CN115872932A - 一种达洛鲁胺中间体化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种达洛鲁胺中间体化合物，本发明以(S)‑4‑(1‑(2‑氨基丙基)‑1H‑吡唑‑3‑基)‑2‑氯苯甲腈、丙炔酸为原料合成中间体化合物Ⅳ，同时本发明提供了利用该中间体合成达洛鲁胺的新方法，该方法相较于现有技术，可明显缩短反应步骤，降低了工艺成本，同时，污染性小，反应条件温和、安全性高、操作简便，制备所得的达洛鲁胺具有较高的纯度和收率，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种达洛鲁胺中间体化合物。
背景技术
达洛鲁胺(Darolutamide)是第2代口服非甾体类雄激素受体(androgenreceptor，AR)拮抗剂，用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌(non-meta-staticcastration resistant prostate cancer，nm CRPC)患者。2019年3月11日，拜耳公司同时向美国食品药品监督管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)和日本厚生劳动省(MHLW)递交达洛鲁胺薄膜包衣片新药上市申请(newdrugapplication，NDA)，FDA于2019年4月29日给予优先审评认定，并于2019年7月29日批准上市。FDA批准上市的是达洛鲁胺的光学异构体—-(S,R)-darolutamide、(S,S)-darolutamide，即N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，CAS号为1297538-32-9，分子式为C19H19ClN6O2，分子量为398.85，结构式如下：
达洛鲁胺吡唑环上的羟基乙基1-位碳具有两种构型，单一构型如式Ia化合物和式Ib化合物所示。其中，式Ia化合物的化学名称为：N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)-5-((R)-1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；式Ib化合物的化学名称为：N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)-5-((S)-1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
目前报道合成达洛鲁胺的方法主要有以下几条路线：
路线一：专利WO2011051540报道首先由化合物6与化合物7缩合成酰胺得到化合物8；化合物8再经硼氢化钠还原羰基得到达洛鲁胺。其中化合物7可按WO2012139930公开的方法制备，具体如下：由化合物9与化合物10在三氯化铟的催化下环合成吡唑化合物11；化合物11经水解得到化合物7。合成路线如下图所示。该路线的缺陷在于：(1)制备化合物7的起始原料3-丁炔-2-酮(化合物10)市场无大量现货供应，且小量定制价格昂贵，不适于工业化生产；(2)化合物11的制备过程需用三氯化铟作为催化剂，三氯化铟为过渡金属化合物，用于工业化生产后处理废水严重污染环境：
路线二：中国专利申请CN108218908报道一种新型雄激素受体拮抗剂的制备方法，以3-羟基丁酸甲酯为原料，对羟基进行叔丁基二甲基硅基保护得到化合物2；化合物2在-78℃的低温下被二异丁基氢化铝(DIBAL-H)还原得到化合物3；在-78℃的低温下，化合物3、双(三甲基硅基)胺基锂(LiHMDS)与重氮乙酸乙酯制备得到化合物4；化合物4用三氟乙酸酐进行分子内脱水反应得到了化合物5；化合物5经分子内环化反应、酯水解得到羧酸7；化合物6与化合物7缩合成酰胺得到化合物8；化合物8经四丁基氟化铵脱保护得到化合物1，合成路线如下所示。该路线的缺陷在于：(1)化合物3与化合物4的制备需要在极低温(-78℃)、无水溶剂中进行，对生产设备及所用试剂要求高，不适于工业化生产；(2)涉及物料的保护与脱保护，原子不经济；(3)合成路线长，后处理繁琐，工业化生产价值低。
路线三：专利WO2016120530报道化合物11在酮还原酶(KRED酶)的催化下选择性还原得到化合物12；化合物12上的羟基被叔丁基二苯基硅基保护得到化合物13；化合物13通过酯水解反应得到化合物14；化合物14与化合物6经过酰胺化反应得到化合物15；最终化合物15经四丁基氟化铵脱保护得到化合物1。
