KR20230008792A - 항종양 화합물의 합성방법 및 그 중간체 - Google Patents

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시šœ 강
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Abstract

본 발명은 의약기술 분야에 속하는 것으로, 구체적으로 항종양 화합물의 합성방법 및 그 중간체에 관한 것이다. 본 발명의 합성방법은 조작성을 강화시키고, 공정을 간략화시킨 것으로, 합성한 목표 화합물은 더 이상 복잡한 재결정화 공정을 진행하지 않고서도, 보다 높은 순도를 획득할 수 있으므로, 세 가지 폐기의 발생을 감소시키므로, 산업적 대량 생산에 보다 더욱 적합하다. 본 발명에서 제공하는 중간체는 항종양 화합물을 제조하는데 사용되는 것으로, 반응 과정에서 발생하는 부산물을 효과적으로 감소시키고, 반응의 총 수율을 향상시키며, 기존의 합성방법보다 적어도 1배 향상시켰다.

Description

항종양 화합물의 합성방법 및 그 중간체
본 발명은 의약기술 분야에 속하는 것으로, 구체적으로 항종양 화합물의 합성방법 및 그 중간체에 관한 것이다.
종양의 성장 및 전이는 유사분열 인산화효소(예를 들어 Aurora 키나제)의 과발현과 관련되나, 이 외에 신생 혈관의 대량 생성에도 의존하는 것으로, 여기서 VEGF/VEGFR(혈관내피 성장인자/혈관내피 성장인자 수용체) 경로는 종양 신생 혈관의 성장에 핵심적 역할을 미치게 된다.
특허 WO2018108079A1은 계열 화합물을 공개한 것으로, 이는 1종 또는 다종의 단백질 키나제, 예를 들어 Aurora 키나제 및 VEGFR 키나제의 활성을 억제, 조절 및/또는 제어할 수 있으며, 종양의 성장, 전이를 억제하는 것을 통해, 종양미세환경을 극복하고, 종양면역 효과 및 항종양 효능을 발휘한다. 해당 특허에는 화합물29에 대한 합성 방법을 기재하였는데, 추가적인 연구 결과에 의해, 보다 편리한 공정, 보다 높은 수율, 보다 높은 순도, 보다 낮은 코스트의 합성방법 및 산업적 대량 생산에 적합한 합성방법을 실현하기 위해서는 해당 합성 공정을 여전히 최적화해야 할 필요가 있다는 것을 발견하였다.
Figure pct00001
화합물29
첫 번째 방면으로는, 본 발명은 하기 기술방안 1 내지 15를 제공한다.
1. 식 7로 표시되는 항종양 화합물의 합성방법은 다음과 같은 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
Figure pct00002
,
(a) 유기용매에서, 식 1의 화합물이 식 2M의 화합물과 염기 작용 하에서 친핵성 방향족 치환반응이 발생하여 식 IM의 화합물을 얻고, 식 IM의 화합물은 분리되거나 또는 분리되지 않고, 식 3의 화합물과 계속하여 친핵성 방향족 치환반응이 발생하여, 예를 들어, 식 3의 화합물과 염기성 조건 하에서 계속하여 친핵성 방향족 치환반응이 발생해서, 식 4M의 화합물을 얻는 단계;
(b) 유기용매에서, 상기 식 4M의 화합물을 촉매제의 작용 하에서 환원반응이 발생하여, 식 5M의 화합물을 얻는 단계;
(c) 유기용매에서, 상기 식 5M의 화합물을 산의 작용 하에서 고리화 되도록 하여, 식 6M의 화합물을 얻는 단계;
(d) 유기용매에서, 상기 식 6M의 화합물의 아미노기 보호기를 제거하여, 식 7로 표시되는 항종양 화합물을 얻는 단계;
반응식은 다음과 같다.
Figure pct00003
여기서, X1 및 X2는 각각 할로겐으로부터 선택되고; P1은 아미노기 보호기이고, 바람직하게는 P1은 Boc, Cbz, Tos, Fmoc, PMB, MOM, EOM, tBu, Bn, Ac, SEM, Trt 또는 THP로부터 선택되는 것으로, 예를 들어 Boc, Cbz, Tos, Fmoc, PMB, Trt 또는 THP이고; P1은 그 위치되는 고리 상의 임의의 하나의 N원자에 연결되며, 바람직하게는 P1은 그 위치되는 고리 상의 메틸기의 오르토 위치에서 N원자에 연결된다.
2. 식 7로 표시되는 항종양 화합물의 합성방법은,
Figure pct00004
,
다음과 같은 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
(d) 유기용매에서, 상기 식 6M의 화합물의 아미노기 보호기를 제거하여, 식 7로 표시되는 항종양 화합물을 얻는 단계;
반응식은 다음과 같다.
Figure pct00005
여기서, P1은 아미노기 보호기이고, 바람직하게는 P1은 Boc, Cbz, Tos, Fmoc, PMB, MOM, EOM, tBu, Bn, Ac, SEM, Trt 또는 THP로부터 선택되는 것으로, 예를 들어 Boc, Cbz, Tos, Fmoc, PMB, Trt 또는 THP이고; P1은 그 위치되는 고리 상의 임의의 하나의 N원자에 연결되며, 바람직하게는 P1은 그 위치되는 고리 상의 메틸기의 오르토 위치에서 N원자에 연결된다.
3. 식 6M으로 표시되는 중간체 화합물의 합성방법 또는 전술한 기술방안 중 임의의 한 항에 따른 방법은,
Figure pct00006
,
다음과 같은 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
(c) 유기용매에서, 상기 식 5M의 화합물을 산의 작용 하에서 고리화 되도록 하여, 식 6M의 화합물을 얻는 단계;
반응식은 다음과 같다.
Figure pct00007
여기서, P1은 아미노기 보호기이고, 바람직하게는 P1은 Boc, Cbz, Tos, Fmoc, PMB, MOM, EOM, tBu, Bn, Ac, SEM, Trt 또는 THP로부터 선택되는 것으로, 예를 들어 Boc, Cbz, Tos, Fmoc, PMB, Trt 또는 THP이고; P1은 그 위치되는 고리 상의 임의의 하나의 N원자에 연결되며, 바람직하게는 P1은 그 위치되는 고리 상의 메틸기의 오르토 위치에서 N원자에 연결된다.
4. 식 5M으로 표시되는 중간체 화합물의 합성방법 또는 전술한 기술방안 중 임의의 한 항에 따른 방법은,
Figure pct00008
,
다음과 같은 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
(b) 유기용매에서, 상기 식 4M의 화합물을 촉매제의 작용 하에서 환원반응이 발생하여, 식 5M의 화합물을 얻는 단계;
반응식은 다음과 같다.
Figure pct00009
여기서, P1은 아미노기 보호기이고, 바람직하게는 P1은 Boc, Cbz, Tos, Fmoc, PMB, MOM, EOM, tBu, Bn, Ac, SEM, Trt 또는 THP로부터 선택되는 것으로, 예를 들어 Boc, Cbz, Tos, Fmoc, PMB, Trt 또는 THP이고; P1은 그 위치되는 고리 상의 임의의 하나의 N원자에 연결되며, 바람직하게는 P1은 그 위치되는 고리 상의 메틸기의 오르토 위치에서 N원자에 연결된다.
5. 식 4M으로 표시되는 중간체 화합물의 합성방법 또는 전술한 기술방안 중 임의의 한 항에 따른 방법은,
Figure pct00010
다음과 같은 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
(a) 유기용매에서, 식 1의 화합물이 식 2M의 화합물과 염기 작용 하에서 친핵성 방향족 치환반응이 발생하여 식 IM의 화합물을 얻고, 식 IM의 화합물은 분리되거나 또는 분리되지 않고, 식 3의 화합물과 계속하여 친핵성 방향족 치환반응이 발생하여, 예를 들어, 식 3의 화합물과 염기성 조건 하에서 계속하여 친핵성 방향족 치환반응이 발생해서, 식 4M의 화합물을 얻는 단계;
반응식은 다음과 같다.
Figure pct00011
여기서, X1 및 X2는 각각 할로겐으로부터 선택되고; P1은 아미노기 보호기이고, 바람직하게는 P1은 Boc, Cbz, Tos, Fmoc, PMB, MOM, EOM, tBu, Bn, Ac, SEM, Trt 또는 THP로부터 선택되는 것으로, 예를 들어 Boc, Cbz, Tos, Fmoc, PMB, Trt 또는 THP이고; P1은 그 위치되는 고리 상의 임의의 하나의 N원자에 연결되며, 바람직하게는 P1은 그 위치되는 고리 상의 메틸기의 오르토 위치에서 N원자에 연결된다.
6. 전술한 기술방안 중 임의의 한 항에 따른 방법에 있어서, 상기 방법은 다음을 특징으로 한다. 단계 (a)에서 상기 유기용매는 2-메틸테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 및 톨루엔 중 하나 또는 다종으로부터 선택되며; 상기 염기는 수소화나트륨, 수산화나트륨, 탄산세슘, 트리에틸렌디아민, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 리튬 비스트리메틸실릴아미드 및 나트륨 헥사메틸디실라잔 중 하나 또는 다종으로부터 선택되고;
선택적으로, 단계 (a)에서,
반응압력은 0 내지 10MPa(게이지 압력), 예를 들어 상압이고;
반응시간은 1 내지 96시간, 예를 들어 17시간이고; 반응온도는 환류 온도일 수 있고;
특히, 식 1의 화합물이 식 2M의 화합물과 염기의 작용 하에서 발생하는 친핵성 방향족 치환반응에 있어서, 반응시간은 3 내지 18시간, 예를 들어 반응시간은 3 내지 8시간이고; 반응온도는 40℃ 내지 70℃, 예를 들어 반응온도는 40℃ 내지 60℃이고;
특히, 식 3의 화합물과 계속하여 발생하는 친핵성 방향족 치환반응에 있어서, 반응시간은 8 시간 내지 16시간, 예를 들어 13시간 내지 16시간이고; 반응온도는 환류 온도일 수 있으며;
비율은 다음과 같다.
용매:식 1의 화합물:식 2M의 화합물:식 3의 화합물:염기 = 0.5 내지 60L:0.1 내지 11mol:1mol:0.3 내지 30mol:0.2 내지 25mol; 예를 들어, 5.8L: 1.1mol:1mol:3mol:2.5mol이며;
특히, 식 1의 화합물이 식 2M의 화합물과 염기의 작용 하에서 발생하는 친핵성 방향족 치환반응에 황산마그네슘을 첨가하고, 식 3의 화합물과 계속하여 발생하는 방향족 친핵성 치환 반응에 아세트산을 첨가하고,
비율은 다음과 같다.
용매:식 1의 화합물:식 2M의 화합물:식 3의 화합물:염기:황산마그네슘:아세트산 = 0.5 내지 60L:0.1 내지 11mol:1mol:0.3 내지 30mol:0.2 내지 25mol:0.2 내지 20mol:0.1 내지 15mol, 예를 들어, 5.8L:1.1mol:1mol:3mol:2.5mol:1.6mol:1.5mol이다.
7. 전술한 기술방안 중 임의의 한 항에 따른 방법에 있어서, 상기 방법은 다음을 특징으로 한다. 단계 (b)에서 상기 유기용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 아세트산 및 아세토니트릴 중 하나 또는 다종으로부터 선택되며; 상기 촉매제는 철분, 산화백금, Pt/C, Pd(OH)2/C, Rh/C 또는 Pd/C로부터 선택되고;
선택적으로, 단계 (b)에서, 촉매제가 철분인 경우, 반응시간은 1 내지 96시간, 예를 들어 15 내지 24시간이고; 반응압력은 0 내지 10MPa(게이지 압력), 예를 들어 상압이고; 반응온도는 환류온도이며;
비율은 다음과 같다.
