TR201807666T4 - Sülfonil piperidin deriveleri ve bunların prokinetisin aracılı hastalıkların tedavi edilmesine yönelik kullanımı. - Google Patents

Sülfonil piperidin deriveleri ve bunların prokinetisin aracılı hastalıkların tedavi edilmesine yönelik kullanımı. Download PDF

Info

Publication number
TR201807666T4
TR201807666T4 TR2018/07666T TR201807666T TR201807666T4 TR 201807666 T4 TR201807666 T4 TR 201807666T4 TR 2018/07666 T TR2018/07666 T TR 2018/07666T TR 201807666 T TR201807666 T TR 201807666T TR 201807666 T4 TR201807666 T4 TR 201807666T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
sulfonyl
piperidine
dimethyl
pyrazole
trimethyl
Prior art date
Application number
TR2018/07666T
Other languages
English (en)
Inventor
Carroll Colm
Goldby Anne
Teall Martin
Original Assignee
Takeda Pharmaceuticals Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceuticals Co filed Critical Takeda Pharmaceuticals Co
Publication of TR201807666T4 publication Critical patent/TR201807666T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Mevcut buluş, terapide kullanıma yönelik formüle (I) ait bileşikleri ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarını sağlar burada m, n, W, X, Y, Z, R, R1, R2, R3 ve R4 spesifikasyonda tanımlanan şekildedir.

Description

TARIFNAME SÜLFONIL PIPERIDIN DERIVELERI VE BUNLARIN PROKINETISIN ARACILI HASTALIKLARIN TEDAVI EDILMESINE YÖNELIK KULLANIMI Mevcut bulus, özellikle psikiyatrik ve nörolojik durumlarin tedavisi veya önlenmesine yönelik olarak terapide piperidin derivelerinin kullanimi ile ilgilidir.
Prokinetisinler, 7-transmembran domeni, G protein baglantili reseptör (GPCR) süper familyasina ait olan, iki yüksek derecede korunan G protein baglantili reseptör (GPCR), prokinetisin reseptör l (PKRl veya PROKRl) ve prokinetisin reseptör 2 (PKRZ veya PROKRZ) vasitasiyla sinyalleme aktivitesini kullandigi düsünülen sistein bakimindan zengin regülatör peptitlerdir.
Prokinetisin reseptör 1 (ayrica GPR73 olarak bilinir), Prokinetisin reseptör Z'ye (ayrica GPR73L1 olarak bilinir) amino asit ayniligi paylasan, sirasiyla 86 ve 81 amino asit içerir. Her iki prokinetisinler, benzer potansiyele sahip iki prokinetisin reseptörleri, PKRl ve PKRZ'yi aktive eder.
PKRl reseptörleri, fosfolipaz C aktivasyonu, inositol fosfat üretimi ve kalsiyum mobilizasyonuna yol açan Gq/Gu proteinleri ile birlesir. Ek olarak mitojen aktiviteli protein kinaz (MAPK) yolaklarinin aktivasyonuda açiklanmistir.
PKRl, bagirsak yolu, testis, uterus, akciger, fare dorsal kök gangliyonu, makrofaj, kemik, kalp, rektum, beyaz adipoz ve periferik kan lökositleri dahil periferik dokular boyunca genis ölçüde dagitilir. Ek olarak reseptör, dorsal kök gangliyon (DRG) nöronlari, house hipokampus, dentat girus, serebral korteks, serebral korteks, insan hipokampusu, amigdala, medülla oblongata ve spinal kordun yani sira özellikle olfaktori bölgelerde olmak üzere beyinde ifade Prokinetisinler baslangiçta bagirsak hareketliligine aracilik eden güçlü ajanlar olarak tanimlanmistir, ancak daha sonra steroidojenik bezletde (örnegin böbrek üstü bezi), kalp ve üreme sistemlerinde anjiyojenezi destekledigi gösterilmistir.
Bunlar ayrica nörojenez, sirkadyen ritm, nosisepsiyon, hematopoiez ve ayrica immün yanitini modüle eder.
Prokinetisinlerin üretim ve sinir sistemleri, miyokardiyal enfarktüs ve tümorijenez patolojileri ile iliskili oldugu düsünülür.
Sonuç olarak, prokinetisinlerin fonksiyonlarinin antagonizmi, gastrointestinal hareketlilik, anjiyojenez, hematopoiez , diyabet (örnegin Uluslararasi Patent Basvuru Yayin No. WO dahil bozukluklar veya hastaliklarin tedavisinde kullanima sahip olabilir.
Bu noktada istenen aktivite profillerine sahip olan prokinetisin reseptör modülatörleri olan yeni bir bilesikler sinifi kesfedilmistir. Bu bulusa ait bilesikler faydali potansiyel, seçicilik ve/veya farmakokinetik özelliklere sahiptir. edilmis piperidin deriveleri ve kullanimlarini açiklar. EP1676844, CNS bozukluklarinin tedavi edilmesi için faydali 5-HT7 reseptör antagonisitleri olan tetrahidroizokinolin ile sübstitüe edilmis sülfonamid bilesiklerini açiklar. WOZOO4/O74283, kanserin tedavi edilmesine yönelik protein kinaz inhibitörleri olarak N- heterosiklil ile sübstitüe edilmis amino tiyazol derivelerini açiklar. W02008/l307l8, inflamatuvar bozukluklarin tedavi edilmesine yönelik bilesikleri içeren sülfonamidi aril eter derivelerinin hazirlanmasini açiklar. SciFinder® araciligiyla tanimlanan birkaç kütüphane bilesigi, istemlerin kapsamindan feragatname veya sartname ile hariç tutulmustur.
Mevcut bulusa göre, bir formül (la) bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu saglanir, »f 3. .. . /\ Wl, >07 Y1 ve Z1 her* biri bagimsiz olarak. N, NH veya CH'yi temsil eder, burada Wl, )O, Y1 ve Zl'nin en az ikisi N veya NH'yi temsil eder; p 0, l, 2 veya 3'dir; her bir RN-bagimsiz olarak halojen, siyano, C1- C6 alkoksi, Ci-Cg haloalkil, Ci-Cg haloalkoksi, C1- C6 alkiltiyo, Ci-Cgalkilkarbonil, veya karboksil ile istege bagli olarak sübstitüe edilen Ci-Ce alkil veya C1- C6 alkoksikarbonili temsil eder; q O, 1, 2, 3 veya 4'tür; her bir R12 bagimsiz olarak halojen, siyano, karboksil, hidroksil, Ci-Cs alkil, Ci-Ce haloalkil, Ci-Ca alkoksi, Ci-Cghidroksialkil, C1-C6 alkoksikarbonil, C1- C6 alkoksiCi-C6 alkil veya bir 5- ila 9-üyeli heterosiklik halka sistemini temsil eder; R13 bir oksijen atomu veya bir grubu C=O, NR15 veya CRMRN'yi temsil eder, bunun kosulu (i) R13 CO veya NH'yi temsil ettiginde ve halka A pirazol-4-il veya imidazol- 4-ili temsil ettiginde p'nin 3 olmasi gerektigi ve RM'ün sübstitüe edilmis bir fenil, piridinil veya naftil halka sistemini temsil etmesidir ve (ii) RB,CH2'yi temsil ettiginde ve halka A pirazol-4-il veya imidazol-4-ili temsil ettiginde p'nin 3 olmasi veya p'nin 2 olmasi ve q'nun en az 1 olmasidir; R15 bir hidrojen atomu veya bir Cyfk alkil grubu temsil R16 ve R17 her` biri bagimsiz olarak bir hidrojen veya halojen atom veya siyano, karboksil, hidroksil, C1- C6 alkil, Ci-Cg haloalkil, C1-C6 alkoksi, C1- C6 hidroksialkil, Ci-Ce alkoksikarbonil, Ci-Csalkoksici- C6 alkil veya bir 5- ila 9-üyeli heterosiklik halka sistemini temsil eder; R14 bir fenil, piridinil veya naftil halka sistemini temsil eder, halka sistemi istege bagli olarak halojen, hidroksil, siyano, okso (:0), Ci-Ca alkil, Cz-Ce alkenil, C2-C6 alkinil, Ci-Cs haloalkil, Ci-Cghidroksialkil, C1- C6 alkoksi, Ch-Ce haloalkoksi, (h-Cg alkiltiyo, C1- C6 alkilsülfinil, C1-C6 alkilsülfonil, C1- C6 alkilkarbonil, Ci-Ca alkilkarboniloksi, C1- C6 alkoksikarbonil, amino (-NHz), -CON(RN)2, C1- C6 alkilamino, di-(Ci-C6 alkil)amino, C3-Cgsikloalkil, C3- C6 sikloalkiloksi veya C3-C6 sikloalkilmetilden seçilen en az bir sübstitüent ile sübstitüe edilir; ve her bir R18 bagimsiz olarak bir hidrojen atomu veya bir Cywkalkil grubunu temsil eder ancak asagidaki bilesikler hariç tutulur: 1) 1-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sülfonil]-4-(4- metilfenoksi)piperidin, 2) l-[(3,5-dimeti1-1H-pirazol-4-il)sülfonil]-4-(4- fluorofenoksi)piperidin, 3) 1-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sülfonil]-4-(4- metoksifenoksi)piperidin, 4) 1-[(3,5-dimetil-lHFpirazol-4-il)sülfonil]-4- fenoksipiperidin, )1-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sülfonil]-4-(3- etilfenoksi)piperidin, 6)4-fenoksi-1-(1Hêpirazol-4-ilsülfonil)piperidin, 7) 4-(3-klorofenoksi)-l-[(3,5-dimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil]piperidin, 8) [1-[(5-kloro-1,3-dimeti1-1H-pirazol-4-il)sülfoni1]- 4-piperidini1](4-metoksifeni1)metanon, 9) 1-[(3,5-dimetil-1H pirazol-4-il)sülfonil]-4-(2- metilfenoksi)piperidin, ) 1-[(3,5-dimetil-1HFpirazol-4-il)sülfonil]-4- piperidinmetanol, asit, etil ester, 12) 4-[[1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)sülfonil]-4- piperidinil]oksi]benzonitril, 13) N-(2-metilfenil)-]-[(1,3,5-trimeti1-1H- pirazol-4-i1)sülfonil]-4-piperidinamin, 14) 1-[[1-(difluorometil)-3-metil-1H>pirazol-4- il]sülfonil]-4-(4-fluorofenoksi)piperidin, ) 4-(3-fluorofenoksi)-1-[(3-metil-l-propil-1H- pirazol-4-il)sülfonil]piperidin, 16) 1-[[1-(difluorometil)-3,5-dimeti1-1H-pirazol- 4-i1]sü1foni1]-4-(2-f1uorofenoksi)piperidin, 17) l-[(5-kloro-l,3-dimetil-1Hepirazol-4- il)sülfonil]-4-(fenilmetil)piperidin, 18) l-[[1-(difluorometil)-3,5-dimetil-lH-pirazol- 4-il]sülfonil]-4-(fenilmetil)piperidin, l9) 1-[(1-etil-3,5-dimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonilJ-4-(fenilmetil)piperidin, ) (4-(4-Metoksibenzil)-l-(1,3,5-trimetil-1H- pirazol-4-il)sülfonil)piperidin-4-il)metanol, 21) (4-(4-klorobenzil)-l-(l,3,5-trimetil-1H- pirazol-4-il)sülfonil)piperidin-4-il)metanol, 22) 1-[(5-kloro-1,3-dimetil-1H4pirazol-4- il)sülfonil]-4-[(4-metoksifenil)metil]-4- piperidinmetanol, 23) 4-(fenilmetil)-l-[(l,3 ,5-trimetil-lH-pirazol- 4-il)sülfonil]piperidin, 24) [l-[(5-kloro-l,3-dimetil-1Hêpirazol-4- il)sülfonil]-4-piperidinil](4-fluorofenil)metanon, ) 1-[(l-met,]-1H>imidazol-4-il)sülfonil]-4-(2- naftaleniloksi)piperidin, 26) 4-((fenil)(metoksi)metil)-l-((3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)sülfonil)piperidin, ve 27) 4-(fenilmetil)-1-(lH-imidazol-5- ilsülfonil)piperidin.
Mevcut spesifikasyon baglaminda, aksi belirtilmedikçe, bir alkil, alkenil veya alkinil ile sübstitüe edilen grup ve bir sübstitüent grubundaki bir alkil, alkenil veya alkinil kismi lineer veya dallanmis olabilir. Ci-Ce alkil gruplari/kisimlarinin örnekleri metil, etil, propil, 2-metil- 1-propil, 2-metil-2-propil, 2-metil-1-bütil, 3-metil-l-bütil, 2-metil-3-bütil, 2,2-dimetil-l-propil, 2-metil-pentil, 3- 2-pentil, 4-metil-2-pentil, 2,2-dimetil-1-bütil, 3,3-dimetil- 1-bütil, 2-etil-l-bütil, n-bütil, izobütil, tert-bütil, n- pentil, izopentil, neopentil ve n-hekzil içerir. C2- C6 alkenil gruplari/kisimlarinin örnekleri etenil, propenil, 1-butenil, 2-bütenil, l-pentenil, l-hekzenil, 1,3-bütadienil, 1,3-pentadienil, l,4-pentadienil ve 1-hekzadienil içerir. C2- C6 alkinil gruplari/kisimlarinin örnekleri etinil, propynil, 1-bütinil, 2-bütinil, 1-pentinil ve l-hekzinil içerir.
Bir Ci-Ce haloalkil veya Ci-Cs haloalkoksi sübstitüent grubu/kismi en az bir halojen atomu, örnegin bir, iki, üç, dört veya bes halojen atomu içerecektir, bunlarin örnekleri trifluorometil, trifluorometoksi veya pentafluoroetil içerir.
Bir Ci-Ce hidroksialkil sübstitüent grubu/kismi en az bir hidroksil grubu, örnegin bir, iki, üç, dört veya bes hidroksil grubunu içerecektir, bunlarin örnekleri -CHzOH, - CH(CH20H)2içerecektir.
Bir di-Ci-C6 alkilamino grubu/kismi içerisindeki alkil gruplari birbiri ile ayni veya birbirinden farkli olabilir.
Formüldeki (la) halka A, 2 ila 4 halka nitrojen atomu içeren bir 5-üyeli heteroaromatik halkadir, bunlarin örnekleri imidazolil, pirazolil, triazolil ve tetrazolil içerir.
Bir heterosiklik halka sistemi, 5 ila 9 halka atomu içeren bir doymus, kismen doymamis veya tamamen doymamis hidrokarbil grubunu ifade eder burada bir veya daha fazla (örnegin bir, iki, üç veya dört) halka karbon atomu, nitrojen, oksijen ve sülfür, özellikle nitrojen ve oksijenden bagimsiz olarak seçilen uygun sayida bir halka heteroatom ile degistirilir.
Heterosiklik halka sistemlerinin örnekleri tetrahidrofuranil, piperidinil, pirolidinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiyamorfolinil, dihidrobenzofuranil, dihidrobenzotiyenil ve indolil içerir.
Formüldeki (Ia) herhangi bir kimyasal kisim veya grup, istege bagli olarak sübstitüe edilmis sekilde açiklandiginda bu kisim veya grubun, sübstitüe edilemedigi veya belirtilen sübstitüentlerin bir tanesi veya daha fazlasi ile sübstitüe edilebildigi anlasilacaktir. Sübstitüentlerin sayisi ve yapisinin, steril açisindan istenmeyen kombinasyonlari önlemek amaciyla seçilecegi anlasilacaktir.
Bulusun bir açisinda Y1 N veya NH ve Wl'i temsil eder, X1 ve Z1 her biri bagimsiz olarak N, NH veya CH'yi temsil eder. Özellikle avantajli bilesikler, (i) Xlve Yl'in her` birinin bagimsiz olarak N veya NH'yi temsil ettigi ve W'l ve Zl'in her ikisinin CH'yi temsil ettigi veya (ii) Yl ve Zl'in her birinin bagimsiz olarak N veya NH'yi temsil ettigi ve Wl ve Xl'in her ikisinin CH'yi temsil ettigi veya (iii) W1 ve Xl'in her birinin bagimsiz olarak N veya NH'yi temsil ettigi ve Y1 ve Zl'in her ikisinin CH'yi temsil ettigi bilesiklerdir.
Bir diger düzenlemede en az üç Wl, X1, Yl ve Zlbagimsiz olarak N veya NH'yi temsil eder. p ve Rn'in önceden tanimlanan sekilde oldugu halka A'nin spesifik örnekleri asagidakileri içerir: M_ 11_ Avantajli olarak halka A sübstitüentler` R11 kisimlardan seçilir: RÖzellikle halka A, seçilebilir: 11/N\N asagidaki kisimlarin 9 (Mk/N. (burada ayni veya farkli olabilen asagidaki bir tanesinden 97`_ “ / // 5 I * i ' I 1 ` r" _ ` C2H5 F3C Halka A üzerindeki Rnsübstitüentlerinin sayisi (p), 0, l, 2 veya 3, tercihen 2 veya 3 olabilir.
Halka A üzerinde bulunmasi halinde her bir R11 bagimsiz olarak halojen (örnegin florin, klorin veya bromin), siyano, Ci-Ca, veya Ci-C4, veya Ci-Czalkoksi, Ci-Cs, veya Ci-C4, veya Ci-Cz haloalkil, Ci-C& veya Ci-Cq, veya Ci-Czhaloalkoksi, C1- C& veya Ci-Ch veya Ci-Cz alkiltiyo, Ci-Cm veya Ci-CM veya Ci-Cz alkilkarbonil, veya Ci-Cg, veya C1-C4, veya karboksil ve Cy4h'ten bagimsiz olarak seçilen bir veya daha fazla (örnegin bir, iki, üç veya dört) sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilen Ci-Ce alkil veya Ci-Cq, veya C1- Czalkoksikarbonili temsil eder.
Bulusun bir düzenlemesinde her bir R11 bagimsiz olarak halojen (örnegin florin, klorin veya bromin), siyano, C1- Czalkoksi, C1-C2 haloalkil (örnegin difluorometil veya trifluorometil), Cyfbhaloalkoksi (örnegin difluorometoksi veya trifluorometoksi), C1-C2 alkiltiyo, Ci-Cz alkilkarbonil, veya Ci-Cs, veya C1-C4 veya karboksil ve Ci-Cz'ten Sbagimsiz olarak seçilen bir veya daha fazla (örnegin bir, iki, üç veya dört) sübstitüent ile bagimsiz olarak sübstitüe edilen C1- C5 alkil veya Ci-C4, veya Ci-Czalkoksikarbonili temsil eder.
Bir diger düzenlemede her bir R11 bagimsiz olarak halojen (örnegin florin, klorin veya bromin, Özellikle klorin), C1- Czhaloalkil (örnegin difluorometil veya trifluorometil) veya Ci-Cs, veya Ci-C4, veya Ci-Cz alkili (özellikle metil veya etil) temsil eder.
Piperidin. halkasi üzerinde sübstitüentlerin R12 sayisi (q), 0, l, 2, 3 veya 4 olabilir, ve tercihen 0 veya l'dir. Bir sübstitüent RN, piperidin halkasi üzerindeki uygun herhangi bir pozisyonda baglanabilir ancak tercihen halka nitrojen atomuna göre 4-pozisyonunda baglanir, diger bir ifadeyle sübstitüent RN, Rßgrubu ile ayni halka karbon atomuna baglanir.
Bulunmasi halinde her bir R12 bagimsiz olarak halojen (örnegin florin, klroin veya bromin), siyano, carboksil, hidroksil, Cl-CG, veya C1-C4, veya C1-C2 alkil, Ci-Cg, veya C1- C4, veya C1-C2 haloalkil, Ci-Cs, veya C1-C4, veya C1-C2 alkoksi, Ci-Ce, veya C1-C4, veya Ci-Cz hidroksialkil, Ci-Ce, veya Ci-Ch veya C1-C2 alkoksikarbonil, Ci-C& veya Ci-Ch veya C1- C2 alkoksiCi-Csalkil veya bir 5-, 6-, 7-, 8- veya 9-üyeli heterosiklik halka sistemini temsil eder.
Bir düzenlemede her bir R12 bagimsiz olarak halojen (örnegin florin, klorin veya. bromin), siyano, karboksil, hidroksil, C1-C2 alkil (özellikle metil), Ci-Cz haloalkil (örnegin difluorometil veya trifluorometil), Cy4b alkoksi (özellikle metoksi), C1-C2 hidroksialkil (örnegin hidroksimetil), C1- C2 alkoksikarbonil (özellikle etoksikarbonil), C1- C2 alkoksiCi-Cg alkil (tercihen Ci-Czalkoksici-Cz alkil) veya nitrojen ve oksijenden bagimsiz olarak seçilen bir veya iki halka heteroatom içeren bir 5- ila 6-üyeli heterosiklik halka sistemini temsil eder.
Bir diger düzenlemede her bir R12 bagimsiz olarak halojen (özellikle florin), siyano, hidroksil, C1-C2 alkil (özellikle metil), C1-C2 alkoksi (özellikle metoksi), C1- C2 alkoksikarbonil (özellikle etoksikarbonil), veya C1- C2 alkoksiCi-Cz alkili (özellikle metoksimetil) temsil eder.
Yine bir diger düzenlemede her bir R12 bagimsiz olarak siyano, hidroksil, C1-C2 alkil (özellikle metil), C1- C2 alkoksi (özellikle metoksi), Ci-Cz alkoksikarbonil (özellikle etoksikarbonil), veya C1-C2 alkoksiCi-Cz alkili (özellikle metoksimetil) temsil eder.
R13 bir oksijen atomu veya bir grubu C=O, NR15 veya CR1QÜ7'yi temsil eder, bunun kosulu (i) R13 CO veya NH'yi temsil ettiginde ve halka A pirazol-4-il veya imidazol-4-ili temsil ettiginde p'nin 3 olmasi gerektigi ve RM'ün sübstitüe edilmis (ancak sübstitüe edilmemis olmamak üzere) bir fenil, piridinil veya naftil halka sistemini temsil etmesidir ve (ii) R13 CH2'yi temsil ettiginde ve halka A pirazol-4-il veya imidazol-4-ili temsil ettiginde p'nin 3 olmasi veya alternatif olarak p'nin 2 olmasi ve q'nun en az 1 olmasidir.
R15 bir hidrojen atomu veya bir Cyßm, veya Cyih, veya Cn- C2alkil (tercihen metil) grubunu temsil eder ve R16 ve R17 her biri bagimsiz olarak bir hidrojen veya halojen (örnegin florin, klorin veya bromin) atomu, siyano, karboksil, hidroksil, Ci-Ca, veya Ci-Cq, veya Ci-Cz alkil, Ci-Ce, veya C1- C4, veya C1-C2 haloalkil, Ci-Cs, veya C1-C4, veya C1-C2 alkoksi, Ci-Ce, veya C1-C4, veya Ci-Cz hidroksialkil, Ci-Cs, veya Ci-Ch veya C1-C2 alkoksikarbonil, Ci-C& veya Ci-Ch veya C1- C2 alkoksiCi-Ca alkil veya bir 5-, 6-, 7-, 8- veya 9-üyeli heterosiklik halka sistemini temsil eder.
Bir düzenlemede R16 ve R17 her biri bagimsiz olarak bir hidrojen veya halojen (örnegin florin, klorin veya bromin) atomu, siyano, hidroksil, C1-C2 alkil (tercihen metil), C1- C2 haloalkil (örnegin difluorometil veya trifluorometil), C1- C2 alkoksi, Cy4g hidroksialkil (örnegin hidroksimetil), veya C1-C2 alkoksiCi-Cz alkili (özellikle metoksimetil) temsil Yukaridaki kosullara bagli olarak bir açida RÃ3 bir oksijen atomu veya bir NR15 veya CR1WU7grubunu temsil eder. Ikinci bir açida RBbir oksijen atomu veya bir C=O, NH, N(CH3), CH2, CHF, CH(CH3), CH(OH2OCH3) veya CH(CHF2) grubunu temsil eder. Üçüncü bir açida R13 bir oksijen atomu veya bir NH, N(CH3), CH2, CHF, CH(CH3), CH(CH20CH3) veya CH(CHF2) grubunu temsil eder.
Dördüncü bir açida R13 bir oksijen atomunü temsil eder.
Besinci bir açida R13 CHg'yi temsil eder.
R14 bir fenil, piridinil veya naftil halka sistemini temsil eder, halka sistemi halojen (örnegin florin, klorin veya bromin), hidroksil, siyano, okso (=O), Ci-Ca, veya C1-C4, veya C1-C2 alkil, C2-C6 veya C2-C4 alkenil, Cz-Cs veya C2-C4alkinil, Ci-Ce, veya Ci-Cg, veya Ci-Cz haloalkil, Ci-Ce, veya C1-C4, veya10 C1-C2hidroksialkil, Ci-Cg, veya C1-C4, veya C1-C2 alkoksi, C1- C6, veya Ci-Cq, veya C1-C2 haloalkoksi, Ci-Ca, veya Ci-Cq, veya Ci-Cz alkiltiyo, C1-C6, veya C1-C4, veya Ci-Cz alkilsülfinil, Ci-Cg, veya C1-C4, veya Ci-Cz alkilsülfonil, C1-C6, veya Ci-Ch veya Ci-Cz alkilkarbonil, Ci-Cs, veya Ci-Cq, veya Ci- Czalkilkarboniloksi, Ci-Ce, veya C1-C4, veya C1- C2 alkoksikarbonil, amino (-NH2), -CON(RÃM2, Ci-Ca, veya Ci-CM veya Ci-Cz alkilamino, di-(Ci-Cgalkil)amino, (b-Cs sikloalkil, C3-C6 sikloalkiloksi ve (b-Cgsikloalkilmetilden seçilen en az bir sübstitüent (örnegin bagimsiz olarak bir, iki, üç veya dört sübstitüent) ile istege bagli olarak sübstitüe edilir.
Bulusun bir düzenlemesinde R14 fenil, pridinil veya naftil halka sistemini temsil eder, halka sistemi halojen (örnegin florin, klorin veya bromin), hidroksil, siyano, okso, C1- C4 alkil (örnegin metil veya etil), C2-C4 alkenil (örnegin ethenil), Cr4h alkinil (örnegin etinil), Cy4b haloalkil (örnegin trifluorometil), C1-C2 hidroksialkil (örnegin hidroksimetil), C1-C4alkoksi (örnegin metoksi veya etoksi), Ci-C2 haloalkoksi (örnegin 'trifluorometoksi), C1-C4 alkiltiyo (örnegin metiltiyo veya etiltiyo), Cy4halkilsülfinil (örnegin metilsülfinil veya etilsülfinil), Ci-C4alkilsülfonil (örnegin metilsülfonil veya etilsülfonil), Cy4halkilkarbonil (örnegin metilkarbonil veya etilkarbonil), C1- C4alkilkarboniloksi (örnegin metilkarboniloksi), C1- C4 alkoksikarbonil (örnegin metoksikarbonil), amino, - CON(R1%2, C1-C4 alkilamino (örnegin metilamino veya etilamino), di-(Cyfh alkil)amino (örnegin dimetilamino), C3- C5 sikloalkilmetilden seçilen en az bir sübstitüent (örnegin bagimsiz olarak bir, iki, üç veya dört sübstitüent) ile istege bagli olarak sübstitüe edilir.
