2.04(m,1 H)2.13-2.22(m,1 H)2.28(s,7 H)2.96-3.10(m,1 H)3.44-3.65(m,2 H)6.22-6.55(m,1 H)7.24-7.30(m,2 H)7.38-7.43(m,2 H)13.02(br.s.,1 H)。
MS：ES+ 418。
3.生物分析
可藉由測量由Gq介導肌醇三磷酸酯(IP3)濃度升高所誘導之細胞內鈣濃度變化來功能性評估前動力蛋白受體1(PKR1)拮抗劑。化合物阻斷可表現人類PKR1受體之RBL2H3細胞中PK1所介導之鈣細胞內釋放的能力係以活體外測量該化合物之拮抗劑活性的方法測量。
將每個分析孔約10,000細胞之數量接種在384孔板(Corning)之正常培養基中。接種24小時後，透過以含有1mM羧基磺丙胺及1×Calcium 5試劑(Molecular Devices)之分析緩衝液(1×Hanks緩衝鹽水，25mM HEPES，0.1%重量/體積無脂肪酸BSA(胎牛血清)，pH 7.4)置換培養基，而將鈣敏感螢光染料載入細胞。將細胞在37℃下 孵育1小時以進行染料攝取。
為測試拮抗劑活性，將最終濃度範圍介於0.32nM至10μM(稀釋在檢驗緩衝液中)之測試化合物添加至分析孔及孵育10分鐘，然後藉由PK1刺激。與測試化合物孵育後，將分析板置於FLIPR Tetra(Molecular Devices)中及添加具有確定EC80濃度(最終)之PK1(稀釋在分析緩衝液中)。在485nM下激發，然後透過測量在525nM下之染料螢光度變化來測量細胞內鈣濃度之配體依賴變化。藉由來自不含拮抗劑之分析孔之讀數，可透過利用4-參數式擬合運算繪製百分比抑制曲線及計算各測試化合物之IC50值。
結果
Figure TWI612041BD00185
Figure TWI612041BD00186
Figure TWI612041BD00187
以上測試化合物具有顯著小於10μM之IC50值，其中最具效價化合物對前動力蛋白受體具有IC50值<1μM之拮抗活性。因此，預期本發明可用於防止或治療涉及前動力蛋白受體調控之病況。
此外，當在各種不同標準測試中測試此等參數時，本發明化合物具有各種有利醫藥及/或毒理學特性。例如，當藉由醫藥及/或毒理學測試特徵化時，本發明化合物展示出一或多種體內使用之潛在有用性質，包括：hERG相互作用(其係潛在心臟毒性之指標，且測量化合物對人快速延遲性整流性鉀通道基因之作用，例如利用PatchXpress 7000A平台)；CypP450相互作用(可根據關於藥物相互作用研究(研究設計、數據分析及投藥與標記之涵義)之FDA草案指引(2006年9月)測量，參見www.fda.gov)；光毒性(例如，利用根據用於測試化學物之OECD指引中所提出之檢驗細則的協議；432體內3T3中性紅攝取光毒性測試(432 In Vitro 3T3 Neutral Red Uptake phototoxicity test)，2004年4月)；確定藥物動力學參數(例如，在經多種路徑進行體內投藥後，藉由利用LC-MS/MS協議所確定之靜脈血液樣品中之化合物血漿濃度)；及體內受體佔有率(例如，利用基於Medhurst等人，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,2007,321,1032之協議確定)。用於藥物分子特徵化之此等標準測試係為熟練技術者熟知。

Claims (28)

  1. 一種式(Ia)化合物，或其醫藥可接受鹽
    Figure TWI612041BC00001
     其中W1、X1、Y1及Z1各自獨立表示N、NH或CH，其中W1、X1、Y1及Z1中至少二者表示N或NH；p為0、1、2或3；各R11獨立表示鹵素、氰基、C1至C6烷氧基、C1至C6鹵烷基、C1至C6鹵烷氧基、C1至C6烷硫基、C1至C6烷基羰基或視需要經羧基或C1至C6烷氧羰基取代之C1至C6烷基；q為0、1、2、3或4：各R12獨立表示鹵素、氰基、羧基、羥基、C1至C6烷基、C1至C6鹵烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6羥基烷基、C1至C6烷氧羰基、C1至C6烷氧基C1至C6烷基或5-至9-員雜環系統；R13表示氧原子或基團C=O、NR15或CR16R17，附帶條件是(i)當R13表示CO或NH且環A表示吡唑-4-基或咪唑-4-基時，則p應為3且R14表示經取代之苯基、吡啶基或萘基環系統，及(ii)當R13表示CH2且環A表示吡唑-4-基或咪唑-4-基時，則p為3，或p為2且q為至少1；R15表示氫原子或C1至C6烷基；R16及R17各自獨立表示氫或鹵原子或氰基、羧基、羥基、C1至 C6烷基、C1至C6鹵烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6羥基烷基、C1至C6烷氧羰基、C1至C6烷氧基C1至C6烷基或5-至9-員雜環系統；R14表示苯基、吡啶基或萘基環系統，該環系統本身視需要經選自以下基團之至少一個取代基取代：鹵素、羥基、氰基、側氧基、C1至C6烷基、C2至C6烯基、C2至C6炔基、C1至C6鹵烷基、C1至C6羥基烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6鹵烷氧基、C1至C6烷硫基、C1至C6烷基亞磺醯基、C1至C6烷基磺醯基、C1至C6烷基羰基、C1至C6烷基羰氧基、C1至C6烷氧羰基、胺基、-CON(R18)2、C1至C6烷基胺基、二-(C1至C6烷基)胺基、C3至C6環烷基、C3至C6環烷氧基或C3至C6環烷基甲基；及各R18獨立表示氫原子或C1至C6烷基；但不包括以下化合物：1)1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-(4-甲基苯氧基)哌啶，2)1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-(4-氟苯氧基)哌啶，3)1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-(4-甲氧基苯氧基)哌啶，4)1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-苯氧基哌啶，5)1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-(3-乙基苯氧基)哌啶，6)4-苯氧基-1-(1H-吡唑-4-基磺醯基)哌啶，7)4-(3-氯苯氧基)-1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶，8)[1-[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-哌啶基](4-甲氧基苯基)甲酮， 