KR20100031578A - 5-ｈｔ6 수용체 친화성을 갖는 4'-치환된 화합물 - Google Patents

5-ｈｔ6 수용체 친화성을 갖는 4'-치환된 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 5-HT6 수용체에 대한 친화성을 갖는 화합물을 제공한다:
화학식 I
Figure 112009079696404-PCT00158
상기 식에서,
R1, R2, R5, R6, B, D, E, G, Q, x 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
본원은 또한 이런 화합물의 제조 방법, 이런 화합물을 포함하는 조성물 및 이의 이용 방법에 관한 것이다.

Description

5-ＨＴ6 수용체 친화성을 갖는 4'-치환된 화합물{4' SUBSTITUTED COMPOUNDS HAVING 5-HT6 RECEPTOR AFFINITY}
본원은 2007년 5월 24일자 출원된 미국 가출원 제60/940,025호 및 2008년 1월 22일자로 출원된 미국 가출원 제61/022,734호를 우선권 주장하며, 이들 모두는 본원에 그 전체가 참고로 혼입되어 있다.
본 발명은 일반적으로 세로토닌 5-HT6 친화성 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 5-HT6 수용체에 대해 친화성을 갖는 신규 화합물, 특히 선택적인 5-HT6 친화성을 갖는 화합물, 이러한 화합물의 제조 방법, 이런 화합물을 함유하는 조성물 및 이의 이용 방법에 관한 것이다.
가장 최근에 클로닝된 세로토닌 수용체 중 하나인 인간 5-하이드록시트립타민-6(5-HT6) 수용체는 G-단백질 커플링된 수용체에 전형적인 7개의 막통과 스팬 도메인을 갖는 440개 아미노산 폴리펩타이드이다. 이는 신경전달물질인 5-하이드록 시트립타민(5-HT, 세로토닌)의 효과를 매개하는 14가지 수용체중 하나이다(Hoyer et al., Neuropharmacology, 1997, 36:419). 막통과 영역 이내에서, 인간 5-HT6 수용체는 다른 인간 5-HT 수용체와 약 30 내지 40% 동종성을 보이고, 아데닐 사이클라제에 명확하게 커플링되는 것으로 발견된다.
뇌의 측좌핵(nucleus accumbens), 선조체, 후각 결절, 흑색질 및 해마에서 5-HT6 수용체 mRNA의 현저한 국소화(Ward et al., Neuroscience, 1995, 64:1105)는 여러 치료학적으로 중요한 항정신병약 및 우울증 치료제에 대한 이의 높은 친화성과 함께 정신분열증 및 우울증의 치료에서 이 수용체에 대한 가능한 역할을 제시한다. 실제로, 프로토타입인 비전형적인 항정신병약인 클로자핀은 임의의 다른 수용체 아형에 비해 5-HT6 수용체에 더 큰 친화성을 나타낸다(Monsma et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268:1403).
비록 5-HT6 수용체가 별개의 약학 프로파일을 갖지만, 수용체 기능의 생체 내 조사는 선택적인 작동제 및 길항제의 결핍에 의해 방해받아 왔다. 최근의 실험은 5-HT6 수용체 mRNA에 대한 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 이용한 만성 뇌내실내 치료가 래트에서 하품, 스트레칭 및 씹기(chewing)로 구성된 행동 증후군을 야기함을 입증하였다. 안티센스-치료된 래트에서의 이러한 증후군은 아트로핀(무스카린 길항제)에 의해 투여량 의존적으로 길항되어, 콜린 신경전달의 제어에 5-HT6 수용체를 관련시켰다. 따라서, 5-HT6 수용체 길항제는 기억 기능 장 애[Bourson　et　al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 274:173], 및 다른 중추 신경계(CNS) 장애의 치료에 유용할 수 있다.
선조체, 후각 결절 및 측좌핵에서의 5-HT6 수용체의 mRNA 국소화에 추가하여, 5-HT6 수용체에 대한 항정신병약의 높은 친화성은 이들 화합물의 임상 작용의 일부가 이 수용체를 통해 매개될 수 있음을 제안한다. 5-HT6 수용체와 상호작용하거나, 이를 자극하거나 또는 억제하는 화합물은 종종 5-HT6 리간드로서 언급된다. 특히 5-HT6 선택적 리간드는 파킨슨병, 헌팅톤병, 불안증, 우울증, 조울증, 정신병, 간질, 강박 신경증, 편두통, 알츠하이머병(인기 기억의 개선), 수면 장애, 식이 장애, 예를 들면 거식증 및 과식증, 패닉 발작, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD), 코카인, 알콜, 니코틴 및 벤조다이아제핀과 같은 약물 남용으로부터의 금단 현상, 정신분열증, 양극성 장애와 같은 일부 CNS 장애, 및 또한 척수 외상 및/또는 두부 손상과 관련된 장애, 예를 들면 뇌수종의 치료에 특히 유용한 것으로 확인되었다. 이런 화합물은 또한 일부 위장(GI) 장애, 예를 들면 기능성 대장 장애 및 과민성 장 증후군의 치료에 유용한 것으로 예상된다([B. L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, pages 1403-14120], [D. R. Sibley et al., mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327], [A. J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5] 및 [A. J. Sleight et al. Serotonin ID Research Alert, 1997, 2 (3), 115-8] 참조). 또한, 5-HT6 길항제 및 5-HT6 안티센 스 올리고뉴클레오타이드가 래트에서 음식 섭취를 감소시키는 효과가 보고되었다([Br. J. Pharmac., 1999 Suppl. 126, page 66] 및 [J. Psychopharmacol Suppl. A64, 1997, page 255]).
따라서, 본 발명의 목적은 5-HT6 수용체와 관련되거나 이에 의해 영향을 받는 다양한 중추 신경계 질환의 치료에서 치료제로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 5-HT6 수용체와 관련되거나 이에 의해 영향을 받는 다양한 중추 신경계 질환의 치료에 유용한 치료 방법 및 약학 조성물을 제공하는 것이다.
하기 특허 및 문헌은 또한 본 발명에 대한 관련된 배경지식을 제공한다. 하기 언급된 모든 문헌은 각각의 문헌이 개별적으로 참고로 혼입된 것과 동일한 정도로 그 전체가 본원에 참고로 혼입되어 있다. 미국 특허 제6,100,291호, 제6,133,287호, 제6,191,141호, 제6,251,893호, 제6,686,374호, 제6,767,912호, 제6,897,215호, 제6,903,112호 및 제6,916,818호; 공개된 미국 특허 출원 제2005/0124603호 및 제2005/0171118호.
발명의 요약
본 발명은 세로토닌 5-HT6 수용체에 대해 친화성, 바람직하게는 선택적 친화성을 갖는 신규한 화합물, 이의 이용 방법 및 이의 합성에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 이런 활성 및 선택성을 갖는 화합물을 합성하는 방법, 및 환자에서 5-HT6 수용체와 관련되거나 이에 의해 영향을 받는 장애(예를 들면 기분 장애 및/또는 인지 장애)를 치료하기 위한 방법 및 상응하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물(예를 들면 수화물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용매화물을 포함한다:
Figure 112009079696404-PCT00001
상기 식에서,
B, D, E 및 G는 각각 독립적으로 CH, CR3 또는 N이고;
Q는,
Figure 112009079696404-PCT00002
이 이중결합이면 C이고,
Figure 112009079696404-PCT00003
이 단일 결합이면 CH 또는 N이고;
R1은 SO2Ar이고, 여기서,
Ar은 하기 화학식 A 내지 E에서 선택되고:
Figure 112009079696404-PCT00004
Figure 112009079696404-PCT00005
Figure 112009079696404-PCT00006
Figure 112009079696404-PCT00007
Figure 112009079696404-PCT00008
[상기 식에서,
K는 CH 또는 N이고;
M은 각각 독립적으로,
Figure 112009079696404-PCT00009
가 이중결합이면 CH 또는 N이고,
Figure 112009079696404-PCT00010
가 단일 결합이면 CH2, CR7, N, O, NR7 또는 S이고, 여기서, R7이 H이면 하나 이상의 M은 CH, CH2 또는 CR7이 아니고;
J는 H, C(R7)3, N(R5)2, OR5 또는 SR5이고;
W는 O 또는 S이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
p는 1, 2 또는 3이고, 단 (m + p)는 2, 3 또는 4이고;
각각의 경우 n은 독립적으로 0 또는 1이고;
x는 O, 1, 2, 3 또는 4이고;
Figure 112009079696404-PCT00011
는 단일 결합 또는 이중 결합이고,
화학식 A, B, C 및 E의 고리 탄소 원자 상의 각각의 R7 기는 하나 이상의 R7 기를 포함할 수 있다];
R2는 H, C,-C6 알킬 또는 COOR5이고;
R3은 할로겐(예를 들면 F), 니트로,
탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 4의 알킬, 탄소수 3 내지 12, 바람직하게는 3 내지 8의 사이클로알킬, 또는 탄소수 4 내지 12, 바람직하게는 4 내지 8의 사이 클로알킬알킬(이들 각각은 분지되거나 분지되지 않고, 비치환되거나, 할로겐, C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시, 옥소 또는 이의 임의의 조합으로 1회 이상 치환되고, 예를 들면, CHF2 또는 CF3)이거나, 또는
하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10원 고리 원자를 갖는 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 또는 불포화된 헤테로사이클릭 기(이는 비치환되거나, 할로겐, 하이드록시, C5 -7-아릴, C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시, 시아노, 할로겐화된 C1-4-알킬(예를 들면, 트라이플루오로메틸), 니트로, 또는 이의 임의의 조합에 의해 1회 이상 치환됨)이고, 예를 들면 치환되거나 비치환된 모폴리닐, 치환되거나 비치환된 피롤릴, 치환되거나 비치환된 피롤리디닐, 치환되거나 비치환된 피페리디닐, 치환되거나 비치환된 피리딜이다)이고;
R5는 각각의 경우 H, 또는 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 4의 알킬, 예를 들면 CH3이고;
R6은 H, 또는 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 4의 알킬(예를 들면, CH3), 탄소수 3 내지 12, 바람직하게는 3 내지 8의 사이클로알킬, 또는 탄소수 4 내지 12, 바람직하게는 4 내지 8의 사이클로알킬알킬(이들 각각은 분지되거나 분지되지 않고, 이들 각각은 비치환되거나 할로겐, C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시, 옥소 또는 이의 임의의 조합에 의해 1회 이상 치환됨)이고;
R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐(예를 들면, F, Cl 또는 Br), C(O)R8(예를 들면, COCH3), CO2R8(예를 들면, CO2CH3), 또는 NR6COR8(예를 들면, NHCOCH3),
탄소수 1 내지 12, 바람직하게는 1 내지 8의 알킬(이는 분지되거나 분지되지 않고, 비치환되거나, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1 -4-알콕시, 옥소 또는 이의 임의의 조합에 의해 1회 이상 치환되고(예를 들면, CH3, CH2CH3, CHF2, CF3, 등), 선택적으로 하나 이상의 -CH2CH2- 기가 각각의 경우 -CH=CH- 또는 -C≡C-로 치환됨),
탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알콕시(이는 분지되거나 분지되지 않고, 비치환되거나, 할로겐에 의해 1회 이상 치환됨)(예를 들면, OCHF2, 또는 OCF3),
탄소수 3 내지 10, 바람직하게는 3 내지 8의 사이클로알킬(이는 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시 또는 이의 임의의 조합에 의해 1회 이상 치환됨)(예를 들면, 사이클로펜틸),
탄소수 4 내지 16, 바람직하게는 4 내지 12의 사이클로알킬알킬(이는 비치환되거나, 사이클로알킬 부분 및/또는 알킬 부분에서 할로겐, 옥소, 시아노, 하이드록시, C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시 또는 이의 임의의 조합에 의해 1회 이상 치환됨)(예를 들면, 사이클로펜틸메틸 또는 사이클로프로필메틸),
탄소수 6 내지 14의 아릴(이는 치환되거지 않거나, 또는 할로겐, CF3 , OCF3, C1 -4-알 킬, 하이드록시, C1 -4-알콕시, 니트로, 메틸렌다이옥시, 에틸렌다이옥시, 시아노 또는 이의 임의의 조합으로 1회 이상 치환됨)(예를 들면, 치환되거나 비치환된 페닐 또는 치환되거나 비치환된 피리디닐),
아릴 부분이 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖고, 분지되거나 분지되지 않은 알킬 부분이 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬(여기서, 아릴알킬 라디칼은 비치환되거나, 아릴 부분에서 할로겐, CF3, OCF3, C1 -4-알킬, 하이드록시, C1 -4-알콕시, 니트로, 시아노, 메틸렌다이옥시, 에틸렌다이옥시 또는 이의 임의의 조합에 의해 1회 이상 치환되고/되거나, 알킬 부분에서 할로겐, 옥소, 하이드록시, 시아노 또는 이의 임의의 조합에 의해 치환되고, 여기서 알킬 부분에서 하나 이상의 -CH2CH2- 기가 각각 선택적으로 -CH=CH- 또는 -C/C-에 의해 대체되고, 하나 이상의 -CH2- 기가 각각 선택적으로 -O- 또는 -NH-에 의해 대체됨)(예를 들면, 페닐에틸, 페닐프로필, 페닐부틸, 메톡시페닐에틸, 메톡시페닐프로필, 클로로페닐에틸, 클로로페닐프로필, 페닐에테닐, 페녹시에틸, 페녹시부틸, 클로로페녹시에틸, 또는 클로로페닐아미노에틸),
포화되거나, 부분적으로 포화되거나 또는 불포화되고, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릭 기(이는 비치환되거나, 또는 할로겐, 하이드록시, C5 -7-아릴, C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시, 시아노, 트라이플루오로메틸, 니트로, 옥소 또는 이의 임의의 조합으로 1회 이상 치환됨) (예를 들면, 치환되거나 비치환된 모폴리닐), 또는
헤테로사이클 부분이 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 불포화되고, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 알킬 부분인 분지되거나 분지되지 않고 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 헤테로사이클-알킬 기(이는 비치환되거나, 헤테로사이클 부분에서 할로겐, OCF3, 하이드록시, C5 -7-아릴, C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시, 시아노, 트라이플루오로메틸, 니트로, 옥소 또는 이의 임의의 조합에 의해 1회 이상 치환되고/되거나, 알킬 부분에서 할로겐, 옥소, 하이드록시, 시아노 또는 이의 임의의 조합에 의해 1회 이상 치환되고, 여기서 알킬 부분에서 하나 이상의 -CH2CH2- 기가 각각 선택적으로 -CH=CH- 또는 -C/C-로 대체되고, 하나 이상의 -CH2- 기가 각각 선택적으로 -O- 또는 -NH-로 대체됨)이거나; 또는
2개의 R7 잔기가 조합되어 R7 잔기에 결합되어 있는 2개의 탄소 원자를 포함하는 고리를 형성하고, 여기서 고리는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R8은 각각의 경우 독립적으로 H 또는 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 4의 알킬이고, 이는 분지되거나 비분지되고, 비치환되거나, 할로겐에 의해 1회 이상 치환되고, 예를 들면, CH3, CH2CH3, CHF2, 또는 CF3이고;
R9는 NR10R10 또는
Figure 112009079696404-PCT00012
이고;
R10은 각각의 경우 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬이고, 이는 분지되거나 비분지되고, 비치환되거나 할로겐에 의해 1회 이상 치환되며(예를 들면, CH3, CH2CH3, CHF2, 또는 CF3);
단, B, D, E 및 G가 C이고, Ar은 M이 S 또는 O이고, 나머지가 C 또는 CH이고, n이 0이고,
Figure 112009079696404-PCT00013
가 이중 결합인 화학식 A의 기이고, 화학식 A의 기가 피리딜 고리를 통해 SO2 잔기에 부착되어 있으면, 화학식 I의 구조에서 C4 위치의 고리는 피페리딘(즉, Q는 CH이고 인접한 결합은 단일 결합이다)이 아니고,
B, D, E 및 G가 C이고, Ar이 n이 1이고, 하나의 M이 NR7이고, W가 존재하지 않는 화학식 B의 기이면, 화학식 I의 구조에서 C4 위치의 고리는 피페리딘이 아니고,
B, D, E 및 G가 C이고, Ar이 하나의 M이 NR7이고 나머지가 CH이고, R7이 C(O)R8이고, n이 1이고, 각각의
Figure 112009079696404-PCT00014
가 단일 결합인 화학식 A의 기이고, 화학식 A의 기가 피리딜을 통해 SO2 잔기에 부착되어 있으면, 화학식 I의 구조에서 C4 위치의 고리는 피페리딘이 아니다.
할로겐은 F, Cl, Br 및 I를 의미한다. 바람직한 할로겐은 F 및 Cl이다.
알킬은 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 적합한 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 및 도데실을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 적합한 알킬 기의 다른 예는 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2- 다이메틸프로필, 1-에틸프로필, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-다이메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 에틸메틸프로필, 트라이메틸프로필, 메틸헥실, 다이메틸펜틸, 에틸펜틸, 에틸메틸부틸, 다이메틸부틸 등을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
이들 알킬 라디칼은 선택적으로 각각의 경우 -CH=CH- 또는 -C=C- 기에 의해 대체된 하나 이상의 -CH2CH2- 기를 가질 수 있다. 적합한 알케닐 또는 알키닐 기는 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-프로피닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-부티닐, 1,3-부타다이에닐 및 3-메틸-2-부테닐을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
알킬 기는 사이클로알킬 기, 예를 들면 3 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 일환상, 이환상 또는 삼환상 포화 탄화수소 라디칼을 포함한다. 적합한 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 및 노보닐을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 다른 적합한 사이클로알킬 기는 스피로펜틸, 바이사이클로[2.1.0]펜틸, 바이사이클로[3.1.0]헥실, 스피로[2.4]헵틸, 스피로[2.5]옥틸, 바이사이클로[5.1.0]옥틸, 스피로[2.6]노닐, 바이사이클로[2.2.0]헥실, 스피로[3.3]헵틸, 및 바이사이클로[4.2.0]옥틸을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
알킬 기는 또한 사이클로알킬 부분이 3 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 4 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 알킬 부분이 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬알킬을 포함한다. 적합한 예는 사이클로펜틸에틸 및 사이클로프로필메틸을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
아릴알킬 기 및 헤테로알킬 기에서, "알킬"은 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 2가 알킬렌 기를 의미한다.
알킬이 치환체(예를 들면, 아릴 및 헤테로아릴 기 상의 알킬 치환체) 또는 치환체의 일부(예를 들면 알킬아미노, 다이알킬아미노, 하이드록시알킬, 하이드록시알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐 및 알킬 설포닐 치환체에서)인 경우, 알킬 부분은 바람직하게는 1 내지 12개, 특히 1 내지 8개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
기 또는 치환체 그 자체로서 또는 기 또는 치환체의 일부로서의 아릴은 6 내지 14개, 바람직하게는 6 내지 12개, 특히 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 카보사이클릭 라디칼을 의미한다. 적합한 아릴 기는 페닐, 나프틸 및 바이페닐을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 치환된 아릴 기는 예를 들면 할로겐, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌다이옥시, 에틸렌다이옥시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 하이드록시알킬, 하이드록시알콕시, 카복시, 시아노, 아실, 알콕시카보닐, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 페녹시 및 아실옥시 (예를 들면, 아세톡시)에 의해 1회 이상 치환된 상기 개시된 아릴 기를 포함한다.
아릴알킬은 아릴 및 알킬 부분이 전술된 설명에 따른 아릴-알킬-라디칼을 의미한다. 적합한 예는 벤질, 1-펜에틸, 2-펜에틸, 펜프로필, 펜부틸, 펜펜틸, 및 나프탈렌메틸을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
헤테로아릴 기는 1 또는 2개의 고리 및 총 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 고리 원자의 하나 이상이 바람직하게는 N, O 또는 S 원자인 불포화된 헤테로사이클릭 기를 의미한다. 바람직하게는, 헤테로아릴 기는 N, O 및 S에서 선택된 1 내지 3개, 특히 1 또는 2개의 헤테로 고리 원자를 함유한다. 적합한 헤테로아릴 기는 예를 들면 푸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 아이속사졸릴, 퀴놀리닐, 아자인돌릴, 나프티리디닐, 티아졸릴 등이다. 바람직한 헤테로아릴 기는 푸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 아이속사졸릴 및 티아졸릴을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
치환된 헤테로아릴 기는 하나 이상의 위치에서 바람직하게는 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐화된 알킬 (예를 들면, 트라이플루오로메틸), 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노에 의해 치환된 상기 개시된 헤테로아릴 기를 의미한다.
헤테로사이클은 바람직하게는 N, S 및 O에서 선택된 하나 이상의 헤테로 고리 원자를 함유하는 비-방향족, 포화 또는 부분적 불포화된 환상 기로서, 예를 들면 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴, 다이하이드로벤조푸라닐, 다이하이드로벤조다이옥세피닐, 다이하이드로벤조다이옥시닐, 다이하이드로인돌릴, 벤조다이옥솔릴, 3-테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐 및 인돌리닐이다.
헤테로아릴알킬은 헤테로아릴 및 알킬 부분이 전술된 것에 따른 헤테로아릴- 알킬-기를 의미한다. 적합한 예는 피리딜메틸, 티에닐메틸, 피리미디닐메틸, 피라지닐메틸, 아이소퀴놀리닐메틸, 피리딜에틸 및 티에닐에틸을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
카보사이클릭 구조는 5 내지 14개, 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 비-방향족 단환상 또는 이환상 구조이고, 여기서 고리 구조는 선택적으로 하나 이상의 C=C 결합을 함유한다.
아실은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알카노일 라디칼을 의미한다. 적합한 아실 기는 포밀, 아세틸, 프로피오닐 및 부타노일을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
치환된 라디칼은 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체, 특히 1 또는 2개의 치환체를 갖는다.
또한, 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 하기 화학식 a 내지 p로 개시된 Ar 기를 갖는다:
Figure 112009079696404-PCT00015
Figure 112009079696404-PCT00016
Figure 112009079696404-PCT00017
Figure 112009079696404-PCT00018
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Figure 112009079696404-PCT00025
Figure 112009079696404-PCT00026
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Figure 112009079696404-PCT00028
Figure 112009079696404-PCT00029
Figure 112009079696404-PCT00030
상기 식에서,
K는 각각의 경우 독립적으로 CH 또는 N이고;
W는 O 또는 S이고;
X는 각각의 경우 독립적으로 O 또는 NR7이고;
Y는 각각의 경우 독립적으로 O, NR7 또는 S이고;
각각의 q는 독립적으로 0 또는 1이고;
각각의 r은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
각각의 s는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
각각의 t는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 y는 독립적으로 1, 2, 또는 3이다.
여기서 화합물은 다음과 같이 추가로 제한된다:
B, D, E 및 G가 C이고, Ar이 화학식 c의 기이고, Y가 S 또는 O이면, 화학식 I에서 C4 위치에서의 고리는 피페리딘이 아니고,
B, D, E, 및 G가 C이고, Ar가 화학식 h의 기(여기서, Y는 NR7이고 W는 존재하지 않는다)이면, 화학식 I에서 C4 위치에서의 고리는 피페리딘이 아니고,
B, D, E 및 G가 C이고, Ar이 화학식 j의 기(여기서, Y는 NR7이고 R7은 C(O)R8이다)이면, 화학식 I에서 C4 위치에서의 고리는 피페리딘이 아니다.
바람직한 양태에서, Ar은 화학식 a, h, k 및 p의 기에서 선택된다.
특히 바람직한 양태에서, Ar는 화학식 a의 기이고, X는 O이고 Y는 NR7이다. 다른 바람직한 양태에서, Ar은 화학식 a의 기이고, Z는 CH이고, Y는 NR7이다. 다른 바람직한 양태에서, Ar은 화학식 a의 기이고, X는 CH이고, Y는 O이다. 특히 바람직한 양태에서, Ar은 화학식 a의 기이고, X는 CH이고, Y는 NR7이고, 여기서 R7은 C(O)R8이다.
다른 바람직한 양태에서, Ar은 화학식 h의 기이고, 여기서 W는 O이고, X는 O이고, Y는 NR7이다. 다른 바람직한 양태에서, Ar은 화학식 h의 기이고, 여기서 W는 O이고, X는 CH이고, Y는 NR7이고, y는 l이다.
다른 바람직한 양태에서, Ar은 W가 존재하지 않고 K가 CH인 화학식 h의 기이다.
또다른 바람직한 양태에서 Ar은 K가 N인 화학식 k의 기이다.
다른 바람직한 양태에서, Ar은 화학식 p의 기이고, R7은 탄소수 1 내지 8의 알킬이다.
바람직한 양태에서, Ar은 화학식 c의 기이고, Y는 O 또는 NR7이다.
다른 바람직한 양태에서, Ar은 화학식 j의 기이고, Y는 NR7이고, R7은 H, 할로겐, CO2R8, NR6COR8, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭 기 또는 헤테로사이클-알킬 기이다.
한 양태에서, R2는 바람직하게는 H; 탄소수 1 내지 4의 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, 특히 메틸 또는 에틸; 또는 카복실 기, 예를 들면, 카복실산, 메틸 카복실레이트, 에틸 카복실레이트 또는 프로필 카복실레이트이다.
한 양태에서, R3는 바람직하게는 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, 특히 메틸이다. 보다 바람직하게는, R3는 H이다.
다른 양태에서, R7은 각각 독립적이고 조합되어 고리를 형성하지 않는다. 다른 양태에서, R9는 NR10R10 또는
Figure 112009079696404-PCT00031
(여기서, R10은 탄소수 1 내지 4의 알킬 이고, 이는 분지되거나 분지되지 않고, 비치환되거나 할로겐으로 1회 이상 치환된다)이다.
바람직한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II 또는 선택적으로 하기 화학식 III으로 묘사될 수 있다. :
Figure 112009079696404-PCT00032
Figure 112009079696404-PCT00033
상기 식에서,
B, D, E, G, Q, R1, R2 및 R6은 상기 개시된 바와 같고,
R6은 바람직하게는 H 또는 메틸이다.
특히 바람직한 양태에서, Q는 N이고 R6은 H이다.
R7은 바람직하게는 C1 -4-알킬(예를 들면, 메틸, 에틸), 할로겐화된 C1 -4-알킬(예를 들면, CHF2, CF3), 아릴(예를 들면, 비치환되거나 치환된 페닐), CO2R8(예를 들면, CO2CH3), NR6COR8(예를 들면, NHCOCH3, N(CH3)COCH3), 할로겐(예를 들면, F, Cl), 또는 C(O)R8(예를 들면, COCH3)이다. 바람직한 양태에서, R7은 C1 -4 알킬 또는 C(O)CH3이다.
R8은 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬, 예를 들면, CH3, CH2CH3, 특히 CH3이다.
Y는 바람직하게는 O 또는 NR7이다.
W는 바람직하게는 존재하지 않거나, 존재하는 경우, 바람직하게는 O이다.
한 양태에서, Ar은 화학식 A, B, C 또는 E의 기이다. 다른 양태에서, Ar은 화학식 A, B, 또는 C의 기이다.
한 양태에서, G 및 G-R2 는 둘 모두 CH이다. 다른 양태에서, G, G-R2, B, D, 및 E는 각각 CH이다. 한 바람직한 양태에서, n은 1이다.
