CN101983198A - 作为激酶抑制剂的吡啶并[4，3-d]嘧啶酮衍生物 - Google Patents

作为激酶抑制剂的吡啶并[4，3-d]嘧啶酮衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一类式(I)化合物、包含这类化合物的药物组合物以及使用这类化合物治疗或预防与异常的或失调的激酶活性相关的疾病或障碍的方法，所述激酶特别是Syk、ZAP70、KDR、FMS、FLT3、c-Kit、RET、TrkA、TrkB、TrkC、IGR-1R、AIk、c-FMS或其组合。

Description

作为激酶抑制剂的吡啶并[4，3-D]嘧啶酮衍生物
与相关申请的交叉参考
本申请按照35 U.S.C.§119(e)要求了2008年2月1日提交的美国临时专利申请No.61/025,665以及2008年5月14日提交的美国临时专利申请No.61/053,091的优先权权益。将所述优先权申请的公开内容整体引入本文作为参考并且用于所有目的。
发明领域
本发明涉及蛋白激酶抑制剂和使用这类化合物的方法。
发明背景
蛋白激酶(PK)是一大组结构上相关的磷酰基转移酶，其具有高度保守的结构和催化功能。蛋白激酶是信号传导通路的酶催化组分，其催化来自ATP的末端磷酸转移至蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基的羟基上，因此根据它们磷酸化的底物将其分类为以下家族：蛋白酪氨酸激酶(PTK)和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。
蛋白激酶在细胞生长和分化的控制中起着重要的作用，并且负责许多种其中蛋白激酶是导致生长因子和细胞因子产生的细胞信号的关键介质的细胞信号转导过程的控制。正常或突变的蛋白激酶的过表达或不正常表达在许多疾病和障碍的发展中起着重要作用，所述疾病和障碍包括中枢神经系统障碍如阿尔茨海默病、炎性障碍如关节炎、骨疾病如骨质疏松、代谢障碍如糖尿病、血管增殖性障碍如血管生成、自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、眼疾病、心血管疾病、动脉粥样硬化、癌症、血栓形成、银屑病、再狭窄、精神分裂症、痛觉、移植物排斥和感染性疾病如病毒和真菌感染。
蛋白-酪氨酸激酶的实例包括但不限于Irk、IGFR-1、Zap-70、Bmx、Btk、CHK(Csk同源激酶)、CSK(C-末端Src激酶)、Itk-1、Src(c-Src、Lyn、Fyn、Lck、Syk、Hck、Yes、Blk、Fgr和Frk)、Tec、Txk/Rlk、Abl、EGFR(EGFR-1/ErbB-1、ErbB-2/NEU/HER-2、ErbB-3和ErbB-4)、FAK、FGF1R(也称为FGFR1或FGR-1)、FGF2R(也称为FGR-2)、MET(也称为Met-I或c-MET)、PDGFR(.α.和.β.)、Tie-1、Tie-2(也称为Tek-1或Tek)、VEGFR1(也称为FLT-1)、VEGFR2(也称为KDR)、FLT-3、FLT-4、c-KIT、JAK1、JAK2、JAK3、TYK2、LOK、RET、TRKA、PYK2、ALK(间变性淋巴瘤激酶)、EPHA(1-8)、EPHB(1-6)、RON、Fes、Fer或EPHB4(也称为EPHB4-1)。
蛋白-丝氨酸/苏氨酸激酶的实例包括但不限于Ark、ATM(1-3)、CamK(1-IV)、CamKK、Chk1和2(检测点激酶)、CKI、CK2、Erk、IKK-I(也称为IKK-α或CHUK)、IKK-2(也称为IKK-β)、Ilk、Jnk(1-3)、LimK(1和2)、MLK3Raf(A、B和C)、CDK(1-10)、PKC(包括所有PKC亚型)、Plk(1-3)、NIK、Pak(1-3)、PDK1、PKR、RhoK、RIP、RIP-2、GSK3(.α.和.β.)、PKA、P38、Erk(1-3)、PKB(包括所有PKB亚型)(也称为AKT-1、AKT-2、AKT-3或AKT3-1)、IRAK1、FRK、SGK、TAK1或Tp1-2(也称为COT)。
发明概述
本发明提供了可用作蛋白激酶抑制剂的化合物及其药物组合物。
在一个方面，本发明提供了式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单个异构体或异构体混合物：
Figure BPA00001233203200021
其中：
R1是-NR6R7、(CH2)nR19、L3R19、R20、C6-C14芳基、C3-C8环烷基、C2-C14杂环烷基或C3-C13杂芳基，其中R1的C6-C14芳基、C3-C8环烷基、C2-C14杂环烷基和C3-C13杂芳基任选被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的-C1-C6烷基、卤素取代的-C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、C2-C14杂环烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、-X2S(O)0-2R17、-X2S(O)0-2X2R19、-X2NR17R17、-X2NR17C(O)R17、-X2C(O)NR17R17、-X2NR17C(O)R19、-X2C(O)NR17R19、-X2C(O)R19、-X2NR17X2R19和-X2OX2R19的取代基取代；其中，
X2是键或C1-C4亚烷基；
L3是键、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；其中L3的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选被1至3个独立地选自卤素、-CN、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-N(R12)2、-C(O)N(R12)2、-N(R12)C(O)R13、-N(R12)C(O)OR13、C2-C14杂环烷基、-S(O)2R13、-S(O)2N(R12)2、R13、-(C(R12)2)nR13、-(C(R12)2)nR14、卤素取代的C1-C6烷基和卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代；
R17是H或C1-C6烷基；且
R19是R20、C3-C12环烷基、C2-C14杂环烷基、C6-C14芳基或C3-C13杂芳基，其中R19的C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C3-C12环烷基和C2-C14杂环烷基任选被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的-C1-C6烷基和卤素取代的-C1-C6烷氧基的基团取代；
R2和R3独立地选自H、-NR8R10、卤素、R20、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的-C1-C6烷基和卤素取代的-C1-C6烷氧基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基和C2-C14杂环烷基，其中R2和R3的C6-C14芳基、C3-C13杂芳基和C2-C14杂环烷基任选被1至3个独立地选自卤素、-CN、-NO2、-OR12、-OR10、＝O、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-N(R11)2、-N(R12)2、-N(R12R10)、-N(R12R11)、-NR12C(O)N(R12)2、-NHS(O)2R13、-(CR12R12)nR11、-SR8、-C(O)N(R12R10)、-N(R12)C(O)R13、-C(O)N(R11)2、-C(O)N(R12)2、-(CR12R12)nR11、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、-O(CH2)nR13、(CH2)nR14、-O(CH2)nR14、(CH2)nR16、-S(O)2R12、-S(O)2N(R11)2、-S(O)2N(R12)2、R12、R10、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)2R13、-R13、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基和卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代；
R4是H或C1-C6烷基；
R5是H或C1-C6烷基；
R6是H、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素取代的C1-C6烷基、-(CH2)nR9、R20、-L3R9或-Y1-L1-R14，
其中，
Y1是亚芳基、亚杂芳基或亚杂环烷基，且
L1-是键、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R11)-、-(C(R12)2)n-或-O(CH2)n-；并且其中R6和Y1的C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C2-C14杂环烷基和C3-C8环烷基任选被1至3个独立地选自卤素、-CN、-OR12、-OR10、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-N(R11)2、-N(R12)2、-N(R12R10)、-N(R12R12)、-(CR12R12)nR11、-SR8、-NR12C(O)N(R12)2、-C(O)N(R12R10)、-N(R12)C(O)R13、-C(O)N(R11)2、-C(O)N(R12)2、-(CR12R12)nR11、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、-O(CH2)nR13、(CH2)nR14、-O(CH2)nR14、(CH2)nR16、-S(O)2R12、-S(O)2N(R11)2、-S(O)2N(R12)2、R12、R10、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)2R13、-R13、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代；
R7是H或C1-C6烷基；
R8是H或C1-C6烷基；
R9是R20、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C2-C14杂环烷基、C3-C8环烷基或Y2-L2-R14，其中
Y2是键、亚芳基、亚杂芳基或亚杂环烷基，且
L2-是键、-O-或-O(CH2)n-；
并且其中R9和Y2的C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C14杂环烷基任选被1至3个独立地选自卤素、卤素、-CN、＝O、-OR12、-OR10、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-N(R11)2、-N(R12)2、-N(R12R10)、-N(R12R11)、-(CR12R12))nR11、-SR8、-NR12C(O)N(R12)2、-C(O)N(R12R10)、-N(R12)C(O)R13、-C(O)N(R11)2、-C(O)N(R12)2、-(CR12R12)nR11、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、-O(CH2)nR13、(CH2)nR14、-O(CH2)nR14、(CH2)nR16、-S(O)2R12、-S(O)2N(R11)2、-S(O)2N(R12)2、R12、R10、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)2R13、-R13、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代；
R10是卤素取代的C1-C6烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C2-C14杂环烷基、C3-C8环烷基或-(CH2)nR11，其中R10的C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C2-C14杂环烷基和C3-C8环烷基任选被1至3个独立地选自卤素、-CN、羟基、-OR12、-OR10、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-N(R11)2、-N(R12)2、-N(R12R10)、-N(R12R11)、-(CR12R12)nR11、-SR8、-NR12C(O)N(R12)2、-C(O)N(R12R10)、-N(R12)C(O)R13、-C(O)N(R11)2、-C(O)N(R12)2、-(CR12R12))nR11、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、-O(CH2)nR13、(CH2)nR14、-O(CH2)nR14、(CH2)nR16、-S(O)2R12、-S(O)2N(R11)2、-S(O)2N(R12)2、R12、R10、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)2R13、-R13、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代；
R11是-N(R12)2、-OR13、R20、-C(O)N(R12)2、-S(O)2R13、-S(O)2N(R12)2、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C2-C14杂环烷基，其中R11的C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C2-C14杂环烷基任选被1至3个独立地选自卤素、-CN、羟基、-OR12、-OR10、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-N(R11)2、-N(R12)2、-N(R12R10)、-N(R12R11)、-(CR12R12)nR11、-SR8、-NR12C(O)N(R12)2、-C(O)N(R12R10)、-N(R12)C(O)R13、-C(O)N(R11)2、-C(O)N(R12)2、-(CR12R12)nR12、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、-O(CH2)nR13、(CH2)nR14、-O(CH2)nR14、(CH2)nR16、-S(O)2R12、-S(O)2N(R11)2、-S(O)2N(R12)2、R12、R10、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)2R13、-R13、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、卤素
取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代；每一个R12独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6链烯、卤素取代的C1-C6烷基和C3-C8环烷基，或者每一个R12独立地是与它们所连接的N一起形成杂环烷基的C1-C6烷基；
R13是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素取代的C1-C6烷基或C2-C14杂环烷基；
R14是H、卤素、-OR13、R20、-CN、-S(O)2N(R12)2、-S(O)2R13、-C(O)N(R12)2、N(R12)2、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C6-C14芳基、杂芳基或C2-C14杂环烷基，其中所述C2-C14杂环烷基、C6-C14芳基和C3-C13杂芳基任选被1至3个独立地选自卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-N(R12)2、-C(O)(C(R12)2)nR16、-C(O)N(R12)2、杂环烷基、-S(O)2R13、-S(O)2N(R12)2、-NHS(O)2R13、R13、R10、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、-(C(R12)2)nR16、卤素取代的C1-C6烷基和卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代；
R16是H、卤素、OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-N(R12)2、-CN、-S(O)2N(R12)2、-S(O)2R13、C(O)N(R12)2、-NR12C(O)(R12)、卤素取代的C1-C6烷基或C2-C14杂环烷基；
R20是且每一个n独立地是1、2、3、4、5或6。
在式(I)化合物的某些实施方案中，R1是-NR6R7。在另一些实施方案中，式(I)化合物是式(Ia)化合物：
Figure BPA00001233203200072
在式(I)和式(Ia)化合物的某些实施方案中，R6是C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C2-C14杂环烷基或C3-C8环烷基，其中所述C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C2-C14杂环烷基和C3-C8环烷基任选被1至3个独立地选自卤素、-CN、-OR12、-OR10、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-N(R11)2、-N(R12)2、-N(R12R10)、-N(R12R11)、-(CR12R12)nR11、-SR8、-NR12C(O)N(R12)2、-C(O)N(R12R10)、-N(R12)C(O)R13、-C(O)N(R11)2、-C(O)N(R12)2、-(CR12R12)nR11、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、-O(CH2)nR13、(CH2)nR14、-O(CH2)nR14、(CH2)nR16、-S(O)2R12、-S(O)2N(R11)2、-S(O)2N(R12)2、R12、R10、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)2R13、-R13、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代。在另一些实施方案中，R6是：
Figure BPA00001233203200081
其中，
R21是卤素、-CN、-OR12、-OR10、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-N(R11)2、-N(R12)2、-N(R12R10)、-N(R12R11)、-(CR12R12)nR11、-SR8、-NR12C(O)N(R12)2、-C(O)N(R12R10)、-N(R12)C(O)R13、-C(O)N(R11)2、-C(O)N(R12)2、-(CR12R12)nR11、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、-O(CH2)nR13、(CH2)nR14、-O(CH2)nR14、(CH2)nR16、-S(O)2R12、-S(O)2N(R11)2、-S(O)2N(R12)2、R12、R10、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)2R13、-R13、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基；
R8是H或C1-C6烷基；
n是1、2、3或4，且
p是0、1、2或3。
在这类R6的另一些实施方案中，R21是卤素、-CN、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-N(R12)2、-C(O)N(R12)2、C2-C14杂环烷基、-S(O)2R13、-S(O)2N(R12)2、R13、-(CH2)nR13、-O(CH2)nR13、-(CH2)nR14、卤素取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基。
在式(I)和式(Ia)化合物的某些实施方案中，R6是-(CH2)nR9，其中R9是C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C3-C8环烷基或C2-C14杂环烷基，其中所述C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C14杂环烷基任选被1至3个独立地选自卤素、-CN、-OR12、-OR10、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-N(R11)2、-N(R12)2、-N(R12R10)、-N(R12R11)、-(CR12R12)nR11、-SR8、-NR12C(O)N(R12)2、-C(O)N(R12R10)、-N(R12)C(O)R13、-C(O)N(R11)2、-C(O)N(R12)2、-(CR12R12)nR11、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、-O(CH2)nR13、(CH2)nR14、-O(CH2)nR14、(CH2)nR16、-S(O)2R12、-S(O)2N(R11)2、-S(O)2N(R12)2、R12、R10、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)2R13、-R13、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代，并且n是1、2、3或4。
在式(I)和式(Ia)化合物的某些实施方案中，R6是-L3R9，其中R9是C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C3-C8环烷基或C2-C14杂环烷基，其中所述C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C14杂环烷基任选被1至3个独立地选自卤素、-CN、-OR12、-OR10、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-N(R11)2、-N(R12)2、-N(R12R10)、-N(R12R11)、-(CR12R12)nR11、-SR8、-NR12C(O)N(R12)2、-C(O)N(R12R10)、-N(R12)C(O)R13、-C(O)N(R11)2、-C(O)N(R12)2、-(CR12R12)nR11、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、-O(CH2)nR13、(CH2)nR14、-O(CH2)nR14、(CH2)nR16、-S(O)2R12、-S(O)2N(R11)2、-S(O)2N(R12)2、R12、R10、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、一S(O)2R13、-R13、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代，并且n是1、2、3或4。
在式(I)和式(Ia)化合物的某些实施方案中，L3是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；其中L3的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选被1至3个独立地选自卤素、-C1-C6烷基、-OR13、-N(R12)2、卤素取代的C1-C6烷基和卤素取代的C1-C6烷氧基取代。在这类L3实施方案的另一些实施方案中，R13是H或C1-C6烷基。
在前述实施方案的另一些实施方案中，R9是
Figure BPA00001233203200091
Figure BPA00001233203200101
其中
R21是卤素、-CN、-OR12、-OR10、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-N(R11)2、-N(R12)2、-N(R12R10)、-N(R12R11)、-(CR12R12)nR11、-SR8、-NR12C(O)N(R12)2、-C(O)N(R12R10)、-N(R12)C(O)R13、-C(O)N(R11)2、-C(O)N(R12)2、-(CR12R12)nR11、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、-O(CH2)nR13、(CH2)nR14、-O(CH2)nR14、(CH2)nR16、-S(O)2R12、-S(O)2N(R11)2、-S(O)2N(R12)2、R12、R10、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)2R13、-R13、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基；
R8是H或C1-C6烷基；
n是1、2、3或4；
m是1、2、3或4，且
p是0、1、2或3。
在这类R9的某些实施方案中，R21是卤素、-CN、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-N(R12)2、-C(O)N(R12)2、C2-C14杂环烷基、-S(O)2R13、-S(O)2N(R12)2、R13、-(CH2)nR13、-O(CH2)nR13、-(CH2)nR14、卤素取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基。
在式(I)和式(Ia)化合物的某些实施方案中，R6是-(CH2)nR9且R9是Y2-L2-R14，其中Y2是亚芳基且R14是任选被1至3个独立地选自卤素、-CN、-OR12、-OR10、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-N(R11)2、-N(R12)2、-N(R12R10)、-N(R12R11)、-(CR12R12)nR11、-SR8、-NR12C(O)N(R12)2、-C(O)N(R12R10)、-N(R12)C(O)R13、-C(O)N(R11)2、-C(O)N(R12)2、-(CR12R12)nR11、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、-O(CH2)nR13、(CH2)nR14、-O(CH2)nR14、(CH2)nR16、-S(O)2R12、-S(O)2N(R11)2、-S(O)2N(R12)2、R12、R10、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)2R13、-R13、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代的C2-C14杂环烷基，并且n是1、2、3或4。在某些实施方案中，Y2是亚苯基。
在式(I)和式(Ia)化合物的某些实施方案中，R6是C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷基，其中R6的C1-C6烷基和卤素取代的C1-C6烷基任选被1至3个独立地选自卤素、-CN、-OR12、-OR10、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-N(R11)2、-N(R12)2、-N(R12R10)、-N(R12R11)、-(CR12R12)nR11、-SR8、-NR12C(O)N(R12)2、-C(O)N(R12R10)、-N(R12)C(O)R13、-C(O)N(R11)2、-C(O)N(R12)2、-(CR12R12)nR11、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、-O(CH2)nR13、(CH2)nR14、-O(CH2)nR14、(CH2)nR16、-S(O)2R12、-S(O)2N(R11)2、-S(O)2N(R12)2、R12、R10、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)2R13、-R13、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代，并且n是1、2、3或4。
在式(I)和式(Ia)化合物的某些实施方案中，R6是-Y1-L1-R14，其中Y1是亚芳基且R14是任选被1至3个独立地选自卤素、-CN、-OR12、-OR10、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-N(R11)2、-N(R12)2、-N(R12R10)、-N(R12R11)、-(CR12R12)nR11、-SR8、-NR12C(O)N(R12)2、-C(O)N(R12R10)、-N(R12)C(O)R13、-C(O)N(R11)2、-C(O)N(R12)2、-(CR12R12)nR11、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、-O(CH2)nR13、(CH2)nR14、-O(CH2)nR14、(CH2)nR16、-S(O)2R12、-S(O)2N(R11)2、-S(O)2N(R12)2、R12、R10、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)2R13、-R13、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代的C2-C14杂环烷基，并且n是1、2、3或4。在式(I)和式(Ia)化合物的某些实施方案中，R6是-Y1-L1-R14，其中Y1是亚苯基且R14是任选被1至3个独立地选自卤素、-CN、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-N(R12)2、-C(O)N(R12)2、C2-C14杂环烷基、-S(O)2R13、-S(O)2N(R12)2、R13、-(CH2)nR13、-O(CH2)nR13、-(CH2)nR14、卤素取代的C1-C6烷基和卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代的杂环烷基。
本文还提供了式(I)和式(Ia)的化合物，其中所述式(I)和式(Ia)的化合物是式(Ib)的化合物：
Figure BPA00001233203200121
其中，
R21是卤素、-CN、-OR12、-OR10、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-N(R11)2、-N(R12)2、-N(R12R10)、-N(R12R11)、-(CR12R12)nR11、-SR8、-NR12C(O)N(R12)2、-C(O)N(R12R10)、-N(R12)C(O)R13、-C(O)N(R11)2、-C(O)N(R12)2、-(CR12R12)nR11、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、-O(CH2)nR13、(CH2)nR14、-O(CH2)nR14、(CH2)nR16、-S(O)2R12、-S(O)2N(R11)2、-S(O)2N(R12)2、R12、R10、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)2R13、-R13、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基；
n是1、2、3或4，且
p是0、1、2或3。
在这类式(Ib)化合物的某些实施方案中，R21是卤素、-CN、-NO2、-OR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-N(R12)2、-NR12C(O)N(R12)2、-C(O)N(R12R10)、-C(O)N(R12)2、-(CR12R12)nR11、(CH2)nR14、-O(CH2)nR14、-S(O)2R12、-S(O)2N(R12)2、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷基。在这类式(Ib)化合物的其它实施方案中，每一个R12独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C8环烷基，或者每一个R12独立地是与它们所连接的N一起形成杂环烷基的C1-C6烷基。在这类式(Ib)化合物的另一些实施方案中，R10是C3-C8环烷基或-(CH2)nR11。在这类式(Ib)化合物的另一些实施方案中，R11是C3-C8环烷基或C2-C14杂环烷基。在这类式(Ib)化合物的另一些实施方案中，R14是-OR13、-CN、N(R12)2、卤素取代的C1-C6烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基或C2-C14杂环烷基，其中所述C2-C14杂环烷基、C6-C14芳基和C3-C13杂芳基任选被1-3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代。
本文还提供了式(I)和式(Ia)的化合物，其中所述式(I)或式(Ia)的化合物是式(Ic)的化合物：
Figure BPA00001233203200131
在这类式(Ic)化合物的某些实施方案中，R10是C6-C14芳基、C2-C14杂环烷基、C3-C8环烷基或-(CH2)nR11，其中R10的C6-C14芳基、C2-C14杂环烷基和C3-C8环烷基任选被1至3个独立地选自C1-C6烷基、-C(O)OR13、-N(R12)2、-C(O)N(R12)2、-S(O)2N(R12)2、-NHS(O)2R13和R13的取代基取代。在这类式(Ic)化合物的某些实施方案中，R10是-(CH2)nR11。在这类式(Ic)化合物的某些实施方案中，R11是-N(R12)2、-OR13、-C(O)N(R12)2、C3-C13杂芳基、C1-C6烷基或C2-C14杂环烷基。在这类式(Ic)化合物的某些实施方案中，每一个R12独立地选自H和C1-C6烷基。在这类式(Ic)化合物的某些实施方案中，R13是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C2-C14杂环烷基。
本文还提供了式(I)和式(Ia)化合物，其中R2是C3-C13杂芳基或C2-C14杂环烷基，其中所述C3-C13杂芳基和C2-C14杂环烷基任选被1至3个独立地选自卤素、-CN、-NO2、-OR12、-OR10、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-N(R11)2、-N(R12)2、-N(R12R10)、-N(R12R11)、-(CR12R12)nR11、-SR8、-NR12C(O)N(R12)2、-C(O)N(R12R10)、-N(R12)C(O)R13、-C(O)N(R11)2、-C(O)N(R12)2、-(CR12R12)nR11、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、-O(CH2)nR13、(CH2)nR14、-O(CH2)nR14、(CH2)nR16、-S(O)2R12、-S(O)2N(R11)2、-S(O)2N(R12)2、R12、R10、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)2R13、-R13、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代，并且n是1、2、3或4。
在某些实施方案中，R2是C3-C13杂芳基或C2-C14杂环烷基，其中所述C3-C13杂芳基和C2-C14杂环烷基任选被1至3个独立地选自卤素、-CN、-NO2、-OR12、-OR10、＝O、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-N(R11)2、-N(R12)2、-NR12C(O)N(R12)2、-C(O)N(R12R10)、-N(R12)C(O)R13、-C(O)N(R11)2、-C(O)N(R12)2、-(CR12R12)nR11、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、(CH2)nR14、(CH2)nR16、-S(O)2R12、-S(O)2N(R11)2、-S(O)2N(R12)2、R12、R10、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基和卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代。在某些实施方案中，R2是
Figure BPA00001233203200141
Figure BPA00001233203200151
其中：
R21是卤素、-CN、-OR12、-OR10、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-N(R11)2、-N(R12)2、-N(R12R10)、-N(R12R11)、-(CR12R12)nR11、-SR8、-NR12C(O)N(R12)2、-C(O)N(R12R10)、-N(R12)C(O)R13、-C(O)N(R11)2、-C(O)N(R12)2、-(CR12R12)nR11、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、-O(CH2)nR13、(CH2)nR14、-O(CH2)nR14、(CH2)nR16、-S(O)2R12、-S(O)2N(R11)2、-S(O)2N(R12)2、R12、R10、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)2R13、-R13、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基；
n是1、2、3或4，且p是0、1、2或3。
在这类R2的某些实施方案中，R21是-OR12、-C(O)R12、-N(R12)2、-(CH2)nR13、R10、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷基。
在这类化合物的某些实施方案中，每一个R12独立地选自H和C1-C6烷基。在这类化合物的某些实施方案中，R13是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C2-C14杂环烷基。在这类化合物的某些实施方案中，R10是任选被1至3个独立地选自C1-C6烷基和C2-C14杂环烷基的取代基取代的C2-C14杂环烷基。
本文还提供了式(I)和式(Ia)的化合物，其中R2是H、卤素、R20或-OR13。
在前述化合物的某些实施方案中，R8是H。在前述化合物的某些实施方案中，R3是H。在前述化合物的某些实施方案中，R4和R5是H。
在某些实施方案中，式(I)化合物选自：
7-[(2-氨基乙基)氨基]-5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-氨基-5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-氯-5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[(2-羟基乙基)氨基]-5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[(氧杂环戊烷-2-基甲基)氨基]-5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}-5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[(3S)-哌啶-3-基氨基]-5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[(3S)-哌啶-3-基氨基]-5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-氯-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(吗啉-4-基)-5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；N-(4-氧代-5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)乙酰胺；5-[(3-氨基丙基)氨基]-7-(3，4-二甲氧基苯基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-7-苯基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-7-苯基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[(2-氨基乙基)氨基]-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-[(3-氨基丙基)氨基]-7-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-7-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[(3-氨基丙基)氨基]-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-7-[(3S)-吡咯烷-3-基氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-7-[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-7-[(3S)-哌啶-3-基氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-7-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(2H-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(3，4-二甲氧基苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[4-(吗啉-4-基)苯基]-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-氯-5-(苯基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-(2H-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氨基)-7-氯-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-氯-5-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；6-({7-氯-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基}氨基)-2，2-二甲基-2H，3H，4H-吡啶并[3，2-b][1，4]
Figure BPA00001233203200171
嗪-3-酮；7-氯-5-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；4-({7-氯-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基}氨基)苄腈；7-氯-5-[(4-甲磺酰基苯基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；6-({7-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基}氨基)-2，2-二甲基-2H，3H，4H-吡啶并[3，2-b][1，4]
Figure BPA00001233203200172
嗪-3-酮；7-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-5-(苯基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-5-(2H-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-{[(1R，2S)-2-氨基环己基]氨基}-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-{[(1S，2S)-2-氨基环己基]氨基}-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[(3-氨基环己基)氨基]-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-7-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-7-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；3-(5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)苄腈
7-[4-(二甲基氨基)苯基]-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-7-[3-(哌啶-1-基羰基)苯基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；N，N-二乙基-3-(5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)苯甲酰胺；；3-[(5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基]苯甲酰胺；7-(3-氨基苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；4-[(5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基]苯甲酰胺；5，7-双({[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基})-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5，7-双({[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基})-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；1-{3-[(5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基]丙基}吡咯烷-2-酮；5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-7-(吡啶-4-基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-7-(吡啶-3-基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-(2H-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氨基)-7-[(3S)-哌啶-3-基氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-(苯基氨基)-7-[(3S)-哌啶-3-基氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；2，2-二甲基-6-({4-氧代-7-[(3S)-哌啶-3-基氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基}氨基)-2H，3H，4H-吡啶并[3，2-b][1，4]
Figure BPA00001233203200181
嗪-3-酮；4-({7-[(2-氨基乙基)氨基]-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基}氨基)苯-1-磺酰胺；3-({7-[(2-氨基乙基)氨基]-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基}氨基)苯-1-磺酰胺；7-[(2-氨基乙基)氨基]-5-[(4-甲磺酰基苯基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；4-({4-氧代-7-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基}氨基)苄腈；7-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}-7-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；3-({4-氧代-5-[(3-氨磺酰基苯基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基}氨基)苯-1-磺酰胺；7-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-5-(吡啶-4-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[(2-氨基乙基)氨基]-5-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(2-氟苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(3-氟苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(4-氟苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(2-甲氧基苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(3-甲氧基苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(4-甲氧基苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(4-羟基苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(6-羟基吡啶-3-基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(4-氨基苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[4-(甲基氨基)苯基]-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；1-{2-[(5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基]乙基}咪唑烷-2-酮；2-({7-[(2-氨基乙基)氨基]-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基}氨基)苯-1-磺酰胺；4-({7-[(2-氨基乙基)氨基]-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基}氨基)苯甲酰胺；7-[(2-氨基乙基)氨基]-5-[(4-甲氧基苯基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[(2-氨基乙基)氨基]-5-(吡啶-2-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[(2-氨基乙基)氨基]-5-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基}氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[(2-氨基乙基)氨基]-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[(2-氨基乙基)氨基]-5-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[(2-氨基乙基)氨基]-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[(2-氨基乙基)氨基]-5-(嘧啶-2-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[(2-氨基乙基)氨基]-5-(喹啉-3-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[(2-氨基乙基)氨基]-5-(喹啉-3-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；6-({7-[(2-氨基乙基)氨基]-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基}氨基)吡啶-3-甲腈
3-({7-[(2-氨基乙基)氨基]-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基}氨基)苄腈