Bulusun bir diger düzenlemesinde R14 bir fenil, piridinil veya naftil (özellikle piridinil) halka sistemini temsil eder halka sistemi halojen (örnegin florin, klorin veya bromin), siyano, C1-C4 alkil (örnegin metil veya etil), Cl-Cz haloalkil (örnegin trifluorometil), C1-C4 alkoksi (örnegin metoksi veya etoksi) ve Cyfb haloalkoksiden (örnegin trifluorometoksi) seçilen en az bir sübstitüent (örnegin bagimsiz olarak bir, iki, üç veya dört sübstitüent) ile istege bagli olarak sübstitüe edilir.
Bulusun yine bir diger düzenlemesinde R14 bir fenil, piridinil veya naftil, özellikle fenil veya piridinil (Özellikle piridinil) halka sistemini temsil eder, halka sistemi halojen (örnegin florin, klorin veya bromin), siyano, metil, trifluorometil, metoksi ve trifluorometoksiden seçilen en az bir sübstitüent (tercihen bagimsiz olarak üçe kadar, en çok tercih edildigi üzere bir veya iki kadar sübstitüent) ile istege bagli olarak sübstitüe edilir.
Her bir R18 bagimsiz olarak bir hidrojen atomu veya bir Ci-C& veya (h-C4, veya Cy Bulusun tercih edilen bir düzenlemesinde formül (la) bilesikleri sunlardir burada: Wl, X1, Y1 ve Z1 her biri bagimsiz olarak bir nitrojen atomu veya bir NH veya CH kismini temsil eder, burada en az iki Wl, X1, Yl ve ZlN veya NH'yi temsil eder; p 2 veya 3'tür; her biri bagimsiz olarak halojen, Ci-Ce haloalkil veya C1- Cealkili temsil eder; q 0 veya l'dir; her bir R12 siyano, hidroksil, C1-C6 alkil, Ci-Cg alkoksi, C1- C6 alkoksikarbonil, veya Ci-Ca alkoksiCi-Ca alkili temsil R13 bir oksijen atomu veya bir grubu C=O, NR15 veya CRMRÜ'yi temsil eder, bunun kosulu (i) R13 CO veya NH'yi temsil ettiginde ve halka A pirazol-4-il veya imidazol-4-ili temsil ettiginde p'nin 3 olmasi gerektigi ve RH'ün sübstitüe edilmis bir fenil, piridinil veya naftil halka sistemini temsil etmesidir ve (ii) R13 CH2'yi temsil ettiginde ve halka A pirazol-4-il veya imidazol-4-ili temsil ettiginde p'nin 3 olmasi veya p'nin 2 olmasi ve q'nun en az 1 olmasidir; veya bir Ci-Ce alkil grubunu temsil eder ve R14 bir fenil, piridinil veya naftil halka sistemini temsil eder, halka sistemi halojen, siyano, Ci-Ce alkil, C1- Cahaloalkil, Ci-Cs alkoksi ve Ch~C6 haloalkoksiden seçilen en az bir sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilir; ancak burada daha Önce tanimlandigi üzere 1) ila 5), 7) ila 9), ll) ve 13) ila 24) numarali bilesikler hariç tutulur.
Bulusun tercih edilen bir diger düzenlemesinde formül (Ia) bilesikleri sunlardir burada: Wl, X1, Y1 ve Z1 her biri bagimsiz olarak bir nitrojen atomu veya bir NH veya CH kismini temsil eder, burada en az iki W1, X1, Y1 ve ZlN veya NH'yi temsil eder; p 2 veya 3'tür; her bir Rll bagimsiz olarak halojen, Cy{x haloalkil veya C1- C6 alkili temsil eder; q 0 veya l'dir; her bir R12 siyano, hidroksil, Cyfk alkil, Cyfk alkoksi, C1- C6 alkoksikarbonil, veya C1-C6 alkoksiCi-Ca alkili temsil R13 bir oksijen atomu veya bir grubu C:O, NR15 veya CRNRN'yi temsil eder, bunun kosulu (i) R13 CO veya NH'yi temsil ettiginde ve halka A pirazol-4-il veya imidazol-4-ili temsil ettiginde p'nin 3 olmasi gerektigi ve RM'ün sübstitüe edilmis bir fenil, piridinil veya naftil halka sistemini temsil etmesidir ve (ii) R13 CHz'yi temsil ettiginde ve halka A pirazol-4-il veya imidazol-4-ili temsil ettiginde p'nin 3 olmasi veya p'nin 2 olmasi ve q'nun en az 1 olmasidir; R15 bir hidrojen atomu veya bir Ci-Cs alkil grubu temsil eder; R16 and R17 her biri bagimsiz olarak bir hidrojen veya halojen atomu veya bir siyano, hidroksil, Ci-Ce alkil, C1- C6 haloalkil, Ci-Csalkoksi, C1-C6 hidroksialkil veya C1- C6 alkoksiCi-Ce alkil grubunu temsil eder ve R14 bir fenil, piridinil veya naftil halka sistemini temsil eder, halka sistemi halojen, siyano, C1_C6 alkil, C1- Cahaloalkil, Ci-Cs alkoksi ve Ch~C6 haloalkoksiden seçilen en az bir sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilir; ancak burada daha Önce tanimlandigi üzere 1) ila 5), 7) ila 9), ll), 13) ila 24) ve 26) numarali bilesikler hariç Bulusun tercih edilen yine bir diger düzenlemesinde formül (Ia) bilesikleri sunlardir burada: Wl, X1, Y1 ve Z1 her biri bagimsiz olarak bir nitrojen atomu veya bir NH veya CH kismini temsil eder, burada en az iki Wl, X1, Y1 ve ZlN veya NH'yi temsil eder; p 2 veya 3'tür; her bir R11 bagimsiz olarak halojen, Cyfk haloalkil veya C1- C6 alkili temsil eder; q 0 veya l'dir; her bir R12 siyano, hidroksil, Cy4k alkil, Cy4k alkoksi, C1- C6 alkoksikarbonil, veya C1-C5 alkoksiCi-C6 alkili temsil R13 bir oksijen atomu veya bir grubu NR15 veya CR1QF7'yi temsil eder, bunun kosulu (i) R13 NH'yi temsil ettiginde ve halka A pirazol-4-il veya imidazol-4-ili temsil ettiginde p'nin 3 olmasi gerektigi ve RM'ün sübstitüe edilmis bir fenil, piridinil veya naftil halka sistemini temsil etmesidir ve (ii) RB,CH2'yi temsil ettiginde ve halka A pirazol-4-il veya imidazol-4-ili temsil ettiginde p'nin 3 olmasi veya p'nin 2 olmasi ve q'nun en az 1 olmasidir; R15 bir hidrojen atomu veya bir Ci-Cs alkil grubu temsil eder; R16 and R17 her biri bagimsiz olarak bir hidrojen veya halojen atomu veya bir siyano, hidroksil, Ci-Ce alkil, C1- C6 haloalkil, Ci-Csalkoksi, C1-C6 hidroksialkil veya C1- C6 alkoksiCi-Ce alkil grubunu temsil eder ve R14 bir fenil, piridinil veya naftil halka sistemini temsil eder, halka sistemi halojen, siyano, Ci-Ce alkil, C1- Cahaloalkil, Ci-Cs alkoksi ve Ch~C6 haloalkoksiden seçilen en az bir sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilir; ancak burada daha Önce tanimlandigi üzere 1) ila 5), 7), 9), ll), 13) ila 24) ve 26) numarali bilesikler hariç tutulur.
Bulusa göre yeni formül (Ia) bilesiklerinin örnekleri asagidakileri içerir: 4-(3,4-Diklorofenoksi)-l-((l,3,5-trimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil)piperidin, 4-(3,4-Diklorofenoksi)-1-[(3,5-dimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil]piperidin, 4-[4-(Trifluorometoksi)fenoksi]-l-[(1,3,5-trimetil-1H- pirazol-4-il)sülfonil]piperidin, 4-(4-Metilfenoksi)-l-[(l,3,5-trimetil-1Hepirazol-4- il)sülfonil]piperidin, 4-(4-klorofenoksi)-l-[(l,3,5-trimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil]piperidin, 4-(3-klorofenoksi)-l-[(1,3,5-trimetil-1HFpirazol-4- il)sülfonil]piperidin, 4-({l-[(l,3,5-Trimetil-lH-pirazol-4-il)sülfonilinperidin-4- il}oksi)benzonitril, 4-(4-klorofenoksi)-l-[(3,5-dimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil]piperidin, 1-[(l-etil-3,5-dimetil-1H>pirazol-4-il)sülfonil]-4-(4- metilfenoksi)piperidin, l-{[1,5-Dimetil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-4-il]sülfonil}- 4-(4-metilfenoksi)piperidin, 1-[(5-kloro-1,3-dimetil-lH4pirazol-4-il)sülfonil]-4-(4- metilfenoksi)piperidin, 4-[4-(Trifluorometil)fenoksi]-l-[(l,3,5-trimetil-1HFpirazol- 4-il)sülfonil]piperidin, 4-(2,4-Diklorofenoksi)-l-[(l,3,5-trimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil]piperidin, 4-(4-Bromo-2-fluorofenoksi)-1-[(l,3,5-trimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil]piperidin, l-[(5-kloro-1,3-dimetil-lHFpirazol-4-il)sülfonil]-4-(4- klorofenoksi)piperidin, 4-(4-klorofenoksi)-l-{[1,5-dimetil-3-(trifluorometil)-lH- pirazol-4-il]sülfonil}piperidin, 4-(3-Metoksifenoksi)-1-[(l,3,5-trimetil-1HFpirazol-4- il)sülfonil]piperidin, 4-(4-Metoksifenoksi)-l-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4- il)sülfonil]piperidin, 4-fenoksi-1-[(1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil]piperidin, 4-(4-Fluorofenoksi)-l-[(l,3,5-trimetil-1HFpirazol-4- il)sülfonil]piperidin, 4-(4-klorofenoksi)-3-metil-l-[(1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil]piperidin, 4-(2,4-Diklorofenoksi)-l-[(3,5-dimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil]piperidin, 4-(naftalen-Z-iloksi)-l-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4- il)sülfonil]piperidin, 4-(4-klorofenoksi)-2-metil-l-[(1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil]piperidin, 1-[(5-kloro-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)sülfonil]-4-(2,4- diklorofenoksi)piperidin, 4-(2,4-Diklorofenoksi)-1-{[1,3-dimetil-5-(trifluorometil)-lH- pirazol-4-il]sülfonil}piperidin, 4-(2,4-Diklorofenoksi)-l-[(l,3-dimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil]piperidin, 4-(2,4-Diklorofenoksi)-1-[(3,5-dietil-1-metil-lH;pirazol-4- il)sülfonil]piperidin, 4-(2,4-Diklorofenoksi)-l-{[l-(difluorometil)-3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il]sülfonil}piperidin, 4-(4-kloro-2-fluorofenoksi)-1-(trimetil-lH-pirazol-4- sülfonil)piperidin, -kloro-2-{[l-(trimetil-1H4pirazol-4-sülfonil)piperidin-4- il]oksi}benzonitril, l-[(3,5-Dimetil-lHêpirazol-4-il)sülfonil]-4-[4- (trifluorometoksi)fenoksi]piperidin, 1-[(3,5-Dimetil-lH-pirazol-4-il)sülfonil]-4-(naftalen-2- iloksi)piperidin, -kloro-2-{[l-(3,5-dimetil-lHFpirazol-4-sülfonil)piperidin-4- il]oksi}benzonitril, 4-(4-kloro-2-fluorofenoksi)-l-(3,5-dimetil-lH-pirazol-4- sülfonil)piperidin, 4-(2,4-Diklorofenoksi)-l-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5- sülfonil)piperidin, 4-(4-klorofenoksi)-l-(l,4-dimetil-1H>pirazol-5- sülfonil)piperidin, 1-(3,S-Dimetil-lH-pirazol-4-sülfonil)-4-(2,6- dimetilfenoksi)piperidin, 4-[4-kloro-2-(trifluorometil)fenoksi]-1-(trimetil-lH-pirazol- 4-sülfonil)piperidin, 4-[4-kloro-2-(trifluorometil)fenoksi]-l-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-sülfonil)piperidin, 1-(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-sülfonil)-4-(3-fluoro-4- metoksifenoksi)piperidin, 4-(3,5-Difluoro-4-metoksifenoksi)-l-(3,5-dimetil-lH-pirazol- 4-sülfonil)piperidin, 4-(3-Fluoro-4-metoksifenoksi)-l-(trimetil-lHFpirazol-4- sülfonil)piperidin, 4-(3,5-Difluoro-4-metoksifenoksi)-l-(trimetil-lH-pirazol-4- sülfonil)piperidin, 4-(4-kloro-3-fluorofenoksi)-1-(trimetil-lHFpirazol-4- sülfonil)piperidin, 4-(4-kloro-2,6-difluorofenoksi)-l-(trimetil-lHßpirazol-4- sülfonil)piperidin, 4-(4-kloro-3-fluorofenoksi)-1-(3,5-dimetil-lH-pirazol-4- sülfonil)piperidin, -kloro-2-((l-((l,3,5-trimetil-1HFpirazol-4- il)sülfonil)piperidin-4-il)oksi)piridin, (4-klorofenil)(1-((l,3,5-trimetil-1HFpirazol-4- il)sülfonil)piperidin-4-il)metanon, (3,4-Diklorofenil)(l-((l,3,5-trimetil-1H-pirazol-4- il)sülfonil)piperidin-4-il)metanon, N-(4-klorofenil)-l-((1,3,5-trimetil-1HFpirazol-4- il)sülfonil)piperidin-4-amin, N-(3,4-Diklorofenil)-l-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4- il)sülfonil)piperidin-4-amin, 4-kloro-N-{[1-(trimetil-lH-pirazol-4-sülfonil)piperidin-4- il]metil}anilin, piperidin- 4-il]metil}anilin, 4-(4-klorobenzil)-1-((l,3,5-trimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil)piperidin, 4-(3,4-Diklorobenzil)-l-((1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil)piperidin, 4-(4-klorobenzil)-1-((l,3,5-trimetil-1HFpirazol-4- il)sülfonil)piperidin-4-ol, 4-(4-klorobenzil)-4-metoksi-1-((1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil)piperidin, 4-(2,4-Diklorobenzil)-l-((l,3,5-trimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil)piperidin-4-ol, 4-(4-klorobenzil)-4-(metoksimetil)-1-((1,3,5-trimetil-1Hê pirazol-4-il)sülfonil)piperidin, etil 4-(4-klorobenzil)-l-((l,3,5-trimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil)piperidin-4-karboksilat, etil 4-(4-bromobenzil)-1-((3,5-dimetil-1HFpirazol-4- il)sülfonil)piperidin-4-karboksilat, etil 4-(4-bromobenzil)-l-((1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil)piperidin-4-karboksilat, 4-(4-klorobenzil)-1-((3,5-dimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil)piperidin-4-karbonitril, 4-(2,4-Diklorobenzil)-l-((3,5-dimetil-1HFpirazol-4- il)sülfonil)piperidin-4-karbonitril, 1-((5-kloro-1,3-dimetil-lHFpirazol-4-il)sülfonil)-4-(4 klorobenzil)piperidin, 4-(3,4-Diklorobenzil)-l-((1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil)piperidin-4-ol, 4-(3,4-Diklorobenzil)-l-((3,5-dimetil-1HFpirazol-4- il)sülfonil)piperidin-4-ol, 4-(4-kloro-3-fluorobenzil)-l-((1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil)piperidin, 4-(4-kloro-2-metoksifenoksi)-l-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)sülfonil)piperidin, 4-(4-kloro-2-metoksifenoksi)-l-((l,3,5-trimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil)piperidin, 4-(4-kloro-2-fluorobenzil)-l-((3,5-dimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil)piperidin-4-ol, 1-((3,5-Dimetil-lH-pirazol-4-il)sülfonil)-4-(2- fluorofenoksi)piperidin, -kloro-3-fluoro-2-((1-((1,3,5-trimetil-1HFpirazol-4- il)sülfonil)piperidin-4-il)oksi)piridin, 4-(4-kloro-2-metoksibenzil)-1-((1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil)piperidin, 4-(4-kloro-2-fluorobenzil)-l-((3,5-dimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil)-4-fluoropiperidin, 4-(4-kloro-2-fluorobenzil)-4-fluoro-1-((1,3,5-trimetil-1H- pirazol-4-il)sülfonil)piperidin, 4-(4-kloro-2-fluorobenzil)-l-((1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil)piperidin, -kloro-3-metoksi-2-((1-((l,3,5-trimetil-1H;pirazol-4- il)sülfonil)piperidin-4-il)oksi)piridin, -kloro-2-((1-((3,5-dimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil)piperidin-4-il)oksi)-3-metoksipiridin, 4-(4-kloro-2-metoksibenzil)-1-((3,5-dimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil)-4-metoksipiperidin, 4-(4-kloro-2-metoksibenzil)-4-metoksi-l-((1,3,5-trimetil-1H- pirazol-4-il)sülfonil)piperidin, 4-(4-kloro-2-metoksibenzil)-1-((l,3,5-trimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil)piperidin-4-ol, 4-(4-kloro-2-metoksibenzil)-1-((3,5-dimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil)piperidin-4-ol, 4-(4-kloro-2-metoksibenzil)-1-((3,5-dimetil-1HFpirazol-4- il)sülfonil)-4-fluoropiperidin, 4-(4-kloro-2-metoksibenzil)-4-fluoro-l-((1,3,5-trimetil-1H- pirazol-4-il)sülfonil)piperidin, 2-(4-kloro-2-fluorofenil)-2-(1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)sülfonil)piperidin-4-il)asetonitril, 2-(4-klorofenil)-2-(l-((3,5-dimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil)piperidin-4-il)asetonitril, (4-klorofenil)(l-((3,5-dimetil-1H4pirazol-4- il)sülfonil)piperidin-4-il)metanol, (4-klorofenil)(1-((1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil)piperidin-4-il)metanol, 4-((4-klorofenil)(metoksi)metil)-l-((3,5-dimetil-lH>pirazol- 4-il)sülfonil)piperidin, 4-((4-klorofenil)(metoksi)metil)-l-((1,3,5-trimetil-lH- pirazol-4-il)sülfonil)piperidin, 2-(4-klorofenil)-2-(l-((3,5-dimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil)piperidin-4-il)etanol, l-(4-klorofenil)-l-(l-((3,5-dimetil-lHFpirazol-4- il)sülfonil)piperidin-4-il)etanol, 4-(1-(4-klorofenil)etil)-l-((3,5-dimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil)piperidin, 4-((4-klorofenil)(etoksi)metil)-l-((3,5-dimetil-1H4pirazol-4- il)sülfonil)piperidin, 4-((4-klorofenil)fluorometil)-l-((3,5-dimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil)piperidin, 4-(4-klorobenzil)-1-((3,5-dimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil)piperidin-4-ol, 4-(l-(4-klorofenil)-2-metoksietil)-l-((3,5-dimetil-lH- pirazol-4-il)sülfonil)piperidin, 4-(l-(4-klorofenil)-2,2-difluoroetil)-l-((3,5-dimetil-1HF pirazol-4-il)sülfonil)piperidin, ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur.
Yukarida listelenen kimyasal bilesiklerin her birinin bulusa ait belirli veya bagimsiz bir açisini temsil ettigi belirtilmelidir.
Yukarida tanimlandigi üzere formül (la) bilesikleri ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari asagidaki adimlari içeren bir proses araciligiyla hazirlanabilir (i) bir formül bilesiginin (R11)p`7" burada Ll bir ayrilma grubunu (örnegin bir halojen atomu) temsil eder ve p, Wl, X1, Yl, 21 ve R11 yukarida tanimlanan anlamlara sahiptir, bir formül bilesigi (R12)q R13 (IIIa) veya uygun bir tuzu (örnegin bir hidroklorid tuzu) ile reakte edilmesi, burada q, RU, R13 ve R14 yukarida tanimlanan anlamlara sahiptir veya (ii) bir formül bilesiginin burada 1? bir ayrilma grubunu (örnegin mesilat) temsil eder ve p, q, WHO, Yl, Z1, R11 and R12 yukarida tanimlanan anlamlara sahiptir, bir formül bilesigi LLÄUJ-RM (Va) ile reakte edilmesi burada :ß bir ayrilma grubunu (örnegin mesilat) temsil eder ve R13 ve R14 yukarida tanimlanan anlamlara sahiptir; ve istege bagli olarak buradan sonra asagidaki prosedürlerin bir veya daha fazlasinin gerçeklestirilmesi: o bir formül (Ia) bilesiginin bir diger formül (Ia) bilesigin dönüstürülmesi o herhangi bir koruyucu grubun uzaklastirilmasi o farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzun olusturulmasi.
Yukaridaki proses (i), 20°C ila 40°C araligindaki bir sicaklikta, örnegin ortam, sicakliginda (20°C) trietilamin, piridin veya diizopropiletilamin gibi uygun bir baz ve diklorometan, asetonitril veya tetrahidrofuran gibi organik bir solvent varliginda uygun sekilde gerçeklestirilebilir.
Yukaridaki proses (ii), prosese (i) yönelik oldugu gibi ancak ila 80°C araligindaki sicakliklarda. uygun sekilde gerçeklestirilebilir.
Ll'in bir halojen atomunu temsil ettigi formül (IIa) bilesikleri, örnegin N-klorosüksinimid gibi bir halojenize edici ajan ile reaksiyonu takiben, bir organometalik reaktif (örnegin n-bütil lityum gibi bir organolityum reaktifi) varliginda sülfür dioksit ile, bir formül bilesigi ile reakte edilerek hazirlanabilir burada EL W& X& Y& Zlxua Rn'in formülde (Ia) tanimlanan sekildedir.
Prosesin birinci adimi, düsük sicaklikta, O°C ila -70°C'de bir nitrojen atomu altinda eter, kloroform veya diklorometan gibi organik polar bir solvent varliginda uygun sekilde gerçeklestirilir. Prosesin ikinci adimi, ortam sicakliginda (20°C) örnegin diklorometan/su karisimi gibi bifazik bir solvent karisimi kullanilarak gerçeklestirilebilir.
RU'ün bir oksijen atomunu temsil ettigi formül (IIIa) bilesikleri, bir birlestirme ajani (örnegin diizopropil azodikarboksilat) varliginda, RH'ün formülde (Ia) tanimlanan sekilde oldugu bir formül (VIII) bilesigiHO-R14 ile, bir formül bilesigi ile reakte edilmesi yoluyla hazirlanabilir OR20 (VII) burada P1 bir nitrojen-koruma grubunu (örnegin tert-bütoksi karbonil grubu) temsil eder, R20 bir hidrojen atomu veya bir ayrilam grubunu (örnegin -SCuMe) temsil eder ve q ve R12 formülde (Ia) tanimlanan sekildedir.
Rm'ün bir sülfür atomunu temsil ettigi formül (IIIa) bilesikleri, Avrupa Patent Basvuru Yayin No. EP l 227 O90'da (Kato et al) açiklanan sekilde hazirlanabilir.
Rn'ün C=O'yu temsil ettigi formül (IIIa) bilesikleri,Orjales prosesler araciligiyla hazirlanabilir.
RU'ün NRß'i temsil ettigi formül (IIIa) bilesikleri Uluslararasi Patent Basvuru Yayin No. WO Ol/62757'de (Hansen et al) açiklanan sekilde hazirlanabilir.
Rn'nün CR1QÜ7'yi temsil ettigi formül (IIIa) bilesikleri, Avrupa Patent Basvuru Yayin No. EP 1 227 O90'da (Kato et al) açiklanan sekilde hazirlanabilir.
Formüllere (IVa), (Va), (VI), (VII) ve (VIII) ait bilesikler, ticari olarak temin edilebilirdir, literatürde iyi bilinir veya bilinen teknikler kullanilarak hazirlanabilir.
Teknikte uzman kisiler tarafindan yukaridaki proseslerde reaktifler içerisindeki fenol, hidroksil veya amino gruplari gibi belirli fonksiyonel gruplarin koruma gruplari ile korunmasinin gerekli olabildigi kabul edilecektir.
Dolayisiyla formül (Ia) bilesiklerinin hazirlanmasi, uygun bir asamada bir veya daha fazla koruma grubunun uzaklastirilmasini içerebilir.
Fonksiyonel gruplarinin korunmasi ve korumasiz birakilmasi J.W.F. McOmie tarafindan düzenlenen'Protective Groups in Organic Chemistry', Plenum Press (1973) and'Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd, edition, T.W. Greene ve P.G.M.
Wuts, Wiley-Interscience (1999) içerisinde açiklanir.
Yukaridaki formül (Ia) bilesikleri, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna, tercihen bir asit ilave tuzu, örnegin bir hidroklorid, hidrobromid, benzensülfonat (besilat), sakkarin (örnegin monosakkarin), trifluoroasetat, sülfat, nitrat, fosfat, asetat, fumarat, maleat, tartrat, laktat, sitrat, piruvat, süksinat, valerat, propanoat, bütanoat, malonat, oksalat, l-hidroksi-Z-naptoat (ksinafoat), metansülfonat veya p-tolüensülfonat tuzuna dönüstürülebilir.
Bulusun bir açisinda yukarida tanimlanan formül (Ia) bilesikleri, bir veya daha fazla radyo etiket tasiyabilir. Bu tür radyo etiketler, formül (la) bilesiklerinin sentezinde radyo etiket içeren reaktifler kullanilarak eklenebilir veya formül (Ia) bilesiklerinin bir radyo aktif metal atoma baglanabilen selatlama kisimlarina birlestirilmesi yoluyla eklenebilir. Bilesiklerin bu tür radyo etiketlenmis versiyonlari, örnegin, tanisal görüntüleme çalismalarinda kullanilabilir.
Formül (Ia) bilesikleri ve tuzlari, mevcut bulusun bir açisini olusturan hidratlar veya solvatlar formunda olabilir.
Bu tür solvatlar bunlarla sinirli olmamak üzere alkolik solventler örnegin metanol, etanol veya izopropanol dahil yaygin organik solventler ile olusturulabilir.
