JP2023532162A - Ｐｉ３ｋ阻害剤としての化合物の製造方法及びその製造のための中間体化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ＰＩ３Ｋ阻害剤としての化合物の製造過程において、短縮された反応 時間を有する工程を含み、穏やかな条件下で反応を行うことができ、工程ステップが削減されたＰＩ３Ｋ阻害剤としての化合物の製造方法を提供する。従って、本発明は、従来公知された製造方法に比べて、工程の単純化が実現でき、工程の管理及び産業的な大量生産が容易なＰＩ３Ｋ阻害剤としての化合物の製造方法を提供する。
Description
本発明は、ＰＩ３Ｋ阻害剤としての化合物の製造方法及びその製造のための中間体化合物に関する。
ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３ ｋｉｎａｓｅ；ＰＩ３Ｋ）は、タンパク質の代わりに脂質分子をリン酸化する脂質キナーゼ（ｌｉｐｉｄ ｋｉｎａｓｅ）であって、細胞生存（ｃｅｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ）、シグナル伝達（ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ）、細胞膜透過の調節（ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ）などで重要な役割を果たす。これらの調節に問題が生じると、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患などが発生する。
近年、ＰＩ３キナーゼに対して選択的阻害効果を示す化合物を開発する研究の結果が報告されている。これらのＰＩ３Ｋ阻害剤としての化合物は、癌、自己免疫疾患、及び呼吸器疾患などの治療に有効に用いられる。従って、ＰＩ３Ｋ阻害剤としての化合物の製造において、工程を単純化することが重要な課題として台頭している。
本発明は、工程の単純化が可能なＰＩ３Ｋ阻害剤としての化合物の新しい製造方法を提供することを一つの目的とする。
本発明は、工程の単純化が可能なＰＩ３Ｋ阻害剤としての化合物を製造するための中間体化合物の製造方法を提供することを一つの目的とする。
本発明は、工程の単純化が可能なＰＩ３Ｋ阻害剤としての化合物を製造するための中間体化合物を提供することを一つの目的とする。
前記課題を解決するために、本発明は、化学式７の化合物の製造方法を提供する。
化学式７の化合物の製造方法は、
（Ｓ１）化学式４の化合物で化学式５の化合物を製造するステップ；
（Ｓ２）化学式５の化合物とジメチルホルムアミド－ジメチルアセタールとを反応させて化学式６の化合物を製造するステップ；及び
（Ｓ３）化学式６の化合物を環化反応させて化学式７の化合物を製造するステップを含んでいてもよい。
［化学式４］
［化学式５］
［化学式６］
［化学式７］
（Ｓ１）化学式４の化合物で化学式５の化合物を製造するステップ；
（Ｓ２）化学式５の化合物とジメチルホルムアミド－ジメチルアセタールとを反応させて化学式６の化合物を製造するステップ；及び
（Ｓ３）化学式６の化合物を環化反応させて化学式７の化合物を製造するステップを含んでいてもよい。
［化学式４］
前記化学式４～化学式７において、Ｘ１、Ｘ２及びＸ４は、それぞれ独立に、ハロゲン原子である。
前記Ｘ１、Ｘ２及びＸ４は、互いに同一であるか又は異なっていてもよい。Ｘ１、Ｘ２及びＸ４は、それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであってもよい。より詳しくは、前記Ｘ１、Ｘ２及びＸ４は、それぞれ独立に、Ｂｒ又はＣｌであってもよい。例えば、Ｘ１、Ｘ２及びＸ４は、いずれもＣｌであってもよい。前記Ｘ１及び前記Ｘ４は、Ｃｌであってもよい。
前記化学式６において、Ｒ１及びＲ２の何れか一つは水素原子であり、残り一つはジメチルアミンである。
化学式７の化合物の製造方法は、（Ｓ１－１）化学式３の化合物をハロゲン化反応させて化学式４の化合物を製造するステップをさらに含んでいてもよい。
［化学式３］
［化学式３］
前記化学式３において、Ｘ１及びＸ２は、前記化学式４～化学式７で定義したものと同様であってもよい。
化学式７の化合物の製造方法は、（Ｓ１－２）化学式１の化合物と化学式２の化合物とを反応させて前記化学式３の化合物を製造するステップをさらに含んでいてもよい。
［化学式１］
［化学式２］
［化学式１］
前記化学式１及び化学式２において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立に、前記化学式４～化学式７で定義したものと同様であってもよい。前記化学式２において、Ｘ３は、ハロゲン原子であってもよい。
本明細書で特に言及しない限り、ハロゲン原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択される何れか一つであってもよい。例えば、Ｃｌ及びＢｒから選択される何れか一つであってもよい。
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤としての化合物の製造方法は、下記ステップ（Ｓ１）～（Ｓ３）を含んでいてもよい。
（Ｓ１）化学式４の化合物をアミン化させて化学式５の化合物を製造するステップ；
