CN116178455B - 一种二茂铁类手性膦配体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种二茂铁类手性膦配体的制备方法，包括如下步骤：将手性化合物1与叔丁基锂反应，制备双锂盐化合物；将双锂盐化合物与双二烷氨基氯化膦反应，制备双二烷氨基膦化合物，双二烷氨基氯化膦的结构式为(R2N)2PCl，R为C1~3的烷基；将双二烷氨基膦化合物与三氯化磷反应，制备双二氯化膦化合物；将双二氯化膦化合物与芳基试剂反应，制备二茂铁类手性膦配体，芳基试剂的结构式为ArLi或ArMgX。当目标配体中含有吸电子基团或给电子基团时，上述一种二茂铁类手性膦配体的制备方法均能够有效得到目标产物。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，特别是涉及一种二茂铁类手性膦配体的制备方法。
背景技术
金属催化的不对称反应是目前合成手性化合物的重要手段之一，而在这类反应中，与金属进行配位的手性配体对反应的不对称诱导起到了至关重要的作用。根据配位原子的不同，配体主要包括氮配体和膦配体。而根据手性类型的不同，目前常用的手性配体又可分为中心手性配体、轴手性配体、手性螺环配体和面手性配体。
对于一个待优化的反应而言，研究人员通常会对配体库中的配体进行初步筛选，得到较优结果后则会对对应配体上的取代基进行改动，从而对反应进行进一步的优化。但是，配体库中基础配体的合成方法并不一定适用于改变了取代基后的新配体，因而有时需要对原合成路线进行相应的改进。例如，对于本案所述的二茂铁类手性膦配体，其传统的合成步骤如下：先将叔丁基锂与(R)-N,N-二甲基-1-(2-溴苯基)-1-二茂铁基甲胺反应得到双锂盐，随后与二苯基氯化膦反应得到目标配体。但对于二苯基氯化膦的苯环上存在吸电子基团的情况，按原方法将二苯基氯化膦替换为对应的二芳基氯化膦并不能有效地得到目标配体产物，对于某些产物，反应收率<10%。
发明内容
基于此，有必要提供一种二茂铁类手性膦配体的制备方法，当目标配体中含有吸电子基团或给电子基团时，该方法均能够有效得到目标产物。
一种二茂铁类手性膦配体的制备方法，包括如下步骤：
将手性化合物1与叔丁基锂反应，制备双锂盐化合物，所述手性化合物1的结构式为或/>，所述双锂盐化合物的结构式为或/>；
将所述双锂盐化合物与双二烷氨基氯化膦反应，制备双二烷氨基膦化合物，所述双二烷氨基氯化膦的结构式为(R2N)2PCl，R为C1~3的烷基，所述双二烷氨基膦化合物的结构式为或/>；
将所述双二烷氨基膦化合物与三氯化磷反应，制备双二氯化膦化合物，所述双二氯化膦化合物的结构式为或/>；及
将所述双二氯化膦化合物与芳基试剂反应，制备二茂铁类手性膦配体，所述芳基试剂的结构式为ArLi或ArMgX，Ar选自取代或未取代的C5~C20芳基及取代或未取代的C3~C10杂芳基中的任一种或几种，X为卤素，所述二茂铁类手性膦配体的结构式为或/>。
在其中一些实施例中，将所述双二氯化膦化合物与芳基试剂反应的步骤满足以下条件中的任一个或几个：
（1）所述双二氯化膦化合物与所述芳基试剂的摩尔比为1:（4~5）；
（2）将所述双二氯化膦化合物与芳基试剂反应的步骤包括：在保护气氛及-78℃~-50℃条件下，将所述双二氯化膦化合物与所述芳基试剂混合，然后在10℃~30℃下反应12h~16h；
（3）在所述双二氯化膦化合物与所述芳基试剂反应结束后，还包括：向反应体系中加入水淬灭反应，分液，对水相进行萃取，合并有机相，除去溶剂，然后与甲醇混合、过滤。
在其中一些实施例中，所述Ar选自苯基、含有吸电子取代基或给电子取代基的苯基、呋喃基及取代呋喃基中的任一种或几种。
在其中一些实施例中，所述Ar选自苯基、对甲基苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二叔丁基苯基、对三氟甲基苯基及2-呋喃基中的任一种或几种。
在其中一些实施例中，所述芳基试剂的结构式为ArLi，所述芳基试剂的制备步骤包括：在保护气氛及-30℃~0℃条件下，将ArH或ArBr与正丁基锂混合，然后在10℃~30℃下反应1.5h~3h。
在其中一些实施例中，ArH或ArBr与正丁基锂的摩尔比为（1.05~1.2）:1。
在其中一些实施例中，所述将手性化合物1与叔丁基锂反应的步骤满足以下条件中的任一个或几个：
（1）所述手性化合物1与所述叔丁基锂的摩尔比为1:（3~4）；
（2）所述将手性化合物1与叔丁基锂反应的步骤包括：先在保护气氛及-78℃~-50℃下，将所述手性化合物1与所述叔丁基锂在醚类溶剂中混合，然后在10℃~30℃下搅拌反应0.5h~1.5h。
在其中一些实施例中，将所述双锂盐化合物与双二烷氨基氯化膦反应的步骤满足以下条件中的任一个或几个：
（1）所述双二烷氨基氯化膦与所述手性化合物1的摩尔比为（2~3）:1；
（2）将所述双锂盐化合物与双二烷氨基氯化膦反应的步骤包括：在保护气氛及-78℃~-50℃下，将双锂盐化合物与双二烷氨基氯化膦混合，然后在10℃~30℃下反应1h~5h；