유기 용매:식 4M의 화합물:촉매제 = 1 내지 130L:1mol:1 내지 150mol, 예를 들어 13L:1mol:10 내지 18mol, 예를 들어 13L:1mol:14 내지 18mol, 예를 들어 13L:1mol:15mol이며;
특히, 촉매제가 철분인 경우: 단계 (b)에 0.05 내지 5mol, 예를 들어 0.5mol 양의 염화암모늄을 더 첨가하고; 용매는 에탄올과 테트라히드로푸란의 혼합 용매인 것으로, 예를 들어 에탄올과 테트라히드로푸란의 부피비는 (6 내지 10):10;
특히, 단계 (b)에서, 촉매제가 산화백금, Pt/C, Pd(OH)2/C, Rh/C 또는 Pd/C인 경우, 수소 분위기 하 30℃ 내지 80℃에서 20시간 내지 80시간 동안 반응시키는 것으로; 예를 들어, 수소 분위기 하 60℃ 내지 80℃에서 20시간 내지 72시간 동안 반응시키고; 이 때 반응압력은 0 내지 10MPa(게이지 압력)보다 큰 것으로, 예를 들어 0.5 내지 2MPa이고; 비율은, 용매:식 4M의 화합물:촉매제 = 1 내지 50mL:1g:0.03 내지 0.2g, 예를 들어 22mL:1g:0.1g이고;
선택적으로, 단계 (b)에서, 단계 (b)에 소량의 물을 더 첨가하는 것으로, 예를 들어 물과 테트라히드로푸란의 부피비는 (0.2 내지 2):10이다.
8. 전술한 기술방안 중 임의의 한 항에 따른 방법에 있어서, 상기 방법은 다음을 특징으로 한다. 단계 (c)에서, 상기 산은 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 포름산, 아세트산 및 염산 중 하나 또는 다종으로부터 선택되며; 상기 유기용매는 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 중 적어도 하나로부터 선택되고;
선택적으로, 단계 (c)에 있어서, 반응시간은 1 내지 96시간, 예를 들어 1.5 내지 3시간이고; 반응압력은 0 내지 10MPa(게이지 압력), 예를 들어 상압이며; 반응온도는 환류온도이며; 비율은, 용매:식 5M의 화합물:산 = 0.5 내지 70L:1mol:0.220mol, 예를 들어 6.6L:1mol:2mol이다.
9. 전술한 기술방안 중 임의의 한 항에 따른 방법에 있어서, 상기 방법은 다음을, 단계 (c)는 구체적으로, 식 5M의 화합물을 이소프로판올에 넣고, 트리플루오로아세트산의 작용 하에서 1시간 내지 3시간 동안 환류반응시키는 것을 특징으로 한다.
10. 전술한 기술방안 중 임의의 한 항에 따른 방법에 있어서, 상기 방법은 다음을 특징으로 한다. 단계 (d)에서 상기 유기용매는 톨루엔, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 중 하나 또는 다종으로부터 선택되고;
단계 (d)에서, 산을 더 첨가하고, 상기 산은 포름산, 아세트산, 염산, 메탄술폰산 및 트리플루오로아세트산 중 적어도 하나로부터 선택되고;
단계 (d)에서, 용매 이외의 알코올 또는 페놀을 더 첨가하고; 상기 알코올은 메탄올 및/또는 에탄올로부터 선택되고, 상기 페놀은 페놀 및/또는 4-메톡시페놀로부터 선택되며;
선택적으로, 단계 (d)에 있어서, 반응시간은 1 내지 96시간, 예를 들어 17시간이고; 반응압력은 0 내지 10MPa(게이지 압력), 예를 들어 상압이며; 반응온도는 환류온도이며; 비율은, 용매:식 6M의 화합물:산:알코올 또는 페놀 = 10 내지 800L:1mol:0.1 내지 10mol:0.2 내지 20mol, 예를 들어 84L:1mol:1mol:2mol이다.
11. 전술한 기술방안 중 임의의 한 항에 따른 방법에 있어서, 상기 방법은 다음과 같이 식 2M의 화합물을 합성하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 한다.
(i) 식 2-1의 화합물(예를 들어, 1몰 당량)과 질산(예를 들어, 1 내지 2몰 당량)을 농황산, 아세트산무수물, 아세트산과 같은 용매에 넣고 니트로화반응이 발생하여(반응시간: 0.5 내지 2시간, 반응온도: 10 내지 20℃) 식 2-2의 화합물을 얻는 단계;
(ii) 상기 식 2-2의 화합물(예를 들어, 1몰 당량)과 아미노기 보호 시약(예를 들어, 1 내지 1.5몰 당량)을 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디클로로메탄 및 아세토니트릴 중 하나 또는 다종과 같은 유기용매에 넣고, 아미노기 보호 반응이 발생하여(반응시간: 1 내지 48시간, 반응온도: 60 내지 100℃) 식 (2-3)M의 화합물을 얻는 단계;
(iii) 상기 식 (2-3)M의 화합물(예를 들어, 1몰 당량)을 에탄올, 테트라히드로푸란 및 아세토니트릴 중 하나 또는 다종과 같은 유기용매에 넣고, 프탈로일을 제거하여(예를 들어, 반응시간: 1 내지 3시간, 반응온도: 환류온도) 식 2M의 화합물을 얻는 단계;
반응식은 다음과 같다.
Figure pct00012
;
여기서, 상기 아미노기 보호시약은 Boc2O, CbzCl, TosCl, FmocCl, PMBBr, MOMCl, EOMCl, tert-부탄올, 이소부틸렌, BnCl, 아세트산무수물, SEMCl, TrtCl 또는 DHP, 예를 들어 Boc2O, CbzCl, TosCl, FmocCl, PMBBr, TrtCl 또는 DHP이고; P1은 Boc, Cbz, Tos, Fmoc, PMB, MOM, EOM, tBu, Bn, Ac, SEM, Trt 또는 THP로부터 선택되는 것으로, 예를 들어 Boc, Cbz, Tos, Fmoc, PMB, Trt 또는 THP이며; P1은 그 위치되는 고리 상의 임의의 하나의 N원자에 연결되며, 바람직하게는 P1은 그 위치되는 고리 상의 메틸기의 오르토 위치에서 N원자에 연결된다.
12. 기술방안 11에 따른 방법에 있어서, 상기 방법은 다음을 특징으로 한다.
상기 아미노기 보호시약이 TrtCl인 경우, 단계(ii)의 반응조건은, 염기의 작용 하에서 60℃ 내지 100℃에서 1시간 내지 48시간 동안 반응시키는 것이고;
상기 아미노기 보호시약이 DHP인 경우, 단계(ii)의 반응조건은, p-톨루엔술폰산 또는 피리딘 p-톨루엔술포네이트의 작용 하에서 60℃ 내지 100℃에서 3시간 내지 48시간 동안 환류반응시키는 것이다.
13. 전술한 기술방안 중 임의의 한 항에 따른 방법에 있어서, 상기 방법은 다음과 같이 식 1의 화합물을 합성하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 한다.
식 1-1의 화합물(예를 들어, 1 내지 2몰 당량)과 식 1-2의 화합물(예를 들어, 1 내지 2몰 당량)을 THF와 같은 유기용매에 넣고, 공연반응이 발생하여(반응시간: 2 내지 4시간, 반응온도: -70 내지 60℃), 식 1의 화합물을 얻는 단계;
반응식은 다음과 같다.
Figure pct00013
;
여기서, X1, X2 및 X3은 각각 할로겐으로부터 선택되며; 바람직하게는 X1, X2 및 X3은 각각 염소로부터 선택된다.
14. 식 7로 표시되는 항종양 화합물을 제조하는 중간체에 있어서, 상기 중간체는 하기 구조식을 갖는 것을 특징으로 하고,
Figure pct00014
;
여기서, X1 및 X2는 각각 할로겐으로부터 선택되고;
P1은 Trt 또는 THP로부터 선택되고; P1은 그 위치되는 고리 상의 임의의 하나의 N원자에 연결되며, 바람직하게는 P1은 그 위치되는 고리 상의 메틸기의 오르토 위치에서 N원자에 연결된다.
15. 식 7로 표시되는 항종양 화합물을 제조하는 중간체에 있어서, 상기 중간체는 하기 구조식을 갖는 것을 특징으로 하고,
Figure pct00015
여기서, P1은 Trt 또는 THP로부터 선택되고; P1은 그 위치되는 고리 상의 임의의 하나의 N원자에 연결되며, 바람직하게는 P1은 그 위치되는 고리 상의 메틸기의 오르토 위치에서 N원자에 연결되고;
상기 식 6M은 1분자의 트리플루오로아세트산과 1분자의 이소프로판올의 복합체를 함유한다.
두 번째 방면으로는, 본 발명의 목적은 식 7로 표시되는 항종양 화합물의 합성방법을 제공하는 것으로, 이는 다음과 같은 단계를 포함한다.
Figure pct00016
,
(a) 유기용매에서, 식 1의 화합물이 식 2 의 화합물과 염기 작용 하에서 친핵성 방향족 치환반응이 발생하도록 한 다음, 식 3의 화합물과 계속하여 친핵성 방향족 치환반응이 발생하여, 예를 들어, 식 3의 화합물이 염기성 조건 하에서 계속하여 친핵성 방향족 치환반응이 발생해서, 식 4 의 화합물을 얻는 단계;
(b) 유기용매에서, 상기 식 4 의 화합물을 촉매제의 작용 하에서 환원반응이 발생하여, 식 5 의 화합물을 얻는 단계;
(c) 유기용매에서, 상기 식 5의 화합물을 산의 작용 하에서 고리화 되도록 하여, 식 6의 화합물을 얻는 단계;
(d) 유기용매에서, 상기 식 6의 화합물의 아미노기 보호기를 제거하여, 식 7로 표시되는 항종양 화합물을 얻는 단계;
반응식은 다음과 같다.
Figure pct00017
여기서, X1 및 X2는 각각 할로겐으로부터 선택되고; P1은 아미노기 보호기이고, P1은 Boc, Cbz, Tos, Fmoc, PMB, MOM, EOM, tBu, Bn, Ac, SEM, Trt 또는 THP로부터 선택되는 것으로, 예를 들어 Boc, Cbz, Tos, Fmoc, PMB, Trt 또는 THP이다.
일 실시예에서, 단계 (a)에서 상기 유기용매는 2-메틸테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 및 톨루엔 중 하나 또는 다종으로부터 선택되며; 상기 염기는 수소화나트륨, 수산화나트륨, 탄산세슘, 트리에틸렌디아민, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 리튬 비스트리메틸실릴아미드 및 나트륨 헥사메틸디실라잔 중 하나 또는 다종으로부터 선택된다.
일 실시예에서, 단계 (b)에서, 상기 유기용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란 및 아세토니트릴 중 하나 또는 다종으로부터 선택되며; 상기 촉매제는 철분, 산화백금, Pt/C 또는 Pd/C로부터 선택된다.
일 실시예에서, 단계 (c)에서, 상기 산은 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 포름산, 아세트산 및 염산 중 하나 또는 다종으로부터 선택되며; 상기 유기용매는 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 중 적어도 하나로부터 선택된다.
일 실시예에서, 단계 (c)는 구체적으로, 식 5의 화합물을 이소프로판올에 넣고, 트리플루오로아세트산의 작용 하에서 1시간 내지 3시간 동안, 예를 들어 1.5시간 내지 3시간 동안 환류반응시킨다.
일 실시예에서, 단계 (d)에서, 상기 유기용매는 톨루엔, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 중 하나 또는 다종으로부터 선택되고;
단계 (d)에서, 촉매제를 더 첨가하고, 상기 촉매제는 포름산, 아세트산, 염산, 메탄술폰산 및 트리플루오로아세트산 중 적어도 하나로부터 선택되고;
단계 (d)에서, 알코올 또는 페놀을 더 첨가하고; 상기 알코올은 메탄올 및/또는 에탄올로부터 선택되고, 상기 페놀은 페놀 및/또는 4-메톡시페놀로부터 선택된다.
일 실시예에서, 식 2의 화합물을 합성하는 단계를 더 포함하고,
(i) 용매에서, 식 2-1의 화합물과 질산이 니트로화반응이 발생하여 식 2-2의 화합물을 얻는 단계;
(ii) 유기용매에서, 상기 식 2-2의 화합물과 아미노기 보호시약이 아미노기 보호 반응이 발생하여 식 2-3의 화합물을 얻는 단계;
(iii) 유기용매에서, 상기 식 2-3의 화합물의 프탈로일을 제거하여 식 2의 화합물을 얻는 단계;
반응식은 다음과 같다.
Figure pct00018
;
여기서, 상기 아미노기 보호시약은 Boc2O, CbzCl, TosCl, FmocCl, PMBBr, MOMCl, EOMCl, tert-부탄올, 이소부틸렌, BnCl, 아세트산무수물, SEMCl, TrtCl 또는 DHP, 예를 들어 Boc2O, CbzCl, TosCl, FmocCl, PMBBr, TrtCl 또는 DHP이고; P1은 Boc, Cbz, Tos, Fmoc, PMB, MOM, EOM, tBu, Bn, Ac, SEM, Trt 또는 THP로부터 선택되는 것으로, 예를 들어 Boc, Cbz, Tos, Fmoc, PMB, Trt 또는 THP이다.