（Ｓ２）化学式５の化合物とジメチルホルムアミド－ジメチルアセタールとを反応させて化学式６の化合物を製造するステップ；及び
（Ｓ３）化学式６の化合物を環化反応させて化学式７の化合物を製造するステップ。
（Ｓ１）化学式４の化合物をアミン化させて化学式５の化合物を製造するステップ；
（Ｓ２）化学式５の化合物とジメチルホルムアミド－ジメチルアセタールとを反応させて化学式６の化合物を製造するステップ；及び
（Ｓ３）化学式６の化合物を環化反応させて化学式７の化合物を製造するステップ。
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤としての化合物の製造方法は、下記ステップ（Ｓ１－１）をさらに含んでいてもよい。
（Ｓ１－１）化学式３の化合物をハロゲン化反応させて化学式４の化合物を製造するステップ。
（Ｓ１－１）化学式３の化合物をハロゲン化反応させて化学式４の化合物を製造するステップ。
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤としての化合物の製造方法は、下記ステップ（Ｓ１－２）をさらに含んでいてもよい。
（Ｓ１－２）化学式１の化合物と化学式２の化合物とを反応させて化学式３の化合物を製造するステップ。
（Ｓ１－２）化学式１の化合物と化学式２の化合物とを反応させて化学式３の化合物を製造するステップ。
一実施形態による化学式７の化合物の製造方法は、
（Ｓ１－２）化学式１の化合物と化学式２の化合物とを反応させて化学式３の化合物を製造するステップ；
（Ｓ１－１）化学式３の化合物をハロゲン化反応させて化学式４の化合物を製造するステップ；
（Ｓ１）化学式４の化合物で化学式５の化合物を製造するステップ；
（Ｓ２）化学式５の化合物とジメチルホルムアミド－ジメチルアセタールとを反応させて化学式６の化合物を製造するステップ；及び
（Ｓ３）化学式６の化合物を環化反応させて化学式７の化合物を製造するステップを含んでいてもよく、化学式１～７の化合物について言及された事項は、矛盾しない限り、同様の内容が適用され得る。
（Ｓ１－２）化学式１の化合物と化学式２の化合物とを反応させて化学式３の化合物を製造するステップ；
（Ｓ１－１）化学式３の化合物をハロゲン化反応させて化学式４の化合物を製造するステップ；
（Ｓ１）化学式４の化合物で化学式５の化合物を製造するステップ；
（Ｓ２）化学式５の化合物とジメチルホルムアミド－ジメチルアセタールとを反応させて化学式６の化合物を製造するステップ；及び
（Ｓ３）化学式６の化合物を環化反応させて化学式７の化合物を製造するステップを含んでいてもよく、化学式１～７の化合物について言及された事項は、矛盾しない限り、同様の内容が適用され得る。
また、一実施形態による化学式７の化合物の製造方法は、
（Ｓ１－２）化学式１の化合物と化学式２の化合物とを反応させて化学式３の化合物を製造するステップ；
（Ｓ１－１）化学式３の化合物をハロゲン化反応させて化学式４の化合物を製造するステップ；
（Ｓ１）化学式４の化合物をアミン化させて化学式５の化合物を製造するステップ；
（Ｓ２）化学式５の化合物とジメチルホルムアミド－ジメチルアセタールとを反応させて化学式６の化合物を製造するステップ；及び
（Ｓ３）化学式６の化合物を環化反応させて化学式７の化合物を製造するステップを含んでいてもよく、化学式１～７の化合物について言及された事項は、矛盾しない限り、同様の内容が適用され得る。
（Ｓ１－２）化学式１の化合物と化学式２の化合物とを反応させて化学式３の化合物を製造するステップ；
（Ｓ１－１）化学式３の化合物をハロゲン化反応させて化学式４の化合物を製造するステップ；
（Ｓ１）化学式４の化合物をアミン化させて化学式５の化合物を製造するステップ；
（Ｓ２）化学式５の化合物とジメチルホルムアミド－ジメチルアセタールとを反応させて化学式６の化合物を製造するステップ；及び
（Ｓ３）化学式６の化合物を環化反応させて化学式７の化合物を製造するステップを含んでいてもよく、化学式１～７の化合物について言及された事項は、矛盾しない限り、同様の内容が適用され得る。
前記ステップ（Ｓ１）は、非プロトン性極性溶媒で行ってもよい。例えば、前記ステップ（Ｓ１）における前記溶媒は、ジメチルスルホキシドを含んでいてもよい。
前記ステップ（Ｓ１）は、塩基条件下で行ってもよい。例えば、前記ステップ（Ｓ１）において、水酸化アンモニウムなどの塩基性化合物が反応に用いられてもよい。
前記ステップ（Ｓ１）は、塩基条件下で行ってもよい。例えば、前記ステップ（Ｓ１）において、水酸化アンモニウムなどの塩基性化合物が反応に用いられてもよい。
前記ステップ（Ｓ１－２）は、非プロトン性極性溶媒で行ってもよい。例えば、前記ステップ（Ｓ１－２）における前記溶媒は、アセトニトリルを含んでいてもよい。前記ステップ（Ｓ１－２）は、塩基条件下で行ってもよい。例えば、前記ステップ（Ｓ１－２）において、塩基性化合物が反応に用いられてもよい。前記塩基性化合物は、例えば、トリエチルアミンなどの第３級アミンであってもよい。
本明細書において、非プロトン性極性溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルのうちの少なくとも一つを含んでいてもよいが、これに限定されるものではない。
前記ステップ（Ｓ１－２）において、前記化学式１の化合物と前記化学式２の化合物と前記トリエチルアミンとの当量比は、１：１．１：１．５であってもよい。
