CN103387533B - 一种铱催化吡啶的不对称氢化合成手性哌啶衍生物的方法 - Google Patents

一种铱催化吡啶的不对称氢化合成手性哌啶衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

一种铱催化吡啶不对称氢化合成手性哌啶衍生物的方法，其用到的催化体系是铱的手性双磷配合物。反应能在下列条件内进行，温度：25-60°C；溶剂：甲苯/二氯甲烷的混合溶剂（V/V=1:1）；压力：13-50个大气压；底物和催化剂的比例是50/l；催化剂为(1,5-环辛二烯)氯化铱二聚体和双膦配体的配合物。吡啶盐的氢化能得到相应的手性2-位取代哌啶衍生物，其对映体过量可达到93％。本发明操作简便实用，原料易得，对映选择性高，产率好，且反应具有绿色原子经济性，对环境友好。

Description

一种铱催化吡啶的不对称氢化合成手性哌啶衍生物的方法
技术领域
本发明涉及一种应用铱的均相体系高度对映选择性催化氢化吡啶合成手性哌啶衍生物的方法。
技术背景
哌啶及其衍生物是一类具有广泛的生理和药理活性的杂环化合物，具有很高的研究价值和应用前景。这类化合物具有多种潜在的药物活性，如：抗癌、消炎、镇静、安眠和抗阿尔采默氏病等特性。多年来对这类化合物的结构和生物活性研究引起了药学界的重视。下面式1的三个常见的药物都含有哌啶结构单元：
除了作为药物之外，哌啶及其衍生物还作为手性辅剂和手性试剂在有机合成化学中获得了成功的应用。
鉴于哌啶及其衍生物在药物和合成化学领域中的重要性，化学家们已经发展了一些合成这类杂环化合物的方法。但是有效的对映选择性合成该类化合物的方法仍然比较少。到目前为止，只有很少的例子来合成手性的哌啶及其衍生物。2000年，studer等首次报道了铑催化的2或3-位酯基取代基吡啶的不对称氢化，但是ee值较低只有25%（文献1:Studer,M.;Wedemeyer-Exl,C.；Spindler,F.;Blaser,H.U.Monatsh.Chem.2000,131,1335.）。2006年，zhang等经历三步实现铑催化3-位酯基取代基吡啶的不对称氢化，其对映体过量高达99%（式2）。该文章只报道了3-位酯基取代基吡啶这一类底物，底物适用范围较小（文献2:Lei,A.；Chen,M.；He,M.；Zhang,X.Eur.J.Org.Chem.2006,2006,4343.）。2007年，Rueping等报道了手性磷酸催化的3-位酯基的合成取代基吡啶的不对称转移氢化，产物为部分氢化产物，其对映体过量高达92%。研究表明吡啶的3-位取代基为强吸电子基团是其实现该反应的关键。（文献4:Rueping,M.；Antonchick,A.P.Angew.Chem.,Int.Ed.2007,46,4562.）。其后，zhou和xu小组先后实现了铱催化3-位酯基的合成取代基吡啶的不对称氢化其对映体过量高达97%（文献5:(a)Wang,X.-B.;Zeng,W.;Zhou,Y.-G.Tetrahedron Lett.2008,49,4922.(b)Tang,W.-J.;Tan,J.；Xu,L.-J.；Lam,K.-H.；Fan,Q.-H.;Chan,A.S.C.Adv.Synth.Catal.2010,352,1055.(c)Tang,W.-J.;Sun,Y.W.；Xu,L.J.;Wang,T.-L.;Fan,Q.-H.;Lam,K.-H.;Chan,A.S.C.Org.Biomol.Chem.2010,8,3464.）。2005年，charrette等实现了铱催化N-吡啶叶立德的不对称氢化，最高ee值达到90%，研究发现对于2-位烷基取代基结果较好，但是2-位芳基取代基未见报道（文献6:(a)Legault,C.Y.；Charette,A.B.J.Am.Chem.Soc.2005,127,8966.(b)Legault,C.Y.;Charette,A.B.;Cozzi,P.G.Heterocycles 2008,76,1271.）。2004年，glorius等报道了非均相的铑催化的吡啶的不对称氢化。反应通过底物手性诱导得到哌啶衍生物，最高对映体过量达97%（文献7:Glorius,F.;Spielkamp,N.；Holle,S.;Goddard,R.;Lehmann,C.W.Angew.Chem.,INt.Edit.2004,43,2850.）。
从上述例子中，目前吡啶的不对称氢化主要集中在一些特殊的底物，如3-位酯基的合成取代基吡啶，或者通过手性底物诱导合成手性哌啶衍生物。相对而言，简单的吡啶的均相不对称氢化鲜有报道，为了实现简单的吡啶的均相不对称氢化，我们首先让吡啶与苄溴衍生物合成N-苄基吡啶盐，在通过金属催化实现吡啶盐的均相不对称氢化，反应速度快、产物的分离方便、副反应少。
发明内容
本发明的目的是提供一种铱催化不对称吡啶氢化高对映选择性合成手性哌啶衍生物的方法，本发明操作简便实用，原料易得，对映选择性高，产率好，且反应具有绿色原子经济性，环境友好等优点。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种铱催化不对称吡啶的氢化合成手性哌啶衍生物的方法，其催化体系为铱的手性双磷配合物，反应式和条件如下：
式中：
温度：25-60°C；
溶剂：二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯中的一种或两种以上的混合；
氢气压力：13-50个大气压；
时间：20-24小时；
催化剂为(1,5-环辛二烯)氯化铱二聚体和双膦配体的配合物；
所述X为氯、溴、碘、三氟甲磺酸根、高氯酸根、四氟化硼及六氟化磷中的一种离子；
所述Ar为苯基及含取代基的苯基，取代基为CF3、Me、MeO、COOMe、COOEt、COOiPr及COOtBu中的一种取代基或二种取代基。
所述R为C1-C20的烷基、1或2-位萘基、苯及含有取代基的苯环，取代基为F、Cl、CF3、Me、MeO、COOMe中的一种取代基或二种取代基或三种取代基或四种取代基。
所述(1,5-环辛二烯)氯化铱二聚体和双膦配体的配合物是由铱的金属前体(1,5-环辛二烯)氯化铱二聚体([Ir(COD)Cl]2)和手性双膦配体在二氯甲烷与甲苯的混合溶剂(V/V=1:1)中室温搅拌10-15分钟而成；(1,5-环辛二烯)氯化铱二聚体与手性双膦配体的摩尔比为1:2.0-2.2，(1,5-环辛二烯)氯化铱于混合溶剂中的摩尔浓度为0.002-0.01mol/L。
所述手性双膦配体为(R,)-MeO-Biphep,(R)-SynPhos,(R)-SegPhos,(R)-BINAP，(R)-DifluorPhos，(R)-P-Phos中的一种。
所述配合物摩尔量为氢化底物摩尔量的0.5%到2%。
所述溶剂用量为每0.125毫摩尔氢化底物用2到4毫升。
所述反应式为对2-位取代吡啶的氢化得到相应的手性手性哌啶衍生物，配体为(R)-SynPhos，溶剂为甲苯与二氯甲烷的混合溶剂(V/V=1:1)，温度为室温，氢气压力为600psi所述结果最佳，对映体过量可达到93%。
本发明具有以下优点
1．反应活性和对映选择性高，反应完全，生成产物专一，核磁氢谱没有检测到副反应，分离方便，能获得高的对映体过量纯品。
2．能得到各种类型的手性哌啶衍生物，例如2-位上芳基或烷基等取代的。
3．催化剂制备方便，反应操作简便实用。
4．氢化反应条件温和，反应在室温就能进行。
5、比较传统合成方法，此方法采用少量的手性催化剂就可得到大量手性哌啶衍生物，实现手性增值，而且还可以通过改变配体的构型而获得不同构型的手性哌啶衍生物，同时底物范围更加广泛。
具体实施方式
下面通过实施例详述本发明；但本发明并不限于下述的实施例。
实施例1：条件优化
在一充满氮气的手套箱中，向装有(1,5-环辛二烯)氯化铱二聚体（0.0025毫摩尔,1.7毫克）和手性配体（0.0055毫摩尔）的反应瓶中加入1mL混合溶剂甲苯/二氯甲烷（v/v=1:1），室温搅拌10-30分钟，然后将制备好的催化剂用针管转移到另一装有原料N-苄基吡啶盐（0.25毫摩尔）的反应瓶中，再加入2mL溶剂混合溶剂甲苯/二氯甲烷（v/v=1:1）。将反应瓶放入一个不锈钢的高压釜中，通入氢气600psi，室温下反应20-24小时。慢慢释放氢气，体系加入饱和Na2CO3水溶液搅拌10min，而后采用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂后直接柱层析(淋洗剂石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1-5:1)分离得到纯的产物，反应式及配体如下：
产率为分离收率，产物的对映体过量用手性液相色谱测定，见表1。
表1.不对称吡啶氢化配体筛选
实施例2：铱催化不对称吡啶氢化合成各种手性哌啶衍生物
在一充满氮气的手套箱中，向装有(1,5-环辛二烯)氯化铱二聚体（0.0025毫摩尔,1.7毫克）和手性配体(R)-SynPhos（0.0055毫摩尔）的反应瓶中加入1mL混合溶剂甲苯/二氯甲烷（v/v=1:1），室温搅拌10-30分钟，然后将制备好的催化剂用针管转移到另一装有原料吡啶盐（0.25毫摩尔）的反应瓶中，再加入3mL溶剂混合溶剂甲苯/二氯甲烷（v/v=1:1）。将反应瓶放入一个不锈钢的高压釜中，通入氢气600psi，室温下反应20-24小时。慢慢释放氢气，体系加入饱和Na2CO3水溶液搅拌10min，而后采用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂后直接柱层析(淋洗剂石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1-5:1)分离得到纯的产物，反应式如下：
N-(2-Isopropylcarbonyl benzyl)-2-phenylpiperidine(2a):unknown compound,colorless oil,98%yield,93%ee,[α]22 D=-21.8(c1.64,CHCl3),Rf=0.40(petroleum ether/EtOAc 10/1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J=7.7Hz,1H),7.70(d,J=7.5Hz,1H),7.47-7.40(m,3H),7.27-7.16(m,4H),5.26-5.07(m,1H),3.83(d,J=15.8Hz,1H),3.48(d,J=15.9Hz,1H),3.22(d,J=10.8Hz,1H),2.92(d,J=11.2Hz,1H),2.01-1.96(m,1H),1.80-1.77(m,2H),1.71-1.55(m,3H),1.50-1.21(m,7H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.6,145.8,141.9,131.7,131.0,129.7,129.0,128.6,127.5,127.0,126.0,69.6,68.4,56.9,54.1,37.3,26.3,25.5,22.1;HPLC:Chiracel AD-H column,230nm,30°C,n-hexane/i-propanol=90/10,flow=1.0mL/min,retention time 3.8min(maj)and 5.3min.
N-(2-Isopropylcarbonyl benzyl)-2-p-tolylpiperidine(2b):unknown compound,1white solid,99%yield,89%ee,[α]22 D=-28.7(c 1.76,CHCl3),Rf=0.40(petroleum ether/EtOAc 10/1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J=7.7Hz,1H),7.69(d,J=7.7Hz,1H),7.44(t,J=7.4Hz,1H),7.29(d,J=7.0Hz,2H),7.20(t,J=7.4Hz,1H),7.07(d,J=7.2Hz,2H),5.23–5.06(m,1H),3.83(d,J=15.8Hz,1H),3.46(d,J=15.8Hz,1H),3.18(d,J=10.8Hz,1H),2.91(d,J=11.5Hz,1H),2.28(s,3H),2.04-1.92(m,1H),1.83-1.76(m，2H),1.7-1.55(m,3H),1.47-1.28(m,7H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.6,142.8,141.9,136.5,131.7,131.1,129.7,129.3,129.1,127.4,125.9,69.3,68.4,56.9,54.2,37.3,26.3,25.5,22.1,21.3;HPLC:Chiracel AD-H column,230nm,30°C,n-hexane/i-propanol=90/10,flow=1.0mL/min,retention time3.4min(maj)and 3.8min.
N-(2-Isopropylcarbonyl benzyl)-2-m-tolylpiperidine(2c):unknown compound,colorless oil,88%yield,86%ee,[α]22 D=-18.0(c1.54,CHCl3),Rf=0.35(petroleum ether/EtOAc 10/1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J=6.7Hz,1H),7.69(d,J=6.9Hz,1H),7.45-7.42(m，1H),7.30-7.07(m,4H),7.05-6.92(m,1H),5.25-5.07(m,1H),3.82(d,J=15.7Hz,1H),3.47(d,J=15.6Hz,1H),3.16(d,J=9.9Hz,1H),2.91(d,J=10.8Hz,1H),2.29(s,3H),2.05-1.87(m,1H),1.78-1.60(m,5H),1.48–1.28(m,7H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ167.6,145.7,141.9,138.0,131.6,131.1,129.6,129.2,128.5,128.4,127.8,125.96,124.6,69.7,68.4,57.0,54.2,37.2,26.3,25.5,22.1,21.6;HPLC:Chiracel AD-H column,230nm,30°C,n-hexane/i-propanol=90/10,flow=1.0mL/min,retention time 3.3min(maj)and 5.3min.
N-(2-Isopropylcarbonyl benzyl)-2-o-tolylpiperidine(2d):unknown compound,colorless oil,82%yield,78%ee,[α]23 D=-9.5(c 1.44,CHCl3),Rf=0.40(petroleum ether/EtOAc 10/1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,J=7.6Hz,1H),7.71(d,J=7.6Hz,1H),7.62(d,J=7.3Hz,1H),7.46(t,J=7.4Hz,1H),7.24-7.05(m,4H),5.19-5.13(m,1H),3.80(d,J=15.7Hz,1H),3.55-3.39(m,2H),2.95(d,J=11.2Hz,1H),2.39(s,3H),2.03-1.97(m,1H),1.88-1.52(m,5H),1.41-1.26(m,7H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.6,143.5,141.8,135.3,131.7,131.1,130.4,129.8,129.1,127.0,126.6,126.4,126.0,68.4,56.6,54.4,35.6,26.3,25.7,22.1,19.8;HPLC:Chiracel AD-H column,230nm,30°C,n-hexane/i-propanol=90/10,flow=1.0mL/min,retention time 3.4min(maj)and 4.3min.
N-(2-Isopropylcarbonyl benzyl)-2-(4-methoxyphenyl)piperidine(2e):unknown compound,colorlessoil,99%yield,92%ee,[α]23 D=-28.7(c 1.82,CHCl3),Rf=0.40(petroleum ether/EtOAc 10/1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J=7.2Hz,1H),7.69(d,J=7.1Hz,1H),7.44(t,J=6.9Hz,1H),7.31(d,J=7.2Hz,2H),7.19(t,J=6.7Hz,1H),6.80(d,J=7.2Hz,2H),5.29-5.04(m,1H),3.84(d,J=15.9Hz,1H),3.74(s,3H),3.45(d,J=15.8Hz,1H),3.16(d,J=10.4Hz,1H),2.91(d,J=10.6Hz,1H),2.07–1.92(m，1H),1.84-1.75(m,2H),1.70-1.54(m,3H),1.47–1.29(m,7H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.6,158.7,142.0,137.9,131.6,131.0,129.7,129.1,128.5,125.9,114.0,68.9,68.3,56.8,55.4,54.2,37.3,26.3,25.5,22.1,21.4;HPLC:Chiracel AD-H column,230nm,30°C,n-hexane/i-propanol=90/10,flow=1.0mL/min,retention time 4.0min(maj)and 4.7min.
N-(2-Isopropylcarbonyl benzyl)-2-(3-methoxyphenyl)piperidine(2f):unknown compound,colorlessoil,93%yield,92%ee,[α]23 D=-16.1(c1.72,CHCl3),Rf=0.40(petroleum ether/EtOAc 10/1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J=7.6Hz,1H),7.70(d,J=7.5Hz,1H),7.45(t,J=7.1Hz,1H),7.22-7.14(m，2H),6.99-6.97(m,2H),6.72(d,J=8.0Hz,1H),5.25-5.04(m,1H),3.85(d,J=15.7Hz,1H),3.75(s,3H),3.50(d,J=15.9Hz,1H),3.20(d,J=10.9Hz,1H),2.92(d,J=11.0Hz,1H),2.13–1.91(m,1H),1.81-1.72(m,2H),1.71-1.52(m,3H),1.50-1.29(m,7H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.6,159.9,147.6,141.9,131.7,131.0,129.7,129.5,129.0,126.0,120.0,112.7,69.6,68.4,57.0,55.3,54.2,37.2,26.3,25.4,22.1;HPLC:Chiracel AD-H column,230nm,30°C,n-hexane/i-propanol=90/10,flow=1.0mL/min,retention time 3.7min(maj)and 6.0min.
N-(2-Isopropylcarbonyl benzyl)-2-(4-chlorophenyl)piperidine(2g):unknown compound,white solid,95%yield,92%ee,[α]24 D=-30.0(c 1.76,CHCl3),Rf=0.40(petroleum ether/EtOAc 10/1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J=7.6Hz,1H),7.71(d,J=7.6Hz,1H),7.44(t,J=7.0Hz,1H),7.33(d,J=7.5Hz,2H),7.22-7.21(m,3H),5.24-5.07(m,1H),3.79(d,J=15.9Hz,1H),3.50(d,J=15.9Hz,1H),3.20(d,J=10.9Hz,1H),2.93(d,J=11.4Hz,1H),2.08-1.89(m,1H),1.80-1.73(m,2H),1.69-1.49(m,3H),1.49-1.28(m,7H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.5,144.4,141.6,132.5,131.8,130.9,129.8,128.9,128.8,128.7,126.1,68.9,68.4,57.0,54.1,37.3,26.2,25.3,22.1;HPLC:Chiracel AD-H column,230nm,30°C,n-hexane/i-propanol=90/10,flow=1.0mL/min,retention time 3.6min(maj)and 4.0min.
N-(2-Isopropylcarbonyl benzyl)-2-(4-fluorophenyl)piperidine(2h):unknown compound,colorless oil,99yield,93%ee,[α]24 D=-18.0(c1.78,CHCl3),Rf=0.40(petroleum ether/EtOAc 10/1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J=7.7Hz,1H),7.71(d,J=7.6Hz,1H),7.44(t,J=7.4Hz,1H),7.35(t,J=5.6Hz,2H),7.21(t,J=7.3Hz,1H),6.93(t,J=8.0Hz,2H),5.23-5.08(m,1H),3.80(d,J=15.8Hz,1H),3.48(d,J=15.9Hz,1H),3.21(d,J=10.8Hz,1H),2.93(d,J=11.5Hz,1H),2.03-1.96(m,1H),1.86-1.70(m,2H),1.70-1.52(m,3H),1.48-1.30(m,7H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.5,161.9(d,JC-F=244.3Hz),141.7,141.5(d,JC-F=3.0Hz),131.7,130.9,129.8,128.9,128.8,126.1,115.3(d,JC-F=21.1Hz),68.8,68.4,57.0,54.2,37.4,26.2,25.4,22.1;19F NMR (376MHz,CDCl3)δ-116.3;HPLC:Chiracel AD-H column,230nm,30°C,n-hexane/i-propanol=90/10,flow=1.0mL/min,retention time 3.7min(maj)and 4.1min.
N-(2-Isopropylcarbonyl benzyl)-2-(naphthalen-2-yl)piperidine(2i):99%yield,87%ee,unknowncompound,colorless oil,[α]24 D=-6.3(c 1.94,CHCl3),Rf=0.30(petroleum ether/EtOAc 10/1).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J=7.7Hz,1H),7.80-7.74(m,4H),7.69-7.62(m,2H),7.46-7.37(m,3H),7.20-7.16(m,1H),5.19-5.08(m,1H),3.86(d,J=15.9Hz,1H),3.56(d,J=15.8Hz,1H),3.40(d,J=10.5Hz,1H),2.97(d,J=11.5Hz,1H),2.08-2.02(m,1H),1.92-1.58(m,5H),1.48-1.39(m,1H),1.28-1.27(m,6H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.5,143.4,141.8,133.7,133.1,131.7,131.0,129.7,129.1,128.4,127.9,127.8,126.3,126.0,125.9,125.7,125.5,69.7,68.3,57.1,54.1,37.1,26.3,25.5,22.1,22.1;HRMS Calculated for C26H30NO2[M+H]+388.2277,found 388.2275;HPLC:Chiracel ChiracelAD-H column,230nm,30°C,n-hexane/i-propanol=90/10,flow=1.0mL/min,retention time 3.9min(major)and 8.2min.
N-(2-Isopropylcarbonyl benzyl)-2-(4-trifluoromethylphenyl)piperidine(2j):96%yield,93%ee,unknown compound,colorless oil,[α]20 D=-12.5(c1.94,CHCl3),Rf=0.40(petroleum ether/EtOAc10/1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J=7.3Hz,1H),7.72(d,J=7.3Hz,1H),7.51-7.43(m,5H),7.24-7.18(m,1H),5.21-5.09(m,1H),3.76(d,J=15.9Hz,1H),3.55(d,J=15.9Hz,1H),3.30(d,J=10.7Hz,1H),2.96(d,J=11.5Hz,1H),2.11-1.93(m,1H),1.82-1.75(m,2H),1.70-1.51(m,3H),1.48-1.31(m,7H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.5,150.0,141.5,131.8,130.9,129.9,128.9,127.8,126.2,125.6(q,JC-F=3.8Hz),69.3,68.4,57.3,54.1,37.3,26.1,25.3,22.1;19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.3;HRMS Calculated for C23H27NO2F3[M+H]+406.1994,found 406.1998.Determined by HPLC ofproduct following derivatization with LiAlH4.Chiracel AD-H column,230nm,30°C,n-hexane/i-propanol=90/10,flow=1.0mL/min,retention time 6.0min(major)and 6.9min.
N-(2-Isopropylcarbonyl benzyl)-2-(4-tert-butylphenyl)piperidine(2k):99%yield,84%ee,colorlessoil,unknown compound,[α]21 D=-28.6(c1.94,CHCl3),Rf=0.40(petroleum ether/EtOAc 10/1);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J=7.7Hz,1H),7.67(d,J=7.6Hz,1H),7.43(t,J=7.5Hz,1H),7.31-7.17(m,5H),5.20-5.14(m,1H),3.83(d,J=15.7Hz,1H),3.46(d,J=15.7Hz,1H),3.18(d,J=10.7Hz,1H),2.91(d,J=11.2Hz,1H),2.00-1.95(m,1H),1.79-1.76(m,2H),1.72-1.60(m,3H),1.43-1.27(m,16H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.7,149.6,142.6,142.0,131.6,131.2,129.6,129.2,127.1,125.9,125.4,69.3,68.4,56.9,54.3,37.2,34.6,31.6,26.3,25.5,22.2;HRMS Calculated forC26H36NO2[M+H]+394.2746,found 394.2749.Determined by HPLC ofproduct following derivatization with LiAlH4.Chiracel AD-H column,230nm,30°C,n-hexane/i-propanol=90/10,flow=1.0mL/min,retention time5.0min(major)and 6.2min.
N-(2-Isopropylcarbonyl benzyl)-2-(biphenyl-4-yl)piperidine(2l):99%yield,91%ee,unknowncompound,colorless oil,[α]24 D=-36.7(c2.06,CHCl3),Rf=0.40(petroleum ether/EtOAc 10/1).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝7.8Hz,1H),7.71-7.69(m,1H),7.54-7.18(m,11H),5.21-5.12(m,1H),3.89(d,J=15.8Hz,1H),3.53(d,J=15.8Hz,1H),3.27(dd,J=10.9,2.4Hz,1H),2.95(d,J=11.5Hz,1H),2.05-1.99(m,1H),1.83-1.80(m,2H),1.72-1.60(m,3H),1.46-1.30(m,7H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.6,144.9,141.9,141.3,139.9,131.7,131.0,129.7,129.1,128.8,127.9,127.4,127.2,127.2,126.0,69.3,68.4,57.1,54.2,37.2,26.3,25.5,22.2,22.1;HRMS Calculated for C28H32NO2[M+H]+414.2433,found 414.2431;HPLC:Chiracel AD-H column,230nm,30°C,n-hexane/i-propanol=90/10,flow=1.0mL/min,retention time 4.1min(maj)and 5.2min.
N-(2-Isopropylcarbonyl benzyl)-2-benzylpiperidine(2m):99%yield,59%ee,unknown compound,colorless oil,[α]24 D=+1.7(c 1.74,CHCl3),Rf=0.20(petroleum ether/EtOAc 10/1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J=7.7Hz,1H),7.59(d,J=7.7Hz,1H),7.40(t,J=7.5Hz,1H),7.28-7.21(m,3H),7.17-7.10(m,3H),5.28-5.18(m,1H),4.22(d,J=14.7Hz,1H),3.86(d,J=14.8Hz,1H),3.03(dd,J=12.9,3.4Hz,1H),2.81-2.55(m,3H),2.33-2.18(m,1H),1.63-1.58(m,1H),1.51-1.47(m,3H),1.39-1.31(m,7H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.2,141.5,141.0,131.9,131.1,129.8,129.7,129.5,128.4,126.6,125.8,68.4,61.9,56.7,50.2,35.0,28.9,25.8,22.2,22.1,21.7;HRMS Calculated for C23H30NO2[M+H]+352.2277,found 352.2273;HPLC:Chiracel OD-H column,230nm,30°C,n-hexane/i-propanol=90/10,flow=1.0mL/min,retention time 3.6min and 4.2min(major).
产率为分离收率，产物的对映体过量用手性液相色谱测定，见表2。
表2.铱催化不对称吡啶氢化合成各种手性哌啶衍生物2
本发明对吡啶的氢化得到相应的手性哌啶衍生物，其对映体过量可达到93%。本发明操作简便实用，对映选择性高，产率好，且反应具有原子经济性，对环境友好。

Claims (5)

1.一种铱催化吡啶不对称氢化合成手性哌啶衍生物的方法，其催化体系为铱的手性双磷配合物，反应式和条件如下：
式中：
温度：25-60℃；
溶剂：二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯中的一种或两种以上的混合；
氢气压力：13-50个大气压；
时间：20-24小时；
反应式中[lr]/P-P*为(1,5-环辛二烯)氯化铱二聚体和双膦配体的配合物；
所述手性双膦配体为(R)-MeO-Biphep,(R)-SynPhos,(R)-SegPhos,(R)-BINAP,(R)-DifluorPhos，(R)-P-Phos中的一种；
所述X为N-苄基吡啶盐的负离子，所述X为氯负离子、溴负离子、碘负离子、三氟甲磺酸根、高氯酸根、四氟硼负离子及六氟磷负离子中的一种；
所述Ar为苯基或苯环上含取代基的苯基，取代基为-CF3、-Me、-OMe、-CO2Me、-CO2Et、-CO2 iPr及-CO2 tBu中的一种或二种以上；
所述R为C1-C20的烷基、1-位萘基或2-位萘基、苯基或苯环上含有取代基的苯基，取代基为-F、-Cl、-CF3、-Me、-MeO、-COOMe中的一种取代基或二种取代基或三种取代基或四种取代基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述(1,5-环辛二烯)氯化铱二聚体和双膦配体的配合物是由铱的金属前体(1,5-环辛二烯)氯化铱二聚体([Ir(COD)Cl]2)和手性双膦配体在二氯甲烷与甲苯的体积比为1:1的混合溶剂中室温搅拌10-15分钟而成；(1,5-环辛二烯)氯化铱二聚体与手性双膦配体的摩尔比为1:2.0-2.2，(1,5-环辛二烯)氯化铱于混合溶剂中的摩尔浓度为0.002-0.01mol/L。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：以吡啶盐为氢化底物，以(1,5-环辛二烯)氯化铱二聚体计，所述配合物摩尔量为氢化底物摩尔量的0.5％到2％。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述溶剂用量为每0.25毫摩尔氢化底物用2到4毫升。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述反应式为2-位取代N-苄基吡啶盐的氢化得到相应的手性哌啶衍生物，配体为(R)-SynPhos，溶剂为二氯甲烷与甲苯的体积比为1:1的混合溶剂，温度为室温，氢气压力为600psi所述结果最佳，对映体过量可达到93％。
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