일 실시예에서, 상기 아미노기 보호시약이 TrtCl인 경우, 단계(ii)의 반응조건은, 염기의 작용 하에서 60℃ 내지 100℃에서 1시간 내지 48시간 동안 반응시키는 것이고;
상기 아미노기 보호시약이 DHP인 경우, 단계(ii)의 반응조건은, p-톨루엔술폰산 또는 피리딘 p-톨루엔술포네이트의 작용 하에서 60℃ 내지 100℃에서 3시간 내지 48시간 동안 환류반응시키는 것이다.
일 실시예에서, 식 1의 화합물을 합성하는 단계를 더 포함하고,
용매에서, 식 1-1의 화합물과 식 1-2의 화합물이 공연반응이 발생하여 식 1의 화합물을 얻는 단계;
반응식은 다음과 같다.
Figure pct00019
;
여기서, X1, X2 및 X3은 각각 할로겐으로부터 선택되며; 바람직하게는 X1, X2 및 X3은 각각 염소로부터 선택된다.
세 번째 방면으로는, 본 발명은 식 7로 표시되는 항종양 화합물을 제조하는 중간체를 더 제공하는 것으로, 이는 하기 구조식을 갖고,
Figure pct00020
;
여기서, X1 및 X2는 각각 할로겐으로부터 선택되고;
P1은 Trt 또는 THP로부터 선택되고;
P2는 Trt 또는 THP로부터 선택되며, P3은 존재하지 않거나; 또는 P3은 Trt 또는 THP로부터 선택되며, P2는 존재하지 않고;
PG1은 아세틸기이거나 또는 PG1-NH-은
Figure pct00021
이며;
Figure pct00022
는 단일결합 또는 이중결합이 존재할 수 있다는 것을 표시한다.
네 번째 방면으로는, 본 발명은 식 7로 표시되는 항종양 화합물을 제조하는 중간체를 제공하는 것으로, 이는 하기 구조식을 갖고,
Figure pct00023
여기서, P1은 Trt 또는 THP로부터 선택되고;
상기 식 6은 1분자의 트리플루오로아세트산과 1분자의 이소프로판올의 복합체를 함유한다.
종래기술과 비교하면, 본 발명은 이하 유익한 효과를 갖는다.
(1) 본 발명은 탈보호 후 트리플링(tri-ring)을 형성하는 기존의 합성 공정과 달리, 트리플링을 먼저 합성한 후 탈보호하는 방법을 채택한 것으로, 중간체(식 2의 화합물)를 원료로 하여 친핵성 방향족 치환반응, 환원 반응을 거친 후에 식 5의 화합물을 얻고, 이로써 식 5의 화합물은 먼저 트리플링을 형성한 다음 탈보호하는 공정을 실현할 수 있으므로, 종래 공정의 단점인 ①탈보호를 먼저 진행 시 대량의 트리플루오로아세테이트를 사용해야 함으로 인해 발생하는 폐수 문제; ②후속의 트리플링 형성을 위해 염화주석으로 환원하여 고리화함으로 인해 조작성 및 후처리가 복잡해지는 문제; ③전체 공정이 복잡하고 컬럼을 통과하는 것을 통해 구현해야하는 문제;를 피할 수 있다.
(2) 본 발명의 합성방법은 조작성을 강화시키고, 공정을 간략화시킨 것으로, 합성한 식 7의 화합물은 더 이상 복잡한 재결정화 공정을 진행하지 않고서도, 보다 높은 순도를 획득할 수 있으므로, 세 가지 폐기의 발생을 감소시키므로, 산업적 대량 생산에 보다 더욱 적합하다.
(3) 본 발명에서 제공하는 중간체는 항종양 화합물을 제조하는데 사용되는 것으로, 반응 과정에서 발생하는 부산물을 효과적으로 감소시키고, 반응의 총 수율을 향상시키며, 전술한 특허 WO2018108079A1의 화합물 29의 합성방법보다 적어도 1배 향상시켰다.
이하 구체적인 실시양태를 통해 본 발명 위에 기술한 내용에 대하여 한층 더 상세히 설명할 것으나, 본 발명 위에 기술한 주제에 대한 범위는 이하 실시예에 한정되는 것으로 이해해서는 안된다. 본 발명 위에 기술한 내용을 토대로 하여 실현하는 기술은 모두 본 발명의 범위에 속한다.
본 명세서에서 사용하는 약어는 본 분야에서 통상적으로 사용하는 의미를 갖으며 다음과 같다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드 등을 가리키고;
"Boc2O"는 디-tert-부틸 디카보네이트를 가리키고;
"Boc"는 tert-부톡시카르보닐기를 가리키고;
"CbzCl"은 벤질 클로로포르메이트를 가리키고;
"Cbz"는 벤질옥시카르보닐기를 가리키고;
"TosCl"은 p-톨루엔설포닐 클로라이드를 가리키고;
"Tos"는 p-톨루엔설포닐을 가리키고;
"FmocCl"은 9-플루오렌 메틸 클로로포르메이트를 가리키고;
"Fmoc"는 9-플루오레닐메톡시카르보닐기를 가리키고;
"PMBBr"은 p-메톡시벤질 브로마이드를 가리키고;
"PMB"는 p-메톡시벤질을 가리키고;
"MOMCl"은 클로로메틸 메틸 에테르를 가리키고;
"MOM"은 메톡시메틸을 가리키고;
"EOMCl"은 클로로메틸 에틸 에테르를 가리키고;
"EOM"는 에톡시메틸을 가리키고;
"tBu"는 tert-부틸을 가리키고;
"BnCl"은 벤질 클로라이드를 가리키고;
"Bn"은 벤질을 가리키고;
"Ac"는 아세틸을 가리키고;
"SEMCl"은 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드를 가리키고;
"SEM"은 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸을 가리키고;
"TrtCl"은 트리페닐클로로메탄을 가리키고;
"Trt"는 트리페닐메틸을 가리키고;
"DHP"는 3,4-디히드로-2H-피란을 가리키고;
"THP"는 2-테트라하이드로피라닐을 가리키고;
"THF"는 테트라히드로푸란을 가리키고;
"2-MeTHF"는 디메틸테트라히드로푸란을 가리키고;
"MTBE"는 메틸 tert-부틸 에테르를 가리키고;
"ACN"은 아세토니트릴을 가리키고;
"TEA"는 트리에틸아민을 가리키고;
"TFA"는 트리플루오로아세트산을 가리키고;
"IPA"는 이소프로판올을 가리키고;
"TEMPO"는 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥사이드를 가리키고;
"DCM"은 디클로로메탄을 가리키고;
"TLC"는 박막 크로마토그래피를 가리키고;
"HNMR"은 수소 핵자기 공명 분광법을 가리키고;
"DMSO"는 디메틸 설폭사이드를 가리키고;
"HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 가리키고;
"PE"는 석유 에테르를 가리키고;
"EA"는 에틸 아세테이트를 가리키고;
"LC- MS"는 액체 크로마토그래피-질량 분석을 가리킨다.
본 발명에서, 촉매제는 통상적인 의미로 반응 속도를 바꿀 수 있는 물질을 포함하고, 또한 반응에서 산화환원 작용을 하거나 또는 산-염기 작용을 하는 물질을 더 포함한다.
본 발명에서, 별도로 명시하지 않은 한, 반응은 상압에서 진행된다.
본 발명에서, 반응온도는 반응과정에서 도달할 수 있는 최고 온도를 가리킨다. 반응의 전 과정 또는 일부 과정은 해당 최고 온도 하에서 진행된다.
본 발명에서, "비율"이 언급될 때, 예를 들어 용매:식 1의 화합물:식 2M의 화합물:식 3의 화합물:염기 = 5.8L:1.1mol:1mol:3mol:2.5mol이라고 언급될 경우, 이와 같은 표현은 반응 과정에서 각 물질의 공급량에 대한 비율관계를 가리키는 것으로, 즉 식 2M의 화합물 1몰을 공급한다면, 상응하게 용매, 식 1의 화합물, 식 3의 화합물 및 염기의 공급량이 각각 5.8L, 1.1mol, 3mol 및 2.5mol이 될 것을 가리키고, 만약 식 2M의 화합물의 공급량이 증가 또는 감소되면 다른 물질의 공급량도 비례하여 증가 또는 감소된다. 각 물질의 공급량은 반응과정에서 해당 물질의 공급량의 총합이며, 예를 들어, 어느 한 물질이 일회로 공급된다면, 공급량은 바로 해당 일회에 공급하는 양이고, 만약 어느 한 물질이 여러 차례로 나누어 공급된다면, 공급량은 해당 여러 차례로 나누어 공급되는 양의 총합이다. 비율에서 언급되는 각 물질은 동시에 또는 따로 공급될 수 있다.
본 발명에서, 상기 화학구조식은 해당 식으로 표시하는 화합물의 유리 염기 또는 유리 산 형태, 및 수화물, 용매화물, 산성 염, 염기성 염 및 이들의 조합의 형태를 의미하는 것으로, 예를 들어, 하기 식 A는 식 A의 유리 염기 형태 및 식 A의 다양한 복합체, 예를 들어 1분자의 트리플루오로아세트산과 1분자의 이소프로판올을 함유하는 복합체(하기 화학식 B로 표시됨)를 포함할 수 있다.
Figure pct00024
,
Figure pct00025
.
본 발명은 식 7로 표시되는 항종양 화합물의 합성방법을 제공하는 것으로, 다음과 같은 단계를 포함한다.
Figure pct00026
,
(a) 유기용매에서, 식 1의 화합물이 식 2M의 화합물과 염기 작용 하에서 친핵성 방향족 치환반응이 발생하여 식 IM의 화합물을 얻고, 식 IM의 화합물은 분리되거나 또는 분리되지 않고, 식 3의 화합물과 계속하여 친핵성 방향족 치환반응이 발생하여, 예를 들어, 식 3의 화합물과 염기성 조건 하에서 계속하여 친핵성 방향족 치환반응이 발생해서, 식 4M의 화합물을 얻는 단계;
(b) 유기용매에서, 식 4M의 화합물을 촉매제의 작용 하에서 환원반응이 발생하여, 식 5M의 화합물을 얻는 단계;
(c) 유기용매에서, 식 5M의 화합물을 산의 작용 하에서 고리화 되도록 하여, 식 6M의 화합물을 얻는 단계;
(d) 유기용매에서, 식 6M의 화합물의 아미노기 보호기를 제거하여, 식 7로 표시되는 항종양 화합물을 얻는 단계;
반응식은 다음과 같다.
Figure pct00027
여기서, X1 및 X2는 각각 할로겐으로부터 선택되고; P1은 아미노기 보호기이고, 바람직하게는 P1은 Boc, Cbz, Tos, Fmoc, PMB, MOM, EOM, tBu, Bn, Ac, SEM, Trt 또는 THP로부터 선택되는 것으로, 예를 들어 Boc, Cbz, Tos, Fmoc, PMB, Trt 또는 THP이고; P1은 그 위치되는 고리 상의 임의의 하나의 N원자에 연결되며, 바람직하게는 P1은 그 위치되는 고리 상의 메틸기의 오르토 위치에서 N원자에 연결된다.
일부 실시예에서, 식 2M의 화합물은 하기 식 2의 화합물 및 식 2m의 화합물을 포함한다.
Figure pct00028
,
Figure pct00029
; 바람직하게는 식 2M의 화합물은 식 2의 화합물이다.
식 IM의 화합물은 하기 식 I의 화합물 및 식 Im의 화합물을 포함한다.
Figure pct00030
,
Figure pct00031
; 바람직하게는 식 IM의 화합물은 식 I의 화합물이다.
식 4M의 화합물은 하기 식 4의 화합물 및 식 4m의 화합물을 포함한다.
Figure pct00032
,
Figure pct00033
; 바람직하게는 식 4M의 화합물은 식 4의 화합물이다.
식 5M의 화합물은 하기 식 5의 화합물 및 식 5m의 화합물을 포함한다.
Figure pct00034
,
Figure pct00035
; 바람직하게는 식 5M의 화합물은 식 5의 화합물이다.
식 6M 의 화합물은 하기 식 6의 화합물 및 식 6m의 화합물을 포함한다.
Figure pct00036
,
Figure pct00037
; 바람직하게는 식 6M의 화합물은 식 6의 화합물이다.
