JP2023525732A - 抗腫瘍化合物の合成方法及びその中間体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、医薬の技術分野に関し、具体的に抗腫瘍化合物の合成方法及びその中間体に関する。本発明の合成方法は、操作性を向上させ、プロセスを簡素化し、合成された標的化合物は、複雑な再結晶プロセスを必要とせずに、より高い純度を得ることができ、三廃の発生を低減し、大規模な工業生産に更に適している。本発明により提供された中間体は抗腫瘍化合物を調製するために用いられ、反応中の副生成物を効果的に減少し、反応の総収率を高め、従来の合成方法と比べると、少なくとも１倍向上した。【選択図】なし

Description

本発明は、医薬の技術分野に関し、具体的に抗腫瘍化合物の合成方法及びその中間体に関する。
腫瘍の成長と移動は、有糸分裂キナーゼ（例えば、Auroraキナーゼ）の過発現に関する以外に、大量の新生血管の生成にも依存する。そのうち、VEGF/VEGFR（血管内皮増殖因子/血管内皮増殖因子受容体）経路は、腫瘍新生血管の生成において重要な役割を果たす。
特許WO2018108079A1は、AuroraキナーゼとVEGFRキナーゼなどの1種又は複数種のプロテインキナーゼの活性を抑制、調節及び／又は制御することができ、腫瘍の成長、移動を抑制することによって、腫瘍微小環境を逆転し、腫瘍免疫効果と抗腫瘍効果を発揮する一連の化合物を開示する。当該特許に化合物29の合成方法が記載されており、更なる研究によって、プロセスがより簡単になり、効率がより高く、純度がより高く、コストがより低く、かつ大規模な工業生産に適する合成方法を得るように、その合成プロセスは更に最適化する必要があることが分かる。
Figure 2023525732000001
第1の態様では、本発明は、下記技術案1～15を提供する。
1、式7の抗腫瘍化合物の合成方法であって、
Figure 2023525732000002
（a）有機溶剤において、式1の化合物を式2Mの化合物と塩基の作用で芳香族求核置換反応させて式IMの化合物を得て、式IMの化合物は、単離又は単離せずに式3の化合物と引き続き芳香族求核置換反応を行い、例えば、式3の化合物と塩基性条件で引き続き芳香族求核置換反応を行って式4Mの化合物を得るステップと、
（b）有機溶剤において、前記式4Mの化合物を触媒の作用で還元反応させて式5Mの化合物を得るステップと、
（c）有機溶剤において、前記式5Mの化合物を酸の作用で閉環し、式6Mの化合物を得るステップと、
（d）有機溶剤において、前記式6Mの化合物からアミノ基保護基を除去し、式7の抗腫瘍化合物を得るステップとを含み、
反応式は以下のとおりであり、
Figure 2023525732000003
そのうち、X1とX2はそれぞれハロゲンから選ばれ、P1がアミノ基保護基であり、好ましくは、P1はBoc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、MOM、EOM、tBu、Bn、Ac、SEM、Trt又はTHPから選ばれ、例えばBoc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、Trt又はTHPであり、P1は、所在する環におけるいずれかのN原子と接続され、好ましくは、P1は、所在する環におけるメチルのオルト位のN原子と接続される、ことを特徴とする式7の抗腫瘍化合物の合成方法。
2、式7の抗腫瘍化合物の合成方法であって、
Figure 2023525732000004
（d）有機溶剤において、前記式6Mの化合物からアミノ基保護基を除去し、式7の抗腫瘍化合物を得るステップを含み、
反応式は以下のとおりであり、
Figure 2023525732000005
そのうち、P1がアミノ基保護基であり、好ましくは、P1はBoc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、MOM、EOM、tBu、Bn、Ac、SEM、Trt又はTHPから選ばれ、例えばBoc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、Trt又はTHPであり、P1は、所在する環におけるいずれかのN原子と接続され、好ましくは、P1は、所在する環におけるメチルのオルト位のN原子と接続される、ことを特徴とする式7の抗腫瘍化合物の合成方法。
3、式6Mの中間体化合物の合成方法又は前記技術案におけるいずれか1項に記載の方法であって、
Figure 2023525732000006
（c）有機溶剤において、前記式5Mの化合物を酸の作用で閉環し、式6Mの化合物を得るステップを含み、
反応式は以下のとおりであり、
Figure 2023525732000007
そのうち、P1がアミノ基保護基であり、好ましくは、P1はBoc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、MOM、EOM、tBu、Bn、Ac、SEM、Trt又はTHPから選ばれ、例えばBoc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、Trt又はTHPであり、P1は、所在する環におけるいずれかのN原子と接続され、好ましくは、P1は、所在する環におけるメチルのオルト位のN原子と接続される、ことを特徴とする方法。
4、式5Mの中間体化合物の合成方法又は前記技術案におけるいずれか1項に記載の方法であって、
Figure 2023525732000008
（b）有機溶剤において、前記式4Mの化合物を触媒の作用で還元反応させて式5Mの化合物を得るステップを含み、
反応式は以下のとおりであり、
Figure 2023525732000009
そのうち、P1がアミノ基保護基であり、好ましくは、P1はBoc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、MOM、EOM、tBu、Bn、Ac、SEM、Trt又はTHPから選ばれ、例えばBoc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、Trt又はTHPであり、P1は、所在する環におけるいずれかのN原子と接続され、好ましくは、P1は、所在する環におけるメチルのオルト位のN原子と接続される、ことを特徴とする方法。
5、式4Mの中間体化合物の合成方法又は前記技術案におけるいずれか1項に記載の方法であって、
Figure 2023525732000010
（a）有機溶剤において、式1の化合物を式2Mの化合物と塩基の作用で芳香族求核置換反応させて式IMの化合物を得て、式IMの化合物は、単離又は単離せずに式3の化合物と引き続き芳香族求核置換反応を行い、例えば、式3の化合物と塩基性条件で引き続き芳香族求核置換反応を行って式4Mの化合物を得るステップを含み、
反応式は以下のとおりであり、
Figure 2023525732000011
そのうち、X1とX2はそれぞれハロゲンから選ばれ、P1がアミノ基保護基であり、好ましくは、P1はBoc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、MOM、EOM、tBu、Bn、Ac、SEM、Trt又はTHPから選ばれ、例えばBoc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、Trt又はTHPであり、P1は、所在する環におけるいずれかのN原子と接続され、好ましくは、P1は、所在する環におけるメチルのオルト位のN原子と接続される、ことを特徴とする方法。
6、ステップ（a）において、前記有機溶剤は、2-メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン及びトルエンのうちの1種又は複数種から選ばれ、前記塩基は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチレンジアミン、tert-ブトキシナトリウム、tert-ブトキシカリウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド及びナトリウムヘキサメチルジシラジドのうちの1種又は複数種から選ばれ、
任意選択でステップ（a）において、
反応圧力が0～10 MPa（ゲージ圧）であり、例えば常圧であり、
反応時間が1～96時間であり、例えば17時間であり、反応温度は還流温度であってもよく、
特に、式1の化合物を式2Mの化合物と塩基の作用で芳香族求核置換反応させる間、反応時間が3～18時間であり、例えば反応時間が3～8時間であり、反応温度が40～70℃であり、例えば反応温度が40～60℃であり、
特に、式3の化合物と引き続き芳香族求核置換反応を行う間、反応時間が8～16時間であり、例えば、13～16時間であり、反応温度は、還流温度であってもよく、
比率は、
溶剤：式1の化合物：式2Mの化合物：式3の化合物：塩基=0.5～60 L：0.1～11 mol：1 mol：0.3～30 mol：0.2～25 molであり、例えば、5.8 L：1.1 mol：1 mol：3 mol：2.5 molであり、
特に、式1の化合物を式2Mの化合物と塩基の作用で芳香族求核置換反応させる間、硫酸マグネシウムを添加し、式3の化合物と引き続き芳香族求核置換反応を行う間、酢酸を添加し、
比率は、
溶剤：式1の化合物：式2Mの化合物：式3の化合物：塩基：硫酸マグネシウム：酢酸=0.5～60 L：0.1～11 mol：1 mol：0.3～30 mol：0.2～25 mol：0.2～20 mol：0.1～15 molであり、例えば、5.8 L：1.1 mol：1 mol：3 mol：2.5 mol：1.6 mol：1.5 molである、ことを特徴とする前記技術案のいずれか1項に記載の方法。
7、ステップ（b）において、前記有機溶剤は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、酢酸及びアセトニトリルのうちの1種又は複数種から選ばれ、前記触媒は、鉄粉、酸化白金、Pt/C、Pd(OH)2/C、Rh/C又はPd/Cから選ばれ、
任意選択でステップ（b）において、触媒が鉄粉である場合、反応時間が1～96時間であり、例えば15～24時間であり、反応圧力が0～10 MPa（ゲージ圧）であり、例えば常圧であり、反応温度が還流温度であり、
比率は、
有機溶剤：式4Mの化合物：触媒=1～130 L：1 mol：1～150 molであり、例えば13 L：1 mol：10～18 molであり、例えば13 L：1 mol：14～18 molであり、例えば13 L：1 mol：15 molであり、
特に、触媒が鉄粉である場合、ステップ（b）において、0.05～5 mol、例えば0.5 molの塩化アンモニウムを更に添加し、溶剤はエタノールとテトラヒドロフランの混合溶剤であり、例えば、エタノールとテトラヒドロフランの体積比が（6～10）：10であり、
特に、ステップ（b）において、触媒が酸化白金、Pt/C、Pd(OH)2/C、Rh/C又はPd/Cである場合、反応は、水素雰囲気下で30～80℃で20～80時間行われ、例えば、反応は、水素雰囲気下で60～80℃で20～72時間行われ、反応圧力が0～10 MPa（ゲージ圧）であり、例えば0.5～2 MPaであり、比率は、溶剤：式4Mの化合物：触媒=1～50 mL：1 g：0.03～0.2 gであり、例えば22 mL：1 g：0.1g であり、