9)1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-(2-甲基苯氧基)哌啶，10)1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-哌啶甲醇，11)1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-哌啶甲酸乙酯，12)4-[[1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-哌啶基]氧基]苯甲腈，13)N-(2-甲基苯基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-哌啶胺，14)1-[[1-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]磺醯基]-4-(4-氟苯氧基)哌啶，15)4-(3-氟苯氧基)-1-[(3-甲基-1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶，16)1-[[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]磺醯基]-4-(2-氟苯氧基)哌啶，17)1-[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-(苯基甲基)哌啶，18)1-[[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]磺醯基]-4-(苯基甲基)哌啶，19)1-[(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-(苯基甲基)哌啶，20)(4-(4-甲氧基苄基)-1-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)甲醇，21)(4-(4-氯苄基)-1-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)甲醇， 22)1-[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-哌啶甲醇，23)4-(苯基甲基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶，24)[1-[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-哌啶基](4-氟苯基)甲酮，及25)1-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺醯基]-4-(2-萘氧基)哌啶，26)4-((苯基)(甲氧基)甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶，及27)4-(苯基甲基)-1-(1H-咪唑-5-基磺醯基)哌啶。
  2. 如請求項1之化合物，其中p為2或3。
  3. 如請求項1之化合物，其中各R11獨立表示鹵素、C1至C6鹵烷基或C1至C6烷基。
  4. 如請求項1之化合物，其中q為0或1。
  5. 如請求項1之化合物，其中各R12獨立表示鹵素、氰基、羥基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷氧羰基或C1至C6烷氧基C1至C6烷基。
  6. 如請求項1之化合物，其中R13表示氧原子。
  7. 如請求項1之化合物，其中R13表示NR15。
  8. 如請求項1之化合物，其中R13表示CR16R17。
  9. 如請求項8之化合物，其中R16及R17各自獨立表示氫原子或C1至C6烷基。
  10. 如請求項1之化合物，其中R14表示苯基、吡啶基或萘基環系統，該環系統本身視需要經選自以下基團之至少一個取代基取代：鹵素、氰基、C1至C6烷基、C1至C6鹵烷基、C1至C6烷氧基及C1至C6鹵烷氧基。
  11. 如請求項1之化合物，其選自：4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶，4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶，4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶，4-(4-甲基苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶，4-(4-氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶，4-(3-氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶，4-({1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶-4-基}氧基)苯甲腈，4-(4-氯苯氧基)-1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶，1-[(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-(4-甲基苯氧基)哌啶，1-{[1,5-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]磺醯基}-4-(4-甲基苯氧基)哌啶，1-[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-(4-甲基苯氧基)哌啶，4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶，4-(2,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶，4-(4-溴-2-氟苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶， 1-[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-(4-氯苯氧基)哌啶，4-(4-氯苯氧基)-1-{[1,5-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]磺醯基}哌啶，4-(3-甲氧基苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶，4-(4-甲氧基苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶，4-苯氧基-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶，4-(4-氟苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶，4-(4-氯苯氧基)-3-甲基-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶，4-(2,4-二氯苯氧基)-1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶，4-(萘-2-基氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶，4-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶，1-[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-(2,4-二氯苯氧基)哌啶，4-(2,4-二氯苯氧基)-1-{[1,3-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]磺醯基}哌啶，4-(2,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶，4-(2,4-二氯苯氧基)-1-[(3,5-二乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]哌啶，4-(2,4-二氯苯氧基)-1-{[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4- 