바람직하게는, P1은 Trt 또는 THP로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 식 4의 화합물의 합성방법은 단계 (a)인 것으로, 유기용매에서, 식 1의 화합물이 식 2의 화합물과 염기 작용 하에서 친핵성 방향족 치환반응을 발생하여 식 I의 화합물을 얻고, 식 I의 화합물은 분리되지 않고, 식 3의 화합물과 계속하여 친핵성 방향족 치환반응이 발생하여, 예를 들어, 식 3의 화합물이 염기성 조건 하에서 계속하여 친핵성 방향족 치환반응이 발생하여, 식 4의 화합물을 얻게 된다.
본 발명에서 식 4의 화합물을 합성할 때, 식 1의 화합물과 식 2의 화합물을 반응시킨 후에 형성되는 생성물 I를 분리할 필요 없고, 바로 식 3의 화합물과 반응하도록 함으로써, 공정을 간략화하고, 수율을 향상시키게 된다.
일부 실시예에서, 단계 (a)에서, 유기용매는 2-메틸테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 및 톨루엔 중 하나 또는 다종으로부터 선택된다.
바람직하게는, 유기용매는 2-메틸테트라히드로푸란 또는 아세토니트릴로부터 선택된다.
일부 실시예에서, (a) 단계에서, 염기는 수소화나트륨, 수산화나트륨, 탄산세슘, 트리에틸렌디아민, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 리튬 비스트리메틸실릴아미드 및 나트륨 헥사메틸디실라잔 중 하나 또느 다종으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, (a) 단계에서 말하는 염기성 조건은 따로 염기를 추가하지 않아도 되어, 모르폴린을 염기로서 사용할 수도 있고, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 탄산세슘, 트리에틸렌디아민, 나트륨tert-부톡시드, 칼륨tert-부톡시드, 리튬비스트리메틸실릴아미드 및 헥사메틸디실라잔나트륨 중 하나 또는 다종으로부터 선택되는 것과 같은 염기성 시약을 추가로 첨가할 수도 있다. 일부 실시예에서, 단계 (a)에서, 염기는 수소화나트륨이고, 용매는 2-메틸테트라히드로푸란이다.
일부 실시예에서, 단계 (a)에서, 식 1의 화합물이 식 2의 화합물과 친핵성 방향족 치환반응이 발생하는 조건은, 40℃ 내지 70℃에서 3시간 내지 18시간 동안 반응시키는 것이고; 예를 들어, 40℃ 내지 60℃에서 3시간 내지 8시간 동인 반응시키는 것이다.
일부 실시예에서, 단계 (a)에서, 식 3의 화합물과 계속하여 친핵성 방향족 치환반응이 발생하는 조건은, 8시간 내지 16시간 동안 환류반응시키는 것이고; 예를 들어, 8시간 내지 12시간 동안 환류반응시키거나; 또는 예를 들어, 13시간 내지 16시간 동안 환류반응시키는 것이다.
일부 실시예에서, 단계 (a)에서, 식 1의 화합물, 식 2의 화합물 및 식 3의 화합물의 몰비는 (1 내지 1.2):1:3이다.
일부 실시예에서, 단계 (a)에서, 황산마그네슘, 분자체 또는 활성탄도 촉매제로서 첨가할 수 있다.
특히, 황산마그네슘을 촉매제로서 첨가하는 경우, 황산마그네슘의 투입량은 0.2 내지 3몰 당량의 식 2의 화합물이고; 예를 들어, 황산마그네슘의 투입량은 2 내지 3몰 당량의 식 2의 화합물이거나; 또는 예를 들어, 황산마그네슘의 투입량은 1 내지 3몰 당량의 식 2의 화합물이다.
구체적으로, 단계 (a)의 반응이 종료 후, 식 4의 화합물을 정제하고, 정제 조작은 본 분야에서 통상적인 방법으로 진행하면 된다.
본 발명은 식 4의 화합물을 합성하는 다른 하나의 방법을 더 제공하는 것으로, 이는 다음과 같은 단계를 포함한다.
유기 용매에서, 식 1의 화합물과 식 2의 화합물이 염기 작용 하에서 친핵성 방향족 치환반응이 발생하여 식 I의 화합물을 얻는 단계;
유기용매에서, 식 I의 화합물과 상기 식 3의 화합물을 염기 작용 하에서 친핵성 방향족 치환반응이 발생하여 식 4의 화합물을 얻는 단계;
반응식은 다음과 같다.
Figure pct00038
;
여기서, X1 및 X2는 각각 할로겐으로부터 선택되고; P1은 아미노기 보호기이고, 바람직하게는, P1은 Boc, Cbz, Tos, Fmoc, PMB, MOM, EOM, tBu, Bn, Ac, SEM, Trt 또는 THP로부터 선택되는 것으로, 예를 들어 Boc, Cbz, Tos, Fmoc, PMB, Trt 또는 THP이다.
상기 방법에서, 유기용매는 2-메틸테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 및 톨루엔 중 하나 또는 다종으로부터 선택된다. 염기는 수소화나트륨, 수산화나트륨, 탄산세슘, 트리에틸렌디아민, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 리튬 비스트리메틸실릴아미드 및 나트륨 헥사메틸디실라잔 중 하나 또는 다종으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 식 4m의 화합물의 합성단계 및 반응조건은 상기 식 4의 화합물의 합성방법에 기술한 바와 같으며, 차이점은 식 2의 화합물을 식 2m의 화합물로 대체하고, 식 I의 화합물을 식 Im의 화합물로 대체하는 점이다.
일부 실시예에서, 식 5의 화합물의 합성방법은 단계 (b)인 것으로, 유기용매에서, 식 4의 화합물을 촉매제의 작용 하에서 환원반응이 발생하여 식 5의 화합물을 얻게 된다.
일부 실시예에서, 단계 (b)에서, 유기용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 아세트산 및 아세토니트릴 중 하나 또는 다종으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 단계(b)에서, 촉매제는 철분, 산화백금, Pt/C, Pd(OH)2/C, Rh/C 또는 Pd/C로부터 선택된다.
일부 실시예에서, Pt/C 및 Rh/C의 질량 분율은 5%이고; Pd/C의 질량 분율은 5%, 10%이고; Pd(OH)2/C의 질량 분율은 10%, 20%이다.
촉매제가 철분인 경우, 철분의 투입량은 10 내지 18몰 당량의 식 4의 화합물이며; 예를 들어, 철분의 투입량은 14 내지 18몰 당량의 식 4의 화합물이다.
특히, 단계 (b)에 염화암모늄도 첨가하는 것으로, 염화암모늄의 투입량은 0.4 내지 0.6몰 당량의 식 4의 화합물이고; 용매는 에탄올과 테트라히드로푸란의 혼합 용매이며, 예를 들어, 에탄올과 테트라히드로푸란의 부피비는 (6 내지 10):10이다. 특히, 단계 (b)에 소량의 물을 더 첨가하는 것으로, 물과 테트라히드로푸란의 부피비는 (0.2 내지 0.5):10이다. 구체적으로, 환원반응이 발생하는 조건은, 환류반응을 15시간 내지 24시간 동안 진행한다.
촉매제가 산화백금인 경우, 환원반응이 발생하는 조건은, 수소 분위기(예를 들어, 0.5 내지 0.8MPa 하에서) 하에서, 35℃ 내지 80℃에서 20시간 내지 70시간 동안 반응시킨다. 예를 들어, 환원반응이 발생하는 조건은, 수소 분위기 하에서 35℃ 내지 50℃에서 40시간 내지 50시간 동안 반응시킨다.
구체적으로, 단계 (b)의 반응이 종료 후, 식 5의 화합물을 정제하고, 정제 조작은 본 분야에서 통상적인 방법으로 진행하면 된다.
일부 실시예에서, 식 5m의 화합물의 합성단계 및 반응조건은 상기 식 5의 화합물의 합성방법에 기술한 바와 같으며, 차이점은 식 4의 화합물을 식 4m의 화합물로 대체하는 점이다.
일부 실시예에서, 식 6의 화합물의 합성방법은 단계 (c)인 것으로, 유기용매에서, 식 5 의 화합물을 산의 작용 하에서 고리화되도록 하여, 식 6의 화합물을 얻게 된다.
일부 실시예에서, 단계 (c)에서, 산은 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 포름산, 아세트산 및 염산 중 하나 또는 다종으로부터 선택된다. 유기용매는 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 중 적어도 하나로부터 선택된다.
특히, 산은 트리플루오로아세트산으로부터 선택되고, 유기용매는 이소프로판올이다.
일부 실시예에서, 단계 (c)에서, 식 5의 화합물과 산의 물질의 비율은 1:(1.5 내지 2)이다.
일부 실시예에서, 단계 (c)는 구체적으로, 식 5 의 화합물을 이소프로판올에 넣고, 트리플루오로아세트산의 작용 하에서 1시간 내지 3시간 동안 환류반응시키며; 예를 들어 반응시간은 1.5시간 내지 3시간이다.
구체적으로, 단계 (c)의 반응이 종료 후, 식 6의 화합물을 정제하고, 즉, 반응액을 흡인 여과하고, 필터 케이크를 이소프로판올로 헹구고 건조시켜, 정제된 식 6의 화합물을 얻게 된다.
일부 실시예에서, 식 6m의 화합물의 합성단계 및 반응조건은 상기 식 6의 화합물의 합성방법에 기술한 바와 같으며, 차이점은 식 5의 화합물을 식 5m의 화합물로 대체하는 점이다.
일부 실시예에서, 식 7의 화합물의 합성방법은 단계 (d)인 것으로, 유기용매에서, 식 6 의 화합물의 아미노기 보호기를 제거하여, 식 7의 항종양 화합물을 얻게 된다.
일부 실시예에서, 단계 (d)에서, 유기용매는 톨루엔, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 중 하나 또는 다종으로부터 선택된다. 특히, 유기용매는 톨루엔이다.
일부 실시예에서, 단계 (d)에서, 촉매제를 더 첨가할 수 있는 것으로, 촉매제는 포름산, 아세트산, 염산, 메탄술폰산 및 트리플루오로아세트산 중 적어도 하나로부터 선택된다. 특히, 촉매제는 트리플루오로아세트산으로부터 선택된다.
구체적으로, 단계 (d)에서, 알코올 또는 페놀을 더 첨가하고, 알코올은 메탄올 및/또는 에탄올로부터 선택되고; 페놀은 페놀 및/또는 4-메톡시페놀로부터 선택된다. 구체적으로, 예를 들어, 알코올 또는 페놀의 투입량은 1 내지 2몰 당량의 식 6의 화합물이다.
구체적으로, 단계 (d)의 반응이 종료 후, 식 7의 화합물을 정제하고, 정제 조작은 본 분야에서 통상적인 방법으로 진행하면 된다.
일부 실시예에서, 식 6의 화합물을 식 6m의 화합물로 대체하여, 식 7의 화합물을 합성하는 합성 단계 및 반응 조건은 위에 기술한 식 7의 화합물의 합성방법과 같다.
일부 실시예에서, 식 7의 화합물은 또한 식 5M의 화합물을 통해 딱 한번에 합성하여 얻을 수 있다. 반응조건은, 유기용매에서, 식 5M의 화합물을 산의 작용 하에서 반응시켜, 식 7 의 화합물을 얻는 것이다. 예를 들어, 트리플루오로아세트산 작용 하에, 20 내지 40시간 동안 환류반응시킨다. 유기용매는 톨루엔, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 중 하나 또는 다종으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 식 7로 표시되는 항종양 화합물의 합성방법은 식 2M의 화합물을 합성하는 단계를 더 포함하는 것으로,
(i) 용매에서, 식 2-1의 화합물과 질산이 니트로화반응이 발생하여 식 2-2의 화합물을 얻는 단계;
(ii) 유기용매에서, 식 2-2의 화합물과 아미노기 보호시약이 아미노기 보호 반응이 발생하여 식 2-3의 화합물을 얻는 단계;
(iii) 유기용매에서, 식 (2-3)M의 화합물의 프탈로일을 제거하여 식 2M의 화합물을 얻는 단계;
반응식은 다음과 같다.