7-[(2-氨基乙基)氨基]-5-[(4-氟苯基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[(2-氨基乙基)氨基]-5-(吡啶-3-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[(2-氨基乙基)氨基]-5-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[(2-氨基乙基)氨基]-5-(吡啶-4-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[(2-氨基乙基)氨基]-5-[(6-乙氧基吡啶-3-基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；3-甲基-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-7-苯基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[(2-氨基乙基)氨基]-3-甲基-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；4-{[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基}苯-1-磺酰胺；5-[(4-甲磺酰基苯基)氨基]-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；3-{[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基}苯-1-磺酰胺；5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(环己基氨基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[(4-甲基苯基)氨基]-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[(3-甲基苯基)氨基]-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[(4-环己基苯基)氨基]-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；N-[(1R，2S)-2-[(5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基]环己基]甲烷磺酰胺；(3R)-3-[(5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯；7-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-[(4-甲磺酰基苯基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-[(4-甲磺酰基苯基)氨基]-7-(吗啉-4-基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-[(4-甲磺酰基苯基)氨基]-7-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-[(4-甲磺酰基苯基)氨基]-7-(3-甲氧基苯基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-7-(1H-吡唑-4-基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(2，4-二甲氧基苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(2-甲基苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；2-(5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)苯甲酰胺；5-(5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；7-(3，5-二甲基-1，2-
Figure BPA00001233203200211
唑-4-基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(2-氨基苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(4-羟基-2-甲基苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-7-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；4-(5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)苄腈；7-(6-氨基吡啶-3-基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(6-氨基吡啶-3-基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[1-(1，3-二氧戊环-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；3-氨基-4-(5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)苄腈
6-(5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-2，3-二氢-1，3-苯并
Figure BPA00001233203200212
唑-2-酮；4-(5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)苯甲酰胺；N-环丙基-4-(5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)苯甲酰胺；7-(4-氯-2-甲基苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(2，4-二氯苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(2-氯苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-7-(喹啉-3-基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(2，4-二氟苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-5-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}-7-[3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-5-(吡啶-3-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-(吡啶-3-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-(吡啶-3-基氨基)-7-[3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-[(4-甲磺酰基苯基)氨基]-7-(2-甲氧基苯基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(2，4-二甲氧基苯基)-5-[(4-甲磺酰基苯基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基]-5-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基]-5-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(4-甲基哌啶-1-基)-5-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-[(4-甲磺酰基苯基)氨基]-7-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；4-{[7-(吗啉-4-基)-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基}苯-1-磺酰胺；7-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}-7-(吡啶-3-基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-(吡啶-3-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(3，5-二甲基吗啉-4-基)-5-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(3，5-二甲基吗啉-4-基)-5-(吡啶-3-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；3-[(5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基]丙酰胺
3-(5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)苯甲酰胺；7-(2-乙氧基苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-7-[2-(丙烷-2-基氧基)苯基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；乙酸2-(5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)苯基酯；7-[2-(2-氯-4-甲基苯基)-4-甲基苯基]-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[3-氯-2-(2，3-氯苯基)苯基]-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(6-氨基吡啶-3-基)-5-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；3-甲基-7-[4-(吗啉-4-基)苯基]-5-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(4-甲磺酰基苯基)-3-甲基-5-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；3-甲基-7-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；3-甲基-7-[4-(吗啉-4-基)苯基]-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(4-甲磺酰基苯基)-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(4-甲基哌啶-1-基)-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(3-甲基哌啶-1-基)-5-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-5-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(4-甲基哌啶-1-基)-5-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(4-甲基哌啶-1-基)-5-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-7-(2-苯氧基苯基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(4-氯-2-甲氧基苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[2-(苄基氧基)-4-氟苯基]-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[2-(2-氯-4-氟苯基)-4-氟苯基]-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(2-氯-4-甲基苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-7-(2-苯氧基苯基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(2，5-二氯苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(2-氯-4-氟苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(2，3-二氯苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(4，4-二甲基哌啶-1-基)-5-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；4-(5-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-1，4-硫吗啉-1，1-二酮；7-(4-叔丁基哌啶-1-基)-5-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}-7-(哌啶-4-基氧基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；1-[3-({3-甲基-7-[4-(吗啉-4-基)苯基]-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基}氨基)丙基]吡咯烷-2-酮；1-(3-{[7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基}丙基)吡咯烷-2-酮；1-(3-{[7-(4-甲磺酰基苯基)-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基}丙基)吡咯烷-2-酮；5-{[(5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮；N，N-二甲基-4-({4-氧代-7-苯基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基}氨基)苯-1-磺酰胺；4-{[7-(6-氨基吡啶-3-基)-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基}-N，N-二甲基苯-1-磺酰胺；N-(5-甲基-1，2-
Figure BPA00001233203200241
唑-3-基)-4-({4-氧代-7-苯基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基}氨基)苯-1-磺酰胺；4-{[7-(6-氨基吡啶-3-基)-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基}-N-(5-甲基-1，2-
Figure BPA00001233203200242
唑-3-基)苯-1-磺酰胺；7-苯基-5-{[4-(哌啶-1-磺酰基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(2-甲氧基苯基)-5-{[4-(哌啶-1-磺酰基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(6-氨基吡啶-3-基)-5-{[4-(哌啶-1-磺酰基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；3-[({3-甲基-7-[4-(吗啉-4-基)苯基]-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基}氨基)甲基]吡咯烷-2-酮；3-({[7-(4-甲磺酰基苯基)-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基}甲基)吡咯烷-2-酮；7-[4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基]-5-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基]-5-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(4-叔丁基哌啶-1-基)-5-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；4-[4-({7-[4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基]-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基}氨基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯；5-({4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基}氨基)-7-苯基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-({4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基}氨基)-7-(2-甲氧基苯基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基]-5-{[4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(6-氨基吡啶-3-基)-5-({4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基}氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；4-(5-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-1，4-硫吗啉-1，1-二酮；5-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-7-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；3-甲基-7-{4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；N-环丙基-4-{3-甲基-4-氧代-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基}苯-1-磺酰胺；3-甲基-7-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；4-{3-甲基-4-氧代-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基}苯-1-磺酰胺；7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；4-{3-甲基-4-氧代-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基}苄腈；3-{3-甲基-4-氧代-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基}苄腈；2-甲氧基-4-{3-甲基-4-氧代-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基}苯甲酸；7-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；3-({[7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基}甲基)吡咯烷-2-酮；7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；3-{[7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基}丙酰胺
3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-7-[3-(三氟甲基)苯基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(2H-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-({[3-(丙烷-2-基)-1，2-
Figure BPA00001233203200261
唑-5-基]甲基}氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；3-甲基-7-[4-(吗啉-4-基)苯基]-5-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；N-甲基-3-{3-甲基-4-氧代-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基}苯甲酰胺；7-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；2-氯-N-乙基-4-{3-甲基-4-氧代-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基}苯甲酰胺；1-(2-{[7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基}乙基)咪唑烷-2-酮；N-甲基-4-{3-甲基-4-氧代-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基}苯甲酰胺；7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；2-(4-{3-甲基-4-氧代-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基}苯基)乙腈；7-(3，4-二氯苯基)-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[3-(二甲基氨基)苯基]-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；3-乙基-1-(2-甲氧基-4-{3-甲基-4-氧代-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基}苯基)脲；7-(3-氨基苯基)-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；2-甲氧基-5-{3-甲基-4-氧代-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基}苯甲酸；7-[4-甲氧基-3-(吡咯烷-1-磺酰基)苯基]-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[4-(苄基氧基)-3-甲氧基苯基]-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-[(环丙基甲基)氨基]-7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-{[2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基}-7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(3，4-二甲氧基苯基)-5-{[(2R)-2-羟基丙基]氨基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(3，4-二甲氧基苯基)-5-{[(2S)-2-羟基丙基]氨基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(3，4-二甲氧基苯基)-5-{[(2S)-2-羟基丙基]氨基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；N-(环丙基甲基)-2-甲氧基-5-{3-甲基-4-氧代-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基}苯甲酰胺；N-(环丙基甲基)-2-甲氧基-4-{3-甲基-4-氧代-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基}苯甲酰胺；7-(3，4-二甲氧基苯基)-5-{[(4-氟苯基)甲基]氨基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-(苄基氨基)-7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-(环丁基氨基)-7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[4-甲氧基-3-(吡咯烷-1-磺酰基)苯基]-3-甲基-5-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-[(2，2-二氟乙基)氨基]-7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-[(2，2-二氟乙基)氨基]-7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-{[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-{[2-(吡啶-2-基)乙基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-{[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-({[2-(甲基氨基)吡啶-4-基]甲基}氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基}氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(3，4-二甲氧基苯基)-5-({[2-(二甲基氨基)吡啶-4-基]甲基}氨基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；4-({7-[4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基]-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基}氨基)-N-甲基苯甲酰胺；7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-(丙烷-2-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-[(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(3，4-二甲氧基苯基)-5-{[(2S)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-{[(2S)-氧杂环戊烷-2-基甲基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-7-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-{[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]氨基}-7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-氯-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5，7-二氯-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-[(2，2-二氟乙基)氨基]-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-氯-5-[(2，2-二氟乙基)氨基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-{[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；N-甲基-4-{[4-氧代-7-(2-氧代哌啶-1-基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基}苯甲酰胺；5-[(2，2-二氟乙基)氨基]-7-{3-甲氧基-4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-[(2，2-氟乙基)氨基]-7-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；2，2-二甲基-7-[3-甲基-5-({[2-(甲基氨基)吡啶-4-基]甲基}氨基)-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-3-酮；7-(5-{[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001233203200282
嗪-3-酮；7-{5-[(2，2-二氟乙基)氨基]-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基}-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001233203200291
嗪-3-酮；2，2-二甲基-6-[3-甲基-5-({[2-(甲基氨基)吡啶-4-基]甲基}氨基)-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001233203200292
嗪-3-酮；6-(5-{[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001233203200293
嗪-3-酮；6-{5-[(2，2-二氟乙基)氨基]-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基}-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001233203200294
嗪-3-酮；7-(5-{[4-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-3-酮；5-[(2，2-二氟乙基)氨基]-7-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(3，4-二甲氧基苯基)-5-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]氨基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(3，4-二甲氧基苯基)-5-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-({[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]甲基}氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-({[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]甲基}氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-({[2-(甲基氨基)吡啶-3-基]甲基}氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-{[(2-氨基吡啶-3-基)甲基]氨基}-7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-{[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]氨基}-7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-{[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]氨基}-7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；N-[3-({[7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基}甲基)吡啶-2-基]-N-甲基甲烷磺酰胺；7-{[7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基}-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001233203200296
嗪-3-酮；6-{[7-(3，4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基}-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001233203200297
嗪-3-酮；5-[(2，2-二氟乙基)氨基]-7-{4-甲氧基-3-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-[(2，2-二氟乙基)氨基]-7-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；6-(5-{[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；5-(5-{[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；7-(3，4-二甲氧基苯基)-5-{[2-羟基-2-(吡啶-2-基)乙基]氨基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(3，4-二甲氧基苯基)-5-[(2-羟基-3-苯氧基丙基)氨基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-[(2，2-二氟乙基)氨基]-7-{4-甲氧基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-[(2，2-二氟乙基)氨基]-7-{3-甲氧基-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-氯-5-{[2-羟基-2-(吡啶-2-基)乙基]氨基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-氯-5-[(2-羟基-3-苯氧基丙基)氨基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-5-{[(2S)-2-羟基丙基]氨基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-{[(2S)-2-羟基丙基]氨基}-7-{3-甲氧基-4-[2-(吗啉4-基)乙氧基]苯基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(4-乙酰基苯基)-3-甲基-5-{[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基]-3-甲基-5-{[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基]-3-甲基-5-{[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-[(2，2-二氟乙基)氨基]-7-(1-甲磺酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-5-[(2，2-二氟乙基)氨基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(3-乙酰基苯基)-3-甲基-5-{[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-[(2，2-二氟乙基)氨基]-3-甲基-7-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基]-3-甲基-5-{[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-{[(4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基]氨基}-7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；4-({[7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基}甲基)吡啶-2-甲酰胺；7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-{[1-(吡啶-4-基)乙基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；N-[3-({[7-(3，4--二甲氧基苯基)-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基}甲基)吡啶-2-基]甲烷磺酰胺；5-{[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]氨基}-7-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；2-[(5-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基]苯-1-磺酰胺；7-(3-甲磺酰基苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；N-[(1R，2S)-2-[(5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基]环己基]氨基磺酰胺；3-(5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)苯-1-磺酰胺；7-(2-氨基嘧啶-5-基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(4-乙酰基苯基)-5-{[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]氨基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-{[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]氨基}-7-[4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(3，4-二甲氧基苯基)-5-{[(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]氨基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；2-{[7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基}-6-甲基苯-1-磺酰胺；7-{4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-3-甲氧基苯基}-5-[(2，2-二氟乙基)氨基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-[(2，2-二氟乙基)氨基]-7-{3-甲氧基-4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-[(2，2-二氟乙基)氨基]-7-{3-甲氧基-4-[2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基]苯基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[3，4-双(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5-[(2，2-二氟乙基)氨基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-甲基-5-({[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]甲基}氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-{3-甲氧基-4-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯基}-3-甲基-5-({[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]甲基}氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-{3-甲氧基-4-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯基}-3-甲基-5-{[(6-{甲基[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基}吡啶-3-基)甲基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基]-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-[(2，2-二氟乙基)氨基]-7-{3-甲氧基-4-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(1H-吲唑-6-基)-3-甲基-5-({[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]甲基}氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(4-{2-[双(丙烷-2-基)氨基]乙氧基}-3-甲氧基苯基)-5-[(2，2-二氟乙基)氨基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-[(2，2-二氟乙基)氨基]-7-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-甲氧基苯基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基]-3-甲基-5-({[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]甲基}氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-(5-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-3-磺酰胺；5-{[(2S)-2-羟基丙基]氨基}-7-{3-甲氧基-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-{[(2S)-2-羟基丙基]氨基}-7-{3-甲氧基-4-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-{[(2S)-2-羟基丙基]氨基}-7-{3-甲氧基-4-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；2-甲氧基-N-甲基-5-[3-甲基-4-氧代-5-(丙烷-2-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基]苯-1-磺酰胺；2-甲氧基-5-[3-甲基-4-氧代-5-(丙烷-2-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基]苯-1-磺酰胺；7-(3，4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-(甲基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；3-(5-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)苯-1-磺酰胺；2-甲氧基-N-甲基-5-[3-甲基-5-({[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]甲基}氨基)-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基]苯-1-磺酰胺；5-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-7-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；2-甲氧基-5-[3-甲基-5-({[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]甲基}氨基)-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基]苯-1-磺酰胺；2-[(5-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基]苯-1-磺酰胺；5-[5-(环丁基氨基)-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基苯-1-磺酰胺；5-[5-(环丁基氨基)-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基苯-1-磺酰胺；7-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-(甲基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(1H-吲唑-6-基氨基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-{3-甲氧基-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}-3-甲基-5-(甲基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-{3-甲氧基-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}-3-甲基-5-(甲基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-5-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(2-氨基嘧啶-5-基)-5-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；2-甲氧基-N-甲基-4-[3-甲基-4-氧代-5-(丙烷-2-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基]苯-1-磺酰胺；7-(4-羟基苯基)-3-甲基-5-(丙烷-2-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(丙烷-2-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；3-甲基-5-(丙烷-2-基氨基)-7-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-3-(三氟甲氧基)苯基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-{[(1S，2R)-2-氨基环己基]氨基}-2-甲基-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[(2-氨基乙基)氨基]-2-甲基-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-甲基-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基-5-(丙烷-2-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-甲基-5-(丙烷-2-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；4-甲氧基-N-甲基-3-[3-甲基-4-氧代-5-(丙烷-2-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基]苯-1-磺酰胺；3-甲基-5-(丙烷-2-基氨基)-7-(嘧啶-5-基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-氨基-3-甲基-7-(嘧啶-5-基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-氨基-7-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-{咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}-3-甲基-5-(丙烷-2-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；3-甲基-5-(丙烷-2-基氨基)-7-{1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-{5-氨基-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基}-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001233203200331
嗪-3-酮；6-{5-氨基-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基}-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001233203200332
嗪-3-酮；5-[3-甲基-4-氧代-5-(丙烷-2-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；6-[3-甲基-4-氧代-5-(丙烷-2-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；6-[3-甲基-4-氧代-5-(丙烷-2-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；7-[4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基]-3-甲基-5-(丙烷-2-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-7-(嘧啶-5-基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基-5-{[(2S)-氧杂环戊烷-2-基甲基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-[(环丙基甲基)氨基]-7-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-(环丁基氨基)-7-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-(环丁基氨基)-7-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-[(2，2-二氟乙基)氨基]-7-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-{[(2S)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基}-7-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基-5-{[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基-5-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-{[(4-氟苯基)甲基]氨基}-7-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-{[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}-7-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；2-甲基-5-({3-甲基-4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]苯基}氨基)-7-(嘧啶-5-基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；2-甲基-5-({3-甲基-4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]苯基}氨基)-7-(6-甲基吡啶-3-基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-5-({3-甲基-4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]苯基}氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-(环丙基氨基)-7-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-(环丙基氨基)-7-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5，7-双(环丙基氨基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5，7-双(环丁基氨基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基-5-(甲基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5，7-双(乙基氨基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-(乙基氨基)-7-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；3-甲基-7-[4-(丙烷-2-基)苯基]-5-(丙烷-2-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-氨基-7-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-[(3-氨基丙基)氨基]-3-甲基-7-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-[(3-氨基丙基)氨基]-7-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；3-甲基-5-(丙烷-2-基氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；3-甲基-5-(丙烷-2-基氨基)-7-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-(环丙基氨基)-3-甲基-7-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-(环丙基氨基)-7-[6-(羟基甲基)吡啶-3-基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-(环丙基氨基)-7-[4-(1-羟基乙基)苯基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-(环丙基氨基)-7-[6-(1-羟基乙基)吡啶-3-基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-(环丙基氨基)-3-甲基-7-(6-甲基吡啶-3-基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-(环丙基氨基)-7-[4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-(环丙基氨基)-7-(3-甲磺酰基苯基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-(环丙基氨基)-7-(4-甲磺酰基苯基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-(环丙基氨基)-7-(3，4-二氨基苯基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；3-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(丙烷-2-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-甲基-5-(丙烷-2-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-(环丙基氨基)-7-{咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[5-(环丙基氨基)-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基]-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-3-酮；6-[5-(环丙基氨基)-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基]-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001233203200352
