JP2014144919A - フタロイルアムロジピンの新規結晶形態およびそれを用いる高純度なアムロジピンベシル酸塩の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】医薬として良好な純度を有するアムロジピンベシル酸塩合成のための、高純度なフタロイルアムロジピンの製法を提供すること。
【解決手段】本発明によれば、高純度なフタロイルアムロジピンのＴＷ−Ａ型、及びＴＷ−Ｂ型結晶が提供される。フタロイルアムロジピンのＴＷ−Ａ型結晶は、粉末Ｘ線回折において、２θ（°）＝８．７±０．２、１１．０±０．２、１３．４±０．２、１５．７±０．２、２４．６±０．２に回折ピークを有する。フタロイルアムロジピンのＴＷ−Ｂ型結晶は、粉末Ｘ線回折において、２θ（°）＝６．６±０．２、９．９±０．２、１１．１±０．２、１７．３±０．２、２４．４±０．２に回折ピークを有する。
【選択図】なし
【解決手段】本発明によれば、高純度なフタロイルアムロジピンのＴＷ−Ａ型、及びＴＷ−Ｂ型結晶が提供される。フタロイルアムロジピンのＴＷ−Ａ型結晶は、粉末Ｘ線回折において、２θ（°）＝８．７±０．２、１１．０±０．２、１３．４±０．２、１５．７±０．２、２４．６±０．２に回折ピークを有する。フタロイルアムロジピンのＴＷ−Ｂ型結晶は、粉末Ｘ線回折において、２θ（°）＝６．６±０．２、９．９±０．２、１１．１±０．２、１７．３±０．２、２４．４±０．２に回折ピークを有する。
【選択図】なし
Description
本発明はフタロイルアムロジピンの新規結晶形態およびそれを用いる高純度なアムロジピンベシル酸塩の製造方法に関する。
ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬であるアムロジピンベシル酸塩は、高血圧症及び狭心症の治療の有効成分として有用である（例えば、特許文献１）。アムロジピンベシル酸塩合成における鍵中間体として、フタロイルアムロジピンが知られており、下記の構造（Ｉ）を有する。
フタロイルアムロジピンの合成方法、精製方法には多数の開示例がある。例えば、特許文献２には、酢酸塩化により精製できることが開示されている。またフタロイルアムロジピンは、溶媒和物結晶を形成することが開示されている。例えば特許文献３ではアセトン溶媒和物、特許文献４では酢酸エステル溶媒和物が開示されている。これら二つの公報ではそれぞれの溶媒和物を経由することで、フタロイルアムロジピンを精製することができることが開示されている。そしてフタロイルアムロジピンには結晶多形が存在することが、特許文献４に開示されている。
フタロイルアムロジピンは下記の工程により合成される。本工程において、後の工程では除去困難な不純物（例えば下記の化合物１）、後の工程でフタロイルアムロジピンと同様に脱フタルイミド化され残留する不純物（例えば下記の化合物２が、脱フタルイミド化され化合物３となる）が、種々生成する。これら不純物が、高純度のアムロジピンベシル酸塩の生産に対する弊害となっていた。
先行技術におけるフタロイルアムロジピンの精製方法は、酢酸塩化、または溶媒和物化が必要であり、その後の脱塩、脱溶媒和などの複雑な工程を経なければならなかった。
先行技術に記載されているアルコール類やアセトンによる再結晶を試験した結果、上述の不純物を含有したフタロイルアムロジピンを、医薬中間体として良好な純度にまで精製することは困難であった。また特許文献４に記載の酢酸エステル溶媒による再結晶を試験した結果、極端な収率の低下（収率５０％）や、析出した固体が粘性固体化し、ろ過困難となるなどの問題が生じ、効率的に製造応用することが困難であることがわかった。そのためフタロイルアムロジピンを効率的に、良好な純度で、直接的に精製する技術が求められていた。
本発明の課題は、高純度なフタロイルアムロジピンを提供することによって、医薬として良好な純度を有するアムロジピンベシル酸塩の製造方法を提供することにある。