한 양태에서, J는 C(R7)3, N(R5)2, OR5 또는 SR5이다.
한 양태에서, M은 각각의 경우 독립적으로 CH, CH2, CR7, N, O, NR7 또는 S이고, 여기서 하나 이상의 M은 CH, CH2, 또는 CR7가 아니다.
화학식 a 내지 p에 의해 표현되는 Ar의 바람직한 예는 비치환되거나 치환된 옥사진(예를 들면, 4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][l,4]옥사진, 3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][l,4]옥사진), 비치환되거나 치환된 벤족사진(예를 들면, 3,4-다이하이드로-2H-l,4-벤족사진, 2H-l,4-벤족사진-3(4H)-온), 비치환되거나 치환된 벤조티에닐(예를 들면, l-벤조티엔-2-일, l-벤조티엔-3-일); 비치환되거나 치환된 벤조푸라닐(예를 들면, 1-벤조푸란-2-일); 비치환되거나 치환된 옥사졸릴(예를 들면, 3,5-다이메틸옥사졸-4-일); 비치환되거나 치환된 벤조티아졸릴(예를 들면, l,3-벤조티아졸-6-일); 비치환되거나 치환된 다이하이드로인돌릴(예를 들면, 2,3-다이하이드로-1-H-인돌-5-일, 1-아세틸-2,3-다이하이드로-1-H-인돌-5-일, 1-메틸-2,3-다이하이드로-1-H-인돌-5-일, l-에틸-2,3-다이하이드로-l-H-인돌-5-일); 비치환되거나 치환된 인다졸릴(예를 들면, l-(2,2-다이메틸프로파노일)인다졸-5-일); 및 비치환되거나 치환된 테트라하이드로아이소퀴놀리닐(예를 들면, l,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일, l-메틸-l,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일, 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일), 비치환되거나 치환된 3-퀴놀린, 및 치환되거나 비치환된 3-옥소 치환된 3-(피롤리딘-l-일)페닐(예를 들면, 3-(3-메톡시피롤리딘-l-일)페닐)을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물 및/또는 방법 양태에 따르면, 화합물은 화합물 1 내지 22중 하나에서 선택되고, 여기서 상기 열거된 유리 염기 형태는 또한 약학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있고, 상기 열거된 화합물이 또한 용매화물(예를 들면 수화물)의 형태일 수 있고, 또한 유리 염기 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있고, 상기 열거된 화합물이 또한 다형체의 형태일 수 있고, 또한 유리 염기 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있고, 화합물이 키랄성을 나타낸다면, 이는 거울상 이성질체의 혼합물, 예를 들면 라세메이트 또는 부분입체 이성질체의 혼합물의 형태일 수 있거나, 또는 단일 거울상 이성질체 또는 단일 부분입체 이성질체의 형태일 수 있다.
하기 표의 화합물이 본 발명의 선택된 화합물의 구조를 나타낸다:
Figure 112009079696404-PCT00034
Figure 112009079696404-PCT00035
Figure 112009079696404-PCT00036
Figure 112009079696404-PCT00037
본 발명의 추가의 양태는 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 담체, 및 선택적으로 하기 논의된 바와 같은 하나 이상의 추가의 활성 약물을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 추가의 양태는 5-HT6 수용체와 관련되거나 이에 의해 조절되는 질환 상태, 예를 들면 본원에 언급된 질환 상태를 환자, 예를 들면 인간과 같은 포유동물에서 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 화합물은 포유동물과 같은 동물, 특히 인간에서 5-HT6 수용체의 활성을 억제하거나 또는 조절하는데 효과적이다. 이들 화합물은 특히 알츠하이머병(인지 기억력의 향상), 파킨슨병, 헌팅톤병, 불안, 우울증, 조울증, 간질, 강박 장애, 편두통, 수면 장애, 섭식 장애(예를 들면, 거식증 및 폭식증), 공황 발작, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD); 코카인, 에탄올, 니코 틴 및 벤조다이아제핀 등의 약물 남용으로부터의 금단 증상; 정신이상(예를 들면, 정신분열증, 양극성 장애), 또한 척수 외상 및/또는 두부 손상에 관련된 장애(예를 들면, 뇌수종)와 같은(이들로 한정되지는 않음) 운동, 기분, 인간성, 행동, 정신, 인지 및 신경 변성 장애를 비롯한 CNS 장애에 관련된 상태에 활성이 영향을 주는 경우 그러한 활성을 나타낸다. 이러한 화합물은 또한 알츠하이머병, 정신분열증, 파킨슨병, 헌팅톤병, 픽병(Pick's disease), 크로이츠펠트 야콥 병(Creutzfeld Jakob disease), HIV, 심혈관 질환, 두부 외상 또는 연령-관련 인지 저하(decline)와 관련된 기억력/인지 손상을 치료하는데 유용하다. 또한, 이들 화합물은 또한 기능성 대장 장애, 만성 변비를 비롯한 변비, 위식도 역류 질환(GERD), 야간-GERD, 및 설사-우세 과민성 대장 증후군(IBS-c), 변비-우세 IBS(IBS-c), 및 변비/설사가 교대로 일어나는 IBS를 비롯한 과민성 대장 증후군(IBS)과 같은(이들로 국한되지는 않음) 특정 위장관(GI) 장애를 치료하는데 사용될 것으로 예상된다.
모든 방법은 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 하나 이상의 화합물 유효량을 투여함을 포함한다.
치료용 화합물의 투여가 질환 또는 장애의 효과적인 치료 섭생법인 개체 또는 환자는 바람직하게는 인간이지만, 임상 실험 또는 선별 또는 활성 실험과 관련된 실험실 동물을 비롯한 임의의 동물일 수 있다. 따라서, 당해 분야의 숙련자에 의해 용이하게 인지될 수 있는 바와 같이, 본 발명의 방법, 화합물 및 조성물은 인간으로만 한정되지 않으면서 고양이 또는 개와 같은 애완 동물; 소, 말, 염소, 양 및 돼지와 같은(이들로 한정되지는 않음) 가축; 야생 동물(야생 또는 동물원에서 의); 마우스, 래트, 토끼, 염소, 양, 돼지, 개, 고양이 등의 연구용 동물; 닭, 칠면조, 지저귀는 새 등과 같은 조류를 비롯한 임의의 동물(즉, 수의학적 용도), 특히 포유동물에 투여하기 특히 적합하다.
본 발명의 화합물은 당해 분야에서 확립된 것과 유사한 종래의 합성 방법, 및 필요한 경우 표준 분리 또는 단리 기법을 이용하여 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는데 이용될 수 있는 적합한 합성 절차는 예를 들어 미국 특허 제 6,133,217 호, 제 6,191,141 호 및 제 6,903,112 호에 기재되어 있다. 모든 출발 물질은 시판중이거나 또는 과도하게 실험하지 않고도 공지의 출발 물질로부터 통상적으로 제조될 수 있다.
당해 분야의 숙련자는 화학식 I의 화합물중 일부가 상이한 기하학적 이성질체 형태로 존재할 수 있음을 알게 될 것이다. 또한, 본 발명의 화합물중 일부는 하나 이상의 비대칭 원자를 갖고, 따라서 광학 이성질체의 형태뿐만 아니라, 이들의 라세미 또는 비-라세미 혼합물의 형태로, 또한 특히 부분입체 이성질체 및 부분입체 이성질체 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 시스 이성질체, 트랜스 이성질체, 부분입체 이성질체 혼합물, 라세미체, 거울상 이성질체의 비-라세미 혼합물, 실질적으로 순수한 거울상 이성질체 및 순수한 거울상 이성질체를 비롯한 이들 화합물은 모두 본 발명의 영역 내에 속한다. 실질적으로 순수한 거울상 이성질체는 상응하는 반대 거울상 이성질체를 5% w/w 이하로, 바람직하게는 2% 이하로, 가장 바람직하게는 1% 이하로 함유한다.
종래의 방법에 따라 라세미 혼합물을 분할함으로써, 예를 들어 광학적으로 활성인 산 또는 염기를 사용하여 부분입체 이성질체 염을 형성하거나 또는 공유 부분입체 이성질체를 생성시킴으로써 광학 이성질체를 수득할 수 있다.
적절한 산의 예는 타타르산, 다이아세틸타타르산, 다이벤조일타타르산, 다이톨루오일타타르산 및 캠퍼설폰산을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 방법에 의해, 예를 들면 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해, 부분입체 이성질체의 물리적 및/또는 화학적 차이에 기초하여 부분입체 이성질체의 혼합물을 개별 부분입체 이성질체로 분리할 수 있다. 이어, 광학적으로 활성인 염기 또는 산을 분리된 부분입체 이성질체 염으로부터 방출한다.
광학 이성질체를 분리하기 위한 다른 방법은, 통상적인 유도체화와 함께 또는 없이, 거울상 이성질체의 분리를 최대화하기 위해 최적 선택된 키랄 크로마토그래피(예를 들어, 키랄 HPLC 또는 SFC 칼럼)의 이용을 포함한다. 적합한 키랄 HPLC 칼럼은 다이셀(Diacel)에 의해 제조된다[예를 들어, 모두 통상적으로 선택될 수 있는 칼럼 중에서 키라셀(Chiracel) OD 및 키라셀 OJ]. 유도체화와 함께 또는 없이 효소에 의한 분리 또한 유용하다. 라세미화를 야기하지 않는 반응 조건하에 키랄 합성 공정에서 광학 활성 출발 물질을 사용함으로써 화학식 I 및 II의 광학 활성 화합물을 마찬가지로 수득할 수 있다.
또한, 당해 분야의 숙련자는 화합물이 상이한 풍부한 동위원소 형태, 예를 들어 2H, 3H, 11C, 13C 및/또는 14C의 함량 면에서 풍부한 형태로 사용될 수 있음을 알게 될 것이다. 하나의 특정한 실시양태에서, 화합물은 중수소화된다. 미국 특허 제 5,846,514 호 및 제 6,334,997 호에 기재되어 있는 절차에 의해 이러한 중수소화된 형태를 제조할 수 있다. 미국 특허 제 5,846,514 호 및 제 6,334,997 호에 기재되어 있는 바와 같이 중수소화는 약물의 효능을 개선시킬 수 있고 약물의 작용 지속 기간을 증가시킬 수 있다.
문헌[Dean, Dennis C.: Editor, Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] (2000), 110 pp. CAN 133:68895 AN 2000:473538 CAPLUS]; [Kabalka, George W., Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates. Tetrahedron (1989), 45(21), 6601-21, CODEN: TetraB ISSN:0040-4020. CAN 112:20527 AN 1990:20527 CAPLUS]; [Evans, E. Anthony, Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem. (1981), 64(1-2), 9-32. CODEN: JRACBN ISSN:0022-4081, CAN 95:76229 AN 1981:476229 CAPLUS]에 기재되어 있는 것과 같은 다양한 방법을 이용하여 중수소 치환된 화합물을 합성할 수 있다.
본 발명은 또한 유리 염기 형태를 비롯하여 본원에 개시된 화합물의 유용한 형태뿐만 아니라 염 또는 전구약물이 제조될 수 있는 본 발명의 모든 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물에 관한 것이다. 약학적으로 허용가능한 염은 염기로서 작용하는 주요 화합물을 무기 또는 유기 산과 반응시켜 염, 예를 들어(이들로 한정되지는 않음) 염산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 캠퍼설폰산, 옥살산, 말레산, 석신산 및 시트르산의 염을 형성시킴으로써 수득되는 것을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염은 또한 주요 화합물이 산으로서 작용하고 적절한 염기와 반응하여 예를 들면 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 콜린 염을 형성하는 것을 포함한다. 당해 분야의 숙련자는 다수의 공지 방법중 임의의 방법을 통해 화합물을 적절한 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 청구되는 화합물의 산 부가 염을 제조할 수 있음을 또한 알게 될 것이다. 다르게는, 다양한 공지 방법을 통해 본 발명의 화합물을 적절한 염기와 반응시킴으로써 알칼리금속 염 및 알칼리토금속 염을 제조한다.
다음은 무기 또는 유기 산과의 반응에 의해 수득될 수 있는 산 염의 추가적인 비제한적인 예이다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설폰에이트, 바이설페이트, 부티레이트, 캠퍼레이트, 다이글루콘에이트, 사이클로펜탄프로피온에이트, 도데실설페이트, 에탄설폰에이트, 글루코헵타노에이트, 글라이세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 퓨마레이트, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설폰에이트, 락테이트, 말리에이트, 메탄설폰에이트, 니코틴에이트, 2-나프탈렌설폰에이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙틴에이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피온에이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피온에이트, 석신에이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 메실레이트 및 운데카노에이트.
예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드, 하이드로포름에이트, 하이드로브로마이드 또는 말리에이트일 수 있다. 한 양태에서는, 하이드 로포름에이트 염이 이용된다.
바람직하게는, 형성되는 염은 포유동물에게 투여하기에 약학적으로 허용가능하다. 그러나, 화합물의 약학적으로 허용불가능한 염은 예를 들어 화합물을 염으로서 단리하고 이어 알칼리성 시약으로 처리함으로써 염을 유리 염기 화합물로 다시 전환시키기 위한 중간체로서 적합하다. 이어, 목적하는 경우 유리 염기를 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시킬 수 있다.
당해 분야의 숙련자는 또한 화학식 I의 화합물중 일부가 상이한 다형체로 존재할 수 있음을 알게 될 것이다. 당해 분야에 공지되어 있는 바와 같이, 다형체 형성이란 하나보다 많은 별개의 결정질 또는 "다형체" 부류로서 결정화되는 화합물의 능력이다. 다형체는 둘 이상의 상이한 배열을 갖는 화합물의 고체 결정질 상 또는 고체 상태인 화합물 분자의 다형체 형태이다. 임의의 소정 화합물의 다형체 형태는 동일한 화학식 또는 조성에 의해 정의되며, 2개의 상이한 화합물의 결정질 구조체로서 화학적 구조 면에서 별개이다.
당해 분야의 숙련자는 화학식 I의 화합물이 상이한 용매화물 형태로 존재할 수 있음을 알게 될 것이다. 본 발명의 화합물의 용매화물은 또한 용매 분자가 결정화 공정 동안 화합물 분자의 결정질 격자 구조 내로 혼입될 때 형성될 수 있다. 예를 들어, 적합한 용매화물은 수화물, 예를 들면 일수화물, 이수화물, 세스퀴수화물 및 반수화물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 배합물의 활성 성분으로서 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 예를 들면 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 를 함유하는 화학식 I의 하나 이상의 화합물의 약학 조성물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 활성 성분이 실질적으로 순수한 형태로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 투여하는데 적합한 다양한 배합물을 제조하기 위한 절차를 기재하는 다수의 표준 참조문헌이 입수가능하다. 가능한 배합물 및 제제의 예는 예를 들어 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (current edition)]; [Pharmaceutical Dosage Froms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editor) current edition, published by Marcel Dekker, Inc.] 및 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol editor), 1553-1593 (current edition)]에 기재되어 있다.
고도의 선택적인 5-HT6 수용체 활성으로 보아, 본 발명의 화합물은 5-HT6 수용체의 조절을 필요로 하는 임의의 개체에 투여될 수 있다. 환자의 필요에 따라 예를 들면 경구, 비강, 비경구(피하, 정맥내, 근육내, 흉골내 및 주입), 흡입에 의해, 직장, 질, 국부 및 눈 투여에 의해 투여가 이루어질 수 있다.
정제, 젤캡(gelcap), 캡슐, 캐플릿(caplet), 과립, 로젠지 및 분말(bulk powder)과 같은 고체 형태를 비롯한 다양한 고체 경구 투여형을 본 발명의 화합물의 투여에 이용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있거나, 또는 다양한 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제(예를 들면, 슈크로즈, 만니톨, 락토즈, 전분), 및 현탁제, 가용화제, 완충제, 결합제, 붕해제, 보존제, 착색제, 향미제, 윤활제 등을 비롯한(이들로 한정되지는 않음) 당해 분야에 공지되어 있는 부형 제와 함께 투여될 수 있다. 지효성(time release) 캡슐, 정제 및 젤도 본 발명의 화합물을 투여하는데 유리하다.
수성 및 비-수성 용액, 유화액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 비롯한 다양한 액체 경구 투여형도 본 발명의 화합물을 투여하는데 사용될 수 있다. 이러한 투여형은 또한 물과 같은 당해 분야에 공지되어 있는 적합한 불활성 희석제, 및 보존제, 습윤제, 감미제, 향미제뿐만 아니라 본 발명의 화합물을 유화 및/또는 현탁시키는 약제와 같은 당해 분야에 공지되어 있는 적합한 부형제도 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물은 예를 들면 등장성 멸균 용액의 형태로 정맥내 주사될 수 있다. 다른 제제도 가능하다.
본 발명의 화합물을 코코아 버터, 살리실레이트 및 폴리에틸렌 글라이콜과 같은 적합한 부형제와 혼합함으로써 본 발명의 화합물의 직장 투여용 좌약을 제조할 수 있다. 질 투여용 배합물은 활성 성분에 덧붙여 당해 분야에 공지되어 있는 적합한 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 포움(foam) 또는 분무 배합물의 형태일 수 있다.
국부 투여의 경우, 약학 조성물은 피부, 눈, 귀 또는 코에 투여하기 적합한 크림, 연고, 도찰제(liniment), 로션, 유화액, 현탁액, 젤, 용액, 페이스트, 분말, 스프레이 및 점적제(drop)의 형태일 수 있다. 국부 투여는 또한 경피 패치와 같은 수단을 통한 경피 투여도 포함할 수 있다.
흡입을 통한 투여에 적합한 에어로졸 배합물도 제조할 수 있다. 예를 들어, 호흡기 장애를 치료하기 위하여, 분말(예를 들면, 미분화됨) 형태 또는 원자화 된(atomized) 용액 또는 현탁액 형태로 흡입함으로써 본 발명에 따른 화합물을 투여할 수 있다. 에어로졸 배합물을 가압된 허용가능한 추진제 중에 넣을 수 있다.
본 발명의 화합물은 동물, 예를 들어 포유동물, 특히 인간에서 5-HT6 수용체의 활성을 억제 또는 조절하는데 효과적이다. 이들 화합물은 특히 이들 활성이 알츠하이머병(인지 기억력의 향상), 파킨슨병, 헌팅톤병, 불안, 우울증, 조울증, 간질, 강박 장애, 편두통, 수면 장애, 섭식 장애(예: 거식증 및 폭식증), 공황 발작, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD), 약물(예를 들면, 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조다이아제핀) 남용으로부터의 금단증상, 정신이상(예를 들면, 정신분열증, 양극성 장애), 및 척수 외상 및/또는 두부 손상과 관련된 장애(예를 들면, 뇌수종)와 같은(이들로 국한되지는 않음) 운동, 기분, 인간성, 행동, 정신, 인지 및 신경 변성 장애를 비롯한 CNS 장애와 관련된 상태에 영향을 끼치는 경우 활성을 나타낸다. 이러한 화합물은 또한 알츠하이머병, 정신분열증, 파킨슨병, 헌팅톤병, 픽병, 크로이츠펠트-야콥병, HIV, 심혈관 질환, 두부 외상 또는 연령-관련된 인지 저하와 관련된 기억력/인지 손상을 치료하는 데에도 유용하다. 또한, 이러한 화합물은 또한 기능성 대장 장애 및 과민성 대장 증후군과 같은 특정 위장관(GI) 장애의 치료에 사용될 것으로 예상된다.
5-HT6 수용체 활성, 및 5-HT6 수용체 활성의 선택성을 결정하는 분석법은 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제 6,133,287 호, 제 6,686,374 호 및 제 6,903,112 호 및 아래 기재되는 실시예 13 참조. 본 발명의 화합물은 전 형적으로 1 미만 내지 100nM의 수용체 Ki 값으로 5-HT6 결합 활성을 나타낸다. 바람직하게는, 결합 활성은 1 미만 내지 100nM이고, 더욱 바람직하게는 활성은 1 미만 내지 10nM이다. 본 발명의 화합물은 6보다 큰 pA2 값(1μM 미만의 IC50)으로 5-HT6 작용 활성을 나타낸다. 바람직하게는, pA2 값은 7보다 크고(500nM 미만의 IC50), 더욱 바람직하게는 pA2 값은 8보다 크다(100nM 미만의 IC50).
hERG 및 Cyp3A4 억제를 결정하는 측정법으로 화합물의 바람직한 약동학적 프로파일을 추가로 표시할 수 있다. 문헌[Dubin, A., (2004) HERG Potassium Channel Activity Assayed with the PatchXpress Planar Patch Clamp. Inaugural PatchXpress Use's Meeting, February 12, 2004, (Baltimore MD)]에 기재되어 있는 바와 같이 hERG 억제를 측정할 수 있다. 문헌[Miller VP, Stresser DM, Blanchard AP, Turner S, Crespi CL, Fluorometric high-throughput screening for inhibitors of cytochrome P450. Ann N Y Acad Sci 200; 919:26-32]에 기재되어 있는 바와 같이 Cyp 억제를 측정할 수 있다. 하나의 바람직한 실시양태에서, 화합물은 1μM보다 크고, 바람직하게는 3μM보다 크며, 더욱 바람직하게는 10μM보다 큰 IC50을 갖는 hERG 억제성을 나타낸다. 다른 바람직한 실시양태에서, 화합물은 1μM보다 크고, 바람직하게는 3μM보다 크며, 더욱 바람직하게는 10μM보다 큰 IC50을 간는 Cyp3A4 억제성을 나타낸다.
높은 hERG 억제 및 Cyp3A4 억제는 각각 유해한 심장 작동 가능성 및 약물 대 사와 아마도 관련될 수 있다.
방법 양태에 따라, 본 발명은 상기 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I으로부터 선택되는 화합물 치료 유효량을 환자에게 투여함으로써, 치료를 필요로 하는 환자에서 5-HT6 수용체와 관련되어 있거나 또는 5-HT6 수용체에 의해 영향을 받는 중추신경계(CNS) 장애를 치료하는 방법을 포함한다.
화합물은 단독 활성 약제로서, 또는 정신이상, 특히 정신분열증 및 양극성 장애, 강박 장애, 파킨슨병, 인지 손상 및/또는 기억력 손실의 치료에 사용되는 다른 약제와 같은 다른 약학 제제, 예를 들어 니코틴 α-7 작용제, PDE4 억제제, PDE10 억제제, 다른 5-HT6 수용체 리간드, 칼슘 채널 차단제, 무스카린 m1 및 m2 조절제, 아데노신 수용체 조절제, 암파킨, NMDA-R 조절제, mgluR 조절제, 도파민 조절제, 세로토닌 조절제, 카나비노이드 조절제 및 콜린에스터라제 저해제(예를 들면, 도네페질, 리바스티기민 및 갈란탄아민)와 함께 투여될 수 있다. 이러한 조합에서는, 활성 성분을 이들의 통상적인 투여 범위에 따라 또는 이들의 통상적인 투여 범위 미만의 투여량에 따라 각각 투여할 수 있다.
정신분열증의 치료에 사용되는 다른 약학 제제, 예를 들어 클로자릴, 자이프렉사, 리스페리돈 및 세로켈과 함께 화합물을 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 클로자릴, 자이프렉사, 리스페리돈 및 세로켈과 같은(이들로 국한되지는 않음) 정신분열증의 치료에 사용되는 하나 이상의 부가적인 약제와 본 발명의 화합물을 동시에 또는 연속적으로 환자에게 투여함을 포함하는, 정신분열증과 관련된 기 억력 손상을 비롯한 정신분열증을 치료하는 방법을 포함한다. 동시 투여를 이용하는 방법에서, 약제는 조합된 조성물에 존재할 수 있거나 또는 별도로 투여될 수 있다. 그 결과, 본 발명은 또한 정신분열증의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가적인 약학 제제, 예를 들면 클로자릴, 자이프렉사, 리스페리돈 및 세로켈 및 화학식 I에 따른 화합물을 포함하는 조성물도 포함한다. 유사하게, 본 발명은 또한 화학식 I에 따른 화합물을 포함하는 조성물, 및 정신분열증의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가적인 약학 제제(예를 들면, 클로자릴, 자이프렉사, 리스페리돈 및 세로켈)를 포함하는 다른 조성물을 함유하는 키트도 포함한다.
또한, 리튬(Lithium), 자이프렉사, 데파코트 및 자이프렉사와 같은 양극성 장애를 치료하는데 사용되는 다른 약학 제제와 함께 화합물을 투여할 수 있다. 그러므로, 본 발명은 또한 리튬, 자이프렉사 및 데파코트와 같은(이들로 국한되지는 않음) 양극성 장애의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가적인 약제 및 본 발명의 화합물을 환자에게 동시에 또는 연속적으로 투여함을 포함하는, 양극성 장애와 관련된 기억력 및/또는 인지 손상을 치료함을 비롯하여 양극성 장애를 치료하는 방법을 포함한다. 동시 투여를 이용하는 방법에서, 약제는 조합된 조성물 내에 존재할 수 있거나 또는 별도로 투여될 수 있다. 결과적으로, 본 발명은 또한 화학식 I에 따른 화합물 및 양극성 장애의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가적인 약학 제제(에컨대, 리튬, 자이프렉사 및 데파코트, 이들로 한정되지는 않음)를 포함하는 조성물을 포함한다. 유사하게, 본 발명은 또한 화학식 I에 따른 화합물을 포함하는 조성물, 및 리튬, 자이프렉사 및 데파코트와 같은 양극성 장애의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가적인 약학 제제를 포함하는 조성물을 함유하는 키트도 포함한다.
하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 니코틴 아세틸콜린 아유형 α-7 수용체 리간드(α-7 수용체 리간드)와 함께 투여될 수 있다. 니코틴 아세틸콜린 아유형 α-7 수용체 리간드는 수용체의 활성을 변화시킴으로써 니코틴 아세틸콜린 아유형 α-7 수용체의 기능을 조절한다. 적합한 화합물은 또한 α-7 수용체를 부분적으로 차단하거나 부분적으로 활성화시키는 부분 작용제 또는 수용체를 활성화시키는 작용제일 수도 있다. 양성 알로스테릭(allosteric) 조절제는 그 자체로는 수용체 활성화 또는 수용체의 탈감작 또는 둘 다를 유발시키지 않으면서 아세틸콜린에 대한 수용체 반응을 강화시키는 화합물이다. 본 발명의 5-HT6 리간드와 조합될 수 있는 니코틴 아세틸콜린 아유형 α7 수용체 리간드는 완전 작용제, 부분 작용제 또는 양성 알로스테릭 조절제를 포함할 수 있다.
α-7 수용체 리간드는 전형적으로 [3H]-MLA 분석법에 의해 시험할 때 약 1nM 내지 약 10μM의 Ki 값을 나타낸다. 다수는 1μM 미만의 결합 값("KimLA")을 갖는다. 하나의 실시양태에 따라, α-7 수용체 리간드의 [3H]-사이티신 결합값("Ki Cyt")은 약 50nM 내지 100μM 이상이다. 다른 실시양태에 따라, 바람직한 α-7 수용체 리간드는 50 이상의 KimLA 값(수학식 D=Ki Cyt/KimLA에서와 같이 [3H]-사이티신 결합에 의해 측정된 Ki Cyt 값에 기초하여 mLA 분석법에 의해 측정됨)을 갖는다. 예를 들어, 바람직한 화합물은 전형적으로 α4β2 수용체와 비교하여 α-7 수용체에서 더 큰 효능을 나타낸다. mLA 및 [3H]-사이티신 결합 분석법은 널리 공지되어 있지만, 이 분석법을 수행하기 위한 추가적인 세부사항은 제WO2005/028477호; 제WO2005/066168호; 제US20050137184호; 제US20050137204호; 제US20050245531호; 제WO2005/066166호; 제WO2005/066167호; 및 제WO2005/077899호에 기재되어 있다.
1nM 내지 10μM의 농도에서 양성 알로스테릭 조절제는 뉴런 또는 세포주에서 내재적으로 발현되거나 또는 제노푸스(Zenopus) 난모 세포 또는 세포주에서 재조합 단백질의 발현을 통해 발현되는 α-7 니코틴 수용체에서 아세틸콜린의 반응을 향상시킨다. α-7 수용체 리간드를 사용하여, 이러한 약제의 부작용 프로파일을 악화시키지 않으면서 5-HT6 리간드의 효능을 개선할 수 있다.
따라서, 5-HT6 리간드와 조합될 수 있는 α-7 수용체 리간드는 다양한 화학적 부류의 화합물일 수 있다. 구체적으로, 본 발명에 적합한 α-7 수용체 리간드의 몇몇 예는 예를 들어 국제 특허 공개 WO 2005/028477 호에 기재되어 있는 다이아자바이사이클로알칸 유도체; 예를 들면 국제 특허 공개 WO 2005/066168 호에 기재되어 있는 스피로환상 퀴누클리딘 에터 유도체; 예를 들어 US 공개 US20050137184 호, US20050137204 호, 및 US20050245531 호에 기재되어 있는 융합된 바이사이클로헤테로환 치환된 퀴누클리딘 유도체; 예를 들어 국제 특허 공개 WO 2005/066166 호에 기재되어 있는 3-퀴누클리딘일 아미노치환된 바이아릴 유도체; 예를 들면 국제 특허 공개 WO 2005/066167 호에 기재되어 있는 3-퀴누클리딘일 헤 테로원자-가교된 바이아릴 유도체; 및 예를 들어 국제 특허 공개 WO 2005/077899 호에 기재되어 있는 아미노치환된 삼환상 유도체를 포함하지만, 이들로 국한되지는 않으며, 이들 특허 문헌은 모두 본원에 참고로 인용된다.
α-7 작용제 또는 부분 작용제로서 보고된 화합물의 예는 예를 들면 WO 2004/016608 호 및 WO 2004/022556 호에 기재되어 있는 퀴누클리딘 유도체; 및 예를 들면 WO 2004/016608 호에 기재되어 있는 틸로론 유도체이다.
양성 알로스테릭 조절제로서 보고된 화합물의 예는 예를 들어 WO 01/32619 호, WO 01/32620 호 및 WO 01/32622 호에 기재되어 있는 5-하이드록시인돌 유사체; WO 04/098600 호에 기재되어 있는 테트라하이드로퀴놀린 유도체; 아미노티아졸 유도체; 및 예를 들면 WO 04/085433 호에 기재되어 있는 다이아릴우레아 유도체이다.
적합한 뉴런 니코틴 아유형 α-7 수용체 리간드의 구체적인 예는 예를 들어 5-(6-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]피리다진-3-일)-1H-인돌; 2-(6-페닐피리다진-3-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤; 5-[5-{(1R,5R)-6-메틸-3,6-다이아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일}-피리딘-2-일]-1H-인돌; 및 5-[6-(시스-5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리다진-3-일-1H-인돌을 포함한다. 다른 적합한 α-7 리간드는 본원에 참고로 인용되어 있는 WO 2006/101745 호에 기재되어 있다.
니코틴 아세틸콜린 수용체 α-7 아유형의 활성을 조절하는 화합물은 이들이 수용체에 영향을 주는 방식과 상관없이 본 발명에 적합하다. α-7 활성을 나타내는 것으로 보고된 다른 화합물은 퀴누클리딘 아마이드 유도체, 예를 들어 PNU- 282987, N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-4-클로로벤즈아마이드 TC-5619, 바라니클린 및 WO 04/052894 호에 기재되어 있는 다른 것들, 및 MEM-3454를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 추가적인 화합물은 AR R17779, AZD0328, WB-56203, SSR-180711A, GTS21 및 OH-GTS-21을 포함할 수 있으나 이들로 국한되지는 않으며, 이들은 모두 시중에서 입수가능한 문헌에 기재되어 있다.
본 발명은 또한 레보도파, 팔로델, 퍼맥스, 미라펙스, 타스마, 콘탄, 케마딘, 알테인 및 코젠틴과 같은(이들로 한정되지는 않음) 파킨슨병의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가적인 약제 및 본 발명의 화합물을 동시에 또는 연속적으로 환자에게 투여함을 포함하는, 파킨슨병과 관련된 기억력 및/또는 인지 손상을 치료함을 비롯한 파킨슨병 치료 방법도 포함한다. 동시 투여를 이용하는 방법에서, 약제는 조합된 조성물에 존재할 수 있거나 또는 별도로 투여될 수 있다. 결과적으로, 본 발명은 또한 레보도파, 팔로델, 퍼맥스, 미라펙스, 타스마, 콘탄, 케마딘, 알테인 및 코젠틴과 같은(이들로 국한되지는 않음) 파킨슨병의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가적인 약학 제제 및 화학식 I에 따른 화합물을 포함하는 조성물도 포함한다. 유사하게, 본 발명은 또한 화학식 I에 따른 화합물을 포함하는 조성물 및 레보도파, 팔로델, 퍼맥스, 미라펙스, 타스마, 콘탄, 케마딘, 알테인 및 코젠틴과 같은(이들로 한정되지는 않음) 파킨슨병의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가적인 약학 제제를 포함하는 다른 조성물을 함유하는 키트를 포함한다.
또한, 본 발명은 레미닐, 코그넥스, 아리셉트, 엑셀론, 아카틴올, 네오트로핀, 엘데프릴, 에스트로겐 및 클리퀴놀과 같은(이들로 한정되지는 않음) 알츠하이 머병의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가적인 약제 및 본 발명의 화합물을 동시에 또는 연속적으로 환자에게 투여함을 포함하는, 알츠하이머병과 관련된 기억력 및/또는 인지 손상을 치료하는 방법을 포함한다. 동시 투여를 이용하는 방법에서, 약제는 조합된 조성물에 존재할 수 있거나 또는 별도로 투여될 수 있다. 그 결과, 본 발명은 또한 레미닐, 코그넥스, 아리셉트, 엑셀론, 아카틴올, 네오트로핀, 엘데프릴, 에스트로겐 및 클리퀴놀과 같은(이들로 국한되지는 않음) 알츠하이머병의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가적인 약학 제제 및 화학식 I에 따른 화합물을 포함하는 조성물도 포함한다. 유사하게, 본 발명은 또한 화학식 I에 따른 화합물을 포함하는 조성물, 및 레미닐, 코그넥스, 아리셉트, 엑셀론, 아카틴올, 네오트로핀, 엘데프릴, 에스트로겐 및 클리퀴놀과 같은(이들로 한정되지는 않음) 알츠하이머병의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가적인 약학 제제를 포함하는 다른 조성물을 함유하는 키트도 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 티오리다진, 할로페리돌, 리스페리돈, 코그넥스, 아리셉트 및 엑셀론과 같은(이들로 한정되지는 않음) 치매의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가적인 약제 및 본 발명의 화합물을 동시에 또는 연속적으로 환자에게 투여함을 포함하는, 치매와 관련된 기억력 및/또는 인지 손상을 치료하는 방법을 포함한다. 동시 투여를 이용하는 방법에서, 약제는 조합된 조성물에 존재할 수 있거나 또는 별도로 투여될 수 있다. 그 결과, 본 발명은 또한 티오리다진, 할로페리돌, 리스페리돈, 코그넥스, 아리셉트 및 엑셀론과 같은(이들로 한정되지는 않음) 치매의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가적인 약학 제제 및 화학식 I에 따른 화합 물을 포함하는 조성물도 포함한다. 유사하게, 본 발명은 또한 화학식 I에 따른 화합물을 포함하는 조성물, 및 티오리다진, 할로페리돌, 리스페리돈, 코그넥스, 아리셉트 및 엑셀론과 같은(이들로 한정되지는 않음) 치매의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가적인 약학 제제를 포함하는 다른 조성물을 함유하는 키트도 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 딜란틴, 루미놀, 테그레톨, 데파코트, 데파켄, 자론틴, 뉴론틴, 바비타, 솔페톤 및 펠바톨과 같은(이들로 한정되지는 않음) 간질의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가적인 약제 및 본 발명의 화합물을 동시에 또는 연속적으로 환자에게 투여함을 포함하는, 간질과 관련된 기억력 및/또는 인지 손상을 치료하는 방법을 포함한다. 동시 투여를 이용하는 방법에서, 약제는 조합된 조성물에 존재할 수 있거나 또는 별도로 투여될 수 있다. 그 결과, 본 발명은 또한 딜란틴, 루미놀, 테그레톨, 데파코트, 데파켄, 자론틴, 뉴론틴, 바비타, 솔페톤 및 펠바톨과 같은(이들로 한정되지는 않음) 간질의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가적인 약학 제제 및 화학식 I에 따른 화합물을 포함하는 조성물도 포함한다. 유사하게, 본 발명은 또한 화학식 I에 따른 화합물을 포함하는 조성물, 및 딜란틴, 루미놀, 테그레톨, 데파코트, 데파켄, 자론틴, 뉴론틴, 바비타, 솔페톤 및 펠바톨과 같은(이들로 한정되지는 않음) 간질의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가적인 약학 제제를 포함하는 다른 조성물을 함유하는 키트도 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 데트롤, 디트로판 XL, 옥시콘틴, 베타세론, 아보넥스, 아조티오프린, 메토트렉세이트 및 코팍손과 같은(이들로 한정되지는 않음) 다발성 경화증의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가적인 약제 및 본 발명의 화합물을 동시에 또는 연속적으로 환자에게 투여함을 포함하는, 다발성 경화증과 관련된 기억력 및/또는 인지 손상을 치료하는 방법을 포함한다. 동시 투여를 이용하는 방법에서, 약제는 조합된 조성물에 존재할 수 있거나 또는 별도로 투여될 수 있다. 그 결과, 본 발명은 또한 데트롤, 디트로판 XL, 옥시콘틴, 베타세론, 아보넥스, 아조티오프린, 메토트렉세이트 및 코팍손과 같은(이들로 한정되지는 않음) 다발성 경화증의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가적인 약학 제제 및 화학식 I에 따른 화합물을 포함하는 조성물도 포함한다. 유사하게, 본 발명은 또한 화학식 I에 따른 화합물을 포함하는 조성물, 및 데트롤, 디트로판 XL, 옥시콘틴, 베타세론, 아보넥스, 아조티오프린, 메토트렉세이트 및 코팍손과 같은(이들로 한정되지는 않음) 다발성 경화증의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가적인 약학 제제를 포함하는 다른 조성물을 함유하는 키트도 포함한다.
본 발명은 또한 아미트립틸린, 이미프라민, 데스피라민, 노르트립틸린, 파록세틴, 플루옥세틴, 서트랄린, 테라베나진, 할로페리돌, 클로로프로마진, 티오리다진, 설프라이드, 퀘티아핀, 클로자핀 및 리스페리돈과 같은(이들로 한정되지는 않음) 헌팅톤병의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가적인 약제 및 본 발명의 화합물을 동시에 또는 연속적으로 환자에게 투여함을 포함하는, 헌팅톤병과 관련된 기억력 및/또는 인지 손상을 치료함을 비롯한 헌팅톤병 치료 방법을 포함한다. 동시 투여를 이용하는 방법에서, 약제는 조합된 조성물에 존재할 수 있거나 또는 별도로 투여될 수 있다. 그 결과, 본 발명은 또한 아미트립틸린, 이미프라민, 데스피라민, 노르트립틸린, 파록세틴, 플루옥세틴, 서트랄린, 테라베나진, 할로페리돌, 클 로로프로마진, 티오리다진, 설프라이드, 퀘티아핀, 클로자핀 및 리스페리돈과 같은(이들로 한정되지는 않음) 헌팅톤병의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가적인 약학 제제 및 화학식 I에 따른 화합물을 포함하는 조성물도 포함한다. 유사하게, 본 발명은 또한 화학식 I에 따른 화합물을 포함하는 조성물, 및 아미트립틸린, 이미프라민, 데스피라민, 노르트립틸린, 파록세틴, 플루옥세틴, 서트랄린, 테라베나진, 할로페리돌, 클로로프로마진, 티오리다진, 설프라이드, 퀘티아핀, 클로자핀 및 리스페리돈과 같은(이들로 한정되지는 않음) 헌팅톤병의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가적인 약학 제제를 포함하는 다른 조성물을 함유하는 키트도 포함한다.
5-HT6 리간드 단독으로 또는 다른 약물과 조합하여 치료될 수 있는 증상은 기저핵, 전전두엽 및 해마에 의해 부분적으로 매개되는 것으로 생각되는 질환을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 이들 증상은 정신이상, 파킨슨병, 치매, 강박 장애, 지발성 이상운동, 무도병, 우울증, 기분 장애, 충동성, 약물 탐닉, 주의력 결핍/과잉행동 장애(ADHD), 파킨슨병 상태를 수반한 우울증, 미상핵 또는 피각 질환을 수반한 인간성 변화, 미상핵 및 담창구 질환을 수반한 치매 및 조증, 및 담창구 질환을 수반한 강박증을 포함한다.
정신이상은 개인의 실체 지각에 영향을 미치는 장애이다. 정신이상은 망상과 환각을 그 특징으로 한다. 본 발명은 정신분열증, 후발성 정신분열증, 분열정동 장애, 전구기 정신분열증 및 양극성 장애를 포함하지만 이들로 국한되지는 않는 모든 형태의 정신이상을 앓는 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 치료는 정신분열 의 확실한 증상뿐만 아니라 인지 결핍 및 소극적인 증상에 대한 것일 수 있다. 5-HT6 리간드에 대한 다른 증상은 약물 남용(암페타민 및 PCP 포함), 뇌염, 알콜 중독, 간질, 루푸스, 유육종증, 뇌종양, 다발성 경화증, 루이체를 수반한 치매 또는 저혈당증에 기인한 정신이상을 포함한다. 외상후 스트레스 장애(PTSD) 및 성격장애와 같은 다른 정신 장애도 5-HT6 리간드로 치료될 수 있다.
치매는 기억력 상질 및 기억과는 별도의 추가적인 지적 손상을 포함하는 질환이다. 본 발명은 모든 형태의 치매에서 기억력 손상을 나타내는 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 치매는 원인에 따라 부류되며, 하기를 포함한다: 신경 변성 치매(예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 픽병), 혈관성(예를 들어, 경색증, 출혈, 심장 장애), 혈관성과 알츠하이머의 혼합형, 세균성 내막염, 크로이츠펠트-야콥병, 다발성 경화증, 외상성(예를 들어, 경막하 혈종 또는 외상성 뇌 손상), 감염성(예를 들면, HIV), 유전성(다운 증후군), 독성(예를 들면, 중금속, 알콜, 일부 의약품), 대사성(예를 들어, 비타민 B12 또는 엽산 결핍증), CNS 저산소증, 쿠싱(Cushing)병, 정신병(예를 들어, 우울증 및 정신분열증) 및 수두증.
기억력 손상 상태는 새로운 정보를 배우는 능력의 손상 및/또는 이전에 배운 정보를 생각해낼 수 없는 것으로 나타난다. 본 발명은 경도 인지기능 장애(MCI) 및 연령-관련 인지 저하를 비롯한, 치매와는 별도의 기억력 상실을 다루는 방법을 포함한다. 본 발명은 질환의 결과로서의 기억력 손상을 치료하는 방법을 포함한다. 기억력 손상은 치매의 주요 증상이고, 또한 알츠하이머병, 정신분열증, 파킨 슨병, 헌팅톤병, 픽병, 크로이츠펠트-야콥병, HIV, 심혈관 질환과 두부 외상 및 연령-관련 인지 저하와 같은 질환과 관련된 증상일 수도 있다. 다른 용도에서, 본 발명은 일반적인 마취제, 화학요법, 방사선 치료, 수술-후 외상 및 치료적 개입의 이용으로부터 야기되는 기억력 상실을 다루는 방법을 포함한다. 그러므로, 바람직한 실시양태에 따라, 본 발명은 예를 들어 알츠하이머병, 다발성 경화증, 근위축성측삭경화증(ALS), 다계통 위축증(MSA), 정신분열증, 파킨슨병, 헌팅톤병, 픽병, 크로이츠펠트-야콥병, 우울증, 노화, 두부 외상, 발작, 척수 손상, CNS 저산소증, 대뇌 노쇠, 인지 손상을 수반하는 당뇨병, 마취제 조기 노출로 인한 기억력 결핍, 다발성 경색성 치매 및 급성 신경 질환을 비롯한 다른 신경학적 질병뿐만 아니라 HIV 및 심혈관 질환에 기인한 기억력 결핍을 겪는 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 "정상적인" 개체(즉, 이상적인 또는 병리학적인 기억 기능 감소를 나타내지 않는 개체), 예를 들면 늙어가는 중년 개체에서 기억 형성을 자극하는 약제 및/또는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 폴리글루타민-반복 질환으로 알려져 있는 부류의 장애를 치료하는데 사용하기 적합하다. 이들 질환은 공통된 병원성 돌연변이를 공유한다. 게놈 내에서 아미노산 글루타민을 코딩하는 CAG 반복의 팽창은 팽창된 폴리글루타민 영역을 갖는 돌연변이 단백질을 생성시킨다. 예를 들어, 헌팅톤병은 단백질 헌팅틴의 돌연변이와 관련되어 있다. 헌팅톤병을 갖지 않는 개인에서, 헌팅틴은 약 8 내지 31개의 글루타민을 함유하는 폴리글루타민 영역을 갖는다. 헌팅톤병을 갖는 개인에서, 헌팅틴은 37개가 넘는 글루타민 잔기를 갖는 폴리글루타민 영역을 갖 는다. 헌팅톤병(HD) 외에, 다른 공지의 폴리글루타민-반복 질환 및 관련 단백질은 다음과 같다: 치상핵적핵담창구 시상하핵 위축증, DRPLA(아트로핀-1); 소뇌성 운동실조 유형-1(아탁신-1); 소뇌성 운동실조 유형-2(아탁신-2); 마차도-조셉병 MJD로도 불리는 소뇌성 운동실조 유형-3(아탁신-3); 소뇌성 운동실조 유형-6(알파 1a-전위 의존성 칼슘 채널); 소뇌성 운동실조 유형-7(아탁신-7); 및 케네디(Kennedy)병으로도 알려져 있는 척수연수근위축증, SBMA(안드로겐 수용체). 따라서, 본 발명의 추가적인 양태에 따라, 치료 유효량의 화합물을 포유동물, 특히 인간과 같은 환자에게 투여함을 포함하는, 폴리글루타민-반복 질환 또는 CAG 반복 팽창 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 다른 실시양태에 따라, 본 발명의 화합물 치료 유효량을 포유동물, 특히 인간과 같은 환자에게 투여함을 포함하는, 헌팅톤병(HD), 치상핵적색담창구 시상하핵 위축증(DRPLA), 소뇌성 운동실조 유형-1, 소뇌성 운동실조 유형-2, 소뇌성 운동실조 유형-3(마차도-조셉병), 소뇌성 운동실조 유형-6, 소뇌성 운동실조 유형-7 또는 척수연수근위축증을 치료하는 방법이 제공된다.
기저핵은 운동 신경 세포의 기능을 조절하는데 중요하고, 기저핵의 장애는 운동 장애를 유발한다. 기저핵 기능에 관련된 운동 장애중 가장 두드러진 것은 파킨슨병이다[Obeso JA et al., Neurology., January 13, 2004;62 (1 Suppl 1):S17-30]. 기저핵의 기능 부전에 관련된 다른 운동 장애는 지발성 이상운동, 진행성 핵상마비 및 뇌성마비, 피질 기저핵 변성, 다계통 위축증, 윌슨병(Wilson disease) 및 근긴장이상증, 안면 경련 및 무도병을 포함한다. 하나의 실시양태에서는, 기저핵 신경세포의 기능 이상에 관련된 운동 장애를 치료하는데 본 발명의 화합물을 사 용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여량은 다른 고려사항 중에서 치료되는 구체적인 증상, 증상의 중증도, 투여 경로, 투여 간격의 빈도, 사용되는 구체적인 화합물, 효능, 독성 프로파일, 화합물의 약동학적 프로파일, 및 임의의 유해한 부작용의 존재를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라진다. 이러한 질환을 치료하는 분야의 숙련자는 과도하게 실험하지 않고도 개인적인 지식 및 본원의 개시내용에 의존하여 소정 질환에 대한 본 발명의 화합물의 치료 유효량을 확인할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 전형적으로 상기 언급된 공지 화합물과 같은 5-HT6 리간드에 통상적인 투여량 수준으로 또한 그러한 방식으로 투여된다. 예를 들어, 화합물은 통상 0.001 내지 100mg/kg/일, 예를 들어 0.01 내지 100mg/kg/일, 바람직하게는 0.1 내지 70mg/kg/일, 특히 0.5 내지 10mg/kg/일의 투여량 수준으로 경구 투여에 의해 단일 투여로 또는 다회 투여로 투여될 수 있다. 단위 투여형은 일반적으로 0.01 내지 1000mg, 예를 들어 0.1 내지 50mg의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 정맥내 투여의 경우, 화합물은 예를 들면 0.001 내지 50mg/kg/일, 바람직하게는 0.001 내지 10mg/kg/일, 특히 0.01 내지 1mg/kg/일의 투여량 수준으로 단일 투여 또는 다회 투여로 투여될 수 있다. 단위 투여형은 예를 들면 0.1 내지 10mg의 활성 화합물을 함유할 수 있다.
본 발명의 절차를 수행함에 있어서는, 물론 특정 완충액, 매질, 시약, 세포, 배양 조건 등을 언급하는 것은 이로 한정하고자 하는 것이 아니며, 당해 분야의 숙 련자가 논의되는 특정 내용에서 흥미를 끌거나 가치가 있는 것으로 인정하는 모든 관련 물질을 포함하는 것으로 읽혀져야 함을 알아야 한다. 예를 들어, 종종 하나의 완충액 시스템 또는 배지를 다른 것으로 대체하여, 여전히 동일하지는 않더라도 유사한 결과를 달성할 수 있다. 당해 분야의 숙련자는 과도하게 실험하지 않고도 본원에 개시된 방법 및 절차를 이용함에 있어서 이들의 목적을 최적으로 달성하도록 이렇게 대체할 수 있기에 충분한 이러한 시스템 및 방법의 지식을 가질 것이다.
이제, 하기 비제한적인 실시예에 의해 본 발명을 추가로 기재한다. 이들 실시예의 개시내용을 적용함에 있어서는, 본 발명에 따라 개시된 방법의 다른 상이한 실시양태가 관련 분야의 숙련자에게 분명히 암시됨을 명심하여야 한다.
상기 기재내용 및 하기 실시예에서, 온도는 모두 ℃ 단위로 보정되지 않고 기재되며, 달리 표시되지 않는 한 부 및 백분율은 모두 중량 기준이다.
상기 및 하기에 인용된 모든 출원, 특허 및 간행물의 전체 개시내용은 본원에 참고로 인용된다.
달리 언급되지 않는 한, 브루커 인스트루먼츠(Bruker Instruments) NMR 상에서 300MHz에서 모든 스펙트럼을 기록하였다. 결합 상수(J)는 헤르츠(Hz) 단위이며, 피크는 TMS(δ 0.00ppm)와 비교하여 나열된다.
(i) (1-[(1-아세틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)설폰일]-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-인돌을 제외한 모든 화합물의 경우) 4분간 에 걸쳐 0/100 내지 100/0 아세토나이트릴(0.05% TFA)/물(0.05% TFA)의 구배를 이용하여 4.0mm×50mm WATERS YMC ODS-A 카트리지 120A S3u 4 칼럼 상에서, 또는 (ii) 8분간에 걸쳐 20/80 내지 80/20 아세토나이트릴(0.1% 포름산)/물(0.1% 포름산)의 구배를 이용하여 4.6mm×100mm 워터스 썬파이어(waters Sunfire™) RP C18 5mm 칼럼 상에서 분석용 HPLC를 수행하였다. 이 절차는 (2080_8분)으로 기재된다.
(iii) 8분간에 걸쳐 80/20 아세토나이트릴(0.1% 포름산)/물(0.1% 포름산)의 일정한 유동을 이용하여 4.6mm×100mm 워터스 썬파이어 RP C18 5mm 칼럼 상에서 추가의 HPLC 분석을 수행한다. 이 절차는 (2080_8분)으로 기재된다.
95/5 내지 20/80 물(0.1% 포름산)/아세토나이트릴(0.1% 포름산)의 8분 구배를 이용하여 30mm×100mm Xterra Prep RP18 5μ 칼럼 상에서 분취용(preparative) HPLC를 수행하였다.
실험 내용에 사용되는 두문자어 및 약어는 다음과 같다:
Ac: 아세틸
AcCl: 아세틸 클로라이드
aq: 수성
BINAP: 2,2'-비스(다이페닐)포스피노-1,1'-바이나프틸(리간드)
Boc: 3차-부틸카본일옥시
Bu: 부틸
n-BuLi: n-부틸리튬
calcd: 계산치
conc: 농축
Cbz: 카보벤족시
d: 이중항
DCM: 다이클로로메탄(메틸렌 클로라이드)
dd: 이중항의 이중항
ddd: 이중항의 이중항의 이중항
DEAD: 다이에틸아조다이카복실레이트
DMF: N,N-다이메틸 포름아마이드
DMSO: 다이메틸설폭사이드
DMSO-d 6 : 다이메틸설폭사이드-d 6
equiv: 당량
ES-MS: 전기 분무 질량 분광분석법
Et: 에틸
Et2O: 다이에틸 에터
Et3N: 트라이에틸아민
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에탄올
g: 그램
GC-MS: 기체 크로마토그래피-질량 분광분석법
h: 시간(들)
1H NMR: 양성자 핵자기 공명
f HNO3: 발연 질산
HOAc: 아세트산
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
KOAc: 아세트산칼륨
L: 리터
LCMS: 액체 크로마토그래피/질량 분광분석법
m: 다중항
M: 몰농도
mL: 밀리리터
m/z: 질량/전하
Me: 메틸
MeI: 요도메탄
MeOH: 메탄올
mg: 밀리그램
MHz: 메가헤르츠
min: 분(들)
mmol: 밀리몰
mol: 몰
mp: 융점
MS: 질량 분광분석법
N: 노르말농도
NBS: N-브로모석신이미드
NCS: N-클로로석신이미드
NMR: 핵자기 공명
Pd(OAc)2: 아세트산 팔라듐
Pd(PPh3)4: 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)
Pd/C: 탄소상 팔라듐
PE: 석유 에터
Ph: 페닐
ppm: 일백만당 부
Pr: 프로필
i-PrOH: 아이소프로판올(2-프로판올)
Py: 피리딘
q: 사중항
qt: 오중항
rt: 실온
s: 단일항
sat: 포화
t: 삼중항
TEBA: N-벤질-N-클로로-N,N-다이에틸에탄아민; (트라이에틸벤질암모늄 클로라이드)
TFA: 트라이플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로푸란
TLC: 박층 크로마토그래피
TMS: 테트라메틸실란
P-TSA: p-톨루엔설폰산
v/v: 단위 부피당 부피
vol: 부피
w/w: 단위 중량당 중량
실험적 세부사항
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법
실시예 1
4-메틸-7-[(4-피페라진-1-일-lH-인돌-l-일)설포닐]-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤족사진(1)의 제조
Figure 112009079696404-PCT00038
단계 1. 출발 화합물, 4-(lH-인돌-4-일)-피페라진-l-카복실산 tert-부틸 에스터[(A)2.00 x 102mg, 0.000664mol]를 테트라하이드로푸란(1.0mL, 0.01mol) 및 N,N-다이메틸포름아미드(1mL, 0.015mol)와 함께 바이얼에서 혼합하였다. 혼합물을 0℃에서 10분동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란(1M 용액, 1.0mL) 중의 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아미드를 질소 대기하에서 주사기를 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분동안 교반하였다. 4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-l,4-벤족사진-7-설포닐 클로라이드(246mg, 0.000995mol)를 1부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 교반하고, 그런 다음, LC-MS (8O8O_8분)은 반응이 완료되었음을 보여주었다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 조질 잔사를 용매로서 1:1 에틸 아세테이트:헥산을 이용하여 40g의 실리카 겔 카트리지 상에서 플래시 크로마토그래피하여 tert-부틸 4-{l-[(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-l,4-벤족사진-7-일)설포닐]-lH-인돌-4-일}피페라진-l-카복실레이트(187mg, 55%)를 생성하였다.
LC-MS (8O8O_8분), 6.87분에서 M+l=513.1.
단계 2. 단계 1의 생성물, tert-부틸 4-{l-[(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H- l,4-벤족사진-7-일)설포닐]-lH-인돌-4-일}피페라진-l-카복실레이트(187mg, 0.000365mol)를 아세토니트릴(1.0mL, 0.019mol) 중에서 교반하고, 요도트라이메틸실란(104uL, 0.000730mol)을 질소 대기하에서 첨가하였다. 이 용액을 30분간 교반하였다. LC-MS(8O8O_8분)는 반응이 종료되었음을 보여주었다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 반응물을 아세토니트릴/포름산/물로 희석하고, 0.45㎛ 필터 디스크를 통해 여과시켰다. 여액을 (10-80%)의 아세토니트릴:물(0.1% 포름산 있음)의 구배 및 45ml/분의 유속를 이용하여 C18 썬파이터(등록상표: Sunfire) 컬럼(30x100 mm) 상에서 정제하여 4-메틸-7-[(4-피페라진-l-일-lH-인돌-l-일)설포닐]-3,4-다이하이드로-2H-l,4-벤족사진(66mg, 44%)을 생성하였다. (2080_8분) 4.70분에서 M+l=413.1.
Figure 112009079696404-PCT00039
이 일반적인 방법을 이용하여 적절한 출발 물질을 이용하여 유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다:
1-{[3-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐]설포닐}-4-피페라진-1-일-1H-인돌,
1-[(1-아세틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)설포닐]-4-피페라진-1-일-1H-인돌,
7-[(4-피페라진-l-일-lH-인돌-l-일)설포닐]-2H-l,4-벤족사진-3(4H)-온,
4-메틸-6-[(4-피페라진-1-일-1H-인돌-1-일)설포닐]-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤족사진,
6-[(4-피페라진-l-일-lH-인돌-l-일)설포닐]-2H-l,4-벤족사진-3(4H)-온,
3-[(4-피페라진-1-일-1H-인돌-1-일)설포닐]퀴놀린,
4-메틸-7-[(4-피페라진-l-일-lH-인돌-l-일)설포닐]-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][l,4]옥사진,
l-(2,3-다이하이드로-l-벤조푸란-6-일설포닐)-4-피페라진-l-일-lH-인돌,
l-[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-l-일)-벤젠설포닐]-4-피페라진-l-일-lH-인돌; 포름산과의 화합물,
다이메틸-[3-(4-피페라진-l-일-인돌-l-설포닐)-페닐]-아민; 포름산과의 화합물,
4-피페라진-l-일-l-(3-피롤리딘-l-일-벤젠설포닐)-lH-인돌; 포름산과의 화합물,
l-[3-((R)-3-메톡시-피롤리딘-l-일)-벤젠설포닐]-4-피페라진-l-일-lH-인돌; 포름산과의 화합물,
6-(4-피페라진-l-일-인돌-l-설포닐)-3,4-다이하이드로-lH-퀴놀린-2-온; 포름산과의 화합물,
l-[2-(3-메톡시-피롤리딘-l-일)-벤젠설포닐]-4-피페라진-l-일-lH-인돌; 포름산과의 화합물,
다이메틸-[4-(4-피페라진-l-일-인돌-l-설포닐)-페닐]-아민; 포름산과의 화합물,
l-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-5-설포닐)-4-피페라진-l-일-lH-인돌; 포름산과의 화합물,
l-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-4-설포닐)-4-피페라진-l-일-lH-인돌; 포름산과의 화합물,
l-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-설포닐)-4-피페라진-l-일-lH-인돌; 포름산과의 화 합물,
4-피페라진-l-일-l-(4-피롤리딘-l-일-벤젠설포닐)-lH-인돌; 포름산과의 화합물,
5-(4-피페라진-1-일-인돌-1-설포닐)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
8-(4-피페라진-l-일-인돌-l-설포닐)-4H-벤조[l,4]옥사진-3-온; 포름산과의 화합물,
2-메틸-6-(4-피페라진-l-일-인돌-1-설포닐)-벤조티아졸; 포름산과의 화합물,
5-(4-피페라진-l-일-인돌-l-설포닐)-4H-벤조[l,4]옥사진-3-온; 포름산과의 화합물.
상기 방법에 의해 제조된 화합물 각각의 분자량, 질량 스펙트럼 피크 및 용출 시간은 하기 표에 제공된다:
화합물 번호 분자량 분자량 (유리 염기) RT(분) 조건 화합물 명칭
1 458.5364 412.51 4.12분에서 M+H=413.1 (2O8O_8분) 4-메틸-7-[(4-피페라진-1-일-1H-인돌-1-일)설포닐]-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤족사진
2 486.59 440.56 4.44분에서 M+H=441.1 (2O8O_8분) 1-{[3-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐]설포닐}-4-피페라진-1-일-1H-인돌
3 470.5474 424.52 3.96분에서 M+H=425.1 (2O8O_8분) 1-[(1-아세틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)설포닐]-4-피페라진-1-일-1H-인돌
4 458.4928 412.46 3.90분에서 M+H=413.0 (2O8O_8분) 7-[(4-피페라진-1-일-1H-인돌-1-일)설포닐]-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온
5 458.5364 412.51 4.24분에서 M+H=413.1 (2O8O_8분) 4-메틸-6-[(4-피페라진-1-일-1H-인돌-1-일)설포닐]-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤족사진
6 458.4928 412.46 3.84분에서 M+H=413.0 (2O8O_8분) 6-[(4-피페라진-1-일-1H-인돌-1-일)설포닐]-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온
7 438.5058 392.48 5.49분에서 M+H=393.0 (0560_8분) 3-[(4-피페라진-1-일-1H-인돌-1-일)설포닐]퀴놀린
8 459.5245 413.5 5.34분에서 M+H=414.0 (0560_8분) 4-메틸-7-[(4-피페라진-1-일-1H-인돌-1-일)설포닐]-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진
9 429.4947 383.47 5.59분에서 M+H=384.0 (0560_8분) 1-(2,3-다이하이드로-1-벤조푸란-6-일설포닐)-4-피페라진-1-일-1H-인돌
10 486.59 440.57 4.31분에서 M+H=441.1 (2O8O_8분) 1-[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-벤젠설포닐]-4-피페라진-1-일-1H-인돌; 포름산과의 화합물
11 430.5264 384.50 4.33분에서 M+H=385.1 (2O8O_8분) 다이메틸-[3-(4-피페라진-1-일-인돌-1-설포닐)-페닐]-아민; 포름산과의 화합물
12 456.5642 410.54 4.51분에서 M+H=411.1 (2O8O_8분) 4-피페라진-1-일-1-(3-피롤리딘-1-일-벤젠설포닐)-1H-인돌; 포름산과의 화합물
13 456.5206 440.57 4.39분에서 M+H=441.1 (2O8O_8분) 1-[3-((R)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-벤젠설포닐]-4-피페라진-1-일-1H-인돌; 포름산과의 화합물
14 456.59 410.50 4.72분에서 M+H=411.1 (2O8O_8분) 6-(4-피페라진-1-일-인돌-1-설포닐)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 포름산과의 화합물
15 4486.60 440.57 4.39분에서 M+H=441.1 (2O8O_8분) 1-[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-벤젠설포닐]-4-피페라진-1-일-1H-인돌; 포름산과의 화합물
16 429.4947 384.50 4.25분에서 M+H=385.1 (2O8O_8분) 다이메틸-[4-(4-피페라진-1-일-인돌-1-설포닐)-페닐]-아민; 포름산과의 화합물
17 429.4947 383.46 4.15분에서 M+H=384.1 (2O8O_8분) 1-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-5-설포닐)-4-피페라진-1-일-1H-인돌; 포름산과의 화합물
18 429.4947 383.46 4.27분에서 M+H=384.1 (2O8O_8분) 1-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-4-설포닐)-4-피페라진-1-일-1H-인돌; 포름산과의 화합물
19 429.4947 383.46 4.15분에서 M+H=384.1 (2O8O_8분) 1-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-설포닐)-4-피페라진-1-일-1H-인돌; 포름산과의 화합물
20 456.5642 410.54 4.57분에서 M+H=411.1 (2080_8분) 4-피페라진-1-일-1-(4-피롤리딘-1-일-벤젠설포닐)-1H-인돌; 포름산과의 화합물
21 412.47 412.47 1.26분에서 M+H=413 (2080_3.5분) 5-(4-피페라진-1-일-인돌-1-설포닐)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
22 458.4928 412.47 3.84분에서 M+H=413.1 (2080_8분) 8-(4-피페라진-1-일-인돌-1-설포닐)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 포름산과의 화합물
23 458.57 412.46 5.54분에서 M+H=413.0 (0560_8분) 2-메틸-6-(4-피페라진-1-일-인돌-1-설포닐)-벤조티아졸; 포름산과의 화합물
24 458.4928 412.47 4.03분에서 M+H=413.1 (2080_8분) 5-(4-피페라진-1-일-인돌-1-설포닐)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 포름산과의 화합물
중간체의 제조
실시예 2
tert-부틸 4-(lH-인돌-4-일)-피페라진-l-카복실레이트(A)의 제조
Figure 112009079696404-PCT00040
4-피페라진-l-일- lH - 인돌의 합성
불활성 질소 대기 하에서 퍼징되고 유지되는 1000mL 환저 플라스크에 i- PrOC(800mL)중의 lH-인돌-4-일아민(2.8g, 21.05mmol, 1.00equiv)을 넣었다. 여기에 비스(2-클로로에틸)아민 하이드로클로라이드(4.5g, 25.21mmol, 1.20equiv)를 첨가하였다. 혼합물에 Na2CO3(8.9g, 83.96mmol, 4.00equiv)를 첨가하였다. 오일 욕에서 환류시키면서 그 온도를 유지하면서, 하룻밤동안 생성된 용액을 교반하면서 반응시켰다. 여과를 수행하였다. 회전 증발기를 이용하여 진공하에서 증발시켜 여액을 농축하였다. 이는 적색 오일로서 4.3g(조질)의 4-피페라진-l-일-lH-인돌을 생성하였다.
tert -부틸 4-( lH -인돌-4- vD -피페라진-l- 카복실레이트의 합성
1000mL 환저 플라스크에, i-PrOC(600mL) 중의 4-피페라진-l-일-lH-인돌(8g, 39.60mmol, 1.00equiv)의 용액을 넣었다. 혼합물에, Et3N(3mL)를 첨가하였다. 그런 다음, THF(200ml) 중의 (Boc)2O(12.1g, 55.50mmol, 1.00equiv)의 용액을 첨가하고, 이를 교반하면서 적가하고, 이동안 0℃의 온도로 냉각시켰다. 생성된 용액을 하룻밤동안 교반하면서 반응시키고, 이동안 온도를 실온으로 유지시켰다. 반응의 진행을 LC-MS로 모니터링하였다. 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 2000ml의 EtOAc에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 500ml의 염수로 3회 세척하였다. 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 1:50 MeOH/DCM 용매 시스템을 이용하여 컬럼을 통해 용출시킴으로써 잔사를 정제하였다. 수집된 분획을 조합하고, 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서의 증발에 의해 농축시켰다. 생성된 혼합물을 헥산을 이용하여 세척하였다. 이는 1g(8%)의 4-(1H-인 돌-4-일)-피페라진-l-카복실산 tert-부틸 에스터를 갈색 고형물로서 생성하였다.
상기 방법을 이용하여 출발 물질로서 lH-인돌-4-일아민 대신 lH-인다졸-4-일아민을 이용하여 tert-부틸 4-(lH-인다졸-4-일)-피페라진 카복실레이트를 제조할 수 있다.
실시예 3
4-(l-메틸-l,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-lH-인다졸 (B) 및 4-(l-메틸-피페리딘-4-일)-lH-인다졸 (C)의 합성
Figure 112009079696404-PCT00041
트라이플루오로 -아세트산 1- 메틸 -l,2,3,6- 테트라하이드로 -피리딘-4-일 에스터(D)의 합성
Figure 112009079696404-PCT00042
불활성 질소 대기로 퍼징되고 유지되는 250mL들이 3-목 환저 플라스크에 THF (20mL)중의 BuLi(8.5mL, 2.5M/L, 21.25mmol, 1.20equiv) 용액을 넣었다. 온도를 -78℃로 냉각시켰다. 그런 다음, THF(20mL) 중의 다이아이소프로필아민(2.14g, 21.15mmol, 1.20equiv) 용액을 첨가하고, 이를 교반하면서 적가하였고, 이동안 온도를 -78℃로 냉각시켰다. 생성된 용액을 -78℃에서 30분동안 교반하면서 반응되도록 두었다. 그런 다음, THF(32mL) 중의 1-메틸피페리딘-4-온(2g, 17.67mmol, 1.00equiv) 용액을 교반하면서 적가하여 첨가하고, 이동안 온도를 -78℃로 냉각시켰다. 생성된 용액을 교반하면서 -78℃에서 120분동안 반응되도록 두었다. 그런 다음, THF(20mL) 중의 C6H5N(COCF3)2(7.58g, 26.58mmol, 1.50equiv)의 용액을 교반하면서 적가하여 첨가하고, 이동안 온도를 -78℃로 냉각시켰다. 생성된 용액을 교반하면서 하룻밤동안 두었고, 이동안 온도를 0℃로 유지시켰다. 반응의 진행을 TLC(EtOAc/PE = 1:2)에 의해 모니터링하였다. 그런 다음 40mL의 NH4Cl(포화)를 첨가하여 반응 혼합물을 급냉시켰다. 증발시킴으로써 혼합물을 농축시켰다. 생성된 용액을 40mL의 EtOAc로 3회 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과를 수행하였 다. 증발에 의해 여액을 농축하였다. 1:1 EtOAc/PE 용매 시스템으로 컬럼을 용출함으로써 잔사를 정제하였다. 이는 2.8g(65%)의 1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일 트라이플루오로메탄설포네이트를 담황색 오일로서 생성하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+H]+ C7H11F3NO3S에 대한 계산치: 246, 실측치: 246
4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)- lH - 인다졸의 합성
Figure 112009079696404-PCT00043
불활성 질소 대기로 퍼징되고 유지되는 100mL들이 3-목 환저 플라스크에 에틸 6-브로모-lH-인다졸-3-카복실레이트(5.0g, 18.58mmol, 1.00equiv)를 넣었다. 여기에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(7.08g, 27.88mmol, 1.50equiv)을 첨가하였다. 그런 다음, KOAc(5.45g, 55.61mmol, 2.99equiv)를 첨가하였다. 그런 다음, DMSO(50mL)를 첨가하였다. 혼합물에 Pd(PPh3)4(2.15g, 1.86mmol, 0.10equiv)를 첨가하였다. 생성된 용액을 교반시키면서 하룻밤동안 반응되게 하고, 이동안 온도를 110℃로 유지시켰다. 반응의 진행을 TLC(EtOAc/PE = 1:1)에 의해 모니터링하였다. H2O를 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 잔사를 200ml의 EtOAc에 용해시키고, 100mL의 NaCl로 2회 세척하였다. 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과를 수행하였다. 회전 증발 기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 여액을 농축하였다. 1:5 내지 1:3 EtOAc/PE 용매 시스템을 이용하여 컬럼을 용출시킴으로써 잔사를 정제하였다. 이는 2.5g(43%)의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[l,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-lH-인다졸을 생성하였다.
4-(l- 메틸 -l,2,3,6- 테트라하이드로 -피리딘-4-일)- lH - 인다졸(B)의 합성
Figure 112009079696404-PCT00044
불활성 질소 대기로 퍼징되고 유지되는 150mL의 밀봉된 튜브에 에틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[l,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-lH-인다졸(3.0g, 9.49mmol, 1.00equiv)을 넣었다. 여기에, EtOH(40mL)를 첨가하였다. 그런 다음, Na2CO3/H2O(10.4mL, 19%w/w)를 첨가하였다. 그런 다음, Pd(PPh3)4(1.10g, 0.95mmol, 0.10equiv)를 첨가하였다. 혼합물에 l-메틸-l,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일 트라이플루오로메탄설포네이트(3.5g, 14.27mmol, 1.50equiv)를 첨가하였다. 생성된 용액을 하룻밤동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 오일 욕에서 온도를 88℃로 유지시켰다. 반응 진행을 TLC(CH2Cl2/Me0H = 5:l)로 모니터링하였다. 여과를 수행하였다. 여과 압분체를 EtOAc로 세척하였다. 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 혼합물을 농축하였다. 10:1 CH2Cl2/Me0H 용매 시스템을 이 용하여 컬럼을 용출시킴으로써 잔사를 정제하였다. 이는 0.9g(33%)의 4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-1H-인다졸을 생성한다.
4-(l- 메틸 -피페리딘-4-일)- lH - 인다졸(C)의 합성
Figure 112009079696404-PCT00045
50ml들이 환저 플르스크에 EtOH(5mL) 중의 4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-lH-인다졸(390mg, 1.37mmol, 1.00equiv)의 용액을 넣었다. 그런 다음, 이를 수소화시켰다. 생성된 용액을 하룻밤동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 온도를 실온에서 유지시켰다. LC-MS를 이용하여 반응 진행을 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고, 증발시켜 농축하여 4-(l-메틸-피페리딘-4-일)-lH-인다졸을 생성하였다.
상기 방법과 유사한 방법을 이용하여 4-(l-메틸-l,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-lH-인돌 및 4-(l-메틸-피페리딘-4-일)-lH-인돌을 제조할 수 있다.
설포닐 클로라이드의 합성
실시예 4
2-메틸-l,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-설포닐 클로라이드의 합성
Figure 112009079696404-PCT00046
5- 브로모아이소퀴놀린의 합성
250mL들이 3-목 환저 플라스크에 H2SO4(150mL)를 넣었다. 상기에 아이소퀴놀린(17g, 131.62mmol)을 여러 배치 첨가하고, 이동안 0℃의 온도로 냉각시켰다. 여기에 NBS(29.2g, 164.04mmol)를 여러 배치 첨가하고, 이동안 온도를 -25 내지 22℃로 냉각시켰다. 생성된 용액을 2시간동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 온도를 -25℃ 내지 -22℃로 유지시켰다. 생성된 용액을 하룻밤동안 교반하면서 반응시켰고, 이동안 온도를 실온에서 유지하였다. TLC(EtOAc/PE = 1:5)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 그런 다음, 1000mL의 H2O/얼음을 첨가함으로써 반응 혼합물을 급냉시켰다. NH3·H2O(30%)를 첨가함으로써 pH를 8 내지 10으로 조절하였다. 생성된 용액을 500mL의 EtOAc로 4회 추출하고, 유기 층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 1:5 EtOAc/PE 용매 시스템을 이용하여 컬럼을 용출시킴으로써 잔사를 정제하였다. 이는 22.24g(81%)의 5-브로모아이소퀴놀린을 백색 고형물로서 생성하였다.
5- 브로모 -8- 니트로아이소퀴놀린의 합성
500mL들이 3-목 환저 플라스크에 H2SO4(120mL) 중의 5-브로모아이소퀴놀린 (22.24g, 106.87mmol) 용액을 넣었다. 그런 다음, H2SO4(100mL) 중의 KNO3(15.1g, 149.36mmol) 용액을 교반하면서 적가하여 첨가하였고, 이동안 1시간동안 20℃의 온도로 냉각시켰다. 생성된 용액을 교반하면서 1시간동안 반응되도록 두었고, 이동안 온도를 실온으로 유지하였다. TLC(EtOAc/PE = 1:5)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 그런 다음, 600mL의 H2O/얼음을 첨가함으로써 반응 혼합물을 급냉시켰다. NH3·H2O(30%)를 첨가함으로써 pH를 8 내지 10으로 조절하였다. 여과를 수행하였다. 여과 압분체를 500mL의 H2O로 2회 세척하였다. 고형물을 감압하에서 오븐에서 건조시켰다. 이는 25.59g(90%)의 5-브로모-8-니트로아이소퀴놀린을 황색 고형물로서 생성하였다.
5- 브로모 -8-니트로-N- 메틸아이소퀴놀리늄 요오다이드의 합성
500mL들이 환저 플라스크에 DMF(200mL) 중의 5-브로모-8-니트로아이소퀴놀린(25.59g, 101.11mmol)의 용액을 넣었다. 혼합물에 요도메탄(71.8g, 505.99mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 하룻밤동안 교반하면서 반응되도록 두고, 이동안 온도를 40℃에서 유지하였다. 여과를 수행하였다. 여과 압분체를 250mL의 Et2O로 2회 세척하였다. 이는 33.33g(83%)의 5-브로모-8-니트로-N-메틸아이소퀴놀리늄 요오다이드를 적색 고형물로서 생성하였다.
5- 브로모 -2- 메틸 -8-니트로-l,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린의 합성
500mL들이 3목 환저 플라스크에 CH3OH(200mL) 중의 Ni(NO3)2.6H2O(12.6g, 43.33mmol)의 용액을 넣었다. 혼합물에 5-브로모-8-니트로-N-메틸아이소퀴놀리늄 요오다이드(33.33g, 84.38mmol)를 첨가하였다. 여기에 여러 배치의 NaCNBH3(10.6g, 168.68mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 5시간동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 온도를 실온에서 유지시켰다. TLC(EtOAc:PE=1:5)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 생성된 용액을 농축하였다. 잔사를 800mL의 H2O를 이용하여 용해시켰다. NaOH(5%)를 첨가함으로써 pH를 8 내지 10으로 조절하였다. 여과를 수행하였다. 생성된 용액을 800mL의 EtOAc로 2회 추출하고, 유기 층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 1:5 EtOAc/PE 용매 시스템을 이용하여 컬럼을 통해 용출시킴으로써 잔사를 정제하였다. 이는 황색 고형물로서 19.3g(83%)의 5-브로모-2-메틸-8-니트로-l,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린을 생성하였다.
2- 메틸 -1.2.3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린 -8- 아민의 합성
250mL들이 3-목 환저 플라스크를 수소 대기로 퍼징하고, 플러싱하고, 유지한 후, CH3OH/Et3N(무수성)(150/15mL) 중의 5-브로모-2-메틸-8-니트로-l,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(4.85g, 17.89mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물에 Pd/C(무수)(4.5g)을 첨가하였다. 생성된 용액을 교반하면 3시간동안 반응되게 두고, 이동 안 온도를 실온으로 유지시켰다. TLC(EtOAc/PE=1:1)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 여과를 수행하였다. 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 여과액을 농축하였다. 생성된 용액을 50mL의 Na2CO3(10%)를 이용하여 희석하였다. 생성된 용액을 50mL의 EtOAc 으로 4회 추출하고, 유기 층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 50:1 CH2Cl2 /MeOH 용매 시스템을 이용하여 용출함으로써 잔사를 정제하였다. 이는 2.57g(89%)의 2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-아민을 담황색 오일로서 생성하였다.
8- 브로모 -2- 메틸 -l,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린의 합성
50mL들이 3목 환저 플라스크(A)에 2-메틸-l,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-아민(500mg, 3.08mmol)을 넣었다. 그런 다음, H2O(5mL) 중의 HBr(5mL)의 용액을 교반하면서 적가하여 첨가하고, 이동안 온도를 0℃로 냉각시켰다. 여기에, NaNO2(230mg, 3.33mmol)을 여러 배치로 첨가하고, 이동안 온도를 0℃로 냉각시키고, 그 온도에서 30분동안 혼합물을 교반하였다. 그런 다음, 불활성 질소 대기로 퍼징되고 유지된 다른 50mL들이 3목 환저 플라스크(B)에 HBr/H2O(3mol/L)(10mL) 중의 CuBr(550mg, 3.83mmol)의 용액을 넣고, 이를 0℃의 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 10분동안 교반하였다. 그런 다음, 플라스크 A의 반응 용액을 적가하고, 이동안 온도를 0℃에서 유지하였다. 생성된 용액을 30분동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 온도를 0℃로 유지시켰다. 생성된 용액을 추가 2시간동안 교반하면서 반응되 게 두고, 이동안 온도를 실온으로 유지시켰다. TLC(EtOAc:PE=1:1)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. NaOH(10%)를 첨가함으로써 pH 9로 조절하였다. 생성된 용액을 50mL의 CH2Cl2로 3회 추출하고, 유기 층을 조합하고, K2CO3 상에서 건조시켰다. 여과를 수행하였다. 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 여과시킴으로써 여과액을 농축하였다. 1:1 PE:AE 용매 시스템을 이용하여 컬럼을 용출시킴으로써 전사를 정제하였다. 이는 담황색 오일로서 0.45g(65%)의 8-브로모-2-메틸-l,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린을 생성하였다.
2- 메틸 -l,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린 -8- 설포닐 클로라이드의 합성
불활성 질소 대기로 퍼징되고 유지된 100mL들이 3목 환저 플라스크에 THF(30mL) 중의 8-브로모-2-메틸-l,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(3g, 13.27mmol)의 용액을 넣었다. 여기에, 2.5M n-BuLi/헥산(6.9mL)을 첨가하고, 이동안 -78℃의 온도로 냉각시켰다. 생성된 용액을 40분동안 교반하면서 반응되게 하고, 이동안 온도를 -78℃에서 유지시켰다. 그런 다음, SO2(890mg, 13.91mmol)를 첨가하고, 이동안 -100℃의 온도로 냉각시켰다. 생성된 용액을 20분동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 온도를 -78℃에서 유지시켰다. 생성된 용액을 추가로 1시간동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 온도를 실온에서 유지시켰다. 그런 다음, n-헥산(60mL)을 첨가하였다. 그런 다음, 여과하였다. 담황색 고형물을 수득하였다. 또다른 250mL들이 3목 환저 플라스크에 상기 여과 압분체 및 CH2Cl2(80mL)를 넣었다. 여기에 NCS(2.7g, 20.22mmol)를 여러 배치 첨가하고, 이동안 -10 내지 0℃의 온도로 냉각시켰다. 생성된 용액을 추가 1시간동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 온도를 실온에서 유지하였다. TLC(EtOAc:PE=3:2)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 100mL의 포화 NaHSO3로 2회 세척하고 50mL의 포화 NaCl로 2회 세척하였다. 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과를 수행하였다. 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 여과액을 농축시켰다. 이는 1.44g(44%)의 2-메틸-l,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-설포닐 클로라이드를 담황색 고형물로서 생성하였다.
Figure 112009079696404-PCT00047
실시예 5
4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-설포닐 클로라이드의 합성
Figure 112009079696404-PCT00048
3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[b][1,4]옥사진의 합성
250mL들이 3목 환저 플라스크에 THF(80mL) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 (3.6g, 94.74mmol) 용액을 넣었다. 혼합물을 15분동안 교반하였다. 그런 다음, THF(21mL) 중의 2H-벤조[b][l,4]옥사진-3(4H)-온(5.7g, 38.22mmol)의 용액을 교반하면서 적가하여 첨가하였다. 생성된 용액을 하룻밤동안 교반하면서 반응되게 두었고, 이동안 온도를 오일 욕 중에서 환류되게 유지하였다. 반응 진행을 TLC(EtOAc/PE = 1:1)로 모니터링하였다. 그런 다음, 3.6mL의 H2O 및 10.8mL의 15% NaOH를 첨가함으로써 반응 혼합물을 급냉시켰다. 여과를 수행하였다. 여과 압분체를 30mL의 THF로 1회 세척하였다. 생성된 용액을 100mL의 EtOAc로 2회 추출하고, 유기 층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 농축시켰다. 이는 4.8g(79%)의 3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][l,4]옥사진을 적색 오일로서 생성하였다.
4- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[b][l,4]옥사진의 합성
250mL들이 3목 환저 플라스크에 THF(50mL) 중의 3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][l,4]옥사진(4.8g, 35.51mmol)의 용액을 넣었다. 여기에 NaH(2.3g, 57.50mmol)를 여러 배치로 첨가하고, 이동안 0 내지 5℃의 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 30분동안 교반하였다. 여기에 요도메탄(9.0g, 63.41mmol)을 교반하면서 적가하여 첨가하고, 이동안 0 내지 5℃의 온도로 냉각시켰다. 생성된 용액을 하룻밤동안 교반하면 반응되게 두고, 이동안 온도를 실온에서 유지시켰다. TLC(EtOAc/PE=1:2)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 여과를 수행하였다. 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 여과액을 농축하였다. 1:100 EtOAc/PE 용매 시스템을 이용하여 컬럼을 용출시킴으로써 잔사를 정제하였다. 이는 3.0g(50%)의 4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][l,4]옥사진을 황색 오일로서 생성한다.
4- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[b][1,4]옥사진 -6- 설포닐 클로라이드의 합성
250mL들이 3목 환저 플라스크에 HSO3Cl(25mL)을 넣었다. 여기에 4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][l,4]옥사진(5.8g, 38.93mmol)을 교반하면서 적가하여 첨가하고, 이동안 온도를 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 생성된 용액을 120분동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 온도를 실온에서 유지시켰다. TLC(EtOAc/PE = 1:2)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 그런 다음, H2O/얼음을 첨가함으로써 반응 혼합물을 급냉시켰다. 생성된 용액을 200mL의 EtOAc로 3회 추출하고, 유기 층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 농축하였다. 생성된 혼합물을 15mL 헥산으로 3회 세척하였다. 이는 2.9g(27%)의 4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][l,4]옥사진-6-설포닐 클로라이드를 담황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009079696404-PCT00049
실시예 6
2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-설포닐 클로라이드의 합성
Figure 112009079696404-PCT00050
에틸 3- 페닐프로파노에이트의 합성
수소 대기로 퍼징되고, 플러싱되고, 유지된 500mL들이 3목 환저 플라스크에 MeOH(200mL) 중의 에틸 신나메이트(10g, 56.75mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물에 Pd/C(2g)를 첨가하였다. 생성된 용액을 하룻밤동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 온도를 오일 욕 중에서 35℃에서 유지시켰다. 여과를 수행하였다. 회전 증발기를 이용하여 진공하에서 증발시킴으로써 여과액을 농축하였다. 이는 무색 오일로서 10g(99%)의 에틸 3-페닐프로파노에이트를 생성하였다.
에틸 3-(2,4- 다이니트로페닐 ) 프로파노에이트의 합성
250mL들이 3목 환저 플라스크에 농축 H2SO4(50mL) 중의 발연 HNO3(25mL)의 용액을 넣었다. 혼합물에 에틸 3-페닐프로파노에이트(5g, 28.09mmol)를 첨가하고, 이 동안, 0℃의 온도로 냉각시켰다. 생성된 용액을 1시간동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 온도를 0℃에서 유지시켰다. 생성된 용액을 하룻밤동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 온도를 60℃에서 유지하였다. TLC(EtOAc/PE = 1:3)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 그런 다음, H2O/얼음을 첨가함으로써 반응 혼합물을 급냉시켰다. 생성된 용액을 50mL의 EtOAc로 2회 추출하고, 유기 층을 조합하였다. 생성된 혼합물을 50mL의 NaHCO3(aq)로 2회 세척하였다. 혼합물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 농축시켰다. 이는 황색 고형물로서 2g(27%)의 에틸 3-(2,4-다이니트로페닐)프로파노에이트를 생성하였다.
7-아미노-3,4- 다이하이드로퀴놀린 -2( lH )-온의 합성
100mL들이 3목 환저 플라스크에 MeOH(20mL) 중의 에틸 3-(2,4-다이니트로페 닐)프로파노에이트(1.5g, 5.60mmol)의 용액을 넣었다. 혼합물에, Pd/C(0.5g)를 첨가하였다. H2 기체를 통과시켰다. 생성된 용액을 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 온도를 30℃에서 유지시켰다. 여과를 수행하였다. 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 여과액을 농축하였다. 이는 녹-황색 고형물로서 0.5g(55%)의 7-아미노-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(lH)-온을 생성하였다.
2-옥소-l,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -7- 설포닐 클로라이드의 합성
50mL들이 3목 환저 플라스크에, 농축 HCl (6mL) 중의 7-아미노-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(lH)-온(350mg, 2.16mmol)의 용액을 넣었다. 그런 다음, -5 내지 0℃에서 H2O(2mL) 중의 질산 나트륨(200mg, 2.90mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30분동안 교반하였다. 그런 다음, 생성된 용액을 SO2 기체로 포화된 CH3COOH (10mL) 중의 구리 클로라이드(200mg, 2.02mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 온도를 10 내지 30℃에서 유지시켰다. TLC(CH2Cl2/MeOH = 10:1)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 그런 다음, H2O/얼음을 첨가함으로써 반응 혼합물을 급냉시켰다. 생성된 용액을 20mL의 EtOAc로 2회 추출하고, 유기 층을 조합하였다. 생성된 혼합물을 10mL의 H2O로 2회 세척하고, 10mL의 NaHCO3/H2O로 1회 세척하였다. 혼합물을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과를 수행하였다. 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 여과액을 농축하였다. 이는 갈색 고형물로서 0.24g(45%)의 2-옥소-l,2,3,4-테트라하 이드로퀴놀린-7-설포닐 클로라이드를 생성하였다.
Figure 112009079696404-PCT00051
실시예 7
3-(3-메톡시피롤리딘-l-일)벤젠-l-설포닐 클로라이드의 합성
Figure 112009079696404-PCT00052
l-(3- 브로모페닐 )-3- 메톡시피롤리딘의 합성
불활성 질소 대기로 퍼징되고 유지된 250mL들이 3목 환저 플라스크에 톨루엔(100mL) 중의 1,3-다이브로모벤젠(11.9g, 50.42mmol) 용액을 넣었다. 여기에 3-메톡시피롤리딘(6.1g, 60.40mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, Pd(OAc)2(113mg, 0.50mmol)를 첨가하였다. 그런 다음, BINAP(940mg, 1.51mmol)를 첨가하였다. 혼합물에 Cs2CO3(40.9g, 125.54mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 하룻밤동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 온도를 오일 욕에서 환류되게 유지시켰다. TLC(EtOAc/PE = 1:5)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 여과를 수행하였다. 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 여과액을 농축시켰다. 1:30 EtOAc/PE 용매 시스템을 이용하여 컬럼을 용출함으로써 잔사를 정제하였다. 이는 황색 오일로서 8.3g(64.3%)의 1-(3-브로모페닐)-3-메톡시피롤리딘을 생성하였다.
리튬 3-(3- 메톡시피롤리딘 -l-일) 벤젠설피네이트의 합성
불활성 질소 대기로 퍼징되고 유지된 250mL들이 3목 환저 플라스크에 THF (100mL) 중의 l-(3-브로모페닐)-3-메톡시피롤리딘(8.3g, 32.42mmol)의 용액을 넣었다. 여기에 BuLi(15.6mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 N2(액체) 욕에서 온도를 -78℃에서 유지시켰다. 혼합물에 SO2(4ml)를 첨가하였다. 생성된 용액을 추가로 2시간동안 교반시키면서 반응시키고, 이동안 N2(액체) 욕에서 온도를 -78℃에서 유지시켰다. TLC(EtOAc/PE = 1:1)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 혼합물을 농축하였다. 헥산을 첨가함으로써 생성물을 침전시켰다. 여과를 수행하였다. 여과 압분체를 50ml의 헥산을 이용하여 2회 세척하였다. 감압 하에서 오븐에서 고형물을 건조시켰다. 이는 12g(90%)의 리튬 3-(3-메톡시피롤리딘-l-일)벤젠설피네이트를 황색 고형물로서 생성하였다.
3-(3- 메톡시피롤리딘 -l-일)벤젠-l- 설포닐 클로라이드의 합성
250mL들이 환저 플라스크에 DCM (100mL) 중의 리튬 3-(3-메톡시피롤리딘-l-일)벤젠설피네이트(12g, 29.15mmol)의 용액을 첨가하였다. 여기에 NCS(4.48g, 33.56mmol)를 여러 배치로 첨가하고, 10분동안 0℃의 온도로 냉각시켰다. 생성된 용액을 15분동안 교반하면서 반응되도록 허용하고, 이동안 H2O/얼음의 욕에서 온도를 0℃에서 유지시킨 후, 얼음 욕을 제거하고, 용액을 추가 25분동안 반응되게 하 였고, 이동안 온도를 실온에서 유지시켰다. TLC(EtOAc/PE = 1:1)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 50mL의 NaHSO3로 2회 및 50mL의 염수로 2회 세척하였다. 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 농축하였다. 2:3 EtOAc/PE 용매 시스템으로 컬럼을 용출함으로서 잔사를 정제하였다. 이는 황색 오일로서 6.6g(82.5%)의 3-(3-메톡시피롤리딘-l-일)벤젠-l-설포닐 클로라이드를 생성하였다.
실시예 8
3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-설포닐 클로라이드의 합성
Figure 112009079696404-PCT00053
2H- 벤조[b][1,4]옥사진 -3(4H)-온의 합성
100mL들이 환저 플라스크에 CHCl3(30mL) 중의 2-아미노페놀(5.45g, 49.98mmol)의 용액을 넣었다. 여기에 TEBA(11.4g, 50.00mmol)를 첨가하였다. 혼합물에 NaHCO3(16.8g, 200.00mmol)를 첨가하였다. 그런 다음, CHCl3(5mL) 중의 2-클로로아세틸 클로라이드(8.16g, 72.21mmol) 용액을 교반하면서 적가하여 첨가하고, 이를 20분동안 0℃의 온도로 냉각시켰다. 생성된 용액을 1시간동안 교반하면서 반응되도록 두고 이동안 온도를 0 내지 5℃로 유지시켰다. 생성된 용액을 하룻밤동안 교반하면서 반응되도록 두고, 이동안 온도를 55℃로 유지하였다. 회전 증 발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 혼합물을 농축하였다. H2O를 첨가함으로써 생성물을 침전시켰다. 여과를 수행하였다. 50mL의 H2O로 여과 압분체를 2회 세척하였다. 최종 생성물을 EtOH로부터 재결정화시켜 정제하였다. 이는 백색 고형물로서 4.5g(60%)의 2H-벤조[b][l,4]옥사진-3(4H)-온을 생성하였다.
3-옥소-3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[b][1,4]옥사진 -6- 설포닐 클로라이드의 합성
100mL들이 환저 플라스크에 HSO3Cl(10mL)을 넣었다. 상기에 2H-벤조[b][l,4]옥사진-3(4H)-온(2g, 13.42mmol)을 여러 배치로 첨가하고, 20분동안 0 내지 5℃의 온도로 냉각시켰다. 생성된 용액을 1시간동안 교반하면서 반응되도록 두고, 이동안 온도를 5 내지 10℃에서 유지시켰다. 반응 혼합물을 100g의 얼음에 조심스럽게 부었다. 생성된 용액을 100mL의 CH2Cl2로 1회 추출하고, 유기 층을 조합하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과를 수행하였다. 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 여과액을 농축하였다. 이는 백색 고형물로서 2.2g(66%)의 3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][l,4]옥사진-6-설포닐 클로라이드를 생성하였다.
Figure 112009079696404-PCT00054
실시예 9
3-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)피롤리딘-l-일)벤젠-l-설포닐 클로라이드의 합성
Figure 112009079696404-PCT00055
피롤리딘 -3-올 하이드로클로라이드의 합성
500mL들이 3목 환저 플라스크에 Et2O(300mL) 중의 tert-부틸 3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(41g, 218.97mmol)의 용액을 넣었다. 여기에 HCl(g)을 폭기시키고, 이동안 3시간동안 실온에서 유지시켰다. 생성된 용액을 하룻밤동안 교반하면서 반응되게 두고 이동안 온도를 실온에서 유지시켰다. 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 혼합물을 농축하였다. 이는 백색 고형물로서 27g(조질)의 피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드를 생성하였다.
벤질 3- 하이드록시피롤리딘 -l- 카복실레이트의 합성
500mL들이 3목 환저 플라스크에 H2O (60mL) 중의 피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드(20.2g, 163.43mmol)의 용액을 넣고, 이동안 5℃로 냉각하였다. NaOH(10%)를 이용하여 pH를 7로 조절하였다. 그런 다음, Cbz-Cl(36.8g, 216.47mmol) 용액을 교반하면서 적가하여 첨가하고, 이동안 5℃의 온도로 냉각시켰다. 생성된 용액을 5℃에서 2시간동안 교반하면서 반응되게 두었다. 그런 다음, 생성된 용액을 1시간동안 교반하면서 반응하게 두었고, 이동안 온도를 실온에서 유지시켰다. TLC(EtOAc/PE = 1:2)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 생성된 용액을 100mL EtOAc 용액으로 3회 추출하고, 유기 층을 조합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 농축하였다. 이는 갈색 오일로서 30g(조질)의 벤질 3-하이드록시피롤리딘-l-카복실레이트를 생성하였다.
벤질 3-( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 ) 피롤리딘 -l- 카복실레이트의 합성
250mL들이 3목 환저 플라스크에, CH2Cl2 (100mL) 중의 벤질 3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(10g, 45.23mmol) 용액을 넣었다. 여기에 3,4-다이하이드로-2H-피란(19g, 226.19mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 P-TSA(389mg, 2.26mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 10분동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 온도를 0℃에서 유지시켰다. 생성된 용액을 추가 1시간동안 교반하면서 반응되게 두었다. TLC(EtOAc/PE = 1:2)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 그런 다음, 100mL의 NaHCO3를 첨가함으로써 반응 혼합물을 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 100mL의 NaHCO3로 1회 및 100mL의 염수로 1회 세척하였다. 혼합물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 농축하였다. 이는 황색 오일로서 15g(98%)의 벤질 3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)피롤리딘-l-카복실레이트를 생성한다.
3-( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 ) 피롤리딘의 합성
250mL들이 환저 플라스크에 CH3OH(무수)(100mL) 중의 벤질 3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)피롤리딘-l-카복실레이트(15g, 44.26mmol) 및 Pd/C(2.3g)의 용액을 넣었다. H2 기체를 폭기시켰다. 생성된 용액을 2시간동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 온도를 실온에서 유지시켰다. 여과를 수행하였다. 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 여과액을 농축하였다. 이는 황색 액체로서 5.6g(67%)의 3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)피롤리딘을 생성하였다.
1-(3- 브로모페닐 )-3-( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 ) 피롤리딘의 합성
불활성 질소 대기로 퍼징되고 유지된 250mL들이 3목 환저 플라스크에 톨루엔(100mL) 중의 1,3-다이브로모벤젠(7.0g, 29.91mmol)을 넣었다. 여기에 3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)피롤리딘(5.6g, 32.75mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, Pd(OAc)2(66.9mg, 0.30mmol)를 첨가하였다. 그런 다음, Cs2CO3(24.27g, 74.49mmol)를 첨가하였다. 혼합물에 BINAP(556mg, 0.89mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 하룻밤동안 교반하면서 반응되게 두고 이동안 온도를 오일 욕에서 환류로 유지시켰다. TLC(EtOAc/PE = 1:5)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 여과를 수행하였다. 여과 압분체를 100mL의 염수로 3회 세척하였다. 혼합물을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 1:100 EtOAc/PE 용매 시스템을 이용하여 컬럼을 용출시킴으로써 잔사를 정제하였다. 이는 황색 액체로서 1.36g(13%)의 l-(3-브로모페닐)-3-(테 트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)피롤리딘을 생성하였다.
3-(3-( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 ) 피롤리딘 -l-일)벤젠-1- 설포닐 클로라이드의 합성
불활성 질소 대기로 퍼징되고 유지된 100mL들이 3목 환저 플라스크에 THF(50mL) 중의 l-(3-브로모페닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)피롤리딘 (1.4g, 0.00429mol) 용액을 넣었다. 여기에 n-BuLi(2.16mL)를 교반하면서 적가하여 첨가하고, 이동안 -78℃의 온도로 냉각시켰다. 생성된 용액을 40분동안 -78℃에서 교반하면서 반응되게 두었다. 혼합물에 SO2(450mg, 0.00703mol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 60분동안 -78℃ 내지 40℃에서 교반하면서 반응되게 두었다. 그런 다음, 50mL의 n-헥산을 첨가하고, 고형물을 여과에 의해 수집하였다. 그런 다음, 고형물을 50mL의 CH2Cl2에 현탁시켰다. 여기에 NCS(930mg, 0.00697mol)를 여러 배치로 첨가하고, 이동안 0℃의 온도로 냉각시켰다. 생성된 용액을 40분동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 온도를 실온에서 유지시켰다. 생성된 혼합물을 100mL의 NaHSO3(2M)로 3회 및 100mL의 염수로 1회 세척하였다. 혼합물을 MgSO4 상에서 건조시키고. 여과를 수행하였다. 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 여과액을 농축하였다. 이는 황색 오일로서 1.0g(61%)의 3-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)피롤리딘-l-일)벤젠-l-설포닐 클로라이드를 생성하였다.
Figure 112009079696404-PCT00056
실시예 10
벤조[d]아이속사졸-5-설포닐 클로라이드의 합성
Figure 112009079696404-PCT00057
(E)-2- 하이드록시벤즈알데하이드 옥심의 합성
500mL들이 환저 플라스크에, 에탄올(200mL) 중의 2-하이드록시벤즈알데하이드(20g, 163.93mmol) 용액을 넣었다. 여기에 NH4OH-HCl(14g, 197.18mmol)를 첨가하였다. 혼합물에 트라이에틸아민(19.2g, 190.10mmol)을 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 5시간동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 오일 욕에서 온도를 95℃로 유지시켰다. TLC(EtOAc/PE = 1:2)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 증발에 의해 혼합물을 농축시켰다. 생성된 용액을 150mL의 EtOAc 및 물로 2회 추출하였다. 생성된 혼합물을 150mL의 물로 3회 추출하였다. 혼합물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발기로 농축시켰다. 1:100 EtOAc/PE 용매 시스템을 이용하여 컬럼을 용출시킴으로써 잔사를 정제하였다. 이는 백색 고형물로서 10g(43%)의 (E)-2-하이드록시벤즈알데하이드 옥심을 생성하였다.
벤조[d]아이속사졸의 합성
불활성 질소 대기로 퍼징되고 유지된 1L들이 3목 환저 플라스크에 THF(300mL) 중의 (E)-2-하이드록시벤즈알데하이드 옥심(3g, 21.90mmol)의 용액을 넣었다. 혼합물에 PPh3 (6.024g, 22.99mmol)를 첨가하고, 이동안 4℃의 온도로 냉각시켰다. 그런 다음, THF(150mL) 중의 DEAD(4g, 22.99mmol)의 용액을 첨가하고, 이동안 4시간동안 4℃의 온도로 냉각시켰다. 생성된 용액을 1시간동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 H2O/얼음 욕에서 온도를 4℃에서 유지시켰다. TLC(EtOAc/PE = 1:2)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 혼합물을 농축하였다. 1:100 EtOAc/PE 용매 시스템을 이용하여 컬럼을 용출시킴으로써 잔사를 정제하였다. 이는 황색 오일로서 1.8 g(66%)의 벤조[d]아이속사졸을 생성하였다.
벤조[d]아이속사졸 -5- 설포닐 클로라이드의 합성
50mL들이 환저 플라스크에 ClSO3H(2.8mL)를 넣었다. 반응 혼합물에 벤조[d]아이속사졸(500mg, 4.20)을 0℃에서 적가하면서 첨가하였다. 생성된 용액을 27시간동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 오일 욕에서 온도를 100℃에서 유지시켰다. TLC(EtOAc/PE = 1:5)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 50mL의 H2O/얼음에 조심스럽게 부었다. 수성 층을 50mL의 CH2Cl2로 2회 추출하고, 유기 층을 조합하였다. 생성된 혼합물을 50mL의 물로 2회 세척하였다. 혼합물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 회전 증발기를 이용하여 진공 하 에서 증발시킴으로써 농축하였다. 이는 적색 고형물로서 500mg(48%)의 벤조[d]아이속사졸-5-설포닐 클로라이드를 생성하였다.
Figure 112009079696404-PCT00058
실시예 11
아이소퀴놀린-8-설포닐 클로라이드의 합성
Figure 112009079696404-PCT00059
500mL들이 4목 환저 플라스크에, CH3CN(100mL) 중의 아이소퀴놀린-8-아민 (2.9g, 16.09mmol) 용액을 넣었다. 여기에 아세트산(12g, 199.67mmol)을 첨가하고, 이동안 -5 내지 0℃의 온도로 냉각시켰다. 상기에 HCl(6.1g, 60.16mmol)을 교반하면서 적가하고, 이동안 -5 내지 0℃의 온도로 냉각시켰다. 그런 다음, H2O (2mL) 중의 NaNO2(1.67g, 24.20mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 45분동안 교반하고, 이동안 -5 내지 0℃의 온도로 냉각시켰다. 그런 다음, 약 2시간동안 SO2 기체를 이용하여 도입하였다. 그런 다음, H2O(5mL) 중의 CuCl2·2H2O(3.6g, 21.11mmol) 용액을 첨가하고, 이동안 -5 내지 0℃의 온도로 냉각시켰다. 혼합물에 약 1시간동안 SO2 기체를 이용하여 도입하였다. 생성된 용액을 하룻밤동안 교반하면서 반응되게 두고 이동안 H2O/얼음의 욕에서 온도를 -5 내지 0℃로 유지시켰다. TLC(EtOAc/PE = 1:2)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 그런 다음, 400mL의 H2O/얼음를 첨가함으로써 반응 혼합물을 급냉시켰다. 생성된 용액을 200mL의 CH2Cl2로 3회 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 농축하였다. 생성된 혼합물을 10mL의 CH2Cl2로 2회 세척하였다. 여과를 수행하였다. 이는 갈색 고형물로서 0.74
g(12%)의 아이소퀴놀린-8-설포닐 클로라이드를 생성하였다. ES-MS m/z 228 [M+H]+
실시예 12
4-(2-옥소피롤리딘-l-일)벤젠-l-설포닐 클로라이드의 합성
Figure 112009079696404-PCT00060
l- 페닐피롤리딘 -2-온의 합성
불활성 질소 대기로 퍼징되고 유지된 150mL의 밀봉된 튜브에 1-브로모벤젠(4g, 25.48mmol)을 넣었다. 여기에 피롤리딘-2-온(2.18g, 25.65mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, Pd(OAc)2(57mg, 0.25mmol)를 첨가하였다. 그런 다음, BINAP(240mg, 0.39mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, Cs2CO3(12.5g, 38.34mmol)를 첨가하였다. 혼합물에 톨루엔 (50mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 하룻밤동안 교 반하면서 반응되게 두고 이동안 오일 욕 중에서 온도를 120℃에서 유지시켰다. 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 혼합물을 농축하였다. 1:10 EtOAc/PE 용매 시스템을 이용하여 컬럼을 용출시킴으로써 잔사를 정제하였다. 이는 황색 오일로서 1g(24%)의 1-페닐피롤리딘-2-온을 생성하였다.
4-(2- 옥소피롤리딘 -l-일)벤젠-l- 설포닐 클로라이드의 합성
50mL들이 환저 플라스크에, HSO3Cl(10mL)을 넣었다. 혼합물에 l-페닐피롤리딘-2-온(1g, 6.21mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 하룻밤동안 교반하면서 반응되게 두고 이동안 온도를 실온에서 유지시켰다. 그런 다음, 100mL의 H2O/얼음을 첨가함으로써 반응 혼합물을 급냉시켰다. 생성된 용액을 100mL의 CH2Cl2으로 1회 추출하고, 유기 층을 조합하고, MgSO4 상에서 건조시키고 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 농축하였다. 이는 황색 고형물로서 0.7g(43%)의 4-(2-옥소피롤리딘-l-일)벤젠-l-설포닐 클로라이드를 생성하였다.
Figure 112009079696404-PCT00061
실시예 13
3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][l,4]옥사진-7-설포닐 클로라이드의 제조
Figure 112009079696404-PCT00062
7-니트로-2H- 벤조[b][1,4]옥사진 -3(4H)-온의 합성
Figure 112009079696404-PCT00063
2L들이 3목 환저 플라스크에 CHCl3(1.2L) 중의 2-아미노-5-니트로페놀(30g, 194.81mmol, 1.00equiv)의 용액을 넣었다. 여기에 TEBA(45g, 197.37mmol, 1.00equiv)를 첨가하였다. 혼합물에 K2CO3(81g, 586.96mmol, 3.00equiv)를 첨가하였다. 여기에 2-클로로아세틸 클로라이드(26.4g, 233.63mmol, 1.20equiv)를 교반하면서 적가하고, 이동안 0 내지 5℃의 온도로 냉각시켰다. 생성된 용액을 1시간동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 H2O/얼음의 욕에서 온도를 0 내지 5℃에서 유지시켰다. 생성된 용액을 추가 8시간동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 오일 욕에서 환류하면서 온도를 유지시켰다. TLC(EtOAc:PE = 1:1)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 여과를 수행하였다. 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증 발시킴으로써 여과액을 농축하였다. 생성된 용액을 H2O로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOH로 2회 세척하였다. 이는 황색 고형물로서 16.5g(44%)의 7-니트로-2H-벤조[b][l,4]옥사진-3(4H)-온을 생성하였다.
7-아미노-2H- 벤조[b][1,4]옥사진 -3(4H)-온의 합성
Figure 112009079696404-PCT00064
1000mL들이 환저 플라스크를 수소 대기로 퍼징하고, 플러싱하고, 유지시킨 후, THF(500mL) 중의 7-니트로-2H-벤조[b][l,4]옥사진-3(4H)-온(16.5g, 85.05mmol, 1.00equiv)의 용액을 첨가하였다. 혼합물에 Pd/C (10%, 4g)를 첨가하였다. 생성된 용액을 하룻밤동안 교반하면서 반응되게 두고 이동안 온도를 실온에서 유지시켰다. TLC(PE/EtOAc = 1:1)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 여과를 수행하였다. 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 여과액을 농축하였다. 이는 적색 고형물로서 13.5g(97%)의 7-아미노-2H-벤조[b|[l,4]옥사진-3(4H)-온을 생성하였다.
3-옥소-3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[b][1,4]옥사진 -7- 설포닐 클로라이드의 합성
Figure 112009079696404-PCT00065
2L들이 3목 환저 플라스크에, CH3CN(1L) 중의 7-아미노-2H-벤조[b][l,4]옥사 진-3(4H)-온(13.5g, 78.20mmol, 1.00equiv, 95%)의 용액을 넣었다. 여기에 HOAc(100g)를 교반하면서 적가하고, 이동안 0℃의 온도로 냉각시켰다. 여기에 HCl(50g, 36.5%)를 교반하면서 적가하고, 이동안 0℃의 온도로 냉각시켰다. 여기에, NaNO2(6.25g, 90.58mmol, 1.00equiv)를 여러 배치로 첨가하고, 이동안 0℃의 온도로 냉각시켰다. 생성된 용액을 60분동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 H2O/얼음의 욕에서 온도를 0℃에서 유지시켰다. 그런 다음, SO2 대기에서 유지시키고, 생성된 용액을 추가 2시간동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 H2O/얼음의 욕에서 온도를 0℃로 유지시켰다. 혼합물에 CuCl2·2H2O(14g, 82.12mmol, 1.00equiv)를 첨가하고, 이동안 0℃의 온도로 냉각시켰다. 생성된 용액을 교반하면서 반응되게 두고, 추가 2시간동안 이산화황 대기로 유지시키고, 이동안 H2O/얼음의 욕에서 온도를 0℃에서 유지시켰다. 생성된 용액을 하룻밤동안 교반하면서 반응되게 두고 이동안 온도를 실온에서 유지시켰다. TLC(PE:EtOAc = 1:1)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 그런 다음, 1L의 H2O/얼음을 첨가함으로써 반응 혼합물을 급냉시켰다. 생성된 용액을 2L의 다이클로로메탄으로 4회 추출하고, 유기 층을 조합하였다. 생성된 혼합물을 1L의 염수로 5회 세척하였다. 혼합물을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과를 수행하였다. 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 여과액을 작은 부피로 농축하였다. 여과를 수행하였다. 여과하고 다이클로로메탄으로 세척한 후, 이는 10.05g(52%)의 3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][l,4]옥사진-7- 설포닐 클로라이드를 황색 고형물로서 생성하였다.
LC-MS (m/z): [M+H]+ C8H7ClNO4S에 대한 계산치: 248, 실측치: 248
Figure 112009079696404-PCT00066
실시예 14
3-(다이메틸아미노) 벤젠-1-설포닐 클로라이드의 합성
Figure 112009079696404-PCT00067
설퍼클로라이드산(100g, 862.07mmol)을 0℃로 냉각시키고, N,N-다이메틸벤젠아민(20g, 165.29mmol)을 교반하면서 적가하고, 0℃의 온도를 유지시켰다. 생성된 용액을 120℃로 가열하고, 3시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 다이클로로메탄(40mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 100mL의 얼음/염 물에 적가하였다. 생성된 용액을 다이클로로메탄(3 x 500mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하였다. 여과액을 농축하고, 1:100 에틸 아세테이트/석유 에터 용매 시스템을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제하였다. 수집된 분획을 조합하고, 농축하여 황색 고형물로서 4.1 g (11 %)의 3-(다이메틸아미노) 벤젠-1-설포닐 클로라이드를 생성하였다.
Figure 112009079696404-PCT00068
실시예 15
4-(피롤리딘-l-일) 벤젠-1-설포닐 클로라이드의 합성
Figure 112009079696404-PCT00069
1- 페닐피롤리딘의 합성:
피롤리딘 (21.6g, 304.23mmol), L-프롤린 (1.12g, 9.74mmol), 및 CuI(960mg, 5.05mmol)를 1-요도벤젠(10.0g, 49.02mmol)에 순차적으로 첨가하였다. 그런 다음, DMSO(40mL)를 첨가하고, 생성된 용액을 60℃에서 2시간동안 교반하였다. 그런 다음, 400mL의 얼음 물을 첨가함으로써 반응 혼합물을 급냉시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 150mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축하였다. 1:100 에틸 아세테이트/석유 에터 용매 시스템을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제하여 갈색 오일로서 4.3g(57%)의 1-페닐피롤리딘을 제공하였다.
4-( 피롤리딘 -l-일) 벤젠설폰산의 합성:
다이에틸 에터(80mL) 중의 H2SO4(6.8g, 68.00mmol)의 용액을 0℃에서 다이에틸 에터(20mL)중의 1-페닐피롤리딘(10g, 68.03mmol)에 첨가하였다. 다이에틸 에터를 따라내고, 생성된 용액을 170℃에서 3시간동안 교반한 후, 진공하에서 농축하여 백색 고형물로서 7.3g(43%)의 4-(피롤리딘-l-일) 벤젠설폰산을 수득하였다.
4-( 피롤리딘 -l-일) 벤젠-1- 설포닐 클로라이드의 합성:
DMF(0.5mL)를 다이클로로메탄(40mL) 중의 4-(피롤리딘-l-일)벤젠설폰산(7.3g, 32.16mmol)의 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 옥살릴 클로라이드(10g, 78.74mmol)를 적가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간동안 유지시켰다. 그런 다음, 40ml의 얼음 물을 첨가함으로써 반응 혼합물을 급냉시켰다. 다이클로로메탄(3 x 20mL)을 이용하여 생성된 용액을 추출하고, 유기 층을 조합하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축하였다. 1 :100 에틸 아세테이트/석유 에터 용매 시스템을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제하여 황색 고형물로서 1.5g(19%)의 4-(피롤리딘-l-일) 벤젠-1-설포닐 클로라이드를 수득하였다.
Figure 112009079696404-PCT00070
실시예 16
3-(피롤리딘-l-일) 벤젠-1-설포닐 클로라이드의 합성
Figure 112009079696404-PCT00071
1- 페닐피롤리딘의 합성
피롤리딘(21.6g, 304.23mmol), L-프롤린(1.12g, 9.74mmol), 및 CuI(960mg, 5.05mmol)를 1-요도벤젠(10.0g, 49.02mmol)에 순차적으로 첨가하였다. 그런 다음, 다이메틸 설폭사이드(40mL)를 첨가하고, 생성된 용액을 60℃에서 20시간동안 교반하였다. 그런 다음, 400mL의 얼음 물을 첨가함으로써 반응 혼합물을 급냉시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 150mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 건 조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축하였다. 1:100 에틸 아세테이트/석유 에터 용매 시스템을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제하여 갈색 오일로서 4.3g(57%)의 1-페닐피롤리딘을 수득하였다.
3-( 피롤리딘 -l-일) 벤젠-1- 설포닐 클로라이드의 합성
1-페닐피롤리딘(4.3g, 29.25mmol)을 0℃에서 설퍼클로라이드산(20mL)에 첨가하고, 생성된 용액을 하룻밤동안 60℃에서 유지시켰다. 그런 다음, 200mL의 얼음/염을 첨가함으로써 반응 혼합물을 급냉시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 100mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 1:500 에틸 아세테이트/석유 에터 용매 시스템을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제하였다. 수집된 분획을 조합하고 농축하여 황색 고형물로서 0.5g(7%)의 3-(피롤리딘-l-일) 벤젠-1-설포닐 클로라이드를 수득하였다.
Figure 112009079696404-PCT00072
실시예 17
l-아세틸-2,3-다이하이드로-lH-인덴-5-설포닐 클로라이드의 제조
Figure 112009079696404-PCT00073
250mL들이 3목 환저 플라스크에 설퍼클로라이드산(16mL)을 넣었다. 여기에 l-(인돌린-l-일)에탄온(8g, 49.69mmol)을 여러 배치로 첨가하고, 0℃의 온도로 냉각시켰다. 생성된 용액을 45분동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 오일 욕에 서 온도를 70℃로 유지시켰다. TLC(EtOAc/PE = 1:1)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 그런 다음, 300mL의 H2O/얼음를 첨가함으로써 반응 혼합물을 급냉시켰다. 여과를 수행하였다. 여과 압분체를 300mL의 물로 3회 세척하였다. 여과 압분체를 500mL의 다이클로로메탄으로 희석시켰다. 생성된 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 농축하였다. 이는 담황색 고형물로서 5.1g(36%)의 l-아세틸인돌린-5-설포닐 클로라이드를 생성하였다.
Figure 112009079696404-PCT00074
[M+H]+ C11H11ClO3S + C7H9N에 대한 계산치:329, 실측치:329
실시예 18
퀴놀린-3-설포닐 클로라이드의 제조
Figure 112009079696404-PCT00075
불활성 질소 대기로 퍼징되고 유지된 100mL들이 3목 환저 플라스크에 THF(50mL) 중의 3-브로모퀴놀린(5g, 24.15mmol)의 용액을 넣었다. 여기에 부틸리튬(10mL)을 교반하면서 적가하고, 이동안 -78℃의 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 이 온도에서 40분동안 교반하면서 반응되게 두었다. 그런 다음, 혼합물에 SO2 용 액(2.3g, 35.94mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간동안 교반하면서 반응되게 두고, 실온까지 가온하였다. 혼합물에 헥산을 첨가하였다. 30분 후, 여과를 수행하였다. 여과 압분체를 다이클로로메탄에 희석시켰다. 여기에 NCS(4.8g, 35.96mmol)를 여러 배치로 첨가하고, 이동안 0℃의 온도로 냉각시켰다. 생성된 용액을 30분동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 온도를 실온에서 유지시켰다. TLC(EtOAc/PE = 1:10)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 150mL의 NaHCO3로 3회 및 150mL의 NaCl로 3회 세척하였다. 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 1:50 EtOAc/PE 용매 시스템을 이용하여 컬럼을 용출시킴으로써 잔사를 정제하였다. 이는 황색 고형물로서 1.7g(29%)의 퀴놀린-3-설포닐 클로라이드를 생성하였다.
Figure 112009079696404-PCT00076
[M+C5H7N2-Cl]+ C14H17N3O2S에 대한 계산치: 299, 실측치: 299.
실시예 19
2,3-다이하이드로벤조푸란-6-설포닐 클로라이드의 제조
Figure 112009079696404-PCT00077
l-(2,3- 다이하이드로벤조푸란 -5-일) 에탄온의 제조
Figure 112009079696404-PCT00078
500mL들이 3목 환저 플라스크에 무수 다이클로로메탄(400mL) 중의 아세틸 클로라이드(62g) 용액을 넣었다. 여기에 알루미늄(III) 클로라이드(55.6g, 1.00equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 30분동안 -10℃에서 교반하면서 반응되게 두었다(용액 A). 다른 2000mL들이 3목 환저 플라스크에 무수 다이클로로메탄 (500mL) 중의 2,3-다이하이드로벤조푸란(50g, 0.42mmol, 1.00equiv)의 용액을 -10℃에서 넣었다. 용액 A를 캐뉼라를 통해 첨가하고 0℃에서 30분동안 교반하였다. 혼합물을 얼음/HCl(5:lv/v, lL)에 부었다. 생성된 용액을 추가 2시간동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 온도를 실온에서 유지시켰다. 생성된 용액을 500mL의 CH2Cl2로 3회 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발기를 이용하여 진공 하 에서 증발시킴으로써 농축하였다. 1:100 EtOAc/PE 용매 시스템을 이용하여 컬럼을 용출시킴으로써 잔사를 정제하였다 이는 황색 고형물로서 67g(94%)의 l-(2,3-다이하이드로벤조푸란-5-일)에탄온을 생성하였다.
-(2,3- 다이하이드로벤조푸란 -5-일) 아세트아미드의 제조
Figure 112009079696404-PCT00079
2000mL들이 환저 플라스크에 MeOH(600mL) 중의 l-(2,3-다이하이드로벤조푸란-5-일)에탄온(67g, 413.58mmol, 1.00equiv)의 용액을 넣었다. 여기에 NH2OH·HCl (34.5g, 496.40mmol, 1.20equiv)를 첨가하였다. 혼합물에 피리딘(Py, 42.5g, 537.97mmol, 1.30equiv)을 첨가하였다. 생성된 용액을 하룻밤동안 교반하면서 반응되게 두고 이동안 온도를 실온에서 유지시켰다. 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 혼합물을 농축하였다. 잔사를 100mL의 물에 용해시켰다. 생성된 용액을 100mL의 EtOAc로 2회 추출하고, 유기 층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 농축하였다. 이는 70g(조질)의 l-(2,3-다이하이드로벤조푸란-5-일)에탄온 옥심을 생성하였다. Ac2O(86mL) 및 HOAc(500mL) 중의 옥심(7Og) 용액을 통해 HCl 기체를 폭기시켰다. 생성된 용액을 20℃에서 하룻밤동안 교반하면서 반응되게 두었다. 침전물을 얼음/물에 부었다. 혼합물을 4시간동안 교반하였다. 여과를 수행하였다. 고형물이 생성물이었다(제1 부분). 여과액을 다이클로로메탄으로 2회 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 고형물이 또한 생성물이었다(제 2 부분). 2개의 부분을 조합하고, 이는 갈색 오일로서 70g(86%)의 N-(2,3-다이하이드로벤조푸란-5-일)아세트아미드를 생성하였다.
N-(6-니트로-2,3- 다이하이드로벤조푸란 -5-일) 아세트아미드의 제조
Figure 112009079696404-PCT00080
2000mL들이 3목 환저 플라스크에 HOAc(800mL) 중의 N-(2,3-다이하이드로벤조푸란-5-일) 아세트아미드(70g, 395.48mmol, 1.00equiv)의 용액을 넣었다. 그런 다음, HOAc (200mL) 중의 HNO3(발연)(23mL, 553.67mmol, 1.40equiv)의 용액을 교반하면서 적가하였고, 이동안 30℃의 온도로 가온시켰다. 생성된 용액을 1시간동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 얼음/염 욕에서 온도를 15℃로 유지시켰다. TLC(EtOAc/PE = 1:1)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 그런 다음, 400mL의 H2O/얼음을 첨가함으로써 반응 혼합물을 급냉시켰다. 여과를 수행하였다. 여과 압분체를 200mL의 물로 3회 세척하였다. 이는 황색 고형물로서 80g(91%)의 N-(6-니트로-2,3-다이하이드로벤조푸란-5-일)아세트아미드를 생성하였다.
6-니트로-2,3- 다이하이드로벤조푸란 -5- 아민의 제조
Figure 112009079696404-PCT00081
500mL들이 환저 플라스크에, EtOH(150mL) 중의 N-(6-니트로-2,3-다이하이드로벤조푸란-5-일) 아세트아미드(14g, 63.06mmol, 1.00equiv)의 용액을 넣었다. 혼합물에 6-니트로-2,3-다이하이드로벤조푸란-5-아민(80mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 온도를 오일 욕에서 환류에서 유지시켰다. TLC(EtOAc/PE = 1:1)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 반응 혼합물을 얼음/염의 욕에서 냉각시켰다. NH4OH를 첨가하여 pH를 7로 조절하였다. 여과를 수행하였다. 이는 적색 고형물로서 10g(88%)의 6-니트로-2,3-다이하이드로벤조푸란-5-아민을 생성하였다.
6-니트로-2,3- 다이하이드로벤조푸란의 제조
Figure 112009079696404-PCT00082
2000mL들이 3목 환저 플라스크에 H2O(1000mL) 중의 6-니트로-2,3-다이하이드로벤조푸란-5-아민(57g, 300.83mmol, 1.00equiv, 95%)의 용액을 넣었다. 혼합물에 농축 H2SO4(570mL)를 첨가하였다. 여기에 NaNO2(24g, 347.83mmol, 1.10equiv)를 여러 배치로 첨가하였고, 이동안 0℃의 온도로 냉각시켰다. 여기에 포스펜산(114mL, 50%)을 교반하면서 적가하고, 이동안 0℃의 온도로 냉각시켰다. 생성된 용액을 1시간동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 오일 욕에서 온도를 45℃에서 유지시켰다. TLC(EtOAc/PE = 1:2)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 생성된 용액을 200mL의 EtOAc로 2회 추출하고, 유기 층을 조합하였다. 생성된 혼합물을 150mL의 물로 2회 세척하였다. 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 농축하였다. 1:50 EtOAc/PE 용매 시스템을 이용하여 컬럼을 용출시킴으로써 잔사를 정제하였다. 이는 적황색 고형물로서 42g(76%)의 6-니트로-2,3-다이하이드로벤조푸란을 생성하였다.
2,3- 다이하이드로벤조푸란 -6- 아민의 제조
Figure 112009079696404-PCT00083
1000mL들이 3목 환저 플라스크를 수소 대기로 퍼징하고, 플러싱하고, 유지한 후, MeOH(800mL) 중의 6-니트로-2,3-다이하이드로벤조푸란(48g, 290.91mmol, 1.00equiv)의 용액을 첨가하였다. 혼합물에 Pd/C(10g)를 첨가하였다. 생성된 용액을 3시간동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 온도를 실온에서 유지시켰다. TLC(EtOAc/PE = 1:2)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 여과를 수행하였다. 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 여과액을 농축하였다. 이는 황색 고형물로서 37g(90%)의 2,3-다이하이드로벤조푸란-6-아민을 생성하였다.
2,3- 다이하이드로벤조푸란 -6- 설포닐 클로라이드의 제조
Figure 112009079696404-PCT00084
1000mL들이 3목 환저 플라스크에 CH3CN(500mL) 중의 2,3-다이하이드로벤조푸란-6-아민(30g, 222.22mmol, 1.00equiv)의 용액을 넣었다. 혼합물에 HCl/HOAc (180/120g)를 첨가하였고, 이동안 0℃의 온도로 냉각시켰다. 여기에 NaNO2(18.5g, 268.12mmol, 1.20equiv)를 여러 배치로 첨가하고, 이동안 0℃의 온도로 냉각시켰다. 생성된 용액을 30분동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 얼음/염 욕에서 온도를 0℃로 유지시켰다. 여기에 CuCl2·2H2O(41.7g, 244.57mmol, 1.10equiv)를 여러 배치로 첨가하고, 이동안 0℃의 온도로 냉각시켰다. 그런 다음, SO2 기체를 2시간동안 혼합물에 투입하였다. 여기에 CuCl2·2H2O(6.95g, 40.76mmol, 1.10equiv)를 여러 배치로 첨가하고, 이동안 0℃의 온도로 냉각시키고, 0℃에서 SO2 기체를 추가 2시간동안 폭기시켰다. 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하면서 반응시켰다. TLC(EtOAc/PE = 1:2)로 반응 진행을 모니터링하였다. 그런 다음, 600mL의 H2O/얼음을 첨가함으로써 반응 혼합물을 급냉시켰다. 생성된 용액을 500mL의 EtOAc로 3회 추출하고, 유기 층을 조합하였다. 생성된 혼합물을 400mL의 물로 2회 세척하였다. 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 1:20 EtOAc/PE 용매 시스템을 이용하여 컬럼을 용출시킴으로써 잔사를 정제하였고, 헥산으로 세척하였다. 이는 백색 고형물로 서 26.2g(54%)의 2,3-다이하이드로벤조푸란-6-설포닐 클로라이드를 생성하였다.
LC-MS-(ES, m/z): [M+H+C5H12N2-C1]+ C13H19N2O3S에 대한 계산치: 283, 실측치: 283
Figure 112009079696404-PCT00085
실시예 20
(S)-4-(3-메톡시피롤리딘-l-일)벤젠-l-설포닐 클로라이드의 제조
Figure 112009079696404-PCT00086
(S)-1-(4- 브로모페닐 )-3- 메톡시피롤리딘의 합성
불활성 질소 대기로 퍼징되고 유지된 250mL들이 3목 환저 플라스크에 톨루엔(100mL) 중의 1,4-다이브로모벤젠(10g, 42.37mmol)의 용액을 넣었다. 여기에 (S)-3-메톡시피롤리딘(5.14g, 50.89mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, Cs2CO3(34g, 104.29mmol)를 첨가하였다. 그런 다음, BINAP(800mg, 1.28mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 Pd(OAc)2(95mg, 0.42mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 하룻밤동안 교반하면서 반응되게 두고 이동안 오일 욕에서 온도를 120℃로 유지시켰다. TLC(EtOAc/PE = 1:8)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 여과를 수행하였다. 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 여과액을 농축하였다. 1:100 EtOAc/PE 용매 시스템을 이용하여 컬럼을 용출시킴으로써 잔사를 정제하였다. 이는 황색 고형물로서 4.8g(44%)의 (S)-l-(4-브로모페닐)-3-메톡시피롤리딘을 생성하였다.
리튬 4-((S)-3- 메톡시피롤리딘 -l-일) 벤젠설피네이트의 합성
불활성 질소 대기로 퍼징되고 유지된 500mL들이 3목 환저 플라스크에 THF(60mL) 중의 (S)-1-(4-브로모페닐)-3-메톡시피롤리딘(4.8g, 18.75mmol)의 용액을 넣었다. 여기에 BuLi(9mL)를 교반하면서 적가하고, 이동안 -78℃의 온도로 냉각시키고, 생성된 용액을 1시간동안 -78℃에서 교반하면서 반응되게 둔 후, SO2(2mL)를 상기 혼합물에 적가하였다. 그런 다음, 생성된 용액을 추가 4시간동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 온도를 실온에서 유지시켰다. 헥산(5OmL)을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 여과를 수행하였다. 여과 압분체를 10mL의 CH2Cl2으로 2회 세척하였다. 이는 황색 고형물로서 5g(50%)의 리튬 4-((S)-3-메톡시피롤리딘-l-일)벤젠설피네이트를 생성한다.
(S)-4-(3- 메톡시피롤리딘 -l-일)벤젠-l- 설포닐 클로라이드의 합성
250mL들이 환저 플라스크에 CH2Cl2 (100mL) 중의 리튬 4-((S)-3-메톡시피롤리딘-l-일)벤젠설피네이트(5g, 9.31mmol) 용액을 넣었다. 여기에 l-클로로피롤리딘-2,5-다이온(1.87g, 14.01mmol)을 여러 배치로 첨가하고, 이동안 15분동안 0℃의 온도로 냉각시켰다. 생성된 용액을 1시간동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 온도를 실온에서 유지시켰다. TLC(EtOAc/PE = 1:1)에 의해 반응 진행을 모니터링 하였다. 그런 다음, 100mL의 NaHSO3 (sat)를 첨가함으로써 반응 혼합물을 급냉시켰다. 유기 층을 50mL의 염수로 2회 세척하였다. 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 혼합물을 농축하였다. 2:3 EtOAc/PE 용매 시스템을 이용하여 컬럼을 용출시킴으로써 잔사를 정제하였다. 이는 황색 고형물로서 2g(77%)의 (S)-4-(3-메톡시피롤리딘-l-일)벤젠-l-설포닐 클로라이드를 생성하였다.
Figure 112009079696404-PCT00087
LCMS [M+BnNH-H]- C18H21N2O3S에 대한 계산치:345, 실측치: 345
실시예 21
2-옥소-l,2-다이하이드로퀴놀린-6-설포닐 클로라이드의 제조
Figure 112009079696404-PCT00088
6- 아미노퀴놀린 -2( lH )-온의 제조
불활성 질소 대기로 퍼징되고 유지된 500mL들이 3목 환저 플라스크에 DMF(200mL) 중의 6-니트로퀴놀린-2(lH)-온(10g, 52.58mmol, 1.00equiv) 용액을 넣었다. 혼합물에 Pd/C(8.6g)를 첨가하였다. 생성된 용액을 하룻밤동안 교반하면서 반응되게 두고 이동안 H2 기체 하에서 온도를 실온으로 유지시켰다. TLC(MeOH/DCM=l:10)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 여과를 수행하였다. 증발에 의해 여과액을 농축하였다. 생성된 혼합물을 100mL의 H2O로 1회 및 10mL의 헥산으로 1회 세척하였다. 여과를 수행하였다. 여과 압분체를 100mL의 H2O로 1회 및 10mL의 n-헥산으로 1회 세척하였다. 이는 회색 고형물로서 8g(90%)의 6-아미노퀴놀린-2(lH)-온을 생성하였다.
2-옥소-l,2- 다이하이드로퀴놀린 -6- 설포닐 클로라이드의 제조
Figure 112009079696404-PCT00089
250mL들이 3목 환저 플라스크에 CH3CN(150mL) 중의 6-아미노퀴놀린-2(lH)-온(2g, 12mmol, 1.00equiv) 용액을 넣었다. 여기에 HOAc(15g)를 첨가하였다. 혼합물에 HCl(6.5g, 36%)를 첨가하였다. 그런 다음, H2O(1mL) 중의 NaNO2(1.1g, 16mmol, 1.20equiv) 용액을 여러 배치로 첨가하고, 이동안 -5 내지 0℃의 온도로 냉각시켰다. 생성된 용액을 30분동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 H2O/얼음의 욕에서 온도를 -5 내지 0℃에서 유지시켰다. 그런 다음, 이산화 황 대기에서 유지시켰다. 생성된 용액을 추가 2시간동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 H2O/얼음의 욕에서 온도를 -5 내지 0℃에서 유지시켰다. 그런 다음, H2O 중의 CuCl2·2H2O(l.Olg, 12.9mmol, 1.00equiv) 용액을 교반하면서 적가하고, 이동안 -5 내지 0℃의 온도로 냉각시켰다. 생성된 용액을 2시간동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 SO2 기체를 이용하여 불활성 대기를 유지시켰다. 생성된 용액을 하룻밤동안 교반하면서 반응되게 두고 이동안 온도를 실온에서 유지시켰다. TLC(EtOAc/PE = 1:10)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 그런 다음, 100mL의 H2O/얼음을 첨가함으로써 반응 혼합물을 급냉시켰다. 생성된 용액을 1000mL의 CH2Cl2로 2회 추출하고, 유기 층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 농축하였다. 생성된 혼합물을 10mL의 n-헥산으로 1회 세척하였다. 이는 회색 고형물로서 0.12g(4%)의 2-옥소-l,2-다이하이드로퀴놀린-6-설포닐 클로라이드를 생성하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+C5H11N2+H-Cl]+ C14H17N3O3S에 대한 계산치: 308, 실측치: 308
Figure 112009079696404-PCT00090
실시예 22
(S)-5-(3-메톡시피롤리딘-l-일)피리딘-3-설포닐 클로라이드의 제조
Figure 112009079696404-PCT00091
(S)-3- 브로모 -5-(3- 메톡시피롤리딘 -l-일)피리딘의 합성
불활성 질소 대기로 퍼징되고 유지된 150mL의 밀봉된 튜브에 DMSO(50mL) 중의 5-다이브로모피리딘(10g, 42.19mmol) 용액을 넣었다. 여기에 (S)-3-메톡시피롤리딘(5.1g, 50.50mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, L-프롤린(970mg, 8.43mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, CuI(800mg, 4.21mmol)를 첨가하였다. 혼합물에 K2CO3(11.6g, 84.06mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 40시간동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 온도를 90℃에서 유지시켰다. 여과를 수행하였다. 생성된 용액을 100mL의 H2O로 희석시켰다. 생성된 용액을 100mL의 EtOAc로 3회 추출하고, 유기 층을 조합하였다. 생성된 혼합물을 100mL의 염수로 5회 세척하였다. 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과를 수행하였다. 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 여과액을 농축하였다. 1:10 EtOAc/PE 용매 시스템을 이용하여 컬럼을 용출시킴으로써 잔사를 정제하였다. 이는 황색 오일로서 1.8g(17%)의 (S)-3-브로모-5-(3-메톡시피롤리딘-l-일)피리딘을 생성하였다.
(S)-5-(3- 메톡시피롤리딘 -l-일)피리딘-3- 설포닐 클로라이드의 합성
불활성 질소 대기로 퍼징되고 유지된 100mL들이 3목 환저 플라스크에 THF(30mL) 중의 (S)-3-브로모-5-(3-메톡시피롤리딘-l-일)피리딘(1.8g, 7.00mmol) 용액을 넣었다. 여기에 n-BuLi(3.4mL)를 교반하면서 적가하고, 이동안 -78℃의 온도로 냉각시켰다. 그런 다음, 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반하였다. 여기에 SO2(490mg, 7.66mmol)를 교반하면서 적가하고, 이동안 -78℃의 온도로 냉각시켰다. 그런 다음 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 반응시켰다. 혼합물에 50mL의 헥산을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과 압분체를 30mL의 CH2Cl2에 현탁시켰다. 여기에 NCS(1.39g, 10.41mmol)를 여러 배치로 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 온도를 실온에서 유지시켰다. 생성된 용액 을 30mL의 CH2Cl2로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 50mL의 2M NaHSO3로 1회 및 50mL의 염수로 3회 세척하였다. 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과를 수행하였다. 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 여과액을 농축하였다. 1:5 EtOAc/PE 용매 시스템을 이용하여 컬럼을 용출시킴으로써 잔사를 정제하였다. 이는 황색 오일로서 0.38g(20%)의 (S)-5-(3-메톡시피롤리딘-l-일)피리딘-3-설포닐 클로라이드를 생성하였다.
Figure 112009079696404-PCT00092
[M+H+BnNH]+ C17H22N3O3S에 대한 계산치: 348, 실측치: 348.
실시예 23
4-(다이메틸아미노)벤젠-l-설포닐 클로라이드의 제조
Figure 112009079696404-PCT00093
4-( 다이메틸아미노 ) 벤젠설폰산의 합성
250mL들이 3목 환저 플라스크에 빙욕 중의 Et2O(40mL) 중의 N,N-다이메틸벤젠아민(20g, 165.29mmol) 용액을 넣었다. 그런 다음, Et2O(160mL) 중의 H2SO4(16.1g, 161.00mmol) 용액을 첨가하였다. 그런 다음, Et2O를 제거하였다. 생성된 용액을 4시간동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 진공에서 온도를 170℃로 유지시켰다. 이는 백색 고형물로서 10.5g(32%)의 4-(다이메틸아미노) 벤젠설폰산을 생성하였다.
4-( 다이메틸아미노 ) 벤젠-1- 설포닐 클로라이드의 합성
500mL들이 환저 플라스크에 4-(다이메틸아미노) 벤젠설폰산(10g, 49.75mmol)을 넣었다. 여기에 CH2Cl2(200mL)를 첨가하였다. 혼합물에 DMF(4mL)를 첨가하였다. 여기에 옥살릴 다이클로라이드(25g, 196.85mmol)를 적가하였다. 생성된 용액 을 실온에서 0.5시간동안 교반하면서 반응하게 두었다. TLC(EtOAc/PE = 1:2)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 그런 다음, 200mL의 얼음/염을 첨가함으로써 반응 혼합물을 급냉시켰다. 생성된 용액을 50mL의 CH2Cl2로 2회 추출하고, 유기 층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과를 수행하였다. 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 여과액을 농축하였다. 이는 황색 고형물로서 9.1g(53%)의 4-(다이메틸아미노) 벤젠-1-설포닐 클로라이드를 생성하였다.
Figure 112009079696404-PCT00094
실시예 24
2,3-다이하이드로벤조푸란-4-설포닐 클로라이드의 제조
Figure 112009079696404-PCT00095
N-(3- 하이드록시페닐 ) 피발아미드의 합성
Figure 112009079696404-PCT00096
500mL들이 3목 환저 플라스크에 EtOAc(125mL) 중의 3-아미노페놀(3.98g, 36.51mmol, 1.00equiv) 용액을 넣었다. 그런 다음, H2O(150mL) 중의 Na2CO3(9.2g, 86.79mmol, 3.00equiv) 용액을 첨가하였다. 여기에 피발로일 클로라이드(4.62g, 38.31mmol, 1.10equiv)를 교반하면서 적가하여 첨가하고, 이동안 H2O/얼음의 욕에서 온도를 0℃로 유지시켰다. 생성된 용액을 1시간동안 교반하면서 반응되게 두었다. TLC(EtOAc/PE = 1:2)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 생성된 유기 상을 HCl(1N), H2O 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 농축하였다. 이는 회색 고형물로서 6.7g(90%)의 N-(3-하이드록시페닐)피발아미드를 생성하였다.
N-(3- 메톡시페닐 ) 피발아미드의 합성
Figure 112009079696404-PCT00097
1000mL들이 환저 플라스크에 아세톤(500mL) 중의 N-(3-하이드록시페닐)피발아미드(13.4g, 69.43mmol, 1.00equiv) 용액을 넣었다. 여기에 K2CO3(28.5g, 206.52mmol, 3.00equiv)를 첨가하였다. 혼합물에 MeI(39.4g, 277.46mmol, 4.00equiv)를 첨가하였다. 생성된 용액을 3시간동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 오일 욕에서 온도를 환류에서 유지시켰다. TLC(EtOAc/PE = 1:2)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 여과를 수행하였다. 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 여과액을 농축하였다. 생성된 혼합물을 헥산으로 세척하였다. 여과를 수행하였다. 이는 백색 고형물로서 13.9g(91%)의 N-(3-메톡시페닐)피 발아미드를 생성하였다.
N-(2-(2-하이드록시에틸)-3- 메톡시페닐 ) 피발아미드의 합성
Figure 112009079696404-PCT00098
불활성 질소 대기로 퍼징되고 유지된 250mL들이 3목 환저 플라스크에 THF (200mL) 중의 N-(3-메톡시페닐)피발아미드(11.8g, 57.00mmol, 1.00equiv) 용액을 넣었다. 여기에 n-BuLi(60mL)를 교반하면서 적가하여 첨가하고, 이동안 H2O/얼음의 욕에서 온도를 0℃로 유지시켰다. 생성된 용액을 2시간동안 교반하면서 반응되게 두었다. 여기에 옥시란(7mL, 1.50equiv)을 교반하면서 적가하고, 이동안 H2O/얼음의 욕에서 온도를 0℃로 유지시켰다. 생성된 용액을 1시간동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 H2O/얼음의 욕에서 온도를 0℃로 유지시켰다. 생성된 용액을 2시간동안 반응하게 두고, 이동안 온도를 실온에서 유지시켰다. 그런 다음, H2O를 첨가함으로써 반응 혼합물을 급냉시켰다. 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 혼합물을 농축하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 조합하였다. 유기 상을 Na2CO3로 세척하였다. 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 농축하였다. DCM/헥산으로부 터 재결정화시킴으로써 최종 생성물을 정제하였다. 이는 백색 고형물로서 10.5g (53%)의 N-(2-(2-하이드록시에틸)-3-메톡시페닐)피발아미드를 생성하였다.
2,3- 다이하이드로벤조푸란 -4- 아민의 합성
Figure 112009079696404-PCT00099
불활성 질소 대기로 퍼징되고 유지된 210mL 밀봉된 튜브에 N-(2-(2-하이드록시에틸)-3-메톡시페닐)피발아미드(10.5g, 41.83mmol, 1.00equiv)를 넣었다. 혼합물에 HBr(48%)(100mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 하룻밤동안 교반하면서 반응되게 두고 이동안 온도를 오일 욕에서 100℃로 유지시켰다. TLC(EtOAc/PE = 1:2)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. NaOH를 첨가함으로써 pH를 9로 조절하였다. EtOAc로 생성된 용액을 추출하고, 유기 층을 조합하였다. 생성된 혼합물을 H2O로 세척하였다. 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 농축하였다. 이는 황색 오일로서 2.5g(40%)의 2,3-다이하이드로벤조푸란-4-아민을 생성하였다.
2,3- 다이하이드로벤조푸란 -4- 설포닐 클로라이드의 합성
Figure 112009079696404-PCT00100
250mL들이 3목 환저 플라스크에 CHCN(200mL) 중의 2,3-다이하이드로벤조푸란-4-아민(2.2g, 16.30mmol, 1.00equiv)의 용액을 넣었다. 여기에 HOAc(9g)를 교반하면서 적가하고, 이동안 0℃의 온도로 냉각시켰다. 여기에 HCl(9g)을 교반하면서 적가하고, 이동안 0℃의 온도로 냉각시켰다. 그런 다음, H2O(2mL) 중의 NaNO2(1.52g, 22.03mmol, 1.50equiv)의 용액을 교반하면서 적가하고, 이동안 0℃의 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 30분동안 교반하고, SO2를 2시간동안 폭기시키고, 이동안 0℃의 온도로 냉각시켰다. 그런 다음, H2O(3mL) 중의 CuCl2·2H2O(3.4g, 20.00mmol, 1.20equiv) 용액을 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 하룻밤동안 교반하면서 반응되게 두고 이동안 오일 욕에서 온도를 15℃로 유지시켰다. TLC(EtOAc/PE = 1:2)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 그런 다음, H2O/얼음을 첨가함으로써 반응 혼합물을 급냉시켰다. 생성된 용액을 EtOAc로 1회 추출하고, 유기 층을 조합하였다. 생성된 혼합물을 H2O로 세척하였다. 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 농축하였다. 1:70 EtOAc/PE 용매 시스템을 이용하여 컬럼을 용출시킴으로써 잔사를 정제하였다. 이는 황색 고형물로서 1.42g(40%)의 2,3-다이하이드로벤조푸란-4-설포닐 클로라이드를 생성하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+C5H11N2-Cl+H]+ C13H19N2O3S에 대한 계산치: 283, 실측치: 283
Figure 112009079696404-PCT00101
실시예 25
2,3-다이하이드로벤조푸란-7-설포닐 클로라이드의 제조
Figure 112009079696404-PCT00102
l,3- 다이브로모 -2-(2- 브로모에톡시 )벤젠의 합성
100mL들이 3목 환저 플라스크에 H2O(45mL) 중의 2,6-다이브로모페놀(14.5g, 57.54mmol, 1.00equiv) 용액을 넣었다. 혼합물에 NaOH(2.5g, 62.50mmol, 1.10equiv)를 첨가하였다. 여기에 1,2-다이브로모에탄(5mL, 1.00equiv)을 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 17시간동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 오일 욕에서 온도를 환류에서 유지시켰다. TLC(EtOAc/PE = 1:10)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 생성된 용액을 100mL의 다이에틸 에터로 2회 추출하고, 유기 층을 조합하였다. 생성된 혼합물을 100mL의 NaOH(1M)로 1회 및 100mL의 염수로 1회 세척하였다. 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 농축하였다. 1:1000 EtOAc/PE 용매 시스템을 이용하여 컬럼을 용출시킴으로써 잔사를 정제하였다. 이는 무색 액체로서 14.5g(69%)의 l,3-다이브로모-2-(2-브로모에톡시)벤젠을 생성하였다.
2,3- 다이하이드로벤조푸란 -7- 설포닐 클로라이드의 합성
불활성 질소 대기로 퍼징되고 유지된 250mL들이 3목 환저 플라스크에 THF(100mL) 중의 l,3-다이브로모-2-(2-브로모에톡시)벤젠(8g, 21.84mmol, 1.00equiv, 98%) 용액을 넣었다. 여기에, n-BuLi (8mL, 1.00equiv, 2.9M)를 교반하면서 적가하고, 이동안 -100℃의 온도로 냉각시켰다. 생성된 용액을 30분동안 교반하면서 반응시키고, 이동안 온도를 -100℃로 유지시켰다. 그런 다음, 여기에 n-BuLi(8mL, 1.00equiv, 2.9M)를 교반하면서 적가하고, 이동안 -100℃의 온도로 냉각시켰다. 그런 다음, 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 혼합물에 SO2(2.8g, 43.75mmol, 2.00equiv)를 첨가하고, 이동안 -58 내지 -100℃의 온도로 냉각시켰다. 생성된 용액을 추가 2시간동안 교반하면서 반응되게 두었다. 여기에 고형물이 보일 때까지 헥산(100mL)을 첨가하였다. 여과를 수행하였다. 여과한 후, 여과 압분체 를 100mL 다이클로로메탄에 용해시켰다. 그런 다음, NCS(3.3g, 24.63mmol, 1.10equiv)를 여러 배치로 첨가하고, 이동안 0℃의 온도로 냉각시켰다. 생성된 용액을 1시간동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 H2O/얼음의 욕에서 온도를 0℃로 유지시켰다. TLC(EtOAc/PE = 1:5)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 생성된 용액을 100mL의 CH2Cl2로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 150mL의 NaHSO3로 2회 및 100mL의 염수로 3회 세척하였다. 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발기 를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 농축하였다. 1:50 EtOAc/PE 용매 시스템을 이용하여 컬럼을 용출시킴으로써 잔사를 정제하였다. 이는 담황색 고형물로서 2.5g(51%)의 2,3-다이하이드로벤조푸란-7-설포닐 클로라이드를 생성하였다.
Figure 112009079696404-PCT00103
LC-MS (ES, m/z):[C13H18N2O3S+H]+ C13H19N2O3S에 대한 계산치: 283, 실측치: 283.
실시예 26
3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][l,4]옥사진-5-설포닐 클로라이드의 제조
Figure 112009079696404-PCT00104
5-니트로-2H- 벤조[b][1,4]옥사진 -3(4H)-온의 제조
Figure 112009079696404-PCT00105
2000mL들이 3목 환저 플라스크에 CHC13(800mL) 중의 2-아미노-3-니트로페 놀(20g, 129.87mmol, 1.00equiv) 용액을 넣었다. 여기에 TEBA(29.6g, 129.82mmol, 1.00equiv)를 첨가하였다. 혼합물에 K2CO3(53.76g, 389.57mmol, 3.00equiv)를 첨가하였다. 그런 다음, CHCl3(200mL) 중의 2-클로로아세틸 클로라이드(17.6g, 155.75mmol, 1.20equiv) 용액을 교반하면서 적가하고, 이동안 45분동안 0 내지 5℃의 온도로 냉각시켰다. 생성된 용액을 1시간동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 H2O/얼음의 욕에서 온도를 0 내지 5℃로 유지시켰다. TLC(EtOAc:PE = 1:2)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 그런 다음, 생성된 용액을 하룻밤동안 교반하면서 반응되게 두고 이동안 오일 욕에서 온도를 65℃로 유지시켰다. 여과를 수행하였다. 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 여과액을 농축하였다. H2O를 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 여과를 수행하였다. 여과 압분체를 200mL의 H2O로 3회 세척하였다. EtOH로부터 재결정화시켜 최종 생성물을 정제하였다. 이는 황색 고형물로서 18.0g(64%)의 5-니트로-2H-벤조[b][l,4]옥사진-3(4H)-온을 생성하였다.
5-아미노-2H- 벤조[b][1,4]옥사진 -3(4H)-온의 합성
Figure 112009079696404-PCT00106
500mL들이 3목 환저 플라스크를 수소 대기로 퍼징하고, 플러싱하고, 유지한 후, THF(300mL) 중의 5-니트로-2H-벤조[b][l,4]옥사진-3(4H)-온(7.0g, 32.47mmol, 1.00equiv, 90%) 용액을 첨가하였다. 혼합물에 Pd/C(3g)를 첨가하였다. 생성된 용액을 하룻밤동안 교반하면서 반응되게 두고 이동안 온도를 25℃로 유지시켰다. TLC(PE/EtOAc = 2:1)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 여과를 수행하였다. 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 여과액을 농축하였다. H2O를 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 여과를 수행하였다. 여과 압분체를 100mL의 H2O 로 3회 및 100mL의 에터로 3회 세척하였다. 이는 담황색 고형물로서 6.0g(100%)의 5-아미노-2H-벤조[b][l,4]옥사진-3(4H)-온을 생성하였다.
3-옥소-3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[b][1,4]옥사진 -5- 설포닐 클로라이드의 합성
Figure 112009079696404-PCT00107
500mL들이 3목 환저 플라스크에 CH3CN(300mL) 중의 5-아미노-2H-벤조[b][l,4]옥사진-3(4H)-온(5g, 28.96mmol, 1.00equiv, 95%) 용액을 넣었다. 여기에 HOAc(24.9g)를 교반하면서 적가하고, 이동안 0℃의 온도로 냉각시켰다. 여기에 HCl(16.2g, 36.5%)를 교반하면서 적가하고, 이동안 0℃의 온도로 냉각시켰다. 그런 다음, H2O(2mL) 중의 NaNO2(2.52g, 36.52mmol, 1.20equiv) 용액을 적가하면서 첨가하고, 이동안 0℃의 온도로 냉각시켰다. 생성된 용액을 30분동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 H2O/얼음의 욕에서 온도를 0 내지 5℃로 유지시켰다. 그런 다음, 이산화 황 대기에서 유지시키고, 생성된 용액을 추가 2시간동안 교반하면서 반 응되게 두고, 이동안 H2O/얼음의 욕에서 온도를 0 내지 -5℃로 유지시켰다. 혼합물에 CuCl2·2H2O(5.11g, 29.97mmol, 1.00equiv)를 첨가하고, 이동안 0 내지 5℃의 온도로 냉각시켰다. 생성된 용액을 교반하면서 반응되게 두고, 추가 2시간동안 이산화황 대기로 유지시키고, 이동안 H2O/얼음의 욕에서 온도를 0 내지 -5℃로 유지시켰다. 생성된 용액을 하룻밤동안 교반하면서 반응되게 두고 이동안 온도를 25℃로 유지시켰다. TLC(PE:EtOAc = 1:1)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 그런 다음, 200mL의 H2O/얼음을 첨가함으로써 반응 혼합물을 급냉시켰다. 생성된 용액을 300mL의 다이클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기 층을 조합하였다. 생성된 혼합물을 200mL의 염수로 5회 세척하였다. 혼합물을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 1:15 EtOAc/PE 용매 시스템을 이용하여 컬럼을 용출시킴으로써 잔사를 정제하였다. 이는 담황색 고형물로서 0.9g(11%)의 3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][l,4]옥사진-5-설포닐 클로라이드를 생성하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+C5H11N2-Cl]+ C13H17N3O4S에 대한 계산치: 312, 실측치: 312
Figure 112009079696404-PCT00108
실시예 27
3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][l,4]옥사진-8-설포닐 클로라이드의 제조
Figure 112009079696404-PCT00109
6- 클로로 -8-니트로-2H- 벤조[b][l,4]옥사진 -3(4H)-온의 합성
Figure 112009079696404-PCT00110
5000mL들이 3목 환저 플라스크에 CHCl3(2500mL) 중의 2-아미노-4-클로로-6-니트로페놀(40g, 212.09mmol, 1.00equiv)의 용액을 넣었다. 여기에 N-벤질-N-클로로-N,N-다이에틸에탄아민(TEBA, 48g, 210.53mmol, 1.00equiv)을 첨가하였다. 혼합물에 K2CO3(88g, 637.68mmol, 3.00equiv)를 첨가하였다. 그런 다음, CHCl3(500mL) 중의 2-클로로아세틸 클로라이드 (28.8g, 254.87mmol, 1.20equiv) 용액을 교반하면서 적가하고, 이동안 0 내지 5℃의 온도로 냉각시켰다. 생성된 용액을 1시간동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 얼음/염의 욕에서 온도를 0 내지 5℃로 유지시켰다. TLC(EtOAc/PE = 1:5)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 생성된 용액을 하룻밤동안 교반하면서 반응되게 두고 이동안 오일 욕에서 온도를 55℃로 유지시켰 다. TLC(EtOAc/PE = 1:5)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 여과를 수행하였다. 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 여과액을 농축하였다. 생성된 용액을 500mL의 H2O로 희석시켰다. 여과를 수행하였다. EtOH로부터의 재결정화에 의해 최종 생성물을 정제하였다. 이는 갈색 고형물로서 34.7g(72%)의 6-클로로-8-니트로-2H-벤조[b][l,4]옥사진-3(4H)-온을 생성하였다.
8-아미노-6- 클로로 -2H- 벤조[b][1,4]옥사진 -3(4H)-온의 합성
Figure 112009079696404-PCT00111
1000mL들이 3목 환저 플라스크를 수소 대기로 퍼징하고, 플러싱하고, 유지한 후, THF(700mL) 중의 6-클로로-8-니트로-2H-벤조[b][l,4]옥사진-3(4H)-온(8g, 35.00mmol, 1.00equiv) 용액을 첨가하였다. 혼합물에 Pd/C(3g)를 첨가하였다. 생성된 용액을 4시간동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 오일 욕에서 온도를 35℃로 유지시켰다. TLC(EtOAc/PE = 1:1)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 여과를 수행하였다. 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 여과액을 농축하였다. 이는 갈색 고형물로서 6.7g(92%)의 8-아미노-6-클로로-2H-벤조[b][l,4]옥사진-3(4H)-온을 생성하였다.
8-아미노-2H- 벤조[b][1,4]옥사진 -3(4H)-온의 합성
Figure 112009079696404-PCT00112
250mL들이 환저 플라스크를 수소 대기로 퍼징하고, 플러싱하고, 유지한 후, MeOH(50mL) 중의 8-아미노-6-클로로-2H-벤조[b][l,4]옥사진-3(4H)-온(2g, 9.57mmol, 1.00equiv, 95%) 용액을 첨가하였다. 혼합물에 트라이에틸아민(3g, 29.70mmol, 3equiv)을 첨가하였다. 생성된 용액을 3시간동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 오일 욕에서 온도를 실온에서 유지시켰다. TLC(EtOAc/PE = 1:1)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 여과를 수행하였다. 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 여과액을 농축하였다. 이는 백색 고형물로서 1g(64%)의 8-아미노-2H-벤조[b][l,4]옥사진-3(4H)-온을 생성하였다.
Figure 112009079696404-PCT00113
3-옥소-3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[b][1,4]옥사진 -8- 설포닐 클로라이드의 합성
Figure 112009079696404-PCT00114
1000mL들이 3목 환저 플라스크에 CH3CN(350mL) 중의 8-아미노-2H-벤조[b][l,4]옥사진-3(4H)-온(8.3g, 50.61mmol, 1.00equiv) 용액을 넣었다. 여기에 아세트산(41.85g, 696.34mmol, 13.76equiv)을 교반하면서 적가하고, 이동안 0℃의 온도로 냉각시켰다. 여기에 HCl(27.1g, 267.29mmol, 5.28equiv, 36%)을 교반하면서 적가하고, 이동안 0℃의 온도로 냉각시켰다. 그런 다음, H2O(5mL) 중의 NaNO2(4.24g, 61.45mmol, 1.20equiv) 용액을 교반하면서 적가하고, 이동안 10분의 기간동안 0℃의 온도로 냉각시켰다. 생성된 용액을 30분동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 H2O/얼음의 욕에서 온도를 0℃로 유지시켰다. 그런 다음, 2시간동안 혼합물을 이산화황으로 폭기시키고, 이동안 H2O/얼음의 욕에서 온도를 0℃로 유지시켰다. 여기에 CuCl2·2H2O(8.7g, 51.18mmol, 1.00equiv)를 여러 배치로 첨가하였다. 그런 다음, 3시간동안 혼합물을 이산화황으로 폭기시키고, 이동안 H2O/얼음의 욕에서 온도를 0℃로 유지시켰다 반응 혼합물을 하룻밤동안 교반시키면서 반응하도록 두고, 이동안 0 내지 10℃에서 유지시켰다. TLC(EtOAc:PE=l:l)에 의해 반응을 모니터링하였다. 그런 다음, 200 g of H2O/얼음을 첨가함으로써 반응 혼합물을 급냉시켰다. 생성된 용액을 1000mL의 CH2Cl2로 3회 추출하고, 유기 층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 농축하였다. 1:15-1:1 EtOAc/PE 용매 시스템을 이용하여 컬럼을 용출시킴으로써 잔사를 정제하였다. 이는 황색 고형물로서 2.1g(16%)의 3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][l,4]옥사진-8-설포닐 클로라이드를 생성하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+H+C5H11N2-C1]+ C13H17N3O4S에 대한 계산치: 312, 실측치: 312
Figure 112009079696404-PCT00115
실시예 28
3-(피롤리딘-l-일)벤젠-l-설포닐 클로라이드의 제조
Figure 112009079696404-PCT00116
l-(3- 브로모페닐 ) 피롤리딘의 합성
Figure 112009079696404-PCT00117
불활성 질소 대기로 퍼징되고 유지된 500mL들이 3목 환저 플라스크에 톨루엔 (300mL) 중의 1,3-다이브로모벤젠(20g, 84.78mmol, 1.00equiv)의 용액을 넣었다. 여기에 피롤리딘(6.03g, 84.80mmol, 1.00equiv)을 첨가하였다. 그런 다음, Pd(OAc)2(190mg, 0.85mmol, 0.01equiv)를 첨가하였다. 그런 다음, BINAP(760mg, 2.53mmol, 0.03equiv)을 첨가하였다. 혼합물에 Cs2CO3(69.1g, 211.96mmol, 2.50equiv)를 첨가하였다. 생성된 용액을 하룻밤동안 교반하면서 반응되게 두고 이동안 오일 욕에서 온도를 120℃로 유지시켰다. TLC(EtOAc/PE = 1:5)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 여과를 수행하였다. 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 여과액을 농축하였다. PE 용매 시스템을 이용하여 컬럼을 용출시킴으로써 잔사를 정제하였다. 이는 담황색 액체로서 8.51g(45%)의 l-(3-브로모페닐)피롤리딘을 생성하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+H]+ C10H13BrN에 대한 계산치: 226, 실측치: 226
리튬 3-( 피롤리딘 -l-일) 벤젠설피네이트의 합성
Figure 112009079696404-PCT00118
불활성 질소 대기로 퍼징되고 유지된 250mL들이 3목 환저 플라스크에 THF (200mL) 중의 l-(3-브로모페닐)피롤리딘(8.51g, 37.64mmol, 1.00equiv) 용액을 넣었다. 여기에 BuLi(18.07mL, 45.18mmol, 1.20equiv, 2.5M)를 교반하면서 적가하고, 이동안 -78℃의 온도로 냉각시켰다. 생성된 용액을 1시간동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 N2(액체)의 욕에서 온도를 -78℃에서 유지시켰다. 혼합물에 SO2(4.82g, 75.31mmol, 2.00equiv)를 첨가하였다. 생성된 용액을 추가 1시간동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 온도를 실온에서 유지시켰다. TLC(EtOAc/PE = 1:1)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 생성된 용액을 800mL의 n-헥산으로 희석시켰다. 첨가에 의해 생성물을 침전시키고 여과 압분체를 수집하였다. 이는 주 황색 고형물로서 8.2g(100%)의 리튬 3-(피롤리딘-l-일)벤젠설피네이트를 생성하였다.