前記Ｘ１及びＸ２は、Ｃｌであってもよい。
より詳しくは、前記ステップ（Ｓ１－２）は、前記化学式１の化合物と前記化学式２の化合物を有機溶媒（例えば、アセトニトリルとトリエチルアミンの混合溶媒）に投入し、約１～３時間還流及び攪拌するステップ、常温に冷却した後、精製水を加えて常温で攪拌するステップ、濾過及び洗浄（例えば、洗浄溶媒は、精製水であってもよい）するステップ、及び乾燥するステップを含んでいてもよい。
より詳しくは、前記ステップ（Ｓ１－２）は、前記化学式１の化合物と前記化学式２の化合物を有機溶媒（例えば、アセトニトリルとトリエチルアミンの混合溶媒）に投入し、約１～３時間還流及び攪拌するステップ、常温に冷却した後、精製水を加えて常温で攪拌するステップ、濾過及び洗浄（例えば、洗浄溶媒は、精製水であってもよい）するステップ、及び乾燥するステップを含んでいてもよい。
前記ステップ（Ｓ１－１）は、前記化学式３の化合物をＮ－クロロスクシンイミドと反応させて前記塩素化反応させるステップであってもよい。ステップ（Ｓ１－１）において、前記化学式３の化合物と前記Ｎ－クロロスクシンイミドとの当量比は、１：１．１３であってもよい。
前記ステップ（Ｓ１－１）は、非プロトン性極性溶媒で行ってもよい。より詳しくは、前記ステップ（Ｓ１－１）は、ジクロロメタン及びアセトニトリルから選択される少なくとも一つの溶媒で行ってもよい。
より詳しくは、前記ステップ（Ｓ１－１）は、化学式３の化合物とＮ－クロロスクシンイミドを有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）に投入し、約３時間還流及び攪拌するステップ、常温に冷却した後濃縮し、有機溶媒（例えば、アセトニトリル）を加えて再び濃縮するステップ、アセトニトリルを加えて約０℃以上５℃以下に冷却及び攪拌するステップ、濾過及び洗浄（洗浄溶媒としては、有機溶媒を用いてもよく、例えば、アセトニトリルを用いてもよい）するステップ、及び乾燥するステップを含んでいてもよい。
前記ステップ（Ｓ１）は、前記化学式４の化合物と水酸化アンモニウム（ＮＨ４ＯＨ）とを反応させて化学式５の粗生成物を生成するステップを含んでいてもよい。前記ステップ（Ｓ１）は、前記粗生成物を精製するステップを含んでいてもよい。
前記粗生成物を精製するステップは、精製溶媒としてエタノール、イソプロピルアルコール及びアセトンから選択される少なくとも一つを含んでいてもよい。前記粗生成物を精製するステップは、イソプロピルアルコールを精製溶媒として用いてもよい。
前記ステップ（Ｓ１）において、前記化学式４の化合物と水酸化アンモニウム（ＮＨ４ＯＨ）との当量比は、１：５～１：１５であってもよい。
より詳しくは、前記ステップ（Ｓ１）における前記粗生成物を生成するステップは、前記化学式４の化合物と前記水酸化アンモニウム（ＮＨ４ＯＨ）を有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）に投入し、約３時間加温（約７０℃～９０℃、例えば約８０℃）攪拌するステップ、常温で約１～２時間（又は固体が生成されるまで約２時間以上）攪拌し、精製水を加えて常温で再び攪拌するステップ、濾過及び洗浄（洗浄溶媒としては、精製水を用いてもよい）するステップ、及び乾燥するステップを含んでいてもよい。
より詳しくは、前記ステップ（Ｓ１）における前記粗生成物を精製するステップは、前記粗生成物に有機溶媒（例えば、イソプロピルアルコール）を加えて約３０分間還流及び攪拌するステップ、常温で約１～２時間攪拌するステップ、濾過及び洗浄するステップ（洗浄溶媒としては、有機溶媒を用いてもよく、例えば、イソプロピルアルコールを用いてもよい）、及び乾燥するステップを含んでいてもよい。
前記ステップ（Ｓ２）において、前記化学式５の化合物と前記ジメチルホルムアミド－ジメチルアセタールとの当量比は、１：２であってもよい。
より詳しくは、前記ステップ（Ｓ２）は、化学式５の化合物とジメチルホルムアミド－ジメチルアセタールを有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）で約１時間還流及び攪拌するステップ、常温に冷却及び濃縮するステップ、有機溶媒（例えば、イソプロピルアルコール）を加えて還流及び攪拌するステップ、常温に冷却及び攪拌するステップ、濾過及び洗浄（洗浄溶媒としては、有機溶媒を用いてもよく、例えば、イソプロピルアルコールを用いてもよい）するステップ、及び乾燥するステップを含んでいてもよい。
前記ステップ（Ｓ３）において、前記環化反応は、前記化学式６の化合物を塩基と反応させるステップ及び酸を添加するステップを含んでいてもよい。前記酸を添加するステップは、前記化学式６の化合物を前記塩基と反応させるステップの後に行ってもよい。前記塩基は、ｔｅｒｔ－ブトキシド塩であってもよい。例えば、前記塩基は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド又はナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドであってもよい。前記酸は、有機酸又は無機酸であってもよく、例えば、酢酸又は塩酸であってもよい。
前記ステップ（Ｓ３）において、前記化学式６の化合物と前記塩基との当量比は、１：１．５であってもよい。前記化学式６の化合物と前記酸との当量比は、１：３であってもよい。
