CN102731395B - 抗肿瘤药物来那替尼的中间体及其制备与应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种如式I所示的来那替尼的中间体化合物或其酸加成盐、其制备方法和用于制备来那替尼的用途。在式I中，A为氢、离去基团或二甲基氨基；所述离去基团为卤素、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或甲基苯磺酰氧基；所述中间体化合物的酸加成盐为：当A为二甲基氨基时，式I所示化合物的无机酸盐或有机酸盐。

Description

抗肿瘤药物来那替尼的中间体及其制备与应用

技术领域

本发明涉及一种用于制备来那替尼(neratinib，HKI-272)的新的中间体及其制备方法与其在制备来那替尼中的应用。更具体而言，涉及结构式如下文式I所示的化合物及其制备方法与其在制备来那替尼中的应用。

背景技术

来那替尼(neratinib，HKI-272)是辉瑞公司目前正在全球进行III期临床试验的一种口服不可逆的pan-ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，它能有效抑制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性，其作用的机理为抑制细胞内的EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-2)的ATP位点阻止肿瘤细胞磷酸化和激活，通过EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-2)的同质和异质二聚体阻断下调信号，从而达到控制肿瘤的目的。对于ErbB-2阳性的进展性乳腺癌患者，口服来那替尼显示出了很好的临床效应。

来那替尼的化学名称为：

(2E)-N-[4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，结构式如下：

Wissner等人的美国专利第7,399,865号中公开了一种来那替尼的制备方法，合成路线如反应式1所示：

反应式1：

该工艺的不足之处在于反应条件较为苛刻，且收率低，喹啉环的形成需要在高温下进行，溶剂的挥发对操作人员的身体健康产生不利影响，同时易对环境产生污染；该路线仅适合实验室规模生产，在商业化规模生产(公斤级别)中，纯度和收率都达不到要求，所以人们仍在不断探索新的合成路线。

发明内容

本发明的目的是提供一种用于制备来那替尼(neratinib，HKI-272)的新的中间体。

本发明的又一目的是提供上述中间体的制备方法。

本发明的另一目的是提供上述中间体化合物用于制备来那替尼的用途，该用途所涉及的制备来那替尼的方法具有反应条件温和、反应时间短、收率高、对环境污染小的优点。

为达到发明目的，本发明采用的技术方案是：

如式I所示的来那替尼的中间体化合物或其酸加成盐：

其中，

A为氢、离去基团或二甲基氨基；所述离去基团为卤素、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或甲基苯磺酰氧基，所述卤素优选为溴、氯、或碘；所述中间体化合物的酸加成盐为：当A为二甲基氨基时，式I化合物的酸加成盐；所述酸加成盐是本领域技术人员所熟知的术语。

式I所示化合物的酸加成盐可为该化合物的无机酸盐或有机酸盐，相应的酸(用HM表示)为盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、马来酸、琥珀酸或对甲苯磺酸等，但本发明不限于此。

具体来说，本发明的中间体化合物以以下的化合物为例，可以是如下结构式的化合物：

一种制备式I所示的来那替尼的中间体化合物或其酸加成盐的方法，所述的方法包括：通式化合物(III)经环合得到式I所示化合物

在通式化合物(III)中，Z为-OR1或-NH₂；R1为氢、C_1-10的直链或支链烷基、C_2-5的链烯基、C_6-10芳基、或者C_6-10芳基取代的C_1-5烷基；优选Z为-OR1，R1为氢、C_1-4的直链或支链烷基、苄基、或者苯基，更优选为甲基、乙基或苯基；A的定义及优选与式I中相同；“曲线”表示任意比例的顺式和反式化合物的混合物。

