CN107118164B - 5-氯-6-（氯甲基）-2,4-（1h,3h）-嘧啶二酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本专利提供一种5‑氯‑6‑氯甲基‑2，4‑(1H，3H)‑嘧啶二酮的制备方法，以乳清酸为起始原料，通过α氢的氯代反应，再直接还原羧基为羟甲基，并进行氯化置换反应等三步反应，得到目标产物。本发明操作简单，工艺稳定，产率高，成本低，适合工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种药物前体5-氯-6-(氯甲基)-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮的制备方法。
背景技术
5-氯-6-(氯甲基)-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮用于制备核苷尿嘧啶或其盐类似物替吡嘧啶盐酸盐(TPI)的重要的合成前体，其结构如下：
日本大鹏(Tahoe Oncology)公司开发的一种新型抗代谢复方新药物TAS-102片剂，FDA批准上市。它是一种由抗肿瘤核苷类似物三氟胸苷(曲氟尿苷，Trifluridine，简称FID)和胸苷磷酸化酶抑制剂替吡嘧啶(Tipiracil，替吡嘧啶盐酸盐，简称TPI)组成的复方药物，用于化疗及生物疗法不再响应的难治性转移结直肠癌患者的治疗。TAS-102是细胞毒素FTD和TPI的组合复方新药，TPI是FTD降解酶胸苷磷酸化酶的抑制剂，可阻止FTD口服后分解，TS102对于治疗不可切除的晚期复发性结直肠癌患者，意义重大，TPI是构成一种新型抗代谢复方新药物TAS-102的重要组分。
5-氯-6-(氯甲基)-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮(CAS：73742-45-7)简称CCMU，是构成TPI结构单元片段，文献报道CCMU是合成TPI唯一的关键性前体，直接合成TPI(替吡嘧啶盐酸盐：5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷)甲基]-尿嘧啶盐酸盐)。专利WO9630346等公开文献报道的制备方法如下：
因此，符合技术规格要求的CCMU及其制备方法，是决定TPI产品质量和成本的关键性因素。
涉及CCMU制备方法的相关报道，有很多公开文献。如Thomas I Kalman，Li Lai等(Nucleosides，Nucleotides&Nucleic Acids，2005，24(5-7)：367-373)；Corelli，Federico等(Farmaco，2004，59(12)：987-992)，McNally，Virginia A.等(Journal of Pharmacy andPharmacology，2007，59(4)：537-547)，Sun，lingyi等(European Journal of MedicinalChemistry，2013，70：400-410)，Yano，Shingo等(Bioorganic&Medicinal Chemistry，2004，12(13)：3431-3441)，Murray，Paul E.等(Bioorganic&Medicinal Chemistry，2002，10(3)：525-530)，Cole，Christian等(Journal of Medicinal Chemistry，2003，46(2)：207-209)，Jansa，Petr等(Collection of Czech.Chem.Communications，2011：76(9)，1121-1131)，以及专利WO9630346等众多文献报道CCMU合成路线如下：
这些文献报道CCMU制备都是以6-甲基尿嘧啶(化合物A0)为原料，通过氧化、还原、6位氯化和5位氯代等步骤合成出CCMU，其总收率仅为18％。反应过程中，化合物A2和A3，在大多数有机溶剂溶解性极低，产品纯化精制工艺复杂，质量稳定性差，且CCMU的制备成本会成倍增加(成本达十几万元/公斤)，进一步影响TPI产品质量和成本。因此，这一工艺路线存在影响成品质量和生产成本的缺陷。袁金桥等在专利CN105906573A申请中，提出CCMU合成新路线如下：
与WO9630346等相比，CN105906573A以6-甲基尿嘧啶A0为原料，试图通过碘代、还原、脱碘得到化合物A3，A3总收率达33％，再通过类似WO9630346方法，合成出CCMU，其中采用了价格较贵碘化试剂碘化钾和碘酸钾，选择对水敏感的有机金属试剂正丁基锂作为脱碘试剂，反应过程需要在无水无氧和极低温度(-80℃以下)极苛刻工况条件完成，尽管过程中中间体溶解性有所改善，合成路线有新意，但这一路线有6步反应步骤，从提高成品质量和降低制造成本的角度来讲，这一合成路线存在技术优势不显著的缺陷。孙平等在专利CN104945384A申请中提出改进CCMU合成路线如下：
