CN114702452B - 一种氯硝西泮的制备方法、其中间体和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氯硝西泮的制备方法、其中间体和应用。本发明提供了一种氯硝西泮的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，在路易斯酸存在下，化合物A发生如下所示的解聚反应制备得到化合物1。本发明的化合物A可以高产率和高纯度的制备得到氯硝西泮，且作为对照品用于氯硝西泮原料药质量控制。

Description

一种氯硝西泮的制备方法、其中间体和应用
技术领域
本发明涉及一种氯硝西泮的制备方法、其中间体和应用。
背景技术
氯硝西泮(Clonazepam)，其化学名为1,3-二氢-7-硝基-5-(2-氯苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮，是一种苯二氮/>类镇定剂，于1964年成功申请专利，并于1975年在美国上市。氯硝西泮属于中枢神经抑制剂，作用于γ-氨基丁酸(GABA)受体的A亚型(GABAA)，起到抑制神经传递的作用。临床上用于治疗癫痫和广泛性焦虑症，具有效率高，起效迅速的特点，但长期使用会产生依赖性和撤药反应。本品短期治疗催眠非常有效，起效迅速，总体安全性和耐受性良好。除此之外，本品还可用于治疗肌肉松弛等。
关于氯硝西泮的合成，目前文献报道最多的有两种合成策略，一是以化合物2和溴乙酰溴为起始物料，经酰化反应制得化合物3。化合物3与乌洛托品(HMTA)经中间体5和中间体6一锅法制得氯硝西泮。合成路线如下所示：
第二种策略是以化合物7为起始物料与碘化钾经卤素交换反应制得化合物8。化合物8与氨气反应制得中间体6，中间体6再经氯化氢成盐制得化合物9，最后以吡啶做缚酸剂在乙醇中制得氯硝西泮。合成路线如下所示：
氯硝西泮的两种制备策略的区别在于制备化合物9时引入伯胺取代基的方法不同。第一种策略中化合物3可直接与乌洛托品反应引入伯胺取代基；第二种策略中化合物7如果直接与氨气反应则会引发较多的副反应，所以必须将化合物7中的溴取代基转化为离去能力更强的碘；但即使如此，使用氨气制备伯胺容易生成仲胺甚至叔胺类的杂质，并且氨气是气体，使用及操作起来不方便；所以目前大多采用第一种策略来制备氯硝西泮。
因此，为了更好的推进氯硝西泮制备方法的第一种策略的应用，探究其工艺过程中的新中间体和相关物质，仍是进一步优化氯硝西泮制备方法亟需解决的问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题为现有技术关于氯硝西泮的中间体和杂质研究较少，为此，本发明提供一种氯硝西泮的制备方法、其中间体和应用。本发明提供的化合物A可以高收率和高纯度的制备氯硝西泮，制备得到的氯硝西泮未检测到化合物A。本发明提供的检测化合物A的方法可以有效的检测到化合物A。本发明提供的制备化合物A的方法可以以较高收率制备得到化合物A。
本发明提供一种氯硝西泮的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，在路易斯酸存在下，化合物A发生如下所示的解聚反应制备得到化合物1，
所述氯硝西泮的制备方法中，所述溶剂为本领域常规溶剂，所述溶剂可为有机溶剂和水的混合溶剂。所述有机溶剂可选自醇类溶剂、有机酸类溶剂、酯类溶剂、亚砜类溶剂、醚类溶剂和酰胺类溶剂的一种或多种。所述有机溶剂优选为醇类溶剂。所述醇类溶剂优选为甲醇、乙醇或异丙醇。所述醚类溶剂优选为四氢呋喃。所述有机酸类溶剂优选为乙酸(冰醋酸)。所述酰胺类溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺。所述酯类溶剂优选为乙酸乙酯。所述亚砜类溶剂优选为二甲基亚砜。
所述氯硝西泮的制备方法中，所述有机溶剂的用量为本领域常规用量，优选为所述溶剂与所述化合物A的体积质量比为5-20mL/g，例如11mL/g。