路线四：专利CN 110590668 A简化了专利WO2016120530的合成路线，化合物6与化合物11发生胺酯交换反应可直接得到化合物16；化合物16经硼氢化钠还原羰基得到化合物1；或者由化合物6与化合物13发生胺酯交换反应得到化合物15，再脱除硅基保护得到化合物1。
路线三、四的合成路线如下所示。路线三、四的缺陷在于：(1)起始原料化合物11制备困难；(2)KRED酶作为生物酶，不适用于工业化生产；(3)涉及物料的保护与脱保护，原子经济性低，不具备工业化价值。
因此，针对现有技术中所存在的缺陷，迫切需要一种工艺简便、适合工业化生产、收率高、成本低的达洛鲁胺合成方法，以满足市场需求。
发明内容
针对以上不足之处，本发明旨在提供一种达洛鲁胺中间体化合物，同时提供了利用该中间体化合物工业化生产达洛鲁胺的合成路线及方法。本路线污染性小，反应条件温和、安全性高、操作简便，简化了合成路线，降低了工艺成本，更适合工业大规模生产。
本发明具体通过如下技术方案实现：
本发明一方面提供了一种达洛鲁胺新中间体化合物，其结构式如式IV所示：
本发明第二方面提供了一种达洛鲁胺新中间体化合物IV的制备方法，具体步骤如下：在惰性气体保护下，将化合物III、碱加入有机溶液A中，控温搅拌下加入缩合剂，继续搅拌反应后加入化合物II，室温反应至反应结束，反应经后处理得化合物IV，合成路线如下：
优选地，所述的有机溶液A选自N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲基亚砜、乙腈中的一种，其中特别优选N,N-二甲基甲酰胺。
优选地，所述碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)、三乙胺(TEA)、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉(NMM)、N-乙基吗啉(NEM)、二异丙基乙胺(DIEA)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)中的一种，其中特别优选1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)。
优选地，所述缩合剂选自O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、N,N,-二环己基碳二亚胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、N,N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-羟基-苯并三氮唑(HOBt)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)中的一种，其中特别优选苯并O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)。
优选地，所述化合物Ⅱ、化合物III、碱、缩合剂的投料摩尔比为1.0:1.0～1.6:1.0～2.0:1.0～2.0，其中特别优选1.0:1.2:1.5:1.5。
优选地，所述加入缩合剂的温度为0～55℃，其中特别优选20～30℃。
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体操作为：将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。收集有机层，有机相依次用有机相依次用300mL水、200mL 2.0NHCl水溶液、500mL饱和NaHCO3水溶液和200mL饱和NaCl水溶液洗涤，干燥并减压浓缩除去有机溶剂，所得产物经50mL正庚烷/乙酸乙酯(1:1)打浆打浆、过滤分离出沉淀产物，并真空干燥后得到中间体化合物IV。
本发明第三方面提供了一种化合物IV用于制备达洛鲁胺的用途。
化合物IV用于制备达洛鲁胺的用途，制备方法包括如下步骤：化合物IV和化合物V在催化剂和碱的作用下环合成吡唑化合物VI；化合物VI经硼氢化钠还原羰基得到达洛鲁胺，其合成路线如下：
优选地，在以下步骤进一步详细的描述以上步骤：
化合物VI的制备：
化合物VI的制备方法如下步骤：在惰性气体保护下，将化合物Ⅳ、化合物Ⅴ、催化剂加入到有机溶剂B中，控温反应至反应结束，反应结束后经后处理得到化合物VI。
优选地，所述的化合物Ⅳ、化合物Ⅴ、催化剂、碱的投料摩尔比为1.0:1.0～1.5:0.03～0.1:1.0～2.0，其中特别优选1.0:1.3:0.05:1.5。
优选地，所述的碱选自叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钠、二异丙基氨基锂中的一种，其中特别优选叔丁醇钾。