（3）所述双二烷氨基氯化膦包括双二乙氨基氯化膦、双二甲氨基氯化膦及双二异丙氨基氯化膦中的任一种或几种的组合。
在其中一些实施例中，将所述双二烷氨基膦化合物与三氯化磷反应的步骤满足以下条件中的任一个或几个：
（1）所述三氯化磷与所述手性化合物1的摩尔比为（4~6）:1；
（2）将所述双二烷氨基膦化合物与三氯化磷反应包括：在保护气氛及-78℃~-50℃的条件下，将所述双二烷氨基膦化合物与所述三氯化磷混合，然后在10℃~30℃下反应3h~8h。
在其中一些实施例中，所述手性化合物1的结构式为，所述二茂铁类手性膦配体的结构式为/>；或者，
所述手性化合物1的结构式为，所述二茂铁类手性膦配体的结构式为/>。
发明人在实验中发现，芳基上存在吸电子取代基时，传统的二茂铁类手性膦配体的制备方法存在产率低下的问题，可能与吸电子取代基导致氯不易离去有关，基于此，发明人提供了一种二茂铁类手性膦配体的制备方法，通过先将手性化合物1与叔丁基锂反应，制备双锂盐化合物，在双锂盐化合物与膦氯进行反应的基础上，先进行了双锂盐化合物与双二烷氨基氯化膦的反应，得到双二烷氨基膦化合物，再与三氯化磷反应得到双二氯化膦化合物，然后将双二氯化膦化合物与芳基试剂反应，使得该步反应中，二茂铁类反应物由传统的双锂盐化合物（亲核试剂）转化为了双二氯化膦化合物（亲电试剂），另外一半的反应物则由原来的二芳基氯化膦（亲电试剂）转化成了ArLi或ArMgX（亲核试剂）。通过这种反应物角色的调换，使得反应中氯容易离去，成功解决了传统方法中因二芳基氯化膦中含有吸电子取代基而导致氯不易离去从而反应收率低下的问题，此外，实验证明，该方法对芳基中含有给电子取代基的情况同样具有较高的反应收率。
附图说明
图1为本发明的一种二茂铁类手性膦配体的制备方法的工艺流程图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将结合具体实施方式对本发明进行更全面的描述。具体实施方式中给出了本发明的较佳的实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体地实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
除非另外说明或存在矛盾之处，本发明中使用的术语或短语具有以下含义：
本发明中，“一种或几种”指所列项目的任一种、任两种或任两种以上。其中，“几种”指任两种或任两种以上。“一个或几个”具有相同的含义，不再赘述。
本发明中，涉及的百分比浓度，如无特别说明，均指终浓度。所述终浓度，指添加成分在添加该成分后的体系中的占比。
本发明中的词语“优选地”、“更优选地”等是指，在某些情况下可提供某些有益效果的本发明实施方案。然而，在相同的情况下或其他情况下，其他实施方案也可能是优选的。此外，对一个或多个优选实施方案的表述并不暗示其他实施方案不可用，也并非旨在将其他实施方案排除在本发明的范围之外。
当本发明中公开一个数值范围时，上述范围视为连续，且包括该范围的最小值及最大值，以及这种最小值与最大值之间的每一个值。进一步地，当范围是指整数时，包括该范围的最小值与最大值之间的每一个整数。此外，当提供多个范围描述特征或特性时，可以合并该范围。换言之，除非另有指明，否则本发明中所公开之所有范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。
本发明中，以开放式描述的技术特征中，包括所列举特征组成的封闭式技术方案，也包括包含所列举特征的开放式技术方案。
本发明实施例中的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备没有限定于已列出的步骤或单元，而是可选地还包括没有列出的步骤或单元，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或组件。
在本发明中提及“实施例”意味着，结合实施例描述的特定特征、结构或特性可以包含在本申请的至少一个实施例中。在说明书中的各个位置出现该短语并不一定均是指相同的实施例，也不是与其它实施例互斥的独立的或备选的实施例。本领域技术人员显式地和隐式地理解的是，本发明所描述的实施例可以与其它实施例相结合。
如背景技术所述，本案中的二茂铁类手性膦配体，其传统的合成步骤如下：通过将叔丁基锂与(R)-N,N-二甲基-1-(2-溴苯基)-1-二茂铁基甲胺反应得到双锂盐，随后与二苯基氯化膦反应得到目标配体。但对于二苯基氯化膦的苯环上存在吸电子取代基的情况，按原方法将二苯基氯化膦替换为对应的二芳基氯化膦并不能有效地得到目标产物，发明人在实验中发现，上述方法存在产率低下的问题，可能是与吸电子取代基导致氯不易离去有关，基于此，本发明提供了一种二茂铁类手性膦配体的制备方法，以解决上述问题。
请参阅图1，本发明的一种二茂铁类手性膦配体的制备方法，包括如下步骤：
步骤S110：将手性化合物1与叔丁基锂反应，制备双锂盐化合物。
其中，手性化合物1的结构式为或/>，双锂盐化合物的结构式为/>或/>。