所述氯硝西泮的制备方法中，所述路易斯酸可为本领域常规的路易斯酸(本领域常规的路易斯酸为路易斯酸碱电子理论对酸的定义)，所述路易斯酸优选为铵盐、有机酸或无机酸。所述铵盐优选为氯化铵或醋酸铵。所述有机酸为乙酸、酒石酸、乳酸、甲酸、丙酸、丙二酸、丁二酸、苯甲酸、谷氨酸或水杨酸。所述无机酸优选为亚硫酸。
所述氯硝西泮的制备方法中，所述路易斯酸的用量为本领域常规用量，优选为所述路易斯酸与所述化合物A的质量比为1:(3-15)，例如1:6、1:7、1:8、1:9或1:10。
所述氯硝西泮的制备方法中，所述水的用量为本领域常规用量，优选为所述水与所述有机溶剂的体积比可为(0.8-1.2):1，例如1.1:1。
所述氯硝西泮的制备方法中，所述解聚反应的反应时间以所述化合物A完全消耗为准，通常采用TLC或液质联用监控化合物A的剩余量，优选地，所述解聚反应的反应时间1-20h，例如2h、5h或10h。
所述氯硝西泮的制备方法中，所述解聚反应的反应温度为常规反应温度，优选为所述溶剂的回流温度。
所述氯硝西泮的制备还包括如下步骤：将所述化合物A加入所述溶剂中，加入水和所述路易斯酸，回流反应，将至室温，过滤得化合物1。
所述氯硝西泮的制备方法所使用的原料和试剂由以下组分组成：溶剂、路易斯酸、水和化合物A。
所述氯硝西泮的制备方法还包括如下步骤：溶剂中，化合物5进行如下式所示的缩聚反应制备得到化合物A；
所述缩聚反应中，所述溶剂为本领域常规溶剂，所述溶剂可选自醇类溶剂、有机酸类溶剂和水中的一种或多种。所述溶剂优选为醇类溶剂、有机酸类溶剂、或醇类溶剂和水的混合溶剂。所述溶剂优选为醇类溶剂。所述醇类溶剂优选为甲醇、乙醇或异丙醇。所述有机酸类溶剂优选为乙酸。
所述缩聚反应中，所述溶剂的用量为本领域常规用量，优选为所述溶剂与所述化合物A的体积质量比为5-30mL/g，例如5mL/g、10mL/g、20mL/g或30mL/g。
所述缩聚反应中，所述醇类溶剂和水的混合溶剂中，所述醇类溶剂与所述水的体积比为1:1。
所述缩聚反应中，所述缩聚反应的反应时间以所述化合物A完全消耗为准，通常采用TLC或液质联用监控化合物A的剩余量，优选地，所述缩聚反应的反应时间0.2-10h，例如0.5h、1h或2.5h。
所述缩聚反应中，所述缩聚反应的反应温度为常规反应温度，优选为30-150℃，更优选为所述溶剂的回流温度，例如60℃。
所述氯硝西泮的制备方法中还包括如下步骤：所述化合物5溶于所述溶剂中，回流，过滤得化合物A。
所述氯硝西泮的制备方法中，所述化合物A可为所述化合物A的制备方法制得的反应液或单一化合物A。
本发明提供一种化合物A或其盐，
本发明还提供了一种前述化合物A的晶体，其具有如下晶胞参数：空间群P-1；α＝91.330(3)°，/>β＝98.696(2)°，/>γ＝105.790(2)°，晶胞体积/>晶胞内不对称单位数Z＝2，晶体密度为1.231mg/m3。
本发明还提供一种化合物A的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，化合物5进行如下式所示的缩聚反应制备得到化合物A；
所述化合物A的制备方法的反应条件和步骤如前所述。
本发明还提供一种如前所述的化合物A或其盐在制备氯硝西泮中的应用。
较佳地，所述制备氯硝西泮的反应条件和步骤如前所述。
本发明还提供一种如前所述化合物A或其盐在氯硝西泮的质量控制中的应用。
较佳地，在所述的应用中，所述化合物A化合物或其盐作为对照品。
本发明还提供一种氯硝西泮的分析方法，其包括如下步骤：采用TLC检测法对氯硝西泮样品检测，所述TLC检测法的展开剂为酯类溶剂和烷烃类溶剂。
所述分析方法中，所述酯类溶剂为本领域常规酯类溶剂，例如乙酸乙酯。
所述分析方法中，所述烷烃类溶剂为本领域常规烷烃类溶剂，例如石油醚。
所述分析方法中，所述酯类溶剂与所述烷烃类溶剂的体积比可为1:1。
所述分析方法中，所述氯硝西泮样品为氯硝西泮原料药或如前所述化合物A的含量大于等于0.1％的氯硝西泮。
本发明还提供一种检测如前所述化合物A的方法，其包括如下步骤：采用TLC检测法对待测样品检测，所述TLC检测法的展开剂为酯类溶剂和烷烃类溶剂。
