CN114621238A - 一种制备纳呋拉啡的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，本发明提供了一种纳呋拉啡的制备方法，以6β‑N‑甲基‑纳曲胺和3‑呋喃丙烯酸为原料，以Boc2O和DMAP为催化体系，再加入碱性试剂，控温进行反应。本发明操作简便、反应条件温和、反应速率快等特点，本发明所得产品收率及纯度均较高，更适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种制备纳呋拉啡的方法。
背景技术
盐酸纳呋拉啡(Nalfurafine)是K-阿片受体激动剂，可经口服或者静脉给药治疗CKD患者皮肤瘙痒。有关表明，纳呋拉啡能明显减少患者瘙痒症状，在心理上或身体上对药物的依赖性较小，最常见的不良反应为失眠和便秘。纳呋拉啡(cas：152657-84-6)作为盐酸纳呋拉啡前体，纳呋拉啡化学结构式如下：
目前报道的纳呋拉啡类似化合物的合成路线较多，如CN1111900A、CN102325775A、US2014031543A1中，3-呋喃基丙烯酸通过草酰氯制备3-呋喃基丙烯酰氯，在与6α-N-甲基-(+)-纳曲胺反应，得到(+)-纳呋拉啡。文献Chem.Pharm.Bull.46(2)366-369(1998)中也用同样的反应类型。CN104119348A中用甲酰氯制备3-呋喃基丙烯酰氯后再进行反应得到17-(环丙基甲基)-3,14β-二羟基-4,5α-环氧基-6β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺基]吗啡喃。JP2015166331A中公开了用17-(环丙基甲基)-3,14β-二羟基-4,5α-环氧基-6β-(N-甲基)吗啡喃邻苯二甲酸盐与3-呋喃基丙烯酰氯在碳酸钠的作用下反应生成17-(环丙基甲基)-3,14β-二羟基-4,5α-环氧基-6β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺基]吗啡喃，HPLC纯度71.07％。相关路线如下：
WO2010006119A1中用6β-N-甲基-纳曲胺和3-呋喃基丙烯酸为原料，在BOP与DIEA的作用下反应得到7-(环丙基甲基)-3,14β-二羟基-4,5α-环氧基-6β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺基]吗啡喃，收率95％。但存在产品纯度较差的问题。相关路线如下：
另外，在合成纳呋拉啡类似物时，用3-呋喃基丙烯酸作原料，也选用了一些新的催化剂，如WO2016152953A1中选用催化剂：
合成路线为：
可见，目前纳呋拉啡的合成方法，存在产品纯度低，收率不稳定等问题。
发明内容
针对目前现有纳呋拉啡制备技术存在的问题，本发明提供了一种新的纳呋拉啡制备方法。通过该方法制得的目标产品具有较高的纯度和收率，并且生产成本较低。
本发明的技术方案如下：
一种制备纳呋拉啡的方法，在惰性气体保护下，以6β-N-甲基-纳曲胺和3-呋喃丙烯酸为原料，以Boc2O和DMAP为催化体系，再加入碱性试剂，控温进行反应，经后处理得到纳呋拉啡。路线如下：
所述的反应溶剂为二氯甲烷、乙腈、甲苯中的一种，优选为乙腈。
所述的6β-N-甲基-纳曲胺与3-呋喃丙烯酸的摩尔用量比为1:1～1:2.0，优选为1:1.4。
所述6β-N-甲基-纳曲胺与Boc2O的摩尔用量比为1:1～1:2.0，优选为1:1.5。
所述6β-N-甲基-纳曲胺与DMAP的摩尔用量比为1:0.03～1:0.1，优选为1:0.05。
所述碱为K2CO3、三乙胺、2,6-二甲基吡啶中的一种，优选2,6-二甲基吡啶。
所述6β-N-甲基-纳曲胺与碱的摩尔用量比为1:0.06～1:0.15，优选为1:0.1。
所述控温反应20～35℃。
所述反应时间为3～10h。
所述的后处理步骤为：检测反应完全后，加入水和萃取溶剂萃取，有机相浓缩至干后得油状物，再用溶剂进行打浆，即得纳呋拉啡。
所述的萃取溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯中的一种，优选为二氯甲烷。
所述的打浆溶剂为甲醇、异丙醇、乙醇中的一种，优选为甲醇。
所述惰性气体为氮气、氩气中的一种。
本发明的技术效果：
本发明提供了制备纳呋拉啡新方法，该方法简单易行；避免副产物产生，所得产品的收率和纯度较高，易于工业化生产。
附图说明
图1是实施例1纳呋拉啡HPLC纯度图谱；
图2是实施例11纳呋拉啡HPLC纯度图谱；
图3是对比实施例1纳呋拉啡HPLC纯度图谱。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
HPLC色谱条件：
柱：氰基键合硅胶为填充剂(XDB-CN柱)
流动相A：0.02mol/L磷酸二氢钾(用磷酸调pH至4.0)
流动相B：乙腈
柱温：40℃
检测器：UV在215nm下
流量：1.0ml/min
注射体积：20ul
分析时间：60min
HPLC梯度
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 95 | 5 |
| 45 | 55 | 45 |
| 47 | 95 | 5 |
| 60 | 95 | 5 |
纳呋拉啡鉴定数据：
1HNMR(CDCl3)δ7.53(m,1H),7.46(d,J＝15.2Hz,1H),7.40(m,1H),6.81(d,J＝8.1Hz,1H),6.61(d,J＝8.1Hz,1H),6.62(m,1H),6.34(d,J＝15.2Hz,1H),4.56(d,J＝7.8Hz,1H),3.75(m,1H),3.11(m,2H),3.22(s,3H),2.79-1.40(m,11H),0.88(m,IH),0.52(m,2H),0.14(m,2H).
以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
实施例1
在惰性气体氮气保护下，向三口瓶中，加入180ml乙腈，加入Boc2O(45.83g，0.21mol)，3-呋喃丙烯酸(27.62g，0.20mol)，加入6β-N-甲基-纳曲胺(50.00g，0.14mol)，DMAP(0.86g，7.00mmol)和2,6-二甲基吡啶(1.50g，14.00mmol)，升温到28℃，保温搅拌6小时，检测反应完全后，加入750ml水，500ml二氯甲烷，搅拌，分液，有机相进行减压浓缩，得到油状物，再加入150ml甲醇打浆1h，抽滤得固体纳呋拉啡，HPLC纯度99.960％，收率96.2％。
实施例2
在惰性气体氮气保护下，向三口瓶中，加入180ml乙腈，加入Boc2O(45.83g，0.21mol)，3-呋喃丙烯酸(27.62g,0.20mol)，加入6β-N-甲基-纳曲胺(50.00g，0.14mol)，DMAP(0.51g，4.2mmol)和2,6-二甲基吡啶(1.50g，14.00mmol)，升温到28℃，保温搅拌6小时，检测反应完全后，加入750ml水，500ml二氯甲烷，搅拌，分液，有机相进行减压浓缩，得到油状物，再加入150ml甲醇打浆1h，抽滤得固体纳呋拉啡，HPLC纯度99.803％，收率94.5％。
实施例3
在惰性气体氮气保护下，向三口瓶中，加入180ml乙腈，加入Boc2O(45.83g，0.21mol)，3-呋喃丙烯酸(27.62g，0.20mol)，加入6β-N-甲基-纳曲胺(50.00g，0.14mol)，DMAP(1.71g，14.00mmol)和2,6-二甲基吡啶(1.50g，14.00mmol)，升温到28℃，保温搅拌4小时，检测反应完全后，加入750ml水，500ml二氯甲烷，搅拌，分液，有机相进行减压浓缩，得到油状物，再加入150ml甲醇打浆1h，抽滤得固体纳呋拉啡，HPLC纯度99.841％，收率94.9％。
实施例4
在惰性气体氮气保护下，向三口瓶中，加入180ml乙腈，加入Boc2O(45.83g，0.21mol)，3-呋喃丙烯酸(27.62g，0.20mol)，加入6β-N-甲基-纳曲胺(50.00g，0.14mol)，DMAP(0.86g，7.00mmol)和2,6-二甲基吡啶(2.25g，21.00mmol)，升温到28℃，保温搅拌6小时，检测反应完全后，加入750ml水，500ml二氯甲烷，搅拌，分液，有机相进行减压浓缩，得到油状物，再加入150ml甲醇打浆1h，抽滤得固体纳呋拉啡，HPLC纯度99.856％，收率95.4％。
实施例5
在惰性气体氮气保护下，向三口瓶中，加入180ml乙腈，加入Boc2O(45.83g，0.21mol)，3-呋喃丙烯酸(27.62g，0.20mol)，加入6β-N-甲基-纳曲胺(50.00g，0.14mol)，DMAP(0.86g，7.00mmol)和2,6-二甲基吡啶(0.90g，8.40mmol)，升温到28℃，保温搅拌8小时，检测反应完全后，加入750ml水，500ml二氯甲烷，搅拌，分液，有机相进行减压浓缩，得到油状物，再加入150ml甲醇打浆1h，抽滤得固体纳呋拉啡，HPLC纯度99.781％，收率94.3％。
实施例6
在惰性气体氮气保护下，向三口瓶中，加入180ml二氯甲烷，加入Boc2O(45.83g，0.21mol)，3-呋喃丙烯酸(27.62g，0.20mol)，加入6β-N-甲基-纳曲胺(50.00g，0.14mol)，DMAP(0.86g，7.00mmol)和2,6-二甲基吡啶(1.50g，14.00mmol)，升温到20℃，保温搅拌10小时，检测反应完全后，加入750ml水，500ml二氯甲烷，搅拌，分液，有机相进行减压浓缩，得到油状物，再加入150ml甲醇打浆1h，抽滤得固体纳呋拉啡，HPLC纯度99.795％，收率93.2％。
实施例7
在惰性气体氮气保护下，向三口瓶中，加入180ml乙腈，加入Boc2O(45.83g，0.21mol)，3-呋喃丙烯酸(19.34g，0.14mol)，加入6β-N-甲基-纳曲胺(50.00g，0.14mol)，DMAP(0.86g，7.00mmol)和K2CO3(1.93g，14.00mmol)，升温到28℃，保温搅拌6小时，检测反应完全后，加入750ml水，500ml二氯甲烷，搅拌，分液，有机相进行减压浓缩，得到油状物，再加入150ml甲醇打浆1h，抽滤得固体纳呋拉啡，HPLC纯度99.820％，收率93.9％。
实施例8
在惰性气体氮气保护下，向三口瓶中，加入180ml乙腈，加入Boc2O(45.83g，0.21mol)，3-呋喃丙烯酸(38.67g，0.28mol)，加入6β-N-甲基-纳曲胺(50.00g，0.14mol)，DMAP(0.86g，7.00mmol)和2,6-二甲基吡啶(1.50g，14.00mmol)，升温到28℃，保温搅拌6小时，检测反应完全后，加入750ml水，500ml二氯甲烷，搅拌，分液，有机相进行减压浓缩，得到油状物，再加入150ml甲醇打浆1h，抽滤得固体纳呋拉啡，HPLC纯度99.843％，收率94.6％。
实施例9
在惰性气体氮气保护下，向三口瓶中，加入180ml乙腈，加入Boc2O(45.83g，0.21mol)，3-呋喃丙烯酸(27.62g，0.20mol)，加入6β-N-甲基-纳曲胺(50.00g，0.14mol)，DMAP(0.86g，7.00mmol)和三乙胺(1.42g，14.00mmol)，升温到28℃，保温搅拌6小时，检测反应完全后，加入750ml水，500ml甲苯，搅拌，分液，有机相进行减压浓缩，得到有油状物，再加入150ml乙醇打浆1h，抽滤得固体纳呋拉啡，HPLC纯度99.784％，收率94.5％。
实施例10
在惰性气体氮气保护下，向三口瓶中，加入180ml乙腈，加入Boc2O(61.11g，0.28mol)，3-呋喃丙烯酸(27.62g，0.20mol)，加入6β-N-甲基-纳曲胺(50.00g，0.14mol)，DMAP(0.86g，7.00mmol)和2,6-二甲基吡啶(1.50g，14.00mmol)，升温到28℃，保温搅拌6小时，检测反应完全后，加入750ml水，500ml二氯甲烷，搅拌，分液，有机相进行减压浓缩，得到油状物，再加入150ml异丙醇打浆1h，抽滤得固体纳呋拉啡，HPLC纯度99.894％，收率95.7％。
实施例11
在惰性气体氮气保护下，向三口瓶中，加入180ml乙腈，加入Boc2O(30.56g，0.14mol)，3-呋喃丙烯酸(27.62g，0.20mol)，加入6β-N-甲基-纳曲胺(50.00g，0.14mol)，DMAP(0.86g，7.00mmol)和2,6-二甲基吡啶(1.50g，14.00mmol)，升温到28℃，保温搅拌6小时，检测反应完全后，加入750ml水，500ml二氯甲烷，搅拌，分液，有机相进行减压浓缩，得到油状物，再加入150ml甲醇打浆1h，抽滤得固体纳呋拉啡，HPLC纯度99.806％，收率93.1％。
实施例12
在惰性气体氮气保护下，向三口瓶中，加入180ml甲苯，加入Boc2O(45.83g，0.21mol)，3-呋喃丙烯酸(27.62g，0.20mol)，加入6β-N-甲基-纳曲胺(50.00g，0.14mol)，DMAP(0.86g，7.00mmol)和2,6-二甲基吡啶(1.50g，14.00mmol)，升温到35℃，保温搅拌4小时，检测反应完全后，加入750ml水，500ml乙酸乙酯，搅拌，分液，有机相进行减压浓缩，得到油状物，再加入150ml甲醇打浆1h，抽滤得固体纳呋拉啡，纯度99.714％，收率94.8％。
对比实施例1
将6-β-N-甲基纳曲胺(26.00g，0.07mol)，3-(3-呋喃基)丙烯酸(15g，0.11mol)溶于无水二氯甲烷中，再加入BOP(48.00g，0.11mol)和N,N-二异丙基乙胺(0.04L，0.22mol)，搅拌2小时，再将溶液浓缩至干燥得粗产品。将其溶于MeOH(3L)中，然后加入K2CO3(300.00g)。在室温下搅拌过夜。过滤掉盐，并将溶剂蒸发至干。残余物经SiO2色谱纯化。(CH2Cl2/MeOH,20:1,v:v)，目标产物纳呋拉啡，HPLC纯度94.795％，收率85.2％。
Claims (10)
1.一种制备纳呋拉啡的方法，其特征在于，在惰性气体保护下，以6β-N-甲基-纳曲胺和3-呋喃丙烯酸为原料，以Boc2O和DMAP为催化体系，再加入碱性试剂，控温进行反应，经后处理制备得到纳呋拉啡；路线如下：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其反应溶剂为二氯甲烷、乙腈、甲苯中的一种。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的6β-N-甲基-纳曲胺与3-呋喃丙烯酸的摩尔用量比为1:1～1:2.0。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述6β-N-甲基-纳曲胺、Boc2O与DMAP的摩尔用量比为1:1～2.0:0.03～0.1。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱为K2CO3、三乙胺、2,6-二甲基吡啶中的一种。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述6β-N-甲基-纳曲胺与碱的摩尔用量比为1:0.06～1:0.15。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述控温反应20～35℃。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的后处理步骤为：检测反应完全后，加入水和萃取溶剂萃取，有机相浓缩至干后得油状物，再用溶剂进行打浆，即得纳呋拉啡。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的萃取溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯中的一种。
10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的打浆溶剂为甲醇、异丙醇、乙醇中的一种。
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| CN115015440A (zh) * | 2022-07-08 | 2022-09-06 | 江苏杜瑞制药有限公司 | 一种生物样品中纳呋拉啡的检测方法 |
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