嗪-3-酮；7-(1H-1，3-苯并二唑-6-基)-5-(环丙基氨基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-(环丙基氨基)-3-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-(吗啉-4-基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-(环丙基氨基)-3-甲基-7-[6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-(环丙基氨基)-3-甲基-7-[6-(吗啉-4-基甲基)吡啶-3-基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；3-({7-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基}氨基)丙酰胺；7-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-5-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基-5-{[2-(甲硫基)乙基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(6-乙酰基吡啶-3-基)-5-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；7-(6-乙酰基吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[2-(甲硫基)乙基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-({3-甲基-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-({4-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-(环丙基氨基)-3-甲基-7-(2-甲基-1H-1，3-苯并二唑-6-基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；N-[(2S)-1-{[7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基}丙烷-2-基]氨基甲酸甲酯；N-[(2S)-1-({7-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基}氨基)丙烷-2-基]氨基甲酸甲酯；N-[(2S)-1-({7-[4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基]-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基}氨基)丙烷-2-基]氨基甲酸甲酯；7-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基-5-[(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；3-甲基-5-(丙烷-2-基氨基)-7-{1H，2H，3H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；5-(环丙基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮和7-[4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基]-3-甲基-5-[(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮。
另一方面，本发明提供了包含治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。在某些实施方案中，这类药物组合物被配制用于静脉内、口服施用、直肠施用、吸入、鼻施用、局部施用、眼施用或耳施用。在另一些实施方案中，这类药物组合物被配制为片剂、丸剂、胶囊、液体、吸入剂、鼻喷雾溶液、栓剂、溶液、乳剂、软膏剂、滴眼剂或滴耳剂。
另一方面，本发明提供了用于治疗患者的Syk-介导的疾病或病症的药物，其包含治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物。
另一方面，本发明提供了式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物在制备用于治疗Syk-介导的疾病或病症的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了调节蛋白激酶的方法，其包括给需要其的系统或个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，从而调节蛋白激酶。在某些实施方案中，所述蛋白激酶是Syk、ZAP70、KDR、FMS、FLT3、c-Kit、RET、IGR-1R、Alk、c-FMS、TrkA、TrkB、TrkC激酶，或其组合。在另一些实施方案中，所述蛋白激酶是Syk。在这类方法的某些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物抑制蛋白激酶。在某些实施方案中，被式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物抑制的蛋白激酶是Syk、ZAP70、KDR、FMS、FLT3、c-Kit、RET、IGR-1R、Alk、c-FMS、TrkA、TrkB、TrkC激酶，或其组合。在另一些实施方案中，Syk蛋白激酶被式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物抑制。
另一方面，本发明提供了调节蛋白激酶的方法，其包括给需要其的系统或个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物或药物，从而调节蛋白激酶。在某些实施方案中，所述蛋白激酶是Syk、ZAP70、KDR、FMS、FLT3、c-Kit、RET、IGR-1R、Alk、c-FMS、TrkA、TrkB、TrkC，或其组合。在另一些实施方案中，所述蛋白激酶是Syk。在这类方法的某些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物或药物抑制蛋白激酶。在某些实施方案中，被式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物或药物抑制的蛋白激酶是Syk、ZAP70、KDR、FMS、FLT3、c-Kit、RET、IGR-1R、Alk、c-FMS、TrkA、TrkB、TrkC激酶，或其组合。在另一些实施方案中，Syk蛋白激酶被式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物或药物抑制。
另一方面，本发明提供了用于治疗Syk介导的疾病或病症的方法，其包括给需要这类治疗的系统或个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物或药物，从而治疗这类Syk介导的疾病或病症。在某些实施方案中，这类Syk介导的疾病或病症是炎性疾病或病症、呼吸系统疾病或自身免疫性疾病或病症。在某些实施方案中，这类Syk介导的疾病或病症是哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人型呼吸窘迫综合征(ARDS)、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、支气管炎、皮炎、变应性鼻炎、银屑病、硬皮病、荨麻疹、类风湿性关节炎、多发性硬化、癌症、乳腺癌、HIV或狼疮。
另一方面，本发明提供了用于治疗Syk介导的疾病或病症的方法，其包括给需要这类治疗的系统或个体施用与第二治疗组合的治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物或药物，从而治疗这类Syk介导的疾病或病症。在某些实施方案中，这类Syk介导的疾病或病症是炎性疾病或病症、呼吸系统疾病或自身免疫性疾病或病症。在某些实施方案中，这类Syk介导的疾病或病症是哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人型呼吸窘迫综合征(ARDS)、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、支气管炎、皮炎、变应性鼻炎、银屑病、硬皮病、荨麻疹、类风湿性关节炎、多发性硬化、癌症、乳腺癌、HIV或狼疮。
在上述使用本发明的化合物的方法中，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物或药物被施用于包含细胞或组织的系统。在某些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物或药物被施用人或动物个体。
另一方面，本发明提供了用于治疗细胞增殖性疾病或病症的方法，其包括给需要这类治疗的系统或个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物或药物，其中所述细胞增殖性疾病或病症是淋巴瘤、骨肉瘤、黑素瘤、乳腺癌、肾癌、前列腺癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、卵巢癌、胰腺癌、神经癌(neuronal cancer)、肺癌、子宫癌或胃肠癌。
另一方面，本发明提供了具有以下结构的化合物：
其中所述化合物是如下制备的：将N，N-二(叔丁氧基羰基)-2，6-二氯吡啶-4-胺和强碱在非质子溶剂中混合并冷却该混合物至-60℃至-80℃达1分钟至12小时的反应时间。在这一方面的某些实施方案中，反应时间是1分钟至11小时。在这一方面的某些实施方案中，反应时间是1分钟至10小时。在这一方面的某些实施方案中，反应时间是1分钟至9小时。在这一方面的某些实施方案中，反应时间是1分钟至8小时。在这一方面的某些实施方案中，反应时间是1分钟至7小时。在这一方面的某些实施方案中，反应时间是1分钟至6小时。在这一方面的某些实施方案中，反应时间是1分钟至5小时。在这一方面的某些实施方案中，反应时间是1分钟至4小时。在这一方面的某些实施方案中，反应时间是1分钟至3小时。在这一方面的某些实施方案中，反应时间是1分钟至2小时。在这一方面的某些实施方案中，反应时间是1分钟至1小时。在这一方面的某些实施方案中，反应时间是1分钟至30分钟。
另一方面，本发明提供了具有以下结构的化合物：
Figure BPA00001233203200392
其中所述化合物是如下制备的：将4-氨基-2，6-二氯吡啶与二叔丁基氨基甲酸酯(ditert-butyl carbamate)、强碱于5℃至80℃的温度下在非质子溶剂中混合达10-200小时。在这一方面的某些实施方案中，反应时间是10小时至150小时。在这一方面的某些实施方案中，反应时间是10小时至100小时。在这一方面的某些实施方案中，反应时间是10小时至75小时。在这一方面的某些实施方案中，反应时间是10小时至50小时。在这一方面的某些实施方案中，反应时间是10小时至25小时。
另一方面，本发明提供了具有以下结构的化合物：
Figure BPA00001233203200401
其中所述化合物是如下制备的：将N，N-二(叔丁氧基羰基)-2，6-二氯吡啶-4-胺与强碱混合，冷却该混合物至-60℃至-80℃的温度达1分钟至12小时的第一反应时间，在-60℃至-80℃的温度下用二氧化碳处理达1分钟至12小时的第二反应时间。在这一方面的某些实施方案中，第一反应时间是1分钟至11小时。在这一方面的某些实施方案中，第一反应时间是1分钟至10小时。在这一方面的某些实施方案中，第一反应时间是1分钟至9小时。在这一方面的某些实施方案中，第一反应时间是1分钟至8小时。在这一方面的某些实施方案中，第一反应时间是1分钟至7小时。在这一方面的某些实施方案中，第一反应时间是1分钟至6小时。在这一方面的某些实施方案中，第一反应时间是1分钟至5小时。在这一方面的某些实施方案中，第一反应时间是1分钟至4小时。在这一方面的某些实施方案中，第一反应时间是1分钟至3小时。在这一方面的某些实施方案中，第一反应时间是1分钟至2小时。在这一方面的某些实施方案中，第一反应时间是1分钟至1小时。在这一方面的某些实施方案中，第一反应时间是1分钟至30分钟。在这一方面的某些实施方案中，与任意第一反应时间组合的第二反应时间是1分钟至11小时。在这一方面的某些实施方案中，与任意第一反应时间组合的第二反应时间是1分钟至10小时。在这一方面的某些实施方案中，与任意第一反应时间组合的第二反应时间是1分钟至9小时。在这一方面的某些实施方案中，与任意第一反应时间组合的第二反应时间是1分钟至8小时。在这一方面的某些实施方案中，与任意第一反应时间组合的第二反应时间是1分钟至7小时。在这一方面的某些实施方案中，与任意第一反应时间组合的第二反应时间是1分钟至6小时。在这一方面的某些实施方案中，与任意第一反应时间组合的第二反应时间是1分钟至5小时。在这一方面的某些实施方案中，与任意第一反应时间组合的第二反应时间是1分钟至4小时。在这一方面的某些实施方案中，与任意第一反应时间组合的第二反应时间是1分钟至3小时。在这一方面的某些实施方案中，与任意第一反应时间组合的第二反应时间是1分钟至2小时。在这一方面的某些实施方案中，与任意第一反应时间组合的第二反应时间是1分钟至1小时。在这一方面的某些实施方案中，与任意第一反应时间组合的第二反应时间是1分钟至30分钟。
发明详述
定义
本文所使用的术语“链烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的部分不饱和的支链或直链烃。围绕双键定向的原子是顺式(Z)或反式(E)构象。本文所用术语“C2-C4链烯基”、“C2-C5链烯基”、“C2-C6链烯基”、“C2-C7链烯基”和“C2-C8链烯基”是指含有至少2个并且分别最多4、5、6、7或8个碳原子的链烯基。本文所用的链烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基(2-丙烯基)、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等。
本文所用的术语“烷基”是指饱和的支链或直链烃。本文所用的术语“C1-C3烷基”、“C1-C4烷基”、“C1-C5烷基”、“C1-C6烷基”、“C1-C7烷基”和“C1-C8烷基”是指含有至少1个并且分别最多3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基。本文所用的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
本文所用的术语“亚烷基”是指饱和的支链或直链二价烃基，其中该基团是通过从两个碳原子的每一个上移除一个氢原子而衍生得到的。本文所用的术语“C1-C3亚烷基”、C1-C4亚烷基”、“C1-C5亚烷基”和“C1-C6亚烷基”是指含有至少1个并且分别最多3、4、5或6个碳原子的亚烷基。本文所用的亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、亚正戊基、亚异戊基、亚己基等。
本文所用的术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的部分不饱和的支链或支链烃基。本文所用的术语“C2-C4炔基”、“C2-C5炔基”、“C2-C6炔基”、“C2-C7炔基”和“C2-C8炔基”是指含有至少2个且分别最多4、5、6、7或8个碳原子的炔基。本文所用的炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。
本文所用的术语“烷氧基”是指基团-ORa，其中Ra是本文所定义的烷基。本文所用的术语“C1-C3烷氧基”、“C1-C4烷氧基”、“C1-C5烷氧基”、“C1-C6烷氧基”、“C1-C7烷氧基”和“C1-C8烷氧基”是指其中烷基部分含有至少1个且最多3、4、5、6、7或8个碳原子的烷氧基。本文所用的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基等。
本文所用的术语“芳基”是指具有总共5至14个环成员的单环、二环和三环环系，其中该环系中至少一个环是芳族的并且其中该环系中的每一个环含有3至7个环成员。芳基可以含有一个或多个取代基并且因此可以是“任选被取代的”。除非在本文中另有定义，否则芳基的不饱和碳原子上的合适的取代基一般选自卤素、-R、-OR、-SR、-NO2、-CN、-N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(S)R、-NRC(O)N(R)2、-NRC(S)N(R)2、-NRCO2R、-NRNRC(O)R、-NRNRC(O)N(R)2、-NRNRCO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-CO2R、-C(O)Ro、-C(S)R、-C(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(OR)R、-C(NOR)R、-S(O)2R、-S(O)3R、-SO2N(R)2、-S(O)R、-NRSO2N(R)2、-NRSO2R、-N(OR)R、-C(＝NH)-N(R)2、-P(O)2R、-PO(R)2、-OPO(R)2、-(CH2)0-2NHC(O)R、任选被R取代的苯基(Ph)、任选被R取代的-O(Ph)、任选被R取代的-(CH2)1-2(Ph)或任选被R取代的-CH＝CH(Ph)，其中R的每一次独立的出现选自氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基、未被取代的5-6元杂芳基、苯基、-O(Ph)或-CH2(Ph)，或者R在相同取代基或不同取代基上的两次独立的出现与每个R所键合的原子一起形成任选被取代的3-12元的饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的单环或二环。本文所用的芳基的非限制性实例包括苯基、萘基、芴基、茚基、薁基、蒽基等。
本文所用的术语“亚芳基”是指衍生自芳基的二价基团。
本文所用的术语“氰基”是指-CN基团。
本文所用的术语“环烷基”是指饱和或部分不饱和的单环、稠合二环、稠合三环或桥连多环。本文所用的术语“C3-C5环烷基”、“C3-C6环烷基”、“C3-C7环烷基”、“C3-C8环烷基”、“C3-C9环烷基”和“C3-C10环烷基”是指其中所述饱和或部分不饱和的单环、稠合二环、稠合三环或桥连多环含有至少3个且最多5、6、7、8、9或10个碳原子的环烷基。本文所用的环烷基的非限制实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环戊烯基、环己烯基、十氢化萘基、2，3，4，5，6，7-六氢-1H-茚基等。
本文所用的术语“环杂二酮基(cyclic heterodionyl)”是指带有2个羰基取代基的杂芳基化合物。本文所用的环杂二酮基的非限制性实例包括噻唑烷基二酮、
Figure BPA00001233203200431
唑烷基二酮和吡咯烷基二酮。
本文所用的术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
本文所用的术语“卤代”是指卤素基团：氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)或碘(-I)。
本文所用的术语“卤代烷基”或“卤素取代的烷基”是指被至少一个卤素基团或其组合取代的本文所定义的烷基。本文所用的这类支链或直链卤代烷基的非限制实例包括被一个或多个卤素基团或其组合取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基或正丁基，包括但不限于三氟甲基、五氟乙基等。
本文所用的术语“卤素取代的链烯基”是指被至少一个卤素基团或其组合取代的上文所定义的链烯基。本文所用的这类支链或直链卤代链烯基的非限制性实例包括被一个或多个卤素基团或其组合取代的乙烯基、丙烯基、烯丙基(2-丙烯基)、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等。
本文所用的术语“卤素取代的炔基”是指被至少一个卤素基团或其组合取代的上文所定义的炔基。本文所用的这类支链或直链卤代炔基的非限制性实例包括被一个或多个卤素基团或其组合取代的乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。
本文所用的术语“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素基团或其组合取代的上文所定义的烷氧基。本文所用的这类支链或直链卤代烷氧基的非限制性实例包括被一个或多个卤素基团或其组合取代的甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基等。
本文所用的术语“杂烷基”是指其中一个或多个碳原子独立地被一个或多个氧、硫、氮或其组合代替的本文所定义的烷基。
本文所用的术语“杂芳基”是指具有总共5至14个环成员的单环、二环和三环环系，其中在该环系中至少一个环是芳族的，在该环系中至少一个环含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中该环系中的每一个环含有3至7个环成员。除非在上文和此处另有定义，否则杂芳基的不饱和碳原子上的合适的取代基一般选自卤素、-R、-OR、-SR、-NO2、-CN、-N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(S)R、-NRC(O)N(R)2、-NRC(S)N(R)2、-NRCO2R、-NRNRC(O)R、-NRNRC(O)N(R)2、-NRNRCO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-CO2R、-C(O)Ro、-C(S)R、-C(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(OR)R、-C(NOR)R、-S(O)2R、-S(O)3R、-SO2N(R)2、-S(O)R、-NRSO2N(R)2、-NRSO2R、-N(OR)R、-C(＝NH)-N(R)2、-P(O)2R、-PO(R)2、-OPO(R)2、-(CH2)0-2NHC(O)R、任选被R取代的苯基(Ph)、任选被R取代的-O(Ph)、任选被R取代的-(CH2)1-2(Ph)、任选被R取代的-CH＝CH(Ph)，其中R的每一次独立的出现选自氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基、未被取代的5-6元杂芳基、苯基、-O(Ph)或-CH2(Ph)，或者R在相同取代基或不同取代基上的两次独立的出现与每个R所键合的原子一起形成任选被取代的3-12元的饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的单环或二环。本文所用的杂芳基的非限制性实例包括苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并
Figure BPA00001233203200451
唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并氮杂
Figure BPA00001233203200452
基、苯并咪唑基、苯并噻喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、噌啉基、呋咱基、呋喃基、呋喃并吡啶基、咪唑基、吲哚基、吲嗪基、二氢吲哚-2-酮、吲唑基、异吲哚基、异喹啉基、异
Figure BPA00001233203200453
唑基、异噻唑基、1，8-萘啶基、
Figure BPA00001233203200454
唑基、氧杂吲哚基、二唑基、吡唑基、吡咯基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹喔啉基、喹啉基、喹唑啉基、4H-喹嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基和四唑基。
本文所用的术语“杂环烷基”是指其中一个或多个环碳被选自-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的部分代替的本文所定义的环烷基，前提是所述基团的环不含有两个相邻的O或S原子，其中R是氢、C1-C8烷基或氮保护基团。本文所用的杂环烷基的非限制性实例包括吗啉代、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌嗪基、哌啶基、哌啶基酮、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、1，3-二氧戊环基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、1，4-二
Figure BPA00001233203200456
烷基、1，4-二噻烷基、硫吗啉基、氮杂环庚烷基、六氢-1，4-二氮杂
Figure BPA00001233203200457
基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、噻
Figure BPA00001233203200458
烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二
Figure BPA00001233203200459
烷基、1，3-二氧戊环基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基和3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基。
本文所用的术语“杂原子”是指氧、硫、氮、磷或硅中的一种或多种。
本文所用的术语“羟基”是指基团-OH。
本文所用的术语“羟基烷基”是指被至少一个本文所定义的羟基取代的本文所定义的烷基。本文所用的支链或直链“C1-C6羟基烷基”的非限制性实例包括被一个或多个羟基独立地取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基和正丁基。
本文所用的术语“异氰酰基(isocyanato)”是指-N＝C＝O基团。
本文所用的术语“异硫氰酰基(isothiocyanato)”是指-N＝C＝S基团。
本文所用的术语“巯基”是指(烷基)S-基团。
本文所用的术语“任选被取代”是指所提及的基团可以或可以不被一个或多个另外的基团取代，所述另外的基团各自且独立地选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷氧基、巯基、氰基、卤素、羰基、硫羰基、异氰酰基、硫氰酰基(thiocyanato)、异硫氰酰基、硝基、全卤代烷基、全氟代烷基和氨基，包括单或二取代的氨基以及其被保护的衍生物。任选的取代基的非限制性实例包括卤素、-CN、-OR、-C(O)R、-OC(O)R、-C(O)OR、OC(O)NHR、-C(O)N(R)2、-SR-、-S(＝O)R、-S(＝O)2R、-NHR、-N(R)2、-NHC(O)-、NHC(O)O-、-C(O)NH-、S(＝O)2NHR、-S(O)2N(R)2、-NHS(＝O)2、-NHS(O)2R、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素取代的C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷氧基，其中每一个R独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素取代的C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷氧基。
本文所用的术语“溶剂化物”是指溶质(在本发明中，是式(I)化合物或其盐)与溶剂形成的各种化学计量的复合物。用于本发明的目的的这类溶剂可以不干扰溶质的生物学活性。合适的溶剂的非限制性实例包括水、丙酮、甲醇、乙醇和乙酸。所使用的溶剂优选是药学上可接受的溶剂。合适的药学上可接受的溶剂的非限制性实例包括水、乙醇和乙酸。
就制剂、组合物或成分而言，本文所用的术语“可接受的”意指对所治疗的个体的总体健康不具有永久性的有害作用。
术语“施用”主题化合物意指给需要的个体提供本发明的化合物或其前药。
本文所用的术语“骨疾病”是指骨的疾病或病症，包括但不限于不恰当的骨改建、丢失或获得、骨质减少、骨软化、骨纤维化和佩吉特病。
本文所用的术语“心血管疾病”是指影响心脏或血管或这两者的疾病，包括但不限于：心律不齐；动脉粥样硬化及其后遗症；心绞痛；心肌缺血；心肌梗死；心脏或血管的动脉瘤；脉管炎、中风；肢体、器官或组织的周围阻塞性动脉病；脑、心脏或其它器官或组织缺血后的再灌注损伤；内毒素性休克、外科休克或外伤性休克；高血压、心脏瓣膜病、心力衰竭、不正常的血压；休克；血管收缩(包括与偏头痛相关的血管收缩)；局限于单个器官或组织的血管异常、炎症、功能不全。
本文所用的术语“癌症”是指不正常的细胞生长，其倾向于以失控的方式增殖，并且在一些情况下倾向于转移(扩散)。癌症的类型包括但不限于实体瘤(如膀胱、肠、脑、乳房、子宫内膜、心脏、肾、肺、淋巴组织(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其它内分泌器官(甲状腺)、前列腺、皮肤(黑素瘤)的实体瘤)或血液肿瘤(如白血病)。
本文所用的术语“载体”是指促进本文所述的化合物整合入细胞或组织的化学化合物或物质。
本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”等意指包括给单个患者施用所选择的治疗剂，并且旨在包括其中治疗剂不必然通过相同施用途径或在相同时间施用的治疗方案。
本文所用的术语“皮肤病学障碍”是指皮肤的障碍。这类皮肤病学障碍包括但不限于皮肤的增殖性或炎性障碍，如特应性皮炎、大疱性障碍、胶原性疾病、接触性皮炎湿疹、川崎病、酒渣鼻、舍-拉综合征(Sjogren-Larsso Syndrome)和荨麻疹。
本文所用的术语“稀释剂”是指用于在递送前稀释本文所述的化合物的化合物。稀释剂还可用于稳定本文所述的化合物。
本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指将在一定程度上缓解所治疗的疾病或病症的一种或多种症状的所施用的本文所述的化合物的足够量。结果可以是体征、症状或疾病原因的减轻和/或缓解或者任何其它所期望的生物系统变化。例如，用于治疗用途的“有效量”是提供疾病症状的临床上显著减轻所需的包含本文所公开的化合物的组合物的量。在任何个别病例中适宜的“有效”量可以使用诸如剂量递增研究等技术来确定。
本文所用的术语“增强”意指增加或延长所需作用的效力或持续时间。因此，就增强治疗剂的作用而言，术语“增强”是指在效力或持续时间方面增加或延长其它治疗剂对系统的作用的能力。本文所用的“增强有效量”是指足以增强另一种治疗剂在所需系统中的作用的量。
本文所用的术语“纤维化”或“纤维化障碍”是指在急性或慢性炎症之后发生的并且与细胞和/或胶原的不正常蓄积相关的病症，包括但不限于各器官或组织如心脏、肾、关节、肺或皮肤的纤维化，包括诸如特发性肺纤维化和隐原性纤维化肺泡炎等障碍。
本文所用的术语“医原性的”意指由医学或外科治疗引起的或被其恶化的病症、障碍或疾病。
本文所用的术语“炎性障碍”是指以下列体征中的一种或多种为特征的疾病或病症：疼痛(痛，由有害物质的产生和神经刺激引起)，热(灼热，由血管舒张引起)，红(发红，由血管舒张和血流增加引起)，隆起(肿瘤，由液体的过量流入或流出受限引起)，功能丧失(功能消失，其可以是部分的或完全的，暂时的或永久性的)。炎症有许多形式，包括但不限于以下的一种或多种炎症：急性炎症、粘连性炎症、萎缩性炎症、卡他性炎症、慢性炎症、硬变性炎症、弥漫性炎症、播散性炎症、渗出性炎症、纤维素性炎症、纤维化(fibrosing)炎症、局灶性炎症、肉芽肿性炎症、增生性炎症、肥大性炎症、间质性炎症、转移性炎症、坏死性炎症、闭塞性炎症、实质性炎症、成形性(plastic)炎症、生成新组织的(productive)炎症、增殖性(proliferous)炎症、假膜性炎症、脓性炎症、硬化性炎症、浆液组织形成性炎症、浆液性炎症、单纯性炎症、特异性炎症、亚急性炎症、化脓性炎症、中毒性炎症、外伤性炎症和/或溃疡性炎症。炎性障碍还包括但不限于影响血管(多动脉炎、颞动脉炎(temporarl arteritis))、关节(关节炎：结晶性(crystalline)关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、反应性(reactive)关节炎、类风湿性关节炎、赖特尔病(Reiter)关节炎)、胃肠道(疾病)、皮肤(皮炎)、或者多个器官和组织(系统性红斑狼疮)的那些。
本文所用的术语“激酶组”是指一组激酶，其包括但不限于Abl(人)、Abl(T315I)、JAK2、JAK3、ALK、JNK1α1、ALK4、KDR、Aurora-A、Lck、Blk、MAPK1、Bmx、MAPKAP-K2、BRK、MEK1、CaMKII(大鼠)、Met、CDK1/细胞周期蛋白B、p70S6K、CHK2、PAK2、CK1、PDGFRα、CK2、PDK1、c-Kit、Pim-2、C-Raf、PKA(h)、CSK、PKBα、Src、PKCα、DYRK2、Plk3、EGFR、ROCK-I、Fes、Ron、FGFR-3、Ros、Flt3、SAPK2α、Fms、SGK、Fyn、SIK、GSK3β、Syk、IGFR、Tie-2、IKKβ、TrkB、IR、WNK3、IRAK4、ZAP-70、ITK、AMPK(大鼠)、LIMK1、Rsk2、Axl、LKB1、SAPK2β、BrSK2、Lyn(h)、SAPK3、BTK、MAPKAP-K3、SAPK4、CaMKIV、MARK1、Snk、CDK2/细胞周期蛋白A、MINK、SRPK1、CDK3/细胞周期蛋白E、MKK4(m)、TAK1、CDK5/p25、MKK6(h)、TBK1、CDK6/细胞周期蛋白D3、MLCK、TrkA、CDK7/细胞周期蛋白H/MAT1、MRCKβ、TSSK1、CHK1、MSK1、Yes、CK1d、MST2、ZIPK、c-Kit(D816V)、MuSK、DAPK2、NEK2、DDR2、NEK6、DMPK、PAK4、DRAK1、PAR-1Bα、EphA1、PDGFRβ、EphA2、Pim-1、EphA5、PKBβ、EphB2、PKCβI、EphB4、PKCδ、FGFR1、PKCη、FGFR2、PKCθ、FGFR4、PKD2、Fgr、PKG1β、Flt1、PRK2、Hck、PYK2、HIPK2、Ret、IKKα、RIPK2、IRR、ROCK-II(人)、JNK2α2、Rse、JNK3、Rsk1(h)、PI3Kγ、PI3Kδ和PI3-Kβ。
本文所用的术语“调节”意指与靶标直接或间接相互作用以改变靶标的活性，包括例如增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性或延长靶标的活性。
本文所用术语“调节剂”是指与靶标直接或间接相互作用的分子。相互作用包括但不限于激动剂和拮抗剂的相互作用。
本文所用术语“神经生成(neurogenerative)疾病”或“神经系统疾病”是指改变脑、脊髓或外周神经系统的结构或功能的病症，包括但不限于阿尔茨海默病、脑水肿、脑局部缺血、多发性硬化、神经病、帕金森病、在钝伤或外伤后发现的那些(包括手术后认知功能障碍和脊髓或脑干损伤)、以及障碍的神经病学方面，如变性椎间盘病(degenerative disk disease)和坐骨神经痛。缩写“CNS”是指中枢神经系统(脑和脊髓)的障碍。
本文所用的术语“眼疾病”或“眼病”是指影响眼以及还可能影响周围组织的疾病。眼疾病或眼病包括但不限于结膜炎、视网膜炎、巩膜炎、眼色素层炎、变应性结膜炎、春季结膜炎、乳头性结膜炎(pappillaryconjunctivitis)。
本文所用的术语“药学上可接受的”指不消除本文所述的化合物的生物学活性或性质的物质，如载体或稀释剂。这类物质被施用于个体不导致不希望的生物学作用或者不以有害方式与包含其的组合物中的任何组分相互作用。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指对其所施用的有机体不产生显著的刺激并且不消除本文所述的化合物的生物学活性和性质的化合物配制物。
本文所用的术语“药物组合”意指混合或组合一种以上活性成分所得的产品，包括活性成分的固定组合和非固定组合。术语“固定组合”意指活性成分例如式I化合物和共用活性剂以单一实体或剂型的形式同时被施用于患者。术语“非固定组合”意指活性成分例如式I化合物和共用活性剂以分开的实体形式没有特定时间限制地被同时、并行或相继施用于患者，其中这类施用在患者体内提供2个化合物的治疗有效水平。后者也应用于混合疗法(cocktail therapy)，例如3种或更多种活性成分的施用。
本文所用的术语“药物组合物”是指本文所述的化合物与其它化学组分如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。
本文所用的术语“前药”是指在体内转化为母体药物的物质。前药常常是有用的，因为在一些情况下，它们可以比母体药物更易于施用。前药通过口服施用是生物可利用的，而母体药物通过口服施用不是生物可利用的。与母体药物相比前药增加了在药物组合物中的溶解度。本文所述的化合物的前药的非限制性实例是以酯的形式被施用、然后一旦进入细胞立即代谢水解为活性实体羧酸的本文所述的化合物。前药的另一些实例是与酸基团键合的短肽，其中肽被代谢以显示出活性部分。
本文所用的术语“呼吸系统疾病”是指影响参与呼吸的器官的疾病，所述器官如鼻、咽、喉、气管、支气管和肺。呼吸系统疾病包括但不限于哮喘、成人型呼吸窘迫综合征和变应性(外源性)哮喘、非变应性(内源性)哮喘、急性重症哮喘、慢性哮喘、临床哮喘(clinical asthma)、夜间哮喘、变态反应原诱发的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱发的哮喘、二氧化碳过度通气、儿童期发作性哮喘(child onset asthma)、成年期发作性哮喘、咳嗽变异性哮喘、职业性哮喘、激素抵抗型哮喘(steroid resistant asthma)、季节性哮喘、季节性变应性鼻炎、常年性变应性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病、包括慢性支气管炎或肺气肿、肺动脉高压、间质性肺纤维化和/或呼吸道炎症和囊性纤维化，以及缺氧。
本文所用的术语“个体”或“患者”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于人、黑猩猩、猿猴、牛、马、绵羊、山羊、猪、兔、狗、猫、大鼠、小鼠、豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟、鱼等。
本文所用的术语“Syk抑制剂”是指抑制Syk受体的化合物。
本文所用的术语“Syk介导的疾病”或“不适当的Syk活性介导的障碍或疾病或病症”是指Syk激酶机制介导的或调节的任何疾病状态。这类疾病状态包括但不限于炎症、呼吸系统疾病和自身免疫性疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人型呼吸窘迫综合征(ARDs)、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、支气管炎、皮炎、变应性鼻炎、银屑病、硬皮病、荨麻疹、类风湿性关节炎、多发性硬化、癌症、HIV和狼疮。
本文所用的术语“治疗有效量”是指与没有接受该量的相应个体相比导致疾病、障碍或副作用的改进的治疗、治愈、预防或改善或者导致疾病或障碍的发展速度降低的任何化合物量。该术语在其范围内还包括有效增强正常生理功能的量。
本文所用的术语“治疗”是指预防性地和/或治疗性地缓和、减轻或改善疾病或病症的症状、预防其它症状、改善或预防症状的根本代谢原因、抑制疾病或病症、阻碍疾病或病症的发展、缓解疾病或病症、导致疾病或病症消退、缓解疾病或病症导致的情况或者终止疾病或病症的症状的方法。
本文提供的化合物名称是用ChemDraw Ultra 10.0
Figure BPA00001233203200521
或JChem 5.0.3版(ChemAxon)获得的。
本文所述的方法和组合物的其它目的、特征和优点将由以下的详细说明变得显而易见。然而，应当理解的是，详细说明和具体实施例给出了特定的实施方案，但是其仅是举例说明。
优选实施方案的描述
本发明提供了化合物及其药物组合物，它们是蛋白激酶抑制剂。本发明提供了用于治疗和/或预防与蛋白激酶相关的疾病或病症/障碍的化合物、药物组合物和方法，所述与蛋白激酶相关的疾病或病症/障碍包括与异常或失调的蛋白激酶活性相关的疾病或病症/障碍。在某些实施方案中，这类蛋白激酶是Syk、ZAP70、KDR、FMS、FLT3、c-Kit、RET、TrkA、TrkB、TrkC、IGR-1R、Alk和/或c-FMS。在某些实施方案中，本发明的化合物和药物组合物是Syk、ZAP70、KDR、FMS、FLT3、c-Kit和/或RET蛋白激酶的抑制剂。在另一些实施方案中，本发明的化合物和药物组合物用于治疗和/或预防与Syk、ZAP70、KDR、FMS、FLT3、c-Kit、RET或其组合相关的或者Syk、ZAP70、KDR、FMS、FLT3、c-Kit、RET或其组合介导的疾病和病症。在某些实施方案中，本发明的化合物和药物组合物是Syk、TrkA、TrkB、TrkC、IGR-1R、Alk和/或c-FMS蛋白激酶的抑制剂。在另一些实施方案中，本发明的化合物和药物组合物用于治疗和/或预防与Syk、TrkA、TrkB、TrkC、IGR-1R、Alk、c-FMS或其组合相关的或者Syk、TrkA、TrkB、TrkC、IGR-1R、Alk、c-FMS或其组合介导的疾病和病症。
本发明的蛋白激酶抑制剂是式(I)的化合物，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体：
Figure BPA00001233203200531
其中：
R1是-NR6R7、R20、(CH2)nR19、L3R19、C6-C14芳基、C3-C8环烷基、C2-C14杂环烷基或C3-C13杂芳基，其中R1的C6-C14芳基、C3-C8环烷基、C2-C14杂环烷基和C3-C13杂芳基任选被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的-C1-C6烷基、卤素取代的-C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、C2-C14杂环烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、-X2S(O)0-2R17、-X2S(O)0-2X2R19、-X2NR17R17、-X2NR17C(O)R17、-X2C(O)NR17R17、-X2NR17C(O)R19、-X2C(O)NR17R19、-X2C(O)R19、-X2NR17X2R19和-X2OX2R19的取代基取代；其中，
X2是键或C1-C4亚烷基；
L3是键、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；其中L3的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选被1至3个独立地选自卤素、-CN、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-N(R12)2、-C(O)N(R12)2、-N(R12)C(O)R13、C2-C14杂环烷基、-S(O)2R13、-S(O)2N(R12)2、R13、-(C(R12)2)nR13、-(C(R12)2)nR14、卤素取代的C1-C6烷基和卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代；
R17是H或C1-C6烷基；且
R19是R20、C3-C12环烷基、C2-C14杂环烷基、C6-C14芳基或C3-C13杂芳基，其中R19的C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C3-C12环烷基和C2-C14杂环烷基任选被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的-C1-C6烷基和卤素取代的-C1-C6烷氧基的基团取代；
R2和R3独立地选自H、-NR8R10、R20、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的-C1-C6烷基和卤素取代的-C1-C6烷氧基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基和C2-C14杂环烷基，其中R2和R3的C6-C14芳基、C3-C13杂芳基和C2-C14杂环烷基任选被1至3个独立地选自卤素、-CN、-NO2、-OR12、-OR10、＝O、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-N(R11)2、-N(R12)2、-NR12C(O)N(R12)2、-C(O)N(R12R10)、-N(R12)C(O)R13、-C(O)N(R11)2、-C(O)N(R12)2、-(CR12R12)nR11、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、(CH2)nR14、(CH2)nR16、-S(O)2R12、-S(O)2N(R11)2、-S(O)2N(R12)2、R12、R10、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基和卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代；
R4是H或C1-C6烷基；
R5是H或C1-C6烷基；
R6是C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素取代的C1-C6烷基、-(CH2)nR9、R20、-L3R9或-Y1-L1-R14，其中，
Y1是亚芳基、亚杂芳基或亚杂环烷基，且
L1-是键、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R11)-、-(C(R12)2)n-或-O(CH2)n-；并且其中R6和Y1的C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C2-C14杂环烷基和C3-C8环烷基任选被1至3个独立地选自卤素、-CN、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-N(R12)2、-C(O)N(R12)2、C2-C14杂环烷基、-S(O)2R13、-S(O)2N(R12)2、R13、-(CH2)nR13、-(CH2)nR14、卤素取代的C1-C6烷基和卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代；
R7是H或C1-C6烷基；
R8是H或C1-C6烷基；
R9是R20、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C2-C14杂环烷基、C3-C8环烷基或Y2-L2-R14，其中，
Y2是键、亚芳基、亚杂芳基或亚杂环烷基，且
L2-是键、-O-或-O(CH2)n-；
并且其中R9和Y2的C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C14杂环烷基任选被1至3个独立地选自卤素、-CN、＝O、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-N(R12)2、-C(O)N(R12)2、C2-C14杂环烷基、-S(O)2R13、-NR12S(O)2R13、-S(O)2N(R12)2、R13、-(CH2)nR12、-(CH2)nR14、卤素取代的C1-C6烷基和卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代；
R10是卤素取代的C1-C6烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C2-C14杂环烷基、C3-C8环烷基或-(CH2)nR11，其中R10的C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C2-C14杂环烷基和C3-C8环烷基任选被1至3个独立地选自卤素、-CN、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-N(R12)2、-C(O)N(R12)2、C2-C14杂环烷基、-S(O)2R13、-S(O)2N(R12)2、-NHS(O)2R13、R13、-(CH2)nR12、-(CH2)nR14、卤素取代的C1-C6烷基和卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代；
R11是-N(R12)2、R20、-OR13、-C(O)N(R12)2、-S(O)2R13、-S(O)2N(R12)2、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C2-C14杂环烷基，其中R11的C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C2-C14杂环烷基任选被1至3个独立地选自卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-N(R12)2、-C(O)N(R12)2、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C2-C14杂环烷基、-S(O)2R13、-S(O)2N(R12)2、-NHS(O)2R13、R13、-(CH2)nR12、-(CH2)nR14、卤素取代的C1-C6烷基和卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代；
每一个R12独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6链烯、卤素取代的C1-C6烷基和C3-C8环烷基，或者每一个R12独立地是与它们所连接的N一起形成杂环烷基的C1-C6烷基；
R13是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素取代的C1-C6烷基或C2-C14杂环烷基；
R14是H、卤素、R20、OR13、-CN、-S(O)2N(R12)2、-S(O)2R13、-C(O)N(R12)2、N(R12)2、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C6-C14芳基、杂芳基或C2-C14杂环烷基，其中所述C2-C14杂环烷基、C6-C14芳基和C3-C13杂芳基任选被1至3个独立地选自卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-N(R12)2、-C(O)(C(R12)2)nR16、-C(O)N(R12)2、杂环烷基、-S(O)2R13、-S(O)2N(R12)2、-NHS(O)2R13、R13、R10、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、-(C(R12)2)nR16、卤素取代的C1-C6烷基和卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代；
R16是H、卤素、OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-N(R12)2、-CN、-S(O)2N(R12)2、-S(O)2R13、C(O)N(R12)2、-NR12C(O)(R12)、卤素取代的C1-C6烷基或C2-C14杂环烷基；
R20是
Figure BPA00001233203200561
且每个n独立地是1、2、3、4、5或6。
在某些实施方案中，这类化合物、其药学上可接受的盐、异构体和药学上可接受的溶剂化物具有式(Ia)、式(Ib)或式(Ic)的结构，其中R1-R21、m、n和p如本文所述：
Figure BPA00001233203200562
本发明还包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐的所有合适的同位素变体。本发明的化合物或其药学上可接受的盐的同位素变体被定义为其中至少一个原子被具有相同原子数但原子质量不同于在自然中通常发现的原子质量的原子所替代的同位素变体。可并入本发明的化合物或其药学上可接受的盐的同位素的实例包括但不限于氢、碳、氮和氧的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、35S、18F、36Cl和123I。本发明的化合物和其药学上可接受的盐的某些同位素变体例如其中并入了放射性同位素如3H或14C的那些可用于药物和/或底物组织分布研究中。在具体的实例中，由于它们易于制备和检测，可以使用3H或14C同位素。在另一些实例中，同位素如2H的取代可提供某些治疗益处(这是由于更高的代谢稳定性所造成的)，如体内半衰期增加或需要的剂量减少。本发明的化合物或其药学上可接受的盐的同位素变体一般可使用合适的试剂的适宜的同位素变体通过常规方法制备。