より詳しくは、前記ステップ（Ｓ３）は、化学式６の化合物を有機溶媒（例えば、テトラヒドロフランとアセトニトリルの混合溶媒）に投入し、約－５℃に冷却及び攪拌するステップ、前記塩基を分けて（例えば、約２～３回）投入し、約３０分～２時間冷却及び攪拌するステップ、精製水を加えて酸（例えば、酢酸）を滴加し固体を生成させた後、常温で約１～２時間攪拌するステップ、濾過及び洗浄（洗浄溶媒としては、例えば、精製水を用いてもよい）するステップ、及び乾燥するステップを含んでいてもよい。
一実施形態において、化学式７の化合物の製造方法は、化学式７の化合物の粗生成物を精製するステップをさらに含んでいてもよい。
また、本発明は、化学式６の化合物の製造方法を提供することができる。一実施形態による化学式６の化合物の製造方法は、化学式５の化合物とジメチルホルムアミド－ジメチルアセタールとを反応させるステップを含んでいてもよい。
［化学式５］
［化学式６］
［化学式５］
前記化学式５及び化学式６において、Ｘ１及びＸ４は、それぞれ独立に、ハロゲン原子であってもよい。前記化学式６において、Ｒ１及びＲ２の何れか一つは水素原子であり、残り一つはジメチルアミンであってもよい。
前記化学式６の化合物の製造方法は、本発明の化学式７の化合物の製造工程で用いられる中間体化合物である化学式６の化合物を提供することにより、化学式７の化合物の製造工程を単純化し、工程時間を削減することができる。
一実施形態による化学式７の化合物の製造方法は、前述の化学式６の化合物を環化反応させるステップを含んでいてもよい。
本発明の一実施形態によると、下記化学式６で表される化合物を提供することができる。
［化学式６］
［化学式６］
前記化学式６において、Ｘ１及びＸ４は、それぞれ独立に、ハロゲン原子であってもよい。Ｒ１及びＲ２の何れか一つは水素原子であり、残り一つはジメチルアミンであってもよい。
前記化学式６で表される化合物は、一実施形態のＰＩ３Ｋ阻害剤としての化合物の製造工程に中間体化合物として用いられ、工程ステップ及び工程コストを削減することができる。
本発明によると、従来知られているＰＩ３Ｋ阻害剤としての化合物の製造方法とは異なり、ＰＩ３Ｋ阻害剤としての化合物の製造に必要な工程ステップを減らすことができ、数日以上かかる長時間の還流及び攪拌反応をすることなく、ＰＩ３Ｋ阻害剤としての化合物を合成することができる。また、穏やかな反応条件下で反応を行うことができるため、合成中に起こり得る危険要素を著しく減らし、製造工程を容易に管理することができる。
従って、工程の単純化が実現でき、工程に所要される時間が短縮され、工程コストが削減でき、工程管理が容易になる。よって、一実施形態によるＰＩ３Ｋ阻害剤としての化合物の製造方法は、ＰＩ３Ｋ阻害剤としての化合物の産業的生産に適している。
本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤としての化合物の製造方法によると、ＰＩ３Ｋ阻害剤としての化合物の製造工程を単純化し、製造ステップ及び製造コストを削減することが可能である。また、本発明によるＰＩ３Ｋ阻害剤としての化合物を製造するための中間体化合物は、ＰＩ３Ｋ阻害剤としての化合物の製造工程で用いることにより製造ステップ及び製造コストを削減することができる。これにより、ＰＩ３Ｋ阻害剤としての化合物の生産性が向上できる。
以下、下記実施例を参照しながら本発明の利点及び特徴、そしてそれらを達成する方法について詳しく説明する。しかし本発明は、以下に開示される実施例によって限定されるものではなく、互いに異なる様々な形態で具体化してもよい。これらの実施例は、単に本発明の開示を完全なものとし、かつ本発明の範囲を当業者に十分に伝えるために提供されるものであり、本発明は、請求項によって定義されるべきである。
実施例１：（Ｓ）－４－（（１－（４，８－ジクロロ－１－オキソ－２－フェニル－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５（８Ｈ）－オン｛（Ｓ）－４－（（１－（４，８－ｄｉｃｈｌｏｒｏ－１－ｏｘｏ－２－ｐｈｅｎｙｌ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｏ［２，３－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５（８Ｈ）－ｏｎｅ｝の合成
１．反応式
２．ステップ（１）－中間体化合物ＱＨＫの合成
前記反応式により、中間体化合物ＩＱＡ（（Ｓ）－３－（１－ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ）－８－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｐｈｅｎｙｌｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－１（２Ｈ）－ｏｎｅ）（１０ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ、ＡＮ）（８０ｍｌ）、ＤＣＫ（１－（４，６－ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）ｅｔｈａｎｏｎｅ）（７．０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ、Ｅｔ３－Ｎ）（７．