优选地，所述的催化剂选自CuI、CuCl、CuBr、CuCN中的一种，其中特别优选CuI。
优选地，所述的有机溶剂B选自四氢呋喃、二氧六环、甲苯、四氯化碳、二甲苯中的一种，其中特别优选四氢呋喃。
优选地，所述反应温度控制在15～75℃，其中特别优选35～45℃。
在一优选方案中，反应结束后需要进行后处理操作，具体操作为：反应液冷却后，进行减压浓缩除去有机溶剂，100mL异丙醇/水(3:1)重结晶，并在50℃真空干燥，得到化合物VI。
化合物I的制备：
化合物I的制备方法包括如下步骤：0℃下，将化合物VI加入到溶剂C中，分批加入硼氢化钠，室温下反应至反应结束后，经后处理得到化合物I即达洛鲁胺。
优选地，所述化合物VI与硼氢化钠的投料摩尔比为1.0:1.0～2.0，其中特别优选1.0:1.3。
优选地，所述的有机溶剂C选自乙醇、甲醇、异丙醇中的一种，其中特别优选乙醇。
在一优选方案中，反应结束后需要进行后处理操作，具体操作位：向反应液中加入2.0NHCl，减压浓缩至干，并加入二氯甲烷，依次用100mL水、100mL 2.0NNaHCO3水溶液和100mL盐水洗涤，100mL乙醇/水(1:1)重结晶，并在50℃真空干燥得到化合物I即达洛鲁胺。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
1、本发明合成方法的反应步骤少，终产物产率高，生产效率高；
2、本专利以(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈、丙炔酸、重氮丙酮为起始物料制备达洛鲁胺，反应条件温和，后处理简便，废物排放少，环境友好，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
对本发明得到的化合物结构确证：
化合物IV结构表征
化合物IV的质谱：ESI-MS(m/z)313.11[M+H]+；核磁数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝1.17(d,3H),2.89(s,1H),4.35(m,3H),6.89(d,1H),7.84(d,1H),8.01(m,3H),8.50(brs,1H).
化合物VI结构表征
化合物VI的质谱：ESI-MS(m/z)397.16[M+H]+；核磁数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝1.19(d,3H),2.50(s,3H),4.37(m,3H),6.93(d,1H),7.31(s,1H),7.81(d,1H),7.97(m,3H),8.47(brs,1H),14.14(brs,1H).
化合物I结构表征
化合物I的质谱：ESI-MS(m/z)399.15[M+H]+；核磁数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝13.07(brs,1H),8.20(d,1H),8.05(brs,1H),7.99(brs,2H),7.80(d,1H),6.94(d,1H),6.41(brs,1H),5.42(d,1H),4.80(m,1H),4.38(m,3H),1.38(d,3H),1.11(d,3H).
化合物IV的制备
实施例1
25℃下氮气保护，将丙炔酸(8.5g，0.12mol)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)(22.8g，0.15mol)加入到500mL DMF中，搅拌并加入HBTU(56.9g，0.15mmol)，继续搅拌反应1小时后，向反应液中加入化合物II(26.1g,0.1mmol)，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，有机相依次用300mL水、200mL 2.0N HCl水溶液、500mL饱和NaHCO3水溶液和200mL盐水洗涤，干燥并减压浓缩除去有机溶剂，50mL正庚烷/乙酸乙酯(1:1)打浆、过滤分离出沉淀产物，并在50℃真空干燥，得到化合物IV，收率90.8％，HPLC纯度99.77％。
实施例2
35℃下氮气保护，将丙炔酸(6.8g，0.1mol)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(19.4g，0.15mol)加入到500mL甲苯中，搅拌并加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)(28.7g,0.15mol)，继续搅拌反应1小时后，向反应液中加入化合物II(26.1g,0.1mol)，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，依次用300mL水、200mL 2.0N HCl水溶液、500mL饱和NaHCO3水溶液和200mL盐水洗涤，干燥并减压浓缩除去有机溶剂，50mL正庚烷/乙酸乙酯(1:1)打浆、过滤分离出沉淀产物，并在50℃真空干燥，得到化合物IV，收率84.1％，HPLC纯度99.56％。
实施例3
15℃下氮气保护，将丙炔酸(11.2g，0.16mol)、三乙胺(15.2g，0.15mol)加入到500mL氯仿中，搅拌并加入1-羟基苯并三唑一水合物(HOBt)(23g,0.15mol)，继续搅拌反应1小时后，向反应液中加入化合物II(26.1g,0.1mol)，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，依次用300mL水、200mL 2.0N HCl水溶液、500mL饱和NaHCO3水溶液和200mL盐水洗涤，干燥并减压浓缩除去有机溶剂，50mL正庚烷/乙酸乙酯打浆、过滤分离出沉淀产物，并在50℃真空干燥，得到化合物IV，收率84.6％，HPLC纯度99.39％。
实施例4
0℃下氮气保护，将丙炔酸(4.8g，70mmol)、吡啶(11.9g，0.15mol)加入到500mL乙腈中，搅拌并加入O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)(48.2g,0.15mol)，继续搅拌反应1小时后，向反应液中加入化合物II(26.1g,0.1mol)，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，依次用300mL水、200mL2.0N HCl水溶液、500mL饱和NaHCO3水溶液和200mL盐水洗涤，50mL正庚烷/乙酸乙酯(1:1)打浆、过滤分离出沉淀产物，并在50℃真空干燥，得到化合物IV。收率78.6％，HPLC纯度98.33％。
实施例5
50℃下氮气保护，将丙炔酸(14g，0.2mol)、2,6-二甲基吡啶(16.1g，0.15mol)加入到500mL二甲基亚砜中，搅拌并加入羰基二咪唑(CDI)(24.3g,0.15mol)，继续搅拌反应1小时后，向反应液中加入化合物II(26.1g,0.1mol)，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，依次用300mL水、200mL 2.0N HCl水溶液、500mL饱和NaHCO3水溶液和200mL盐水洗涤，干燥并减压浓缩除去有机溶剂，50mL正庚烷/乙酸乙酯打浆(1:1)、过滤分离出沉淀产物，并在50℃真空干燥，得到化合物IV。收率79.5％，HPLC纯度97.84％。
实施例6
5℃下氮气保护，将丙炔酸(8.5g，0.12mol)、N-甲基吗啉(NMM)(10.1g，0.1mol)加入到500mL乙酸乙酯中，搅拌并加入N,N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)(12.6g，0.1mol)，继续搅拌反应1小时后，向反应液中加入化合物II(26.1g,0.1mol)，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，依次用300mL水、200mL 2.0N HCl水溶液、500mL饱和NaHCO3水溶液和200mL盐水洗涤，干燥并减压浓缩除去有机溶剂，50mL正庚烷/乙酸乙酯(1:1)打浆、过滤分离出沉淀产物，并在50℃真空干燥，得到化合物IV。收率83.4％，HPLC纯度98.71％。
实施例7
60℃下氮气保护，将丙炔酸(8.5g，0.12mol)、N-乙基吗啉(NEM)(23g，0.2mol)加入到500mL乙酸异丙酯中，搅拌并加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(76g，0.2mol)，继续搅拌反应1小时后，向反应液中加入化合物II(26.1g,0.1mol)，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，依次用300mL水、200mL 2.0N HCl水溶液、500mL饱和NaHCO3水溶液和200mL盐水洗涤，干燥并减压浓缩除去有机溶剂，50mL正庚烷/乙酸乙酯(1:1)打浆、过滤分离出沉淀产物，并在50℃真空干燥，得到化合物IV。收率80.3％，HPLC纯度97.88％。
实施例8