任意選択でステップ（b）において、ステップ（b）に少量の水を更に添加し、例えば、水とテトラヒドロフランの体積比が（0.2～2）：10である、ことを特徴とする前記技術案のいずれか1項に記載の方法。
8、ステップ（c）において、前記酸は、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、塩酸における1種又は複数種から選ばれ、前記有機溶剤は、ジクロロメタン、メタノール、エタノール及びイソプロピルアルコールのうちの少なくとも1種から選ばれ、
任意選択でステップ（c）において、反応時間が1～96時間であり、例えば1.5～3時間であり、反応圧力が0～10 MPa（ゲージ圧）であり、例えば常圧であり、反応温度が還流温度であり、比率は、溶剤：式5Mの化合物：酸=0.5～70 L：1 mol：0.220 mol、例えば6.6 L：1 mol：2 molである、ことを特徴とする前記技術案のいずれか1項に記載の方法。
9、ステップ（c）は、具体的に、式5Mの化合物をイソプロピルアルコールにおいてトリフルオロ酢酸の作用で1～3時間還流反応させる、ことを特徴とする前記技術案のいずれか1項に記載の方法。
10、ステップ（d）において、前記有機溶剤は、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール及びイソプロピルアルコールのうちの1種又は複数種から選ばれ、
ステップ（d）において、酸を更に添加し、前記酸は、ギ酸、酢酸、塩酸、メタンスルホン酸及びトリフルオロ酢酸のうちの少なくとも1種から選ばれ、
ステップ（d）において、溶剤以外のアルコール又はフェノールを更に添加し、前記アルコールは、メタノール及び/又はエタノールから選ばれ、前記フェノールは、フェノール及び/又はp-メトキシフェノールから選ばれ、
任意選択でステップ（d）において、反応時間が1～96時間であり、例えば17時間であり、反応圧力が0～10 MPa（ゲージ圧）であり、例えば常圧であり、反応温度が還流温度であり、比率は、溶剤：式6Mの化合物：酸：アルコール又はフェノール=10～800 L：1 mol：0.1～10 mol：0.2～20 molであり、例えば84 L：1 mol：1 mol：2 molである、ことを特徴とする前記技術案のいずれか1項に記載の方法。
11、式2Mの化合物を合成するステップを更に含み、即ち、
（i）例えば濃硫酸、無水酢酸、酢酸などの溶剤において、式2-1の化合物（例えば、1 mol当量）を硝酸（例えば、1～2 mol当量）と硝化反応（反応時間が0.5～2時間、反応温度が10～20℃）させて式2-2の化合物を得るステップと、
（ii）例えばテトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン及びアセトニトリルのうちの1種又は複数種などの有機溶剤において、前記式2-2の化合物（例えば、1 mol当量）をアミノ基保護試薬（例えば1～1.5 mol当量）とアミノ基保護反応させ（反応時間が1～48時間、反応温度が60～100℃）、式(2-3)Mの化合物を得るステップと、
（iii）例えばエタノール、テトラヒドロフラン及びアセトニトリルのうちの1種又は複数種などの有機溶剤において、前記式(2-3)Mの化合物（例えば、1 mol当量）からフタロイルを除去し（例えば、反応時間が1～3時間、反応温度が還流温度）、式2Mの化合物を得るステップとを更に含み、
反応式は以下のとおりであり、
Figure 2023525732000012
そのうち、前記アミノ基保護試薬が、Boc2O、CbzCl、TosCl、FmocCl、PMBBr、MOMCl、EOMCl、tert-ブタノール、イソブテン、BnCl、無水酢酸、SEMCl、TrtCl又はDHPであり、例えばBoc2O、CbzCl、TosCl、FmocCl、PMBBr、TrtCl又はDHPであり、P1はBoc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、MOM、EOM、tBu、Bn、Ac、SEM、Trt又はTHPから選ばれ、例えばBoc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、Trt又はTHPであり、P1は、所在する環におけるいずれかのN原子と接続され、好ましくは、P1は、所在する環におけるメチルのオルト位のN原子と接続される、ことを特徴とする前記技術案のいずれか1項に記載の方法。
12、前記アミノ基保護試薬がTrtClである場合、ステップ（ii）の反応条件としては、塩基の作用で、60～100℃で1～48時間反応し、
前記アミノ基保護試薬がDHPである場合、ステップ（ii）の反応条件としては、p-トルエンスルホン酸又はp-トルエンスルホン酸ピリジンの作用で、60～100℃で3～48時間還流反応させる、ことを特徴とする技術案11の方法。
13、式1の化合物を合成するステップを更に含み、即ち、
例えばTHFなどの有機溶剤において、式1-1の化合物（例えば、1～2 mol当量）を式1-2の化合物（例えば、1～2 mol当量）とカップリング反応（反応時間が2～4時間、反応温度が-70～60℃）させて式1の化合物を得るステップを更に含み、
反応式は以下のとおりであり、
Figure 2023525732000013
そのうち、X1、X2とX3はそれぞれハロゲンから選ばれ、好ましくは、X1、X2とX3は、それぞれ塩素から選ばれる、ことを特徴とする前記技術案のいずれか1項に記載の方法。
14、式7の抗腫瘍化合物を調製する中間体であって、以下の構造式を有し、
Figure 2023525732000014
そのうち、X1とX2はそれぞれハロゲンから選ばれ、
P1はTrt又はTHPから選ばれ、P1は所在する環におけるいずれかのN原子と接続され、好ましくは、P1は所在する環におけるメチルのオルト位のN原子と接続される、ことを特徴とする中間体。
15、式7の抗腫瘍化合物を調製する中間体であって、以下の構造式を有し、
Figure 2023525732000015
そのうち、P1はTrt又はTHPから選ばれ、P1は所在する環におけるいずれかのN原子と接続され、好ましくは、P1は所在する環におけるメチルのオルト位のN原子と接続され、
当該式6Mは、1分子のトリフルオロ酢酸と1分子のイソプロピルアルコールが含まれる複合体である、ことを特徴とする中間体。
第2の態様では、本発明の目的は、以下のステップを含む式7の抗腫瘍化合物の合成方法を提供することであり、即ち、
Figure 2023525732000016
（a）有機溶剤において、式1の化合物を式2の化合物と塩基の作用で芳香族求核置換反応させ、その後式3の化合物と引き続き芳香族求核置換反応を行い、例えば、式3の化合物と塩基性条件で引き続き芳香族求核置換反応を行って式4の化合物を得るステップと、
（b）有機溶剤において、前記式4の化合物を触媒の作用で還元反応させて式5の化合物を得るステップと、
（c）有機溶剤において、前記式5の化合物を酸の作用で閉環し、式6の化合物を得るステップと、
（d）有機溶剤において、前記式6の化合物からアミノ基保護基を除去し、式7の抗腫瘍化合物を得るステップと、を含み、
反応式は以下のとおりであり、
Figure 2023525732000017
そのうち、X1とX2はそれぞれハロゲンから選ばれ、P1がアミノ基保護基であり、好ましくは、P1はBoc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、MOM、EOM、tBu、Bn、Ac、SEM、Trt又はTHPから選ばれ、例えばBoc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、Trt又はTHPである。
そのうちの1つの実施例において、ステップ（a）において、前記有機溶剤は、2-メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン及びトルエンのうちの1種又は複数種から選ばれ、前記塩基は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチレンジアミン、tert-ブトキシナトリウム、tert-ブトキシカリウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド及びナトリウムヘキサメチルジシラジドのうちの1種又は複数種から選ばれる。
そのうちの1つの実施例において、ステップ（b）において、前記有機溶剤は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン及びアセトニトリルのうちの1種又は複数種から選ばれ、前記触媒は、鉄粉、酸化白金、Pt/C、又はPd/Cから選ばれる。
そのうちの1つの実施例において、ステップ（c）において、前記酸は、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、塩酸における1種又は複数種から選ばれ、前記有機溶剤は、ジクロロメタン、メタノール、エタノール及びイソプロピルアルコールのうちの少なくとも1種から選ばれる。
そのうちの1つの実施例において、ステップ（c）は具体的に以下のとおりであり、即ち、式5の化合物をイソプロピルアルコールにおいてトリフルオロ酢酸の作用で1～3時間、例えば、1.5～3時間還流反応させる。
そのうちの1つの実施例において、ステップ（d）において、前記有機溶剤は、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール及びイソプロピルアルコールのうちの1種又は複数種から選ばれ、
ステップ（d）において、触媒を更に添加し、前記触媒は、ギ酸、酢酸、塩酸、メタンスルホン酸及びトリフルオロ酢酸のうちの少なくとも1種から選ばれ、
ステップ（d）において、アルコール又はフェノールを更に添加し、前記アルコールは、メタノール及び/又はエタノールから選ばれ、前記フェノールは、フェノール及び/又はp-メトキシフェノールから選ばれ、
そのうちの1つの実施例において、式2の化合物を合成するステップを更に含み、即ち、
（i）溶剤において、式2-1の化合物を硝酸と硝化反応させて式2-2の化合物を得るステップと、
（ii）有機溶剤において、前記式2-2の化合物をアミノ基保護試薬とアミノ基保護反応させて式2-3の化合物を得るステップと、
（iii）有機溶剤において、前記式2-3の化合物からフタロイルを除去し、式2の化合物を得るステップとを更に含み、
反応式は以下のとおりであり、
Figure 2023525732000018
そのうち、前記アミノ基保護試薬が、Boc2O、CbzCl、TosCl、FmocCl、PMBBr、MOMCl、EOMCl、tert-ブタノール、イソブテン、BnCl、無水酢酸、SEMCl、TrtCl又はDHPであり、例えばBoc2O、CbzCl、TosCl、FmocCl、PMBBr、TrtCl又はDHPであり、P1はBoc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、MOM、EOM、tBu、Bn、Ac、SEM、Trt又はTHPから選ばれ、例えばBoc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、Trt又はTHPである。
そのうちの1つの実施例において、前記アミノ基保護試薬がTrtClである場合、ステップ（ii）の反応条件としては、塩基の作用で、60～100℃で1～48時間反応し、
前記アミノ基保護試薬がDHPである場合、ステップ（ii）の反応条件としては、p-トルエンスルホン酸又はp-トルエンスルホン酸ピリジンの作用で、60～100℃で3～48時間還流反応させる。
