CN115677764B - 一种手性双膦配体、手性内酯的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种手性双膦配体及手性内酯的制备方法，该手性双膦配体通过手性氨基酸与二苯基氯化磷反应得到，可用于手性内酯的制备，降低了手性双膦配体的合成成本，高效的催化不对称氢化反应制备手性内酯类化合物。

Description

一种手性双膦配体、手性内酯的制备方法

技术领域

本发明属于不对称合成领域，具体涉及一种手性双膦配体及手性内酯的制备方法。

背景技术

手性内酯类化合物广泛存在于水果中，是一类非常重要的香料化合物。各种水果中天然存在的内酯类化合物几乎都是R构型对映体占绝对优势，是构成水果香味的关键成分。反之，绝大多数S构型对映体香味较弱，或者会对R构型的香气造成破坏。此外，手性内酯类化合物具有生物活性，是许多昆虫的信息素。它们还是有机合成中重要的手性砌块。因此，手性内酯类化合物的合成收到广泛关注。

获得具有单一手性的物质一直都深受人们重视，手性配体与过渡金属配位形成的手性催化剂，通过不对称催化，是合成手性产物最原子经济性、最有效的方法。自从二十世纪六十年代，Knowles和Horner首次应用手性膦配体和金属铑的络合物作为不对称氢化的催化剂以来，手性膦配体的合成不断推陈出新，其中代表性的有BINAP、DIOP、DuPhos、ChiraPhos等，这些手性膦配体大大促进了手性化合物，尤其是手性药物的生产。

但这些手性膦配体自身合成过程较为复杂，且涉及手性拆分，合成成本高，达到上千元每公斤，高昂的成本限制了手性膦配体在合成手性内酯类化合物中的应用。

为克服现有缺陷，需要开发方便易得，价格低廉的手性膦配体，以便用于不对称氢化高效合成手性内酯类化合物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种手性双膦配体及手性内酯的制备方法，该手性配体制备简单、成本低，可用于制备手性内酯，催化效率高。

为实现本发明的目的，本发明提供一种手性双膦配体，其结构为：

X表示氨基酸的残基(氨基酸的残基指氨基酸中除去CH(COOH)(NH2)之外的基团)，优选-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)CH₂CH₃、-CH₂(C₆H₅)、-CH₂(C₆H₄)OH、-CH₂OH、-CH₂CH₂COOH、-(CH₂)₄NH₂、-CH₂CH₂CONH₂、CH₂CH₂SCH₃、-CH₂SH；

Z表示HN(R1)(R2)(R3)，其中R1、R2、R3相同或不同，分别指1～6个碳原子的烷基；优选HNEt₃。

本发明中，所述手性双膦配体的制备方法为：将手性氨基酸与二苯基氯化磷进行反应制备得到手性双膦配体，其合成路线为：

本发明中，手性氨基酸为丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、丝氨酸、天门冬氨酸、苏氨酸或谷氨酸；优选缬氨酸或丙氨酸；

本发明中，手性氨基酸与二苯基氯化磷的反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯中的一种或多种；

本发明中，手性氨基酸与二苯基氯化磷的摩尔比为1:1.8-1:2.2；

本发明中，手性双膦配体的制备方法中还加入有缚酸剂，所述缚酸剂为

其中，R1、R2、R3定义与Z定义相同。

优选的，所述缚酸剂为三甲胺、三乙胺、三丙胺、甲基二乙胺、三丁胺、三己胺中的一种或多种；优选三乙胺。

优选的，所述缚酸剂的加入量为为二苯基氯化磷摩尔量的1～5倍。

优选的，反应温度为-10～10℃，压力为常压。

优选的，所述手性双膦配体的制备方法为：将手性氨基酸与二苯基氯化磷在溶剂中混合，将混合液降至反应温度后，向其中滴加有机胺，滴加完毕后，在反应温度下反应，再回流反应至结束。经后处理及纯化后得到配体。

本发明的目的还在于提供了一种手性内酯的制备方法；该方法具体为：在高压反应釜中加入溶剂、含有C＝C双键的内酯化合物、手性双膦配体、过渡金属化合物；氮气置换后，充入氢气升压至设定压力，升温至设定温度后，恒温恒压反应1-24h。