更具体地说，通式化合物(III)在碱或碱金属存在条件下发生环合反应，得到通式化合物(I)。所述的碱选自有机碱和无机碱中，例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、叔丁醇钾、钠氢、氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠、醇钾、碳酸钾、吡啶或4-二甲胺基吡啶(DMAP)，但不局限于上述碱，且更优选醇钠、氢氧化钠、钠氢、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、叔丁醇钾或碳酸钾。所述的碱金属为锂、钠、钾、或铯等，优选钠、或钾。反应温度为室温到回流的温度范围。溶剂优选甲醇、乙醇、叔丁醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯或氯苯，但不局限于上述溶剂。

所述制备式I所示化合物或其酸加成盐的方法进一步包括如下步骤：

通式(IV)所示化合物或其酸加成盐与氰基乙醛通过缩合反应，得到通式化合物(III)；更具体地为，氰基乙醛直接与通式化合物(IV)或其酸加成盐经缩合反应，得到通式化合物(III)，其中所述缩合反应的反应温度一般为-20℃到回流的温度范围；

或者，通式(IV)所示化合物或其酸加成盐与氰基乙醛的前体化合物B或D反应，得到通式化合物(III)；更具体地为，化合物B或化合物D先通过水解反应生成氰基乙醛，而后氰基乙醛再与通式化合物(IV)或其酸加成盐经缩合反应，得到通式化合物(III)，其中所述水解反应优选酸性条件，酸性条件优选为在三氟乙酸、盐酸、硫酸存在下，所述缩合反应的反应温度一般为-20℃到回流的温度范围；或，化合物B或化合物D与通式化合物(IV)或其酸加成盐混合，经一锅反应，得到通式化合物(III)，其中反应条件可以是酸性或中性条件，其中酸性条件优选为在三氟乙酸、乙酸或对甲苯磺酸存在下，反应温度一般为-20℃到回流的温度范围，溶剂优选乙酸、乙醇、水、氯仿、氯苯或其混合溶剂；

又或者，在一锅反应中，化合物E在碱性条件下先得到氰基乙醛，所得氰基乙醛不经分离直接与通式化合物(IV)或其酸加成盐进行缩合反应，得到通式化合物(III)；

反应路线如反应式2所示：

反应式2：

其中，A、Z和“曲线”定义同上；所述通式(IV)所示化合物的酸加成盐为其无机酸盐，例如盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐等，或其有机酸盐，例如甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐等，但本发明不限于此；

所述氰基乙醛的前体化合物B或D结构如下：

其中，Y为-O-或-N(R3)-；R2和R3各自独立地为H或C_1-5烷基，或R2与R3可连接成5-7元环，所述5-7元环含有1-3个选自O、N、S中的杂原子；优选的是，化合物B为氰基乙醛缩二乙醇、氰基乙醛缩二甲醇或1，3-二氧戊环基-2-乙腈；化合物D为3-二甲氨基-2-丙烯氰或3-吗啉基-2-丙烯氰；

所述化合物E为经反应能制备得到氰基乙醛的化合物，且优选为：

例如：

其中，氰基乙醛及化合物B、D、E为商业可供的化工原料，或可参照文献方法制备，如化合物3-二甲氨基-2-丙烯氰和3-吗啉基-2-丙烯氰可按照合成，1986(5)：419-420所报道的方法制备。通式(IV)所示化合物可参照实施例1～3的方法制备得到。

本发明还提供了另外的制备式I所示的来那替尼的中间体化合物或其酸加成盐的方法，所述的方法包括：

方法1：

化合物V与化合物F进行缩合反应得到式VI所示化合物，

化合物VI在还原条件下得到式VII所示化合物，式VII所示化合物环合得到式I所示化合物；或者化合物VII可以不经分离直接进行环合反应得到式I所示化合物；

路线如反应式3所示：

反应式3：

或者

方法2：

化合物V在还原条件下得到化合物VIII或化合物VIII的酸加成盐；

化合物VIII或其酸加成盐与化合物F进行缩合反应得到化合物VII和/或化合物IX，化合物VII和/或化合物IX环合得到式I所示化合物；或者化合物VII和/或化合物IX可以不经分离直接进行环合反应得到式I所示化合物；路线如反应式4所示：

反应式4：

和/或

或者

方法3：

化合物V在还原条件下得到化合物VIII；

化合物VIII的芳氨基与酸酐(R₇)₂O或卤化物(例如R₇Cl、R₇Br)进行常规的酰化反应，得到化合物X；

化合物X与化合物F进行缩合反应得到化合物XI，化合物XI经环合得到化合物XII；

化合物XII脱除氨基保护基得到化合物I；

或，由化合物X制备化合物I的反应可以用一锅法完成，中间体XI和XII可以不经分离，直接得到化合物I；

路线如反应式5所示：

反应式5：

其中，R7可以为一般的氨基保护基，即甲酰基、C_1-10烷酰基、芳酰基、C_6-10芳基取代的C_1-10烷酰基、C_1-10烷氧基羰基或C_6-10芳基取代的C_1-10烷氧基羰基；

化合物F的结构式为

其中，W为-N(R₆)₂或-OR₆，R₄、R₅和R₆各自独立地为C_1-10烷基、C_1-10链烯基、C_6-10芳基或C_6-10芳基取代的C_1-10烷基；

A的定义如上所述。

上述制备化合物I的方法中，所述的与化合物F进行缩合反应的条件可以是在不加催化剂的情况下直接将底物与化合物F混合，在常温或加热条件下进行反应。化合物F优选N，N-二甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)、原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯。所述的还原反应是加入还原剂，例如加入铁粉、锌粉或氯化亚锡。

本发明还提供了另外的制备式I所示的来那替尼的中间体化合物或其酸加成盐的方法，所述的方法包括：

化合物XIII与2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯缩合得到化合物XIV，化合物XIV通过环合得到目标化合物I；

路线如反应式6所示：

反应式6：

A的定义如上所述。

上述制备化合物I的方法中，所述的化合物XIII与2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯缩合反应的条件是在甲苯中回流；所述的环合反应的条件是在高沸点溶剂中，温度范围230-260℃之间反应，所述的高沸点溶剂是Dowtherm(联苯与二苯醚的混合物)，优选的反应温度是250℃。