本发明的这些化合物和药物组合物可用于治疗或预防各种障碍，包括但不限于心脏病、糖尿病、阿尔茨海默病、免疫缺陷障碍、炎性疾病、神经炎症、慢性关节炎、高血压、呼吸系统疾病、自身免疫性疾病、破坏性骨障碍如骨质疏松、增殖性障碍、感染性疾病、免疫介导的疾病和病毒性疾病。所述组合物还可在预防细胞死亡和增生的方法中，并且因此可用于治疗或预防中风、心脏病发作和器官缺氧中的再灌注/局部缺血。所述组合物还可用在预防凝血酶诱导的血小板聚集的方法中。所述组合物尤其可用于诸如以下障碍：慢性骨髓性粒细胞白血病(CML)、急性髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、类风湿性关节炎、哮喘、骨关节炎、局部缺血、癌症(包括但不限于前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌和子宫内膜癌)、肝疾病(包括肝缺血)、心脏病如心肌梗死和充血性心力衰竭、涉及T细胞活化的病理性免疫病症和神经变性障碍。
药理学和效用
蛋白激酶(PTK)在许多细胞过程的调控和维持对细胞功能的控制中起着核心的作用。蛋白激酶催化和调节磷酸化过程，其中在对各种细胞外信号的响应中激酶将磷酸基团共价连接至蛋白质或脂类靶标上。这类刺激的实例包括激素、神经递质、生长和分化因子、细胞周期事件、环境应激和营养应激。细胞外刺激可以影响一种或多种与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成控制和细胞周期调控相关的细胞反应。
许多疾病与由蛋白激酶介导的事件所引发的异常细胞反应相关。这些疾病包括但不限于自身免疫性疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢疾病、神经病学疾病和神经变性疾病、癌症、心血管疾病、呼吸系统疾病、变态反应和哮喘、阿尔茨海默病以及与激素相关的疾病。
蛋白酪氨酸激酶的实例包括但不限于：
(a)酪氨酸激酶，如Irk、IGFR-1、Zap-70、Bmx、Btk、CHK(Csk同源激酶)、CSK(C-末端Src激酶)、Itk-1、Src(c-Src、Lyn、Fyn、Lck、Syk、Hck、Yes、Blk、Fgr和Frk)、Tec、Txk/Rlk、Abl、EGFR(EGFR-1/ErbB-1、ErbB-2/NEU/HER-2、ErbB-3和ErbB-4)、FAK、FGF1R(也称为FGFR1或FGR-1)、FGF2R(也称为FGR-2)、MET(也称为Met-I或c-MET)、PDGFR(.α.和.β.)、Tie-1、Tie-2(也称为Tek-1或Tek)、VEGFR1(也称为FLT-1)、VEGFR2(也称为KDR)、FLT-3、FLT-4、c-KIT、JAK1、JAK2、JAK3、TYK2、LOK、RET、TRKA、PYK2、ALK(间变性淋巴瘤激酶)、EPHA(1-8)、EPHB(1-6)、RON、Fes、Fer或EPHB4(也称为EPHB4-1)，和
(b)丝氨酸/苏氨酸激酶，如Aurora、c-RAF、SGK、MAP激酶(例如MKK4、MKK6等)、SAPK2α、SAPK2β、Ark、ATM(1-3)、CamK(1-IV)、CamKK、Chk1和2(检测点激酶)、CKI、CK2、Erk、IKK-I(也称为IKK-α或CHUK)、IKK-2(也称为IKK-β)、Ilk、Jnk(1-3)、LimK(1和2)、MLK3Raf(A、B和C)、CDK(1-10)、PKC(包括所有PKC亚型)、Plk(1-3)、NIK、Pak(1-3)、PDK1、PKR、RhoK、RIP、RIP-2，GSK3(α和β)、PKA、P38、Erk(1-3)、PKB(包括所有PKB亚型)(也称为AKT-1、AKT-2、AKT-3或AKT3-1)、IRAK1、FRK、SGK、TAK1和Tp1-2(也称为COT)。
磷酸化调节或调控许多细胞过程，如增殖、生长、分化、代谢、凋亡、运动、转录、翻译和其它信号发放过程。已在许多疾病状态中观察到了异常或过量的PTK活性，包括但不限于良性和恶性增殖性障碍、由免疫系统的不适当活化引起的疾病以及由神经系统的不适当活化引起的疾病。特定的疾病和疾病情况包括但不限于自身免疫性障碍、同种异体移植物排斥、移植物抗宿主病、糖尿病性视网膜病、由年龄相关性黄斑变性造成的脉络膜新血管形成、银屑病、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、关节炎中的滑膜血管翳侵入、多发性硬化、重症肌无力、糖尿病、糖尿病性血管病、早产儿视网膜病、婴儿血管瘤、非小细胞肺、膀胱和头颈癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃和胰腺癌、银屑病、纤维化、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、再狭窄、自身免疫性疾病、变态反应、呼吸系统疾病、哮喘、移植排斥、炎症、血栓形成、视网膜脉管增殖、炎性肠病、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、骨疾病、移植物或骨髓移植物排斥、狼疮、慢性胰腺炎、恶病质、败血症性休克、纤维增殖性和分化性皮肤疾病或障碍、中枢神经系统疾病、脑或脊髓损伤之后的与神经损伤和轴突变性有关的神经变性疾病、障碍或病症、急性或慢性癌症、眼疾病、病毒感染、心脏病、肺疾病、或肾疾病以及支气管炎。
酪氨酸激酶可广泛地分为受体型(具有细胞外、跨膜和细胞内结构域)或非受体型(完全在细胞内)蛋白酪氨酸激酶。许多这些激酶的不适当或失控的活化(异常蛋白酪氨酸激酶活性)、例如由过表达或突变所导致的不适当或失控的活化导致失控的细胞生长。已经发现许多蛋白酪氨酸激酶(不管是受体或非受体酪氨酸激酶)参与细胞信号发放通路，所述信号发放通路参与许多致病性情况，包括但不限于免疫调节、炎症或增殖性障碍如癌症。
针对激酶组(野生型和/或其突变)对本发明的化合物进行了筛选，其调节至少一组激酶组成员的活性。本发明的化合物和组合物所抑制的并且本发明所述的方法对其有用的激酶的实例包括但不限于Syk、ZAP70、KDR、FMS、FLT3、c-Kit、RET、TrkA、TrkB、TrkC、IGR-1R、Alk、c-FMS激酶，以及其突变形式。因此，本发明的化合物和组合物可用于治疗其中这类激酶促进与这类激酶相关的疾病或障碍的病理学和/或症状学的疾病或障碍。这类疾病或障碍包括但不限于胰腺癌、乳头状甲状腺癌、卵巢癌、人腺样囊性癌、非小细胞肺癌、分泌性乳腺癌、先天性纤维肉瘤、先天性中胚层肾瘤、急性骨髓性粒细胞白血病、银屑病、转移、与癌症有关的疼痛和成神经细胞瘤。
受体酪氨酸激酶(RTK)
受体酪氨酸激酶(RTK)包含一大家族具有不同生物学活性的跨膜受体。已经鉴定了许多不同的RTK亚家族，包括但不限于EGF受体家族、胰岛素受体家族、PDGF受体家族、FGF受体家族、VEGF受体家族、HGF受体家族、Trk受体家族、EPH受体家族、AXL受体家族、LTK受体家族、TIE受体家族、ROR受体家族、DDR受体家族、RET受体家族、KLG受体家族、RYK受体家族和MuSK受体家族。
已经显示受体酪氨酸激酶不仅是正常细胞过程的关键调节子，而且还在许多类型的癌症的发生和进展中具有关键作用。受体酪氨酸激酶(RTK)家族包括对各种细胞类型的生长和分化至关重要的受体。RTK介导的信号传导的内部功能由与特定生长因子(配体)的细胞外相互作用启动，通常随后是受体二聚化，刺激内部蛋白酪氨酸激酶活性以及受体转磷酸化。从而为细胞内信号转导分子产生结合位点，并且导致形成与一系列细胞质信号发放分子的复合物，其促进适当的细胞反应例如细胞分裂、分化、代谢作用以及细胞外微环境的改变。
原肌球蛋白-受体-激酶(Trk)家族
Trk家族受体酪氨酸激酶TrkA(NTRK1)、TrkB(NTRK2)、和TrkC(NTRK3)是介导神经营养蛋白家族肽激素的生物学作用的信号发放受体。Trk受体是膜结合受体，其通过若干个信号级联控制神经元生长和存活以及肿瘤细胞的分化、迁移和转移。生长因子的神经营养蛋白家族包括神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)以及两种经营养蛋白(NT)-NT-3和NT-4。神经营养蛋白对于神经系统的功能是关键的，并且神经营养蛋白结合对Trk受体的活化导致信号级联的活化，所述信号级联导致促进细胞的存活和其它功能性调节。每一类型的神经营养蛋白对其相应的Trk受体具有不同的结合亲和力，在神经营养蛋白结合后，Trk受体磷酸化其自身以及MAPK通路的成员。这些不同类型的受体所启动的信号发放的差异对于产生不同的生物学反应是重要的。
Trk受体参与癌症的发生和进展，可能是通过上调受体、它们的配体(NGF、BDNF、NT-3和NT-4)或这两者。在许多情况下，高Trk表达与侵袭性肿瘤表现、预后不良以及转移相关。因此，造成与Trk受体有关的疾病和障碍的原因有：1)在正常情况下不表达这类受体的细胞中表达Trk受体；2)由正常情况下不表达这类受体的细胞表达Trk受体；3)导致不希望的细胞增殖的Trk受体的表达增加；4)导致不依赖黏着细胞存活的Trk受体的表达增加；5)导致Trk受体组成性活化的突变；6)由异常高量的Trk受体或Trk受体突变造成的Trk受体的过刺激，和/或7)由异常高量的Trk受体或Trk受体突变造成的异常高量的Trk受体活性。
已在不同的癌症类型中发现了涉及表达TrkB和TrkC的基因的遗传异常，即点突变和染色体重排。在鉴定酪氨酸激酶点突变的kinome-wide方法中，在细胞系和来自患有结肠直肠癌的患者的原始样品中均发现了表达TrkB和TrkC的基因的突变。此外，在若干种不同类型的肿瘤中已经发现了涉及表达TrkA和TrkB的基因的染色体易位。涉及表达TrkA和一套不同融合配偶体(TPM3、TPR、TFG)的基因的基因重排是乳头状甲状腺癌亚组的标志。此外，已经显示分泌性乳腺癌、婴儿纤维肉瘤和先天性中胚层肾瘤与产生ETV6-NTRK3融合基因的染色体重排t(12；15)相关，所述染色体重排在包括成纤维细胞、造血细胞和乳腺上皮细胞在内的若干种不同细胞系中具有组成型激酶活性和转化潜能。
TrkA对结合神经生长因子(NGF)具有最高的亲和力。NGF在局部和核作用两方面均很重要，其调控生长锥、运动性和编码神经递质的生物合成酶的基因的表达。伤害感受感觉神经元主要表达trkA，而非trkB和trkC。
TrkB是BDNF和NT-4的受体，在小肠和结肠的神经内分泌型细胞中、在胰腺的α细胞中、在淋巴结和脾的单核细胞和巨噬细胞中以及在表皮的颗粒层中表达。TrkB还在癌性前列腺细胞中表达，但不在正常细胞中表达。
BDNF与TrkB受体的结合引起细胞间级联的活化，所述级联调节神经元发育和可塑性、长时程增强以及凋亡。BDNF促进正常神经组分如视网膜细胞和神经胶质细胞的增殖、分化和生长以及存活。此外，TrkB活化是不依赖贴壁细胞死亡(失巢凋亡)的有力的和特异性的抑制物，所述不依赖贴壁细胞死亡是由细胞对其基质附着的丧失所诱导的凋亡。例如，TrkB对磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号发放轴的活化促进非转化上皮细胞在3-维培养物中的存活，诱导这些细胞在免疫受损的小鼠中形成肿瘤和转移。不依赖贴壁细胞存活是允许肿瘤细胞通过体循环迁移和在远端器官生长的转移过程。TrkB的激动导致癌症治疗诱导的细胞死亡失败。因此，TrkB调节是治疗良性和恶性增殖性疾病、尤其是肿瘤疾病的靶标。
与TrkB受体有关的疾病和障碍包括但不限于癌症例如成神经细胞瘤进展、维尔姆斯瘤进展、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、前列腺癌和肺癌。还显示TrkB受体与阿尔茨海默病相关。
TrkC通过与NT-3结合被活化，并且被本体感受感觉神经元表达。这些本体感受感觉神经元的轴突比表达TrkA的伤害感受感觉神经元厚得多。通过TrkC信号发放导致感受体位的本体感受神经元的细胞分化和发育。这种表达TrkC的基因的突变与成神经管细胞瘤、分泌性乳腺癌以及其它癌症相关。此外，TrkC的高表达是黑素瘤的标志，尤其是在有脑转移的情况下更是如此。
本文所述的化合物还可用于治疗对Trk受体酪氨酸激酶(TrkA、TrkB和TrkC)的抑制有反应的疾病。本文所述的化合物抑制Trk受体酪氨酸激酶(TrkA、TrkB和TrkC)活性，因此适合用于治疗诸如成神经细胞瘤、维尔姆斯瘤、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、前列腺癌和肺癌等疾病。
血小板源生长因子(PDGF)受体家族
PDGF(血小板源生长因子)是一种非常常见的生长因子，其在正常的生长以及病理性细胞增殖中均起着重要的作用，如在癌发生中和在血管平滑肌细胞疾病中、例如在动脉粥样硬化和血栓形成中所见的那样。PDGF生长因子家族由PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C和PDGF-D组成，其形成与蛋白酪氨酸激酶受体PDGFR-α和PDGFR-β结合的同源或异源二聚体(AA、AB、BB、CC和DD)。生长因子的二聚化是激酶活化的前提，因为单体形式是没有活性的。这两种受体同工型在结合后形成二聚体，从而导致3种可能的受体组合-PDGFR-αα、PDGFR-ββ和PDGFR-αβ。生长因子AA仅与-αα结合，生长因子BB可与-αα、-ββ和-αβ结合，生长因子CC和AB特异性地与-αα和-αβ相互作用，生长因子DD与-ββ结合。
PDGFR信号发放的关键下游介质是Ras/促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)、PI-3激酶和磷脂酶-γ(PLCγ)通路。MAPK家族成员通过磷酸化靶分子(转录因子和其它激酶)调节各种生物功能，因此有助于调节诸如增殖、分化、凋亡和免疫反应等细胞过程。PI-3激酶活化产生PIP3，其作为第二信使起作用，活化下游酪氨酸激酶Btk和Itk、Ser/Thr激酶PDK1和Akt(PKB)。Akt活化参与存活、增殖和细胞生长。在活化后，PLCγ水解其底物PtdIns(4，5)P2，形成两个第二信使-二酰甘油和Ins(1，4，5)P3，其刺激诸如增殖、血管形成和细胞运动等细胞内过程。PDGF-受体在造血细胞和非造血细胞的维持、生长和发育中起着重要的作用。
PDGFR在早期干细胞、肥大细胞、骨髓细胞、间充质细胞和平滑肌细胞上表达。仅PDGFR-β参与髓性白血病-通常与Tel、Huntingtin相互作用蛋白(HIP1)或Rabaptin5一起作为易位配偶体。PDGFR-α激酶结构域的活化突变与胃肠道间质瘤(GIST)相关。
血管内皮生长因子(VEGF)受体家族
VEGF也称为fms-相关酪氨酸激酶-1(FLT1)，是参与血管发生(胚胎循环系统的形成)和血管形成(从先前已存在的血管系统生长血管)的重要信号蛋白。在结构上，VEGF属于细胞因子-结(cytokine-knot)生长因子的PDGF家族。生长因子的VEGF亚家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C和VEGF-D。VEGF-A与受体VEGFR-1(Flt-1)和VEGFR-2(KDR/Flk-1)结合。VEGF-C和VEGF-D与受体VEGFR-3结合并且介导淋巴管形成。VGFR受体介导血管形成过程，因此参与支持癌症和其它涉及不适当血管形成的疾病(例如糖尿病性视网膜病、由年龄相关性黄斑变性造成的脉络膜新血管形成、银屑病、关节炎、早产儿视网膜病和婴儿血管瘤)的进展。
Fms-样酪氨酸激酶
Fms-样酪氨酸激酶-3(FLLT3)配体(FLT3L)是影响多个造血系发育的细胞因子之一。这些影响通过FLT3L与FLT3受体(也称为胎肝激酶-2(flk-2))和STK-1(一种在造血干细胞和祖细胞上表达的受体酪氨酸激酶(PTK))的结合而发生。FLT3是III型受体酪氨酸激酶(RTK)家族的成员。FLT3的配体由骨髓基质细胞和其它细胞表达，与其它生长因子协同作用以刺激干细胞、祖细胞、树状突细胞和自然杀伤细胞的增殖。Flt3在造血和非造血细胞的维持、生长和发育中起着重要的作用。
FLT3基因编码膜结合RTK，其在正常造血作用期间在细胞增殖、分化和凋亡中起着重要作用。FLT3基因主要由早期脊髓和淋巴祖细胞表达。造血障碍是恶化前障碍，包括例如骨髓增生障碍如血小板增多、特发性血小板增多(essential thrombocytosis)(ET)、特发性骨髓外化生(angiogenicmyeloid metaplasia)、骨髓纤维化(MF)、伴有骨髓外化生的骨髓纤维化(MMM)、慢性特发性骨髓纤维化(IMF)和真性红细胞增多症(PV)、血细胞减少以及恶化前骨髓增生异常综合征。血液恶性肿瘤包括白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也称为霍奇金淋巴瘤)以及骨髓瘤——例如急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、急性未分化细胞白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴细胞白血病(PML)、青少年粒-单细胞白血病(juvenilemyelomonocytic leukaemia)(JMML)、成人T-细胞ALL、伴有三系(trilineage)脊髓发育不良的AML(AML/TMDS)、混合系(mixed lineage)白血病(MLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生障碍(MPD)、多发性骨髓瘤(MM)和髓样肉瘤。
Flt3基因的异常表达已在成年和儿童白血病中都有记录，包括急性髓性白血病(AML)、伴有三系脊髓发育不良的AML(AML/TMDS)、急性淋巴细胞白血病(ALL)和骨髓增生异常综合征(MDS)。已在约35％的急性粒细胞白血病(AML)患者中发现了Flt3受体的活化突变，并且其与预后不良相关。最常见的突变包括近膜结构域内的符合读框的重复，还有5-10％的患者在天冬酰胺835上具有点突变。这两种突变均与Flt3的酪氨酸激酶活性的组成型活化相关，并且在不存在配体的情况下导致增殖和生存力信号。已经显示表达该受体的突变形式的患者治愈的机会降低。因此，有越来越多的证据表明了高活化的(突变的)Flt3激酶活性在人白血病和骨髓增生异常综合征中的作用。
FLT-3和c-Kit调节干细胞/早期祖细胞库的维持，以及成熟淋巴样细胞和髓样细胞的发育。这两种受体均含有内部激酶结构域，其在配体介导的受体二聚化之后被活化。活化后，该激酶结构域诱导受体的自磷酸化以及各种细胞质蛋白质的磷酸化，其帮助传播导致生长、分化和存活的活化信号。FLT-3和c-Kit受体信号发放的一些下游调节子包括PLCγ、PI3-激酶、Grb-2、SHIP和Src相关激酶。已经显示这两种受体酪氨酸激酶均在各种造血和非造血恶性肿瘤中起作用。诱导FLT-3和c-Kit配体不依赖性活化的突变参与了急性骨髓性粒细胞白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、肥大细胞增多症和胃肠道间质瘤(GIST)。这些突变包括激酶结构域或内部串联重复中的单个氨基酸改变、受体近膜区域的点突变或符合读框的缺失。除了活化突变之外，过表达的野生型FLT-3或c-Kit的配体依赖性(自分泌或旁分泌)刺激也促进恶性表型。
c-Fms编码巨噬细胞集落刺激因子受体(M-CSF-1R)，其主要在单核细胞/巨噬细胞系中表达。MCSF-1R及其配体调节巨噬细胞系生长和分化。与其它家族成员一样，MCSF-1R含有内部激酶结构域，其在配体诱导的受体二聚化后被活化。MCSF-1R还在非造血细胞(包括乳腺上皮细胞和神经元)中表达。该受体的突变可能与髓性白血病相关，其表达与转移性乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌相关。MCSF-1R的拮抗剂的另一可能适应症是骨质疏松。
本发明所述的化合物是FLT-3和c-Kit的抑制剂，可用于治疗对FLT-3c-Kit受体的抑制有响应的疾病。
胰岛素样生长因子1(IGF-1)受体
胰岛素样生长因子1(IGF-1)受体是跨膜受体，其被IGF-1和相关生长因子IGF-2活化。IGF-1R介导IGF-1的作用，IGF-1是在分子结构上与胰岛素相似的多肽蛋白激素。IGF-1在能进行有丝分裂的细胞的存活和增殖以及组织如骨骼肌和心肌的生长(肥大)中起着重要作用。IGFR信号发放通路在怀孕和哺乳期间乳腺组织的正常发育中起着关键作用。怀孕期间，上皮细胞大量增殖，形成导管和腺组织。断奶后，细胞进行凋亡并且所有组织被破坏。多种生长因子和激素参与这一整个过程，据信IGF-1R在细胞的分化中具有作用并且在完全断奶之前在抑制细胞凋亡中具有关键作用。
IGF-1R参与多种肿瘤，包括但不限于乳腺癌。在一些情况下，其抗凋亡特性使得癌细胞抵抗化疗药物的细胞毒物质或放疗。其还通过赋予促进血管形成的能力而增加原始肿瘤的转移潜能来参与乳腺癌。
RET受体家族
RET原癌基因编码细胞外信号分子的胶质细胞系衍生的神经营养因子(GDNF)家族成员的受体酪氨酸激酶。RET丧失功能的突变与赫希施普龙病(Hirschsprung’s disease)的发生相关，而获得功能的突变与各种类型的癌症的发生相关，所述癌症包括髓样甲状腺癌和多发性内分泌瘤形成II型和III型。
RET是细胞外信号分子(GFL’s)的胶质细胞系衍生的神经营养因子(GDNF)家族的成员的受体。有3种不同的同工型-RET51、RET43和RET9，分别在它们的C-末端尾部含有51、43和9个氨基酸。RET信号转导是正常的肾和整个神经系统发育的关键。
为了活化RET，GFL首先需要与糖基磷脂酰肌醇(GPI)-锚定的共同受体形成复合物。所述共同受体本身被归类为GDNF受体-α(GFRα)蛋白家族的成员。GFRα家族的不同成员(GFRα1-GFRα4)对特定GFL展示出特定的结合活性。在形成GFL-GFRα复合物后，该复合物然后将两个RET分子带至一起，引发每一个RET分子的酪氨酸激酶结构域内特定酪氨酸残基的反式-自磷酸化。通过质谱分析法已经显示激酶结构域的活化环(A-环)内的Tyr900和Tyr905是自磷酸化位点。Tyr905的磷酸化稳定激酶的活性构象，所述构象转而又导致主要位于分子的C末端尾部区域的其它酪氨酸残基的自磷酸化。
c-Kit受体
本发明的化合物还抑制涉及干细胞因子(SCF，也称为c-kit配体或青灰因子)的细胞过程，如抑制SCF受体(kit)自磷酸化以及SCF-刺激的MAPK激酶(促分裂原活化的蛋白激酶)的活化。MO7e细胞是人幼巨核细胞白血病细胞系，其增殖依赖于SCF。
c-Kit与PDGF受体及CSF-1受体(c-Fms)基本同源。对各种类红细胞系和髓样细胞系的研究表明c-Kit基因在分化的早期阶段表达。某些肿瘤如成胶质细胞瘤细胞也展现出c-Kit基因的显著表达。
间变性淋巴瘤激酶(Ki-1或ALK)
ALK是新的受体蛋白酪氨酸激酶，其具有推测的跨膜结构域和细胞外结构域。ALK在脑的发育中起着重要作用，并且在神经系统的特定神经元上发挥其作用。
间变性淋巴瘤激酶(ALK)是受体酪氨酸激酶的胰岛素受体超家族成员，其参与了造血系统和非造血系统肿瘤的癌发生。已经报道了在成神经细胞瘤和成胶质细胞瘤中的全长ALK受体蛋白的异常表达；ALK融合蛋白已经出现在间变性大细胞淋巴瘤中。
非受体酪氨酸激酶
非受体酪氨酸激酶代表缺乏细胞外和跨膜序列的细胞酶的集合。已经鉴定了超过24种单个的非受体酪氨酸激酶，包括11个亚家族(Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack和LIMK)。非受体酪氨酸激酶Src亚家族包含最大数量的PTK，包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk。已经将酶的Src亚家族与癌发生和免疫反应相关联。
激酶的Src家族参与癌症、免疫系统功能障碍骨硬化病以及骨改建疾病，因此认为Src激酶是多种人类疾病的潜在治疗靶标。Src的表达与癌症如结肠癌、乳腺癌、肝癌和胰腺癌、某些B-细胞白血病和淋巴瘤相关。此外，在卵巢和结肠肿瘤细胞中表达的反义Src抑制肿瘤生长。
Csk或C末端Src激酶磷酸化并由此抑制Src催化活性。已经通过在类风湿滑膜细胞和破骨细胞中过表达实现了Csk对关节炎骨破坏的抑制。这提示Src抑制可预防关节破坏，所述关节破坏是患有类风湿性关节炎的患者的特征。Src还在乙型肝炎病毒的复制中发挥作用。病毒编码的转录因子HBx在病毒传播所需的步骤中活化Src。
其它Src家族激酶也是潜在的治疗靶标。Lck在T-细胞信号发放中起作用，缺乏Lck基因的小鼠发育胸腺细胞的能力差。Lck作为T-细胞信号发放的正活化剂的功能提示Lck抑制剂可用于治疗自身免疫性疾病如类风湿性关节炎。Hck、Fgr和Lyn是髓样白细胞中整联蛋白信号发放的重要介质。因此这些激酶介质的抑制可用于治疗炎症。
脾酪氨酸激酶(Syk)
脾酪氨酸激酶(Syk)和Zap-70是酪氨酸激酶Syk家族的成员。这些非受体细胞质酪氨酸激酶共有以下特征：羧基末端激酶结构域和被连接结构域分开的双SH2结构域。Syk是非受体连接的蛋白酪氨酸激酶，其在炎症细胞(包括肥大细胞、B细胞、巨噬细胞和嗜中性粒细胞)宿主的免疫受体信号发放的介质中起重要作用。这些免疫受体包括Fc受体(如FcεRI)和B细胞受体，对于变应性疾病和抗体-介导的自身免疫性疾病均很重要。Syk还在FcεRI介导的肥大细胞脱粒和嗜酸性粒细胞活化中起作用。因此，Syk激酶参与各种变应性障碍，特别是哮喘。
已提出嗜酸性粒细胞凋亡的抑制是哮喘中发生血液和组织嗜酸性粒细胞增多的关键机制。IL-5和GM-CSF在哮喘中上调，被认为通过抑制嗜酸性粒细胞凋亡而导致血液和组织嗜酸性粒细胞增多。已提出嗜酸性粒细胞凋亡的抑制是哮喘中发生血液和组织嗜酸性粒细胞增多的关键机制。Syk激酶是防止细胞因子引起的嗜酸性粒细胞凋亡所必需的。
尽管Syk和Zap-70主要在造血组织中表达，但是Syk还在各种其它组织中表达。分别在B和T细胞内，Syk和Zap-70传递来自B细胞受体和T细胞受体的信号。Syk在传递来自各种细胞表面受体(包括CD74、Fc受体和整联蛋白)的信号中起着类似的作用。
Syk的异常功能涉及造血系统恶性肿瘤的若干种情况，包括涉及Itk和Tel的易位。组成型Syk活性可转化B细胞。若干种转化病毒含有导致Syk活化的“免疫受体酪氨酸活化基序”(ITAM)，包括EB病毒、牛白血病病毒和小鼠乳腺肿瘤病毒。
已知Syk激酶在其它信号级联中起关键作用。例如，Syk激酶是B细胞受体(BCR)信号发放的效应子，并且是嗜中性粒细胞中整联蛋白β(1)、β(2)和β(3)信号发放的重要组分。
Syk激酶在转导与交联FcεRI(Fcer1)和或FcεRI(Fcer1)受体相关的下游细胞信号中很重要，位于该信号级联的早期。在肥大细胞中，例如，在受体-IgE复合物的变应原交联之后的FcεRI(Fcer1)信号发放的早期顺序首先涉及Lyn(Src家族酪氨酸激酶)，然后涉及Syk。因此，预期Syk活性的抑制剂抑制所有下游信号级联，从而缓和速发型变应性应答以及由促炎介质和致痉原释放所引起的不利事件。
变应性鼻炎和哮喘是与超敏反应和炎症事件相关的疾病，其涉及许多细胞类型，包括肥大细胞、嗜酸性粒细胞、T细胞和树突细胞。在暴露于变应原后，对IgE(FcεRI)和IgG(FcεRI)高亲和力的免疫球蛋白受体变为交联的并且活化肥大细胞和其它类型细胞中的下游过程，从而导致促炎介质和气道致痉原的释放。例如，在肥大细胞中，变应原引起的IgE受体交联导致包括组胺在内的介质从预形成的颗粒中释放，以及包括前列腺素和白细胞三烯在内的新合成的脂质介质的合成和释放。
类风湿性关节炎(RA)是一种影响约1％人口的自身免疫性疾病。其特征在于关节的炎症，导致骨和软骨的弱化性破坏。靶向B细胞功能是自身免疫性疾病如RA的治疗策略，B细胞功能和自身抗体的产生对该疾病的进行性病状而言是重要的。
使用来自脾酪氨酸激酶(Syl)缺陷型小鼠的细胞进行的研究已证实了该激酶在B细胞功能中的非冗余功能。Syk缺陷的特征是B细胞发育的阻断。这些研究以及在Syk缺陷型成熟B细胞中进行的研究一起证实了Syk是B细胞分化和活化所必需的。因此，在RA患者中抑制Syk就可能阻断B细胞功能并且从而减少类风湿因子产生。除了Syk在B细胞功能中的作用之外，在与RA的治疗相关的其它因素中，在Fc受体(FcR)信号发放中还需要Syk活性。已经显示在RA中免疫复合物对FcR的活化有助于多种促炎介质的释放。
Syk还在骨髓源巨噬细胞的FcγR依赖性和非依赖性反应中起作用。Syk缺陷巨噬细胞在由FcγR诱导的吞噬作用中有缺陷，但在对补体的响应中有正常的吞噬作用。气溶胶化的Syk反义抑制Syk表达和介质从巨噬细胞中释放。
在儿童幼B细胞ALL中发现了Syk损失。Syk是乳腺癌细胞生长和转移的重要抑制物。在患有非典型骨髓增生异常综合征的患者中发现了Tel-Syk融合蛋白，其组成型地活化PI3-K/Akt、MAPK和Jak2非依赖性STAT5信号发放。Tel-Syk融合蛋白的过表达在小鼠中导致B细胞淋巴瘤(前B细胞的分化缺陷)。在17％的非特指的外周T细胞淋巴瘤中发现了ITK-Syk融合蛋白。Syk过表达与套细胞淋巴瘤和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症相关。
本文所述的化合物是Syk激酶活性的抑制剂，在治疗与不适当的Syk活性相关的障碍中、特别是在治疗和预防由Syk介导的疾病状态中具有治疗益处。这类疾病状态包括炎症、变应性和自身免疫性疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人型呼吸窘迫综合征(ARDS)、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、支气管炎、皮炎、变应性鼻炎、银屑病、硬皮病、荨麻疹、类风湿性关节炎、多发性硬化、癌症、乳腺癌、HIV和狼疮。
此外，本发明的化合物、组合物和方法提供了调节并且特别是抑制Syk在其中起作用的信号转导级联的方法。所述方法一般包括使Syk-依赖性受体或表达Syk-依赖性受体的细胞与有效调节或抑制该信号转导级联量的本文所述的化合物或本文所述的化合物的前药或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物和/或其组合物接触。所述方法用于调节且特别是抑制由特定Syk-依赖性信号转导级联的活化引发的下游过程或细胞反应。实施所述方法以调节其中Syk未知或后来才发现Syk在其中起作用的信号转导级联。在体外背景或体内背景中实施所述方法作为针对治疗或预防以Syk-依赖性信号转导级联的活化为特征的或由其引起的或与其相关的疾病的治疗方法。这类疾病的非限制实例包括以上所述的那些。
本发明的化合物、组合物和方法是Syk激酶的抑制剂，因此调节且特别是抑制其中Syk起作用的任何信号级联(例如Fc受体、BCR和整联蛋白信号级联)以及通过这些信号级联引发的细胞反应。被调节或抑制的特定细胞反应将部分取决于特定的细胞类型和受体信号级联。可被本文所述的化合物调节或抑制的细胞反应的非限制性实例包括突发性呼吸、细胞黏着、细胞脱粒、细胞扩散、细胞迁移、吞噬作用(例如在巨噬细胞中)、钙离子流(例如，在肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和B细胞中)、血小板聚集和细胞成熟(例如，在B细胞中)。
ξ-链-结合蛋白激酶70(ZAP70)激酶
ZAP-70在正常情况下在T细胞和自然杀伤细胞中表达，在T细胞信号发放的启动中具有关键作用。B细胞中的ZAP-70用作鉴定不同形式的慢性淋巴细胞白血病(CLL)中的预后标记。
T淋巴细胞通过T细胞受体与加工的抗原片段的衔接而被活化，其中所述抗原片段由专门的抗原递呈细胞(例如，巨噬细胞、树突细胞和B细胞)递呈。在该活化之后，酪氨酸激酶Lck变得被活化，其磷酸化CD3复合物(称为ITAM)的细胞内部分。CD3家族最重要的成员是ZAP-70与其结合的CD3-ξ。ZAP-70的串联SH2-结构域被CD3-ξ的双磷酸化的ITAM占用，其使得ZAP-70磷酸化跨膜蛋白LAT(活化的T细胞的连接物)。磷酸化的LAT转而又用作许多信号蛋白与其结合的停靠位点。T细胞活化的最终结果是若干种基因产物的转录，所述基因产物使得T细胞分化、增殖和分泌许多细胞因子。
根据上文所述内容，本发明还提供了在需要这类治疗的个体中治疗上文所述的任何疾病或障碍的方法，所述方法包括给所述个体施用治疗有效量(参见下文“施用和药物组合物”)的式I化合物或其药学上可接受的盐。对于以上任何用途而言，所需的剂量将依据施用模式、待治疗的具体病症和所期望的作用而不同。
施用和药物组合物
对于本文所提供的化合物(包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体)的治疗用途，单独或作为药物组合物的一部分以治疗有效量施用这类化合物。因此，本文提供了药物组合物，其包含至少一种本文所提供的化合物(包括至少一种式(I)化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物)和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂(adjuvant)或赋形剂。此外，这类化合物和组合物单独施用或与一种或多种其它治疗剂组合施用。这类化合物和组合物的施用方法包括但不限于口服施用、直肠施用、肠胃外、静脉内施用、玻璃体内施用、皮下施用、肌内施用、吸入、鼻内施用、皮肤施用、局部施用、眼施用或口含施用、气管施用、支气管施用、舌下施用或耳施用。
治疗有效量将尤其取决于所给定的疾病、疾病严重程度、个体的年龄和相对健康状况、所施用的化合物的效能、施用模式和所期望的治疗。在某些实施方案中，就式(I)化合物的日剂量而言，表明约0.03-2.5mg/kg体重的日剂量全身性地获得了令人满意的结果。在某些实施方案中，通过吸入施用的式(I)化合物的日剂量在0.05微克/千克体重(μg/kg)至100微克/千克体重(μg/kg)的范围内。在另一些实施方案中，口服施用的式(I)化合物的日剂量在0.01微克/千克体重(μg/kg)至100毫克/千克体重(mg/kg)的范围内。在较大的哺乳动物例如人中，所给定的日剂量在约0.5mg至约100mg式(I)化合物的范围内，将其例如以每天不超过4次的分剂量或以控制释放方式便利地施用。在某些实施方案中，用于口服施用的单位剂型包含约1至50mg式(I)化合物。
在某些实施方案中，本发明的化合物及其盐和溶剂化物以原始化学物质的形式被施用，而在另一些实施方案中，本发明的化合物及其盐和溶剂化物以药物组合物的形式被施用。因此，本文提供了药物组合物，其包含至少一种式(I)化合物、其盐和/或溶剂化物，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。此外，本文另一方面提供了制备这类药物组合物的方法，其包括使本文所述的式(I)化合物及其盐和溶剂化物与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。可通过混合、制粒或包衣方法以常规方式生产包含游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明的化合物以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。所述组合物可以被灭菌和/或含有佐剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。
可通过任何常规途径以药物组合物的形式施用本发明的化合物及其盐和溶剂化物，所述途径包括但不限于静脉内施用(肠胃外)、口服施用、直肠施用、吸入、鼻施用、局部施用、眼施用或耳施用。
本文所提供的化合物被单独施用，或以已知的药物制剂方式施用，所述药物制剂包括用于口服施用的片剂、胶囊或酏剂，用于直肠施用的栓剂、用于肠胃外或肌内施用的无菌溶液或混悬剂、用于局部施用的洗液、凝胶、软膏剂或乳膏剂等。
在其它方面本文提供了用于制备药物组合物的方法，其中所述药物组合物包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。在某些实施方案中，这类方法包括使式(I)化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。在某些实施方案中，通过混合、制粒和/或包衣方法生产包含游离形式或药学上可接受的盐或溶剂化物形式的式(I)化合物以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。在另一些实施方案中，这类组合物任选含有赋形剂，如佐剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。在另一些实施方案中，这类组合物被灭菌。
在某些实施方案中，本文所提供的药物制剂(药物组合物)包括其中活性成分以至少1％重量存在的那些。在某些实施方案中，本文所提供的药物制剂(药物组合物)包括其中活性成分以至少5％重量存在的那些。在某些实施方案中，本文所提供的药物制剂(药物组合物)包括其中活性成分以至少10％重量存在的那些。在某些实施方案中，本文所提供的药物制剂(药物组合物)包括其中活性成分以至少20％重量存在的那些。在某些实施方案中，本文所提供的药物制剂(药物组合物)包括其中活性成分以至少20％重量存在的那些。在某些实施方案中，本文所提供的药物制剂(药物组合物)包括其中活性成分以至少40％重量存在的那些。在某些实施方案中，本文所提供的药物制剂(药物组合物)包括其中活性成分以至少50％重量存在的那些。即，药物组合物的活性成分与其它组分(例如，添加的佐剂、稀释剂和载体)的比例以重量计是至少1∶99、5∶95、10∶90、20∶80、30∶70、40∶60或至少50∶50。
口服剂型
在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的药物组合物以离散剂型的形式被口服施用，其中这类剂型包括但不限于胶囊、明胶胶囊、胶囊形片剂(caplet)、片剂、咀嚼片、粉末、颗粒、糖浆剂、经矫味的糖浆剂、在水性或非水性液体中的溶液或混悬剂、可食用的泡沫或whips以及水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。
用于口服施用至少一种式(I)化合物的胶囊、明胶胶囊、胶囊形片剂、片剂、咀嚼片、粉末或颗粒是通过使用常规药物混合物技术将至少一种式(I)化合物(活性成分)与至少一种赋形剂混合在一起制备的。在本文所述的口服剂型中使用的赋形剂的非限制性实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、吸收剂、着色剂、矫味剂、防腐剂和甜味剂。
这类粘合剂的非限制性实例包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉、淀粉糊、预胶化淀粉或其它淀粉、糖、明胶、天然和合成的树胶如阿拉伯胶、藻酸钠、海藻酸、其它藻酸盐、西黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和微晶纤维素)、硅酸镁铝、聚乙烯吡咯烷酮，以及其组合。
这类填充剂的非限制性实例包括但不限于滑石粉、碳酸钙(例如，颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉，以及它们的混合物。在某些实施方案中，本文所提供的药物组合物中的粘合剂或填充剂以药物组合物或剂型的约50％至约90％重量存在。
这类崩解剂的非限制性实例包括但不限于琼脂、海藻酸、藻酸钠、碳酸钙、碳酸钠、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚克立林钾、淀粉羟乙酸钠、马铃薯或木薯淀粉、预胶化淀粉、其它淀粉、粘土、其它褐藻胶、其它纤维素、树胶，以及其组合。在某些实施方案中，本文所提供的药物组合物中所用的崩解剂的量为约0.5％至约15％重量的崩解剂，而在另一些实施方案中，所述量为约1％至约5％重量的崩解剂。
这类润滑剂的非限制性实例包括但不限于硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、十二烷基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如，花生油、棉子油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸钠、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂、二氧化硅、syloid硅胶(AEROSIL 200，W.R.GraceCo.of Baltimore，Md.制造)、合成二氧化硅的凝聚型气溶胶(由Degussa Co.of Plano，Tex.出售)、CAB-O-SIL(由Cabot Co.of Boston，Mass.出售的热解二氧化硅产物)以及其组合。在某些实施方案中，本文所提供的药物组合物中所用的润滑剂的量为小于药物组合物或剂型的1％重量的量。
这类稀释剂的非限制性实例包括但不限于乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、甘氨酸或其组合。
在某些实施方案中，片剂和胶囊是如下制备的：均匀地混合至少一种式(I)化合物(活性成分)以及液体载体、细碎的固相载体或这两者，然后，如果必要，将产品成形为所需的形式。在某些实施方案中，片剂是通过压制制备的。在另一些实施方案中，片剂是通过模塑制备的。
在某些实施方案中，至少一种式(I)化合物以控制释放剂型的形式被口服施用。这类剂型用于提供一种或多种式(I)化合物的缓慢或控制释放。使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可渗透的膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球或其组合获得控制释放。在某些实施方案中，控制释放剂型用于延长式(I)化合物的活性、减少给药频率和增加患者顺应性。
以口服液体如溶液、糖浆剂和酏剂形式施用的式(I)化合物以单位剂型形式被制备，从而使给定量的溶液、糖浆剂或酏剂含有预定量的式(I)化合物。糖浆剂是通过将该化合物溶解于适当矫味的水性溶液中制备的，而酏剂是通过使用无毒醇性溶媒制备的。混悬剂是通过将化合物分散于无毒溶媒中配制的。用于口服施用的口服液体中所用的赋形剂的实例包括但不限于增溶剂、乳化剂、矫味剂、防腐剂和着色剤。增溶剂和乳化剂的非限制性实例包括但不限于水、二醇、油、醇、乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚。防腐剂的非限制性实例包括但不限于苯甲酸钠。矫味剂的非限制性实例包括但不限于薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂。
肠胃外剂型
在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的药物组合物通过各种途径肠胃外施用，所述途径包括但不限于皮下、静脉内(包括快速推注)、肌内和动脉内途径。
这类肠胃外剂型以无菌或可灭菌注射用溶液、混悬剂、即刻溶解或混悬于注射用的药学上可接受溶媒的干产品和/或冻干产品(可重构的粉末)以及乳剂的形式施用。这类剂型中所用的载体包括但不限于：注射用水USP；水性溶媒，例如但不限于氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液以及乳酸化林格氏注射液；水可混溶的溶媒，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性溶媒，例如但不限于玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
透皮剂型
在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的药物组合物透皮施用。这类透皮剂型包括“贮库型”或“基质型”贴剂，其被应用于皮肤上并且佩带特定的时间段以便渗透所需量的式(I)化合物。例如，这类透皮装置是绷带的形式，包括背衬层、含有该化合物并任选含有载体的贮库、任选地控速屏障(以便在延长的时间段内以控制的和预定的速度将化合物递送至宿主的皮肤)以及使该装置固定在皮肤上的工具。在另一些实施方案中，使用基质透皮制剂。
用于透皮递送式(I)化合物的制剂包括有效量的式(I)化合物、载体和任选的稀释剂。载体包括但不限于帮助穿过宿主皮肤的可吸收的药学上可接受的溶剂如水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油及其组合。
在某些实施方案中，这类透皮递送系统包括帮助递送一种或多种式(I)化合物至组织的渗透促进剂。这类渗透促进剂包括但不限于：丙酮；各种醇，如乙醇、油醇和四氢呋喃醇；烷基亚砜，如二甲基亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮，如聚乙烯吡咯烷酮；Kollidon级(Povidone，Polyvidone)；尿素；以及各种水溶或不溶的糖酯如Tween 80(聚山梨酯80)和Span 60(失水山梨醇单硬脂酸酯)。
在另一些实施方案中，调节这类透皮药物组合物或剂型的pH或者调节药物组合物或剂型应用于其上的组织的pH，以改善一种或多种式(I)化合物的递送。在另一些实施方案中，调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力以改善递送。在另一些实施方案中，加入诸如硬脂酸盐/酯等化合物以有利地改变一种或多种式(I)化合物的亲水性或亲油性，以改善递送。在某些实施方案中，这类硬脂酸盐/酯用作制剂的脂类载体、用作乳化剂或表面活性剂以及用作促进递送或促进渗透的物质。在另一些实施方案中，使用式(I)化合物的不同的盐、水合物或溶剂化物以进一步调节所得到的组合物的性质。
局部用剂型
在某些实施方案中，至少一种式(I)化合物通过局部施用含有至少一种式(I)化合物的洗液、凝胶、软膏剂、溶液、乳剂、混悬剂或乳膏剂形式的药物组合物被施用。用于局部应用至皮肤的合适制剂是水性溶液、软膏剂、乳膏剂或凝胶，而用于眼施用的制剂是水性溶液。这类制剂任选含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
这类局部用制剂包含至少一种载体，并任选包含至少一种稀释剂。这类载体和稀释剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油及其组合。
在某些实施方案中，这类局部用制剂包括帮助递送一种或多种式(I)化合物至组织的渗透促进剂。这类渗透增强剂包括但不限于：丙酮；各种醇，如乙醇、油醇和四氢呋喃醇；烷基亚砜，如二甲基亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮，如聚乙烯吡咯烷酮；Kollidon级(Povidone，Polyvidone)；尿素；以及各种水溶或不溶的糖酯，如Tween 80(聚山梨酯80)和Span 60(失水山梨醇单硬脂酸酯)。
在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的药物组合物通过吸入施用。用于吸入施用的剂型被配制为气溶胶或干粉。用于吸入施用的气溶胶制剂包括至少一种式(I)化合物在药学上可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或细混悬剂。此外，这类药物组合物任选包含粉末基质，如乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘露醇或淀粉；并且任选包含性能改良剂，如L-亮氨酸或另一种氨基酸；和/或硬脂酸的金属盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙。
在某些实施方案中，使用计量剂量吸入器(“MDI”)或干粉吸入器(DPI)装置通过吸入将式(I)化合物直接施用至肺，所述计量剂量吸入器利用含有适当低沸点推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适当的气体的罐，所述干粉吸入器装置使用气体的爆发在容器内产生干粉云，其然后被患者吸入。在某些实施方案中，用于在吸入器或吹入器中使用的明胶胶囊和药筒被配制为含有式(I)化合物和粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。在某些实施方案中，应用液体喷雾装置将式(I)化合物递送至肺，其中这类装置使用极小的喷嘴孔将液体药物制剂气溶胶化，以便其然后可被直接吸入肺。在另一些实施方案中，使用喷雾器装置将式(I)化合物递送至肺，其中喷雾器通过使用超声波能量产生液体药物制剂的气溶胶，以形成能被容易地吸入的细颗粒。在另一些实施方案中，使用电流体动力(“EHD”)气溶胶装置将式(I)化合物递送至肺，其中这类EHD气溶胶装置使用电能将药物溶液或混悬剂气溶胶化。
在某些实施方案中，含有至少一种本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和溶剂化物的药物组合物还含有一种或多种吸收促进剂。在某些实施方案中，这类吸收促进剂包括但不限于甘氨胆酸钠、癸酸钠、N-月桂基-β-D-吡喃麦芽糖苷、EDTA和混合胶束。
在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的药物组合物被鼻施用。用于鼻施用的剂型被配制为气溶胶、溶液、滴剂、凝胶或干粉形式。
在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的药物组合物以栓剂、灌肠剂、软膏剂、乳膏剂、直肠泡沫或直肠凝胶的形式直肠施用。在某些实施方案中，从脂肪乳剂或混悬剂、可可脂或其它甘油酯制备这类栓剂。
在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的药物组合物以滴眼剂的形式眼施用。这类制剂是任选含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲液和防腐剂的水性溶液。
在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的药物组合物以滴耳剂的形式耳施用。这类制剂是任选含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲液和防腐剂的水性溶液。
在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的药物组合物被配制为贮库制剂。这类长效制剂通过植入(例如皮下或肌内植入)或通过肌内注射施用。在某些实施方案中，这类制剂包括聚合物材料或疏水材料(例如，在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂，或略溶的衍生物，例如略溶的盐。
在另一些实施方案中，本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、异构体或溶剂化物或含有这类式(I)化合物的药物组合物被施用于以前未进行或者当前未进行其它治疗剂治疗的患者。
在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的药物组合物以脂质体递送系统的形式被施用，所述脂质体递送系统例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。由各种磷脂如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成脂质体。
本发明提供了用于调节Syk活性(包括抑制Syk活性)的式(I)化合物及其盐、溶剂化物和药物组合物。本发明提供了用于治疗由不适当的Syk活性介导的疾病和病症的式(I)化合物及其盐、溶剂化物和药物组合物。例如，该不适当的Syk活性是衍生自在特定哺乳动物个体中所预期的正常Syk活性的任何Syk活性。不适当的Syk活性可以是例如活性的异常增加或Syk活性适时或控制的错误。这类不适当的活性则例如可产生自导致不适当的或失控的活化的蛋白激酶过表达或突变。
在另一些实施方案中，本发明涉及使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物调节、调控或抑制Syk的方法，其用于预防和/或治疗与失调的Syk活性有关的障碍。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗患有Syk活性介导的障碍的哺乳动物的方法，其包括向所述个体施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或生理功能衍生物。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗Syk活性介导的疾病或病症/障碍的药物中的用途。
在另一个实施方案中，不适当的Syk活性介导的疾病或病症是类风湿性关节炎。在另一个实施方案中，不适当的Syk活性介导的疾病或病症是变应性鼻炎。在另一个实施方案中，不适当的Syk活性介导的疾病或病症是慢性阻塞性肺疾病(COPD)。在另一个实施方案中，不适当的Syk活性介导的疾病或病症是成人型呼吸窘迫综合征(ARDs)。
在另一个实施方案中，本发明提供了适于通过口服途径施用的包含至少一种式(I)化合物的药物组合物，其用于治疗例如类风湿性关节炎。在另一个实施方案中，本发明提供了适于通过鼻途径施用的包含至少一种式(I)化合物的药物组合物，其用于治疗例如变应性鼻炎。在另一个实施方案中，本发明提供了适于通过吸入途径施用的包含至少一种式(I)化合物的药物组合物，其用于治疗例如COPD或ARDS。
组合治疗
在某些实施方案中，式(I)化合物与第二治疗剂组合使用，用于改善蛋白激酶介导的病症，如Syk-介导的病症。在某些实施方案中，本发明的化合物与化疗剂组合使用，用于治疗细胞增殖性障碍，包括但不限于淋巴瘤、骨肉瘤、黑素瘤或者乳腺、肾、前列腺、结肠直肠、甲状腺、卵巢、胰腺、神经、肺、子宫或胃肠肿瘤。在某些实施方案中，本发明的化合物与治疗呼吸系统疾病的物质组合使用。
在某些实施方案中，本发明的化合物以及它们的盐和溶剂化物单独施用或与用于治疗与不适当的Syk活性相关的疾病和病症的其它治疗剂组合施用(药物组合)。在某些实施方案中，将本发明的化合物和药学上可接受的组合物与一种或多种其它所需的治疗或医药方法并行施用。在另一些实施方案中，在一种或多种其它所需的治疗或医药方法之前施用本发明的化合物和药学上可接受的组合物。在某些实施方案中，在一种或多种其它所需的治疗或医药方法之后施用本发明的化合物和药学上可接受的组合物。
与本发明的化合物组合使用以治疗增殖性疾病和癌症的化疗剂或其它抗增殖剂包括但不限于：外科手术、放射疗法(γ-辐射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近程放射治疗和全身(systemic)放射性同位素)、内分泌治疗、生物反应调节物(干扰素、白细胞介素和肿瘤坏死因子(TNF))、高温和冷冻疗法、减少任何副作用的物质(例如，止吐药)，以及其它经批准的化疗药，包括但不限于烷化药(氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、异环磷酰胺)、抗代谢物(甲氨蝶呤)、嘌呤拮抗剂以及嘧啶拮抗剂(6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷(Cytarabile)、吉西他滨)、纺锤体毒素(长春碱、长春新碱、长春烯碱、紫杉醇)、鬼臼毒素(依托泊苷、伊立替康、拓扑替康)、抗生素(多柔比星、博来霉素、丝裂霉素)、亚硝基脲(卡莫司汀、洛莫司汀)、无机离子(顺铂、卡铂)、酶(天冬酰胺酶)和激素(他莫昔芬、亮丙立德、氟他胺和甲地孕酮)、GLEEVECTM、阿霉素、地塞米松和环磷酰胺。
可用在本发明的组合物和方法中的其它化疗剂包括但不限于：蒽环类、烷化剂(例如丝裂霉素C)、烷基磺酸酯/盐、氮丙啶类、乙撑亚胺类、甲基蜜胺类(methylmelamines)、氮芥类、亚硝基脲、抗生素、抗代谢物、叶酸类似物(例如，二氢叶酸还原酶抑制剂如甲氨蝶呤)、嘌呤类似物、嘧啶类似物、酶、鬼臼毒素、含铂药物、干扰素和白细胞介素。可用在本发明的组合物和方法中的已知化疗剂的具体实例包括但不限于：白消安、英丙舒凡、哌泊舒凡、苯佐替派、卡波醌、美妥替哌、乌瑞替派、六甲蜜胺、三乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、，三亚乙基硫化磷酰胺、trimethylolomelamine、苯丁酸氮芥、萘氮芥、环磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、盐酸氧氮芥、苯丙氨酸氮芥、新氮芥、苯芥胆甾醇、松龙苯芥、曲磷胺、乌拉莫司汀、卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、达卡巴嗪、甘露莫司汀、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、哌泊溴烷、阿克拉霉素、放线菌素F(1)、安曲霉素、偶氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、卡柔比星、嗜癌霉素、色霉素、更生霉素、柔红霉素、道诺霉素、6-重氮基-5-氧代-正亮氨酸、多柔比星、表柔比星、丝裂霉素C、麦考酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、普卡霉素、普福霉素、嘌呤霉素、链黑菌素、链脲霉素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星、二甲叶酸(denopterin)、甲氨蝶呤、蝶罗呤、曲美沙特、氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤、安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷、氟尿嘧啶、替加氟、L-天冬酰胺酶、阿法链道酶、醋葡醛内酯、醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)、氨基乙酰丙酸、安吖啶、bestrabucil、比山群、卡铂、顺铂、地磷酰胺(defofamide)、秋水仙胺、地吖醌、elfornithine、依利醋铵、依托格鲁、依托泊苷、氟他胺、硝酸镓、羟基脲、干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、白细胞介素-2、蘑菇多糖、氯尼达明、米托胍腙、米托蒽醌、莫哌达醇、二胺硝吖啶、喷司他丁、蛋氨氮芥、吡柔比星、鬼臼酸、2-乙基酰肼、丙卡巴肼、雷佐生、西佐喃、锗螺胺、紫杉醇、他莫昔芬、替尼泊苷、细交链孢菌酮酸、三亚胺醌、2，2′，2″-三氯三乙胺、氨基甲酸乙酯、长春碱、长春新碱和长春地辛。