可以理解，在步骤S110中并未发生中心手性的构型转变，并且所得双锂盐的面手性由原料的中心手性决定。在其中一个实施例中，手性化合物1的结构式为，为（R）构型，则双锂盐化合物的结构式为/>，为（R, Sp）构型。在另一个实施例中，手性化合物1的结构式为/>，为（S）构型，则双锂盐化合物的结构式为/>，为（S, Rp）构型。
在一些实施例中，手性化合物1与叔丁基锂的摩尔比为1:（3~4）。例如，手性化合物1与叔丁基锂的摩尔比可以但不限于为1:3、1:3.1、1:3.2、1:3.3、1:3.4、1:3.5、1:3.6、1:3.7、1:3.8、1:3.9、1:4或这些取值中任意两者所组成的范围。
在一些实施例中，将手性化合物1与叔丁基锂反应的步骤包括：先在-78℃~-50℃下，将手性化合物1与叔丁基锂混合，然后在10℃~30℃下搅拌反应0.5h~1.5h。
在其中一个实施例中，将手性化合物1与叔丁基锂混合的温度可以但不限于为-78℃、-75℃、-74℃、-72℃、-70℃、-68℃、-65℃、-62℃、-60℃、-58℃、-55℃、-52℃、-50℃或这些取值中任意两者所组成的范围。
在其中一个实施例中，将手性化合物1与叔丁基锂反应的温度可以但不限于为10℃、12℃、15℃、18℃、20℃、22℃、25℃、28℃、30℃或这些取值中任意两者所组成的范围。将手性化合物1与叔丁基锂反应的时间可以但不限于为0.5h、0.6h、0.8h、1h、1.2h、1.5h、1.8h、2h或这些取值中任意两者所组成的范围。
在一些实施例中，步骤S110在保护气氛下进行。保护气氛可以但不限于为氮气、氩气等。
在一些实施例中，将手性化合物1与叔丁基锂反应的步骤中，在溶液中进行，所用的溶剂为醚类溶剂。具体地，溶剂包括但不限于乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃及2-甲基四氢呋喃中的任一种或几种的组合。
在其中一些实施例中，步骤S110包括：在保护气氛及-78℃~-50℃条件下，将手性化合物1与叔丁基锂在醚类溶剂中混合，然后在10℃~30℃下搅拌反应0.5h~1.5h。
步骤S120：将双锂盐化合物与双二烷氨基氯化膦反应，制备双二烷氨基膦化合物。
其中，双二烷氨基氯化膦的结构式为(R2N)2PCl，R为C1~3的烷基。双二烷氨基膦化合物的结构式为或/>。
在一个具体的示例中，双二烷氨基氯化膦包括双二乙氨基氯化膦、双二甲氨基氯化膦及双二异丙氨基氯化膦中的任一种或几种的组合。在本实施方式中，R中的碳原子数≤3是由于，一方面市售的双二烷氨基氯化膦中R一般≤3，另一方面，碳原子数增加影响反应的原子经济性，也会产生更多危废，因此，在本实施方式中，R为C1~3的烷基。
在一些实施例中，将双锂盐化合物与双二烷氨基氯化膦反应的步骤中，双二烷氨基氯化膦与手性化合物1的摩尔比为（2~3）:1。在一个具体的示例中，双二烷氨基氯化膦与手性化合物1的摩尔比可以但不限于为2:1、2.1:2、2.2:1、2.3:1、2.4:1、2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1或这些取值中任意两者所组成的范围。
在一些实施例中，步骤S120包括：在保护气氛及-78℃~-50℃下，将双锂盐化合物与双二烷氨基氯化膦混合，然后在10℃~30℃下反应1h~5h。
具体地，将双锂盐化合物与双二烷氨基氯化膦混合的步骤中，温度可以但不限于为-78℃、-75℃、-74℃、-72℃、-70℃、-68℃、-65℃、-62℃、-60℃、-58℃、-55℃、-52℃、-50℃或这些取值中任意两者所组成的范围。
将双锂盐化合物与双二烷氨基氯化膦反应的温度可以但不限于为10℃、12℃、15℃、18℃、20℃、22℃、25℃、28℃、30℃或这些取值中任意两者所组成的范围，反应的时间可以但不限于为1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h或这些取值中任意两者所组成的范围。
可以理解，步骤S120可以在步骤S110结束后，直接向反应体系中加入双二烷氨基氯化膦进行反应，也可以在步骤S110结束后，回收分离双锂盐化合物，然后再将双锂盐化合物与双二烷氨基氯化膦反应。
可以理解，在步骤S120中，双二烷氨基膦化合物的构型由双锂盐化合物的构型决定。双锂盐化合物为（R, Sp）构型，结构式为，双二烷氨基膦化合物为（R, Rp）构型，结构式为/>；双锂盐化合物为（S, Rp）构型，结构式为/>，双二烷氨基膦化合物为（S, Sp）构型，结构式为。
步骤S130：将双二烷氨基膦化合物与三氯化磷反应，制备双二氯化膦化合物。
其中，双二氯化膦化合物的结构式为或。
在一些实施例中，将双二烷氨基膦化合物与三氯化磷反应的步骤中，三氯化磷与手性化合物1的摩尔比为（4~6）：1。例如，三氯化磷与手性化合物1的摩尔比可以但不限于为4:1、4.2:1、4.4:1、4.5:1、4.6:1、4.8:1、5:1、5.2:1、5.4:1、5.5:1、5.6:1、5.8:1、6:1或这些取值中任意两者所组成的范围。
在一些实施例中，步骤S130包括：在保护气氛及-78℃~-50℃的条件下，将双二烷氨基膦化合物与三氯化磷混合，然后在10℃~30℃下反应3h~8h。
在其中一个实施例中，将双二烷氨基膦化合物与三氯化磷混合的步骤中，温度可以但不限于为-78℃、-75℃、-74℃、-72℃、-70℃、-68℃、-65℃、-62℃、-60℃、-58℃、-55℃、-52℃、-50℃或这些取值中任意两者所组成的范围。
在其中一个实施例中，双二烷氨基膦化合物与三氯化磷反应的温度可以但不限于为10℃、12℃、15℃、18℃、20℃、22℃、25℃、28℃、30℃或这些取值中任意两者所组成的范围。将双二烷氨基膦化合物与三氯化磷反应的时间可以但不限于为3h、3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h、6h、6.5h、7h、7.5h、8h或这些取值中任意两者所组成的范围。
可以理解，在步骤S130中并未发生构型的转变。具体地，双二氯化膦化合物的构型由双二烷氨基膦化合物的构型决定。在其中一些实施例中，双二烷氨基膦化合物为（R, Rp）构型，结构式为，双二氯化膦化合物也为（R, Rp）构型，结构式为/>。在另一些实施例中，双二烷氨基膦化合物为（S, Sp）构型，结构式为/>，双二氯化膦化合物也为（S, Sp）构型，结构式为。
可以理解，步骤S130可以在步骤S120反应完成之后，直接向反应体系中加入三氯化磷继续反应，也可以在步骤S120反应结束后，分离提纯双二烷氨基膦化合物，再与三氯化磷反应。
发明人在实验中发现，在步骤S110得到双锂盐化合物之后，直接将双锂盐化合物与三氯化磷反应，存在生成磷杂六元环的问题，如下所示：，而无法得到双二氯化膦化合物。因此，在本实施方式中，先将双锂盐化合物与双二烷氨基氯化膦反应，制备双二烷氨基膦化合物，再与三氯化磷反应，从而得到双二氯化膦化合物。
步骤S140：将双二氯化膦化合物与芳基试剂反应，制备二茂铁类手性膦配体。
其中，芳基试剂的结构式为ArLi或ArMgX，Ar选自取代或未取代的C5~C20芳基及取代或未取代的C3~C10杂芳基中的任一种或几种，X为卤素，二茂铁类手性膦配体的结构式为或/>。
在一些实施例中，双二氯化膦化合物与芳基试剂的摩尔比为1：（4~5）。例如，双二氯化膦化合物与芳基试剂的摩尔比可以但不限于为1:4、1:4.1、1:4.2、1:4.3、1:4.4、1:4.5、1:4.6、1:4.7、1:4.8、1:4.9、1:5或这些取值中任意两者所组成的范围。
在一些实施例中，步骤S140包括：在保护气氛及-78℃~-50℃条件下，将双二氯化膦化合物与芳基试剂混合，然后在10℃~30℃下反应12h~16h。
在其中一个实施例中，双二氯化膦化合物与芳基试剂混合的温度可以但不限于为-78℃、-75℃、-74℃、-72℃、-70℃、-68℃、-65℃、-62℃、-60℃、-58℃、-55℃、-52℃、-50℃或这些取值中任意两者所组成的范围。
在其中一个实施例中，双二氯化膦化合物与芳基试剂反应的温度可以但不限于为10℃、12℃、15℃、18℃、20℃、22℃、25℃、28℃、30℃或这些取值中任意两者所组成的范围，反应时间可以但不限于为12h、12.5h、13h、13.5h、14h、14.5h、15h、15.5h、16h或这些取值中任意两者所组成的范围。
在一些实施例中，步骤S140还包括纯化的步骤。具体地，纯化的步骤包括：在反应结束后，向反应体系中加入水淬灭反应，分液，对水相进行萃取，合并有机相干燥、过滤，除去溶剂，然后与甲醇混合、过滤。
在一些实施例中，Ar包括苯基、取代苯基、呋喃基及取代呋喃基中的任一种或几种。在其中一些实施例中，取代苯基中含有吸电子取代基。吸电子取代基例如氟、三氟甲基等。可以理解，取代苯基不限于含有吸电子取代基，也可以含有给电子取代基。进一步地，Ar包括苯基、含有吸电子取代基或给电子取代基的苯基、呋喃基及取代呋喃基中的任一种或几种。
在一个具体的示例中，Ar选自苯基、对甲基苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二叔丁基苯基、对三氟甲基苯基及2-呋喃基中的任一种或几种。
在一些实施例中，芳基试剂的结构式为ArLi，芳基试剂的制备步骤包括：在保护气氛及-30℃~0℃条件下，将ArBr或ArH与正丁基锂混合，然后在10℃~30℃下反应1.5h~3h。
在其中一些实施例中，ArBr或ArH与正丁基锂的摩尔比为（1.05~1.2）：1。例如，ArBr或ArH与正丁基锂的摩尔比可以但不限于为1.05:1、1.06:1、1.08:1、1.1:1、1.12:1、1.14:1、1.15:1、1.16:1、1.18:1、1.2:1或这些取值中任意两者所组成的范围。
在其中一些实施例中，ArBr或ArH与正丁基锂混合的温度可以但不限于为-30℃、-28℃、-26℃、-25℃、-22℃、-20℃、-18℃、-16℃、-15℃、-12℃、-10℃、-8℃、-6℃、-5℃、-2℃、0℃或这些取值中任意两者所组成的范围。
