CN114621238A - 一种制备纳呋拉啡的方法 - Google Patents
一种制备纳呋拉啡的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114621238A CN114621238A CN202011452063.2A CN202011452063A CN114621238A CN 114621238 A CN114621238 A CN 114621238A CN 202011452063 A CN202011452063 A CN 202011452063A CN 114621238 A CN114621238 A CN 114621238A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- naltrexone
- added
- nalfuraphine
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 21
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 claims abstract description 17
- JHAPZUDWRRBZHZ-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-3-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=1C=COC=1 JHAPZUDWRRBZHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 6
- 238000004537 pulping Methods 0.000 claims description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OZGNYLLQHRPOBR-DHZHZOJOSA-N naftifine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN(C)C\C=C\C1=CC=CC=C1 OZGNYLLQHRPOBR-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 12
- 229960004313 naftifine Drugs 0.000 description 12
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen(.) Chemical compound [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- RFGKOMMQNBEGJN-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-3-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)C=1C=COC=1 RFGKOMMQNBEGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LHRMPWNUXGPPNK-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-3-yl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=CC=1C=COC=1 LHRMPWNUXGPPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- XGZZHZMWIXFATA-UEZBDDGYSA-N nalfurafine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@H]3N(C)C(=O)\C=C\C1=COC=C1)CN2CC1CC1 XGZZHZMWIXFATA-UEZBDDGYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHAPZUDWRRBZHZ-OWOJBTEDSA-N (e)-3-(furan-3-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C=1C=COC=1 JHAPZUDWRRBZHZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloropropan-2-ol Chemical compound ClCC(O)CCl DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- IMRILMSKMWAKCC-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-2-yl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=CC1=CC=CO1 IMRILMSKMWAKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229940121954 Opioid receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000006757 chemical reactions by type Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- GFAUNYMRSKVDJL-UHFFFAOYSA-N formyl chloride Chemical compound ClC=O GFAUNYMRSKVDJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000441 nalfurafine Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
- C07D489/08—Oxygen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于药物合成技术领域,本发明提供了一种纳呋拉啡的制备方法,以6β‑N‑甲基‑纳曲胺和3‑呋喃丙烯酸为原料,以Boc2O和DMAP为催化体系,再加入碱性试剂,控温进行反应。本发明操作简便、反应条件温和、反应速率快等特点,本发明所得产品收率及纯度均较高,更适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域,具体涉及一种制备纳呋拉啡的方法。
背景技术
盐酸纳呋拉啡(Nalfurafine)是K-阿片受体激动剂,可经口服或者静脉给药治疗CKD患者皮肤瘙痒。有关表明,纳呋拉啡能明显减少患者瘙痒症状,在心理上或身体上对药物的依赖性较小,最常见的不良反应为失眠和便秘。纳呋拉啡(cas:152657-84-6)作为盐酸纳呋拉啡前体,纳呋拉啡化学结构式如下:
目前报道的纳呋拉啡类似化合物的合成路线较多,如CN1111900A、CN102325775A、US2014031543A1中,3-呋喃基丙烯酸通过草酰氯制备3-呋喃基丙烯酰氯,在与6α-N-甲基-(+)-纳曲胺反应,得到(+)-纳呋拉啡。文献Chem.Pharm.Bull.46(2)366-369(1998)中也用同样的反应类型。CN104119348A中用甲酰氯制备3-呋喃基丙烯酰氯后再进行反应得到17-(环丙基甲基)-3,14β-二羟基-4,5α-环氧基-6β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺基]吗啡喃。JP2015166331A中公开了用17-(环丙基甲基)-3,14β-二羟基-4,5α-环氧基-6β-(N-甲基)吗啡喃邻苯二甲酸盐与3-呋喃基丙烯酰氯在碳酸钠的作用下反应生成17-(环丙基甲基)-3,14β-二羟基-4,5α-环氧基-6β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺基]吗啡喃,HPLC纯度71.07%。相关路线如下:
WO2010006119A1中用6β-N-甲基-纳曲胺和3-呋喃基丙烯酸为原料,在BOP与DIEA的作用下反应得到7-(环丙基甲基)-3,14β-二羟基-4,5α-环氧基-6β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺基]吗啡喃,收率95%。但存在产品纯度较差的问题。相关路线如下:
可见,目前纳呋拉啡的合成方法,存在产品纯度低,收率不稳定等问题。
发明内容
针对目前现有纳呋拉啡制备技术存在的问题,本发明提供了一种新的纳呋拉啡制备方法。通过该方法制得的目标产品具有较高的纯度和收率,并且生产成本较低。
本发明的技术方案如下:
一种制备纳呋拉啡的方法,在惰性气体保护下,以6β-N-甲基-纳曲胺和3-呋喃丙烯酸为原料,以Boc2O和DMAP为催化体系,再加入碱性试剂,控温进行反应,经后处理得到纳呋拉啡。路线如下:
所述的反应溶剂为二氯甲烷、乙腈、甲苯中的一种,优选为乙腈。
所述的6β-N-甲基-纳曲胺与3-呋喃丙烯酸的摩尔用量比为1:1~1:2.0,优选为1:1.4。
所述6β-N-甲基-纳曲胺与Boc2O的摩尔用量比为1:1~1:2.0,优选为1:1.5。
所述6β-N-甲基-纳曲胺与DMAP的摩尔用量比为1:0.03~1:0.1,优选为1:0.05。
所述碱为K2CO3、三乙胺、2,6-二甲基吡啶中的一种,优选2,6-二甲基吡啶。
所述6β-N-甲基-纳曲胺与碱的摩尔用量比为1:0.06~1:0.15,优选为1:0.1。
所述控温反应20~35℃。
所述反应时间为3~10h。
所述的后处理步骤为:检测反应完全后,加入水和萃取溶剂萃取,有机相浓缩至干后得油状物,再用溶剂进行打浆,即得纳呋拉啡。
所述的萃取溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯中的一种,优选为二氯甲烷。
所述的打浆溶剂为甲醇、异丙醇、乙醇中的一种,优选为甲醇。
所述惰性气体为氮气、氩气中的一种。
本发明的技术效果:
本发明提供了制备纳呋拉啡新方法,该方法简单易行;避免副产物产生,所得产品的收率和纯度较高,易于工业化生产。
附图说明
图1是实施例1纳呋拉啡HPLC纯度图谱;
图2是实施例11纳呋拉啡HPLC纯度图谱;
图3是对比实施例1纳呋拉啡HPLC纯度图谱。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明,应该正确理解的是:本发明的实施例仅仅是用于说明本发明,而不是对本发明的限制,所以,在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
HPLC色谱条件:
柱:氰基键合硅胶为填充剂(XDB-CN柱)
流动相A:0.02mol/L磷酸二氢钾(用磷酸调pH至4.0)
流动相B:乙腈
柱温:40℃
检测器:UV在215nm下
流量:1.0ml/min
注射体积:20ul
分析时间:60min
HPLC梯度
时间(分钟) | 流动相A(%) | 流动相B(%) |
0 | 95 | 5 |
45 | 55 | 45 |
47 | 95 | 5 |
60 | 95 | 5 |
纳呋拉啡鉴定数据:
1HNMR(CDCl3)δ7.53(m,1H),7.46(d,J=15.2Hz,1H),7.40(m,1H),6.81(d,J=8.1Hz,1H),6.61(d,J=8.1Hz,1H),6.62(m,1H),6.34(d,J=15.2Hz,1H),4.56(d,J=7.8Hz,1H),3.75(m,1H),3.11(m,2H),3.22(s,3H),2.79-1.40(m,11H),0.88(m,IH),0.52(m,2H),0.14(m,2H).
以下各实施例中,未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
实施例1
在惰性气体氮气保护下,向三口瓶中,加入180ml乙腈,加入Boc2O(45.83g,0.21mol),3-呋喃丙烯酸(27.62g,0.20mol),加入6β-N-甲基-纳曲胺(50.00g,0.14mol),DMAP(0.86g,7.00mmol)和2,6-二甲基吡啶(1.50g,14.00mmol),升温到28℃,保温搅拌6小时,检测反应完全后,加入750ml水,500ml二氯甲烷,搅拌,分液,有机相进行减压浓缩,得到油状物,再加入150ml甲醇打浆1h,抽滤得固体纳呋拉啡,HPLC纯度99.960%,收率96.2%。
实施例2
在惰性气体氮气保护下,向三口瓶中,加入180ml乙腈,加入Boc2O(45.83g,0.21mol),3-呋喃丙烯酸(27.62g,0.20mol),加入6β-N-甲基-纳曲胺(50.00g,0.14mol),DMAP(0.51g,4.2mmol)和2,6-二甲基吡啶(1.50g,14.00mmol),升温到28℃,保温搅拌6小时,检测反应完全后,加入750ml水,500ml二氯甲烷,搅拌,分液,有机相进行减压浓缩,得到油状物,再加入150ml甲醇打浆1h,抽滤得固体纳呋拉啡,HPLC纯度99.803%,收率94.5%。
实施例3
在惰性气体氮气保护下,向三口瓶中,加入180ml乙腈,加入Boc2O(45.83g,0.21mol),3-呋喃丙烯酸(27.62g,0.20mol),加入6β-N-甲基-纳曲胺(50.00g,0.14mol),DMAP(1.71g,14.00mmol)和2,6-二甲基吡啶(1.50g,14.00mmol),升温到28℃,保温搅拌4小时,检测反应完全后,加入750ml水,500ml二氯甲烷,搅拌,分液,有机相进行减压浓缩,得到油状物,再加入150ml甲醇打浆1h,抽滤得固体纳呋拉啡,HPLC纯度99.841%,收率94.9%。
实施例4
在惰性气体氮气保护下,向三口瓶中,加入180ml乙腈,加入Boc2O(45.83g,0.21mol),3-呋喃丙烯酸(27.62g,0.20mol),加入6β-N-甲基-纳曲胺(50.00g,0.14mol),DMAP(0.86g,7.00mmol)和2,6-二甲基吡啶(2.25g,21.00mmol),升温到28℃,保温搅拌6小时,检测反应完全后,加入750ml水,500ml二氯甲烷,搅拌,分液,有机相进行减压浓缩,得到油状物,再加入150ml甲醇打浆1h,抽滤得固体纳呋拉啡,HPLC纯度99.856%,收率95.4%。
实施例5
在惰性气体氮气保护下,向三口瓶中,加入180ml乙腈,加入Boc2O(45.83g,0.21mol),3-呋喃丙烯酸(27.62g,0.20mol),加入6β-N-甲基-纳曲胺(50.00g,0.14mol),DMAP(0.86g,7.00mmol)和2,6-二甲基吡啶(0.90g,8.40mmol),升温到28℃,保温搅拌8小时,检测反应完全后,加入750ml水,500ml二氯甲烷,搅拌,分液,有机相进行减压浓缩,得到油状物,再加入150ml甲醇打浆1h,抽滤得固体纳呋拉啡,HPLC纯度99.781%,收率94.3%。
实施例6
在惰性气体氮气保护下,向三口瓶中,加入180ml二氯甲烷,加入Boc2O(45.83g,0.21mol),3-呋喃丙烯酸(27.62g,0.20mol),加入6β-N-甲基-纳曲胺(50.00g,0.14mol),DMAP(0.86g,7.00mmol)和2,6-二甲基吡啶(1.50g,14.00mmol),升温到20℃,保温搅拌10小时,检测反应完全后,加入750ml水,500ml二氯甲烷,搅拌,分液,有机相进行减压浓缩,得到油状物,再加入150ml甲醇打浆1h,抽滤得固体纳呋拉啡,HPLC纯度99.795%,收率93.2%。
实施例7
在惰性气体氮气保护下,向三口瓶中,加入180ml乙腈,加入Boc2O(45.83g,0.21mol),3-呋喃丙烯酸(19.34g,0.14mol),加入6β-N-甲基-纳曲胺(50.00g,0.14mol),DMAP(0.86g,7.00mmol)和K2CO3(1.93g,14.00mmol),升温到28℃,保温搅拌6小时,检测反应完全后,加入750ml水,500ml二氯甲烷,搅拌,分液,有机相进行减压浓缩,得到油状物,再加入150ml甲醇打浆1h,抽滤得固体纳呋拉啡,HPLC纯度99.820%,收率93.9%。
实施例8
在惰性气体氮气保护下,向三口瓶中,加入180ml乙腈,加入Boc2O(45.83g,0.21mol),3-呋喃丙烯酸(38.67g,0.28mol),加入6β-N-甲基-纳曲胺(50.00g,0.14mol),DMAP(0.86g,7.00mmol)和2,6-二甲基吡啶(1.50g,14.00mmol),升温到28℃,保温搅拌6小时,检测反应完全后,加入750ml水,500ml二氯甲烷,搅拌,分液,有机相进行减压浓缩,得到油状物,再加入150ml甲醇打浆1h,抽滤得固体纳呋拉啡,HPLC纯度99.843%,收率94.6%。
实施例9
在惰性气体氮气保护下,向三口瓶中,加入180ml乙腈,加入Boc2O(45.83g,0.21mol),3-呋喃丙烯酸(27.62g,0.20mol),加入6β-N-甲基-纳曲胺(50.00g,0.14mol),DMAP(0.86g,7.00mmol)和三乙胺(1.42g,14.00mmol),升温到28℃,保温搅拌6小时,检测反应完全后,加入750ml水,500ml甲苯,搅拌,分液,有机相进行减压浓缩,得到有油状物,再加入150ml乙醇打浆1h,抽滤得固体纳呋拉啡,HPLC纯度99.784%,收率94.5%。
实施例10
在惰性气体氮气保护下,向三口瓶中,加入180ml乙腈,加入Boc2O(61.11g,0.28mol),3-呋喃丙烯酸(27.62g,0.20mol),加入6β-N-甲基-纳曲胺(50.00g,0.14mol),DMAP(0.86g,7.00mmol)和2,6-二甲基吡啶(1.50g,14.00mmol),升温到28℃,保温搅拌6小时,检测反应完全后,加入750ml水,500ml二氯甲烷,搅拌,分液,有机相进行减压浓缩,得到油状物,再加入150ml异丙醇打浆1h,抽滤得固体纳呋拉啡,HPLC纯度99.894%,收率95.7%。
实施例11
在惰性气体氮气保护下,向三口瓶中,加入180ml乙腈,加入Boc2O(30.56g,0.14mol),3-呋喃丙烯酸(27.62g,0.20mol),加入6β-N-甲基-纳曲胺(50.00g,0.14mol),DMAP(0.86g,7.00mmol)和2,6-二甲基吡啶(1.50g,14.00mmol),升温到28℃,保温搅拌6小时,检测反应完全后,加入750ml水,500ml二氯甲烷,搅拌,分液,有机相进行减压浓缩,得到油状物,再加入150ml甲醇打浆1h,抽滤得固体纳呋拉啡,HPLC纯度99.806%,收率93.1%。
实施例12
在惰性气体氮气保护下,向三口瓶中,加入180ml甲苯,加入Boc2O(45.83g,0.21mol),3-呋喃丙烯酸(27.62g,0.20mol),加入6β-N-甲基-纳曲胺(50.00g,0.14mol),DMAP(0.86g,7.00mmol)和2,6-二甲基吡啶(1.50g,14.00mmol),升温到35℃,保温搅拌4小时,检测反应完全后,加入750ml水,500ml乙酸乙酯,搅拌,分液,有机相进行减压浓缩,得到油状物,再加入150ml甲醇打浆1h,抽滤得固体纳呋拉啡,纯度99.714%,收率94.8%。
对比实施例1
将6-β-N-甲基纳曲胺(26.00g,0.07mol),3-(3-呋喃基)丙烯酸(15g,0.11mol)溶于无水二氯甲烷中,再加入BOP(48.00g,0.11mol)和N,N-二异丙基乙胺(0.04L,0.22mol),搅拌2小时,再将溶液浓缩至干燥得粗产品。将其溶于MeOH(3L)中,然后加入K2CO3(300.00g)。在室温下搅拌过夜。过滤掉盐,并将溶剂蒸发至干。残余物经SiO2色谱纯化。(CH2Cl2/MeOH,20:1,v:v),目标产物纳呋拉啡,HPLC纯度94.795%,收率85.2%。
Claims (10)
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,其反应溶剂为二氯甲烷、乙腈、甲苯中的一种。
3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的6β-N-甲基-纳曲胺与3-呋喃丙烯酸的摩尔用量比为1:1~1:2.0。
4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述6β-N-甲基-纳曲胺、Boc2O与DMAP的摩尔用量比为1:1~2.0:0.03~0.1。
5.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述碱为K2CO3、三乙胺、2,6-二甲基吡啶中的一种。
6.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述6β-N-甲基-纳曲胺与碱的摩尔用量比为1:0.06~1:0.15。
7.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述控温反应20~35℃。
8.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的后处理步骤为:检测反应完全后,加入水和萃取溶剂萃取,有机相浓缩至干后得油状物,再用溶剂进行打浆,即得纳呋拉啡。
9.如权利要求8所述的制备方法,其特征在于,所述的萃取溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯中的一种。
10.如权利要求8所述的制备方法,其特征在于,所述的打浆溶剂为甲醇、异丙醇、乙醇中的一种。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202011452063.2A CN114621238A (zh) | 2020-12-10 | 2020-12-10 | 一种制备纳呋拉啡的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202011452063.2A CN114621238A (zh) | 2020-12-10 | 2020-12-10 | 一种制备纳呋拉啡的方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN114621238A true CN114621238A (zh) | 2022-06-14 |
Family
ID=81894775
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202011452063.2A Pending CN114621238A (zh) | 2020-12-10 | 2020-12-10 | 一种制备纳呋拉啡的方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN114621238A (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115015440A (zh) * | 2022-07-08 | 2022-09-06 | 江苏杜瑞制药有限公司 | 一种生物样品中纳呋拉啡的检测方法 |
-
2020
- 2020-12-10 CN CN202011452063.2A patent/CN114621238A/zh active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115015440A (zh) * | 2022-07-08 | 2022-09-06 | 江苏杜瑞制药有限公司 | 一种生物样品中纳呋拉啡的检测方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN110330500B (zh) | 一种6β-羟基-7,8-二氢-吗啡衍生物的立体选择性合成方法 | |
JP2691442B2 (ja) | 新規なプロリン誘導体 | |
JP6168044B2 (ja) | テトラヒドロフラン化合物の製造方法 | |
WO2005044805A1 (fr) | Procede d'elaboration de donepezil et de ses derives | |
CN114621238A (zh) | 一种制备纳呋拉啡的方法 | |
CN107312007A (zh) | 2(2‑乙氧基‑2‑氧代乙基)‑8‑甲基‑5,6‑二氢咪唑并吡嗪羧酸叔丁酯的制法 | |
CN113480471A (zh) | 一种多手性的氮取代哌啶醇衍生物及其制备方法 | |
WO2024017221A1 (zh) | 含三级立体中心的α-叠氮酮的合成方法 | |
CN110092786B (zh) | 吴茱萸碱的制造方法 | |
CN108239019B (zh) | 一种(2s,5s或5r)-n-叔丁氧羰基-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯的合成方法 | |
CN110655506A (zh) | 一种替加氟的制备方法 | |
CN101298448B (zh) | 2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氢-2h-吡喃-2-氧基)甲基]苯酚的合成方法 | |
RU2767540C1 (ru) | Способ получения 1,9-N,N'-диэтил-этилендиамино-1,9-дигидро-(C60-Ih)[5,6]фуллерена | |
CN116143695B (zh) | 一种1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的合成方法 | |
JP2995448B2 (ja) | (6s)−テトラヒドロ−d−ネオプテリンの製造法 | |
JPH09157270A (ja) | (6r)−テトラヒドロ−l−バイオプテリン塩酸塩の製造法 | |
CN116023357B (zh) | 一种邻羟基苯乙酮类转化为含季碳中心色满酮化合物的方法 | |
CN113493388B (zh) | 一种盐酸布替萘芬的合成方法 | |
JP5396841B2 (ja) | α−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類の製造方法 | |
CN111100063B (zh) | 一种合成2-氟甲基取代的吡咯烷、哌啶以及哌嗪衍生物的制备方法 | |
CN115521317A (zh) | 一种制备纳呋拉啡中间体的方法 | |
Gonnot et al. | Expedient synthesis of mequitazine an antihistaminic drug by palladium catalyzed allylic alkylation of sodium phenothiazinate | |
JP2680683B2 (ja) | ソラネシルアミン誘導体の製造方法 | |
CN101298447B (zh) | 2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氢-2h-吡咯-2-氧基)甲基]苯酚的一种合成方法 | |
CN118063418A (zh) | 一种2-甲基-7-硝基苯并呋喃-4-甲酸的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |