CN100537554C - 多烯紫杉醇晶型及其制备方法 - Google Patents

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CN100537554C CNB2006101171652A CN200610117165A CN100537554C CN 100537554 C CN100537554 C CN 100537554C CN B2006101171652 A CNB2006101171652 A CN B2006101171652A CN 200610117165 A CN200610117165 A CN 200610117165A CN 100537554 C CN100537554 C CN 100537554C
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Abstract

本发明公开了一种多烯紫杉醇晶型，该多烯紫杉醇晶型的晶体内部为双晶结构，每个晶胞中含4个多烯紫杉醇分子、6个水分子、2个丙酮分子。此外，本发明还公开了该多烯紫杉醇晶型的制备方法。本发明的新型的稳定的多烯紫杉醇晶型，克服了多烯紫杉醇晶体生产过程中普遍存在的过滤困难、纯化复杂的缺陷，能显著加快过滤速度，提高设备的容时生产效率，显著减轻纯化工艺的压力。

Description

多烯紫杉醇晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种多烯紫杉醇晶型；此外，本发明还涉及该多烯紫杉醇晶型的制备方法。
背景技术
多烯紫杉醇结构式如下：
Figure C200610117165D00041
多烯紫杉醇首次报道出现在EP 253738中，由法国Rhone-PoulencRorer公司开发。
先前报道的多烯紫杉醇制备方法多为采用乙醇、甲醇在含水条件下进行制备，得到的是多烯紫杉醇的三水合物。采用上述方法得到的晶体呈细碎的薄片状，极易吸附杂质和溶剂，很难得到高纯度的产品，同时因为片状的晶型也导致过滤速度缓慢。2003年本申请人申请了“多烯紫杉醇三水化物的制备方法”的发明专利，提出采用丙酮-水体系制备多烯紫杉醇的针状晶体，改进了多烯紫杉醇的结晶工艺，但吸附和过滤速度问题仍未得到根本解决。
发明内容
本发明要解决的技术问题之一是提供一种新型的稳定的多烯紫杉醇晶型，克服了多烯紫杉醇晶体生产过程中普遍存在的过滤困难、纯化复杂的缺陷。
本发明要解决的技术问题之二是提供上述多烯紫杉醇晶型的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明提供一种多烯紫杉醇晶型，该多烯紫杉醇晶型的晶体内部为双晶结构，每个晶胞中含4个多烯紫杉醇分子、6个水分子、2个丙酮分子，空间群为P21，晶胞参数为
Figure C200610117165D0005104908QIETU
Figure C200610117165D0005104922QIETU
Figure C200610117165D0005104929QIETU
β＝90.00(2)°。
所述的多烯紫杉醇晶型为单斜晶系的双晶结构。
所述的多烯紫杉醇晶型的熔点为174℃～190℃。
所述的多烯紫杉醇晶型的差热扫描特征吸热峰的onset(起始)温度为166.4℃。
本发明还提供一种上述多烯紫杉醇晶型的制备方法，包括下述步骤：
(1)使用丙酮溶解多烯紫杉醇，溶解温度为40～60℃，优选为45～55℃，更优选为48～52℃；
(2)加入溶剂析晶，该溶剂为纯水；
(3)再加入丙酮再次溶解，溶解温度为40～60℃，优选为45～55℃，更优选为48～52℃；
(4)降温至10～30℃析晶，优选为10～20℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：克服了多烯紫杉醇晶体生长过程中普遍存在的过滤困难、纯化复杂的缺陷，新晶型呈现出完美的双晶结构；本发明能显著加快过滤速度，提高设备的容时生产效率，显著减轻纯化工艺的压力。
附图说明
图1为本发明多烯紫杉醇双晶空间结构示意图；
图2为本发明多烯紫杉醇双晶晶胞结构示意图；
图3为本发明多烯紫杉醇双晶差热扫描(DSC)谱图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明：
实施例：
1份无水多烯紫杉醇产品用6～12份丙酮稍稍加热至48～52℃完全溶解。在搅拌状态下逐步加入去离子水，至有大量白色沉淀产生(15-30份水)。然后向此混浊液中加入1.5～38份丙酮，水浴加热至48～52℃。趁热过滤后降温至10～20℃后，得到无色透明的棒状晶体。
该棒状晶体经X-Ray晶体衍射检测得到：
如图1所示，该晶型为一种双晶结构，每个晶胞含4个多烯紫杉醇分子、6个水分子、2个丙酮分子。
如图2所示，该晶体属单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为a＝10.3500(19)
Figure C200610117165D00061
b＝33.263(8)
Figure C200610117165D00062
c＝12.984(2)
Figure C200610117165D00063
b＝90.00(2)°，晶胞体积为4470.0(16)
Figure C200610117165D00064
，Z＝2，由晶体结构测定计算的晶体密度为1.284g/cm3。晶体结构修正最后获得的吻合因子R1＝0.0331，wR2＝0.0838。该晶体的熔程较长，具体为：170℃～195℃。
如图3所示，该晶体的差热扫描(DSC)谱图显示：在60～142℃之间有一个大的吸收峰对应于失去结晶水的吸热过程，在153～185℃之间有一个小的吸收峰对应于熔化过程的吸热，onset温度为166.4℃。

Claims (8)

1、一种多烯紫杉醇晶型，其特征在于：该多烯紫杉醇晶型的晶体内部为双晶结构，每个晶胞中含4个多烯紫杉醇分子、6个水分子、2个丙酮分子，空间群为P21，晶胞参数为a＝10.3500(19)，b＝33.263(8)，c＝12.984(2)，β＝90.00(2)°。
2、如权利要求1所述的多烯紫杉醇晶型，其特征在于：所述的多烯紫杉醇晶型为单斜晶系的双晶结构。
3、如权利要求1所述的多烯紫杉醇晶型，其特征在于：所述的多烯紫杉醇晶型的熔点为174℃～190℃。
4、如权利要求1所述的多烯紫杉醇晶型，其特征在于：所述的多烯紫杉醇晶型的差热扫描特征吸热峰的起始温度为166.4℃。
5、一种如权利要求1-4任一项所述的多烯紫杉醇晶型的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
(1)使用丙酮溶解多烯紫杉醇，溶解温度为40～60℃；
(2)加入溶剂析晶，该溶剂为纯水；
(3)再加入丙酮再次溶解，溶解温度为40～60℃；
(4)降温至10～30℃析晶。
6、如权利要求5所述的多烯紫杉醇晶型的制备方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(3)中所述的溶解温度为45～55℃。
7、如权利要求6所述的多烯紫杉醇晶型的制备方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(3)中所述的溶解温度为48～52℃。
8、如权利要求5所述的多烯紫杉醇晶型的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述的降温温度为10～20℃。
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