在其中一些实施例中，ArBr或ArH与正丁基锂反应的温度可以但不限于为10℃、12℃、15℃、18℃、20℃、22℃、25℃、28℃、30℃或这些取值中任意两者所组成的范围，反应的时间可以但不限于为1.5h、1.6h、1.8h、2h、2.2h、2.4h、2.5h、2.6h、2.8h、3h或这些取值中任意两者所组成的范围。
在另一些实施例中，芳基试剂的结构式为ArMgX，可直接市售得到。
可以理解，在步骤S140中并未发生构型的转变。具体地，二茂铁类手性膦配体的构型由双二氯化膦化合物的构型决定。在其中一些实施例中，双二氯化膦化合物为（R, Rp）构型，二茂铁类手性膦配体也为（R, Rp）构型。在另一些实施例中，双二氯化膦化合物为（S, Sp）构型，二茂铁类手性膦配体也为（S, Sp）构型。
在一些实施例中，手性化合物1的结构式为，二茂铁类手性膦配体的结构式为/>。
在另一些实施例中，手性化合物1的结构式为，二茂铁类手性膦配体的结构式为/>。
以二茂铁类手性膦配体为（R, Rp）构型为例，上述二茂铁类手性膦配体的合成路线如下所示：
。
以二茂铁类手性膦配体为（S, Sp）构型为例，上述二茂铁类手性膦配体的合成路线如下所示：
。
上述一种二茂铁类手性膦配体的制备方法至少具有以下优点：
发明人在实验中发现，芳基上存在吸电子取代基时，传统的二茂铁类手性膦配体的制备方法存在产率低下的问题，可能与吸电子取代基导致氯不易离去有关，基于此，发明人提供了一种二茂铁类手性膦配体的制备方法，通过先将手性化合物1与叔丁基锂反应，制备双锂盐化合物，在双锂盐化合物与膦氯进行反应的基础上，先进行了双锂盐化合物与双二烷氨基氯化膦的反应，得到双二烷氨基膦化合物，再与三氯化磷反应得到双二氯化膦化合物，然后将双二氯化膦化合物与芳基试剂反应，使得该步反应中，二茂铁类反应物由传统的双锂盐化合物（亲核试剂）转化为了双二氯化膦化合物（亲电试剂），另外一半的反应物则由原来的二芳基氯化膦（亲电试剂）转化成了ArLi或ArMgX（亲核试剂）。通过这种反应物角色的调换，使得反应中氯容易离去，成功解决了传统方法中因二芳基氯化膦中含有吸电子取代基而导致氯不易离去从而反应收率低下的问题，此外，实验证明，该方法对芳基中含有供电子取代基的情况同样具有较高的反应收率。
为了使本发明的目的以及优点更加清楚，以下结合具体实施例对本发明的一种二茂铁类手性膦配体的制备方法及其效果做进一步详细的说明，应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不得用以限定本发明。以下实施例如无特殊说明，则不包括除不可避免的杂质外的其他组分。实施例中采用药物和仪器如非特别说明，均为本领域常规选择。实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规条件，例如文献、书本中所述的条件或者生产厂家推荐的方法实现。
实施例1
本实施例提供一种二茂铁类手性膦配体的制备方法，包括如下步骤：
（1）在250mL四颈瓶中加入手性化合物(R)-1（10g）并抽换N2三次，随后加入乙醚（100mL），降温至-78℃后缓慢加入叔丁基锂（68mL，1.3M戊烷溶液），随后恢复室温，搅拌1h后再次降温至-78℃，缓慢加入双（二乙氨基）氯化膦（13.23g），随后恢复室温，搅拌3h后再次降温至-78℃，然后缓慢加入三氯化磷（13.8g），随后恢复室温再搅拌反应3h。反应液用硅藻土进行无水无氧过滤，少量乙醚洗涤，滤液直接接入下一步反应所用的1L四颈瓶中，随后在真空下除去溶剂和生成的二乙氨基二氯化膦，得到橙黄色固体(R,Rp)-2，即双二氯化膦化合物。
（2）将250mL四颈瓶抽换N2三次，随后加入溴苯（113mmol）、乙醚（100mL），降温至0℃后缓慢加入正丁基锂（43mL，2.5M己烷溶液），随后恢复室温，搅拌1.5h后，得到苯基锂的乙醚溶液，即本实施例的芳基试剂。
（3）将含有由步骤（1）所得的双二氯化膦化合物的1L四颈瓶抽换N2三次，加入乙醚（250mL）溶解，随后降温至-78℃，缓慢加入由步骤（2）所得的新制的芳基试剂，苯基锂与双二氯化膦化合物的摩尔比为4.5：1，随后恢复室温反应12h。反应结束后加入水（100mL）淬灭反应，分液，使用二氯甲烷（100mL）对水相再进行两次萃取，合并得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干后得到粗产物，加入甲醇（100mL）打浆3h后过滤，得到二茂铁类手性膦配体(R,Rp)-3a（15.26g，产率88%）。
本实施例所制备的二茂铁类手性膦配体(R,Rp)-3a的结构表征如下：
1H NMR (400 MHz, Benzene-d 6) δ 7.59-7.53 (m, 2H), 7.39-7.23 (m, 13H),7.18 (t,J= 6.1 Hz, 1H), 7.06-6.91 (m, 4H), 6.89-6.75 (m, 4H), 6.06 (d,J= 10.0Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.90 (s, 5H), 2.09 (s,6H)。
31P NMR (162 MHz, Benzene-d 6) δ -18.0 (d,J= 18.3 Hz), -24.5 (d,J= 18.3Hz)。
实施例2
本实施例提供一种二茂铁类手性膦配体的制备方法，合成路线如下：
与实施例1的制备方法相似，区别在于，步骤（2）中用对甲基溴苯替换实施例1中的溴苯，所得的芳基试剂为对甲基苯基锂的乙醚溶液。
通过上述步骤所制备的二茂铁类手性膦配体为(R,Rp)-3b，质量为16.12g，产率86%。
本实施例所制备的二茂铁类手性膦配体(R,Rp)-3b的结构表征如下：
1H NMR (400 MHz, Benzene-d 6) δ 7.67 (td,J= 7.4, 5.0 Hz, 4H), 7.54 (t,J= 6.3 Hz, 1H), 7.47 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 7.31 (ddd,J= 7.6, 3.7, 1.5 Hz, 1H),7.12 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 7.01 (dd,J= 8.0 Hz, 2H), 6.97 (d,J= 8.0 Hz, 4H), 6.86– 6.72 (m, 4H), 6.52 (d,J= 10.4 Hz, 1H), 4.74 (dd,J= 3.8, 2.5 Hz, 1H), 4.24(t,J= 2.5 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 4.01 (s, 5H), 2.28 (s, 6H), 2.08 (s, 3H),2.06 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.02 (s,3H)。
31P NMR (162 MHz, Benzene-d 6) δ -19.5 (d,J= 16.7 Hz), -26.2 (d,J= 16.7Hz)。
实施例3
本实施例提供一种二茂铁类手性膦配体的制备方法，合成路线如下：
与实施例1的制备方法相似，区别在于，步骤（2）中用3,5-二甲基溴苯替换实施例1中的溴苯，步骤（2）所制备的芳基试剂为3,5-二甲基苯基锂的乙醚溶液。
通过上述步骤所制备的二茂铁类手性膦配体为(R,Rp)-3c，质量为17.30g，产率86%。
本实施例所制备的二茂铁类手性膦配体(R,Rp)-3c的结构表征如下：
1H NMR (400 MHz, Benzene-d 6) δ 7.35-6.45 (m, 13 H), 6.38 (s, 1 H),6.18-6.16 (m, 2 H), 5.81-5.78 (m, 1 H),4.30 (s, 1 H), 4.08 (s, 1 H), 3.72 (s,1 H), 3.65 (s, 5 H), 2.06 (s, 6 H), 1.99 (s, 12 H), 1.86 (s, 6 H), 1.79 (s, 6H)。
31P NMR (162 MHz, Benzene-d 6) δ -16.9 (d,J= 16.6 Hz), -23.7 (d,J= 16.6Hz)。
实施例4
本实施例提供一种二茂铁类手性膦配体的制备方法，合成路线如下：
与实施例1的制备方法相似，区别在于，步骤（2）中用3,5-二叔丁基溴苯替换实施例1中的溴苯，步骤（2）所得到的芳基试剂为3,5-二叔丁基苯基锂的乙醚溶液。
通过上述步骤所制备的二茂铁类手性膦配体为(R,Rp)-3d，质量为22.29g，产率为81%。
本实施例所制备的二茂铁类手性膦配体(R,Rp)-3d的结构表征如下：
1H NMR (400 MHz, Benzene-d 6) δ 7.87 (ddd,J= 7.6, 5.3, 1.8 Hz, 4H),7.79 (br, 1H), 7.60 – 7.46 (m, 6H), 7.39 – 7.29 (m, 3H), 6.80 (qt,J= 7.1, 2.1Hz, 2H), 6.54 (d,J= 10.3, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.35-4.27 (m, 2H), 3.98 (s, 5H),2.17 (s, 6H), 1.33(s, 18H), 1.31 (s, 18H), 1.24 (s, 18H), 1.22 (s, 18H)。
31P NMR (162 MHz, Benzene-d 6) δ -16.4 (d,J= 12.8 Hz), -24.5 (d,J= 12.8Hz)。
实施例5
本实施例提供一种二茂铁类手性膦配体的制备方法，合成路线如下：
与实施例1的制备方法相似，区别在于，步骤（2）中用对三氟甲基溴苯替换实施例1中的溴苯，步骤（2）所得到的芳基试剂为对三氟甲基苯基锂的乙醚溶液。
通过上述步骤所制备的二茂铁类手性膦配体为(R,Rp)-3e，质量为17.17g，产率71%。
本实施例所制备的二茂铁类手性膦配体(R,Rp)-3e的结构表征如下：
1H NMR (400 MHz, Benzene-d 6) δ 7.41 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 7.37 – 7.26 (m,8H), 7.18 (t,J= 7.4 Hz, 2H), 7.06 (d,J= 7.9 Hz, 2H), 6.93 – 6.77 (m, 4H),6.64 – 6.52 (m, 2H), 6.27 (d,J= 9.8 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.22 (t,J= 2.6 Hz,1H), 3.91 (s, 5H), 3.78 – 3.76 (m, 1H), 2.14 (s, 6H)。
31P NMR (162 MHz, Benzene-d 6) δ -17.2 (d,J= 15.3 Hz), -24.0 (d,J= 15.3Hz)。
实施例6
本实施例提供一种二茂铁类手性膦配体的制备方法，合成路线如下：
与实施例1的制备方法相似，区别在于，步骤（2）中用呋喃替换实施例1中的溴苯，步骤（2）所制备的芳基试剂为2-呋喃基锂的乙醚浊液。
通过上述步骤所制备的二茂铁类手性膦配体为(R,Rp)-3f，质量为11.74g，产率72%。
本实施例所制备的二茂铁类手性膦配体(R,Rp)-3f的结构表征如下：
1H NMR (400 MHz, Benzene-d 6) δ 7.91-7.85 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.29(d,J= 1.7 Hz, 1H), 7.24 (d,J= 1.7 Hz, 2H), 7.06 (d,J= 1.7 Hz, 1H), 6.97-6.87(m, 2H), 6.79 (d,J= 3.2 Hz, 1H), 6.71 (t,J= 2.7 Hz, 1H), 6.58 (d,J= 3.2 Hz,1H), 6.16-5.98 (m, 5H), 5.80 (dt,J= 3.5, 1.8 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.63 (s,1H), 4.24 (t,J= 2.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 5H), 2.20 (s, 6H)。
31P NMR (162 MHz, Benzene-d 6) δ -59.7 (d,J= 16.0 Hz), -71.6 (d,J= 16.0Hz)。
实施例7
本实施例提供一种二茂铁类手性膦配体的制备方法，合成路线如下：
与实施例1的制备方法相似，区别在于，步骤（1）中用手性化合物(S)-1作为原料替换实施例1中的手性化合物(R)-1，通过步骤（1）得到双二氯化膦化合物(S,Sp)-2。
通过上述步骤所制备的二茂铁类手性膦配体为(S,Sp)-3a，质量为15.18g，产率88%。
实施例8
本实施例提供一种二茂铁类手性膦配体的制备方法，合成路线如下：
与实施例1的制备方法相似，区别在于，不含有步骤（2），步骤（3）中直接用苯基溴化镁（113mL，1.0M四氢呋喃溶液）替换实施例1中的芳基试剂。
通过上述步骤所制备的二茂铁类手性膦配体为(R,Rp)-3a，质量为14.54g，产率84%。
对比例1
对比例1提供一种二茂铁类手性膦配体的制备方法，包括如下步骤：
在1L四颈瓶中加入化合物(R)-1（20g）并抽换N2三次，随后加入乙醚（200mL），降温至-78℃后缓慢加入叔丁基锂（135mL，1.3M戊烷溶液），随后恢复室温，搅拌1h后再次降温至-78℃，缓慢加入双（2-呋喃基）氯化膦（35.26g），随后恢复室温，搅拌8h时后加入160 mL水淬灭反应，分液后再用二氯甲烷（200 mL）萃取水相两次，合并有机相后用饱和食盐水洗涤一次（400mL），无水硫酸钠干燥有机相后过滤，旋蒸得到红棕色黏液。通过柱层析分离，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=20:1（体积比），得到对比例1的二茂铁类手性膦配体(R,Rp)-3f，质量为2.08g，产率6.4%。
对比例2
对比例2提供一种二茂铁类手性膦配体的制备方法，包括如下步骤：
在1L四颈瓶中加入化合物(R)-1（10g）并抽换N2三次，随后加入乙醚（100mL），降温至-78℃后缓慢加入叔丁基锂（68mL，1.3M戊烷溶液），随后恢复室温，搅拌1h后再次降温至-78℃，缓慢加入二苯基氯化膦（13.85g），随后恢复室温，搅拌8h时后加入80 mL水淬灭反应，分液后再用二氯甲烷（100mL）萃取水相两次，合并有机相后用饱和食盐水洗涤一次（200mL），无水硫酸钠干燥有机相后过滤，旋蒸得到粗产物。加入甲醇（100mL）打浆3h后过滤，得到对比例2的二茂铁类手性膦配体(R,Rp)-3a，质量为15.10g，产率87%。