０ｍｌ、５０．２ｍｍｏｌ）を加えて３時間還流攪拌した。常温（２５℃）に冷却した後、精製水（２０ｍｌ）を加えて常温（２５℃）で攪拌した。固体を濾過し精製水（２５ｍｌ）で洗浄した後、４０℃の熱風で乾燥して、中間体化合物ＱＨＫ（（Ｓ）－３－（１－（（５－ａｃｅｔｙｌ－６－ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）－８－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｐｈｅｎｙｌｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－１（２Ｈ）－ｏｎｅ）を得た（１３．８ｇ、収率：９１％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（ｄ，３Ｈ），δ２．７８（ｓ，３Ｈ），δ４．９２（ｔ，１Ｈ）δ６．４８（ｓ，１Ｈ），δ７．２６－７．４６（ｍ，８Ｈ），δ８．１８（ｓ，１Ｈ），δ８．９７（ｄ，１Ｈ）．
前記反応式により、中間体化合物ＩＱＡ（（Ｓ）－３－（１－ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ）－８－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｐｈｅｎｙｌｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－１（２Ｈ）－ｏｎｅ）（１０ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ、ＡＮ）（８０ｍｌ）、ＤＣＫ（１－（４，６－ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）ｅｔｈａｎｏｎｅ）（７．０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ、Ｅｔ３－Ｎ）（７．０ｍｌ、５０．２ｍｍｏｌ）を加えて３時間還流攪拌した。常温（２５℃）に冷却した後、精製水（２０ｍｌ）を加えて常温（２５℃）で攪拌した。固体を濾過し精製水（２５ｍｌ）で洗浄した後、４０℃の熱風で乾燥して、中間体化合物ＱＨＫ（（Ｓ）－３－（１－（（５－ａｃｅｔｙｌ－６－ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）－８－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｐｈｅｎｙｌｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－１（２Ｈ）－ｏｎｅ）を得た（１３．８ｇ、収率：９１％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（ｄ，３Ｈ），δ２．７８（ｓ，３Ｈ），δ４．９２（ｔ，１Ｈ）δ６．４８（ｓ，１Ｈ），δ７．２６－７．４６（ｍ，８Ｈ），δ８．１８（ｓ，１Ｈ），δ８．９７（ｄ，１Ｈ）．
３．ステップ（２）－中間体化合物ＩＱＣＫの合成
前記ステップ（１）で得られた中間体化合物ＱＨＫ（６．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ、ＭＣ）（３５ｍｌ）及びＮ－クロロスクシンイミド（Ｎ－ｃｈｌｏｒｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ、ＮＣＳ）（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えて３時間還流攪拌した。常温（２５℃）に冷却した後、反応混合物を減圧濃縮した。濃縮残渣にアセトニトリル（１８ｍｌ）を加えて１時間０～５℃に冷却攪拌した後、固体を濾過し、アセトニトリル（６ｍｌ）で洗浄し、４０℃の熱風で乾燥して、中間体化合物ＩＱＣＫ（（Ｓ）－３－（１－（（５－ａｃｅｔｙｌ－６－ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）－４，８－ｄｉｃｈｌｏｒｏ－２－ｐｈｅｎｙｌｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－１（２Ｈ）－ｏｎｅ）を得た（５．７ｇ、収率：８９％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６２（ｄ，３Ｈ），δ２．７４（ｓ，３Ｈ），δ４．９８（ｔ，１Ｈ），δ７．１７－７．９５（ｍ，８Ｈ），δ８．２６（ｓ，１Ｈ），δ９．３７（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）
前記ステップ（１）で得られた中間体化合物ＱＨＫ（６．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ、ＭＣ）（３５ｍｌ）及びＮ－クロロスクシンイミド（Ｎ－ｃｈｌｏｒｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ、ＮＣＳ）（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えて３時間還流攪拌した。常温（２５℃）に冷却した後、反応混合物を減圧濃縮した。濃縮残渣にアセトニトリル（１８ｍｌ）を加えて１時間０～５℃に冷却攪拌した後、固体を濾過し、アセトニトリル（６ｍｌ）で洗浄し、４０℃の熱風で乾燥して、中間体化合物ＩＱＣＫ（（Ｓ）－３－（１－（（５－ａｃｅｔｙｌ－６－ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）－４，８－ｄｉｃｈｌｏｒｏ－２－ｐｈｅｎｙｌｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－１（２Ｈ）－ｏｎｅ）を得た（５．７ｇ、収率：８９％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６２（ｄ，３Ｈ），δ２．７４（ｓ，３Ｈ），δ４．９８（ｔ，１Ｈ），δ７．１７－７．９５（ｍ，８Ｈ），δ８．２６（ｓ，１Ｈ），δ９．３７（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）
４．ステップ（３）－中間体化合物ＩＱＮＫの合成
前記ステップ（２）で得られた中間体化合物ＩＱＣＫ（３０．４ｇ、６２ｍｍｏｌ）にジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ、ＤＭＳＯ）（３０４ｍｌ）、水酸化アンモニウム（４８．６ｍｌ、６４２ｍｍｏｌ）を加えて５時間８０℃で加熱攪拌した後、常温に冷却し一晩中攪拌した。固体が生成された反応混合物に精製水（３０４ｍｌ）を加え、常温でさらに１．５時間攪拌した。反応混合物の固体を濾過し精製水（６１０ｍｌ）で洗浄した後、４０℃の熱風で乾燥して、ＩＱＣＫの粗生成物（２９．８ｇ）を得た。ＩＱＮＫ粗生成物（２９．８ｇ）をイソプロピルアルコール（３００ｍｌ）に入れて１０分間還流攪拌した後、常温に冷却し、さらに２時間攪拌した。固体を濾過しイソプロピルアルコール（７５ｍｌ）で洗浄した後、４０℃の熱風で乾燥して、精製されたＩＱＮＫ（（Ｓ）－３－（１－（（５－ａｃｅｔｙｌ－６－ａｍｉｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）－４，８－ｄｉｃｈｌｏｒｏ－２－ｐｈｅｎｙｌｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－１（２Ｈ）－ｏｎｅ）を得た（２６．９ｇ、収率９２％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６０（ｄ，３Ｈ），δ２．５６（ｓ，３Ｈ），δ５．０３（ｔ，１Ｈ），δ５．７７（ｂｒ，２Ｈ），δ７．１５－７．９７（ｍ，９Ｈ）
前記ステップ（２）で得られた中間体化合物ＩＱＣＫ（３０．４ｇ、６２ｍｍｏｌ）にジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ、ＤＭＳＯ）（３０４ｍｌ）、水酸化アンモニウム（４８．６ｍｌ、６４２ｍｍｏｌ）を加えて５時間８０℃で加熱攪拌した後、常温に冷却し一晩中攪拌した。固体が生成された反応混合物に精製水（３０４ｍｌ）を加え、常温でさらに１．５時間攪拌した。反応混合物の固体を濾過し精製水（６１０ｍｌ）で洗浄した後、４０℃の熱風で乾燥して、ＩＱＣＫの粗生成物（２９．８ｇ）を得た。ＩＱＮＫ粗生成物（２９．８ｇ）をイソプロピルアルコール（３００ｍｌ）に入れて１０分間還流攪拌した後、常温に冷却し、さらに２時間攪拌した。固体を濾過しイソプロピルアルコール（７５ｍｌ）で洗浄した後、４０℃の熱風で乾燥して、精製されたＩＱＮＫ（（Ｓ）－３－（１－（（５－ａｃｅｔｙｌ－６－ａｍｉｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）－４，８－ｄｉｃｈｌｏｒｏ－２－ｐｈｅｎｙｌｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－１（２Ｈ）－ｏｎｅ）を得た（２６．９ｇ、収率９２％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６０（ｄ，３Ｈ），δ２．５６（ｓ，３Ｈ），δ５．０３（ｔ，１Ｈ），δ５．７７（ｂｒ，２Ｈ），δ７．１５－７．９７（ｍ，９Ｈ）
ステップ（３）において、ＩＱＮＫ粗生成物の精製溶媒としてイソプロピルアルコールを用いたが、実施例がこれに限定されるものではなく、様々な有機溶媒を用いてもよい。例えば、エタノール、イソプロピルアルコール及びアセトンから選択される何れか一つ以上の有機溶媒を用いてもよい。好ましくは、イソプロピルアルコール溶媒を用いてもよい。
５．ステップ（４）－中間体化合物ＩＱＶＫの合成
前記ステップ（３）で得られた中間体化合物ＩＱＮＫ（２６．８ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１３０ｍｌ）及びジメチルホルムアミド－ジメチルアセタール（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｌ、ＤＭＦ－ＤＭＡ）（１５．２ｍｌ、１１４．４ｍｍｏｌ）を加えて１時間還流攪拌した後、常温（２５℃）に冷却し、減圧濃縮した。濃縮残渣にイソプロピルアルコール（１９０ｍｌ）を加えて還流攪拌し、常温に冷却した後、固体を濾過した。濾過した固体をイソプロピルアルコール（８０ｍｌ）で洗浄し、４０℃の熱風で乾燥して、中間体化合物ＩＱＶＫ（（Ｓ）－Ｎ’－（５－ａｃｅｔｙｌ－６－（（１－（４，８－ｄｉｃｈｌｏｒｏ－１－ｏｘｏ－２－ｐｈｅｎｙｌ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－４－ｙｌ）－Ｎ，Ｎ－ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍｉｍｉｄａｍｉｄｅ）を得た（２６．２ｇ、収率：８８％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６０（ｄ，３Ｈ），δ２．７５（ｓ，３Ｈ），δ３．１１（ｓ，３Ｈ），δ３．１４（ｓ，３Ｈ），δ４．９９（ｔ，１Ｈ），δ７．２６－７．９６（ｍ，８Ｈ），δ８．１０（ｓ，１Ｈ），δ８．５５（ｓ，１Ｈ）