そのうちの1つの実施例において、更に式1の化合物を合成するステップを更に含み、即ち、
有機溶剤において、式1-1の化合物を式1-2の化合物とカップリング反応させて式1の化合物を得るステップを更に含み、
反応式は以下のとおりであり、
Figure 2023525732000019
そのうち、X1、X2とX3はそれぞれハロゲンから選ばれ、好ましくは、X1、X2とX3は、それぞれ塩素から選ばれる。
第3の態様では、本発明は、以下のような構造式を有する、式7の抗腫瘍化合物を調製する中間体を更に提供し、
Figure 2023525732000020
そのうち、X1とX2はそれぞれハロゲンから選ばれ、
P1はTrt又はTHPから選ばれ、
P2はTrt又はTHPから選ばれ、かつP3が存在しなく、又はP3はTrt又はTHPから選ばれ、かつP2が存在しなく、
PG1がアセチル又はPG1－NH－が
Figure 2023525732000021
であり、
Figure 2023525732000022
は存在し得る単結合又は二重結合を示す。
第4の態様では、本発明は、以下のような構造式を有する、式7の抗腫瘍化合物を調製する中間体を提供し、
Figure 2023525732000023
そのうち、P1はTrt又はTHPから選ばれ、
当該式6は、1分子のトリフルオロ酢酸と1分子のイソプロピルアルコールが含まれる複合体である。
従来技術と比べると、本発明は、以下の有益な効果を有する。
（1）本発明は、先に脱保護して三環を合成する従来の合成プロセスと異なり、先に三環を合成して脱保護する方法を採用し、中間体（式2の化合物）を原料とし、芳香族求核置換反応、還元反応を経て、式5の化合物を得ることによって、式5の化合物が先に三環を合成して脱保護するプロセスを実現できるため、従来のプロセスにおける不足、即ち、１先に脱保護する際に大量のトリフルオロ酢酸を使用する必要があることによる廃水の問題、２後に三環を合成する際に塩化第一スズを採用して環に還元することによる操作及び後処理が複雑である問題、３プロセス全体が複雑でカラムを介して実現する必要がある問題などを避ける。
（2）本発明の合成方法は、操作性を向上させ、プロセスを簡素化し、合成した式7の化合物は、複雑な再結晶プロセスがなくても、より高い純度を得ることができ、三廃（廃水、排ガス及び固体廃棄物）の発生を低減し、大規模な工業生産に更に適している。
（3）本発明により提供された中間体は、抗腫瘍化合物を調製するために用いられ、反応中の副生成物を効果的に減少し、反応の総収率を向上させ、前記特許WO2018108079A1における化合物29の合成方法と比べると、少なくとも１倍向上した。
以下、本発明の上記内容を具体的な実施形態により、さらに詳細に説明するが、本発明の上記主題の範囲は以下の実施例に限定されるものと理解すべきではない。本発明の上記内容に基づいて実現される技術は、いずれも本発明の範囲に属する。
本明細書に使用される略称は、当該分野で一般的に理解される意味を有し、以下のとおりである。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などを指す。
「Boc2O」は、二炭酸ジ-tert-ブチルを指す。
「Boc」は、tert-ブトキシカルボニルを指す。
「CbzCl」は、クロロギ酸ベンジルを指す。
「Cbz」は、ベンジルオキシカルボニルを指す。
「TosCl」は、p-トルエンスルホニルクロリドを指す。
「Tos」は、p-トルエンスルホニルを指す。
「FmocCl」は、9-フルオレンクロロギ酸メチルを指す。
「Fmoc」は、9-フルオレニルメトキシカルボニルを指す。
「PMBBr」は、p-メトキシベンジルブロマイドを指す。
「PMB」は、p-メトキシベンジルを指す。
「MOMCl」は、クロロメチルメチルエーテルを指す。
「MOM」は、メトキシメチルを指す。
「EOMCl」は、クロロメチルエチルエーテルを指す。
「EOM」は、エトキシメチルを指す。
「tBu」は、tert-ブチルを指す。
「BnCl」は、塩化ベンジルを指す。
「Bn」は、ベンジルを指す。
「Ac」は、アセチルを指す。
「SEMCl」は、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリドを指す。
「SEM」は、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルを指す。
「TrtCl」は、トリフェニルクロロメタンを指す。
「Trt」は、トリフェニルメチルを指す。
「DHP」は、3,4-ジヒドロ-2H-ピランを指す。
「THP」は、2-テトラヒドロピラニルを指す。
「THF」は、テトラヒドロフランを指す。
「2-MeTHF」は、2-メチルテトラヒドロフランを指す。
「MTBE」は、メチルtert-ブチルエーテルを指す。
「ACN」は、アセトニトリルを指す。
「TEA」は、トリエチルアミンを指す。
「TFA」は、トリフルオロ酢酸を指す。
「IPA」は、イソプロピルアルコールを指す。
「TEMPO」は、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシドを指す。
「DCM」は、ジクロロメタンを指す。
「TLC」は、薄層クロマトグラフィーを指す。
「HNMR」は、水素核磁気共鳴分光法を指す。
「DMSO」は、ジメチルスルホキシドを指す。
「HPLC」は、高速液体クロマトグラフィーを指す。
「PE」は、石油エーテルを指す。
「EA」は、酢酸エチルを指す。
「LC-MS」は、液体クロマトグラフィー/質量分析を指す。
本発明において、触媒は、通常の意味で反応速度を変えられる物質を含み、反応中に酸化還元作用又は酸塩基作用をする物質も含む。
本発明において、特に断りのない限り、常圧で反応を行う。
本発明において、反応温度は、反応中に達する最高温度である。反応のプロセス全体又は反応のプロセスの一部は、当該最高温度で行われる。
本発明において、「比率は」と言うと、例えば、溶剤：式1の化合物：式2Mの化合物：式3の化合物：塩基=5.8 L：1.1 mol：1 mol：3 mol：2.5 molと言うと、この表現は、反応中の各材料の供給量の比率関係を指し、即ち1 molの式2Mの化合物を供給すると、相応的に、溶剤、式1の化合物、式3の化合物と塩基の供給量は、それぞれ5.8 L、1.1 mol、3 molと2.5 molであり、式2Mの化合物の供給量が増加又は減少すると、その他の材料の供給量も比率的に増加又は減少する。各材料の供給量は、反応中に当該材料の供給量の総量であり、例えば、ある材料が一括して供給されると、供給量は、一括して供給される量であり、材料が数回に分けて供給されると、供給量は、数回の供給量の総量である。比率で示される各材料の供給は、同時に行ってもよく、別々に行ってもよい。
本発明において、前記化学構造式は、当該式が示す化合物の遊離塩基又は遊離酸の形態、水和物、溶媒化物、酸性塩、塩基性塩、及びその組み合わせの形態を代表し、例えば、下記の式Aは、式Aの遊離塩基の形態、及び例えば1分子のトリフルオロ酢酸と1分子のイソプロピルアルコールが含まれる複合体（例えば、下記の式Bが示すように）などの式Aの各複合体を含んでもよい。
Figure 2023525732000024
本発明は、以下のようなステップを含む式7の抗腫瘍化合物の合成方法を提供し、即ち、
Figure 2023525732000025
（a）有機溶剤において、式1の化合物を式2Mの化合物と塩基の作用で芳香族求核置換反応させて式IMの化合物を得て、式IMの化合物は、単離又は単離せずに式3の化合物と引き続き芳香族求核置換反応を行い、例えば、式3の化合物と塩基性条件で引き続き芳香族求核置換反応を行って式4Mの化合物を得るステップと、
（b）有機溶剤において、式4Mの化合物を触媒の作用で還元反応させて式5Mの化合物を得るステップと、
（c）有機溶剤において、式5Mの化合物を酸の作用で閉環し、式6Mの化合物を得るステップと、
（d）有機溶剤において、式6Mの化合物からアミノ基保護基を除去し、式7の抗腫瘍化合物を得るステップと、を含み、
反応式は以下のとおりであり、
Figure 2023525732000026
そのうち、X1とX2はそれぞれハロゲンから選ばれる。P1はアミノ基保護基であり、好ましくは、P1はBoc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、MOM、EOM、tBu、Bn、Ac、SEM、Trt又はTHPから選ばれ、例えば、Boc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、Trt又はTHPであり、P1は、所在する環におけるいずれかのN原子と接続され、好ましくは、P1は所在する環におけるメチルのオルト位のN原子と接続される。
いくつかの実施例において、式2Mの化合物は、下記の式2の化合物と式2mの化合物を含み、即ち、
Figure 2023525732000027
であり、好ましくは、式2Mの化合物が式2の化合物である。
式IMの化合物は、下記の式Iの化合物と式Imの化合物を含み、即ち、
Figure 2023525732000028
であり、好ましくは、式IMの化合物が式Iの化合物である。
式4Mの化合物は、下記の式4の化合物と式4mの化合物を含み、即ち、
Figure 2023525732000029
であり、好ましくは、式4Mの化合物が式4の化合物である。
式5Mの化合物は、下記の式5の化合物と式5mの化合物を含み、即ち、
Figure 2023525732000030
であり、好ましくは、式5Mの化合物が式5の化合物である。
式6Mの化合物は、下記の式6の化合物と式6mの化合物を含み、即ち、
Figure 2023525732000031
であり、好ましくは、式6Mの化合物が式6の化合物である。
好ましくは、P1はTrt又はTHPから選ばれる。
いくつかの実施例において、式4の化合物の合成方法はステップ（a）であり、即ち、有機溶剤において、式1の化合物を式2の化合物と塩基の作用で芳香族求核置換反応させて式Iの化合物を得て、式IMの化合物は単離せずに式3の化合物と引き続き芳香族求核置換反応を行い、例えば、式3の化合物と塩基性条件で引き続き芳香族求核置換反応を行って式4の化合物を得る。
本発明において、式4の化合物を合成する際、直接に式3の化合物と反応し、式1の化合物を式2の化合物と反応させた後の生成物Iを分離する必要がなく、プロセスを簡素化するとともに収率を向上させた。
いくつかの実施例において、ステップ（a）において、有機溶剤は、2-メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン及びトルエンのうちの1種又は複数種から選ばれる。
好ましくは、有機溶剤は、2-メチルテトラヒドロフラン又はアセトニトリルから選ばれる。
いくつかの実施例において、ステップ（a）において、塩基は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチレンジアミン、tert-ブトキシナトリウム、tert-ブトキシカリウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド及びナトリウムヘキサメチルジシラジドのうちの1種又は複数種から選ばれる。