本发明中，不对称氢化反应使用手性双膦配体与过渡金属原位形成的催化剂；

本发明中，过渡金属为Ru、Rh、Ir、Ni、Pd、Pt、Cu、Co、Au中的一种或多种；优选Rh；

本发明中，手性双膦配体与过渡金属的摩尔比为1:1～2:1；

本发明中，过渡金属的摩尔用量为原料含有C＝C双键的内酯化合物的10～1000ppm；

本发明中，含有C＝C双键的内酯化合物的结构式为：

其中R4表示H原子或者1到6个碳原子的烷烃；

n为1～3；

本发明中，氢化反应的溶剂为四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯中的一种或多种；

本反应中，氢化反应压力为1～4MPa，反应温度为40～100℃。

本发明的手性双膦配体与现有手性膦配体相比，通过一步反应即可获得，原料天然氨基酸便宜易得，且氨基酸自带手性中心，不需要再进行手性拆分。本发明中的手性双膦配体与过渡金属形成的催化剂可以高效的催化不对称氢化反应制备手性内酯类化合物，产物ee值≥96％。

具体实施方式

以下通过具体实施例对本发明方法做进一步说明，但本发明不限于所列出的实施例，还应包括在本发明的权利要求范围内其他任何公知的改变。

本发明中所使用分析仪器及方法：

气相色谱分析(GC)：型号岛津2030；色谱柱为DB-5；载气为高纯氮气；进样模式为自动进样器；氮气流量为64.5ml/min；汽化室温度为220℃；分流进样，分流比为1:40；进样量为0.2μl；柱流速为1.5ml/min；柱温为一阶程序升温，初始温度100℃，保持2分钟，然后以10℃/min的速率升至200℃，保持15分钟；运行总时间为27min；检测器温度为300℃；选用外标法定量，用于定量分析加氢反应收率。

手性气相色谱分析(GC)：型号岛津2030；色谱柱为Astec CHIRALDEX G-TA；载气为高纯氮气；进样模式为自动进样器；氮气流量为64.5ml/min；汽化室温度为250℃；分流进样，分流比为1:40；进样量为0.2μl；柱流速为1.5ml/min；柱温为一阶程序升温，初始温度100℃，保持2分钟，然后以10℃/min的速率升至200℃，保持15分钟；运行总时间为27min；检测器温度为300℃；选用面积归一化法定量，用于定量分析产品ee值。

核磁分析(NMR)：型号Bruke Fourier 300。用于配体定性分析。

4-亚甲基丁内酯(10008-73-8)、4-乙叉基丁内酯(96017-67-3)、3-亚甲基丙内酯(674-82-8)、6-亚甲基四氢吡喃-2-酮(5636-66-8)购买自西格玛-奥德里奇试剂公司。

实施例1

基于丙氨酸的手性双膦配体制备：氮气保护下，将L-丙氨酸(0.1mol)和二苯基氯化磷(0.22mol)加入100mL二氯甲烷中，搅拌，降温至-5℃，加入三乙胺(0.5mol)，保持-5℃反应2h后，升温至室温搅拌反应6h。反应结束，过滤，滤液脱除溶剂，得到粗产品固体。粗产品使用柱层析(洗脱液为体积比为1:20的甲醇和乙酸乙酯的混合物)提纯处理，得到手性双膦配体1。

氢化反应：氮气保护下，将手性双膦配体1(0.01mmol)、乙酰丙酮羰基铑(0.01mmol)、4-亚甲基丁内酯(0.1mol)、四氢呋喃(50mL)加入到高压反应釜中，充入氢气至2MPa，升温至60℃，反应5h。反应结束，降温至室温，泄压，取样分析，手性内酯收率99％，ee值97％。

实施例2

基于缬氨酸的手性双膦配体制备：氮气保护下，将L-缬氨酸(0.1mol)和二苯基氯化磷(0.2mol)加入100mL二氯甲烷中，搅拌，降温至5℃，加入三丙胺(1mol)，保持5℃反应1h后，升温至室温搅拌反应6h。反应结束，过滤，滤液脱除溶剂，得到粗产品固体。粗产品使用柱层析(洗脱液为体积比为1:20的甲醇和乙酸乙酯的混合物)提纯处理，得到手性双膦配体2。

氢化反应：氮气保护下，将手性双膦配体2(0.2mmol)、乙酰丙酮羰基铑(0.1mmol)、4-乙叉基丁内酯(0.1mol)、丙酮(50mL)加入到高压反应釜中，充入氢气至1MPa，升温至40℃，反应1h。反应结束，降温至室温，泄压，取样分析，手性内酯收率99％，ee值98％。

实施例3

基于苯丙胺酸的手性双膦配体制备：氮气保护下，将L-苯丙胺酸(0.1mol)和二苯基氯化磷(0.18mol)加入100mL二氯甲烷中，搅拌，降温至5℃，加入三己胺(0.6mol)，保持5℃反应1h后，升温至室温搅拌反应6h。反应结束，过滤，滤液脱除溶剂，得到粗产品固体。粗产品使用柱层析(洗脱液为体积比为1:20的甲醇和乙酸乙酯的混合物)提纯处理，得到手性双膦配体3。

氢化反应：氮气保护下，将手性双膦配体3(0.002mmol)、乙酰丙酮羰基铑(0.001mmol)、6-亚甲基四氢吡喃-2-酮(0.1mol)、乙酸乙酯(50mL)加入到高压反应釜中，充入氢气至4MPa，升温至100℃，反应24。反应结束，降温至室温，泄压，取样分析，手性内酯收率98％，ee值96％。

实施例4

基于亮氨酸的手性双膦配体制备：氮气保护下，将L-亮氨酸(0.1mol)和二苯基氯化磷(0.2mol)加入100mL二氯甲烷中，搅拌，降温至5℃，加入N,N-二乙基甲胺(0.8mol)，保持5℃反应1h后，升温至室温搅拌反应6h。反应结束，过滤，滤液脱除溶剂，得到粗产品固体。粗产品使用柱层析(洗脱液为体积比为1:20的甲醇和乙酸乙酯的混合物)提纯处理，得到手性双膦配体4。

氢化反应：氮气保护下，将手性双膦配体4(0.075mmol)、乙酰丙酮羰基铑(0.05mmol)、3-亚甲基丙内酯(0.1mol)、四氢呋喃(50mL)加入到高压反应釜中，充入氢气至4MPa，升温至60℃，反应2h。反应结束，降温至室温，泄压，取样分析，手性内酯收率98％，ee值97％。

对比例1

以商品化的手性BINAP配体与Rh催化氢化反应：氮气保护下，将BINAP(0.01mmol)、乙酰丙酮羰基铑(0.01mmol)、4-亚甲基丁内酯(0.1mol)、四氢呋喃(50mL)加入到高压反应釜中，充入氢气至2MPa，升温至60℃，反应5h。反应结束，降温至室温，泄压，取样分析，手性内酯收率30％，ee值93％。

凡是对本发明技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的范围，均应涵盖在本发明的保护范围中。

Claims (19)

1.一种手性双膦配体，其特征在于，其结构为：

X表示氨基酸的残基，选自-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)CH₂CH₃、-CH₂(C₆H₅)、-CH₂(C₆H₄)OH、-CH₂OH、-CH₂CH₂COOH、-(CH₂)₄NH₂、-CH₂CH₂CONH₂、CH₂CH₂SCH₃、-CH₂SH；

Z表示HN(R1)(R2)(R3)，其中R1、R2、R3相同或不同，分别指1～6个碳原子的烷基。

2.根据权利要求1所述手性双膦配体，其特征在于，Z为HNEt₃。

3.根据权利要求1所述手性双膦配体的制备方法，其特征在于：将手性氨基酸与二苯基氯化磷进行反应制备得到手性双膦配体。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述手性氨基酸为丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、丝氨酸、天门冬氨酸、苏氨酸或谷氨酸。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述手性氨基酸为缬氨酸或丙氨酸。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：手性氨基酸与二苯基氯化磷的反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯中的一种或多种。

7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：手性氨基酸与二苯基氯化磷的摩尔比为1:1.8-1:2.2。

8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：手性双膦配体的制备方法中还加入有缚酸剂，所述缚酸剂为其中，R₁、R₂、R₃定义与Z定义相同。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述缚酸剂为三甲胺、三乙胺、三丙胺、甲基二乙胺、三丁胺、三己胺中的一种或多种。

10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述缚酸剂的加入量为为二苯基氯化磷摩尔量的1～5倍。

11.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：反应温度为-10～10℃，压力为常压。

12.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述手性双膦配体的制备方法为：将手性氨基酸与二苯基氯化磷在溶剂中混合，将混合液降至反应温度后，向其中滴加有机胺，滴加完毕后，在反应温度下反应，再回流反应至结束。

13.一种手性内酯的制备方法，其特征在于，在高压反应釜中加入溶剂、含有C＝C双键的内酯化合物、手性双膦配体、过渡金属Rh化合物；氮气置换后，充入氢气升压至设定压力，升温至设定温度后，恒温恒压反应1-24h；所述手性双膦配体为权利要求1或2所述的配体或权利要求3-12任一项所述制备方法制备的配体。

14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，不对称氢化反应使用手性双膦配体与过渡金属Rh原位形成的催化剂。

15.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，手性双膦配体与过渡金属Rh的摩尔比为1:1～2:1。

16.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，过渡金属的摩尔用量为原料含有C＝C双键的内酯化合物的10～1000ppm。

17.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，含有C＝C双键的内酯化合物的结构式为：

其中R₄表示H原子或者1到6个碳原子的烷烃；n为1～3。

18.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，氢化反应的溶剂为四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯中的一种或多种。

19.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，氢化反应压力为1～4MPa，反应温度为40～100℃。