Figure pct00039
;
여기서, 아미노기 보호시약은 Boc2O, CbzCl, TosCl, FmocCl, PMBBr, MOMCl, EOMCl, tert-부탄올, 이소부틸렌, BnCl, 아세트산무수물, SEMCl, TrtCl 또는 DHP, 예를 들어 Boc2O, CbzCl, TosCl, FmocCl, PMBBr, TrtCl 또는 DHP이고; P1은 Boc, Cbz, Tos, Fmoc, PMB, MOM, EOM, tBu, Bn, Ac, SEM, Trt 또는 THP로부터 선택되는 것으로, 예를 들어 Boc, Cbz, Tos, Fmoc, PMB, Trt 또는 THP이며; P1은 그 위치되는 고리 상의 임의의 하나의 N원자에 연결되며, 바람직하게는 P1은 그 위치되는 고리 상의 메틸기의 오르토 위치에서 N원자에 연결된다. 바람직하게는, 아미노기 보호시약은 TrtCl 또는 DHP이고; P1은 Trt 또는 THP로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 식(2-3)M의 화합물은 하기 식 (2-3)의 화합물 및 식 (2-3)m의 화합물을 포함한다.
Figure pct00040
,
Figure pct00041
.
일부 실시예에서, 단계 (i)의 용매는 예컨대 농황산, 무수아세트산, 아세트산이고;
일부 실시예에서, 단계 (i)에서 니트로화 반응이 발생하는 조건은, 농황산에서, 10℃ 내지 20℃에서 0.5시간 내지 2시간 동안 반응시키는 것이다.
구체적으로, 식 2-1의 화합물과 농황산의 질량 부피비는 100g:(150 내지 250)ml이다.
구체적으로, 니트로화 반응이 종료 후, 얻게 되는 식 2-2의 화합물은 쉽게 여과되고, 또한 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등의 용매에서의 용해성이 좋으므로, 반응 용매에 대한 선택을 보다 다양해지게 한다.
일부 실시예에서, 단계 (ii)는 아미노기 보호시약의 성질에 따라 서로 다른 반응조건을 설정한다. 특히, 아미노기 보호시약이 TrtCl인 경우, 단계(ii)의 반응조건은, 염기의 작용 하에서, 60℃ 내지 100℃에서 1시간 내지 48시간 동안 반응시키는 것이고; 아미노기 보호시약이 DHP인 경우, 단계(ii)의 반응조건은, p-톨루엔술폰산 또는 피리딘 p-톨루엔술포네이트의 작용 하에서 60℃ 내지 100℃에서 3시간 내지 48시간 동안 환류반응시키는 것이다.
일부 실시예에서, 단계 (ii)에서 반응하는 유기용매는 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디클로로메탄 및 아세토니트릴 중 하나 또는 다종으로부터 선택된다.
특히, 아미노기 보호시약이 TrtCl인 경우, 단계(ii)의 반응조건은, 트리에틸아민의 촉매작용 하에서, 아세토니트릴에서 1시간 내지 3시간 동안 환류반응시킨다.
일부 실시예에서, 단계 (iii)에서 프탈로일을 제거하기 위한 반응조건은, 히드라진 수화물의 작용 하에, 유기용매에서 1 내지 3시간 동안 환류반응시키고, 유기용매는 에탄올, 테트라히드로푸란 및 아세토니트릴 중 하나 또는 다종으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 식 7로 표시되는 항종양 화합물의 합성방법은 식 1의 화합물을 합성하는 단계를 더 포함하는 것으로,
유기 용매에서, 식 1-1의 화합물과 식 1-2의 화합물이 공연반응이 발생하여 식 1의 화합물을 얻는 단계;
반응식은 다음과 같다.
Figure pct00042
;
여기서, X1, X2및 X3은 각각 할로겐으로부터 선택된다. 바람직하게는, X1, X2및 X3은 각각 염소로부터 선택된다.
구체적으로, 식 1-1의 화합물과 식 1-2의 화합물이 공연반응이 발생하는 조건은, 철-아세틸 아세토네이트의 작용 하에서 -70 내지 -60℃에서 반응을 진행한다.
본 발명은 식 7로 표시되는 항종양 화합물의 중간체를 제조하는 것을 더 제공하는 것으로, 이는 하기 구조식을 갖고,
Figure pct00043
;
바람직하게는, 상기 중간체는 하기 구조이다.
Figure pct00044
;
여기서, X1 및 X2는 각각 할로겐으로부터 선택되고;
P1은 Trt 또는 THP로부터 선택되고; P1은 그 위치되는 고리 상의 임의의 하나의 N원자에 연결되며, 바람직하게는 P1은 그 위치되는 고리 상의 메틸기의 오르토 위치에서 N원자에 연결된다.
본 발명은 식 7로 표시되는 항종양 화합물의 중간체를 제조하는 것을 더 제공하는 것으로, 상기 중간체는 하기 구조식을 갖는 것을 특징으로 하고,
Figure pct00045
바람직하게는, 하기 구조이고,
Figure pct00046
여기서, P1은 Trt 또는 THP로부터 선택되고;
상기 식 6M은 1분자의 트리플루오로아세트산과 1분자의 이소프로판올의 복합체를 함유한다.
이하 실시예를 통해 본 발명에 대하여 한층 더 구체적으로 설명하나, 본 발명의 보호범위는 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 실시예에서 사용하는 원료는 모두 시장에서 판매하는 제품이고, 순도는 화학적 순도이다.
실시예1
식 1' 화합물의 합성
Figure pct00047
(2-클로로페닐) 염화마그네슘의 THF 용액 조제: (2-클로로페닐) 염화마그네슘(27.34mol)을 THF 용액(50.44L, 0.542M)으로 조제하여, -5 내지 5℃에서 산소 차단하면서 보온 보관한다.
4,6-디클로로니코티닐 클로라이드의 THF 용액 조제: 4,6-디클로로니코티닐 클로라이드(3.85 kg, 18.32mol)를 THF(25.0L) 및 철 아세틸아세토네이트(193.16g, 0.55mol, 0.03eq)에 투입하여 용액(28.0L, 0.651M)으로 조제해 둔다.
희염산의 조제: 100L 반응 케틀에 농염산 2.8L와 물 5.6L를 첨가하고, 온도를 5 내지 15℃로 조절하여, ?칭을 위해 준비해둔다.
마이크로 반응기의 반응온도는 -70 내지 -60℃로 설정되고, (2-클로로페닐) 염화마그네슘의 THF 용액과 4,6-디클로로니코티닐 클로라이드의 THF 용액을 마이크로 반응기에서 반응시켜 (2-클로로페닐)(4,6-디클로로피리딘-3-일)메탄온의 반응액을 얻은 후, 반응액을 조제된 희염산에 투입하여 ?칭한다. 액체 분리하여, 황색 투명의 유기상을 얻고, 농축한다. 농축된 잔류물에 MTBE(17.5L)를 첨가하고, 액체 분리하고; 얻은 유기상을 농축하여 용매를 제거한 후, n-헵탄 2L를 투입하여, 황갈색의 조생성물을 얻고, 조생성물에 3.3L의 에탄올과 9.9L의 n-헵탄을 첨가하고 60℃로 가열하여 용해시킨 후, 5 내지 10℃로 온도를 낮춰서 여과하고, 필터 케이크를 건조시켜 2.78kg의 담황색 분말을 얻게 되고, 수율은 53.3%이다.
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.61-8.57 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.70-7.62 (m, 3H), 7.55-7.51 (m, 1H)。
식 1''의 화합물의 합성
단계 1: (6-브로모피리딘-3-일)(2-클로로페닐)메탄올의 합성
Figure pct00048
무수 테트라히드로푸란(500mL) 및 2,5-디브로모피리딘(100.0g, 0.42mol, 1.0eq)을 2L 4구 플라스크에 투입하고, 교반하면서 빙수욕에서 2℃로 온도를 낮추고, 이소프로필 염화마그네슘(210.5mL, 2.0M, 0.42mol, 1.0eq)을 드롭방식으로 첨가하여, 온도가 10°C를 넘지 않도록 조절하고, 약 0.5시간 후에 드롭을 완료한다. 실온(20°C)에서 1시간 동안 교반한 다음, 다시 빙수욕에서 10°C로 온도를 낮추고, 2-클로로벤즈알데히드(62.3g, 0.443 mol, 1.05 eq)의 테트라히드로푸란(200mL) 용액을 드롭방식으로 첨가하여 약 0.5시간 후 드롭을 완료한다. 10℃에서 2시간 동안 교반하고, TLC는 반응이 완료됨을 표시한다. 반응계에 포화 염화암모늄 수용액(300mL)을 첨가하고, 10분간 동안 교반한 후, 액체 분리하여, 유기상을 농축하여 황색 오일상태의 물질을 얻는다. 수상을 에틸 아세테이트(1.0Lx2)로 추출하고, 앞에서 얻은 황색 오일상태의 물질과 합병하고, 물(500mL)로 세척하고, 포화 식염수(500mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 갈색 오일상태의 물질(140g 조생성물)을 얻는다.
단계 2: (6-브로모피리딘-3-일)(2-클로로페닐)메탄온의 합성
Figure pct00049
DCM(1.3L)에 (6-브로모피리딘-3-일)(2-클로로페닐)메탄올(140g 조생성물)에 용해시키고, TEMPO(1.51g, 9.4mmol) 및 NaBr(1.92g, 18.8mmol)을 첨가한다. 빙수욕에서 3℃로 온도를 낮추고, NaHCO3(45.0g)로 중화한 NaClO 수용액(1.34mol/L, 600L, 0.71mol)을 드롭방식으로 첨가하고, 드롭 첨가 과정에서 온도는 20°C를 넘지 않는다. 드롭 첨가 완료 후, 10분 동안 교반하고, TLC는 반응이 완료됨을 나타낸다. 액체를 분리하고, 수상을 DCM(1.0L)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 물(1.0L)로 세척하고, 포화 식염수(1.0L)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 황색 오일상태 물질을 얻고, 조생성물을 (150mL 메틸 tert-부틸 에테르/500mL 석유 에테르)로 비팅한 후 황색 고체(50.3g, 수율: 2단계 39.7%)를 얻는다.
단계 3: (6-브로모-4-요오도-피리딘-3-일)(2-클로로페닐)메탄온의 합성
Figure pct00050
질소 보호 하에서, 리튬테트라메틸피페리딘/염화마그네슘 용액(281mL, 1.5mol/L, 0.43mol, 2.5eq)을 2L 4구 플라스크에 첨가하고, 드라이아이스/에탄올 욕조에서 -65°C로 온도를 낮추고, (6-브로모피리딘-3-일)(2-클로로페닐)메탄온(50.0g, 0.17mol, 1.0eq)의 테트라히드로푸란(50mL) 용액을 드롭방식으로 첨가하여, 약 0.5시간 후 첨가를 완료한다. 그 다음, -45℃로 온도를 올리고 1시간 동안 교반한 다음, 다시 -65℃로 온도를 낮추고, I2(129.3 g, 0.51 mol, 3.0 eq)의 테트라히드로푸란(400mL) 용액을 드롭방식으로 첨가하고, 약 1시간 후 첨가를 완료한다. 20분 동안 교반한 후, TLC는 반응이 완료됨을 나타낸다. 포화 염화암모늄 수용액(500mL) 및 포화 NaHSO3수용액(500mL)을 반응계에 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 여과하여, 불용물을 에틸 아세테이트(500mLx2)로 세척하고, 여과액을 합병하고, 액체를 분리하여, 수상을 에틸 아세테이트(1.0Lx2)로 추출하고, 모든 유기상을 합병하고, 물(800mL)로 세척하고, 포화 식염수(800mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하여, 황색 고체를 얻게 되고, 메틸 tert-부틸 에테르(500mL)/석유 에테르(500mL)로 비팅(beating)하고, 건조되면 황색 고체(30g, 수율: 41.8%)를 얻게 된다.
실시예2
화합물 2'의 합성
단계 1: 식 2-2의 화합물의 합성
Figure pct00051
4구 반응 플라스크에 농황산(7.5L)을 첨가한 후 균일하게 교반한 후 빙수욕에서 반응계의 온도가 20℃ 이하로 내려가면, 식 2-1의 화합물(3590g, 15.80mol, 1.0eq)를 배치식으로 첨가하여, 반응계 온도를 10 내지 20℃로 조절하고, 질량분율이 63%인 농질산(1896.4g, 18.96mol, 1.2eq)을 반응계에 천천히 드롭방식으로 첨가한다. 드롭 첨가 완료 후, 빙수욕을 철거하고, 10 내지 20℃에서 1시간 동안 반응시킨다. TLC(DCM:MeOH = 20:1)로 원료 전환 완료된지 검사한다. 반응액을 36kg 빙수에 천천히 부어 넣고, 흡인 여과하고, 건조될 때까지 흡입한 후 다시 필터 케이크를 50L 입구가 넓은 광구통에 첨가한 후, 물 36L를 첨가하고 30분 동안 교반한 후, 흡인 여과하여, 필터 케이크를 물(6L)로 헹군다. 필터 케이크를 항량(약 72시간)으로 될 때까지 건조하여 식 2-2의 화합물을 얻게 되는데, 오프화이트 고체(4160g, 수율: 96.7%, HPLC 순도 95.5%)이다.
