JP4208463B2 - キノロンカルボン酸誘導体の製造に関する中間体 - Google Patents
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Description
本発明は、医薬上活性な化合物、例えば、抗菌活性を有するキノロンカルボン酸誘導体の製造で使用する新規化合物に関する。
【0002】
EP688772は、式:
【化5】
で示される無水(R,S)−7−(3−アミノメチル−4−メトキシイミノピロリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸を含む、抗菌活性を有する新規ナフチリジンカルボン酸誘導体を開示している。
【0003】
WO98/42705は、(R,S)−7−(3−アミノメチル−4−syn−メトキシイミノ−ピロリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸メタンスルホネートおよびそのセスキ水和物を含む水和物を開示している。
PCT/KR99/00099(本出願の優先日後に公開された)は、アミノメチルピロリジン−3−オンおよび対応するアルコキシアミンからの4−アミノメチル−3−アルコキシイミノピロリジンおよびその塩の製造法を開示している。4−アミノメチル−3−アルコキシイミノピロリジンの適当な塩は、塩酸塩、トリフルオロ酢酸および硫酸塩として記載されている。
【0004】
本発明は、医薬活性化合物の合成に使用する新規4−アミノメチル−3−アルコキシイミノピロリジン塩に関する。
本発明により、式(I):
【化6】
[式中、Rは、C1−4アルキルまたはC1−4ハロアルキルである]
で示される化合物を提供する。
好ましくは、式(I)で示される化合物は、4−アミノメチル−3−メトキシイミノピロリジニウムジメタンスルホネートである。
【0005】
本発明のさらなる態様により、式(II):
【化7】
[Rは、式(I)の記載と同意義であり、P1およびP2は、同一または異なっていてもよく、アミノ保護基である]
で示される化合物とメタンスルホン酸との反応を特徴とする、式(I)で示される化合物の製造法を提供する。
【0006】
適当な保護基P1およびP2は、メタンスルホン酸での処理により除去可能な適当なアミノ保護基を包含する。好ましい保護基は、P1およびP2両方が、t−ブトキシカルボニルである。
式(II)で示される化合物およびメタンスルホン酸の反応は、適当には、約10℃〜約50℃、より好ましくは40〜45℃の温度で行われる。
式(II)で示される化合物の脱保護を行うのに使用されるメタンスルホン酸の量は、適当には、2〜4当量である。例えば、2.4当量を、適当には、35〜40℃の温度で使用するか;3当量を、適当には外界温度で使用する。より好ましくは、2.5当量を40〜45℃の温度で使用する。
適当には、反応は、溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはn−プロパノールなどのアルコール、ジクロロメタン、アセトニトリル、アセトン、メチルイソ−ブチルケトン、DME、THF、tert−ブチルメチルエーテル、ジオキサンまたは酢酸エチルまたはそれらのいずれかの混合物中で行われる。適当な溶媒はメタノールである。適当には、10容量当量までの溶媒が使用され、例えば約4当量が使用される。
式(II)で示される化合物は、米国特許第5,633,262号、EP688772およびPCT/KR99/00099に記載の方法により製造できる。
【0007】
式(I)で示される化合物は、キノロン抗菌の製造、特に、米国特許第5,633,262号およびEP688772に記載の製造のための中間体として役に立つ。したがって、本発明のさらなる態様により、式(III):
【化8】
[式中、Rは、式(I)の記載と同意義である]
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩および/または水和物の製造法であって、式(I)で示される化合物と式(IV):
【0008】
【化9】
[式中、Xは、脱離基、例えば、ハロゲン原子、好ましくは塩素である]
で示される化合物とを反応させ、所望により、その医薬上許容される塩および/または水和物を形成させてもよいことを特徴とする製造法を提供する。
他の好ましい脱離基Xは、当業者には明らかである。
【0009】
式(I)および(IV)で示される化合物の反応は、好ましくは、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で行われる。式(I)および(IV)で示される化合物の反応は、好ましくは、溶媒、例えば、アセトニトリル、水性アセトニトリルまたは水性アルコールのような水性溶媒、より好ましくは、水中で行われる。水が本方法の溶媒として使用される場合、得られた式(III)で示される化合物は、他の溶媒を使用して得られるものに対して高品質である。これは、より環境的に許容される方法だけでなく、得られる薬剤成分の質の向上も導く。さらなる式(I)および(IV)で示される化合物の反応に関する詳細は、米国特許第5,633,262号およびEP688772中に見出せる。式(IV)で示される化合物は、米国特許第5,633,262およびEP688772に記載のように合成できる。