Yukaridaki formül (Ia) bilesikleri, stereoizomerik formlarda bulunabilir. Bulusun, formül (Ia) bilesiklerinin tüm geometrik ve optik izomerleri (atropizomerler dahil) ve rasematlari içeren karisimlarinin kullanimini kapsadigi anlasilacaktir. Totomerleri ve karisimlarinin kullanimi ayrica mevcut bulusa ait bir açiyi olusturur. Enantiyomerik olarak saf formlari özellikle istenir.
Formül (Ia) bilesikleri ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, farmasötikler olarak, özellikle prokinetisin reseptör modülatörleri olarak aktiviteye sahiptir ve dolayisiyla sizofreni ve diger psikoz bozukluklari (örnegin psikoz bozuklugu, psikoz), demans ve diger bilissel bozukluklar, anksitiye bozukluklari (örnegin yaygin anksiyete bozuklugu), duygudurum bozukluklari (örnegin depresif bozukluklar, majör depresif bozukluklari, bipolar I ve bipolar II, bipolar mania, bipolar depresyon dahil bipolar bozukluklar) uyku bozukluklari, genellikle ilk olarak bebeklikte, çocukluk veya yetiskinlikte tani konulan bozukluklar (örnegin dikkat eksikligi bozuklugu ve yikici davranis bozukluklari), agri (örnegin nöropatik agri), inflamatuvar durumlar ve nörodejeneratif bozukluklar (örnegin Parkinson veya Alzheimer hastaligi) tedavisinde kullanilabilir.
Mevcut spesifikasyon baglaminda “terapi” terimi ayrica, aksine yönelik spesifik indikasyonlar olmadikça terimleri, buna uygun sekilde yorumlanmalidir.
Profilaksinin özellikle söz konusu bozukluk veya durumun önceki bir vakasindan muzdarip olan insanlarin tedavisi ile iliskili olmasi beklenir veya aksi durumda, bunlarin artmis riski altinda oldugu düsünülür. Belirli bir` bozukluk veya durum gelistirme riski altindaki insanlar genellikle bozukluk veya hastaliklar ilgili bir aile geçmisine sahip olanlari veya genetik test veya tarama yoluyla özellikle bozukluk veya durumu gelistirmeye duyarli kisiler oldugu tanimlananlari veya bir bozuklugun prodromal fazinda olanlari içerir. Özellikle, yukarida tanimlandigi üzere formül (Ia) bilesikleri ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, sizofreni, sizofreniform bozukluk veya sizoafektif bozukluk (örnegin sesler veya halusinasyonlar), bilissel bozukluklar (demans ve bozuk ögrenme gibi) ve ayrica agri (nöropatik agri) tedavisinde kullanilabilir.
Yukarida tanimlandigi üzere formül (la) bilesikleri ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, burada daha önce tanimlanan bir formül (Ia) bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun terapötik olarak etkili bir miktarinin buna ihtiyaci olan bir hastaya uygulanmasini içeren sizofreni, sizofreniform bozukluk, sizoafektif bozukluk ve diger psikoz bozukluklari (örnegin psikoz bozuklugu, psikoz), demans ve diger bilissel bozukluklar, anksitiye bozukluklari (örnegin yaygin anksiyete bozuklugu), duygudurum bozukluklari (örnegin depresif bozukluklar, majör depresif bozukluklari, bipolar I ve bipolar II, bipolar mania, bipolar depresyon dahil bipolar bozukluklar) uyku bozukluklari, genellikle ilk olarak bebeklikte, çocukluk veya yetiskinlikte tani konulan bozukluklar (örnegin dikkat eksikligi bozuklugu, otistik spektrum bozukluklari ve yikici davranis bozukluklari), agri (örnegin nöropatik agri) ve nörodejeneratif bozukluklar (örnegin Parkinson veya Alzheimer hastaligi) ile iliskili en az bir semptom veya durumun tedavi edilmesine yönelik bir yöntemde kullanilabilir.
Bu tür semptomlar ve durumlar bunlarla sinirli olmamak üzere anksitiye, ajitasyon, husumet, panik, bir yeme bozuklugu, bir afektif semptom,bir duygudurum semptromu, psikoz ve nörodejeneratif bozukluk ile yaygin sekilde iliskili bir negatif ve pozitif psikoz semptom içerir.
Yukarida bahsedilen terapötik kullanimlara yönelik uygulanan dozaj, elbette kullanilan bilesik, uygulama yolu, istenilen tedavi ve belirtilen hastalik ile degisiklik gösterecektir. Örnegin bulusa göre bir bilesigin (diger bir ifadeyle bir formül (Ia) bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu) günlük dozaji, solunmasi halinde, vücut agirliginin kilogrami (ug/kg) basina 0.05 mikogram ila vücut agirliginin kilogrami (ug/kg) basina 100 mikrogram araliginda olabilir.
Alternatif olarak bilesigin oral olarak uygulanmasi halinde bulusa ait bilesigin günlük dozaji, vücut agirliginin kilogrami (Mg/kg) basina 0.01 mikrogram ila vücut agirliginin kilogrami (mg/kg) basina 100 miligram araliginda olabilir.
Formül (Ia) bilesikleri ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, tek baslarina kullanilabilir ancak genellikle farmasötik bir bilesim formunda uygulanacaktir burada formül (la) bilesigi/tuzu (aktif bilesen), farmasötik olarak kabul edilebilir bir adjuvan, seyreltici veya tasiyici ile iliski halindedir.
Bu nedenle mevcut bulus ayrica farmasötik olarak kabul edilebilir bir adjuvan, seyreltici veya tasiyici ile iliski halindeki, burada önceden tanimlanan sekilde bir formül (Ia) bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren farmasötik bir bilesim saglar.
Bulus ayrica burada daha önce tanimlanan bir formül (Ia) bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun farmasötik olarak kabul eidlebilir bir adjuvan, seyreltici veya tasiyici ile karistirilmasini içeren bulusa ait farmasötik bir bilesimin hazirlanmasina yönelik bir proses Uygun farmasötik formülasyonalarin seçilmesi ve hazirlanmasina yönelik klasik prosedürler örnegin Aulton, Churchill Livingstone, l988içerisinde açiklanir.
Bulusa ait farmasötik bilesimlerde kullanilabilen farmasötik olarak kabul edilebilir adjuvanlar, seyrelticiler veya tasiyicilar, farmasötik formülasyon alaninda klasik olarak kullanilanlardir ve bunlarla sinirli olmamak üzere sekerler, seker alkolleri, nisastalar, yag degistiriciler, alümin, alüminyum stearat, lesitin, serum proteinleri, örnegin insan serum albumin, tampon maddeleri, örnegin fosfatlar, gliserin, sorbik asit, potasyum sorbat, doymus bitkisel yag asitlerinin kismi gliserit karisimlari, su, tuzlar veya elektrositler, örnegin protamin sülfat, disodyum hidrojen fosfat, potasyum hidrojen fosfat, sodyum klorid, çinko tuzlari, kolloidal silika, magnezyum trisilikat, polivinil pirolidon, selüloz bazli maddeler, polietilen glikol, sodyum karboksimetilselüloz, poliakrilatlar, vakslar, polietilen- polioksipropilen blok polimerler, polietilen glikol ve yün yagi içerir.
Mevcut bulusa ait farmasötik bilesimler, oral olarak, parenteral olarak, inhalasyon spreyi yoluyla, rektal olarak, nazal olarak, bukkal olarak, vajinal olarak veya implante edilmis bir rezervuar vasitasiyla uygulanabilir. Oral uygulama tercih edilir. Bulusa ait farmasötik bilesimler, herhangi bir klasik toksik olmayan farmasötik olarak kabul edilebilir adjuvanlar, seyrelticiler veya tasiyicilari içerebilir. Burada kullanildigi üzere parenteral terimi, subkütanöz , intrakütanöz, intravenöz, intramüsküler, intra artiküler, intrasinovyal, intrasternal, intratekal, intralezyonel ve intrakranyal enjeksiyon veya infüzyon tekniklerini içerir.
Farmasötik bilesimler, steril enjekte edilebilir aköz veya oleajinöz süspansiyon gibi steril enjekte edilebilir bir preparat formunda olabilir. Süspansiyon, uygun dagitici veya islatici ajanlar (örnegin Tween 80 gibi) ve süspanse edici ajanlar kullanilarak teknikte bilinen tekniklere göre formüle edilebilir. Steril enjekte edilebilir preparat ayrica örnegin 1,3-bütandiol içinde bir solüsyon olarak toksik olmayan parenteral olarak kabul edilebilir seyreltici veya solvent içinde steril enjekte edilebilir solüsyon veya süspansiyon olabilir. Kullanilabilen kabul edilebilir seyrelticiler` ve solventler arasinda su, Ringer solüsyonu ve izotonik sodyum klorid solüsyonu vardir. Ek olarak, steril, sabit yaglar klasik olarak solvent veya süspanse edici ortam olarak kullanilir. Bu amaca yönelik olarak, sentetik mono- veya digliseridler dahil herhangi bir sabit orta siddette yag kullanilabilir. Yag asitleri, örnegin oleik. asit ve bunun gliserit deriveleri, özellikle bunlarin polioksietillenmis versiyonlarinda olmak üzere zeytinyagi veya kastor yagi gibi dogal farmasötik olarak kabul edilebilir yaglar oldugu gibi enjekte edilebilir ürünlerin hazirlanmasinda faydalidir. Bu yag solüsyonlari veya süspansiyonlari ayrica uzun Zincirli bir alkol seyreltici veya Ph.HelV. içerisinde açiklanan gibi dagitici veya benzer bir alkol içerebilir.
Bu bulusa ait farmasötik bilesimler, bunlarla sinirli olmamak üzere kapsüller, tabletler, tozlar, granüller ve aköz süspansiyonlar ve solüsyonlar dahil oral olarak kabul edilebilir herhangi bir dozaj formunda oral olarak uygulanabilir. Bu dozaj formlari, farmasötik formülasyon tekniginde iyi bilinen tekniklere göre hazirlanir. Oral kullanima yönelik tabletler durumunda yaygin sekilde kullanilan tasiyicilar laktoz ve misir nisastasi içerir.
Magnezyum stearat gibi yaglayici ajanlar ayrica tipik olarak eklenir. Kapsül formunda oral uygulamaya yönelik faydali seyrelticiler laktoz ve kurutulmus misir nisastasi içerir.
Aköz süspansiyon oral olarak uygulandiginda aktif bilesen emülsifiye edici ve süspanse edici ajanlar ile kombine edilir. Istenmesi halinde belirli tatlandirici ve/Veya lezzet verici ve/Veya renklendirici ajanlar eklenebilir.
Bulusun farmasötik bilesimleri ayrica rektal uygulamaya yönelik supozituvarlar formunda uygulanabilir. Bu bilesimler, oda sicakliginda kati olan, ancak rektal sicaklikta sivi olan ve aktif bileseni salgilamak. üzere rektumda. eriyecek olan uygun rahatsiz edici olmayan bir eksipiyan ile aktif bilesenin karistirilmasi ile hazirlanabilir. Bu tür materyaller bunlarla sinirli olmamak üzere kakao yagi, bal mumu ve polietilen glikolleri içerir.
Bu bulusa ait farmasötik bilesimler, nazal aerosol veya inhalasyon yoluyla uygulanabilir. Bu bilesimler farmasötik formülasyon tekniginde iyi bilinen tekniklere göre hazirlanabilir ve benzil alkol veya diger uygun koruyucular, biyoyararlanimi arttirmaya yönelik absorpsiyon promotörleri, florokarbonlar ve/veya teknikte bilinen diger çözündürme veya dagitma ajanlari kullanilarak salin içindeki solüsyonlar olarak hazirlanir.
Uygulama moduna bagli olarak farmasötik bilesim tercihen 80 w, yine daha çok tercihen %0.10 ila 70 w, ve hatta daha çok tercihen %O.lO ila 50 w aktif bilesen içerecektir, agirlikça tüm yüzdeler toplam bilesime dayanir.
Yukarida tanimlandigi üzere formül (la) bilesikleri ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ayrica yukaridaki durumlarin tedavisine yönelik kullanilan diger bilesikler ile baglantili olarak uygulanabilir.
Bulus bu nedenle kombinasyon terapileri ile ilgilidir burada daha önce tanimlandigi üzere formüle (Ia) ait bir bilesik veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya daha önce burada tanimlanan formüle (la) ait bir bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren farmasötik bir bilesim daha önce gösterilen durumlarin bir veya daha fazlasinin tedavisi için bir diger terapötik ajan veya ajanlar ile uygulanir. Bu tür terapötik ajanlar asagidakilerden seçilebilir: (i) antidepresanlar örnegin amitriptilin, amoksapin, bupropion, sitalopram, klomipramin, desipramin, doksepin duloksetin, elzasonan, escitalopram, fluvoksamin, fluoksetin, gepiron, imipramin, ipsapiron, maprotilin, nortriptilin, nefazodon, paroksetin, fenelzin, protriptilin, reboksetin, robaizotan, sertralin, sibutramin, tiyonisoksetin, tranilsipromain, trazodon, trimipramin, venlafaksin, ve esdegerleri ve farmasötik olarak aktif izomerleri ve/veya metabolitleri; (ii) atipik antipsikotikler örnegin, kuetiapin ve pfarmasötik olarak aktif izomerleri ve/veya metabolitleri dahil; (iii) antipsikotikler örnegin amisulprid, aripiprazol, asenapin, benzisoksidil, bifeprunoks, karbamazepin, klozapin, klorpromazin, debenzapin, divalproeks, duloksetin, eszopiklon, haloperidol, iloperidon, lamotrigin, loksapin, mesoridazin, olanzapin, paliperidon, perlapin, perfenazin, fenotiyazin, fenilbütlipiperidin, pimozid, proklörperazin, risperidon, sertindol, sülprid, suproklon, suriklon, tiyoridazin, trifluoperazin, trimetozin, valproat, valproik asit, zopiklon, zotepin, ziprasidon, ve esdegerleri ve farmasötik olarak aktif izomerleri ve/Veya metabolitleri (iv) anksiyolitikler örnegin alnespiron, azapironlar, benzodiazepinler, barbituratlar, ve esdegerleri ve farmasötik olarak aktif izomerleri ve/Veya netabolitleri dahil. Örnek anksiyolitikler adinazolam, alprazolam, balezepam, bentazepam, bromazepam, brotizolam, buspiron, klonazepam, klorazepat, klordiazepoksid, siprazepam, diazepam, difenhidramin, estazolam, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fosazepam, lorazepam, lormetazepam, meprobamat, midazolam, nitrazepam, oksazepam, prazepam, kuazepam, reklazepam, trakazolat, trepipam, temazepam, triazolam, uldazepam, ve zolazepam; ve esdegerleri ve farmasötik olarak aktif izomerleri ve/Veya metabolitlerini içerir; (V) antikonvülsanlar örnein karbamazepin, valproat, lamotrogin, ve gabapentin, ve esdegerleri ve farmasötik olarak aktif izomerleri ve/veya metabolitleri dahil; (vi) Alzheimer terapileri örnegin donepezil, memantin, takrin, ve esdegerleri ve farmasötik olarak aktif izomerleri ve/veya metabolitleri dahil; (Vii) Parkinson terapileri örnegin, deprenil, L-dopa, Requip, Mirapeks, MAOB inhibitörleri örnegin selegin. ve rasagilin, comP inhibitörleri örnegin Tasmar, A-2 inhibitörleri, dopamin yeniden alim inhibitörleri, NMDA antagonistleri, Nikotin agonistleri, ve Dopamin agonistleri ve neuronal nitrik oksit sentaz inhibitörleri, ve esdegerleri ve farmasötik olarak aktif izomerleri ve/veya metabolitleri dahil; (viii) migren terapileri örnegin almotriptan, amantadin, bromokriptin, bütalbital, kabergolin, dikloralfenazon, eletriptan, frovatriptan, lisurid, naratriptan, pergolid, pramipeksol, rizatriptan, ropinirol, sumatriptan, zolmitriptan, ve zomitriptan, ve esdegerleri ve farmasötik olarak aktif izomerleri ve/veya metabolitleri dahil; (ix) falç terapileri örnegin abciksimab, aktivaz, NXY-059, sitikolin, krobenetin, desmoteplaz, repinotan, traksoprodil, ve esdegerleri ve farmasötik olarak aktif izomerleri ve/Veya metabolitleri dahil;10 (x) üriner inkontinans terapileri örnegin darafenasin, falvoksat, oksibütinin, propiverin, robalzotan, solifenasin, ve tolterodin, ve esdegerleri ve farmasötik olarak aktif izomerleri ve/veya metabolitleri dahil; (xi) nöropatik agri terapileri örnegin gabapentin, lidoderm, ve pregablin, ve esdegerleri ve farmasötik olarak aktif izomerleri ve/veya metabolitleri dahil; (xii) nosiseptif agri terapileri örnegin selekoksib, etorikoksib, lumirakoksib, rofekoksib, valdekoksib, diklofenak, loksoprofen, naproksen, ve parasetamol, ve esdegerleri ve farmasötik olarak aktif izomerleri ve/veya metabolitleri; (xiii) uykusuzluk terapileri örnegin allobarbital, alonimid, amobarbital, benzoktamin, bütabarbital, kapurid, kloral, kloperidon, ckoretat, deksklamol, etiklorvinol, etomidat, glutetimid, halazepam, hidroksizin, meklokualon, melatonin, mefobarbital, metakualon, midaflur, nizobamat, pentobarbital, fenobarbital, propofol, roletamidq triklofos, sekobarbital, zaleplon, ve Zolpidem, ve esdegerleri ve farmasötik olarak aktif izomerleri ve/Veya metabolitleri dahil; (xiv) duygudurum stabilizörleri örnegin karbamazepin, divalproeks, gabapentin, lamotrigin, lityum, olanzapin, kuetiapin, valproat, valproik asit, ve verapamil, ve esdegerleri ve farmasötik olarak aktif izomerleri ve/veya metabolitleri dahil; açiklanan bilesikler; (xvi) mGluR2 agonistleri; (xvii) alfa 7 nikotinik agonistleri örnegin, WO 96/006098, WO (xviii) kemokin reseptör CCRl inhibitörleri; ve (xix) delta opioid agonistleri örnegin WO 97/23466 ve WO 02/094794'te açiklanan bilesikler.
Bu tür kombinasyon ürünleri, burada açiklanan dozaj araliginda daha önce tanimlandigi üzere formül (Ia) bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve referans yayinda açiklanan gibi dozaj ve/veya onaylanan dozaj araliklari içeren diger farmasötik aktif ajani kullanir.
Ilave bir açida mevcut bulus, burada daha önce tanimlandigi üzere bir formül (la) bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun ve karbamazepin, olanzapin, kuetiapin, verapamil, lamotrigin, okskarbazepin, risperidon, aripiprazol, ziprasidon ve lityumdan bagimsiz olarak seçilen bir veya daha fazla ajanin bir kombinasyonunu (örnegin sizofreni, bilissel bozukluklar veya agri tedavisine yönelik) Bulus ayrica, kombinasyon halinde, burada daha önce tanimlandigi üzere bir formül (Ia) bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olan birinci bir aktif bilesenin bir preparatini ve terapide es zamanli, sirali veya ayri kullanim için karbamazepin, olanzapin, kuetiapin, verapamil, lamotrigin, okskarbazepin, risperidon, aripiprazol, ziprasidon veya lityum olan ikinci bir aktif bilesenin bir preparatini içeren farmasötik bir ürün saglar.
Bir diger açida bulus, burada daha önce tanimlandigi üzere bir formül (Ia) bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir` bir tuzu olan birinci bir aktif bilesenin bir preparatini ve karbamazepin, olanzapin, kuetiapin, verapamil, lamotrigin, okskarbazepin, risperidon, aripiprazol, ziprasidon veya lityum olan ikinci bir aktif bilesenin bir preparatini ve buna ihtiyaci olan bir hastaya preparatlarin es zamanli, sirali veya ayri uygulanmasina yönelik talimatlari içeren bir kit saglar.
Mevcut bulus bu noktada asagidaki açiklayici örneklere referans yoluyla açiklanacaktir.
Bulus bilesiklerinin sentezine yönelik kullanilan yöntemler, asagidaki genel semalar ve takip edilecek preparatif örnekler araciligiyla gösterilir. Bu bilesiklerin hazirlanmasinda kullanilan baslangiç materyalleri ve reaktifler ticari kaynaklardan temin edilebilir. Bu genel semalar sadece bu bulusa ait bilesiklerin bunlar yoluyla sentezlenebildigi yöntemleri açiklar ve bu semalara yönelik çesitli modifikasyonlar yapilabilir ve bu tarifnameyi refere eden teknikte uzman kisiye önerilecektir.
Nükleer manyetik rezonans (NMR) spektrumlari 4OOMHz'de kaydedilir; kimyasal kaymalar (8) milyonda bir olarak belirtilir. Spektrumlar, bir 5mm BBFO prob veya DUL prob ile donatilan bir Bruker 400 Avance aleti kullanilarak kaydedilir. Alet kontrolü, aksi belirtilmedikçe Bruker TopSpin 2.1 yazilimi ile yapilir.
Saflik, 50 veya 60°C'de çalistirilan Acquity UPLC BEH veya10 HSS Cl8 kolonlari (2.1mm id x SOmm uzunlugunda) ile donatilan bir Waters Acquity UPLC sistemi kullanilarak normalde 220- 450nni olan genis bir dalga boyu araliginda UV (fotodiyot dizi) tespiti ile UPLC kullanilarak degerlendirilmistir.
Mobil fazlar tipik olarak %0.05 formik asit veya %0.025 amonyak içeren su ile karistirilmis asetonitril veya metanolden olusmustur. Kütle spektrumlari, aksi belirtilmedikçe atmosferik basinç iyonizasyonu kullanilarak bir Waters SQD tek kuadropol kütle spektrometresi ile kaydedilmistir.
Bilesikler, Biotage veya Isolute KPNH Kartusu, SCX kartusuve SCX-2 solid faz ekstraksiyon kartuslari kullanilarak revers fazli kromatografik yöntemler ile veya silika veya alümin üzerinde normal fazli kromatografi kullanilarak saflastirilmistir.
Preparatif HPLC, tipik olarak oda sicakliginda XBridge veya SunFire Bum materyaller gibi Waters l9mm id x lOOmm uzunlugunda C18 kolonlari kullanilarak bir Waters otomatik saflastirma LC/MS sistemi veya bir Agilent Technologies llOO Series sistemi kullanilarak gerçeklestirilmistir. Mobil fazlar tipik. olarak aksi belirtilmedikçe %O.l formik asit veya %O.l amonyak içeren su ile karistirilmis asetonitril veya metanolden olusmustur.
Asagidaki semalardaki oda sicakligi, 20°C ila 25°C araligindaki sicakligi ifade eder. Örneklerde asagidaki kisaltmalar kullanilir: AcOH Asetik asit BF3OEt Boron triflorid dietil eterat Boc tert-Bütoksikarbonil nBuLi n-bütillityum DCM Diklorometan DIPEA Diizopropiletilamin DMF N,N-Dimetil formamid DMSO Dimetil sülfoksit d6-DMSO Dötoryumlanmis dimetil sülfoksit e.e. Enantiyomerik fazlilik yüzdesi EtOAc etil asetat EtOH etanol Eth Trietilamin LCMS Sivi kromatografi kütle spektrumu MS Kütle spektrumu MeOAc Metil asetat MeCN Asetonitril MeOD Dötoryumlanmis metanol MeOH Metanol MW Mikrodalga NaOH Sodyum hidroksit NaBH(OAc)gSodyum triasetoksiborohidrid NBS N-bromosüksinimid NMR Nükleer manyetik rezonans Ph fenil PhN02 Nitrobenzen r.t. Oda sicakligi, tipik olarak 20 ila 25°C TFA Trifluoroasetik asit THF Tetrahidrofuran HMBC-HMQC Heteronükleer çoklu bag korelasyon spektroskopisi - Heteronükleer çoklu kuantum korelasyon spektroskopisi 1. Ara Ürünler Ara ürün 1: 3,5-Dieti1-1-metil-1H-pirazol Etanol (lOmL) içerisindeki metilhidrazin (5.0mL, 95.3mmol), °C'de karistirilmis bir 3,5-heptanedion (lleg, 85.2mmol) solüsyonuna damlatilarak eklenmistir daha sonra oda sicakliginda 2 saat karistirilmasina olanak taninmistir.
Asetik asit (2mL) eklenmistir ve karisimin 1 saat oda sicakligina sogumasina olanak taninmistir. Solüsyon, basliktaki bilesigi (12g, %94) vermek üzere vakumda konsantre edilmistir.
Ara ürün 2: 1,5-Dimetil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol NH2 F F Metilhidrazin ve l,1,1-trifluoropentan-2,4-diondan 3,5- dietil-1-metil-1HFpirazol (Ara ürün 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir.
Ara ürün 3: 3,5-Dimetil-1Hepirazol-4-sü1foni1 klorid Kloroforni (5 mL) içerisinde çözünen 3,5-Dimetil-1H-pirazol (3.0g, 1.0 esdeger), sürekli karistirma ile O°C'de bir nitrojen atmosferi altinda kloroform(20 mL) içerisinde bir klorosülfonik asit (19.95g, 5.5 esdeger) solüsyonuna damlatilarak eklenmistir. Reaksiyon sürekli karistirma altinda 15 dakika 60°C'de isitilmistir. Reaksiyon, oda sicakligina sogutulmustur ve tiyonil klorid (4.0g, 1.1 esdeger) kademeli olarak eklenmistir. Reaksiyon ilave bir 2 saat 60°C'de isitilmistir. Reaksiyon oda sicakligina sogutulmustur ve karistirilmis bir diklorometan (50mL) ve buz soguklugunda su (70 mL) karisimina eklenmistir. Organik katman, ayrilmistir ve aköz katman, diklorometan (2 x 70 mL) ile özütlenmistir. Kombine organik katman, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve beyaz bir kati olarak basliktaki bilesigi 3,5-dimetil-1H4pirazol-4-sülfonil klorid (2.0 g, Ara ürün 4: 3,5-Dietil-1-metil-1H-pirazol-4-sü1foni1 klorid 3,5-dieti1-1-metil-1H-pirazolden (Ara ürün 1) 3,5-dimetil-1H- pirazol-4-sülfonil klorid (Ara ürün 3) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. lH NMR (, 2.85 (m, Ara ürün 5: 1,3-Dimetil-lHFpirazol-4-sü1foni1 klorid l,3-dimetilpirazolden 3,5-dimetil-lH-pirazol-4-sülfonil klorid (Ara ürün 3) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. lH NMR (, 7.92 (3, 1 H).