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 14.23 (br, 1H), 8.08-7.97 (m, 4H), 2.64 (s, 3H).
단계 2: 식 2-3'의 화합물의 합성
Figure pct00052
ACN(38L)을 반응 케틀에 첨가하고, 교반하면서 화학식 2-2의 화합물(4140g, 15.21mol, 1.0eq), TEA(1847g, 18.25mol, 1.2eq)를 첨가하여, 골고루 교반한 후, 트리페닐클로로메탄(4664g, 16.73mol, 1.1eq)을 첨가한다. 반응계의 온도를 올려 2시간 동안 환류하여(82℃), 완전히 반응시킨다. 25℃로 온도를 낮추고, 흡인 여과하고, 필터케이크는 ACN로 2회(4L*2회) 헹군다. 여과 건조된 후, 필터케이크를 물 30L로 2시간 동안 비팅하여, 흡인 여과하고, 필터케이크는 물로 2회(4L*2회) 헹구고, 여과 건조된 필터케이크를 50℃ 송풍 건조 오븐에서 24시간 동안 건조하면, 식 2-3'의 화합물을 얻게 되는데, 백색 고체(6920g, HPLC 순도: 99.7%, 수율: 88.4%)이다.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.97-7.92 (m, 2H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 9H), 7.22-7.19 (m, 6H), 2.08 (s, 3H).
단계 3: 식 2'의 화합물의 합성
Figure pct00053
THF(55L)를 20L 4구 플라스크 4개에 균등하게 나누어 넣은 후, 교반하면서 각각 식 2-3'의 화합물(6900g, 13.41 mol, 1.0 eq), 질량분율이 85%인 N2H4·H2O(1580g, 26.82 mol, 2.0eq)를 첨가하고, 온도를 올려 환류시키고, 3시간 후 반응이 완료한다. 자연적으로 온도를 낮추고, 흡인 여과하고, 필터케이크는 THF로 2회(2L*2회) 헹군다. 여과액을 50℃ 수욕에서 감압 농축하여 THF 24L를 제거하고, 나머지 여과액을 50L 반응 케틀로 옮기고, 온도를 올려 환류시키고, 95% 에탄올(36L)을 천천히 첨가하면, 황록색 고체가 천천히 석출되고, 2시간 동안 교반한다. 실온으로 온도를 낮추고 결정체가 석출되며, 하룻 밤 동안 교반한다. 흡인 여과 후, 필터 케이크를 95% 에탄올 2L로 1회 헹구고, 필터 케이크를 건조하면 식 2'의 화합물을 얻게 되는데, 황록색 분말 형태의 고체(4480g, HPLC: 100.0%, 수율: 86.9%)이다.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.38-7.36 (m, 9H), 7.25-7.22 (m, 6H), 5.43 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
화합물 2''의 합성
단계 1: 2-(5-메틸-4-니트로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure pct00054
반응 플라스크에 무수 아세토니트릴(270mol), p-톨루엔술폰산(1.72g, 0.01mol, 0.1eq), 피리딘(0.79g, 0.01mol, 0.1eq)을 첨가한 후, 온도를 50℃로 올려서 2시간 동안 교반한다. 식 2-2의 화합물(27.2g, 0.1mol, 1.0eq)을 첨가하고, 온도를 올려 환류시키고, 1시간 후 DHP(16.8g, 0.2mol, 2.0eq)를 드롭방식으로 첨가한다. 약 20시간 동안 환류시킨 후, 반응액을 농축하여, 잔류물에 에틸 아세테이트(90mL)를 첨가하여 1시간 동안 비팅하고, 여과하여, 필터 케이크를 건조시키면 식 2-3″의 화합물(28.6g, 수율 = 80.3%)을 얻게 된다.
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.08-7.98(m, 4H), 5.76-5.71 (m, 1H), 4.01-3.75(m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.30-2.16 (m, 1H), 1.98-1.94(m, 2H), 1.72-1.67 (m, 1H), 1.57-1.56 (m, 2H).
단계 2: 5-메틸-4-니트로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-아민의 합성
Figure pct00055
반응 플라스크에 식 2-3''의 화합물(569.4g, 1.6mol, 1.0eq), THF(5.7L)를 첨가하고, 온도를 올려 환류시키고, 히드라진 수화물(85%)(141.1g, 2.4mol, 1.5eq)을 드롭방식으로 첨가하여 약 30분 후 드롭을 완료한다. 환류 반응을 약 8시간 동안 계속한 후, TLC(PE:EA =2:1)가 완전히 반응한 것을 나타내고 온도를 20 내지 25℃로 낮춰서, 흡인 여과하고, 여과액을 농축하여 303g의 조생성물을 얻는다. 조생성물을 95% 에탄올 3L에 첨가하고, 온도를 올려 환류시키고, 실온으로 낮추고 여과하여, 식 2''의 화합물을 얻게 되는데, 황록색 고체이다. 수율 = 62.5%.
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 6.15 (s, 2H), 5.42-5.38 (m, 1H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.17-1.98 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.81-1.76 (m, 1H), 1.66-1.52 (m, 3H).
실시예3
식 4'의 화합물 [(2-클로로페닐)(4-((5-메틸-4-니트로-1-트리틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-6-모르폴리노피리딘-3-일)케톤]의 합성
단계 1: (6-클로로-4-((5-메틸-4-니트로-1-트리틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리딘-3-일)(2-클로로페닐)케톤의 합성
Figure pct00056
2-MeTHF(600mL)에 NaH(10.0g)를 첨가하고, 온도를 50℃로 올린 후, 2'의 화합물(38.4g, 0.1mol)을 첨가하고, 1시간 동안 교반한 후, 식 1' 화합물(28.5g, 0.1mol)을 첨가하여 6 내지 8시간 동안 완전히 반응한 후, 온도를 20 내지 25℃로 낮춘 후, 아세트산(9g)을 드롭방식으로 첨가하고, 물 200ml를 첨가하여 교반하여 분층하여, 유기상을 약 100ml로 농축한 후, 에탄올(300mL)을 첨가하여 4 내지 6시간 동안 환류시킨 후, 가열을 멈추고 20 내지 25℃로 냉각시킨 후 여과하여 건조시키면, 식 I'의 화합물(황색 고체 41.4g, 수율 = 65.4%)을 얻게 되고, 이를 다음 단계에서 바로 사용한다.
단계 2: (2-클로로페닐)(4-((5-메틸-4-니트로-1-트리틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-6-모르폴리노피리딘-3-일)케톤의 합성
Figure pct00057
반응 플라스크에 식 I'의 화합물(41.4g), 모르폴린(17.1g) 및 2-MeTHF(400mL)를 첨가하고, 80℃로 가열하여 12 내지 16시간 동안 반응시킨 후, 반응액을 약 200ml로 농축한 후, 환류시키면서 에탄올(300mL)을 첨가하여 1시간 동안 환류 후 20 내지 25℃로 냉각시키고, 여과 및 건조하면 식 4'의 화합물(황색 고체 41g, 수율 = 91.7%)을 얻게 된다.
실시예4
단계 1: 식 4''의 화합물 (2-클로로페닐)(4-((5-메틸-4-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일)아미노)-6-모르폴리노피리딘-3-일 메탄온의 합성
Figure pct00058
10L 3구 플라스크에 질량분율이 60%인 수소 나트륨(87.36g, 2.18mol)을 넣고, 2-MeTHF(4.3L)를 첨가하면 반응계는 유백색이 되어 혼탁해지고, 반응계를 45 내지 50°C에서 1시간 동안 교반한 후, 식 2'의 화합물(197.4g, 0.87mol)을 배치식으로 첨가하면, 반응계는 황색에서 갈색으로 바뀌고, 1시간 동안 교반한 후, 식 1'의 화합물(231.5g, 0.81mol)을 첨가하고, 45 내지 50℃에서 2.5시간 동안 반응시키고, HPLC로 제어하고, 반응을 종료하여, 온도를 12℃로 낮추고, 아세트산(78.61g, 1.31mol)을 배치식으로 첨가하고, 내부 온도를 18℃로 올린 후, 다시 모르폴린(228.3g, 2.62mol)을 첨가하고, 90℃에서 15시간 동안 반응시키고, HPLC로 제어하고, 반응을 종료하여 온도를 20 내지 25℃로 낮추고, 2L의 물을 추가하여 액체를 분리하고, 유기상을 농축하고, 에틸 아세테이트 1L를 추가하여 2 내지 4시간 동안 비팅한 후, 여과하고, 필터 케이크를 송풍 건조시키면, 식 4''의 화합물(황색 고체 218g, 수율 51.2%)을 얻게 된다.
단계 2: 식 7의 화합물 4-(5-(2-클로로페닐)-3-메틸-2,10-디히드로피라졸로[4,3-b]피리도[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일)모르폴린의 합성
Figure pct00059
아세트산 60ml에 4''(1g, 1.90mmol)를 용해시키고, 물 6ml, 300mgPd/C를 첨가하고, 수소 하에서 24시간 동안 반응시킨 후 여과하고, 모액을 농축하고, 물 50ml를 첨가하면 대량의 황색 고체가 석출되고, 이를 여과 건조시키면 720mg의 식 6''을 얻게 되는데, 수율은 80%이다.
메탄올에 6''(1g, 2.09mmol)을 용해시키고, p-톨루엔설폰산(0.43g, 2.50mmol)을 첨가하여 실온에서 16시간 동안 교반하고 55°C까지 온도를 올린 후, p-톨루엔설폰산(0.28 g, 1.6mmol)을 추가로 첨가하여 3시간 동안 반응시킨 후, 농축하여, 컬럼 크로마토그래피를 통해 황색 고체인 생성물 7을 얻는다.
분자식: C20H19ClN6O 분자량: 394.86 LC-MS (Pos, m/z)＝395.22[M+H]+.
실시예5
식 7의 화합물의 합성
단계 1: 식 4'의 화합물 (2-클로로페닐)(4-((5-메틸-4-니트로-1-트리틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-6-모르폴리노피리딘-3-일)케톤의 합성
Figure pct00060
반응 플라스크에 2-MeTHF(15L)를 첨가하고 교반하면서 황산마그네슘(500g, 4.15mol), 질량분율이 60%인 수소나트륨(260g, 6.50mol)을 첨가하고, 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 식 2'의 화합물(1000g, 2.60mol)을 배치식으로 첨가하면, 반응계가 황갈색으로 바뀌고, 1시간 동안 교반한 후, 반응계가 갈색으로 바뀌고, 식 1'의 화합물(820g, 2.86mol)을 첨가한다. 46 내지 60℃에서 3.5시간 동안 반응시키고, HPLC로 제어하여 식 1'의 화합물이 완전히 반응한다. 아세트산(234g, 3.90mol)을 배치식으로 첨가하고, 반응계가 갈색이 되어 현탁해지면, 모르폴린(680g, 7.80mol)을 첨가하고, 15시간 동안 환류시키고, HPLC로 제어하여 반응을 종료하고, 반응계를 15 내지 25℃로 냉각시킨다. 물 7.5L를 첨가하고 액체를 분리하여, 유기상을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후, 여과액을 약 1 내지 2L의 용매가 남을 때까지 농축시키고, 톨루엔 5L, 에탄올 15L를 첨가하여, 78℃에서 2시간 동안 비팅한 후, 실온으로 냉각시키고, 여과하고 건조시키면 1250g의 황색 고체를 얻게 되고, 수율은 70.3%이다.
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 12.55 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.50-7.49 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 9H), 7.29-7.27 (m, 6H), 7.21 (s, 1H), 3.60-3.50(m, 4H), 3.70 (s, 4H), 2.07 (s, 3H).
단계 2: 식 5'의 화합물 (4-((4-아미노-5-메틸-1-트리틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-6-모르폴리노피리딘-3-일)(2-클로로페닐)케톤의 합성
Figure pct00061
(예시 1) 20L 반응 플라스크에 물(300mL), 에탄올(95%, 7.5L), 염화암모늄(30.30g, 0.57mol), 철분(950g, 17mol)을 첨가하고, 55 내지 60°C에서 1.5시간 동안 교반한 다음, THF(7.5L), 식 4'의 화합물(775g, 1.13mol)을 첨가하여, 5시간 동안 환류반응시키고, 철분(320g, 5.66mol)을 추가로 첨가하여, 15시간 동안 환류반응시킨 후, HPLC로 제어하여 반응을 종료한다. 반응액을 규조토(1.5kg)를 통해 열여과시키고, 필터 케이크를 THF(3L)로 헹구고, 여과액을 약 5L의 용매가 남을 때까지 농축하고, 5L의 에탄올을 첨가하고, 65℃에서 3시간 동안 비팅하고, 실온으로 냉각시킨 후, 여과하고, 필터 케이크를 4L 에탄올로 헹구고, 건조시키면 590g의 황색 고체를 얻게 되는데, 수율은 79.6%이다.
