CN108467388A - 阿法替尼的合成方法 - Google Patents
阿法替尼的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108467388A CN108467388A CN201810667295.6A CN201810667295A CN108467388A CN 108467388 A CN108467388 A CN 108467388A CN 201810667295 A CN201810667295 A CN 201810667295A CN 108467388 A CN108467388 A CN 108467388A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- afatinib
- synthetic method
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种阿法替尼的合成方法,包括以下步骤:(a)、式(4)的化合物和式(5)的化合物发生反应,生成式(3)的化合物;(b)、式(3)的化合物在溴代试剂的作用下、在有机溶剂中生成式(2)的化合物;(c)、式(2)的化合物和二甲胺反应生成式(I)的化合物,这条路线的合成反应适合大量生产,且不涉及双键顺反异构,产物的纯度很高。反应路线如下所示。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域,尤其涉及有机药物合成领域,具体涉及阿法替尼的合成方法。
背景技术
阿法替尼(afatinib)是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂,是新一代口服小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI),是首个不可逆ErbB家族阻滞剂,可作用于包括EGFR在内的整个ErbB家族。与第一代可逆的EGFR TKI不同的是,阿法替尼会不可逆地与EGFR结合,从而达到关闭癌细胞信号通路、抑制肿瘤生长的目的。
阿法替尼的原研公司勃林格殷格翰公司开发出的工艺路线见下:
工艺简单描述大致如下:式(4)的化合物和式(6)的化合物发生反应生成式(7)的化合物,式(7)的化合物和式(8)的反应生成式(1)的化合物。
这个工艺中,存在一个很大的问题是式(8)的化合物很不稳定,常温下极易变坏,给放大生产带来很大的问题,即是反应之前大量合成式(8)的化合物,也给式(8)化合物的有效含量的测量带来极大的麻烦。其次,本反应中会不可避免地带来顺式双键的异构杂质,由于双键顺反异构的杂质和产物结构几乎相同,性质相似,极难被除去,给放大生产和产物的纯化带来很多困难。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供了一种式(I)的化合物的合成方法。
本发明提供一种阿法替尼的合成方法,包括以下步骤:(a)、式(4)的化合物和式(5)的化合物发生反应,生成式(3)的化合物;(b)、式(3)的化合物在溴代试剂的作用下、在有机溶剂中生成式(2)的化合物;(c)、式(2) 的化合物和二甲胺反应生成式(I)的化合物,反应路线如下所示:
进一步地,式(4)的化合物和式(5)的化合物发生反应的溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈或二氯甲烷。
优选地,式(4)的化合物和式(5)的化合物发生反应的溶剂为四氢呋喃。
再进一步地,式(4)的化合物和式(5)的化合物发生反应的温度为0℃至 30℃。
优选地,式(4)的化合物和式(5)的化合物发生反应的温度为20℃至25℃。
进一步地,溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺或溴素。
优选地,溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺。
再进一步地,式(3)的化合物与溴代试剂发生反应的溶剂为二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。
优选地,式(3)的化合物与溴代试剂发生反应的溶剂为氯仿。
再进一步地,式(3)的化合物与溴代试剂发生反应的温度为40℃至80℃。
优选地,式(3)的化合物与溴代试剂发生反应的温度为60℃至70℃。
进一步地,式(2)的化合物和二甲胺反应的溶剂为四氢呋喃或乙酸乙酯。
优选地,式(2)的化合物和二甲胺反应的溶剂为四氢呋喃。
进一步地,式(2)的化合物和二甲胺反应的温度为0℃至10℃。
优选地,式(2)的化合物和二甲胺反应的温度为0℃至5℃。
本方法合成阿法替尼的原料易得,都是市面上可以大量购买的,不涉及双键顺反异构的反应,杂质可控,适合规模生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明,以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施,但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1
将式(4)的化合物(10g)溶解于四氢呋喃中(100ml)中,降温至0℃,再降式(5)的化合物(2.8g)缓慢滴入上述溶液中,保持温度不超过10℃,滴完后,将温度升至25℃左右,继续搅拌1小时,反应完成后,加入水(100ml),乙酸乙酯萃取,蒸干后得到式(3)的化合物(11.8g)
将式(3)的化合物(11g)溶解于氯仿中(150ml),加入N-溴代丁二酰亚胺(4.4g)和偶氮二异丁腈(0.5g)加热至62℃反应24小时,反应完成后,水 (200ml),乙酸乙酯萃取,蒸干后用异丙醇(100ml)重结晶得到式(2)的化合物,(12.6g)。
将式(2)的化合物(10g)溶解于四氢呋喃(200ml)中,降温至0℃,滴加二甲胺的四氢呋喃溶液(2mol/L,20ml),在此温度下继续搅拌1小时,反应完成后,蒸干溶剂四氢呋喃得到式(1)的化合物(9.8g)。
实施例2
将式(4)的化合物(10g)溶解于二氯甲烷中(100ml)中,降温至0℃,再降式(5)的化合物(3.2g)缓慢滴入上述溶液中,保持温度不超过10℃,滴完后,将温度升至20℃左右,继续搅拌1小时,反应完成后,加入水(150ml),乙酸乙酯萃取,蒸干后得到式(3)的化合物(10.8g)
将式(3)的化合物(10g)溶解于二氯甲烷中(150ml),加入N-溴代丁二酰亚胺(4.0g)和偶氮二异丁腈(0.4g)加热至70℃反应24小时,反应完成后,水(180ml),乙酸乙酯萃取,蒸干后用异丙醇(80ml)重结晶得到式(2)的化合物,(11.6g)。
将式(2)的化合物(10g)溶解于四氢呋喃(180ml)中,降温至0℃,滴加二甲胺的四氢呋喃溶液(2mol/L,20ml),在此温度下继续搅拌1小时,反应完成后,蒸干溶剂四氢呋喃得到式(1)的化合物(7.8g)。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例,本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换,均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。
Claims (7)
1.一种阿法替尼的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:(a)、式(4)的化合物和式(5)的化合物发生反应,生成式(3)的化合物;(b)、式(3)的化合物在溴代试剂的作用下、在有机溶剂中生成式(2)的化合物;(c)、式(2)的化合物和二甲胺反应生成式(I)的化合物,反应路线如下所示:
2.如权利要求1所述阿法替尼的合成方法,其特征在于,式(4)的化合物和式(5)的化合物发生反应的溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈或二氯甲烷;式(4)的化合物和式(5)的化合物发生反应的温度为0℃至30℃。
3.如权利要求1所述阿法替尼的合成方法,其特征在于,所述溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺或溴素。
4.如权利要求1或3所述阿法替尼的合成方法,其特征在于,式(3)的化合物与溴代试剂发生反应的溶剂为二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。
5.如权利要求1或3所述阿法替尼的合成方法,其特征在于,式(3)的化合物与溴代试剂发生反应的温度为40℃至80℃。
6.如权利要求1所述阿法替尼的合成方法,其特征在于,式(2)的化合物和二甲胺反应的溶剂为四氢呋喃或乙酸乙酯。
7.如权利要求1或6所述阿法替尼的合成方法,其特征在于,式(2)的化合物和二甲胺反应的温度为0℃至10℃。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810667295.6A CN108467388A (zh) | 2018-06-26 | 2018-06-26 | 阿法替尼的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810667295.6A CN108467388A (zh) | 2018-06-26 | 2018-06-26 | 阿法替尼的合成方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN108467388A true CN108467388A (zh) | 2018-08-31 |
Family
ID=63259707
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201810667295.6A Withdrawn CN108467388A (zh) | 2018-06-26 | 2018-06-26 | 阿法替尼的合成方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN108467388A (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109776514A (zh) * | 2019-03-22 | 2019-05-21 | 徐州工业职业技术学院 | 一种阿法替尼精制品合成方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102731395A (zh) * | 2011-04-15 | 2012-10-17 | 中国科学院上海药物研究所 | 抗肿瘤药物来那替尼的中间体及其制备与应用 |
CN104119350A (zh) * | 2013-04-28 | 2014-10-29 | 广东东阳光药业有限公司 | 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法 |
-
2018
- 2018-06-26 CN CN201810667295.6A patent/CN108467388A/zh not_active Withdrawn
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102731395A (zh) * | 2011-04-15 | 2012-10-17 | 中国科学院上海药物研究所 | 抗肿瘤药物来那替尼的中间体及其制备与应用 |
CN104119350A (zh) * | 2013-04-28 | 2014-10-29 | 广东东阳光药业有限公司 | 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109776514A (zh) * | 2019-03-22 | 2019-05-21 | 徐州工业职业技术学院 | 一种阿法替尼精制品合成方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102653443B1 (ko) | 인공 합성 라세미 니코틴 염의 제조 방법 | |
CN101367759B (zh) | 一种高纯度苯磺酸氨氯地平的合成方法 | |
WO2017096996A1 (zh) | 卡比替尼的制备方法 | |
CN103288808B (zh) | 一种阿法替尼的制备方法 | |
CN108467388A (zh) | 阿法替尼的合成方法 | |
WO2020181860A1 (zh) | 一种利伐沙班中间体的制备方法 | |
Guha et al. | Construction of helical nanofibers from self‐assembling pseudopeptide building blocks: modulating the handedness and breaking the helicity | |
WO2019129309A1 (zh) | 地塞米松中间体的制备方法 | |
CA2792430C (en) | Agomelatine hydrobromide hydrate and preparation thereof | |
JP6944372B2 (ja) | ピペラジン化合物の新規結晶 | |
EP2542550A1 (en) | Process for the direct preparation of malic acid salt of sunitinib | |
CN106957226A (zh) | 一种调环酸钙的制备方法 | |
CN107629014A (zh) | 5‑甲基‑4h‑1,2,4‑三唑‑3‑乙酸的合成方法 | |
CN106632001A (zh) | 一种4‑(溴乙酰基)吡啶氢溴酸盐的制备方法 | |
CN114702452B (zh) | 一种氯硝西泮的制备方法、其中间体和应用 | |
CN105837521A (zh) | 2,7-二溴-1,3,4,6,8,9-六氟吩嗪及其晶型和制备方法 | |
CN110305134B (zh) | 一种培美曲塞二钠中间体及其制备方法 | |
CN116751187A (zh) | 一类吲哚嘧啶类双靶向抑制剂、制备方法及其应用 | |
CN104130244B (zh) | 右兰索拉唑甲胺盐化合物及其制备方法和药物组合物 | |
CN114105961A (zh) | 一种ido1抑制剂(ly-3381916)制备方法 | |
CN113024433A (zh) | 一种氨磺必利亚砜杂质的制备方法 | |
CN108467389A (zh) | 阿法替尼的纯化方法 | |
CN104744442B (zh) | 苹果酸舒尼替尼的制备方法 | |
CN111004120A (zh) | 一种二对甲氧基苯甲酰酒石酸的制备方法 | |
CN108976157A (zh) | 溴虫腈晶型ii及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WW01 | Invention patent application withdrawn after publication | ||
WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20180831 |