所述检测化合物A的方法中，所述酯类溶剂为本领域常规酯类溶剂，例如乙酸乙酯。
所述检测化合物A的方法中，所述烷烃类溶剂为本领域常规烷烃类溶剂，例如石油醚。
所述检测化合物A的方法中，所述酯类溶剂与所述烷烃类溶剂的体积比可为1:1。
所述检测化合物A的方法中，所述待测样品为氯硝西泮原料药或化合物A的含量大于等于0.1％的混合物。
在改进氯硝西泮的制备方法过程中，发现化合物3和乌洛托品HMTA反应时会生成易于结晶的杂质，经过系列研究，鉴定杂质为化合物A通过对化合物A的性质的研究，探究出由化合物A制备化合物1的方法，并最终找到由化合物5高产率制备化合物1的方法，且采用TLC检测未检测到化合物A的残留。
同时通过对化合物A的生成机理的研究，提出了由化合物3经历化合物9最终生成化合物1的合成路线，有效的避免了化合物A的生成。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供的化合物A可以高收率和高纯度的制备氯硝西泮，制备得到的氯硝西泮未检测到化合物A。本发明提供的检测化合物A的方法可以有效的检测到化合物A。本发明提供的制备化合物A的方法可以以较高收率制备得到化合物A。
附图说明
图1为化合物A的单晶图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
室温下将5.0g化合物5加入50mL无水乙醇中，升温至回流反应1.0小时，析出大量白色固体，趁热过滤，滤饼用无水乙醇洗涤一次，60℃干燥，得化合物A 3.9g白色固体(化合物A在乙酸乙酯：石油醚：1:1的展开剂中的rf值为0.5)，收率40％，其中反应液中化合物1的含量约为50％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,3H),8.87(d,J＝9.4Hz,3H),8.51(dd,J＝9.3,2.8Hz,3H),8.05(d,J＝2.7Hz,3H),7.70–7.63(m,9H),7.57(ddd,J＝7.3,6.4,2.5Hz,3H),3.99(s,6H),3.83(s,6H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ196.50,171.80,145.59,141.66,137.59,133.00,130.65,130.54,130.29,129.99,129.23,128.10,122.48,121.28,72.55,57.33.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+1058.1449。
称量1.0g化合物A，加入1.0mL四氢呋喃配置成饱和溶液，过滤，将滤液转移至进样小瓶中敞口放置，自然挥发，约12小时后析出长条状单晶。化合物A的单晶图谱如图1所示。
化合物A的单晶数据如下表：
实施例2
将化合物3(70.24g，0.177mol)和乌洛托品HMTA(27.29g，0.195mol)加入500mL三口瓶中，加入二氯甲烷(350mL，5mL/g)搅拌溶清，升温至回流反应，内温40℃左右，反应4.0小时，过滤，得白色固体93.1g，收率98％。
室温下将5.0g化合物5加入50mL甲醇中，升温至回流反应0.5小时，析出大量白色固体，趁热过滤，滤饼用甲醇洗涤一次，60℃干燥，得化合物A 4.1g白色固体，收率42％。核磁鉴定数据与实施例1相同。
实施例3
室温下将5.0g化合物5加入100mL异丙醇中，升温至回流反应2.5小时，析出大量白色固体，趁热过滤，滤饼用异丙醇洗涤一次，90℃干燥，得化合物A3.2g白色固体，收率33％。核磁鉴定数据与实施例1相同。
实施例4
室温下将5.0g化合物5加入25mL乙酸中，升温至60℃反应0.5小时，析出大量白色固体，趁热过滤，滤饼用甲醇洗涤一次，60℃干燥，得化合物A2.0g白色固体，收率21％。核磁鉴定数据与实施例1相同。
实施例5