Ara ürün 6: 3-(Trifluorometil)-1,5-dimeti1-1H-pirazol 1,5-dimetil-3-(trifluorometil)-lH-pirazolden (Ara ürün 2)3,5- dimetil-lHFpirazol-4-sülfonil klorid (Ara ürün 3) için açiklanan sekilde hazirlanmistir.
Ara ürün 7: 1,4-Dimetil-IHHPirazol-5-sü1foni1 klorid Hekzan ( içerisinde %23'lük bir n-bütil lityum solüsyonu, bir nitrojen atmosferi altinda -65°C'de kuru eter (50 mL) içerisindeki bir l,4-dimetil-lH-pirazol (5g, l esdeger) solüsyonuna damlatilarak eklenmistir. Ortaya çikan süspansiyon sicakligi, 1 saat boyunca O°C sicakligina yükseltilmistir ve daha sonra -70°C'ye sogutulmustur. Fazla sülfür dioksit, sicaklik -65°C altinda muhafaza edilirken 30 dakika karisima kabarciklandirilmistiru Solüsyon, 1 saat - 65°C'de karistirilir ve daha sonra oda sicakligina ilimasina olanak taninmistir. Ortaya çikan çökelti filtrelenmistir, eter ile yikanmistir ve l,4-dimetil-lH-pirazolün lityum sülfinat tuzunu saglamak üzere kurutulmustur. 6.94 (5, 1 H) Adimdan (i) 1,4-dimetil-lH-pirazole ait lityum sülfinat tuzu, diklorometan (50 mL) ve buz soguklugunda suyun (70 mL) bir bifazik karisiminar eklenmistir. N-klorosüksinimid (6.23 g, 0.9 esdeger), iyice karistirma ile parçalar halinde eklenmistir. Reaksiyon karisimi 5°C'de 30 dakika ayrica karistirilmistir. Organik katman ayrilmistir ve aköz katman, diklorometan (2 x 30 mL) ile özütlenmistir. Kombine organik katman, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve basliktaki bilesigi l,4-dimetil-lH-pirazol-S-sülfonil klorid (5.5 g, Bölgesel seçicilik, HMBC-HMQC analizi ile dogrulanmistir.
Ara ürün 8: 1-(1,3,5-Trimetil-1H-pirazol-4- sülfoni1)piperidin-4-on i S-Cl HN<:>:O _› i S-N:>:O Diklorometan ( içerisinde bir 4-piperidin hidroklorid (3.67g, 23.9 mmol) solüsyonuna magnezyum sülfat (5g) eklenmistir ve reaksiyon oda sicakliginda karistirilmistir. l5 dakika sonra l,3,5-trimetil-lHFpirazol-4-sülfonil klorid sekilde eklenmistir ve oda sicakliginda bir gece karistirilmistir. Reaksiyon filtrelenmistir, su (25 mL) ile islem görmüstür ve diklorometan (3 x 20 mL) içerisinde özütlenmistir. Kombine organik katmanlar, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve istenen ürünü l- (l,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-sülfonil)piperidin-4-on (1.24g, Ara ürün 9: 1-((3,5-Dimetil-1H9pirazol-4- il)sülfonil)piperidin-4-karbonitril 3,5-dimetil-1H>pirazol-4-sülfonil klorid (Ara ürün 3) ve piperidin-4-karbonitrilden l-(l,3,5-trimetil-lH-pirazol-4- sülfonil)piperidin-4-one (Ara ürün 8) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 1.89 - Ara ürün 10: 4-(4-kloro-3-f1uorofenoksi)piperidin hidroklorid +3430” mü; #mü 0°C'de THF içerisinde bir tert-bütil 4-hidroksipiperidin-1- karboksilat (500 mg, 2.484 mmol) ve 4-kloro-3-fluorofenol solüsyonu, diizopropil azodikarboksilat (483 pl, 2.484 mmol) ile islem görmüstür. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 40 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi etil asetat ve doymus aköz sodyuni hidrojen karbonat ile islem görmüstür.
Katmanlar ayrilmistir. Aköz faz etil asetat ile özütlenmistir ve organik. katmanlar kombine edilmistir, magnezyum. sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve bir yag saglamak üzere vakumda konsantre edilmistir. Ham ürün, silika kromatografisi (solvent sistemi: %20-100 etil asetat/petrol) ile saflastirilmistir. Ilgili fraksiyonlar kombine edilmistir ve konsantre edilmistir ve ortaya çikan ürün, sonraki adima tasinmistir. Hi NMR ( +0 3 da _› 3 û..
Adim (i) in 1,4-dioksan (10 mL) içerisinde adimdan (i) bir tert-bütil 4-(4-kloro-3-fluorofenoksi)piperidin-l-karboksilat solüsyonu, dioksan (2 esdeger) içerisinde 4M hidrojen klorid ile isleme tabi tutulmustur. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir. Ürün filtrelenmistir ve ilave saflastirma olmaksizin kullanilan basliktaki bilesigi vermek üzere vakum altinda kurutulmustur. 1H NMR ( 2.05 - Ara ürün 11: 4-(4-kloro-2-f1uorofenoksi)piperidin hidroklorid fluorofenoksi)piperidin hidroklorid (Ara ürün 10) için açiklanan sekilde hazirlanmistir.
Ara ürün 12: 5-kloro-2-(piperidin-4-iloksi)benzonitril hidroklorid S-kloro-Z-hidroksibenzonitrilden 4-(4-kloro-3- fluorofenoksi)piperidin hidroklorid (Ara ürün 10) için açiklanan sekilde hazirlanmistir.
Ara ürün 13: 4-(3-F1uoro-4-metoksifenoksi)piperidin hidroklorid HCI HN:>-O F 3-fluoro-4-metoksifenolden 4-(4-kloro-3- fluorofenoksi)piperidin hidroklorid (Ara ürün 10) için açiklanan sekilde hazirlanmistir.
Ara ürün 14: 4-(4-kloro-2-(trifluorometil)fenoksi)piperidin hidroklorid 4-kloro-2-(trifluorometil)fenolden 4-(4-kloro-3- fluorofenoksi)piperidin hidroklorid (Ara ürün 10) için açiklanan sekilde hazirlanmistir.
Ara ürün 15: 4-(3,5-Dif1uoro-4-metoksifenoksi)piperidin hidroklorid 3,5-difluoro-4-metoksifenolden 4-(4-kloro-3- fluorofenoksi)piperidin hidroklorid (Ara ürün 10) için açiklanan sekilde hazirlanmistir.
Ara ürün 16: 4-(4-kloro-2,6-dif1uorofenoksi)piperidin hidroklorid HCI HNO-Oû 4-kloro-2,6-difluorofenolden 4-(4-kloro-3- fluorofenoksi)piperidin hidroklorid (Ara ürün 10) için açiklanan sekilde hazirlanmistir.
Ara ürün 17: 4-(4-(Trifluorometil)fenoksi)piperidin hidroklorid 4-(Trifluorometil)fenolden 4-(4-kloro-3- fluorofenoksi)piperidin hidroklorid (Ara ürün 10) için açiklanan sekilde hazirlanmistir.
Ara ürün 18: 5-kloro-2-(piperidin-4-iloksi)piridin hidroklorid Adim (i): Mesil klorid (0.542 ml, 6.96 mmol), bir buz banyosu içinde nitrojen altinda diklorometan (25 ml) içerisindeki bir tert- bütil 4-hidroksipiperidin-l-karboksilat (1 g, 4.97 mmol) ve trietilamin (0.970 ml, 6.96 mmol) solüsyonune damlatilarak eklenmistir. Solüsyon 1 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Solüsyon, su ile yikanmistir, kurutulmustur (faz ayirici) ve beyaz bir kati olarak tert-bütil 4- (metilsülfoniloksi)piperidin-l-karboksilat (1.80 g, 6.44 mmol, %130 verim) vermek üzere konsantre edilmistir. lH NMR ( 1.52 - 1.72 (m, Oy_ Oîsîo HO +3W°o Potasyum karbonat (0.352 g, 2.55 mmol), kapatilmis bir tüp içerisinde Adimdan (i) tert-bütil 4- (metilsülfoniloksi)piperidin-l-karboksilat (0.453 g, 1.621 mmol) ve N,NFdimetilformamid (10 ml) içerisinde 5- kloropiridin-Z-ol (0.15 g, 1.158 mmol) solüsyonuna eklenmistir. Reaksiyon, bir gece 75°C'de karistirilmistir.
Reaksiyon su ile söndürülmüstür* ve DCM ile üç kez özütlenmistir. Kombine organikler, su ile yikanmistir, kurutulmustur (faz ayirici) ve konsantre edilmistir. Ham ürün, geri kalan DMF'yi uzaklastirmak üzere dondurarak kurutulmustur. Ham ürün, tert-bütil 4-(5-kloropiridin-2- verim) vermek üzere %0-50 etil asetat / petrol ile ayristirilan 10 g KP-silika Biotage SNAP kartus araciligiyla saflastirilmistir. 1H NMR ( 1.64 +°>LNQOÜ ”C' ””90 l \ 1,4-dioksan (10 mL) içerisinde Adimdan (ii) bir tert-bütil 4- (5-kloropiridin-2-iloksi)piperidin-l-karboksilat solüsyonu, dioksan (2 esdeger) içerisinde 4M HCl ile isleme tabi tutulmustur. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir. Ürün filtrelenmistir ve ilave saflastirma olmaksizin kullanilan basliktaki bilesigi vermek üzere vakum altinda kurutulmustur.
Ara ürün 19: 4-(4-klorofenoksi)-2-metilpiperidin hidroklorid (i) tert-bütil 4-hidroksi-2-metilpiperidin-l-karboksilat +Z`HÖEO +:>-I\E:>~OH O°C'de metanol (10 mL) içerisinde bir 1-Boc-2-metil-4- piperidinon (1.0g, 4.68 mmol) solüsyonuna sodyum borohidrid (265mg, 7.03 mmol) parçalar halinde eklenmistir. Reaksiyon, 1 saat O°C'de bir nitrojen atmosferi altinda karistirilmistir.
Daha sonra oda sicakligina ulasmasina olanak taninmistir ve ilave bir 2.5 saat karistirilmistir. Reaksiyon, LC-MS analizi araciligiyla tamamlanmis kabul edilmistir ve doymus amonyum klorid aköz solüsyonu kullanilarak söndürülmüstür ve metanol, düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Geri kalan aköz katman, diklorometan (25ml >< 3) kullanilarak özütlenmistir, kombine organik katmanlar sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve istenen ürünü tert-bütil 4- hidroksi-2-metilpiperidin-l-karboksilat (1.0g, %100) saglamak üzere düsük basinç altinda konsantre edilmistir. (ii) tert-bütil 4-(4-klorofenoksi)-2-metilpiperidin-1- karboksilat tert-bütil 4-hidroksi-Z-metilpiperidin-l-karboksilattan (Ara ürün 19 Adim (i)) tert-bütil 4-(4-klorofenoksi)-3- metilpiperidin-l-karboksilat (Ara ürün 20 Adim (ii) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 1H NMR (, .l3-7.l8 (m, 2H). MS: ES+ 326 (iii) 4-(4-klorofenoksi)-2-metilpiperidin hidroklorid 1,4-dioksan (10 mL) içerisinde Adimdan (ii) bir tert-bütil 4- (4-k10rofenoksi)-2-meti1piperidin-1-karboksilat solüsyonu, dioksan içerisinde 4M hidrojen klorid ile isleme tabi tutulmustur. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir. Ürün filtrelenmistir ve ilave saflastirma olmaksizin kullanilan basliktaki bilesigi vermek üzere vakum altinda kurutulmustur. 1H NMR (, 1.80-2.28 (m, Ara ürün 20: 4-(4-klorofenoksi)-3-meti1piperidin hidroklorid (i) tert-bütil 4-hidroksi-3-metilpiperidin-l-karboksilat +:S-Ncszo _› +:ý-NÖ0H Sodyum borohidrid (0.265 g, 7.03 mmol), O°C'de metanol (10 mL) içerisinde bir (R,S)-tert-bütil-3-metil-4-oksopiperidin- l-karboksilat (1.0 g, 4.68 mmol) solüsyonuna birkaç parça halinde eklenmistir. Reaksiyon karisimi, bir saat O°C'de karistirilmistir, daha sonra oda sicakligina iletilmistir ve 2.5 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, doymus amonyum klorid aköz solüsyonu ile söndürülmüstür ve netanolü uzaklastirmak amaciyla düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Bu, diklorometan ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve renksiz bir yag (kantitatif verim) olarak istenen ürünü saglamak üzere konsantre edilmistir. (ii) tert-bütil 4-(4-klorofenoksi)-3-metilpiperidin-1- karboksilat Dietil azodikarboksilat (, tetrahidrofuran (l0 mL) içerisinde Adimdan (i) tert-bütil-4-hidroksi-3- metilpiperidin-1-karboksilat (0.50 g, 2.32 mmol), 4- klorofenol (0.25 g, 2.32 mmol) ve trifenilfosfin (0.76 g, 2.90 mmol) solüsyonuna eklenmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda bir gece karistirilmistir. LCMS analizi, herhangi bir reaksiyon göstermemistir, bu nedenle bir gece 50°C'ye isitilmistir daha sonra oda sicakliginda sogutulmustur. Dietil eter eklenmistir ve su, 0.4 M sodyum hidroksit solüsyonu, su ve tuzlu su ile yikanmistir. Organik faz, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Kalinti, renksiz bir yag olarak istenen ürünü (138 mg, %18 verim) saglamak amaciyla solvent sistemi olarak petrol eter : etil asetat (97:3) kullanilarak silika jel flas kolon kromatografisi vasitasiyla saflastirilmistir. 1H NMR (, (iii) 4-(4-klorofenoksi)-3-meti1piperidin hidroklorid Bir hidroklorik asit (1,4-dioksan içerisinde 4M) (0.53 mL, 2.11 mmol), 1,4-dioksan (10 mL) içerisinde Adimdan (ii) bir tert-büti1-4-(4-klorofenoksi)-3-meti1piperidin-1- karboksilat (138 mg, 0.42 mmol) solüsyonuna eklenmistir ve karisim, bir gece oda sicakliginda karistirilmistir.
Hidroklorik asidin ilave bir parçasi (1,4-dioksan içerisinde 4M) (5 mL, 20.02 mmol) karisima eklenmistir ve üç saat karistirilmistir. Reaksiyon konsantre edilmistir ve krem bir kati (kantitatif verim) olarak istenen ürünü vermek amaciyla diklorometan ile iki kez azeotroplanmistir.
Ara ürün 21: Etil 4-(4-klorobenzil)piperidin-4-karboksilat hidroklorid 1-tert-büti1 4-eti1 4-(4-klorobenzi1)piperidin-l,4- dikarboksilat (lg, 2.62 mmol), dioksan (4 m1, 16.00 mmol) içerisinde 4 M HCl ile isleme tabi tutulmustur ve 18 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon, saflastirma olmaksizin beyaz bir katiyi (0.708g) ortaya çikarmak üzere kuruyana kadar buharlastirilmistir.
Ara ürün 22: tert-bütil 4-(3,4-diklorobenzi1)-4- hidroksipiperidin-1-karboksilat Magnezyum talaslari (0.98 g, 0.04 mol),katalitik iyodin miktarinin (0.05 g) eklenmesini takiben anhidröz dietil etere (25 mL) eklenmistir, Reaksiyon, nitrojen atmosferi altinda reflükste karistirilmistir. Dietil eter (10 HHJ içerisinde bir 3,4-diklorobenzil klorid (4.0 9, 0.02 mol) solüsyonu, reflükse edilmis sicaklikta reaksiyon kütlesine damlatilarak eklenmistir ve ortaya çikan karisim, 1.5 saat reflükse edilmistir. Ayri bir balonda N-Boc-4-piperidon (2.46 9, 0.012 mol), anhidröz dietil eter (50 mL) içerisinde çözünmüstür ve nitrojen altinda O°C'de sogutulmustur. Hazirlanan Grignard reaktifi, O°C'de solüsyona eklenmistir ve ortaya çikan karisim, oda sicakliginda 2 saat karistirilmistir. Reaksiyon, doymus aköz amonyum klorid ile seyreltilmistir ve etil asetat ile özütlenmistir. Organik katmanlar tuzlu su ile yikanmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustu ve konsantre edilmistir. Ham bilesik, tert-bütil 4-(3,4-diklorobenzil)-4- hidroksipiperidin-l-karboksilat (3.0 g, %41 verim) saglamak üzere %0-15 etil asetat/n-hekzan ile ayristirilan silika kolon kromatografisi araciligiyla saflastirilmistir.
Ara ürün 23: 4-(3,4-Diklorobenzil)piperidin-4-ol 2,2,2- trifluoroasetat TFA Hû/ûci Trifluoroaseti asit (15 mL), 0°C'de DCM (30 mL) içerisinde bir tert-bütil 4-(3,4-diklorobenzil)-4-hidroksipiperidin-1- karboksilat (Ara ürün 22, 3.0 g, 8.3 mmol) solüsyonuna eklenmistir. Reaksiyon, 45 dakika oda sicakliginda kairstirilmistir daha sonra konsantre edilmistir ve 4-(3,4- Diklorobenzil)piperidin-4-ol 2,2,2-trifluoroacetate (2.0 g, Ara ürün 24: tert-bütil 4-(4-kloro-3- fluorobenziliden)piperidin-l-karboksilat Eter (25 mL) içerisinde bir trifenilfosfin (2.347 g, 8.95 mmol) ve 4-(bromometil)-l-kloro-2-fluorobenzen (2 g, 8.95 mmol) süspansiyonu, oda sicakliginda bir gece karistirilmistir. Süspansiyon, ham sekilde kullanilan beyaz bir kati olarak (4-kloro-3-fluorobenzil)trifenilfosfonyum bromid (kantitatif) vermek üzere konsantre edilmistir. Bütil lityum (hekzan içerisinde 1.6 M) (, 0°C'de inert atmosfer altinda THF (40 mL) içerisinde bir (4- kloro-S-fluorobenzil)trifenilfosfonyuni bromid (4.26 g, 8.77 mmol) süspansiyonuna yavas bir sekilde eklenmistir. Ortaya çikan. süspansiyon, 15 dakika. 0°C'de karistirilmistir, daha sonra 2 saat oda sicakligina ilitilmistir. THF (5 mL) içerisinde bir solüsyon olarak tert-bütil 4-oksopiperidin-1- karboksilat (1.922 g, 9.65 mmol) eklenmistir ve süspansiyon, oda sicakliginda bir gece karistirilmistir. Petrol eter eklenmistir, çökelti (O=PPh3) filtrelenmistir ve filtrat konsantre edilmistir. Ham ürün, bekleme üzerine katilastiran renksiz bir yag olarak tert-bütil 4-(4-kloro-3- fluorobenzilidene)piperidin-l-karboksilat (2.03 g, 6.23 mmol, silika kromatografisi ile saflastirilmistir. 1H NMR ( 2.28-2.30 (m, Ara ürün 25: 4-(4-kloro-3-fluorobenzi1)piperidin hidroklorid tert-bütil 4-(4-kloro-3-fluorobenziliden)piperidin-l- karboksilat (2.03 g, 6.23 mmol, Ara ürün 24) ve platinyum(IV)oksit (0.141 9, 0.623 mmol) ile yüklenen bir balon bosaltilmistir ve argon ile üç kez temizlenmistir.
Balon, yeniden bosaltilmistir ve etanol (20 mL) ve etil asetat (20 mL) eklenmistir daha sonra süspansiyon, 2 saat bir hidrojen atmosferi altinda karistirilmistir. Süspansiyon, diyatomik toprak yoluyla filtrelenmistir ve filtreleme ürünü, ilave saflastirma olmaksizin kullanilan bir sari yag olarak tert-bütil 4-(4-kloro-3-fluorobenzil)piperidin-l-karboksilat (2.01 g, 6.13 mmol, %98 verim) vermek üzere konsantre edilmistir. Hidrojen klorid (dioksan içerisinde 4M) (3.05 mL (4-kloro-3-fluorobenzil)piperidin-l-karboksilat (2 g, 6.10 mmol) solüsyonuna eklenmistir ve bir gece karistirilmistir.
Solüsyon konsantre edilmistir ve beyaz bir kati olarak 4-(4- kloro-3-fluorobenzil)piperidin hidroklorid (1.56 g, 5.91 mmol, %97 verim) vermek üzere tolüen ile azeotroplanmistir. 1H NMR ( 1.60 - .06 (br. s., 1 H) Ara ürün 26: 4-(4-kloro-2-metoksifenoksi)piperidin hidroklorid 4-kloro-Z-metoksifenolden 4-(4-kloro-3- fluorofenoksi)piperidin hidroklorid (Ara ürün 10) için açiklanan sekilde hazirlanmistir.
Ara ürün 27: tert-bütil 4-(4-kloro-2-fluorobenzi1)-4- hidroksipiperidin-l-karboksilat 4-kloro-2-fluoro benzil bromidden tert-bütil 4-(3,4- diklorobenzil)-4-hidroksipiperidin-l-karboksilat (Ara ürün 22) için açiklanan sekilde hazirlanmistir.
Ara ürün 28: 4-(4-kloro-2-fluorobenzil)piperidin-4-ol 2,2,2- trifluoroasetat TFA H mm tert-bütil 4-(4-kloro-2-fluorobenzil)-4-hidroksipiperidin-l- karboksilat (Ara ürün 27) kullanilarak 4-(3,4- Diklorobenzil)piperidin-4-ol 2,2,2-trifluoroacetate (Ara ürün 23) için açiklanan sekilde hazirlanmistir.
Ara ürün 29: 5-kloro-3-f1uoro-2-(piperidin-4-iloksi)piridin hidroklorid DMF (5 mL) içerisinde bir tert-bütil 4-hidroksipiperidin-1- karboksilat (0.5 g, 2.4 mmol) solüsyonu, oda sicakliginda bir DMF (3 mL) içindeki sodyum hidrit (0.065 g, 2.7 mmol) süspansiyonuna eklenmistir ve 30 dakika karistirilmistir. 5- kloro-2,3-difluoropiridin (0.4 g, 2.7 mmol) O°C'de eklenmistir ve daha sonra 60°C'de 4 saat eklenmistir.
Reaksiyon, soguk su içerisinde dökülmüstür ve etil asetat ile özütlenmistir. Kombine organik katman tuzlu su ile yikanmistir ve daha sonra sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve konsantre edilmistir. Ham bilesik, tert- bütil 4-(5-kloro-3-fluoropiridin-Z-iloksi) piperidin-l- karboksilat (0.5 g, %60 verim) saglamak üzere hekzan içerisinde %0-20 etil asetat ile ayristirilarak silika kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. Dioksan (5 mL) içerisinde %12 HCI, dioksan (2 mL) içerisinde tert-bütil 4- (5-kloro-3-fluoropiridin-2-iloksi)piperidin-l-karboksilata (0.5 9, 1.5 mmol) eklenmistir` ve 2 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon konsantre edilmistir. Ham bilesik, 5-kloro-3-fluoro-2-(piperidin-4-iloksi)piridin hidroklorid (0.3 g, %34 verim) saglamak üzere dietil eter (10 x 2 mL) ile tritürasyon yoluyla saflastirilmistir.
Ara ürün 30: 4-(4-kloro-2-metoksibenzi1)piperidin hidroklorid HCI Hhû/ûm 4-kloro-1-(klorometil)-2-metoksibenzen kullanilarak 4-(4- kloro-3-fluorobenzil)piperidin hidroklorid (Ara ürün 25) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 1.60 - s, 1 H) 8.79 (br. s, 1 H) Ara ürün 31: 4-(4-kloro-2-fluorobenzil)-4-f1uoropiperidin hidroklorid Kuru DCM (50 mL) içerisinde bir tert-bütil 4-(4-kloro-2- fluorobenzil)-4-hidroksipiperidin-l-karboksilat (Ara ürün 27, 5 g, 0.014 mol) solüsyonu, -70°C'de nitrojen altinda kuru diklorometan (50 mL) içerisinde karistirilmis bir dietilaminosülfürtriflorid, (2.81 g, 0.017 mol) solüsyonuna damlatilarak eklenmistir. 45 dakika -50°C'de karistirildiktan sonra reaksiyon oda sicakligina ilitilmistir. Reaksiyon, sodyum. bikarbonatin doymus aköz bir solüsyonu içine bosaltilmistir ve diklorometan ile özütlenmistir. Organik katman, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve konsantre edilmistir. Ham bilesik, tert-bütil 4-(4-kloro-2- fluorobenzil)-4-fluoropiperidin-1-karboksi1at (1.7 g, %34 verim) saglamak üzere %0-5 etil asetat/n-hekzan ile ayristirilarak silika kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. HCl-dioksan. (30 mL), O°C'de dioksan (10 mL) içeriisndeki tert-bütil 4-(4-kloro-2-fluorobenzil)-4- fluoropiperidin-l-karboksilata (1.7 g, 0.005 mol) damlatilarak eklenmistir. Ortaya çikan solüsyon 1. saat oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon konsantre edilmistir. Ham bilesik, 4-(4-kloro-2-fluorobenzil)-4- fluoropiperidin hidroklorid (1.2 g, %87 verim) saglamak üzere dietil eter (20 mL x 3) içerisinde tritüre edilerek saflastirilmistir.
Ara ürün 32: tert-bütil 4-(4-kloro-2-metoksibenzi1)-4- hidroksipiperidin-1-karboksilat mol), oda sicakliginda nitrojen altinda damlatilarak eklenmistir. Reaksiyon 30 dakika reflükse edilmistir.
Reaksiyon, buzlu su ( içine dökülmüstür ve diklorometan ile özütlenmistir. Organik katman, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve konsantre edilmistir. Ham bilesik, 4-kloro-2-metoksi benzil klorid (9.1 g, %82.42 verim) saglamak üzere %0-10 etil asetat/n-hekzan ile ayristirilarak silika kolon kromatografi ile saflastirilmistir. Magnezyum eklenmesini takiben anhidröz dietil etere (20 mL) eklenmistir. Reaksiyon, nitrojen altinda reflükste karistirilmistir. Dietil eter (15 mL) içerisinde bir 4-kloro- 2-metoksi benzil klorid (5.0 g, 0.026 mol) solüsyonu, reflükse edilmis sicaklikta reaksiyona damlatilarak eklenmistir ve ortaya çikan karisim 1.5 saat reflükse edilmistir. Bir diger balonda tert-bütil 4-oksopiperidin-1- karboksilat (3.14 g, 0.015 mol), anhidröz dietil eter (50 mL) içerisinde çözünmüstür ve nitrojen altinda 0°C'ye sogutulmustur. Hazirlanan Grignard reaktifi, 0 °C'de solüsyona eklenmistir ve ortaya çikan karisim, oda sicakliginda 2 saat karistirilmistir. Reaksiyon, doymus aköz amonyum klorid ile seyreltilmistir ve etil asetat ile özütlenmistir. Organik katman tuzlu su ile yikanmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve konsantre edilmistir.