基]磺醯基}哌啶，4-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶，5-氯-2-{[1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶-4-基]氧基}苯甲腈，1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶，1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-4-(萘-2-基氧基)哌啶，5-氯-2-{[1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶-4-基]氧基}苯甲腈，4-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶，4-(2,4-二氯苯氧基)-1-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-磺醯基)哌啶，4-(4-氯苯氧基)-1-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-磺醯基)哌啶，1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)-4-(2,6-二甲基苯氧基)哌啶，4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶，4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶，1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)-4-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶，4-(3,5-二氟-4-甲氧基苯氧基)-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶，4-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶，4-(3,5-二氟-4-甲氧基苯氧基)-1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶，4-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶，4-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶， 4-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶，5-氯-2-((1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)氧基)吡啶，(4-氯苯基)(1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)甲酮，(3,4-二氯苯基)(1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)甲酮，N-(4-氯苯基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-胺，N-(3,4-二氯苯基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-胺，4-氯-N-{[1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶-4-基]甲基}苯胺，3,4-二氯-N-{[1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)哌啶-4-基]甲基}苯胺，4-(4-氯苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶，4-(3,4-二氯苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶，4-(4-氯苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-醇，4-(4-氯苄基)-4-甲氧基-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶，4-(2,4-二氯苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-醇，4-(4-氯苄基)-4-(甲氧基甲基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶，4-(4-氯苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-甲 酸乙酯，4-(4-溴苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-甲酸乙酯，4-(4-溴苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-甲酸乙酯，4-(4-氯苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-甲腈，4-(2,4-二氯苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-甲腈，1-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-4-(4氯苄基)哌啶，4-(3,4-二氯苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-醇，4-(3,4-二氯苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-醇，4-(4-氯-3-氟苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶，4-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶，4-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶，4-(4-氯-2-氟苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-醇，1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-4-(2-氟苯氧基)哌啶，5-氯-3-氟-2-((1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)氧基)吡啶， 4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶，4-(4-氯-2-氟苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-4-氟哌啶，4-(4-氯-2-氟苄基)-4-氟-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶，4-(4-氯-2-氟苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶，5-氯-3-甲氧基-2-((1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)氧基)吡啶，5-氯-2-((1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)氧基)-3-甲氧基吡啶，4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-4-甲氧基哌啶，4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-4-甲氧基-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶，4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-醇，4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-醇，4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-4-氟哌啶，4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-4-氟-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶，2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)乙腈， 2-(4-氯苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)乙腈，(4-氯苯基)(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)甲醇，(4-氯苯基)(1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)甲醇，4-((4-氯苯基)(甲氧基)甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶，4-((4-氯苯基)(甲氧基)甲基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶，2-(4-氯苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)乙醇，1-(4-氯苯基)-1-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)乙醇，4-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶，4-((4-氯苯基)(乙氧基)甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶，4-((4-氯苯基)氟甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶，4-(4-氯苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-醇，4-(1-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶，4-(1-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶， 及其等任一者之醫藥可接受鹽。
  12. 如請求項1之化合物，其中該化合物為4-((4-氯苯基)氟甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶之R及S對映異構體之消旋混合物或其醫藥可接受鹽。
  13. 如請求項1之化合物，其中該化合物為4-((4-氯苯基)氟甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶之R及S對映異構體之混合物或其醫藥可接受鹽。
  14. 如請求項1之化合物，其中該化合物為4-((4-氯苯基)氟甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶之R對映異構體或其醫藥可接受鹽。
  15. 如請求項1之化合物，其中該化合物為4-((4-氯苯基)氟甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶之S對映異構體或其醫藥可接受鹽。
  16. 如請求項1之化合物，其中該化合物為4-((4-氯苯基)氟甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶之R及S對映異構體之消旋混合物。
  17. 如請求項1之化合物，其中該化合物為4-((4-氯苯基)氟甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶之R及S對映異構體之混合物。
  18. 如請求項1之化合物，其中該化合物為4-((4-氯苯基)氟甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶之R對映異構體。
  19. 如請求項1之化合物，其中該化合物為4-((4-氯苯基)氟甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶之S對映異構體。
  20. 一種製備如請求項1所定義之式(Ia)化合物或其醫藥可接受鹽之方法，該方法包括：(i)將如下式之化合物
    Figure TWI612041BC00002
     其中L1表示離去基及p、W1、X1、Y1、Z1及R11係如式(Ia)所定義，與如下式之化合物或其合適鹽反應
    Figure TWI612041BC00003
     其中q、R12、R13及R14係如式(Ia)所定義；或(ii)將如下式之化合物
    Figure TWI612041BC00004
     其中L2表示離去基及p、q、W1、X1、Y1、Z1、R11及R12係如式(Ia)所定義，與如式L3-R13-R14(Va)之化合物反應，其中L3表示離去基及R13及R14係如式(Ia)所定義；及然後視需要實施以下程序中之一或多者：●將式(Ia)化合物轉化為另一式(Ia)化合物，●移除任何保護基，●形成醫藥可接受鹽。
  21. 一種醫藥組合物，其包含與醫藥可接受佐劑、稀釋劑或載劑組合之如請求項1至19中任一項之化合物，及視需要一或多種其他 治療劑。
  22. 如請求項1至19中任一項之化合物，其用於治療由前動力蛋白(prokineticin)介導之疾病或病況。
  23. 如請求項1至19中任一項之化合物，其用於治療精神分裂症、精神分裂症樣精神障礙、分裂情感性精神障礙、認知障礙或疼痛。
  24. 如請求項23之化合物，其用於治療疼痛。
  25. 一種如請求項1至19中任一項之化合物之用途，其係用以製備用於治療由前動力蛋白介導之疾病或病況之藥物。
  26. 一種如請求項1至19中任一項之化合物之用途，其係用以製備用於治療精神分裂症、精神分裂症樣精神障礙、分裂情感性精神障礙、認知障礙或疼痛之藥物。
  27. 一種如請求項1至19中任一項之化合物之用途，其係用以製備用於治療疼痛之藥物。
  28. 一種套組，其包含係為如請求項1至19中任一項之化合物之第一活性成分製劑與係為卡巴氮平(carbamazepine)、奥氮平(olanzapine)、樂思康(quetiapine)、戊脈安(verapamil)、樂命達(lamotrigine)、奧卡西平(oxcarbazepine)、理思必妥(risperidone)、阿立哌唑(aripiprazol)、齊拉西酮(ziprasidone)或鋰(lithium)之第二活性成分製劑，及關於將該製劑同時、依序或個別投與有需要病患之指引說明。
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