CN110790664A - γ-或δ-酮酸类化合物的不对称氢化反应 - Google Patents

γ-或δ-酮酸类化合物的不对称氢化反应 Download PDF

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Abstract

本发明涉及有机化学技术领域，具体为γ‑或δ‑酮酸类化合物的不对称氢化反应，反应式如下：
Figure DDA0001749332310000011
其中R为H，C1‑C6烷基或卤素，所述苯环上取代基R的个数为1‑5个。其中n为1或2；Cat.*为手性螺环吡啶胺基膦配体铱络合物。制备得到的γ‑或δ‑酮酸类化合物经内酯化反应可进一步制备内酯化合物。

Description

γ-或δ-酮酸类化合物的不对称氢化反应
技术领域
本发明涉及配体化学技术领域，具体涉及γ-或δ-酮酸类化合物的不对称氢化反应及进一步的内酯化反应。
背景技术
γ-或δ-酮酸类化合物的不对称氢化反应在本领域鲜有报道，利用金属配体络合物直接不对称氢化γ-或δ-酮酸类化合物在该领域的报道也基本处于空白状态。2014年，α-酮酸类化合物的不对称氢化反应成功被研究和开发，参见专利申请201410468805.9。然而，当时解决γ-或δ-酮酸类化合物的不对称催化氢化还存在一定困难。
尽管发明人进一步尝试δ-酮酸类化合物的不对称催化氢化反应，如在专利申请WO2014101690中，尝试经不对称氢化反应制备如下化合物，
然而，当R为羟基时，根据其具体实施例，不对称氢化反应需要较长时间转化反应，而且温度较高。
鉴于不对称氢化反应在有机合成中的重要地位，有必要研究开发新的工艺，以解决γ-或δ-酮酸类化合物很难或不能进行不对称氢化反应这个技术问题，并且同时解决δ-酮酸类化合物的不对称氢化反应需要较高温度和反应需要较长时间的问题。同时，不分离羟基酸类化合物，直接经内酯化反应，也提高了反应效率，加快了反应的进行，并且，制备得到了内酯化产物。
发明内容
为了解决γ-或δ-酮酸类化合物很难或不能进行不对称氢化反应这个技术问题，本发明提供了一种羟基酸类式c化合物的制备方法，技术方案如下；
Figure BDA0001749332300000021
其中R为H，C1-C6烷基或卤素。R可优选为苯基或取代苯基。
所述苯环上取代基R的个数为1-5个。其中n为1或2；
Cat.*为手性螺环吡啶胺基膦配体铱络合物。
所述碱为无机碱。选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾。
所述溶剂为醇类溶剂，醚类溶剂或芳香烃类溶剂。溶剂可优选为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六环、DMF。
所述碱与酮酸类化合物的摩尔用量比为(1.0～3)：1。可优选为(1.001～1.5)：1。
所述不对称催化温度的反应温度为25～30℃。
第二方面，本发明提供了一种R-羟基酸类式c’化合物的制备方法，技术方案如下；
Figure BDA0001749332300000022
其中R与n的定义与上述相同。
Cat.*为S-手性螺环吡啶胺基膦配体铱络合物。
所述碱的定义与上述相同。
所述溶剂的定义与上述相同。
所述碱与酮酸类化合物的摩尔用量比与上述相同。
所述不对称催化温度的反应温度与上述相同。
第三方面，本发明提供了一种S-羟基酸类式c”化合物的制备方法，技术方案如下；
Figure BDA0001749332300000023
其中R与n的定义与上述相同。
Cat.*为R-手性螺环吡啶胺基膦配体铱络合物。
所述碱的定义与上述相同。
所述溶剂的定义与上述相同。
所述碱与酮酸类化合物的摩尔用量比与上述相同。
所述不对称催化温度的反应温度与上述相同。
第四方面，本发明提供了一种酮酸类化合物的制备方法，其特征在于，由苯或经格氏试剂取代的苯类化合物与酸酐类化合物反应制备，
Figure BDA0001749332300000031
R，n的定义与上述相同，M为金属，X为卤素。
所述反应温度为-80～120℃，优选为-40～90℃。
第五方面，本发明提供了一种羟基酸类式c化合物在酸的作用下内酯化得到化合物2的方法，技术方案如下：
Figure BDA0001749332300000032
R，n的定义与上述相同。
所述酸选自三氟乙酸、盐酸、乙酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐。
第六方面，本发明提供了一种内酯类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：由苯或经格氏试剂取代的苯类化合物与酸酐类化合物反应制备酮酸类化合物；经不对称催化氢化和内酯化制备得到，反应式如下：
Figure BDA0001749332300000041
R，n的定义与上述相同，M为金属，X为卤素。
Cat.*为手性螺环吡啶胺基膦配体铱络合物。
所述酸与上述相同。
优选的本发明采用如下技术方案：所述内酯类化合物的制备包括如下步骤：向氢气内管中加入酮酸类化合物、1.0～3.0摩尔当量的氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾，0.0001～0.01摩尔当量催化剂Cat.*和溶剂；将该反应内管装入高压反应釜中，充氢气压力至0.5-10MPa，并使其在25～30℃搅拌反应得到式(C)化合物；再在酸的作用下搅拌反应得到内酯化合物。
本发明通过改变反应中所用碱的量，克服底物分子中羧基与中心金属的强配体作用，实现了γ-或δ-酮酸的直接不对称催化氢化。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体的实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1：制备4-苯甲酰基丁酸(1a)
Figure BDA0001749332300000042
在0℃下，在搅拌的苯(Aa)(60mL)和戊二酸酐(B)(44mmol)中加入粉末状无水氯化铝(96.5mmol)，所得混合物回流1小时。接着将反应混合物冷却至0℃，在相同温度下用水缓慢冷却，用饱和的碳酸钠溶液中和并萃取。用盐酸酸化至pH为1且将水溶液浓缩，用乙酸乙酯(100mLⅹ3)萃取。用无水MgSO4干燥萃取物，在真空中浓缩得到4-苯甲酰基丁酸(1a)粗品，再在石油醚和乙酸乙酯中重结晶，产率85％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.01(br,1H),7.96(d,J＝7.2Hz,2H),7.56(t,J＝7.2Hz,1H),7.46(t,J＝7.2Hz,2H),3.08(t,J＝7.2Hz,2H),2.51(t,J＝6.8Hz,2H),2.13-2.06(m,2H).
下表一是按照实施例1的方法同法操作得到的试验结果：
表一：
实施例2：制备5-(2-氯苯基)-5-氧代戊酸(1’a)
Figure BDA0001749332300000061
在-40℃下，在戊二酸酐(B)(60mmol)/无水THF(125mL)溶液中缓慢加入2氯苯基溴化镁(A’)/THF(50mL)溶液中原位产生镁屑(55mmol)和溴苯(45mmol)。完成后，在同一温度下，反应混合物持续搅拌1.5小时，然后用1N盐酸(250mL)冷却。混合物用乙酸乙酯(250mLⅹ3)萃取，用无水MgSO4干燥萃取物，在真空中浓缩得到5-(2-氯苯基)-5-氧代戊酸(1’a)粗品，再在石油醚和乙酸乙酯中重结晶，产率32％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.40(br,1H),7.45(d,J＝4Hz,1H),7.36-7.42(m,2H),7.32(t,J＝8Hz,1H),3.04(t,J＝8Hz,2H),2.49(t,J＝8Hz,2H),2.07(t,J＝8Hz,2H).
下表二是按照实施例2的方法同法操作得到的试验结果：
表二：
Figure BDA0001749332300000062
实施例3：不对称氢化4-苯甲酰基丁酸(1a)
Figure BDA0001749332300000063
在高压釜中的氢化内管中加入4-苯甲酰基丁酸(1a)(1.0mmol)和叔丁醇钾(1.2mmol)，加入(S)-Ir-SpiroPAP铱催化剂/乙醇(0.002mmol/mL，0.5mL，0.001mmol)溶液，随后再加入2.5mL无水乙醇。高压釜用氢气清洗再加压至10atm后减压。该过程重复三次后，用氢气加压至10atm。该反应混合物在室温(25-30℃)下搅拌，直到没有观察到氢气压力下降。该反应混合物用加入三氟乙酸(1.0mmol/mL，2mL)的乙醇溶液来中和。然后在真空中将去除溶剂，残留物溶解在15mL的无水甲醇中，接着在5℃下加入五滴乙酰氯。在该温度下搅拌20℃，真空中去除溶剂。残留物溶解在15mL无水二氯甲烷中，在混合物中加入0.1mmol樟脑磺酸和200mg活跃的4A分子筛后搅拌3小时。过滤后，在真空中洗涤和浓缩，残留物通过以硅胶与石油醚/乙酸乙酯(6：1)作为洗脱液，再经闪光柱层析法纯化得到(6R)-四氢-6-苯基-2H-吡喃-2-酮(2a)。通过高效液相色谱法或SFC手性柱测定构型。产率93％,>99％ee(R),
Figure BDA0001749332300000072
(c 1.0,CHCl3),HPLC condition:[column,Chiral AD-H；eluent,2-propanol/hexane10:90；temp,rt；flow rate,1.0mL/min；detection,UV 210nm light]；tR(R)＝20.20min,tR(S)＝21.06min；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.33-7.40(m,5H),5.34-5.38(dd,J12＝4Hz,J13＝12Hz,1H),2.68-2.76(m,1H),2.54-2.62(m,1H),2.15-2.20(m,1H),1.96-2.05(m,2H),1.84-1.92(m,1H).
下表三是按照实施例3的方法同法操作得到的试验结果：
表三：
Figure BDA0001749332300000071
Figure BDA0001749332300000081
Figure BDA0001749332300000091
实施例4：不对称氢化(R)-γ-苯基-γ-丁内酯(2a’)
Figure BDA0001749332300000092
在高压釜中的氢化内管中加入3-苯甲酰丙酸(1a’)(1.0mmol)和叔丁醇钾(1.2mmol)，加入(S)-Ir-SpiroPAP铱催化剂/乙醇(0.002mmol/mL，0.5mL，0.001mmol)溶液，随后再加入2.5mL无水乙醇。高压釜用氢气清洗再加压至10atm后减压。该过程重复三次后，用氢气加压至10atm。该反应混合物在室温(25-30℃)下搅拌，直到没有观察到氢气压力下降。在反应混合物中加入1N盐酸溶液使pH值到2-3，然后在室温搅拌5小时。用15mL乙酸乙酯萃取3次后，用25mL饱和氯化钠溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并在真空中浓缩，残留物通过以硅胶与石油醚/乙酸乙酯(8：1)作为洗脱液，再经闪光柱层析法纯化得到(R)-γ-苯基-γ-丁内酯(2a’)。通过高效液相色谱法或SFC手性柱测定构型。产率98％,98％ee(R),
Figure BDA0001749332300000094
(c 1.0,CHCl3),SFC Condition:SFC[column,Chiralcel AD-3；eluent,2-propanol/CO2 7:93；temp,40℃；flow rate,2.0mL/min；detection,UV 210nm light]；tR(S)＝12.18min,tR(R)＝18.46min；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.32-7.41(m,5H),5.49-5.53(t,J＝8Hz,1H),2.62-2.71(m,3H),2.13-2.26(m,1H).
下表四是按照实施例3的方法同法操作得到的试验结果：
表四：
Figure BDA0001749332300000093
Figure BDA0001749332300000101

Claims (16)

1.一种羟基酸类式c化合物的制备方法，其特征在于，由酮酸类化合物经不对称氢化反应制备，
Figure FDA0001749332290000011
其中R为H，C1-C6烷基或卤素，所述苯环上取代基R的个数为1-5个，其中n为1或2；
Cat.*为手性螺环吡啶胺基膦配体铱络合物。
2.一种R-羟基酸类式c’化合物的制备方法，其特征在于，由酮酸类化合物经不对称氢化反应制备，
Figure FDA0001749332290000012
其中R为H，C1-C6烷基或卤素，所述苯环上取代基R的个数为1-5个，其中n为1或2；
Cat.*为S-手性螺环吡啶胺基膦配体铱络合物。
3.一种S-羟基酸类式c”化合物的制备方法，其特征在于，由酮酸类化合物经不对称氢化反应制备，
其中R为H，C1-C6烷基或卤素，所述苯环上取代基R的个数为1-5个，其中n为1或2；
Cat.*为R-手性螺环吡啶胺基膦配体铱络合物。
4.根据权利要求1，2或3所述的制备方法，其特征在于，所述酮酸类化合物由苯或经格氏试剂取代的苯类化合物与酸酐类化合物反应制备，
Figure FDA0001749332290000014
R，n的定义与权利要求1相同，M为金属，X为卤素。
5.根据权利要求1，2或3所述的制备方法，其特征在于，所述碱为无机碱。
6.根据权利要求1，2或3所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为醇类溶剂，醚类溶剂或芳香烃类溶剂。
7.根据权利要求1，2或3所述的制备方法，其特征在于，制备得到的羟基酸类式c化合物进一步用于制备内酯化合物，
Figure FDA0001749332290000021
R，n的定义与权利要求1相同。
8.一种内酯类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：由苯或经格氏试剂取代的苯类化合物与酸酐类化合物反应制备酮酸类化合物；经不对称催化氢化和内酯化制备得到，反应式如下：
其中R为H，C1-C6烷基或卤素，所述苯环上取代基R的个数为1-5个，其中n为1或2；
Cat.*为手性螺环吡啶胺基膦配体铱络合物。
9.根据权利要求1，2，3，5或8所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾。
10.根据权利要求1，2，3，5，8或9所述的制备方法，其特征在于，所述碱与酮酸类化合物的摩尔用量比为(1.0～3)：1。
11.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，所述内酯化反应在酸的条件下进行，所述酸选自三氟乙酸、盐酸、乙酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐。
12.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述碱与酮酸类化合物的摩尔用量比为(1.001～1.5)：1。
13.根据权利要求1，2，3，4，7或8所述的制备方法，其特征在于，R为苯基或取代苯基。
14.根据权利要求1，2或3所述的制备方法，其特征在于，所述内酯类化合物的制备包括如下步骤：向氢气内管中加入酮酸类化合物、1.0～3.0摩尔当量的氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾，0.0001～0.01摩尔当量催化剂Cat.*和溶剂；将该反应内管装入高压反应釜中，充氢气压力至0.5-10MPa，并使其在25～30℃搅拌反应得到式(C)化合物；再在酸的作用下搅拌反应得到内酯化合物。
15.根据权利要求1，2，3，6，8或14所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，四氢呋喃，甲苯，甲基叔丁基醚，二氧六环，DMF。
16.根据权利要求1，2，3，6，8或14所述的制备方法，其特征在于，所述不对称催化氢化的反应温度为25～30℃。
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