1HNMR (300MHz,CDCl3) δ(ppm): 11.42 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.47-7.23 (m, 19H), 7.11 (s, 1H), 3.67-3.63 (m, 4H), 3.27-3.24 (m, 4H), 1.59 (s, 3H).
(예시 2) 식 4'의 화합물(6.8g, 10.0mmol)과 THF(150mL)를 오토클레이브에 첨가하고, 산화백금(700mg)을 첨가하고, 0.5 내지 0.8MPa 수소를 도입시키고, 40℃에서 46시간 동안 반응시키고, HPLC로 완전히 반응한지 검사한다. 반응액을 여과하고, 여과액을 약 50mL 남을 때까지 농축하고, 환류시키면서 n-헵탄 100mL를 드롭방식으로 첨가하고, 실온으로 냉각시킨 후, 여과하고 건조하여 황색 고체 5.5g을 얻게 되는데, 수율은 84.6%이다.
단계 3: 식 6'의 화합물 4-(5-(2-클로로페닐)-3-메틸-2-트리틸-2,10-디히드로피라졸로[4,3-b]피리도[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일)모르폴린 이소프로판올레이트 트리플루오로아세테이트의 합성
Figure pct00062
50L 반응 케틀에 20L 이소프로판올을 첨가하고, 식 5'의 화합물(1980g, 3.03mol), TFA(690g, 6.05mol)를 첨가하고, 온도를 올려 환류시키고, 2시간 동안 반응 후, HPLC로 제어하여 반응을 종료하고, 온도를 20℃로 낮추고, 흡인 여과하고, 여과액이 투명해질 때까지 필터 케이크를 이소프로판올로 헹구고, 건조시키면 2300g의 황색 고체를 얻게 되고, 수율은 93.8%이다.
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.24(s, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.43-7.35 (m, 9H), 7.32-7.29 (m, 3H), 7.17-7.15 (m, 6H), 6.79 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.81-3.74 (m, 1H), 3.66-3.64 (m, 4H), 3.36-.3.33 (m, 4H), 1.36 (s, 3H), 1.48-1.32 (d, 6H, J=6.12Hz).
단계 4: 식 7의 화합물 4-(5-(2-클로로페닐)-3-메틸-2,10-디히드로피라졸로[4,3-b]피리도[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일)모르폴린의 합성
Figure pct00063
식 6'의 화합물(58.0g, 71.5mmol), 메탄올(4.6g, 143.7mmol)을 톨루엔(600mL)에 첨가하고, 트리플루오로아세트산(8.2g, 71.9mmol)을 첨가하고, 가열하여 17시간 동안 환류반응시키고, 온도를 50℃로 낮추고, 흡인 여과하고, 필터 케이크를 톨루엔(400mL)으로 1시간 동안 비팅(50℃)한 후, 흡인 여과하고, 100℃에서 송풍 건조시키면 32g의 황색 고체를 얻게 되고, 얻은 고체를 메탄올(300mL)과 물(100mL)에 용해시키고, 암모니아수(2배 희석)로 pH를 7 내지 8로 조정하면, 대량의 황색 고체가 석출되는데, 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 흡인 여과하고, 필터 케이크를 건조시키면 24g의 황색 고체(순도: 99.7%, 수율: 85.4%)를 얻게 된다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) 11.57 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.32-7.47 (m, 4H), 6.89 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.61 (m, 4H), 3.31 (m, 4H), 1.97 (s, 3H).
실시예6
단계 1: 식 7의 화합물 4-(5-(2-클로로페닐)-3-메틸-2,10-디히드로피라졸로[4,3-b]피리도[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일)모르폴린의 합성
Figure pct00064
식 5'의 화합물(1g, 1.53mmol)을 DCM(10mL)에 용해시키고, TFA(350mg, 3.06mmol)를 첨가한다. 2.5시간 동안 교반하면 반응계에서 황색 고체가 석출되어, 이를 가열하여 환류하면, 반응계는 혼탁한 황색에서 점차 투명한 주황색으로 바뀌게 된다. 하룻밤 동안 교반하고, 총 24시간 동안 반응시키면, 반응계는 흑갈색으로 되어 투명해지고, EA(100mL), 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 액체를 분리하고, 유기상을 농축하고, 20ml의 EA로 비팅하여, 여과하면 식 7의 화합물을 얻게 된다.
실시예7
본 실시예의 단계는 실시예 5의 단계 1과 유사한 것으로, 2-MeTHF를 톨루엔으로 대체하여 화학식 4'의 화합물을 제조한다.
실시예8
본 실시예의 단계는 실시예 5의 단계 1과 유사한 것으로, 2-MeTHF를 아세토니트릴로 대체하여 화학식 4'의 화합물을 제조한다.
실시예9
본 실시예의 단계는 실시예 5의 단계 1과 유사한 것으로, 2-MeTHF를 테트라히드로푸란으로 대체하여 화학식 4'의 화합물을 제조한다.
실시예10
Figure pct00065
식 I'의 화합물(1.3g, 2mmol), 모르폴린(5ml, 57mmol), 탄산칼륨(2.0g, 14.5mmol)을 DCM(10mL)에 첨가하고, 40℃로 가열하여 2시간 동안 반응시킨 후, HPLC는 반응이 완료한지 검사하고, 가열을 멈추고, 여과하여, 여과액에 EtOH(10mL)를 첨가하고, 가열하여 2시간 동안 환류한 후, 가열을 멈추고, 20 내지 25°C로 자연적으로 냉각시키고, 여과하고, 필터케이크를 건조시키면 1.2g을 얻게 된다.
실시예11
Figure pct00066
반응 플라스크에 2-MeTHF(10L)를 첨가하고 교반하면서 60%의 수소나트륨(300g, 7.50mol)을 첨가하고, 50℃로 온도를 올리고, 식 2'의 화합물(1153.2g, 3mol)을 배치식으로 첨가하고, 1시간 동안 교반한 후, 식 1'의 화합물(940.3g, 3.3mol)의 2-MeTHF(2L) 용액을 첨가한다. 50℃에서 6시간 동안 반응시키고, TLC로 식 1'의 화합물 반응을 종료한다. 20℃로 온도를 낮춘 후, 아세트산(270g, 4.5mol)을 천천히 드롭방식으로 첨가하고, 10분 동안 교반한 후, 모르폴린(784.8g, 9mol)을 첨가하고, 15시간 동안 환류반응시키고, HPLC로 제어하여 반응을 종료시키고, 가열을 멈추고, 반응계를 15 내지 25℃로 냉각시킨다. 물(10Lx2)로 세척하고, 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 흡인 여과하여, 필터 케이크를 2-MeTHF(2L)로 헹군다. 여과액에 활성탄 200g을 투입하여, 1시간 동안 환류한 후, 뜨거울 때 여과한 후, 필터 케이크를 2-MeTHF(1L)로 헹구고, 여과액을 상압에서 용매 6L를 증발내고, 다시 EtOH(8L)를 첨가하여 1시간 동안 환류시키고, 가열을 멈추고, 온도를 20 내지 25℃로 자연적으로 낮추고, 여과하고, 필터케이크를 EtOH(1L)로 헹구고, 얻은 습윤 생성물을 DCM(15L)으로 옮기고, 가열하여 환류하고, 활성탄(300g)을 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하고, 뜨거울 때 여과하고, 필터 케이크를 DCM(1L)으로 헹구고, 여과액을 상압에서 용매 2L를 증발내고, EtOH(12L)를 첨가하고, 환류하여 4시간 동안 교반하고, 가열을 멈추고, 온도를 20 내지 25℃로 자연적으로 낮추고, 흡인 여과 및 건조하면 1234.5g의 황색 고체를 얻게 되고, 수율은 60.1%이다.
실시예12
본 실시예의 단계는 실시예 5의 단계 2(예시 2)와 유사한 것으로, 산화백금을 Pt/C로 대체하고, 반응을 진행한 후, 식 5'의 화합물을 제조하여 얻게 되는데, 수율은 80% 이상에 이른다.
실시예13
본 실시예의 단계는 실시예 5의 단계 2(예시 2)와 유사한 것으로, 산화백금을 Pd/C로 대체하여 반응 진행 후, 식 5'의 화합물을 제조하여 얻게 된다.
실시예14
본 실시예의 단계는 실시예 5의 단계 2(예시 2)와 유사한 것으로, 산화백금을 Pd(OH)2/C로 대체하여 반응 진행 후, 식 5'의 화합물을 제조하여 얻게 된다.
실시예15
본 실시예의 단계는 실시예 5의 단계 2(예시 2)와 유사한 것으로, 산화백금을 Rh/C로 대체하여 반응 진행 후, 식 5'의 화합물을 제조하여 얻게 된다.
실시예16
본 실시예의 단계는 실시예 5의 단계 2와 유사한 것으로, THF(예시 2)를 THF와 이소프로판올의 혼합물로 대체하여 반응 진행 후, 화학식 5'의 화합물을 제조하여 얻게 된다.
실시예17
본 실시예의 단계는 실시예 5의 단계 3과 유사한 것으로, 트리플루오로아세트산(TFA)을 p-톨루엔술폰산으로 대체하여 반응 진행 후, 식 6'의 화합물을 제조하여 얻게 된다.
실시예18
본 실시예의 단계는 실시예 5의 단계 3과 유사한 것으로, 트리플루오로아세트산(TFA)을 메탄술폰산으로 대체하여 반응 진행 후, 식 6'의 화합물을 제조하여 얻게 된다.
실시예19
본 실시예의 단계는 실시예 5의 단계 4와 유사한 것으로, 메탄올을 에탄올로 대체하여 반응 진행 후, 식 7의 화합물을 제조하여 얻게 되는데, 수율은 80% 이상에 이른다.
실시예20
식 6'의 화합물(385g, 0.47mol), TFA(138g, 1.21mol), EtOH(55.66g, 1.21mol)를 DCM(4L)에 첨가하고, 가열하여 환류반응시키고, 1.5시간 후, 가열을 멈추고, 20 내지 25℃로 냉각시키고, NaOH(66g)의 수(2L)용액을 첨가하면, 고체가 석출되어, 1시간 동안 교반한 후 흡인 여과한다. 필터 케이크를 12L EtOH와 2L 물에 용해시키고, 활성탄 15g을 첨가하고, 0.5시간 동안 교반한 후, 흡인 여과하고, 여과액을 1.5L로 농축시킨 후, 1시간 동안 계속 환류하고, 20 내지 25℃로 냉각시킨 후, 여과 흡인하고, 건조시켜 114g의 황색 고체(수율=61.0%)를 얻게 된다.
위에 기술한 내용은 단지 본 발명의 비교적 바람직한 실시예일 뿐, 본 발명을 한정하는 것은 아니며, 본 발명의 정신 및 원칙 하에서의 모든 수정, 등가의 대체, 개선 등은 모두 본 발명의 보호범위에 포함해야 할 것이다.

Claims (11)

  1. 식 7로 표시되는 항종양 화합물의 합성방법에 있어서,
    Figure pct00067
    ,
    (a) 유기용매에서, 식 1의 화합물이 식 2M의 화합물과 염기 작용 하에서 친핵성 방향족 치환반응이 발생하여 식 IM의 화합물을 얻고, 식 IM의 화합물은 분리되거나 또는 분리되지 않고, 식 3의 화합물과 계속하여 친핵성 방향족 치환반응이 발생하여, 예를 들어, 식 3의 화합물과 염기성 조건 하에서 계속하여 친핵성 방향족 치환반응이 발생해서, 식 4M의 화합물을 얻는 단계;
    (b) 유기용매에서, 상기 식 4M의 화합물을 촉매제의 작용 하에서 환원반응이 발생하여, 식 5M의 화합물을 얻는 단계;
    (c) 유기용매에서, 상기 식 5M의 화합물을 산의 작용 하에서 고리화 되도록 하여, 식 6M의 화합물을 얻는 단계;
    (d) 유기용매에서, 상기 식 6M의 화합물의 아미노기 보호기를 제거하여, 식 7로 표시되는 항종양 화합물을 얻는 단계;를 포함하고,
    반응식은 다음과 같고,
    Figure pct00068

    여기서, X1 및 X2는 각각 할로겐으로부터 선택되고; P1은 아미노기 보호기이고, 바람직하게는 P1은 Boc, Cbz, Tos, Fmoc, PMB, MOM, EOM, tBu, Bn, Ac, SEM, Trt 또는 THP로부터 선택되는 것으로, 예를 들어 Boc, Cbz, Tos, Fmoc, PMB, Trt 또는 THP이고; P1은 그 위치되는 고리 상의 임의의 하나의 N원자에 연결되며, 바람직하게는 P1은 그 위치되는 고리 상의 메틸기의 오르토 위치에서 N원자에 연결되는 것을 특징으로 하는 합성방법.
