CN108467389A - 阿法替尼的纯化方法 - Google Patents

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李苏杨
徐勤霞
成清明
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Suzhou Bec Biological Technology Co Ltd
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Suzhou Bec Biological Technology Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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Abstract

本发明公开了一种阿法替尼的纯化方法，即将阿法替尼的粗品加入至醇类溶剂中，加热至60℃‑80℃，滴入溶剂水、二甲基甲酰胺或甲基吡咯烷酮，使其溶解，保持温度，将溶液快速通过硅胶垫，将滤液缓慢降温至10℃‑25℃，继续此温度下搅拌2‑12小时，抽滤，得到阿法替尼的纯品，其杂质含量极低，稳定性好，且符合原料药的生产要求，适合于工业化生产。

Description

阿法替尼的纯化方法
技术领域
本发明涉及药物纯化领域，尤其涉及有机药物合成领域，具体涉及阿法替尼的纯化方法。
背景技术
阿法替尼(afatinib)是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂，是新一代口服小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，是首个不可逆ErbB家族阻滞剂，可作用于包括EGFR在内的整个ErbB家族。与第一代可逆的EGFR TKI不同的是，阿法替尼会不可逆地与EGFR结合，从而达到关闭癌细胞信号通路、抑制肿瘤生长的目的。
阿法替尼的纯化是原料药生产中最后也是最核心的步骤，公布的阿法替尼的杂质有10余种，其中比较难纯化除去的是结构相似，性质相同的杂质，即手型异构杂质和双键顺反异构，这些杂质不有效除去将严重影响阿法替尼的纯度。
目前公布的阿法替尼的纯化方法都是醇类，水或酰胺类作溶剂，通过两次或更多次的重结晶除去杂质，时间成本比较高，同时损失的重量也比较大，不适合大量生产和工业化生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种阿法替尼的纯化方法。
本发明提供一种阿法替尼的纯化方法，即将阿法替尼的粗品加入至醇类溶剂中，加热至60℃-80℃，滴入溶剂A，使其溶解，保持温度，将溶液快速通过硅胶垫，将滤液缓慢降温至10℃-25℃，继续搅拌，抽滤，得到阿法替尼的纯品。所述溶剂A为水、二甲基甲酰胺或甲基吡咯烷酮。
进一步地，醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
优选地，醇类溶剂为异丙醇。
进一步地，加热的温度为60℃-80℃。
优选地，加热温度为70℃-75℃。
优选地，溶剂A为水。
进一步地，阿法替尼粗品、醇类溶剂和溶剂A的质量比为1:10:0.5至1:20:5。
再进一步，阿法替尼粗品、醇类溶剂和溶剂A的质量比为1:10:1至1:20:1.2。
优选地，阿法替尼粗品、醇类溶剂和溶剂A的质量比为1:10:1。
进一步地，溶解后保持温度60℃-80℃，保持温度的时间为1-2小时。
优选地，溶解后保持温度70℃-75℃，保持温度的时间为1小时。
进一步地，硅胶垫的硅胶的目数为50目至500目，高度为1cm至5cm，阿法替尼的粗品与硅胶的质量比为1:6至1:10。
优选地，硅胶垫的硅胶的目数为100目至200目，高度为2cm至4cm，阿法替尼的粗品与硅胶的质量比为1:6至1:8。
进一步地，将滤液缓慢降温的时间为2-5小时。
优选地，将滤液缓慢降温的时间为3-4小时。
进一步地，将滤液缓慢降温的温度为10℃-25℃。
优选地，将滤液缓慢降温的温度为15℃-20℃。
进一步地，降温后继续搅拌的时间为2-12小时。
优选地，降温后继续搅拌的时间为6-12小时。
