JP3374155B2 - 保護−４−アミノメチル−ピロリジン−３−オンの製造方法 - Google Patents
保護−４−アミノメチル−ピロリジン−３−オンの製造方法Info
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Description
【０００１】（技術分野）
本発明は保護−４−アミノメチル−ピロリジン−３−オ
ンの新規な製造方法、この方法中に合成された新規な中
間体、およびキノロン系抗生物質の合成のための使用に
関するものである。
ンの新規な製造方法、この方法中に合成された新規な中
間体、およびキノロン系抗生物質の合成のための使用に
関するものである。
【０００２】（背景技術）
式（1）：
【化１１】
［式中、P1およびP2は保護基である］の化合物は式
（2）：
（2）：
【化１２】
［式中、RはC1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルであ
る］の化合物およびその塩、たとえばジヒドロクロリド
塩を製造する中間体として有用である。
る］の化合物およびその塩、たとえばジヒドロクロリド
塩を製造する中間体として有用である。
【０００３】上記化合物はさらに米国特許第５,６３３,
２６２号およびヨーロッパ特許公報EP６８８７７２A１
に記述のようにキノロン系抗生物質を製造する中間体と
して有用である。Rがメチルである式（2）の中間体は化
合物 (R,S)−７−(３−アミノメチル−４−メトキシイ
ミノピロリジン−１−イル)−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−１,８−ナ
フチリジン−３−カルボキシル酸およびその塩、特に
(R,S)−７−(３−アミノメチル−４−syn−メトキシイ
ミノ−ピロリジン−１−イル)−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−１,８−
ナフチリジン−３−カルボキシル酸メタンスルホネート
およびWO９８/４２７０５に記述のセスキヒドレートを
含むその水和物を製造するのに有用である。
２６２号およびヨーロッパ特許公報EP６８８７７２A１
に記述のようにキノロン系抗生物質を製造する中間体と
して有用である。Rがメチルである式（2）の中間体は化
合物 (R,S)−７−(３−アミノメチル−４−メトキシイ
ミノピロリジン−１−イル)−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−１,８−ナ
フチリジン−３−カルボキシル酸およびその塩、特に
(R,S)−７−(３−アミノメチル−４−syn−メトキシイ
ミノ−ピロリジン−１−イル)−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−１,８−
ナフチリジン−３−カルボキシル酸メタンスルホネート
およびWO９８/４２７０５に記述のセスキヒドレートを
含むその水和物を製造するのに有用である。
【０００４】ヨーロッパ特許公報EP６８８７７２A１は
反応式１： 反応式１
反応式１： 反応式１
【化１３】
［反応式１中、Bocはt−ブトキシカルボニルを示し、以
下本明細書中同じ意味である］に示すような式（2）の
化合物を製造方法を記述している。
下本明細書中同じ意味である］に示すような式（2）の
化合物を製造方法を記述している。
【０００５】しかし、反応式１の方法は種々の短所があ
り、特に数十〜数百kgの製造規模に用いられる場合は次
のような欠点を含む。
り、特に数十〜数百kgの製造規模に用いられる場合は次
のような欠点を含む。
【０００６】a）この方法は還元剤として水素雰囲気下
の白金、パラジウム金属、リチウムアルミニウムヒドリ
ド（LAH）、リチウムボロヒドリド（LiBH4）、ナトリウ
ムボロヒドリド（NaBH4）またはNaBH4−トリフルオロ酢
酸複合体などを用いることによってケトン基とシアノ基
が共に還元され、アルコール基をケトン基に再還元する
必要があるため非効率的である。
の白金、パラジウム金属、リチウムアルミニウムヒドリ
ド（LAH）、リチウムボロヒドリド（LiBH4）、ナトリウ
ムボロヒドリド（NaBH4）またはNaBH4−トリフルオロ酢
酸複合体などを用いることによってケトン基とシアノ基
が共に還元され、アルコール基をケトン基に再還元する
必要があるため非効率的である。
【０００７】b）NaBH4−トリフルオロ酢酸複合剤を除い
た還元剤はシアノ基を完全に還元することができないた
め多様な形態の副産物が生成し、これによって収率およ
び純度の減少をもたらす。
た還元剤はシアノ基を完全に還元することができないた
め多様な形態の副産物が生成し、これによって収率およ
び純度の減少をもたらす。
【０００８】NaBH4−トリフルオロ酢酸複合体を還元剤
として用いると、製品の純度および収率面では改善をも
たらすことができる反面、還元反応中に水素が不連続的
に発生する。したがって、簡単な排気−焼却装置では爆
発を十分に防止することができず、この還元方法を大量
生産に適用するのは簡単ではない。その他、その複合体
自体を製造する過程も副産物の生成など問題が多く、大
量生産に適用するのは容易ではない。
として用いると、製品の純度および収率面では改善をも
たらすことができる反面、還元反応中に水素が不連続的
に発生する。したがって、簡単な排気−焼却装置では爆
発を十分に防止することができず、この還元方法を大量
生産に適用するのは簡単ではない。その他、その複合体
自体を製造する過程も副産物の生成など問題が多く、大
量生産に適用するのは容易ではない。
【０００９】c）小規模製造で観察することができなか
った副反応が頻繁に起こり、製造スケールが大きくなる
につれ収率が低くなった。一部不明な好ましくない副産
物は目的化合物の分離および／または精製を難しくす
る。明らかになった副産物としては式（3）：
った副反応が頻繁に起こり、製造スケールが大きくなる
につれ収率が低くなった。一部不明な好ましくない副産
物は目的化合物の分離および／または精製を難しくす
る。明らかになった副産物としては式（3）：
【化１４】
および（4）：
【化１５】
の化合物が挙げられる。
【００１０】上記式（3）および（4）の副産物は出発物
質である４−シアノ−１−(N−t−ブトキシカルボニル)
−ピロリジン−３−オンがナトリウムボロヒドリドおよ
びトリフルオロ酢酸と反応して生成するものと考えられ
る。特に、式（3）の副生産物は再結晶によって容易に
除去できない困難さがある。
質である４−シアノ−１−(N−t−ブトキシカルボニル)
−ピロリジン−３−オンがナトリウムボロヒドリドおよ
びトリフルオロ酢酸と反応して生成するものと考えられ
る。特に、式（3）の副生産物は再結晶によって容易に
除去できない困難さがある。
【００１１】d）ヒドロキシ基の酸化過程で用いられる
ピリジン−三酸化硫黄錯化合物が高価のため工業的また
は商業的スケールでの使用は不適当ある。その他に酸化
過程で副産物として形成されるジメチルスルフィドは環
境的に受け入れられない。
ピリジン−三酸化硫黄錯化合物が高価のため工業的また
は商業的スケールでの使用は不適当ある。その他に酸化
過程で副産物として形成されるジメチルスルフィドは環
境的に受け入れられない。
【００１２】e）白金のような遷移金属触媒を用いて水
素化反応を行なう場合、触媒量の白金および低圧の水素
を用いれば反応が進行しないため工業的に適用すること
ができない。
素化反応を行なう場合、触媒量の白金および低圧の水素