与本发明的化合物组合使用的其它物质包括但不限于：阿尔茨海默病治疗，如ARRICEPTTM和EXCELONTM；帕金森病治疗，如L-DOPA/卡比多巴、恩他卡朋、罗吡尼洛、普拉克索、溴隐亭、培高利特、trihexephendyl和金刚烷胺；用于治疗多发性硬化(MS)的物质，如β干扰素(例如AVONEXTM和REBIFTM)、COPAXONETM和米托蒽醌；哮喘治疗，如沙丁胺醇和SINGULAIRTM；用于治疗精神分裂症的物质，如再普乐、维思通、思瑞康和氟哌啶醇；抗炎药，如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺吡啶；免疫调节剂和免疫抑制剂，如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、麦考酚酸吗乙酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺吡啶；神经营养因子，如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻断剂、利鲁唑和抗帕金森药；治疗心血管疾病的物质，如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸酯、钙离子通道阻断剂和他汀类药物；用于治疗肝疾病的物质，如皮质类固醇、消胆胺、干扰素和抗病毒药；用于治疗血管障碍的物质，如皮质类固醇、抗白血病药和生长因子；以及用于治疗免疫缺陷障碍的物质，如γ球蛋白。
当与本发明的化合物组合使用时具有协同作用的其它物质包括但不限于：免疫调节物质或抗炎物质，例如环孢菌素、雷帕霉素或子囊霉素，或其免疫抑制类似物、例如环孢菌素A(CsA)、环孢菌素G、FK-506、雷帕霉素或相当的化合物、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、布喹那、来氟米特、咪唑立宾、麦考酚酸、麦考酚酸吗乙酯、15-脱氧精胍菌素、免疫抑制抗体，尤其是针对白细胞受体的单克隆抗体，所述白细胞受体例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD45、CD58或它们配体，或其它免疫调节化合物，例如CTLA41g。当与其它治疗联合施用本发明的化合物时，共同施用的化合物的剂量当然将根据所使用的共同药物的类型、所使用的具体药物以及待治疗的障碍等而不同。
本发明还提供了药物组合，例如药盒，其包含：a)第一物质，其为游离形式或药学上可接受的盐形式的本文所述的本发明的化合物；和b)至少一种共同施用物质。所述药盒可包含用于其施用的说明书。
制备本发明的化合物的方法
下文在实施例中描述了制备本发明的化合物的通用方法。在所述反应中，可保护活性官能团例如羟基、氨基、亚氨基、硫基或羧基以避免它们参与不希望的反应，而希望它们存在于终产物中。可根据标准实践(例如，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in OrganicChemistry”，John Wiley and Sons，1991)使用常规保护基团。
在某些实施方案中，通过使化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机或有机酸反应制备药学上可接受的酸加成盐形式的本发明的化合物。在另一些实施方案中，通过使化合物的游离酸形式与药学上可接受的无机或有机碱反应制备本发明的化合物的药学上可接受的碱加成盐。作为替代选择，使用原料或中间体的盐制备本发明的化合物的盐形式。在某些实施方案中，本发明的化合物是其它盐形式，包括但不限于草酸盐或三氟乙酸盐。
通过使式(I)化合物的游离碱形式与合适的无机或有机酸反应形成药学上可接受的酸加成盐，所述酸包括但不限于：氢溴酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、马来酸、甲酸、乙酸、丙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、天冬氨酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸如2-萘磺酸或己酸。式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐可包含或可以是例如氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、萘磺酸盐(例如2-萘磺酸)或己酸盐。
可分别由相应的碱加成盐或酸加成盐形式制备本发明的化合物的游离酸或游离碱形式。例如，可通过用合适的碱(例如，氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理将酸加成盐形式的本发明的化合物转化为相应的游离碱。可通过用合适的酸(例如，盐酸等)处理将碱加成盐形式的本发明的化合物转化为相应的游离酸。
可通过于0-80℃在合适的惰性有机溶剂(例如，乙腈、乙醇、二烷水溶液等)中用还原剂(例如，硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、氢化硼钠、三氯化磷或三溴化合物等)处理而从本发明的化合物的N-氧化物制备未氧化形式的本发明的化合物。
可通过本领域技术人员公知的方法制备本发明的化合物的前药衍生物(例如，关于详细情况，请参见Saulnier等(1994)，Bioorganic and MedicinalChemistry Letters，第4卷，第1985页)。例如，可通过使未衍生化的本发明的化合物与适当的氨甲酰化剂(例如，氯甲酸1，1-酰氧基烷基酯(1，1-acyloxyalkylcarbanochloridate)、对-硝基苯基碳酸酯(para-nitrophenylcarbonate)等)反应制备适当的前药。
可通过本领域普通技术人员公知的方法制备本发明的化合物的被保护的衍生物。可用于产生和移除保护基团的技术的详细描述可在T.W.Greene，“Protecting Groups in Organic Chemistry”，第三版，John Wileyand Sons，Inc.，1999中找到。
可在本发明的方法中以溶剂化物(例如，水合物)的形式方便地制备或形成本发明的化合物。可通过使用有机溶剂如二
Figure BPA00001233203200851
烯、四氢呋喃或甲醇从水性/有机溶剂混合物中重结晶而方便地制备本发明的化合物的水合物。
可如下制备单个立体异构体形式的本发明的化合物：使化合物的外消旋混合物与旋光拆分试剂反应，形成一对非对映异构体化合物，分离该非对映体并回收光学纯对映体。可使用本发明的化合物的共价非对映衍生物，或使用可离解的复合物(例如，结晶性非对映体盐)进行对映体的拆分。非对映体具有不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)，可利用这些差异容易地分开。可通过色谱法或通过基于溶解度差异的分离/拆分技术分离非对映体。然后可通过任何不会导致外消旋化的实践方法回收光学纯对映体以及拆分试剂。可用于从其外消旋混合物中拆分化合物的立体异构体的技术的更详细描述可在Jean Jacques，Andre Collet，SamuelH.Wilen，“Enantiomers，Racemates and Resolutions”，John Wiley AndSons，Inc.，1981中找到。
式(I)化合物是通过本文所述的和实施例中的方法制备的。在某些实施方案中，式(I)化合物通过以下方法制备：
(a)任选地将本发明的化合物转化为药学上可接受的盐；
(c)任选地将本发明的化合物的盐形式转化为非盐形式；
(d)任选地将本发明的化合物的非氧化形式转化为药学上可接受的N-氧化物；
(e)任选地将本发明的化合物的N-氧化物形式转化为其非氧化形式；
(f)任选地从异构体混合物中拆分出本发明的化合物的单个异构体；
(g)任选地将非衍生化的本发明的化合物转化为药学上可接受的前药衍生物；和
(h)任选地将本发明的化合物的前药衍生物转化为其非衍生化形式。
本领域技术人员应当理解的是，上述转化仅是制备本发明的化合物的方法的代表，可类似地使用其它公知的方法。
式(I)化合物的合成描述于反应流程图(I)-(IX)中，其中流程图(I)-(VI)举例说明了用于制备式(I)化合物的中间体的合成，方案(VII)、(VIII)和(IX)举例说明了使用这些化合物制备某些式(I)化合物。
流程图(I)
流程图(I)举例说明了用于制备式(I)化合物的中间体的通用合成方法。
流程图(II)举例说明了用于合成式(I)化合物的中间体化合物4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，6-二氯烟酸叔丁酯(3)的合成。
流程图(II)
Figure BPA00001233203200862
在流程图(II)中，在室温下在THF中使用过量的双(三甲基硅烷基)氨基钠(NaHMDS)和过量的焦碳酸二叔丁酯(Boc2O)将4-氨基-2，6-氯吡啶(1)保护成叔丁氧基羰基(Boc)形式，由此形成N，N-二-叔丁氧基羰基-2，6-二氯吡啶-4-胺(2)。在-78℃在THF中用二异丙基氨基锂(LDA)处理N，N-二-叔丁氧基羰基-2，6-二氯吡啶-4-胺(2)30分钟，形成4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，6-二氯烟酸叔丁酯(3)。
作为替代选择，根据流程图(III)合成用于合成式(I)化合物的中间体化合物4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，6-二氯烟酸叔丁酯(3)，其中在THF中在室温下用过量的双(三甲基硅烷基)氨基钠(NaHMDS)和过量的焦碳酸二叔丁酯(Boc2O)处理4-氨基-2，6-氯吡啶(1)96小时，由此形成4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，6-二氯烟酸叔丁酯(3)。
流程图(III)
在流程图(IV)中举例说明了用于合成某些式(I)化合物的中间体化合物5-(叔丁氧基羰基)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，6-二氯烟酸(4)的合成。
流程图(IV)
Figure BPA00001233203200872
在流程图(IV)中，在室温下在THF中使用过量的双(三甲基硅烷基)氨基钠(NaHMDS)和过量的焦碳酸二叔丁酯(Boc2O)将4-氨基-2，6-氯吡啶(1)保护成叔丁氧基羰基(Boc)形式，由此形成N，N-二-叔丁氧基羰基-2，6-二氯吡啶-4-胺(2)。在-78℃在THF中用二异丙基氨基锂(LDA)处理N，N-二-叔丁氧基羰基-2，6-二氯吡啶-4-胺(2)30分钟，然后用过量的干冰淬灭，形成5-(叔丁氧基羰基)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，6-二氯烟酸(4)。
在流程图(V)中举例说明了用于合成某些式(I)化合物的中间体化合物4-氨基-2，6-二氯吡啶-3，5-二甲酸(6)的合成。
流程图(V)
Figure BPA00001233203200881
在流程图(V)中，首先在室温(25℃)下在二氯甲烷(DCM)中用25％三氟乙酸(TFA)处理5-(叔丁氧基羰基)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，6-二氯烟酸(4)2小时，除去两个Boc基团之一，形成4-氨基-5-(叔丁氧基羰基)-2，6-二氯烟酸(5)。然后用更强的条件(在60℃下回流，在DCM中25％TFA，2h)将4-氨基-5-(叔丁氧基羰基)-2，6-二氯烟酸(5)的叔丁基酯的水解最大化，得到4-氨基-2，6-二氯吡啶-3，5-二甲酸(6)。
因此，本发明提供了用于合成4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，6-二氯烟酸叔丁酯(3)、5-(叔丁氧基羰基)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，6-二氯烟酸(4)、4-氨基-5-(叔丁氧基羰基)-2，6-二氯烟酸(5)和4-氨基-2，6-二氯吡啶-3，5-二甲酸(6)中间体化合物的新方法，尽管不希望被理论所束缚，但相信这类中间体化合物在本发明的方法中是通过N，N-二(叔丁氧基羰基)-2，6-二氯吡啶-4-胺(2)的新重排形成的。这一新重排是强碱(LDA或NaHMDS)的定向邻位金属化，其在N，N-二(叔丁氧基羰基)-2，6-二氯吡啶-4-胺(2)的二-Boc-氨基的邻位碳处发生，由此导致Boc基团的分子内迁移，从而生成重排产物。
流程图(VI)举例说明了通过二-叔戊氧基羰基-吡啶-4-胺的重排合成4-(叔戊氧基羰基氨基)-2，6-二氯烟酸叔戊酯中间体化合物。4-(叔戊氧基羰基氨基)-2，6-二氯烟酸叔戊酯中间体用于合成某些式(I)化合物。
流程图(VI)
Figure BPA00001233203200891
在流程图(VI)中，在室温下在THF中用双(三甲基硅烷基)氨基钠(NaHMDS)使2，6-二氯吡啶-4-胺与焦碳酸二叔戊酯反应。在-78℃下在THF中用二异丙基氨基锂(LDA)处理二-叔戊氧基羰基-吡啶-4-胺，形成4-(叔戊氧基羰基氨基)-2，6-二氯烟酸叔戊酯。
在流程图(VII)中举例说明了使用4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，6-二氯烟酸叔丁酯(3)中间体化合物合成某些式(I)化合物。
流程图(VII)
Figure BPA00001233203200892
在流程图(VII)中，通过在室温(60℃)下在二氯甲烷(DCM)中用三氟乙酸(TFA)处理3小时移除4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，6-二氯烟酸叔丁酯(3)的Boc基团，由此形成羧酸-4-氨基-2，6-二氯烟酸(7)。随后用亚硫酰氯在回流条件下处理50分钟，得到酰氯-4-氨基-2，6-二氯烟酰氯(8)。用氨处理酰氯(8)，得到酰胺-4-氨基-2，6-二氯烟酰胺(9)。将酰胺(9)和原甲酸三乙酯加热6小时，得到5，7-二氯吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(10)，然后如流程图(VII)所示将其用于获得各种式(I)化合物。
在流程图(VIII)中举例说明了使用5，7-二氯吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(10)中间体化合物合成某些式(I)化合物。
流程图(VIII)
Figure BPA00001233203200901
在流程图(IX)中举例说明了使用5，7-二氯吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(10)中间体化合物合成某些式(I)化合物。
流程图(IX)
Figure BPA00001233203200902
在某些式(I)化合物中，流程图(VII)、流程图(VIII)和流程图(IX)中的R1是C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素取代的C1-C6烷基、-(CH2)nR9、-L3R9或-Y1-L1-R14，其中Y1是亚芳基、亚杂芳基或亚杂环烷基，且L1-是键、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R11)-、-(C(R12)2)n-或-O(CH2)n-，并且其中所述C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C2-C14杂环烷基和C3-C8环烷基以及Y1任选被1-3个独立地选自卤素、-CN、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-N(R12)2、-C(O)N(R12)2、C2-C14杂环烷基、-S(O)2R13、-S(O)2N(R12)2、R13、-(CH2)nR13、-(CH2)nR14、卤素取代的C1-C6烷基和卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代，并且每一个n独立地是1、2、3、4、5或6。
在某些式(I)化合物中，流程图(VII)、流程图(VIII)和流程图(IX)中的R1是C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C2-C14杂环烷基、C3-C8环烷基或Y2-L2-R14，其中，Y2是键、亚芳基、亚杂芳基或亚杂环烷基，且L2-是键、-O-或-O(CH2)n-，并且其中所述C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C14杂环烷基以及Y2任选被1-3个独立地选自卤素、-CN、＝O、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-N(R12)2、-C(O)N(R12)2、C2-C14杂环烷基、-S(O)2R13、-NR12S(O)2R13、-S(O)2N(R12)2、R13、-(CH2)nR12、-(CH2)nR14、卤素取代的C1-C6烷基和卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代。
在某些式(I)化合物中，流程图(VII)和流程图(VIII)中的R2是H或C1-C6烷基，并且R3是卤素取代的C1-C6烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C2-C14杂环烷基、C3-C8环烷基或-(CH2)nR11，其中所述C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C2-C14杂环烷基或C3-C8环烷基任选被1-3个独立地选自卤素、-CN、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-N(R12)2、-C(O)N(R12)2、C2-C14杂环烷基、-S(O)2R13、-S(O)2N(R12)2、-NHS(O)2R13、R13、-(CH2)nR12、-(CH2)nR14、卤素取代的C1-C6烷基和卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基所取代。
在某些式(I)化合物中，流程图(VII)和流程图(VIII)中的R4是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的-C1-C6烷基和卤素取代的-C1-C6烷氧基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基和C2-C14杂环烷基，其中R2和R3的C6-C14芳基、C3-C13杂芳基和C2-C14杂环烷基任选被1-3个独立地选自卤素、-CN、-NO2、-OR12、-OR10、＝O、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-N(R11)2、-N(R12)2、-NR12C(O)N(R12)2、-C(O)N(R12R10)、-N(R12)C(O)R13、-C(O)N(R11)2、-C(O)N(R12)2、-(CR12R12)nR11、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、(CH2)nR14、(CH2)nR16、-S(O)2R12、-S(O)2N(R11)2、-S(O)2N(R12)2、R12、R10、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基和卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代。
在上面给出的流程图(VII)和流程图(VIII)的R1、R2、R3和R4基团的某些实施方案中，R11是-N(R12)2、-OR13、-C(O)N(R12)2、-S(O)2R13、-S(O)2N(R12)2、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C2-C14杂环烷基，其中R11的C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C2-C14杂环烷基任选被1-3个独立地选自卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-N(R12)2、-C(O)N(R12)2、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C2-C14杂环烷基、-S(O)2R13、-S(O)2N(R12)2、-NHS(O)2R13、R13、-(CH2)nR12、-(CH2)nR14、卤素取代的C1-C6烷基和卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代，并且每一个n独立地是1、2、3、4、5或6。
在上面给出的流程图(VII)和流程图(VIII)的R1、R2、R3和R4基团的某些实施方案中，每一个R12独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6链烯、卤素取代的C1-C6烷基和C3-C8环烷基，或者每一个R12独立地是与它们所连接的N一起形成杂环烷基的C1-C6烷基。
在上面给出的流程图(VII)和流程图(VIII)的R1、R2、R3和R4基团的某些实施方案中，R13是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素取代的C1-C6烷基或C2-C14杂环烷基。
在上面给出的流程图(VII)和流程图(VIII)的R1、R2、R3和R4基团的某些实施方案中，R14是H、卤素、OR13、-CN、-S(O)2N(R12)2、-S(O)2R13、-C(O)N(R12)2、N(R12)2、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C6-C14芳基、杂芳基或C2-C14杂环烷基，其中所述C2-C14杂环烷基、C6-C14芳基和C3-C13杂芳基任选被1-3个独立地选自卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-N(R12)2、-C(O)(C(R12)2)nR16、-C(O)N(R12)2、杂环烷基、-S(O)2R13、-S(O)2N(R12)2、-NHS(O)2R13、R13、R10、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、-(C(R12)2)nR16、卤素取代的C1-C6烷基和卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代，并且每一个n独立地是1、2、3、4、5或6。
实施例
通过以下实施例进一步举例说明了本发明，但以下实施例不是对本发明的限制，它们举例说明了本发明的式(I)化合物的制备。
实施例1
7-氯-5-芳基氨基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备
Figure BPA00001233203200931
实施例1a：4-[(二-叔丁氧基羰基)氨基]-2，6-二氯吡啶
Figure BPA00001233203200932
使用注射器向在干燥N2下的冷却至0℃的2，6-二氯吡啶-4-胺(7.50g，46mmol)在干燥THF(300mL)中的溶液中加入双(三甲基硅烷基)氨基钠的THF溶液(1.0M，105mL，105mmol)。在0℃下搅拌该反应混合物20分钟后，在0℃下加入Boc2O(21.83g，100mmol)在THF(100mL)中的溶液。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物倒入25％NH4Cl溶液(500mL)中，随后加入200mL EtOAc。分离有机相，用EtOAc(2×200mL)萃取水相。用盐水(2×40mL)洗涤合并的有机相和萃取物，用MgSO4干燥，蒸发并且在减压下干燥16小时，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.39(s，18H)，7.03(s，2H)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(s，18H)，7.60(s，2H)；ESI-MS m/z363(MH+)。
实施例1b：4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，6-二氯烟酸叔丁酯
Figure BPA00001233203200941
向在干燥N2下的冷却至-78℃的干燥THF(200mL)中通过注射器加入干燥二异丙基胺(22mL，15.7g，155mmol)，然后加入正丁基锂的己烷溶液(2.5M，63mL，155mmol)。在-78℃下搅拌反应混合物20分钟后，通过注射器加入4-[(二-叔丁氧基羰基)氨基]-2，6-二氯吡啶(16.1g，44.3mmol)在干燥THF(50mL)中的溶液。再搅拌30分钟后，将反应混合物倒入25％NH4Cl溶液(600mL)中，随后加入200mL EtOAc。分离有机相，用EtOAc(2×200mL)萃取水相。用盐水(2×40mL)洗涤合并的有机相和萃取物，用MgSO4干燥，蒸发并且在减压下干燥16小时，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.46(s，9H)，1.54(s，9H)，8.27(s，1H)，8.90(br s，1H，NH)；1HNMR(DMSO-d6).δ1.38(s，9H)，1.47(s，9H)，7.49(s，1H)，9.75(br s，1H，NH)；ESI-MS m/z 363(MH+)。
实施例1c：4-氨基-2，6-二氯烟酰胺
Figure BPA00001233203200942
向4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，6-二氯烟酸叔丁酯(7.98g，22.0mmol)在DCM(75mL)中的溶液中加入TFA(25mL)。在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物在ChemGlass高压气体贮罐中在60℃下加热3小时，在减压下蒸发，得到残余物，将其在亚硫酰氯(80mL)中回流50分钟，在减压下蒸发。用乙醚(100mL)稀释残余物，冷却至0℃，向其中缓慢加入28％NH4OH水溶液(10mL)，然后逐滴加入另外的28％NH4OH水溶液(40mL)。在0℃下搅拌1小时并且在室温下再搅拌16h后，在减压下浓缩反应混合物，用DCM/MeOH(9∶1)混合溶剂稀释，上样至硅胶(60mL)上。用DCM/MeOH/28％NH4OH水溶液(190∶10∶1)至(90∶10∶1)的梯度混合溶剂进行色谱处理，得到标题化合物。1H NMR(MeOH-d4)δ6.55(s，1H)；ESI-MSm/z 206.0(MH+)。
实施例1d：5，7-二氯吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BPA00001233203200951
将4-氨基-2，6-二氯烟酰胺(9.0g，43.7mmol)和原甲酸三乙酯(90mL)的混合物在ChemGlass高压气体贮罐中在150℃下加热6小时，在减压下蒸发，得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.72(s，1H)，8.31(1H)；ESI-MS m/z 216.0(MH+)。
实施例1e：7-氯-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BPA00001233203200952
向在干燥N2下的冷却至0℃的3-(三氟甲基)苯胺(225.6mg，1.4mmol)在THF(6mL)中的溶液中用注射器加入双(三甲基硅烷基)氨基钠的THF溶液(1.0M，2mL，2mmol)，得到混合物，将其在0℃下搅拌20分钟。加入5，7-二氯吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(216mg，1.0mmol)在THF(4mL)中的溶液，将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌15小时，浓缩，得到残余物。用DCM/MeOH/28％NH4OH水溶液(320∶10∶1)至(160∶10∶1)的梯度混合溶剂对残余物进行色谱处理，得到标题化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ6.99(s，1H)，7.42(d，J＝9Hz，1H)，7.59(m，1H)，7.86(d，J＝9Hz，1H)，7.72(s，1H)，8.30(s，1H)，8.38(s，1H)；ESI-MS m/z 341.1(MH+)。
实施例1f：5-(6-吗啉代吡啶-3-基氨基)-7-氯吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BPA00001233203200961
在0℃下，向苯胺6-吗啉代吡啶-3-胺(II)(125mg，0.7mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入NaHMDS(2mL，1M/THF)。10分钟后，加入化合物5，7-二氯吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I)(108mg，0.5mmol)。将所得到的混合物搅拌4小时。对该混合物进行HPLC-MS，得到紫色固体形式的产物5-(6-吗啉代吡啶-3-基氨基)-7-氯吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
实施例2
7-烷基氨基-5-芳基氨基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备
Figure BPA00001233203200962
实施例2a：7-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮的TFA盐
在160℃下加热7-氯-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(17.9mg，0.05mmol)和1-甲基哌嗪(0.2mL)的混合物6小时，在减压下浓缩，得到残余物，将其用DMSO稀释，用TFA酸化，进行HPLC纯化，得到标题化合物的TFA盐。1H NMR(DMSO-d6)δ2.86(s，3H)，3.13(m，2H)，3.30(m，2H)，3.54(m，2H)，4.48(m，2H)，3.68(s，1H)，7.39(d，J＝7.5Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.64(d，J＝7.5Hz，2H)，8.08(s，1H)，8.46(s，1H，NH)；ESI-MS m/z 458.2(MH+)。
实施例2b：7-(2-氨基乙基氨基)-5-(6-吗啉代吡啶-3-基氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BPA00001233203200971
在250℃下加热原料5-(6-吗啉代吡啶-3-基氨基)-7-氯吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(20mg，0.055mmol)和乙二胺(200uL，也用作溶剂)的混合物过夜。在减压下除去过量的二胺，对残余物进行HPLC-MS以便纯化，得到终产物7-(2-氨基乙基氨基)-5-(6-吗啉代吡啶-3-基氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
实施例3
7-芳基氨基-5-芳基氨基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备
Figure BPA00001233203200972
实施例3a：5，7-双(4-吗啉代苯基氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮的TFA盐
Figure BPA00001233203200973
用N2清洗7-氯-5-(4-吗啉代苯基氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(17.9mg，0.05mmol)、4-吗啉代苯胺(35.6mg，0.2mmol)、Pd(OAc)2(3.4mg，0.015mmol)、xantphos(6.8mg，0.02mmol)和Cs2CO3(49mg，0.15mol)在二
Figure BPA00001233203200974
烷(2ml)中的混合物，在90℃加热14小时，蒸发，得到残余物，将其用DSMO稀释，用TFA酸化，进行HPLC纯化，得到标题化合物的TFA盐。1H NMR(DMSO-d6)δ3.00-3.04(8H)，3.60-3.70(8H)，5.94(s，1H)，6.80-6.90(4H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，8.01(s，1H)，9.01(s，1H，NH)；ESI-MS m/z 500.2(MH+)。
实施例4
7-芳基-5-芳基氨基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备
Figure BPA00001233203200981
实施例4a：5-(4-吗啉代苯基氨基)-7-苯基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮的TFA盐
Figure BPA00001233203200982
用N2清洗7-氯-5-(4-吗啉代苯基氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(27mg，0.075mmol)、苯硼酸(18.3mg，0.15mmol)、Pd(PPh3)4(17mg，0.015mmol)和Na2CO3(24mg，0.23mol)在二
Figure BPA00001233203200983
烷(1.5ml)和H2O(0.5mL)混合溶剂的混合物，在90℃加热16小时，蒸发，得到残余物，将其用DSMO稀释，用TFA酸化，进行HPLC纯化，得到标题化合物的TFA盐。1H NMR(DMSO-d6)δ3.05(t，J＝4.8Hz，4H)，3.70(t，J＝4.8Hz，4H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，7.29(s，1H)，7.40-7.50(3H)，7.69(d，J＝8.8Hz，2H)，8.08(d，J＝8.8Hz，2H)，8.19(s，1H)；ESI-MS m/z 400.2(MH+)。
实施例5
5-((吡啶-4-基)甲基氨基)-7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备
Figure BPA00001233203200984
实施例5a：5，7-二氯-3-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BPA00001233203200991
将5，7-二氯吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(1g，4.65mmol)溶解于无水DMF 15ml中，向反应溶液中缓慢加入NaH(60％矿物油，205mg，5.11mmol)。在室温下搅拌该反应15分钟，然后将在DMF中的CH3I(730mg，5.11mmol)滴加至该溶液中。将反应加热至50℃达1小时，然后冷却至室温。然后加入甲醇淬灭反应，在真空中除去溶剂。使用己烷/乙酸乙酯1∶1通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到终产物5，7-二氯-3-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。1H NMR(DMSO-d6)δ8.64(s，1H)，7.74(s，1H)，3.46(s，3H)；ESI-MS m/z 230.1(MH+)。
实施例5b：5-((吡啶-4-基)甲基氨基)-7-氯-3-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
将5，7-二氯-3-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(200mg，0.87mmol)和(吡啶-4-基)甲胺(188mg，1.74mmol)、DIEA(302μL，1.74mmol)溶解于二
Figure BPA00001233203200993
烷(5mL)中。在90℃搅拌反应混合物过夜，然后冷却至室温。在真空中除去溶剂，使用己烷/乙酸乙酯/7N NH3的甲醇溶液(60∶33∶7)用硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到黄色的5-((吡啶-4-基)甲基氨基)-7-氯-3-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。1H NMR(DMSO-d6)δ9.45(t，J＝6Hz，1H)，8.49(m，3H)，7.32(d，J＝6H，2H)，6.68(s，1H)，4.73(d，J＝6Hz，2H)，3.46(s，3H)；ESI-MSm/z 302.1(MH+)。
实施例5c：5-((吡啶-4-基)甲基氨基)-7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BPA00001233203200994
将5-((吡啶-4-基)甲基氨基)-7-氯-3-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(20mg，0.067mmol)、3，4-二甲氧基苯硼酸(18mg，0.1mmol)、Pd(PPh3)4(7.5mg，10％mmol)和碳酸钾(38mg，0.27mmol)一起加入到2ml微波反应管中，加入2mL MeCN/H2O 1∶1溶剂，然后将管密封。在微波条件下将反应混合物加热至140℃达10分钟，冷却至室温。在真空下除去溶剂，将粗产物溶解于2mL DMSO，过滤。用TFA酸化终产物，进行HPLC/MS纯化，得到TFA盐形式的5-((吡啶-4-基)甲基氨基)-7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。1H NMR(DMSO-d6)δ9.38(t，J＝6Hz，1H)，8.74(d，J＝6Hz，2H)，8.48(s，1H)，7.88(d，J＝6Hz，2H)，7.53(d，J＝6Hz，1H)，7.42(d，J＝2Hz，1H)，7.25(s，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz)，1H)，5.03(d，J＝6Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.70(s，3H)，3.50(s，3H)；ESI-MS m/z 404.2(MH+)。
实施例6
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-5-(异丙基氨基)-3-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备
Figure BPA00001233203201001
实施例6a：5，7-二氯-3-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BPA00001233203201002
在0℃下，在N2下，向5，7-二氯吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(2.16g，10mmol)在干燥DMF(50mL)中的溶液中加入NaH(440mg，在矿物油中60％，11mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌20分钟后，通过注射器加入CH3I(0.75mL，1.7g，12mmol)。在室温下搅拌该反应混合物18小时并且在减压下浓缩。用EtOAc(300mL)稀释残余物，用饱和NH4Cl溶液(2×100mL)、水(50mL)和盐水(40mL)洗涤，浓缩，得到残余物，使用己烷/EtOAc(1∶1)至(1；9)的梯度混合溶剂对残余物进行色谱处理，得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ3.45(s，3H)，7.71(s，1H)，8.63(s，1H)；ESI-MSm/z 230.0(MH+)。
实施例6b：7-氯-5-(异丙基氨基)-3-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
在80℃下加热5，7-二氯-3-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(920.2mg，4.0mmol)和异丙基胺(1.7mL，1.182g，20.0mmol)在二
Figure BPA00001233203201012
烷(10mL)中的混合物26小时，蒸发，得到残余物，将其在饱和NH4Cl溶液(200mL)和EtOAc(100mL)之间分配。用EtOAc(2×50mL)萃取水相，用盐水(20mL)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，蒸发，得到粗标题产物。1H NMR(DMSO-d6)δ1.22(d，J＝6.4Hz，6H，2CH3)，3.42(s，3H，NCH3)，4.19(m，1H)，6.59(s，1H)，8.45(s，1H)，8.90(d，J＝7.6Hz，1H，NH)；ESI-MS m/z 253.1(MH+)。
实施例6c：2-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure BPA00001233203201013
在冰-水浴的0℃下，在干燥N2下，通过注射器向5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶甲酸甲酯(Frontier，目录号M2012)(1.25g，4.75mmol)在THF(48mL)中的溶液中加入甲基溴化镁的乙醚溶液(3.0M，12mL，36mmol)。在0℃下加入反应混合物达30分钟，然后除去冰-水浴。在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物倒入饱和NH4Cl溶液(300mL)中，随后加入100mL EtOAc。分离有机相，用EtOAc(2×50mL)萃取水相。用盐水(10mL)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，蒸发，得到粗标题产物，将其直接用于下一步骤反应。
实施例6d：7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-5-(异丙基氨基)-3-甲基吡啶并[4，3-d]嘧定-4(3H)-酮
Figure BPA00001233203201021
用N2清洗粗品7-氯-5-(异丙基氨基)-3-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(455mg，～1.80mmol)、粗品2-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(570mg，～2.10mmol)、Pd(PPh3)4(208mg，0.18mmol)和Na2CO3(1.90g，18.0mol)在二
Figure BPA00001233203201022
烷(30mL)和H2O(10mL)混合溶剂中的混合物，在90℃加热16小时，倒入水(400mL)中，用EtOAc(5×70mL)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，蒸发，得到残余物，用DCM/MeOH/28％NH4OH水溶液(24∶10∶1)至(15∶10∶1)的梯度混合溶剂对该残余物进行色谱处理，得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ1.29(d，J＝6.4Hz，6H，2CH3)，1.47(s，6H，2CH3)，3.44(s，3H，NCH3)，4.42(m，1H)，5.30(s，1H，OH)，7.23(s，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，8.44(d，J＝8.4Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.75(d，J＝6.8Hz，1H，NH)，9.22(s，1H)；ESI-MS m/z 354.2(MH+)；C19H23N5O2的分析计算值：C，64.57；H，6.56；N，19.82。实测值：C，64.39；H，6.47；N，19.75。
实施例6c：7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-5-(异丙基氨基)-3-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮的HCl盐
Figure BPA00001233203201023
将HCl(1.0M，1.75mL，1.75mmol)加入到7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-5-(异丙基氨基)-3-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(563mg，1.59mmol)在乙腈和水(4∶1)的混合溶剂中的混悬液中。声处理该混合物，直到变为均质溶液，然后在减压下蒸发，得到标题产物。1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝6.4Hz，6H，2CH3)，1.58(s，6H，2CH3)，3.46(s，3H，NCH3)，4.40(m，1H)，7.42(s，1H)，8.08(d，J＝8.4Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.83(d，J＝8.4Hz，1H)，8.94(br s，1H，NH)，9.25(s，1H)；ESI-MS m/z 354.2(MH+)。
实施例7
4-(叔戊氧基羰基氨基)-2，6-二氯烟酸叔戊酯的制备
Figure BPA00001233203201031
实施例7a：4-[(二叔戊氧基羰基)氨基]-2，6-二氯吡啶
Figure BPA00001233203201032
将在干燥N2下的2，6-二氯吡啶-4-胺(326mg，2.0mmol)在干燥THF(40mL)中的溶液用冰-水浴冷却至0℃。向该混合物中通过注射器加入NaHMDS的THF溶液(1.0M，5.0mL，5.0mmol)。在0℃下搅拌反应混合物20分钟后，加入焦碳酸二叔戊酯(1.182g，4.8mmol)在THF(10mL)中的溶液，然后除去冰-水浴。在25℃下搅拌反应混合物16小时后，将其倒入25％NH4Cl水溶液(200mL)中，然后加入EtOAc(100mL)。分离两相层，用EtOAc(2×50mL)洗涤水相。用20％Na2CO3水溶液(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，蒸发，得到残余物，将其进行色谱处理(己烷/EtOAc＝19∶1)，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ0.80(t，J＝7.6Hz，6H，2CH3)，1.47(s，12H，4CH3)，1.72(q，J＝7.6Hz，4H，2CH2)，7.11(s，2H)；ESI-MS m/z 391.1(MH+)。
实施例7b：4-(叔戊氧基羰基氨基)-2，6-二氯烟酸叔戊酯
Figure BPA00001233203201041
通过注射器向干冰-丙酮浴冷却至-78℃的在干燥N2下的干燥THF(6mL)中顺次加入干燥二异丙基胺(88.3μL，63.2mg，0.625mmol)以及n-BuLi的己烷溶液(2.5M，0.2mL，0.5mmol)。在-78℃下搅拌该混合物20分钟后，通过注射器加入4-[(二-叔戊氧基羰基)氨基]-2，6-二氯吡啶(97.8mg，0.25mmol)在干燥THF(2mL)中的溶液。再搅拌反应混合物20分钟后，将其倒入25％NH4Cl水溶液(100mL)中，然后加入EtOAc(50mL)。分离两相层，用EtOAc(2×50mL)洗涤水相。用20％Na2CO3水溶液(8mL)和盐水(8mL)洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，蒸发，得到残余物，将其进行色谱处理(己烷/EtOAc＝40∶1)，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ0.92(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.49(s，6H，2CH3)，1.60(s，6H，2CH3)，1.84(q，J＝7.2Hz，4H，CH2)，1.94(q，J＝7.2Hz，4H，CH2)，8.31(s，1H)，8.90(br s，1H，NH)；ESI-MS m/z 391.1(MH+)。
实施例8
5-氯吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备
经由关键中间体4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氯烟酸叔丁酯从4-氨基-2-氯吡啶合成了5-氯吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮，所述4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氯烟酸叔丁酯是通过独特的重排在没有其区域异构体的情况下作为主产物获得的。如下所述制备用于合成5-芳基氨基或5-烷基氨基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮的中间体5-氯吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
Figure BPA00001233203201042
实施例8a：4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氯烟酸叔丁酯
Figure BPA00001233203201051
向在干燥N2下的用冰-水浴冷却至0℃的2-氯吡啶-4-胺(1.286g，10.0mmol)在干燥THF(30mL)中的溶液中通过注射器加入NaHMDS的THF溶液(1.0M，24mL)。在0℃下搅拌反应混合物20分钟后，在0℃下加入Boc2O(4.8g，22.0mmol)在THF(30mL)中的溶液，然后除去冰-水浴。在室温下搅拌16小时、40小时和64小时后，分别加入NaHMDS(1.0M，16mL、6mL和6mL)，持续搅拌反应混合物。68小时后，将反应混合物倒入饱和NH4Cl溶液(400mL)中，然后加入100mL EtOAc。分离有机相，用EtOAc(3×50mL)萃取水相。用20％Na2CO3水溶液(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，蒸发，得到粗产物，用己烷/EtOAc＝19∶1至9∶1的梯度混合溶剂对该粗产物进行色谱处理，得到标题化合物1H NMR(CDCl3)δ1.52(s，9H)，1.63(s，9H)，8.20(d，J＝6.0Hz，1H)，8.23(d，J＝6.0Hz，1H)，8.71(br s，1H，NH)；13C NMR(CDCl3)δ28.0，28.0，82.1，84.8，111.7，115.1，147.8，149.9，150.5，151.4，164.9；ESI-MS m/z 329.0(MH+)。
实施例8b：4-氨基-2-氯烟酰胺
Figure BPA00001233203201052
向在干燥N2下的用冰-水浴冷却至0℃的2-氯吡啶-4-胺(1.286g，10.0mmol)在干燥THF(30mL)中的溶液中通过注射器加入NaHMDS的THF溶液(1.0M，24mL)。在0℃下搅拌该反应混合物20分钟后，在0℃下加入Boc2O(4.8g，22.0mmol)在THF(30mL)中的溶液，然后除去冰-水浴。在室温下搅拌16小时、40小时和64小时后，分别加入NaHMDS(1.0M，16mL、6mL和6mL)，持续搅拌反应混合物。68小时后，将反应混合物倒入饱和NH4Cl溶液(400mL)中，然后加入100mL EtOAc。分离有机相，用EtOAc(3×50mL)萃取水相。用20％Na2CO3水溶液(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，蒸发，得到粗品4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氯烟酸叔丁酯，然后将其与DCM(80mL)和TFA(20mL)的混合物混合。在Teflon螺纹高压容器中在60℃下搅拌4小时后，在减压下蒸发反应混合物，浓缩，得到残余物，将其在亚硫酰氯(40mL)中回流50分钟。在减压下蒸发后，用乙醚(40mL)稀释残余物，得到溶液，将该溶液加入到冰冷的28％NH4OH水溶液(20mL)中。在0℃下搅拌其2小时并在室温下再搅拌2小时后，在减压下浓缩反应混合物，用DCM/MeOH/28％NH4OH水溶液(190∶10∶1)混合溶剂稀释，上样至硅胶(60mL)上。用DCM/MeOH/28％NH4OH水溶液(190∶10∶1)至(73∶10∶1)的梯度混合溶剂对该混合物进行色谱处理，得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ6.23(br s，2H，NH)，6.57(d，J＝5.6Hz，1H)，7.64(br s，1H，NH)，7.76(d，J＝5.6Hz，1H)，7.92(br s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6).δ109.3，116.2，146.8，147.9，153.5，166.3；ESI-MS m/z 171.0(MH+)。
实施例8c：5-氯吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BPA00001233203201061