室温下将5.0g化合物5加入150mL溶剂(甲醇：水＝1:1)中，升温至回流反应5.0小时，析出大量白色固体，趁热过滤，滤饼用甲醇洗涤一次，60℃干燥，得化合物A4.0g白色固体，收率41％，其中反应液中化合物1的含量约为35％。核磁鉴定数据与实施例1相同。
实施例6
室温下将5.0g化合物A加入50.0mL无水乙醇中，加入5.0mL水和0.52g氯化铵，升温至回流反应10小时。反应结束降至室温，滴加入50.0mL水，继续搅拌2.0小时，过滤，得化合物1白色固体4.1g，收率90％，粗品纯度约为99.80％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.29(s,1H),8.37(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),7.74(d,J＝2.7Hz,1H),7.70–7.60(m,1H),7.59–7.46(m,3H),7.43(d,J＝9.0Hz,1H),4.31(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.32,167.90,144.34,141.62,138.00,131.80,131.56,131.49,129.84,127.57,126.96,126.48,124.92,122.17,57.10.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+316.0478。
实施例7
室温下将5.0g化合物A加入50.0mL甲醇中，加入5.0mL水和0.74g醋酸铵，升温至回流反应15小时。反应结束降至室温，滴加入50.0mL水，继续搅拌2.0小时，过滤，得化合物1白色固体4.2g，收率92％，粗品纯度约为99.80％。化合物1的核磁数据如实施例6。
实施例8
室温下将5.0g化合物A加入50.0mL乙酸中，加入5.0mL水，升温至回流反应5小时。反应结束降至室温，滴加入50.0mL水，继续搅拌2.0小时，过滤，得化合物1白色固体3.4g，收率74％，粗品纯度约为99.80％。化合物1的核磁数据如实施例6。未检出到化合物A。
实施例9
室温下将5.0g化合物A加入50.0mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入15.0mL水和0.5mL乙酸，升温至回流反应10小时。反应结束降至室温，滴加入50.0mL水，继续搅拌2.0小时，过滤，得化合物1白色固体3.0g，收率65％，粗品纯度约为99.80％。化合物1的核磁数据如实施例6。未检出到化合物A。
实施例10
室温下将5.0g化合物A加入50.0mL四氢呋喃中，加入10.0mL水和0.5g水杨酸，升温至回流反应20小时。反应结束降至室温，滴加入50.0mL水，继续搅拌2.0小时，过滤，得化合物1白色固体2.3g，收率50％，粗品纯度约为98％。化合物1的核磁数据如实施例6。未检出到化合物A。
实施例11
室温下向实施例1反应液中加入5.0mL水和0.74g醋酸铵，升温至回流反应15小时。反应结束降至室温，滴加入50.0mL水，继续搅拌2.0小时，过滤，得化合物1白色固体，收率90％，粗品纯度约为96％。化合物1的核磁数据如实施例6。未检出到化合物A。
实施例12氯硝西泮的制备
基于对现有工艺的研究，发现生成的化合物A会较大程度影响氯硝西泮的产率和纯度，且化合物A转化为氯硝西泮的反应条件与化合物3转化为氯硝西泮的条件有较大差别，为了提高制备氯硝西泮的产率和纯度，发明人对化合物3生成氯硝西泮进行了改进，并采用TLC(乙酸乙酯：石油醚＝1；1)检测化合物A的生成情况(其中使用实施例1制备得到的化合物A为对照品)。
将化合物3(70.24g，0.177mol)和乌洛托品HMTA(27.29g，0.195mol)加入2L三口瓶中，加入二氯甲烷(350mL，5mL/g)搅拌，升温至回流反应，内温40℃左右，约10分钟后析出白色固体；反应4.0小时，取样，HPLC检测化合物3<1.0％时，降温至5-10℃左右，缓慢倒入预先配制好的盐酸-乙醇溶液(36％-38％盐酸78.0mL分散于350mL乙醇中)，加毕，控温15-20℃；反应5-6小时，HPLC检测RRT(相对保留时间)＝1.42的中间体含量<1.0％时停止反应。将上述反应体系降温至0-5℃，快速滴加700mL自来水，逐渐析出大量白色固体，滴毕，继续搅拌2.0小时，过滤，乙醇(70mL)洗涤滤饼一次，滤饼于鼓风干燥箱60℃干燥6.0小时，每隔2.0小时拿出翻匀一次，最后得微黄色粉末状固体61.9克，收率：94.6％，HPLC纯度：99.13％。
打浆：将上述固体转移至500mL三口瓶中，加入无水乙醇(310mL，5V)升温至70-80℃搅拌1.0h，关闭加热，自然降温至室温，再降温至10-15℃，过滤，滤饼用乙醇(60mL)洗涤一次，于鼓风干燥箱60℃干燥6.0小时，每隔2.0小时拿出翻匀一次，最后得白色粉末状固体55.7克，收率：90.0％，HPLC纯度：99.90％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),8.53(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),8.41(s,3H),8.19(d,J＝9.1Hz,1H),8.06(d,J＝2.7Hz,1H),7.71(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.65(td,J＝8.1,7.7,4.1Hz,2H),7.55(td,J＝7.3,1.6Hz,1H),3.84(s,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ193.41,166.67,143.29,142.66,136.22,133.77,131.96,131.71,131.03,129.11,128.66,127.93,126.77,123.83,41.72.HRMS m/z[M+H]+Calcd for C15H13ClN3O4:334.0589；found:334.0592.
将化合物9(55.7g，0.150mol)加入2L三口瓶中，依次加入无水乙醇(557.0mL，10mL/g)，水(55.7mL，1mL/g)，乙酸钠(13.58g，0.165mol)，升温至70-78℃，搅拌反应；反应体系一直为混悬液，不溶物为白色，溶剂为浅黄色；反应1.5-2.0小时，取样，HPLC显示化合物6<0.5％时停止反应。
后处理：向上述反应体系滴加入水(500mL)，关闭加热继续搅拌，最终自然降温至20-25℃；过滤，滤饼用乙醇(55.7mL)常压淋洗一次，于鼓风干燥箱中60℃干燥6.0小时，每隔2h取出翻匀，得微黄色结晶性粉末45.0g，收率：95.0％，HPLC纯度：99.80％。
上述方法中，化合物3以总收率为超过89％，纯度大于99％制备得到氯硝西泮，且反应过程中未检测到化合物A的生成。

Claims (13)

1.一种氯硝西泮的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：溶剂中，在路易斯酸存在下，化合物A发生如下所示的解聚反应制备得到化合物1，
所述溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂；
所述路易斯酸为铵盐、有机酸或无机酸；
所述路易斯酸与所述化合物A的质量比为1:(3-15)；
所述解聚反应的反应时间为1-20h；
所述解聚反应的反应温度为所述溶剂的回流温度。
2.如权利要求1所述的氯硝西泮的制备方法，其特征在于，所述的氯硝西泮的制备方法满足如下条件的一种或多种：
(1)所述路易斯酸与所述化合物A的质量比1:6、1:7、1:8、1:9或1:10；
(2)所述解聚反应的反应时间为2h、5h或10h；
(3)所述氯硝西泮的制备还包括如下步骤：将所述化合物A加入所述有机溶剂中，加入水和所述路易斯酸，回流反应，降至室温，过滤得化合物1；