前記ステップ（３）で得られた中間体化合物ＩＱＮＫ（２６．８ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１３０ｍｌ）及びジメチルホルムアミド－ジメチルアセタール（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｌ、ＤＭＦ－ＤＭＡ）（１５．２ｍｌ、１１４．４ｍｍｏｌ）を加えて１時間還流攪拌した後、常温（２５℃）に冷却し、減圧濃縮した。濃縮残渣にイソプロピルアルコール（１９０ｍｌ）を加えて還流攪拌し、常温に冷却した後、固体を濾過した。濾過した固体をイソプロピルアルコール（８０ｍｌ）で洗浄し、４０℃の熱風で乾燥して、中間体化合物ＩＱＶＫ（（Ｓ）－Ｎ’－（５－ａｃｅｔｙｌ－６－（（１－（４，８－ｄｉｃｈｌｏｒｏ－１－ｏｘｏ－２－ｐｈｅｎｙｌ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－４－ｙｌ）－Ｎ，Ｎ－ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍｉｍｉｄａｍｉｄｅ）を得た（２６．２ｇ、収率：８８％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６０（ｄ，３Ｈ），δ２．７５（ｓ，３Ｈ），δ３．１１（ｓ，３Ｈ），δ３．１４（ｓ，３Ｈ），δ４．９９（ｔ，１Ｈ），δ７．２６－７．９６（ｍ，８Ｈ），δ８．１０（ｓ，１Ｈ），δ８．５５（ｓ，１Ｈ）
６．ステップ（５）－最終生成物の合成
前記ステップ（４）で得られた中間体化合物ＩＱＶＫ（１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（６ｍｌ）を加えて－５℃に冷却攪拌した。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．３２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加し、温度を－５℃に保持しながら０．５時間攪拌した後、精製水（１２ｍｌ）を加え、酢酸（０．３３ｍｌ、５．７ｍｍｏｌ）を加えてから常温で２時間攪拌した。生成された固体を濾過し精製水（１０ｍｌ）で洗浄した後、４０℃の熱風で乾燥して、最終生成物（（Ｓ）－４－（（１－（４，８－ｄｉｃｈｌｏｒｏ－１－ｏｘｏ－２－ｐｈｅｎｙｌ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｏ［２，３－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５（８Ｈ）－ｏｎｅ）を得た（０．８５ｇ、収率：７７％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６７（ｄ，３Ｈ），δ５．０３（ｔ，１Ｈ），δ６．３１（ｄ，１Ｈ），δ７．２０－７．９５（ｍ，９Ｈ），δ８．２５（ｓ，１Ｈ）
前記ステップ（４）で得られた中間体化合物ＩＱＶＫ（１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（６ｍｌ）を加えて－５℃に冷却攪拌した。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．３２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加し、温度を－５℃に保持しながら０．５時間攪拌した後、精製水（１２ｍｌ）を加え、酢酸（０．３３ｍｌ、５．７ｍｍｏｌ）を加えてから常温で２時間攪拌した。生成された固体を濾過し精製水（１０ｍｌ）で洗浄した後、４０℃の熱風で乾燥して、最終生成物（（Ｓ）－４－（（１－（４，８－ｄｉｃｈｌｏｒｏ－１－ｏｘｏ－２－ｐｈｅｎｙｌ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｏ［２，３－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５（８Ｈ）－ｏｎｅ）を得た（０．８５ｇ、収率：７７％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６７（ｄ，３Ｈ），δ５．０３（ｔ，１Ｈ），δ６．３１（ｄ，１Ｈ），δ７．２０－７．９５（ｍ，９Ｈ），δ８．２５（ｓ，１Ｈ）