  2. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 따른 방법에 있어서, 단계 (a)에서 상기 유기용매는 2-메틸테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 및 톨루엔 중 하나 또는 다종으로부터 선택되며; 상기 염기는 수소화나트륨, 수산화나트륨, 탄산세슘, 트리에틸렌디아민, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 리튬 비스트리메틸실릴아미드 및 나트륨 헥사메틸디실라잔 중 하나 또는 다종으로부터 선택되고;
    선택적으로, 단계 (a)에서,
    반응압력은 0 내지 10MPa(게이지 압력), 예를 들어 상압이고;
    반응시간은 1 내지 96시간, 예를 들어 17시간이고; 반응온도는 환류 온도일 수 있고;
    특히, 식 1의 화합물이 식 2M의 화합물과 염기의 작용 하에서 발생하는 친핵성 방향족 치환반응에 있어서, 반응시간은 3 내지 18시간, 예를 들어 반응시간은 3 내지 8시간이고; 반응온도는 40℃ 내지 70℃, 예를 들어 반응온도는 40℃ 내지 60℃이고;
    특히, 식 3의 화합물과 계속하여 발생하는 친핵성 방향족 치환반응에 있어서, 반응시간은 8 시간 내지 16시간, 예를 들어 13시간 내지 16시간이고; 반응온도는 환류 온도일 수 있으며;
    비율은 다음과 같고,
    용매:식 1의 화합물:식 2M의 화합물:식 3의 화합물:염기 = 0.5 내지 60L:0.1 내지 11mol:1mol:0.3 내지 30mol:0.2 내지 25mol; 예를 들어, 5.8L: 1.1mol:1mol:3mol:2.5mol이며;
    특히, 식 1의 화합물이 식 2M의 화합물과 염기의 작용 하에서 발생하는 친핵성 방향족 치환반응에 황산마그네슘을 첨가하고, 식 3의 화합물과 계속하여 발생하는 방향족 친핵성 치환 반응에 아세트산을 첨가하고,
    비율은 다음과 같고,
    용매:식 1의 화합물:식 2M의 화합물:식 3의 화합물:염기:황산마그네슘:아세트산 = 0.5 내지 60L:0.1 내지 11mol:1mol:0.3 내지 30mol:0.2 내지 25mol:0.2 내지 20mol:0.1 내지 15mol, 예를 들어, 5.8L:1.1mol:1mol:3mol:2.5mol:1.6mol:1.5mol이며;
    단계 (a)에서 말하는 염기성 조건은 추가적으로 기타 염기를 첨가하지 않고 모르폴린을 염기로서 사용할 수도 있고, 추가적으로 기타 염기 예컨대 수소화나트륨, 수산화나트륨, 탄산세슘, 트리에틸렌디아민, 나트륨tert-부톡시드, 칼륨tert-부톡시드, 리튬비스트리메틸실릴아미드 및 헥사메틸디실라잔나트륨 중 하나 또는 다종으로부터 선택되는 것을 첨가할 수도 있다는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 따른 방법에 있어서, 단계 (b)에서, 상기 유기용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 아세트산 및 아세토니트릴 중 하나 또는 다종으로부터 선택되며; 상기 촉매제는 철분, 산화백금, Pt/C, Pd(OH)2/C, Rh/C 또는 Pd/C로부터 선택되고;
    선택적으로, 단계 (b)에서, 촉매제가 철분인 경우, 반응시간은 1 내지 96시간, 예를 들어 15 내지 24시간이고; 반응압력은 0 내지 10MPa(게이지 압력), 예를 들어 상압이고; 반응온도는 환류온도이며;
    비율은 다음과 같고,
    유기 용매:식 4M의 화합물:촉매제 = 1 내지 130L:1mol:1 내지 150mol, 예를 들어 13L:1mol:10 내지 18mol, 예를 들어 13L:1mol:14 내지 18mol, 예를 들어 13L:1mol:15mol이며;
    특히, 촉매제가 철분인 경우: 단계 (b)에 0.05 내지 5몰 당량, 예를 들어 0.5몰 당량의 염화암모늄을 더 첨가하고; 용매는 에탄올과 테트라히드로푸란의 혼합 용매인 것으로, 예를 들어 에탄올과 테트라히드로푸란의 부피비는 (6 내지 10):10;
    특히, 단계 (b)에서, 촉매제가 산화백금, Pt/C, Pd(OH)2/C, Rh/C 또는 Pd/C인 경우, 수소 분위기 하 30℃ 내지 80℃에서 20시간 내지 80시간 동안 반응시키는 것으로; 예를 들어, 수소 분위기 하 60℃ 내지 80℃에서 20시간 내지 72시간 동안 반응시키고; 이 때 반응압력은 0 내지 10MPa(게이지 압력)보다 큰 것으로, 예를 들어 0.5 내지 2MPa이고; 비율은, 용매:식 4M의 화합물:촉매제 = 1 내지 50mL:1g:0.03 내지 0.2g, 예를 들어 22mL:1g:0.1g이고;
    선택적으로, 단계 (b)에서, 단계 (b)에 소량의 물을 더 첨가하는 것으로, 예를 들어 물과 테트라히드로푸란의 부피비는 (0.2 내지 2):10인 것으로 특징으로 하는 방법.
  4. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 따른 방법에 있어서, 단계 (c)에서, 상기 산은 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 포름산, 아세트산 및 염산 중 하나 또는 다종으로부터 선택되며; 상기 유기용매는 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 중 적어도 하나로부터 선택되고;
    선택적으로, 단계 (c)에 있어서, 반응시간은 1 내지 96시간, 예를 들어 1.5 내지 3시간이고; 반응압력은 0 내지 10MPa(게이지 압력), 예를 들어 상압이며; 반응온도는 환류온도이며; 비율은, 용매:식 5M의 화합물:산 = 0.5 내지 70L:1mol:0.220mol, 예를 들어 6.6L:1mol:2mol인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 따른 방법에 있어서, 단계 (c)는 구체적으로, 식 5M의 화합물을 이소프로판올에 넣고, 트리플루오로아세트산의 작용 하에서 1시간 내지 3시간 동안 환류반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 따른 방법에 있어서, 단계 (d)에서, 상기 유기용매는 톨루엔, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 중 하나 또는 다종으로부터 선택되고;
    단계 (d)에서, 산을 더 첨가하고, 상기 산은 포름산, 아세트산, 염산, 메탄술폰산 및 트리플루오로아세트산 중 적어도 하나로부터 선택되고;
    단계 (d)에서, 용매 이외의 알코올 또는 페놀을 더 첨가하고; 상기 알코올은 메탄올 및/또는 에탄올로부터 선택되고, 상기 페놀은 페놀 및/또는 4-메톡시페놀로부터 선택되며;
    선택적으로, 단계 (d)에 있어서, 반응시간은 1 내지 96시간, 예를 들어 17시간이고; 반응압력은 0 내지 10MPa(게이지 압력), 예를 들어 상압이며; 반응온도는 환류온도이며; 비율은, 용매:식 6M의 화합물:산:알코올 또는 페놀 = 10 내지 800L:1mol:0.1 내지 10mol:0.2 내지 20mol, 예를 들어 84L:1mol:1mol:2mol인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 따른 방법에 있어서, 식 2M의 화합물을 합성하는 단계를 더 포함하고,
    (i) 식 2-1의 화합물(예를 들어, 1몰 당량)과 질산(예를 들어, 1 내지 2몰 당량)을 농황산, 아세트산무수물, 아세트산과 같은 용매에 넣고 니트로화반응이 발생하여(반응시간: 0.5 내지 2시간, 반응온도: 10 내지 20℃) 식 2-2의 화합물을 얻는 단계;
    (ii) 상기 식 2-2의 화합물(예를 들어, 1몰 당량)과 아미노기 보호 시약(예를 들어, 1 내지 1.5몰 당량)을 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디클로로메탄 및 아세토니트릴 중 하나 또는 다종과 같은 유기용매에 넣고, 아미노기 보호 반응이 발생하여(반응시간: 1 내지 48시간, 반응온도: 60 내지 100℃) 식 (2-3)M의 화합물을 얻는 단계;
    (iii) 상기 식 (2-3)M의 화합물(예를 들어, 1몰 당량)을 에탄올, 테트라히드로푸란 및 아세토니트릴 중 하나 또는 다종과 같은 유기용매에 넣고, 프탈로일을 제거하여(예를 들어, 반응시간: 1 내지 3시간, 반응온도: 환류온도) 식 2M의 화합물을 얻는 단계;
    반응식은 다음과 같고,
    Figure pct00069
    ;
    여기서, 상기 아미노기 보호시약은 Boc2O, CbzCl, TosCl, FmocCl, PMBBr, MOMCl, EOMCl, tert-부탄올, 이소부틸렌, BnCl, 아세트산무수물, SEMCl, TrtCl 또는 DHP, 예를 들어 Boc2O, CbzCl, TosCl, FmocCl, PMBBr, TrtCl 또는 DHP이고; P1은 Boc, Cbz, Tos, Fmoc, PMB, MOM, EOM, tBu, Bn, Ac, SEM, Trt 또는 THP로부터 선택되는 것으로, 예를 들어 Boc, Cbz, Tos, Fmoc, PMB, Trt 또는 THP이며; P1은 그 위치되는 고리 상의 임의의 하나의 N원자에 연결되며, 바람직하게는 P1은 그 위치되는 고리 상의 메틸기의 오르토 위치에서 N원자에 연결되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 아미노기 보호시약이 TrtCl인 경우, 단계(ii)의 반응조건은, 염기의 작용 하에서 60℃ 내지 100℃에서 1시간 내지 48시간 동안 반응시키는 것이고;
    상기 아미노기 보호시약이 DHP인 경우, 단계(ii)의 반응조건은, p-톨루엔술폰산 또는 피리딘 p-톨루엔술포네이트의 작용 하에서 60℃ 내지 100℃에서 3시간 내지 48시간 동안 환류반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 따른 방법에 있어서, 식 1의 화합물을 합성하는 단계를 더 포함하고,
    식 1-1의 화합물(예를 들어, 1 내지 2몰 당량)과 식 1-2의 화합물(예를 들어, 1 내지 2몰 당량)을 THF와 같은 유기용매에 넣고, 공연반응이 발생하여(반응시간: 2 내지 4시간, 반응온도: -70 내지 60℃), 식 1의 화합물을 얻는 단계;
    반응식은 다음과 같고,
    Figure pct00070
    ;
    여기서, X1, X2 및 X3은 각각 할로겐으로부터 선택되며; 바람직하게는 X1, X2 및 X3은 각각 염소로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 식 7로 표시되는 항종양 화합물을 제조하는 중간체에 있어서, 하기 구조식을 갖고,
    Figure pct00071
    ;
    여기서, X1 및 X2는 각각 할로겐으로부터 선택되고;
    P1은 Trt 또는 THP로부터 선택되고; P1은 그 위치되는 고리 상의 임의의 하나의 N원자에 연결되며, 바람직하게는 P1은 그 위치되는 고리 상의 메틸기의 오르토 위치에서 N원자에 연결되는 것을 특징으로 하는 중간체.
  11. 식 7로 표시되는 항종양 화합물을 제조하는 중간체에 있어서, 하기 구조식을 갖고,
    Figure pct00072

    여기서, P1은 Trt 또는 THP로부터 선택되고; P1은 그 위치되는 고리 상의 임의의 하나의 N원자에 연결되며, 바람직하게는 P1은 그 위치되는 고리 상의 메틸기의 오르토 위치에서 N원자에 연결되고;
    상기 식 6M은 1분자의 트리플루오로아세트산과 1분자의 이소프로판올의 복합체를 함유하는 것을 특징으로 하는 중간체.
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