いくつかの実施例において、ステップ（a）に示すような塩基性条件としては、塩基を追加せずに、モルホリンを塩基としてもよく、例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチレンジアミン、tert-ブトキシナトリウム、tert-ブトキシカリウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド及びナトリウムヘキサメチルジシラジドのうちの1種又は複数種などの塩基性試薬を追加してもよい。いくつかの実施例において、ステップ（a）において、塩基が水素化ナトリウムであり、溶剤が2-メチルテトラヒドロフランである。
いくつかの実施例において、ステップ（a）において、式1の化合物を式2の化合物と芳香族求核置換反応させる条件としては、40～70℃で3～18時間反応し、例えば、40～60℃で3～8時間反応する。
いくつかの実施例において、ステップ（a）において、式3の化合物と引き続き芳香族求核置換反応を行う条件としては、還流反応を8～16時間行い、例えば、還流反応を8～12時間行い、又は、例えば還流反応を13～16時間行う。
いくつかの実施例において、ステップ（a）において、式1の化合物、式2の化合物及び式3の化合物のモル比が（1～1.2）：1：3である。
いくつかの実施例において、ステップ（a）において、硫酸マグネシウム、モレキュラーシーブ又は活性炭を触媒として添加してもよい。
特に、硫酸マグネシウムを触媒として添加し、硫酸マグネシウムの添加量が式2の化合物の0.2～3 mol当量であり、例えば、硫酸マグネシウムの添加量が式2の化合物の2～3 mol当量であり、又は、例えば硫酸マグネシウムの添加量が式2の化合物の1～3 mol当量である。
更に、ステップ（a）の反応が完了した後、式4の化合物を精製し、精製操作は、当該分野で従来の方法を採用して行えばよい。
本発明は、以下のようなステップを含む式4の化合物を合成する他の方法を更に提供する。
有機溶剤において、式1の化合物を式2の化合物と塩基の作用で芳香族求核置換反応させて式Iの化合物を得る。
有機溶剤において、式Iの化合物を上記式3の化合物と塩基の作用で芳香族求核置換反応させて式4の化合物を得る。
反応式は以下のとおりであり、
Figure 2023525732000032
そのうち、X1とX2はそれぞれハロゲンから選ばれ、P1がアミノ基保護基であり、好ましくは、P1はBoc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、MOM、EOM、tBu、Bn、Ac、SEM、Trt又はTHPから選ばれ、例えばBoc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、Trt又はTHPである。
当該方法において、有機溶剤は、2-メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン及びトルエンのうちの1種又は複数種から選ばれる。
塩基は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチレンジアミン、tert-ブトキシナトリウム、tert-ブトキシカリウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド及びナトリウムヘキサメチルジシラジドのうちの1種又は複数種から選ばれる。
いくつかの実施例において、式4mの化合物の合成ステップと反応条件は、上記式4の化合物の合成方法に記載されたとおりであり、異なる点は、式2の化合物を式2mの化合物に置き換え、式Iの化合物を式Imの化合物に置き換えることである。
いくつかの実施例において、式5の化合物の合成方法はステップ（b）であり、即ち、有機溶剤において、式4の化合物を触媒の作用で還元反応させて式5の化合物を得る。
いくつかの実施例において、ステップ（b）において、有機溶剤は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、酢酸及びアセトニトリルのうちの1種又は複数種から選ばれる。
いくつかの実施例において、ステップ（b）において、触媒は、鉄粉、酸化白金、Pt/C、Pd(OH)2/C、Rh/C又はPd/Cから選ばれる。
いくつかの実施例において、Pt/CとRh/Cの質量分率が5%である。Pd/Cの質量分率が5%、10%である。Pd(OH)2/Cの質量分率が10%、20%である。
触媒が鉄粉である場合、鉄粉の添加量が式4の化合物の10～18 mol当量であり、例えば、鉄粉の添加量が式4の化合物の14～18 mol当量である。
特に、ステップ（b）において、塩化アンモニウムを更に添加し、塩化アンモニウムの添加量が式4の化合物の0.4～0.6 mol当量であり、溶剤がエタノールとテトラヒドロフランの混合溶剤であり、例えば、エタノールとテトラヒドロフランの体積比が（6～10）：10である。特に、ステップ（b）において、少量の水を更に添加する。水とテトラヒドロフランの体積比が（0.2～0.5）：10である。更に、還元反応を行う条件としては、還流反応を15～24時間行う。
触媒が酸化白金である場合、還元反応を行う条件としては、水素雰囲気（例えば0.5～0.8 MPa）において、35～80℃で20～70時間反応する。例えば、還元反応を行う条件としては、水素雰囲気において、35～50℃で40～50時間反応する。
更に、ステップ（b）の反応が完了した後、式5の化合物を精製し、精製操作は当該分野で従来の方法を採用して行えばよい。
いくつかの実施例において、式5mの化合物の合成ステップと反応条件は、上記式5の化合物の合成方法が示すようであり、異なる点は、式4の化合物を式4mの化合物に置き換えることである。
いくつかの実施例において、式6の化合物の合成方法はステップ（c）であり、即ち、有機溶剤において、式5の化合物を酸の作用で閉環して式6の化合物を得る。
いくつかの実施例において、ステップ（c）において、酸は、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸及び塩酸のうちの1種又は複数種から選ばれる。有機溶剤は、ジクロロメタン、メタノール、エタノール及びイソプロピルアルコールのうちの少なくとも1種から選ばれる。
特に、酸は、トリフルオロ酢酸から選ばれ、有機溶剤がイソプロピルアルコールである。
いくつかの実施例において、ステップ（c）において、式5の化合物と酸の物質の量比が1：（1.5～2）である。
いくつかの実施例において、ステップ（c）は具体的に以下のとおりであり、即ち、式5の化合物をイソプロピルアルコールにおいてトリフルオロ酢酸の作用で1～3時間還流反応させ、例えば、反応時間が1.5～3時間である。
更に、ステップ（c）の反応が完了した後、式6の化合物を精製し、即ち反応液を吸引濾過し、イソプロピルアルコールでフィルターケーキをリンスし、乾燥し、精製後の式6の化合物を得る。
いくつかの実施例において、式6mの化合物の合成ステップと反応条件は、上記式6の化合物の合成方法に記載されたとおりであり、異なる点は、式5の化合物を式5mの化合物に置き換えることである。
いくつかの実施例において、式7の化合物の合成方法はステップ（d）であり、即ち、有機溶剤において、式6の化合物からアミノ基保護基を除去して式7の抗腫瘍化合物を得る。
いくつかの実施例において、ステップ（d）において、有機溶剤は、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール及びイソプロピルアルコールのうちの1種又は複数種から選ばれる。特に、有機溶剤がトルエンである。
いくつかの実施例において、ステップ（d）において、触媒を添加してもよい。触媒は、ギ酸、酢酸、塩酸、メタンスルホン酸及びトリフルオロ酢酸のうちの少なくとも1種から選ばれる。特に、触媒は、トリフルオロ酢酸から選ばれる。
更に、ステップ（d）において、アルコール又はフェノールを更に添加し、アルコールは、メタノール及び/又はエタノールから選ばれ、フェノールは、フェノール及び/又はp-メトキシフェノールから選ばれる。更に、例えば、アルコール又はフェノールの添加量が式6の化合物の1～2 mol当量である。
更に、ステップ（d）の反応が完了した後、式7の化合物を精製し、精製操作は、当該分野で従来の方法を採用して行えばよい。
いくつかの実施例において、式6の化合物を式6mの化合物に置き換えて式7の化合物を合成する合成ステップと反応条件は、上記式7の化合物の合成方法に記載されたとおりである。
いくつかの実施例において、式7の化合物は、更に式5Mの化合物から直接1つのステップで合成して得られる。反応条件としては、有機溶剤において、式5Mの化合物を酸の作用で反応させて式7の化合物を得る。例えば、トリフルオロ酢酸の作用で、20～40時間還流反応させる。有機溶剤は、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリル、2-メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール及びイソプロピルアルコールのうちの1種又は複数種から選ばれる。
いくつかの実施例において、式7の抗腫瘍化合物の合成方法は、式2Mの化合物を合成するステップを更に含み、即ち、
（i）溶剤において、式2-1の化合物を硝酸と硝化反応させて式2-2の化合物を得るステップと、
（ii）有機溶剤において、式2-2の化合物をアミノ基保護試薬とアミノ基保護反応させて式(2-3)Mの化合物を得るステップと、
（iii）有機溶剤において、式(2-3)Mの化合物からフタロイルを除去し、式2Mの化合物を得るステップと、を含み、
反応式は以下のとおりであり、
Figure 2023525732000033
そのうち、アミノ基保護試薬が、Boc2O、CbzCl、TosCl、FmocCl、PMBBr、MOMCl、EOMCl、tert-ブタノール、イソブテン、BnCl、無水酢酸、SEMCl、TrtCl又はDHPであり、例えば、Boc2O、CbzCl、TosCl、FmocCl、PMBBr、TrtCl又はDHPであり、P1は、Boc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、MOM、EOM、tBu、Bn、Ac、SEM、Trt又はTHPから選ばれ、例えばBoc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、Trt又はTHPであり、P1は、所在する環におけるいずれかのN原子と接続され、好ましくは、P1は、所在する環におけるメチルのオルト位のN原子と接続される。好ましくは、アミノ基保護試薬がTrtCl又はDHPであり、P1はTrt又はTHPから選ばれる。
いくつかの実施例において、式(2-3)Mの化合物は、下記の式2-3の化合物と式(2-3)mの化合物を含み、即ち、
Figure 2023525732000034
である。
いくつかの実施例において、ステップ（i）における溶剤が、例えば濃硫酸、無水酢酸、酢酸である。
いくつかの実施例において、ステップ（i）において硝化反応を行う条件としては、濃硫酸において、10～20℃で0.5～2時間反応する。
更に、式2-1の化合物と濃硫酸の質量体積比が100 g：（150～250） mLである。
更に、硝化反応が完了した後、得られた式2-2の化合物が濾過しやすく、かつテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリルなどの溶剤における溶解性がよいため、反応溶剤の選択がより豊かになる。