在Teflon螺纹高压容器中在150℃下加热4-氨基-2，6-二氯烟酰胺(1.12g，6.53mmol)和原甲酸三乙酯(20mL，17.8g，120.3mmol)的混悬混合物6小时。冷却至室温后，蒸发原甲酸三乙酯，得到粗产物，将其从甲苯和甲醇的混合溶剂中结晶，得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.55(d，J＝5.6Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.55(d，J＝5.6Hz，1H)，12.72(br s，1H，NH)；13CNMR(DMSO-d6)δ116.4，121.0，149.9，150.9，151.4，157.6，158.0；ESI-MSm/z 181.0(MH+)。
实施例9
5-(4-吗啉代苯基氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备
在110℃下加热5-氯吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(20.0mg，0.11mmol)、4-吗啉代苯胺(38mg，0.21mmol)和二异丙基乙基胺(0.2ml，148.4mg，1.15mmol)在二
Figure BPA00001233203201072
烷(2mL)中的混合物16小时，蒸发，得到残余物，对其进行HPLC纯化，得到标题化合物的TFA盐。ESI-MS m/z 324.1(MH+)。
通过使用适当的原料重复以上实施例中所述的操作获得了以下式I化合物，特别是在表1中鉴定的式(I)化合物。
表1
Figure BPA00001233203201073
Figure BPA00001233203201081
Figure BPA00001233203201101
Figure BPA00001233203201111
Figure BPA00001233203201121
Figure BPA00001233203201131
Figure BPA00001233203201141
Figure BPA00001233203201161
Figure BPA00001233203201171
Figure BPA00001233203201181
Figure BPA00001233203201191
Figure BPA00001233203201201
Figure BPA00001233203201211
Figure BPA00001233203201231
Figure BPA00001233203201241
Figure BPA00001233203201261
Figure BPA00001233203201271
Figure BPA00001233203201281
Figure BPA00001233203201291
Figure BPA00001233203201301
Figure BPA00001233203201311
Figure BPA00001233203201321
Figure BPA00001233203201331
Figure BPA00001233203201341
Figure BPA00001233203201351
Figure BPA00001233203201371
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Figure BPA00001233203201391
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Figure BPA00001233203201601
Figure BPA00001233203201611
Figure BPA00001233203201621
Figure BPA00001233203201631
Figure BPA00001233203201641
Figure BPA00001233203201651
Figure BPA00001233203201661
测定法
测试本发明的化合物以测量它们抑制激酶组的能力，所述激酶组包括但不限于Syk、ZAP70、KDR、FMS、FLT3、c-Kit、RET、TrkA、TrkB、TrkC、IGR-1R、Alk和c-FMS激酶。
细胞Syk、Zap70和KDR依赖性增殖的抑制
测试本发明的化合物以测量它们选择性抑制Ba/F3细胞增殖的能力，所述Ba/F3细胞与亲本BaF3细胞相比表达通过与Tel(ETV6)转录因子的二聚化结构域融合活化的Syk、Zap70和KDR。
用Tel-Syk、Tel-Zap70或Tel-KDR转化表达萤光素酶的Ba/F3鼠原B细胞。在补充有青霉素50μg/mL、链霉素50μg g/mL和L-谷胺酰胺200mM的RPMI/10％胎牛血清(RPMI/FCS)中维持细胞。加入鼠重组IL3类似地维持未转化的Ba/F3细胞。在50μL培养基中以5000细胞/孔将细胞分配至384孔板中。将本发明的化合物用二甲亚砜(DMSO)溶解并稀释。在DMSO中制得12个点1∶3系列稀释液，从而产生10mM至0.05μM的浓度梯度。向细胞中加入50nL稀释的化合物，在细胞培养箱中温育48小时。加入
Figure BPA00001233203201662
(Promega)萤光素酶底物后测量萤光信号。通过对每一化合物在12个浓度下的百分比抑制进行线性回归分析计算出IC50值。
酶Syk和Zap70激酶活性的抑制
将稀释于测定缓冲液中的纯化的重组hSyk(全长)和Zap70(激酶结构域)分配至384孔proxi-板中。将本发明的化合物用二甲亚砜(DMSO)溶解并稀释。在DMSO中制得12个点1∶3系列稀释液，从而产生10mM至0.05μM的浓度梯度。将50nL稀释的化合物加入到酶溶液中，在室温下温育30分钟，其后加入ATP和生物素化的肽底物。底物磷酸化是加入Cisbio-HTRF试剂后所测量的HTRF信号的函数。通过对每一化合物在12个浓度下的百分比抑制进行线性回归分析计算出IC50值。
细胞TrkA、TrkB或TrkC依赖性增殖的抑制
所使用的细胞系是用人Tel-TrkA、Tel-TrkB或Tel-TrkC cDNA(Ba/F3 EN A/B/C)转化的Ba/F3鼠造血祖细胞系。在补充有青霉素50mg/mL、链霉素50mg g/mL和L-谷胺酰胺200mM的RPMI/10％胎牛血清(RPMI/FCS)中维持这些细胞。加入5ng/ml鼠重组IL3类似地维持未转化的Ba/F3细胞。
将50μl Ba/F3或Ba/F3 EN A/B/C细胞混悬液以2000细胞/孔的密度铺板在Greiner 384孔微量滴定板(白色)中。向每一孔中加入50nl系列稀释的供试化合物(10-0.0001mM的DMSO溶液)。在37℃、5％CO2下温育细胞48小时。向每一孔中加入25μl Bright glow。使用ACQUESTTM萤光系统(Molecular Devices)对发射的萤光进行定量。
对各种激酶依赖性细胞增殖的作用
测试本发明的化合物对Ba/F3细胞增殖的作用，所述Ba/F3细胞表达Tel-TrkA、Tel-TrkB或Tel-TrkC以及另一组34种所选择的不同激酶，其通过与二聚化配偶体Bcr或Tel融合而活化(Abl、AlK、BMX、EphA3、EphB2、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGR、FLT1、FLT3、FLT4、FMS、IGF1R、InsR、JAK1、JAK2、JAK3、KDR、Kit、Lck、Lyn、MER、MET、PDGFRb、RET、RON、Ros-1、Src、Syk、TIE2、TYK2、Tie1、ZAP70)。如上文所述的那样在384孔板中以12个不同浓度的3倍系列稀释化合物测试这些化合物对不同细胞系和对未转化的细胞的抗增殖作用(在无IL3的培养基中)。如上文所述的那样从剂量反应曲线确定化合物对不同细胞系的IC50值。
FLT-3(酶测定法)
纯化的FLLT-3(Upstate)的激酶活性测定是在含有在激酶缓冲液(30mM Tris-HCl pH7.5，15mM MgCl2，4.5mM MnCl2，15μM Na3VO4和50μg/mL BSA)中的0.25μg/mL酶以及底物(5μg/mL生物素-聚-EY(Glu，Tyr)(CIS-US，Inc.)和3μM ATP)的10μL终体积中进行的。配制两种溶液：将在激酶缓冲液中含有FLT-3酶的5μL第一种溶液首先分配于384-孔格式的
Figure BPA00001233203201681
(Perkin-Elmer)中，随后加入50nL溶于DMSO中的化合物，然后向每一孔中加入在激酶缓冲液中含有底物(聚-EY)和ATP的5μL第二种溶液。将反应在室温下温育1小时，通过加入10μL HTRF检测混合物(其含有30mM Tris-HCl pH7.5、0.5M KF、50mM EDTA、0.2mg/mL BSA、15μg/mL链霉抗生物素-XL665(CIS-US，Inc.)和150ng/mL穴状化合物缀合的抗磷酸酪氨酸抗体(CIS-US，Inc.))终止反应。在室温下温育1小时以使链霉抗生物素-生物素相互作用后，在Analyst GT(Molecular Devices Corp.)上读取时间分辨荧光信号。通过对每个化合物在12个浓度下(从50μM至0.28nM 1∶3稀释物)的抑制百分比进行线性回归分析计算出IC50值。在该测定法中，本发明的化合物具有10nM至2μM的IC50。
FLT-3(细胞测定法)
测试本发明的化合物抑制转化的Ba/F3-FLT3-ITD细胞增殖(其取决于FLT-3细胞激酶活性)的能力。将Ba/F3-FLT3-ITD培养至在混悬液中达800,000个细胞/mL，用补充了10％胎牛血清的RPMI1640作为培养基。在50μL培养基中将细胞以5000个细胞/孔分配于384孔板中。将本发明的化合物用二甲亚砜(DMSO)溶解并稀释。在DMSO中制得12个点1∶3系列稀释液，从而产生10mM至0.05μM的浓度梯度。向细胞中加入50nL稀释的化合物，在细胞培养箱中温育48小时。将(TREKDiagnostic Systems)以10％的终浓度加入至细胞中，所述
Figure BPA00001233203201691
可以用于监测由增殖细胞产生的还原环境。再在37℃细胞培养箱中温育4小时后，在Analyst GT(Molecular Devices Corp.)上定量来自还原的的荧光信号(在530nm处激发，在580nm处发射)。通过对每一化合物在12个浓度下的抑制百分比进行线性回归分析计算出IC50值。
c-Kit-增殖测定法
测试化合物抑制野生型Ba/F3细胞和用Tel c-Kit融合的酪氨酸激酶转化的Ba/F3细胞增殖的能力。在含有重组IL3的培养基中维持未转化的Ba/F3细胞。将细胞在50μl培养基中以5,000细胞/孔铺板在384孔TC板中，加入0.06nM至10μM的供试化合物。然后将细胞在37℃、5％CO2下温育48小时。温育细胞后，根据生产商的说明将25μL BRIGHT
Figure BPA00001233203201693
(Promega)添加至每一孔中，用Analyst GT-萤光模式-在RLU中的50000积分时间进行读数。从剂量反应曲线确定50％抑制所需的化合物浓度，即IC50值。
cKit-Mo7e测定法
使用内源性表达c-kit的Mo7e细胞在96孔板中测试本文所述的化合物对SCF依赖性增殖的抑制。简言之，评价2倍系列稀释的供试化合物(Cmax＝10μM)对人重组SCF刺激的Mo7e细胞的抗增殖活性。在37℃下温育48小时后，通过使用Promega的MTT显色测定法测量细胞存活率。
Upstate KinaseProfilerTM-放射酶学滤膜结合测定法
评价了本发明的某些化合物抑制一组激酶中各个成员的能力(激酶的一部分非限制性列表包括：Syk、ZAP70、KDR、FMS、FLT3、c-Kit、RET、TrkA、TrkB、TrkC、IGR-1R、Alk和c-FMS激酶)。依照该通用方法将化合物以10μM的终浓度一式两份地进行测试。注意的是，激酶缓冲液组合物和底物根据包含在Upstate KinaseProfilerTM板条中的不同激酶而变化。将激酶缓冲液(2.5μL，10×-当需要时含有MnCl2)、活性激酶(0.001-0.01单位；2.5μL)、在激酶缓冲液中的特定或聚(Glu4-Tyr)肽(5-500μM或.01mg/mL)以及激酶缓冲液(50μM；5μL)在冰上在eppendorf管中混合。加入Mg/ATP混合物(10μL；67.5(或33.75)mM MgCl2、450(或225)μM ATP和1μCi/μL[γ-32P]-ATP(3000Ci/mmol))，将反应在约30℃下温育约10分钟。将反应混合物点到(20μL)2cm×2cm P81(磷酸纤维素，用于荷正电的肽底物)或Whatman No.1(用于聚(Glu4-Tyr)肽底物)方纸上。将测定方纸用0.75％磷酸洗涤4次，每次5分钟，用丙酮洗涤1次，5分钟。将测定方纸转移到闪烁瓶中，加入5mL闪烁合剂，用Beckman闪烁计数器对肽底物中合并的32P(cpm)进行定量。计算每个反应的抑制百分比。
此外，使用Caliper Life Sciences所有的LabChipTM技术评估式(I)化合物抑制各个激酶的能力。激酶的一部分非限制性列表包括：Syk、ZAP70、KDR、FMS、FLT3、c-Kit、RET、TrkA、TrkB、TrkC、IGR-1R、Alk和c-FMS激酶。该芯片外温育运动-迁移率激酶测定法(off-chip incubationmobility-shift kinase assay)使用微流控芯片测量荧光肽底物向磷酸化产物的转化。将来自微量滴定板孔的反应混合物通过毛细吸管引入到芯片上，通过电泳在芯片上分离未磷酸化的底物和磷酸化产物，通过激光诱导的荧光对其进行检测。随时间推移的荧光信号的图像显示出反应的程度。磷酸化的产物比未磷酸化的底物更快地通过芯片迁移，来自这两种形式的肽的信号显示为不同的峰。Caliper的数据分析软件(HTSWA)确定峰高，由峰高计算产物与峰总和之比P/(P+S)以及转化百分比(％)。用该值比较化合物孔和存在于板上的对照孔，从而确定化合物的％抑制值。用于计算％抑制的公式如下：(1-(样品的％转化-C0％)/(C100％-C0％))＊100，其中C100％是100％活性孔的平均％转化，C0％是0％活性孔的平均％转化。
将化合物(在100％DMSO中的10mM储备液)稀释至5μM的终浓度用于单点抑制实验，制备10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001、0.0003、0.0001、0.00003μM的系列稀释液用于IC50测定。一般而言，将12μL含有纯化的激酶(不同的量；不同的供应商)的酶缓冲液、100mMHEPES，pH 7.5、1mM DTT(Calbiochem，2333153)、10mM MgCl2(Sigma，M-1028)或10mM MnCl2(Sigma，M-1787)(测定特异性的)以及0.002％Brij-35(Sigma，B4184)加入到每一孔中。将化合物和酶预温育15分钟。然后将12μL含有100mM HEPES，pH 7.5、1.5μM荧光素标记的肽(对目的激酶特异性的)、ATP(以KM表观，Sigma，A9187)和0.002％Brij-35的肽/ATP缓冲液加入每一孔中以引发反应。孔中DMSO的终浓度为4％。一般而言，在室温下温育反应1至1.5小时，以在反应的线性范围内获得肽向磷酸化产物的足够转化。通过加入45μL终止缓冲液(含有20mM EDTA)终止反应。然后使用12-吸管LabChip在LabChip 3000上对板进行读数。如所述的那样获得％转化值和％抑制值，使用GraphPad Prism版本4或5.01或者XLfit版本4.3.2产生化合物的IC50曲线。当使用GraphPad Prism时，将使用S形剂量反应-变量斜率拟合的非线性曲线拟合用来描绘IC50曲线并且确定IC50值和斜率。当使用XLfit时，使用Fit Model 205(4-参数逻辑模型)产生并拟合IC50曲线。
在某些实施方案中，游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)化合物表现出有价值的药理学性质，例如，如本申请中描述的体外试验中所示的那样。在这些实验中，IC50值是导致细胞计数比使用无抑制剂的对照所获得的细胞计数低50％的所研究的供试化合物浓度。本发明的化合物一般具有1nM至10μM的IC50值。在一些实例中，本发明的化合物具有0.01μM至5μM的IC50值。在另一些实例中，本发明的化合物具有0.01μM至1μM或者更特别地1nM至1μM的IC50值。在还有一些实例中，本发明的化合物具有小于1nM或大于10μM的IC50值。在10μM下针对一种或多种下列激酶，在某些实施方案中式(I)化合物表现出大于50％的百分比抑制，或者在另一些实施方案中式(I)化合物表现出大于约70％的百分比抑制：Syk、ZAP70、KDR、FMS、FLT3、c-Kit、RET、TrkA、TrkB、TrkC、IGR-1R、Alk和c-FMS。
某些测定结果
例如，化合物5-(4-吗啉代苯基氨基)-7-苯基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(参见实施例4a)在Syk和Zap70酶测定法中分别具有0.09μM和38μM的IC50。此外，5-(4-吗啉代苯基氨基)-7-苯基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮在BaF3/Tel-Syk、BaF3/Tel-KDR、BaF3/Tel-FMS和BaF3/Tel-KIT细胞测定法中分布具有0.16μM、1.86μM、0.007μM和0.03μM的IC50。
例如，某些另外的式(I)化合物的Syk抑制的IC50在下表2中列出。所述化合物编号与表1中列出的化合物一致。
表2
  化合物编号   Syk HTRF
  324   0.34
  320   0.512
  352   0.376
  329   0.195
  372   0.114
  366   0.113
  415   0.131
  418   0.531
  实施例6   0.19
  189   0.258
  183   0.126
  180   0.098
  273   0.198
  270   0.139
  114   0.04
  194   0.104
  349   0.375
  317   0.126
  25   0.061
  13   0.00566
  313   0.0427
  305   0.823
  278   0.0843
  254   1.117
应当理解的是，本文所述的实施例和实施方案仅用作举例说明目的，其各种修改或改变对本领域技术人员而言已有提示，这些修改或改变包括在本申请的精神和主旨以及所附权利要求书的范围内。将本文中所引用的所有出版物、专利和专利申请引入本文作为参考用于所有目的。

Claims (53)

1.式(I)化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物：
Figure FPA00001233203100011
其中：
R1是-NR6R7、(CH2)nR19、L3R19、R20、C6-C14芳基、C3-C8环烷基、C2-C14杂环烷基或C3-C13杂芳基，其中R1的C6-C14芳基、C3-C8环烷基、C2-C14杂环烷基和C3-C13杂芳基任选被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的-C1-C6烷基、卤素取代的-C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、C2-C14杂环烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、-X2S(O)0-2R17、-X2S(O)0-2X2R19、-X2NR17R17、-X2NR17C(O)R17、-X2C(O)NR17R17、-X2NR17C(O)R19、-X2C(O)NR17R19、-X2C(O)R19、-X2NR17X2R19和-X2OX2R19的取代基取代；其中，
X2是键或C1-C4亚烷基；
L3是键、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；其中L3的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选被1至3个独立地选自卤素、-CN、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-N(R12)2、-C(O)N(R12)2、-N(R12)C(O)R13、-N(R12)C(O)OR13、C2-C14杂环烷基、-S(O)2R13、-S(O)2N(R12)2、R13、-(C(R12)2)nR13、-(C(R12)2)nR14、卤素取代的C1-C6烷基和卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代；
R17是H或C1-C6烷基；且
R19是R20、C3-C12环烷基、C2-C14杂环烷基、C6-C14芳基或C3-C13杂芳基，其中R19的C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C3-C12环烷基和C2-C14杂环烷基任选被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的-C1-C6烷基和卤素取代的-C1-C6烷氧基的基团取代；
R2和R3独立地选自H、-NR8R10、卤素、R20、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的-C1-C6烷基和卤素取代的-C1-C6烷氧基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基和C2-C14杂环烷基，其中R2和R3的C6-C14芳基、C3-C13杂芳基和C2-C14杂环烷基任选被1至3个独立地选自卤素、-CN、-NO2、-OR12、-OR10、＝O、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-N(R11)2、-N(R12)2、-N(R12R10)、-N(R12R11)、-NR12C(O)N(R12)2、-NHS(O)2R13、-(CR12R12)nR11、-SR8、-C(O)N(R12R10)、-N(R12)C(O)R13、-C(O)N(R11)2、-C(O)N(R12)2、-(CR12R12)nR11、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、-O(CH2)nR13、(CH2)nR14、-O(CH2)nR14、(CH2)nR16、-S(O)2R12、-S(O)2N(R11)2、-S(O)2N(R12)2、R12、R10、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)2R13、-R13、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基和卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代；
R4是H或C1-C6烷基；
R5是H或C1-C6烷基；
R6是H、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素取代的C1-C6烷基、-(CH2)nR9、R20、-L3R9或-Y1-L1-R14，
其中，
Y1是亚芳基、亚杂芳基或亚杂环烷基，且
L1-是键、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R11)-、-(C(R12)2)n-或-O(CH2)n-；并且其中R6和Y1的C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C2-C14杂环烷基和C3-C8环烷基任选被1至3个独立地选自卤素、-CN、-OR12、-OR10、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-N(R11)2、-N(R12)2、-N(R12R10)、-N(R12R11)、-(CR12R12)nR11、-SR8、-NR12C(O)N(R12)2、-C(O)N(R12R10)、-N(R12)C(O)R13、-C(O)N(R11)2、-C(O)N(R12)2、-(CR12R12)nR11、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、-O(CH2)nR13、(CH2)nR14、-O(CH2)nR14、(CH2)nR16、-S(O)2R12、-S(O)2N(R11)2、-S(O)2N(R12)2、R12、R10、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)2R13、-R13、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代；
R7是H或C1-C6烷基；
R8是H或C1-C6烷基；
R9是R20、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C2-C14杂环烷基、C3-C8环烷基或Y2-L2-R14，其中
Y2是键、亚芳基、亚杂芳基或亚杂环烷基，且
L2-是键、-O-或-O(CH2)n-；
并且其中R9和Y2的C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C14杂环烷基任选被1至3个独立地选自卤素、卤素、-CN、＝O、-OR12、-OR10、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-N(R11)2、-N(R12)2、-N(R12R10)、-N(R12R11)、-(CR12R12)nR11、-SR8、-NR12C(O)N(R12)2、-C(O)N(R12R10)、-N(R12)C(O)R13、-C(O)N(R11)2、-C(O)N(R12)2、-(CR12R12)nR11、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、-O(CH2)nR13、(CH2)nR14、-O(CH2)nR14、(CH2)nR16、-S(O)2R12、-S(O)2N(R11)2、-S(O)2N(R12)2、R12、R10、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)2R13、-R13、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代；
R10是卤素取代的C1-C6烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C2-C14杂环烷基、C3-C8环烷基或-(CH2)nR11，其中R10的C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C2-C14杂环烷基和C3-C8环烷基任选被1至3个独立地选自卤素、-CN、羟基、-OR12、-OR10、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-N(R11)2、-N(R12)2、-N(R12R10)、-N(R12R11)-(CR12R12)nR11、-SR8、-NR12C(O)N(R12)2、-C(O)N(R12R10)、-N(R12)C(O)R13、-C(O)N(R11)2、-C(O)N(R12)2、-(CR12R12)nR11、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、-O(CH2)nR13、(CH2)nR14、-O(CH2)nR14、(CH2)nR16、-S(O)2R12、-S(O)2N(R11)2、-S(O)2N(R12)2、R12、R10、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)2R13、-R13、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代；
R11是-N(R12)2、-OR13、R20、-C(O)N(R12)2、-S(O)2R13、-S(O)2N(R12)2、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C2-C14杂环烷基，其中R11的C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C2-C14杂环烷基任选被1至3个独立地选自卤素、-CN、羟基、-OR12、-OR10、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-N(R11)2、-N(R12)2、-N(R12R10)、-N(R12R11)、-(CR12R12)nR11、-SR8、-NR12C(O)N(R12)2、-C(O)N(R12R10)、-N(R12)C(O)R13、-C(O)N(R11)2、-C(O)N(R12)2、-(CR12R12)nR11、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、-O(CH2)nR13、(CH2)nR14、-O(CH2)nR14、(CH2)nR16、-S(O)2R12、-S(O)2N(R11)2、-S(O)2N(R12)2、R12、R10、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)2R13、-R13、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代；
每一个R12独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6链烯、卤素取代的C1-C6烷基和C3-C8环烷基，或者每一个R12独立地是与它们所连接的N一起形成杂环烷基的C1-C6烷基；
R13是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素取代的C1-C6烷基或C2-C14杂环烷基；
R14是H、卤素、-OR13、R20、-CN、-S(O)2N(R12)2、-S(O)2R13、-C(O)N(R12)2、N(R12)2、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C6-C14芳基、杂芳基或C2-C14杂环烷基，其中所述C2-C14杂环烷基、C6-C14芳基和C3-C13杂芳基任选被1至3个独立地选自卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-N(R12)2、-C(O)(C(R12)2)nR16、-C(O)N(R12)2、杂环烷基、-S(O)2R13、-S(O)2N(R12)2、-NHS(O)2R13、R13、R10、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、-(C(R12)2)nR16、卤素取代的C1-C6烷基和卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代；
R16是H、卤素、OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-N(R12)2、-CN、-S(O)2N(R12)2、-S(O)2R13、C(O)N(R12)2、-NR12C(O)(R12)、卤素取代的C1-C6烷基或C2-C14杂环烷基；
R20是
Figure FPA00001233203100051
且
每一个n独立地是1、2、3、4、5或6。
2.权利要求1的化合物，其中R1是-NR6R7。
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中式(I)化合物是式(Ia)的化合物：
Figure FPA00001233203100052
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R6是C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C2-C14杂环烷基或C3-C8环烷基，其中所述C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C2-C14杂环烷基和C3-C8环烷基任选被1至3个独立地选自卤素、-CN、-OR12、-OR10、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-N(R11)2、-N(R12)2、-N(R12R10)、-N(R12R11)、-(CR12R12)nR11、-SR8、-NR12C(O)N(R12)2、-C(O)N(R12R10)、-N(R12)C(O)R13、-C(O)N(R11)2、-C(O)N(R12)2、-(CR12R12)nR11、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、-O(CH2)nR13、(CH2)nR14、-O(CH2)nR14、(CH2)nR16、-S(O)2R12、-S(O)2N(R11)2、-S(O)2N(R12)2、R12、R10、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)2R13、-R13、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代，并且n是1、2、3或4。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R6是
Figure FPA00001233203100061
其中，
R21是卤素、-CN、-OR12、-OR10、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-N(R11)2、-N(R12)2、-N(R12R10)、-N(R12R11)、-(CR12R12)nR11、-SR8、-NR12C(O)N(R12)2、-C(O)N(R12R10)、-N(R12)C(O)R13、-C(O)N(R11)2、-C(O)N(R12)2、-(CR12R12)nR11、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、-O(CH2)nR13、(CH2)nR14、-O(CH2)nR14、(CH2)nR16、-S(O)2R12、-S(O)2N(R11)2、-S(O)2N(R12)2、R12、R10、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)2R13、-R13、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基；
R8是H或C1-C6烷基；
n是1、2、3或4，且
p是0、1、2或3。
6.权利要求5的化合物，其中R21是卤素、-CN、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-N(R12)2、-C(O)N(R12)2、C2-C14杂环烷基、-S(O)2R13、-S(O)2N(R12)2、R13、-(CH2)nR13、-O(CH2)nR13、-(CH2)nR14、卤素取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基。
7.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R6是-(CH2)nR9，其中R9是C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C3-C8环烷基或C2-C14杂环烷基，其中所述C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C14杂环烷基任选被1至3个独立地选自卤素、-CN、-OR12、-OR10、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-N(R11)2、-N(R12)2、-N(R12R10)、-N(R12R11)、-(CR12R12)nR11、-SR8、-NR12C(O)N(R12)2、-C(O)N(R12R10)、-N(R12)C(O)R13、-C(O)N(R11)2、-C(O)N(R12)2、-(CR12R12)nR11、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、-O(CH2)nR13、(CH2)nR14、-O(CH2)nR14、(CH2)nR16、-S(O)2R12、-S(O)2N(R11)2、-S(O)2N(R12)2、R12、R10、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)2R13、-R13、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代，并且n是1、2、3或4。
8.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R6是-L3R9，其中R9是C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C3-C8环烷基或C2-C14杂环烷基，其中所述C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C14杂环烷基任选被1至3个独立地选自卤素、-CN、-OR12、-OR10、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-N(R11)2、-N(R12)2、-N(R12R10)、-N(R12R11)、-(CR12R12)nR11、-SR8、-NR12C(O)N(R12)2、-C(O)N(R12R10)、-N(R12)C(O)R13、-C(O)N(R11)2、-C(O)N(R12)2、-(CR12R12)nR11、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、-O(CH2)nR13、(CH2)nR14、-O(CH2)nR14、(CH2)nR16、-S(O)2R12、-S(O)2N(R11)2、-S(O)2N(R12)2、R12、R10、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)2R13、-R13、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代，并且n是1、2、3或4。
9.权利要求8的化合物，其中L3是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；其中L3的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选被1至3个独立地选自卤素、-C1-C6烷基、-OR13、-N(R12)2、卤素取代的C1-C6烷基和卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代。
10.权利要求9的化合物，其中R13是H或C1-C6烷基。
11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R9是
Figure FPA00001233203100081
其中：
R21是卤素、-CN、-OR12、-OR10、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-N(R11)2、-N(R12)2、-N(R12R10)、-N(R12R11)、-(CR12R12)nR11、-SR8、-NR12C(O)N(R12)2、-C(O)N(R12R10)、-N(R12)C(O)R13、-C(O)N(R11)2、-C(O)N(R12)2、-(CR12R12)nR11、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、-O(CH2)nR13、(CH2)nR14、-O(CH2)nR14、(CH2)nR16、-S(O)2R12、-S(O)2N(R11)2、-S(O)2N(R12)2、R12、R10、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)2R13、-R13、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基；
R8是H或C1-C6烷基；
n是1、2、3或4；
m是1、2、3或4，且
p是0、1、2或3。
12.权利要求11的化合物，其中R21是卤素、-CN、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-N(R12)2、-C(O)N(R12)2、C2-C14杂环烷基、-S(O)2R13、-S(O)2N(R12)2、R13、-(CH2)nR13、-O(CH2)nR13、-(CH2)nR14、卤素取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基。
13.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R6是-(CH2)nR9且R9是Y2-L2-R14，其中Y2是亚芳基且R14是任选被1至3个独立地选自卤素、-CN、-OR12、-OR10、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-N(R11)2、-N(R12)2、-N(R12R10)、-N(R12R11)、-(CR12R12)nR11、-SR8、-NR12C(O)N(R12)2、-C(O)N(R12R10)、-N(R12)C(O)R13、-C(O)N(R11)2、-C(O)N(R12)2、-(CR12R12)nR11、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、-O(CH2)nR13、(CH2)nR14、-O(CH2)nR14、(CH2)nR16、-S(O)2R12、-S(O)2N(R11)2、-S(O)2N(R12)2、R12、R10、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)2R13、-R13、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代的C2-C14杂环烷基，并且n是1、2、3或4。
14.权利要求13的化合物，其中Y2是亚苯基。
15.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R6是C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷基，其中R6的C1-C6烷基和卤素取代的C1-C6烷基任选被1至3个独立地选自卤素、-CN、-OR12、-OR10、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-N(R11)2、-N(R12)2、-N(R12R10)、-N(R12R11)、-(CR12R12)nR11、-SR8、-NR12C(O)N(R12)2、-C(O)N(R12R10)、-N(R12)C(O)R13、-C(O)N(R11)2、-C(O)N(R12)2、-(CR12R12)nR11、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、-O(CH2)nR13、(CH2)nR14、-O(CH2)nR14、(CH2)nR16、-S(O)2R12、-S(O)2N(R11)2、-S(O)2N(R12)2、R12、R10、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)2R13、-R13、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代，并且n是1、2、3或4。
16.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R6是-Y1-L1-R14，其中Y1是亚芳基且R14是任选被1-3个独立地选自卤素、-CN、-OR12、-OR10、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-N(R11)2、-N(R12)2、-N(R12R10)、-N(R12R11)、-(CR12R12)nR11、-SR8、-NR12C(O)N(R12)2、-C(O)N(R12R10)、-N(R12)C(O)R13、-C(O)N(R11)2、-C(O)N(R12)2、-(CR12R12)nR11、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、-O(CH2)nR13、(CH2)nR14、-O(CH2)nR14、(CH2)nR16、-S(O)2R12、-S(O)2N(R11)2、-S(O)2N(R12)2、R12、R10、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)2R13、-R13、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代的C2-C14杂环烷基，并且n是1、2、3或4。
17.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R6是-Y1-L1-R14，其中Y1是亚苯基且R14是任选被1-3个独立地选自卤素、-CN、-OR12、-OR10、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-N(R11)2、-N(R12)2、-N(R12R10)、-N(R12R11)、-(CR12R12)nR11、-SR8、-NR12C(O)N(R12)2、-C(O)N(R12R10)、-N(R12)C(O)R13、-C(O)N(R11)2、-C(O)N(R12)2、-(CR12R12)nR11、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、-O(CH2)nR13、(CH2)nR14、-O(CH2)nR14、(CH2)nR16、-S(O)2R12、-S(O)2N(R11)2、-S(O)2N(R12)2、R12、R10、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)2R13、-R13、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代的杂环烷基，并且n是1、2、3或4。
18.权利要求1-17中任一项的化合物，其中所述式(I)或式(Ia)的化合物是式(Ib)的化合物：
Figure FPA00001233203100101
其中，
R21是卤素、-CN、-OR12、-OR10、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-N(R11)2、-N(R12)2、-N(R12R10)、-N(R12R11)、-(CR12R12)nR11、-SR8、-NR12C(O)N(R12)2、-C(O)N(R12R10)、-N(R12)C(O)R13、-C(O)N(R11)2、-C(O)N(R12)2、-(CR12R12)nR11、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、-O(CH2)nR13、(CH2)nR14、-O(CH2)nR14、(CH2)nR16、-S(O)2R12、-S(O)2N(R11)2、-S(O)2N(R12)2、R12、R10、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)2R13、-R13、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基；
n是1、2、3或4，且
p是0、1、2或3。
19.权利要求18的化合物，其中R21是卤素、-CN、-NO2、-OR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-N(R12)2、-NR12C(O)N(R12)2、-C(O)N(R12R10)、-C(O)N(R12)2、-(CR12R12)nR11、(CH2)nR14、-O(CH2)nR14、-S(O)2R12、-S(O)2N(R12)2、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷基。
20.权利要求19的化合物，其中每一个R12独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C8环烷基，或者每一个R12独立地是与它们所连接的N一起形成杂环烷基的C1-C6烷基。
21.权利要求20的化合物，其中R10是C3-C8环烷基或-(CH2)nR11。
22.权利要求21的化合物，其中R11是C3-C8环烷基或C2-C14杂环烷基。
23.权利要求22的化合物，其中R14是-OR13、-CN、N(R12)2、卤素取代的C1-C6烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基或C2-C14杂环烷基，其中所述C2-C14杂环烷基、C6-C14芳基和C3-C13杂芳基任选被1-3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代。
24.权利要求1-17中任一项的化合物，其中所述式(I)或式(Ia)的化合物是式(Ic)的化合物：
Figure FPA00001233203100121
25.权利要求24的化合物，其中R10是C6-C14芳基、C2-C14杂环烷基、C3-C8环烷基或-(CH2)nR11，其中R10的C6-C14芳基、C2-C14杂环烷基和C3-C8环烷基任选被1至3个独立地选自C1-C6烷基、-C(O)OR13、-N(R12)2、-C(O)N(R12)2、-S(O)2N(R12)2、-NHS(O)2R13和R13的取代基取代。
26.权利要求24的化合物，其中R10是-(CH2)nR11。
27.权利要求24或权利要求25的化合物，其中R11是-N(R12)2、-OR13、-C(O)N(R12)2、C3-C13杂芳基、C1-C6烷基或C2-C14杂环烷基。
28.权利要求27的化合物，其中每一个R12独立地选自H和C1-C6烷基。
29.权利要求28的化合物，其中R13是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C2-C14杂环烷基。
30.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R2是C3-C13杂芳基或C2-C14杂环烷基，其中所述C3-C13杂芳基和C2-C14杂环烷基任选被1至3个独立地选自卤素、-CN、-NO2、-OR12、-OR10、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-N(R11)2、-N(R12)2、-N(R12R10)、-N(R12R11)、-(CR12R12)nR11、-SR8、-NR12C(O)N(R12)2、-C(O)N(R12R10)、-N(R12)C(O)R13、-C(O)N(R11)2、-C(O)N(R12)2、-(CR12R12)nR11、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、-O(CH2)nR13、(CH2)nR14、-O(CH2)nR14、(CH2)nR16、-S(O)2R12、-S(O)2N(R11)2、-S(O)2N(R12)2、R12、R10、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)2R13、-R13、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代。
31.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R2是
Figure FPA00001233203100131
Figure FPA00001233203100132
其中：
R21是卤素、-CN、-OR12、-OR10、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-N(R11)2、-N(R12)2、-N(R12R10)、-N(R12R11)、-(CR12R12)nR11、-SR8、-NR12C(O)N(R12)2、-C(O)N(R12R10)、-N(R12)C(O)R13、-C(O)N(R11)2、-C(O)N(R12)2、-(CR12R12)nR11、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、-O(CH2)nR13、(CH2)nR14、-O(CH2)nR14、(CH2)nR16、-S(O)2R12、-S(O)2N(R11)2、-S(O)2N(R12)2、R12、R10、-OR13、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)2R13、-R13、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基；
n是1、2、3或4，且
p是0、1、2或3。
32.权利要求31的化合物，其中R21是-OR12、-C(O)R12、-N(R12)2、-(CH2)nR13、R10、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷基。
33.权利要求32的化合物，其中每一个R12独立地选自H和C1-C6烷基。
34.权利要求33的化合物，其中R13是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C2-C14杂环烷基。
35.权利要求34的化合物，其中R10是任选被1至3个独立地选自C1-C6烷基和C2-C14杂环烷基的取代基取代的C2-C14杂环烷基。
36.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R2是H、卤素、R20或-OR13。
37.权利要求1-36中任一项的化合物，其中R8是H。
38.权利要求1-37中任一项的化合物，其中R3是H。
39.权利要求1-38中任一项的化合物，其中R4和R5是H。
40.权利要求1的化合物，其选自：
7-[(2-氨基乙基)氨基]-5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-氨基-5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-氯-5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[(2-羟基乙基)氨基]-5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[(氧杂环戊烷-2-基甲基)氨基]-5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}-5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[(3S)-哌啶-3-基氨基]-5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[(3S)-哌啶-3-基氨基]-5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-氯-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(吗啉-4-基)-5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