を用いれば反応が進行しないため工業的に適用すること
ができない。
【００１３】したがって、式（1）および（2）の化合物
を製造する他の方法、特に後続工程でヒドロキシ基の再
酸化が不要な方式でα−シアノケトン誘導体を選択的に
還元することができる方法を開発することが求められて
いた。
を製造する他の方法、特に後続工程でヒドロキシ基の再
酸化が不要な方式でα−シアノケトン誘導体を選択的に
還元することができる方法を開発することが求められて
いた。
【００１４】（発明の開示）
本発明は水圧力下のラネー・ニッケル（Raney−nicke
l）触媒を還元剤として用いると、α−シアノケトン誘
導体のシアノ基を選択的に還元して式（1）の化合物を
効果的に製造することができるとの知見に基づいてい
る。この方法で用いられる反応条件は極めて温和なため
工業的生産に用いることができる。ラネー・ニッケル触
媒を用いると上述の先行技術より多くの利点が得られ
る。たとえば、追加の酸化反応が不要であり、さらにNa
BH4のような還元剤を用いる方法に比べて副産物の生成
が顕著に減少し、定量的に反応が進行して収率が良好と
なる。
l）触媒を還元剤として用いると、α−シアノケトン誘
導体のシアノ基を選択的に還元して式（1）の化合物を
効果的に製造することができるとの知見に基づいてい
る。この方法で用いられる反応条件は極めて温和なため
工業的生産に用いることができる。ラネー・ニッケル触
媒を用いると上述の先行技術より多くの利点が得られ
る。たとえば、追加の酸化反応が不要であり、さらにNa
BH4のような還元剤を用いる方法に比べて副産物の生成
が顕著に減少し、定量的に反応が進行して収率が良好と
なる。
【００１５】本発明は、式（1）：
【化１６】
［式中、P1およびP2は保護基である］
の化合物を製造する方法であって、a）下記式（5）：
【化１７】
の化合物を溶媒中で水素圧力下にラネー・ニッケル触媒
と反応させ、式（6）：
と反応させ、式（6）：
【化１８】
の化合物を製造し、
b）式（6）の化合物のアミノ基を保護し、式（7）：
【化１９】
の化合物を製造し、
c）二重結合を選択的に還元することを特徴とする方法
に関するものである。
に関するものである。
【００１６】本発明はさらに式（6）および（7）の新規
な中間体を提供する。
な中間体を提供する。
【００１７】（発明の詳細な説明）
本発明による方法は下記反応式２に要約される。
反応式２
【化２０】
【００１８】以下、上記方法をより具体的に説明する。
工程a）−シアノ基の還元工程において、溶媒として好
ましくはアルコール類またはエーテル、たとえば反応速
度を改善するのに有利なメタノールまたはイソプロパノ
ールを用いる。しかし、用いられる溶媒の種類がアルコ
ール類およびエーテルに限定されるものではなく、反応
に悪影響を与えない範囲内で水素圧力を調節することに
よって多種類の溶媒を用いることができる。溶媒は式
（5）の化合物に対し、２〜２０倍容量、好ましくは２
〜５倍容量使用することができる。反応はアンモニア
水、気体アンモニアおよび酢酸からなる群より選ばれる
１種またはそれ以上の添加剤の存在下に行なうのが有利
である。これら添加剤は式（5）の化合物を基準に２モ
ル当量以上、好ましくは２〜４モル当量を使用すること
ができる。添加剤の使用によって得られた式（6）の化
合物の純度の向上が示された。
工程a）−シアノ基の還元工程において、溶媒として好
ましくはアルコール類またはエーテル、たとえば反応速
度を改善するのに有利なメタノールまたはイソプロパノ
ールを用いる。しかし、用いられる溶媒の種類がアルコ
ール類およびエーテルに限定されるものではなく、反応
に悪影響を与えない範囲内で水素圧力を調節することに
よって多種類の溶媒を用いることができる。溶媒は式
（5）の化合物に対し、２〜２０倍容量、好ましくは２
〜５倍容量使用することができる。反応はアンモニア
水、気体アンモニアおよび酢酸からなる群より選ばれる
１種またはそれ以上の添加剤の存在下に行なうのが有利
である。これら添加剤は式（5）の化合物を基準に２モ
ル当量以上、好ましくは２〜４モル当量を使用すること
ができる。添加剤の使用によって得られた式（6）の化
合物の純度の向上が示された。
【００１９】工程a）反応は常圧〜約５０気圧、好まし
くは４〜１０気圧範囲の水素圧力下に行なうのが望まし
い。反応温度は室温〜６０℃が適当である。多様なタイ
プのラネー・ニッケルが還元反応で触媒として使用でき
るが、好ましくはW−２タイプまたはその類似タイプの
ラネー・ニッケルを使用する。
くは４〜１０気圧範囲の水素圧力下に行なうのが望まし
い。反応温度は室温〜６０℃が適当である。多様なタイ
プのラネー・ニッケルが還元反応で触媒として使用でき
るが、好ましくはW−２タイプまたはその類似タイプの
ラネー・ニッケルを使用する。
【００２０】工程b）−アミノ基の保護反応において、
適切なアミノ保護基のいずれも使用することができる。
保護基は、好ましくは酸性条件下で除去することができ
る。保護基の例としてはホルミル、アセチル、トリフル
オロアセチル、ベンゾイル、パラ−トルエンスルホニ
ル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t−ブ
トキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、パラ−
メトキシベンジル、トリチル、テトラヒドロピラニルお
よびピバロイルを含む。用いられる特別な保護基として
は、アセチル、t−ブトキシカルボニルおよびピバロイ
ルが含まれる。P1およびP2の両方に対して好ましい保護
基はt−ブトキシカルボニルである。アミノ基の保護は
当業者によく知られている条件を用いて行うことができ
る。たとえば式（6）の化合物はリチウム t−ブトキシ
ド、リチウム イソプロポキシド、カリウム t−ブト
キシド、ナトリウム t−ブトキシドおよび塩化リチウ
ムからなる群より選ばれる適切な塩基と反応することが
できる。塩基は式（6）の化合物に対し、２.０モル当量
以上、好ましくは２.０〜４.０モル当量で使用する。溶
媒としてはテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタンなど有機反応に通常用いられる溶
媒を式（6）の化合物に対し、容量比で５〜２０倍使用
するのが適当である。反応は−４０〜１０℃範囲で行な
うのが好ましい。アミノ保護基を導入するために反応さ
せる化合物としては、たとえばジ(t−ブトキシ)ジカル
ボネート、ピバロイルクロリドおよびアセチルクロリド
からなる群より選ぶことができ、これらは式（6）の化
合物を基準にして０.９〜１.５モル当量使用するのが望
ましい。さらに、生成した式（7）の化合物はアルコー
ルと水を、たとえば１：１〜３：１の容量比で混合した
混合溶媒中で再結晶して精製することができる。
適切なアミノ保護基のいずれも使用することができる。
保護基は、好ましくは酸性条件下で除去することができ
る。保護基の例としてはホルミル、アセチル、トリフル
オロアセチル、ベンゾイル、パラ−トルエンスルホニ
ル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t−ブ
トキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、パラ−
メトキシベンジル、トリチル、テトラヒドロピラニルお
よびピバロイルを含む。用いられる特別な保護基として
は、アセチル、t−ブトキシカルボニルおよびピバロイ
ルが含まれる。P1およびP2の両方に対して好ましい保護
基はt−ブトキシカルボニルである。アミノ基の保護は
当業者によく知られている条件を用いて行うことができ
る。たとえば式（6）の化合物はリチウム t−ブトキシ
ド、リチウム イソプロポキシド、カリウム t−ブト
キシド、ナトリウム t−ブトキシドおよび塩化リチウ
ムからなる群より選ばれる適切な塩基と反応することが
できる。塩基は式（6）の化合物に対し、２.０モル当量
以上、好ましくは２.０〜４.０モル当量で使用する。溶
媒としてはテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタンなど有機反応に通常用いられる溶
媒を式（6）の化合物に対し、容量比で５〜２０倍使用
するのが適当である。反応は−４０〜１０℃範囲で行な
うのが好ましい。アミノ保護基を導入するために反応さ
せる化合物としては、たとえばジ(t−ブトキシ)ジカル
ボネート、ピバロイルクロリドおよびアセチルクロリド
からなる群より選ぶことができ、これらは式（6）の化
合物を基準にして０.９〜１.５モル当量使用するのが望
ましい。さらに、生成した式（7）の化合物はアルコー
ルと水を、たとえば１：１〜３：１の容量比で混合した
混合溶媒中で再結晶して精製することができる。
【００２１】工程c）−二重結合の還元反応において、
選択的還元は金属触媒、たとえばラネー・ニッケル、パ
ラジウム−炭素またはリンドラー（Lindlar′s）触媒の
ような遷移金属触媒を用い、式（7）の化合物を基準に
して０.５〜２０重量％、望ましくは０.５〜５重量％の
量で１〜３気圧範囲の水素圧力下に行なう。この時ピロ
リジン環の３−位のオキソ基をヒドロキシ基に還元せず
４−位の二重結合だけを選択的に還元するために、反応
液中に有機アミン類を加えるか、緩衝溶液を用いて反応
液のpHを３〜５または８〜１０に保持するのが好まし
い。有機アミンとしてはトリエチルアミン、トリ(n−ブ
チル)アミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの３級
アルキルアミン類；ピリジン、４−ジメチルアミノピリ
ジン、４−(４−メチルピペリジン−１−イル)−ピリジ
ン、イミダゾール、キノリン、イソキノリンなどの芳香
族アミン類；ジメチルアニリンなどのアニリン類；トリ
エタノールアミン、キニン、キニジンなどのキラルアミ
ンを用いることができる。これらアミン類は出発物質で
ある式（7）の化合物に対し、０.０１〜１０モル当量、
好ましくは１〜１０モル当量用いる。これら有機アミン
類は単独または種々の比率で混合して用いることができ
る。具体的にここに挙げられていない３級アミンであっ
ても有機反応に通常に用いられるものであればいずれも
用いることができる。
選択的還元は金属触媒、たとえばラネー・ニッケル、パ
ラジウム−炭素またはリンドラー（Lindlar′s）触媒の
ような遷移金属触媒を用い、式（7）の化合物を基準に
して０.５〜２０重量％、望ましくは０.５〜５重量％の
量で１〜３気圧範囲の水素圧力下に行なう。この時ピロ
リジン環の３−位のオキソ基をヒドロキシ基に還元せず
４−位の二重結合だけを選択的に還元するために、反応
液中に有機アミン類を加えるか、緩衝溶液を用いて反応
液のpHを３〜５または８〜１０に保持するのが好まし
い。有機アミンとしてはトリエチルアミン、トリ(n−ブ
チル)アミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの３級
アルキルアミン類；ピリジン、４−ジメチルアミノピリ
ジン、４−(４−メチルピペリジン−１−イル)−ピリジ
ン、イミダゾール、キノリン、イソキノリンなどの芳香
族アミン類；ジメチルアニリンなどのアニリン類；トリ
エタノールアミン、キニン、キニジンなどのキラルアミ
ンを用いることができる。これらアミン類は出発物質で
ある式（7）の化合物に対し、０.０１〜１０モル当量、
好ましくは１〜１０モル当量用いる。これら有機アミン
類は単独または種々の比率で混合して用いることができ
る。具体的にここに挙げられていない３級アミンであっ
ても有機反応に通常に用いられるものであればいずれも
用いることができる。
【００２２】有機反応溶媒としては、望ましくはメタノ
ール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノー
ルなどのアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどのエーテル類；アセトン、メチルエチルケトンな
どのケトン類；エチルアセテート、ブチルアセテートな
どのエステル類からなる群より選ばれる１種またはそれ
以上のものを用いることができる。有機アミンなどの補
助剤は用いられる溶媒の種類によって適切に選んで用い
る。溶媒は式（7）の化合物を基準に５〜１００倍容
量、望ましくは５〜２０倍容量を用いる。
ール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノー
ルなどのアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどのエーテル類；アセトン、メチルエチルケトンな
どのケトン類；エチルアセテート、ブチルアセテートな
どのエステル類からなる群より選ばれる１種またはそれ
以上のものを用いることができる。有機アミンなどの補
助剤は用いられる溶媒の種類によって適切に選んで用い
る。溶媒は式（7）の化合物を基準に５〜１００倍容
量、望ましくは５〜２０倍容量を用いる。
【００２３】一方、有機アミン類の代わりに緩衝溶液を
用いて反応液のpHを調節する場合、溶媒としては緩衝溶
液と混合する時、無機塩を急に沈澱させない溶媒を用い
ることができ、これらの例としてテトラヒドロフラン、
ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノールなどが
挙げられる。テトラヒドロフランが最も望ましい。さら
に、水溶液と混合しない溶媒もこの反応に用いることが
でき、その例としてエチルアセテートまたはジエチルエ
ーテルなどが挙げられる。
用いて反応液のpHを調節する場合、溶媒としては緩衝溶
液と混合する時、無機塩を急に沈澱させない溶媒を用い
ることができ、これらの例としてテトラヒドロフラン、
ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノールなどが
挙げられる。テトラヒドロフランが最も望ましい。さら
に、水溶液と混合しない溶媒もこの反応に用いることが
でき、その例としてエチルアセテートまたはジエチルエ
ーテルなどが挙げられる。
【００２４】緩衝溶液としては反応液のpHを３〜５また
は８〜１０に調節することのできるものであればいずれ
も用いることができ、緩衝液の例としてはリン酸塩、酢
酸塩、ホウ酸塩などが挙げられる。この中で酢酸塩およ
びホウ酸塩緩衝液が最も望ましい。
は８〜１０に調節することのできるものであればいずれ
も用いることができ、緩衝液の例としてはリン酸塩、酢
酸塩、ホウ酸塩などが挙げられる。この中で酢酸塩およ
びホウ酸塩緩衝液が最も望ましい。
【００２５】工程c）の反応は０〜５０℃、好ましくは
５〜４０℃の温度で行なうのが適当である。
５〜４０℃の温度で行なうのが適当である。
【００２６】本発明の方法によって生成した式（1）の
化合物は、式（2）の化合物またはその塩に変換するこ
とができる。本発明の他の態様によれば、前述のように
本発明の方法によって製造した式（1）の化合物を、式
（8）：
化合物は、式（2）の化合物またはその塩に変換するこ
とができる。本発明の他の態様によれば、前述のように
本発明の方法によって製造した式（1）の化合物を、式
（8）：
【化２１】
R−ONH2 (8)
の化合物と反応させた後、アミノ基の脱保護および所望
により塩の形成を含む、下記式（2）：
により塩の形成を含む、下記式（2）：
【化２２】
［式中、RはC1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルであ
り、好ましくはメチルである］の化合物またはその塩の
製造方法を提供する。
り、好ましくはメチルである］の化合物またはその塩の
製造方法を提供する。
【００２７】式（1）および（8）の化合物の反応は、エ
チルアセテートまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中
で行なうのがより望ましい。脱保護反応は酸性条件下に
行なうのが好ましい。酸としては塩酸ガス、硫酸、トリ
フルオロ酢酸などを用いることができる。式（2）の化
合物の適切な塩としては塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩ま
たは硫酸塩が挙げられる。
チルアセテートまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中
で行なうのがより望ましい。脱保護反応は酸性条件下に
行なうのが好ましい。酸としては塩酸ガス、硫酸、トリ
フルオロ酢酸などを用いることができる。式（2）の化
合物の適切な塩としては塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩ま
たは硫酸塩が挙げられる。
【００２８】本発明の他の態様によって製造した式
（2）の化合物はキノロン系抗生物質、特に米国特許５,
６３３,２６２号およびヨーロッパ特許公報EP６８８７
７２A１号に記述のものを製造する中間体として有用で
ある。したがって、本発明によれば前述のような本発明
の方法によって製造した式（2）の化合物またはその塩
を、式（10）：
（2）の化合物はキノロン系抗生物質、特に米国特許５,
６３３,２６２号およびヨーロッパ特許公報EP６８８７
７２A１号に記述のものを製造する中間体として有用で
ある。したがって、本発明によれば前述のような本発明
の方法によって製造した式（2）の化合物またはその塩
を、式（10）：
【化２３】
［式中、Rは式（2）で定義した通りであり、Xは離脱
基、たとえばハロゲン原子、望ましくは塩素である］の
化合物と反応させ、所望により薬剤学的に許容される塩
を形成させることを含む式（9）：
基、たとえばハロゲン原子、望ましくは塩素である］の
化合物と反応させ、所望により薬剤学的に許容される塩
を形成させることを含む式（9）：
【化２４】
の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を製造する
方法を提供する。
方法を提供する。
【００２９】式（2）および（10）の化合物の反応は、
好ましくは塩基の存在下に行なう。式（2）および（1
0）の化合物の反応は米国特許５,６３３,２６２号およ
びヨーロッパ特許公報EP６８８７７２A１号に詳しく記
述されている。
好ましくは塩基の存在下に行なう。式（2）および（1
0）の化合物の反応は米国特許５,６３３,２６２号およ
びヨーロッパ特許公報EP６８８７７２A１号に詳しく記
述されている。
【００３０】本発明の態様によって製造した式（9）の
化合物は、好ましくは(R,S)−７−(３−アミノメチル−
４−syn−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル)−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４
−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−カルボキシル
酸メタンスルホネートまたはその水和物、特にWO９８/
４２７０５に記述のようにセスキヒドレートである。
化合物は、好ましくは(R,S)−７−(３−アミノメチル−
４−syn−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル)−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４
−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−カルボキシル
酸メタンスルホネートまたはその水和物、特にWO９８/
４２７０５に記述のようにセスキヒドレートである。
【００３１】式（1）の化合物を製造する方法におい
て、中間体である式（6）および（7）の化合物は新規な
ものである。したがって、本発明はこのような新規な中
間体化合物を提供する。
て、中間体である式（6）および（7）の化合物は新規な
ものである。したがって、本発明はこのような新規な中
間体化合物を提供する。
【００３２】本明細書において、引用のすべての刊行物
は特許および特許出願含みまたこれに制限されるもので
はないが、具体的にかつ個々に示されるようにここに引
用され、引用することによって全体を記載したかのよう
に明細書の記載とする。
は特許および特許出願含みまたこれに制限されるもので
はないが、具体的にかつ個々に示されるようにここに引
用され、引用することによって全体を記載したかのよう
に明細書の記載とする。
【００３３】以下、実施例を通じて本発明をより具体的
に説明する。しかし、これら実施例は本発明に対する理
解を目的とするものであり、いかなる意味でも本発明の
範囲がこれらによって限定されるものではない。
に説明する。しかし、これら実施例は本発明に対する理
解を目的とするものであり、いかなる意味でも本発明の
範囲がこれらによって限定されるものではない。
【００３４】比較例１：４−(N−t−ブトキシカルボニ
ル)アミノメチル−１−(N−t−ブトキシカルボニル)−
ピロリジン−３−オールの合成 反応器にNaBH4 ３.７８kg（０.１kmol）とテトラヒドロ
フラン３２kgを入れて１０℃以下まで冷却した後、４−
シアノ−１−(N−t−ブトキシカルボニル)−ピロリジン
−３−オン７.０kg（０.０３４kmol）をテトラヒドロフ
ラン２０kgに懸濁させて徐々に加えた。加え終わった
後、テトラヒドロフラン１０kgに希釈したトリフルオロ
酢酸１１.４kg（０.１kmol）を発熱および水素ガス発生
に注意して２０℃以下で加えた。反応液を常温で約４時
間攪拌した後、５℃以下まで冷却してよく攪拌しながら
３N 塩酸水溶液を徐々に加えてpHを１〜３に調整した。
さらに、約３〜４時間攪拌した後、２５％水酸化ナトリ
ウム水溶液でpHを９〜１０に調節しながらジ−t−ブチ
ルジカルボネート７.６３kg（０.０３５kmol）に加え
た。反応終了後、テトラヒドロフランを減圧蒸留して除
去し、酢酸エチルで抽出した後、溶媒を除去して減圧状
態で乾燥した。得られた残渣をメチルエチルケトン７リ
ットルとn−ヘキサン２１リットルから結晶化して濾過
し、目的化合物４.７４kg（収率４５％）を得た。
ル)アミノメチル−１−(N−t−ブトキシカルボニル)−
ピロリジン−３−オールの合成 反応器にNaBH4 ３.７８kg（０.１kmol）とテトラヒドロ
フラン３２kgを入れて１０℃以下まで冷却した後、４−
シアノ−１−(N−t−ブトキシカルボニル)−ピロリジン