いくつかの実施例において、ステップ（ii）において、アミノ基保護試薬の性質によって異なる反応条件を設置する。特に、アミノ基保護試薬がTrtClである場合、ステップ（ii）の反応条件としては、塩基の作用で、60～100℃で1～48時間反応する。アミノ基保護試薬がDHPである場合、ステップ（ii）の反応条件としては、p-トルエンスルホン酸又はp-トルエンスルホン酸ピリジンの作用で、60～100℃で還流反応を3～48時間行う。
いくつかの実施例において、ステップ（ii）における反応の有機溶剤は、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン及びアセトニトリルのうちの1種又は複数種から選ばれる。
特に、アミノ基保護試薬がTrtClである場合、ステップ（ii）の反応条件としては、トリエチルアミンによる触媒作用で、アセトニトリルにおいて、還流反応を1～3時間行う。
いくつかの実施例において、ステップ（iii）においてフタロイルを除去する反応条件としては、ヒドラジン水和物の作用で、有機溶剤において還流反応を1～3時間行い、有機溶剤は、エタノール、テトラヒドロフラン及びアセトニトリルのうちの1種又は複数種から選ばれる。
いくつかの実施例において、式7の抗腫瘍化合物の合成方法は、式1の化合物の合成ステップを更に含み、即ち、
有機溶剤において、式1-1の化合物を式1-2の化合物とカップリング反応させて式1の化合物を得るステップであり、
反応式は以下のとおりであり、
Figure 2023525732000035
そのうち、X1、X2及びX3はそれぞれハロゲンから選ばれる。好ましくは、X1、X2及びX3はそれぞれ塩素から選ばれる。
更に、式1-1の化合物と式1-2の化合物をカップリング反応させる条件としては、鉄アセチルアセトナートの作用で、-70～-60℃で反応する。
本発明は、以下のような構造式を有する、式7の抗腫瘍化合物を調製する中間体を更に提供し、
Figure 2023525732000036
好ましくは、前記中間体が以下の構造であり、
Figure 2023525732000037
そのうち、X1とX2はそれぞれハロゲンから選ばれ、
P1は、Trt又はTHPから選ばれ、P1は、所在する環におけるいずれかのN原子と接続され、好ましくは、P1は所在する環におけるメチルのオルト位のN原子と接続される。
本発明は、以下の構造式を有することを特徴とする式7の抗腫瘍化合物を調製する中間体を更に提供し、
Figure 2023525732000038
好ましくは、以下の構造であり、
Figure 2023525732000039
そのうち、P1はTrt又はTHPから選ばれ、
当該式6Mは、1分子のトリフルオロ酢酸と1分子のイソプロピルアルコールが含まれる複合体である。
以下、実施例によって、本発明を更に説明するが、本発明の請求範囲はこれらの実施例によって限定されない。
本発明の実施例に使用される原料は、いずれも市販品であり、純度が化学的に純粋である。
実施例1
式1'の化合物の合成
Figure 2023525732000040
(2-クロロフェニル)塩化マグネシウムのTHF溶液を調製する：(2-クロロフェニル)塩化マグネシウム（27.34 mol）をTHF溶液（50.44 L, 0.542 M）に調製し、-5～5℃で酸素遮断して保温して使用に備えた。
4,6-ジクロロニコチノイルクロリドのTHF溶液を調製する：4,6-ジクロロニコチノイルクロリド（3.85 kg, 18.32 mol）にTHF（25.0 L）と鉄アセチルアセトナート（193.16 g, 0.55 mol, 0.03 eq）を添加し、溶液（28.0 L, 0.651 M）を調製して使用に備えた。
希塩酸を調製する：100 Lの反応釜に2.8 Lの濃塩酸と5.6 Lの水を添加し、温度を5～15℃に制御し、調製してクエンチングに備えた。
マイクロリアクターの反応温度を-70～-60℃に設置し、(2-クロロフェニル)塩化マグネシウムのTHF溶液を4,6-ジクロロニコチノイルクロリドのTHF溶液とマイクロリアクターによって反応させ、(2-クロロフェニル)(4, 6-ジクロロピリジン-3-イル)ケトンの反応液を得て、反応液を調製した希塩酸に導入してクエンチングした。分液し、黄色の透明な有機相を得て、濃縮した。濃縮残渣にMTBE（17.5 L）を添加し、分液する。得られた有機相を濃縮して溶剤を除去した後に2 Lのn-ヘプタンを添加し、黄褐色の粗製品を得て、粗製品に3.3 Lのエタノールと9.9 Lのn-ヘプタンを添加し、60℃まで加熱し、清澄になるまで溶解した後に5～10℃まで降温させ、濾過し、フィルターケーキを乾燥して2.78 kgの淡黄色粉末を得て、収率が53.3%であった。
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：8.61-8.57 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.70-7.62 (m, 3H), 7.55-7.51 (m, 1H)。
式1''の化合物の合成
ステップ1：(6-ブロモピリジン-3-イル)(2-クロロフェニル)メタノールの合成
Figure 2023525732000041
2 Lの四つ口フラスコに無水テトラヒドロフラン（500 mL）と2,5-ジブロモピリジン（100.0 g, 0.42 mol, 1.0 eq）を添加し、撹拌しながら氷水浴で2℃まで降温させ、イソプロピルマグネシウムクロリド（210.5 mL, 2.0 M, 0.42 mol, 1.0 eq）を滴下し、温度を10℃以下に制御し、約0.5時間後に滴下が完了した。室温（20℃）で、1時間撹拌し、更に氷水浴で10℃まで降温させ、2-クロロベンズアルデヒド（62.3 g, 0.443 mol, 1.05 eq）のテトラヒドロフラン溶液（200 mL）を滴下し、約0.5時間後に滴下が完了した。10℃で2時間撹拌し、TLCにより反応の終了を示した。反応系に、飽和塩化アンモニウム水溶液（300 mL）を添加し、10分間撹拌した後に、分液し、有機相を濃縮して黄色油状物を得た。水相を酢酸エチル（1.0 L×2）によって抽出し、前記で得られた黄色油状物と合わせ、水洗し（500 mL）、飽和食塩水（500 mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して褐色油状物（140 gの粗製品）を得た。
ステップ2：(6-ブロモピリジン-3-イル)(2-クロロフェニル)ケトンの合成
Figure 2023525732000042
(6-ブロモピリジン-3-イル)(2-クロロフェニル)メタノール（140 gの粗製品）をDCM（1.3 L）に溶解し、TEMPO（1.51 g, 9.4 mmol）とNaBr（1.92 g, 18.8 mmol）を添加した。氷水浴で3℃まで降温させ、NaHCO3（45.0 g）で中和されたNaClO水溶液（1.34 mol/L, 600 L, 0.71 mol）を滴下し、滴下中、温度を20℃以下にした。滴下が完了した後に、10分間撹拌し、TLCにより反応の終了を示した。分液し、水相をDCM（1.0 L）で抽出し、有機相を合わせ、水洗（1.0 L）し、飽和食塩水（1.0 L）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した後に褐色油状物を得て、粗製品を（150 mLのメチルtert-ブチルエーテル/500 mLの石油エーテル）でスラリー化した後に黄色固体（50.3 g, 収率が2つのステップで39.7%）を得た。
ステップ3：(6-ブロモ-4-ヨード-ピリジン-3-イル)(2-クロロフェニル)メタノンの合成
Figure 2023525732000043
窒素ガスの保護で、2 Lの四つ口フラスコにリチウムテトラメチルピペリジン/塩化マグネシウム溶液（281 mL, 1.5 mol/L, 0.43 mol, 2.5 eq）を添加し、ドライアイス/エタノール浴で-65℃まで降温させ、(6-ブロモピリジン-3-イル)(2-クロロフェニル)ケトン（50.0 g, 0.17 mol, 1.0 eq）のテトラヒドロフラン（50 mL）溶液を滴下し、約0.5時間後に滴下が完了した。その後、-45℃まで昇温させて1時間撹拌し、再び-65℃まで降温させ、I2（129.3 g, 0.51 mol, 3.0 eq）のテトラヒドロフラン（400 mL）溶液を滴下し、約1時間後に滴下が完了した。20分間撹拌した後に、TLCにより反応の終了を示した。反応系に飽和塩化アンモニウム水溶液（500 mL）と飽和NaHSO3水溶液（500 mL）を添加し、15分間撹拌し、濾過し、酢酸エチル（500 mL×2）で不溶物を洗浄し、濾液を合わせ、分液し、水相を酢酸エチル（1.0 L×2）で抽出し、全ての有機相を合わせ、水洗し（800 mL）、飽和食塩水（800 mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して黄色固体を得て、メチルtert-ブチルエーテル（500 mL）/石油エーテル（500 mL）でスラリー化し、乾燥した後に黄色固体（30 g, 収率が41.8%）を得た。
実施例2
化合物2'の合成
ステップ1：式2-2の化合物の合成
Figure 2023525732000044
四つ口フラスコに、濃硫酸（7.5 L）を添加して均一に撹拌し、氷水浴で反応系の温度を20℃以下に下げ、式2-1の化合物（3590 g, 15.80 mol, 1.0 eq）を数回に分けて添加し、反応系の温度を10～20℃に制御し、反応系に質量分率が63%の濃硝酸（1896.4 g, 18.96 mol, 1.2 eq）を緩やかに滴下した。滴下完了後、氷水浴を除去し、10～20℃で1時間反応した。TLC（DCM：MeOH=20：1）により原料の変換の完了を検出した。反応液を36 kgの氷水に緩やかに注ぎ、完全に吸引濾過した後、フィルターケーキを50 Lの広口バケツに添加し、36 Lの水を添加し、半時間撹拌し、吸引濾過し、水（6 L）でフィルターケーキを洗浄した。フィルターケーキを恒量まで乾燥し（約72時間）、灰白色固体（4160 g, 収率が96.7%, HPLC純度が95.5%）である式2-2の化合物を得た。
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 14.23 (br, 1H), 8.08-7.97 (m, 4H), 2.64 (s, 3H).
ステップ2：式2-3'の化合物の合成
Figure 2023525732000045
反応釜にACN（38 L）を添加し、撹拌しながら式2-2の化合物（4140 g, 15.21 mol, 1.0 eq）、TEA（1847 g, 18.25 mol, 1.2 eq）を添加し、均一に撹拌し、トリフェニルクロロメタン（4664 g, 16.73 mol, 1.1 eq）を添加した。反応系を還流（82℃）するまで2時間昇温させ、完全に反応させた。25℃まで降温させ、吸引濾過し、ACN（4 L*2回）でフィルターケーキを2回洗浄した。濾過して乾燥した後に、フィルターケーキを30 Lの水で2時間スラリー化し、吸引濾過し、フィルターケーキを水（4 L*2回）で2回洗浄し、濾過して乾燥した後に、フィルターケーキを50℃の送風乾燥オーブンにおいて24時間乾燥し、白色固体（6920 g, HPLC純度が99.7%, 収率が88.4%）である式2-3'の化合物を得た。
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.97-7.92 (m, 2H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 9H), 7.22-7.19 (m, 6H), 2.08 (s, 3H).