-5℃下氮气保护，将丙炔酸(8.5g，0.12mol)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)(31g，0.25mol)加入到500mL乙酸丁酯中，搅拌并加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)(47.9g，0.25mol)，继续搅拌反应1小时后，向反应液中加入化合物II(26.1g,0.1mol)，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，依次用300mL水、200mL 2.0N HCl水溶液、500mL饱和NaHCO3水溶液和200mL盐水洗涤，干燥并减压浓缩除去有机溶剂，50mL正庚烷/乙酸乙酯(1:1)打浆、过滤分离出沉淀产物，并在50℃真空干燥，得到化合物IV。收率74.9％，HPLC纯度97.71％。
实施例9
45℃下氮气保护，将丙炔酸(8.5g，0.12mol)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)(8.5g，70mmol)加入到500mL二甲苯中，搅拌并加入N,N,-二环己基碳二亚胺(DCC)(14.4g，70mmol)，继续搅拌反应1小时后，向反应液中加入化合物II(26.1g,0.1mol)，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，依次用300mL水、200mL2.0N HCl水溶液、500mL饱和NaHCO3水溶液和200mL盐水洗涤，干燥并减压浓缩除去有机溶剂，50mL正庚烷/乙酸乙酯(1:1)打浆、过滤分离出沉淀产物，并在50℃真空干燥，得到化合物IV。收率61.7％，HPLC纯度98.34％。
化合物VI的制备
实施例10
氩气保护下，将化合物IV(31.3g,0.1mol)、叔丁醇钾(16.8g,0.15mol)、CuI(0.9g,5mmol)加入到THF(200mL)中，搅拌1h后，再加入化合物V(10.9g，0.13mol)，40℃反应12小时。冷却，减压浓缩除去有机溶剂，100mL异丙醇/水(3:1)重结晶，并在50℃真空干燥，得到化合物VI。收率87.9％，HPLC纯度98.96％。
实施例11
氩气保护下，将化合物IV(31.3g,0.1mol)、K2CO3(20.7g,0.15mol)、CuBr(0.7g,5mmol)加入到甲苯(200mL)中，搅拌1h后，再加入化合物V(8.4g，0.1mol)，55℃加热回流12小时。冷却，减压浓缩除去有机溶剂，100mL异丙醇/水(3:1)重结晶，并在50℃真空干燥，得到化合物VI。收率79.8％，HPLC纯度97.68％。
实施例12
氩气保护下，将化合物IV(31.3g,0.1mol)、Cs2CO3(48.9g,0.15mol)、CuCN(0.4g,5mmol)加入到四氯化碳(200mL)中，搅拌1h后，再加入化合物V(12.6g，0.15mol)，75℃加热回流12小时。冷却，减压浓缩除去有机溶剂，100mL异丙醇/水(3:1)重结晶，并在50℃真空干燥，得到化合物VI。收率82.4％，HPLC纯度98.31％。
实施例13
氩气保护下，将化合物IV(31.3g,0.1mol)、Na2CO3(15.9g,0.15mol)、CuCl(0.5g,5mmol)加入到二氧六环(200mL)中，搅拌1h后，再加入化合物V(5.9g，70mmol)，5℃反应12小时。减压浓缩除去有机溶剂，100mL异丙醇/水(3:1)重结晶，并在50℃真空干燥，得到化合物VI。收率58.5％，HPLC纯度97.33％。
实施例14
氩气保护下，将化合物IV(31.3g,0.1mol)、二异丙基氨基锂(16.1g,0.15mol)、CuCl(0.5g,5mmol)加入到二甲苯(200mL)中，搅拌1h后，再加入化合物V(16.8g，0.2mol)，90℃加热回流12小时。冷却，减压浓缩除去有机溶剂，100mL异丙醇/水(3:1)重结晶，并在50℃真空干燥，得到化合物VI。收率80.6％，HPLC纯度98.56％。
实施例15
氩气保护下，将化合物IV(31.3g,0.1mol)、Cs2CO3(48.9g,0.15mol)、CuBr(0.4g,3mmol)加入到甲苯(200mL)中，搅拌1h后，再加入化合物V(10.9g，0.13mol)，55℃加热回流12小时。冷却，减压浓缩除去有机溶剂，100mL异丙醇/水(3:1)重结晶，并在50℃真空干燥，得到化合物VI。收率82.3％，HPLC纯度98.45％。
实施例16
