CN105153211A - 一种合成1-(N-Boc-4-哌啶)-4-吡唑硼酸频哪醇酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成1-(N-Boc-4-哌啶)-4-吡唑硼酸频哪醇酯方法。以N-Boc-4-哌啶酮为起始原料，与水合肼反应后，接着还原生成N-Boc-4-哌啶肼，随后再与2-卤代丙二醛发生脱水缩合反应，高效地得到了1-(N-Boc-4-哌啶)-4-氯/溴吡唑中间体。该中间体在金属镍存在下，温和条件下金属镍催化偶联反应成酯后得到1-(N-Boc-4-哌啶)-4-吡唑硼酸频哪醇酯。整个工艺过程操作简单，条件温和，无需超低温反应，同时所需原料廉价易得，重现性好，适合工业化放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成1-(N-Boc-4-哌啶)-4-吡唑硼酸频哪醇酯方法，属于医药中间体合成领域。
背景技术
近年来，癌症尤其是肺癌的发病率越来越高，正在威胁着人类的健康。2012年，美国辉瑞公司适时推出了治疗肺癌的新药克里唑替尼，成为该领域的重大突破性治疗药物。
作为药物克里唑替尼的重要结构单元：1-(N-Boc-4-哌啶)-4-吡唑硼酸频哪醇酯的合成方法，目前已公开的文献专利资料合成方法如下：采用4-溴/碘吡唑与氢化钠去质子后，再与N-Boc-4-哌啶甲磺酸酯反应生成1-(N-Boc-4-哌啶)-4-碘吡唑中间体，随后采用异丙基格氏试剂交换/硼化或超低温下丁基锂/硼化反应后得到产物。
上述合成方法在实际应用中，存在以下缺陷：1)原料的合成需要用到剧毒品甲磺酰氯；2)取代反应时，N-Boc-4-哌啶甲磺酸酯在碱性条件下生成大量的消除副产物，增加了后处理的困难；3)吡唑4位上卤原子受到限制，或是反应需要超低温条件。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明了采用简单易得的原料N-Boc-4-哌啶酮，首先合成N-Boc-4-哌啶肼，接着与2-卤代丙二醛发生脱水缩合反应，高效地得到了所需1-(N-Boc-4-哌啶)-4-氯/溴吡唑中间体，随后该中间体在金属镍存在下，温和条件下反应偶联反应成酯后得到所需要的目标化合物。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种合成1-(N-Boc-4-哌啶)-4-吡唑硼酸频哪醇酯的方法，其特征在于包括以下步骤：
第一步、N-Boc-4-哌啶酮与10-15当量水合肼在醇中室温反应2小时，蒸干反应液，加入醇中，搅拌完全溶解后，加入1.2-2.0当量的硼氢化钠，室温还原反应1-2小时，反应结束，加入醋酸淬灭反应，蒸馏溶剂后，加入二氯甲烷萃取，水洗，有机层旋干得到N-Boc-4-哌啶肼，本步收率85-91％，直接用于下一步反应中；
第二步、在0.02-0.1当量催化剂三氟化硼乙醚存在下，N-Boc-4-哌啶肼与1-1.2当量2-卤代丙二醛加入甲苯溶剂中加热至80-120℃缩合脱水反应得到1-(N-Boc-4-哌啶)-4-氯/溴吡唑，旋干溶剂后，直接加入无水乙醇、1.5-2.0当量四羟基二硼、3.0当量二异丙基乙基胺、0.01-0.05当量NiCl2(dppp)和0.02-0.10当量PPh3,随后20-80℃反应4-16小时，降温过滤掉无机盐，滤液蒸干，加入乙酸乙酯后，水洗，有机层加入1.2-1.5当量频哪醇，检测反应完全后，水洗，有机层硅藻土过滤旋蒸，混合溶剂打浆，过滤后得到产品1-(N-Boc-4-哌啶)-4-吡唑硼酸频哪醇酯，本步收率55-63％。
进一步地，在上述技术方案中，第一步所用溶剂醇选自甲醇或乙醇。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中所用2-卤代丙二醛选自2-氯代丙二醛、2-溴代丙二醛或2-碘代丙二醛。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中所用混合溶剂为正己烷与二氯甲烷、乙酸乙酯或丙酮按照重量比例1:2-1:10混合。
发明的有益效果
本发明提供了一种合成该中间体的替代方法，两步操作都比较简单实用，得到的中间体纯度高，最终产品只需打浆即可提纯。整个工艺过程操作简单，条件温和，无需超低温反应，同时所需原料廉价易得，重现性好，适合工业化放大生产。
具体实施方式
实施例1
N-Boc-4-哌啶肼的合成：
在配有磁力搅拌的500毫升反应瓶内，加入10克N-Boc-4-哌啶酮和60毫升甲醇后，搅拌下溶清，随后缓慢滴加入32克80％水合肼。加入完毕后，室温搅拌约30分钟，检测反应完毕。蒸干反应液除去过量的水合肼和溶剂，加入80毫升甲醇，搅拌完全溶解后，加入2.5克硼氢化钠，室温搅拌反应2小时，反应结束，加入5-8毫升醋酸淬灭反应，蒸馏溶剂后，加入二氯甲烷萃取，水洗，有机层旋干得到N-Boc-4-哌啶肼粗品9.1克，收率85％，直接用于下一步反应中；
1-(N-Boc-4-哌啶)-4-吡唑硼酸频哪醇酯的合成：
在配有磁力搅拌和回流装置的250毫升反应瓶内，依次加入N-Boc-4-哌啶肼粗品、6.4克2-溴代丙二醛、0.5克三氟化硼乙醚和120毫升甲苯，加热至回流脱水缩合，检测反应不再进行时。氮气保护下，反应液降温后旋干溶剂，加入50毫升无水乙醇、5.8克四羟基二硼、16.5克二异丙基乙基胺、0.23克NiCl2(dppp)和0.22克PPh3,搅拌均匀后，室温反应12小时，过滤掉生成的无机盐，滤液蒸干，加入80毫升乙酸乙酯后，水洗，有机层加入6.0克频哪醇，检测反应完全后，水洗，有机层硅藻土过滤旋蒸，正己烷/丙酮(1:9)打浆，过滤得到白色固体产品8.8克，收率55％，GC：98.2％，HNMR(400MHz,CDCl3):7.80(s,1H),7.72(s,1H),4.28(m,3H),2.87(m,2H),2.10(m,2H),1.88(m,2H),1.46(s,9H),1.32(s,12H).
实施例2
N-Boc-4-哌啶肼的合成：
在配有磁力搅拌的500毫升反应瓶内，加入10克N-Boc-4-哌啶酮和80毫升乙醇后，搅拌下溶清，随后缓慢滴加入37.5克80％水合肼。加入完毕后，室温搅拌约30分钟，检测反应完毕。蒸干反应液除去过量的水合肼和溶剂，加入80毫升甲醇，搅拌完全溶解后，加入3.0克硼氢化钠，室温搅拌反应2小时，反应结束，加入5-8毫升醋酸淬灭反应，蒸馏溶剂后，加入二氯甲烷萃取，水洗，有机层旋干得到N-Boc-4-哌啶肼粗品9.5克，收率88％，直接用于下一步反应中；
1-(N-Boc-4-哌啶)-4-吡唑硼酸频哪醇酯的合成：
在配有磁力搅拌和回流装置的250毫升反应瓶内，依次加入N-Boc-4-哌啶肼粗品、5.2克2-氯代丙二醛、0.4克三氟化硼乙醚和100毫升甲苯，加热至回流脱水缩合，检测反应不再进行时。氮气保护下，反应液降温后旋干溶剂，加入50毫升无水乙醇、6.0克四羟基二硼、17.1克二异丙基乙基胺、0.24克NiCl2(dppp)和0.23克PPh3,搅拌均匀后，80℃反应4小时，降温后过滤掉生成的无机盐，滤液蒸干，加入80毫升乙酸乙酯后，水洗，有机层加入7.2克频哪醇，检测反应完全后，水洗，有机层硅藻土过滤旋蒸，正己烷/乙酸乙酯(1:10)打浆，过滤后得到白色晶状固体产品10.1克，收率61％，GC：98.5％，HNMR(400MHz,CDCl3):7.79(s,1H),7.73(s,1H),4.28(m,3H),2.88(m,2H),2.10(m,2H),1.88(m,2H),1.47(s,9H),1.32(s,12H).
以上仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种合成1-(N-Boc-4-哌啶)-4-吡唑硼酸频哪醇酯的方法，其特征在于包括以下步骤：
第一步、N-Boc-4-哌啶酮与10-15当量水合肼在醇中室温反应2小时，蒸干反应液，加入醇中，搅拌完全溶解后，加入1.2-2.0当量的硼氢化钠，室温还原反应1-2小时，反应结束，加入醋酸淬灭反应，蒸馏溶剂后，加入二氯甲烷萃取，水洗，有机层旋干得到N-Boc-4-哌啶肼，本步收率85-91％，直接用于下一步反应中；
第二步、在0.02-0.1当量催化剂三氟化硼乙醚存在下，N-Boc-4-哌啶肼与1-1.2当量2-卤代丙二醛加入甲苯溶剂中加热至80-120℃缩合脱水反应得到1-(N-Boc-4-哌啶)-4-氯/溴吡唑，旋干溶剂后，直接加入无水乙醇、1.5-2.0当量四羟基二硼、3.0当量二异丙基乙基胺、0.01-0.05当量NiCl2(dppp)和0.02-0.10当量PPh3,随后20-80℃反应4-16小时，降温过滤掉无机盐，滤液蒸干，加入乙酸乙酯后，水洗，有机层加入1.2-1.5当量频哪醇，检测反应完全后，水洗，有机层硅藻土过滤旋蒸，混合溶剂打浆，过滤后得到1-(N-Boc-4-哌啶)-4-吡唑硼酸频哪醇酯，本步收率55-63％。
2.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：第一步中，所用溶剂醇选自甲醇或乙醇。
3.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：第二步中，所用2-卤代丙二醛选自2-氯代丙二醛、2-溴代丙二醛或2-碘代丙二醛。
4.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：第二步中，所用混合溶剂为正己烷与二氯甲烷、乙酸乙酯或丙酮按照重量比例1:2-1:10混合。
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| CN105440067B (zh) * | 2016-01-10 | 2017-03-29 | 沧州普瑞东方科技有限公司 | 一种合成n‑取代吡唑‑4‑硼酸酯的工艺 |
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2015
- 2015-09-22 CN CN201510609082.4A patent/CN105153211B/zh not_active Expired - Fee Related
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