【0010】
本発明のこの態様に従って生成される式(III)で示される化合物は、好ましくは、WO98/42705に記載のような(R,S)−7−(3−アミノメチル−4−syn−メトキシイミノ−ピロリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸メタンスルホネートまたはその水和物、好ましくは、セスキ水和物である。メタンスルホン酸およびその水和物は、WO98/42705およびWO00/17199に記載のように、遊離酸から合成できる。
本発明の化合物は、安定である、すなわち非吸湿性である利点を有する。これらは、反応から対応する二塩酸塩または遊離塩基よりも高い収率および純度で単離できる。ジメシレート塩は、必要とする場合再結晶すことができ、対応する二塩酸塩または遊離塩基は、うまく再結晶できない。ジメシレート塩は、高純度のキノロン抗菌物質の生成に使用でき、この中間体を使用した結果として、いくつかの利点が得られる。例えば、得られた薬剤成分が、(R,S)−7−(3−アミノメチル−4−syn−メトキシイミノ−ピロリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸メタンスルホネートまたはその水和物である場合、中間体として対応する二塩酸塩または遊離塩基を使用して生成される薬剤成分と比較して、色および高分子量の不純物の量が著しく低下するように改善する。
本明細書で引用された全ての出版物は、特許および特許出願に限定するものではないが、各々の出版物は、出典を明示することにより本明細書に組み入れる。
本発明を以下の実施例により説明する。しかし、実施例は、本発明の範囲を例示するものであって、何ら制限するものではない。
【0011】
実施例1
4−アミノメチル−3−メトキシイミノピロリジニウムジメタンスルホネートの合成
【化10】
メタノール(660mL)中の1−(N−t−ブトキシカルボニル)−4−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)ピロリジン−3−メトキシム(100mg)の溶液を、15〜20℃で、窒素下で、温度を30℃より下に維持しながら、メタンスルホン酸(56.4ml)で5分間処理した。溶液を、20〜25℃で、16〜20時間撹拌した。この間に、生成物は、濃い懸濁液を形成して、沈殿した。生成物を濾過により単離し、メタノール(165ml)で洗浄し、減圧下25℃で乾燥し、標題化合物84g(86%)を得た。
融点189〜193℃;
m/z:144(M+H)+;
1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ:9.27, (2H, brs), 7.95 (3H, brs), 4.01 (1H, d), 3.92 (1H, d), 3.87 (3H, s), 3.69 (1H, m), 3.26 (2H, m), 3.26 (2H, m), 3.15 (1H, m), 3.08 (1H, m), 2.39 (6H, s)
元素分析:C8H21N3O7S2として
実測値:C,28.64%、H,6.25%、N,12.46%
計算値:C,28.65%、H,6.31%、N,12.53%
【0012】
実施例2
4−アミノメチル−3−メトキシイミノピロリジニウムジメタンスルホネートの合成
メタノール(400mL)中の1−(N−t−ブトキシカルボニル)−4−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)ピロリジン−3−メトキシン(100g)の溶液を、20℃で、窒素下で、温度を25℃より下に維持しながらメタンスルホン酸(47mL、70g、2.5当量)で15分間にわたって処理した。溶液を、30分間にわたって、40〜45℃に加熱し、この温度を4〜5時間維持した。この間に、生成物は、濃い懸濁液を形成し、沈殿した。粗生成物を窒素下での濾過により単離し、メタノール(200mL)で洗浄した。粗生成物をメタノール(4倍容量、約360mL)中に懸濁し、1時間加熱還流した。20℃に冷却後、懸濁液を1時間撹拌した。生成物を濾過し、メタノール(2倍容量、約180ml)で洗浄し、減圧下40℃で乾燥し、標題化合物73.8g(78%)を得た。特性データは、標題化合物の標準試料に一致した。
【0013】
実施例3
(R,S)−7−(3−アミノメチル−4−syn−メトキシイミノ−ピロリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸の合成