ステップ3：式2'の化合物の合成
Figure 2023525732000046
THF（55 L）を4つの20Lの四つ口ボトルに均一に分け、撹拌しながら、それぞれ式2-3'の化合物（6900 g, 13.41 mol, 1.0 eq）、質量分率が85%のN2H4・H2O（1580 g, 26.82 mol, 2.0 eq）を添加し、還流するまで昇温させ、3時間後に完全に反応させた。自然に降温させ、吸引濾過し、フィルターケーキをTHF（2 L*2回）で２回洗浄した。濾液を50℃の水浴で減圧濃縮して24 LのTHFを除去し、残った濾液を50 Lの反応釜に移行し、還流するまで昇温させ、95%のエタノール（36 L）を緩やかに添加し、黄緑色固体が緩やかに析出し、2時間撹拌した。室温まで降温させ、晶析して一晩撹拌した。吸引濾過し、フィルターケーキを2 Lの95%エタノールで１回洗浄し、フィルターケーキを乾燥して黄緑色の粉末状固体（4480 g, HPLCが100.0%, 収率が86.9%）である式2'の化合物を得た。
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.38-7.36 (m, 9H), 7.25-7.22 (m, 6H), 5.43 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
化合物2''の合成
ステップ1：2-(5-メチル-4-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成
Figure 2023525732000047
反応フラスコに無水アセトニトリル（270 mol）、p-トルエンスルホン酸（1.72 g, 0.01 mol, 0.1 eq）、ピリジン（0.79 g, 0.01 mol, 0.1 eq）を添加し、50℃まで昇温させて2時間撹拌した。式2-2の化合物（27.2 g, 0.1 mol, 1.0 eq）を添加し、還流するまで昇温させ、1時間後にDHP（16.8 g, 0.2 mol, 2.0 eq）を滴下する。約20時間還流した後、反応液を濃縮し、残留物に酢酸エチル（90 mL）を添加して1時間スラリー化し、濾過し、フィルターケーキを乾燥して28.6 gの式2-3''の化合物を得て、収率が80.3%であった。
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.08-7.98(m, 4H), 5.76-5.71 (m, 1H), 4.01-3.75(m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.30-2.16 (m, 1H), 1.98-1.94(m, 2H), 1.72-1.67 (m, 1H), 1.57-1.56 (m, 2H).
ステップ2：5-メチル-4-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-アミンの合成
Figure 2023525732000048
反応フラスコに式2-3''の化合物（569.4 g, 1.6 mol, 1.0 eq）、THF（5.7 L）を添加し、還流するまで昇温させ、ヒドラジン水和物（85%）（141.1 g, 2.4 mol, 1.5 eq）を滴下し、約半時間後に滴下が完了した。還流反応を約8時間続け、TLC（PE：EA=2：1）により反応が完全したことを示し、20～25℃まで降温させ、吸引濾過し、濾液を濃縮して303 gの粗製品を得た。粗製品に95%エタノールを3 L添加し、還流するまで昇温させ、室温まで降温させ、濾過し、黄緑色固体である式2''の化合物を得た。収率が62.5%であった。
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 6.15 (s, 2H), 5.42-5.38 (m, 1H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.17-1.98 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.81-1.76 (m, 1H), 1.66-1.52 (m, 3H).
実施例3
式4'の化合物[(2-クロロフェニル)(4-((5-メチル-4-ニトロ-1-トリチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-6-モルホリノピリジン-3-イル)ケトン]の合成
ステップ1：(6-クロロ-4-((5-メチル-4-ニトロ-1-トリチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)(2-クロロフェニル)ケトンの合成
Figure 2023525732000049
NaH（10.0 g）を2-MeTHF（600 mL）に添加し、50℃まで昇温させた後、式2'の化合物（38.4 g, 0.1 mol）を添加し、1時間撹拌した後に式1'の化合物（28.5 g, 0.1 mol）を添加し、6～8時間完全に反応させ、20～25℃まで降温させた後、酢酸（9 g）を滴下し、水（200 mL）を添加し、分層するまで撹拌し、有機相を約100 mLに濃縮した後、エタノール（300 mL）を添加し、4～6時間還流した後、加熱を停止し、20～25℃まで冷却して濾過し、乾燥して収率が65.4%である41.4 gの黄色固体である式I'の化合物を得て、直接に次のステップに使用した。
ステップ2：(2-クロロフェニル)(4-((5-メチル-4-ニトロ-1-トリチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-6-モルホリノピリジン-3-イル)ケトンの合成
Figure 2023525732000050
式I'の化合物（41.4 g）、モルホリン（17.1 g）、2-MeTHF（400 mL）を反応フラスコに添加し、80℃まで加熱して12～16時間反応させ、反応液を約200 mLに濃縮した後、還流しながらエタノール（300 mL）を添加し、1時間還流した後、20～25℃まで冷却し、濾過し、乾燥して41 gの黄色固体である式4'の化合物を得て、収率=91.7%であった。
実施例4
ステップ1：式4''の化合物(2-クロロフェニル)(4-((5-メチル-4-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-6-モルホリノピリジン-3-イルメタノンの合成
Figure 2023525732000051
質量分率が60%の水素ナトリウム（87.36 g, 2.18 mol）を10 Lの三つ口フラスコに添加し、2-MeTHF（4.3 L）を添加して反応系を乳白濁させ、45～50℃で反応系を1時間撹拌し、式2''の化合物（197.4 g, 0.87 mol）を数回に分けて添加し、反応系が黄色から褐色に変化し、1時間撹拌した後、式1'の化合物（231.5 g, 0.81 mol）を添加し、45～50℃で2.5時間反応させ、HPLCにより反応の終了を中央制御し、12℃まで降温させ、酢酸（78.61 g, 1.31 mol）を数回に分けて添加し、内温が18℃まで上昇し、再びモルホリン（228.3 g, 2.62 mol）を添加し、90℃で15時間反応させ、HPLCにより反応の終了を中央制御し、20～25℃まで降温させ、2 Lの水を添加し、分液し、有機相を濃縮し、1 Lの酢酸エチルを添加して2～4時間スラリー化し、濾過し、フィルターケーキを送風乾燥し、218 gの黄色固体である式4''の化合物を得て、収率が51.2%であった。
ステップ2：式7の化合物4-(5-(2-クロロフェニル)-3-メチル-2,10-ジヒドロピラゾロ[4,3-b]ピリド[4,3-e][1,4]ジアザゾ-8-イル)モルホリンの合成
Figure 2023525732000052
4''（1 g, 1.90 mmol）を60 mLの酢酸に溶解し、6 mLの水、300 mgのPd/Cを添加し、水素で24時間反応させ、濾過し、母液を濃縮し、50 mLの水を添加し、大量の黄色固体が析出し、濾過し、乾燥して720 mgの式6''を得て、収率が80%であった。
6''（1 g, 2.09 mmol）をメタノールに溶解し、p-トルエンスルホン酸（0.43 g, 2.50 mmol）を添加し、室温で16時間撹拌し、55℃まで昇温させ、p-トルエンスルホン酸（0.28 g, 1.6 mmol）を追加し、3時間反応させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって、黄色固体である生成物7を得た。
分子式：C20H19ClN6O 分子量：394.86 LC-MS(Pos, m/z)＝395.22[M+H]+
実施例5
式7の化合物の合成
ステップ1：式4'の化合物(2-クロロフェニル)(4-((5-メチル-4-ニトロ-1-トリチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-6-モルホリノピリジン-3-イル)ケトンの合成
Figure 2023525732000053
反応フラスコに2-MeTHF（15 L）を添加し、撹拌しながら硫酸マグネシウム（500 g, 4.15 mol）、質量分率が60%の水素ナトリウム（260 g, 6.50 mol）を添加し、50℃で2時間撹拌し、式2'の化合物（1000 g, 2.60 mol）を数回に分けて添加し、反応系が黄褐色になり、1時間撹拌した後、反応系が褐色になり、式1'の化合物（820 g, 2.86 mol）を添加した。46～60℃で3.5時間反応させ、HPLCにより式1'の化合物の反応の完了を中央制御した。酢酸（234 g, 3.90 mol）を数回に分けて添加し、反応系が褐色懸濁になり、モルホリン（680 g, 7.80 mol）を添加し、還流反応を15時間行い、HPLCにより反応の終了を中央制御し、反応系を15～25℃まで冷却した。7.5 Lの水を添加し、分液し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を溶剤が約1～2 L残るまで濃縮し、5 Lのトルエン、15 Lのエタノールを添加し、78℃で2時間スラリー化し、室温まで降温させ、濾過し、乾燥して1250 gの黄色固体を得て、収率が70.3%であった。
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：12.55 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.50-7.49 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 9H), 7.29-7.27 (m, 6H), 7.21 (s, 1H), 3.60-3.50(m, 4H), 3.70 (s, 4H), 2.07 (s, 3H).
ステップ2：式5'の化合物(4-((4-アミノ-5-メチル-1-トリチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-6-モルホリノピリジン-3-イル)(2-クロロフェニル)ケトンの合成
Figure 2023525732000054
（例1）20 Lの反応フラスコに水（300 mL）、エタノール（95%, 7.5 L）、塩化アンモニウム（30.30 g, 0.57 mol）、鉄粉（950 g, 17 mol）を添加し、55～60℃で1.5時間撹拌し、THF（7.5 L）、式4'の化合物（775 g, 1.13 mol）を添加し、還流反応を5時間行い、鉄粉（320 g, 5.66 mol）を追加し、還流反応を15時間行い、HPLCにより反応の終了を中央制御した。反応液を珪藻土（1.5 kg）で熱濾過し、フィルターケーキをTHF（3 L）で洗浄し、濾液を約5 Lの溶剤が残るまで濃縮し、5 Lのエタノールを添加し、65℃で3時間スラリー化し、室温まで冷却し、濾過し、フィルターケーキを4 Lのエタノールで洗浄し、乾燥して590 gの黄色固体を得て、収率が79.6%であった。
1HNMR (300MHz,CDCl3) δ(ppm)：11.42 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.47-7.23 (m, 19H), 7.11 (s, 1H), 3.67-3.63 (m, 4H), 3.27-3.24 (m, 4H), 1.59 (s, 3H).
（例2）式4'の化合物（6.8 g, 10.0 mmol）、THF（150 mL）をオートクレーブに添加し、酸化白金（700 mg）を添加し、0.5～0.8 MPaの水素を導入し、40℃で46時間反応させ、HPLCにより完全に反応したことを検出した。反応液を濾過し、濾液を約50 mLの残りまで濃縮し、還流しなが100 mLのn-ヘプタンを滴下し、室温まで冷却し、濾過し、乾燥して5.5 gの黄色固体を得て、収率が84.6%であった。
ステップ3：式6'の化合物4-(5-(2-クロロフェニル)-3-メチル-2-トリチル-2,10-ジヒドロピラゾロ[4,3-b]ピリド[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-イル)モルホリンイソプロパノレートトリフルオロアセテートの合成
Figure 2023525732000055
20 Lのイソプロピルアルコールを50 Lの反応釜に添加し、式5'の化合物（1980 g, 3.03 mol）、TFA（690 g, 6.05 mol）を添加し、還流するまで昇温させ、2時間反応した後に、HPLCにより反応の終了を中央制御し、20℃まで降温させ、吸引濾過し、濾液が清澄になるまでフィルターケーキをイソプロピルアルコールで洗浄し、乾燥して2300 gの黄色固体を得て、収率が93.8%であった。
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：9.24(s, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.43-7.35 (m, 9H), 7.32-7.29 (m, 3H), 7.17-7.15 (m, 6H), 6.79 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.81-3.74 (m, 1H), 3.66-3.64 (m, 4H), 3.36-3.33 (m, 4H), 1.36 (s, 3H), 1.48-1.32 (d, 6H, J=6.12Hz).
ステップ4：式7の化合物4-(5-(2-クロロフェニル)-3-メチル-2,10-ジヒドロピラゾロ[4,3-b]ピリド[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-イル)モルホリンの合成
Figure 2023525732000056
式6'の化合物（58.0 g, 71.5 mmol）、メタノール（4.6 g, 143.7 mmol）をトルエン（600 mL）に添加し、トリフルオロ酢酸（8.2g, 71.9 mmol）を添加し、還流反応するまで17時間加熱し、50℃まで降温させ、吸引濾過し、フィルターケーキをトルエン（400 mL）で（50℃）で1時間スラリー化した後、吸引濾過し、100℃で送風乾燥して32 gの黄色固体を得て、得られた固体をメタノール（300 mL）と水（100 mL）に溶解し、アンモニア（１倍で希釈する）をpH=7～8に調整し、大量の黄色固体が析出し、50℃で1時間撹拌し、吸引濾過し、フィルターケーキを乾燥して24 gの黄色固体を得て、純度が99.7%であり、収率が85.4%であった。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) 11.57 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.32-7.47 (m, 4H), 6.89 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.61 (m, 4H), 3.31 (m, 4H), 1.97 (s, 3H).
実施例6
ステップ1：式7の化合物4-(5-(2-クロロフェニル)-3-メチル-2,10-ジヒドロピラゾロ[4,3-b]ピリド[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-イル)モルホリンの合成
Figure 2023525732000057
式5'の化合物（1 g, 1.53 mmol）をDCM（10 mL）に溶解し、TFA（350 mg, 3.06 mmol）を添加した。2.5時間撹拌し、反応系から黄色固体が析出し、還流するまで加熱し、反応系は黄色の濁りから徐々にオレンジ色の清澄になった。一晩撹拌し、合計24時間反応させ、反応系は茶黒色の清澄になり、EA（100 mL）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、分液し、有機相を濃縮し、20 mLのEAでスラリー化し、濾過して式7の化合物を得た。
実施例7：
本実施例のステップは、実施例5のステップ1に類似し、2-MeTHFをトルエンに置き換え、調製して式4'の化合物を得た。
実施例8：
本実施例のステップは、実施例5のステップ1に類似し、2-MeTHFをアセトニトリルに置き換え、調製して式4'の化合物を得た。
実施例9：
本実施例のステップは、実施例5のステップ1に類似し、2-MeTHFをテトラヒドロフランに置き換え、調製して式4'の化合物を得た。
実施例10：
Figure 2023525732000058
式I'の化合物（1.3 g, 2 mmol）、モルホリン（5 mL, 57 mmol）、炭酸カリウム（2.0 g, 14.5 mmol）をDCM（10 mL）に添加し、40℃まで加熱し、2時間反応した後、HPLCにより反応の完了を検出し、加熱を停止し、濾過し、濾液にEtOH（10 mL）を添加し、2時間加熱還流した後、加熱を停止し、自然に20～25℃まで冷却し、濾過し、フィルターケーキを乾燥して1.2 gを得た。
実施例11：
Figure 2023525732000059
反応フラスコに2-MeTHF（10 L）を添加し、撹拌しながら60%の水素ナトリウム（300 g, 7.50 mol）を添加し、50℃まで昇温させ、式2'の化合物（1153.2 g, 3 mol）を数回に分けて添加し、1時間撹拌した後、式1'の化合物（940.3 g, 3.3 mol）の2-MeTHF（2 L）溶液を添加した。50℃で6時間反応させ、TLCスポットプレートにより式1'の化合物の反応完了を検出した。20℃まで降温させ、酢酸（270 g, 4.5 mol）を緩やかに滴下し、10分間撹拌した後、モルホリン（784.8 g, 9 mol）を添加し、還流反応を15時間行い、HPLCにより反応の終了を中央制御し、加熱を停止し、反応系を15～25℃まで冷却した。水洗（10 L×2）し、有機相を無水Na2SO4で乾燥し、吸引濾過し、フィルターケーキを2-MeTHF（2 L）で洗浄した。濾液に200 gの活性炭を添加し、1時間還流し、熱いうちに濾過し、フィルターケーキを2-MeTHF（1 L）で洗浄し、濾液から常圧で6 Lの溶剤を蒸し出し、再びEtOH（8 L）を添加し、1時間還流し、加熱を停止し、自然に20～25℃まで降温させ、濾過し、フィルターケーキをEtOH（1 L）で洗浄し、得られた湿品をDCM（15 L）に移し、還流するまで昇温させ、活性炭（300 g）を添加し、0.5時間撹拌し、熱いうちに濾過し、フィルターケーキをDCM（1 L）で洗浄し、濾液から常圧で2 Lの溶剤を蒸し出し、EtOH（12 L）を添加し、還流で4時間撹拌し、加熱を停止し、自然に20～25℃まで降温させ、吸引濾過し、乾燥して1234.5 gの黄色固体を得て、収率が60.1%であった。
実施例12
本実施例のステップは、実施例5のステップ2（例2）に類似し、酸化白金をPt/Cに置き換え、反応した後に調製して式5'の化合物を得て、収率が80%以上に達した。
実施例13
本実施例のステップは、実施例5のステップ2（例2）に類似し、酸化白金をPd/Cに置き換え、反応した後に調製して式5'の化合物を得た。
実施例14
本実施例のステップは、実施例5のステップ2（例2）に類似し、酸化白金をPd(OH)2/Cに置き換え、反応した後に調製して式5'の化合物を得た。
実施例15
本実施例のステップは、実施例5のステップ2（例2）に類似し、酸化白金をRh/Cに置き換え、反応した後に調製して式5'の化合物を得た。
実施例16
本実施例のステップは、実施例5のステップ2に類似し、THF（例2）をTHFとイソプロピルアルコールの混合物に置き換え、反応した後に調製して式5'の化合物を得た。
実施例17
本実施例のステップは、実施例5のステップ3に類似し、トリフルオロ酢酸（TFA）をp-トルエンスルホン酸に置き換え、反応した後に調製して式6’の化合物を得た。
実施例18
本実施例のステップは、実施例5のステップ3に類似し、トリフルオロ酢酸（TFA）をメタンスルホン酸に置き換え、反応した後に調製して式6’の化合物を得た。
実施例19
本実施例のステップは、実施例5のステップ4に類似し、メタノールをエタノールに置き換え、反応した後に調製して式7の化合物を得て、収率が80%以上に達した。
実施例20
式6'の化合物（385 g, 0.47 mol）、TFA（138 g, 1.21 mol）、EtOH（55.66 g, 1.21 mol）をDCM（4 L）に添加し、還流反応するまで加熱し、1.5時間後、加熱を停止し、20～25℃まで冷却し、NaOH（66 g）の水（2 L）溶液を添加し、固体が析出し、1時間撹拌した後に吸引濾過する。フィルターケーキを12 LのEtOH+2 Lの水に溶解し、15 gの活性炭を添加し、0.5時間撹拌した後に、吸引濾過し、濾液を撹拌して1.5 Lまで濃縮した後、還流を1時間続けし、20～25℃まで冷却した後、吸引濾過し、乾燥して114 gの黄色固体を得て、収率が61.0%であった。
以上は、本発明の好ましい実施例に過ぎず、本発明を限定するものではなく、本発明の精神及び原則の範囲内で行われる任意の修正、同等の置換、改善などは、本発明の請求範囲に含まれるべきである。

Claims (11)

  1. 式7の抗腫瘍化合物の合成方法であって、
    Figure 2023525732000060
    （a）有機溶剤において、式1の化合物を式2Mの化合物と塩基の作用で芳香族求核置換反応させて式IMの化合物を得て、式IMの化合物は、単離又は単離せずに式3の化合物と引き続き芳香族求核置換反応を行い、例えば、式3の化合物と塩基性条件で引き続き芳香族求核置換反応を行って式4Mの化合物を得るステップと、
    （b）有機溶剤において、前記式4Mの化合物を触媒の作用で還元反応させて式5Mの化合物を得るステップと、
    （c）有機溶剤において、前記式5Mの化合物を酸の作用で閉環し、式6Mの化合物を得るステップと、
    （d）有機溶剤において、前記式6Mの化合物からアミノ基保護基を除去し、式7の抗腫瘍化合物を得るステップとを含み、
    反応式は以下のとおりであり、
    Figure 2023525732000061
    そのうち、X1とX2はそれぞれハロゲンから選ばれ、P1がアミノ基保護基であり、好ましくは、P1はBoc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、MOM、EOM、tBu、Bn、Ac、SEM、Trt又はTHPから選ばれ、例えばBoc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、Trt又はTHPであり、P1は、所在する環におけるいずれかのN原子と接続され、好ましくは、P1は、所在する環におけるメチルのオルト位のN原子と接続される、ことを特徴とする式7の抗腫瘍化合物の合成方法。
  2. ステップ（a）において、前記有機溶剤は、2-メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン及びトルエンのうちの1種又は複数種から選ばれ、前記塩基は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチレンジアミン、tert-ブトキシナトリウム、tert-ブトキシカリウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド及びナトリウムヘキサメチルジシラジドのうちの1種又は複数種から選ばれ、
    任意選択でステップ（a）において、
    反応圧力が0～10 MPa（ゲージ圧）であり、例えば常圧であり、
    反応時間が1～96時間であり、例えば17時間であり、反応温度は還流温度であってもよく、
    特に、式1の化合物を式2Mの化合物と塩基の作用で芳香族求核置換反応させる間、反応時間が3～18時間であり、例えば反応時間が3～8時間であり、反応温度が40～70℃であり、例えば反応温度が40～60℃であり、
    特に、式3の化合物と引き続き芳香族求核置換反応を行う間、反応時間が8～16時間であり、例えば、13～16時間であり、反応温度は、還流温度であってもよく、
    比率は、
    溶剤：式1の化合物：式2Mの化合物：式3の化合物：塩基=0.5～60 L：0.1～11 mol：1 mol：0.3～30 mol：0.2～25 molであり、例えば、5.8 L：1.1 mol：1 mol：3 mol：2.5 molであり、
    特に、式1の化合物を式2Mの化合物と塩基の作用で芳香族求核置換反応させる間、硫酸マグネシウムを添加し、式3の化合物と引き続き芳香族求核置換反応を行う間、酢酸を添加し、
    比率は、
    溶剤：式1の化合物：式2Mの化合物：式3の化合物：塩基：硫酸マグネシウム：酢酸=0.5～60 L：0.1～11 mol：1 mol：0.3～30 mol：0.2～25 mol：0.2～20 mol：0.1～15 molであり、例えば、5.8 L：1.1 mol：1 mol：3 mol：2.5 mol：1.6 mol：1.5 molであり、
    ステップ（a）に記載の塩基性条件としては、その他の塩基を追加せずにモルホリンを塩基としてもよく、例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチレンジアミン、tert-ブトキシナトリウム、tert-ブトキシカリウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド及びナトリウムヘキサメチルジシラジドのうちの1種又は複数種を追加してもよい、ことを特徴とする前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
  3. ステップ（b）において、前記有機溶剤は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、酢酸及びアセトニトリルのうちの1種又は複数種から選ばれ、前記触媒は、鉄粉、酸化白金、Pt/C、Pd(OH)2/C、Rh/C又はPd/Cから選ばれ、
    任意選択でステップ（b）において、触媒が鉄粉である場合、反応時間が1～96時間であり、例えば15～24時間であり、反応圧力が0～10 MPa（ゲージ圧）であり、例えば常圧であり、反応温度が還流温度であり、
    比率は、
    有機溶剤：式4Mの化合物：触媒=1～130 L：1 mol：1～150 molであり、例えば13 L：1 mol：10～18 molであり、例えば13 L：1 mol：14～18 molであり、例えば13 L：1 mol：15 molであり、
    特に、触媒が鉄粉である場合、ステップ（b）において、0.05～5 mol当量、例えば0.5 mol当量の塩化アンモニウムを更に添加し、溶剤はエタノールとテトラヒドロフランの混合溶剤であり、例えば、エタノールとテトラヒドロフランの体積比が（6～10）：10であり、
    特に、ステップ（b）において、触媒が酸化白金、Pt/C、Pd(OH)2/C、Rh/C又はPd/Cである場合、反応は、水素雰囲気下で30～80℃で20～80時間行われ、例えば、反応は、水素雰囲気下で60～80℃で20～72時間行われ、反応圧力が0～10 MPa（ゲージ圧）であり、例えば0.5～2 MPaであり、比率は、溶剤：式4Mの化合物：触媒=1～50 mL：1 g：0.03～0.2 gであり、例えば22 mL：1 g：0.1 gであり、
    任意選択でステップ（b）において、ステップ（b）に少量の水を更に添加し、例えば、水とテトラヒドロフランの体積比が（0.2～2）：10である、ことを特徴とする前記技術案のいずれか1項に記載の方法。
  4. ステップ（c）において、前記酸は、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、塩酸のうちの1種又は複数種から選ばれ、前記有機溶剤は、ジクロロメタン、メタノール、エタノール及びイソプロピルアルコールのうちの少なくとも1種から選ばれ、
    任意選択でステップ（c）において、反応時間が1～96時間であり、例えば1.5～3時間であり、反応圧力が0～10 MPa（ゲージ圧）であり、例えば常圧であり、反応温度が還流温度であり、比率は、溶剤：式5Mの化合物：酸=0.5～70 L：1 mol：0.220 mol、例えば6.6 L：1 mol：2 molである、ことを特徴とする前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
  5. ステップ（c）は、具体的に、式5Mの化合物をイソプロピルアルコールにおいてトリフルオロ酢酸の作用で1～3時間還流反応させる、ことを特徴とする前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
  6. ステップ（d）において、前記有機溶剤は、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール及びイソプロピルアルコールのうちの1種又は複数種から選ばれ、
    ステップ（d）において、酸を更に添加し、前記酸は、ギ酸、酢酸、塩酸、メタンスルホン酸及びトリフルオロ酢酸のうちの少なくとも1種から選ばれ、
    ステップ（d）において、溶剤以外のアルコール又はフェノールを更に添加し、前記アルコールは、メタノール及び/又はエタノールから選ばれ、前記フェノールは、フェノール及び/又はp-メトキシフェノールから選ばれ、
    任意選択でステップ（d）において、反応時間が1～96時間であり、例えば17時間であり、反応圧力が0～10 MPa（ゲージ圧）であり、例えば常圧であり、反応温度が還流温度であり、比率は、溶剤：式6Mの化合物：酸：アルコール又はフェノール=10～800 L：1 mol：0.1～10 mol：0.2～20 molであり、例えば84 L：1 mol：1 mol：2 molである、ことを特徴とする前記技術案のいずれか1項に記載の方法。
  7. 式2Mの化合物を合成するステップを更に含み、即ち、
    （i）例えば濃硫酸、無水酢酸、酢酸などの溶剤において、式2-1の化合物（例えば、1 mol当量）を硝酸（例えば、1～2 mol当量）と硝化反応（反応時間が0.5～2時間、反応温度が10～20℃）させて式2-2の化合物を得るステップと、
    （ii）例えばテトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン及びアセトニトリルのうちの1種又は複数種などの有機溶剤において、前記式2-2の化合物（例えば、1 mol当量）をアミノ基保護試薬（例えば1～1.5 mol当量）とアミノ基保護反応させ（反応時間が1～48時間、反応温度が60～100℃）、式(2-3)Mの化合物を得るステップと、
    （iii）例えばエタノール、テトラヒドロフラン及びアセトニトリルのうちの1種又は複数種などの有機溶剤において、前記式(2-3)Mの化合物（例えば、1 mol当量）からフタロイルを除去し（例えば、反応時間が1～3時間、反応温度が還流温度）、式2Mの化合物を得るステップとを更に含み、
    反応式は以下のとおりであり、
    Figure 2023525732000062
     そのうち、前記アミノ基保護試薬が、Boc2O、CbzCl、TosCl、FmocCl、PMBBr、MOMCl、EOMCl、tert-ブタノール、イソブテン、BnCl、無水酢酸、SEMCl、TrtCl又はDHPであり、例えばBoc2O、CbzCl、TosCl、FmocCl、PMBBr、TrtCl又はDHPであり、P1はBoc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、MOM、EOM、tBu、Bn、Ac、SEM、Trt又はTHPから選ばれ、例えばBoc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、Trt又はTHPであり、P1は、所在する環におけるいずれかのN原子と接続され、好ましくは、P1は、所在する環におけるメチルのオルト位のN原子と接続される、ことを特徴とする前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
  8. 前記アミノ基保護試薬がTrtClである場合、ステップ（ii）の反応条件としては、塩基の作用で、60～100℃で1～48時間反応し、
    前記アミノ基保護試薬がDHPである場合、ステップ（ii）の反応条件としては、p-トルエンスルホン酸又はp-トルエンスルホン酸ピリジンの作用で、60～100℃で3～48時間還流反応させる、ことを特徴とする請求項7の方法。
  9. 式1の化合物を合成するステップを更に含み、即ち、
    例えばTHFなどの有機溶剤において、式1-1の化合物（例えば、1～2 mol当量）を式1-2の化合物（例えば、1～2 mol当量）とカップリング反応させ（反応時間が2～4時間、反応温度が-70～60℃）、式1の化合物を得るステップを更に含み、
    反応式は以下のとおりであり、
    Figure 2023525732000063
    そのうち、X1、X2とX3はそれぞれハロゲンから選ばれ、好ましくは、X1、X2とX3は、それぞれ塩素から選ばれる、ことを特徴とする前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
  10. 式7の抗腫瘍化合物を調製する中間体であって、以下の構造式を有し、
    Figure 2023525732000064
     そのうち、X1とX2はそれぞれハロゲンから選ばれ、
    P1はTrt又はTHPから選ばれ、P1は所在する環におけるいずれかのN原子と接続され、好ましくは、P1は所在する環におけるメチルのオルト位のN原子と接続される、ことを特徴とする中間体。
  11. 式7の抗腫瘍化合物を調製する中間体であって、以下の構造式を有し、
    Figure 2023525732000065
    そのうち、P1はTrt又はTHPから選ばれ、P1は所在する環におけるいずれかのN原子と接続され、好ましくは、P1は所在する環におけるメチルのオルト位のN原子と接続され、
    当該式6Mは、1分子のトリフルオロ酢酸と1分子のイソプロピルアルコールが含まれる複合体である、ことを特徴とする中間体。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4316492A1 (en) * 2021-03-29 2024-02-07 Transthera Sciences (Nanjing), Inc. Combined use of multikinase inhibitor
TW202320760A (zh) * 2021-11-27 2023-06-01 大陸商藥捷安康(南京)科技股份有限公司 激酶抑制劑的新用途

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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