和(4)所述氯硝西泮的制备方法所使用的原料和试剂由以下组分组成：所述有机溶剂、路易斯酸、水和化合物A。
3.如权利要求1所述的氯硝西泮的制备方法，其特征在于，所述的氯硝西泮的制备方法满足如下条件的一种或多种：
(1)所述有机溶剂选自醇类溶剂、有机酸类溶剂、酯类溶剂、亚砜类溶剂、醚类溶剂和酰胺类溶剂的一种或多种；
(2)所述溶剂与所述化合物A的体积质量比为5-20mL/g；
(3)所述铵盐为氯化铵或醋酸铵；
(4)所述有机酸为乙酸、酒石酸、乳酸、甲酸、丙酸、丙二酸、丁二酸、苯甲酸、谷氨酸或水杨酸；
(5)所述无机酸为亚硫酸；
和(6)所述水与所述有机溶剂的体积比为(0.8-1.2):1。
4.如权利要求3所述的氯硝西泮的制备方法，其特征在于，所述的氯硝西泮的制备方法满足如下条件的一种或多种：
(1)所述有机溶剂为醇类溶剂；
(2)所述溶剂与所述化合物A的体积质量比为11mL/g；
和(3)所述水与所述有机溶剂的体积比为1.1:1。
5.如权利要求3所述的氯硝西泮的制备方法，其特征在于，所述的氯硝西泮的制备方法满足如下条件的一种或多种：
(1)所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；
(2)所述醚类溶剂为四氢呋喃；
(3)所述有机酸类溶剂为乙酸；
(4)所述酰胺类溶剂为N，N-二甲基甲酰胺；
(5)所述酯类溶剂为乙酸乙酯；
和(6)所述亚砜类溶剂为二甲基亚砜。
6.如权利要求1所述的氯硝西泮的制备方法，其特征在于，所述氯硝西泮的制备包括如下步骤：溶剂中，化合物5进行如下式所示的缩聚反应制备得到化合物A；
所述溶剂选自醇类溶剂、有机酸类溶剂和水中的一种或多种；
所述溶剂与所述化合物A的体积质量比为5-30mL/g；
所述缩聚反应的反应时间0.2-10h；
所述缩聚反应的反应温度为30-150℃。
7.如权利要求6所述的氯硝西泮的制备方法，其特征在于，所述缩聚反应满足如下条件的一种或多种：
(1)所述溶剂为醇类溶剂、有机酸类溶剂、或醇类溶剂和水的混合溶剂；
(2)所述溶剂与所述化合物A的体积质量比为5mL/g、10mL/g、20mL/g或30mL/g；
(3)所述醇类溶剂和水的混合溶剂中，所述醇类溶剂与所述水的体积比为1:1；
(4)所述缩聚反应的反应时间为0.5h、1h或2.5h；
和(5)所述缩聚反应的反应温度为所述溶剂的回流温度。
8.如权利要求6所述的氯硝西泮的制备方法，其特征在于，所述缩聚反应满足如下条件的一种或多种：
(1)所述溶剂选自醇类溶剂；
和(2)所述缩聚反应的反应温度为60℃。
9.如权利要求7所述的氯硝西泮的制备方法，其特征在于，其满足如下条件的一种或多种：
(1)所述缩聚反应中，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；
(2)所述缩聚反应中，所述有机酸类溶剂为乙酸；
(3)所述氯硝西泮的制备方法中还包括如下步骤：所述化合物5溶于所述溶剂中，回流，过滤得化合物A；
和(4)所述氯硝西泮的制备方法中，所述化合物A的原料为所述化合物A的制备方法制得的反应液或单一化合物A。
10.一种化合物A的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，化合物5进行如下式所示的缩聚反应制备得到化合物A；
所述化合物A的制备方法的反应条件和步骤如权利要求6-9任一项所述。
11.一种化合物A或其盐，
12.一种如权利要求11所述的化合物A的晶体，其特征在于，其具有如下晶胞参数：空间群P-1；α＝91.330(3)°，/> β＝98.696(2)°，/>γ＝105.790(2)°，/>晶胞内不对称单位数Z＝2，晶体密度为1.231mg/m3。
13.一种如权利要求11所述的化合物A或其盐在制备氯硝西泮中的应用；
所述制备氯硝西泮的反应条件和步骤如权利要求1-9任一项所述。
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