WO2012116493A1 - 一种亚胺的不对称加氢催化剂及其合成方法和应用 - Google Patents

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Definitions

  • the invention belongs to the field of asymmetric catalysis of chiral pesticides or medicines, and particularly relates to a catalyst for asymmetric hydrogenation, and a preparation method and application thereof. Background technique
  • the currently effective chiral catalysts for the asymmetric hydrogenation of imines are mainly rhodium and ruthenium catalyst systems, and chiral ligands include bisphosphine and nitrogen-phosphine ligands.
  • chiral ligands include bisphosphine and nitrogen-phosphine ligands.
  • most of these chiral ligands are difficult to synthesize, or have low catalytic activity and stereoselectivity, and thus are difficult to be industrially applied.
  • the most successful catalyst system currently is a catalyst system formed from JosiPhos ferrocene bisphosphine ligand and ruthenium metal compound, which has been successfully used in the industrial production of chiral herbicide metolachlor with an annual output of more than 10,000 tons.
  • Patent 5,112, 999 discloses polynuclear ruthenium compounds and complex salts of ruthenium containing diphosphine ligands as catalysts for hydrogenated imines.
  • the catalyst tends to be deactivated to varying degrees depending on the catalyst precursor, matrix and diphosphine ligand used. Also at elevated temperatures, the reaction substrate cannot be completely converted.
  • Chinese patent CN101857612 reports a class of chiral bisphosphine ligands and ruthenium complex catalysts, which have certain hydrogenation activity for carbonitrides, but have the highest activity for hydrogenation of carbonitrides (imine). It is a conversion number of 10,000, so it is difficult to industrially apply. Therefore, the hydrogenation process is too low in terms of economic feasibility in industrial applications. Therefore, the current research focuses on the development of new high-efficiency catalyst systems. Summary of the invention
  • Another object of the present invention is to provide a catalyst for asymmetric catalytic hydrogenation reaction containing the above-mentioned
  • the complex is a ligand complex with higher hydrogenation activity.
  • the X may be selected from any one of the following structures:
  • the chiral hydrogenated H 8 -BINOL bisphosphine compound is synthesized from the chiral derivatized phenethylamine (R)-III by a multi-step reaction.
  • the ortho position of the primary amine is directly lithiated and phosphonylated to synthesize 1-(2-disubstituted phosphine) phenethylamine; then 1-(2-disubstituted phosphine) phenethylamine is derivatized with chloro chirality.
  • the present invention also provides a catalyst for asymmetric catalytic hydrogenation reaction, comprising a complex, wherein the complex is a chiral hydrogenation 13 ⁇ 4-8 ⁇ 0 bisphosphine compound as a ligand, and a ruthenium ring
  • the ruthenium complex is a ruthenium metal complex formed at a molar ratio of 0.5 to 5:1.
  • the iridium (Ir)-cyclooctadiene complex is a complex formed by reacting an inorganic or organic compound of ruthenium with cyclooctadiene, selected from the group consisting of [IrCl(COD)] 2 and [IrBr(COD)] 2 Or any of [Ir(COD) 2 ]BF 4 .
  • the complexes [IrCl(COD)] 2 , [IrBr(COD)] 2 and [Ir(COD) 2 ]BF 4 are all existing compounds and can be prepared by reference to related literature methods (Blaser hu, et al China 1999, 53, 275).
  • the catalyst for asymmetric catalytic hydrogenation reaction preferably further contains a halogen-containing additive, and the molar ratio of the halogen-containing additive to the base metal complex is 0.001 to 10:1.
  • the halogen-containing additive is preferably an alkali metal salt of a halogen element, a halogen-containing quaternary ammonium salt of C1-C60, or a halogen-containing C1-C60 aromatic hydrocarbon or aliphatic hydrocarbon.
  • the halogen is preferably a chlorine, bromine or iodine element.
  • the halogen-containing additive is further preferably iodobenzene, tetrabutylammonium iodide or other iodine-containing C1-C60 quaternary ammonium salt.
  • the invention also provides the use of the catalyst in the following asymmetric catalytic hydrogenation reaction:
  • the asymmetric catalytic hydrogenation reaction temperature is -20 to 150 °C.
  • the asymmetric catalytic hydrogenation reaction pressure is 5 to 150 atmospheres.
  • the molar ratio of the reaction substrate to the catalyst is preferably from 50 to 500,000:1.
  • An organic acid or an inorganic acid additive may also be used in the asymmetric hydrogenation reaction in an amount of the substrate weight.
  • the organic acid or inorganic acid additive is preferably one or a mixture of two or more of acetic acid, chloroacetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, sulfuric acid, phosphoric acid or methanesulfonic acid.
  • the following provides a specific embodiment of the present invention, and can explain the preparation method of the chiral ligand and the catalyst according to the present invention.
  • the imine solution and the catalyst solution were successively transferred to an inert gas-protected autoclave, and replaced with hydrogen at normal pressure and 10 bar each. Then, a hydrogen pressure of 80 bar was applied and the autoclave was heated to 50 °C. After 18 hours of reaction, the reaction was stopped and the reaction solution was cooled. Description
  • the imine solution and the catalyst solution were successively transferred to an inert gas-protected autoclave, and replaced with hydrogen at normal pressure and 10 bar each. Then, a hydrogen pressure of 80 bar was applied and the autoclave was heated to 50 °C. After the reaction for 18 hours, the reaction was stopped and the reaction solution was cooled to room temperature. The hydrogen pressure was released, and the reaction solution was discharged from the autoclave under pressure. The conversion rate is 100%. The dichloroethane is then removed in a rotary evaporator.
  • the imine solution and the catalyst solution were successively transferred to an inert gas-protected autoclave, and replaced with hydrogen at normal pressure and 10 bar each for three times. Then, a hydrogen pressure of 80 bar was applied and the autoclave was heated to 50 °C. After the reaction for 18 hours, the reaction was stopped and the reaction solution was cooled to room temperature. The hydrogen pressure was released, and the reaction solution was discharged from the autoclave under pressure. The conversion rate is 100%. The dichloroethane is then removed in a rotary evaporator.
  • the imine solution and the catalyst solution were successively transferred to an inert gas-protected autoclave, and replaced with hydrogen at normal pressure and 10 bar each for three times. Then, a hydrogen pressure of 80 bar was applied and the autoclave was heated to 50 °C. After the reaction for 18 hours, the reaction was stopped and the reaction solution was cooled to room temperature. The hydrogen pressure was released, and the reaction solution was discharged from the autoclave under pressure. The conversion rate is 100%. The dichloroethane is then removed in a rotary evaporator.

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Description

一种亚胺的不对称加氢催化剂及其合成方法和应用 发明领域
本发明属于手性农药或医药的不对称催化领域， 具体涉及一种用于不对称氢化反应的催 化剂， 及其制备方法和应用。 背景技术
在不对称合成反应中， 不对称催化是获得手性化合物最有效也是最有经济价值的方法之 一。 它可以由少量的手性催化剂得到大说量新的光学活性物质， 既避免了用一般合成方法得到 的外消旋体的繁琐拆分， 又不像化学计量不对称合成那样需要大量手性试剂。 亚胺不对称加 氢氢化是不对称合成中的核心技术， 是合成光学纯手性药物、 农药、 食品添加剂和香料的最 有效方法之一， 而手性配体的设计合成是实现这一核书心技术的关键因素。 目前有效的用于亚 胺的不对称氢化反应的手性催化剂主要是铱和铑催化剂体系， 手性配体包括双膦和氮 -膦配 体。 但大多数这些手性配体或者合成困难， 或者催化活性和立体选择性不高， 因此难以在工 业上得到应用。 目前最成功的催化剂体系是由 JosiPhos类二茂铁双膦配体和铱金属化合物形 成的催化剂体系， 已成功应用于年产 10,000吨以上的手性除草剂异丙甲草胺的工业生产中。 US622118、 US5886225、 US6008393、 US5859300、 W09702232 US6527293 US5563308、 US5466844描述氢化亚胺的方法， 以二茂铁为母体的手性二膦配体合成的铱催化剂， 反应混 合物中加入卤化物并含有酸， 催化剂活性可以提高数十倍或更高， 同时可降低或避免催化剂 的失活。 在温度高于 50°C， 反应旋光产率只能达到 88%。 USA4994615描述了不对称氢化前 手性 N—芳基酮亚胺的方法， 其中使用具有手性二膦配体的铱催化剂。 US5011995描述了使 用相同催化剂对前手性 N—芳基酮亚胺进行不对称氢化的方法。 USA5112999公开了多核铱 化合物以及铱的复合盐， 其含有二膦配位体， 作为氢化亚胺的催化剂。 在相对大的批量或工 艺规模下， 根据所使用催化剂前体， 基质和二膦配位体， 所述催化剂趋向不同程度的失活。 还有在升高的温度下， 反应底物不能完全转化。 中国专利 CN101857612报道了一类手性双膦 配体和铱复合的催化剂，该催化剂对碳氮双健亚胺有一定的加氢活性，但由于对碳氮双健（亚 胺） 加氢活性最高为 10000的转化数， 所以难以工业应用。 因此， 所述氢化方法在工业应用 中， 从经济可行性来讲催化剂产率太低。 因此目前研究的重点在于开发新型高效催化剂体系。 发明内容
本发明的目的在于： 提供一种新型手性氢化双膦化合物。
本发明的另一个目的在于： 提供一种用于不对称催化加氢反应的催化剂， 含有以上述化 合物为配体的配合物， 具有更高的加氢活性。
本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：
提供一种手性氢化 H8-BIN I) 所示:
Figure imgf000004_0001
说 其中， R R2均为卤素、 H或 C do脂肪基团； R3为 H或 d-d。脂肪基团； R4为卤素、 氨基、 硝基、 H、 d-do脂肪基团或 d-do芳香基团； X为苯基、 取代苯基、 环己基、 取代环 己基、 C6-C3()内的芳香基团、 S、 0的杂环芳香基团。
优选的所述手性氢化 H8-BINOL双膦化合物中，所述 X可以选自以下结构中的任意一种：
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000004_0003
VII 从上述合成路线可以看出， 所述的手性氢化 H8-BINOL双膦化合物是从手性衍生苯乙胺 (R)-III出发， 经多步反应合成的。 首先将伯胺的邻位直接锂化和膦酰化合成衍生 1-(2-二取代 基膦)苯乙胺； 然后衍生 1-(2-二取代基膦)苯乙胺与氯代手性含膦氢化 H8-BINOL縮合， 得到 具有不同手性中心的手性氢化 H8-BINOL双膦化合物 (R，R)-I; 具体合成步骤如下：
( 1 )、按手性衍生苯乙胺 (R)-III: n-BuLi (正丁基锂） ： ClSiMe3 (三甲基氯硅烷） ： n-BuLi： C1PX2 (二取代基氯化膦） = 1 :1~3:1~3:3~6:1~5的摩尔比， 将手性衍生苯乙胺 (R)-III溶于乙 醚中， 于 0°C下连续加入 n-BuLi和 ClSiMe3， 0.5〜10小时后， 往反应液中加入 n-BuLi， 继续 反应 2~10小时， 在冷却条件下加入 C1PX2的溶液中， 反应液 0〜50°C反应过夜， 加入 2M的 HC1终止反应， 柱层析得到膦-胺化合物 (R)-IV; 其中， 化合物 III中 R3为 H或 d-do脂肪基 团； R4为卤素、 氨基、 硝基、 H、 d-d。脂肪基团或 d-d。芳香基团； 化合物 C1PX2中的 X 为苯基、 取代苯基、 环己基、 取代环己基、 C6-C3。内的芳香基团、 C6-C3。内含一个或多个N、 S、 0的杂环芳香基团； 本反应过程如下：
说
Figure imgf000005_0001
(2) 按衍生手性 BINOL(R)-V： 铑碳 /铂碳 ： =1 :0.01~0.2:1~10的重量比， 将 BINOL(R)-V 加氢催化剂铑碳 /铂碳和乙醇加入到高压釜中， 氢气置换几次， 然后升温到 10~100°C， 氢气压力升到 5~40大气压， 反应不再吸氢后， 降温过滤减压脱去溶剂， 得到衍生 氢化 H8-BINOL， 记作 (R)-VI; 其中， 化合物 V的 R\ R2均为卤素、 H或 d-d。脂肪基团； 本反应过程如下：
Figure imgf000005_0002
(R) - V (R)
(3 ) 按步骤 （2) 得到的化合物 (R)-VI : PC13 (三氯化磷） ： NMP (2-甲基吡咯烷酮） = 1 :5-10:0.001-0.01的摩尔比，将化合物 (R VI与 PC13置于一反应瓶中，加入 2-甲基吡咯烷酮， 加热回流反应至化合物 (R)-VI完全溶解， 减压脱去溶剂， 残留物正己烷重结晶， 得到所需的 氯代氢化含膦 H8-BINOL记作 (R)-VII; 本反应过程如下：
Figure imgf000005_0003
(R) - VI (R) - VII (4)按步骤（1 )得到的化合物 (R)-IV： 步骤（3 )得到的化合物 (R)-VII： Et3N (三乙胺） = 1 :1-2:3-5的摩尔比， 将化合物 (R)-VII溶于甲苯中， 于 0〜50°C加入化合物 (R)-IV和三乙胺 溶于甲苯形成的溶液， 将反应液升至 0~95°C搅拌反应 1~30小时， 过滤， 脱去溶剂得到所述 的手 H8-BINOL双膦化合物 (R，R)-I; 本反应过程如下：
说
Figure imgf000006_0001
VII (R,R)-i
书
本发明还提供一种用于不对称催化加氢反应的催化剂， 含有一种配合物， 所述配合物是 所述的手性氢化1¾-8^0 双膦化合物作为配体， 与铱 -环辛二烯络合物按 0.5〜5:1的摩尔比 形成的铱金属配合物。
所述的铱（Ir) -环辛二烯络合物为铱的无机或有机化合物与环辛二烯反应形成的配合物， 选自 [IrCl(COD)] 2、 [IrBr(COD)] 2或 [Ir(COD)2]BF4中的任意一种。
所述的配合物 [IrCl(COD)] 2、 [IrBr(COD)] 2和 [Ir(COD)2]BF4都是现有的化合物， 可参考相 关文献方法制备 （Blaser h u，et al China 1999,53,275 )。
所述的用于不对称催化加氢反应的催化剂， 优选进一步含有含卤素的添加剂， 所述的含 卤素的添加剂与铱金属配合物的摩尔比为 0.001~10:1。
所述的含卤素的添加剂优选卤族元素的碱金属盐、 含卤素的 C1-C60的季铵盐、 或含卤 素的 C1-C60的芳香烃或脂肪烃。
所述的卤素优选氯、 溴或碘元素。
所述的含卤素的添加剂进一步优选碘苯、 四丁基碘化胺或其他含碘的 C1-C60季铵盐。 本发明还提供所述催化剂在以下不对称催化加氢反应中的应用：
(1) N-烷基、 N-芳基亚胺或 N-芳香杂环亚胺的催化不对称氢化；
(2) N-酰基腙、 磺酰亚胺或膦酰亚胺的催化不对称氢化； 或
(3) 芳香或非芳香氮杂环的催化不对称氢化。
所述的不对称催化加氢反应温度为 -20~150°C。
所述的不对称催化加氢反应压力为 5~150大气压。
所述的不对称氢化反应中， 反应底物和催化剂的摩尔比优选 50~500000:1。 所述的不对称氢化反应中还可以使用有机酸或无机酸添加剂， 加入量为底物重量的
0.001〜60%。
所述的有机酸或无机酸添加剂优选乙酸、 氯乙酸、 丙酸、 三氟乙酸、 硫酸、 磷酸或甲磺 酸中的一种或两种以上的混合物。
所述的不对称氢化反应中 N-芳基或 N-芳香杂环亚胺优选结构如下：
说
Figure imgf000007_0001
本发明还提供所述催化剂在制备手性除草剂 (S)-异丙甲草胺中的应用，是用所述催化剂催 化 N-芳基亚胺优选 Ν-(2'-甲基 -6'-乙基苯基) -N-(l-甲氧基甲基)乙亚胺， 得到手性氢化产物
书
(S)-N-(2'-甲基 -6'-乙基苯基) -N-(l-甲氧基甲基)乙胺 ( (S)-NAA)，再将该手性氢化产物作为前体， 合成手性除草剂 (S)-异丙甲草胺。
剂 (S)-异丙甲
Figure imgf000007_0002
(S)-NAA (S)-metolachlor
( 1 )按摩尔比 EMA-亚胺 ：（R，R)- 1 ： [IrCl(COD)]2： 添加剂 ： 溶剂 =1 :0.000001~0.0000005： 0.000001-0.000005:0.1-0.0001 : 1-10的比例， 将 EMA-亚胺、 添加剂和溶剂加入循环加氢反应 器中， 高纯氢气置换几次， 然后压入 (R，R)- I的催化剂溶液， 保持反应温度 -20~100°C， 压力 5~150大气压， 时间 1~30小时， 得到 CS)-NAA， 转化率大于 99%， 手性 S体含量大于 90%。
Figure imgf000007_0003
MEA-亚胺 （S)-NAA
(2) 在缚酸剂吡啶、 三乙胺等的存在下， 将 (S)-NAA和氯乙酰氯混合， 在 -20~100°C下 酰化反应生成 (S)-异丙甲草胺。 -NAA (S)-metolachlor
本发明提供的含有手性氢化 H8-BINOL双膦化合物与铱-环辛二烯络合物的催化剂， 特别 是进一步含有含卤素的添加剂的催化体系， 在亚胺不对称加氢反应中表现出优异特性， 可以 得到 90%以上对应体， 转化数大于 100说000。 所述配体化合物结构新颖， 性质稳定， 与现有手 性工业应用的双膦配体 (R)-(S)-Xyliph0S相比， 合成方法简单， 价格便宜， 与铱金属形成的催 化剂在亚胺双键的催化不对称氢化反应中活性高， 立体选择性高。
以下提供本发明的具体实施方式， 可以说明本发明涉及的手性配体及催化剂的制备方法 书
及其在亚胺不对称氢化和 (S)-异丙甲草胺合成中的应用， 但不对本发明的权利要求构成限制。 具体实施例
实施例一.化合物 (R,R)-IA (结构通式中 1^,1 2, ,1 4均为 H, X为苯基） 的制备
1 )在 300 ml三口瓶中加入 3.48克 (R)小苯乙胺和 20 ml乙醚，于室温下慢慢加入 17.96 ml 浓度为 3.2 mol/1的 n-BuLi己烷溶液。 加毕， 0°C继续搅拌反应 15分钟， 然后加入 3.99ml三 甲基氯硅烷。 反应 1-2小时后， 慢慢加入 53.7ml浓度为 1.6 mol/1的 n-BuLi己烷溶液， 在 5 小时内， 将反应混合物室温缓慢升至室温。 反应 1小时后， 将反应夜冷却至 -20°C， 慢慢加入 5.16ml二苯基氯化膦和 20ml乙醚形成的溶液。 升至室温搅拌反应过夜。 加入 60 ml饱和 NaHC03水溶液， 加毕， 继续搅拌反应 10分钟。 分液， 水层用 75ml乙醚抽提两次， 合并醚 层， 200 ml水洗， 无水 Na2S04干燥。 过滤， 减压除去溶剂， 残留物柱层析得粘稠状液体， 正 己烷重结晶得白色晶体 7.4克膦-胺化合物 (R)- IV，收率 75%。 [a]D 13 = -56.7 (c 0.53, CHC13); 1H NMR (CDCls): δ 1.23 (d， / = 6.8 Hz, 3H)S 1.38 (s, 2H), 4.90 (m, 1H), 6.83-7.59 (m， 14H); 31P NMR (CDCI3); δ -16.3; 13C NMR δ 24.3, 47.5, 124.8, 126.5, 128.1, 128.3, 129.0, 132.8, 133.2, 133.4, 136.1, 136.2, 136.5, 136.6, 151.3, 151.5. HRMS (m/z) calcd for C20H20NP + H: 306.1412, found: 306.1406。
2) 在 200 ml 的三口瓶中加入 20克 BINOL ((R)-V), 溶剂乙醇 100ml, 0.2克铑碳， 通 氢气 10大气压加氢，加氢完毕后，过滤催化剂，蒸掉乙醇得到 21克手性氢化 H8-BINOL(R)-VI。
3 ) 将步骤 2) 得到的 21克 (R)-VI和 150克 PC13及催化量 2-甲基吡咯烷酮， 反应回流至 固体消失（约 10分钟）。 减压脱去大部分 PC13， 残留的少量 1^13用甲苯共沸减压除去。 脱去 说 明 书
甲苯后， 残留物用正己烷重结晶得白色氯代手性含膦氢化 H8-BINOL24克 (R)-VII。
4)在 200 ml三口瓶中加入 7.2克步骤 3)得到的 (R)-VII和 60ml无水甲苯， 于 0°C下慢 慢滴加 7.1克步骤 1 ) 得到的化合物 (R)- IV和 6.06克三乙胺溶于 20 ml甲苯形成的溶液。 加 毕， 将反应液升至室温继续搅拌反应过夜。 过滤， 甲苯洗。 残留物溶于 CH2C12中， 水洗， 无 水 Na2S04干燥。 脱去溶剂， 得白色粉末状的手性氢化 H8-BINOL双膦化合物 9.52克， 记为 化合物 (R，R)-IA。
Figure imgf000009_0001
6.8 Hz, 3H), 1.53-1.56(m, 2H), 1.75-1.81(m, 6H)， 2.23-2.27 (m， 2H), 2.63-2.82 (m， 2H), 3.31-3.34 (m， 4H), 5.38(m, 1H), 6.87(m, 18H); 31PNMR (CDCls); δ -16.92, 145.33; 13C NMR δ 22.5, 22.7, 22.8, 23.0, 26.1, 27.7, 48.3,118.5, 119.5, 125.8, 127.2, 128.5, 128.6, 128.8, 129.1, 129.5,133.2, 133.7, 133.9, 134.0, 134.2, 137.7, 137.8，145.0，148.5，150.6。
实施例二化合物 (R,R)-IB (结构通式中 1^,1 2, 1 4均为 H, R3为 -CH3， X为苯基） 的制备
1 M吏用实施例一步骤 1 )得到的膦-胺化合物 (R)- IV (1.22 g， 4 mmol)和甲酸乙酯 (1.45 ml) ， 在 30〜60 °C温度下， 搅拌反应过夜， 旋转蒸发除去溶剂， 真空干燥得到粗产品， 泡沫固体， 无需纯化直接进行下一步反应。
2) 在氩气保护下， 在 1001^三颈烧瓶中加入1^ 1¾ (0.27 §)和 THF(lOml), 将上述粗 产品溶于 10 ml THF缓慢滴加到三颈烧瓶中， 反应剧烈放热。 滴加完毕， 将反应液回流 5-10 小时， 停止回流， 将反应液冷却到 0-10°C， 小心滴加 10% KOH水溶液猝灭反应。 用砂心漏 斗抽滤， 滤饼用四氢呋喃洗涤。 滤液用无水 Na2S04干燥。 减压脱去溶剂， 残余物柱层析 (硅 胶， 石油醚 /乙酸乙酯 /三乙胺： 10/ 1 / 1)， 脱去溶剂， 正己烷重结晶， 得到甲基化的膦 -胺化 合物 (R)-IVB白色固体，收率 52%; 1HNMR(400MHz, CDC13): [a]D 23 = -57.1 (c 0.48， CHC13); 1H NMR (CDCI3): δ 1.19-1.22 (d,/= 12 Hz, 3H), 2.14(s, 3H), 4.46-4.51 (m, 1H), 6.84-7.53 (m， 14H); 31PNMR (CDCI3); δ -16.5; 13C NMR δ 23.2, 34.2, 56.6， 125.8, 125.9, 126.9, 128.5, 128.6, 128.7, 129.4, 133.4, 133.8, 134.0, 134.2, 135.2, 136.7, 136.8, 137.0, 137.1, 149.8， 150.0; HRMS (m/z) calcd for C21H22NP: 319.1490, found: 319.1492。
3) 在 200 ml 的三口瓶中加入 20克 BINOL ((R)-V), 溶剂乙醇 100ml, 0.2克铑碳， 通 氢气 10大气压加氢， 加氢完毕后， 过滤催化剂， 蒸掉乙醇得到 21克手性氢化 (R)H8--BINOL
((R)-VI)。
4)将步骤 3)得到的 (R)- VI)和 150克 PC13及催化量 2-甲基吡咯烷酮， 反应回流至固体 消失（约 10分钟）。 减压脱去大部分 PC13， 残留的少量 PC13用甲苯共沸减压除去。 脱去甲苯 后， 残留物用正己烷重结晶得白色氯代手性含膦氢化 H8-BINOL 24克 （(R)-VII)。 5 )在 200 ml三口瓶中加入 7.2克步骤 4)得到的化合物 (R)-VII和 60ml无水甲苯，于 0°C 下慢慢滴加 7.1克步骤 2)得到的化合物 (R)- IVB和 6.06克三乙胺溶于 20 ml甲苯形成的溶液。 加毕， 将反应液升至室温继续搅拌反应过夜。 过滤， 甲苯洗。 残留物溶于 CH2C12中， 水洗， 无水 Na2S04干燥。 脱去溶剂， 得白色粉末状的甲基化氢化 H8-BINOL双膦化合物 10.2克， 记作化合物 (R，R)-IB。
Figure imgf000010_0001
CDC13): δ 1.52-1.60(m， 5H)， 1.73-1.78(m， 6H)， 1.85(m， 2H), 2.16-2.24(m, 2H), 2.73-2.80(m, 6H)， 5.30(m, 1H), 6.77-7.73(m, 18H)； 31P NMR (CDC13); δ -17.7, 141.0; 13C NMR δ 21.9, 22.5, 22.7, 27.6, 29.1, 30.3, 56.9,118.4， 118.8， 126.7, 128.1, 128.4, 128.5, 129.0, 132.6, 133.8,134.0, 134.2, 1说37.2, 137.8, 148.9。 实施例三.结构如下的化合物 (R,R -IC (结构通式中 1^,1 2, ,1 4均为 Η, Χ为环己基）的制备 书
Figure imgf000010_0002
1 ) 在 200 ml三口瓶中加入 2.78克 (R)小苯乙胺和 25 ml乙醚， 于室温下慢慢加入 14.35 ml 浓度为 3.2 mol/1的 n-BuLi己烷溶液。 加毕， 0°C继续搅拌反应 15分钟， 然后加入 3.19ml三甲基 氯硅烷。 反应 1-2小时后， 慢慢加入 42.9ml浓度为 1.6 mol/1的 n-BuLi己烷溶液， 在 5小时内， 将 反应混合物室温缓慢升至室温。 反应 1小时后， 将反应夜冷却至 -20°C， 慢慢加入 5.6ml二环己 基氯化膦和 20ml乙醚形成的溶液。 升至室温搅拌反应过夜。 加入 48 ml饱和 NaHC03水溶液， 加毕， 继续搅拌反应 10-30分钟。 分液， 水层用 60ml乙醚抽提两次， 合并醚层， 100 ml水洗， 无水 Na2S04干燥。 过滤， 减压除去溶剂， 残留物柱层析得粘稠状液体， 正己烷重结晶得白色 晶体膦-胺化合物 (R)- IV，收率 58%。 1HNMR(400MHz, CDC13): 51.49(d, / = 8.0 Hz, 3H); 2.15(s, 3H); 2.30(s, 6H); 5.20(m, 1H), 6.91-7.60(m, 22H); 31P NMR (CDC13): δ -17.25, 48.58; 13C NMR δ 22.3; 22.7; 59.9; 126.8; 126.9; 128.4; 128.5; 128.6; 128.8; 129.1; 131.8; 132.0; 132.7; 132.9; 133.8; 134.0; 137.6; 150.2; 150.5。
2) 在 200 ml三口瓶中加入 6.5克氯代手性含膦氢化 H8-BINOLCR)-Vn (按实施例一步骤 4) 制备） 和 60ml无水甲苯， 于 0°C下慢慢滴加 5.3克步骤 1 ) 得到的化合物 (R)-IV和 5.45克三乙胺 溶于 18ml甲苯形成的溶液。 加毕， 将反应液升至室温继续搅拌反应过夜。 过滤， 甲苯洗。 残 留物溶于 CH2C12中， 水洗， 无水 Na2S04干燥。 脱去溶剂， 得白色粉末状的手性氢化 H8-BINOL 双膦配体 7.31克，记作化合物 (R，R)-IC。 lHNMR(400MHz， CDC13): 1.24-2.27 (m, 25H), 2.28-2.33 (m， 2H), 2.64-2.80 (m， 2H), 3.27-3.31 (m， 4H)， 5.36-5.38 (m， 1H)， 6.73-7.88 (m， 8H). 31P NMR (CDC13, 162 MHz): -17.18, 146.67. 13C NMR (CDC13, 100 MHz): . 22.5, 22.7, 22.8, 23.0, 26.1, 26.3, 26.5, 26.8 (d， J = 9 Hz), 27.5 (d， J = 10 Hz), 27.7 (d，J = 9 Hz), 29.3 (d， J = 8 Hz), 30.1 (d， J = 16 Hz), 30.3 (d, J = 10 Hz), 30.7, 34.7 (d， J = 9 Hz), 35.9 (d, J = 10 Hz), 48.3, 119.1， 122.5,128.2, 131.7, 132.9, 134.0, 134.6, 136.7, 137.1, 145.6,148. l,150.3 o 实施例四.结构如下的化合物 (R,R)-ID (结构通式中 1^,1 2, 均为 H, ,R4为环己基， X为苯基） 说
的制备
书
Figure imgf000011_0001
1 )在 200 ml三口瓶中加入 3.2克 (R)小环己基苯乙胺和 20 ml乙醚， 于室温下慢慢加入 11.96 ml浓度为 3.2 mol/1的 n-BuLi己烷溶液。 加毕， 0°C继续搅拌反应 15分钟， 然后加入 2.66ml三甲 基氯硅烷。 反应 1小时后， 慢慢加入 35.8ml浓度为 1.6 mol/1的 n-BuLi己烷溶液， 在 5小时内， 将 反应混合物室温缓慢升至室温。反应 1小时后， 将反应夜冷却至 -20°C， 慢慢加入 3.44ml二苯基 氯化膦和 20ml乙醚形成的溶液。 升至室温搅拌反应过夜。 加入 40 ml饱和NaHCO3水溶液， 加 毕， 继续搅拌反应 10分钟。 分液， 水层用 80ml乙醚抽提两次， 合并醚层， 100 ml水洗， 无水 Na2S04干燥。 过滤， 减压除去溶剂， 残留物柱层析得粘稠状液体， 正己烷重结晶得白色晶体 膦-胺化合物 (R)-IV，收率 55%。 1腿 MR(400MHz， CDCla): 51.48(d, / = 8.8 Hz, 3H); 2.3 l(s, 3H); 5.27(m, 1H), 6.92-7.86(m, 20H); 31P NMR (CDC13): δ -15.84, 51.98; 13C NMR δ 22.5; 34.7; 59.8; 126.2; 127.8; 128.5; 128.6; 128.7; 128.8; 128.9; 129.1; 131.2; 132.1; 132.3; 133.6; 133.8; 133.9; 134.2; 141.7; 142.0; 147.6。
2) 在 200ml三口瓶中加入 8.5克氯代手性含膦氢化 H8-BINOL(R)-VII (按实施例一的步 骤 4)制备）和 80ml无水甲苯，于 0°C下慢慢滴加 7.5克步骤 1 )制备的手性膦-胺化合物 (R)-IV 和 7.23克三乙胺溶于 30 ml甲苯形成的溶液。 加毕， 将反应液升至室温继续搅拌反应过夜。 过滤， 甲苯洗。 残留物溶于 CH2C12中， 水洗， 无水 Na2S04干燥。 脱去溶剂， 得白色粉末状 的手性氢化 Hs-BINOL双膦化合物 8.47克， 记作化合物 (R，R)-ID。 [a]D 24 = -87 (c 1.02, CHC13); 1H NMR (CDCls): δ 1.33-1.35 (d， J = 6.8 Hz, 3H), 3.68-3.75 (m， 1H), 5.37-5.45(m， 1H), 6.71-7.92 (m， 26H); 31P NMR (CDC13); δ -18.0, 152.7; "C NMR S 25.6, 48.4， 122.5, 124.7, 125.9, 126.0, 126.9, 127.0, 128.2, 128.3, 128.5, 128.6, 128.7, 129.6, 133.6, 133.8, 133.9, 134.0, 134.1, 136.8, 147.4, 149.4， 150.8。 实施例五.结构如下的化合物 (R,R)-IE (结构通式中 R2,R3,R4均为 H, ！^为甲基， X为苯基) 的制备
说
Figure imgf000012_0001
1 )在 200 ml 的三口瓶中加入 22克甲基 BINOL ( (R)-V)， 溶剂乙醇 100ml, 0.2克铑碳， 通氢气 22克手性氢化 (R)H8--BINOL
( (R)-VI )。
2) 将 19克步骤 1 ) 得到的手性氢化甲基 H8-BINOL ( (R)-VI ) 和 150克 PC13及催化量 2-甲基吡咯烷酮， 反应回流至固体消失（约 10分钟）。减压脱去大部分 PC13，残留的少量 PC13 用甲苯共沸减压除去。 脱去甲苯后， 残留物用正己烷重结晶得白色氯代手性含膦氢化甲基 H8-BINOL 24克 （(R)-VII )。
3 ) 在 200 ml三口瓶中加入 7.65克氯代手性含膦氢化甲基 H8-BINOL ( (R)-VII ) 和 60ml 无水甲苯， 于 0°C下慢慢滴加 7.35克手性膦-胺化合物 (R)- IV (按实施例一的步骤 4) 制备） 和 6.12克三乙胺溶于 20 ml甲苯形成的溶液。 加毕， 将反应液升至室温继续搅拌反应过夜。 过滤， 甲苯洗。 残留物溶于 CH2C12中， 水洗， 无水 Na2S04干燥。 脱去溶剂， 得白色粉末状 的氢化甲基 H8-BINOL双膦化合物 10.6克， 记作化合物 (R，R)-IE。
Figure imgf000012_0002
CDC13): δ 1.33-1.35(m, 3H), 2.43-2.45(m, 6H)， 3.66-3.68(m, 1H), 5.31-5.35(m, 1H), 6.92-7.83(m, 24H)； 31P NMR (CDCI3); δ -16.8, 151.6; 13C NMR δ 17.4, 22.5, 22.7, 27.6, 29.1, 30.3, 56.9,118.4， 118.8， 126.7, 128.7, 128.9, 128.5, 129.0, 132.6, 133.8,133.5, 134.0, 134.2, 148.6， 150.1。 实施例六.（S)-N-(2 -甲基 -6 -乙基-苯基) -N-(l-甲氧基甲基)乙胺的制备
将 10.4 mg实施例 1制备的 (R，R)-IA化合物作为配体， 和 24 mg四丁基碘化胺相继加入 到含 5.28mg [Ir(COD)Cl]2的 10 ml二氯乙烷（脱气）溶液中并搅拌 15分钟。 另夕卜， 将 410g (2 mol) N-(2'-甲基 -6'-乙基-苯基) -N-(l-甲氧基甲基)亚乙胺溶于 700ml二氯乙烷 （脱气）。 将亚胺 溶液与催化剂溶液相继转移到惰性气体保护的高压釜中， 用氢气在常压和 10巴各置换三次。 然后， 施加 80巴的氢压并将高压釜加热到 50°C。 反应 18小时后停止反应并将反应溶液冷却 说 明 书
至室温。解除氢压， 在加压下将反应溶液从高压釜中排出。 转化率为 100%。 然后在旋转蒸发 器中除去二氯乙烷。在高真空（0.1毫巴）下蒸馏，得到 401g (S)-N-(2'_甲基 -6'-乙基-苯基) -N-G- 甲氧基甲基)乙胺 （产率 97%)。 旋光产率为 93.5%(S)。
实施例七.（S)-N-(2'_甲基 -6'-乙基-苯基) -N-(l-甲氧基甲基)乙胺的制备
将 11.2 mg实施例二制备的化合物 (R，R)-IB作为配体， 和 24 mg四丁基碘化胺相继加入 到含 5.28mg [Ir(COD)Cl]2的 10 ml二氯乙烷（脱气）溶液中并搅拌 15分钟。 另夕卜， 将 410g (2 mol) N-(2'-甲基 -6'-乙基-苯基) -N-(l-甲氧基甲基)亚乙胺溶于 700ml二氯乙烷 （脱气）。 将亚胺 溶液与催化剂溶液相继转移到惰性气体保护的高压釜中， 用氢气在常压和 10巴各置换三次。 然后， 施加 80巴的氢压并将高压釜加热到 50°C。 反应 18小时后停止反应并将反应溶液冷却 至室温。解除氢压， 在加压下将反应溶液从高压釜中排出。 转化率为 100%。 然后在旋转蒸发 器中除去二氯乙烷。在高真空（0.1毫巴）下蒸馏，得到 403g (S)-N-(2'_甲基 -6'-乙基-苯基) -N-G- 甲氧基甲基)乙胺 （产率 98%)。 旋光产率为 92% (S)。
实施例八.（S)-N-(2 -甲基 -6 -乙基 -苯基 -1 -基 H- (甲氧基甲基)乙胺的制备
将 12.1 mg实施例三制备的化合物 (R，R)-IC作为配体，和 26mg四丁基碘化胺相继加入到 含 5.58mg [Ir(COD)Cl]2的 10 ml二氯乙烷（脱气）溶液中并搅拌 15分钟。另外，将 410g (2 mol) Ν—(2'-甲基 -6'-乙基-苯基) -N-(1-甲氧基甲基)亚乙胺溶于 700ml二氯乙烷 （脱气）。 将亚胺溶液 与催化剂溶液相继转移到惰性气体保护的高压釜中，用氢气在常压和 10巴各置换三次。然后， 施加 80巴的氢压并将高压釜加热到 50°C。反应 18小时后停止反应并将反应溶液冷却至室温。 解除氢压， 在加压下将反应溶液从高压釜中排出。转化率为 100%。然后在旋转蒸发器中除去 二氯乙烷。 在高真空 （0.1毫巴）下蒸馏， 得到 400g (S)-N-(2'-甲基 -6'-乙基-苯基) -N-(l-甲氧基 甲基)乙胺 （产率 97%)。 旋光产率为 91% CS)。
实施例九.（S)-N-(2 -甲基 -6 -乙基 -苯基 -1 -基) -1- (甲氧基甲基)乙胺的制备
将 12.8 mg实施例四制备的化合物 (R，R)-ID作为配体，和 28mg碘苯相继加入到含 6.56mg [11^00) ]2的 10 1^二氯乙烷 （脱气） 溶液中并搅拌 15分钟。 另外， 将 410g (2 mol) Ν-(2'- 甲基 -6'-乙基-苯基) -N-(l-甲氧基甲基)亚乙胺溶于 700ml二氯乙烷（脱气）。将亚胺溶液与催化 剂溶液相继转移到惰性气体保护的高压釜中， 用氢气在常压和 10巴各置换三次。然后， 施加 80巴的氢压并将高压釜加热到 50°C。 反应 18小时后停止反应并将反应溶液冷却至室温。 解 除氢压， 在加压下将反应溶液从高压釜中排出。转化率为 100%。然后在旋转蒸发器中除去二 氯乙烷。 在高真空 （0.1毫巴）下蒸馏， 得到 406g (S)-N-(2'-甲基 -6'-乙基-苯基) -N-(l-甲氧基甲 基)乙胺 （产率 98%)。 旋光产率为 90% (S)o 说 明 书
实施例十.（S)-N-(2 -甲基 -6 -乙基 -苯基 -1 -基 H- (甲氧基甲基)乙胺的制备
将 13.2 mg 实施例五制备的化合物 （R，R)-IE 作为配体， 和 28mg 碘苯相继加入到含 6.56mg [Ir(COD)Cl]2的 10 ml二氯乙烷（脱气）溶液中并搅拌 15分钟。 另夕卜， 将 410g (2 mol) Ν—(2'-甲基 -6'-乙基-苯基) -N-(1-甲氧基甲基)亚乙胺溶于 700mi二氯乙烷 （脱气）。 将亚胺溶液 与催化剂溶液相继转移到惰性气体保护的高压釜中，用氢气在常压和 10巴各置换三次。然后， 施加 80巴的氢压并将高压釜加热到 50°C。反应 18小时后停止反应并将反应溶液冷却至室温。 解除氢压， 在加压下将反应溶液从高压釜中排出。转化率为 100%。然后在旋转蒸发器中除去 二氯乙烷。 在高真空 （0.1毫巴）下蒸馏， 得到 406g (S)-N-(2'-甲基 -6'-乙基-苯基) -N-(l-甲氧基 甲基)乙胺 （产率 98%)。 旋光产率为 93% CS)。 实施例十一. （S)-N-(2 -甲基 -6 -乙基 -苯基 -1 -基 H- (甲氧基甲基)乙胺的制备
同实施例六的方法， 只是反应体系中多加入 40克醋酸。 最终得到 406g (S)-N-(2'-甲基 -6'- 乙基-苯基) -N-0甲氧基甲基)乙胺 （产率 98%)。 旋光产率为 92.5% (S)。 实施例十二. （S)-2-氯 -Ν-(2'-乙基 -6 -甲基苯基) -N-(2-甲氧基小甲基乙基)-乙酰胺的制备
在搅拌和氮气保护下， 于 15~20°C， 用时 30分钟将 538g (5.79mol) 吡啶加到 1000g (4.83mol) (S)-N-(2'-乙基 -6'-甲基苯基) -N-(l-甲氧基甲基)乙胺 （有效体 93%)禾 B 1800ml甲苯 的混合溶液中。 然后， 用冰盐浴冷至 15~20°C下， 1.5小时滴加 656g (5.81mol) 氯乙酰氯。 滴加完成后， 将所得悬浮液在室温下搅拌 1.5小时。 将反应混合物倾入 2000ml水中， 每次用 200ml甲苯萃取两次进行处理。 合并有机相， 用 400mllN盐酸洗涤一次， 用 400ml饱和氯化 钠溶液洗涤两次， 用 500ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次， 用硫酸钠干燥并过滤， 真空除去溶 剂。 得到 (S)-2-氯 -Ν-(2'-乙基 -6'-甲基苯基) -N-(2-甲氧基小甲基乙基)-乙酰胺 （(S)-异丙甲草胺） 的粗产品， 有效体含量 92%， 收率 96%。

Claims

权 利 要 求 书
1. 一种手性氢化 H8-BIN ) 所示:
Figure imgf000015_0001
其中， R1, R2均为卤素、 H或 d-do脂肪基团； R3为 H或 d-d。脂肪基团； R4为卤素、 氨基、 硝基、 H、 d-do脂肪基团或 d-do芳香基团； X为苯基、 取代苯基、 环己基、 取代环 己基、 C6-C3o内的芳香基团、 C6-C3o内含一个或多个N、 S、 0的杂环芳香基团。
2. 权利要求 1所述的手性氢化 H8-BINOL双膦化合物， 其特征在于： 所述的 X选自以 下结构中的任意一种：
Figure imgf000015_0002
3. 权利要求 1所述的手性氢化 H8-BINOL双膦化合物的制备方法，是首先将伯胺的邻位 直接锂化和膦酰化合成衍生 1-(2-二取代基膦)苯乙胺； 然后衍生 1-(2-二取代基膦)苯乙胺与氯 代手性含膦氢化 H8-BINOL縮合， 得到具有不同手性中心的手性氢化 H8-BINOL双膦化合物 (R,R)-I; 具体合成步骤如下：
( 1 )、按手性衍生苯乙胺 (R)-III: n-BuLi： ClSiMe3： n-BuLi： C1PX2= 1 :1~3:1~3:3~6:1~5的 摩尔比，将手性衍生苯乙胺 (R)-III溶于乙醚中，于 0°C下连续加入 n-BuLi和 ClSiMe3， 0.5-10 小时后， 往反应液中加入 n-BuLi， 继续反应 2~10小时， 在冷却条件下加入 C1PX2的溶液中， 反应液 0〜50°C反应过夜， 加入 2M的 HC1终止反应， 柱层析得到膦-胺化合物 (R)-IV; 其中， 化合物 III中 R3为 H或 d-d。脂肪基团； R4为卤素、氨基、硝基、 H、 d-d。脂肪基团或 d-do 芳香基团； 化合物 C1PX2中的 X为苯基、 取代苯基、 环己基、 取代环己基、 C6-C3Q内的芳香 基团、 C6-C3Q内含 ：
Figure imgf000015_0003
1 权 禾 U 要 求 书
(2) 按衍生手性 BINOL(R)-V： 铑碳 /铂碳 ： 乙醇 =1:0.01~0.2:1~10的重量比， 将
BINOL(R)-V 加氢催化剂铑碳 /铂碳和乙醇加入到高压釜中， 氢气置换几次， 然后升温到 10~100°C， 氢气压力升到 5~40大气压， 反应不再吸氢后， 降温过滤减压脱去溶剂， 得到衍生 氢化 H8-BINOL， 记作 (R)-VI; 其中， 化合物 V的 R\ R2均为卤素、 H或 d-d。脂肪基团； 本反应过程如下：
Figure imgf000016_0001
(R) - V (R) - VI
(3) 按步骤 (2) 得到的化合物 (R)-VI :PC13:2-甲基吡咯烷酮 =1:5~10:0.001~0.01的摩 尔比， 将化合物 (R)-VI与 PC13置于一反应瓶中， 加入 2-甲基吡咯烷酮， 加热回流反应至化合 物 (R)-VI完全溶解，减压脱去溶剂，残留物正己烷重结晶，得到所需的氯代氢化含膦 H8-BINOL 记作 (R VII； 本反应过程如下：
Figure imgf000016_0002
(R) - VI (R) - VII
(4)按步骤（1)得到的化合物(11)-1¥： 步骤 (3)得到的化合物 (R)-VII： 三乙胺 = 1:1~2:3~5 的摩尔比， 将化合物 (R)-VII溶于甲苯中， 于 0〜50°C加入化合物 (R)-IV和三乙胺溶于甲苯形 成的溶液， 将反应液升至 0~95°C搅拌反应 1~30小时， 过滤， 脱去溶剂得到所述的手性氢化 Hg-BINOL (R，R)-I; 本反应过程如下：
Figure imgf000016_0003
2 权 禾 U 要 求 书
4. 一种用于不对称催化加氢反应的催化剂， 其特征在于： 含有一种配合物， 所述配合物 是权利要求 1所述的化合物作为配体， 与铱 -环辛二烯络合物按 0.5〜5:1的摩尔比形成的铱金 属配合物。
5. 权利要求 4所述的催化剂， 其特征在于： 所述铱 -环辛二烯络合物是 [IrCl(COD)] 2、 [IrBr(COD)] 2或 [Ir(COD)2]BF4中的任意一种。
6. 权利要求 4所述的催化剂， 其特征在于： 进一步含有含卤素的添加剂， 所述的含卤素 的添加剂与铱金属配合物的摩尔比为 0.001~10:1。
7. 权利要求 6所述的催化剂， 其特征在于： 所述的含卤素的添加剂选自卤族元素的碱金 属盐、 含卤素的 C1-C60的季铵盐、 或含卤素的 C1-C60的芳香烃或脂肪烃。
8. 权利要求 7所述的催化剂， 其特征在于： 所述的卤素为氯、 溴或碘元素。
9. 权利要求 7所述的催化剂， 其特征在于： 所述的含卤素的添加剂为碘苯、 四丁基碘化 胺或其他含碘的 C1-C60季铵盐。
10.权利要求 4所述的催化剂在以下不对称催化加氢反应中的应用：
(1) N-烷基、 N-芳基亚胺或 N-芳香杂环亚胺的催化不对称氢化；
(2) N-酰基腙、 磺酰亚胺或膦酰亚胺的催化不对称氢化； 或
(3) 芳香或非芳香氮杂环的催化不对称氢化。
11.权利要求 10所述的应用，其特征在于：所述的不对称催化加氢反应温度为 -20~150°C。
12.权利要求 10所述的应用， 其特征在于： 所述的不对称催化加氢反应压力为 5~150大 气压。
13.权利要求 10所述的应用， 其特征在于： 所述的不对称氢化反应中， 反应底物和催化 剂的摩尔比为 500~5000000:1。
14.权利要求 10所述的应用， 其特征在于： 所述的不对称氢化反应中还含有有机酸或无 机酸添加剂， 加入量为底物重量的 0.001-60%。
15.权利要求 14所述的应用， 其特征在于： 所述的有机酸或无机酸添加剂选自乙酸、 氯 乙酸、 丙酸、 三氟乙酸、 硫酸、 磷酸或甲磺酸中的一种或两种以上的混合物。
16.权利要求 10所述的应用， 其特征在于： 所述的 N-芳基或 N-芳香杂环亚胺结构如下： 权 利 要 求 书
Figure imgf000018_0001
17.权利要求 4所述的催化剂在制备手性除草剂 (S)-异丙甲草胺中的应用， 其特征在于： 用所述催化剂催化 N-芳基亚胺优选 Ν-(2'-甲基 -6'-乙基苯基) -N-G-甲氧基甲基)乙亚胺，得到手 性氢化产物 (S)-N-(2'-甲基 -6'-乙基苯基) -N-(l-甲氧基甲基)乙胺， 再将该手性氢化产物作为前 体， 合成手性除草剂 (S)-异丙甲草胺。
4
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