−３−オン７.０kg（０.０３４kmol）をテトラヒドロフ
ラン２０kgに懸濁させて徐々に加えた。加え終わった
後、テトラヒドロフラン１０kgに希釈したトリフルオロ
酢酸１１.４kg（０.１kmol）を発熱および水素ガス発生
に注意して２０℃以下で加えた。反応液を常温で約４時
間攪拌した後、５℃以下まで冷却してよく攪拌しながら
３N 塩酸水溶液を徐々に加えてpHを１〜３に調整した。
さらに、約３〜４時間攪拌した後、２５％水酸化ナトリ
ウム水溶液でpHを９〜１０に調節しながらジ−t−ブチ
ルジカルボネート７.６３kg（０.０３５kmol）に加え
た。反応終了後、テトラヒドロフランを減圧蒸留して除
去し、酢酸エチルで抽出した後、溶媒を除去して減圧状
態で乾燥した。得られた残渣をメチルエチルケトン７リ
ットルとn−ヘキサン２１リットルから結晶化して濾過
し、目的化合物４.７４kg（収率４５％）を得た。
【００３５】比較例２：４−(N−t−ブトキシカルボニ
ル)アミノメチル−１−(N−t−ブトキシカルボニル)−
ピロリジン−３−オールの合成 反応器にNaBH4 １６０kg（４.２３kmol）とテトラヒド
ロフラン１０００リットルを入れて１０℃以下まで冷却
した後、４−シアノ−１−(N−t−ブトキシカルボニル)
−ピロリジン−３−オン２９５kg（１.４kmol）をテト
ラヒドロフラン１０００リットルに懸濁させて徐々に加
えた。加え終わった後、テトラヒドロフラン８００リッ
トルに希釈したトリフルオロ酢酸４７９kg（４.２kmo
l）を発熱および水素ガス発生に注意して２０℃以下で
加えた。反応液を常温で約４時間攪拌した後、５℃以下
まで冷却してよく攪拌しながら３N 塩酸水溶液を徐々に
加えてpHを１〜３に調整した。さらに、反応溶液を約３
〜４時間攪拌した後、２５％水酸化ナトリウム水溶液で
pHを９〜１０に調節しながらジ−t−ブチルジカルボネ
ート３２１kg（１.４７kmol）を加えた。反応終了後、
テトラヒドロフランを減圧蒸留して除去し、酢酸エチル
で抽出した後、溶媒を除去して減圧状態で乾燥した。得
られた残渣をメチルエチルケトン３００リットルとn−
ヘキサン９００リットルから結晶化して濾過し、目的化
合物１３１kg（収率３０％）を得た。
ル)アミノメチル−１−(N−t−ブトキシカルボニル)−
ピロリジン−３−オールの合成 反応器にNaBH4 １６０kg（４.２３kmol）とテトラヒド
ロフラン１０００リットルを入れて１０℃以下まで冷却
した後、４−シアノ−１−(N−t−ブトキシカルボニル)
−ピロリジン−３−オン２９５kg（１.４kmol）をテト
ラヒドロフラン１０００リットルに懸濁させて徐々に加
えた。加え終わった後、テトラヒドロフラン８００リッ
トルに希釈したトリフルオロ酢酸４７９kg（４.２kmo
l）を発熱および水素ガス発生に注意して２０℃以下で
加えた。反応液を常温で約４時間攪拌した後、５℃以下
まで冷却してよく攪拌しながら３N 塩酸水溶液を徐々に
加えてpHを１〜３に調整した。さらに、反応溶液を約３
〜４時間攪拌した後、２５％水酸化ナトリウム水溶液で
pHを９〜１０に調節しながらジ−t−ブチルジカルボネ
ート３２１kg（１.４７kmol）を加えた。反応終了後、
テトラヒドロフランを減圧蒸留して除去し、酢酸エチル
で抽出した後、溶媒を除去して減圧状態で乾燥した。得
られた残渣をメチルエチルケトン３００リットルとn−
ヘキサン９００リットルから結晶化して濾過し、目的化
合物１３１kg（収率３０％）を得た。
【００３６】実施例１：１−(N−t−ブトキシカルボニ
ル)−４−アミノメチレンピロリジン−３−オン（6）の
合成
ル)−４−アミノメチレンピロリジン−３−オン（6）の
合成
【化２５】
１−(N−t−ブトキシカルボニル)−４−シアノ−ピロリ
ジン−３−オン２０kg（９５mol）をメタノール１５０
リットルに懸濁させてアンモニア水約３０リットルを加
えて完全に溶解させた。上記溶液にW−２タイプのラネ
ー・ニッケル１００gを入れて水素圧力４気圧下、室温
で反応させた。水素の取りこみが止まれば反応が終了し
たものと見なし、触媒を濾過して除去し、溶媒を減圧蒸
留して標題化合物を定量的に２０kgを得た。1 H−NMR(CDCl3,δ,ppm)：4.95(m,0.7H), 4.70(m,0.3H),
4.25(d,2H), 3.90(m,2H), 1.50(m,9H) MS(FAB,m/e)：213(M+H) GC(FID)純度：９９.８％
ジン−３−オン２０kg（９５mol）をメタノール１５０
リットルに懸濁させてアンモニア水約３０リットルを加
えて完全に溶解させた。上記溶液にW−２タイプのラネ
ー・ニッケル１００gを入れて水素圧力４気圧下、室温
で反応させた。水素の取りこみが止まれば反応が終了し
たものと見なし、触媒を濾過して除去し、溶媒を減圧蒸
留して標題化合物を定量的に２０kgを得た。1 H−NMR(CDCl3,δ,ppm)：4.95(m,0.7H), 4.70(m,0.3H),
4.25(d,2H), 3.90(m,2H), 1.50(m,9H) MS(FAB,m/e)：213(M+H) GC(FID)純度：９９.８％
【００３７】実施例２：１−(N−t−ブトキシカルボニ
ル)−４−アミノメチレンピロリジン−３−オン（6）の
合成 １−(N−t−ブトキシカルボニル)−４−シアノ−ピロリ
ジン−３−オン２０kg（９５mol）をテトラヒドロフラ
ン１５リットルに懸濁させた。上記溶液にW−２タイプ
のラネー・ニッケル１００gを入れて水素圧力４気圧
下、室温で反応した。水素の取りこみが止まれば反応が
終了したものと見なし、触媒を濾過して除去し、溶媒を
減圧蒸留して標題化合物を定量的に２０kg得た。
ル)−４−アミノメチレンピロリジン−３−オン（6）の
合成 １−(N−t−ブトキシカルボニル)−４−シアノ−ピロリ
ジン−３−オン２０kg（９５mol）をテトラヒドロフラ
ン１５リットルに懸濁させた。上記溶液にW−２タイプ
のラネー・ニッケル１００gを入れて水素圧力４気圧
下、室温で反応した。水素の取りこみが止まれば反応が
終了したものと見なし、触媒を濾過して除去し、溶媒を
減圧蒸留して標題化合物を定量的に２０kg得た。
【００３８】実施例３：１−(N−t−ブトキシカルボニ
ル)−４−アミノメチレンピロリジン−３−オン（6）の
合成 １−(N−t−ブトキシカルボニル)−４−シアノ−ピロリ
ジン−３−オン２０kg（９５mol）をイソプロパノール
１５０リットルに懸濁した。上記溶液にW−２タイプの
ラネー・ニッケル１００gを入れて水素圧力４気圧下、
室温で反応した。水素の取りこみが止まれば反応が終了
したものと見なし、触媒を濾過して除去し、溶媒を減圧
蒸留して標題化合物を定量的に２０kg得た。
ル)−４−アミノメチレンピロリジン−３−オン（6）の
合成 １−(N−t−ブトキシカルボニル)−４−シアノ−ピロリ
ジン−３−オン２０kg（９５mol）をイソプロパノール
１５０リットルに懸濁した。上記溶液にW−２タイプの
ラネー・ニッケル１００gを入れて水素圧力４気圧下、
室温で反応した。水素の取りこみが止まれば反応が終了
したものと見なし、触媒を濾過して除去し、溶媒を減圧
蒸留して標題化合物を定量的に２０kg得た。
【００３９】実施例４：１−(N−t−ブトキシカルボニ
ル)−４−(t−ブトキシカルボニル)アミノメチレンピロ
リジン−３−オン（7）の合成
ル)−４−(t−ブトキシカルボニル)アミノメチレンピロ
リジン−３−オン（7）の合成
【化２６】
実施例１で製造した１−(N−t−ブトキシカルボニル)−
４−アミノメチレンピロリジン−３−オン５００g（２.