N-(4-氧代-5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)乙酰胺；
5-[(3-氨基丙基)氨基]-7-(3，4-二甲氧基苯基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-7-苯基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-7-苯基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[(2-氨基乙基)氨基]-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-[(3-氨基丙基)氨基]-7-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-7-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[(3-氨基丙基)氨基]-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-7-[(3S)-吡咯烷-3-基氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-7-[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-7-[(3S)-哌啶-3-基氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-7-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(2H-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(3，4-二甲氧基苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[4-(吗啉-4-基)苯基]-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-氯-5-(苯基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-(2H-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氨基)-7-氯-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-氯-5-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
6-({7-氯-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基}氨基)-2，2-二甲基-2H，3H，4H-吡啶并[3，2-b][1，4]
Figure FPA00001233203100161
嗪-3-酮；
7-氯-5-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
4-({7-氯-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基}氨基)苄腈；
7-氯-5-[(4-甲磺酰基苯基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
6-({7-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基}氨基)-2，2-二甲基-2H，3H，4H-吡啶并[3，2-b][1，4]
Figure FPA00001233203100162
嗪-3-酮；
7-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-5-(苯基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-5-(2H-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-{[(1R，2S)-2-氨基环己基]氨基}-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-{[(1S，2S)-2-氨基环己基]氨基}-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[(3-氨基环己基)氨基]-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-7-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-7-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
3-(5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)苄腈；
7-[4-(二甲基氨基)苯基]-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-7-[3-(哌啶-1-基羰基)苯基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
N，N-二乙基-3-(5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)苯甲酰胺；
3-[(5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基]苯甲酰胺；
7-(3-氨基苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
4-[(5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基]苯甲酰胺；
5，7-双({[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基})-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5，7-双({[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基})-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
1-{3-[(5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基]丙基}吡咯烷-2-酮；v5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-7-(吡啶-4-基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-7-(吡啶-3-基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-(2H-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氨基)-7-[(3S)-哌啶-3-基氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-(苯基氨基)-7-[(3S)-哌啶-3-基氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
2，2-二甲基-6-({4-氧代-7-[(3S)-哌啶-3-基氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基}氨基)-2H，3H，4H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3-酮；
4-({7-[(2-氨基乙基)氨基]-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基}氨基)苯-1-磺酰胺；
3-({7-[(2-氨基乙基)氨基]-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基}氨基)苯-1-磺酰胺；
7-[(2-氨基乙基)氨基]-5-[(4-甲磺酰基苯基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
4-({4-氧代-7-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基}氨基)苄腈；
7-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}-7-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
3-({4-氧代-5-[(3-氨磺酰基苯基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基}氨基)苯-1-磺酰胺；
7-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-5-(吡啶-4-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[(2-氨基乙基)氨基]-5-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(2-氟苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(3-氟苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(4-氟苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(2-甲氧基苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(3-甲氧基苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(4-甲氧基苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(4-羟基苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(6-羟基吡啶-3-基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(4-氨基苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[4-(甲基氨基)苯基]-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
1-{2-[(5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基]乙基}咪唑烷-2-酮；
2-({7-[(2-氨基乙基)氨基]-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基}氨基)苯-1-磺酰胺；
4-({7-[(2-氨基乙基)氨基]-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基}氨基)苯甲酰胺；
7-[(2-氨基乙基)氨基]-5-[(4-甲氧基苯基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[(2-氨基乙基)氨基]-5-(吡啶-2-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[(2-氨基乙基)氨基]-5-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基}氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[(2-氨基乙基)氨基]-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[(2-氨基乙基)氨基]-5-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[(2-氨基乙基)氨基]-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[(2-氨基乙基)氨基]-5-(嘧啶-2-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[(2-氨基乙基)氨基]-5-(喹啉-3-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[(2-氨基乙基)氨基]-5-(喹啉-3-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
6-({7-[(2-氨基乙基)氨基]-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基}氨基)吡啶-3-甲腈；
3-({7-[(2-氨基乙基)氨基]-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基}氨基)苄腈；
7-[(2-氨基乙基)氨基]-5-[(4-氟苯基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[(2-氨基乙基)氨基]-5-(吡啶-3-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[(2-氨基乙基)氨基]-5-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[(2-氨基乙基)氨基]-5-(吡啶-4-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[(2-氨基乙基)氨基]-5-[(6-乙氧基吡啶-3-基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
3-甲基-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-7-苯基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[(2-氨基乙基)氨基]-3-甲基-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
4-{[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基}苯-1-磺酰胺；
5-[(4-甲磺酰基苯基)氨基]-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
3-{[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基}苯-1-磺酰胺；
5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(环己基氨基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[(4-甲基苯基)氨基]-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[(3-甲基苯基)氨基]-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[(4-环己基苯基)氨基]-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
N-[(1R，2S)-2-[(5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基]环己基]甲烷磺酰胺；
(3R)-3-[(5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
7-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-[(4-甲磺酰基苯基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-[(4-甲磺酰基苯基)氨基]-7-(吗啉-4-基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-[(4-甲磺酰基苯基)氨基]-7-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-[(4-甲磺酰基苯基)氨基]-7-(3-甲氧基苯基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-7-(1H-吡唑-4-基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(2，4-二甲氧基苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(2-甲基苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
2-(5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)苯甲酰胺；
5-(5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
7-(3，5-二甲基-1，2-
Figure FPA00001233203100221
唑-4-基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(2-氨基苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(4-羟基-2-甲基苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-7-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
4-(5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)苄腈；
7-(6-氨基吡啶-3-基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(6-氨基吡啶-3-基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[1-(1，3-二氧戊环-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
3-氨基-4-(5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)苄腈；
6-(5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-2，3-二氢-1，3-苯并
Figure FPA00001233203100231
唑-2-酮；
4-(5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)苯甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)苯甲酰胺；
7-(4-氯-2-甲基苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(2，4-二氯苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(2-氯苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-7-(喹啉-3-基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(2，4-二氟苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-5-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}-7-[3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-5-(吡啶-3-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-(吡啶-3-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-(吡啶-3-基氨基)-7-[3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-[(4-甲磺酰基苯基)氨基]-7-(2-甲氧基苯基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(2，4-二甲氧基苯基)-5-[(4-甲磺酰基苯基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基]-5-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基]-5-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(4-甲基哌啶-1-基)-5-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-[(4-甲磺酰基苯基)氨基]-7-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
4-{[7-(吗啉-4-基)-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基}苯-1-磺酰胺；
7-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}-7-(吡啶-3-基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-(吡啶-3-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(3，5-二甲基吗啉-4-基)-5-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(3，5-二甲基吗啉-4-基)-5-(吡啶-3-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
3-[(5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基]丙酰胺；
3-(5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)苯甲酰胺；
7-(2-乙氧基苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-7-[2-(丙烷-2-基氧基)苯基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
乙酸2-(5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)苯基酯；
7-[2-(2-氯-4-甲基苯基)-4-甲基苯基]-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[3-氯-2-(2，3-二氯苯基)苯基]-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(6-氨基吡啶-3-基)-5-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
3-甲基-7-[4-(吗啉-4-基)苯基]-5-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(4-甲磺酰基苯基)-3-甲基-5-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
3-甲基-7-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
3-甲基-7-[4-(吗啉-4-基)苯基]-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(4-甲磺酰基苯基)-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(4-甲基哌啶-1-基)-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(3-甲基哌啶-1-基)-5-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-5-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(4-甲基哌啶-1-基)-5-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(4-甲基哌啶-1-基)-5-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-7-(2-苯氧基苯基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(4-氯-2-甲氧基苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[2-(苄基氧基)-4-氟苯基]-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[2-(2-氯-4-氟苯基)-4-氟苯基]-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(2-氯-4-甲基苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-7-(2-苯氧基苯基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(2，5-二氯苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(2-氯-4-氟苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(2，3-二氯苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(4，4-二甲基哌啶-1-基)-5-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
4-(5-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-1，4-硫吗啉-1，1-二酮
7-(4-叔丁基哌啶-1-基)-5-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}-7-(哌啶-4-基氧基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
1-[3-({3-甲基-7-[4-(吗啉-4-基)苯基]-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基}氨基)丙基]吡咯烷-2-酮；
1-(3-{[7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基}丙基)吡咯烷-2-酮；
1-(3-{[7-(4-甲磺酰基苯基)-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基}丙基)吡咯烷-2-酮；
5-{[(5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮；
N，N-二甲基-4-({4-氧代-7-苯基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基}氨基)苯-1-磺酰胺；
4-{[7-(6-氨基吡啶-3-基)-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基}-N，N-二甲基苯-1-磺酰胺；
N-(5-甲基-1，2-
Figure FPA00001233203100271
唑-3-基)-4-({4-氧代-7-苯基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基}氨基)苯-1-磺酰胺；
4-{[7-(6-氨基吡啶-3-基)-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基}-N-(5-甲基-1，2-
Figure FPA00001233203100272
唑-3-基)苯-1-磺酰胺；
7-苯基-5-{[4-(哌啶-1-磺酰基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(2-甲氧基苯基)-5-{[4-(哌啶-1-磺酰基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(6-氨基吡啶-3-基)-5-{[4-(哌啶-1-磺酰基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
3-[({3-甲基-7-[4-(吗啉-4-基)苯基]-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基}氨基)甲基]吡咯烷-2-酮；
3-({[7-(4-甲磺酰基苯基)-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基}甲基)吡咯烷-2-酮；
7-[4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基]-5-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基]-5-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(4-叔丁基哌啶-1-基)-5-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
4-[4-({7-[4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基]-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基}氨基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
5-({4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基}氨基)-7-苯基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-({4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基}氨基)-7-(2-甲氧基苯基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基]-5-{[4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(6-氨基吡啶-3-基)-5-({4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基}氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
4-(5-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-1，4-硫吗啉-1，1-二酮；
5-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-7-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
3-甲基-7-{4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
N-环丙基-4-{3-甲基-4-氧代-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基}苯-1-磺酰胺；
3-甲基-7-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
4-{3-甲基-4-氧代-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基}苯-1-磺酰胺；
7-(3，4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
4-{3-甲基-4-氧代-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基}苄腈；
3-{3-甲基-4-氧代-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基}苄腈；
2-甲氧基-4-{3-甲基-4-氧代-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基}苯甲酸；
7-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
3-({[7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基}甲基)吡咯烷-2-酮；
7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
3-{[7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基}丙酰胺；
3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-7-[3-(三氟甲基)苯基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(2H-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-({[3-(丙烷-2-基)-1，2-
Figure FPA00001233203100301
唑-5-基]甲基}氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
3-甲基-7-[4-(吗啉-4-基)苯基]-5-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
N-甲基-3-{3-甲基-4-氧代-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基}苯甲酰胺；
7-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
2-氯-N-乙基-4-{3-甲基-4-氧代-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基}苯甲酰胺；
1-(2-{[7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基}乙基)咪唑烷-2-酮；
N-甲基-4-{3-甲基-4-氧代-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基}苯甲酰胺；
7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
2-(4-{3-甲基-4-氧代-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基}苯基)乙腈；
7-(3，4-二氯苯基)-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[3-(二甲基氨基)苯基]-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
3-乙基-1-(2-甲氧基-4-{3-甲基-4-氧代-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基}苯基)脲；
7-(3-氨基苯基)-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
2-甲氧基-5-{3-甲基-4-氧代-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基}苯甲酸；
7-[4-甲氧基-3-(吡咯烷-1-磺酰基)苯基]-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[4-(苄基氧基)-3-甲氧基苯基]-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-[(环丙基甲基)氨基]-7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-{[2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基}-7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(3，4-二甲氧基苯基)-5-{[(2R)-2-羟基丙基]氨基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(3，4-二甲氧基苯基)-5-{[(2S)-2-羟基丙基]氨基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(3，4-二甲氧基苯基)-5-{[(2S)-2-羟基丙基]氨基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
N-(环丙基甲基)-2-甲氧基-5-{3-甲基-4-氧代-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基}苯甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-2-甲氧基-4-{3-甲基-4-氧代-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基}苯甲酰胺；
7-(3，4-二甲氧基苯基)-5-{{[(4-氟苯基)甲基]氨基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-(苄基氨基)-7-(3，4-甲氧基苯基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-(环丁基氨基)-7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[4-甲氧基-3-(吡咯烷-1-磺酰基)苯基]-3-甲基-5-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-[(2，2-二氟乙基)氨基]-7-(3，4-甲氧基苯基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-[(2，2-二氟乙基)氨基]-7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-{[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-{[2-(吡啶-2-基)乙基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-{[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-({[2-(甲基氨基)吡啶-4-基]甲基}氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基}氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(3，4-二甲氧基苯基)-5-({[2-(二甲基氨基)吡啶-4-基]甲基}氨基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
4-({7-[4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基]-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基}氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-(丙烷-2-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-[(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(3，4-二甲氧基苯基)-5-{[(2S)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-{[(2S)-氧杂环戊烷-2-基甲基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-7-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-{[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]氨基}-7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-氯-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5，7-二氯-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-[(2，2-二氟乙基)氨基]-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-氯-5-[(2，2-二氟乙基)氨基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-{[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
N-甲基-4-{[4-氧代-7-(2-氧代哌啶-1-基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基}苯甲酰胺；
5-[(2，2-二氟乙基)氨基]-7-{3-甲氧基-4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-[(2，2-二氟乙基)氨基]-7-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
2，2-二甲基-7-[3-甲基-5-({[2-(甲基氨基)吡啶-4-基]甲基}氨基)-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-3-酮；
7-(5-{[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-3-酮；
7-{5-[(2，2-二氟乙基)氨基]-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基}-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-3-酮；
2，2-二甲基-6-[3-甲基-5-({[2-(甲基氨基)吡啶-4-基]甲基}氨基)-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001233203100344
嗪-3-酮；
6-(5-{[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001233203100345
嗪-3-酮；
6-{5-[(2，2-二氟乙基)氨基]-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基}-2，2-二甲基-3，4-氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001233203100346
嗪-3-酮；
7-(5-{[4-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001233203100351
嗪-3-酮；
5-[(2，2-二氟乙基)氨基]-7-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(3，4-二甲氧基苯基)-5-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]氨基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(3，4-二甲氧基苯基)-5-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-({[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]甲基}氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-({[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]甲基}氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-({[2-(甲基氨基)吡啶-3-基]甲基}氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-{[(2-氨基吡啶-3-基)甲基]氨基}-7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-{[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]氨基}-7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-{[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]氨基}-7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
N-[3-({[7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基}甲基)吡啶-2-基]-N-甲基甲烷磺酰胺；
7-{[7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基}-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001233203100352
嗪-3-酮；
6-{[7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基}-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001233203100353
嗪-3-酮；
5-[(2，2-二氟乙基)氨基]-7-{4-甲氧基-3-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-[(2，2-二氟乙基)氨基]-7-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
6-(5-{[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
5-(5-{[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
7-(3，4-二甲氧基苯基)-5-{[2-羟基-2-(吡啶-2-基)乙基]氨基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(3，4-二甲氧基苯基)-5-[(2-羟基-3-苯氧基丙基)氨基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-[(2，2-二氟乙基)氨基]-7-{4-甲氧基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-[(2，2-二氟乙基)氨基]-7-{3-甲氧基-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-氯-5-{[2-羟基-2-(吡啶-2-基)乙基]氨基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-氯-5-[(2-羟基-3-苯氧基丙基)氨基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-5-{[(2S)-2-羟基丙基]氨基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-{[(2S)-2-羟基丙基]氨基}-7-{3-甲氧基-4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(4-乙酰基苯基)-3-甲基-5-{[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基]-3-甲基-5-{[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基]-3-甲基-5-{[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-[(2，2-二氟乙基)氨基]-7-(1-甲磺酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-5-[(2，2-二氟乙基)氨基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(3-乙酰基苯基)-3-甲基-5-{[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-[(2，2-二氟乙基)氨基]-3-甲基-7-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基]-3-甲基-5-{[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-{[(4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基]氨基}-7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
4-({[7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基}甲基)吡啶-2-甲酰胺；
7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-{[1-(吡啶-4-基)乙基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
N-[3-({[7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基}甲基)吡啶-2-基]甲烷磺酰胺；
5-{[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]氨基}-7-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
2-[(5-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基]苯-1-磺酰胺；
7-(3-甲磺酰基苯基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
N-[(1R，2S)-2-[(5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基]环己基]氨基磺酰胺；
3-(5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)苯-1-磺酰胺；
7-(2-氨基嘧啶-5-基)-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(4-乙酰基苯基)-5-{[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]氨基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-{[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]氨基}-7-[4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(3，4-二甲氧基苯基)-5-{[(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]氨基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
2-{[7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基}-6-甲基苯-1-磺酰胺；
7-{4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-3-甲氧基苯基}-5-[(2，2-二氟乙基)氨基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-[(2，2-二氟乙基)氨基]-7-{3-甲氧基-4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-[(2，2-二氟乙基)氨基]-7-{3-甲氧基-4-[2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基]苯基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[3，4-双(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5-[(2，2-二氟乙基)氨基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-甲基-5-({[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]甲基}氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-{3-甲氧基-4-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯基}-3-甲基-5-({[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]甲基}氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-{3-甲氧基-4-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯基}-3-甲基-5-{[(6-{甲基[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基}吡啶-3-基)甲基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基]-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-[(2，2-二氟乙基)氨基]-7-{3-甲氧基-4-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(1H-吲唑-6-基)-3-甲基-5-({[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]甲基}氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(4-{2-[双(丙烷-2-基)氨基]乙氧基}-3-甲氧基苯基)-5-[(2，2-二氟乙基)氨基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-[(2，2-二氟乙基)氨基]-7-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-甲氧基苯基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基]-3-甲基-5-({[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]甲基}氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-(5-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-3-磺酰胺；
