CN103596952A - 作为Syk抑制剂的新型取代的吡啶并吡嗪类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)的吡啶并吡嗪类化合物、其药物组合物及其用途，其中R1、R2、R3、R4和m如说明书中所定义。

Description

作为Syk抑制剂的新型取代的吡啶并吡嗪类化合物
技术领域
本发明涉及新型的吡啶并吡嗪类化合物，其药物组合物以及其医药用途。
背景技术
蛋白激酶是最大的人类酶家族，包括500多种蛋白。脾酪氨酸激酶(Syk)是酪氨酸蛋白激酶Syk家族的一员，调节早期B细胞的发育以及成熟B细胞的活化、信号和生存。
Syk是一种非受体型酪氨酸激酶，在许多细胞的免疫受体及整合素介导的信号中发挥重要的作用，这些细胞包括B细胞、巨噬细胞、单核细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、树突状细胞、T细胞、自然杀伤细胞、血小板及破骨细胞。本文所述的免疫受体包括传统的免疫受体和免疫受体样分子。传统的免疫受体包括B细胞和T细胞抗原受体以及各种免疫球蛋白受体(Fc受体)。免疫受体样分子在结构上与免疫受体相关，或者参与类似的信号传导通路，并且主要参与非适应性免疫功能，包括例如，中性粒细胞启动、自然杀伤细胞识别及破骨细胞活性等。整合素是在控制固有免疫和适应性免疫的白细胞黏附和活化过程中发挥重要作用的细胞表面受体。
配体结合导致免疫受体和整合素的激活，从而激活Src家族激酶并磷酸化受体相关跨膜接头蛋白的胞浆面的免疫受体酪氨酸启动基序(ITAMs)。Syk与接头蛋白的磷酸化的ITAM基序相结合后，导致Syk的活化以及随后的磷酸化，进而启动下游信号通路。
Syk对于B细胞受体(BCR)信号介导的B细胞活化是必要的。Syk与磷酸化的B细胞受体结合后被启动，继而启动B细胞受体活化后的早期信号事件。B细胞受体介导的B细胞信号可介导多种生物学效应，反过来这一信号通路又依赖于B细胞的发育阶段。必须严格调控B细胞受体信号的强度和持续时间。异常的B细胞受体介导的信号会导致B细胞的活化失调和/或形成病理性的自身抗体，导致多发性自身免疫性和/或炎症性疾病。Syk缺陷的小鼠显示B细胞的成熟障碍、免疫球蛋白的产生减少、不依赖于T细胞的免疫反应减弱、B细胞受体启动所引起的钙离子信号明显减弱。
大量证据表明B细胞和体液免疫系统在自身免疫性疾病和/或炎症性疾病的发病机制中发挥着重要作用。用来耗竭B细胞的基于蛋白的治疗(例如Rituxan,B细胞单克隆抗体)代表了治疗多种自身免疫性和炎症性疾病的一种方法。自身抗体和它们所产生的免疫复合物参与自身免疫性疾病和炎症性疾病的病理过程。对这些抗体的病理性反应依赖于Fc受体的通过启动Syk介导的信号通路。由于Syk在B细胞活化中的作用以及在FcR依赖性信号中的作用，Syk的抑制剂可用来抑制B细胞介导的病理活性，包括自身抗体的产生。因此，可以通过抑制细胞内Syk酶的活性来抑制自身抗体的产生从而达到治疗自身免疫性疾病的目的。
Syk在FCεRI介导的肥大细胞脱粒和嗜酸性粒细胞活化中也发挥关键作用。因此，Syk参与过敏性疾病如哮喘的发生。Syk通过其SH2域与FCεRI的磷酸化的γ链相结合介导下游信号通路。Syk缺陷的肥大细胞中脱粒减弱，花生四烯酸及细胞因子的分泌均减少。Syk抑制剂在肥大细胞中表现出相同作用。Syk反义寡核苷酸在哮喘的动物模型中抑制抗原诱导的嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的浸润。Syk缺陷的噬酸性粒细胞也表现出对FCεRI的刺激后活化减弱。因此，针对Syk的小分子抑制剂可以用来治疗过敏相关的炎症性疾病如哮喘。
Syk在肥大细胞和单核细胞中均有表达并发挥重要功能。例如，Syk缺陷的小鼠免疫球蛋白E诱导的肥大细胞的启动减弱，引起TNFa及其它炎症性细胞因子释放显著减少。而且，已有文献报导Syk的抑制剂可以抑制抗原诱导的大鼠的被动皮肤过敏反应、支气管收缩和支气管水肿。
综上所述，抑制Syk的活性可以用来治疗过敏性疾病、自身免疫性疾病及炎症性疾病如：系统性红斑狼疮(SLE)、风湿性关节炎、多发性血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARD)及哮喘。而且，据报道Syk介导B细胞受体介导的配体非依赖性的信号通路，也是已知的B细胞生存的重要信号通路。因此，抑制Syk的活性可以用来治疗某些类型的癌症，包括B细胞淋巴瘤和白血病。
发明内容
本发明提供了结构式(I)的至少一种化合物
Figure BDA0000431605620000031
和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体，或其任意比例的混合物，或至少一种其药学上可接受的盐，其中
R1独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的氨基和任选取代的C1-C6烷氧基；
R2是-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
或者是环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
R3和R4彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，这些取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
或者R3和R4及与它们相连接的氮原子一起可形成任选含有额外1-3个选自N、O和S的杂原子的4-12元单环、稠合双环或螺环，并任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
m是0、1或2；
n是1或2；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，且除氢外，这些取代基任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基和任选取代的磺酰氨基，
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基和任选取代的磺酰氨基，
其中，上述每一个其取代基未具体指定的可任选取代的基团可以是未取代的或独立地被例如一个或多个、例如一个、两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：C1-C4烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-羟基、-氨基、-C1-C4烷基-氨基、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)，其中苯基、芳基、杂环基和杂芳基任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、环烷基、杂环基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-OC1-C4卤代烷基、氰基、硝基、-氨基、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含所述至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
本发明还提供了一种抑制Syk激酶活性的方法，包括用有效量的所述至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐抑制所述活性。
本发明还提供了一种治疗对抑制Syk有响应的炎症性疾病的方法，包括给予需要治疗的个体治疗所述疾病有效量的所述至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐。
如本说明书所用，以下的单词、短语和符号指的是如下所述的含义，除非在使用它们的上下文中另有说明。以下缩写词和术语在本文也有指定的含义：
不在两个字母或符号之间的短横(“-”)用来表明取代基的连接位点。例如，-CONH2指的是通过碳原子连接。
术语“烷基”指的是含有1-18个碳原子、优选1-12个碳原子、更优选1-6个碳原子的直链或支链烃基。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。“低级烷基”指的是含有1-6个碳原子、优选1-4个碳原子的直链或支链烃基。
术语“烷氧基”指的是通过氧原子连接的含有1-18个碳原子、优选1-12个碳原子、更优选1-6个碳原子的直链或支链烷基。例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基以及类似的基团。烷氧基通常有通过氧桥连接的1-6个碳原子。“低级链烷氧基”指的是直链或支链烷氧基，其中烷基部分含有1-6个碳原子、优选1-4个碳原子。
术语“烯基”指的是含有一个或多个碳碳双键(C=C)并且含有2-10个碳原子、优选2-6个碳原子的直链或支链烃基。烯基的例子包括但不限于乙烯基、2-丙烯基和2-丁烯基。
术语“炔基”指的是含有一个或多个碳碳三键(C≡C)并且含有2-10个碳原子、优选2-6个碳原子的直链或支链烃基。炔基的例子包括但不限于乙炔基、2-丙炔基和2-丁炔基。
术语“环烷基”指的是含有3-12个碳原子、优选3-8个碳原子的饱和或者部分不饱和的环状烃基。环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。该环可以是饱和的或含有一个或多个双键(即部分不饱和的)，但不是完全共轭的，也不是本发明中所定义的芳基。
“芳基”包括：
5-6元的碳环芳环，例如苯；其中至少有一个环是芳香碳环的双环系统，例如萘、二氢化茚和1,2,3,4-四氢喹啉；其中至少有一个环是芳香碳环的三环系统，例如芴。
例如，芳基包括与一个5-7元杂环稠合的5和6元碳环芳环，所述杂环含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，条件是连接点在碳环芳香环上。由取代的苯衍生物形成的并且在环原子上有自由化合价的二价基团被命名为取代的亚苯基。由命名以“基”结尾的单价多环烃基通过从具有自由价键的碳原子上除去一个氢原子衍生而来的二价基团，其命名就是将相应的单价基团称为“亚基”，例如，有两个连接点的萘基被称为亚萘基。但是，芳基不包含、也不通过任何方式与下面分别定义的杂环芳基重叠。因此，如果一个或多个碳环芳香环与一个杂环芳香环稠合时，由此产生的环系统是杂芳基而非此处定义的芳基。
术语“卤代”指的是氟代、氯代、溴代和碘代；术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
术语“杂芳基”指的是：
5-8元单环芳环，其包含一个或多个，例如，1-4个，或在某些实施方案中，1-3个选自N、O和S的杂原子，其余的环原子是碳原子；
8-12元的双环，其包含一个或多个，例如，1-4个，或在某些实施方案中，1-3个选自N、O和S的杂原子，其余的环原子是碳原子，并且其中至少有一个杂原子是在芳香环上的；
11-14元的三环，其包含一个或多个，例如，1-4个，或在某些实施方案中，1-3个选自N、O和S的杂原子，其余的环原子是碳原子，并且其中至少有一个杂原子是在芳香环上的。
例如，杂芳基包括与一个5-7元环烷基环稠合的5-7元杂环芳香环。对于这种稠合的双环杂芳环体系，其中只能有一个环包含一个或多个杂原子，并且连接点在杂芳环上。
当杂芳基中S原子和O原子的总数超过1时，这些杂原子不是彼此相邻的。在一些实施方案中，杂芳基上的S原子和O原子的总数不多于2。在一些实施方案中，芳香杂环上的S原子和O原子的总数不多于1。
杂芳基的例子包括但不限于(从指定的优先级为1的连接位置编号)：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2,3-吡嗪基、3,4-吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、1-吡唑基、2,3-吡唑基、2,4-咪唑啉基、异
Figure BDA0000431605620000081
唑基、
Figure BDA0000431605620000082
唑基、噻唑基、噻二唑基、四氮唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、二氢吲哚基、哒嗪基、三氮唑基、喹啉基、吡唑基和5,6,7,8-四氢异喹啉。
由命名以“基”结尾的单价杂芳基通过从具有自由价键的原子上除去一个氢原子衍生而来的二价基团，其命名就是将相应的单价基团称为“亚基”，例如，有两个连接点的吡啶基被称为亚吡啶基。杂芳基不包括、也不与前面所定义的芳基重叠。
取代的杂芳基也包括被一个或多个氧(-O-)取代的环体系，例如，N-氧化吡啶基。
“杂环”是指4-12元的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环，所述环除含有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子外还包含至少2个碳原子。“杂环”也指与5、6和/或7元环烷基、杂环、碳环芳环或杂芳环稠合的包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环，条件是连接点位于杂环。“杂环”也指含一个或多个选自N、O和S的杂原子的脂肪族螺环，条件是连接点位于杂环上。这些环可以是饱和的或含有一个或多个双键(即部分不饱和的)。杂环可以被氧代基团取代。连接点可以是杂环中的碳原子或杂原子。杂环不是本文所定义的杂芳基。
合适的杂环包括(从指定的优先级为1的连接位置编号)：1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、2,4-咪唑烷基、2,3-吡唑烷基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基和2,5-哌嗪基。吗啉基也被考虑，包括2-吗啉基和3-吗啉基(按其中的氧为指定的优先级1进行编号)。取代的杂环也包括被一个或多个氧基团取代的环体系，例如N-氧化哌啶基、N-氧化吗啉基、1-氧代-1-硫代吗啉基、1,1-二氧代-1-硫代吗啉基。
“任选的”或“任选地”指的是随后描述的事件或情况可能发生或可能不会发生，并且该描述包括事件或情况发生的情形以及不发生的情形。例如，“任选取代的烷基”包括“未取代的烷基”和以下定义的“取代的烷基”。当任一基团包含一个或多个取代基时，本领域技术人员均可理解，所述基团不包括任何空间上不切实际的、合成上不可行的和/或内在不稳定的取代或取代模式。
本文所用的术语“取代的”指的是指定原子或基团上的一个或多个氢原子被指定的基团替换，条件是不超过该指定原子的正常化合价。当取代基是氧代(即：＝O)时，那么原子上的两个氢原子将被替换。只有当组合能得到稳定的化合物或有用的合成中间体时，取代基和/或变量的组合才是允许的。稳定的化合物或稳定的结构意味着化合物足够稳定，从而能够从反应混合物中分离出来，并在随后能够配制成至少具有实用价值的药剂。除非另有说明，取代基被命名入核心结构中。例如，可以理解，当(环烷基)烷基被列为可能的取代基时，这个取代基与核心结构的连接点在烷基部分。
在一些实施方案中，“被一个或多个基团取代”指的是指定原子或基团上的两个氢原子独立地被两个选自指定基团的取代基替换。在一些实施方案中，“被一个或多个基团取代”指的是指定原子或基团上的三个氢原子独立地被三个选自指定基团的取代基替换。在一些实施方案中，“被一个或多个基团取代”指的是指定原子或基团上的四个氢原子独立地被四个选自指定基团的取代基替换。
本文所述的化合物包括但不限于(当可能时，普通技术人员在不需要过多实验的情况下能够得到它们即可)：它们的区域异构体、它们的N-氧化物衍生物、它们的光学异构体，例如，对映异构体和非对映异构体、对映异构体混合物，包括外消旋体、非对映异构体混合物，以及它们的其它混合物，只要本领域技术人员通过常规实验能够得到即可。在这些情况下，单一对映异构体或单一非对映异构体，即光学活性形式，能通过不对称合成得到或通过拆分外消旋体或对映异构体混合物或非对映异构体混合物得到。如果可能，拆分外消旋体或非对映异构体混合物可通过例如传统的方法，如使用拆分剂结晶，或者通过色谱法，如使用手性高效液相色谱(HPLC)柱。此外，如果可能，此类化合物包括含有碳-碳双键的化合物的Z-型和E-型(或者顺式和反式)异构体。当本文所述的化合物存在各种互变异构体时，那么术语“化合物”包括该化合物的所有互变异构形式，只要无需过多实验就能制得它们即可。这些化合物也包括其不同的晶体形式，包括多晶型和包合物，只要本领域技术人员通过常规实验就能制得它们即可。同样，术语“盐”也包括本领域技术人员通过常规实验能够合成的该化合物的盐的所有异构体、外消旋体、其它混合物、Z-和E-型、互变异构体和晶体形式。
术语“药学上可接受的盐”包括但不限于：与无机酸形成的盐，例如盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐以及类似的盐；以及与有机酸形成的盐，例如苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐及链烷酸盐，如醋酸盐、与链烷二酸HOOC-(CH2)n-COOH(其中n=0-4)形成的盐以及类似的盐。同样地，“药学上可接受的阳离子”包括但不限于：钠、钾、钙、铝、锂和铵。
此外，如果本文所述的化合物是以酸加成盐的形式得到的，其游离碱可以通过碱化该酸盐的溶液获得。相反地，如果产物是游离碱，则其加成盐、特别是药学上可接受的加成盐可以按照由碱性化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将游离碱溶于合适的有机溶剂然后用酸处理溶液来得到。本领域技术人员无需过多实验即可识别各种可能用来制备无毒的药学上可接受的盐的合成方法。
“溶剂化物”，例如“水合物”，是由溶剂和化合物互相作用形成的。术语“化合物”包括本领域技术人员能通过常规实验制得的化合物的溶剂化物(包括化合物的水合物)。同样，“盐”也包括本领域技术人员能通过常规实验制得的盐的溶剂化物(如盐的水合物)。合适的溶剂化物是药学上可接受的，例如水合物，包括本领域技术人员能通过常规实验制得的一水合物和半水合物。
“螯合物”是由化合物与金属离子在两个(或更多的)点配位而成。术语“化合物”包括本领域技术人员通过常规实验能够得到的螯合物。同样地，“盐”也包括盐的螯合物。
“非共价复合物”是由化合物与另一分子通过非共价键相互作用形成的。例如，复合物可以通过范德华力、氢键和静电相互作用(也称为离子键)形成。这些非共价复合物也包含在术语“化合物”的概念中，只要本领域普通技术人员通过常规实验能够获得即可。
术语“氢键”是指电负性原子(也称为氢键受体)和一个连接在另一相对电负性原子上的氢原子(也称为氢键给体)作用的形式。合适的氢键给体和受体是药物化学中公知的(G.C.Pimentel和A.L.McClellan,TheHydrogen Bond,Freeman,San Francisco,1960;R.Taylor和O.Kennard,"Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals",Accounts ofChemical Research,17,pp.320-326(1984))。
本文使用的术语“基团”、“基”或“片段”为同义词，用于代表可连接于键或其它分子片段的功能基团或分子片段。
术语“活性成分”表示一种具有生物活性的化学物质。在一些实施方案中，“活性成分”是一种具有医药效用的化学物质。
“处理”、“给予治疗”、“治疗”或“减缓”，指的是给予患有一种疾病或病症、具有疾病或病症的一种症状或有易患一种疾病或病症的体质的个体以本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐，用以治愈、治疗、缓和、抒解、改变、医治、改善、改良或是影响癌症、疾病或病症的症状或易患一种疾病或病症的体质。在一些实施方案中，所述疾病或病症可能是癌症。在一些实施方案中，所述疾病或病症可能是炎症性疾病。
术语“有效量”指的是能够有效“治疗”对于抑制Syk有响应的个体的疾病或病症的本发明所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐的用量。有效量可引起前面定义的“处理”、“给予治疗”、“治疗”和“减缓”中所述个体的任何一种可见的或可检测的变化。例如，在癌症的情况下，有效量能减少癌症或肿瘤细胞的数目；缩小肿瘤的大小；抑制或阻止肿瘤细胞向周边器官的侵入，例如，肿瘤蔓延入软组织或骨骼中；抑制或阻止肿瘤的转移；抑制或阻止肿瘤的生长；一定程度上减轻一种或多种与癌症相关的症状；减少发病率和死亡率；提高生活质量；或者是上述效果的结合。有效量可以是足以减少对于抑制Syk激酶有响应的疾病的症状的用量。
术语“有效量”还可指本发明的至少一种化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐在对于抑制Syk有响应的个体中有效抑制Syk激酶活性的量。
术语“抑制”指的是一种生物活动或生物过程的基础活性的降低。“抑制Syk”指的是相对于在没有本发明至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐时Syk激酶的活性，由本发明至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐直接或间接的作用导致Syk激酶的活性降低。活性的降低可以是本发明的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐与Syk激酶直接的相互作用引起的，或者是由于本发明至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐与其它一种或多种因子相互作用进而影响了至少一种激酶的活性引起的。例如，本发明的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐，可通过直接与Syk激酶结合而降低至少一种激酶的活性、可通过直接或间接地影响另一种因子来降低至少一种激酶的活性，或通过直接或间接地降低细胞或器官中至少一种激酶的数量来降低至少一种激酶的活性。
发明详细描述
本发明提供了结构式(I)的至少一种化合物
Figure BDA0000431605620000131
和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体，或其任意比例的混合物，或至少一种其药学上可接受的盐，其中
R1独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的氨基和任选取代的C1-C6烷氧基；
R2是-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的烯基和任选取代的炔基;
或者是环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
R3和R4彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，这些取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基，
或者R3和R4及与它们相连接的氮原子一起可形成任选含有额外1-3个选自N、O和S的杂原子的4-12元单环、稠合双环或螺环，并任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
m是0、1或2；
n是1或2；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，且除氢外，这些取代基任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基和任选取代的磺酰氨基，
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基和任选取代的磺酰氨基，
其中，上述每一个其取代基未具体指定的可任选取代的基团可以是未取代的或独立地被例如一个或多个、例如一个、两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：C1-C4烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-羟基、-氨基、-C1-C4烷基-氨基、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)，其中苯基、芳基、杂环基和杂芳基任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、环烷基、杂环基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-OC1-C4卤代烷基、氰基、硝基、-氨基、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
在一些实施方案中，R1独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的氨基和任选取代的C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，R1独立地选自氢、卤素、羟基、氰基，或者选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-正丙基氨基、N-异丙基氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，以上每个基团均任选地被取代。
在一些实施方案中，R1独立地选自氢、羟基和烷基。
在一些实施方案中，m为1。
在一些实施方案中，R2是C5-C10芳基、3-8元杂环基或5-10元杂芳基，其任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C5-C10芳基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基。
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，这些取代基任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基和任选取代的磺酰氨基，
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基和任选取代的磺酰氨基。
在一些实施方案中，R2选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑啉基、
Figure BDA0000431605620000161
唑基、异
Figure BDA0000431605620000162
唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基，上述取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6;或选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑啉基、
Figure BDA0000431605620000163
唑基、异
Figure BDA0000431605620000164
唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、苯基、萘基，且上述取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基。
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，且除氢外，这些取代基任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基，
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基。
在一些实施方案中，R2选自
Figure BDA0000431605620000181
这些基团任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6；或者选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑啉基、
Figure BDA0000431605620000192
唑基、异
Figure BDA0000431605620000193
唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、苯基、萘基，且上述取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基。
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，且除氢外，这些取代基任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基和任选取代的磺酰氨基，
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基和任选取代的磺酰氨基。
在一些实施方案中，R2选自
Figure BDA0000431605620000191
上述基团任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6；或者选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑啉基、
Figure BDA0000431605620000201
唑基、异
Figure BDA0000431605620000202
唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、苯基、萘基，且上述取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基。
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，且除氢外，这些取代基任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基和任选取代的磺酰氨基，
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基。
在一些实施方案中，R2是
Figure BDA0000431605620000211
其任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6；或选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑啉基、
Figure BDA0000431605620000212
唑基、异
Figure BDA0000431605620000213
唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、苯基、萘基，这些取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基。
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，这些取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基，
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基。
在一些实施方案中，R2选自
Figure BDA0000431605620000221
其任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6；或选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑啉基、
Figure BDA0000431605620000222
唑基、异唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基、苯基、萘基，这些取代基均任选被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基。
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，且除氢外，这些取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基和任选取代的磺酰氨基，
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基和任选取代的磺酰氨基。
在一些实施方案中，R3和R4彼此独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C5-C10芳基、5-10元杂芳基和3-8元杂环基，且除氢外，这些取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C5-C10芳基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基，
或者R3和R4及与它们相连接的氮原子一起可形成任选含有额外1-3个选自N、O和S的杂原子的4-12元单环、稠合双环或螺环，并任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C5-C10芳基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基，
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，这些取代基任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基，
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基。
在一些实施方案中，R3和R4分别独立的选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑啉基、唑基、异
Figure BDA0000431605620000242
唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基，上述取代基除氢外，均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6;或选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑啉基、
Figure BDA0000431605620000243
唑基、异
Figure BDA0000431605620000244
唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、苯基、萘基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，这些取代基均任选被取代，
或者R3和R4及与它们相连接的氮原子一起可形成任选含有额外1-3个选自N、O和S的杂原子的4-12元单环、稠合双环或螺环，并任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6；或选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、任选取代的环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、任选取代的吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、任选取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑啉基、
Figure BDA0000431605620000251
唑基、异唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、任选取代的苯基、萘基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基，这些取代基均任选地被取代。
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，且除氢外，这些取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基，
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基。
在一些实施方案中，R4是氢，R3是低级烷基且任选地被一个或多个选自下列的基团取代：烷基、环烷基、杂环基和杂芳基，且这些基团又任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基、任选取代的炔基，
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，这些取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基，
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基。
在一些实施方案中，R3和R4与它们相连接的氮原子一起可形成任选含有额外1-3个选自N、O和S的杂原子的4-12元的单环，并任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基，
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，且除氢外，这些取代基任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基，
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基。