Ham bilesik, tert-bütil 4-(4-kloro-2-metoksibenzil)-4- hidroksipiperidin-l-karboksilat (3.4 g, %37 verim) saglamak üzere %0-15 etil asetat/n-hekzan ile ayristirilarak silika kolon kromatografisi ile saflastirilmistir.
Ara ürün 33: 4-(4-kloro-2-metoksibenzil)-4-metoksipiperidin hidroklorid Sodyum hidrit (parafin içerisinde %60; 0.56 g, 0.014 mol), THF (50 mL) içerisinde süspanse edilmistir ve tert-bütil 4- (4-kloro-2-metoksibenzil)-4-hidroksipiperidin-l-karboksilat (Ara ürün 32, 2.5 9, 0.007 mol,) oda sicakliginda yavas bir sekilde THF (20 mL) içerisinde eklenmistir. Reaksiyon karisimi, 2 saat 50°C'ye isitilmistir ve akabinde oda sicakligina sogutulmustur. Hekzametilfosforamid (6.3 9, 0.035 mol) ve metil iyodid (10 g, 0.07 mol) eklenmistir ve reaksiyon, 50°C'de bir gece karistirilmistir- Reaksiyon, doymus aköz sodyum bisülfat solüsyonu içine dökülmüstür ve etil asetat ile özütlenmistir. Organik katman tuzlu su ile yikanmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve konsantre edilmistir. Ham bilesik, tert-bütil 4-(4-kloro-2- metoksibenzil)-4-metoksipiperidin-l-karboksilat (1.7 g, %66 verim) saglamak üzere %0-15 etil asetat/n-hekzan ile ayristirilarak silika kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. HCl-dioksan (30 mL), O°C'de dioksan (10 mL) içerisinde tert-bütil 4-(4-kloro-2-metoksibenzil)-4- metoksipiperidin-l-karboksilata (1.7 g, 0.0046 mol) damlatilarak eklenmistir ve ortaya çikan solüsyon oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir. Reaksiyon vakum altinda konsantre edilmistir. Ham bilesik, 4-(4-kloro-2- metoksibenzil)-4-metoksipiperidin hidroklorid (1.3 g, %93 verim) saglamak üzere dietil eter (20 mL x 3) içerisinde tritüre edilerek saflastirilmistir.
Ara ürün 34: 4-(4-kloro-2-metoksibenzil)piperidin-4-ol hidroklorid HCl-dioksan (30 mL), O°C'de dioksan (10 mL) içerisinde tert- bütil 4-(4-kloro-2-metoksibenzil)-4-hidroksipiperidin-1- karboksilata (Ara ürün 32, 3.0 g, 0.008 mol) damlatilarak eklenmistir ve ortaya çikan solüsyon oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir. Reaksiyon konsantre edilmistir. Ham bilesik, 4-(4-kloro-2-metoksibenzil)piperidin-4-ol hidroklorid (2.1 g, %86 verim) saglamak üzere dietil eter (20 mL ;ç 3) içerisinde tritüre edilerek saflastirilmistir. MS: hidroklorid tert-bütil 4-(4-kloro-2-metoksibenzil)-4-hidroksipiperidin-1- karboksilat (Ara ürün 32) kullanilarak 4-(4-kloro-2- fluorobenzil)-4-fluoropiperidin hidroklorid (Ara ürün 31) için açiklanan sekilde hazirlanmistir.
Ara ürün 36: tert-bütil 4-((4-kloro-2- fluorofenil)(siyano)metil)piperidin-l-karboksilat +01? ci DMF (5 mL) içerisinde bir 2-(4-kloro-2- °C'ye sogutulmustur, buna sodyum hidrit (0.050 g, 2.082 mmol) ve tert-bütil 4-bromopiperidin-l-karboksilat (0.5 g, 1.893 mmol) eklenmistir. Reaksiyon 3 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Karisim buz/su ile söndürülmüstür ve etil asetat ile su arasinda bölünmüstür. Katmanlar ayrilmistir ve aköz etil asetat ile özütlenmistir. Kombine organikler, su ile yikanmistir, kurutulmustur (NazSOU ve vakumdakonsantre edilmistir; Hani ürün, silika 'üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilmistir, tert-bütil 4-((4-kloro-2- fluorofenil)(siyano)metil)piperidin-l-karboksilat (0.5 g, ayristirilmistir.
Ara ürün 37: 2-(4-kloro-2-f1uorofenil)-2-(piperidin-4- il)asetonitril hidroklorid tert-bütil 4-((4-kloro-2-fluorofenil)(siyano)metil)piperidin- mL) içerisinde çözünmüstür ve dioksan ( içerisindeki %12 HCI eklenmistir. Reaksiyon oda sicakliginda 4 saat karistirilmistir daha sonra düsük basinç altinda konsantre edilmistir ve 2-(4-kloro-2-fluorofenil)-2- (piperidin-4-il)acetonitril hidroklorid (0.3 g, %85) vermek üzere dietil eter ile tritüre edilmistir. klorofenil)(siyano)metil)piperidin-l-karboksilat 2-(4-klorofenil)asetonitrildentert-bütil 4-((4-kloro-2- fluorofenil)(siyano)metil)piperidin-l-karboksilat (Ara ürün 36) için açiklanan sekilde hazirlanmistir.
Ara ürün 39: 2-(4-klorofeni1)-2-(piperidin-4-il)asetonitril hidroklorid tert-bütil 4-((4-klorofenil) (siyano)metil)piperidin-l- karboksilat (Ara ürün 38) kullanilarak 2-(4-kloro-2- fluorofenil)-2-(piperidin-4-il)asetonitril hidroklorid (Ara ürün 37) için açiklanan sekilde hazirlanmistir.
Ara ürün 40: tert-bütil 4-(4-klorobenzoi1)piperidin-l- karboksilat Di-tert-bütil dikarbonat (0.923 g, 4.23 mmol), nitrojen altinda Metanol (20 mL) içerisinde bir (4- klorofenil)(piperidin-4-il)metanon hidroklorid (1 g, 3.84 mmol) ve trietilamin ( solüsyonuna eklenmistir. Reaksiyon oda sicakliginda bir gece karistirilmistir. Süspansiyon vakumdakonsantre edilmistir.
Kalinti etil asetat ve su içerisine alinmistir ve fazlar ayrilmistir. Organik, tuzlu su ile yikanmistir, kurutulmustur (faz ayirici) ve beyaz bir kati olarak tert-bütil 4-(4- klorobenzoil)piperidin-l-karboksilat (1.22 g, 3.77 mmol, %98 verim) vermek üzere konsantre edilmistir. 1H NMR ( 1.72 - klorofenil)(hidroksi)metil)piperidin-l-karboksilat Sodyum borohidrit (0.140 9, 3.71 mmol), 0°C'de nitrojen altinda Metanol (15 mL) içerisinde bir tert-bütil 4-(4- klorobenzoyl)piperidin-l-karboksilat (Ara ürün 40, 1 g, 3.09 mmol) süspansiyonuna eklenmistir. Reaksiyon oda sicakliginda 1.5 saat karistirilmistir. Reaksiyon su ile söndürülmüstür ve metanol buharlastirilmistir. Aköz, etil asetat ile özütlenmistir ve kombine organiklar, tuzlu su ile yikanmistir, kurutulmustur (faz ayirici) ve renksiz bir yag olarak tert-bütil 4-((4-klorofenil)(hidroksi)metil)piperidin- konsantre edilmistir.
Ara ürün 42: (4-klorofenil)(piperidin-4-i1)metanol hidroklorid Hidrojen klorid (4M in dioksan, , Metanol (10 mL) içerisindeki bir tert-bütil 4-((4- klorofenil)(hidroksi)metil)piperidin-l-karboksilat (Ara 4ürün 41, 0.4 g, 1.228 mmol) solüsyonuna eklenmistir. Reaksiyon oda sicakliginda bir gece karistirilmistir. Solüsyon konsantre edilmistir ve krem bir kati olarak (4-klorofenil)(piperidin- vermek üzere tolüen ile azeotroplanmistir. 1H NMR ( 1.67 - Ara ürün 43: 4-((4-klorofeni1)(metoksi)metil)piperidin hidroklorid Sodyum hidrit (mineral yag içerisinde %60, 0.221 g, 5.52 mmol), 0°C'de nitrojen altinda THF (15 mL) içerisinde bir tert-bütil 4-((4-klorofenil)(hidroksi)metil)piperidin-l- karboksilat (Ara ürün 41, 0.6 9, 1.841 mmol) solüsyonuna eklenmistir. Reaksiyon oda sicakliginda 45 dakika karistirilmistir. Süspansiyon sogutulmustur ve metil iyodid ( eklenmistir ve daha sonra bir gece oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon, metanol ile döndürülmüstür ve vakumdakonsantre edilmistir. Ham ürün, silika üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilmistir, renksiz bir yag olarak tert-bütil 4-((4- klorofenil)(metoksi)metil)piperidin-l-karboksilat (0.545 g, 1.604 mmol, %87 verim) saglamak üzere %0-20 etil asetat/petrol eter ile ayristirilmistir. Hidrojen klorid (dioksan içerisinde 4M) (, metanol (10 mL) içerisinde bir tert-bütil 4-((4- klorofenil)(metoksi)metil)piperidin-l-karboksilat (0.545 g, 1.604 mmol) solüsyonuna eklenmistir. Reaksiyon oda sicakliginda bir gece karistirilmistir.
Solüsyon, vakumda konsantre edilmistir ve beyaz bir kati olarak 4-((4-klorofenil)(metoksi)metil)piperidin hidroklorid azeotroplanmistir.
Ara ürün 44: tert-bütil 4-(1-(4-klorofenil)-2- oksoetil)piperidin-l-karboksilat tert-bütil 4-((4-klorofenil)(siyano)metil)piperidin-l- içerisinde çözünmüstür ve -28°C'ye sogutulmustur, buna Diizobütilalüminyum hidrit (3.40 g, 23.89 mmol) eklenmistir.
Reaksiyon 2 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi amonyum klorid solüsyonu ile söndürülmüstür daha sonra 6N HCl ile pH Z'ye asitlestirilmistir. Organik katman özütlenmistir ve kurutulmustur (Na2804) ve düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Ham ürün, silika üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilmistir, tert-bütil 4-(1-(4- klorofenil)-2-oksoetil)piperidin-l-karboksilat (2 g, %50 verim) saglamak üzere %0-50 etil asetat/petrol eter ile ayristirilmistir.
Ara ürün 45: tert-bütil 4-(1-(4-klorofeni1)-2- hidroksietil)piperidin-l-karboksilat tert-bütil 4-(1-(4-klorofenil)-2-oksoetil)piperidin-1- içerisinde çözünmüstür ve O-5°C'ye sogutulmustur, buna sodyum borohidrit (0.157 g, 4.14 mmol) eklenmistir. Reaksiyon 2 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi düsük basinç altinda konsantre edilmistir ve suyu takiben DCM eklenmistir. Aköz katman DCM ile özütlenmistir. Organik katman kurtulmustur (Na2804), filtrelenmistir ve düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Ham ürün, silika üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilmistir, tert-bütil 4-(1-(4- klorofenil)-2-hidroksietil)piperidin-l-karboksilat (0,7 g, ayristirilmistir.
Ara ürün 46; 4-((4-klor0feni1)(etoksi)metil)piperidin hidroklorid HCI Hmci mmol), 0°C'de nitrojen altinda THF (15 mL) içerisinde bir tert-bütil 4-((4-klorofeni1)(hidroksi)metil)piperidin-l- karboksilat (Ara ürün 41, 0.5 9, 1.535 mmol) solüsyonuna eklenmistir. Reaksiyon oda sicakliginda. 1,5 saat karistirilmistir. Iyodoetan ( eklenmistir ve süspansiyon oda sicakliginda bir gece karistirilmistir. Ek bir iyodoetan parçasi ( eklenmistir ve haftasonu boyunca akaristirilmistir. Reaksiyon, metanol ile döndürülmüstür ve vakumdakonsantre edilmistir. Ham ürün, silika üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilmistir, renksiz bir yag olaraktert-bütil 4-((4- klorofenil)(etoksi)metil)piperidin-l-karboksilat (0.445 9, 1.257 mmol, %82 verim) saglamak üzere %0-20 etil asetat/petrol eter ile ayristirilmistir. Hidrojen klorid (4M in dioksan) (0.629 ml, 2.51 mmol), Metanol (5 mL) içerisinde bir tert-bütil 4-((4-klorofenil)(etoksi)metil)piperidin-l- karboksilat (0.445 9, 1.257 mmol) solüsyonuna eklenmistir.
Reaksiyon oda sicakliginda bir gece karistirilmistir.
Solüsyon, konsantre edilmistir ve renksiz bir zamk olarak 4- ((4-klorofenil)(etoksi)metil)piperidin hidroklorid (0.394 g, 1.358 mmol, %108 verim) vermek üzere tolüen ile azeotroplanmistir.
Ara ürün 47: 4-((4-klorofeni1)fluorometil)piperidin hidroklorid Dietilaminosülfürtriflorid (, -78°C'de nitrojen altinda DCM (15 mL) içerisinde bir tert-bütil 4-((4- klorofenil)(hidroksi)metil)piperidin-l-karboksilat (Ara ;ürün 41, solüsyonuna eklenmistir. Reaksiyon, 10 dakika -78°C'de , daha sonra oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir. Reaksiyon doymus aköz sodyuni hidrojen karbonat ile söndürülmüstür. Aköz DCM ile özütlenmistir. Kombine organikler, kurutulmustur (faz ayirici) ve vakumdakonsantre edilmistir. Ham ürün, silika üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilmistir, beyaz bir kati olarak tert-bütil 4-((4- klorofenil)fluorometil)piperidin-l-karboksilat (0.425 g, 1.296 mmol, %84 verim) saglamak üzere %0-20 etil asetat/petrol eter ile ayristirilmistir. 1H NMR ( 1.77 - 2. Örnekler Örnek 1 4-(3,4-Diklorofenoksi)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol- 4-il)sü1fonil)piperidin mmol) (3,4-diklorofenol kullanilarak 4-(4-kloro-3- fluorofenoksi)piperidin hidroklorid (Ara ürün 10) için açiklanan sekilde hazirlanmistir) ve diklorometan (lO mL) içerisinde trietilamin (l42pL, 1.16 mmol), 1,3,5-trimetil-1H- pirazol-4-sülfonil klorid (106 mg, 0.508 mmol) ile isleme tabi tutulmustur. Reaksiyon 2 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Ham reaksiyon, lN hidroklorik asit ile yikanmistir, bir faz ayirma kartusu yoluyla filtrelenmistir ve vakumdakonsantre edilmistir. Ham ürün, basliktaki bilesigi vermek. üzere petrol/etil asetat ile ayristirilarak silika kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. (l60mg, %76) 1H NMR ( 2.00-2.15 (8, lH) 7.24 (m, lH) il)sü1fonil]piperidin 3,5-dimetil-lH-pirazol-4-sülfonil klorid (Ara ürün 3) ve 4- (3,4-diklorofenoksi)piperidin hidrokloridden 4-(3,4- diklorofenoksi)-l-((l,3,5-trimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil)piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. Örnek 3 4-[4-(Trifluorometoksi)fenoksi]-1-[(1,3,5-trimetil- 1H-pirazol-4-il)sülfoni1]piperidin 1,3,5-trimetil-1Hepirazol-4-sülfonil klorid ve 4-(4- (trifluorometoksi)fenoksi)piperidin hidrokloridden (4- (Trifluorometoksi)fenol) kullanilarak 4-(4-kloro-3- fluorofenoksi)piperidin hidroklorid (Ara ürün 10) için açiklanan sekilde hazirlanan) 4-(3,4-diklorofenoksi)-1- ((1,3,5-trimetil-lHFpirazol-4-il)sülfonil)piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 2.00-2.12 Örnek 4 4-(4-Metilfenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-lHepirazol-4- i1)sü1foni1]piperidin 1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-sülfonil klorid ve 4-(p- toliloksi)piperidin hidrokloridden 4-(3,4-diklorofenoksi)-l- ((1,3,5-trimetil-lHFpirazol-4-il)sülfonil)piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 1.91 - il)sü1foni1]piperidin 0201020 1,3,5-trimetil-1HFpirazol-4-sülfonil klorid ve 4-(4- klorofenoksi)piperidin hidrokloridden 4-(3,4-diklorofenoksi)- 1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sülfonil)piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. i1)sü1foni1]piperidin 1,3,5-trimetil-1Hepirazol-4-sülfonil klorid ve 4-(3-10 klorofenoksi)piperidin hidrokloridden 4-(3,4-diklorofenoksi)- 1-((l,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-il)sülfonil)piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. ) 7.10 (5, lH) 7.28 (m, lH) Örnek 7 4-({1-[(1,3,5-Trimeti1-lH-pirazol-4- il)sülfonil]piperidin-4-i1}oksi)benzonitril 1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-sülfonil klorid ve 4-(piperidin- 4-iloksi)benzonitril hidrokloridden 4-(3,4-diklorofenoksi)-l- ((l,3,5-trimetil-lHFpirazol-4-il)sülfonil)piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 2.04-2.12 7.75 (d, J=7.8Hz 2H) Örnek 8 4-(4-klorofenoksi)-1-[(3,5-dimeti1-1Hepirazol-4- il)sü1fonil]piperidin 3,5-dimetil-lH-pirazol-4-sülfonil klorid (Ara ürün 3) ve 4- (4-klorofenoksi)piperidin hidroklorid (4-klorofenol kullanilarak 4-(4-kloro-3-fluorofenoksi)piperidin hidrokloridden (Ara ürün 10) için açiklanan sekilde hazirlanmistir) 4-(3,4-diklorofenoksi)-l-[(1,3,5-trimetil-1H- pirazol-4-il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 1.98-2.06 J=7.8Hz 2H) (4-metilfenoksi)piperidin 33 #“30 l-etil-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-sülfonil klorid ve 4-(p- toliloksi)piperidin hidrokloridden 4-(3,4-diklorofenoksi)-l- için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( Örnek 10 1-{[1,5-Dimeti1-3-(trifluorometil)-thpirazol-4- il]sü1foni1}-4-(4-metilfenoksi)piperidin10 3-(trifluorometil)-l,5-dimetil-lH-pirazol (Ara ürün 6) ve 4- (p-toliloksi)piperidin hidrokloridden 4-(3,4-diklorofenoksi)- 1-[(l,3,5-trimetil-1Hepirazol-4-il)sülfonil]piperidin (Örnek l) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 7.07 (d, J=7.8Hz 2H) (4-meti1fenoksi)piperidin S-kloro-l,3-dimetil-1Hepirazol-4-sülfonil klorid ve 4-(p- toliloksi)piperidin hidrokloridden 4-(3,4-diklorofenoksi)-l- için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 7.30 (d, J=7.8Hz 2H) pirazol-4-i1)sülfoni11piperidin 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sülfonil klorid ve 4-(4- trifluorometil)fenoksipiperidin hidrokloridden(Ara ürün 17) 4-(3,4-diklorofenoksi)-1-[(l,3,5-trimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 7.64 (d, J=7.8Hz 2H) pirazol-4-i1)sülfoni1]piperidin 1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-sülfonil klorid ve 4-(2,4- diklorofenoksi)piperidin hidrokloridden 4-(3,4- diklorofenoksi)-l-[(l,3,5-trimetil-1HFpirazol-4- il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. pirazol-4-i1)sülfoni1]piperidin 1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-sülfonil klorid ve 4-(4-bromo-2- fluorofenoksi)piperidin hidrokloridden 4-(3,4- diklorofenoksi)-l-[(l,3,5-trimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. (4-klorofenoksi)piperidin -kloro-l,3-dimetil-lHFpirazol-4-sülfonil klorid ve 4-(4- klorofenoksi)piperidin hidrokloridden 4-(3,4-diklorofenoksi)- l-[(l,3,5-trimetil-lHFpirazol-4-il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 1.95-2.06 J=7.8Hz 2H) Örnek 16 4-(4-klorofenoksi)-l-{[1,5-dimeti1-3- (trifluorometil)-1Hepirazol-4-il]sülfonil}piperidin 3-(trifluorometil)-l,5-dimetil-1H-pirazol (Ara ürün 6) ve 4- (4-klorofenoksi)piperidin hidrokloridden 4-(3,4- diklorofenoksi)-l-[(1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir.
J=7.8HZ 2H) Örnek 17 4-(3-Metoksifenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1Hepirazol- 4-il)sü1fonil]piperidin 1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-sülfonil klorid ve 4-(3- metoksifenoksi)piperidin hidrokloridden 4-(3,4- diklorofenoksi)-l-[(l,3,5-trimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. Örnek 18 4-(4-Metoksifenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H>pirazol- 4-i1)sü1fonil]piperidin 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sülfonil klorid ve 4-(4- metoksifenoksi)piperidin hidrokloridden 4-(3,4- diklorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1HHpirazol-4- il)sülfonil]piperidin (Örnek l) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. Örnek 19 4-fenoksi-1-[(1,3,5-trimetil-1H>pirazol-4- il)sü1foni1]piperidin 1,3,5-trimetil-1HFpirazol-4-sülfonil klorid ve 4- fenoksipiperidin hidrokloridden 4-(3,4-diklorofenoksi)-1- için açiklanan sekilde hazirlanmistir. il)sü1foni1]piperidin m Si-NQoî 1,3,5-trimetil-1HFpirazol-4-sülfonil klorid ve 4-(4- fluorofenoksi)piperidin hidrokloridden 4-(3,4- diklorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4- il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. pirazol-4-i1)sülfonil]piperidin l,3,5-trimetil-1HFpirazol-4-sülfonil klorid ve 4-(4- klorofenoksi)-3-metilpiperidin hidrokloridden (Ara ürün 20) 4-(3,4-diklorofenoksi)-l-[(l,3,5-trimetil-1Hepirazol-4- il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 1.68 - i1)sü1fonil]piperidin 3,S-dimetil-1H-pirazol-4-sülfonil klorid (Ara ürün 3) ve 4- (2,4-diklorofenoksi)piperidin hidrokloridden 4-(3,4- diklorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 1.90-2.02 Örnek 23 4-(naftalen-Z-iloksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol- 4-il)sülfonil]piperidin 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sülfonil klorid ve 4-(nafta1en- 2-iloksi)piperidin hidrokloridden 4-(3,4-dik10rofenoksi)-1- için açiklanan sekilde hazirlanmistir. pirazol-4-i1)sülfoni1]piperidin 1,3,5-trimetil-1HFpirazol-4-sülfonil klorid ve 4-(4- klorofenoksi)-2-meti1piperidin hidrokloridden (Ara ürün 19) 4-(3,4-diklorofenoksi)-l-[(l,3,5-trimetil-lHFpirazol-4- il)sülfonil]piperidin (Örnek l) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. (2,4-diklorofenoksi)piperidin -kloro-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-sülfonil klorid ve 4-(2,4- diklorofenoksi)piperidin hidrokloridden 4-(3,4- diklorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( l.95-2.05 (trifluorometil)-1H>pirazol-4-i1]sülfoni1}piperidin 3-(trifluorometil)-l,5-dimetil-lH-pirazol (Ara ürün 6) ve 4- (2,4-diklorofenoksi)piperidin hidrokloridden 4-(3,4- diklorofenoksi)-l-[(l,3,5-trimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 7.58 (8, lH) il)sü1foni1]piperidin 1,3-dimetil-lHFpirazol-4-sülfonil klorid (Ara ürün 5) ve 4- (2,4-diklorofenoksi)piperidin hidrokloridden 4-(3,4- diklorofenoksi)-l-[(l,3,5-trimetil-1H4pirazol-4- il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 1.94-2.02 (5, lH) pirazol-4-i1)sülfoni11piperidin 3,5-dietil-l-metil-lH-pirazol-4-sülfonil klorid (Ara ürün 4) ve 4-(2,4-diklorofenoksi)piperidin hidrokloridden 4-(3,4- diklorofenoksi)-l-[(l,3,5-trimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. lH NMR ( 1.70-1.8O Örnek 29 4-(2,4-Diklorofenoksi)-1-{[1-(difluorometil)-3,5- dimetil-lH-pirazol-4-il]sülfoni1}piperidin F N\ i` g-NQO ci l-(difluorometil)-3,5-dimetil-1Hepirazol-4-sülfonil klorid ve 4-(2,4-diklorofenoksi)piperidin hidrokloridden 4-(3,4- diklorofenoksi)-l-[(l,3,5-trimetil-1H>pirazol-4- il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 1.87 - 2.09 (m, 2 H) 4.59 Örnek 30 4-(4-kloro-2-f1uorofenoksi)-1-(trimetil-1H-pirazol- 4-sülfonil)piperidin 1,3,5-trimetil-1HFpirazol-4-sülfonil klorid ve 4-(4-kloro-2- fluorofenoksi)piperidin hidrokloridden (Ara ürün 11) 4-(3,4- diklorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4- il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. Örnek 31 5-kloro-2-{ [1- (trimetil-lH-pirazol-4- sülfoni1)piperidin-4-il]oksi}benzonitril 1,3,5-trimetil-1HFpirazol-4-sülfonil klorid ve 5-kloro-2- (piperidin-4-iloksi)benzonitril hidrokloridden (Ara ürün 12) 4-(3,4-diklorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4- il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 1 H) 7.36 - 7.61 (m, 2 H) Örnek 32 1-[(3,5-Dimetil-lHepirazol-4-i1)sülfonil]-4-[4- (trifluorometoksi)fenoksi]piperidin 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sülfonil klorid (Ara ürün 3) ve 4- (4-(trifluorometoksi)fenoksi)piperidin hidrokloridden 4-(3,4- diklorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4- il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 13.01 (s, lH) (naftalen-Z-iloksi)piperidin 3,5-dimetil-lH-pirazol-4-sülfonil klorid (Ara ürün 3) ve 4- (naftalen-2-iloksi)piperidin hidrokloridden 4-(3,4- diklorofenoksi)-l-[(1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 2.10-2.18 Örnek 34 5-kloro-2-{[1-(3,5-dimetil-1H>pirazol-4- sülfonil)piperidin-4-il]oksi}benzonitril 3,5-dimetil-1HFpirazol-4-sülfonil klorid (Ara ürün 3) ve 5- kloro-Z-(piperidin-4-iloksi)benzonitril hidrokloridden (Ara ürün 12) 4-(3,4-diklorofenoksi)-l-[(1,3,5-trimetil-1H- pirazol-4-il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. Örnek 35 4-(4-kloro-2-f1uorofenoksi)-l-(3,5-dimetil-1H> pirazol-4-sülfonil)piperidin 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sülfonil klorid (Ara ürün 3) ve 4- (4-kloro-2-fluorofenoksi)piperidin. hidrokloridden (Ara ürün il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 1.93 - sülfonil)piperidin 1,4-dimetil-lH-pirazol-S-sülfonil klorid (Ara ürün 7) ve 4- (2,4-diklorofenoksi)piperidin hidrokloridden 4-(3,4- diklorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4- il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. Örnek 37 4-(4-klorofenoksi)-1-(1,4-dimetil-1HFPirazol-5- sülfonil)piperidin 1,4-dimetil-lH-pirazol-S-sülfonil klorid (Ara ürün 7) ve 4- (4-klorofenoksi)piperidin hidrokloridden 4-(3,4- diklorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1HFpirazol-4- il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. dimetilfenoksi)piperidin 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sü1foni1 klorid (Ara ürün 3) ve 4- (2,6-dimetilfenoksi)piperidin hidrokloridden 4-(3,4-10 diklorofenoksi)-l-[(l,3,5-trimetil-1HFpirazol-4- il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. Örnek 39 4-[4-kloro-2-(trifluorometil)fenoksi]-1-(trimetil- 1H-pirazol-4-sü1foni1)piperidin 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sülfonil klorid ve 4-(4-kloro-2- (trifluorometil)fenoksi)piperidin hidrokloridden (Ara ürün il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 7.60 - 7.71 (m, 2 H) Örnek 40 4-[4-kloro-2-(trifluorometil)fenoksi]-1-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-sü1foni1)piperidin 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sülfonil klorid (Ara ürün 3) ve 4- (4-kloro-2-(trifluorometil)fenoksi)piperidin hidrokloridden pirazol-4-il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. metoksifenoksi)piperidin 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sülfonil klorid (Ara ürün 3) ve 4- (3-fluoro-4-metoksifenoksi)piperidin hidrokloridden (Ara ürün il)sü1foni1]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 1.88 - pirazol-4-sülfonil)piperidin 3,5-dimetil-lH-pirazol-4-sülfonil klorid (Ara ürün 3) ve 4- (3,5-dif1uoro-4-metoksifenoksi)piperidin. hidrokloridden (Ara pirazol-4-il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. Örnek 43 4-(3-Fluoro-4-metoksifenoksi)-1-(trimetil-1H4 pirazol-4-sülfonil)piperidin 1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-sülfonil klorid ve 4-(3-fluoro-4- metoksifenoksi)piperidin hidrokloridden (Ara ürün 13) 4-(3,4- diklorofenoksi)-l-[(l,3,5-trimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. Örnek 44 4-(3,5-Dif1uoro-4-metoksifenoksi)-1-(trimetil-1H> pirazol-4-sülfonil)piperidin 1,3,5-trimeti1-1H-pirazol-4-sülfonil klorid ve 4-(3,5- difluoro-4-metoksifenoksi)piperidin hidrokloridden (Ara ürün il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 1.90 - Örnek 45 4-(4-kloro-3-f1uorofenoksi)-l-(trimetil-IHHpirazol- 4-sülfonil)piperidin 1,3,5-trimetil-1HFpirazol-4-sülfonil klorid ve 4-(4-kloro-3- fluorofenoksi)piperidin hidrokloridden (Ara ürün 10) 4-(3,4- diklorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4- il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 1.95 - Örnek 46 4-(4-kloro-2,6-dif1uorofenoksi)-1-(trimetil-lH- pirazol-4-sülfonil)piperidin 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sülfonil klorid ve 4-(4-kloro- 2,6-difluorofenoksi)piperidin hidrokloridden (Ara ürün 16) 4- (3,4-diklorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4- il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. pirazol-4-sülfonil)piperidin 3,5-dimeti1-1H-pirazol-4-sü1foni1 klorid (Ara ürün 3) ve 4- (4-kloro-3-f1uorofenoksi)piperidin hidrokloridden (Ara ürün il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 1.91 - il)sülfoni1)piperidin-4-i1)oksi)piridin 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sü1foni1 klorid ve 5-kloro-2- (piperidin-4-iloksi)pyridine hidrokloridden (Ara ürün 18) 4- (3,4-diklorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4- il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 1.99 - Örnek 49 (4-klorofenil)(1-((1,3,5-trimeti1-lHepirazol-4- il)sülfonil)piperidin-4-il)metanone l,3,5-trimetil-1Hepirazol-4-sülfonil klorid. ve (4- klorofenil)(piperidin-4-il)metanondan 4-(3,4-diklorofenoksi)- 1-[(l,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 1.76-1.80 7.98 (d, J=7.8Hz 2H) il)sülfonil)piperidin-4-i1)metanon l,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-sülfonil klorid ve (3,4- diklorofenil)(piperidin-4-il)metanondan 4-(3,4- diklorofenoksi)-1-[(l,3,5-trimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( l.85-l.92 il)sülfonil)piperidin-4-amin l,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-sûlfonil klorid ve N-(4- klorofenil)piperidin-4-aminden 4-(3,4-diklorofenoksi)-l- için açiklanan sekilde hazirlanmistir. .5. sQNH 1,3,5-trimetil-1HFpirazol-4-sülfonil klorid and NF(3,4- diklorofenil)piperidin-4-aminden 4-(3,4-diklorofenoksi)-l- için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 1.92-2.00 Örnek 53 4-kloro-NL{[1-(trimetil-lHHPirazol-4- sülfonil)piperidin-4-il]metil}anilin 1,2-dikloroetane(21 mL) içerisinde bir 4-kloroanilin (276mg, 2.17 mmol), 1-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4- sülfonil)piperidin-4-on (Ara ürün 8, 590mg, 2.17 mmol), acetic acid (303mg, 5.05 mmol) ve sodyum triasetoksiborohidrit (670mg, 3.16 mmol) karisimi oda sicakliginda bir gece karistirilmistir. Formaldehit (su içinde %37, 350mg, 4.33mmol) ve sodyum triasetoksiborohidrit (918mg, 4.33mmol), reaksiyon karisimina eklenmistir ve bu daha sonra oda sicakliginda bir gece karistirilmistir.
Diklorometan (50 mL) eklenmistir. Reaksiyon karisimi su (3 x mL) ile yikanmistir ve organik katman, ayrilmistir, sodyum sülfat üzerinde kurtulmustur, filtrelenmistir ve düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Ham ürün, istenen ürünü 4- kloro-N-{[1-(trimetil-1H-pirazol-4-sülfonil)piperidin-4- il]metil}anilin (132mg, %15) saglamak üzere silika kromatografisi ile saflastirilmistir. 1H NMR ( 2.39 (s, 3 H) 7.15 (d, J = 9.13 2 H) Örnek 54 3,4-Dikloro-N>{[1-(trimetil-lHHPirazol-4- sülfonil)piperidin-4-i1]meti1}ani1in 1-(1,3,5-trimetil-1HFpirazol-4-sülfonil)piperidin-4-on (Ara ürün 8) ve 3,4-dikloroanilinden 4-kloro-N-{[1-(trimetil-1H- pirazol-4-sülfonil)piperidin-4-il]metil}anilin (Örnek 53) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. il)sü1foni1)piperidin 1,3,5-trimetil-1HFpirazol-4-sülfonil klorid ve 4-(4- klorobenzil)piperidin hidrokloridden 4-(3,4-diklorofenoksi)- l-[(l,3,5-trimetil-lHFpirazol-4-il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 1.43 - 4-i1)sülfonil)piperidin 1,3,5-trimetil-1Hepirazol-4-sülfonil klorid ve 4-(3,4- diklorobenzil)piperidin hidrokloridden 4-(3,4- diklorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4- il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. il)sülfoni1)piperidin-4-ol Magnezyum talaslari (0.087 g, 3.6 mmol, 3.0 esdeger) ile yüklenen bir balona anhidröz dietil eter (15 mL) akabinde katalitik iyodin miktari (0.005 g) eklenmistir. Reaksiyon reflükste isitilmistir ve daha sonra 4-kloro benzil klorid (0.588 g, 3.6 mmol, 3.0 esdeger) damlatilarak eklenmistir.
Ortaya çikan karisim, Grignard reaktifi üretmek üzere 1 saat reflükse edilmistir. g, içerisinde çözünmüstür ve 0°C'ye sogutulmustur. Grignard reaktifi, 0°C'de yukaridaki solüsyona eklenmistir ve ortaya çikan karisim oda sicakliginda 2 saat karistirilmistir. Reaksiyon, doymus aköz amonyum klorid solüsyonu ile seyreltilmistir ve etil asetat ile özütlenmistir. Organik katman tuzlu su ile yikanmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve konsantre edilmistiru Hani ürün, 60-120 göz büyüklügü olan nötral silikanin kullanildigi kolon kromatografisi yoluyla saflastirilmistir. Bilesik, 4-(4-klorobenzil)-1-(1,3,5- trimetil-1H-pirazol-4-ilsülfonil)piperidin-4-ol saglamak üzere diklorometan içerisinde %0-2 metanol içinde ayristirilmistir. (0.18 g, %37.26 verim). 1H NMR ( pirazol-4-il)sülfonil)piperidin esdeger), THF (5 mL) içerisinde süspanse edilmistir ve 4-(4- klorobenzil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4- esdeger) oda sicakliginda yavas bir sekilde THF (10 mL) içinde eklenmistir. Reaksiyon karisimi, 2 saat 50°C'ye isitilmistir ve akabinde oda sicakligina sogutulmustur.
Hekzametilfosforamid (0.383 g, 2.14 mmol, 5.0 esdeger) ve metil iyodid (0,6 g, 4.28 mmol, 10.0 esdeger) eklenmistir ve reaksiyon, 50°C'de bir gece karistirilmistir. Reaksiyon, doymus aköz sodyum bisülfat solüsyonu içine dökülmüstür ve etil asetat ile özütlenmistir. Organik katman tuzlu su ile yikanmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve konsantre edilmistir. Ham sürün, 60-120 göz büyüklügü olan nötral silikanin kullanildigi kolon kromatografisi yoluyla saflastirilmistir. Bilesik, (4-klorobenzil)-4-metoksi-1- (1,3,5-trimetil-1H>pirazol-4-ilsülfonil)piperidin (0.15 g, metanol içinde ayristirilmstir. 1H NMR ( 4-i1)sülfoni1)piperidin-4-ol 1-(1,3,5-trimetil-1HFpirazol-4-sülfonil)piperidin-4-on (Ara ürün 8) ve 2,4-dikloro-1-(klorometil)benzenden 4-(4- klorobenzil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4- il)sülfonil)piperidin-4-ol (Örnek 57) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. trimetil-lHipirazol-4-il)sülfoni1)piperidin (4-(4-klorobenzil)-1-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4- il)sülfonil)piperidin-4-il)metanolden 4-(4-klorobenzil)-4- metoksi-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sülfonil)piperidin (Örnek 58) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( Örnek 61 Etil 4-(4-klorobenzil)-1-((1,3,5-trimetil-1H> pirazol-4-i1)sülfonil)piperidin-4-karboksilat 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sülfonil klorid ve etil 4-(4- klorobenzil)piperidin-4-karboksilat hidrokloridden (Ara ürün il)sülfonil]piperidin (Örnek l) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. lH NMR ( i.53-1.62 il)sülfonil)piperidin-4-karboksi1at ”5“ \ 9 3,5-dimetil-lH-pirazol-4-sülfonil kloridden (Ara ürün 3) ve etil 4-(4-bromobenzil)piperidin-4-karboksilat hidrokloridden (l-tert-bütil 4-etil 4-(4-bromobenzil)piperidin-l,4- dikarboksilat kullanilarak etil 4-(4-klorobenzil)piperidin-4- karboksilat hidroklorid (Ara ürün 21) için açiklanan sekilde hazirlanmistir)4-(3,4-diklorofenoksi)-l-[(1,3,5-trimetil-1H- pirazol-4-il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. Örnek 63 Etil 4-(4-bromobenzil)-1-((1,3,5-trimetil-1H- pirazol-4-i1)sülfonil)piperidin-4-karboksilat l,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sülfonil kloridden etil 4-(4- bromobenzil)-l-((3,5-dimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil)piperidin-4-karboksilat (Örnek 62) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. lH NMR ( 1.55-1.63 (m, 2 il)sülfonil)piperidin-4-karbonitril THF (5 ml) içerisinde O°C'de bir 1-((3,5-dimetil-1H>pirazol- 4-il)sülfonil)piperidin-4-carbonitril (Ara ürün 9) (100mg, 0.373 mmol) solüsyonu, lityum bis(trimetilsilil)amid (THF içerisinde 1M) (0.783 ml, 0.783 mmol) ile isleme tabi tutulmustur. Reaksiyon karisimi O°C'de 1 saat karistirilmistir. 1-kloro-4-(klorometi1)benzen (60mg, 0.373 mmol) eklenmistir. Reaksiyon 16 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon, %10 aköz sitrik asit ve DCM ile isleme tabi tutulmustur. Katmanlar ayrilmistir. Aköz faz, diklorometan ile özütlenmistir ve organik katmanlar kombine edilmistir, magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakumda konsantre edilmistir. Ham ürün, basliktaki bilesigi 4-(4-klorobenzil)-1-((3,5-dimeti1-1H- pirazol-4-il)sülfonil)piperidin-4-karbonitril (56mg, %34) vermek üzere preparatif LCMS (bazik kosullar) ile saflastirilmistir. il)sülfonil)piperidin-4-karbonitril 1-((3,5-dimetil-lHFpirazol-4-il)sülfonil)piperidin-4- karbonitril (Ara ürün 9) ve 2,4-dikloro-1- (klorometil)benzenden 4-(4-klorobenzil)-1-((3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)sülfonil)piperidin-4-karbonitril (Örnek 64) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 1.89 - (4 klorobenzil)piperidin S-kloro-l,3-dimetil-1Hepirazol-4-sülfonil klorid ve 4-(4- klorobenzil)piperidin .hidrokloridden 4-(3,4-diklorofenoksi)- 1-[(l,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 1.48 - 7.42 - 7.46 (m, 2 H) 4-i1)sülfonil)piperidin-4-ol 0"8/ %0 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sülfonil klorid ve 4-(3,4- diklorobenzil)piperidin-4-ol 2,2,2-trif1uoroasetattan (Ara pirazol-4-il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. il)sülfoni1)piperidin-4-ol 3,5-dimetil-lHFpirazol-4-sülfonil klorid (Ara ürün 3) ve 4- (3,4-diklorobenzil)piperidin-4-ol 2,2,2-trifluoroasetattan pirazol-4-il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. pirazol-4-i1)sülfoni1)piperidin 1,3,5-trimetil-1HFpirazol-4-sülfonil klorid ve 4-(4-kloro-3- fluorobenzil)piperidin hidrokloridden (Ara ürün 25) 4-(3,4- diklorofenoksi)-l-[(l,3,5-trimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 7.43 - 7.50 (m, 1 EN pirazol-4-i1)sülfonil)piperidin 003/0 C| 3,5-dimetil-1HFpirazol-4-sülfonil klorid (Ara ürün 3) ve 4- (4-kloro-2-metoksifenoksi)piperidin hidrokloridden (Ara ürün il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 1.87 - pirazol-4-i1)sülfonil)piperidin metoksifenoksi)piperidin hidrokloridden (Ara ürün 26) 4-(3,4- diklorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4- il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 1.89 - pirazol-4-il)sülfonil)piperidin-4-ol 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sülfonil klorid (Ara ürün 3) ve 4- (4-kloro-2-f1uorobenzil)piperidin-4-ol 2,2,2- trifluoroasetattan (Ara ürün 28)4-(3,4-diklorofenoksi)-1- için açiklanan sekilde hazirlanmistir. Örnek 76 1-((3,5-Dimetil-lHFpirazol-4-il)sülfonil)-4-(2- fluorofenoksi)piperidin 3,5-dimetil-lHFpirazol-4-sülfonil klorid (Ara ürün 3) ve 4- (2-fluorofenoksi)piperidin hidrokloridden 4-(3,4- diklorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4- il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 13.07 (br. s., 1 H) 4-i1)sülfonil)piperidin-4-il)oksi)piridin 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sülfonil klorid ve 5-kloro-3- fluoro-2-(piperidin-4-iloksi)piridin hidrokloridden (Ara ürün 29) 4-(3,4-diklorofenoksi)-l-[(l,3,5-trimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde pirazol-4-i1)sülfoni1)piperidin 1,3,5-trimetil-1HFpirazol-4-sülfonil klorid ve 4-(4-kloro-2- metoksibenzil)piperidin hidrokloridden (Ara ürün 30) 4-(3,4- diklorofenoksi)-l-[(l,3,5-trimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 1.42 - pirazol-4-i1)sülfonil)-4-f1uoropiperidin 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sülfonil klorid (Ara ürün 3) ve 4- (4-kloro-2-fluorobenzil)-4-fluoropiperidin hidrokloridden pirazol-4-il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 2.18 - trimetil-lHipirazol-4-il)sülfoni1)piperidin fluorobenzil)-4-fluoropiperidin hidrokloridden (Ara ürün 31) 4-(3,4-diklorofenoksi)-l-[(l,3,5-trimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 2.23 (s, pirazol-4-i1)sülfonil)piperidin O" /Nû/ÜCI tert-bütil 4-(4-kloro-2-fluorobenziliden)piperidin-l- karboksilat, tert-bütil 4-(4-kloro-3- fluorobenziliden)piperidin-l-karboksilat (Ara ürün 24) using 4-(bromometil)-1-kloro-3-fluorobenzen için açiklanan sekilde hazirlanmistir. Trietilsilan (, 0°C'de nitrojen altinda metanol (50 mL) içerisinde bir karbon üzerinde paladyum (agirlikça %10, 287 mg, 0.270 mmol) and tert-bütil 4-(4-kloro-2-fluorobenziliden)piperidin-l- karboksilat (880 mg, 2.70 mmol) süspansiyonuna damlatilarak eklenmistir. Reaksiyon oda sicakliginda 15 dakika karistirilmistir. Süspansiyon, diyatomik toprak yoluyla filtrelenmistir` ve filtreleme ürünü, renksiz bir yag (kantitatif) olarak tert-bütil 4-(4-kloro-2- fluorobenzil)piperidin-l-karboksilat saglamak üzere vakumda konsantre edilmistir. Bu, metanol (25 mL) içine alinmistir ve HCl (dioksan içerisinde 4 M solüsyon, eklenmistir ve reaksiyon Oda sicakliginda bir gece karistirilmistir.
Reaksiyon vakumda konsantre edilmistir ve beyaz bir kati olarak 4-(4-kloro-2-fluorobenzil)piperidin hidroklorid (0.715 g, 2.71 mmol, %100 verim) vermk üzere tolüen ile azeotroplanmistir.
Basliktaki bilesik,1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sülfonil klorid ve 4-(4-kloro-2-f1uorobenzil)piperidin hidrokloridden (yukarida açiklanmistir)4-(3,4-diklorofenoksi)-1-[(1,3,5- trimetil-lHHPirazol-4-il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 1 H) MS: ES+4OO 4-i1)sülfonil)piperidin-4-il)oksi)piridin N/ 1 `o Sodyum metoksit(0.053 g, 0.99 mmol), nitrojen altinda metanol (1 mL) içerisinde bir5-kloro-3-fluoro-2-((1-((1,3,5-trimetil- 1Hepirazol-4-il)sülfoni1)piperidin-4-il)oksi)piridin (Örnek 77, 0.2 g, 0.49 mmol) solüsyonuna eklenmistir, daha sonra 5 saat reflükse isitilmistir. Reaksiyon konsantre edilmistir ve DCM ve su ile seyreltilmistir. Fazlar ayrilmistir ve organik kurutulmustur* (Nazson ve vakumda konsantre edilmistir. Ham ürün, silika üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilmistir, 5-kloro-3-metoksi-2-((1-((1,3,5-trimetil- 1H-pirazol-4-il)sülfonil)piperidin-4-il)oksi)piridin (0.11 g, ayristirilmistir. 1H NMR ( 2.00 - Örnek 85 5-kloro-2-((1-((3,5-dimetil-1H>pirazol-4- il)sülfoni1)piperidin-4-i1)oksi)-3-metoksipiridin -kloro-2-((1-((3,5-dimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil)piperidin-4-il)oksi)-3-fluoropiridinden (3,5- dimetil-1H>pirazol-4-sülfonil klorid (Ara ürün 3) kullanilarak 5-kloro-3-fluoro-2-((1-((1,3,5-trimetil-1H- pirazol-4-il)sülfonil)piperidin-4-il)oksi)piridin (Örnek 77) için açiklanan sekilde hazirlanmistir) 5-kloro-3-metoksi-2- ((1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)Sülfonil)piperidin-4- il)oksi)piridin (Örnek 84) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. pirazol-4-i1)sülfonil)-4-metoksipiperidin 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sülfonil klorid (Ara ürün 3) ve 4- (4-kloro-2-metoksibenzil)-4-metoksipiperidin hidrokloridden (Ara ürün 33) 4-(3,4-diklorofenoksi)-l-[(1,3,5-trimetil-1H- pirazol-4-il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. trimetil-lH-pirazol-4-i1)sülfoni1)piperidin 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sülfonil klorid ve 4-(4-kloro-2- metoksibenzil)-4-metoksipiperidin hidrokloridden (Ara ürün il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 1.67 - pirazol-4-i1)sülfoni1)piperidin-4-ol metoksibenzil)piperidin-4-ol hidrokloridden (Ara ürün 34) 4- (3,4-diklorofenoksi)-l-[(1,3,5-trimetil-1Hépirazol-4- il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 2.22 (8, pirazol-4-i1)sülfoni1)piperidin-4-ol 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sülfonil klorid (Ara ürün 3) ve 4- (4-kloro-2-metoksibenzil)piperidin-4-ol hidrokloridden (Ara ürün 34) 4-(3,4-diklorofenoksi)-l-[(1,3,5-trimetil-1H- pirazol-4-il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. pirazol-4-i1)sü1foni1)-4-f1uoropiperidin 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sülfonil klorid (Ara ürün 3) ve 4- (4-kloro-2-metoksibenzil)-4-fluoropiperidin hidrokloridden pirazol-4-il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 1.71 - trimetil-lHFpirazol-4-il)sülfoni1)piperidin 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sülfonil klorid ve 4-(4-kloro-2- metoksibenzil)-4-fluoropiperidin hidrokloridden (Ara ürün 35) 4-(3,4-diklorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4- il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. - 7.15 (m, 1 H) pirazol-4-i1)sülfonil)piperidin-4-i1)asetonitril 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sülfonil klorid (Ara ürün 3) ve 2- (4-kloro-2-fluorofenil)-2-(piperidin-4-il)acetonitril hidrokloridden (Ara ürün 37) 4-(3,4-diklorofenoksi)-1- için açiklanan sekilde hazirlanmistir. il)Sülfoni1)piperidin-4-i1)asetonitril OûsxN ci 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sülfonil klorid (Ara ürün 3) ve 2- (4-klorofenil)-2-(piperidin-4-il)acetonitril hidrokloridden (Ara ürün 39) 4-(3,4-diklorofenoksi)-l-[(1,3,5-trimetil-1H- pirazol-4-il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 1.50 - Örnek 94 (4-klorofenil)(1-((3,5-dimetil-1H>pirazol-4- il)sülfonil)piperidin-4-i1)metanol 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sülfonil klorid (Ara ürün 3) ve (4- klorofenil)(piperidin-4-il)metanol hidrokloridden (Ara ürün il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. Örnek 95 (4-klorofenil)(1-((1,3,5-trimetil-1H>pirazol-4- il)sülfonil)piperidin-4-i1)metanol Qêzg::]/kî::]\m 1,3,5-trimetil-1HFpirazol-4-sülfonil klorid ve (4- klorofenil)(piperidin-4-il)metanol hidrokloridden (Ara ürün il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 1.37 - pirazol-4-i1)sülfonil)piperidin 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sülfonil klorid (Ara ürün 3) ve 4- ((4-klorofenil)(metoksi)metil)piperidin hidrokloridden (Ara pirazol-4-il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. pirazol-4-i1)sülfonil)piperidin, Enantiyomer A 4-((4-klorofenil)(metoksi)metil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol- 4-il)sülfonil)piperidin (Örnek 96), 4-((4- klorofenil)(metoksi)metil)-1-((3,5-dimetil-1Hepirazol-4- il)sülfonil)piperidin vermek üzere %14 MEOH ile ayristirilarak bir Daicel AD-H (250mm x 10mm) kolonu kullanilarak süper kritik sivi kromatografisi ile enantiyomerlerine ayrilmistir, birinci ayristirma piki olarak, Enantiyomer A. e.e. %100 1H NMR ( 1.45 - pirazol-4-i1)sülfoni1)piperidin, Enantiyomer B 4-i1)sü1foni1)piperidin (Örnek 96), 4-((4- klorofenil)(metoksi)meti1)-1-((3,5-dimeti1-1HFpirazo1-4- i1)sü1foni1)piperidin vermek üzere %14 MeOH ile ayristirilarak bir Daicel AD-H (250mm X 10mm) kolonu kullanilarak süper kritik sivi kromatografisi ile enantiyomerlerine ayrilmistir, ikinci ayristirma piki olarak, Enantiyomer B. 1H NMR ( 1.45 - 1H-pirazol-4-il)sülfoni1)piperidin 1,3,5-trimetil-1H>pirazol-4-sülfonil klorid ve 4-((4- klorofenil)(metoksi)metil)piperidin hidrokloridden (Ara ürün il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 1.45 - il)sülfoni1)piperidin-4-i1)etanol 2-(4-klorofenil)-2-(piperidin-4-il)etanol hidroklorid. (Ara içerisinde çözünmüstür ve oda sickaliginda 4 saat karistirilmistir. Reaksiyon,vakumda konsantre edilmistir ve ham ürün, 2-(4-klorofenil)-2-(piperidin-4-il)etanol hidroklorid (0.4 g, %82) vermek üzere dietil eter ile tritüre edilmistir. Basliktaki bilesik, 3,5-dimetil-lH-pirazol-4- sülfonil klorid (Ara ürün 3) ve 2-(4-klorofenil)-2- (piperidin-4-il)etanol hidrokloridden 4-(3,4-diklorofenoksi)- 1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. il)sülfoni1)piperidin-4-i1)etanol Metilmagnezyum bromid (eter içerisinde 3M) (3.09 mL , 9.26 mmol), nitrojen altinda 0°C'de THF (10 mL) içerisinde bir tert-bütil 4-(4-klorobenzoil)piperidin-l-karboksilat (Ara ürün 40, 0.5 g, 1.544 mmol) solüsyonuna yavas bir sekilde eklenmistir. Reaksiyon 2 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon, 2M HCl ile söndürülmüstür ve etil asetat ile 2M HCl arasinda bölünmüstür. Fazlar ayrilmistir ve aköz faz, etil asetat ile özütlenmistir.
Kombine organikler, doymus tuzlu su ile yikanmistir, kurutulmustur (faz ayirici) ve renksiz bir yag olarak tert- bütil 4-(1-(4-klorofenil)-1-hidroksietil)piperidin-l- üzere vakumda konsantre edilmistir. MS: ES- 338.
Hidrojen. klorid (dioksan. içerisinde 4M) (0.309 mL , 1.236 mmol), metanol (10 mL) içerisinde bir tert-bütil 4-(1-(4- klorofenil)-1-hidroksietil)piperidin-l-karboksilat (0.21 g, 0.618 mmol) solüsyonuna eklenmistir. Reaksiyon oda sicakliginda bir gece karistirilmistir. Solüsyon konsantre edilmistir ve beyaz bir kati olarak 1-(4-klorofenil)-1- (piperidin-4-il)etanol hidroklorid 'vermek üzere tolüen ile azeotroplanmistir (kantitatif, MS: ES+ 240).
Basliktaki bilesik, 3,5-dimetil-1Hepirazol-4-sülfonil kloridden (Ara ürün 3) ve 1-(4-klorofenil)-1-(piperidin-4- il)etanol hidrokloridden 4-(3,4-diklorofenoksi)-1-[(1,3,5- trimetil-1Hêpirazol-4-i1)sülfoni1]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 1.37 (8, pirazol-4-i1)sülfoni1)piperidin p-Tolüensülfonik asit monohidrat (0.963 g, 5.06 mmol), nitrojen altinda tolüen (15 mL) içerisinde bir tert-bütil 4- (1-(4-klorofeni1)-l-hidroksietil)piperidin-l-karboksilat mmol) solüsyonuna eklenmistir. Magnezyum sülfat eklenmistir ve reaksiyon, 5 saat reflükse isitilmistir` daha. sonra. bir gece sogutulmustur. Reaksiyon, 2M NaOH ile söndürülmüstür ve karisim etil asetat ile su arasinda bölünmüstür. Fazlar ayrilmistir ve aköz, etil asetat ile özütlenmistir, kombine organikler doymus tuzlu su ile yikanmistir, kurutulmustur (faz ayirici) ve ham 4-(1-(4-klorofeni1)eti1idene)-piperidin 4-meti1benzensü1fonati vermek üzere vakumda konsantre edilmistir. Trietilamin (, diklorometan (10 mL) içerisinde bir ham 4-(1-(4- klorofenil)etiliden)piperidin 4-metilbenzensülfonat (0.364 g, 0.924 mmol) ve 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sülfonil klorid (Ara ürün 3, 0.216 g, 1.109 mmol) süspansiyonuna eklenmistir.
Reaksiyon 4 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Karisim DCM ile seyreltilmistir, su ile yikanmistir, kurutulmustur (faz ayirici) ve vakumda konsantre edilmistir. Ham ürün, silika üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilmistir, pirazol-4-i1)sülfonil)piperidin saglamak üzere asetonitril / su (%O.l amonyak) ile ayristirilarak revers fazli preparatif HPLC'ye tabi tutulmustur. Bu, platinyum(IV) oksitli (3.47 mg, 0.015 mmol) bir balona alinmistir ve bosaltilmistir ve nitrojen ile üç kez durulanmistir. Etanol ( ve etil asetat ( vakum altinda eklenmistir, daha sonra süspansiyon 1 saat bir nitrojen atmosferi altinda karistirilmistir. Süspansiyon, diyatomik toprak yoluyla filtrelenmistir ve filtreleme ürünü, vakumda konsantre edilmistir. Ham ürün, beyaz bir köpük olarak 4-(1-(4- klorofenil)etil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4- saglamak üzere asetonitril / su (%0.1 amonyak) ile ayristirilarak revers fazli preparatif HPLC ile saflastirilmistir.
H) 12.99 (br. s, 1 H) pirazol-4-i1)sülfoni1)piperidin 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sülfonil klorid (Ara ürün 3) ve 4- ((4-klorofenil)(etoksi)metil)piperidin hidrokloridden (Ara pirazol-4-il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. pirazol-4-il)sülfoni1)piperidin 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sülfonil klorid (Ara ürün 3) ve 4- ((4-klorofenil)fluorometi1)piperidin hidrokloridden (Ara ürün il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. pirazol-4-i1)sülfonil)piperidin Enantiyomer A 4-((4-klorofenil)fluorometil)-l-((3,5-dimetil-lH-pirazol-4- il)sülfonil)piperidin (Örnek 105), 4-((4- klorofenil)fluorometil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)sülfonil)piperidin saglamak üzere %20 metanol ile ayristirilarak bir Chiralpak AD 20 x 250mm 5pm kolonu kullanilarak süper kritik sivi kromatografisi ile enantiyomerlerine ayrilmistir, birinci ayristirma piki olanak Enantiyomer A. pirazol-4-i1)sülfonil)piperidin Enantiyomer B 4-((4-klorofenil)fluorometil)-1-((3,5-dimeti1-1H-pirazol-4- il)sü1foni1)piperidin (Örnek 105), 4-((4- klorofenil)fluorometil)-1-((3,5-dimeti1-1H-pirazol-4- il)sülfonil)piperidin saglamak üzere %20 metanol ile ayristirilarak bir Chiralpak AD 20 x 250mm 5um kolonu kullanilarak süper kritik sivi kromatografisi ile enantiyomerlerine ayrilmistir, ikinci ayristirma piki olanak Enantiyomer B. 1.79 - il)sülfoni1)piperidin-4-ol NK ; "SU/nc' HNtert-bütil 4-(4-klorobenzil)-4-hidroksipiperidin-l- karboksilat, tert-bütil 4-(3,4-dik10robenzil)-4- hidroksipiperidin-l-karboksilat (Ara ürün 22) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. Hidrojen klorid (dioksan içerisinde 4M) ( içerisinde bir tert-bütil 4-(4-klorobenzil)-4-hidroksipiperidin-1- karboksilat (0.25 g, 0.767 mmol) solüsyonuna eklenmistir.
Reaksiyon oda sicakliginda. bir gece karistirilmistir, daha sonra konsantre edilmistir ve 4-(4-klorobenzil)piperidin-4-ol hidroklorid (kantitatif) saglamak üzere tolüen ile azeotroplanmistir. Basliktaki bilesik, 3,5-dimetil-1H- pirazol-4-sülfonil klorid (Ara ürün 3) ve 4-(4- klorobenzil)piperidin-4-ol hidrokloridden 4-(3,4- diklorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4- il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 1.46 - 1H-pirazol-4-il)sülfoni1)piperidin Sodyum hidrit ( içerisinde bir tert-bütil 4-(1-(4-klorofenil)-2-hidroksietil)piperidin- 1-karboksilat (Ara ürün 45, 0.6 g, l.76 mmol) solüsyonuna eklenmistir. Reaksiyon , 2 saat 60-65°C'ye isitilmistir akabinde oda sicakligina sogutulmustur. Metil iyodid (0.276 g, eklenmistir ve reaksiyon 15 saat reflükse edilmistir. Reaksiyon buz/su ile söndürülmüstür ve etil asetat ile özütlenmistir. Kombine organikler kurutulmustur (sodyum sülfat) ve vakumda konsantre edilmistir. Ham ürün, tert-bütil 4-(1-(4-klorofeni1)-2- hidroksietil)piperidin-l-karboksilat (0.35g, %56) saglamak üzere %0-70 etil asetat/n-hekzan ile ayristirilarak silika üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. Bu, dioksan (1 mL) içine alinmistir, HCl/dioksan (7 mL) ile isleme tabi tutulmustur ve oda sicakliginda bir gece karistirilmistir. Reaksiyon vakumda konsantre edilmistir ve 4-(1-(4-klorofenil)-2-hidroksietil)piperidin hidroklorid (0.2 g, %80) saglamak üzere dietil eter ile tritüre edilmistir.
Basliktaki bilesik, 3,5-dimetil-lHFpirazol-4-sülfonil klorid (Ara ürün 3) ve 4-(1-(4-klorofenil)-2-hidroksietil)piperidin hidrokloridden 4-(3,4-diklorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H- pirazol-4-il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. dimetil-lH-pirazol-4-il)sülfoni1)piperidin Dietilaminosülfür triflorid (, -78°C'de nitrojen altinda DCM (5 mL) içerisinde bir tert-bütil 4-(1- (4-klorofenil)-2-oksoetil)piperidin-l-karboksilat (Ara ürün 44, 0.31 g, 0.918 mmol) solüsyonuna eklenmistir. Reaksiyon, - 78°C'de 2 saat karistirilmistir, daha sonra bir gece oda sicakliginda ilitilmistir. Ilave bir dietilaminosülfür triflorid ( parçasi eklenmistir ve reaksiyon oda sicakliginda bir gece karistirilmistir.
Reaksiyon doymus sodyum hidrojen karbonat ile söndürülmüstür.
Aköz, DCM ile Özütlenmistir` ve kombine organikler su ile yikanmistir, kurutulmustur (faz ayirici) ve vakumda konsantre edilmistir. Hani ürün, silika üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilmistir, renksiz bir yag olarak tert-bütil 4- (1-(4-klorofenil)-2,Z-difluoroetil)piperidin-l-karboksilat asetat/petrol eter ile ayristirilmistir. Hidrojen klorid (dioksan içerisinde 4M) (, metanol (5 mL) içerisinde bir tert-bütil 4-(1-(4-klorofenil)-2,2- difluoroetil)piperidin-l-karboksilat (0.09 9, 0.250 mmol) solüsyonuna eklenmistir. Reaksiyon oda sicakliginda bir gece karistirilmistir. Solüsyon vakumda konsantre edilmistir ve ilave saflastirma. olmaksizin kullanilan renksiz bir yag olarak 4-(1-(4-klorofenil)-2,2-difluoroetil)piperidin hidroklorid (kantitatif) vermek üzere tolüen ile azeotroplanmistir. Basliktaki bilesik,3,5-dimetil-1HFpirazol- 4-sülfonil klorid. (Ara ürün 3) ve 4-(1-(4-klorofenil)-2,2- difluoroetil)piperidin hidrokloridden 4-(3,4-diklorofenoksi)- 1-[(l,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-il)sülfonil]piperidin (Örnek 1) için açiklanan sekilde hazirlanmistir. 3. Biyolojik Analiz Prokinetisin reseptör l (PKRl) antagonistleri, inositol trifosfat (IP3) seviyelerindeki Gq aracili artis ile indüklenen hücre içi kalsiyum seviyelerindeki degisimin ölçümü yoluyla fonksiyonel olarak› degerlendirilebilir. Bir bilesigin insan PKRl reseptörlerini ifade eden RBL2H3 hücrelerindeki PKl aracili hücre içi kalsiyum salimini bloke etme kabiliyeti, bilesigin in vitro antagonist aktivitesinin bir ölçümü olarak belirlenir.
Analiz gözü basina yaklasik olarak 10,000 hücre, 384 gözlü bir plakada (Corning) normal kültür ortaminda tohumlanir.
Tohumlama isleminden yirmi dört saat sonra hücreler, lmM probenesid ve lx Kalsiyum 5 Reaktif (Molecular Devices) içeren analiz tamponu (1x Hanks tamponlu salin, 25mM HEPES, 7.4) ile kültür ortaminin degistirilmesi yoluyla bir kalsiyum duyarli floresan boya ile yüklenir. Hücreler, boya alimina olanak tanimak üzere 1 saat 37°C'de inkübe edilir.
Antagonist aktivitesini test etmek üzere 0.32nM - lOuM arasindaki nihai bir konsantrasyon araliginda test bilesikleri (analiz tamponunda seyreltilmistir) analiz gözlerine eklenir ve PKl ile uyarimdan önce 10 dakika inkübe olmasina olanak taninir. Test bilesikleri ile inkübasyondan sonra analiz plakasi, bir FLIPR Tetra (Molecular Devices) içine yerlestirilir ve PKl (analiz tamponunda seyreltilmistir), belirlenen EC8O konsantrasyonunda (nihai) eklenir. Hücre içi kalsiyum seviyelerindeki ligand bagimli degisiklikler, 485nM'de eksitasyonu takiben 525nM'de boya floresani içindeki degisikliklerin ölçülmesi ile belirlenir.
Antagonist içermeyen gözlerden yapilan okumalar, 4-parametre uydurma algoritmasi kullanilarak isaretlenecek inhibisyon egri yüzdesini saglar ve ICSO için hesaplanir.
Sonuçlar Bilesik Örnek No.
Ortalama degerleri her bir test bilesigi Bilesik Örnek No.
Ortalama Bilesik Ortalama Bilesik Ortalama Örnek No . IC50 (pM) Örnek No . IC50 (M) 41 5.9 42 5.9 43 6.3 44 5.1 45 1.4 46 1 47 1.9 48 3.8 49 1 50 2.1 51 1.5 52 2.7 53 0.9 54 5.2 57 1.6 58 2.4 59 2.4 60 0.9 Bilesik Ortalama Bilesik Ortalama Örnek No. ICw(pM) Örnek No. ICm(pM) Yukarida test edilen bilesikler, IC50 degeri < 1 uM olan prokinetisin reseptörde antagonist aktivite gösteren en güçlü bilesikler ile, önemli ölçüde lO uM'den daha az bilesiklerin prokinetisin reseptör modülasyonunun dahil edildigi durumlarin önlenmesi veya tedavisinde faydali olmasi beklenir.
Ek olarak mevcut bulusa ait bilesikler, bu tür parametrelere yönelik çesitli standart testlerde test edildiginde çesitli avantajli ve/veya toksikolojik profillere sahiptir. Örnegin bulusa ait bilesikler, asagidakiler dahil farmakolojik ve/veya toksikolojik testler ile karakterize edildiginde in vivo kullanima yönelik bir veya daha fazla potansiyel olarak faydali özellik. sergiler: hERG etkilesimi (bu, potansiyel kardiyotoksisitenin bir belirtisidir ve örnegin Patcthress 7000A platform kullanilarak insan eter-a-go-go-iliskili geni üzerinde bilesiklerin etkilerini ölçer): CypP4m etkilesimleri (bu, ilaç etkilesim çalismalari için FDA taslak kilavuzlarina göre ölçülebilir(çalisma tasarimi, veri analizi ve dozlama ve etiketlemeye yönelik belirtiler) (Sep. 2006), bakiniz www.fda.gov); fototoksisite (örnegin kimyasallarin test edilmesine yönelik OECD kilavuzlarinda kisaca açiklanan analiz detaylarina göre bir protokol kullanilir: 432 In Vitro 3T3 Neutral Red Uptake fototoksisite testi, April 2004); farmakokinetik parametrelerin belirlenmesi (örnegin LC-MS/MS protokolü kullanilarak venöz kan numunelerinden belirlenen bilesiklerin plazma konsantrasyonlari ile, çoklu yollar vasitasiyla in vivo dozlama takip edilerek); ve in vivo reseptör isgali (örnegin Medhurst et al., Journal of dayanan protokoller kullanilarak belirlenmistir). Ilaç moleküllerinin karakterizasyonuna yönelik bu standart testler uzman kisilerce iyi bilinir.

Claims (10)

  1. ISTEMLER
    l.Bir formül (Ia) bilesigi veya farmasötik olarak kabul
    edilebilir bir tuzu olup,
    özelligi asagidaki unsurlardir
    W1, X1, Y1 ve Z1 her biri bagimsiz olarak N, NH veya
    CH'yi temsil eder, burada Wl, X, Y1 ve Zl'nin en az
    ikisi N veya NH'yi temsil eder;
    p 0, l, 2 veya 3'dir;
    her bir R11 bagimsiz olarak halojen, siyano, C1-
    C6 alkiltiyo, Ci-Cgalkilkarbonil, veya karboksil ile
    istege bagli olarak sübstitue edilen Ci-Ce alkil
    veya Cy4k alkoksikarbonili temsil eder;
    q 0, l, 2, 3 veya 4'tür;
    her bir R12 bagimsiz olarak halojen, siyano,
    karboksil, hidroksil, Ci-Cs alkil, C1-C6 haloalkil,
    C1-C6 alkoksi, Ci-Cghidroksialkil, C1-
    C6 alkoksikarbonil, Ci-Cs alkoksiCi-C6 alkil veya
    bir 5- ila 9-üyeli heterosiklikr halka sistemini
    temsil eder;
    R13 bir oksijen atomu veya bir grubu C=O, NR15 veya
    CRNRÜ'yi temsil eder, bunun kosulu (i) R13 CO veya
    NH'yi temsil ettiginde ve halka A pirazol-4-il veya
    imidazol-4-ili temsil ettiginde p'nin 3 olmasi
    gerektigi ve RH'ün sübstitüe edilmis bir fenil,
    piridinil veya naftil halka sistemini temsil
    etmesidir ve (ii) RÜ,CH2'yi temsil ettiginde ve
    halka A pirazol-4-il veya imidazol-4-ili temsil
    ettiginde p'nin 3 olmasi veya. p'nin 2 olmasi ve
    q'nun en az 1 olmasidir;
    temsil eder;
    R16 ve R17 her biri bagimsiz olarak bir hidrojen
    veya halojen atom veya siyano, karboksil,
    hidroksil, C1-C6 alkil, Ci-Ca haloalkil, C1-
    C6 alkoksi, Ci-Cs hidroksialkil, C1-
    C6 alkoksikarbonil, Ci-Cealkoksici-Ca alkil veya bir
    5- ila 9-üyeli heterosiklik halka sistemini temsil
    R14 bir fenil, piridinil veya naftil halka
    sistemini temsil eder, halka sistemi halojen,
    hidroksil, siyano, oxo, Ci-Csalkil, C2_C6 alkenil,
    C2-C6 alkinil, Ci-Cg haloalkil, Ci-Cehidroksialkil,
    C1-C6 alkoksi, C1-C6 haloalkoksi, Ci-Cg alkiltiyo,
    C1-C6 alkilsülfinil, C1-C6 alkilsülfonil, C1-
    C6 alkilkarbonil, Ci-Ca alkilkarboniloksi, C1-
    C6 alkoksikarbonil, amino, -CON(Rm)2, C1-
    C6 alkilamino, di-(Ci-Cg alkil)amino, C3-
    C6 sikloalkil, Cg-Cgsikloalkiloksi veya C3-
    C5 sikloalkilmetilden seçilen en az bir sübstitüent
    ile istege bagli olarak sübstitüe edilir; ve
    her bir R18 bagimsiz olarak bir hidrojen atomu veya
    bir Crfkalkil grubunu temsil eder ancak asagidaki
    bilesikler hariç tutulur:
    l-[(3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)sülfonil]-4-(4-
    metilfenoksi)piperidin,
  2. 2)1-[(3,S-dimetil-lHFpirazol-4-il)sülfonil]-4-(4-
    fluorofenoksi)piperidin,
  3. 3)1-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sülfonil]-4-(4-
    metoksifenoksi)piperidin,
  4. 4)1-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-i1)sülfonil]-4-
    fenoksipiperidin,
  5. 5)1-[(3,S-dimetil-lHFpirazol-4-il)sülfonil]-4-(3-
    etilfenoksi)piperidin,
  6. 6)4-fenoksi-1-(1H-pirazol-4-ilsü1fonil)piperidin,
  7. i1)sü1foni1]piperidin,
  8. 4-piperidini1](4-metoksifenil)metanon,
  9. 9)1-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-i1)sülfonil]-4-(2-
    metilfenoksi)piperidin,
    piperidinmetanol,
    11) 1-[(3,5-dimetil-1HFpirazol-4-il)sülfoni1]-4-
    asit, etil ester,
    12) 4-[[1-[(1-metil-1H-pirazol-4-i1)sülfonil]-4-
    piperidinil]oksi]benzonitril,
    13) NF(2-metilfenil)-1-[(1,3,5-trimeti1-1H-
    pirazol-4-i1)sülfonil]-4-piperidinamin,
    14) 1-[[1-(difluorometil)-3-meti1-1H-pirazol-4-
    il]sülfonil]-4-(4-f1uorofenoksi)piperidin,
    pirazol-4-i1)sülfonil]piperidin,
    16) 1-[[1-(difluorometil)-3,5-dimeti1-1H4pirazol-
    4-il]sülfoni1]-4-(2-fluorofenoksi)piperidin,
    i1)sülfoni1]-4-(fenilmeti1)piperidin,
    18) 1-[[1-(difluorometil)-3,5-dimetil-1HFpirazol-
    4-il]sülfonil]-4-(fenilmetil)piperidin,
    19) 1-[(1-etil-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-
    il)sülfonil]-4-(fenilmetil)piperidin,
    pirazol-4-il)sülfonil)piperidin-4-il)metanol,
    21) (4-(4-klorobenzil)-1-(1,3,5-trimetil-1H-
    pirazol-4-il)sülfonil)piperidin-4-il)metanol,
    22) 1-[(5-kloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-
    il)sülfonil]-4-[(4-metoksifenil)metil]-4-
    piperidinmetanol,
    23) 4-(fenilmetil)-l-[(1,3,5-trimetil-1H4pirazol-
    4-il)sü1fonil]piperidin,
    24) [1-[(5-kloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-
    il)sülfonil]-4-piperidinil](4-f1uorofenil)metanon,
    25) 1-[(1-metil-1Heimidazol-4-il)sülfonil]-4-(2-
    naftaleniloksi)piperidin,
    26) 4-((fenil)(metoksi)metil)-1-((3,5-dimetil-1H-
    pirazol-4-il)sülfonil)piperidin ve
    27) 4-(fenilmetil)-1-(lH-imidazol-S-
    ilsülfonil)piperidin.
    .Istem l'e göre bir bilesik olup, özelligi p'nin 2 veya 3
    olmasidir.
    .Istem 1 veya istem Z'ye göre bir bilesik olup, özelligi
    her bir RU'in bagimsiz olarak halojen, Cy%k haloalkil
    veya Ci-Ca alkili temsil etmesidir.
    .Istemler 1 ila 3'den herhangi birine göre bir bilesik
    olup, özelligi q'nun 0 veya 1 olmasidir.
    .Istemler 1 ila 4'ten herhangi birine göre bir bilesik
    olup, özelligi her bir Rn'nin bagimsiz olarak halojen,
    siyano, hidroksil, Ci-Ce alkil, Ci-Cealkoksi, C1-
    Cg alkoksikarbonil veya Ci-Ce alkoksiCi-Cs alkili temsil
    etmesidir.
    .Istemler 1 ila 5'ten herhangi birine göre bir bilesik
    olup, özelligi RB'nin bir oksijen atomunu temsil
    etmesidir.
    .Istemler 1 ila 5'ten herhangi birine göre bir bilesik
    olup, özelligi Rn'nün NRÜ'i temsil etmesidir.
    .Istemler 1 ila S'ten herhangi birine göre bir bilesik
    olup, özelligi Rn'nün CR1QF7'yi temsil etmesidir.
    .Istem 8'e göre bir bilesik olup, özelligi R16 ve RN'nin
    her birinin bagimsiz olarak bir hidrojen atomu veya bir
    Ci-Ce alkil grubunu temsil etmesidir.
    Istemler 1 ila 9'dan herhangi birine göre bir
    bilesik olup, özelligi RH'ün bir fenil, piridinil veya
    naftil halka sistemini temsil etmesidir, halka sistemi
    halojen, siyano, C1-C6 alkil, C1-C6 haloalkil, C1-
    C6 alkoksi ve Ci-Ca haloalkoksiden seçilen en az bir
    sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilir.