実施例１を参照すると、一実施形態によるＰＩ３Ｋ阻害剤としての化合物の製造方法は、ステップ（１）～ステップ（５）の５つの工程のみでＰＩ３Ｋ阻害剤としての化合物を合成することができる。また、各ステップにおける反応時間が短いため、工程時間も短縮できる。より詳しくは、ステップ（１）～ステップ（５）は、数日以上も還流及び攪拌を行わなければならないなど、苛酷な反応条件を必要としない。特に、ステップ（１）～ステップ（５）においては、約１～５時間前後の還流及び攪拌ステップを含んでおり、それ以上の時間を要する還流及び攪拌ステップを含まない。従って、一実施形態のＰＩ３Ｋ阻害剤としての化合物の製造方法によれば、全作業日数を数日以上短縮することができる。また、ＴＦＡ（Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ、トリフルオロ酢酸）又はＭｓＯＨ（Ｍｅｔｈａｎｅ Ｓｕｌｆｏｎｉｃ Ａｃｉｄ、メタンスルホン酸）などの強酸を用いないため、穏やかな反応条件下で反応を行うことができる。よって、合成中に起こり得る危険要素を著しく減らし、製造工程を容易に管理できる。
一実施形態によるＰＩ３Ｋ阻害剤は、ステップ（Ｓ１）～ステップ（Ｓ５）を含む製造方法でＰＩ３Ｋ阻害剤を製造することにより工程を単純化し、製造ステップ及び製造コストを削減することができる。また、穏やかな反応条件下でＰＩ３Ｋ阻害剤を製造することにより、製造工程を容易に管理できる。
Claims (16)
- （Ｓ１）化学式４の化合物で化学式５の化合物を製造するステップ；
（Ｓ２）化学式５の化合物とジメチルホルムアミド－ジメチルアセタールとを反応させて化学式６の化合物を製造するステップ；及び
（Ｓ３）化学式６の化合物を環化反応させて化学式７の化合物を製造するステップを含む、化学式７の化合物の製造方法：
［化学式４］
［化学式５］
［化学式６］
［化学式７］
前記化学式４～化学式７において、Ｘ１、Ｘ２及びＸ４は、それぞれ独立に、ハロゲン原子であり、
前記化学式６において、Ｒ１及びＲ２の何れか一つは水素原子であり、残り一つはジメチルアミンである。 - 前記製造方法は、（Ｓ１－１）化学式３の化合物をハロゲン化反応させて化学式４の化合物を製造するステップをさらに含むものである、請求項１に記載の化学式７の化合物の製造方法：
［化学式３］
前記化学式３において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立に、前記化学式４～化学式７で定義したものと同様である。
- 前記製造方法は、（Ｓ１－２）化学式１の化合物と化学式２の化合物とを反応させて前記化学式３の化合物を製造するステップをさらに含むものである、請求項２に記載の化学式７の化合物の製造方法：
［化学式１］
［化学式２］
前記化学式１及び化学式２において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立に、前記化学式４～化学式７で定義したものと同様であり、
前記化学式２において、Ｘ３は、ハロゲン原子である。 - 前記ステップ（Ｓ１）は、塩基条件下で行われるものである、請求項１に記載の化学式７の化合物の製造方法。
- 前記ステップ（Ｓ１）は、非プロトン性極性溶媒で行われるものである、請求項１に記載の化学式７の化合物の製造方法。
- 前記ステップ（Ｓ１－１）は、前記化学式３の化合物をＮ－クロロスクシンイミドと反応させて塩素化反応させるステップである、請求項２に記載の化学式７の化合物の製造方法。
- 前記ステップ（Ｓ１）は、前記化学式４の化合物と水酸化アンモニウムとを反応させて化学式５の粗生成物を生成するステップを含む、請求項１に記載の化学式７の化合物の製造方法。
- 前記ステップ（Ｓ１）は、前記粗生成物を精製するステップを含む、請求項７に記載の化学式７の化合物の製造方法。
- 前記粗生成物を精製するステップは、精製溶媒としてエタノール、イソプロピルアルコール及びアセトンから選択される少なくとも一つを含む、請求項８に記載の化学式７の化合物の製造方法。
- 前記粗生成物を精製するステップは、イソプロピルアルコールを精製溶媒として用いる、請求項８に記載の化学式７の化合物の製造方法。
- 前記ステップ（Ｓ３）において、前記環化反応は、前記化学式６の化合物を塩基と反応させるステップ及び酸を添加するステップを含む、請求項１に記載の化学式７の化合物の製造方法。
- 前記塩基は、ｔｅｒｔ－ブトキシド塩である、請求項１１に記載の化学式７の化合物の製造方法。
- 前記酸は、酢酸又は塩酸であるものである、請求項１１に記載の化学式７の化合物の製造方法。
- 化学式５の化合物とジメチルホルムアミド－ジメチルアセタールとを反応させるステップを含む、化学式６の化合物の製造方法：
［化学式５］
［化学式６］
前記化学式５及び化学式６において、Ｘ１及びＸ４は、それぞれ独立に、ハロゲン原子であり、
前記化学式６において、Ｒ１及びＲ２の何れか一つは水素原子であり、残り一つはジメチルアミンである。 - 化学式６の化合物を環化反応させるステップを含む、化学式７の化合物の製造方法：
［化学式６］
［化学式７］
前記化学式６及び化学式７において、Ｘ１及びＸ４は、それぞれ独立に、ハロゲン原子であり、
前記化学式６において、Ｒ１及びＲ２の何れか一つは水素原子であり、残り一つはジメチルアミンである。 - 下記化学式６で表される化合物：
［化学式６］
前記化学式６において、
Ｘ１及びＸ４は、それぞれ独立に、ハロゲン原子であり、
Ｒ１及びＲ２の何れか一つは水素原子であり、残り一つはジメチルアミンである。
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