在一些实施方案中，R3和R4与它们相连接的氮原子一起可形成任选含有额外1-3个选自N、O和S的杂原子的7-14元的稠合双环，并任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基，
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，这些取代基任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基，
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基。
在一些实施方案中，R3和R4与它们相连接的氮原子一起可形成任选含有额外1-3个选自N、O和S的杂原子的7-14元螺环，并任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基，
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，这些取代基任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基，
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基。
在一些实施方案中，任选取代的低级烷基选自CF3、CF2H、氨基烷基、羟烷基、烷氧基烷基和卤代烷基。
本发明还提供了选自化合物1至516中的至少一种化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐。
本发明所述的化合物和/或其药学可接受的盐可以用商业上可获得的原料、通过本领域已知的及本专利申请所公开的方法合成得到。下面的路线说明了本专利所公开的大部分化合物的合成方法。
路线I
Figure BDA0000431605620000281
如路线I所示，式(1)表示的化合物，在碱(例如但不限于碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、三乙胺或二异丙基乙胺(DIPEA))的存在下，能够与式(2)表示的化合物(其中n、R1、R2和R3如本文中定义，X1和X2为选自Cl、Br或I的卤素)反应，得到式(3)表示的化合物，将其与式(4)表示的化合物(其中R2如本文中定义，M选自硼酸(酯)或C1-C4烷基取代的锡试剂)在钯试剂(例如但不限于氯化钯、醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或四(三苯基膦)钯)和配体(例如但不限于三苯基膦、三叔丁基膦、2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(BINAP)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)或1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑翁)的催化下、在碱(例如但不限于碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下反应，得到式(I)表示的化合物。
以此方法获得的化合物可以通过其外周位置的进一步修饰来得到所需的化合物，合成化学转化可参考例如：R.Larock,Comprehensive OrganicTransformations,VCH Publishers(1989);T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley and Sons(1999);L.Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for OrganicSynthesis,John Wiley and Sons(1994);和L.Paquette编,Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及后续版本。
在使用前，本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐可以通过柱色谱、高效液相色谱、结晶或其它适当的方法进行纯化。
本发明还提供了一种组合物，其包含本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
包括本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐的组合物，可以以各种已知的方式，例如口服、胃肠外、吸入喷雾或是植入式贮器等方式给药。这里用到的术语“胃肠外”包括皮下、皮内、静脉、肌肉、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、脊椎内、患处内、以及颅内注射或输注技术。
口服用的组合物可以是任何一种可接受的口服剂型，包括但不限于：片剂、胶囊、乳剂、以及水性混悬剂、分散剂以及溶液。常用的片剂载体包括乳糖和玉米淀粉。片剂中也常加入如硬脂酸镁之类的润滑剂。以胶囊形式口服时，有效的稀释剂可包括乳糖以及干燥的玉米淀粉。当口服水性混悬剂或乳剂通过口服给药时，可用乳化剂或助悬剂使活性成分悬浮或溶解于油相中。若有需要，还可添加某些甜味剂、矫味剂或色素。
无菌可注射组合物(如水性或油性混悬液)可按照本领域已知的技术，使用适合的分散剂或润湿剂(如：Tween80)以及助悬剂来完成制备。无菌可注射组合物也可制备成在无毒的可用于胃肠外应用的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如1,3-丁二醇溶液。在可药用的载体和溶剂中，可使用的是甘露糖醇、水、林格氏液以及生理盐水。此外，无菌的固定油，如合成的单或二甘油酯，通常用作溶剂或悬浮介质。脂肪酸，例如油酸以及其甘油酯衍生物，以及天然的药学可接受的油脂，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚乙氧基化的形态，常用于制备可注射溶液。这些油溶液或悬浮液亦可含有长链的醇类稀释剂或分散剂、或羧甲基纤维素或类似的分散剂。
吸入组合物可以使用药物制剂领域众所周知的技术制备，也可制成盐水溶液，采用苯甲醇或其它适宜的防腐剂，采用吸收促进剂提高生物利用度，采用碳氟化合物和/或其它本领域已知的增溶剂或分散剂。
局部组合物可配制为油脂、霜剂、乳液、软膏等形式。适于该组合物的载体包括植物或矿物油、白凡士林(白软石蜡)、支链脂肪或油、动物脂肪和高分子量的醇类(碳数大于12)。在一些实施方案中，药学上可接受的载体可以为活性成分能溶解于其中者。此外，除添加增加颜色或香味的成分外，亦可依需要加入乳化剂、稳定剂、湿润剂以及抗氧化剂。此外，经皮渗透促进剂也可添加于这些局部制剂中。这类促进剂的例子可见于美国专利3,989,816和4,444,762。
霜剂可由矿物油、自乳化蜂蜡和水的混合物配制，其中，将溶解于少量油脂例如杏仁油的活性成分掺杂于该混合物中。此类霜剂的一个例子包括约40份的水、约20份的蜂蜡、约40份的矿物油以及约1份的杏仁油。软膏可通过将活性成分在植物油例如杏仁油中的溶液与温热的软石蜡混合并将混合物冷却而制备。这类软膏的一个例子包括约30%重量百分比的杏仁油和约70%重量百分比的白软石蜡。
“药学上可接受的载体”指的是能与组合物中的活性成分相容(在一些实施方案中，能够稳定活性成分)并且不会对欲治疗的个体有危害的载体。例如，环糊精(能与本文所述的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐形成特定的、溶解性更强的复合物)之类的增溶剂，可用作药物赋形剂来传送活性成分。其它载体的例子包括胶态二氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、十二烷基硫酸钠、以及色素如D&C黄色10号(D&C Yellow#10)。
合适的体外实验可用于早期评价本文所述至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐抑制Syk激酶活性的效力。可进一步通过体内试验检测本文所述至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐用于治疗炎症性疾病的效力。例如，可将本文所述化合物和/或其药学上可接受的盐施用给患有炎症性疾病的动物(如小鼠模型)，然后评估其治疗效果。根据上述结果，还可以确定其对动物例如人的适合的剂量范围和给药途径。
本发明还提供了一种抑制Syk激酶活性的方法，该方法包括将能有效抑制Syk激酶活性的量的所述至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐与该激酶接触。
本发明的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐可用来达到有益的治疗或预防效果，例如，在患有炎症性疾病或病症的个体中。术语“炎症性疾病”或“炎症性病症”指的是导致炎症的病理状态，尤其是由于嗜中性粒细胞趋化引起的。炎症性疾病的例子包括炎性皮肤疾病(包括银屑病和特应性皮炎)；系统性硬皮病和硬化症；与炎性肠病(IBD，例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)有关的反应；缺血再灌注损伤，包括手术引起组织再灌注损伤、心肌缺血如心肌梗死、心脏骤停、心脏术后再灌注和经皮冠状动脉成形术后冠脉血管的异常收缩反应、中风和腹主动脉瘤手术组织再灌注损伤；中风继发脑水肿；颅外伤、失血性休克；窒息；成人呼吸窘迫综合征；急性肺损伤；白塞氏病；皮肌炎；多发性肌炎；多发性硬化症(MS)；皮炎；脑膜炎；脑炎；葡萄膜炎；骨关节炎；狼疮性肾炎；自身免疫性疾病如类风湿性关节炎(RA)、舍格林氏综合征(Sjorgen's syndrome)、脉管炎；涉及白细胞渗出的疾病；败血症或创伤继发中枢神经系统(CNS)炎性疾病、多器官损伤综合征；酒精性肝炎；细菌性肺炎；抗原-抗体复合物介导的疾病，包括肾小球肾炎；脓血症；结节病；组织/器官移植引起的免疫病理反应；肺部炎症，包括胸膜炎、肺泡炎、脉管炎、肺炎、慢性支气管炎、支气管扩张、弥漫性泛细支气管炎、过敏性肺炎、特发性肺纤维化(IPF)，以及囊性纤维化等。优选的适应症包括，但不限于，慢性炎症、自身免疫性糖尿病、类风湿性关节炎(RA)、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和其它的关节病症、多发性硬化症(MS)、哮喘、系统性红斑狼疮、成人呼吸窘迫综合征、白塞氏病、银屑病、慢性肺部炎性疾病、移植物抗宿主反应、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性肠病(IBD)、阿尔茨海默氏病和麻痹症(pyresis)，以及任一种与炎症和相关病症有关的疾病。
本发明的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐可用来达到有益的治疗或预防效果，例如，在患有自身免疫性疾病的个体中。术语“自身免疫性疾病”是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织或器官损害所引起的疾病。自身免疫性疾病的例子包括，但不限于，红斑狼疮、重症肌无力、多发性硬化症(MS)、类风湿性关节炎(RA)、银屑病、炎性肠病、哮喘和特发性血小板减少性紫癜以及骨髓增生性疾病如骨髓纤维变性、真性红细胞增多症/原发性血小板增多症性骨髓纤维化疾病(PV/ET)。
在一些实施方案中，本发明的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐可与其它治疗剂联合用药。在一些实施方案中，其它的治疗剂是一种患有所治疗的疾病或症状的病人通常服用的制剂。例如，根据所治疗的疾病或症状，其它治疗剂可以是抗炎剂或抗肿瘤剂。本发明的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐可与其它的治疗剂以单一剂量形式服用，或以分开的剂量形式服用。当以分开的剂量形式服用时，其它的治疗剂可以在本发明至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐服用之前、同时或之后服用。
在一些实施方案中，本发明的至少一种化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐可与一种抗炎剂联合用药。抗炎剂的非限定性例子包括肾上腺皮质激素类药物(如丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、糠酸莫米松、曲安奈德或布地奈德)、疾病调节剂(如抗疟药、甲氨蝶呤、水杨酸偶氮磺胺吡啶、马沙拉嗪、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、甲硝唑、注射和口服的金，或者D-青霉胺)、非甾体抗炎药(如对乙酰氨基酚、阿司匹林、水杨酸钠、色甘酸钠、水杨酸镁、胆碱水杨酸镁、双水杨酸酯、布洛芬、萘普生、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬钙、氟比洛芬、吡罗昔康、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸氨丁三醇、甲氯灭酸盐、甲氯灭酸钠、甲芬那酸、萘丁美酮、奥沙普秦、丁基苯基硝酮(PBN)、舒林酸或甲苯酰吡咯乙酸)、COX-2抑制剂、细胞因子合成/释放抑制剂(如抗细胞因子抗体、抗细胞因子受体抗体等等)。
实施例1
下述实施例应确定为纯粹地作为示例，而不应当是以任何方式对本发明的限制。用到的数据(如，量、温度等)力争保证其准确性，但是仍会有一些实验误差和偏移。除非另外说明，份数是重量份数，温度为摄氏温度，压力为或接近大气压。所有质谱(MS)数据均由安捷伦(Agilent)6120和1100测得。本发明所用的所有试剂(除了中间体)均为商业渠道获得。所有化合物名称(除了试剂)均由软件Chemdraw8.0产生
以下实施例中使用到的缩写列表：
Boc                 叔丁氧基羰基
Boc2O               二碳酸二叔丁酯
CDI                 N,N'-羰基二咪唑
DAST                二乙基胺三氟化硫
DCM                 二氯甲烷
DMF                 N,N-二甲基甲酰胺
DMAP              4-二甲氨基吡啶
DIPEA             N,N-二异丙基乙基胺
EDCI              1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
EtOAc/EA          乙酸乙酯
Ee                对映体过量
Et3N              三乙胺
HATU              O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐
HOAc              醋酸
HOBt              1-羟基苯并三唑
mL                毫升
min               分钟
MeOH              甲醇
MsCl              甲磺酰氯
NaH               氢化钠
PE                石油醚
Pd(dppf)Cl2       [1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯
Pd2(dba)3         三(二亚苄基丙酮)二钯
Pd(PPh3)4         四(三苯基膦)钯
PPh3              三苯基膦
TBDMSCl           叔丁基二甲基氯硅烷
TMSNCO            三甲基硅异氰酸酯
THF               四氢呋喃
中间体1
5,7-二氯吡啶并[4,3-b]吡嗪
Figure BDA0000431605620000351
(A)N-(2,6-二氯吡啶-4-基)硝胺
将2,6-二氯吡啶-4-胺(10.0g,61mmol)以恒定速率缓慢加入浓硫酸(64mL)中，保持反应瓶内温<10C。然后将反应液冷却至-5℃，在40分钟内缓慢滴入浓硝酸(90%,30mL)，保持反应瓶内温低于0℃。滴毕后继续在0℃搅拌2小时，将反应液倾入冰水混合物(500mL)中。过滤分离标题化合物，真空干燥后直接用于下一步反应。
(B)2,6-二氯-3-硝基吡啶-4-胺
将前一步骤的N-(2,6-二氯吡啶-4-基)硝胺缓慢加入浓硫酸(64mL)中，保持反应瓶内温<40℃，后升温至100℃继续搅拌1小时，冷却，倾入冰水混合物(300mL)中，以6M NaOH溶液(～190mL)碱化至pH=9.5。过滤收集沉淀并真空干燥得到标题化合物。
(C)2,6-二氯吡啶-3,4-二胺
将2,6-二氯-3-硝基吡啶-4-胺溶解于乙醇(150mL)，依次加入铁粉(14.3g,0.255mol)、水(46mL)、浓盐酸(28mL)。加热至95℃搅拌16小时，冷却至室温，调节pH至中性。过滤收集沉淀并真空干燥。将所得粗产物分散于200mL水中，以乙酸乙酯萃取(3x200mL)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到7.85g标题化合物(收率86.5%)。
(D)5,7-二氯吡啶并[4,3-b]吡嗪
将2,6-二氯吡啶-3,4-二胺(7.85g,0.044mol)溶解于乙醇中，加入40%乙二醛水溶液(26g,0.178mol)，加热回流过夜。反应完毕后冷却至室温，有沉淀析出，过滤收集，以乙醇洗涤，真空干燥得到标题化合物(7.32g,收率83%)。
中间体2
N,N-二甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲胺
Figure BDA0000431605620000361
将2-(4-(溴甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(200mg,0.673mmol)和二甲胺水溶液(4mL)混合溶于四氢呋喃(10mL)中，室温搅拌过夜，减压浓缩后得到标题化合物。MS(m/z):262(M+H)+。
中间体3
吗啉(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲酮
Figure BDA0000431605620000362
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酸(200mg,0.806mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，依次加入EDCI(232mg,1.21mmol)、HOBt(163mg,1.21mmol)、吗啉(0.11mL,1.21mmol)和三乙胺(0.22mL,1.61mmol)，室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯/水，乙酸乙酯萃取，有机相合并，以饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到标题化合物(207mg,收率81%)。MS(m/z):318(M+H)+
中间体4
N-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000431605620000371
按照中间体3的操作方法，以4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酸和乙胺为原料制备得到此标题化合物。MS(m/z):276(M+H)+
中间体5
2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环
Figure BDA0000431605620000372
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯酚(150mg,0.682mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入60%氢化钠(136mg,3.41mmol)和2-溴乙基甲醚(0.13mL,1.363mmol)，搅拌加热至50℃反应过夜。冷却至室温，加入水，以乙酸乙酯萃取，有机相合并，以饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得标题化合物(114mg,收率60%)。
中间体6
N,N-二甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯氧基)乙胺
Figure BDA0000431605620000373
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯酚(258mg,0.509mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入60%氢化钠(204mg,5.09mmol)和2-氯-N,N-二甲基乙胺(220mg,1.527mmol)，加热至60℃搅拌过夜，冷却至室温，倾入NH4Cl水溶液中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到标题化合物(100mg,收率29%)。
中间体7
哌啶-4-基甲基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000431605620000381
将4-氨基甲基哌啶(242mg,2.12mmol)和二碳酸二叔丁酯(Boc2O)(463mg,2.12mmol)混合于二氯甲烷(5mL)中，室温搅拌过夜。加入二氯甲烷稀释，以饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得标题化合物。
中间体8
N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-胺
Figure BDA0000431605620000382
2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶(200mg,0.84mmol)、甲胺(277mg,8.4mmol)和二异丙基乙胺(0.35mL,2.01mmol)混合于二氧六环(5mL)中，室温搅拌16小时。减压浓缩后，加入乙酸乙酯，不溶物过滤除去，滤液减压浓缩得到标题化合物。
中间体9
N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-胺
Figure BDA0000431605620000383
按照中间体8的操作方法，以2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶和二甲胺为原料，制备得到标题化合物。
中间体10
N,N-二乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯胺
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯胺(100mg,0.45mmol)和溴乙烷(200mg,1.8mmol)、氢化钠(100mg,1.8mmol)混合于四氢呋喃中，室温搅拌过夜，真空浓缩，得到的粗品标题化合物直接用于下一步。MS(m/z):276(M+H)+。
中间体11
1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑
Figure BDA0000431605620000392
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(200mg,1.03mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(280mg,2.01mmol)和氢化钠(200mg,4mmol)混合于四氢呋喃(15mL)中，加热回流24小时，冷却至室温，真空浓缩。残余物加入稀盐酸并用乙酸乙酯萃取。不溶物滤除，有机相浓缩得到标题化合物。MS(m/z):253(M+H)+。
中间体12
6-(二甲基氨基)吡啶-3-基硼酸
Figure BDA0000431605620000401
(A)5-溴-N,N-二甲基吡啶-2-胺
将2,5-二溴吡啶(10g,42.3mmol)和二甲胺水溶液(50mL)混合，加热回流过夜，冷却，减压浓缩，残余物以乙酸乙酯/石油醚洗涤。过滤收集沉淀物并干燥，得标题化合物。MS(m/z):201(M+H)+,203(M+H)+。
(B)6-(二甲基氨基)吡啶-3-基硼酸
将5-溴-N,N-二甲基吡啶-2-胺(500mg,2.5mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)，冷却至-72℃，分批缓慢加入n-BuLi(1.2mL,3mmol)，继续低温搅拌2小时，缓慢滴加三异丙基硼酸酯(705mg,3.75mmol)，滴毕继续保持-72℃反应1小时，后缓慢升至室温，搅拌过夜。慢慢加入适量甲醇淬灭，后减压蒸除挥发性物质，得标题化合物。MS(m/z):167(M+H)+。
中间体13
6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基硼酸
Figure BDA0000431605620000402
按照中间体12的操作方法，以相应试剂为原料，在适当的条件下制备得到标题化合物。MS(m/z):193(M+H)+。
中间体14
4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)吗啉
Figure BDA0000431605620000403
将3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯胺(164mg,0.75mmol)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(418mg,1.8mmol)和二异丙基乙胺(0.64mL,3.6mmol)混合于四氢呋喃(2mL)中，搅拌加热回流过夜。将混合物浓缩，加水稀释，乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。将残余物通过制备型薄层色谱纯化得到标题化合物。MS(m/z):290(M+H)+。
中间体15
N-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯氧基)乙酰胺
将3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯酚(220mg,1.0mmol)、2-氯-N-甲基乙酰胺(129mg,1.2mmol)、碳酸钾(207mg,1.5mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)，加热至80℃搅拌过夜。冷却，倾入水中，乙酸乙酯萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物通过柱色谱纯化得标题化合物(收率72%)。MS(m/z):292(M+H)+。
中间体16
N-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯氧基)乙酰胺
Figure BDA0000431605620000412
按照中间体15的操作方法，以相应试剂为原料，在适当的条件下制备得到标题化合物。MS(m/z):292(M+H)+。
中间体17
4-(2-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基))苯氧基)乙基)吗啉
Figure BDA0000431605620000421
按照中间体15的操作方法，以相应试剂为原料，在适当的条件下制备得到标题化合物。MS(m/z):364(M+H)+。
中间体18
N-甲基-N-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000431605620000422
氮气保护下，将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(500mg,1.57mmol)溶解于无水四氢呋喃(4mL)中，冷却至0℃，缓慢加入氢化钠(94mg,2.35mmol)，升至室温继续搅拌20分钟，再次冷却至0℃，缓慢滴入碘甲烷(445mg,3.13mmol)，滴毕，升至室温继续反应过夜。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，过滤，滤液浓缩，残余物通过快速柱色谱纯化得标题化合物。MS(m/z):278(M-56)+。
中间体19
1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)吡咯烷-2-酮
氮气保护下，将1-(4溴苯基)吡咯烷-2-酮(300mg,1.25mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,3,2-二氧硼戊环(381mg,1.50mmol)溶解于二氧六环/水(10:1,5mL)中，加入Pd(dppf)Cl2二氯甲烷复合物(102mg,0.125mmol)和碳酸铯(489mg,1.5mmol)，加热回流反应24小时。冷却浓缩，残余物以柱色谱纯化得标题化合物(收率86%)。MS(m/z):288(M+H)+。
中间体20
N-甲基-N-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000431605620000431
按照中间体18的操作方法，以相应试剂为原料，在适当的条件下制备得到标题化合物。MS(m/z):296(M-56)+。
中间体21
2-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯胺
Figure BDA0000431605620000432
将2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯胺(474mg,2mmol)、碳酸钾(828mg,6mmol)和碘甲烷(710mg,5mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加热至100℃反应过夜。冷却，倾入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相以饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗产物(收率93%)。MS(m/z):266(M+H)+。
中间体22
2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环
Figure BDA0000431605620000433
将1-溴-4-(二氟甲氧基)苯(230mg,1.05mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧硼戊环)(402mg,1.58mmol)、PdCl2(dppf)(20mg)和碳酸铯(682mg,2.1mmol)混合于二氧六环中，于微波管中密封，在微波反应器中于180℃反应2小时。然后将其通过快速柱色谱纯化(PE/EA)得到粗产物。
中间体23
5,7-二氯-2-甲基吡啶并[4,3-b]吡嗪
Figure BDA0000431605620000441
(A)2,6-二氯吡啶-3,4-二胺
按照中间体1的操作方法制备得到。
(B)5,7-二氯-2-甲基吡啶并[4,3-b]吡嗪
参照文献(HETEROCYCLES,Vol.60,No.4,2003,pp.925–932)以相应试剂为原料，在本领域技术人员可以知晓的适当条件下制备得到标题化合物。MS(m/z):214(M+H)+,216(M+H)+。
中间体24
3-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000431605620000442
(A)5-(叔丁基二甲基硅氧基)哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯
将5-羟基哌啶-1,3-二甲酸-1-叔丁酯3-甲酯(4.00g,15.4mmol)溶于二氯甲烷(40mL)，依次加入咪唑(1.26g,18.5mmol)、二甲氨基吡啶(0.38g,3.1mmol)和TBDMS-Cl(2.79g,18.5mmol)，室温搅拌反应40小时。依次以稀盐酸溶液(1N)、饱和碳酸钠溶液、饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得标题化合物。MS(m/z):274(M-Boc+H)+。
(B)3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将步骤A得到的5-(叔丁基二甲基硅氧基)哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯溶于四氢呋喃(100mL)，0℃下加入硼氢化锂(0.84g,38.5mmol)并搅拌2小时，升至室温，以柠檬酸溶液(1M)调节pH=4。减压蒸除挥发性物质，残余物以乙酸乙酯溶解，依次用水、饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到标题化合物。MS(m/z):246(M-Boc+H)+。
(C)3-(叠氮甲基)-5-(叔丁基二甲基硅氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将得自步骤B的3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于二氯甲烷(50mL)，于0℃下依次加入三乙胺(4.67g,46.2mmol)、甲磺酰氯(2.65g,23.1mmol)。室温下搅拌反应1.5小时，加入乙醚稀释，依次以饱和碳酸氢钠溶液、饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩。所得粗产物以N-甲基吡咯烷酮溶解，加入叠氮化钠(3.00g,46.2mmol)，加热至80℃搅拌过夜。反应液加入乙酸乙酯/己烷，以饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到标题化合物。MS(m/z):271(M-Boc+H)+。
(D)3-(氨基甲基)-5-(叔丁基二甲基硅氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将步骤C的3-(叠氮甲基)-5-(叔丁基二甲基硅氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于乙酸乙酯，加入10%Pd/C(500mg)，氢气条件下氢化过夜。滤除催化剂，滤液减压浓缩得到标题化合物。MS(m/z):345(M+H)+。
(E)3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-(氨基甲基)-5-(叔丁基二甲基硅氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.74g,13.7mmol)、5,7-二氯吡啶并[4,3-b]吡嗪(2.75g,13.7mmol)和二异丙基乙胺(2.12g,16.4mmol)混合于四氢呋喃(20mL)中，室温搅拌反应48小时，减压蒸除多余溶剂，残余物以乙酸乙酯溶解，有机相以饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得标题化合物。
(F)3-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将步骤E得到的3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于四氢呋喃(16mL)，加入四丁基氟化铵(5.17g,16.4mmol)，于室温下反应2小时，用乙酸乙酯稀释，以饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得标题化合物。MS(m/z):394(M+H)+。
中间体25
3-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000431605620000461
将3-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.97g,5.0mmol)溶于二氯甲烷，加入DAST(4.03g,25mmol)，室温搅拌反应2小时，加入适量乙酸乙酯，以饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得标题化合物。MS(m/z):396(M+H)+。
中间体26
5-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
(A)3-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)-5-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.97g,5.0mmol)溶于二氯甲烷，室温下加入Dess-Martin氧化剂(2.54g,6.0mmol)，反应过夜。加入适量乙酸乙酯，以饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩得到标题化合物。
(B)5-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
将步骤A得到的3-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)-5-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于二氯甲烷，加入DAST(8.06g,50mmol)，室温搅拌反应2小时，加入适量乙酸乙酯，以饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到标题化合物(866mg)。MS(m/z):414(M+H)+。
中间体27
5-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)-3-氟-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000431605620000471
在通过柱色谱纯化中间体26(B)的过程中，得到标题化合物(214mg)。MS(m/z):394(M+H)+。
中间体28
(R)-1-(吡咯烷-3-基)脲
Figure BDA0000431605620000472
(A)(R)-3-脲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(180mg,1mmol)溶于二氯甲烷，依次加入TMS-NCO(1g,8.7mmol)和二异丙基乙胺(1.2g,10mmol)，室温搅拌反应过夜。浓缩，加入乙酸乙酯/水，有机相合并，以饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得粗产物。
(B)(R)-1-(吡咯烷-3-基)脲
将(R)-3-脲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯溶于氯化氢的乙酸乙酯溶液(30mL)，反应2小时，减压浓缩后得到粗产物。MS(m/z):130(M+H)+。
中间体29
3-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)-4,4-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
(A)4-(叔丁基二甲基硅氧基)哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯
将4-羟基哌啶-3-甲酸甲酯(3.18g,20mmol)、碳酸氢钠水溶液(30mL,1M)、二碳酸二叔丁酯(4.37g,20mmol)和二氯甲烷(30mL)混合，室温搅拌15小时，分离出有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤。滤液以二氯甲烷稀释至200mL，依次加入咪唑(1.64g,24mmol)、DMAP(0.488g,4mmol)和TBDMSCl(3.62g,24mmol)，室温搅拌40小时后，依次以1N盐酸溶液、碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得粗产物，直接用于下步反应。MS(m/z):274(M-Boc+H)+。
(B)4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将步骤A得到的4-(叔丁基二甲基硅氧基)哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯溶于四氢呋喃(100mL)，冷却至0℃，加入硼氢化锂(1.10g,50mmol)，继续搅拌2小时，升至室温，以1M柠檬酸溶液调节pH=4。减压蒸除溶剂，残余物以乙酸乙酯溶解，依次以水、饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩得到4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.82g,收率100%)，将其直接用于下步反应。MS(m/z):246(M-Boc+H)+。
(C)3-(叠氮甲基)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将步骤B得到的4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于二氯甲烷(50mL)，于0℃下加入三乙胺(6.06g,60mmol)和甲磺酰氯(3.43g,30mmol)，室温搅拌反应1.5小时。加入适量乙醚，依次以饱和碳酸钠溶液、饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩。得到的粗产物再以N-甲基吡咯烷酮(30mL)溶解，加入叠氮化钠(3.90g,60mmol)，搅拌加热至80℃反应过夜。冷却，加入乙酸乙酯/正己烷，以水、饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得粗产物。MS(m/z):271(M-Boc+H)+。
(D)3-(氨基甲基)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将步骤C得到的3-(叠氮甲基)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于乙酸乙酯，加入10%Pd/C(500mg)，在氢气条件下氢化过夜。滤除催化剂，滤液减压浓缩得到标题化合物(6.2g，收率90%)。MS(m/z):345(M+H)+。
(E)3-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将5,7-二氯吡啶并[4,3-b]吡嗪(3.6g,18mmol)和二异丙基乙胺(2.8g,21.6mmol)加入3-(氨基甲基)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.2g,18mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，加热至回流，反应过夜。冷却，减压蒸除溶剂，残余物以乙酸乙酯溶解，再以饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得粗产物以四氢呋喃(16mL)溶解，加入四丁基氟化铵，室温反应2小时。加入适量乙酸乙酯，以饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得标题化合物(3.35g，收率47%)。MS(m/z):394(M+H)+。
(F)3-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.35g,8.5mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，室温下加入Dess-Martin氧化剂(4.33g,10.2mmol)，反应过夜。加入适量乙酸乙酯，以饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩，所得粗品直接用于下一步。MS(m/z):392(M+H)+。
(G)3-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)-4,4-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
将步骤F得到的3-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于二氯甲烷(30mL)中，加入DAST(13.7g,85mmol)，室温搅拌2小时，加入乙酸乙酯，以饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩。将粗品残余物通过快速柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚)得到标题化合物(497mg，收率14%)。MS(m/z):414(M+H)+。
中间体30和31
(S)-3-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)-4,4-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯和(R)-3-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)-4,4-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000431605620000501
将外消旋化合物29通过手性高效液相色谱拆分得到光学纯的对映体化合物中间体30和31(手性HPLC拆分条件:柱:CHIRALCEL AD-H0.46x15cm;流动相:二氧化碳/甲醇=85/15;流速=2mL/min;检测器:UV254nm)。第一洗脱的组份(中间体30，Rf=6.79min)的ee值为98%，MS(m/z):414(M+H)+。第二洗脱的组份(中间体31，Rf=7.06min)的ee值为98.7%，MS(m/z):414(M+H)+。
中间体32
2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2–二氧硼戊环-2-基)吡啶
Figure BDA0000431605620000511
(A)5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶
将四氢-2H-吡喃-4-醇(850mg,8.32mmol)溶于DMF(10mL)，冷却至0℃，加入氢化钠(500mg,10.4mmol)，然后室温搅拌45分钟，加入5-溴-2-氯吡啶(2g,10.4mmol)后60℃下搅拌过夜，然后倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩后柱色谱纯化，得到1.7克白色固体。MS：(m/z):258(M-H)+,260(M+H)+
(B)2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶
将5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶(500mg,1.93mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧硼戊环)(600mg,2.32mmol)溶于二氧六环(100mL)，然后加入碳酸铯(941mg，2.90mmol)和dppf(PdCl2)(10mg)，氮气保护下在80℃搅拌过夜。真空浓缩，残余物直接用于下一步反应。MS(m/z):306(M+H)+
中间体33
6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基硼酸
Figure BDA0000431605620000512
按照中间体32的操作方法，用5-溴-2-氯吡啶制备得到标题化合物。MS(m/z):238(M+H)+
中间体34
4-(2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-基氧基)乙基)吗啉
Figure BDA0000431605620000521
按照中间体32的操作方法，用5-溴-2-氯吡啶制备得到标题化合物。
中间体35
6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基硼酸
Figure BDA0000431605620000522
6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基硼酸
向2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶(239mg,1mmol)的N-甲基吡咯烷酮(2mL)溶液中加入吡咯烷-3-醇(174mg,2mmol)和二异丙基乙基胺(500uL,3mmol)，然后将该混合物封闭于微波管中，于180℃微波反应1.5小时。薄层色谱及液质色谱检测显示反应完全，有标题化合物生成。反应液冷却后倒入30mL水中，正丁醇萃取。有机相合并后水洗，饱和盐水洗涤，浓缩后薄层色谱纯化(二氯甲烷:甲醇=10:1)得白色固体。MS(m/z):209(M+H)+
中间体36
2-甲基-5-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯
按照中间体35的操作方法，用2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶制备得到标题化合物。MS(m/z):248(M+H)+
中间体37
6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基硼酸
Figure BDA0000431605620000531
按照中间体35的操作方法，用2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶制备得到标题化合物。MS(m/z):237(M+H)+
中间体38
N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-胺
(A)N-甲基-5-硝基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-胺
向N-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺(172.5mg,1.5mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入碳酸钾(207mg,1.5mmol)和2-溴-5-硝基吡啶(203mg,1mmol)。加热至80℃搅拌16小时。薄层色谱及液质色谱检测显示反应完全后，反应液冷却后倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相合并后水洗，饱和盐水洗，干燥浓缩得黄色固体。MS(m/z):238(M+H)+
(B)N2-甲基-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2,5-二胺
向N-甲基-5-硝基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-胺(217mg,0.92mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入钯碳(0.5g)。将混合物在1大气压的氢气下于20℃搅拌3小时，过滤浓缩得暗红色油状物。MS(m/z):208(M+H)+
(C)5-溴-N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-胺
将亚硝酸钠(55mg,0.80mmol)溶于1mL水中，于0℃下滴加到N2-甲基-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2,5-二胺(150mg,0.73mmol)的2mL溴化氢溶液中。滴完后0℃搅拌反应40分钟，反应完成后反应液于0℃下倒入溴化亚铜(220mg,1.53mmol)的2mL溴化氢溶液中，升温至60℃搅拌反应2小时。反应液冷至室温，用2M氢氧化钠溶液将反应液pH调至8-9，乙酸乙酯萃取，合并有机相水洗，饱和盐水洗涤，干燥，浓缩后通过薄层色谱纯化(乙酸乙酯:石油醚=1:1)得白色固体。MS(m/z):273(M+H)+(D)N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-胺
向5-溴-N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-胺(125mg,0.46mmol)的二氧六环(5mL)溶液中加入乙酸钾(135mg,1.38mmol)、1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(50.5mg,0.069mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧硼戊环)(234mg,0.92mmol)。混合物加热至80℃搅拌过夜，反应液冷却后过滤，滤液浓缩后薄层色谱(EA:PE=1:1)分离得白色固体。MS(m/z):319(M+H)+
中间体39
2-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯氧基)丙烷-2-醇
Figure BDA0000431605620000541
(A)1-(4-溴苯氧基)-2-甲基丙烷-2-醇
向1-氯-2-甲基-丙烷-2-醇(434.4mg,4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入碳酸钾(552mg,4mmol)和4-溴苯酚(346mg,2mmol)。混合物于140℃下搅拌反应48小时。约有10%4-溴苯酚剩余。反应液冷却后倒入30mL水中，乙酸乙酯萃取(20mL X3)，有机相合并后，30mL水洗，饱和盐水洗涤，浓缩后通过薄层色谱纯化(EA:PE=1:3)得到黄色固体。MS(m/z):196(M-50)+
(B)2-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯氧基)丙烷-2-醇
向1-(4-溴苯氧基)-2-甲基丙烷-2-醇(437mg,1.78mmol)的二氧六环(15mL)溶液中加入乙酸钾(526mg,5.35mmol)、1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(196mg,0.27mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧硼戊环)(906mg,3.57mmol)。混合物加热至100℃搅拌过夜，反应液冷却后过滤，滤液浓缩后通过薄层色谱纯化(EA:PE=1:4)得到白色固体。MS(m/z):292(M)+
中间体40
N-甲基-N-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌啶-4-基)乙酰胺
(A)N-(1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基)乙酰胺
向N-(哌啶-4-基)乙酰胺(341mg,2.4mmol)的DMF(15mL)溶液中于室温下加入碳酸钾(331mg,2.4mmol)和对氟硝基苯(282mg,2mmol)。混合物加热至80℃搅拌反应24小时。反应完成后，反应液倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取(3X25mL)，合并有机相，25mL水洗，25mL饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色固体。MS(m/z):264(M+H)+
(B)N-甲基-N-(1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基)乙酰胺
将N-(1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基)乙酰胺(568mg,2mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，室温下分批加入氢化钠(60%,200mg,5mmol)。加完后于20℃搅拌反应15分钟。然后滴加碘甲烷(300mg,4mmol)，滴完后60℃下搅拌反应18小时。用饱和氯化铵溶液淬灭反应，正丁醇萃取，有机相合并后饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色固体。MS(m/z):278(M+H)+(C)N-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺
将N-甲基-N-(1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基)乙酰胺(2mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入钯碳(0.5g)，反应液在1个大气压下的氢气中20℃搅拌4小时。反应液过滤，浓缩得灰黄色油状物。MS(m/z):248(M+H)+
(D)N-(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺
将亚硝酸钠(147mg,2.13mmol)溶于2mL水中，0℃下滴加到N-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺(479.7mg,1.94mmol)的6mL溴化氢溶液中，滴完后0℃搅拌反应40分钟。反应完成后反应液于0℃下倒入溴化亚铜(584mg,4.07mmol)的6mL溴化氢溶液中，升温至60℃搅拌反应2小时。反应液冷至室温，用2M氢氧化钠溶液将反应液pH调至8-9，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和盐水洗涤，干燥，浓缩得黑色固体。MS(m/z):313(M+H)+
(E)N-甲基-N-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌啶-4-基)乙酰胺
向N-(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺(～40%,160mg,0.63mmol)的二氧六环(15mL)溶液中加入乙酸钾(185mg,1.89mmol)、1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(69mg,0.095mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧硼戊环)(320mg,1.26mmol)。混合物加热至110℃搅拌过夜，反应液冷却后过滤，滤液浓缩得粗产物。将粗产物通过薄层色谱纯化(CH2Cl2:MeOH=50:1)得到白色固体。MS(m/z):359(M+H)+
中间体41
1-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪
Figure BDA0000431605620000561
(A)4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1120mg,6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(25mL)溶液中于室温下加入碳酸钾(828mg,6mmol)和1,2-二氟-4-硝基苯(795mg,5mmol)。反应液于80℃搅拌反应24小时。反应完成后，反应液倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取(3X25mL)，合并有机相，25mL水洗，25mL饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色固体。MS(m/z):226(M-99)+
(B)4-(4-氨基-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入钯碳(1g)，反应液在1个大气压下的氢气中20℃搅拌18小时。反应液过滤，浓缩得灰黄色油状物。MS(m/z):296(M+H)+
(C)1-(4-溴-2-氟苯基)哌嗪
将亚硝酸钠(228mg,3.3mmol)溶于2mL水中，0℃下滴加到4-(4-氨基-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(885mg,3mmol)的8mL溴化氢溶液中，滴完后0℃搅拌反应40分钟。反应完成后将反应液于0℃下倒入溴化亚铜(905mg,6.3mmol)的8mL溴化氢溶液中，升温至60℃搅拌反应2小时。反应液冷至室温，用2M氢氧化钠溶液将反应液pH调至8-9，乙酸乙酯萃取，合并有机相水洗，饱和盐水洗涤，干燥并浓缩得黑色固体。MS(m/z):261(M+H)+
(D)1-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪
向1-(4-溴-2-氟苯基)哌嗪(309mg,1.2mmol)的二氧六环(15mL)溶液中加入乙酸钾(353mg,3.6mmol)、1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(132mg,0.18mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧硼戊环)(610mg,2.4mmol)。混合物加热至80℃搅拌过夜，反应液冷却后过滤，滤液浓缩后得到粗产物。将粗产物通过薄层色谱纯化(CH2Cl2:MeOH=20:1)得到黑色固体。MS(m/z):307(M+H)+
中间体42
2-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)吗啉
Figure BDA0000431605620000581
(A)4-(2-甲基吗啉-4-基)苯胺
将2-甲基吗啉(4.05g,40.0mmol)加入到1-氟-4-硝基苯(5.64g,40.0mmol)和碳酸钾(11.1g,80.0mmol)在DMSO(30mL)中的混合物中，然后将混合物加热至100℃搅拌4小时。反应液倾入300mL冷水中，用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。有机相用盐水洗涤，干燥，过滤。滤液中加入钯碳(1.0g)，氢气置换后室温搅拌过夜。过滤除去催化剂，浓缩滤液得淡红色固体状标题化合物。MS(m/z):193(M+H)+。
(B)4-(4-溴苯基)-2-甲基吗啉
在-10～0℃下，向4-(2-甲基吗啉-4-基)苯胺(7.21g,37.5mmol)的100mL溴化氢水溶液(40%)中缓慢滴加NaNO2(2.59g,37.5mmol)的水溶液(15mL)。混合液搅拌30分钟后滴加到CuBr(2.96g,20.6mmol)的30mL溴化氢水溶液(40%)中。滴加完毕，在60℃下搅拌2小时。向反应液中滴加2N NaOH溶液调节pH>7。乙酸乙酯萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，干燥后浓缩得标题化合物粗品，为黑色油状物。MS(m/z):256(M+H)+;258(M+3)+。
(C)2-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)吗啉
将4-(4-溴苯基)-2-甲基吗啉(8.0g,<31mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧硼戊环)(10.3g,40.6mmol)、[1,1'-二(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(2.26g,3.1mmol)和乙酸钾(4.6g,46.5mmol)的DMSO(80mmol)溶液在氮气保护下于70℃加热4小时。冷却后加乙酸乙酯、水分层，有机相合并后干燥、浓缩。硅胶柱色谱(洗脱剂为EA/PE=5/1)纯化得标题化合物，为淡黄色固体。MS(m/z):304(M+H)+。
中间体43
4-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)-2-甲基吗啉
按照中间体42的操作方法，用1,2-二氟-4-硝基苯制备得到标题化合物。MS(m/z):322(M+H)+。
中间体44
1-(4-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基酮
Figure BDA0000431605620000592
按照中间体42的操作方法，用1,2-二氟-4-硝基苯制备得到标题化合物。MS(m/z):349(M+H)+。
中间体45
1-(乙磺酰基)-4-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪
Figure BDA0000431605620000593
按照中间体42的操作方法，用1,2-二氟-4-硝基苯制备得到标题化合物。MS(m/z):399(M+H)+。
中间体46
(2S,6R)-4-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)-2,6-二甲基吗啉
Figure BDA0000431605620000601
按照中间体42的操作方法，用1,2-二氟-4-硝基苯制备得到标题化合物。MS(m/z):336(M+H)+。
中间体47
1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)-1H-咪唑
Figure BDA0000431605620000602
按照中间体42的操作方法，用1-氟-4-硝基苯制备得到标题化合物。MS(m/z):271(M+H)+。
中间体48
N-甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)-四氢-2H-吡喃-4-胺
Figure BDA0000431605620000603
按照中间体42的操作方法，用1-氟-4-硝基苯制备得到标题化合物。MS(m/z):318(M+H)+。
中间体49
1-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)-4-甲基哌嗪
按照中间体42的操作方法，用1,2-二氟-4-硝基苯制备得到标题化合物。
中间体50
4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰基)吗啉
(A)4-(4-溴苯磺酰基)吗啉
将吗啉(960mg,11.0mmol)缓慢滴入4-溴苯基-1-磺酰氯(2.56g,10.0mmol)和三乙胺(1.82mL,13mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，室温下搅拌30分钟。浓缩后用乙酸乙酯萃取，依次用0.1M氯化氢水溶液(2x100mL)、NaHCO3水溶液(2x100mL)和饱和盐水洗涤。干燥后浓缩得标题化合物，为白色固体。
(B)4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基磺酰基)吗啉
将4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双(1,3,2-二氧硼戊环)(3.3g,13.0mmol)、[1,1'-二(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(730mg,1.0mmol)和乙酸钾(1.47g,15mmol)加入4-(4-溴苯磺酰基)吗啉(3.06g,10mmol)的DMSO(20mL)溶液中。加热至70℃搅拌4小时。冷却后用乙酸乙酯萃取，盐水洗，干燥后通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE=1/1洗脱得到标题化合物，为黄色固体。MS(m/z):354(M+H)+。
中间体51
N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000431605620000612
按照中间体50的操作方法，用4-溴苯-1-磺酰氯制备得到标题化合物。MS(m/z):298(M+H)+。
中间体52
2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)乙醇
(A)1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪盐酸盐
将4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.0g,12.9mmol)加入5N氯化氢乙酸乙酯溶液(30mL)中，室温搅拌过夜。浓缩得灰色目标固体，将其直接用于下一步骤。
(B)2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)乙醇
将2-溴乙醇(388mg,3.1mmol)加入1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪盐酸盐(500mg,1.54mmol)和碳酸钾(430mg,3.1mmol)的乙腈(20mL)溶液中，氮气保护下加热至60℃过夜。硅藻土过滤，二氯甲烷冲洗，浓缩得标题化合物，为淡褐色固体。MS(m/z):333(M+H)+。
中间体53
2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
Figure BDA0000431605620000622
按照中间体52的操作方法，用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑制备得到标题化合物。MS(m/z):239(M+H)+。
中间体54
1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基酮
Figure BDA0000431605620000631
(A)1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪盐酸盐
将4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg,1.29mmol)加入5N氯化氢乙酸乙酯溶液(20mL)中，室温搅拌2小时。浓缩得白色固体状标题化合物。
(B)1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基酮
将乙酰氯(0.5mL,6.5mmol)加入1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪盐酸盐(419mg,1.29mmol)和碳酸铯(1.27g,3.9mmol)的THF(30mL)溶液中。室温搅拌过夜。乙酸乙酯萃取，碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，有机相浓缩并经快速柱色谱纯化，用PE/EA洗脱得到标题化合物，为白色固体。MS(m/z):331(M+H)+。
中间体55
1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)丙烷-1-酮
Figure BDA0000431605620000632
按照中间体54的操作方法，用1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪制备得到标题化合物。MS(m/z):345(M+H)+。
中间体56
2-(甲基磺酰基)-1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基酮
Figure BDA0000431605620000641
按照中间体54的操作方法，用1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪制备得到标题化合物。MS(m/z):409(M+H)+。
中间体57
2-甲氧基-1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基酮
按照中间体54的操作方法，用1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪制备得到标题化合物。MS(m/z):361(M+H)+。
中间体58
2-羟基-1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基酮
Figure BDA0000431605620000643
按照中间体54的操作方法，用1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪制备得到标题化合物。MS(m/z):347(M+H)+。
中间体59
环丙基(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基酮
Figure BDA0000431605620000651
按照中间体54的操作方法，用1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪制备得到标题化合物。MS(m/z):357(M+H)+。
中间体60
1-(甲基磺酰基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪
Figure BDA0000431605620000652
按照中间体54的操作方法，用1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪制备得到标题化合物。MS(m/z):367(M+H)+。
中间体61
1-(甲基磺酰基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶
Figure BDA0000431605620000653
1-(甲基磺酰基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶
向4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-哌啶盐酸盐(315mg,1.0mmol)和三乙胺(303mg,3.0mmol)的二氯甲烷溶液(15mL)中滴加甲磺酰氯(230mg,2.0mmol)，室温下搅拌1小时。乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，干燥，经快速柱色谱纯化，用乙酸乙酯/甲醇洗脱得到标题化合物，为淡黄色固体。MS(m/z):356(M+H)+。
中间体62
1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙基酮
Figure BDA0000431605620000661
按照中间体51的操作方法，用4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶制备得到标题化合物。MS(m/z):320(M+H)+。
中间体63
6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基硼酸
Figure BDA0000431605620000662
按照中间体35的操作方法，用2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶制备得到标题化合物。MS(m/z):250(M+H)+。
中间体64
6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基硼酸
按照中间体35的操作方法，用2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶制备得到标题化合物。
中间体65
6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-基硼酸
Figure BDA0000431605620000664
按照中间体35的操作方法，用2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶制备得到标题化合物。
中间体66
N-甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0000431605620000671
N-甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲磺酰胺
向N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲磺酰胺(0.5g,1.7mmol)和碳酸钾(0.28g,2.0mmol)的丙酮混悬液(10mL)中加入碘甲烷(0.12mL,2.0mmol)。混合液于氮气保护下室温搅拌18小时，然后加入CH2Cl2(20mL)，硅藻土过滤，CH2Cl2淋洗，将有机相浓缩得白色固体。MS(m/z):312(M+H)+。
中间体67
1-乙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌啶
Figure BDA0000431605620000672
1-乙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌啶
向4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌啶的四氢呋喃溶液中加入乙醛溶液(40%,0.17mL,1.48mmol)和醋酸(45mg,0.74mmol)，反应液于室温下搅拌20分钟后，加入NaBH(OAc)3(157mg,0.74mmol)，继续搅拌过夜。倾入NaHCO3溶液中，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得到白色固体。MS(m/z):316(M+H)+。
中间体68
1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶
Figure BDA0000431605620000681
(A)4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶盐酸盐
将4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.2g,21.73mmol)和30mL HCl-EA溶液(5.0N)加入到15mL乙酸乙酯中，室温搅拌反应2小时，减压蒸除溶剂得到7.3g标题化合物。
(B)1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑盐酸盐(740mg,2.36mmol)和甲醛溶液(1.0g,11.80mmol)在氮气下加入到由10mL DCM和2mL THF组成的溶液中，室温下搅拌1小时。然后冷却至0℃，加入NaBH(AcO)3(1.0g,4.72mmol)，室温搅拌反应过夜。减压蒸除溶剂，将残余物通过柱色谱(MeOH:H2O=1:20～10:1)纯化得到620mg标题化合物。MS(m/z)=292(M+H)+。
中间体69
6-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶-3-基硼酸
(A)4-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-氧氮杂环庚烷
将5-溴-2-氯吡啶(1.5g,7.8mmol)、1,4-氧氮杂环庚烷(1.29g,9.36mmol)和碳酸钾加入到15mL NMP中，加热至120℃搅拌反应过夜。将反应液倒入到150mL水中，EA萃取，Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂得到1.86g4-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-氧氮杂环庚烷。MS(m/z)=259(M+H)+。
(B)6-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶-3-基硼酸
将4-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-氧氮杂环庚烷(600mg,2.33mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,3,2-二氧硼戊环(1.18g,4.67mmol)、Pd(dppf)Cl2(286mg,0.35mmol)和醋酸钾(687mg,6.99mmol)在氮气保护下加入到30mL二氧六环中，于110℃搅拌反应3小时。减压蒸除溶剂，将残余物通过色谱(EA:MeOH=20:1～5:1)纯化，得到165mg6-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶-3-基硼酸。MS(m/z)=223(M+H)+。
中间体70
N,N-二甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0000431605620000691
(A)1-(4-硝基苯基)哌啶-4-甲酸甲酯
将1-氟-4-硝基苯(3.5g,24.81mmol)、哌啶-4-甲酸甲酯(4.26g,29.77mmol)和K2CO3加入到40mL乙腈中，回流搅拌反应过夜。将反应液倒入150mL水中，EA萃取，Na2SO4干燥。真空蒸除溶剂后将残余物通过色谱(PE:EA=10:1～2:1)纯化得到3.84g1-(4-硝基苯基)哌啶-4-甲酸甲酯。
(B)N,N-二甲基-1-(4-硝基苯基)哌啶-4-甲酰胺
将1-(4-硝基苯基)哌啶-4-甲酸甲酯(3.84g,14.53mmol)和NaOH(0.87g,21.79mmol)加入到15mL甲醇和5mL水组成的溶剂中，室温搅拌反应3小时。减压蒸除溶剂，得到1-(4-硝基苯基)哌啶-4-甲酸。
将1-(4-硝基苯基)哌啶-4-甲酸、(CH3)2NH(2.37g,29.06mmol)、HATU(11.05g,29.06mmol)和DIPEA(7.51g,58.12mmol)加入到30mL THF中，室温搅拌反应过夜。将反应液倒入20mL水中，EA萃取，用水、饱和盐水洗涤，Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，得到4.2g N,N-二甲基-1-(4-硝基苯基)哌啶-4-甲酰胺。MS(m/z)=278(M+H)+。
(C)1-(4-氨基苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺
将N,N-二甲基-1-(4-硝基苯基)哌啶-4-甲酰胺(2.5g,9.01mmol)和0.3gPd/C加入到20mL MeOH中，在氢气下室温搅拌反应5小时。将混合物过滤，减压蒸除溶剂得到1.9g1-(4-氨基苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺。(D)1-(4-溴苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺
将1-(4-氨基苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺(4.2g,16.98mmol)加入到25mL溴化氢和20mL水组成的溶液中，冷却下缓慢加入NaNO2(1.17g,16.98mmol)的2mL水溶液，并在-10℃～0℃下搅拌反应30分钟，然后再分批加入到CuBr(1.34g,9.34mmol，溶解于12mL溴化氢)的10mL水溶液中，回流反应2小时。用2N NaOH水溶液中和，EA萃取，Na2SO4干燥，浓缩，将残余物通过色谱(PE:EA=15:1～2:1)纯化得到2.5g1-(4-溴苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺。
(E)N,N-二甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌啶-4-甲酰胺
将1-(4-溴苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺(500mg,1.61mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,3,2-二氧硼戊环(916mg,3.21mmol)、Pd(dppf)Cl2(177mg,0.24mmol)和醋酸钾(475mg,4.83mmol)在氮气保护下加入到20mL二氧六环中，于110℃搅拌反应过夜。真空除去溶剂，残余物通过色谱(PE:EA=10:1～1:4)纯化得到326mgN,N-二甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌啶-4-甲酰胺。MS(m/z)=359(M+H)+。
中间体71
4,4,5,5-四甲基-2-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-1,3,2-二氧硼戊环
Figure BDA0000431605620000711
(A)4-(4-溴苯基)-四氢-2H-吡喃
将4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯胺(1.79g,10.10mmol)加入到15mL溴化氢和5mL水的混合溶液中，0℃搅拌反应10分钟。维持-5～0℃，将0.77g NaNO2加入，并在-5℃下搅拌反应30分钟。然后加入CuBr(溶解于3mL溴化氢)，升温至100℃反应2小时，冷却至室温，用2N NaOH中和，EA萃取，用水、盐水洗涤，Na2SO4干燥。真空蒸除溶剂，将残余物通过色谱(PE:EA=10:1～4:1)纯化得到1.11g标题化合物。
(B)4,4,5,5-四甲基-2-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-1,3,2-二氧硼戊环
将4-(4-溴苯基)-四氢-2H-吡喃(500mg,2.07mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,3,2-二氧硼戊环(842mg,3.32mmol)、Pd(dppf)Cl2(303mg,0.41mmol)和醋酸钾(610mg,6.21mmol)加入到20mL DMSO中，氮气保护下，90℃搅拌反应过夜。将反应液倒入100mL水中，EA萃取，Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，柱色谱(PE:EA=30:1～5:1)纯化得到57mg标题化合物。
中间体72
4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌啶盐酸盐
Figure BDA0000431605620000721
(A)4-(4-溴苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
冷却下，将4-(4-溴苯基)哌啶(2.7g,11.25mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.5g,11.47mmol)加入到20mL DCM中，室温搅拌反应2小时，减压蒸除溶剂得到4.6g标题化合物4-(4-溴苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
(B)4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(4-溴苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.38g,11.25mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,3,2-二氧硼戊环(4.57g,18mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.47g,3.38mmol)和醋酸钾(3.32g,33.75mmol)加入到60mL DMSO中，氮气保护下，80℃搅拌反应过夜。减压蒸除溶剂，将残余物通过柱色谱(PE:EA=40:1～1:1)纯化得到3.81g标题化合物。
(C)4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌啶盐酸盐
将4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.0g,7.75mmol)和10mL HCl-EA溶液(5.0N)加入到20mL乙酸乙酯中，室温搅拌反应2小时。减压蒸除溶剂，得到2.6g标题化合物。MS(m/z)=288(M+H)+。
中间体73
4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000431605620000722
4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在4℃下，向溶有4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(402mg,2.0mmol)和三乙胺(303mg,3.0mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中滴加甲磺酰氯(274mg,2.4mmol)。反应升至室温继续搅拌1小时。真空浓缩，残余物加乙醚(20mL)稀释。分别用1N盐酸(3mL)、水(3mL)、饱和碳酸氢钠(3mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，定量收率得到4-(甲基磺酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，该产物不经进一步纯化直接用于下一步。
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(427mg,2.2mmol)、4-(甲基磺酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0mmol)、碳酸铯(847mg，2.6mmol)溶于DMF(5mL)，100℃搅拌过夜。反应液用饱和碳酸氢钠溶液稀释，乙酸乙酯(3次)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得淡黄色油状物粗品884mg。MS(m/z):378(M+H)+。
中间体74
1-环戊基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑
Figure BDA0000431605620000731
按照中间体73的操作方法，用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑制备得到标题化合物。MS(m/z):263(M+H)+。
中间体75
1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑
Figure BDA0000431605620000732
按照中间体73的操作方法，用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑制备得到标题化合物。MS(m/z):279(M+H)+。
中间体76
3-((7-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000431605620000741
(A)3-氰基-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
向N-Boc-3-哌啶酮(5.00g,25.1mmol)的四氢呋喃(15mmol)溶液中加入氰化钾(2.34g,37.6mmol)和水(15mL)，冷却到0℃。向形成的均相橙色溶液中加入亚硫酸氢钠(1.25g,37.6mmol)的水(15mL)溶液，在0℃搅拌1小时。将溶液用二氯甲烷萃取两次，将合并的萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得标题化合物5.7克，为白色固体。MS(m/z):127(M+H-Boc)+(B)3-氰基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-氰基-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.7g,25.1mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液冷却到-78℃，滴加DAST(4.85g,30.1mmol)，加毕，在-78℃继续反应1小时。升温到0℃，继续搅拌1小时。反应物用二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠淬灭。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得淡黄色油状粗品标题化合物5.5克。MS(m/z):129(M+H-Boc)+
(C)3-(氨基甲基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
冷却(0℃)搅拌下，向氢化铝锂(1.02g,26.8mmol)的无水四氢呋喃(50mL)悬浮液中滴加入3-氰基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.50g,24.0mmol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液。0℃搅拌反应1小时后室温搅拌3小时，然后在0℃下滴加水(1.0mL)，在室温下搅拌20分钟，加入15%氢氧化钠水溶液(2.0mL)，在室温下搅拌20分钟。最后加入水(1.0mL)，在室温下搅拌20分钟。将混合物通过硅藻土过滤，四氢呋喃(25mL)洗涤。滤液浓缩得淡黄色油状标题产物3.86克。MS(m/z):233(M+H)+
(D)3-((7-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-(氨基甲基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.86g,16.6mmol)和DIPEA(3.22g,24.9mmol)滴加到5,7-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(3.32g,16.6mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液中，回流过夜。蒸干，残余物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥。真空浓缩，粗品残余物通过硅胶柱色谱纯化(0-50％乙酸乙酯/正己烷梯度洗脱)，然后通过C18柱纯化得淡黄色固体状小标题化合物1.76克。MS(m/z):396(M+H)+
中间体77
2-(氨基甲基)硫代吗啉-4-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000431605620000751
(A)2-氨基甲酰基硫代吗啉-4-甲酸叔丁酯
将4-(叔丁氧羰基)硫代吗啉-2-甲酸(2.47g,10mmol)和HOBT(1.62g,12mmol)溶于DMF(20mL)，加入EDCI(2.11g,11mmol)。反应搅拌1小时，添加25％氨水(5mL)，继续搅拌2小时。反应液用乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)稀释、分层。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(2x100mL)洗涤。无水硫酸钠干燥，真空浓缩得白色固体状标题化合物2.46克。MS(m/z):147(M+H-Boc)+
(B)2-(氨基甲基)硫代吗啉-4-甲酸叔丁酯
将2-氨基甲酰基硫代吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.46g,10mmol)的THF(80mL)溶液冷却至0℃。15分钟内滴加完硼烷的四氢呋喃溶液(1.0M,40mL,40mmol)，混合物在室温下搅拌72小时。反应液中滴加入甲醇/醋酸(18mL,9:1V/V)淬灭。减压蒸去溶剂，残余物用乙酸乙酯和NaHCO3溶液稀释分层洗涤。水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂得粗品2.11克，将其直接用于下一步骤。MS(m/z):233(M+H)+
中间体78
(2S)-2-(1-(7-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基氨基)乙基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000431605620000761
(A)(S)-2-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(S)-4-(叔丁氧羰基)吗啉-2-甲酸(3.46g,15mmol)、DIPEA(7.75g,60mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(4.39g,45mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中于室温下加入EDCI(9.63g,45mmol)。将反应混合物室温搅拌16小时，然后加入饱和碳酸氢钠溶液并用二氯甲烷萃取。合并萃取液，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得浅黄色油状物3.5克。MS(m/z):175(M+H-Boc)+(B)(S)-2-乙酰基吗啉-4-甲酸叔丁酯
氮气保护下，将上步反应得到的(S)-2-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)吗啉-4-甲酸叔丁酯在室温下溶解于四氢呋喃(60mL)，冷却至0℃。分批加入甲基溴化镁(3.0M乙醚溶液,15mL,45mmol)。反应混合物在0℃搅拌1小时，升至室温然后搅拌16小时。再次将混合物冷却到0℃，慢慢加入饱和氯化铵溶液。将混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到浅黄色油状的(S)-2-乙酰基吗啉-4-甲酸叔丁酯粗品2.29克，其不经进一步纯化直接使用。MS(m/z):130(M+H-Boc)+
(C)(2S)-2-(1-(7-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基氨基)乙基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
将(S)-2-乙酰基吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.29g,10.0mmol)、醋酸铵(7.70g,100mmol)、氰基硼氢化钠(0.94g,15.0mmol)和
Figure BDA0000431605620000762
分子筛(10g)的甲醇(50mL)溶液在氮气保护下室温搅拌16小时。过滤除去分子筛，滤液浓缩。用1N氢氧化钠溶液调节pH值到12。二氯甲烷萃取，合并的萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。由此得到的浅黄色油状物(2.17g)溶于四氢呋喃(40mL)，加入5,7-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(2.00g,10.0mmol)和DIPEA(1.94g,15.0mmol)。混合物加热回流48小时。蒸去挥发性成分，用乙酸乙酯萃取的残余物。乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥。真空除去溶剂，粗品残余物经硅胶柱色谱纯化(0-50％乙酸乙酯/正己烷梯度洗脱)，然后经C18柱纯化得棕色油状的小标题化合物450mg。MS(m/z):394(M+H)+
中间体79
2-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌啶-4-基)丙烷-2-醇
Figure BDA0000431605620000771
(A)1-(4-溴苯基)哌啶-4-甲酸
向1-(4-氨基苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(2.48g,10mmol)的40％氢溴酸溶液(40mL)中，在0℃缓慢加入亚硝酸钠(0.69g,10mmol)的水(7mL)溶液。搅拌15分钟，滴加到溴化亚铜(0.79g,5.5mmol)的30mL40％氢溴酸溶液中。搅拌回流2小时。将得到的悬浮液冷却倒入2N NaOH中，加入乙酸乙酯分层。盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品标题化合物1.56克。MS(m/z):286(M+2)+
(B)1-(4-溴苯基)哌啶-4-甲酸乙酯
将1-(4-溴苯基)哌啶-4-甲酸(1.56g,5.5mmol)的无水乙醇(30mL)溶液冷却至0℃，滴加亚硫酰氯(1.18g,10mmol)。将混合物搅拌至室温，然后加热回流3小时。反应混合物真空浓缩，残余物溶于饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)。乙酸乙酯(3x30mL)萃取水层。有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯:正己烷=1:1)，得到浅棕色油状标题化合物1.08克。MS(m/z):314(M+2)+
(C)2-(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基)丙烷-2-醇
将1-(4-溴苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(1.08g,3.5mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，在氮气保护下冰水浴冷却，滴加甲基溴化镁(3.0M乙醚溶液,3.5mL,10.5mmol)，加毕，室温搅拌过夜。将反应混合物用氯化铵水溶液稀释，加入乙酸乙酯分层。有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空浓缩得白色固体状所需化合物(1.0g)。MS(m/z):300(M+2)+
(D)2-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌啶-4-基)丙烷-2-醇
向2-(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基)丙烷-2-醇(1.0g,3.3mmol)的DMSO(20mL)溶液中添加双戊酰二硼(1.15g,4.5mmol)和KOAc(515mg,5.3mmol)。真空脱气30分钟。氮气置换，加入Pd(dppf)Cl2(292mg,0.4mmol)，然后70℃加热反应20小时。反应混合物冷却后，水稀释，乙酸乙酯萃取水层并分层。再次用乙酸乙酯萃取水层。有机层合并，干燥，过滤，真空浓缩。残余物通过硅胶柱纯化得淡黄色固体状标题化合物590mg。MS(m/z):346(M+H)+
中间体80
2-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌啶-4-基氧基)乙醇
Figure BDA0000431605620000781
(A)1-(4-氨基苯基)哌啶-4-醇
向1-氟-4-硝基苯(2.82g,20mmol)和碳酸钾(6.92g,50mmol)的二甲基亚砜(20mL)混合物中加入4-哌啶醇(2.22g,22mmol)，加热至100℃反应4小时。加入200mL水稀释，乙酸乙酯(3x30mL)萃取。合并的有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液加入10%Pd/C(100mg)并将混合物在室温下搅拌氢化过夜。滤出催化剂，滤液浓缩得棕褐色的固体3.7克。MS(m/z):193(M+H)+
(B)1-(4-溴苯基)哌啶-4-醇
将1-(4-氨基苯基)哌啶-4-醇(3.7g,319mmol)溶于60mL48％氢溴酸溶液，在0℃慢慢加入亚硝酸钠(1.38g,20mmol)的15mL水溶液。搅拌30分钟，加入到溴化亚铜(1.57g,11mmol)的50mL48％氢溴酸溶液中。搅拌回流2小时。向得到的悬浮液中加入2N NaOH溶液，乙酸乙酯萃取水相。有机层以NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得灰色固体状粗品化合物4.6克。MS(m/z):256(M)+
(C)2-(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基氧基)乙酸叔丁酯
将四丁基溴化铵(1.06g,3.3mmol)加入到1-(4-溴苯基)哌啶-4-醇(2.56g,10mmol)的甲苯(30mL)溶液中。反应混合物冷却到0℃，加入35％氢氧化钠溶液(30mL)，再滴加溴乙酸叔丁酯(2.92g,15mmol)。将混合物升至室温并在该温度下搅拌反应17小时。静置分层，有机层用水(4mL)洗两次，无水硫酸钠干燥，加石油醚真空浓缩。将粗品通过快速硅胶柱色谱纯化(0-20％乙酸乙酯/石油醚)得淡黄色固体状所需产物3.08克。MS(m/z):372(M+2)+
(D)2-(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基氧基)乙醇
向2-(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基氧基)乙酸叔丁酯(3.08g,8.3mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，于-10℃氮气保护下搅拌加入氢化锂铝(0.57g,15mmol)。2小时后，反应混合物依次加入水(0.6mL)、15%氢氧化钠水溶液(1.8mL)和水(0.6mL)淬灭。将得到的混合物过滤，滤液真空浓缩得2.16克粗品标题化合物2-(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基氧基)乙醇。MS(m/z):302(M+2)+
(E)2-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌啶-4-基氧基)乙醇
向2-(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基氧基)乙醇(2.16g,7.2mmol)的DMSO(50mL)溶液中添加双戊酰二硼(2.54g,10mmol)和KOAc(1.17g,12mmol)。真空脱气30分钟，氮气置换，加入Pd(dppf)Cl2(732mg,1.0mmol)，然后70℃加热反应20小时。反应混合物冷却后，水稀释，乙酸乙酯萃取水层并分层。再次用乙酸乙酯萃取水层。有机层合并，干燥，过滤，真空浓缩。残余物通过硅胶柱纯化(0-70％乙酸乙酯/石油醚)得淡黄色固体状标题化合物920mg。MS(m/z):348(M+H)+
中间体81
(R)-1-(2-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)吗啉-4-基)-2,2-二氟乙基酮
Figure BDA0000431605620000801
(R)-1-(2-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)吗啉-4-基)-2,2-二氟乙基酮
将(R)-2-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(3.00g,8.0mmol)溶解在氯化氢的乙酸乙酯溶液(20mL)中，室温搅拌2小时，直到TLC显示Boc基团被脱除。真空浓缩，残余物溶解在二氯甲烷中。加入二氟乙酸(1.15g,12mmol)、HATU(7.60g,20.0mmol)和DIPEA(6.20g,48.0mmol)，随后在室温下搅拌过夜。C18柱色谱纯化，得黄色固体状所需的酰胺2.1克。MS(m/z):358(M+H)+
中间体82
(R)-7-氯-N-((4-(甲磺酰基)吗啉-2-基)甲基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
Figure BDA0000431605620000802
按照中间体81的操作方法，以相同的原料制备得到标题化合物。MS(m/z):358(M+H)+。
中间体83
6-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)吗啉-3-酮
Figure BDA0000431605620000811
(A)2-(3-(二苄基氨基)-2-羟基丙基)异吲哚啉-1,3-二酮
将2-(环氧乙烷-2-基甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(4.06g,20.0mmol)与二苄胺(5.0g,25.4mmol)混合后于80℃搅拌反应过夜。加入乙醇(50mL)，室温搅拌，过滤得到白色固体状粗品(4.5g)。
(B)1-氨基-3-(二苄基氨基)丙烷-2-醇
将2-(3-(二苄基氨基)-2-羟基丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(4.5g,11.25mmol)与浓盐酸(50mL)的溶液于120℃搅拌反应过夜。冷却至室温，过滤。滤液以氯仿萃取，水层加入30%NaOH溶液至pH值大于7，再以二氯甲烷萃取，有机相以无水Na2SO4干燥，浓缩后得到黄色固体(3.0g)。
(C)2-氯-N-(3-(二苄基氨基)-2-羟基丙基)乙酰胺
冰浴下，将2-氯乙酰氯(1.25g,10.96mmol)的氯仿溶液加入到1-氨基-3-(二苄基氨基)丙烷-2-醇(2.5g,9.26mmol)的氯仿(50mL)溶液中。将混合物搅拌1小时，升至室温继续搅拌2小时。将有机层浓缩，残余物通过柱色谱纯化得到白色固体。
(D)6-((二苄基氨基)甲基)吗啉-3-酮
将2-氯-N-(3-(二苄基氨基)-2-羟基丙基)乙酰胺(1.0g,2.49mmol)、t-BuOK(0.39g,3.57mmol)混合于t-BuOH(30mL)中，搅拌回流过夜。浓缩后，将残余物通过柱色谱纯化得到白色固体状产物。
(E)6-(氨基甲基)吗啉-3-酮
将6-((二苄基氨基)甲基)吗啉-3-酮(340mg,1.09mmol)、Pd(OH)2/C(170mg)混合于乙醇(30mL)中，氢气环境下搅拌反应过夜。过滤，反应液浓缩得到白色油状物。该粗产物不经纯化直接用于下步反应。
(F)6-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)吗啉-3-酮
将6-(氨基甲基)吗啉-3-酮(130mg,1mmol)、5,7-二氯吡啶并[4,3-b]吡嗪(200mg,1mmol)和DIEA(260mg,2mmol)混合于四氢呋喃(20mL)中，搅拌回流反应过夜。浓缩，得到的残余物经柱色谱纯化得到黄色固体状产物(100mg)。
实施例1
化合物1-516的合成
化合物1
((R)-7-(4-(吗啉-4-基)苯基)-N-(哌啶-3-基甲基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
Figure BDA0000431605620000821
(A)(S)-3-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(S)-3-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.5mmol)、5,7-二氯吡啶并[4,3-b]吡嗪(100mg,0.5mmol)和二异丙基乙胺(77mg,0.6mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，室温搅拌4小时。减压除去溶剂，残余物以乙酸乙酯溶解，饱和盐水洗涤，干燥，过滤，滤液浓缩，得到粗品化合物。
(B)(S)-3-((7-(4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(S)-3-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.15mmol)、4-(吗啉-4-基)苯基硼酸(0.23mmol)、PdCl2(dppf)(0.015mmol)和碳酸铯(0.30mmol)混合于二甲氧基乙烷/乙醇，密封于微波管中，在微波反应器中于160℃搅拌反应45分钟。将混合物冷却至室温，浓缩，柱色谱纯化得到标题化合物(收率73%)。MS(m/z):505(M+H)+。
(C)((R)-7-(4-(吗啉-4-基)苯基)-N-(哌啶-3-基甲基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
将(S)-3-((7-(4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.11mmol)于氯化氢的乙酸乙酯溶液(4N,3mL)中，在室温下反应至反应完全。产生的沉淀滤集后，通过柱色谱进一步纯化得到标题化合物。MS(m/z):405(M+H)+。
以下化合物参照化合物1的方法，采用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员知晓的适当条件下制备得到。
Figure BDA0000431605620000831
Figure BDA0000431605620000841
Figure BDA0000431605620000851
Figure BDA0000431605620000871
Figure BDA0000431605620000881
Figure BDA0000431605620000891
Figure BDA0000431605620000901
Figure BDA0000431605620000921
Figure BDA0000431605620000931
Figure BDA0000431605620000941
Figure BDA0000431605620000951
Figure BDA0000431605620000971
Figure BDA0000431605620000981
Figure BDA0000431605620000991
Figure BDA0000431605620001001
Figure BDA0000431605620001011
Figure BDA0000431605620001031
Figure BDA0000431605620001041
Figure BDA0000431605620001061
Figure BDA0000431605620001071
Figure BDA0000431605620001081
Figure BDA0000431605620001091
Figure BDA0000431605620001101
化合物145
4-(4-(5-(六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯基)吗啉
Figure BDA0000431605620001102
(A)1-(9H-芴-9-基)甲基5-叔丁基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1,5-二甲酸酯
将六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲酸叔丁酯(424mg,2mmol)、N-(9-芴基甲氧羰基氧基)琥珀酰亚胺(600mg,1.8mmol)和二异丙基乙胺(310mg,2.4mmol)的二氧六环(20mL)溶液室温搅拌过夜然后真空浓缩。残余物加入乙酸乙酯/水，分离有机相，水相再以乙酸乙酯萃取。合并有机相，以盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得标题化合物。MS(m/z):355(M-boc+H)+。
(B)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯盐酸盐
将1-(9H-芴-9-基)甲基5-叔丁基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1,5-二甲酸酯(810mg,1.86mmol)在氯化氢的甲醇溶液(5mL)中反应2小时，减压浓缩得标题化合物。
(C)5-(7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯
将六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(100mg,0.5mmol)和5,7-二氯吡啶并[4,3-b]吡嗪(600mg,1.8mmol)的二氧六环溶液于0℃下搅拌30分钟，然后升至室温继续反应4小时。反应液浓缩，将残余物通过柱色谱纯化得标题化合物。MS(m/z):498(M+H)+。
(D)7-氯-5-(六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)吡啶并[4,3-b]吡嗪
将5-(7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(140mg)和哌啶(2mL)溶于二氯甲烷(8mL)，室温搅拌反应3小时。减压除去溶剂，加入乙酸乙酯/水，分离有机相，水相再以乙酸乙酯萃取。合并有机相，以盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得标题化合物。MS(m/z):276(M+H)+。
(E)4-(4-(5-(六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯基)吗啉
将7-氯-5-(六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)吡啶并[4,3-b]吡嗪(47mg,0.17mmol)、4-(吗啉-4-基)苯基硼酸(105mg,0.51mmol)、PdCl2(dppf)(10mg)、碳酸铯(130mg,0.51mmol)混合于二氧六环(5mL)中，与微波管中密封，在微波反应器中于180℃搅拌反应60分钟，冷却至室温，减压浓缩，将残余物通过柱色谱纯化得标题化合物。MS(m/z):403(M+H)+。
以下化合物参照化合物145的合成方法，采用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员知晓的适当条件下制备得到。
Figure BDA0000431605620001121
化合物147
(S)-N-甲基(1-(7-(4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲胺
Figure BDA0000431605620001122
(A)(S)-(1-(7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
参照化合物1(A)的合成方法，以(R)-吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯为原料制备得到标题化合物。MS(m/z):364(M+H)+。
(B)(S)-(1-(7-(4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
参照化合物1(B)的合成方法，以(S)-(1-(7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯为原料制备得到标题化合物。MS(m/z):491(M+H)+。
(C)(R)-甲基((1-(7-(4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
氮气保护下，将(S)-(1-(7-(4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.31mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，于0℃下缓慢加入氢化钠(49mg,1.22mmol)。使混合物缓慢升至室温并继续搅拌0.5小时。再次冷却至0℃，缓慢加入碘甲烷(174mg,1.22mmol)。加料结束后，将反应混合物回流搅拌4小时，冷却至室温，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥，浓缩得标题化合物。MS(m/z):505(M+H)+。
(D)(S)-N-甲基(1-(7-(4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲胺
标题化合物参照化合物1(C)的合成方法，以(R)-甲基((1-(7-(4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯为原料制备得到。MS(m/z):405(M+H)+。
化合物148参照化合物147的合成方法，以相应的中间体和试剂，在本领域技术人员知晓的适当条件下制备得到。
Figure BDA0000431605620001131
化合物149
(R)-N-((1-(7-(4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0000431605620001141
((R)-N-((1-(7-(4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)甲磺酰胺
氮气保护下，将(S)-(1-(7-(4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲胺(化合物77,51mg,0.13mmol)和三乙胺(0.04mL,0.26mmol)溶于无水四氢呋喃(3mL)中，冷却至0℃，缓慢加入甲磺酰氯(30mg,0.26mmol)。将反应混合物升至室温搅拌反应0.5小时，然后加水淬灭，乙酸乙酯萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。将残余物通过制备型薄层色谱纯化得到标题化合物。MS(m/z):469(M+H)+。
以下化合物参照化合物149的合成方法，采用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员知晓的适当条件下制备得到。
Figure BDA0000431605620001142
Figure BDA0000431605620001181
化合物150
(S)-1-((1-(7-(4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)脲
Figure BDA0000431605620001182
将(S)-(1-(7-(4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲胺(化合物77,0.16mmol)、二异丙基乙胺(207mg,1.6mmol)和TMSNCO(184mg,1.6mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，室温搅拌70小时。反应液倾入饱和碳酸氢钠水溶液，以二氯甲烷萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到标题化合物。MS(m/z):434(M+H)+。
以下化合物参照化合物150的合成方法，以相应的中间体和试剂，在本领域技术人员知晓的适当条件下制备得到。
Figure BDA0000431605620001191
Figure BDA0000431605620001201
Figure BDA0000431605620001211
化合物152
N-((1-甲基哌啶-3-基)甲基)-7-(4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
Figure BDA0000431605620001212
将7-(4-(吗啉-4-基)苯基)-N-(哌啶-3-基甲基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺(化合物3,40mg,0.1mmol)和甲醛溶液(60mg,2.0mmol)、NaBH(OAc)3(25mg,0.15mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液室温搅拌过夜，然后减压除去溶剂。残余物通过柱色谱纯化得到标题化合物。MS(m/z):419(M+H)+。
化合物153
N-甲基-7-(4-(吗啉-4-基)苯基)-N-(哌啶-3-基甲基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
Figure BDA0000431605620001221
(A)3-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
标题化合物参照化合物1(A)的合成方法，以3-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料制备得到。MS(m/z):378(M+H)+。
(B)3-((7-(4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
标题化合物参照化合物1(B)的合成方法制备得到。MS(m/z):505(M+H)+。
(C)3-((甲基(7-(4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-((7-(4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.2mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，冷却至0℃，加入氢化钠(30mg,0.6mmol)。于0℃搅拌2～3小时后，缓慢滴入碘甲烷(142mg,1mmol)，升至室温，搅拌反应过夜。加水淬灭，减压浓缩，残余物通过柱色谱纯化得标题化合物。
(D)N-甲基-7-(4-(吗啉-4-基)苯基)-N-(哌啶-3-基甲基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
标题化合物参照化合物1(C)的合成方法，以3-((甲基(7-(4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料制备得到。MS(m/z):419(M+H)+。
化合物154参照化合物153的合成方法，以相应的中间体和试剂，在本领域技术人员知晓的适当条件下制备得到。
Figure BDA0000431605620001231
化合物155
N-((5,5-二氟哌啶-3-基)甲基)-7-(4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
Figure BDA0000431605620001232
(A)3,3-二氟-5-((7-(4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将5-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(206mg,0.5mmol)、4-(吗啉-4-基)苯基硼酸(207mg,1.0mmol)、三(环己基)膦(56mg,0.2mmol)、Pd2(dba)3(91mg,0.1mmol)和碳酸铯(325mg,2.0mmol)混合于二甲氧基乙烷/水中，于微波管中密封，在微波反应器中于160℃搅拌反应80分钟。将混合物冷却至室温，减压浓缩，将残余物通过柱色谱纯化得到标题化合物。MS(m/z):541(M+H)+。
(B)N-((5,5-二氟哌啶-3-基)甲基)-7-(4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
将步骤A得到的3,3-二氟-5-((7-(4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(227mg,0.42mmol)于氯化氢的乙酸乙酯溶液(5N)中室温反应至原料消耗完毕。减压除去溶剂，残余物以二氯甲烷(5mL)溶解，加适量氨水中和。分离有机相，浓缩得N-((5,5-二氟哌啶-3-基)甲基)-7-(4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺。MS(m/z):441(M+H)+。
以下化合物参照化合物155的合成方法，以相应的中间体和试剂，在本领域技术人员知晓的适当条件下制备得到。
Figure BDA0000431605620001251
Figure BDA0000431605620001261
Figure BDA0000431605620001271
Figure BDA0000431605620001281
Figure BDA0000431605620001291
化合物158
5-((7-(4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)哌啶-3-醇
Figure BDA0000431605620001292
(A)3-羟基-5-((7-(4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
标题化合物参照化合物1(B)的合成方法，以3-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和4-(吗啉-4-基)苯基硼酸为原料制备得到。MS(m/z):521(M+H)+。
(B)5-((7-(4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)哌啶-3-醇
标题化合物参照化合物155(B)的合成方法，以3-羟基-5-((7-(4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料制备得到。MS(m/.z):421(M+H)+。
化合物159
(R)-(1-(7-(4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲醇
Figure BDA0000431605620001301
(A)(R)-(1-(7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲醇
标题化合物参照化合物1(A)的合成方法，以(R)-吡咯烷-3-甲醇和5,7-二氯吡啶并[4,3-b]吡嗪为原料制备得到。MS(m/z):265(M+H)+。
(B)(R)-(1-(7-(4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲醇
标题化合物参照化合物145(E)的合成方法，以(R)-(1-(7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲醇为原料制备得到。MS(m/z):392(M+H)+。
以下化合物参照化合物159的合成方法，以相应的中间体和试剂，在本领域技术人员知晓的适当条件下制备得到。
Figure BDA0000431605620001302
Figure BDA0000431605620001311
Figure BDA0000431605620001321
Figure BDA0000431605620001331
化合物173
(R)-N-甲基(1-(7-(4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲胺
Figure BDA0000431605620001332
(A)甲磺酸(S)-(1-(7-(4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲酯
将(S)-(1-(7-(4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲醇(化合物163,500mg,1.27mmol)溶于四氢呋喃(15mL)，依次加入三乙胺(370mg,3.7mmol)和甲磺酰氯(200mg,1.6mmol)，于室温下搅拌反应4小时，减压浓缩。将残余物用水和乙酸乙酯洗涤，得标题化合物。MS(m/z):470(M+H)+
(B)(R)-N-甲基(1-(7-(4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲胺
将甲磺酸(S)-(1-(7-(4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲酯(100mg,0.21mmol)和甲胺溶液(33%的水溶液,5mL)混合，加热回流过夜，浓缩，柱色谱纯化，得标题化合物。MS(m/z):405(M+H)+
化合物174
(S)-1-(1-(7-(4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)吡咯烷-3-基)乙醇
Figure BDA0000431605620001341
(A)(S)-3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-甲酸(430mg,2.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入CDI(356mg,2.2mmol)。室温搅拌20分钟，冷却至0℃，依次加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(234mg,2.4mmol)和二异丙基乙胺(258mg,2.6mmol)。继续在0℃搅拌0.5小时，升至室温搅拌反应过夜。依次以稀盐酸溶液(1N)、饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得标题化合物。
(B)(S)-3-乙酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(S)-3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯溶于四氢呋喃(18mL)，冷却至0℃，加入甲基溴化镁格氏试剂(乙醚液,3M,2.7mL)，继续搅拌2小时，加入饱和氯化铵溶液淬灭，乙醚萃取。有机相合并，以饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得标题化合物。
(C)(S)-3-(1-羟基乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(S)-3-乙酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯溶于甲醇(10mL)，冷却至0℃，加入硼氢化钠(114mg,3.0mmol)。将反应混合物升至室温继续反应2小时，加入饱和氯化铵溶液淬灭，以二氯甲烷萃取。合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，得标题化合物。
(D)(S)-1-(1-(7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)吡咯烷-3-基)乙醇
将(S)-3-(1-羟基乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯溶于氯化氢的乙酸乙酯溶液中(5mL)，室温搅拌2小时。减压除去溶剂，残余物再次溶于无水四氢呋喃(10mL)中，依次加入二异丙基乙胺(570mg,4.4mmol)和5,7-二氯吡啶并[4,3-b]吡嗪(400mg,2.0mmol)，室温搅拌过夜。减压除去溶剂，残余物以乙酸乙酯溶解，以盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得标题化合物。MS(m/z):279(M+H)+。
(E)(S)-1-(1-(7-(4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)吡咯烷-3-基)乙醇
标题化合物参照化合物1(B)的合成方法，以(S)-1-(1-(7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)吡咯烷-3-基)乙醇和4-(吗啉-4-基)苯基硼酸为原料制备得到。MS(m/z):406(M+H)+。
化合物175
3-(7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)丙酰胺
Figure BDA0000431605620001361
(A)3-(7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)丙酸甲酯
将3-氨基丙酸甲酯盐酸盐(4.88mmol)、三乙胺(6.50mmol)和5,7-二氯吡啶并[4,3-b]吡嗪(3.25mmol)混合于四氢呋喃(10mL)中，室温搅拌过夜。减压除去溶剂，加水，乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到标题化合物。MS(m/z):267(M+H)+。
(B)3-(7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)丙酸
将3-(7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)丙酸甲酯(545mg,2.04mmol)和一水合氢氧化锂(172mg,4.09mmol)混合于甲醇/水(v/v20:1,40mL/2mL)中，室温搅拌20小时。减压除去溶剂，残余物以盐酸溶液(1N)调节pH=2～3。有沉淀生成，滤集，干燥得标题化合物。MS(m/z):253(M+H)+。(C)3-(7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)丙酰胺
将3-(7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)丙酸(2.22mmol)、HATU(2.66mmol)、二异丙基乙胺(6.65mmol)和氯化铵(4.43mmol)混合于四氢呋喃(10mL)中，室温搅拌过夜。减压除去溶剂，残余物中加水。不溶物滤集，干燥得标题化合物。MS(m/z):252(M+H)+。
(D)3-(7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)丙酰胺
标题化合物参照化合物1(B)的合成方法，用以上制备的3-(7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)丙酰胺和4-(二甲氨基)苯基硼酸作为原料制备得到。MS(m/z):337(M+H)+。
以下化合物参照化合物175的合成方法，以相应的中间体和试剂，在本领域技术人员知晓的适当条件下制备得到。
Figure BDA0000431605620001371
化合物180
N-(3-氨基丙基)-7-(4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
Figure BDA0000431605620001382
(A)N-(3-氨基丙基)-7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
将1,3-丙二胺(890mg,12mmol)和5,7-二氯吡啶并[4,3-b]吡嗪(600mg,3mmol)混合于甲醇(10mL)中，室温搅拌4小时。减压除去溶剂，残余物以柱色谱纯化得标题化合物。MS(m/z):238(M+H)+。
(B)N-(3-氨基丙基)-7-(4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
标题化合物参照化合物145(E)的合成方法，以N-(3-氨基丙基)-7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺为原料制备得到。MS(m/z):365(M+H)+。
以下化合物参照化合物180的合成方法，以相应的中间体和试剂，在本领域技术人员知晓的适当条件下制备得到。
Figure BDA0000431605620001383
Figure BDA0000431605620001401
Figure BDA0000431605620001411
化合物232和233
(S)-N-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)-7-(4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺和(R)-N-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)-7-(4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
消旋化合物200通过手性高效液相色谱拆分得到光学纯的对映体化合物232和233(手性HPLC拆分条件:柱:CHIRALPAK IA20x250mm;流动相:乙腈/甲醇/二乙胺=9/1/0.01;流速=10mL/min;检测器:UV254nm)。第一组份(化合物232,Rf=9.62min)ee值为99%，MS(m/z):441(M+H)+。第二组份(化合物233,Rf=13.60min)ee值为95.5%，MS(m/z):441(M+H)+。
化合物368和369
(S)-N-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)-7-(3-氟-4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺和(R)-N-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)-7-(3-氟-4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
Figure BDA0000431605620001421
消旋化合物294通过手性高效液相色谱拆分得到光学纯的对映体化合物368和369(手性HPLC拆分条件:柱:CHIRALPAK IA0.46x15cm;流动相:CH3CN/MeOH/DEA=9/1/0.01;流速=1.0mL/min;检测器:UV220nm)。第一组份(化合物368,Rf=11.36min)ee值为100%，MS(m/z):459(M+H)+。第二组份(化合物369,Rf=14.72min)ee值为100%，MS(m/z):459(M+H)+。
化合物370和371
(S)-N-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)-7-(3-甲基-4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺和(R)-N-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)-7-(3-甲基-4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
Figure BDA0000431605620001422
消旋化合物295通过手性高效液相色谱拆分得到光学纯的对映体化合物370和371(手性HPLC拆分条件:柱:CHIRALCEL OJH0.46x15cm;流动相:EtOH/DEA=100/0.001;流速=1.0mL/min;检测器:UV254nm)。第一组份(化合物370,Rf=6.20min)ee值为100%，MS(m/z):455(M+H)+。第二组份(化合物371,Rf=6.32min)ee值为100%，MS(m/z):455(M+H)+。
化合物372和373
(S)-N-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺和(R)-N-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
Figure BDA0000431605620001431
消旋化合物293通过手性高效液相色谱拆分得到光学纯的对映体化合物372和373(手性HPLC拆分条件:柱:CHIRALPAK IA0.46x15cm;流动相:MeOH/EtOH/DEA=50/50/0.1;流速=1.0mL/min;检测器:UV220nm)。第一组份(化合物372,Rf=10.89min)ee值为100%，MS(m/z):454(M+H)+。第二组份(化合物373,Rf=14.23min)ee值为100%，MS(m/z):454(M+H)+。
化合物374和375
(S)-N-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)-7-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺和(R)-N-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)-7-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
消旋化合物292通过手性高效液相色谱拆分得到光学纯的对映体化合物374和375(手性HPLC拆分条件:柱:CHIRALCEL OJH0.46x15cm;流动相:EtOH/DEA=100/0.001;流速=1mL/min;检测器:UV254nm)。第一组份(化合物374,Rf=8.60min)ee值为100%，MS(m/z):442(M+H)+。第二组份(化合物375,Rf=12.10min)ee值为97.37%，MS(m/z):442(M+H)+。
化合物376和377
(S)-N-((3-氟哌啶-3-基)甲基)-7-(4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺和
(R)-N-((3-氟哌啶-3-基)甲基)-7-(4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
Figure BDA0000431605620001441
消旋化合物251通过手性高效液相色谱拆分得到光学纯的对映体化合物376和377(手性HPLC拆分条件:柱:CHIRALPAK IA0.46x15cm;流动相:CH3CN/EtOH/DEA=90/10/0.1;流速=10.0mL/min;检测器:UV254nm)。第一组份(化合物376,Rf=7.45min)ee值为100%，MS(m/z):423(M+H)+。第二组份(化合物377,Rf=14.97min)ee值为96.07%，MS(m/z):423(M+H)+。
化合物378和379
(S)-N-((3-氟哌啶-3-基)甲基)-7-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺和
(R)-N-((3-氟哌啶-3-基)甲基)-7-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
Figure BDA0000431605620001442
消旋化合物252通过手性高效液相色谱拆分得到光学纯的对映体化合物378和379(手性HPLC拆分条件:柱:CHIRALPAK IA0.46x15cm;流动相:CH3CN/EtOH/DEA=90/10/0.1;流速=10.0mL/min;检测器:UV254nm)。第一组份(化合物378,Rf=9.17min)ee值为100%，MS(m/z):424(M+H)+。第二组份(化合物379,Rf=16.65min)ee值为92.59%，MS(m/z):424(M+H)+。
化合物380和381
(S)-N-((3-氟哌啶-3-基)甲基)-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺和(R)-N-((3-氟哌啶-3-基)甲基)-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
Figure BDA0000431605620001451
消旋化合物253通过手性高效液相色谱拆分得到光学纯的对映体化合物380和381(手性HPLC拆分条件:柱:CHIRALPAK IA0.46x15cm;流动相:CH3CN/EtOH/DEA=90/10/0.1;流速=10.0mL/min;检测器:UV254nm)。第一组份(化合物380,Rf=10.46min)ee值为100%，MS(m/z):436(M+H)+。第二组份(化合物381,Rf=20.42min)ee值为94.93%，MS(m/z):436(M+H)+。
化合物382和383
(S)-7-(3-氟-4-(吗啉-4-基)苯基)-N-((3-氟哌啶-3-基)甲基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺和
(R)-7-(3-氟-4-(吗啉-4-基)苯基)-N-((3-氟哌啶-3-基)甲基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
Figure BDA0000431605620001452
消旋化合物254通过手性高效液相色谱拆分得到光学纯的对映体化合物382和383(手性HPLC拆分条件:柱:CHIRALPAK IA0.46x15cm;流动相:CH3CN/EtOH/DEA=90/10/0.1;流速=10.0mL/min;检测器:UV254nm)。第一组份(化合物382,Rf=7.14min)ee值为98.75%，MS(m/z):441(M+H)+。第二组份(化合物383,Rf=14.97min)ee值为96.07%，MS(m/z):441(M+H)+。
化合物384和385
(S)-1-(4-(4-(5-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基氨基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基酮和(R)-1-(4-(4-(5-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基氨基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基酮
Figure BDA0000431605620001461
消旋化合物305通过手性高效液相色谱拆分得到光学纯的对映体化合物384和385(手性HPLC拆分条件:柱:CHIRALPAK IA0.46x25cm;流动相:CAN/DEA=100/0.1;流速=1.0mL/min;检测器:UV365nm)。第一组份(化合物384,Rf=10.09min)ee值为98%，MS(m/z):482(M+H)+。第二组份(化合物385,Rf=13.39min)ee值为98%，MS(m/z):482(M+H)+。
化合物386和387
7-(3-氟-4-((S)-2-甲基吗啉-4-基)苯基)-N-((S)-吗啉-2-基甲基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺和7-(3-氟-4-((R)-2-甲基吗啉-4-基)苯基)-N-((S)-吗啉-2-基甲基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
Figure BDA0000431605620001471
消旋化合物250通过手性高效液相色谱拆分得到光学纯的非对映异构体化合物386和387(手性HPLC拆分条件:柱:CHIRALPAK AD-H0.46x15cm;流动相:EtOH/ACN/DEA=95/5/0.1;流速=0.5mL/min;检测器:UV254nm)。第一组份(化合物386,Rf=13.40min)ee值为99.83%，MS(m/z):439(M+H)+。第二组份(化合物387,Rf=16.30min)ee值为98.9%，MS(m/z):439(M+H)+。
化合物388和389
(S)-2-(4-(5-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基氨基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺和(R)-2-(4-(5-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基氨基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺
消旋化合物306通过手性高效液相色谱拆分得到光学纯的对映体化合物388和389(手性HPLC拆分条件:柱:CHIRALPAK IAs0.46x15cm;流动相:ACN/DEA=100/0.1;流速=10mL/min;检测器:UV254nm)。第一组份(化合物388,Rf=12.58min)ee值为100%，MS(m/z):443(M+H)+。第二组份(化合物389,Rf=23.88min)ee值为93.9%，MS(m/z):443(M+H)+。
化合物390和391
(S)-N-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺和
(R)-N-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
Figure BDA0000431605620001481
消旋化合物310通过手性高效液相色谱拆分得到光学纯的对映体化合物390和391(手性HPLC拆分条件:柱:CHIRALPAK IAs0.46x15cm;流动相:ACN/DEA=100/0.1;流速=10mL/min;检测器:UV254nm)。
第一组份(化合物390,Rf=12.05min)ee值为98.17%，MS(m/z):434(M+H)+。第二组份(化合物391,Rf=13.11min)ee值为97.51%，MS(m/z):434(M+H)+。
化合物392和393
(S)-N-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)-7-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺和(R)-N-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)-7-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
消旋化合物311通过手性高效液相色谱拆分得到光学纯的对映体化合物392和393(手性HPLC拆分条件:柱:CHIRALPAK IAs0.46x15cm;流动相:ACN/DEA=100/0.1;流速=10mL/min;检测器:UV254nm)。第一组份(化合物392,Rf=7.64min)ee值为100%，MS(m/z):374(M+H)+。第二组份(化合物393,Rf=13.11min)ee值为97.47%，MS(m/z):374(M+H)+。
化合物394和395
(S)-N-(4-(5-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基氨基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺和(R)-N-(4-(5-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基氨基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺
Figure BDA0000431605620001491
消旋化合物313通过手性高效液相色谱拆分得到光学纯的对映体化合物394和395(手性HPLC拆分条件:柱:CHIRALPAK IAs0.46x15cm;流动相:ACN/DEA=100/0.1;流速=10mL/min;检测器:UV254nm)。第一组份(化合物394,Rf=8.03min)ee值为100%，MS(m/z):463(M+H)+。第二组份(化合物395,Rf=11.54min)ee值为95.7%，MS(m/z):463(M+H)+。
化合物396和397
N-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)-7-(4-((S)-2-甲基吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺和(R)-N-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)-7-(4-((S)-2-甲基吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
Figure BDA0000431605620001492
消旋化合物309通过手性高效液相色谱拆分得到光学纯的非对映异构体化合物396和397(手性HPLC拆分条件:柱:CHIRALPAK AD-H0.46x15cm;流动相:MeOH/DEA=100/0.1;流速=1.0mL/min;检测器:UV254nm)。第一组份(化合物396,Rf=11.37min)ee值为99.44%，MS(m/z):455(M+H)+。第二组份(化合物397,Rf=14.69min)ee值为98.36%，MS(m/z):455(M+H)+。
化合物398和399
(S)-N-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)-7-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺和(R)-N-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)-7-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
Figure BDA0000431605620001501
消旋化合物314通过手性高效液相色谱拆分得到光学纯的对映体化合物398和399(手性HPLC拆分条件:柱:CHIRALPAK IAs0.46x15cm;流动相:CAN/EtOH/DEA=100/10/0.1;流速=10mL/min;检测器:UV254nm)。第一组份(化合物398,Rf=7.42min)ee值为100%，MS(m/z):430(M+H)+。第二组份(化合物399,Rf=10.74min)ee值为93.0%，MS(m/z):430(M+H)+。
化合物400
(S)-7-(4-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
Figure BDA0000431605620001502
(A)(R)-2-((7-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
将(R)-2-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(3.96g,10.43mmol)、1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪盐酸盐(4.4g,13.55mmol)、Pd(PPh3)4(2.41g,2.09mmol)和Cs2CO3(10.19g,31.29mmol)加入到150mL二氧六环和3mL水组成的溶剂中，氮气保护下，110℃搅拌反应过夜。减压蒸除溶剂，将残余物通过柱色谱(MeOH:H2O=1:20～5:1)纯化得到4.747g标题化合物。MS(m/z)=506(M+H)+。
(B)(R)-2-((7-(4-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
0℃冷却下，将(R)-2-((7-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(100mg,0.20mmol)、环丙烷磺酰氯(33mg,0.24mmol)和Et3N(41mg,0.40mmol)加入到5mL DCM中，室温搅拌反应1小时。减压蒸除溶剂，残余物通过柱色谱(PE:EA=1:2～1:10)纯化得到52mg标题化合物。
(C)(S)-7-(4-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
将(R)-2-((7-(4-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(52mg,0.09mmol)和2mL HCl-EA溶液(5.0N)加入到5mL EA中，室温反应1小时。减压蒸除溶剂，向残余物中加入5mL MeOH和0.5mL氨水，室温下搅拌10分钟。减压蒸除溶剂，将残余物通过柱色谱(MeOH:H2O=1:6～5:1)纯化得到18mg标题化合物。MS(m/z)=510(M+H)+。
以下化合物参照化合物400的合成方法，以相应的中间体和试剂，在本领域技术人员知晓的适当条件下制备得到。
Figure BDA0000431605620001521
Figure BDA0000431605620001551
Figure BDA0000431605620001561
Figure BDA0000431605620001571
Figure BDA0000431605620001581
Figure BDA0000431605620001591
Figure BDA0000431605620001601
化合物449
(R)-2,2-二氟-1-(2-((7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)吗啉-4-基)乙基酮
Figure BDA0000431605620001602
(R)-2,2-二氟-1-(2-((7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)吗啉-4-基)乙基酮
将碳酸铯(98mg,0.3mmol)、Pd(PPh3)4(46.2mg,0.04mmol)和1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪(72.5mg,0.24mmol)加入到(R)-1-(2-((7-氯代吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-氨基)甲基)吗啉-4-基)-2,2-二氟乙酮(72mg,0.2mmol)的二氧六环/水(5mL/0.5mL)混合溶液中。混合物在氮气保护下于110℃下搅拌反应24小时。反应液过滤，浓缩，通过柱色谱(CH2Cl2:MeOH=20:1)纯化得到黄色固体。MS(m/z):498(M+H)+。
以下化合物参照化合物449的合成方法，以相应的中间体和试剂，在本领域技术人员知晓的适当条件下制备得到。
Figure BDA0000431605620001603
Figure BDA0000431605620001611
Figure BDA0000431605620001621
化合物466
(R)-1-(2-((7-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)吗啉-4-基)-2,2-二氟乙基酮
Figure BDA0000431605620001632
(A)(R)-2,2-二氟-1-(2-((7-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)吗啉-4-基)乙基酮
将(R)-1-(2-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)吗啉-4-基)-2,2-二氟乙基酮(70mg,0.19mmol)、1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪盐酸盐(96mg,0.29mmol)、Pd(PPh3)4(45mg,0.04mmol)和Cs2CO3(191mg,0.59mmol)加入到8mL二氧六环和0.1mL水混合溶剂中，氮气保护下，110℃搅拌反应过夜。减压蒸除溶剂，残余物通过柱色谱(MeOH:H2O=1:10～8:1)纯化得到100mg标题化合物。
(B)(R)-1-(2-((7-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)吗啉-4-基)-2,2-二氟乙基酮
将(R)-2,2-二氟-1-(2-((7-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)吗啉-4-基)乙基酮(50mg,0.10mmol)、乙酰氯(12mg,0.16mmol)和Et3N(31mg,0.3mmol)加入到5mL DCM中，室温搅拌反应1小时。减压蒸除溶剂，将残余物通过柱色谱(MeOH:H2O=1:10～10:1)纯化得到24mg标题化合物。MS(m/z)=526(M+H)+。
以下化合物参照化合物466的合成方法，以相应的中间体和试剂，在本领域技术人员知晓的适当条件下制备得到。
Figure BDA0000431605620001641
Figure BDA0000431605620001651
化合物472
(S)-2-(甲基(4-(5-(吗啉-2-基甲基氨基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)乙醇
Figure BDA0000431605620001652
(A)4-溴苯基氨基甲酸叔丁酯
将4-溴苯胺(4.0g,23.25mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)，加入DMAP(0.284g)、三乙胺(6.5mL)、Boc2O(8.0mL)，室温下搅拌过夜。用二氯甲烷和水萃取，水洗，硫酸钠干燥，浓缩，快速柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯=10:1)，得白色固体5.5g。
(B)4-溴-N-甲基苯胺
将4-溴苯基氨基甲酸叔丁酯(5.5g,20.21mmol)溶解于四氢呋喃，加入氢化铝锂(37.96g,60.63mmol)，60℃搅拌反应过夜。倒入乙酸乙酯和水，浓缩，加入二氯甲烷和1M氢氧化钠，二氯甲烷洗涤，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，快速色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯=40:3)，得到黄色油状物2.1克。
(C)2-((4-溴苯基)(甲基)氨基)乙醇
将4-溴-N-甲基苯胺(700mg,3.76mmol)溶于二甲基甲酰胺(20mL)，加入碳酸钾(1.56g,11.29mmol)、2-溴乙醇(1.41g,11.29mmol)。100℃反应2天，乙酸乙酯和水萃取，盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩并通过快速色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯=10:1-3:1)得到164mg褐色的油状物。
(D)2-(甲基(4-(三甲基锡)苯基)氨基)乙醇
将2-((4-溴苯基)(甲基)氨基)乙醇(164mg,0.713mmol)溶解于甲苯，加入四(三苯基膦)钯(164mg,0.143mmol)和1,1,1,2,2,2-六甲基二锡(377mg,1.07mmol)，100℃反应3.5小时，反应液直接在下一步中使用。
(E)(R)-2-((7-(4-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
将2-(甲基(4-(三甲基锡)苯基)氨基)乙醇(223mg,0.713mmol)、(R)-2-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(246mg,0.648mmol)、四(三苯基膦)钯(150mg,0.12mmol)混合于甲苯中，100℃过夜反应。过滤，浓缩，通过快速柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯=2:1～1:1)，得红棕色油粗品。其不经进一步纯化直接使用。
(F)(S)-2-(甲基(4-(5-(吗啉-2-甲基氨基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)乙醇
将(R)-2-((7-(4-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯溶解于20mL乙酸乙酯，加入5M氯化氢的乙酸乙酯溶液(10mL)，室温下搅拌过夜。浓缩，氨水中和，浓缩，通过制备型薄层色谱法纯化，得10mg红褐色固体。MS(m/z):395(M+H)+
以下化合物参照化合物472的合成方法，以相应的中间体和试剂，在本领域技术人员知晓的适当条件下制备得到。
Figure BDA0000431605620001671
化合物475
(S)-1-(4-(5-(吗啉-2-基甲基氨基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯基)哌啶-4-醇
Figure BDA0000431605620001672
(A)1-(4-硝基苯基)哌啶-4-醇
将1-氟-4-硝基苯(3.0g,21.26mmol)、哌啶-4-醇(2.26g,22.32mmol)、碳酸钾(4.4g,31.89mmol)溶解于20mL二甲基甲酰胺，80℃反应2.5小时。然后将混合物用乙酸乙酯和饱和盐水萃取，饱和盐水洗涤，水洗，硫酸钠干燥，浓缩。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。
(B)1-(4-氨基苯基)哌啶-4-醇
将1-(4-硝基苯基)哌啶-4-醇(4.725g,21.26mmol)、铁粉(11.87g,212.6mmol)、氯化铵(11.41g,212.6mmol)混合于乙醇(100mL)和水(50mL)，100℃搅拌反应过夜。然后加入铁粉(5.9g,106.3mmol)，并在100℃继续反应7小时。过滤和浓缩液体，通过快速柱色谱纯化，得1.8g黄色固体。(C)1-(4-溴苯基)哌啶-4-醇
将1-(4-氨基苯基)哌啶-4-醇(600mg,3.12mmol)溶解于氢溴酸(14mL，48％)，冷却至0℃，加入亚硝酸钠(215mg,3.12mmol)的水(2.3mL)溶液。搅拌15分钟，加入溴化亚铜(246mg,1.72mmol)的氢溴酸(4.4mL,4.8％)溶液，100℃反应3小时。加入2M氢氧化钠，EA萃取，2M氢氧化钠洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，快速柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯=3:1)得520mg淡棕色固体。
(D)1-(4-(三甲基锡)苯基)哌啶-4-醇
将1-(4-溴苯基)哌啶-4-醇(300mg,1.17mmol)、四(三苯基膦)钯(270mg,0.23mmol)、1,1,1,2,2,2-六甲基二锡(499mg,1.52mmol)加入甲苯(20mL)，100℃反应5小时。反应液直接用于下一步的反应。
(E)(R)-2-((7-(4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
将1-(4-(三甲基锡基)苯基)哌啶-4-醇(398mg,1.17mmol)、(R)-2-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(297mg,0.78mmol)、四(三苯基膦)钯(180mg,0.15mmol)加入到5mL甲苯中，100℃反应过夜。过滤，浓缩，通过快速色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯=1:2)得112mg红色固体。
(F)(S)-1-(4-(5-(吗啉-2-基甲基氨基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯基)哌啶-4-醇
将(R)-2-((7-(4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(112mg,0.21mmol)溶解于20mL乙酸乙酯，加入5M的氯化氢乙酸乙酯溶液15mL，室温下搅拌过夜。浓缩，氨水中和，制备型薄层色谱纯化，得40mg红色固体。MS:(m/z):421(M+H)+
化合物476和477
(S)-3-(4-(5-(吗啉-2-基甲基氨基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯氧基)丙烷-1-醇和乙酸(S)-3-(4-(5-(吗啉-2-基甲基氨基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯氧基)丙酯
Figure BDA0000431605620001691
(A)(R)-2-((7-(4-羟基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
将(R)-2-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(380mg,1mmol)溶于二氧六环/水(20mL/2mL)中，加入碳酸铯(652mg,2mmol)、四三苯基膦钯(231mg,0.2mmol)和4-羟基苯基硼酸(207mg,1.5mmol)。混合物置于微波管中，氮气置换后微波160度下封闭反应1.5小时。原料(R)-2-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯反应完全，反应液过滤、浓缩，粗品通过薄层色谱纯化(CH2Cl2:MeOH=30:1)得到黄色固体。MS(m/z):438(M+H)+
(B)(R)-2-((7-(4-(3-羟基丙基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
将(R)-2-((7-(4-羟基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(115mg,0.26mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸铯(128mg,0.39mmol)和3-溴丙醇(55mg,0.39mmol)。反应液加热至80度反应半小时。薄层色谱和液质色谱检测反应完全。反应液冷却后倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相合并后水洗，盐水洗涤后干燥、浓缩，薄层色谱纯化(CH2Cl2:MeOH=30:1)得到黄色固体。MS(m/z):496(M+H)+
(C)(S)-3-(4-(5-(吗啉-2-甲基氨基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯氧基)丙烷-1-醇和乙酸(S)-3-(4-(5-(吗啉-2-甲基氨基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯氧基)丙酯
将(R)-2-((7-(4-(3-羟基丙基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(98mg,0.20mmol)溶于氯化氢乙酸乙酯溶液(5N,5mL)，20℃搅拌四小时。反应液浓缩后，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗，饱和盐水洗涤，浓缩后薄层色谱纯化(CH2Cl2:MeOH=5:1)得到两个黄色固体：产物Pro-1为(S)-3-(4-(5-(吗啉-2-甲基氨基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯氧基)丙烷-1-醇，MS(m/z):396(M+H)+。产物Pro-2为乙酸(S)-3-(4-(5-(吗啉-2-基甲基氨基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯氧基)丙酯，MS(m/z):438(M+H)+。
化合物478
(S)-7-(4-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
Figure BDA0000431605620001701
(A)(R)-2-((7-(4-(2-(甲硫基)乙氧基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
将(R)-2-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(114mg,0.3mmol)溶于二氧六环/水(5mL/1mL)中，加入碳酸铯(195mg,0.6mmol)、四三苯基膦钯(69mg,0.06mmol)和4-(2-(甲硫基)乙氧基)苯基硼酸(127mg,0.6mmol))。混合物置于微波管中，氮气置换，微波160度下封闭反应1.5小时。原料(R)-2-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯反应完全，反应液过滤、浓缩，薄层色谱纯化(EA:PE=1:1)得到黄色固体。MS(m/z):512(M+H)+
(B)(R)-2-((7-(4-(2-(甲磺酰基)乙氧基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
将(R)-2-((7-(4-(2-(甲硫基)乙氧基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(150mg,0.29mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，零度下将间氯过氧苯甲酸(125mg,0.73mmol)分批加入，加完后室温搅拌反应24小时。薄层色谱及液质色谱检测反应完成后，反应液用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤，再依次用饱和碳酸氢钠溶液、水及饱和盐水洗涤，浓缩后薄层色谱纯化(CH2Cl2:MeOH=30:1)得黄色固体。MS(m/z):544(M+H)+
(C)(S)-7-(4-(2-(甲磺酰基)乙氧基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
将(R)-2-((7-(4-(2-(甲磺酰基)乙氧基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(76mg,0.14mmol)溶于氯化氢乙酸乙酯溶液(5N,5mL)，20℃搅拌四小时。反应液浓缩后，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗，饱和盐水洗涤，浓缩后薄层色谱纯化(CH2Cl2:MeOH=5:1)得黄色固体。MS(m/z):444(M+H)+
化合物479
(R)-7-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)-N-((4-(甲磺酰基)吗啉-2-基)甲基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
Figure BDA0000431605620001711
(R)-7-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)-N-((4-(甲磺酰基)吗啉-2-基)甲基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
将(R)-N-((4-(甲磺酰基)吗啉-2-基)甲基)-7-(4-(哌啶-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺(39.5mg,0.082mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，室温下加入碳酸钾(22.6mg,0.164mmol)和碘乙烷(25.5mg,0.164mmol)。反应液加热至100℃搅拌反应18小时。反应液冷却后倒入50mL乙酸乙酯，有机相水洗(25mL)，饱和盐水(25mL)洗涤后干燥浓缩，薄层色谱纯化(CH2Cl2:MeOH=20:1)得黄色固体。MS(m/z):511(M+H)+
以下化合物参照化合物479的合成方法，以相应的中间体和试剂，在本领域技术人员知晓的适当条件下制备得到。
Figure BDA0000431605620001721
化合物480
(R)-4-(4-(5-((4-(2,2-二氟乙酰基)吗啉-2-基)甲基氨基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯基)-1,1-二乙基碘化哌啶
Figure BDA0000431605620001722
(R)-4-(4-(5-((4-(2,2-二氟乙酰基)吗啉-2-基)甲基氨基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯基)-1,1-二乙基碘化哌啶
在封管中依次加入(R)-2,2-二氟-1-(2-((7-(4-(哌啶-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)吗啉-4-基)乙酮(85mg,0.175mmol)、碘乙烷(82mg,0.52mmol)、碳酸钾(97mg,0.70mmol)及DMF(15mL)，加热至100℃，搅拌4小时。反应液用二氯甲烷萃取，饱和盐水洗涤，干燥后通过制备型薄层色谱纯化(DCM/MeOH=10:1)得黄色固体状标题化合物。MS(m/z):539(M+H–I-)+。
化合物481
(R)-7-(4-(吗啉-4-基)苯基)-N-((4-(嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
Figure BDA0000431605620001731
(R)-7-(4-(吗啉-4-基)苯基)-N-((4-(嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
在封管中依次加入(S)-N-(吗啉-2-甲基)-7-(4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺(100mg,0.246mmol)、2-溴嘧啶(59mg,0.37mmol)、碳酸铯(193mg,0.592mmol)及DMF(2mL)，加热至100℃过夜。反应液用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤后浓缩，快速柱色谱纯化(DCM/MeOH)得淡黄色固体状标题化合物。MS(m/z):485(M+H)+
化合物482
7-(4-(吗啉-4-基)苯基)-N-(1,1-二氧代-硫代吗啉-2-基甲基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
Figure BDA0000431605620001732
(A)2-((7-(4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)-1,1-二氧代-硫代吗啉-4-甲酸叔丁酯
将2-((7-(4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)硫代吗啉-4-甲酸叔丁酯(178mg,0.34mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，在0℃下加入间氯过氧苯甲酸(70％,251mg,1.02mmol)。反应液室温下搅拌3小时，随后加入饱和硫代硫酸钠水溶液搅拌30分钟。分层，水层用乙酸乙酯萃取两次。乙酸乙酯层用碳酸钠水溶液洗涤两次。合并有机层，干燥(无水硫酸钠)，过滤，浓缩得52mg标题化合物。MS(m/z):555(M+H)+
(B)7-(4-(吗啉-4-基)苯基)-N-(1,1-二氧代-硫代吗啉-2-基甲基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
将2-((7-(4-(吗啉-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)-1,1-二氧代-硫代吗啉-4-甲酸叔丁酯(52mg,0.094mmol)溶解在HCl的乙酸乙酯溶液(3mL)中，混合物在室温下搅拌2小时至TLC显示Boc基团被脱除。浓缩，残余物以氢氧化铵(25％,1mL)中和，C18柱纯化得黄色固体33mg。MS(m/z):455(M+H)+
以下化合物参照化合物482的合成方法，以相应的中间体和试剂，在本领域技术人员知晓的适当条件下制备得到。
Figure BDA0000431605620001741
化合物485
2-((4-(5-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基氨基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(甲基)氨基)乙醇
(A)3-((7-(4-((2-乙氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)-4,4-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)-4,4-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(173mg,0.42mmol)、2-(甲基(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)氨基)乙酸乙酯(200mg,0.63mmol)、Pd(PPh3)4(97mg,0.08mmol)和Cs2CO3(274mg,0.84mmol)加入到4mL二氧六环和0.5mL水的混合溶液中，160℃反应1小时，减压蒸除溶剂，柱色谱纯化(MeOH:H2O=1:8～5:1)得到373mg标题化合物。
(B)4,4-二氟-3-((7-(4-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
0℃冷却下，将3-((7-(4-((2-乙氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)-4,4-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg,0.21mmol)和LiAlH4(10mg,0.25mmol)加入到5mL THF中，氮气保护下，0℃搅拌反应1小时。减压蒸除溶剂，柱色谱纯化(MeOH:H2O=1:8～5:1)得到25mg标题化合物。
(C)2-((4-(5-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基氨基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(甲基)氨基)乙醇
将4,4-二氟-3-((7-(4-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(25mg,0.05mmol)和2mL HCl-EA溶液(5.0N)加入到4mL EA中，室温反应1.5小时，减压蒸除溶剂，向残余物中加入5mL MeOH和0.5mL氨水。减压蒸除溶剂，柱色谱纯化(MeOH:H2O=1:10～5:1)得到14mg标题化合物。MS(m/z)=429(M+H)+。
化合物486
(R)-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N-((4-(甲基磺酰基)吗啉-2-基)甲基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
Figure BDA0000431605620001761
将(R)-N-((4-(甲磺酰基)吗啉-2-基)甲基)-7-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺(60mg,0.12mmol)、福尔马林(48mg,0.48mmol)和NaBH(AcO)3加入到5mL DCM中，室温搅拌反应2小时。减压蒸除溶剂，柱色谱纯化(MeOH:H2O=1:10～10:1)得到46mg标题化合物。MS(m/z)=498(M+H)+。
以下化合物参照化合物486的合成方法，以相应的中间体和试剂，在本领域技术人员知晓的适当条件下制备得到。
Figure BDA0000431605620001762
化合物496
(R)-2-((7-(4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)吗啉-4-醇
Figure BDA0000431605620001771
将过氧苯甲酰(430mg,1.78mmol)溶于DMF，冷却至-5℃后加入K2HPO4(360mg,2.07mmol)，然后加入化合物419(833mg,1.73mmol)的DMF溶液。反应液室温搅拌过夜。将反应液倾入冰水混合物中，过滤，滤饼以水、石油醚依次洗涤，干燥得到黄色固体粗产物。粗产物溶于甲醇/四氢呋喃的混合液，冷却至-5℃，滴加LiOH(15mL)，搅拌反应1小时。向反应液中加入100mL水，以DCM(50mL×4)萃取，饱和盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩得到粗产物。将粗产物通过柱色谱(DCM:MeOH=100:1～50:1)纯化后再以5mL EA和1mL甲醇洗涤，得到黄色固体状标题化合物(145mg)。MS(m/z)=499(M+H)+。
化合物507和508
(S)-6-((7-(4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)吗啉-3-酮和(R)-6-((7-(4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氨基)甲基)吗啉-3-酮
Figure BDA0000431605620001772
将消旋化合物501通过手性高效液相色谱拆分得到光学纯的对映体化合物507和508(手性HPLC拆分条件:柱:CHIRALPAK IA0.20x25cm;流动相:CH3CN/EtOH=90/10;流速=10.0mL/min;检测器:UV254nm)。第一组份(化合物507,Rf=9.759min)ee值为100%，MS(m/z):497(M+H)+。第二组份(化合物508,Rf=10.916min)ee值为100%，MS(m/z):497(M+H)+。
实施例2
酶活性检测
Syk激酶活性检测使用的是Invitrogen公司的货号为PV3191的Tyr-2Peptide试剂盒，在384孔板上操作。总的反应体系是40μL，通过在384孔板(Corning，货号3575)内每孔依次加入0.8μL的溶于100%DMSO中的待测化合物、10μL激酶/肽底物混合物或磷酸化的肽溶液(Invitrogen,货号PV3192，用1.33x的激酶缓冲液稀释)、5μL100μM ATP溶液或1.33x的激酶缓冲液(Invitrogen,货号PV3189,5x溶液，用蒸馏水稀释)、4.2μL蒸馏水开始反应。混匀加入的试剂，室温孵育1小时，每孔加入10μL反应溶液(将反应试剂A(货号PV3297)以1：32稀释于反应缓冲液(货号PV3127)中来制备)，混匀，室温孵育1小时。加入10μL的终止液(Invitrogen，货号PV3094)终止反应。用Wallac1420VICTOR3Multilabel Counter(PerkinElmerTM)仪器在445nm和520nm处检测荧光信号。所有的待测化合物均有8个浓度(从1μM到0.0003μM，3倍梯度稀释)。
下面列出的是一些化合物的IC50值。
IC50:酶活性
IC50值在0.001到0.1μM之间的化合物包括1、3、9、10、12、19、21、22、26、30、32、33、34、35、40、41、42、44、46、47、48、52、53、54、55、59、60、61、63、64、67、70、71、73、74、77、78、79、80、81、82、83、85、86、87、90、93、94、96、99、102、103、104、105、107、109、110、111、112、114、116、117、119、120、121、122、123、127、128、129、130、134、136、137、139、140、141、142、143、146、156、157、158、173、179、185、186、200、205、208、213、215、216、217、218、219、221、225、226、228、229、230、231、232、233、235、236、237、238、239、240、241、251、253、254、264、265、266、267、269、270、272、273、274、275、276、278、279、280、281、285、286、287、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、300、301、302、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、332、333、340、346、347、362、368、370、371、372、374、376、377、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、392、394、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、455、456、458、459、460、462、463、464、465、466、467、468、469、470、473、474、475、476、479、480、485、486、487、488、489、490、493、494、497、498、499、500、501、502、503、504、505、506、510、511、512。
IC50值在0.1到1μM之间的化合物包括4、6、7、8、11、13、14、15、17、18、20、23、24、25、27、28、31、37、39、43、45、49、57、65、66、68、69、72、75、76、84、88、89、91、92、95、97、98、100、101、106、108、115、124、135、138、144、145、147、148、149、150、151、154、155、159、161、162、163、164、165、166、167、168、172、174、175、176、177、180、188、191、194、195、196、198、201、202、203、204、206、207、209、210、211、212、214、220、222、223、224、227、234、242、244、245、246、247、248、249、250、252、255、256、257、258、259、260、261、262、263、268、271、277、283、284、288、299、303、304、325、326、327、328、337、339、341、342、343、344、348、349、350、353、354、355、356、356、357、358、360、361、363、364、369、373、375、378、379、391、393、395、452、453、454、457、461、471、472、477、478、482、483、484、491、492、495、496、509。
实施例3
细胞活性检测
为了测定免疫球蛋白E诱导的β己糖苷酶释放，将RBL-2H3细胞(SIBS)以每孔4X104种在96孔板上，培养基为含有15%的FBS、2nM的谷氨酰胺的MEM培养基，37℃孵育4小时，用0.5μg/mL的SPE-7致敏细胞，37℃孵育过夜。细胞用Tyrode缓冲液洗三遍，在不存在或存在各种浓度的待测化合物的条件下37℃孵育20分钟(5%CO2)。每孔加入10μL刺激剂DNP-BSA溶液(终浓度150ng/ml)，37℃孵育45分钟(5%CO2)。取45μL上清液与100μL的1mM的4-硝基苯基N-乙酰基-β-D-氨基葡萄糖(Sigma,货号N9376，用pH值4.5的0.05M的柠檬酸盐缓冲液稀释)37℃孵育90分钟。用185μL的pH值为10.0的0.05M碳酸钠缓冲液来终止反应。用Multiskan(MK3)仪器在405nm处读值。
IC50值在0.001到0.1μM之间的化合物包括1、3、12、19、21、22、30、32、35、44、70、77、82、93、96、99、102、104、105、107、109、110、111、114、115、116、117、123、129、130、134、136、137、139、140、141、142、143、146、155、156、157、159、163、165、173、177、188、196、200、205、208、213、215、216、217、218、219、221、226、229、230、231、232、233、235、236、237、239、240、247、250、251、254、255、264、265、266、267、269、272、273、274、275、276、278、279、285、286、287、289、290、291、292、294、295、296、297、298、300、301、302、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、323、324、332、333、340、346、347、362、368、370、371、374、376、377、380、382、383、384、385、387、388、389、390、392、393、394、395、396、397、398、399、400、402、405、407、411、413、414、415、416、418、419、421、423、424、425、426、427、428、429、430、432、433、435、437、438、439、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、455、456、460、465、466、467、469、470、473、474、476、477、479、485、486、488、489、490、497、498、499、501、504、505、511。
IC50值在0.1到1μM之间的化合物包括4、9、10、13、15、17、18、23、24、25、26、28、33、37、39、40、41、42、45、46、47、52、54、55、60、63、67、68、69、71、73、74、75、76、78、79、80、81、83、84、85、86、87、88、89、91、92、94、95、97、98、100、103、106、108、112、119、120、121、122、124、127、128、135、138、144、147、148、149、150、151、158、160、161、162、164、166、167、168、170、171、172、174、175、176、179、180、181、184、185、186、187、194、197、199、220、222、223、225、228、234、238、241、253,259、260、261、270、280、281、293、303、322、372、373、381、386、401、403、404、406、408、409、410、412、417、420、434、440、441、458、462、463、464、468、475、487、493、494、500、502、503、506、510、512。
为了测定免疫球蛋白E诱导的LAT磷酸化，将分离自6-8周龄的雌性BALB/C小鼠股骨的骨髓肥大细胞(BMMC)用含有10%FBS、2nM谷氨酰胺、10ng/mL的IL-3的RPMI1640培养基培养4到6周。将骨髓肥大细胞用含有10%FBS、2nM谷氨酰胺但不含IL-3的RPMI1640培养基饥饿过夜。细胞用1μg/mL的SPE-7致敏4小时(致敏细胞密度1X107/mL)。细胞用Tyrode缓冲液洗三遍，以每孔3x105的细胞密度种在96孔板中。将细胞在不存在或存在各种浓度的待测化合物的条件下37℃孵育20分钟(5%CO2)。每孔加入10μL刺激剂DNP-BSA溶液(终浓度100ng/ml)，37℃孵育5分钟(5%CO2)。离心96孔板，弃上清，每孔加入80μL的细胞裂解液，于-80℃冷冻过夜。将100μL1μg/mL的抗LAT多克隆抗体(Abcam,PBS稀释)加入到新的96孔板的各孔中，室温孵育过夜。用200μL/孔的洗涤液清洗后，向各孔中加入200μL含有1.0%BSA的PBS，室温封闭2小时。每孔加入50μL的细胞裂解液和50μL的样品稀释液，室温孵育2小时。清洗后，加入100μL抗-磷酸酪氨酸-HRP的检测抗体(R&D,用含有0.1%BSA的PBS稀释2000倍)，室温孵育1小时。清洗后，每孔加入100μL的TMB，避光孵育20分钟。加入100μL的终止液终止反应。用Multiskan(MK3)仪器在450nm和570nm处读值。
IC50值在0.1到1μM之间的化合物包括1、3、10、12、32、35、44、70、71、77、81、82、93、94、96、99、104、105、107、116、117、134、137、140、156、159、160、161、163、181、184、185、188。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.结构式(I)的至少一种化合物：
Figure FDA0000431605670000011
和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐，其中：
R1独立地选取自氢、卤素、氰基、羟基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的氨基和任选取代的C1-C6烷氧基；
R2是环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，这些基团均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
R3和R4彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，这些取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基，
或者R3和R4与它们相连接的氮原子一起可形成任选含有额外1-3个选自N、O和S的杂原子的4-12元单环、稠合双环或螺环，并任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
m为0、1或2；
n为1或2；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，这些取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基，
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基。
2.如权利要求1所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐，其中R1独立地选自氢、卤素、羟基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的氨基和任选取代的C1-C6烷氧基。
3.如权利要求1或2所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐，其中R1独立地选自氢、卤素、氰基、羟基；或者选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-正丙基氨基、N-异丙基氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，每个基团均任选地被取代。
4.如权利要求1至3中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐，其中R1独立地选自氢、羟基和烷基。
5.如权利要求1至4中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐，其中m是1。
6.如权利要求1至5中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐，其中R2是C5-C10芳基、3-8元杂环基或5-10元杂芳基，这些基团均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C5-C10芳基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，这些取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基，
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基和任选取代的磺酰氨基。
7.如权利要求1至6中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐，其中R2选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑啉基、
Figure FDA0000431605670000041
唑基、异
Figure FDA0000431605670000042
唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基，上述取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6;或者选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑啉基、唑基、异
Figure FDA0000431605670000044
唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、苯基、萘基，且上述取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，这些取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基；
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基。
8.如权利要求1至7中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐，其中R2独立地选自：
Figure FDA0000431605670000051
Figure FDA0000431605670000061
这些基团任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6；或者选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑啉基、唑基、异唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、苯基、萘基，且上述取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，这些取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基，
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基。
9.如权利要求1至8中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐，其中R2是
Figure FDA0000431605670000071
其任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6；或者选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑啉基、唑基、异
Figure FDA0000431605670000073
唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、苯基、萘基，且上述取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，这些取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基，
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基。
10.如权利要求1至8中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐，其中R2是
Figure FDA0000431605670000081
其任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6；或者选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑啉基、
Figure FDA0000431605670000082
唑基、异
Figure FDA0000431605670000083
唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、苯基、萘基，且上述取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，这些取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基，
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基。
11.如权利要求1至10中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐，其中R3和R4彼此独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-8环烷基、C5-10芳基、5-10元杂芳基和3-8元杂环基，且除氢外，这些取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C5-10芳基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基，
或者R3和R4与它们相连接的氮原子一起可形成任选含有额外1-3个选自N、O和S的杂原子的4-12元的单环、稠合双环或螺环，并任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C5-C10芳基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，这些取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基，
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基。
12.如权利要求1至11中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐，其中R3和R4分别独立的选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑啉基、
Figure FDA0000431605670000101
唑基、异
Figure FDA0000431605670000102
唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基，上述取代基除氢外，均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6;或者选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑啉基、
Figure FDA0000431605670000111
唑基、异
Figure FDA0000431605670000112
唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、苯基、萘基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，且上述取代基均任选地被取代，
或者R3和R4与它们相连接的氮原子一起可形成任选地含有额外1-3个选自N、O和S的杂原子的4-12元的单环、稠合双环或螺环，并任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6；或者选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、任选取代的环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、任选取代的吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、任选取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑啉基、唑基、异
Figure FDA0000431605670000114
唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、任选取代的苯基、萘基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基，且上述取代基均可任选地被取代；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，这些取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基，
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基。
13.如权利要求1至10中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐，其中R3和R4分别独立的选自氢、烷基、环烷基和杂环基，且上述取代基除氢外均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，这些取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基，
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基。
14.如权利要求1至10中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐，其中R4是氢，R3是低级烷基，且所述的低级烷基任选地被一个或多个选自下列的基团取代：烷基、环烷基、杂环基和杂芳基，且这些基团又任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，这些取代基任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基，
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基。
15.如权利要求1至10中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐，其中R3和R4与它们相连接的氮原子一起形成任选地含有额外1-3个选自N、O和S的杂原子的4-7元单环，该环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，这些取代基任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基，
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基。
16.如权利要求1至10中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐，其中R3和R4与它们相连接的氮原子一起形成任选地含有额外1-3个选自N、O和S的杂原子的7-14元稠合双环，该环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，这些取代基任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基，
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基。
17.如权利要求1至10中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐，其中R3和R4与它们相连接的氮原子一起形成任选地含有额外1-3个选自N、O和S的杂原子的7-14元的螺环，该环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，这些取代基任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基，
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基。
18.根据权利要求1所述的结构式(I)的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐，其中：
R1独立地选自氢、卤素、羟基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的氨基和任选取代的C1-C6烷氧基；
R2选自C5-C10芳基、3-8元杂环基或5-10元杂芳基，且以上基团均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C5-C10芳基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基；
R3和R4彼此独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C5-C10芳基、5-10元杂芳基和3-8元杂环基，且除氢外，这些取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C5-C10芳基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基，
或者R3和R4与它们相连接的氮原子一起可形成任选地含有额外1-3个选自N、O和S的杂原子的4-12元单环、稠合双环或螺环，并任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C5-C10芳基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基；
m为0、1或2；
n为1或2；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，这些取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基，
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基。
19.根据权利要求1所述的结构式(I)的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐，其中：
R1独立地选自氢、卤素、氰基、羟基，
或者选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-正丙基氨基、N-异丙基氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，以上每个基团均任选地被取代；
R2独立地选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪啉唑基、唑基、异
Figure FDA0000431605670000182
唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基，上述取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6;或者选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑啉基、唑基、异唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、苯基、萘基，且上述取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
R3和R4分别独立的选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑啉基、
Figure FDA0000431605670000183
唑基、异
Figure FDA0000431605670000184
唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基，上述取代基除氢外，均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6;或者选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑啉基、
Figure FDA0000431605670000191
唑基、异
Figure FDA0000431605670000192
唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、苯基、萘基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，且上述取代基均任选地被取代，
或者R3和R4与它们相连接的氮原子一起形成任选地含有额外1-3个选自N、O和S的杂原子的4-12元单环、稠合双环或螺环，并任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、任选取代的环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、任选取代的吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、任选取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑啉基、
Figure FDA0000431605670000193
唑基、异
Figure FDA0000431605670000194
唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、任选取代的苯基、萘基、任选取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基，且上述取代基均任选地被取代；
m为0、1或2；
n为1或2；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑啉基、唑基、异
Figure FDA0000431605670000196
唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基，上述取代基除氢外，均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基；或选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、异丙磺酰基、乙酰基、正丙酰基、异丙酰基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、氨基、酰氨基、磺酰氨基，这些取代基均任选地被取代，
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基；或选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、异丙磺酰基、乙酰基、正丙酰基、异丙酰基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、氨基、酰氨基、磺酰氨基，这些取代基均任选地被取代。
20.如权利要求1至19中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐，其中，所述任选取代的低级烷基选自CF3、CF2H、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基和卤代烷基。
21.选自化合物1至516中的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐。
22.一种组合物，包含权利要求1至21中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
23.一种用于治疗SYK激酶介导的疾病的药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1所述的式(I)化合物和一种药学上可接受的赋形剂。
24.一种用于治疗SYK激酶介导的疾病的药物，其中包含治疗有效量的如权利要求1所述的式(I)化合物。
25.权利要求1所述的式(I)化合物在制备用于治疗SYK介导的疾病的药物中的应用。
26.一种抑制SYK激酶的方法，包括给予有此需要的系统或个体治疗有效量的如权利要求1所述的式(I)化合物。
27.一种治疗SYK介导的疾病的方法，包括给予需要所述治疗的个体治疗有效量的如权利要求1所述的式(I)化合物。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述疾病是炎性疾病、过敏疾病、细胞增殖性疾病、自身免疫性疾病或血细胞减少症。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述疾病是过敏性哮喘、过敏性鼻炎、风湿性关节炎、多发性硬化症、红斑狼疮、系统性红斑狼疮、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、白血病、骨髓增生异常综合征、贫血、白细胞减少症、嗜中性白细胞减少症、血小板减少症、粒细胞减少症、全血细胞减少症或特发性血小板减少性紫癜。
30.一种用于药物治疗方法的化合物，其中所述药物治疗方法用于治疗SYK激酶介导的疾病，其中所述疾病选自过敏性哮喘、过敏性鼻炎、风湿性关节炎、多发性硬化症、红斑狼疮、系统性红斑狼疮、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、白血病、骨髓增生异常综合征、贫血、白细胞减少症、嗜中性白细胞减少症、血小板减少症、粒细胞减少症、全血细胞减少症或特发性血小板减少性紫癜，并且其中所述化合物为权利要求1所述的式(I)化合物。

Claims (30)

1.结构式(I)的至少一种化合物：
和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐，其中：
R1独立地选取自氢、卤素、氰基、羟基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的氨基和任选取代的C1-C6烷氧基；
R2选自-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基，
或者选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，这些基团均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
R3和R4彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，这些取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基，
或者R3和R4与它们相连接的氮原子一起可形成任选含有额外1-3个选自N、O和S的杂原子的4-12元单环、稠合双环或螺环，并任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
m为0、1或2；
n为1或2；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，这些取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基，
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基。
2.如权利要求1所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐，其中R1独立地选自氢、卤素、羟基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的氨基和任选取代的C1-C6烷氧基。
3.如权利要求1或2所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐，其中R1独立地选自氢、卤素、氰基、羟基；或者选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-正丙基氨基、N-异丙基氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，每个基团均任选地被取代。
4.如权利要求1至3中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐，其中R1独立地选自氢、羟基和烷基。
5.如权利要求1至4中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐，其中m是1。
6.如权利要求1至5中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐，其中R2是C5-C10芳基、3-8元杂环基或5-10元杂芳基，这些基团均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C5-C10芳基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，这些取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基，
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基和任选取代的磺酰氨基。
7.如权利要求1至6中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐，其中R2选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑啉基、
Figure FDA0000431605610000041
唑基、异
Figure FDA0000431605610000042
唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基，上述取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6;或者选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑啉基、唑基、异
Figure FDA0000431605610000044
唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、苯基、萘基，且上述取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，这些取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基；
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基。
8.如权利要求1至7中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐，其中R2独立地选自：
Figure FDA0000431605610000051
Figure FDA0000431605610000061
这些基团任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6；或者选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑啉基、唑基、异唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、苯基、萘基，且上述取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，这些取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基，
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基。
9.如权利要求1至8中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐，其中R2是
Figure FDA0000431605610000071
其任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6；或者选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑啉基、
Figure FDA0000431605610000072
唑基、异
Figure FDA0000431605610000073
唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、苯基、萘基，且上述取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，这些取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基，
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基。
10.如权利要求1至8中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐，其中R2是
Figure FDA0000431605610000081
其任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6；或者选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑啉基、唑基、异
Figure FDA0000431605610000083
唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、苯基、萘基，且上述取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，这些取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基，
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基。
11.如权利要求1至10中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐，其中R3和R4彼此独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-8环烷基、C5-10芳基、5-10元杂芳基和3-8元杂环基，且除氢外，这些取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C5-10芳基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基，
或者R3和R4与它们相连接的氮原子一起可形成任选含有额外1-3个选自N、O和S的杂原子的4-12元的单环、稠合双环或螺环，并任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C5-C10芳基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，这些取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基，
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基。
12.如权利要求1至11中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐，其中R3和R4分别独立的选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑啉基、
Figure FDA0000431605610000101
唑基、异
Figure FDA0000431605610000102
唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基，上述取代基除氢外，均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6;或者选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑啉基、唑基、异
Figure FDA0000431605610000112
唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、苯基、萘基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，且上述取代基均任选地被取代，
或者R3和R4与它们相连接的氮原子一起可形成任选地含有额外1-3个选自N、O和S的杂原子的4-12元的单环、稠合双环或螺环，并任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6；或者选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、任选取代的环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、任选取代的吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、任选取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑啉基、
Figure FDA0000431605610000113
唑基、异
Figure FDA0000431605610000114
唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、任选取代的苯基、萘基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基，且上述取代基均可任选地被取代；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，这些取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基，
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基。
13.如权利要求1至10中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐，其中R3和R4分别独立的选自氢、烷基、环烷基和杂环基，且上述取代基除氢外均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，这些取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基，
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基。
14.如权利要求1至10中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐，其中R4是氢，R3是低级烷基，且所述的低级烷基任选地被一个或多个选自下列的基团取代：烷基、环烷基、杂环基和杂芳基，且这些基团又任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，这些取代基任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基，
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基。
15.如权利要求1至10中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐，其中R3和R4与它们相连接的氮原子一起形成任选地含有额外1-3个选自N、O和S的杂原子的4-7元单环，该环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，这些取代基任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基，
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基。
16.如权利要求1至10中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐，其中R3和R4与它们相连接的氮原子一起形成任选地含有额外1-3个选自N、O和S的杂原子的7-14元稠合双环，该环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，这些取代基任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基，
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基。
17.如权利要求1至10中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐，其中R3和R4与它们相连接的氮原子一起形成任选地含有额外1-3个选自N、O和S的杂原子的7-14元的螺环，该环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，这些取代基任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基，
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基。
18.根据权利要求1所述的结构式(I)的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐，其中：
R1独立地选自氢、卤素、羟基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的氨基和任选取代的C1-C6烷氧基；
R2选自C5-C10芳基、3-8元杂环基或5-10元杂芳基，且以上基团均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C5-C10芳基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基；
R3和R4彼此独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C5-C10芳基、5-10元杂芳基和3-8元杂环基，且除氢外，这些取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C5-C10芳基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基，
或者R3和R4与它们相连接的氮原子一起可形成任选地含有额外1-3个选自N、O和S的杂原子的4-12元单环、稠合双环或螺环，并任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C5-C10芳基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基；
m为0、1或2；
n为1或2；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，这些取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基，
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基。
19.根据权利要求1所述的结构式(I)的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐，其中：
R1独立地选自氢、卤素、氰基、羟基，
或者选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-正丙基氨基、N-异丙基氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，以上每个基团均任选地被取代；
R2独立地选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪啉唑基、唑基、异
Figure FDA0000431605610000182
唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基，上述取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6;或者选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑啉基、
Figure FDA0000431605610000183
唑基、异
Figure FDA0000431605610000184
唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、苯基、萘基，且上述取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
R3和R4分别独立的选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑啉基、
Figure FDA0000431605610000185
唑基、异
Figure FDA0000431605610000186
唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基，上述取代基除氢外，均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6;或者选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑啉基、
Figure FDA0000431605610000191
唑基、异
Figure FDA0000431605610000192
唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、苯基、萘基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，且上述取代基均任选地被取代，
或者R3和R4与它们相连接的氮原子一起形成任选地含有额外1-3个选自N、O和S的杂原子的4-12元单环、稠合双环或螺环，并任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、任选取代的环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、任选取代的吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、任选取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑啉基、
Figure FDA0000431605610000193
唑基、异
Figure FDA0000431605610000194
唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、任选取代的苯基、萘基、任选取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基，且上述取代基均任选地被取代；
m为0、1或2；
n为1或2；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑啉基、
Figure FDA0000431605610000195
唑基、异
Figure FDA0000431605610000196
唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基，上述取代基除氢外，均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基；或选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、异丙磺酰基、乙酰基、正丙酰基、异丙酰基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、氨基、酰氨基、磺酰氨基，这些取代基均任选地被取代，
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基；或选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、异丙磺酰基、乙酰基、正丙酰基、异丙酰基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、氨基、酰氨基、磺酰氨基，这些取代基均任选地被取代。
20.如权利要求1至19中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐，其中，所述任选取代的低级烷基选自CF3、CF2H、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基和卤代烷基。
21.选自化合物1至516中的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐。
22.一种组合物，包含权利要求1至21中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
23.一种用于治疗SYK激酶介导的疾病的药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1所述的式(I)化合物和一种药学上可接受的赋形剂。
24.一种用于治疗SYK激酶介导的疾病的药物，其中包含治疗有效量的如权利要求1所述的式(I)化合物。
25.权利要求1所述的式(I)化合物在制备用于治疗SYK介导的疾病的药物中的应用。
26.一种抑制SYK激酶的方法，包括给予有此需要的系统或个体治疗有效量的如权利要求1所述的式(I)化合物。
27.一种治疗SYK介导的疾病的方法，包括给予需要所述治疗的个体治疗有效量的如权利要求1所述的式(I)化合物。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述疾病是炎性疾病、过敏疾病、细胞增殖性疾病、自身免疫性疾病或血细胞减少症。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述疾病是过敏性哮喘、过敏性鼻炎、风湿性关节炎、多发性硬化症、红斑狼疮、系统性红斑狼疮、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、白血病、骨髓增生异常综合征、贫血、白细胞减少症、嗜中性白细胞减少症、血小板减少症、粒细胞减少症、全血细胞减少症或特发性血小板减少性紫癜。
30.一种用于药物治疗方法的化合物，其中所述药物治疗方法用于治疗SYK激酶介导的疾病，其中所述疾病选自过敏性哮喘、过敏性鼻炎、风湿性关节炎、多发性硬化症、红斑狼疮、系统性红斑狼疮、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、白血病、骨髓增生异常综合征、贫血、白细胞减少症、嗜中性白细胞减少症、血小板减少症、粒细胞减少症、全血细胞减少症或特发性血小板减少性紫癜，并且其中所述化合物为权利要求1所述的式(I)化合物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105153211A (zh) * 2015-09-22 2015-12-16 上海晋鲁医药科技有限公司 一种合成1-(N-Boc-4-哌啶)-4-吡唑硼酸频哪醇酯的方法
CN111094284A (zh) * 2017-08-22 2020-05-01 和记黄埔医药（上海）有限公司 化合物的盐及其晶型

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014507458A (ja) * 2011-03-11 2014-03-27 グラクソ グループ リミテッド Ｓｙｋインヒビターとしてのピリド［３，４−Ｂ］ピラジン誘導体
WO2012167423A1 (en) * 2011-06-08 2012-12-13 Hutchison Medipharma Limited Substituted pyridopyrazines as novel syk inhibitors
EP2882722B1 (en) 2012-08-13 2016-07-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Quinoxaline derivatives as gpr6 modulators
WO2014086032A1 (en) * 2012-12-07 2014-06-12 Hutchison Medipharma Limited Substituted pyridopyrazines as syk inhibitors
EP3105230B1 (en) 2014-02-14 2021-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyridopyrazines modulators of gpr6
EP3119765B1 (en) 2014-03-19 2019-07-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Heteroaryl syk inhibitors
EP3310773B1 (en) 2015-06-18 2020-12-02 89Bio Ltd. Substituted 4-benzyl and 4-benzoyl piperidine derivatives
MX2017016669A (es) 2015-06-18 2018-04-13 Cephalon Inc Derivados de piperidina 1,4-sustituidos.
WO2018145525A1 (zh) 2017-02-08 2018-08-16 中国医药研究开发中心有限公司 吡咯并芳杂环类化合物及其制备方法和医药用途
EP3655401B1 (en) * 2017-07-18 2023-09-06 Merck Patent GmbH Tlr7/8 antagonists and uses thereof
EA202192575A1 (ru) 2019-03-21 2022-01-14 Онксео Соединения dbait в сочетании с ингибиторами киназ для лечения рака
US20220401436A1 (en) 2019-11-08 2022-12-22 INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
TW202313608A (zh) * 2021-06-04 2023-04-01 美商建南德克公司 ２，８—二氮雜螺［４．５］癸烷化合物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003057695A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-17 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,6 naphthyridines useful as inhibitors of syk kinase
WO2004005472A2 (en) * 2002-07-02 2004-01-15 Southern Research Institute Inhibitors of ftsz and uses thereof
CN101983198A (zh) * 2008-02-01 2011-03-02 Irm责任有限公司 作为激酶抑制剂的吡啶并[4，3-d]嘧啶酮衍生物

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4022779A (en) * 1974-07-25 1977-05-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino derivatives of pyrido(3,4-b)pyrazine carboxylic acids and esters
US3989816A (en) 1975-06-19 1976-11-02 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacycloheptan-2-ones
US4444762A (en) 1980-04-04 1984-04-24 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacyclopentan-2-ones
JP2001302667A (ja) 2000-04-28 2001-10-31 Bayer Ag イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
DE10323345A1 (de) * 2003-05-23 2004-12-16 Zentaris Gmbh Neue Pyridopyrazine und deren Verwendung als Kinase-Inhibitoren
CA2591948C (en) 2005-01-19 2013-11-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US8227455B2 (en) 2005-04-18 2012-07-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cell proliferative disorders
RU2515944C9 (ru) * 2005-11-11 2014-07-20 Этерна Центарис ГмбХ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДОПИРАЗИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ И/ИЛИ ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ ПОСРЕДСТВОМ ИНГИБИРОВАНИЯ ФЕРМЕНТОВ ERK, ERK1, ERK2, PI3K, PI3Kальфа, PI3Kбета, PI3Kгамма, PI3Kдельта, PI3K-С2альфа, PI3K-С2бета, PI3K-Vps34р (ВАРИАНТЫ)
EP2324022A1 (de) 2008-08-05 2011-05-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituierte naphthyridine und ihre verwendung als arzneimittel
CN102574847A (zh) * 2009-07-30 2012-07-11 Irm责任有限公司 作为syk激酶抑制剂的化合物和组合物
NZ598384A (en) * 2009-09-14 2014-04-30 Gilead Sciences Inc Modulators of toll-like receptors
NZ600857A (en) 2010-01-29 2014-06-27 Boehringer Ingelheim Int Substituted naphthyridines and their use as syk kinase inhibitors
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP2014507458A (ja) * 2011-03-11 2014-03-27 グラクソ グループ リミテッド Ｓｙｋインヒビターとしてのピリド［３，４−Ｂ］ピラジン誘導体
WO2012167423A1 (en) * 2011-06-08 2012-12-13 Hutchison Medipharma Limited Substituted pyridopyrazines as novel syk inhibitors
MX336224B (es) 2011-07-26 2016-01-12 Boehringer Ingelheim Int Quinolinas sustituidas y su uso como medicamentos.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003057695A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-17 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,6 naphthyridines useful as inhibitors of syk kinase
WO2004005472A2 (en) * 2002-07-02 2004-01-15 Southern Research Institute Inhibitors of ftsz and uses thereof
CN101983198A (zh) * 2008-02-01 2011-03-02 Irm责任有限公司 作为激酶抑制剂的吡啶并[4，3-d]嘧啶酮衍生物

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105153211A (zh) * 2015-09-22 2015-12-16 上海晋鲁医药科技有限公司 一种合成1-(N-Boc-4-哌啶)-4-吡唑硼酸频哪醇酯的方法
CN111094284A (zh) * 2017-08-22 2020-05-01 和记黄埔医药（上海）有限公司 化合物的盐及其晶型
CN114044776A (zh) * 2017-08-22 2022-02-15 和记黄埔医药（苏州）有限公司 化合物的盐及其晶型
CN114369093A (zh) * 2017-08-22 2022-04-19 和记黄埔医药（上海）有限公司 化合物的盐及其晶型

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