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、フタロイルアムロジピンをアセトニトリルにより結晶化させることで、精製効果を有するＴＷ−Ａ型、ＴＷ−Ｂ型と命名した新規なフタロイルアムロジピンの結晶形を見出し、本発明を完成させた。ＴＷ−Ａ型及びＴＷ−Ｂ型結晶は無溶媒和物結晶であった。ＴＷ−Ａ型に結晶化することにより、従来技術よりも良好な純度にフタロイルアムロジピンを精製することができた。またＴＷ−Ｂ型に結晶化することによって、ＴＷ−Ａ型への結晶化よりもさらに良好な純度にフタロイルアムロジピンを精製することができた。フタロイルアムロジピンのＴＷ−Ｂ型結晶を脱フタルイミド化、およびその後のベシル酸塩化に供することによって、高純度なアムロジピンベシル酸塩を製造することができた。
本発明の態様には下記の（１）から（２０）が含まれる。
（１）粉末Ｘ線回折で、２θ（°）＝８．７±０．２、１１．０±０．２、１３．４±０．２、１５．７±０．２、２４．６±０．２に回折ピークを有するフタロイルアムロジピンのＴＷ−Ａ型結晶。
（２）粉末Ｘ線回折で、２θ（°）＝６．６±０．２、９．９±０．２、１１．１±０．２、１７．３±０．２、２４．４±０．２に回折ピークを有するフタロイルアムロジピンのＴＷ−Ｂ型結晶。
（３）フタロイルアムロジピンとアセトニトリルを含有した液から、フタロイルアムロジピンの固体を析出させる工程。
（４）（３）フタロイルアムロジピンとアセトニトリルを含有した液の溶媒がアセトニトリルである（３）に記載の工程。
（５）フタロイルアムロジピンとアセトニトリルを含有した液から、フタロイルアムロジピンの固体を析出させる工程を含む製造方法により製造された（１）に記載の結晶。
（６）フタロイルアムロジピンとアセトニトリルを含有した液から、フタロイルアムロジピンの固体を析出させる工程を含む製造方法により製造された（２）に記載の結晶。
（７）フタロイルアムロジピンとアセトニトリルを含有した液から、フタロイルアムロジピンの固体を析出させる工程を含んでなる、（１）、（２）、（５）、（６）のいずれかに記載の結晶の製造方法。
（８）（７）において種結晶を接種することを含む（１）、（２）、（５）、（６）のいずれかに記載の結晶の製造方法。
（９）フタロイルアムロジピンとアセトニトリルを含有した液の溶媒が、アセトニトリルである（７）、（８）のいずれかに記載の方法。
（１０）下記の工程を含んでなる、（１）、（２）、（５）、（６）のいずれかに記載の結晶の製造方法。
［第１工程］４−（２−フタルイミドエトキシ）アセト酢酸エチル、イソプロパノール、２−クロロベンズアルデヒド、酸、塩基、３−アミノクロトン酸メチルを混合し、フタロイルアムロジピンを形成する工程；
［第２工程］［第１工程］で得られた反応物にカルボン酸及び場合により水を加え、フタロイルアムロジピンの固体を析出させ、ろ過する工程。
（１１）（１０）で得られたフタロイルアムロジピンを、場合によりイソプロパノールにて洗浄、場合により乾燥することを含む工程。
（１２）（１０）または（１１）で得られたフタロイルアムロジピンを、アセトニトリルと混合し、フタロイルアムロジピンの固体を析出させる工程。
（１３）（１２）において得られた固体が、（１）、（２）、（５）、（６）のいずれかに記載の結晶である結晶の製造方法。
（１４）（１３）において、フタロイルアムロジピンとアセトニトリルの混合液に種結晶を接種することを含む（１）、（２）、（５）、（６）のいずれかに記載の結晶の製造方法。
（１５）（３）または（１２）において、フタロイルアムロジピンを溶解後、冷却することを含む（１）、（２）、（５）、（６）のいずれかに記載の結晶の製造方法。
（１６）（３）または（１２）において、フタロイルアムロジピンを溶解後、室温まで冷却し、攪拌することを含む（２）、（６）のいずれかに記載の結晶の製造方法。
（１７）（１）、（２）、（５）、（６）のいずれかに記載の結晶に結晶化することを含むフタロイルアムロジピンの精製方法。
（１８）（１）、（２）、（５）、（６）のいずれかに記載の結晶を脱フタルイミド化する、アムロジピンの製造方法。
（１９）（１８）に記載の方法にて得たアムロジピンをベシル酸塩化する、アムロジピンベシル酸塩の製造方法。
（２０）（３）の工程を含むフタロイルアムロジピンの精製方法。
（１）粉末Ｘ線回折で、２θ（°）＝８．７±０．２、１１．０±０．２、１３．４±０．２、１５．７±０．２、２４．６±０．２に回折ピークを有するフタロイルアムロジピンのＴＷ−Ａ型結晶。
（２）粉末Ｘ線回折で、２θ（°）＝６．６±０．２、９．９±０．２、１１．１±０．２、１７．３±０．２、２４．４±０．２に回折ピークを有するフタロイルアムロジピンのＴＷ−Ｂ型結晶。
（３）フタロイルアムロジピンとアセトニトリルを含有した液から、フタロイルアムロジピンの固体を析出させる工程。
（４）（３）フタロイルアムロジピンとアセトニトリルを含有した液の溶媒がアセトニトリルである（３）に記載の工程。
（５）フタロイルアムロジピンとアセトニトリルを含有した液から、フタロイルアムロジピンの固体を析出させる工程を含む製造方法により製造された（１）に記載の結晶。
（６）フタロイルアムロジピンとアセトニトリルを含有した液から、フタロイルアムロジピンの固体を析出させる工程を含む製造方法により製造された（２）に記載の結晶。
（７）フタロイルアムロジピンとアセトニトリルを含有した液から、フタロイルアムロジピンの固体を析出させる工程を含んでなる、（１）、（２）、（５）、（６）のいずれかに記載の結晶の製造方法。
（８）（７）において種結晶を接種することを含む（１）、（２）、（５）、（６）のいずれかに記載の結晶の製造方法。
（９）フタロイルアムロジピンとアセトニトリルを含有した液の溶媒が、アセトニトリルである（７）、（８）のいずれかに記載の方法。
（１０）下記の工程を含んでなる、（１）、（２）、（５）、（６）のいずれかに記載の結晶の製造方法。
［第１工程］４−（２−フタルイミドエトキシ）アセト酢酸エチル、イソプロパノール、２−クロロベンズアルデヒド、酸、塩基、３−アミノクロトン酸メチルを混合し、フタロイルアムロジピンを形成する工程；
［第２工程］［第１工程］で得られた反応物にカルボン酸及び場合により水を加え、フタロイルアムロジピンの固体を析出させ、ろ過する工程。
（１１）（１０）で得られたフタロイルアムロジピンを、場合によりイソプロパノールにて洗浄、場合により乾燥することを含む工程。
（１２）（１０）または（１１）で得られたフタロイルアムロジピンを、アセトニトリルと混合し、フタロイルアムロジピンの固体を析出させる工程。
（１３）（１２）において得られた固体が、（１）、（２）、（５）、（６）のいずれかに記載の結晶である結晶の製造方法。
（１４）（１３）において、フタロイルアムロジピンとアセトニトリルの混合液に種結晶を接種することを含む（１）、（２）、（５）、（６）のいずれかに記載の結晶の製造方法。
（１５）（３）または（１２）において、フタロイルアムロジピンを溶解後、冷却することを含む（１）、（２）、（５）、（６）のいずれかに記載の結晶の製造方法。
（１６）（３）または（１２）において、フタロイルアムロジピンを溶解後、室温まで冷却し、攪拌することを含む（２）、（６）のいずれかに記載の結晶の製造方法。
（１７）（１）、（２）、（５）、（６）のいずれかに記載の結晶に結晶化することを含むフタロイルアムロジピンの精製方法。
（１８）（１）、（２）、（５）、（６）のいずれかに記載の結晶を脱フタルイミド化する、アムロジピンの製造方法。
（１９）（１８）に記載の方法にて得たアムロジピンをベシル酸塩化する、アムロジピンベシル酸塩の製造方法。
（２０）（３）の工程を含むフタロイルアムロジピンの精製方法。
本発明において、フタロイルアムロジピンは上述の式（Ｉ）に記載された構造式で表される化合物を示す。４−（２−フタルイミドエトキシ）アセト酢酸エチル、２−クロロベンズアルデヒド及び３−アミノクロトン酸メチルは、下に記載された構造式で表される化合物を示す。
本発明において、フタロイルアムロジピンからアムロジピンベシル酸塩に導く工程を、下に示す。
本明細書中において、粗フタロイルアムロジピンとは、上記（１０）または（１１）に記載の工程、または他の化学合成方法により得られたフタロイルアムロジピンを指す。
