CN108467388A - 阿法替尼的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿法替尼的合成方法，包括以下步骤：(a)、式(4)的化合物和式(5)的化合物发生反应，生成式(3)的化合物；(b)、式(3)的化合物在溴代试剂的作用下、在有机溶剂中生成式(2)的化合物；(c)、式(2)的化合物和二甲胺反应生成式(I)的化合物，这条路线的合成反应适合大量生产，且不涉及双键顺反异构，产物的纯度很高。反应路线如下所示。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及有机药物合成领域，具体涉及阿法替尼的合成方法。
背景技术
阿法替尼(afatinib)是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂，是新一代口服小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，是首个不可逆ErbB家族阻滞剂，可作用于包括EGFR在内的整个ErbB家族。与第一代可逆的EGFR TKI不同的是，阿法替尼会不可逆地与EGFR结合，从而达到关闭癌细胞信号通路、抑制肿瘤生长的目的。
阿法替尼的原研公司勃林格殷格翰公司开发出的工艺路线见下：
工艺简单描述大致如下：式(4)的化合物和式(6)的化合物发生反应生成式(7)的化合物，式(7)的化合物和式(8)的反应生成式(1)的化合物。
这个工艺中，存在一个很大的问题是式(8)的化合物很不稳定，常温下极易变坏，给放大生产带来很大的问题，即是反应之前大量合成式(8)的化合物，也给式(8)化合物的有效含量的测量带来极大的麻烦。其次，本反应中会不可避免地带来顺式双键的异构杂质，由于双键顺反异构的杂质和产物结构几乎相同，性质相似，极难被除去，给放大生产和产物的纯化带来很多困难。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供了一种式(I)的化合物的合成方法。
本发明提供一种阿法替尼的合成方法，包括以下步骤：(a)、式(4)的化合物和式(5)的化合物发生反应，生成式(3)的化合物；(b)、式(3)的化合物在溴代试剂的作用下、在有机溶剂中生成式(2)的化合物；(c)、式(2) 的化合物和二甲胺反应生成式(I)的化合物，反应路线如下所示：
进一步地，式(4)的化合物和式(5)的化合物发生反应的溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈或二氯甲烷。
优选地，式(4)的化合物和式(5)的化合物发生反应的溶剂为四氢呋喃。
再进一步地，式(4)的化合物和式(5)的化合物发生反应的温度为0℃至 30℃。
优选地，式(4)的化合物和式(5)的化合物发生反应的温度为20℃至25℃。
进一步地，溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺或溴素。
优选地，溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺。
再进一步地，式(3)的化合物与溴代试剂发生反应的溶剂为二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。
优选地，式(3)的化合物与溴代试剂发生反应的溶剂为氯仿。
再进一步地，式(3)的化合物与溴代试剂发生反应的温度为40℃至80℃。
优选地，式(3)的化合物与溴代试剂发生反应的温度为60℃至70℃。
进一步地，式(2)的化合物和二甲胺反应的溶剂为四氢呋喃或乙酸乙酯。
优选地，式(2)的化合物和二甲胺反应的溶剂为四氢呋喃。
进一步地，式(2)的化合物和二甲胺反应的温度为0℃至10℃。
优选地，式(2)的化合物和二甲胺反应的温度为0℃至5℃。
本方法合成阿法替尼的原料易得，都是市面上可以大量购买的，不涉及双键顺反异构的反应，杂质可控，适合规模生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1
将式(4)的化合物(10g)溶解于四氢呋喃中(100ml)中，降温至0℃，再降式(5)的化合物(2.8g)缓慢滴入上述溶液中，保持温度不超过10℃，滴完后，将温度升至25℃左右，继续搅拌1小时，反应完成后，加入水(100ml)，乙酸乙酯萃取，蒸干后得到式(3)的化合物(11.8g)
将式(3)的化合物(11g)溶解于氯仿中(150ml)，加入N-溴代丁二酰亚胺(4.4g)和偶氮二异丁腈(0.5g)加热至62℃反应24小时，反应完成后，水 (200ml)，乙酸乙酯萃取，蒸干后用异丙醇(100ml)重结晶得到式(2)的化合物，(12.6g)。
将式(2)的化合物(10g)溶解于四氢呋喃(200ml)中，降温至0℃，滴加二甲胺的四氢呋喃溶液(2mol/L，20ml)，在此温度下继续搅拌1小时，反应完成后，蒸干溶剂四氢呋喃得到式(1)的化合物(9.8g)。
实施例2
将式(4)的化合物(10g)溶解于二氯甲烷中(100ml)中，降温至0℃，再降式(5)的化合物(3.2g)缓慢滴入上述溶液中，保持温度不超过10℃，滴完后，将温度升至20℃左右，继续搅拌1小时，反应完成后，加入水(150ml)，乙酸乙酯萃取，蒸干后得到式(3)的化合物(10.8g)
将式(3)的化合物(10g)溶解于二氯甲烷中(150ml)，加入N-溴代丁二酰亚胺(4.0g)和偶氮二异丁腈(0.4g)加热至70℃反应24小时，反应完成后，水(180ml)，乙酸乙酯萃取，蒸干后用异丙醇(80ml)重结晶得到式(2)的化合物，(11.6g)。
将式(2)的化合物(10g)溶解于四氢呋喃(180ml)中，降温至0℃，滴加二甲胺的四氢呋喃溶液(2mol/L，20ml)，在此温度下继续搅拌1小时，反应完成后，蒸干溶剂四氢呋喃得到式(1)的化合物(7.8g)。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。
Claims (7)
1.一种阿法替尼的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(a)、式(4)的化合物和式(5)的化合物发生反应，生成式(3)的化合物；(b)、式(3)的化合物在溴代试剂的作用下、在有机溶剂中生成式(2)的化合物；(c)、式(2)的化合物和二甲胺反应生成式(I)的化合物，反应路线如下所示：
2.如权利要求1所述阿法替尼的合成方法，其特征在于，式(4)的化合物和式(5)的化合物发生反应的溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈或二氯甲烷；式(4)的化合物和式(5)的化合物发生反应的温度为0℃至30℃。
3.如权利要求1所述阿法替尼的合成方法，其特征在于，所述溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺或溴素。
4.如权利要求1或3所述阿法替尼的合成方法，其特征在于，式(3)的化合物与溴代试剂发生反应的溶剂为二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。
5.如权利要求1或3所述阿法替尼的合成方法，其特征在于，式(3)的化合物与溴代试剂发生反应的温度为40℃至80℃。
6.如权利要求1所述阿法替尼的合成方法，其特征在于，式(2)的化合物和二甲胺反应的溶剂为四氢呋喃或乙酸乙酯。
7.如权利要求1或6所述阿法替尼的合成方法，其特征在于，式(2)的化合物和二甲胺反应的温度为0℃至10℃。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109776514A (zh) * | 2019-03-22 | 2019-05-21 | 徐州工业职业技术学院 | 一种阿法替尼精制品合成方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102731395A (zh) * | 2011-04-15 | 2012-10-17 | 中国科学院上海药物研究所 | 抗肿瘤药物来那替尼的中间体及其制备与应用 |
| CN104119350A (zh) * | 2013-04-28 | 2014-10-29 | 广东东阳光药业有限公司 | 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法 |
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| CN102731395A (zh) * | 2011-04-15 | 2012-10-17 | 中国科学院上海药物研究所 | 抗肿瘤药物来那替尼的中间体及其制备与应用 |
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