３６mol）をトルエン５リットルに懸濁させ、得られた
懸濁液を−２０℃以下まで冷却した。温度を−１０℃以
下に保持しながらリチウム−t−ブトキシド３８０g
（４.７２mol）を加えた。上記溶液にジ−t−ブチルジ
カルボネート５７０mg（２.６mol）をテトラヒドロフラ
ン５００mlに溶解し、−１０℃以下で滴加して反応を終
結させた。溶液を１N塩酸溶液で中和し水性層を除去し
た。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下に
蒸留した。残渣をエタノールと水（２/１、v/v）の混合
物から再結晶化して標題化合物６５０g（収率９０％）
を得た。1 H−NMR(CDCl3,δ,ppm)：10.10(s,1H), 7.30(s,1H), 4.
40(d,2H), 3.95(d,2H), 1.55(m,18H) MS(FAB,m/e)：313(M+H) HPLC純度：９８.０％
４−アミノメチレンピロリジン−３−オン５００g（２.
３６mol）をトルエン５リットルに懸濁させ、得られた
懸濁液を−２０℃以下まで冷却した。温度を−１０℃以
下に保持しながらリチウム−t−ブトキシド３８０g
（４.７２mol）を加えた。上記溶液にジ−t−ブチルジ
カルボネート５７０mg（２.６mol）をテトラヒドロフラ
ン５００mlに溶解し、−１０℃以下で滴加して反応を終
結させた。溶液を１N塩酸溶液で中和し水性層を除去し
た。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下に
蒸留した。残渣をエタノールと水（２/１、v/v）の混合
物から再結晶化して標題化合物６５０g（収率９０％）
を得た。1 H−NMR(CDCl3,δ,ppm)：10.10(s,1H), 7.30(s,1H), 4.
40(d,2H), 3.95(d,2H), 1.55(m,18H) MS(FAB,m/e)：313(M+H) HPLC純度：９８.０％
【００４０】実施例５：１−(N−t−ブトキシカルボニ
ル)−４−(t−ブトキシカルボニル)アミノメチレンピロ
リジン−３−オン（7）の合成 実施例２で製造した１−(N−t−ブトキシカルボニル)−
４−アミノメチレンピロリジン−３−オン５００g（２.
３６mol）をテトラヒドロフラン５リットルに懸濁さ
せ、得られた懸濁液を−２０℃以下まで冷却した。上記
溶液にジ−t−ブチルジカルボネート５７０g（２.６mo
l）をテトラヒドロフラン５００mlに溶解し、０℃以下
で加えた。水（７００ml）中に水酸化ナトリウム３８０
gを０℃以下の温度で保持しながら加え、反応を完結さ
せた。溶液を１N塩酸溶液で中和した後、水層を捨てて
有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧蒸留し
た。残渣をエタノールと水の混合溶媒（２/１、v/v）か
ら再結晶化して標題化合物６５０g（収率９０％）を得
た。
ル)−４−(t−ブトキシカルボニル)アミノメチレンピロ
リジン−３−オン（7）の合成 実施例２で製造した１−(N−t−ブトキシカルボニル)−
４−アミノメチレンピロリジン−３−オン５００g（２.
３６mol）をテトラヒドロフラン５リットルに懸濁さ
せ、得られた懸濁液を−２０℃以下まで冷却した。上記
溶液にジ−t−ブチルジカルボネート５７０g（２.６mo
l）をテトラヒドロフラン５００mlに溶解し、０℃以下
で加えた。水（７００ml）中に水酸化ナトリウム３８０
gを０℃以下の温度で保持しながら加え、反応を完結さ
せた。溶液を１N塩酸溶液で中和した後、水層を捨てて
有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧蒸留し
た。残渣をエタノールと水の混合溶媒（２/１、v/v）か
ら再結晶化して標題化合物６５０g（収率９０％）を得
た。
【００４１】実施例６：１−(N−t−ブトキシカルボニ
ル)−４−(t−ブトキシカルボニル)アミノメチレンピロ
リジン−３−オン（7）の合成 実施例３で製造した１−(N−t−ブトキシカルボニル)−
４−アミノメチレンピロリジン−３−オン５００g（２.
３６mol）をイソプロパノール５リットルに懸濁させ、
得られた懸濁液を−２０℃以下まで冷却した。上記溶液
にジ−t−ブチルジカルボネート５７０g（２.６mol）を
イソプロパノール５００mlに溶解させ、０℃以下で加え
た。水（７００ml）中に水酸化ナトリウム３８０gを０
℃以下の温度に保持しながら加え、反応を完結させた。
溶液を１N塩酸溶液で中和した後、水層を捨て有機層を
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧蒸留した。残渣を
エタノールと水の混合溶媒（２/１、v/v）から再結晶化
して標題化合物６５０g（収率９０％）を得た。
ル)−４−(t−ブトキシカルボニル)アミノメチレンピロ
リジン−３−オン（7）の合成 実施例３で製造した１−(N−t−ブトキシカルボニル)−
４−アミノメチレンピロリジン−３−オン５００g（２.
３６mol）をイソプロパノール５リットルに懸濁させ、
得られた懸濁液を−２０℃以下まで冷却した。上記溶液
にジ−t−ブチルジカルボネート５７０g（２.６mol）を
イソプロパノール５００mlに溶解させ、０℃以下で加え
た。水（７００ml）中に水酸化ナトリウム３８０gを０
℃以下の温度に保持しながら加え、反応を完結させた。
溶液を１N塩酸溶液で中和した後、水層を捨て有機層を
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧蒸留した。残渣を
エタノールと水の混合溶媒（２/１、v/v）から再結晶化
して標題化合物６５０g（収率９０％）を得た。
【００４２】実施例７：１−(N−t−ブトキシカルボニ
ル)−４−(t−ブトキシカルボニル)アミノメチルピロリ
ジン−３−オン（1）の合成
ル)−４−(t−ブトキシカルボニル)アミノメチルピロリ
ジン−３−オン（1）の合成
【化２７】
実施例６で製造した１−(N−t−ブトキシカルボニル)−
４−(t−ブトキシカルボニル)アミノメチレンピロリジ
ン−３−オン（7）５００g（１.６mmol）をn−プロパノ
ール１０mlに溶解し、トリ−n−ブチルアミン１.２ml
（４.８mmol）を加えた。上記溶液にパラジウム触媒２
０gを入れて混合物を室温で水素圧力１気圧下に２４時
間反応した。パラジウム触媒を濾過して濾過物を酢酸エ
チル３０mlで希釈した。得られた溶液を１N塩酸溶液で
洗浄し、塩水でさらに洗浄した後、減圧蒸留して標題化
合物を定量的に４８０mg得た。1 H−NMR(CDCl3,δ,ppm)：4.95(s,1H), 4.05(t,1H), 3.9
5(s,1H), 3.63(d,1H), 3.32(m,1H), 3.34(m,2H), 2.76
(m,1H), 1.44(m,18H) MS(FAB)：315(M+H) HPLC純度：９７.２％
４−(t−ブトキシカルボニル)アミノメチレンピロリジ
ン−３−オン（7）５００g（１.６mmol）をn−プロパノ
ール１０mlに溶解し、トリ−n−ブチルアミン１.２ml
（４.８mmol）を加えた。上記溶液にパラジウム触媒２
０gを入れて混合物を室温で水素圧力１気圧下に２４時
間反応した。パラジウム触媒を濾過して濾過物を酢酸エ
チル３０mlで希釈した。得られた溶液を１N塩酸溶液で
洗浄し、塩水でさらに洗浄した後、減圧蒸留して標題化
合物を定量的に４８０mg得た。1 H−NMR(CDCl3,δ,ppm)：4.95(s,1H), 4.05(t,1H), 3.9
5(s,1H), 3.63(d,1H), 3.32(m,1H), 3.34(m,2H), 2.76
(m,1H), 1.44(m,18H) MS(FAB)：315(M+H) HPLC純度：９７.２％
【００４３】実施例８：１−(N−t−ブトキシカルボニ
ル)−４−(t−ブトキシカルボニル)アミノメチルピロリ
ジン−３−オン（1）の合成
ル)−４−(t−ブトキシカルボニル)アミノメチルピロリ
ジン−３−オン（1）の合成
【化２８】
実施例６で製造した１−(N−t−ブトキシカルボニル)−
４−(ブトキシカルボニル)アミノメチレンピロリジン−
３−オン（7）５００g（１.６mol）をテトラヒドロフラ
ン５リットルに溶解した後、ホウ酸塩緩衝液（pH=９.０
±１）５００mlを加えた。上記溶液にパラジウム触媒２
０gを入れて混合物を水素圧力１気圧下、室温で６時間
反応した。パラジウム触媒を濾過して除去し、テトラヒ
ドロフランを減圧蒸留した後、残渣を酢酸エチル５００
mlを加えて希釈した。得られた溶液を１N塩酸溶液、飽
和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で連続的に洗浄し
た後、有機層を減圧蒸留し、標題化合物を定量的に５０
０g得た。
４−(ブトキシカルボニル)アミノメチレンピロリジン−
３−オン（7）５００g（１.６mol）をテトラヒドロフラ
ン５リットルに溶解した後、ホウ酸塩緩衝液（pH=９.０
±１）５００mlを加えた。上記溶液にパラジウム触媒２
０gを入れて混合物を水素圧力１気圧下、室温で６時間
反応した。パラジウム触媒を濾過して除去し、テトラヒ
ドロフランを減圧蒸留した後、残渣を酢酸エチル５００
mlを加えて希釈した。得られた溶液を１N塩酸溶液、飽
和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で連続的に洗浄し
た後、有機層を減圧蒸留し、標題化合物を定量的に５０
０g得た。
【００４４】参考例１：３−アミノメチル−４−メトキ
シイミノピロリジンヒドロクロリド（2）の合成
シイミノピロリジンヒドロクロリド（2）の合成
【化２９】
実施例３で製造した１−(N−t−ブトキシカルボニル)−
４−(t−ブトキシカルボニル)アミノメチルピロリジン
−３−オン（1）３０g（０.０９mol）を酢酸エチル１５
０mlに溶解させ、室温でメトキシルアミン９.０６g
（０.１１mol）を加えた後、得られた溶液を０℃まで冷
却した。そこに水酸化ナトリウム４.３g（０.１１mol）
を水１７mlに溶解させて冷却状態で滴加した。さらに酢
酸５mlを滴加した後、室温で約３時間攪拌した。二層に
分離させた後水層を捨て、有機層を飽和食塩水で１回洗
浄した後、減圧蒸留して黄色液体を得た。そこにメタノ
ール１２０mlを加えて溶解した後、０℃まで冷却した。
冷却溶液にアセチルクロリド２１.２g（０.２７mol）を
徐々に加えて室温まで加温し、約３時間攪拌した後、濾
過した。得られた白色結晶を酢酸エチル４０mlで洗浄
し、標題化合物１５.６g（収率８０%）を得た。
４−(t−ブトキシカルボニル)アミノメチルピロリジン
−３−オン（1）３０g（０.０９mol）を酢酸エチル１５
０mlに溶解させ、室温でメトキシルアミン９.０６g
（０.１１mol）を加えた後、得られた溶液を０℃まで冷
却した。そこに水酸化ナトリウム４.３g（０.１１mol）
を水１７mlに溶解させて冷却状態で滴加した。さらに酢
酸５mlを滴加した後、室温で約３時間攪拌した。二層に
分離させた後水層を捨て、有機層を飽和食塩水で１回洗
浄した後、減圧蒸留して黄色液体を得た。そこにメタノ
ール１２０mlを加えて溶解した後、０℃まで冷却した。
冷却溶液にアセチルクロリド２１.２g（０.２７mol）を
徐々に加えて室温まで加温し、約３時間攪拌した後、濾
過した。得られた白色結晶を酢酸エチル４０mlで洗浄
し、標題化合物１５.６g（収率８０%）を得た。
【００４５】参考例２：７−(３−アミノメチル−４−
メトキシイミノピロリジン−１−イル)−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ
[１,８]−ナフチリジン−カルボキシル酸（9）の合成 １−シクロプロピル−７−クロロ−６−フルオロ−４−
オキソ−１,４−ジヒドロ−[１,８]−ナフチリジン−３
−カルボキシル酸１４１mg（０.５mmol）および３−ア
ミノメチルピロリジン−４−オン−０−メチルオキシム
ジヒドロクロリド１０８mg（０.５mmol）を無水アセト
ニトリル２.５mlに加えた。次いで１,８−ジアザビシク
ロ[５.４.０]ウンデク−７−エン２３０mg（１.５mmo
l）を徐々に滴加し、混合物を０.５時間加熱した後、室
温まで冷却した。蒸留水１mlを反応溶液に加えた。沈澱
した固体を分離乾燥し、標題化合物１６７mg（収率８５
％）を得た。
メトキシイミノピロリジン−１−イル)−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ
[１,８]−ナフチリジン−カルボキシル酸（9）の合成 １−シクロプロピル−７−クロロ−６−フルオロ−４−
オキソ−１,４−ジヒドロ−[１,８]−ナフチリジン−３
−カルボキシル酸１４１mg（０.５mmol）および３−ア
ミノメチルピロリジン−４−オン−０−メチルオキシム
ジヒドロクロリド１０８mg（０.５mmol）を無水アセト
ニトリル２.５mlに加えた。次いで１,８−ジアザビシク
ロ[５.４.０]ウンデク−７−エン２３０mg（１.５mmo
l）を徐々に滴加し、混合物を０.５時間加熱した後、室
温まで冷却した。蒸留水１mlを反応溶液に加えた。沈澱
した固体を分離乾燥し、標題化合物１６７mg（収率８５
％）を得た。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 キム・ウォンソプ
大韓民国305−345デジョン、ユソング、
シンソンドン、ラッキーハナ・アパート
メント・ナンバー103−106
(72)発明者 リー・テーヒー
大韓民国305−340デジョン、ユソング、
ドリョンドン386−１番、エルジ・ドー
ミトリー・ナンバー416
(72)発明者 チャン・ゼーヒョク
大韓民国305−340デジョン、ユソング、
ドリョンドン386−１番、エルジ・ドー
ミトリー・ナンバー313
(56)参考文献 特開 平６−73056（ＪＰ，Ａ)