氩气保护下，将化合物IV(31.3g,0.1mol)、K2CO3(20.7g,0.15mol)、CuCN(0.9g,10mmol)加入到四氯化碳(200mL)中，搅拌1h后，再加入化合物V(10.9g，0.13mol)，65℃加热回流12小时。冷却，减压浓缩除去有机溶剂，100mL异丙醇/水(3:1)重结晶，并在50℃真空干燥，得到化合物VI。收率83.7％，HPLC纯度98.37％。
实施例17
氩气保护下，将化合物IV(31.3g,0.1mol)、叔丁醇钠(14.4g,0.15mol)、CuCl(0.1g,1mmol)加入到二氧六环(200mL)中，搅拌1h后，再加入化合物V(10.9g，0.13mol)，80℃加热回流12小时。冷却，减压浓缩除去有机溶剂，100mL异丙醇/水(3:1)重结晶，并在50℃真空干燥，得到化合物VI。收率75.3％，HPLC纯度98.33％。
实施例18
氩气保护下，将化合物IV(31.3g,0.1mol)、Na2CO3(15.9g,0.15mol)、CuBr(2.1g,15mmol)加入到二甲苯(200mL)中，搅拌1h后，再加入化合物V(10.9g，0.13mol)，45℃加热回流12小时。冷却，减压浓缩除去有机溶剂，100mL异丙醇/水(3:1)重结晶，并在50℃真空干燥，得到化合物VI。收率80.2％，HPLC纯度98.25％。
实施例19
氩气保护下，将化合物IV(31.3g,0.1mol)、Cs2CO3(32.6g,0.1mol)、CuBr(0.7g,5mmol)加入到甲苯(200mL)中，搅拌1h后，再加入化合物V(10.9g，0.13mol)，60℃加热回流12小时。冷却，减压浓缩除去有机溶剂，100mL异丙醇/水(3:1)重结晶，并在50℃真空干燥，得到化合物VI。收率80.8％，HPLC纯度98.56％。
实施例20
氩气保护下，将化合物IV(31.3g,0.1mol)、K2CO3(27.6g,0.2mol)、CuCl(0.5g,5mmol)加入到四氯化碳(200mL)中，搅拌1h后，再加入化合物V(10.9g，0.13mol)，15℃反应12小时。反应完毕后，减压浓缩除去有机溶剂，100mL异丙醇/水(3:1)重结晶，并在50℃真空干燥，得到化合物VI。收率83.1％，HPLC纯度98.46％。
实施例21
氩气保护下，将化合物IV(31.3g,0.1mol)、叔丁醇钠(6.7g,70mmol)、CuCN(0.4g,5mmol)加入到二氧六环(200mL)中，搅拌1h后，再加入化合物V(10.9g，0.13mol)，75℃加热回流12小时。冷却，减压浓缩除去有机溶剂，100mL异丙醇/水(3:1)重结晶，并在50℃真空干燥，得到化合物VI。收率77.9％，HPLC纯度98.25％。
实施例22
氩气保护下，将化合物IV(3.13g,0.1mol)、Na2CO3(26.5g,0.25mol)、CuI(0.9g,5mmol)加入到二甲苯(200mL)中，搅拌1h后，再加入化合物V(10.9g，0.13mol)，30℃反应12小时。反应完毕后，减压浓缩除去有机溶剂，100mL异丙醇/水(3:1)重结晶，并在50℃真空干燥，得到化合物VI。收率80.1％，HPLC纯度98.32％。
化合物I的制备
实施例23
0℃下，将化合物VI(39.7g，0.1mol)加入到乙醇(200mL)中，搅拌并分批加入硼氢化钠(5.7g，0.15mol)，加毕，于室温下搅拌过夜。向反应液中加入2.0N HCl(200mL)，减压浓缩至干，并加入二氯甲烷(100mL)，依次用100mL水、100mL 2.0N NaHCO3水溶液和100mL盐水洗涤，干燥并减压浓缩除去有机溶剂，100mL乙醇/水(1:1)重结晶，并在50℃真空干燥，得到化合物I即达洛鲁胺。收率98.6％，HPLC纯度99.94％。
实施例24
0℃下，将化合物VI(39.7g，0.1mol)加入到异丙醇(200mL)中，搅拌并分批加入硼氢化钠(3.8g，0.1mol)，加毕，于室温下搅拌过夜。向反应液中加入2.0NHCl(200mL)，减压浓缩至干，并加入二氯甲烷(100mL)，依次用100mL水、100mL 2.0N NaHCO3水溶液和100mL盐水洗涤，干燥并减压浓缩除去有机溶剂，100mL乙醇/水(1:1)重结晶，并在50℃真空干燥，得到化合物I即达洛鲁胺。收率77.8％，HPLC纯度98.73％。
实施例25
0℃下，将化合物VI(39.7g，0.1mol)加入到乙醇(200mL)中，搅拌并分批加入硼氢化钠(7.6g，0.2mol)，加毕，于室温下搅拌过夜。向反应液中加入2.0NHCl(200mL)，减压浓缩至干，并加入二氯甲烷(100mL)，依次用100mL水、100mL 2.0N NaHCO3水溶液和100mL盐水洗涤，干燥并减压浓缩除去有机溶剂，100mL乙醇/水(1:1)重结晶，并在50℃真空干燥，得到化合物I即达洛鲁胺。收率83.4％，HPLC纯度98.92％。