由以上实施例和对比例的比较中可以看出，芳基上含有吸电子基时，采用传统的方式存在产率较低的问题，而实施例中通过优化反应路线，使得芳基上含有吸电子取代基时明显提高产率，且对供电子取代基的方式也同样适用。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，便于具体和详细地理解本发明的技术方案，但并不能因此而理解为对发明专利保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。应当理解，本领域技术人员在本发明提供的技术方案的基础上，通过合乎逻辑的分析、推理或有限的试验得到的技术方案，均在本发明所附权利要求的保护范围内。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求的内容为准，说明书及附图可以用于解释权利要求的内容。
Claims (10)
1.一种二茂铁类手性膦配体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将手性化合物1与叔丁基锂反应，制备双锂盐化合物，所述手性化合物1的结构式为或/>，所述双锂盐化合物的结构式为或/>；
将所述双锂盐化合物与双二烷氨基氯化膦反应，制备双二烷氨基膦化合物，所述双二烷氨基氯化膦的结构式为(R2N)2PCl，R为C1~3的烷基，所述双二烷氨基膦化合物的结构式为或/>；
将所述双二烷氨基膦化合物与三氯化磷反应，制备双二氯化膦化合物，所述双二氯化膦化合物的结构式为或/>；及
将所述双二氯化膦化合物与芳基试剂反应，制备二茂铁类手性膦配体，所述芳基试剂的结构式为ArLi或ArMgX，所述Ar选自含有吸电子取代基或给电子取代基的苯基、呋喃基及取代呋喃基中的任一种或几种，X为卤素，所述二茂铁类手性膦配体的结构式为或/>；
所述二茂铁类手性膦配体中含有吸电子基团或给电子基团。
2.根据权利要求1所述的二茂铁类手性膦配体的制备方法，其特征在于，将所述双二氯化膦化合物与芳基试剂反应的步骤满足以下条件中的任一个或几个：
（1）所述双二氯化膦化合物与所述芳基试剂的摩尔比为1:（4~5）；
（2）将所述双二氯化膦化合物与芳基试剂反应的步骤包括：在保护气氛及-78℃~-50℃条件下，将所述双二氯化膦化合物与所述芳基试剂混合，然后在10℃~30℃下反应12h~16h。
3.根据权利要求1所述的二茂铁类手性膦配体的制备方法，其特征在于，在所述双二氯化膦化合物与所述芳基试剂反应结束后，还包括：向反应体系中加入水淬灭反应，分液，对水相进行萃取，合并有机相，除去溶剂，然后与甲醇混合、过滤。
4.根据权利要求1所述的二茂铁类手性膦配体的制备方法，其特征在于，所述Ar选自对甲基苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二叔丁基苯基、对三氟甲基苯基及2-呋喃基中的任一种或几种。
5.根据权利要求1~4任一项所述的二茂铁类手性膦配体的制备方法，其特征在于，所述芳基试剂的结构式为ArLi，所述芳基试剂的制备步骤包括：在保护气氛及-30℃~0℃条件下，将ArH或ArBr与正丁基锂混合，然后在10℃~30℃下反应1.5h~3h。
6.根据权利要求5所述的二茂铁类手性膦配体的制备方法，其特征在于，ArH或ArBr与正丁基锂的摩尔比为（1.05~1.2）:1。
7.根据权利要求1所述的二茂铁类手性膦配体的制备方法，其特征在于，所述将手性化合物1与叔丁基锂反应的步骤满足以下条件中的任一个或几个：
（1）所述手性化合物1与所述叔丁基锂的摩尔比为1:（3~4）；
（2）所述将手性化合物1与叔丁基锂反应的步骤包括：先在保护气氛及-78℃~-50℃下，将所述手性化合物1与所述叔丁基锂在醚类溶剂中混合，然后在10℃~30℃下搅拌反应0.5h~1.5h。
8.根据权利要求1所述的二茂铁类手性膦配体的制备方法，其特征在于，将所述双锂盐化合物与双二烷氨基氯化膦反应的步骤满足以下条件中的任一个或几个：
（1）所述双二烷氨基氯化膦与所述手性化合物1的摩尔比为（2~3）:1；
（2）将所述双锂盐化合物与双二烷氨基氯化膦反应的步骤包括：在保护气氛及-78℃~-50℃下，将双锂盐化合物与双二烷氨基氯化膦混合，然后在10℃~30℃下反应1h~5h；
（3）所述双二烷氨基氯化膦为双二乙氨基氯化膦、双二甲氨基氯化膦及双二异丙氨基氯化膦中的任一种或几种的组合。
9.根据权利要求1所述的二茂铁类手性膦配体的制备方法，其特征在于，将所述双二烷氨基膦化合物与三氯化磷反应的步骤满足以下条件中的任一个或几个：
（1）所述三氯化磷与所述手性化合物1的摩尔比为（4~6）:1；
（2）将所述双二烷氨基膦化合物与三氯化磷反应包括：在保护气氛及-78℃~-50℃的条件下，将所述双二烷氨基膦化合物与所述三氯化磷混合，然后在10℃~30℃下反应3h~8h。
10.根据权利要求1所述的二茂铁类手性膦配体的制备方法，其特征在于，所述手性化合物1的结构式为，所述二茂铁类手性膦配体的结构式为；或者，
所述手性化合物1的结构式为，所述二茂铁类手性膦配体的结构式为/>。
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