    Istem l'e göre bir bilesik olup, özelligi
    asagidakilerden seçilmesidir:
    4-(3,4-Diklorofenoksi)-1-((l,3,5-trimetil-1Hepirazol-4-
    il)sülfonil)piperidin,
    4-(3,4-Diklorofenoksi)-l-[(3,5-dimetil-1Hepirazol-4-
    il)sülfonil]piperidin,
    4-[4-(Trifluorometoksi)fenoksi]-1-[(1,3,5-trimetil-1H-
    pirazol-4-il)sülfonil]piperidin,
    4-(4-Metilfenoksi)-l-[(1,3,5-trimetil-1HFpirazol-4-
    il)sülfonil]piperidin,
    4-(4-klorofenoksi)-l-[(1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-
    il)sülfonil]piperidin,
    4-(3-klorofenoksi)-l-[(1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-
    il)sülfonil]piperidin,
    4-({l-[(1,3,5-Trimetil-1HFpirazol-4-
    il)sülfonil]piperidin-4-il}oksi)benzonitril,
    4-(4-klorofenoksi)-l-[(3,5-dimetil-lH-pirazol-4-
    il)sülfonil]piperidin,
    l-[(l-etil-3,5-dimeti1-1HFpirazol-4-il)sülfonil]-4-(4-
    metilfenoksi)piperidin,
    1-{[1,5-Dimetil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-4-
    il]sülfonil}-4-(4-metilfenoksi)piperidin,
    l-[(5-kloro-l,3-dimetil-lHLpirazol-4-il)sülfonil]-4-(4-
    metilfenoksi)piperidin,
    4-[4-(Trifluorometil)fenoksi]-l-[(1,3,5-trimetil-1H-
    pirazol-4-il)sülfonil]piperidin,
    4-(2,4-Diklorofenoksi)-l-[(l,3,5-trimetil-1HFpirazol-4-
    il)sülfonil]piperidin,
    4-(4-Bromo-2-fluorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-
    pirazol-4-il)sülfonil]piperidin,
    1-[(5-kloro-l,3-dimetil-1H;pirazol-4-il)sülfonil]-4-(4-
    klorofenoksi)piperidin,
    4-(4-klorofenoksi)-l-{[1,5-dimetil-3-(trifluorometil)-
    lH-pirazol-4-il]sülfonil}piperidin,
    4-(3-Metoksifenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-
    il)sülfonil]piperidin,
    4-(4-Metoksifenoksi)-l-[(l,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-
    il)sülfonil]piperidin,
    4-fenoksi-l-[(1,3,5-trimetil-1HFpirazol-4-
    il)sülfonil]piperidin,
    4-(4-Fluorofenoksi)-l-[(1,3,5-trimetil-1H>pirazol-4-
    il)sülfonil]piperidin,
    4-(4-klorofenoksi)-3-metil-l-[(1,3,5-trimetil-1H-
    pirazol-4-il)sülfonil]piperidin,
    4-(2,4-Diklorofenoksi)-1-[(3,5-dimetil-lH-pirazol-4-
    il)sülfonil]piperidin,
    4-(naftalen-Z-iloksi)-l-[(1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-
    il)sülfonil]piperidin,
    4-(4-klorofenoksi)-2-metil-l-[(1,3,5-trimetil-1H-
    pirazol-4-il)sülfonil]piperidin,
    l-[(5-kloro-l,3-dimetil-lHFpirazol-4-il)sülfonil]-4-
    4-(2,4-Diklorofenoksi)-l-{1,3-dimetil-5-
    (trifluorometil)-lH-pirazol-4-il]sülfonil}piperidin,
    4-(2,4-Diklorofenoksi)-1-[(l,3-dimetil-1HFpirazol-4-
    il)sülfonil]piperidin,
    4-(2,4-Diklorofenoksi)-l-[(3,5-dietil-l-metil-1H-
    pirazol-4-il)sülfonil]piperidin,
    4-(2,4-Diklorofenoksi)-1-{[l-(difluorometil)-3,5-
    dimetil-lHFpirazol-4- il]sülfonil}piperidin,
    4-(4-kloro-2-fluorofenoksi)-1-(trimetil-lHFpirazol-4-
    sülfonil)piperidin,
    5-kloro-2-{[l-(trimetil-lH-pirazol-4-sülfonil)piperidin-
    4-il]oksi}benzonitril,
    1-[(3,5-Dimetil-lHêpirazol-4-il)sülfonil]-4-[4-
    (trifluorometoksi)fenoksi]piperidin,
    l-[(3,5-Dimetil-lH-pirazol-4-il)sülfonil]-4-(naftalen-2-
    iloksi)piperidin,
    5-kloro-2-{[1-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-
    sülfonil)piperidin-4-il]oksi}benzonitril,
    4-(4-kloro-2-fluorofenoksi)-l-(3,5-dimetil-1H>pirazol-4-
    sülfonil)piperidin,
    4-(2,4-Diklorofenoksi)-l-(l,4-dimetil-1HFpirazol-5-
    sülfonil)piperidin,
    4-(4-klorofenoksi)-1-(1,4-dimetil-lH-pirazol-5-
    sülfonil)piperidin,
    1-(3,5-Dimetil-lH-pirazol-4-sülfonil)-4-(2,6-
    dimetilfenoksi)piperidin,
    4-[4-kloro-2-(trifluorometil)fenoksiJ-l-(trimetil-lH-
    pirazol-4-sülfonil)piperidin,
    4-[4-kloro-2-(trifluorometil)fenoksi]-l-(3,5-dimetil-1H-
    pirazol-4-sülfonil)piperidin,
    1-(3,5-Dimetil-lHFpirazol-4-sülfonil)-4-(3-fluoro-4-
    metoksifenoksi)piperidin,
    4-(3,5-Difluoro-4-metoksifenoksi)-l-(3,5-dimetil-1H-
    pirazol-4-sülfonil)piperidin,
    4-(3-Fluoro-4-metoksifenoksi)-1-(trimetil-lHFpirazol-4-
    Sülfonil)piperidin,
    4-(3,5-Difluoro-4-metoksifenoksi)-l-(trimetil-lH-
    pirazol-4-sülfonil)piperidin,
    4-(4-kloro-3-fluorofenoksi)-1-(trimetil-lH-pirazol-4-
    sülfonil)piperidin,
    4-(4-kloro-2,6-difluorofenoksi)-1-(trimetil-lH-pirazol-
    4-sülfonil)piperidin,
    4-(4-kloro-3-fluorofenoksi)-1-(3,5-dimetil-1Hêpirazol-4-
    sülfonil)piperidin,
    5-kloro-2-((l-((l,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-
    il)sülfonil)piperidin-4-il)oksi)piridin,
    (4-klorofenil)(1-((1,3,5-trimetil-1HFpirazol-4-
    il)sülfonil)piperidin-4-il)metanon,
    (3,4-Diklorofenil)(1-((l,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-
    il)sülfonil)piperidin-4-il)metanon,
    N-(4-klorofenil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-
    il)sülfonil)piperidin-4-amin,
    N-(3,4-Diklorofenil)-l-((l,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-
    il)sülfonil)piperidin-4-amin,
    4-kloro-N-{[l-(trimetil-lH-pirazol-4-sülfonil)piperidin-
    4-il]metil}anilin,
    3,4-Dikloro-N-{[l-(trimetil-lH-pirazol-4-
    sülfonil)piperidin-4-il]metil}anilin,
    4-(4-klorobenzil)-l-((1,3,5-trimetil-1HFpirazol-4-
    il)sülfonil)piperidin,
    4-(3,4-Diklorobenzil)-l-((l,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-
    il)sülfonil)piperidin,
    4-(4-klorobenzil)-l-((l,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-
    il)sülfonil)piperidin-4-ol,
    4-(4-klorobenzil)-4-metoksi-1-((1,3,5-trimetil-1H-
    pirazol-4-il)sülfonil)piperidin,
    4-(2,4-Diklorobenzil)-l-((1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-
    il)sülfonil)piperidin-4-ol,
    4-(4-klorobenzil)-4-(metoksimetil)-l-((1,3,5-trimetil-
    1H4pirazol-4-il)sülfonil)piperidin,
    etil 4-(4-klorobenzil)-l-((1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-
    il)sülfonil)piperidin-4-karboksilat,
    etil 4-(4-bromobenzil)-1-((3,5-dimetil-lH-pirazol-4-
    il)sülfonil)piperidin-4-karboksilat,
    etil 4-(4-bromobenzil)-l-((l,3,5-trimetil-1H4pirazol-4-
    il)sülfonil)piperidin-4-karboksilat,
    4-(4-klorobenzil)-l-((3,5-dimetil-1HFpirazol-4-
    il)sülfonil)piperidin-4-karbonitril,
    4-(2,4-Diklorobenzil)-l-((3,5-dimetil-lH-pirazol-4-
    il)sülfonil)piperidin-4-karbonitril,
    1-((5-kloro-l,3-dimetil-lHFpirazol-4-il)sülfonil)-4-
    (4klorobenzil)piperidin,
    4-(3,4-Diklorobenzil)-l-((1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-
    il)sülfonil)piperidin-4-ol,
    4-(3,4-Diklorobenzil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-
    il)sülfonil)piperidin-4-ol,
    4-(4-kloro-3-fluorobenzil)-l-((1,3,5-trimetil-1H-
    pirazol-4-il)sülfonil)piperidin,
    4-(4-kloro-2-metoksifenoksi)-l-((3,5-dimetil-1H-pirazol-
    4-il)sülfonil)piperidin,
    4-(4-kloro-2-metoksifenoksi)-l-((1,3,5-trimetil-1H-
    pirazol-4-il)sülfonil)piperidin,
    4-(4-kloro-2-fluorobenzil)-1-((3,5-dimetil-lH-pirazol-4-
    il)sülfonil)piperidin-4-ol,
    l-((3,5-Dimetil-lH-pirazol-4-il)sülfonil)-4-(2-
    fluorofenoksi)piperidin,
    5-kloro-3-fluoro-2-((l-((1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-
    il)sülfonil)piperidin-4-il)oksi)piridin,
    4-(4-kloro-2-metoksibenzil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-
    pirazol-4-il)sülfonil)piperidin,
    4-(4-kloro-2-fluorobenzil)-l-((3,5-dimetil-lH-pirazol-4-
    il)sülfonil)-4-fluoropiperidin,
    4-(4-kloro-2-fluorobenzil)-4-fluoro-l-((1,3,5-trimetil-
    1H4pirazol-4-il)sülfonil)piperidin,
    4-(4-kloro-2-fluorobenzil)-l-((1,3,5-trimetil-1H-
    pirazol-4-il)sülfonil)piperidin,
    5-kloro-3-metoksi-2-((1-((1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-
    il)sülfonil)piperidin-4-il)oksi)piridin,
    5-kloro-2-((l-((3,5-dimetil-1H>pirazol-4-
    il)sülfonil)piperidin-4-il)oksi)-3-metoksipiridin,
    4-(4-kloro-2-metoksibenzil)-1-((3,5-dimetil-1HFpirazol-
    4-il)sülfonil)-4-metoksipiperidin,
    4-(4-kloro-2-metoksibenzil)-4-metoksi-l-((1,3,5-
    trimetil-lHFpirazol-4-il)sülfonil)piperidin,
    4-(4-kloro-2-metoksibenzil)-l-((1,3,5-trimetil-1H-
    pirazol-4-il)sülfonil)piperidin-4-ol,
    4-(4-kloro-2-metoksibenzil)-l-((3,5-dimetil-lH-pirazol-
    4-il)sülfonil)piperidin-4-ol,
    4-(4-kloro-2-metoksibenzil)-1-((3,5-dimetil-lH-pirazol-
    4-il)sülfonil)-4-fluoropiperidin,
    4-(4-kloro-2-metoksibenzil)-4-fluoro-l-((1,3,5-trimetil-
    lHFpirazol-4-il)sülfonil)piperidin,
    2-(4-kloro-2-fluorofenil)-2-(l-((3,5-dimetil-1H-pirazol-
    4-il)sülfonil)piperidin-4-il)asetonitril,
    2-(4-klorofenil)-2-(l-((3,5-dimetil-lH-pirazol-4-
    il)sülfonil)piperidin-4-il)asetonitril,
    (4-klorofenil)(l-((3,5-dimetil-lHFpirazol-4-
    il)sülfonil)piperidin-4-il)metanol, (4-klorofenil)(1-
    ((l,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-il)sülfonil)piperidin-4-
    il)metanol,
    4-((4-klorofenil)(metoksi)metil)-l-((3,5-dimetil-1H-
    pirazol-4-il)sülfonil)piperidin,
    4-((4-klorofenil)(metoksi)metil)-l-((1,3,5-trimetil-1H-
    pirazol-4-il)sülfonil)piperidin,
    2-(4-klorofenil)-2-(l-((3,5-dimetil-lH-pirazol-4-
    il)sülfonil)piperidin-4-il)etanol,
    1-(4-klorofenil)-1-(l-((3,5-dimetil-1Hêpirazol-4-
    il)sülfonil)piperidin-4-il)etanol,
    4-(l-(4-klorofenil)etil)-l-((3,5-dimetil-lH-pirazol-4-
    il)sülfonil)piperidin,
    4-((4-klorofenil)(etoksi)metil)-1-((3,5-dimetil-1H-
    pirazol-4-il)sülfonil)piperidin,
    4-((4-klorofenil)fluorometil)-l-((3,5-dimetil-lHF
    pirazol-4-il)sülfonil)piperidin,
    4-(4-klorobenzil)-l-((3,5-dimetil-lH-pirazol-4-
    il)sülfonil)piperidin-4-ol,
    4-(l-(4-klorofenil)-2-metoksietil)-l-((3,5-dimetil-lH-
    pirazol-4-il)sülfonil)piperidin,
    4-(l-(4-klorofenil)-2,2-difluoroetil)-l-((3,5-dimetil-
    lHêpirazol-4-il)sülfonil)piperidin,
    ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur.
    Istem l'e göre bir bilesik olup, özelligi bilesigin
    4-((4-Klorofenil)fluorometil)-1-((3,5-dimetil-1H-
    pirazol-4-il)sülfonil)piperidinin R ve S enantiyomerinin
    bir rasemik karisimi veya farmasötik olarak kabul
    Istem l'e göre bir bilesik olup, özelligi bilesigin
    4-((4-Klorofenil)fluorometil)-l-((3,5-dimetil-1H-
    pirazol-4-il)sülfonil)piperidinin R ve S enantiyomerinin
    bir karisimi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir
    tuzu olmasidir.
    l4. Istem l'e göre bir bilesik olup, özelligi bilesigin
    4-((4-Klorofenil)fluorometil)-1-((3,5-dimetil-1H-
    pirazol-4-il)sülfonil)piperidinin R enantiyomeri veya
    farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
    15. Istem l'e göre bir bilesik olup, özelligi bilesigin
    4-((4-klorofenil)fluorometil)-1-((3,5-dimeti1-1H-
    pirazol-4-il)sülfonil)piperidinin S enantiyomeri veya
    farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
    16. Istem l'e göre bir bilesik olup, özelligi bilesigin
    4-((4-Klorofenil)fluorometil)-1-((3,5-dimetil-1H-
    pirazol-4-il)sülfonil)piperidinin R ve S enantiyomerinin
    bir rasemik karisimi olmasidir.
    17. Istem 1'e göre bir bilesik olup, özelligi bilesigin
    4-((4-Klorofenil)fluorometil)-l-((3,5-dimeti1-1H-
    pirazol-4-il)sülfonil)piperidinin R ve S enantiyomerinin
    bir karisimi olmasidir.
    18. Istem l'e göre bir bilesik olup, özelligi bilesigin
    4-((4-Klorofenil)fluorometil)-1-((3,5-dimetil-1H-
    pirazol-4-il)sülfonil)piperidinin R enantiyomeri
    olmasidir.
    19. Istem l'e göre bir bilesik olup, özelligi bilesigin
    4-((4-Klorofenil)fluorometil)-1-((3,5-dimetil-1H-
    pirazol-4-il)sulfonil)piperidinin S enantiyomeri
    olmasidir.
    20. Istem 1'de tanimlanan bir formül (la) bilesigi veya
    farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun
    hazirlanmasina yönelik bir proses olup, özelligi
    asagidaki adimlari içermesidir
    (i) bir formül bilesiginin
    (RWPQÂV U
    X1/\ 1/
  10. 10 burada L1 bir ayrilma grubunu temsil eder ve p, W&
    X1, Yl, Zl ve Rll formülde (Ia) tanimlanan
    sekildedir, bir formül bilesigi
    (R12)q
    R13 (Illa)
    veya uygun bir tuzu ile reakte edilmesi, burada q,
    RU, R13 ve R formülde (la) tanimlanan sekildedir;
    burada L bir ayrilma grubunu temsil eder ve p, q,
    W& X& Y& ZLRU-Ve R12 formülde (Ia) tanimlanan
    sekildedir, bir formül bilesigi L3-R13-R14 (Va) ile
    reakte edilmesi, burada L3 bir ayrilma grubunu
    temsil eder ve R13 ve R14 formülde (Ia) tanimlanan
    sekildedir;
    ve istege bagli olarak daha sonra asagidaki
    prosedürlerin bir veya daha fazlasinin
    gerçeklestirilmesi:
    - bir formül (Ia) bilesiginin bir diger formül (Ia)
    bilesigin dönüstürülmesi
    o herhangi bir koruyucu grubun uzaklastirilmasi
    o farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzun
    olusturulmasi.
    Farmasötik. bir bilesini olup, özelligi farmasötik
    olarak kabul edilebilir bir adjuvan, seyreltici veya
    tasiyici ile iliskili olarak istemler 1 ila l9'dan
    herhangi birine göre bir bilesik ve istege bagli olarak
    bir veya daha fazla diger terapötik ajani içermesidir.
    Istemler 1 ila l9'dan herhangi birine göre bir
    bilesik olup, özelligi bir prokinetisin aracili bir
    hastalik veya durumun tedavi edilmesinde kullanima
    yönelik olmasidir.
    Istemler 1 ila l9'dan herhangi birine göre bir
    bilesik olup, özelligi sizofreni, sizofreniform
    bozukluk, bilissel bozukluklar veya agrinin tedavi
    edilmesinde kullanima yönelik olmasidir.
    Istem 23'e göre bir bilesik olup, özelligi agrinin
    tedavi edilmesinde kullanima yönelik olmasidir.
    Bir kit olup, özelligi istemler 1 ila l9'dan
    herhangi birine göre bir bilesik olan bir birinci aktif
    bilesenin bir preparatini ve karbamazepin, olanzapin,
    kuetiapin, verapamil, lamotrigin, okskarbazepin,
    risperidon, aripiprazol, ziprasidon veya lityum olan
    ikinci bir aktif bilesenin bir preparatini ve buna
    ihtiyaci olan bir hastaya preparatlarin es zamanli,
    sirali veya ayri uygulanmasina yönelik talimatlari
    içermesidir.
TR2018/07666T 2012-05-30 2013-05-29 Sülfonil piperidin deriveleri ve bunların prokinetisin aracılı hastalıkların tedavi edilmesine yönelik kullanımı. TR201807666T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB201209587A GB201209587D0 (en) 2012-05-30 2012-05-30 Therapeutic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201807666T4 true TR201807666T4 (tr) 2018-06-21

Family

ID=46546171

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/07666T TR201807666T4 (tr) 2012-05-30 2013-05-29 Sülfonil piperidin deriveleri ve bunların prokinetisin aracılı hastalıkların tedavi edilmesine yönelik kullanımı.

Country Status (24)

Country Link
US (6) US20130324576A1 (tr)
EP (1) EP2855449B1 (tr)
JP (1) JP6177896B2 (tr)
CN (1) CN104520292B (tr)
AR (1) AR091208A1 (tr)
CA (1) CA2873850C (tr)
CY (1) CY1120420T1 (tr)
DK (1) DK2855449T3 (tr)
ES (1) ES2671629T3 (tr)
GB (1) GB201209587D0 (tr)
HK (1) HK1208675A1 (tr)
HR (1) HRP20180729T1 (tr)
HU (1) HUE037673T2 (tr)
LT (1) LT2855449T (tr)
ME (1) ME03078B (tr)
NO (1) NO2855449T3 (tr)
PL (1) PL2855449T3 (tr)
PT (1) PT2855449T (tr)
RS (1) RS57329B1 (tr)
SI (1) SI2855449T1 (tr)
TR (1) TR201807666T4 (tr)
TW (1) TWI612041B (tr)
UY (1) UY34835A (tr)
WO (1) WO2013179024A1 (tr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201209587D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
EP3010900B1 (en) 2013-06-21 2018-01-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-sulfonyl piperidine derivatives as modulators of prokineticin receptors
GB201320905D0 (en) 2013-11-27 2014-01-08 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
GB201420095D0 (en) * 2014-11-12 2014-12-24 Takeda Pharmaceutical New use
CN106699635B (zh) * 2015-11-12 2019-10-22 北京福元医药股份有限公司 一种制备Delamanid中间体的方法
US10865194B2 (en) 2017-11-03 2020-12-15 Fondazione Istituto Italiano Di Tecnologia Therapeutically active bicyclic-sulphonamides and pharmaceutical compositions
EP3737680A1 (en) 2018-01-08 2020-11-18 F. Hoffmann-La Roche AG Octahydropyrido[1,2-alpha]pyrazines as magl inhibitors
SI3768684T1 (sl) 2018-03-22 2023-06-30 F. Hoffmann - La Roche Ag Zaviralci oksazin monoacilglicerol lipaze (MAGL)
KR20210045992A (ko) 2018-08-13 2021-04-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 모노아실글리세롤 리파제 저해제로서의 신규 헤테로시클릭 화합물
CA3151516A1 (en) 2019-09-12 2021-03-18 F. Hoffmann-La Roche Ag 4,4a,5,7,8,8a-hexapyrido[4,3-b][1,4]oxazin-3-one compounds as magl inhibitors
MX2023002224A (es) 2020-09-03 2023-03-15 Hoffmann La Roche Compuestos heterociclicos.

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69516524T2 (de) 1994-08-24 2001-01-18 Astrazeneca Ab, Soedertaelje Therapeutisch verwendbare spiro-azabicyclische verbindungen
SE9504661D0 (sv) 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
SE9600683D0 (sv) 1996-02-23 1996-02-23 Astra Ab Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy
AR013184A1 (es) 1997-07-18 2000-12-13 Astrazeneca Ab Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis
SE9702799D0 (sv) 1997-07-25 1997-07-25 Astra Ab New compounds
SE9900100D0 (sv) 1999-01-15 1999-01-15 Astra Ab New compounds
CA2386517A1 (en) 1999-10-07 2001-04-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Amine derivatives
SE9903760D0 (sv) 1999-10-18 1999-10-18 Astra Ab New compounds
SE9904176D0 (sv) 1999-11-18 1999-11-18 Astra Ab New use
SE0000540D0 (sv) 2000-02-18 2000-02-18 Astrazeneca Ab New compounds
CO5300399A1 (es) 2000-02-25 2003-07-31 Astrazeneca Ab Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
PL359416A1 (en) 2000-07-18 2004-08-23 Yamanouchi Pharmaceutical Co, Ltd. Medicine comprising dicyanopyridine derivative
SE0002729D0 (sv) 2000-07-20 2000-07-20 Astrazeneca Ab Novel compound form
CA2446326C (en) 2001-05-18 2010-12-07 Astrazeneca Ab 4(phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders
CA2455341A1 (en) 2001-06-01 2002-12-05 Astrazeneca Ab Novel ligand for nicotinic acetylcholine receptors useful in therapy
EP1676844A1 (en) 2004-12-28 2006-07-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 5-HT7 receptor antagonists
EP1499618B1 (en) 2002-04-18 2010-10-13 AstraZeneca AB Furyl compounds
DE60333746D1 (de) 2002-04-18 2010-09-23 Astrazeneca Ab Thienylverbindungen
US7417050B2 (en) 2002-04-18 2008-08-26 Astrazeneca Ab Heterocyclic compounds
SE0202430D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New Compounds
SE0202465D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New compounds
SE0202598D0 (sv) 2002-09-02 2002-09-02 Astrazeneca Ab Alpha-7 Nicotinic receptor agonists and statins in combination
US8580782B2 (en) * 2002-09-04 2013-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
MXPA05003632A (es) 2002-10-11 2005-06-03 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina 1, 4-disustituidos y su uso como inhibidores de 11-beta-hidroesteroide deshidrogenasa humana de tipo 1 (11betahsd1).
JP2006508113A (ja) 2002-11-12 2006-03-09 ファイザー・プロダクツ・インク キノリン誘導体
CA2516234A1 (en) 2003-02-21 2004-09-02 Pfizer Inc. N-heterocyclyl-substituted amino-thiazole derivatives as protein kinase inhibitors
EP1657240A4 (en) 2003-08-18 2009-04-08 Fujifilm Finechemicals Co Ltd PYRIDYLTETRAHYDROPYRIDINE, PYRIDYLPIPERIDINE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
CN101671307B (zh) 2003-12-15 2014-05-14 默沙东公司 杂环天冬氨酰蛋白酶抑制剂
WO2005100349A2 (en) 2004-04-13 2005-10-27 Icagen, Inc. Polycyclic pyridines as potassium ion channel modulators
DK1973886T3 (da) 2005-12-29 2013-03-18 Janssen Pharmaceutica Nv Prokineticin-1-receptor-antagonister
CA2635845A1 (en) 2005-12-29 2007-07-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Prokineticin 2 receptor antagonists
US7964728B2 (en) 2006-07-06 2011-06-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Azaindole derivatives with a combination of partial nicotinic acetyl-choline receptor agonism and dopamine reuptake inhibition
WO2008130718A1 (en) * 2007-04-23 2008-10-30 Atherogenics, Inc. Sulfonamide containing compounds for treatment of inflammatory disorders
WO2010077976A2 (en) 2008-12-17 2010-07-08 The Regents Of The University Of California Prokineticin receptor antagonists and uses thereof
WO2010114909A1 (en) * 2009-03-31 2010-10-07 Vanderbilt University Sulfonyl-piperidin-4-yl methylamine amide analogs as glyt1 inhibitors, methods for making same, and use of same in treating psychiatric disorders
GB201209587D0 (en) * 2012-05-30 2012-07-11 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US20190084962A1 (en) 2019-03-21
WO2013179024A1 (en) 2013-12-05
HUE037673T2 (hu) 2018-09-28
EP2855449B1 (en) 2018-03-07
LT2855449T (lt) 2018-05-25
JP2015519357A (ja) 2015-07-09
HK1208675A1 (en) 2016-03-11
TWI612041B (zh) 2018-01-21
CN104520292A (zh) 2015-04-15
US9475795B2 (en) 2016-10-25
DK2855449T3 (en) 2018-06-06
ME03078B (me) 2019-01-20
RS57329B1 (sr) 2018-08-31
CA2873850A1 (en) 2013-12-05
NO2855449T3 (tr) 2018-08-04
CN104520292B (zh) 2016-09-14
US10544126B2 (en) 2020-01-28
GB201209587D0 (en) 2012-07-11
UY34835A (es) 2013-12-31
US12054474B2 (en) 2024-08-06
CY1120420T1 (el) 2019-07-10
HRP20180729T1 (hr) 2018-07-27
US20130324576A1 (en) 2013-12-05
US11512066B2 (en) 2022-11-29
ES2671629T3 (es) 2018-06-07
AR091208A1 (es) 2015-01-21
SI2855449T1 (en) 2018-07-31
US20160376256A1 (en) 2016-12-29
JP6177896B2 (ja) 2017-08-09
PL2855449T3 (pl) 2019-01-31
US10167273B2 (en) 2019-01-01
TW201400473A (zh) 2014-01-01
EP2855449A1 (en) 2015-04-08
US20230073334A1 (en) 2023-03-09
CA2873850C (en) 2016-10-04
PT2855449T (pt) 2018-06-08
US20150111922A1 (en) 2015-04-23
US20200190059A1 (en) 2020-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12054474B2 (en) Sulfonyl piperidine derivatives and their use for treating prokineticin mediated diseases
EP2953940B1 (en) Piperidin-1-yl and azepin-1-yl carboxylates as muscarinic m4 receptor agonists
JP2008531679A (ja) オキシトシンアンタゴニストとしての１，２，４−トリアゾール誘導体とその使用
CA2521201A1 (en) Substituted pyrazoles for use in the prophylaxis or treatment of a disease which can be influenced by the binding of the substitued pyrazoles to 5ht receptors
JP2004504303A (ja) 選択的メラニン凝集ホルモン−１（ｍｃｈ１）受容体アンタゴニストおよびその使用
TW201835072A (zh) 新穎cyp11a1抑制劑
WO2011025006A1 (ja) Ｇｐｒ１１９作動薬
JP2004512323A (ja) Ｃｃｒ５ケモカイン受容体活性のピロリジンモジュレーター
WO2010097576A1 (en) 1, 4-disubstituted piperidines as vasopressin receptor via antagonists
NZ721726A (en) N1-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxo-2-methylpropionyl)-piperidine derivatives as inhibitors of pyruvate dehydrogenase kinase
US10308635B2 (en) 1-sulfonyl piperidine derivatives as modulators of prokineticin receptors
BR112015031827B1 (pt) Composto e seu uso, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica