CN101857612B

CN101857612B - 一类手性双膦配体及其铱复合催化剂、制备方法及在不对称氢化合成(s)-异丙甲草胺中的应用

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Publication number: CN101857612B
Application number: CN201010197924.7A
Authority: CN
Inventors: 朱红军; 李玉峰; 于国权; 吕良忠; 楚庆岩; 杜刚; 王凯; 施璐; 黄仁均
Original assignee: Jiangsu Changqing Agrochemical Co ltd; Nanjing Tech University
Current assignee: Jiangsu Changqing Agrochemical Co ltd; Jiangsu Changqing Agrochemical Nantong Co ltd; Nanjing Tech University
Priority date: 2010-06-11
Filing date: 2010-06-11
Publication date: 2016-03-23
Anticipated expiration: 2030-06-11
Also published as: CN101857612A

Abstract

本发明涉及一类手性双膦配体及其铱复合催化剂、制备方法及其用途。这些双膦配体是以手性的(R)-(S)-1-二甲胺基乙基二茂铁为原料，通过在丁基锂作用下与二苯基氯化膦反应，继而与二芳基膦烷进行取代反应获得的。这些手性双膦配体分别与三氯化铱的双环辛二烯配合物及四丁基碘化铵、冰醋酸作用，可得到亚胺不对称氢化催化剂。用此铱-双膦催化剂催化2-甲基-6-乙基-N-亚甲基苯胺(EMA-亚胺)氢化反应可得到(S)-N-(1-甲氧基-2-丙基)-2-甲基-6-乙基苯胺((S)-NAA)，对映体过量值(ee)可达到86.5％；将(S)-NAA与氯乙酰氯进行酰化反应获得ee值86％的(S)-异丙甲草胺。因此，本发明提供的双膦配体可用来合成手性除草剂(S)-异丙甲草胺。

Description

一类手性双膦配体及其铱复合催化剂、制备方法及在不对称氢化合成(S)-异丙甲草胺中的应用

技术领域

本发明属于手性农药的生产技术领域。本发明提供的手性双膦配体与铱--环辛二烯配合物([IrCl(cod)]₂)、四丁基碘化铵及冰醋酸作用得到的手性双膦配体和铱复合催化剂可应用于亚胺的不对称氢化反应，进而可用以用于手性除草剂(S-)异丙甲草胺的生产。

技术背景

异丙甲草胺(商品名：Dual)是由前汽巴-嘉基公司研制的广谱除草剂，对人、畜低毒，可用于玉米和其他多种旱田农作物防除一年生禾本科杂草及阔叶性杂草。研究发现异丙甲草胺具有四个立体异构体，一个手性轴和一个手性中心，且95％的除草活性存在于(1’S)-非对映异构体中，其立体结构式如下：

四种异构体中，(aR，1S)体以及(aS，1S)体为有效体，而(aS，1R)以及(aR，1R)为低效体(ByungTC等，Tetrahedron：Asymmetry.1992，3(3)，337)。环境保护的压力要求减少低效体或无效体的直接排放，2002年，欧盟开始禁用混旋的异丙甲草胺，导致近年来(S)-异丙甲草胺((S)-metolachlor)的市场需求量显著增加。据调查显示，2002年异丙甲草胺年全球销售额达到4.36亿美元，其中(S)-异丙甲草胺销售额达到2.44亿美元，仅次于草甘膦，位居第二。

据文献报道，有三种路线可用来合成(S)-异丙甲草胺：1、以手性乳酸酯为原料的手性合成子路线。在已公开的专利CN101367746中，我们用价格低廉的L-乳酸酯为手性原料，通过五步反应获得了ee值为85％左右的(S)-异丙甲草胺，但该方法存在一定的局限：步骤较多，工业化生产的成本仍较高。2、拆分路线：用2-溴丙酸酯为原料，与2-甲基-6-乙基苯胺进行缩合得到N-(2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸酯，对其进行化学(US5002606)或酶动力学拆分(ZhangSuoqin等，Can.J.Chem.2006，84，1058)后，进行还原、酰基化、甲基化等反应获得(S)-异丙甲草胺，拆分得到的无效异构体可以通过消旋化反复利用，其产品的ee值可达到90％以上。但该过程步骤仍然较长，反应过程不具原子经济性。3、亚胺不对称氢化路线：与混旋体异丙甲草胺的生产工艺的主要差别在于对N-(2′-甲基-6′-乙基苯基)-1-甲氧基丙酮亚胺(EMA-亚胺)的氢化时使用了手性催化剂。据报道下述手性双膦配体与Rh(I)、Ru、Ir等过渡金属形成的催化剂在亚胺不对称氢化领域取得较好的效果(参见如下结构式)(KaganHB，etal.JournalofOrganometallicChemistry.1975，90(3)，353；OppolzerW，etal.TetrahedronLetters1990，31(29)，4117；BlaserHU，etal.AdvancedSynthesisCatalysis2002，334(1)，17；ColacotTJ.ChemicalReviews2003，103(8)，3101；RamonMC，etal.Tetrahedron：Asymmetry2000，11(7)，1469.)：

Spindler等以Ir与手性双膦BDPP形成的[IrCl(cod)]₂/BDPP为催化剂，实现了(S)-异丙甲草胺的中间体的定向合成。随后他们对这一合成工艺又作出改进：将[IrCl(cod)]2，(R)-(S)-xyliphos，助催化剂碘化物和酸一起加入到反应器中(S/C＝10⁶)，在323K，80bar下反应初始TOF值超过1.8×10⁶h^-1，时间仅需要4h，得到(S)-异丙甲草胺，ee值可达到80％。研究表明，助催化剂碘化物和酸的用量对手性控制有很重要的影响(WO9521151；BlaserHU，etal.AdvancedSynthesisCatalysis2002，334(1)，17)。

无疑，在合成(S)-异丙甲草胺的三种路线中，不对称氢化最具生产清洁性和原子经济性。目前，不对称氢化路线生产(S)-异丙甲草胺的ee值仅达到80％左右，仍有提高的空间和需要。本发明人认为，对现有的手性双膦配体--(R)-(S)-xyliphos的结构进行改造，增加间位取代基的给电子能力或取代基的体积，可以调整其与三价铱的配合物的立体结构，从而对亚胺催化氢化反应的立体选择性产生有益的影响。本发明的目的之一是提供结构改进后的一类新型手性双膦配体以及它们的制备方法，本发明的另一目的是说明这一类手性双膦配体与[IrCl(cod)]₂、四丁基碘化铵、冰醋酸形成的原位催化剂是一类有效的亚胺氢化不对称催化剂，可以用于合成手性农药(S)-异丙甲草胺的合成。

发明内容

本发明所涉及的手性双膦配体的结构通式如下：

结构通式I

其中，R为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基中的一种。

这一类新型手性双膦配体的设计考虑了其本身制备过程中化学反应的选择性、取代基的体积因子以及取代基的供电子能力等因素。在EMA-亚胺的不对称催化氢化反应中，本发明提供的一类手性双膦配体与现有手性双膦配体(R)-(S)-xyliphos相比，在相同催化剂使用量下，虽然转换系数(TOF)相对较低或者相当，但产品的光学含量更高，ee值可达到86％，且催化剂在反应过程中同样不会失活。

本发明涉及的配体的合成方法如下述反应方程式所示：

其中，Ia：R＝甲基；Ib：R＝叔丁基；Ic：R＝乙基；Id：R＝丙基；Ie：R＝异丙基；If：R＝正丁基；Ig：R＝仲丁基。

用于制备催化剂的络合物[IrCl(cod)]₂可参考相关文献方法制备(BlaserHU，etal.Chimia1999，53，275)。

使用催化剂进行EMA-亚胺的催化氢化及合成(S)-异丙甲草胺的合成方法如下述反应式所示：

下述过程用于说明制备本发明涉及的双膦配体及其在亚胺不对称氢化路线合成(S)-异丙甲草胺过程中的应用：

1、中间体(R)-N，N-二甲基-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙胺(IV)的制备

氮气保护下，将(R)-(S)-1-二甲胺基乙基二茂铁(III)与丁基锂在四氢呋喃中作用后，向其中滴加二苯基氯化膦的四氢呋喃溶液，继续搅拌3～8h。反应结束后，冷却至0℃，滴加饱和的碳酸氢钠水，分液，分出有机层，水层用乙醚或乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶，得到中间体IV。

2、手性双膦配体(I)的制备

无氧条件下，将(R)-N，N-二甲基-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙胺(IV)在冰醋酸中与膦烷试剂(V)混合，加热至30～100℃反应3～12h。反应结束后，减压蒸除溶剂，柱层析分离得到双膦配体(I)。

3、本发明所涉及的手性双膦配体(I)-Ir复合催化剂II的制备

将手性双膦配体(I)、[Ir(cod)Cl]₂、四丁基碘化胺、冰醋酸在常温下混合搅拌5～15min生成复合催化剂II。其摩尔配比为[IrCl(cod)]₂∶双膦配体(I)∶四丁基碘化铵∶冰醋酸＝1.0∶1.5～2.5∶1.0～4.0∶1.0～20.0。

4、EMA-亚胺的不对称氢化

将MEA-亚胺、冰醋酸、催化剂II加入到高压反应釜中，保持压力为80～120公斤、温度30～130℃下进行氢化反应5-48h，得到(S)-N-(1′-羟甲基-乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺((S)-NAA)，反应转化率可达到98％。

5、(S)-异丙甲草胺的合成

在缚酸剂存在的情况下，将(S)-NAA与氯乙酰氯在-20～30℃下发生酰化反应得到(S)-异丙甲草胺。

以下提供本发明的具体实施方式，可以说明本发明涉及的手性配体及催化剂的制备方法及其在(S)-异丙甲草胺的合成中的应用，但不对本发明的权利要求构成限制。

具体实施方式

实施例一配体Ia(结构通式I，R＝甲基)的制备

氮气保护下，向反应瓶中依次加入(R)-(S)-1-二甲胺基乙基二茂铁(III，0.1mol)、绝对四氢呋喃(100mL)，干冰-丙酮浴控制反应瓶内温度不超过-45～-35℃，滴加丁基锂的正己烷溶液(0.11mol)，在-35℃保温30min后，缓慢升至40℃，并保温1h，向其中滴加二苯基氯化膦的四氢呋喃溶液，滴加完毕保温6h。将反应体系降至0℃，并滴加饱和的碳酸氢钠水溶液，用分液漏斗分出有机层，水层用乙醚萃取(3×30mL)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶，将得到的红棕色油状粗产物做柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2，得到(R)-N，N-二甲基-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙胺(IV)，收率50％，139-140℃。

室温及氮气保护下，将(R)-N，N-二甲基-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙胺(0.1mmol)溶于20mL的冰醋酸中，加入膦烷试剂Va(V，R＝甲基)(0.11mol)，加热至50℃，搅拌3h，蒸除乙醚，待乙醚蒸除后加热至80℃，反应3h。反应结束后，在75℃减压蒸除溶剂，再加入无水乙醇15mL后回流30min，脱溶，柱层析分离得到双膦配体Ia，收率为78％，熔点：83-84℃。

实施例二配体Ib(如结构通式I，R＝叔丁基)的制备

用膦烷IVb(IV，R＝叔丁基，0.11mol)代替膦烷IVa，与(R)-N，N-二甲基-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙胺按照实施例一中相同的操作步骤进行制备得到双膦配体Ib，收率为72％，熔点：50-52℃。

实施例三配体Ic(如结构通式I，R＝乙基)的制备

用膦烷IVc(IV，R＝乙基，0.11mol)代替膦烷IVa，与(R)-N，N-二甲基-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙胺按照实施例一中相同的操作步骤进行制备得到双膦配体Ic，收率为72％，熔点：63-66℃。

实施例三复合催化剂Ia-Ir的制备及EMA-亚胺的氢化反应

将双膦配体Ia(0.01mmol)、[Ir(cod)Cl]₂(0.005mmol)、四丁基碘化铵(0.005mmol)、冰醋酸(5mL)混合，常温搅拌5min，得到原位催化剂Ia-Ir。

将新蒸馏的EMA-亚胺(1mol)、冰醋酸(80mL)加入到500mL高压反应釜中。

将催化剂Ia-Ir加入到反应釜中，气体交换后，调节压力至90公斤、温度50℃下进行氢化反应。气相色谱跟踪：10h，转化率达到98％。冷却后取出物料，减压蒸出冰醋酸，剩余物用二氯乙烷分散，加入5％氢氧化钠溶液(30mL)洗涤，水洗，脱去溶剂得到(S)-NAA，收率90％。气相色谱归一法分析含量：95％，用手性高效液相方法分析ee值：83％(柱型：DaicelChiralcel-OD，流动相：正己烷/异丙醇：95∶5)。

实施例四催化剂Ia-Ir的制备及进行EMA-亚胺氢化反应的比较实验

将双膦配体Ia(0.005mmol)、[Ir(cod)Cl]₂(0.001mmol)、四丁基碘化铵(0.002mmol)、冰醋酸(1mL)混合，常温搅拌5min，得到复合催化剂Ia-Ir。

将新蒸馏的EMA-亚胺(1mol)、冰醋酸(40mL)加入到500mL高压反应釜中。

将催化剂Ia-Ir加入到反应釜中，气体交换后，调节压力至80公斤、温度80℃下进行氢化反应。气相色谱跟踪：15h后转化率达到98％。冷却后取出物料，减压蒸出冰醋酸，剩余物用二氯乙烷分散，加入5％氢氧化钠溶液(30mL)洗涤，水洗，脱去溶剂得到(S)-NAA，收率89％。用手性高效液相方法分析ee值：80％(柱型：DaicelChiralcel-OD，流动相：正己烷/异丙醇：95∶5)。

实施例五催化剂Ib-Ir的制备及催化EMA-亚胺的氢化反应

将双膦配体Ib(0.02mmol)、[Ir(cod)Cl]₂(0.01mmol)、四丁基碘化铵(0.012mmol)、冰醋酸(2mL)混合，常温搅拌5min，得到复合催化剂Ib-Ir。

将新蒸馏的EMA-亚胺(1mol)、冰醋酸(100mL)加入到500mL高压反应釜中。

将催化剂Ib-Ir加入到反应釜中，气体交换后，调节压力至120公斤、温度40℃下进行氢化反应。气相色谱跟踪：26h后转化率达到98％。冷却后取出物料，减压蒸出冰醋酸，剩余物用二氯乙烷分散，加入5％氢氧化钠溶液中和至pH＝7，有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，脱去溶剂得到(S)-NAA，收率：91％。用手性高效液相方法分析产物的ee值为86.5％(柱型：DaicelChiralcel-OD，流动相：正己烷/异丙醇：97∶3)。

实施例六催化剂Ib-Ir的制备及催化EMA-亚胺氢化反应的比较试验

将催化剂Ib-Ir加入到反应釜中，气体交换后，调节压力至100公斤、温度115℃，气相色谱跟踪：6h，EMA-亚胺转化率达到80％，15h后转化率达到98％。冷却后取出物料，减压蒸出冰醋酸，剩余物用二氯乙烷分散，用5％氢氧化钠溶液中和至pH＝7，有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，脱去溶剂得到(S)-NAA，收率88％。用手性高效液相方法分析产物的ee值为80％(柱型：DaicelChiralcel-OD，流动相：正己烷/异丙醇：97∶3)。