抽滤后，烘干得到了阿法替尼的产品。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：目前文献中报道的是用醇类，水或者酰胺类的溶剂，通过两次甚至是多次重结晶纯化，给操作带来不便，同时纯化周期较长，溶剂成本较高，且阿法替尼的回收率不尽人意。本文阿法替尼的纯化中添加了硅胶垫，滤出了部分杂质和色素，这样在重结晶的过程中能更好地析晶，且一次析晶后的纯度和单杂就能达到API的要求，同时回收率较多次重结晶的高，适合生产要求。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1
将阿法替尼的粗品(10.0g)加入至异丙醇(100)中，加热至60℃，滴入溶剂水(5g)，使其溶解，保持温度80℃，将溶液快速通过硅胶垫(硅胶的目数为200目，高度为2cm，硅胶质量为60g)，抽滤完成后，在3-4小时内将温度降至15℃左右，降温后继续搅拌12小时左右，抽滤，得到阿法替尼的纯品(9.2g，收率92％，含量：99.80％，手性异构体杂质含量：0.03％，双键顺异构杂质含量0.05％)。
实施例2
将阿法替尼的粗品(10.0g)加入至异丙醇(200)中，加热至80℃，滴入溶剂水(50g)，使其溶解，保持温度70℃，将溶液快速通过硅胶垫(硅胶的目数为500目，高度为4cm，硅胶质量为80g)，抽滤完成后，在3-4小时内将温度降至15℃左右，降温后继续搅拌10小时左右，抽滤，得到阿法替尼的纯品(5.1g，收率51％，含量：99.95％，手性异构体杂质含量：0.00％，双键顺异构杂质含量0.00％)。
实施例3
将阿法替尼的粗品(10.0g)加入至异丙醇(100)中，加热至75℃，滴入溶剂水(10.2g)，使其溶解，保持温度75℃，将溶液快速通过硅胶垫(硅胶的目数为100目，高度为5cm，硅胶质量为80g)，抽滤完成后，在5小时内将温度降至25℃左右，降温后继续搅拌6小时左右，抽滤，得到阿法替尼的纯品(7.5g，收率81％，含量：99.88％，手性异构体杂质含量：0.01％，双键顺异构杂质含量0.04％)。
实施例4
将阿法替尼的粗品(10.0g)加入至异丙醇(100)中，加热至70℃，滴入溶剂水(10g)，使其溶解，保持温度70℃，将溶液快速通过硅胶垫(硅胶的目数为400目，高度为3cm，硅胶质量为80g)，抽滤完成后，在3-4小时内将温度降至15℃左右，降温后继续搅拌10小时左右，抽滤，得到阿法替尼的纯品(8.8g，收率88％，含量：99.90％，手性异构体杂质含量：0.01％，双键顺异构杂质含量0.01％)。
实施例5
将阿法替尼的粗品(10.0g)加入至异丙醇(100)中，加热至70℃，滴入溶剂二甲基甲酰胺(10g)，使其溶解，保持温度70℃，将溶液快速通过硅胶垫(硅胶的目数为400目，高度为3cm，硅胶质量为80g)，抽滤完成后，在3-4小时内将温度降至15℃左右，降温后继续搅拌10小时左右，抽滤，得到阿法替尼的纯品(9.8g，收率98％，含量：99.52％，手性异构体杂质含量：0.06％，双键顺异构杂质含量0.04％)。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (7)

1.一种阿法替尼的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：将阿法替尼的粗品加入至醇类溶剂中，加热至60℃-80℃，滴入溶剂A，使其溶解，保持温度，将溶液快速通过硅胶垫，将滤液缓慢降温至10℃-25℃，继续搅拌，抽滤，得到阿法替尼的纯品，所述溶剂A为水、二甲基甲酰胺或甲基吡咯烷酮。
2.如权利要求1所述阿法替尼的纯化方法，其特征在于，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
3.如权利要求1所述阿法替尼的纯化方法，其特征在于，阿法替尼粗品、醇类溶剂和溶剂A的质量比为1:10:0.5至1:20:5。
4.如权利要求1所述阿法替尼的纯化方法，其特征在于，保持温度60℃-80℃，保持温度的时间为1-2小时。
5.如权利要求1所述阿法替尼的纯化方法，其特征在于，所述硅胶垫的硅胶的目数为50目至500目，高度为1cm至5cm，阿法替尼的粗品与硅胶的质量比为1:6至1:10。
6.如权利要求1所述阿法替尼的纯化方法，其特征在于，缓慢降温的时间为2-5小时。
7.如权利要求1所述阿法替尼的纯化方法，其特征在于，继续搅拌的时间为2-12小时。
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