本発明の提供するアセトニトリルによるフタロイルアムロジピンの再結晶により、直接、無溶媒和物結晶ＴＷ−Ａ型、またはＴＷ−Ｂ型を製造することができる。無溶媒和物ＴＷ−Ａ型結晶として結晶化させることにより、フタロイルアムロジピンを精製することができる。また無溶媒和物ＴＷ−Ｂ型結晶として結晶化させることにより、ＴＷ−Ａ型結晶よりさらに良好な純度に精製することができる。そのためＴＷ−Ａ型及びＴＷ−Ｂ型結晶は医薬として良好な純度を有するアムロジピンベシル酸塩の合成に有用である。
本発明のフタロイルアムロジピンのＴＷ−Ａ型、またはＴＷ−Ｂ型結晶は、例えば、次の工程を経て得ることができる。
（フタロイルアムロジピン合成反応工程）
本工程は、イソプロパノール溶媒中、酸及び塩基の存在下、４−（２−フタルイミドエトキシ）アセト酢酸エチル、２−クロロベンズアルデヒド、３−アミノクロトン酸メチルを反応させてフタロイルアムロジピンを製造する工程である。
本工程は、イソプロパノール溶媒中、酸及び塩基の存在下、４−（２−フタルイミドエトキシ）アセト酢酸エチル、２−クロロベンズアルデヒド、３−アミノクロトン酸メチルを反応させてフタロイルアムロジピンを製造する工程である。
反応溶媒は特に制限はないが、４−（２−フタルイミドエトキシ）アセト酢酸エチルの１（Ｖ／Ｗ）倍量以上、好ましくは１〜２０（Ｖ／Ｗ）倍量、より好ましくは１〜１０（Ｖ／Ｗ）倍量が使用される。
使用される塩基は特に制限はないが、ピリジン、ピペリジンのようなアミン類を使用することが好ましい。
使用される酸は特に制限はないが、酢酸のようなカルボン酸類を使用することが好ましい。
反応温度は特に制限はないが、好ましくは８０℃以下、より好ましくは６０℃以下、さらに好ましくは４０℃以下である。
（粗フタロイルアムロジピン取得工程）
本工程は、前工程のフタロイルアムロジピン合成の反応溶液から、カルボン酸及び水を添加し、粗フタロイルアムロジピンを析出させ、ろ過により分離する工程である。
本工程は、前工程のフタロイルアムロジピン合成の反応溶液から、カルボン酸及び水を添加し、粗フタロイルアムロジピンを析出させ、ろ過により分離する工程である。
カルボン酸添加量は特に制限はないが、好ましくは１〜６（Ｗ／Ｗ）、より好ましくは１〜４（Ｗ／Ｗ）倍量が使用される。カルボン酸は特に制限はないが、ギ酸又は酢酸が好ましい。
ろ過により分離した粗フタロイルアムロジピンは場合によりイソプロパノールで洗浄を行ってもよく、乾燥を行ってもよい。
（ＴＷ−Ａ型結晶化工程）
粗フタロイルアムロジピン取得工程により得られたフタロイルアムロジピン、または他の方法で製造されたフタロイルアムロジピンを、アセトニトリルに溶解させ、冷却することにより、ＴＷ−Ａ型結晶を析出させることができる。
粗フタロイルアムロジピン取得工程により得られたフタロイルアムロジピン、または他の方法で製造されたフタロイルアムロジピンを、アセトニトリルに溶解させ、冷却することにより、ＴＷ−Ａ型結晶を析出させることができる。
フタロイルアムロジピンは、アセトニトリルに完全に溶解していても、完全には溶解していなくてもよい。
アセトニトリルは特に制限はないが、フタロイルアムロジピンの１（Ｖ／Ｗ）倍量以上、好ましくは１〜２０（Ｖ／Ｗ）倍量、より好ましくは１〜１０（Ｖ／Ｗ）倍量、最も好ましくは１〜５（Ｖ／Ｗ）倍量が使用される。
溶解温度は、特に制限はないが、６５℃〜溶媒の沸点温度の範囲で行われる。
冷却温度は特に制限はないが、好ましくは６５℃以下、より好ましくは４５℃以下である。
ＴＷ−Ａ型結晶の析出は、反応容器中で自然に開始する。
効率よく、選択的に、ＴＷ−Ａ型結晶を析出させるために、ＴＷ−Ａ型の種結晶の接種によって、結晶析出の開始、または促進をさせることができる。種結晶の添加温度は特に制限はないが、溶媒の沸点温度以下、好ましくは７５℃以下、より好ましくは７０℃以下である。
種結晶を接種せずに、選択的にＴＷ−Ａ型結晶を得るためには、結晶析出後、２時間以内に１０℃以下まで冷却することが好ましい。
（ＴＷ−Ｂ型結晶化工程）
粗フタロイルアムロジピン取得工程により得られたフタロイルアムロジピン、または他の方法で製造されたフタロイルアムロジピンを、アセトニトリルに溶解させ、冷却することにより、ＴＷ−Ｂ型結晶を析出させることができる。
粗フタロイルアムロジピン取得工程により得られたフタロイルアムロジピン、または他の方法で製造されたフタロイルアムロジピンを、アセトニトリルに溶解させ、冷却することにより、ＴＷ−Ｂ型結晶を析出させることができる。