这一专利路线，以6-甲基尿嘧啶A0为原料，通过氧化、5位氯代、还原和6位氯化步骤，合成出化合物A1、A’2和A’3，再氯化合成出CCMU。与WO9630346相比，化合物A’2和A’3的溶解性，比相对应的化合物A2和A3的溶解性有很大改善，CCMU总收率提高两倍(37％)，成品质量提高，生产成本有望降低。
由上可知，上述提及的所有公开文献的技术路线，都是以6-甲基尿嘧啶A0为起始原料，这决定了不可避免要采用选择性氧化剂二氧化硒(亚硒酸)。众所周知，二氧化硒具有急性毒性，剧毒品，对皮肤粘膜刺激作用似二氧化硫，大鼠吸入二氧化硒蒸汽150～600mg/m3动物立即死亡，该品根据《危险化学品安全管理条例》受公安部门管制，原料不易得，而且价格昂贵。
发明内容
本发明目的在于解决上述技术问题，提供一种纯度高、收率高的CCMU制备方法。采用价格低廉规模化原料，不以6-甲基尿嘧啶为起始原料，避免采用选择性氧化剂二氧化硒所带来的困扰，该制备方法操作简单，适合工业化，有利于进一步合成高质量低成本的TPI。
本发明是通过以下技术方案实现的：
CCMU制备方法，包括以下步骤：
a.以乳清酸B0(无水或含有结晶水)为起始原料在有机溶剂A中，加入氯化剂，催化剂，于合适的温度下通过氯代反应得到化合物B1；
b.化合物B1在有机溶剂B中，于合适的温度下采用还原剂，在催化剂作用下，将6位还原，得到6-羟甲基化合物B2；
c.化合物B2在有机溶剂C中，于合适的温度下，加入氯化剂，将6-羟甲基化合物B2中6位羟基氯化置换反应得到CCMU；
优先的，所述的有机溶剂A选自水，二氯甲烷，二氯乙烷，三氯乙烷，四氯乙烷，冰醋酸，三氟乙酸，乙腈，更优选的是冰醋酸。
优先的，步骤a中所述的氯化剂选自磺酰氯，N-氯代丁二酰亚胺，四氯化硅，四氯化钛，氯气，次氯酸，高氯酸，更优选的是磺酰氯。
优先的，步骤a中催化剂选自醋酐，三氟甲磺酸酐，三氟乙酸酐，三氯化铁，二氯化铁，三氯化铝，三氟化硼，更优选的是醋酐和三氯化铁。
优先的，步骤a中所述的合适温度范围为10～100℃，更优选的温度是80～100℃。
优先的，所述的有机溶剂B选自水，甲醇，乙醇，三氟乙醇，乙二醇单甲醚，四氢呋喃，二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，或其混合溶剂，更优选的是四氢呋喃和甲醇混合物溶剂。
优先的，步骤b中所述的还原剂选自氢化锂铝、红铝(双(2-甲氧乙氧基)氢化铝钠)，双(二乙基氨基)氢化铝钠，硼氢化钠，硼氢化钾，硼氢化锌，硼氢化锂，硼氢化钙，更优选的是硼氢化钠。
优先的，步骤b中所述的催化剂选自单质碘，三氯化铝，三氯氢硅，氯化锌更优选的是氯化锌。
优先的，步骤c中所述的合适温度范围为-10～50℃，更优选的温度是0～10℃。
优先的，所述的有机溶剂C选自二氯甲烷，二氯乙烷，三氯乙烷，四氯乙烷，冰醋酸，三氟乙酸，乙腈，更优选的是二氯甲烷。
优先的，步骤c中所述的氯化剂选自甲磺酸氯，氯化亚砜，N-氯代丁二酰亚胺，四氯化硅，四氯化钛，氯气，次氯酸，高氯酸，更优选的是氯化亚砜。
优先的，步骤c中所述的合适温度范围为0～80℃，更优选的温度是20～50℃。
特别优先的，所述制备方法合成路线如下：
本发明的有益效果在于：
本发明以乳清酸为起始原料，先通过乳清酸α-位氯代反应，得到α-氯代乳清酸化合物B1，直接对羧基进行还原为羟甲基，再进行氯代反应。本发明避免采用选择性氧化剂剧毒品二氧化硒，安全可靠。
以起始原料乳清酸经过α位氯代反应得到α-氯代乳清酸(化合物B1)，具有良好溶解性，有利于进行还原和氯化置换反应，可制备出高质量化合物CCMU，合成步骤短，总收率达73％以上，是文献报道总收率(18％)4倍，是孙平等人申请的专利CN104945384A公开的总收率2倍。
本发明起始原料来源于工业化规模生产，价格低廉，生产成本低，工艺稳定可靠，对制备高质量的替吡嘧啶盐酸盐(TPI)提供关键性药物前体，有利于工业化生产。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明进行详细描述。但发明的内容并非局限于这些实施例，所有实例方式并不限制本发明。本领域的普通技术人员根据这些实施方式所做出的方法上的变换均包含在本发明的保护范围内。
步骤a反应式：
实施例1：
将78g(0.50mol)乳清酸(B0)加入700ml醋酸中，并加入25ml醋酐和催化量三氯化铁，加热到90-95℃，滴加108g(0.80mol)磺酰氯(FW135)，加料完毕，升温回流过夜，直到乳清酸甲酯完全氯代(TLC检测)停止反应，将反应溶液降温到10℃，过滤得到固体，依次用醋酸和水淋洗，热风干燥，得到黄色固体，测熔点：mp：288℃，得到88.0g(0.46mol)α-氯代乳清酸(B1)，摩尔收率92％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δH11.82(1H，s)，11.61(1H，s)，3.82(3H，s)
实施例2：