トリエチルアミン(5.1ml)を、水(25ml)中の7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸(3.05g)に、15〜20℃で加え、混合物を20分間撹拌した。4−アミノメチル−3−メトキシイミノ−ピロリジニウムジメタンスルホネート(3.86g)を、ついで、水(5ml)を加え、混合物を20〜25℃で、17と3/4時間撹拌した。得られた生成物を濾過し、固形物を水(30ml)ついでエタノール(30ml)で洗浄し、減圧下50℃で乾燥し、標題化合物を白色固体(4.23g)として得た。(現状は102%、アッセイして86%)。特性データは、標題化合物の標準試料に一致した。
【0014】
実施例4
(R,S)−7−(3−アミノメチル−4−syn−メトキシイミノ−ピロリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸メタンスルホネートの合成
ジクロロメタン(1ml)中のメタンスルホン酸(0.33g、3.43mmol)の溶液を、ジクロロメタン(23.2ml)およびエタノール(2.7ml)の混合物中の(R、S)−7−(3−アミノメチル−4−syn−メトキシイミノピロリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸(純度89.9%で1.5g、3.46mmol)の懸濁液に、30℃で加えた。混合物を30℃で3時間撹拌し、ついで、20℃に冷却し、濾過した。固体をジクロロメタン(20ml)で洗浄し、減圧下50℃で乾燥し、標題化合物(1.71g)(現状で102%、アッセイして91%)を得た。特性データは、標題化合物の標準試料に一致した。
【0015】
実施例5
( R,S)−7−(3−アミノメチル−4−syn−メトキシイミノ−ピロリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン3−カルボン酸メタンスルホネートセスキ水和物の合成
イソプロパノール(120ml)および水(60ml)中の(R,S)−7−(3−アミノメチル−4−syn−メトキシイミノピロリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン3−カルボン酸(20.00g、51.4mmol)の懸濁液に、メタンスルホン酸(3.300ml、50.9mmol)を、38〜40℃で加えた。活性炭(6.00gのDarco G−60)を加えた後、得られた暗茶色の溶液を15分間撹拌した。懸濁液を38〜40℃で4時間撹拌し、ついで、濾過した。濾液を30℃に冷却するため放置し、(R,S)−7−(3−アミノメチル−4−syn−メトキシイミノピロリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン3−カルボン酸メタンスルホネートセスキ水和物の結晶種(15ml)を加えた。15分以内に沈殿の形成がはじまった。懸濁液を20〜23℃に、90分かけて冷却し、36時間撹拌した。スラリーを、60分かけて0〜5℃に冷却し、ついで濾過し、イソプロパノール(50mlおよび44ml)で洗浄した。生成物を、30分間吸引乾燥し、ついで50〜55℃で、減圧下で乾燥した。乾燥した生成物を18時間外気に曝し、メタンスルホネートセスキ水和物21.29g(85%)、HPLCによる純度>99.5%を得た。
Claims (13)
- 4−アミノメチル−3−メトキシイミノピロリジニウムジメタンスルホネート。
- 4−アミノメチル−3−メトキシイミノピロリジニウムジメタンスルホネートである、請求項1記載の式(I)で示される化合物。
- P1およびP2が共にt−ブチルオキシカルボニルである、請求項4記載の方法。
- 式(II)で示される化合物の脱保護を行うのに使用されるメタンスルホン酸の量が、2〜4当量である請求項4または5記載の方法。
- 反応を10℃〜50℃の温度で行う、請求項4〜6いずれか1項記載の方法。
- 反応が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、ジクロロメタン、アセトニトリル、アセトン、メチルイソ−ブチルケトン、DME、THF、tert−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチルまたはその混合物である溶媒中で行われる、請求項4〜7いずれか1項記載の方法。
- 反応が、メタノールである溶媒中で行われる、請求項4〜7いずれか1項記載の方法。
- 反応が溶媒中で行われ、式(II)で示される化合物に対して4当量〜10当量の量の溶媒が用いられる、請求項4〜9いずれか1項記載の方法。
- 式(I)で示される化合物および式(IV)で示される化合物の反応が、トリエチルアミンである塩基が存在する溶媒中で行われる請求項11記載の方法。
- 式(III)で示される化合物が、(R,S)−7−(3−アミノメチル−4−syn−メトキシイミノ−ピロリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸メタンスルホネートまたはその水和物である、請求項11または12記載の方法。
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