フタロイルアムロジピンは、アセトニトリルに完全に溶解していても、完全には溶解していなくてもよい。
アセトニトリルは特に制限はないが、フタロイルアムロジピンの１（Ｖ／Ｗ）倍量以上、好ましくは１〜２０（Ｖ／Ｗ）倍量、より好ましくは１〜１０（Ｖ／Ｗ）倍量、最も好ましくは１〜５（Ｖ／Ｗ）倍量が使用される。
溶解温度は特に制限はないが、６５℃〜溶媒の沸点温度の範囲で行われる。
冷却温度は特に制限はないが、６５℃以下、好ましくは４５℃以下である。
ＴＷ−Ｂ型結晶の析出は、反応容器中で自然に開始する。
効率よく、選択的に、ＴＷ−Ｂ型結晶を析出させるために、ＴＷ−Ｂ型の種結晶の接種によって、結晶析出の開始又は促進をさせることができる。種結晶の添加温度は特に制限はないが、溶媒の沸点温度以下、好ましくは７５℃以下、より好ましくは７０℃以下である。
種結晶を接種せずに、選択的にＴＷ−Ｂ型結晶を得るためには、冷却後、１０℃以上で攪拌を行うことが好ましい。攪拌温度は特に制限はないが、１０〜６５℃、好ましくは２０〜４５℃、より好ましくは２０〜３５℃である。攪拌時間は特に制限はないが、好ましくは２時間以上である。
ＴＷ−Ａ型又はＴＷ−Ｂ型のいずれの結晶も、溶媒和物のような異なる物質形態を経由することなく、アセトニトリル中で直接形成される。
析出した結晶は、例えば、ろ過により単離することができる。単離した結晶は必要に応じて適当な溶媒で洗浄することができる。ＴＷ−Ａ型、ＴＷ−Ｂ型のいずれの結晶の洗浄においても、洗浄溶媒はアセトニトリルが好ましい。
単離した結晶は、特に制限はないが、通風、減圧などの方法で乾燥することができる。
本発明のＴＷ−Ａ型結晶は、粉末Ｘ線回折において、２θ（°）＝８．７±０．２、１１．０±０．２、１３．４±０．２、１５．７±０．２、２４．６±０．２に回折ピークを有する。
本発明のＴＷ−Ｂ型結晶は粉末Ｘ線回折において、２θ（°）＝６．６±０．２、９．９±０．２、１１．１±０．２、１７．３±０．２、２４．４±０．２に回折ピークを有する。
本発明のフタロイルアムロジピンはＴＷ−Ａ型結晶として結晶化することにより、不純物または類縁物質の含量を低減することができる。またＴＷ−Ｂ型結晶として結晶化することにより、ＴＷ−Ａ型結晶よりもさらに高純度にフタロイルアムロジピンを精製することができる。含量が低減される不純物としては、例えば、化合物１、化合物２をあげることができる。
本発明のフタロイルアムロジピンのＴＷ−Ａ型及びＴＷ−Ｂ型結晶は、脱フタルイミド化工程を経てアムロジピンに、さらにベシル酸塩化工程を経てアムロジピンベシル酸塩へと導くことができる。すなわち、本発明のアムロジピンベシル酸塩の製造方法は、上記の工程で得られたフタロイルアムロジピンのＴＷ−Ａ型、またはＴＷ−Ｂ型結晶を脱フタルイミド化工程及びその後のベシル酸塩化工程に供することによりアムロジピンベシル酸塩を得る工程をも含むものである。
本発明の特徴は新規なフタロイルアムロジピンのＴＷ−Ａ型、またはＴＷ−Ｂ型結晶を用いて、アムロジピンベシル酸塩を合成することにある。アムロジピンベシル酸塩は、例えば、次の工程を経て製造することができる。
（脱フタルイミド化工程）
本工程は、有機溶媒中又は有機溶媒と水との混合溶媒中、ヒドラジンとフタロイルアムロジピンを反応させてアムロジピンを製造する工程である。
本工程は、有機溶媒中又は有機溶媒と水との混合溶媒中、ヒドラジンとフタロイルアムロジピンを反応させてアムロジピンを製造する工程である。
反応溶媒は特に制限はないが、酢酸エチルとメタノールの混合溶媒中で行う。酢酸エチルは特に制限はないが、１（Ｖ／Ｗ）倍量以上、好ましくは１〜２０（Ｖ／Ｗ）倍量、最も好ましくは２〜１０（Ｖ／Ｗ）使用される。メタノールは０．２（Ｖ／Ｗ）倍量以上、好ましくは０．２〜５（Ｖ／Ｗ）倍量、最も好ましくは０．２〜２（Ｖ／Ｗ）倍量使用される。
反応温度は特に制限はないが１０〜８０℃、好ましくは２０〜６０℃、最も好ましくは３０〜４０℃が使用される。
反応後、析出した固体をろ過し、得たろ液を、一般的に化学合成に用いられる手法にて洗浄処理し、固体、もしくは溶液として単離することができる。
（ベシル酸塩化工程）
本工程は、脱フタルイミド化工程で得たアムロジピン溶液に、有機溶媒に溶かしたベシル酸塩一水和物を加え、反応させる工程である。
本工程は、脱フタルイミド化工程で得たアムロジピン溶液に、有機溶媒に溶かしたベシル酸塩一水和物を加え、反応させる工程である。
反応溶媒は特に制限はないが、アルコール及び酢酸エステル溶媒が使用される。アルコール溶媒は特に制限はないが、メタノール、イソプロパノール又はその混合液が使用される。酢酸エステルは特に制限はないが、酢酸エチルが使用される。
反応温度は特に制限はないが、１０〜８０℃、好ましくは２０〜６０℃、最も好ましくは３０〜４０℃が使用される。
反応後得たスラリー液をろ過し、固体としてアムロジピンベシル酸塩を得ることができる。
本発明のフタロイルアムロジピンのＴＷ−Ａ型又はＴＷ−Ｂ型結晶を合成中間体として使用することにより、不純物または類縁物質の含量が低減された高純度アムロジピンベシル酸塩を製造することができる。含量が低減される不純物または類縁物質としては、例えば化合物１、化合物３をあげることができる。
以下、実施例等により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
粉末Ｘ線回折パターンは、ＣｕＫα放射線を使用してＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ製Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＰＷ３０４０／６０（Ｘ’ＣＥＬＥＲＡＴＯＲ検出器）で測定を行った。
ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）条件
検出器：ＵＶ検出器
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に粒子径３μｍの液体クロマトグラフィー用のオクタデシルシリル化シリカゲルを充填したもの
カラム温度：３５℃
移動相：移動相１（水／トリフルオロ酢酸混液（５０００：１））と移動相２（アセトニトリル／トリフルオロ酢酸混液（５０００：１））の混合比を以下のように濃度勾配制御し、測定した。
検出器：ＵＶ検出器
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に粒子径３μｍの液体クロマトグラフィー用のオクタデシルシリル化シリカゲルを充填したもの
カラム温度：３５℃
移動相：移動相１（水／トリフルオロ酢酸混液（５０００：１））と移動相２（アセトニトリル／トリフルオロ酢酸混液（５０００：１））の混合比を以下のように濃度勾配制御し、測定した。
（実施例１）ＴＷ−Ａ型結晶の調製
（１）接種なし
粗フタロイルアムロジピン（５．０ ｇ）にアセトニトリル（１２．５ ｍＬ）を加え、加熱還流下、溶解した。２時間で５℃まで冷却し、同温で１時間攪拌後、結晶をろ過し、冷アセトニトリル（５ ｍＬ）により洗浄した。得られた湿結晶を乾燥した。
収率：８４．２％
ＨＰＬＣ純度（面積百分率）：９８．３７％
（１）接種なし
粗フタロイルアムロジピン（５．０ ｇ）にアセトニトリル（１２．５ ｍＬ）を加え、加熱還流下、溶解した。２時間で５℃まで冷却し、同温で１時間攪拌後、結晶をろ過し、冷アセトニトリル（５ ｍＬ）により洗浄した。得られた湿結晶を乾燥した。
収率：８４．２％
ＨＰＬＣ純度（面積百分率）：９８．３７％
（２）接種あり
粗フタロイルアムロジピン（３．０ ｇ）にアセトニトリル（９ ｍＬ）を加え、加熱還流下、溶解した。６８℃でフタロイルアムロジピン（ＴＷ−Ａ型結晶）を１５ ｍｇ接種し、１時間で１０℃以下まで冷却した。同温で１時間攪拌後、結晶をろ過し、アセトニトリル（３ ｍＬ）で洗浄した。得られた湿結晶を乾燥した。
収率：９３．１％
ＨＰＬＣ純度（面積百分率）：９８．５３％
粗フタロイルアムロジピン（３．０ ｇ）にアセトニトリル（９ ｍＬ）を加え、加熱還流下、溶解した。６８℃でフタロイルアムロジピン（ＴＷ−Ａ型結晶）を１５ ｍｇ接種し、１時間で１０℃以下まで冷却した。同温で１時間攪拌後、結晶をろ過し、アセトニトリル（３ ｍＬ）で洗浄した。得られた湿結晶を乾燥した。
収率：９３．１％
ＨＰＬＣ純度（面積百分率）：９８．５３％
（実施例２）ＴＷ−Ｂ型結晶の調製
（１）接種なし
フタロイルアムロジピン（５．０ ｇ）にアセトニトリル（１２．５ ｍＬ）を加え、加熱還流下、溶解した。２時間で２５℃まで冷却し、さらに同温で２３時間攪拌した。その後、５℃まで冷却し、結晶をろ過し、冷アセトニトリル（５ ｍＬ）で洗浄した。得られた湿結晶を乾燥した。
収率：８２．６％
ＨＰＬＣ純度（面積百分率）：９９．５０％
（１）接種なし
フタロイルアムロジピン（５．０ ｇ）にアセトニトリル（１２．５ ｍＬ）を加え、加熱還流下、溶解した。２時間で２５℃まで冷却し、さらに同温で２３時間攪拌した。その後、５℃まで冷却し、結晶をろ過し、冷アセトニトリル（５ ｍＬ）で洗浄した。得られた湿結晶を乾燥した。
収率：８２．６％
ＨＰＬＣ純度（面積百分率）：９９．５０％
（２）接種あり
粗フタロイルアムロジピン（３．０ ｇ）にアセトニトリル（９ ｍＬ）を加え、加熱還流下、溶解した。６８℃でフタロイルアムロジピン（ＴＷ−Ｂ型結晶）を１５ ｍｇ接種し、６時間で３０℃まで冷却した。その後、さらに１０℃以下まで冷却して同温で１時間攪拌した。結晶をろ過し、アセトニトリル（３ ｍＬ）で洗浄した。得られた湿結晶を乾燥した。
収率：９４．８ ％
ＨＰＬＣ純度（面積百分率）：９９．５６％
粗フタロイルアムロジピン（３．０ ｇ）にアセトニトリル（９ ｍＬ）を加え、加熱還流下、溶解した。６８℃でフタロイルアムロジピン（ＴＷ−Ｂ型結晶）を１５ ｍｇ接種し、６時間で３０℃まで冷却した。その後、さらに１０℃以下まで冷却して同温で１時間攪拌した。結晶をろ過し、アセトニトリル（３ ｍＬ）で洗浄した。得られた湿結晶を乾燥した。
収率：９４．８ ％
ＨＰＬＣ純度（面積百分率）：９９．５６％
（実施例３）
（１）フタロイルアムロジピン合成反応工程
４−（２−フタルイミドエトキシ）アセト酢酸エチル（９５．７９ ｇ）とイソプロパノール（２００ ｍＬ）を混合し、２−クロロベンズアルデヒド（５９．０ ｇ）、酢酸（１．７２ ｍＬ）、ピペリジン（２．９６ ｍＬ）、３−アミノクロトン酸メチル（５８．７ ｇ）、さらにイソプロパノール（５０ ｍＬ）を室温で加え、１５時間撹拌した。
（１）フタロイルアムロジピン合成反応工程
４−（２−フタルイミドエトキシ）アセト酢酸エチル（９５．７９ ｇ）とイソプロパノール（２００ ｍＬ）を混合し、２−クロロベンズアルデヒド（５９．０ ｇ）、酢酸（１．７２ ｍＬ）、ピペリジン（２．９６ ｍＬ）、３−アミノクロトン酸メチル（５８．７ ｇ）、さらにイソプロパノール（５０ ｍＬ）を室温で加え、１５時間撹拌した。
（２）フタロイルアムロジピン粗体取得工程
前記工程で得た反応液に、水（１２５ ｍＬ）、７６％蟻酸（２５０ ｇ）を加え２０〜３０℃で１時間撹拌後、加熱し、４０〜４３℃で１時間撹拌した。その後、１０℃以下まで冷却し、１時間撹拌後、析出した結晶を吸引ろ過し、イソプロパノール（１２５ ｍＬ）にて３回結晶を洗浄した。湿結晶を、加熱下、減圧乾燥し、粗フタロイルアムロジピンを得た。
収率：６２．２％
ＨＰＬＣ純度（面積百分率）：９６．５５％
前記工程で得た反応液に、水（１２５ ｍＬ）、７６％蟻酸（２５０ ｇ）を加え２０〜３０℃で１時間撹拌後、加熱し、４０〜４３℃で１時間撹拌した。その後、１０℃以下まで冷却し、１時間撹拌後、析出した結晶を吸引ろ過し、イソプロパノール（１２５ ｍＬ）にて３回結晶を洗浄した。湿結晶を、加熱下、減圧乾燥し、粗フタロイルアムロジピンを得た。
収率：６２．２％
ＨＰＬＣ純度（面積百分率）：９６．５５％
（３）ＴＷ−Ｂ型結晶化工程Ｉ
前記工程で得た粗フタロイルアムロジピン（４０．０ ｇ）とアセトニトリル（１２０ ｍＬ）を混合し、７５℃へ加熱し、結晶を溶解した。６９℃まで放熱後、２００ ｍｇのフタロイルアムロジピン（ＴＷ−Ｂ型結晶）を添加し、６時間で３０℃まで冷却し、２０〜３０℃で２０分間撹拌した。析出した結晶を吸引ろ過し、アセトニトリル（４０ ｍＬ）にて結晶を洗浄した。湿結晶を加熱下、減圧乾燥した。
収率：８７．４％
ＨＰＬＣ純度（面積百分率）：９９．４１％
前記工程で得た粗フタロイルアムロジピン（４０．０ ｇ）とアセトニトリル（１２０ ｍＬ）を混合し、７５℃へ加熱し、結晶を溶解した。６９℃まで放熱後、２００ ｍｇのフタロイルアムロジピン（ＴＷ−Ｂ型結晶）を添加し、６時間で３０℃まで冷却し、２０〜３０℃で２０分間撹拌した。析出した結晶を吸引ろ過し、アセトニトリル（４０ ｍＬ）にて結晶を洗浄した。湿結晶を加熱下、減圧乾燥した。
収率：８７．４％
ＨＰＬＣ純度（面積百分率）：９９．４１％
（４）ＴＷ−Ｂ型結晶化工程ＩＩ
前記工程で得たフタロイルアムロジピンＴＷ−Ｂ型結晶（３４．６６ ｇ）とアセトニトリル（１０４ ｍＬ）を混合し、７５℃へ加熱し、結晶を溶解した。６９℃まで放熱後、１７０ ｍｇのフタロイルアムロジピン（ＴＷ−Ｂ型結晶）を添加し、６時間で３０℃まで冷却し、２０〜３０℃で３０分間撹拌した。析出した結晶を吸引ろ過し、アセトニトリル（３５ ｍＬ）にて結晶を洗浄した。湿結晶を加熱下、減圧乾燥した。
収率：９２．０％
ＨＰＬＣ純度（面積百分率）：９９．８７％
前記工程で得たフタロイルアムロジピンＴＷ−Ｂ型結晶（３４．６６ ｇ）とアセトニトリル（１０４ ｍＬ）を混合し、７５℃へ加熱し、結晶を溶解した。６９℃まで放熱後、１７０ ｍｇのフタロイルアムロジピン（ＴＷ−Ｂ型結晶）を添加し、６時間で３０℃まで冷却し、２０〜３０℃で３０分間撹拌した。析出した結晶を吸引ろ過し、アセトニトリル（３５ ｍＬ）にて結晶を洗浄した。湿結晶を加熱下、減圧乾燥した。
収率：９２．０％
ＨＰＬＣ純度（面積百分率）：９９．８７％
（５）脱フタルイミド化工程
窒素雰囲気下、前記工程で得たフタロイルアムロジピンＴＷ−Ｂ型結晶（３０．９７ ｇ）と酢酸エチル（１５５ ｍＬ）を混合し、３７℃へ加熱した。ヒドラジン水和物（１１．５０ ｇ）をメタノール（１５．５ ｍＬ）で希釈した溶液を３４〜３７℃で滴下し、３時間半撹拌後、析出した固体をろ過により除き、酢酸エチル（６２ ｍＬ）にて洗浄した。ろ液をそれぞれ１５５ ｍＬの水、２％食塩水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加え、１時間撹拌後、硫酸マグネシウムをろ過し、酢酸エチル（３１ ｍＬ）にて洗浄し、アムロジピン溶液を得た。
窒素雰囲気下、前記工程で得たフタロイルアムロジピンＴＷ−Ｂ型結晶（３０．９７ ｇ）と酢酸エチル（１５５ ｍＬ）を混合し、３７℃へ加熱した。ヒドラジン水和物（１１．５０ ｇ）をメタノール（１５．５ ｍＬ）で希釈した溶液を３４〜３７℃で滴下し、３時間半撹拌後、析出した固体をろ過により除き、酢酸エチル（６２ ｍＬ）にて洗浄した。ろ液をそれぞれ１５５ ｍＬの水、２％食塩水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加え、１時間撹拌後、硫酸マグネシウムをろ過し、酢酸エチル（３１ ｍＬ）にて洗浄し、アムロジピン溶液を得た。
（６）ベシル酸塩化工程
前記工程で得たアムロジピン溶液（８４．０９ ｇ）に、ベシル酸塩一水和物（５．０６ ｇ）をイソプロパノール（１６ ｍＬ）に溶解した溶液を、２０〜３０℃で滴下した。室温で１時間撹拌し、その後５〜１０℃で１時間撹拌し、析出した固体をろ過し、氷冷したイソプロパノール（１６ ｍＬ）で洗浄した。湿結晶を加熱下、減圧乾燥した。
収率：８６．１％（２工程収率）
ＨＰＬＣ純度（面積百分率）：９９．８８％
前記工程で得たアムロジピン溶液（８４．０９ ｇ）に、ベシル酸塩一水和物（５．０６ ｇ）をイソプロパノール（１６ ｍＬ）に溶解した溶液を、２０〜３０℃で滴下した。室温で１時間撹拌し、その後５〜１０℃で１時間撹拌し、析出した固体をろ過し、氷冷したイソプロパノール（１６ ｍＬ）で洗浄した。湿結晶を加熱下、減圧乾燥した。
収率：８６．１％（２工程収率）
ＨＰＬＣ純度（面積百分率）：９９．８８％
（７）アムロジピンベシル酸塩再結晶工程
素雰囲気下、前記工程で得た粗アムロジピンベシル酸塩（１３．３ ｇ）とメタノール（６１ｍＬ）を混合し、３４℃へ加熱し、結晶を溶解させた。溶液を吸引ろ過し、残渣をメタノール（４ ｍＬ）で洗浄した。ろ液を３０〜３５℃へ加熱し、１５分間撹拌し、結晶を溶解した。イソプロパノール（１６６ ