WO2012065571A1 - 手性螺环吡啶胺基膦配体化合物与合成方法及其应用 - Google Patents

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周其林
谢建华
刘晓艳
谢剑波
王立新
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浙江九洲药业股份有限公司
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Definitions

  • the present invention relates to a chiral spiropyridinylaminophosphine ligand compound and a synthetic method therefor.
  • the present invention also provides a process for the preparation of a novel spiropyridinium phosphine ligand which is applied to the asymmetric hydrogenation of a carbonyl compound to prepare an optically active compound. Background technique
  • chiral phosphine-nitrogen ligands containing an amine group are one of a very important class of chiral ligands.
  • Such chiral phosphine-nitrogen ligands can coordinate with many transition metals to form chiral catalysts that have important applications in asymmetric catalytic reactions.
  • transition metal catalysts containing an amine group-containing chiral phosphine-nitrogen ligand exhibit good reactivity and enantioselectivity in many asymmetric catalytic reactions (Amoroso, D.; Graham, TW; Guo, R.; Tsang, C.-W.; Abdur-Rashid, K. Aldrich. Chimica. Acta. 2008, 41, 15).
  • the chiral catalysts of these chiral phosphatidyl ligands have achieved much lower enantioselectivity in the asymmetric catalytic hydrogenation of mono-ketones than the chiral bisphosphines developed by Noyori et al. /Diamine catalyst.
  • the ruthenium catalyst of such a chiral phosphine ligand has higher reactivity than the chiral bismuth-bisphosphine/diamine catalyst in the asymmetric catalytic hydrogenation of ⁇ , ⁇ -unsaturated ketones having an outer double bond. And enantioselectivity; also has a very prominent performance in the asymmetric catalytic hydrogenation of monoarylalkyl ketones.
  • the catalyst still has the disadvantage of relatively low conversion number, and its conversion number (substrate to catalyst ratio) in the catalytic hydrogenation reaction of monoketone and ⁇ , ⁇ -unsaturated ketone is much higher than other hands. Sex catalysts, but the maximum is only 10,000, and further improvement is needed.
  • the object of the present invention is to provide a novel chiral spiropyridinium phosphine ligand compound and a synthesis method thereof, and the use thereof as a chiral ligand for ruthenium catalyzed carbonyl
  • asymmetric catalytic hydrogenation of compounds i.e., in the asymmetric hydrogenation of ruthenium carbonyl compounds including arylalkyl ketones, alkenones, ketoesters, high yields (>90%) and Enantioselectivity (up to 99.9% ee).
  • the activity of the reaction is also high, and the amount of the catalyst can be reduced to 0.0001% by mole.
  • the synthesis process step of the invention has a single unit and high yield; the obtained chiral spiropyridinium phosphine compound is a very efficient chiral ligand.
  • the chiral spiropyridinium phosphine ligand provided by the present invention is a compound having the structure of the formula I, or a racemic or optically active or a catalytically acceptable salt thereof.
  • R 1 is a d-C 8 chain hydrocarbon group or a saturated cyclic hydrocarbon group or a cycloalkenyl group, a phenyl group, a substituted phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-caiyl group, a heteroaryl group, a furyl group or a thiol group.
  • the substituent on the substituted phenyl group is a halogen, a hydrocarbon group of d to C 8 , an alkoxy group, the number of substituents is 1 to 5, and the heteroaryl group is pyridyl.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 are H, C1 to C8 alkyl or alkoxy, phenyl, substituted phenyl, 1-caiyl, 2-naphthyl, heteroaryl, furyl or thienyl
  • the substituent on the substituted phenyl group is a hydrocarbon group of a d to C 8 , an alkoxy group, the number of substituents is 1 to 5, and the heteroaryl group is a pyridyl group; or R 2 to R 3 , R 4 to R 5 combined into a C3 ⁇ C7 aliphatic ring, an aromatic ring;
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 may be the same or different;
  • two adjacent R 6 or two adjacent R 7 may be combined into a C3 ⁇ C7 aliphatic ring or an aromatic ring, and R 6 and R 7 may be the same or different;
  • R 8 , 1 9 are 11, halogen, C1 to C8 alkyl, C1 to C8 alkoxy, phenyl, substituted phenyl,
  • a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, a heteroaryl group, a furyl group or a thiol group wherein the substituent on the substituted phenyl group is a halogen, a hydrocarbon group of d to C 8 , an alkoxy group, and the number of substituents is 1.
  • R 1 Is H, d ⁇ C 8 alkyl, phenyl, substituted phenyl, 1-caiyl, 2-caiyl, heteroaryl, furyl or silyl, the substituent on the substituted phenyl is d
  • the hydrocarbon group and the alkoxy group of ⁇ C 8 have a substituent number of 1 to 5, and the heteroaryl group is a pyridyl group.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 1 are simultaneously H, and R 1 is a phenyl group or a substituted benzene. group, a substituted phenyl group the said substituted group is halogen, d ⁇ C hydrocarbon group or an alkoxy group. 8, the number of substituents is 1 ⁇ 5; R 9 is H, broad halo, C C alkyl.
  • R 9 may be a C 3 to C 7 aliphatic ring Or an aromatic ring.
  • the present invention also specifically provides a typical compound of a chiral spiropyridinylaminophosphine ligand having the structure shown below, or a racemate or an optical isomer thereof, or a catalytically acceptable salt thereof:
  • the present invention also provides a method for synthesizing the chiral spiropyridinium phosphine compound, which is characterized by the racemic or optically active compound 7-diaryl/alkane represented by formula II having a chiral spiroindoline skeleton.
  • the phosphinyl-7'-amino-hydrazine, hydrazine-spirobihydroindole is used as a starting material by the following reaction formula:
  • R ⁇ R 10 and the values of ⁇ and m are as defined in claim 1.
  • the racemic or optically active compound 7-diaryl/alkylphosphino-7'-amino-oxime of the formula II is synthesized by the literature method ( Jian-Bo Xie, Jian -Hua Xie, Xiao-Yan Liu, Wei-Ling Kong, Shen Li, Qi-Lin Zhou, J. Am. Chem. Soc. 2010 132, 4538; Zhou Qilin, Xie Jianhua, Xie Jianbo, Wang Lixin, CN 101671365A).
  • the first step is a first step:
  • Synthesis Method 1 Racemic or optically active 7-diaryl/alkylphosphino-7'-amino-oxime, ⁇ -spiroindane having the structure of formula II in the presence of an organic solvent and a reducing reagent
  • the racemic ratio of racemic or optically active 7-diaryl/alkylphosphino-7'-amino-oxime, ruthenium-spiroindane II, pyridinaldehyde and reducing reagent is 1: 1-5: 1-10 ;
  • the reaction temperature is 0 ⁇ 120 °C.
  • Step 2 Substituting the above-mentioned pyridinal, pyridinyl chloride, pyridinic acid with a fat or an aromatic aldehyde, an acid chloride or a carboxylic acid according to the above synthetic method or step, and using a snail containing a hydrogen atom on the synthesized nitrogen atom
  • the organic solvent may be decyl alcohol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, toluene, diphenylbenzene, decyl tert-butyl ether, diethyl ether, dioxane, hydrazine, hydrazine - two a mixed solvent of one or a combination of mercapto amide and disulfoxide;
  • the reducing agent may be lithium aluminum hydride, sodium borohydride, sodium triacetylborohydride or sodium nitrile borohydride;
  • the base is an organic base or an inorganic base, wherein the organic base may be pyridine, triethylamine, tributylamine, fluorenyl-mercaptomorpholine or hydrazine, hydrazine-diethylisopropylamine; the inorganic base may be hydrogen Sodium oxide, potassium hydroxide, sodium carbonate
  • the chiral spiropyridinylaminophosphine compound of the invention can be used as a chiral ligand for asymmetric catalytic reaction, and the compound can be used as a chiral ligand with transition metals such as ruthenium, osmium, iridium, palladium, copper, iron and nickel.
  • the metal precursor forms a corresponding transition metal complex and is formed as a chiral catalyst for use in asymmetric reactions, especially in ruthenium-catalyzed carbonyl compounds including arylalkyl ketones, alkenones, ketoesters.
  • the chiral spiropyridinium phosphine ligand is firstly complexed with the ruthenium catalyst precursor for 0.5-4 hours, and then at a hydrogen atmosphere at a pressure of 0.1-10 MPa.
  • the hydrogenation of the chiral catalyst can be obtained by stirring the reaction for 0.1 to 3 hours; or the complexation reaction of the chiral spiropyridinium phosphine ligand with the ruthenium catalyst precursor in an organic solvent for 0.5-4 hours, and desolvation is obtained.
  • the complex, the complex is further stirred in the organic solvent in a hydrogen atmosphere at a pressure of 0.1 to 10 MPa for 0.1 to 3 hours to obtain a chiral catalyst.
  • the chiral catalyst prepared can be used for the asymmetric catalytic hydrogenation of a carbonyl compound, and the reaction is described as follows:
  • a carbonyl compound or a base is added from the reaction solution or solid obtained above as a catalyst, and the reaction is stirred for 0.1 to 24 hours under a hydrogen atmosphere at a pressure of 0.1 to 10 MPa to obtain a chiral alcohol compound.
  • the catalyst is used in an amount of 0.0001 to 5 mol%; the substrate concentration is 0.001 to 10.0 M; the alkali is sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium ethoxide, potassium ethoxide, sodium t-butoxide, and tert-butyl Potassium alkoxide, lithium t-butoxide, triethylamine, tributylamine or N-mercaptomorpholine; alkali concentration is 0.005M-1.0M; reaction temperature is 0-80 °C.
  • the above organic solvent is one of decyl alcohol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, toluene, decyl tert-butyl ether, dioxane, DMF, DMSO or a mixture of several thereof. Solvent.
  • the chiral spiropyridinylaminophosphine compound provided by the present invention has a compound of the formula I, or a racemate or an optical isomer thereof, or a catalytically acceptable salt thereof, and the main structural feature is a chiral spiroindoline a framework which can be used as a chiral ligand for the asymmetric catalytic hydrogenation of ruthenium-catalyzed carbonyl compounds, ie, the asymmetric hydrogenation of carbonyl compounds including arylalkyl ketones, ketenes and ketoesters High yield ( >90%) and enantioselectivity (up to 99.9%) Ee).
  • the activity of the reaction is also high, and the amount of the catalyst can be reduced to 0.0001% by mole.
  • the synthetic process step of the invention has a single unit and high yield; the obtained chiral spiropyridinium phosphine compound is a very efficient chiral ligand.
  • Example 1 white solid, yield 96%.
  • Example 1 white solid, yield 96%.
  • the product is a structure in which the ester is exchanged to a lactone after hydrogenation; b
  • the reaction is carried out at 0 °C.
  • the chiral spiropyridinium phosphine phosphine ligand compounds and methods for synthesizing the same, and the use thereof, have been described by way of example, and those skilled in the art will be able to devise the invention as described herein without departing from the spirit, scope and scope of the invention.
  • the chiral spiropyridinylaminophosphine ligand compound, the synthesis method and its application are modified or modified and combined to achieve the present technology. It is to be understood that all such alternatives and modifications are obvious to those skilled in the art and are considered to be included in the spirit, scope and content of the invention.

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Abstract

本发明涉及一种手性螺环吡啶胺基膦配体化合物与合成方法及其应用。该手性螺环吡啶胺基膦化合物是具有式I结构的化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其催化可接受的盐，主要结构特征是具有手性螺二氢茚骨架。该手性螺环吡啶胺基膦化合物可以由具有螺环骨架的光学活性的7-二芳/烷基膦基-7'-氨基-1,1'-螺二氢茚或取代的7-二芳/烷基膦基-7'-羧基-1,1'-螺二氢茚为手性起始原料合成。该手性螺环吡啶胺基膦化合物可作为手性配体用于铱催化的羰基化合物的不对称催化氢化反应中，反应的活性也很高，催化剂的用量可以为0.0001%摩尔，反应的对映选择性达到99.9%ee。

Description

手性螺环吡啶胺基膦配体化合物与合成方法及其应用 本申请要求于 2010 年 11 月 19 日提交中国专利局、 申请号为 201010550836.0、 发明名称为"手性螺环吡啶胺基膦配体化合物与合成方 法及其应用"的中国专利申请的优先权， 其全部内容通过引用结合在本申 请中。 技术领域
本发明涉及一种手性螺环吡啶胺基膦配体化合物与合成方法及其应 中。本发明还提供一种新型螺环吡啶胺基膦配体的制备方法，将其应用于 羰基化合物的不对称氢化反应以制备光学活性化合物。 背景技术
在有机合成反应中， 含胺基配位基团的手性膦-氮配体是一类非常重 要的手性配体之一。 这类手性膦 -氮配体可以和许多过渡金属配位形成在 不对称催化反应中有着重要用途的手性催化剂。 目前，这类含胺基配位基 团的手性膦 -氮配体的过渡金属催化剂在很多不对称催化反应中表现出了 4艮好的反应活性和对映选择性 （Amoroso, D.; Graham, T. W.; Guo, R.; Tsang, C.-W.; Abdur-Rashid, K. Aldrich. Chimica. Acta. 2008, 41, 15)。
近年来， 因 Noyori 等人发展的高效手性 f双膦 /双胺催化剂 （（a) Ohkuma, Τ·; Ooka, H.; Hashiguchi, S.; Ikariya, T.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 2675; (b) Ohkuma, T.; Koizumi, M.; Doucet, H.; Pham, T.; Kozawa, M.; Murata, K.; Katayama, E.; Yokozawa, T.; Ikariya, T.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 13529 )在过去 4艮难解决的非官能化酮的不对 称氢化反应中获得了非常高的催化活性和对映选择性,从而引起了人们对 这类手性催化剂的密切关注。 虽然， 该类手性催化剂在一系列芳香酮、 杂 环芳酮、 α,β-不饱和酮的不对称催化氢化中取得了很高的对映选择性 ( >99% ee)、 反应活性（ S/C > 100,000), 然而只有当手性双膦配体和双 胺配体的手性和立体效应两方面精确匹配才能得到 4艮好的结果。 因此，合 成筒单、 配位灵活、 而且兼具手性膦配体和胺基配体特征的含胺基， 特别 是氮原子上含有氢原子的手性胺基膦配体等便成为近年来的研究热点。
加拿大多伦多大学的 Morris等人在 2004年左右报道了一系列含 NH2 配位基团的胺基膦配体，并将这些手性配体的钌配合物用于酮、亚胺等的 不对称催化氢化， 获得了较好的氢化结果（（a) Abdur-Rashid, K.; Guo, R.; Lough, A. J.; Morris, R. H.; Song, D. Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 571; (b) Guo, R.; Lough, A. J.; Morris, R. H.; Song, D. Organometallics, 2004, 23, 5524; (c) Guo, R.; Morris, R. H.; Song, D. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 516 )。 英国利物浦大学的 Chen研究小组， 报道了具有二茂铁骨架的手性 胺基膦配体的钌配合物催化的芳基烷基酮的不对称催化氢化反应，得到了 中等程度的对映选择性（ <79% ee ) (Chen, W.; Mbafor, W.; Roberts, S. M.; Whittall, J. Tetrahedron: Asymmetry, 2006, 17, 1161)。 德国埃朗根纽伦堡大 学的 Dahlenburg研究小组报道了由 β-胺基醇衍生而来的手性胺基膦配体 的铱、 铑配合物催化的筒单酮氢化反应， 获得了中等程度的 ee值（（a) Dahlenburg, L.; Gotz, R. Eur. J. Inorg. Chem. 2004, 888; (b) Dahlenburg, L.; Gotz, R. Inorg. Chem. Commun. 2003, 6, 443 )。但是， 这些已才艮道的手性胺 基膦配体的手性催化剂在筒单酮的不对称催化氢化中所取得的对映选择 性远远逊于 Noyori等人发展的手性 ΐ双膦 /双胺催化剂。
最近,我们研究小组设计合成了一系列含有芳香胺基的双齿手性螺环 胺基騰酉己体（ Jian-Bo Xie, Jian-Hua Xie, Xiao-Yan Liu, Wei-Ling Kong, Shen Li, Qi-Lin Zhou, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 4538; 周其林， 谢建华， 谢 剑波， 王立新， CN 101671365A )。 该类手性胺基膦配体的铱催化剂在具 有环外双键的 α,β-不饱和酮的不对称催化氢化中取得了比手性钌 -双膦 /双 胺催化剂更高的反应活性和对映选择性；在筒单芳基烷基酮的不对称催化 氢化中也有非常突出的表现。然而，该催化剂仍然存在转化数相对较低的 缺点， 它在筒单酮和 α,β-不饱和酮的催化氢化反应中的转化数（底物与催 化剂的比值）虽然远远高于其它手性催化剂，但最高也只达到 10,000, 还 需要进一步提高。 在不对称催化氢化反应研究领域中，目前已发展的真正高效的手性催 化剂并不多。发展合成筒单、配位灵活的高效手性配体及其催化剂仍然是 不对称催化研究领域的难点和挑战。 发明内容
本发明的目的在于提供一种新的手性螺环吡啶胺基膦配体化合物与 合成方法及其应用，该手性螺环吡啶胺基膦化合物可作为手性配体用于铱 催化的羰基化合物的不对称催化氢化反应中， 即在铱催化包括芳基烷基 酮、烯酮、酮酸酯在内的羰基化合物的不对称氢化反应中取得了很高的收 率 （>90%)和对映选择性（高达 99.9% ee)。 反应的活性也很高， 催化剂的 用量可以降低到 0.0001%摩尔。 本发明合成工艺步骤筒单、 收率高； 所得 手性螺环吡啶胺基膦化合物是非常高效的手性配体。
本发明提供的手性螺环吡啶胺基膦配体是具有式 I 所示结构的化合 物， 或其消旋体或旋光异 或其催化可接受的盐。
Figure imgf000005_0001
其中， R1为 d~C8的链烃基或饱和环烃基或环烯烃基、 苯基、 取代 苯基、 1-萘基、 2-蔡基、 杂芳基、 呋喃基或噻喻基， 所述的取代苯基上的 取代基为卤素、 d~C8的烃基、 烷氧基， 取代基数量为 1~5 , 杂芳基为吡
R2、 R3、 R4、 R5为 H、 C1~C8烷基或烷氧基、 苯基、 取代苯基、 1- 蔡基、 2-萘基、 杂芳基、 呋喃基或噻吩基， 所述的取代苯基上的取代基为 d~C8的烃基、烷氧基，取代基数量为 1~5, 杂芳基为吡啶基；； 或 R2~R3、 R4~R5合并为 C3~C7脂肪环、 芳香环； R2、 R3、 R4、 R5可以相同也可以 不同； R6、 R7选自 H、 C1~C8烷基、 C1~C8烷氧基、 C1~C8脂肪胺基， n =
0 - 3; 或当 n≥2时， 两个相邻的 R6或两个相邻的 R7可合并为 C3~C7脂 肪环或芳香环， R6、 R7可以相同也可以不同；
R8、 1 9为11、 卤素、 C1~C8烷基、 C1~C8烷氧基， 苯基、 取代苯基、
1-萘基、 2-萘基、 杂芳基、 呋喃基或噻喻基， 所述的取代苯基上的取代基 为卤素、 d~C8的烃基、 烷氧基， 取代基数量为 1~5 , 杂芳基为吡啶基， m = 0 ~ 3; 或当 m≥2时，相邻的 R9或 R8和 R9可并为 C3~C7脂肪环或 芳香环， R8、 R9可以相同也可以不同；
R1。为 H、 d~C8烷基、 苯基、 取代苯基、 1-蔡基、 2-蔡基、 杂芳基、 呋喃基或噻喻基， 所述的取代苯基上的取代基为 d~C8的烃基、 烷氧基， 取代基数量为 1~5, 杂芳基为吡啶基。
作为优选， 本发明所述化合物结构式式 I中， R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8 、 R1()同时为 H, R1为苯基或取代苯基， 所述的取代苯基上的取 代基为卤素、 d~C8的烃基或烷氧基，取代基数量为 1~5； R9为 H、 卤素、 C广 C8烷基、 C广 C8烷氧基、 苯基、 取代苯基、 1-蔡基、 2-蔡基、 杂芳基、 呋喃基或噻喻基， 所述的取代苯基上的取代基为卤素、 d~C8的烃基或烷 氧基， 取代基数量为 1~5, 杂芳基为吡1 m = 0-3; 或当 m≥ 2时， 相邻的 R9可并为 C3~C7脂肪环或芳香环。
本发明还具体提供结构如下所示的手性螺环吡啶胺基膦配体的典型 化合物， 或其消旋体或旋光异构体， 或其催化可接受的盐：
Figure imgf000007_0001
本发明还提供所述手性螺环吡啶胺基膦化合物的合成方法，其特征是 以具有手性螺二氢茚骨架的式 II所示的消旋或旋光活性的化合物 7-二芳 / 烷基膦基 -7'-氨基 -Ι,Γ-螺二氢茚为起始原料经过下述反应式制备：
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
I (R10≠H)
其中， R^R10与 η和 m的取值如权利要求 1所定义。
其中， 具有结构式为 II的消旋或旋光活性的化合物 7-二芳 /烷基膦基 -7'-氨基 -Ι, Γ-螺二氢茚是按文献方法合成得到 （ Jian-Bo Xie, Jian-Hua Xie, Xiao-Yan Liu, Wei-Ling Kong, Shen Li, Qi-Lin Zhou, J. Am. Chem. Soc. 2010 132, 4538; 周其林，谢建华,谢剑波，王立新, CN 101671365A )。
合成手性螺环吡啶胺基膦化合物 I的具体方法描述如下：
第一步：
合成方法一： 在有机溶剂和还原试剂存在的条件下， 具有式 II所示 结构的消旋或旋光活性 7-二芳 /烷基膦基 -7'-氨基 -Ι ,Γ-螺二氢茚与取代的 吡啶曱醛或吡啶酮在反应器中反应 2-24小时获得相应的氮原子上含有一 个氢原子的螺环吡啶胺基膦化合物 I ( R1G = H ); 所述式 II所示的消旋或 旋光活性 7-二芳 /烷基膦基 -7'-氨基 -Ι, Γ-螺二氢茚 II、吡啶曱醛和还原试剂 的摩尔比为 1 : 1-5: 1-10; 反应温度为 0~120 °C。
合成方法二： 在有机溶剂和碱存在的条件下， 具有式 II所示结构的 消旋或旋光活性 7-二芳 /烷基膦基 -7'-氨基 -Ι, Γ-螺二氢茚先与吡啶曱酰氯 在反应器中反应得到相应的酰基化合物，然后经还原试剂还原得到氮原子 上含有一个氢原子的螺环吡啶胺基膦化合物 I ( R1G = H ); 酰化反应中， 所述的消旋或旋光活性 7-二芳 /烷基膦基 -7'-氨基 -Ι, Γ-螺二氢茚 II、吡啶曱 酰氯和碱的摩尔比为 1 : 1-5: 1-10, 反应温度为 0~100 °C; 还原反应中， 所得酰基化合物与还原试剂的摩尔比为 1 : 1~10,反应温度为 -20~100 °C。
合成方法三： 在有机溶剂、碱和羧基活化试剂存在的条件下， 具有结 构式为 II的消旋或旋光活性 7-二芳 /烷基膦基 -7'-氨基 -Ι,Γ-螺二氢茚先与 吡啶曱酸在反应器中反应得到相应的酰基化合物，然后经还原试剂还原得 到氮原子上含有一个氢原子的螺环吡啶胺基膦化合物 I ( R1G = H ); 酰化 反应中， 所述的消旋或旋光活性 7-二芳 /烷基膦基 -7'-氨基 -Ι,Γ-螺二氢茚 II、 吡啶曱酸和活化试剂的摩尔比为 1 : 1~5： 1-10, 反应温度为 -30~100 °C; 还原反应中， 所得酰基化合物与还原试剂的摩尔比为 1 : 1-10, 反应 温度为 -20~100 °C。
第二步： 按上述合成方法或步骤， 用脂肪或芳香醛、 酰氯、 羧酸代替上述 的吡啶曱醛、 吡啶曱酰氯、 吡啶曱酸， 并以所合成的氮原子上含有一个氢 原子的螺环吡啶胺基膦化合物 I ( R1G = H ) 为原料可以合成氮原子不含 氢原子的螺环吡啶胺基膦化合物 I ( R1G≠ H )。
在上述合成方法中， 所述的取代的吡啶曱醛、 吡啶酮、 吡啶曱酰氯、 吡啶曱酸、 以及脂肪或芳香醛、 酰氯、 羧酸的分子式由式 I 中的 R8~R1G 与 m的取值定义。 所述的有机溶剂可为曱醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 丁 醇、 四氢呋喃、 曱苯、 二曱苯、 曱基叔丁基醚、 乙醚、 二氧六环、 Ν,Ν- 二曱基曱酰胺、二曱亚砜中的一种或其中几种的混合溶剂；所述的还原试 剂可为四氢锂铝、硼氢化钠、 三乙酰基硼氢化钠或腈基硼氢化钠； 所述的 碱为有机碱或无机碱， 其中有机碱可为吡啶、 三乙胺、 三丁胺、 Ν-曱基 吗啡啉或 Ν,Ν-二乙基异丙基胺； 无机碱可为氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸 钠或碳酸钾； 所述的羧基活化试剂为氯曱酸乙酯、 氯曱酸异丙酯、 Ν,Ν'- 二环己基碳二亚胺或羰基二咪唑。
本发明的手性螺环吡啶胺基膦化合物可用作手性配体用于不对称催 化反应中， 该化合物作为手性配体可与铑、 钌、 铱、 钯、 铜、 铁、 镍等过 渡金属的金属前体形成相应的过渡金属配合物，并生成作手性催化剂用于 不对称反应中， 尤其是在铱催化的包括芳基烷基酮、烯酮、 酮酸酯在内的 羰基化合物的不对称催化氢化反应中， 能够以几乎定量的收率、优秀的反 应活性和对映选择性得到在手性药物合成、重要手性有机化合物以及具有 生物活性的天然产物合成中有着重要用途的手性醇类化合物。所述手型催 化剂的制备反应描述如下：
在有机溶剂和 25~120 °C的反应条件下， 手性螺环吡啶胺基膦配体首 先与铱催化剂前体进行络合反应 0.5-4小时， 然后再在 0.1~10 MPa压力 的氢气氛围中搅拌反应 0.1-3小时便可得到氢化的手性催化剂；或在有机 溶剂中，手性螺环吡啶胺基膦配体与铱催化剂前体进行络合反应 0.5-4小 时， 脱溶得到相应的配合物， 配合物再在所述的有机溶剂中， 在 0.1~10 MPa压力的氢气氛围中搅拌反应 0.1-3小时得到的手性催化剂。
所述的铱催化剂前体与手性螺环胺基膦配体的摩尔比为 1 : 1.2- 1 : 1.5 ( Ir/L ); 所述的铱催化剂前体为 [Ir(cod)] CI 2 ( cod = 环辛二烯）、 [Ir(cod)2]BF4、 [Ir(cod)2]PF6、 [Ir(cod)2]SbF6或 [Ir(cod)2]OTf。
所制备的手性催化剂可用于羰基化合物的不对称催化氢化反应，反应 描述如下：
在有机溶剂中， 由上述所得的反应溶液或固体为催化剂， 加入羰基化 合物、 碱， 并在 0.1~10 MPa压力的氢气氛围中搅拌反应 0.1~24小时得到 手性醇类化合物。
所述的催化剂用量为 0.0001~5 mol%; 底物浓度为 0.001~10.0 M; 碱 为氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 乙醇钠、 乙醇钾、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 叔丁醇锂、 三乙胺、 三丁胺或 N-曱基吗啉； 碱浓度为为 0.005M-1.0M; 反应温度为 0~80 °C。
上述的有机溶剂为曱醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 丁醇、 四氢呋喃、 曱 苯、 曱基叔丁基醚、 二氧六环、 DMF、 DMSO 中的一种或其中几种的混 合溶剂。
本发明提供的手性螺环吡啶胺基膦化合物具有式 I结构的化合物，或 其消旋体或旋光异构体，或其催化可接受的盐，主要结构特征是具有手性 螺二氢茚骨架，可作为手性配体用于铱催化的羰基化合物的不对称催化氢 化反应中， 即在铱催化包括芳基烷基酮、 烯酮、 酮酸酯在内的羰基化合物 的不对称氢化反应中取得了很高的收率（ >90%)和对映选择性 (高达 99.9% ee)。 反应的活性也 4艮高， 催化剂的用量可以降低到 0.0001%摩尔。 本发 明合成工艺步骤筒单、收率高；所得手性螺环吡啶胺基膦化合物是非常高 效的手性配体。 具体实施方式
为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行 描述， 但是应当理解， 这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点， 而不是对本发明权利要求的限制。
以下以具体实施例说明本发明的效果，但本发明的保护范围不受以下 实施例的限制。
实施例 1:
(R)- N- (吡啶 -2-曱基) -7-二 -(3,5-二叔丁基苯基)膦基 -7-氨基 -Ι , Γ-螺二 氢茚 （la ) 的合成
Figure imgf000011_0001
la
在氮气氛围中， 称取 (R)-7-二 -(3,5-二叔丁基苯基)膦基 -7'-氨基 -Ι , Γ-螺 二氢茚（966 mg, 1.5 mmol) ,三乙酰氧基硼氢化钠（509 mg, 2.4 mmol)以及 6 mL 1 ,2-二氯乙烷于 50 mL干燥两口瓶中。 室温搅拌使固体物溶解后， 再 加入吡啶曱醛（ 161 mg, 1.5 mmol)。 室温搅拌反应 6小时后， 原料基本 反应完毕（TLC监测， 石油醚：乙酸乙酯 = 7: 1 )。 用饱和碳酸氢钠水溶液 淬灭反应， 乙酸乙酯萃取， 无水硫酸镁干燥。 脱溶后， 所得固体经硅胶柱 层析（石油醚：乙酸乙酯 =10: 1 , 2%三乙胺）得到白色固体 1.01 g,收率 92%。
Mp 172-174。C; [α]¾ +172 (c 0.5, CH2C12); ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.30 (d, / = 4.8 Hz, 1H, Ar-H), 7.44-7.39 (m, 1H, Ar-H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H, Ar-H), 7.26-7.19 (m, 3H, Ar-H), 7.12-7.06 (m, 2H, Ar-H), 7.02-6.99 (m, 1H, Ar-H), 6.88-6.84 (m, 3H, Ar-H), 6.77-6.75 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 2H, Ar-H), 6.68 (d, J = 9.2 Hz, IH, Ar-H), 6.10 (d, / = 8.0 Hz, IH, Ar-H), 4.20 (t, J = 5.2 Hz, IH), 3.97 (dd, / = 6, 16.4 Hz, IH), 3.73 (dd, / = 4.4, 16.4 Hz, IH), 3.13-2.76 (m, 4H), 2.49-2.40(m, IH), 2.19-2.09 (m, 3H), 1.09 (s, 18H), 1.16 (s, 18H); 31P NMR (162 MHz, CDC13) δ -18.17 (s); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 155.8, 152.5 (d, / = 24.3 Hz), 149.9 (d, / = 6.3 Hz), 148.9, 144.3, 144.2, 144.1 , 138.2 (d, J = 11.7 Hz), 136.1 , 135.2, 134.9, 133.8, 132.6 (d, J = 3.4 Hz), 128.4, 128.1 , 128.0, 127.9, 126. 9, 125.7, 122.2, 121.5, 121.5, 120.7, 113.9, 108.6, 61.7 (d, / = 3.3 Hz), 48.5, 38.6 (d, / = 3.4 Hz), 36.1 , 34.7 (ά, J = 3.8 Hz), 31.4 (d, J = 2.4 Hz), 30.92, 31.36. HRMS (ESI) calcd for C5iH63N2P[M + H]+: 735.4802; Found: 735.4804.
(以下实施例中只是改变反应物， 操作过程同实施例 1 , 制备化合物 lb-化合物 Ij)。
实施例 2:
(R)-N- (吡啶 -2-曱基) -7-二苯基膦基 -7-氨基 -Ι , Γ-螺二氢茚 （lb ) 的合
Figure imgf000012_0001
lb
具体操作参见实例 1 , 白色固体， 收率： 85%。
Mp 172-174。C; [α]¾ +265 (c 0.5, CH2C12), ^MR (400 MHz, CDC13) δ 8.23 (d, J = 3.6 Hz, IH), 7.38 (t, J = 6.8 Hz, IH), 7.26-7.24 (m, IH), 7.16-7.07 (m, 5H), 7.03-6.83 (m, 10H), 6.61 (d, / = 7.2 Hz, IH), 5.88 (ά, J = 8.0 Hz, IH), 3.98 (brs, IH), 3.82-3.77 (m, IH), 3.56-3.51 (m, IH), 3.02-2.92 (m, 4H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.25-2.22 (m, IH), 2.12-2.08 (m, IH); 31P NMR (162 MHz, CDC13) δ -22.47 (s); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 157.6, 152.2, 151.9, 147.6, 143.4, 143.3, 142.3, 138.5, 138.4, 135.4, 135.3, 135.2, 133.4 (d, / = 2·6 Hz), 133.0, 132.8, 132.2, 132.0, 13 1.9, 127.2 (d, J = 4 Hz), 127.0 (d, / = 5.7 Hz), 126.9, 126.8, 126.6, 126.3, 125.0. 120.4, 119.6, 112.7, 107.3, 64.8, 60.6 (d, J = 3.2 Hz), 47.1 , 38.5 (d, J = 5.1 Hz), 35.0, 30.3, 29.9. HRMS (ESI) calcd for C35H31N2P[M + H]+: 511.2298; Found: 511.2296. 实施例 3 :
(R)-N- (吡啶 -2-曱基) -7-二 -(3,5-曱基苯基)膦基 -7'-氨基 - Ι , Γ-螺二氢茚 (Ic) 的合成
Figure imgf000013_0001
lc
具体操作参见实例 1 , 白色固体， 收率： 82%。
Mp 172-174 °C; [α]¾ +262 (c 0.5, CH2C12), ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.29 (d, J = 4.4 Hz, IH), 7.44-7.40 (m, IH), 7.32-7.30 (m, IH), 7.22 (t, J = 7.2 Hz, IH), 7.12-7.00 (m, 3H), 6.82-6.76 (m, 3H), 6.70 (d, J = 7.6 Hz, IH), 6.60 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 5.96 (d, J = 7.6 Hz, IH), 4.00-3.97 (m, IH), 3.91-3.85 (m, IH), 3.47 (dd, J = 4, 16.4 Hz, IH), 3.13-2.99 (m, 4H), 2.53-2.39 (m, 2H), 2.33-2.28 (m, IH), 2.17 (s, 6H), 2.01 (s, 6H); 31P NMR (162 MHz, CDC13) δ -22.32 (s); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 158.6, 153.1 , 152.9, 148.7, 144.4, 144.3, 144.2, 143.6, 137.2 (d, / = 6.0 Hz), 137.0 (d, J = 7.8 Hz), 136.2, 134.4, 133.4, 132.2, 132.0, 131.0, 130.8, 130.1 , 129.5, 128.0, 127.2, 125.7, 121.4, 120.5, 113.7, 108.4, 61.7, 48.0, 39.4 (d, J = 5.4 Hz), 36.1., 3 1.4, 3 1.0, 21.4, 21.1. HRMS (ESI) calcd for C39H39N2P[M + H]+: 567.2924; Found: 567.2916. 实施例 4:
(R)-N-(6-曱基吡啶 -2-曱基) -7-二 -(3,5-二叔丁基苯基）膦基 -7'-氨基 -Ι, Γ-螺二氢茚 （Id) 的合成
Figure imgf000014_0001
Id
具体操作参见实例 1 , 白色固体， 收率 95%。
Mp 153-155。C, [α]¾ +191 (c 1.0, CH2C12), ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7. 32-7.28 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 3H), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.87-6.83 (m, 3H), 6.77-6.75 (m, 2H), 6.68 (d, J = 7.2 Hz, IH), 6.59 (d, J = 7.6 Hz, IH), 6.17 (d, J = 8 Hz, IH), 4.27 (brs, IH), 4.03 (dd, J = 6.4, 16 Hz, IH), 3.67-3.63 (m, IH), 3.09-2.89 (m, 3H), 2.80-2.74 (m, IH), 2.51-2.43 (m, IH), 2.34 (s, 3H), 2.18-2.03 (m, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.06 (s, 3H); 31P NMR (162 MHz, CDC13) δ -18.20 (s); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 157.7, 157.5, 152.8, 152.6, 144.4, 144.3 (d, J = 3A Hz), 144.0, (d, / = 7.3 Hz), 138.2, 138.1, 136.4, 136.3, 136.1, 135.1, 134.8, 133.7, 132.3 (d, / = 3.5 Hz), 128.4, 128.2, 128.1, 127.9, 127.8, 126.9, 125.8, 122.0, 121.5, 121.0, 117.6, 113.7, 108.6, 61.7 (d, J = 3.3 Hz), 48.4, 38.6 (d, J = 3.2 Hz), 35.8, 34.7, 34.6, 31.4, 31.3, 30.8, 24.5. HRMS (ESI) calcd for C52H65N2P[M + H]+: 749.4958; Found: 749.4952 实施例 5:
(R)-N-(6-溴吡啶 -2-曱基) -7-二 -(3,5-二叔丁基苯基)膦基 -7'-氨基 -Ι ,Γ- 螺二氢茚 （i e) 的合成
Figure imgf000015_0001
Ιθ
具体操作参见实例 1 , 白色固体， 收率 81%。
Mp 84-85 °C, [α]¾ +216 (c 1.0, CH2C12), ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.33-7.31 (m, IH), 7.28-7.20 (m, 5H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.88 (d, / = 7.6 Hz, 2H), 6.82 (d, J=7.2 Hz, IH), 6.75-6.70 (m, 3H), 6.04 (d, / = 8 Hz, IH), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.71-3.66 (dd, / = 4.4, 16.4 Hz, IH), 3.10-2.92 (m, 3H), 2.83-2.77 (m, IH), 2.42 (m, IH), 2.20-2.11 (m, 3H), 1.15 (s, 18H), 1.13 (s, 18H); 31P NMR (162 MHz, CDC13) δ -18.52 (s); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 160.1 , 151.4 (ά, J = 24.5 Hz), 149.0, 148.9, 148.8, 148.7, 143.4, 142.9 (d, J = 7.4 Hz), 142.5 (d, J = 2.9 Hz), 140.2, 137.7, 137.1 , 137.0, 135.0, 134.8, 133.9, 133.7, 132.7, 131.7 (d, / = 3.2 Hz), 127.2, 127.0, 126.8, 126.1 , 125.0, 124.8, 121.3, 120.4, 128.3, 113.3, 107.7, 60.6 (d, J = 3.0 Hz), 47.2, 37.6, 34.9, 33.7 (d, J = 2.9 Hz), 30.3, 30.1 , 29.8. HRMS (ESI) calcd for C51H62BrN2P[M + H]+: 813.3907; Found: 813.3906 实施例 6:
(R)-N-(6-乙基吡啶 -2-曱基) -7-二 (3,5-二叔丁基苯基）膦基 -7'-氨基 - Ι , Γ-螺二氢茚 （I f) 的合成
Figure imgf000015_0002
If
具体操作参见实例 1 , 白色固体， 收率 92%。 Mp 79-80 °C, [a]¾ +224 (c 1.0, CH2C12), ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.35-7.30 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 3H), 7.13-7.07 (m, 2H), 6.88-6.83(m, 3H), 6.74 (d, / = 7.6 Hz, 2H), 6.68 (d, / = 7.2 Hz, IH), 6.59 (d, / = 8 Hz, IH), 6.16 (d, J = 7.6 Hz, IH), 4.30-4.28 (m, IH), 3.99 (dd, J = 6.4, 16 Hz, IH), 3.65-3.61 (m, IH), 3.10-2.92 (m, 3H), 2.82-2.80 (m, IH), 2.59 (q, J = 1.6 Hz: 2H), 2.51-2.43 (m, IH), 2.16-2.09 (m, 3H), 1.21-1.16 (m, 3H), 1.11 (s, 18H), 1.06 (s, 18H); 31P NMR (162 MHz, CDC13) δ -18.34 (s); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 162.7, 157.5, 152.9, 152.6, 149.8 (d, / = 6.2 Hz), 144.3 (d, / = 2.8 Hz), 144.2 (d, J = 3.2 Hz), 143.9, 143.8, 138.3, 138.1 , 136.4, 136.2, 136.0, 134.9, 134.7, 133.7, 132.2 (d, / = 3.5 Hz), 128.3, 128.1, 128.0, 127.9, 127.8, 126.9, 125.7, 122.0, 121.3, 119.5, 117.7, 113.6, 108.5, 61.6 (d, J = 3.3 Hz), 48.3, 38.6 (d, / = 3.1 Hz), 35.6, 34.7, 34.6, 31.3, 31.2, 31.1, 30.8, 14.4. HRMS (ESI) calcd for C53H67N2P[M + H]+: 763.5115; Found: 763.5116. 实施例 7:
(R)-N- (喹啉 -2-曱基) -7-二 -(3,5-二叔丁基苯基)膦基 -7'-氨基 -Ι, Γ-螺二 氢茚 （Ig) 的合成
Figure imgf000016_0001
具体操作参见实例 1 , 白色固体， 收率 100%。
Mp 97-99。C, [α]¾ +216 (c 1.0, CH2C12), ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.92 (d, / = 8.4 Hz, IH), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.64-7.60 (m, IH), 7.46-7.42 (m 2H), 7.28-7.25 (m, IH), 7.24-7.22 (m, IH), 7.17-7.07 (m, 4H), 6.81-6.76 (m: 4H), 6.69 (d, / = 6 Hz, IH), 6.24 (d, J = 1.6 Hz, IH), 4.84-4.82 (m, IH), 4.26 (dd, / = 6.0, 16.4 Hz, IH), 3.92 (dd, / = 3.2, 16.8 Hz, IH), 3.13-3.04 (m, 2H), 2.97-2.89 (m, IH), 2.78-2.72 (m, IH), 2.18-2.02 (m, 3H), 1.16 (s, 18H), 0.96 (s, 18H); 31P NMR (162 MHz, CDC13) δ -17.74 (s); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 157.1, 151.8, 151.5, 148.8, 148.7, 148.6, 146.4, 143.4 (d, J = 2.6 Hz), 143.2 (d, J = 3.6 Hz), 143.1, 143.0, 137.0, 136.9, 135.4, 135.3, 134.9, 134.1, 133.8, 132.6, 131.0 (d, / = 3.4 Hz), 128.3, 127.9, 127.3 (d, J = 3.1 Hz), 127.1, 126.9, 126.7, 126.2, 126.1, 126.0, 124.7 (d, / = 3.8 Hz), 120.7, 120.4, 118.4, 112.6, 107.3, 60.7 (d, / = 3.2 Hz), 47.8, 37.5 (d, / = 2.8 Hz), 34.7, 33.7, 33.5, 30.3, 30.1, 29.8. HRMS (ESI) calcd for C55H65N2P[M + H]+: 785.4958; Found: 785.4955. 实施例 8:
(R)-N-[6-(4-氯苯基)吡啶 -2-曱基] -7-二 -(3,5-二叔丁基苯基)膦基 -7'-氨 基 -Ι ,Γ-螺二氢茚 （Ih ) 的合成
Figure imgf000017_0001
Ih
具体操作参见实例 1 , 白色固体， 收率 96%。
Mp 96-98。C, [α]¾ +204 (c 1.0, CR2C ) NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51-7.40 (m, 4H), 7.32 (brs, IH), 7.26-7.24 (m, 2H), 7.21 (brs, IH), 7.16-7.06 (m, 3H), 6.93 (d, / = 8.0 Hz, 2H), 6.84 (ά, J = 7.6 Hz, IH), 6.73-6.70 (m, 3H), 6.09 (d, / = 8.0 Hz, IH), 3.92-3.89 (m, IH), 3.84-3.71 (m, 2H), 3.14-2.92 (m, 3H), 2.86-2.81 (m, IH), 2.54-2.43 (m, 1H): 2.24-2.13 (m, 3H), 1.15 (s, 36H); 31P NMR (162 MHz, CDC13) δ -19.06 (s); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 158.5, 154.0, 151.7, 151.5, 149.0 (d, J = 6.7 Hz), 148.7 (d, J = 5.8 Hz), 143.3 (d, / = 2.7 Hz), 143.0 (d, J = 3.2 Hz), 142.8 (d, / = 7.4 Hz), 137.3, 137.2, 136.7, 136.1, 134.8, 134.7, 133.9, 133.7, 133.6, 132.9, 131.4 (d, J = 3.5 Hz), 127.6, 127.2, 127.1, 127.0, 126.9 (d, J = 1.6 Hz), 126.7, 125.9, 124.8, 121.4, 120.3, 1 18.2, 116.8, 113.0, 107.8, 60.6 (d, / = 3.2 Hz), 48.1 , 37.7 (d, J = 3.7 Hz), 34.7, 33.7, 33.6, 30.3 (d, J = 6.0 Hz), 30.1 , 29.8. HRMS (ESI) calcd for C57H66C1N2P[M + H]+: 845.4725; Found: 845.4729. 实施例 9:
(R)-N-(3-曱基吡啶 -2-曱基) -7-二 -(3,5-二叔丁基苯基）膦基 -7'-氨基 - Ι , Γ-螺二氢茚 （Ii) 的合成
Figure imgf000018_0001
具体操作参见实例 1 , 白色固体， 收率 96%。
Mp 160-161。C, [α]¾ +213 (c 0.5, CH2C12), ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.85 (d, J = 4.4 Hz, IH), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, IH), 7.28-7.26 (m, IH), 7.23-7.12 (m, 4H), 7.06-7.03 (m, IH), 6.92-6.89 (m, IH), 6.77 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 6.69-6.66 (m, 3H), 6.27 (d, / = 8 Hz, IH), 5.48 (d, J = 5.6 Hz, IH), 4.07 (dd, J = 6, 16 Hz, IH), 3.47 (ά, J = 16 Hz, IH), 3.08-2.93 (m, 3H), 2.81-2.75 (m, IH), 2.49-2.41 (m, IH), 2.19-2.06 (m, 6H), 1.15 (s, 18H), 0.95 (s, 18H); 31P NMR (162 MHz, CDC13) δ -17.55 (s); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 153.5, 151.4, 151.2, 148.7 (ά, J = 6 Hz), 148.4 (d, J = 6.3 Hz), 144.5, 143.3, 143.2, 143.1 , 137.4, 137.3, 135.7, 135.5, 133.7, 133.5, 132.5, 131.5 (d, J = 3.5 Hz), 128.7, 127.2, 127.0 (d, J = 5.5 Hz), 126.7, 125.5, 124.3, 120.4, 120.3, 120.1 , 111.9, 106.7, 60.6 (d, / = 3.2 Hz), 44.0, 37.7 (d, J = 3.3 Hz), 34.9, 33.6, 33.4, 30.3, 30.1 , 29.9, 16.2. HRMS (ESI) calcd for C52H65N2P[M + H]+: 749.4958; Found: 749.4959. 实施例 10:
( )-W-(4-叔丁基吡啶—2-曱基) -7-二 -(3,5-二叔丁基苯基)膦基 -7'-氨基 • 1, 1'—螺二氢茚 ( ij ) 的合成
Figure imgf000019_0001
具体操作参见实例 1 , 白色固体， 收率 95%。
Mp 86-88。C, [α]¾ +204 (c 1.0, CH2C12), ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ
8.14 (d, J = 5.2 Hz, IH), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, IH), 7.22-7.18 (m, 3H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.99 (d, J = 5.2 Hz, IH), 6.93 (brs, IH), 6.82 (d, / = 8 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 7.2 Hz, IH), 6.15 (ά, J = 7.6 Hz, IH), 4.40-4.39 (m, IH), 4.03-3.97 (m, IH), 3.54-3.58 (m, IH), 3.14-2.91 (m 3H), 2.86-2.80 (m, IH), 2.52-2.44 (m, IH), 2.20-2.09 (m, 3H), 1.19 (s, 9H),
1.15 (s, 18H), 1.05 (s, 18H); 31P NMR (162 MHz, CDC13) δ -18.55 (s); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 158.8, 156.9, 151.7, 151.4, 148.7 (d, / = 6.2 Hz), 147.5, 143.1, 143.0, 142.9 (d, J = 11.8 Hz), 134.0 (d, J = 12.4 Hz), 133.7, 133.5, 132.8, 131.8 (d, J = 3.5 Hz), 127.2, 127.0 (d, J = 5.4 Hz), 126.8 (ά, J = 4.4 Hz), 125.8, 124.7, 121.0, 120.2, 117.6, 116.6, 127.7, 107.6, 60.6 (d, J = 3.3 Hz), 47.1 , 37.7 (d, J = 3.6 Hz), 34.7, 33.7, 33.6, 33.5, 30.3, 30.2, 29.8, 29.4. HRMS (ESI) calcd for C55H71N2P[M + H]+: 791.5428; Found: 791.5430. 实施例 11:
手性螺环吡啶胺基膦配体 (R)-Ii (实施例 9制备）在羰基化合物的不 对称催化氢化反应中的应用
义 + [lr(COD)CI]2 / (/?)-li H
R R, + H2 EtOH, KOBuf, rt R R, 在氮气保护下，往氢化反应内管中加入 0.5 mg ( 0.74 //mol ) [Ir(COD)] Cl 2、 1.2 mg (1.6 / mol) (R)-Ii。 然后， 再加入 I mL无水乙醇， 并室温下搅 拌 1小时。 将此反应内管装入氢化反应釜中。 经氢气置换后， 并使其在 1 个大气压的氢气压力下搅拌反应 1小时。 打用开反应釜， 先加入 7.5~150 mmol底物 （固体底物用乙醇溶解后加入）， 然后用注射器加入 0.05~25 mmol叔丁醇钾的乙醇溶液 (0.5 mL (0.1 mmol/mL)~25 mL (1 mmol/mL))。 密封反应釜，充氢化至 8~10 aim并在该氢气压力下室温搅拌反应 10分钟 至 24小时不等。 氢化反应完毕， 反应液经短硅胶柱过滤除去催化剂后， 用气相色谱或者核磁共振分析反应的转化率和收率，气相色谱或者高效液 相色谱分析产物的光学纯度， 所得氢化实验结果见表 1。 表 1. 羰基化合物的不对称催化氢化
序号 羰基化合物 s/c 反应时间 收率(％) Ee (%)
1 5000 20 min 100 98
2 100,000 18 h 100 98
3 1 ,000,000 31 h 100 98
4 5000 40 min 98 96
5 5000 40 min 97 97
6 5000 50 min 98 98
7 5000 50 min 98 98
Figure imgf000021_0001
22 1000 1.5 h 93 96
CI 0 0
23 1000 4 h 97 99
、0 0 0
24 1000 50 min 94 99.5
〇 〇
25 1000 30 min 100 50
26 100 2 h 80 88
O
27 1,000 4 h 79 0
28 fc 1000 25 min 98 92
29 1000 20 min 95 98
30 1000 40 h 85 100
产物为氢化后酯交换成内酯的结构； b该反应在 0 °c下进行。 本发明提出的手性螺环吡啶胺基膦配体化合物与合成方法及其应用 已通过实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精 神和范围内对本文所述的手性螺环吡啶胺基膦配体化合物与合成方法及 其应用进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的 是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们 都被视为包括在本发明的精神、 范围和内容中。

Claims

权 利 要 求
1、 结构如式 I所示的手性螺环吡啶胺基膦化合物或其消旋体或旋光 异构体， 或其催化可接
Figure imgf000023_0001
其中， R1为 d~C8的链烃基或饱和环烃基或环烯烃基、 苯基、 取代 苯基、 1-萘基、 2-蔡基、 杂芳基、 呋喃基或噻喻基， 所述的取代苯基上的 取代基为卤素、 d~C8的烃基或烷氧基， 取代基数量为 1~5； 杂芳基为吡
R2、 R3、 R4、 ^为11、 d~C8烷基或烷氧基、 苯基、 取代苯基、 1-萘 基、 2-蔡基、 杂芳基、 呋喃基或噻喻基， 所述的取代苯基上的取代基为 d~C8的烃基或烷氧基， 取代基数量为 1~5, 杂芳基为吡啶基； 或 R2与 R3、 R4与 R5分别合并为 C3~C7脂肪环或芳香环； R2、 R3、 R4、 R5可以相 同也可以不同；
R6、 1 7为11、 d~C8烷基、 d~C8烷氧基或 d~C8脂肪胺基， n = 0~3; 或当 n≥ 2时， 两个相邻的 R6或两个相邻的 R7可合并为 C3~C7脂肪环或 芳香环， R6、 R7可以相同也可以不同；
R8、 1 9为 11、 卤素、 d~C8烷基、 d~C8烷氧基、 苯基、 取代苯基、 1-萘基、 2-萘基、 杂芳基、 呋喃基或噻喻基， 所述的取代苯基上的取代基 为卤素、 d~C8的烃基或烷氧基， 取代基数量为 1~5 , 杂芳基为吡啶基， m = 0~3; 或当 m≥2时，相邻的 R9 或 R8和 R9可合并为 C3~C7脂肪环或 芳香环， R8、 R9可以相同也可以不同；
R1。为 H、 d~C8烷基、 苯基、 取代苯基、 1-蔡基、 2-蔡基、 杂芳基、 呋喃基或噻喻基， 所述的取代苯基上的取代基为 d~C8的烃基或烷氧基， 取代基数量为 1~5, 杂芳基为吡啶基。 2、 如权利要求 1所述的手性螺环吡啶胺基膦化合物或其消旋体或旋 光异构体， 或其催化可接受的盐， 其特征是， 所述化合物结构式中 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8 、 R1()同时为 H, R1为苯基或取代苯基， 所述 的取代苯基上的取代基为卤素、 d~C8的烃基或烷氧基， 取代基数量为 1-5; R9为 H、 卤素、 d~C8烷基、 C广 C8烷氧基、 苯基、 取代苯基、 1- 蔡基、
2-萘基、 杂芳基、 呋喃基或噻吩基， 所述的取代苯基上的取代基为 卤素、 d~C8的烃基或烷氧基， 取代基数量为 1~5 , 杂芳基为吡啶基， m = 0-3; 或当 m≥2时， 相邻的 R9可并为 C3~C7脂肪环或芳香环。
3、 如权利要求 1或 2所述的手性螺环吡啶胺基膦化合物或其消旋体 或旋光异构体， 或其催化可接受的盐， 其特征是， 所述化合物结构式如下 所示：
Figure imgf000024_0001
4、 如权利要求 1-3任一项所述的手性螺环吡啶胺基膦化合物的合成 方法， 其特征是以式 II所示的消旋或旋光活性的化合物为起始原料经过
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
l (R10≠H)
其中， R^R10与 n和 m的取值如权利要求 1所定义。
5、 如权利要求 4所述的合成方法， 其特征包括如下步骤：
第一步：
在有机溶剂和还原试剂存在的条件下， 具有式 II所示结构的消旋或 旋光活性的化合物与取代的吡啶曱醛或吡啶酮在反应器中反应 2-24小时 获得相应的氮原子上含有一个氢原子的螺环吡啶胺基膦化合物 I ( R1G = H ); 所述式 II所示的消旋或旋光活性的化合物、 吡啶曱醛或吡啶酮、 还 原试剂的摩尔比为 1 : 1-5: 1-10; 反应温度为 0~120。C; 或
在有机溶剂和碱存在的条件下， 具有式 II所示结构的消旋或旋光活 性的化合物先与吡啶曱酰氯在反应器中反应得到相应的酰基化合物，然后 经还原试剂还原得到氮原子上含有一个氢原子的螺环吡啶胺基膦化合物
I (R10 = H); 酰化反应中， 所述的式 II所示的消旋或旋光活性的化合物、 吡啶曱酰氯和碱的摩尔比为 1 : 1-5: 1-10, 反应温度为 0~100 °C; 还原 反应中， 酰基化合物与还原试剂的摩尔比为 1 : 1~10,反应温度为 -20~100 °C; 或
在有机溶剂、 碱和羧基活化试剂存在的条件下， 具有式 II所示结构 的消旋或旋光活性的化合物先与吡啶曱酸在反应器中经酰化反应得到相 应的酰基化合物，然后经还原试剂还原得到氮原子上含有一个氢原子的螺 环吡啶胺基膦化合物 I ( R1G = H ); 酰化反应中， 所述的式 II所示的消旋 或旋光活性的化合物、 吡啶曱酸和活化试剂的摩尔比为 1 : 1~5： 1-10, 反应温度为 -30~100 °C; 还原反应中， 所得酰基化合物与还原试剂的摩尔 比为 1 : 1-10, 反应温度为 -20~100 °C;
第二步：
按第一步的方法或步骤， 用脂肪醛或芳香醛、 酰氯、羧酸分别代替上 述的吡啶曱醛、吡啶曱酰氯、吡啶曱酸，并以所合成的化合物 I ( R1G = H ) 为原料合成氮原子不含氢原子的螺环吡啶胺基膦化合物 I ( R1G≠ H ); 在上述合成方法中， 所述的取代的吡啶曱醛、 吡啶酮、 吡啶曱酰氯、 吡啶曱酸、 以及脂肪醛或芳香醛、 酰氯、羧酸的分子式由权利要求 1中的 R8~R1()与 m的取值定义。
6、 如权利要求 5所述的合成方法， 其特征是， 所述的有机溶剂可为 曱醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 丁醇、 四氢呋喃、 曱苯、 二曱苯、 曱基叔丁 基醚、 乙醚、 二氧六环、 Ν,Ν-二曱基曱酰胺、 二曱亚砜中的一种或其中 几种的混合溶剂。
7、 如权利要求 5所述的合成方法， 其特征是， 所述的还原试剂可为 四氢锂铝、 硼氢化钠、 三乙酰基硼氢化钠或腈基硼氢化钠。
8、 如权利要求 5所述的合成方法， 其特征是， 所述的碱为有机碱或 无机碱， 其中有机碱可为吡啶、 三乙胺、 三丁胺、 Ν-曱基吗啡啉或 Ν,Ν- 二乙基异丙基胺； 无机碱可为氢氧化钠、 氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾； 所 述的羧基活化试剂为氯曱酸乙酯、 氯曱酸异丙酯、 Ν,Ν'-二环己基碳二亚 胺或羰基二咪唑。
9、一种手性催化剂， 由权利要求 1-3任一项中所述的手性螺环吡啶胺 基膦化合物在有机溶剂中与铱催化剂前体进行络合反应；然后再在 0.1~10 MPa压力的氢气氛围中搅拌反应 0.1-3 小时得到所述的手性催化剂或将 络合反应后的反应液经脱溶得到配合物， 配合物再溶于所述的有机溶剂 中， 然后再在 0.1~10 MPa压力的氢气氛围中搅拌反应 0.1-3小时得到所 述的手性催化剂。
10、 如权利要求 9所述的手性催化剂， 其特征是， 所述的铱催化剂前 体为 [Ir(cod)]Cl2 ( cod = 环辛二烯）、 [Ir(cod)2]BF4、 [Ir(cod)2]PF6、 [Ir(cod)2]SbF6或 [Ir(cod)2]OTf。
11、 如权利要求 9或 10所述的手性催化剂， 其特征是， 所述的有机 溶剂为曱醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 丁醇、 四氢呋喃、 曱苯、 曱基叔丁基 醚、 二氧六环、 DMF、 DMSO中的一种或其中几种的混合溶剂
12、 一种制备手性醇类化合物的方法， 其特征在于， 在有机溶剂中， 在包含权利要求 9-11任一项所述手性催化剂反应液中加入羰基化合物、 碱，并在 0.1~10 MPa压力的氢气氛围中搅拌反应 0.1-24小时得到手性醇 类化合物。
13、 如权利要求 12所述的方法， 其特征是， 所述羰基化合物为芳基 烷基酮、 烯酮、 酮酸酯。
14、 如权利要求 12所述的方法， 其特征是， 所述的有机溶剂为曱醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 丁醇、 四氢呋喃、 曱苯、 曱基叔丁基醚、 二氧六环、
DMF、 DMSO中的一种或其中几种的混合溶剂。
15、 如权利要求 12所述的方法， 其特征是， 所述碱为氢氧化钠、 氢 氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 乙醇钠、 乙醇钾、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 叔丁 醇锂、 三乙胺、 三丁胺或 N-曱基吗啉。
16、 一种制备手性醇类化合物的方法， 其特征是， 经过如下步骤 ：
1 )在有机溶剂和 25~120 °C的反应条件下， 权利要求 1-3任一项所述 的手性螺环吡啶胺基膦化合物首先与铱催化剂前体进行络合反应 0.5-4 小时， 然后再在 0.1~10 MPa压力的氢气氛围中搅拌反应 0.1~3小时便可 得到氢化的手性催化剂； 或
在有机溶剂中， 手性螺环吡啶胺基膦化合物与铱催化剂前体进行络合 反应 0.5-4小时，脱溶得到相应的配合物，配合物再在所述的有机溶剂中， 在 0.1~10 MPa压力的氢气氛围中搅拌反应 0.1~3小时得到的手性催化剂；
2 )在有机溶剂中， 由上述所得的反应溶液或固体为催化剂， 加入羰 基化合物、 碱， 并在 0.1~10 MPa压力的氢气氛围中的氢气氛围中搅拌反 应 0.1~24小时得到手性醇类化合物。
17、 如权利要求 16所述的方法， 其特征是， 所述的铱催化剂前体为
[Ir(cod)]Cl 2 ( cod =环辛二烯）、 [Ir(cod)2]BF4、 [Ir(cod)2]PF6、 [Ir(cod)2]SbF6 或 [Ir(cod)2]OTf。
18、 如权利要求所 16述的方法， 其特征是， 所述羰基化物为芳基烷
基酮、 烯酮或酮酸酯。
19、 如权利要求 16所述的方法， 其特征是， 所述碱为氢氧化钠、 氢 氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 乙醇钠、 乙醇钾、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 叔丁 醇锂、 三乙胺、 三丁胺或 N-曱基吗啉。
20、 如权利要求 16所述的方法， 其特征是步骤 1 )和 2 )所述的有机
溶剂为曱醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 丁醇、 四氢呋喃、 曱苯、 曱基叔丁基
醚、 二氧六环、 DMF、 DMSO中的一种或其中几种的混合溶剂。
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