本发明还涉及所述的式I化合物用于制备来那替尼的用途，其特征在于，可按如下方法制备：

方法一：当式I所述化合物中A为二甲基氨基时，所述的方法按下面的反应路线进行：

步骤a)化合物I-a经氯代得到化合物XV；

步骤b)化合物XV与化合物G偶联得到来那替尼II；

或者

方法二：当式I所述化合物中A为离去基团时，所述的方法按下面的反应路线进行：

步骤c)化合物I-b与二甲胺或其酸加成盐(如二甲胺盐酸盐)偶联得到化合物I-a；化合物I-a再经上述方法一制备来那替尼II；或

步骤d)化合物I-b经氯代得到化合物XVI；

步骤e)化合物XVI与化合物G偶联得到化合物XVII；

步骤f)化合物XVII与二甲胺或其酸加成盐(如二甲胺盐酸盐)偶联得到来那替尼II；

或者

方法三：当式I所述化合物A为氢时，所述的方法按下面的反应路线进行：

步骤g)化合物I-c与卤原子供体进行卤代反应得到化合物I-b；化合物I-b再经上述方法二制备来那替尼II；或

步骤h)化合物I-c经氯代得到化合物XVIII；

步骤i)化合物XVIII与化合物G偶联得到化合物XIX；

步骤j)化合物XIX与卤原子供体进行卤代反应得到化合物XVII；化合物XVII再经上述方法二中的步骤f)制备来那替尼II；

其中，所述化合物G为3-氯-4-((吡啶-2-基)甲氧基)苯胺，结构式如下：

上述各方法中，所述的氯代反应是在三氯氧磷、草酰氯、氯化亚砜、五氯化磷或三氯化磷等存在下进行。所述的与化合物G的偶联反应可在酸性催化剂存在下或无酸性催化剂存在下，在一定的溶剂中反应；所述的溶剂为乙二醇乙醚、乙二醇甲醚、乙醇或异丙醇等；反应温度为20℃至回流温度；所述的酸性催化剂为甲磺酸或吡啶盐酸盐等。所述的与二甲胺或其酸加成盐的偶联反应是在碱存在下或无碱存在下进行，所述的碱为碳酸钾、N，N-二异丙基乙胺、三乙胺或吡啶等；所述的卤代反应的卤原子供体为N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、N-氯代丁二酰亚胺(NCS)或N-碘代丁二酰亚胺(NIS)等。

本发明还提供下列化合物：

(1)化合物III

其中，A、Z和“曲线”的定义如上所述；

(2)化合物IV或其酸加成盐

其中，A和Z的定义如上所述；所述通式(IV)所示化合物的酸加成盐为其无机酸盐，例如盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐等，或其有机酸盐，例如甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐等，但本发明不限于此。

(3)

其中，A为氢、离去基团；离去基团为卤素，如溴、氯、碘；或磺酰氧基，如甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或甲基苯磺酰氧基；优选A为氢、溴或氯；

(4)

其中，A为氢、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或甲基苯磺酰氧基。

本发明的方法具有操作简单、反应条件温和、原料价廉易得、反应后处理方便、安全环保、生产成本低、产物收率高、产品纯度好等优点，可以经济、方便地实现工业化生产。

具体实施方式

下面各实施例进一步说明本发明，但不构成对本发明的任何限制。

实施例1  3-巴豆酰氨基-4-乙氧基苯甲酸甲酯的制备

单口瓶中依次加入3-氨基-4-乙氧基苯甲酸甲酯(1.6g，8mmol)(市场购买)，THF(5mL)，水(0.1mL)，碳酸钾(3.1g，22mmol)，冰浴搅拌下加入巴豆酰氯(0.86g，8mmol)，搅拌反应半小时后，将反应液浓缩干，在冰水浴冷却条件下，用稀盐酸调pH至4～5后，有白色固体产物析出，搅拌半小时后，过滤，乙酸乙酯打浆得到白色粉末的标题化合物1.85g，收率86％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.52(t，3H)，1.96(d，3H)，3.90(s，3H)，4.20(q，2H)，6.02(d，1H)，6.91(d，1H)，7.03(m，1H)，7.74(s，1H)，7.80(dd，1H)，9.12(s，1H)。

实施例2  2-硝基-5-巴豆酰氨基-4-乙氧基苯甲酸甲酯的制备

单口瓶中依次加入实施例1化合物(1.8g，7mmol)，二氯甲烷(15mL)，冰浴搅拌下加入发烟硝酸(1.2g，20mmol)，加入完毕后，再继续反应5小时。将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干，乙酸乙酯打浆得到淡黄色标题化合物1.32g，收率65％。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.54(t，3H)，1.96(d，3H)，3.90(s，3H)，4.24(q，2H)，6.02(d，1H)，7.04(m，1H)，7.46(s，1H)，7.87(s，1H)，8.84(s，1H)。

实施例3  2-胺基-5-巴豆酰氨基-4-乙氧基苯甲酸甲酯的制备

单口瓶中依次加入实施例2化合物(1.28g，4mmol)，CH₃COOH(10mL)，冰浴搅拌下分批加入锌粉(0.81g，12mmol)，加入完毕后，再继续反应2小时。反应液过滤，浓缩掉大部分醋酸，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)。各用二氯甲烷(10mL)萃取3次，干燥，浓缩，固体用乙酸乙酯打浆得到类白色标题化合物0.9g，收率78％。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.46(t，3H)，1.91(d，3H)，3.83(s，3H)，4.08(q，2H)，5.94(dd，1H)，6.10(s，1H)，6.95(m，1H)，7.40(s，1H)，8.87(s，1H)。