实施例26
0℃下，将化合物VI(39.7g，0.1mol)加入到甲醇(200mL)中，搅拌并分批加入硼氢化钠(2.6g，0.08mol)，加毕，于室温下搅拌过夜。向反应液中加入2.0NHCl(200mL)，减压浓缩至干，并加入二氯甲烷(100mL)，依次100mL水、100mL 2.0NNaHCO3水溶液和100mL盐水洗涤，干燥并减压浓缩除去有机溶剂，100mL乙醇/水(1:1)重结晶，并在50℃真空干燥，得到化合物I即达洛鲁胺。收率60.5％，HPLC纯度98.21％。
实施例27
0℃下，将化合物VI(39.7g，0.1mol)加入到甲醇(200mL)中，搅拌并分批加入硼氢化钠(9.5g，0.25mol)，加毕，于室温下搅拌过夜。向反应液中加入2.0NHCl(200mL)，减压浓缩至干，并加入二氯甲烷(100mL)，依次用100mL水、100mL 2.0NNaHCO3水溶液和100mL盐水洗涤，100mL乙醇/水(1:1)重结晶，并在50℃真空干燥，得到化合物I即达洛鲁胺。收率80.1％，HPLC纯度98.73％。
Claims (10)
1.一种达洛鲁胺中间体化合物，其特征在于，结构如式Ⅳ所示：
2.一种权利要求1所述的达洛鲁胺中间体化合物Ⅳ的制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：在惰性气体保护下，将化合物III、碱加入有机溶液A中，搅拌下依次加入缩合剂，化合物II，控温反应至结束，经后处理得化合物IV，合成路线如下：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶液A选自甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈中的一种；所述的碱选自三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙基乙胺、1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷中的一种；所述的缩合剂选自N,N,-二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、N,N′-二异丙基碳二亚胺、1-羟基-苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐中的一种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅱ、化合物III、碱、缩合剂的投料摩尔比为1.0:1.0～1.6:1.0～2.0:1.0～2.0；所述缩合反应的温度为0～55℃。
5.权利要求1所述的达洛鲁胺中间体化合物用于制备达洛鲁胺的用途。
6.一种根据权利要求5所述的达洛鲁胺中间体化合物用于制备达洛鲁胺的用途，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在惰性气体保护下，将化合物Ⅳ、化合物Ⅴ、催化剂加入到有机溶剂B中，控温反应结束后，经后处理得到化合物VI；
(2)0℃下，将化合物VI加入到有机溶剂C中，加入硼氢化钠，室温下反应，反应结束后，经后处理得到化合物I即达洛鲁胺，其合成路线如下：
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，步骤(1)所述的化合物Ⅳ、化合物Ⅴ、催化剂、碱的投料摩尔比为1.0:1.0～1.5:0.03～0.1:1.0～2.0；步骤(2)所述的化合物VI与硼氢化钠的投料摩尔比为1.0:1.0～2.0。
8.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，步骤(1)所述的反应温度控制在15～75℃。
9.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，步骤(1)所述的有机溶剂B选自四氢呋喃、二氧六环、甲苯、四氯化碳中的一种；步骤(2)所述的有机溶剂C选自乙醇、甲醇、异丙醇中的一种。
10.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，步骤(1)所述的催化剂选自CuCl、CuI、CuBr、CuCN中的一种；步骤(1)所述的碱选自Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、叔丁醇钾、叔丁醇钠、二异丙基氨基锂中的一种。
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