将67g(0.35mol)乳清酸加入含％NaOH 500ml水溶液，加热30-45℃完全溶解，加入70g(0.45mol)N-氯代丁二酰亚胺，加热到过夜，直到乳清酸完全氯代(TLC检测)停止反应，将反应溶液降温到10℃，慢慢加入5％HCl溶液，调节pH＝1.0，过滤得到固体，用乙醇重结晶，热风干燥，得到浅黄色固体，测熔点：mp：285℃，得到57.0g(0.30mol)α-氯代乳清酸(B1)，摩尔收率86％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH11.80(1H，s)，11.60(1H，s)
步骤b反应式：
实施例3：
将46g(0.24mol)α-氯代乳清酸(B1)和38g(1.0mol)硼氢化钠粉末分散在200ml四氢呋喃溶液中，强力搅拌，慢慢加入25ml甲醇，回流14小时，TLC检测反应，冷却到室温，加入300mlNH4Cl水溶液，继续搅拌10h，分出有机层，水相用300ml乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，用硫酸镁干燥并过滤除去，得到浅黄色有机相，浓缩至干，用乙醇重结晶，得到浅黄色固体，得到40g(0.22mol)5-氯-6-(羟甲基)--2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮(B2)，摩尔收率90％。。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δH11.30(1H，s)，11.40(1H，s)，4.65(2H，s)
实施例4：
在强力搅拌下，将25g(0.66mol)硼氢化钠粉末和5g(0.04mol)氯化锌粉末，分散在150ml四氢呋喃溶液中，慢慢加入19g(0.10mol)α-氯代乳清酸(B1)，回流14小时以上，冷却到室温，加入20mlNH4Cl水溶液，继续搅拌15h，分出有机层，水相用200ml乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，用硫酸镁干燥并过滤除去，得到黄色有机相，浓缩至干，用乙醇重结晶，得浅黄色固体，测熔点，得到5-氯-6-(羟甲基)--2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮(B2)。
步骤c反应式：
实施例5：
在25-30℃温度下将60g(0.34mol)5-氯-6-(羟甲基)--2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮(B2)和20mlDMF依次加入到600ml二氯甲烷溶剂中，升温加热至回流，慢慢滴加400g氯化亚砜(重蒸)，加料完毕，继续回流直至化合物B3物料消失终止反应，冷至室温过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，用热水洗涤，收集滤饼，在50-60℃温度下，热风烘干，得到62g(0.32mol)黄色固体，5-氯-6-(氯甲基)-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮(CCMU)收率92％。
IR(KBr)3161，3042，2844，1702，1694，1428，1287，826，744cm-1
1H NMR(DMSO-d6)δ4.73(s，2H)，11.1(br，s，2H).
13C NMR(DMSO-d6)δ163(c)，151(C)，150(C)，100(CH)，50(CHz).
MS 194.9(M+H)+
Claims (2)
1.一种5-氯-6-(氯甲基)-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮(CAS：73742-45-7，简称CCMU)的制备方法，其特征在于，合成路线为：
包括以下步骤：
a.以乳清酸为起始原料在有机溶剂A中，加入氯代试剂，催化剂，于合适的温度下通过氯代反应得到α氯代乳清酸化合物B1；
b.化合物B1在有机溶剂B中，于合适的温度下采用还原剂试剂，在催化剂作用下，将6位还原，得到6-羟甲基化合物B2；
c.化合物B2在有机溶剂C中，于合适的温度下，加入氯化试剂，将B2的6位羟基氯化得到目标产物5-氯-6-(氯甲基)-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮CCMU。
2.根据权利要求1所述的5-氯-6-(氯甲基)-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮的制备方法，其特征在于，所述的起始原料是乳清酸。
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Addressee: Song Xue Document name: Notice of examination advice |
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