实施例4(Z，E)-2-[(2-氰基乙烯基)氨基]-4-乙氧基-5-巴豆酰氨基苯甲酸甲酯的制备

室温下，将三氟乙酸(7mL)、水(1.1mL)混合，加入氰基乙醛缩二乙醇(2.3mL，15mmol)，室温反应12h，待用。另将实施例3化合物(2.78g，10mmol)悬浮于乙酸乙酯(40mL)中，加入上述步骤得到的溶液。室温反应5h，析出固体。抽滤、乙酸乙酯洗涤、干燥得米黄色粉末的标题化合物2.9g，收率88％。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ(Z)1.54(t，3H)，1.93(d，3H)，3.87(s，3H)，4.21(q，2H)，4.70(d，1H)，5.97(dd，1H)，6.50(s，1H)，6.99(m，1H)，7.46(d，1H)，7.53(s，1H)，9.06(s，1H)，10.75(d，1H)；(E)1.51(t，3H)，1.93(d，3H)，3.90(s，3H)，4.17(q，2H)，4.32(d，1H)，5.97(dd，1H)，6.46(s，1H)，6.99(m，1H)，7.24(dd，1H)，7.51(s，1H)，9.06(s，1H)，11.12(d，1H).(Z∶E＝5∶3)

实施例5(Z，E)-2-[(2-氰基乙烯基)氨基]-4-乙氧基-5-巴豆酰氨基苯甲酸甲酯的制备

将实施例3化合物(2.2g，8mmol)加入冰乙酸(10mL)，室温搅拌全溶。再加入3-二甲氨基-2-丙烯氰(1.1g，11mmol)，25℃搅拌反应1h，析出固体，抽滤，乙酸乙酯洗涤，烘干得米黄色固体的标题化合物2.3g，收率90％。

实施例6  6-巴豆酰氨基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉的制备

室温下，将实施例4化合物(1.6g，5mmol)、乙醇钠(0.68g，10mmol)悬浮于无水乙醇(20mL)，N₂气保护，60℃反应3h，反应结束后，反应液浓缩干，加水(10mL)稀释，用1N盐酸调pH＝3，析出米黄色固体，抽滤、水洗、干燥，得米黄色固体的标题化合物1.2g，收率85％。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ1.49(t，3H)，1.88(d，3H)，4.22(q，2H)，6.42(d，1H)，6.85(m，1H)，7.07(s，1H)，8.58(d，1H)，8.80(s，1H)，9.14(s，1H)，12.52(s，1H)。

实施例7(E)-3-(4-二甲氨基-2-丁烯酰氨基)-4-乙氧基苯甲酸甲酯的制备

单口瓶中依次加入实施例1化合物(0.85g，3.2mmol)，CCl₄(10mL)，过氧化苯甲酰(5mg，1％)，搅拌溶清后，升温至回流反应12小时后反应完全。将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干，得到的油状物溶于DMF(4mL)，加入二甲胺盐酸盐(275mg，3.4mmol)，常温搅拌反应2小时后，反应完全。反应液用二氯甲烷萃取两次，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物650mg，收率66％。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.49(t，3H)，2.30(s，6H)，3.15(d，2H)，3.88(s，3H)，4.18(q，2H)，6.16(d，1H)，6.90(d，1H)，6.99(m，1H)，7.79(dd，1H)，7.82(s，1H)，9.12(s，1H)。

实施例8(E)-2-硝基-5-(4-二甲氨基-2-丁烯酰氨基)-4-乙氧基苯甲酸甲酯的制备

参照实施例2的制备方法，由实施例7化合物得到标题化合物。收率60％。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.54(t，3H)，2.30(s，6H)，3.15(d，2H)，3.90(s，3H)，4.20(q，2H)，6.02(d，1H)，7.04(d，1H)，7.46(s，1H)，7.87(s，1H)，8.84(s，1H)。

实施例9(E)-2-氨基-5-(4-二甲氨基-2-丁烯酰氨基)-4-乙氧基苯甲酸甲酯的制备

参照实施例3的制备方法，由实施例8化合物得到标题化合物油状物。未经纯化直接做下一步。收率85％。

实施例10(E)-6-(4-二甲氨基-2-丁烯酰氨基)-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉的制备

将实施例9的化合物(1.3g，5mmol)加入冰乙酸(5mL)，室温搅拌全溶。再加入3-吗啉基-2-丙烯氰(0.83g，6mmol)，25℃搅拌反应1h后，倒入冰水中用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，得到的油状物不经纯化，按照实施例6的方法环合得到浅黄色标题化合物0.75g，两步总收率45％。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ1.49(t，3H)，2.32(s，6H)，3.14(d，2H)，4.22(q，2H)，6.42(d，1H)，6.85(d，1H)，7.07(s，1H)，8.78(s，1H)，9.10(s，1H)，12.52(s，1H)。

实施例11  6-巴豆酰氨基-7-乙氧基-4-氯-3-氰基喹啉的制备

实施例6化合物(600mg，2mmol)悬浮于三氯氧磷(2mL)中，80℃反应1小时后冷至室温，将反应液滴加至冰水冷却的碳酸钾水溶液(25％)中，搅拌30分钟，维持体系pH～9，过滤，水洗，干燥，得标题化合物560mg，收率89％。¹HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.3(t，3H，J＝7.0，14.3)，1.8(d，3H，J＝6.6)，4.0(q，2H，J＝7.0，14.2)，6.6(d，1H，J＝14.8)，6.8(m，1H)，7.5(s，1H)，9.0(s，1H)，9.2(s，1H)，9.5(s，1H)。ESI-MS：[M+H]⁺＝316.1。

实施例12(E)-N-(4-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-2-丁烯酰胺的制备

实施例11化合物(500mg，1.6mmol)悬浮于无水乙醇中，加入3-氯-4-((吡啶-2-基)甲氧基)苯胺(376mg，1.6mmol)，甲磺酸(5μL，0.08mmol)，氮气保护，75℃反应2小时，反应液由澄清变为有固体析出。停止加热，冷至室温，过滤，50％乙醇洗涤，干燥，得标题化合物740mg，收率90％。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.6(t，3H，J＝7.1，13.9)，1.9(d，3H，J＝6.9)，4.3(q，2H，J＝7.0，14.2)，5.3(s，2H)，6.0(d，1H，J＝15.0)，7.0(m，2H)，7.1(m，1H)，7.2(s，1H)，7.3(s，1H)，7.6(d，1H，J＝8.2)，7.8(d，1H，J＝7.6)，8.0(s，1H)，8.5(s，1H)，8.6(d，1H，J＝4.9)，9.2(s，1H)。ESI-MS：[M+H]⁺＝514.2。

实施例13(E)-4-溴-N-(4-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-2-丁烯酰胺的制备

实施例12化合物(100mg，0.2mmol)悬浮在四氯化碳中，加入NBS(40mg，0.22mmol)，过氧化苯甲酰(2mg，0.01mmol)，氮气保护，回流反应10小时，反应液直接拌硅胶，硅胶柱层析，分离得到标题化合物60mg，收率51％。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.6(t，3H，J＝6.8，13.7)，2.0(d，2H，J＝6.9)，4.3(q，2H，J＝7.2，13.8)，5.3(s，2H)，6.1(d，1H，J＝15.0)，7.0(m，1H)，7.2(m，1H)，7.3(s，1H)，7.4(s，1H)，7.6(d，1H，J＝8.2)，7.8(d，1H，J＝7.6)，8.0(s，1H)，8.5(s，1H)，8.6(d，1H，J＝4.7)，9.2(s，1H)。ESI-MS：[M+H]⁺＝594.1。

实施例14(E)-N-(4-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-二甲氨基-2-丁烯酰胺的制备