实施例七催化剂Ic-Ir的制备及催化EMA-亚胺的氢化反应

将双膦配体Ic(0.02mmol)、[Ir(cod)Cl]₂(0.01mmol)、四丁基碘化铵(0.012mmol)、冰醋酸(2mL)混合，常温搅拌5min，得到原位催化剂Ic-Ir。

将新蒸馏的EMA-亚胺(1mol)、冰醋酸(60mL)加入到500mL高压反应釜中。

将催化剂Ic-Ir加入到反应釜中，气体交换后，调节压力至120公斤、温度80℃下进行氢化反应。气相色谱跟踪：45h后转化率达到98％。冷却后取出物料，减压蒸出冰醋酸，剩余物用二氯乙烷分散，加入5％氢氧化钠溶液中和至pH＝7，有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，脱去溶剂得到(S)-NAA。用手性高效液相方法分析产物的ee值为75％(柱型：DaicelChiralcel-OD，流动相：正己烷/异丙醇：97∶3)。

实施例八(S)-异丙甲草胺的制备

将实施例五中制备得到的(S)-NAA(0.1mol)以甲苯(50mL)溶解，加入三乙胺(0.11mol)，冰水浴降温至0℃，滴加氯乙酰氯(0.105mol)。滴加完毕，升至室温搅拌5h，5％盐酸(20mL)洗涤一次，水洗，有机层以无水硫酸钠干燥，脱去溶剂，得到(S)-异丙甲草胺，用手性高效液相方法分析ee值：86％(柱型：DaicelChiralcel-OD，流动相：正己烷/异丙醇：95∶5)。

实施例九～十三的反应条件与EMA-亚胺氢化反应结果见表1。

表1反应条件对EMA-亚胺氢化反应结果的影响

实施例序号	催化剂II	摩尔配比 EMA-亚胺：II 10⁶	反应压力公斤	反应温度 ℃	反应时间 h	收率％	e.e. ％
								9	Ia-Ir	1	100	110	10	92	79.6
10	Ia-Ir	8	120	130	6.5	91	78.2
								11	Ib-Ir	10	110	110	17	80	81.1
12	Ib-Ir	6	85	60	40	89.5	84.2
								13	Ic-Ir	5	95	90	40	88	72.6

Claims

1.一类具有二茂铁骨架的新型手性双膦配体I，其结构通式如下：

结构通式I

其中，R为叔丁基。

2.如权利要求1所述的手性双膦配体的制备方法：无水无氧条件下，(R)-(S)-1-二甲胺基乙基二茂铁在丁基锂存在下与二苯基氯化膦反应得到(R)-N，N-二甲基-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙胺(IV)；IV与二芳基膦烷在无氧条件下发生取代反应，得到双膦配体I。

3.一类手性双膦配体-铱复合催化剂II，其特征在于：将铱-环辛二烯络合物--[IrCl(cod)]₂与权利要求1所述的双膦配体I、四丁基碘化铵、冰醋酸按照摩尔配比[IrCl(cod)]₂∶双膦配体(I)∶四丁基碘化铵∶冰醋酸＝1.0∶1.5～2.5∶1.0～4.0∶1.0～20.0进行作用，生成手性双膦配体-铱复合催化剂II。

4.如权利要求3所述的复合催化剂II在亚胺不对称氢化反应合成手性农药(S)-异丙甲草胺中的应用：将N-(2′-甲基-6′-乙基苯基)-1-甲氧基丙酮亚胺(EMA-亚胺)及权利要求3所述的复合催化剂II按照EMA-亚胺与复合催化剂II的摩尔比为105～106加入到压力釜中，在80～120公斤压力、30～130℃下进行氢化反应5～48小时，得到(S)-N-(1-甲氧基-2-丙基)-2-甲基-6-乙基苯胺((S)-NAA)，其ee值最高可达到86.5％；将(S)-NAA与氯乙酰氯进行酰化反应得到(S)-异丙甲草胺，ee值可达到86％。