3-( 피롤리딘 -l-일)벤젠-l- 설포닐 클로라이드의 합성
Figure 112009079696404-PCT00119
500mL들이 3목 환저 플라스크에 다이클로로메탄 (300mL) 중의 리튬 3-(피롤리딘-l-일)벤젠설피네이트(8.18g, 37.66mmol, 1.00equiv) 용액을 넣었다. 혼합물에 NCS(6.03g, 45.16mmol, 1.20equiv)를 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간동안 교반하면서 반응되게 두고, 이동안 온도를 실온에서 유지시켰다. TLC(EtOAc/PE = 1:1)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 100mL의 NaHSO3로 1회 및 200mL의 염수로 2회 세척하였다. 혼합물을 MgSO4 상에서 건조시키고 회전 증발기를 이용하여 진공 하에서 증발시킴으로써 농축하였다. 이는 황색 고형물로서 7.2g(75%)의 3-(피롤리딘-l-일)벤젠-l-설포닐 클로라이드를 생성하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+C5H11N3-Cl+H]+ C15H24N3O2S에 대한 계산치: 310, 실측치: 310
Figure 112009079696404-PCT00120
실시예 29
5-HT6 수용체 활성의 측정
5-HT6 수용체 활성 및 5-HT6 수용체 활성 선택성을 측정하는 분석법은 당 분야에 공지되어 있다(예를 들면, 미국 특허 제6,903,112호의 실시예 58 참조).
5-HT6 수용체 활성을 측정하기 위한 분석 프로토콜은 일반적으로 인간 5-HT6 수용체를 발현하는 HeLa 세포로부터 제조된 막 균질물을 1.29nM의 농도의 3H-라이세그산(lysergic acid) 다이에틸아미드(3H-LSD)와 함께 항온처리하는 것을 포함한다. 10-10M 내지 10-5M의 범위의 농도의 시험 화합물을 방사성리간드 및 막 균질물과 함께 항온처리한다. 37℃에서 60분동안 항온처리한 후, 진공 여과에 의해 반응을 종결시킨다. 필터를 완충액으로 세정하고 액체 섬광 계수계를 이용하여 방사활성을 계수한다. 방사성리간드의 수용체로의 결합을 50% 억제하는데 필요한 화합물의 양을 측정함으로써 시험 화합물의 친화성을 계산하였다. Ki 값은 하기 식에 따라 결정되었다:
Figure 112009079696404-PCT00121
상기 식에서,
L은 사용된 방사성리간드의 농도이고,
KD는 수용체에 대한 리간드의 해리 상수이다(둘 모두 nM으로 표현됨).
본 발명의 바람직한 화합물은 전형적으로 100nM 미만, 또는 바람직하게는 1nM 미만의 수용체 Ki 값을 갖는 5-HT6 결합 활성을 보여준다. 또한, 본 발명의 화 합물은 6보다 큰 pA2 값(1μM 미만의 IC50)을 갖는 5-HT6 작용성 활성을 나타낸다. 선택성의 측면에서, 다른 세로토닌 수용체, 특히 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT5A, 및 5HT7 수용체에 대한 친화성은 100nM의 시험 화합물의 존재 하에서 억제되는 방사성리간드의 결합 양(%)으로서 표현된다. 더 낮은 억제%는 세로토닌 수용체에 대한 더 낮은 친화성을 나타낸다. 선택된 화합물은 다른 세로토닌 수용체에 대해 50% 미만의 억제율(%)을 나타낸다. 한 양태에서, 화합물은 다른 세로토닌 수용체에 대해 25% 미만의 억제율을 나타낸다.
전술된 방법 및 실시예는 전술된 방법 및 실시예에 사용된 것을 본 발명의 일반적으로 또는 특정하게 개시된 반응물 및/또는 조작 조건으로 대체함으로써 유사하게 성공적으로 반복될 수 있다.
본 발명이 특정한 화합물의 제조에 대해 예시되어 있지만, 본 발명의 진의 또는 범위를 벗어나지 않고 본 발명을 변화 및 변형시킬 수 있음이 명확하다. 본 명세서를 추가로 연구하면 본 발명의 추가의 양태, 목적 및 이점이 당 분야의 숙련자들에게 명확할 것이다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용매화물:
    화학식 I
    Figure 112009079696404-PCT00122
    상기 식에서,
    B, D, E 및 G는 각각 독립적으로 CH, CR3 또는 N이고;
    Q는,
    Figure 112009079696404-PCT00123
    이 이중결합이면 C이고,
    Figure 112009079696404-PCT00124
    이 단일 결합이면 CH 또는 N이고;
    R1은 SO2Ar이고, 여기서,
    Ar은 하기 화학식 A 내지 E의 기에서 선택되고:
    화학식 A
    Figure 112009079696404-PCT00125
    화학식 B
    Figure 112009079696404-PCT00126
    화학식 C
    Figure 112009079696404-PCT00127
    화학식 D
    Figure 112009079696404-PCT00128
    화학식 E
    Figure 112009079696404-PCT00129
    [상기 식에서,
    K는 CH 또는 N이고;
    M은 각각 독립적으로,
    Figure 112009079696404-PCT00130
    가 이중결합이면 CH 또는 N이고,
    Figure 112009079696404-PCT00131
    가 단일 결합이면 CH2, CR7, N, O, NR7 또는 S이고, 여기서, R7이 H이면 하나 이상의 M은 CH, CH2 또는 CR7가 아니고;
    J는 H, C(R7)3, N(R5)2, OR5 또는 SR5이고;
    W는 O 또는 S이고;
    m은 1, 2 또는 3이고;
    p는 1, 2 또는 3이고, 단 (m + p)는 2, 3 또는 4이고;
    n은 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
    x는 O, 1, 2, 3 또는 4이고;
    Figure 112009079696404-PCT00132
    는 단일 결합 또는 이중 결합이고,
    화학식 A, B, C 및 E의 고리 탄소 원자 상의 각각의 R7 기는 하나 이상의 R7 기를 포함할 수 있다];
    R2는 H, C1-C6 알킬 또는 COOR5이고;
    R3은 할로겐, 니트로,
    탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 3 내지 12의 사이클로알킬, 또는 탄소수 4 내지 12의 사이클로알킬알킬(이들 각각은 분지되거나 분지되지 않고, 비치환되거나, 할로겐, C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시, 옥소 또는 이의 임의의 조합으로 1회 이상 치환된다)이거나, 또는
    하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10원 고리 원자를 갖는 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 또는 불포화된 헤테로사이클릭 기(이는 비치환되거 나, 할로겐, 하이드록시, C5 -7-아릴, C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시, 시아노, 할로겐화된 C1 -4-알킬, 니트로, 또는 이의 임의의 조합에 의해 1회 이상 치환됨)이고;
    R5는 각각의 경우 독립적으로 H 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬에서 선택되고;
    R6은 H 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 3 내지 12의 사이클로알킬, 또는 탄소수 4 내지 12의 사이클로알킬알킬(이들 각각은 분지되거나 분지되지 않고, 이들 각각은 비치환되거나 할로겐, C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시, 옥소 또는 이의 임의의 조합에 의해 1회 이상 치환됨)이고;
    R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C(O)R8, CO2R8, 또는 NR6COR8,
    탄소수 1 내지 12의 알킬(이는 분지되거나 분지되지 않고, 비치환되거나, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1 -4-알콕시, 옥소 또는 이의 임의의 조합에 의해 1회 이상 치환되고, 선택적으로 하나 이상의 -CH2CH2- 기가 각각의 경우 -CH=CH- 또는 -C≡C-로 치환됨),
    탄소수 1 내지 8의 알콕시(이는 분지되거나 분지되지 않고, 비치환되거나, 할로겐에 의해 1회 이상 치환됨),
    탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬(이는 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시 또는 이의 임의의 조합에 의해 1회 이상 치환됨),
    탄소수 4 내지 16의 사이클로알킬알킬(이는 비치환되거나, 사이클로알킬 부분 및/ 또는 알킬 부분에서 할로겐, 옥소, 시아노, 하이드록시, C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시 또는 이의 임의의 조합에 의해 1회 이상 치환됨),
    탄소수 6 내지 14의 아릴(이는 비치환되거나, 또는 할로겐, CF3, OCF3, C1 -4-알킬, 하이드록시, C1 -4-알콕시, 니트로, 메틸렌다이옥시, 에틸렌다이옥시, 시아노 또는 이의 임의의 조합으로 1회 이상 치환됨),
    아릴 부분이 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖고, 분지되거나 분지되지 않은 알킬 부분이 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬(여기서, 아릴알킬 라디칼은 비치환되거나, 아릴 부분에서 할로겐, CF3, OCF3, C1 -4-알킬, 하이드록시, C1 -4-알콕시, 니트로, 시아노, 메틸렌다이옥시, 에틸렌다이옥시 또는 이의 임의의 조합에 의해 1회 이상 치환되고/되거나, 알킬 부분에서 할로겐, 옥소, 하이드록시, 시아노 또는 이의 임의의 조합에 의해 치환되고, 여기서 알킬 부분에서 하나 이상의 -CH2CH2- 기가 각각 선택적으로 -CH=CH- 또는 -C/C-에 의해 대체되고, 하나 이상의 -CH2- 기가 각각 선택적으로 -O- 또는 -NH-에 의해 대체됨),
    포화되거나, 부분적으로 포화되거나 또는 불포화되고, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릭 기(이는 비치환되거나, 또는 할로겐, 하이드록시, C5 -7-아릴, C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시, 시아노, 트라이플루오로메틸, 니트로, 옥소 또는 이의 임의의 조합으로 1회 이상 치환됨), 또는
    헤테로사이클 부분이 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 불포화되고, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 알킬 부분이 분지되거나 분지되지 않고 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 헤테로사이클-알킬 기(이는 비치환되거나, 헤테로사이클 부분에서 할로겐, OCF3, 하이드록시, C5 -7-아릴, C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시, 시아노, 트라이플루오로메틸, 니트로, 옥소 또는 이의 임의의 조합에 의해 1회 이상 치환되고/되거나, 알킬 부분에서 할로겐, 옥소, 하이드록시, 시아노 또는 이의 임의의 조합에 의해 1회 이상 치환되고, 여기서 알킬 부분에서 하나 이상의 -CH2CH2- 기가 각각 선택적으로 -CH=CH- 또는 -C/C-로 대체되고, 하나 이상의 -CH2- 기가 각각 선택적으로 -O- 또는 -NH-로 대체됨)이거나; 또는
    2개의 R7 잔기가 조합되어 R7 잔기에 결합되어 있는 2개의 탄소 원자를 포함하는 고리를 형성하고, 여기서 고리는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
    R8은 각각의 경우 독립적으로 H 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬이고, 이는 분지되거나 비분지되고, 비치환되거나, 할로겐에 의해 1회 이상 치환되고;
    R9는 NR10R10 또는
    Figure 112009079696404-PCT00133
    이고;
    R10은 각각의 경우 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고, 이는 분지되거나 비분지되고, 비치환되거나 할로겐에 의해 1회 이상 치환되며;
    단, (i) B, D, E 및 G가 C이고, Ar은 M이 S 또는 O이고, 나머지가 C 또는 CH이고, n이 0이고,
    Figure 112009079696404-PCT00134
    가 이중 결합인 화학식 A의 기이고, 화학식 A의 기가 피리딜 고리를 통해 SO2 잔기에 부착되어 있으면, 화학식 I의 구조에서 C4 위치의 고리는 피페리딘이 아니고,
    (ii) B, D, E 및 G가 C이고, Ar이 n이 1이고, 하나의 M이 NR7이고, W가 존재하지 않는 화학식 B의 기이면, 화학식 I의 구조에서 C4 위치의 고리는 피페리딘이 아니고,
    (iii) B, D, E 및 G가 C이고, Ar이 하나의 M이 NR7이고 나머지가 CH이고, R7이 C(O)R8이고, n이 1이고, 각각의
    Figure 112009079696404-PCT00135
    가 단일 결합인 화학식 A의 기이고, 화학식 A가 피리딜 고리를 통해 SO2 잔기에 부착되어 있으면, 화학식 I의 구조에서 C4 위치의 고리는 피페리딘이 아니다.
  2. 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용매화물:
    화학식 I
    Figure 112009079696404-PCT00136
    상기 식에서,
    B, D, E 및 G는 각각 독립적으로 CH, CR3 또는 N이고;
    Q는,
    Figure 112009079696404-PCT00137
    이 이중결합이면 C이고,
    Figure 112009079696404-PCT00138
    이 단일 결합이면 CH 또는 N이고;
    R1은 SO2Ar이고, 여기서,
    Ar은 하기 화학식 a 내지 p의 기에서 선택되고:
    화학식 a
    Figure 112009079696404-PCT00139
    화학식 b
    Figure 112009079696404-PCT00140
    화학식 c
    Figure 112009079696404-PCT00141
    화학식 d
    Figure 112009079696404-PCT00142
    화학식 e
    Figure 112009079696404-PCT00143
    화학식 f
    Figure 112009079696404-PCT00144
    화학식 g
    Figure 112009079696404-PCT00145
    화학식 h
    Figure 112009079696404-PCT00146
    화학식 i
    Figure 112009079696404-PCT00147
    화학식 j
    Figure 112009079696404-PCT00148
    화학식 k
    Figure 112009079696404-PCT00149
    화학식 l
    Figure 112009079696404-PCT00150
    화학식 m
    Figure 112009079696404-PCT00151
    화학식 n
    Figure 112009079696404-PCT00152
    화학식 o
    Figure 112009079696404-PCT00153
    화학식 p
    Figure 112009079696404-PCT00154
    [상기 식에서,
    K는 각각의 경우 독립적으로 CH 또는 N이고;
    W는 O 또는 S이고;
    X는 각각의 경우 독립적으로 O 또는 NR7이고;
    Y는 각각의 경우 독립적으로 O, NR7 또는 S이고;
    각각의 q는 독립적으로 0 또는 1이고;
    각각의 r은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
    각각의 s는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
    각각의 t는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    각각의 y는 독립적으로 1, 2, 또는 3이고;
    화학식 a 내지 p의 기 상의 고리 탄소 원자 상의 각각의 R7 기는 하나 이상의 R7 기를 포함할 수 있다];
    R2는 H, C1-C6 알킬 또는 COOR5이고;
    R3은 할로겐, 니트로,
    탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 3 내지 12의 사이클로알킬, 또는 탄소수 4 내지 12의 사이클로알킬알킬(이들 각각은 분지되거나 분지되지 않고, 비치환되거나, 할로겐, C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시, 옥소 또는 이의 임의의 조합에 의해 1회 이상 치환되 거나, 또는
    하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10원 고리 원자를 갖는 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 또는 불포화된 헤테로사이클릭 기(이는 비치환되거나, 할로겐, 하이드록시, C5 -7-아릴, C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시, 시아노, 할로겐화된 C1 -4-알킬, 니트로, 또는 이의 임의의 조합에 의해 1회 이상 치환됨)이고;
    R5는 각각의 경우 H 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬이고;
    R6은 H 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 3 내지 12의 사이클로알킬, 또는 탄소수 4 내지 12의 사이클로알킬알킬(이들 각각은 분지되거나 분지되지 않고, 이들 각각은 비치환되거나 할로겐, C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시, 옥소 또는 이의 임의의 조합에 의해 1회 이상 치환됨)이고;
    R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C(O)R8, CO2R8, 또는 NR6COR8,
    탄소수 1 내지 12의 알킬(이는 분지되거나 분지되지 않고, 비치환되거나, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1 -4-알콕시, 옥소 또는 이의 임의의 조합에 의해 1회 이상 치환되고, 선택적으로 하나 이상의 -CH2CH2- 기가 각각의 경우 -CH=CH- 또는 -C≡C-로 치환됨),
    탄소수 1 내지 8의 알콕시(이는 분지되거나 분지되지 않고, 비치환되거나, 할로겐에 의해 1회 이상 치환됨),
    탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬(이는 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시 또는 이의 임의의 조합에 의해 1회 이상 치환됨),
    탄소수 4 내지 16의 사이클로알킬알킬(이는 비치환되거나, 사이클로알킬 부분 및/또는 알킬 부분에서 할로겐, 옥소, 시아노, 하이드록시, C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시 또는 이의 임의의 조합에 의해 1회 이상 치환됨),
    탄소수 6 내지 14의 아릴(이는 비치환되거나, 또는 할로겐, CF3, OCF3, C1 -4-알킬, 하이드록시, C1 -4-알콕시, 니트로, 메틸렌다이옥시, 에틸렌다이옥시, 시아노 또는 이의 임의의 조합으로 1회 이상 치환됨),
    아릴 부분이 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖고, 분지되거나 분지되지 않은 알킬 부분이 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬(여기서, 아릴알킬 라디칼은 비치환되거나, 아릴 부분에서 할로겐, CF3, OCF3, C1 -4-알킬, 하이드록시, C1 -4-알콕시, 니트로, 시아노, 메틸렌다이옥시, 에틸렌다이옥시 또는 이의 임의의 조합에 의해 1회 이상 치환되고/되거나, 알킬 부분에서 할로겐, 옥소, 하이드록시, 시아노 또는 이의 임의의 조합에 의해 치환되고, 여기서 알킬 부분에서 하나 이상의 -CH2CH2- 기가 각각 선택적으로 -CH=CH- 또는 -C/C-에 의해 대체되고, 하나 이상의 -CH2- 기가 각각 선택적으로 -O- 또는 -NH-에 의해 대체됨),
    포화되거나, 부분적으로 포화되거나 또는 불포화되고, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릭 기(이는 비치환 되거나, 또는 할로겐, 하이드록시, C5 -7-아릴, C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시, 시아노, 트라이플루오로메틸, 니트로, 옥소 또는 이의 임의의 조합으로 1회 이상 치환됨), 또는
    헤테로사이클 부분이 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 불포화되고, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 알킬 부분이 분지되거나 분지되지 않고 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 헤테로사이클-알킬 기(이는 비치환되거나, 헤테로사이클 부분에서 할로겐, OCF3, 하이드록시, C5 -7-아릴, C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시, 시아노, 트라이플루오로메틸, 니트로, 옥소 또는 이의 임의의 조합에 의해 1회 이상 치환되고/되거나, 알킬 부분에서 할로겐, 옥소, 하이드록시, 시아노 또는 이의 임의의 조합에 의해 1회 이상 치환되고, 여기서 알킬 부분에서 하나 이상의 -CH2CH2- 기가 각각 선택적으로 -CH=CH- 또는 -C/C-로 대체되고, 하나 이상의 -CH2- 기가 각각 선택적으로 -O- 또는 -NH-로 대체됨)이거나; 또는
    2개의 R7 잔기가 조합되어 R7 잔기에 결합되어 있는 2개의 탄소 원자를 포함하는 고리를 형성하고, 여기서 고리는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
    R8은 각각의 경우 독립적으로 H 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬이고, 이는 분지되거나 비분지되고, 비치환되거나, 할로겐에 의해 1회 이상 치환되고;
    R9는 NR10R10 또는
    Figure 112009079696404-PCT00155
    이고;
    R10은 각각의 경우 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬이고, 이는 분지되거나 비분지되고, 비치환되거나 할로겐에 의해 1회 이상 치환되며;
    단, (i) B, D, E 및 G가 CH이고, Ar이 화학식 c의 기이고, Y가 S 또는 O이면, 화학식 I에서 C4 위치의 고리는 피페리딘이 아니고,
    (ii) B, D, E, 및 G가 CH이고, Ar가 화학식 h의 기(여기서, Y는 NR7이고 W는 존재하지 않는다)이면, 화학식 I에서 C4 위치의 고리는 피페리딘이 아니고,
    (iii) B, D, E 및 G가 CH이고, Ar이 화학식 j의 기(여기서, Y는 NR7이고 R7은 C(O)R8이다)이면, 화학식 I에서 C4 위치의 고리는 피페리딘이 아니고,
    (iv) B, D, E 및 G가 C이고, Ar이 화학식 g의 기이고, Y가 O이면, 2개의 R7 잔기는 고리를 형성하지 않는다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 카복실 기인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 III의 화합물:
    Figure 112009079696404-PCT00156
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    Q가 N이고, R6이 H인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 C1 -4-알킬, 할로겐화된 C1 -4-알킬, 아릴, CO2R8, NR6COR8, N(CH3)COCH3, 할로겐, 또는 C(O)R8인 화합물.
  7. 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 화학식 A의 기이고, 하나의 M이 O이고, 나머지가 CH인 화합물.
  8. 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 화학식 A의 기이고,
    Figure 112009079696404-PCT00157
    이 단일 결합이고, 하나 이상의 M이 NH, N-알 킬 또는 N-C(O)-알킬인 화합물.
  9. 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 화학식 B의 기이고, W가 O이고, 하나의 M이 O이고, 다른 M이 CH2이고, 각각의 n이 1인 화합물.
  10. 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 6 항 및 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    하나의 K가 CH이고 다른 K가 CH 또는 N인 화합물.
  11. 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 화학식 C의 기이고, J가 C(R7)3, N(R5)2, OR5 또는 SR5인 화합물.
  12. 제 2 항에 있어서,
    Ar이 화학식 a의 기이고, Z가 O이고, Y가 NR7이거나; Z가 CH이고, Y가 NR7이거나; Z가 CH이고, Y가 O이거나; 또는 Z가 CH이고, Y가 NC(O)R8이거나;
    Ar이 화학식 h의 기이고, W가 O이고, X가 O이고, Y가 NR7이거나; W가 O이고, X가 CH이고, Y가 NR7이고, t가 l이거나; 또는 W가 존재하지 않고 K가 CH이거나;
    Ar이 화학식 k의 기이고, K가 N이거나;
    Ar이 화학식 p의 기이고, R7이 탄소수 1 내지 8의 알킬이거나;
    Ar이 화학식 c의 기이고, Y가 O 또는 NR7이거나;
    Ar이 화학식 j의 기이고, Y가 NR7이고, R7이 H, 할로겐, CO2R8, NR6COR8, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭 기 또는 헤테로사이클로알킬 기이거나; 또는
    Ar이 화학식 r의 기이고, 여기서 R5가 Cl-C4 알킬이고 m이 1인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    4-메틸-7-[(4-피페라진-1-일-1H-인돌-1-일)설포닐]-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤족사진,
    1-{[3-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐]설포닐}-4-피페라진-1-일-1H-인돌,
    1-[(1-아세틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)설포닐]-4-피페라진-1-일-1H-인돌,
    7-[(4-피페라진-l-일-lH-인돌-l-일)설포닐]-2H-l,4-벤족사진-3(4H)-온,
    4-메틸-6-[(4-피페라진-1-일-1H-인돌-1-일)설포닐]-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤족사진,
    6-[(4-피페라진-l-일-lH-인돌-l-일)설포닐]-2H-l,4-벤족사진-3(4H)-온,
    3-[(4-피페라진-1-일-1H-인돌-1-일)설포닐]퀴놀린,
    4-메틸-7-[(4-피페라진-l-일-lH-인돌-l-일)설포닐]-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진,
    1-(2,3-다이하이드로-1-벤조푸란-6-일설포닐)-4-피페라진-1-일-lH-인돌,
    1-[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-벤젠설포닐]-4-피페라진-1-일-1H-인돌,
    다이메틸-[3-(4-피페라진-l-일-인돌-l-설포닐)-페닐]-아민,
    4-피페라진-1-일-1-(3-피롤리딘-1-일-벤젠설포닐)-1H-인돌,
    l-[3-((R)-3-메톡시-피롤리딘-l-일)-벤젠설포닐]-4-피페라진-l-일-lH-인돌,
    6-(4-피페라진-l-일-인돌-l-설포닐)-3,4-다이하이드로-lH-퀴놀린-2-온,
    1-[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-벤젠설포닐]-4-피페라진-1-일-1H-인돌,
    다이메틸-[4-(4-피페라진-l-일-인돌-l-설포닐)-페닐]-아민,
    1-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-5-설포닐)-4-피페라진-1-일-1H-인돌,
    1-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-4-설포닐)-4-피페라진-1-일-1H-인돌,
    1-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-설포닐)-4-피페라진-1-일-1H-인돌,
    4-피페라진-1-일-1-(4-피롤리딘-1-일-벤젠설포닐)-1H-인돌,
    5-(4-피페라진-l-일-인돌-l-설포닐)-4H-벤조[l,4]옥사진-3-온,
    8-(4-피페라진-l-일-인돌-l-설포닐)-4H-벤조[l,4]옥사진-3-온, 및
    2-메틸-6-(4-피페라진-1-일-인돌-1-설포닐)-벤조티아졸
    에서 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용매화물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 염이 포름산 염인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항의 화합물의 치료 효과량 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  16. 5-HT6 수용체 활성의 조절이 필요한 환자에서 5-HT6 수용체 활성을 조절하기 위한 약제의 제조에서의 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  17. 제 16 항에 있어서,
    5-HT6 수용체 활성의 조절이 중추 신경계 장애(CNS), 기억/인지 장애, 약물 남용으로부터의 금단 현상, 정신병 또는 위장관(GI) 장애, 폴리글루타민-반복 질환을 치료함을 추가로 포함하는 용도.
  18. 제 17 항에 있어서,
    장애가 알츠하이머 병인 용도.
  19. 제 17 항에 있어서,
    장애가 주의력 결핍 장애(ADD)인 용도.
  20. 제 17 항에 있어서,
    장애가 정신분열증인 용도.
  21. 제 16 항에 있어서,
    5-HT6 수용체 활성의 조절이 비만을 치료함을 추가로 포함하는 용도.
  22. 제 16 항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 담체 중의 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 용도.
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