实施例13化合物(20mg，0.037mmol)溶于DMF中，加入碳酸钾(10mg，0.07mmol)，二甲胺盐酸盐(5mg，0.06mmol)，室温反应1小时，后，将反应液滴入水中，搅拌10分钟，过滤，水洗，干燥，得标题化合物15mg，收率75％。¹HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.5(t，3H，J＝6.8，13.8)，2.2(br s，6H)，3.1(d，2H，J＝3.8)，4.3(q，2H，J＝7.0，14.2)，5.2(s，2H)，6.6(d，1H，J＝15.0)，6.8(m，1H)，7.1-7.3(m，2H)，7.3-7.4(m，3H)，7.6(d，1H，J＝3.9)，7.9(d，1H，J＝3.9)，8.5(s，1H)，8.6(d，1H，J＝3.9)，9.0(s，1H)，9.5(s，1H)，9.6(s，1H)。ESI-MS：[M+H]⁺＝557.3。

实施例15(E)-4-溴-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-羟基喹啉-6-基)-2-丁烯酰胺的制备

实施例6化合物(600mg，2mmol)悬浮于四氯化碳中，加入NBS(400mg，2.2mmol)，过氧化苯甲酰(20mg，0.1mmol)，氮气保护，80℃反应16小时，冷至室温，反应液浓缩，二氯甲烷溶解，硅胶柱层析得标题化合物380mg，收率51％。¹HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.6(t，3H，J＝6.8，13.8)，2.0(d，2H，J＝6.9)，4.3(q，2H，J＝7.2，13.8)，6.3(d，1H，J＝15.0)，7.0(m，1H)，7.3(s，1H)，8.6(s，1H)，8.7(s，1H)，9.2(s，1H)。ESI-MS：[M+H]⁺＝376.1。

实施例16(E)-6-(4-二甲氨基-2-丁烯酰氨基)-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉的制备

实施例15化合物(320mg，1.1mmol)悬浮于DMF中，加入碳酸钾(305mg，2.2mmol)，二甲胺盐酸盐(135mg，1.7mmol)，室温反应3小时，将反应液滴入水中，过滤，水洗，干燥，得标题化合物260mg，收率70％。氢谱数据同实施例10。

实施例17(E)-6-(4-二甲氨基-2-丁烯酰氨基)-7-乙氧基-4-氯-3-氰基喹啉的制备

实施例10化合物(170mg，0.5mmol)悬浮于三氯氧磷(2mL)中，80℃反应1小时，冷至室温，将反应液滴加至冰水冷却的碳酸钾水溶液(25％)中，搅拌30分钟，维持体系pH～9，过滤，水洗，干燥，得标题化合物140mg，收率78％。¹HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.5(t，3H，J＝6.9，13.8)，2.2(br s，6H)，3.2(d，2H，J＝5.3)，4.4(q，2H，J＝6.9，13.9)，6.7(d，1H，J＝15.7)，6.8(m，1H)，7.5(s，1H)，9.0(s，1H，)，9.2(s，1H)，9.6(s，1H)。ESI-MS：[M+H]⁺＝359.1。

实施例18(E)-N-(4-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-二甲氨基-2-丁烯酰胺的制备

实施例17化合物(20mg，0.06mmol)悬浮于无水乙醇中，加入3-氯-4-((吡啶-2-基)甲氧基)苯胺(14mg，0.06mmol)，甲磺酸(1μL，0.01mmol)，氮气保护，75℃反应2小时，反应液由澄清变为有固体析出。停止加热，冷至室温，过滤，50％乙醇洗涤，干燥，得标题化合物28mg，收率85％。¹HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.5(t，3H，J＝6.8，13.8)，2.2(br s，6H)，3.1(d，2H，J＝3.8)，4.3(q，2H，J＝7.0，14.2)，5.2(s，2H)，6.6(d，1H，J＝15.0)，6.8(m，1H)，7.1-7.3(m，2H)，7.3-7.4(m，3H)，7.6(d，1H，J＝3.9)，7.9(d，1H，J＝3.9)，8.5(s，1H)，8.6(d，1H，J＝3.9)，9.0(s，1H)，9.5(s，1H)，9.6(s，1H)。ESI-MS：[M+H]⁺＝557.3。

Claims (9)

1.一种如下通式所示的化合物III，

其中，

A为氢、离去基团或二甲基氨基；所述离去基团为卤素、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或甲基苯磺酰氧基；Z为-OR1或-NH₂；R1为氢、C_1-10的直链或支链烷基、C_2-5的链烯基、C_6-10芳基、或者C_6-10芳基取代的C_1-5烷基；“曲线”表示任意比例的顺式和反式化合物的混合物。

2.根据权利要求1所述的化合物III，其中，A为氢、二甲基氨基、溴、氯、碘、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或甲基苯磺酰氧基；Z为-OR1，R1为氢、C_1-4的直链或支链烷基、苄基、或者苯基。

3.一种制备式I所示的来那替尼的中间体化合物或其酸加成盐的方法，所述的方法包括：通式化合物(III)在碱或碱金属存在条件下经环合得到式I所示化合物

其中，Z、A和“曲线”的定义与权利要求1中相同。

4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述的碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、叔丁醇钾、钠氢、氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠、醇钾、碳酸钾、吡啶或4-二甲胺基吡啶；所述的碱金属为锂、钠、钾或铯。

5.一种制备通式化合物(III)的方法，其中，所述的方法包括：

其中，A、Z和“曲线”的定义与权利要求1中相同；

通式(IV)所示化合物或其酸加成盐与氰基乙醛通过缩合反应，得到通式化合物(III)；

或者，通式(IV)所示化合物或其酸加成盐与氰基乙醛的前体化合物B或D反应，得到通式化合物(III)；

又或者，在一锅反应中，化合物E在碱性条件下先得到氰基乙醛，所得氰基乙醛不经分离直接与通式化合物(IV)或其酸加成盐进行缩合反应，得到通式化合物(III)；

其中，通式(IV)所示化合物的酸加成盐为其无机酸盐或其有机酸盐；

所述氰基乙醛的前体化合物B或D结构如下：

其中，Y为-O-或-N(R3)-；R2和R3各自独立地为H或C_1-5烷基，或R2与R3可连接成5-7元环，所述5-7元环含有1-3个选自O、N、S中的杂原子；

所述化合物E为或

6.根据权利要求5所述的方法，包括：氰基乙醛直接与通式化合物(IV)或其酸加成盐经缩合反应，得到通式化合物(III)；

或者，化合物B或化合物D先通过水解反应生成氰基乙醛，而后氰基乙醛再与通式化合物(IV)或其酸加成盐经缩合反应，得到通式化合物(III)；

又或者，化合物B或化合物D与通式化合物(IV)或其酸加成盐混合，经一锅反应，得到通式化合物(III)。

7.根据权利要求6所述的方法，化合物B或化合物D在酸性条件下先水解生成氰基乙醛，而后氰基乙醛再与通式化合物(IV)或其酸加成盐经缩合反应，得到通式化合物(III)；其中酸性条件为在三氟乙酸、盐酸或硫酸存在下；

或者，化合物B或化合物D与通式化合物(IV)或其酸加成盐混合，经一锅反应，得到通式化合物(III)；其中反应条件是酸性或中性条件，所述酸性条件为在三氟乙酸、乙酸或对甲苯磺酸存在下。

8.根据权利要求5～7中任一项所述的方法，所述化合物B为氰基乙醛缩二乙醇、氰基乙醛缩二甲醇或1,3-二氧戊环基-2-乙腈；所述化合物D为3-二甲氨基-2-丙烯氰或3-吗啉基-2-丙烯氰。

9.一种如下通式所示的化合物IV或其酸加成盐，

其中，A和Z的定义与权利要求1相同。