5-{[(2S)-2-羟基丙基]氨基}-7-{3-甲氧基-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-{[(2S)-2-羟基丙基]氨基}-7-{3-甲氧基-4-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-{[(2S)-2-羟基丙基]氨基}-7-{3-甲氧基-4-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
2-甲氧基-N-甲基-5-[3-甲基-4-氧代-5-(丙烷-2-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基]苯-1-磺酰胺；
2-甲氧基-5-[3-甲基-4-氧代-5-(丙烷-2-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基]苯-1-磺酰胺；
7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-(甲基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
3-(5-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)苯-1-磺酰胺；
2-甲氧基-N-甲基-5-[3-甲基-5-({[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]甲基}氨基)-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基]苯-1-磺酰胺；
5-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-7-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
2-甲氧基-5-[3-甲基-5-({[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]甲基}氨基)-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基]苯-1-磺酰胺；
2-[(5-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基]苯-1-磺酰胺；
5-[5-(环丁基氨基)-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基苯-1-磺酰胺；
5-[5-(环丁基氨基)-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基苯-1-磺酰胺；
7-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-(甲基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(1H-吲唑-6-基氨基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-{3-甲氧基-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}-3-甲基-5-(甲基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-{3-甲氧基-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}-3-甲基-5-(甲基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-5-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(2-氨基嘧啶-5-基)-5-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
2-甲氧基-N-甲基-4-[3-甲基-4-氧代-5-(丙烷-2-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基]苯-1-磺酰胺；
7-(4-羟基苯基)-3-甲基-5-(丙烷-2-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(丙烷-2-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
3-甲基-5-(丙烷-2-基氨基)-7-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-3-(三氟甲氧基)苯基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-{[(1S，2R)-2-氨基环己基]氨基}-2-甲基-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[(2-氨基乙基)氨基]-2-甲基-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-甲基-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基-5-(丙烷-2-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-甲基-5-(丙烷-2-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
4-甲氧基-N-甲基-3-[3-甲基-4-氧代-5-(丙烷-2-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基]苯-1-磺酰胺；
3-甲基-5-(丙烷-2-基氨基)-7-(嘧啶-5-基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-氨基-3-甲基-7-(嘧啶-5-基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-氨基-7-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-{咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}-3-甲基-5-(丙烷-2-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
3-甲基-5-(丙烷-2-基氨基)-7-{1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-{5-氨基-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基}-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001233203100411
嗪-3-酮；
6-{5-氨基-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基}-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001233203100412
嗪-3-酮；
5-[3-甲基-4-氧代-5-(丙烷-2-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
6-[3-甲基-4-氧代-5-(丙烷-2-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
6-[3-甲基-4-氧代-5-(丙烷-2-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
7-[4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基]-3-甲基-5-(丙烷-2-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-7-(嘧啶-5-基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基-5-{[(2S)-氧杂环戊烷-2-基甲基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-[(环丙基甲基)氨基]-7-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-(环丁基氨基)-7-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-(环丁基氨基)-7-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-[(2，2-二氟乙基)氨基]-7-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-{[(2S)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基}-7-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基-5-{[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基-5-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-{[(4-氟苯基)甲基]氨基}-7-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-{[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}-7-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
2-甲基-5-({3-甲基-4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]苯基}氨基)-7-(嘧啶-5-基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
2-甲基-5-({3-甲基-4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]苯基}氨基)-7-(6-甲基吡啶-3-基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-5-({3-甲基-4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]苯基}氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-(环丙基氨基)-7-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-(环丙基氨基)-7-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5，7-双(环丙基氨基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5，7-双(环丁基氨基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基-5-(甲基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5，7-双(乙基氨基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-(乙基氨基)-7-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
3-甲基-7-[4-(丙烷-2-基)苯基]-5-(丙烷-2-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-氨基-7-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-[(3-氨基丙基)氨基]-3-甲基-7-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-[(3-氨基丙基)氨基]-7-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
3-甲基-5-(丙烷-2-基氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
3-甲基-5-(丙烷-2-基氨基)-7-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-(环丙基氨基)-3-甲基-7-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-(环丙基氨基)-7-[6-(羟基甲基)吡啶-3-基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-(环丙基氨基)-7-[4-(1-羟基乙基)苯基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-(环丙基氨基)-7-[6-(1-羟基乙基)吡啶-3-基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-(环丙基氨基)-3-甲基-7-(6-甲基吡啶-3-基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-(环丙基氨基)-7-[4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-(环丙基氨基)-7-(3-甲磺酰基苯基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-(环丙基氨基)-7-(4-甲磺酰基苯基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-(环丙基氨基)-7-(3，4-二氨基苯基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
3-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(丙烷-2-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-甲基-5-(丙烷-2-基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-(环丙基氨基)-7-{咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[5-(环丙基氨基)-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基]-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001233203100441
嗪-3-酮；
6-[5-(环丙基氨基)-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基]-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001233203100442
嗪-3-酮；
7-(1H-1，3-苯并二唑-6-基)-5-(环丙基氨基)-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-(环丙基氨基)-3-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-(吗啉-4-基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-(环丙基氨基)-3-甲基-7-[6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-(环丙基氨基)-3-甲基-7-[6-(吗啉-4-基甲基)吡啶-3-基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
3-({7-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基}氨基)丙酰胺；
7-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-5-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基-5-{[2-(甲硫基)乙基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(6-乙酰基吡啶-3-基)-5-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-甲基-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
7-(6-乙酰基吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[2-(甲硫基)乙基]氨基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-({3-甲基-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-({4-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-(环丙基氨基)-3-甲基-7-(2-甲基-1H-1，3-苯并二唑-6-基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
N-[(2S)-1-{[7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基}丙烷-2-基]氨基甲酸甲酯；
N-[(2S)-1-({7-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基}氨基)丙烷-2-基]氨基甲酸甲酯；
N-[(2S)-1-({7-[4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基]-3-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基}氨基)丙烷-2-基]氨基甲酸甲酯；
7-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基-5-[(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
3-甲基-5-(丙烷-2-基氨基)-7-{1H，2H，3H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；
5-(环丙基氨基)-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮；和
7-[4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基]-3-甲基-5-[(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-3H，4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮。
41.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-40中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
42.权利要求1-40中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于在需要其的个体中治疗Syk-介导的疾病或病症。
43.抑制激酶的方法，其包括给需要其的系统或个体施用治疗有效量的权利要求1-37中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐或药物组合物，其中所述激酶是Syk、ZAP70、KDR、FMS、FLT3、c-Kit、RET、IGR-1R、Alk、c-FMS、TrkA、TrkB、TrkC激酶或其组合。
44.权利要求43的方法，其中所述激酶是Syk。
45.治疗Syk-介导的疾病或病症的方法，其包括给需要这类治疗的系统或个体施用治疗有效量的权利要求1-40中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐或药物组合物。
46.权利要求45的方法，其中所述疾病或病症是炎性疾病、呼吸系统疾病、细胞增殖性疾病或自身免疫性疾病。
47.权利要求46的方法，其中所述疾病或病症是哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人型呼吸窘迫综合征(ARDS)、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、支气管炎、皮炎、变应性鼻炎、银屑病、硬皮病、荨麻疹、类风湿性关节炎、多发性硬化、癌症、乳腺癌、HIV、狼疮、淋巴瘤、骨肉瘤、黑素瘤，或者乳腺、肾、前列腺、结肠直肠、甲状腺、卵巢、胰腺、神经、肺、子宫的肿瘤或胃肠肿瘤。
48.具有以下结构的化合物：
Figure FPA00001233203100471
其中所述化合物是如下制备的：将N，N-二(叔丁氧基羰基)-2，6-二氯吡啶-4-胺与强碱在非质子溶剂中混合并冷却该混合物至-60℃至-80℃的温度达5分钟至12小时的第一反应时间。
49.权利要求30的化合物，其中所述第一反应时间是5分钟至1小时。
50.具有以下结构的化合物：
Figure FPA00001233203100472
其中所述化合物是如下制备的：将4-氨基-2，6-二氯吡啶与二叔丁基氨基甲酸酯、强碱于20℃至30℃的温度下在非质子溶剂中混合达10小时至200小时的第一反应时间。
51.权利要求32的化合物，其中所述第一反应时间是10小时至100小时。
52.具有以下结构的化合物：
Figure FPA00001233203100473
其中所述化合物是如下制备的：将N，N-二(叔丁氧基羰基)-2，6-二氯吡啶-4-胺与强碱混合，冷却该混合物至-60℃至-80℃的温度达5分钟至的第一反应时间，在-60℃至-80℃的温度下用二氧化碳处理达5分钟至12小时的第二反应时间。
53.权利要求34的化合物，其中所述第一反应时间是5分钟至1小时。
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Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103596952A (zh) * 2011-06-08 2014-02-19 和记黄埔医药（上海）有限公司 作为Syk抑制剂的新型取代的吡啶并吡嗪类化合物
CN105492439A (zh) * 2013-06-21 2016-04-13 齐尼思表观遗传学公司 作为溴结构域抑制剂的新取代的双环化合物
CN107961235A (zh) * 2017-12-27 2018-04-27 湖北工业大学 芳香酯化合物wy124用于制备抗adv-7病毒的药物
US10010556B2 (en) 2013-06-21 2018-07-03 Zenith Epigenetics Ltd. Bicyclic bromodomain inhibitors
US10179125B2 (en) 2014-12-01 2019-01-15 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridines as bromodomain inhibitors
US10231953B2 (en) 2014-12-17 2019-03-19 Zenith Epigenetics Ltd. Inhibitors of bromodomains
US10292968B2 (en) 2014-12-11 2019-05-21 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
US10500209B2 (en) 2013-07-31 2019-12-10 Zenith Epigenetics Ltd. Quinazolinones as bromodomain inhibitors
US10710992B2 (en) 2014-12-01 2020-07-14 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
CN111961035A (zh) * 2019-05-20 2020-11-20 南京科技职业学院 一类含有羟基异喹啉类结构的化合物、药物组合物以及其应用
WO2023125812A1 (zh) * 2021-12-31 2023-07-06 上海海雁医药科技有限公司 取代的嘧啶酮衍生物、其药物组合物及医药上的用途

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1213698B (it) * 1987-10-09 1989-12-29 Marposs Spa Apparecchio a grande campo per il controllo di dimensioni lineari di pezzi
WO2011014795A2 (en) * 2009-07-30 2011-02-03 Irm Llc Compounds and compositions as syk kinase inhibitors
TW201105669A (en) * 2009-07-30 2011-02-16 Irm Llc Compounds and compositions as Syk kinase inhibitors
US20120245344A1 (en) * 2009-08-31 2012-09-27 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Gpr119 agonist
MY173494A (en) 2009-10-29 2020-01-29 Genosco Kinase inhibitors
ME02186B (me) * 2009-12-23 2016-02-20 Takeda Pharmaceuticals Co Fuzionisani heteroaromatski pirolidinoni kao syk inhibitori
GB201007203D0 (en) * 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
NZ604708A (en) 2010-05-20 2015-05-29 Array Biopharma Inc Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors
WO2012097479A1 (en) * 2011-01-21 2012-07-26 Abbott Laboratories Bicyclic inhibitors of anaphastic lymphoma kinase
CN103415516A (zh) * 2011-01-21 2013-11-27 Abbvie公司 Alk的双环抑制剂
CN103384669A (zh) * 2011-01-21 2013-11-06 Abbvie公司 Alk的二环抑制剂
EP2683716A1 (en) * 2011-03-11 2014-01-15 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
US8673905B2 (en) * 2011-03-17 2014-03-18 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazo pyrazines
CA2834062A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl aminopyridines as syk inhibitors
WO2012154519A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as syk inhibitors
US9145391B2 (en) 2011-05-10 2015-09-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as Syk inhibitors
AU2012283335B2 (en) * 2011-07-08 2016-09-01 Sanofi Substituted phenyl compounds
CN108707151B (zh) * 2011-08-23 2022-06-03 阿萨纳生物科技有限责任公司 嘧啶并-哒嗪酮化合物及其用途
WO2013033981A1 (zh) * 2011-09-06 2013-03-14 江苏先声药物研究有限公司 一类2,7-萘啶衍生物及其制备方法和应用
CN103159757B (zh) * 2011-12-09 2016-04-20 江苏先声药物研究有限公司 一类2,7-萘啶-1(2h)-酮的合成方法
EP2763974B1 (en) 2011-10-05 2016-09-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Phenyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
WO2013052393A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-PYRIDYL CARBOXAMIDE-CONTAINING SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
EP2763976B1 (en) 2011-10-05 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
US9056110B2 (en) * 2011-12-06 2015-06-16 Confluence Life Sciences, Inc. Substituted pyrimidinone-phenyl-pyrimidinyl compounds
CN103183674B (zh) * 2011-12-31 2017-09-12 江苏先声药业有限公司 一类稠杂环衍生物及其应用
EP2807156A1 (en) * 2012-01-27 2014-12-03 Novartis AG Aminopyridine derivatives as plasma kallikrein inhibitors
JP6101341B2 (ja) * 2012-03-22 2017-03-22 オスコテック, インコーポレーテッドOscotec, Inc. 置換ピリドピリミジン化合物およびｆｌｔ３阻害剤としてのこれらの使用
EP2863913B1 (en) 2012-06-20 2018-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazolyl analogs as syk inhibitors
US9242984B2 (en) 2012-06-20 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolyl derivatives as Syk inhibitors
EP2863915B1 (en) 2012-06-22 2017-12-06 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED DIAZINE AND TRIAZINE SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
WO2013192098A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED PYRIDINE SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
JP6236083B2 (ja) * 2012-08-13 2017-11-22 ノバルティス ティーアゲズントハイト アーゲー 脾臓チロシンキナーゼ（ｓｙｋ）の阻害剤としての二環式ヘテロアリールシクロアルキルジアミン誘導体
WO2014031438A2 (en) 2012-08-20 2014-02-27 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED PHENYL SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
WO2014048065A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl derivatives as syk inhibitors
US8568747B1 (en) 2012-10-05 2013-10-29 Silvergate Pharmaceuticals, Inc. Enalapril compositions
US9206166B2 (en) 2012-11-06 2015-12-08 SHANGHAI iNSTITUTE OF MATERIA MEDICA ACADEMY OF SCIENCES Certain protein kinase inhibitors
WO2014080290A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
WO2014080291A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
US20150307491A1 (en) * 2012-12-07 2015-10-29 Hutchison Medipharma Limited Substituted pyridopyrazines as syk inhibitors
EP2931281B1 (en) 2012-12-12 2018-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Amino-pyrimidine-containing spleen tyrosine kinase inhibitors
EP2934525B1 (en) 2012-12-21 2019-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyridines as spleen tyrosine kinase inhibitors
CA2895905A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Zenith Epigenetics Corp. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
EP2988749B1 (en) 2013-04-26 2019-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyrimidines as spleen tyrosine kinase inhibitors
EP2988744A4 (en) 2013-04-26 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme THIAZOLE SUBSTITUTED AMINOHETEROARYL COMPOUNDS TYLOSINE KINASE SPLENIC INHIBITORS
US9783531B2 (en) 2013-12-20 2017-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9670196B2 (en) 2013-12-20 2017-06-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as Spleen Tyrosine Kinase inhibitors
US9822107B2 (en) 2013-12-20 2017-11-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
TWI662037B (zh) 2013-12-23 2019-06-11 美商基利科學股份有限公司 脾酪胺酸激酶抑制劑
CN104788449B (zh) * 2014-01-22 2017-03-22 四川大学 3和6位取代的1,8萘啶‑4‑酮衍生物及其制备方法和用途
US9775839B2 (en) 2014-03-13 2017-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyrazine carboxamides as spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2015146928A1 (ja) * 2014-03-24 2015-10-01 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2016204429A1 (ko) * 2015-06-18 2016-12-22 한국화학연구원 헤테로아릴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 pi3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
KR101845931B1 (ko) * 2015-06-18 2018-04-05 한국화학연구원 헤테로아릴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 pi3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
AU2016291676B2 (en) 2015-07-16 2020-04-30 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as RET kinase inhibitors
US10370129B2 (en) * 2015-08-17 2019-08-06 Dash Llc Assemblies including plug devices, and related plug devices and methods
CN105130986B (zh) * 2015-09-30 2017-07-18 广州科擎新药开发有限公司 嘧啶或吡啶并吡啶酮类化合物及其应用
US9463183B1 (en) * 2015-10-30 2016-10-11 Silvergate Pharmaceuticals, Inc. Lisinopril formulations
US9669008B1 (en) 2016-03-18 2017-06-06 Silvergate Pharmaceuticals, Inc. Enalapril formulations
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
WO2018136661A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Andrews Steven W SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
KR20190140011A (ko) 2017-04-28 2019-12-18 아사나 바이오사이언시스 엘엘씨 아토피성 피부염을 치료하고, 활성 약학적 성분의 안정성을 개선하기 위한 제형물, 방법, 키트, 및 투여형
ES2906205T3 (es) * 2017-06-14 2022-04-13 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd Inhibidor de Syk y método de uso para el mismo
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
TW202410896A (zh) 2017-10-10 2024-03-16 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
US11524963B2 (en) 2018-01-18 2022-12-13 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as RET kinase inhibitors
US11472802B2 (en) 2018-01-18 2022-10-18 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridine compounds as RET kinase inhibitors
TWI802635B (zh) 2018-01-18 2023-05-21 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物
US10100054B1 (en) 2018-04-03 2018-10-16 King Saud University Pyrido[2,3-d]pyrimidines as anticancer agents
JP2021533093A (ja) * 2018-08-13 2021-12-02 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft モノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤としての新規複素環化合物
RU2769507C1 (ru) 2018-08-13 2022-04-01 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые гетероциклические соединения как ингибиторы моноацилглицеринлипазы
CN112996794A (zh) 2018-09-10 2021-06-18 阿雷生物药品公司 作为ret激酶抑制剂的稠合杂环化合物
CN112771042A (zh) * 2018-09-28 2021-05-07 重庆复创医药研究有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的萘啶酮和吡啶基嘧啶酮类化合物
BR112021008255A2 (pt) 2018-10-31 2021-08-03 Gilead Sciences, Inc. compostos de 6-azabenzimidazol substituídos como inibidores de hpk1
CN117105933A (zh) 2018-10-31 2023-11-24 吉利德科学公司 具有hpk1抑制活性的取代的6-氮杂苯并咪唑化合物
CA3130848A1 (en) 2019-02-22 2020-08-27 Kronos Bio, Inc. Solid forms of condensed pyrazines as syk inhibitors
WO2020237025A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
CA3151516A1 (en) 2019-09-12 2021-03-18 F. Hoffmann-La Roche Ag 4,4a,5,7,8,8a-hexapyrido[4,3-b][1,4]oxazin-3-one compounds as magl inhibitors
AU2020385527B2 (en) * 2019-11-21 2023-04-13 Tyk Medicines, Inc. Compound used as EGFR kinase inhibitor and use thereof
WO2021201574A1 (ko) * 2020-03-31 2021-10-07 보령제약 주식회사 Pi3k 저해제로서의 화합물의 제조방법 및 이의 제조를 위한 중간체 화합물
JP2023532162A (ja) * 2020-06-30 2023-07-26 ボリュン コーポレーション Ｐｉ３ｋ阻害剤としての化合物の製造方法及びその製造のための中間体化合物
EP4291235A1 (en) * 2021-02-12 2023-12-20 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
TWI825637B (zh) 2021-03-31 2023-12-11 美商輝瑞股份有限公司 啶－１，６（２ｈ，７ｈ）－二酮
WO2023193759A1 (en) * 2022-04-07 2023-10-12 Insilico Medicine Ip Limited Hpk1 antagonists and uses thereof
WO2023208127A1 (zh) * 2022-04-27 2023-11-02 南京明德新药研发有限公司 杂芳基取代的双环化合物及其应用
WO2023209084A1 (en) * 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Condensed bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer
WO2023209088A1 (en) * 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer
CN116813608B (zh) * 2023-06-08 2024-03-22 英矽智能科技(上海)有限公司 噻唑类化合物及其应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5654307A (en) * 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
US20030158195A1 (en) 2001-12-21 2003-08-21 Cywin Charles L. 1,6 naphthyridines useful as inhibitors of SYK kinase
TW200413381A (en) 2002-11-04 2004-08-01 Hoffmann La Roche Novel amino-substituted dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
CN1860118A (zh) 2003-07-29 2006-11-08 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
MXPA06003996A (es) * 2003-10-08 2006-07-05 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteina cinasa.
KR100781704B1 (ko) * 2005-04-20 2007-12-03 에스케이케미칼주식회사 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물
JP5400388B2 (ja) * 2005-12-15 2014-01-29 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド キナーゼインヒビターおよびその利用
JP2009530342A (ja) * 2006-03-20 2009-08-27 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｂｔｋおよびｓｙｋ蛋白キナーゼを阻害する方法
US20090312321A1 (en) 2006-05-15 2009-12-17 Irm Llc Compositions and methods for fgf receptor kinases inhibitors
KR20080091948A (ko) 2007-04-10 2008-10-15 에스케이케미칼주식회사 락탐형 피리딘 화합물을 포함하는 허혈성 질환의 예방 및치료용 약학조성물

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103596952B (zh) * 2011-06-08 2016-05-04 和记黄埔医药（上海）有限公司 作为Syk抑制剂的新型取代的吡啶并吡嗪类化合物
CN103596952A (zh) * 2011-06-08 2014-02-19 和记黄埔医药（上海）有限公司 作为Syk抑制剂的新型取代的吡啶并吡嗪类化合物
US10363257B2 (en) 2013-06-21 2019-07-30 Zenith Epigenetics Ltd. Bicyclic bromodomain inhibitors
CN105492439B (zh) * 2013-06-21 2019-11-22 齐尼思表观遗传学有限公司 作为溴结构域抑制剂的取代的双环化合物
US10010556B2 (en) 2013-06-21 2018-07-03 Zenith Epigenetics Ltd. Bicyclic bromodomain inhibitors
US10166215B2 (en) 2013-06-21 2019-01-01 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
US11446306B2 (en) 2013-06-21 2022-09-20 Zenith Epigenetics Ltd. Bicyclic bromodomain inhibitors
US10226451B2 (en) 2013-06-21 2019-03-12 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
US11026926B2 (en) 2013-06-21 2021-06-08 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
US10772892B2 (en) 2013-06-21 2020-09-15 Zenith Epigenetics Ltd. Bicyclic bromodomain inhibitors
CN105492439A (zh) * 2013-06-21 2016-04-13 齐尼思表观遗传学公司 作为溴结构域抑制剂的新取代的双环化合物
US10500209B2 (en) 2013-07-31 2019-12-10 Zenith Epigenetics Ltd. Quinazolinones as bromodomain inhibitors
US10710992B2 (en) 2014-12-01 2020-07-14 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
US10179125B2 (en) 2014-12-01 2019-01-15 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridines as bromodomain inhibitors
US10292968B2 (en) 2014-12-11 2019-05-21 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
US10231953B2 (en) 2014-12-17 2019-03-19 Zenith Epigenetics Ltd. Inhibitors of bromodomains
CN107961235A (zh) * 2017-12-27 2018-04-27 湖北工业大学 芳香酯化合物wy124用于制备抗adv-7病毒的药物
CN111961035A (zh) * 2019-05-20 2020-11-20 南京科技职业学院 一类含有羟基异喹啉类结构的化合物、药物组合物以及其应用
CN111961035B (zh) * 2019-05-20 2022-11-01 南京科技职业学院 一类含有羟基异喹啉类结构的化合物、药物组合物以及其应用
WO2023125812A1 (zh) * 2021-12-31 2023-07-06 上海海雁医药科技有限公司 取代的嘧啶酮衍生物、其药物组合物及医药上的用途

Also Published As

Publication number Publication date
PA8814301A1 (es) 2010-05-26
CN101990539A (zh) 2011-03-23
AU2009209304B2 (en) 2012-04-12
EA201001238A1 (ru) 2011-04-29
MX2010008421A (es) 2011-01-14
EA201001236A1 (ru) 2011-02-28
CA2711937A1 (en) 2009-08-13
WO2009097287A1 (en) 2009-08-06
PE20091562A1 (es) 2009-11-03
AU2009210517A1 (en) 2009-08-13
MX2010008418A (es) 2010-08-23
PA8814401A1 (es) 2010-05-26
US8546370B2 (en) 2013-10-01
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