特開 平８−41050（ＪＰ，Ａ)
ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ
ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥ
ＳＩＳ，ＪＯＨＮ ＷＩＬＥＹ ＆ Ｓ
ＯＮＳ，ＩＮＣ．，362
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，40，3584−
3593
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 207/24
C07D 207/36
C07D 471/04 114
A61K 31/4375
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (20)
- 【請求項１】 式（1)： 【化１】 ［式中、P1およびP2は保護基である］ の化合物の製造方法であって、 a）式（5）： 【化２】 の化合物を溶媒中で水素圧力下にラネー・ニッケル触媒
と反応させて、式（6）： 【化３】 の化合物を製造し、 b）式（6）の化合物のアミノ基を保護し、式（7）： 【化４】 の化合物を製造し、 c）二重結合を選択的に還元することを特徴とする方
法。 - 【請求項２】 P1およびP2が、独立してアセチル、t−
ブトキシカルボニルおよびピバロイルから選ばれる、請
求項１記載の方法。 - 【請求項３】 P1およびP2はが共にt−ブトキシカルボ
ニルである、請求項２記載の方法。 - 【請求項４】 工程a）で溶媒がアルコールまたはエー
テルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項５】 工程a）で溶媒を式（5）の化合物に対
し、２〜２０倍容量で用い、水素圧力が常圧〜５０気圧
であり、反応温度が室温〜６０℃である、請求項１〜４
のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項６】 工程a）でラネー・ニッケル触媒がW−２
タイプである、請求項１〜５のいずれか１項記載の方
法。 - 【請求項７】 工程a)でアンモニア水、気体アンモニア
および酢酸からなる群より選ばれる１種またはそれ以上
の添加剤を式（5）の化合物に対し、２〜４モル当量で
使用する、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項８】 工程b)で式（6）の化合物をジ(t−ブト
キシ)ジカルボネート、ピバロイルクロリドまたはアセ
チルクロリドと反応させる、請求項１〜７のいずれか１
項記載の方法。 - 【請求項９】 塩基としてリチウム t−ブトキシド、
リチウム イソプロ ポキシド、カリウム t−ブトキ
シド、ナトリウム t−ブトキシド、塩化リチウム、水
酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムからなる群より選
ばれる１種またはそれ以上を式（6）の化合物に対し、
２.０〜３.０モル当量使用し、溶媒としてテトラヒドロ
フラン、トルエンおよびジオキサンからなる群より選ば
れる１種またはそれ以上を式（6）の化合物に対し、５
〜２０倍容量用い、反応温度が−４０〜１０℃である、
請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項１０】 工程b)で製造した式（7）の化合物を
さらにエーテルまたはアルコールと水を1：1〜３：1の
容量比で混合し、混合溶媒中で再結晶して工程c)に用い
る、請求項１〜９のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項１１】 工程c)で金属触媒としてラネー・ニッ
ケル、パラジウム−炭素およびリンドラー触媒からなる
群より選ばれる１種またはそれ以上を式（7）の化合物
を基準にして、０．５〜２０重量％使用し、溶媒として
メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロ
パノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセト
ン、メチルエチルケトン、エチルアセテートおよびブチ
ルアセテートからなる群より選ばれる１種またはそれ以
上を式（7）の化合物を基準にして、５〜１００倍容量
用い、反応温度が０〜５０℃である、請求項１〜１０の
いずれか１項記載の方法。 - 【請求項１２】 この工程で反応溶液のpHを、トリエチ
ルアミン、トリ(n−ブチル)アミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、
４−(４−メチルピペリジン−１−イル)−ピリジン、イ
ミダゾール、キノリン、イソキノリン、ジメチルアニリ
ン、トリエタノールアミン、キニンおよびキニジンから
なる群より選ばれる１種またはそれ以上の有機アミンを
式（7）の化合物に対し、０.０１〜１０モル当量使用し
て、８〜１０に調節するか、またはリン酸塩、酢酸塩お
よびホウ酸塩からなる群より選ばれる１種またはそれ以
上の緩衝溶液を用いて、３〜５または８〜１０に調節す
る、請求項１〜１１のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項１３】 式（6）： 【化５】 ［式中、P1は保護基である］ の化合物。
- 【請求項１４】 式（7）： 【化６】 ［式中、P1およびP2は保護基である］ の化合物。
- 【請求項１５】 P1およびP2が独立してアセチル、t−
ブトキシカルボニルまたはピバロイルである、請求項１
３または１４記載の化合物。 - 【請求項１６】 式(2)： の化合物またはその塩の製造方法であって、 a)式(5)： ［式中、P1は保護基である］ の化合物を溶媒中で水素圧力下にラネー・ニッケル触媒
と反応させて、式(6)： の化合物を製造し、 b)式(6)の化合物のアミノ基を保護し、式(7)： ［式中、P2は保護基である］ の化合物を製造し、 c)二重結合を選択的に還元製造される式(1)： の化合物を製造し、式(8)： R−ONH2 (8) ［式中、RはC1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルであ
る］ の化合物と反応させた後、アミノ基を脱保護し、さらに
所望により塩を形成させることを特徴とする方法。 - 【請求項１７】 式（2）の化合物が３−アミノメチル
−４−メトキシイミノピロリジンヒドロクロリドであ
る、請求項１６記載の方法。 - 【請求項１８】 式(9)： ［式中、RはC1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルであ
る］ の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を製造する
方法であって、 a)式(5)： ［式中、P1は保護基である］ の化合物を溶媒中で水素圧力下でラネー・ニッケル触媒
と反応させて、式(6)： の化合物を製造し、 b)式(6)の化合物のアミノ基を保護し、式(7)： ［式中、P2は保護基である］ の化合物を製造し、 c)二重結合を選択的に還元製造される式(1)： の化合物を製造し、式(8)： R−ONH2 (8) ［式中、RはC1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルであ
る］ の化合物と反応させた後、アミノ基を脱保護し、式
(2)： の化合物または、さらに所望により塩を形成させ、式(1
0)： ［式中、Xは離脱基である］ の化合物と反応させ、所望により薬剤学的に許容される
塩を形成させることを特徴とする方法。 - 【請求項１９】 式（9）の化合物が(R,S)−７−(３−
アミノメチル−４−syn−メトキシイミノ−ピロリジン
−１−イル)−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４
−オキソ−１,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−３
−カルボキシル酸またはその薬剤学的に許容される塩で
ある、請求項１８記載の方法。 - 【請求項２０】 式（9）の化合物が(R,S)−７−(３−
アミノメチル−４−syn−メトキシイミノ−ピロリジン
−１−イル)−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４
−オキソ−１,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−３
−カルボキシル酸メタンスルホネートセスキヒドレート
である、請求項１９記載の方法。
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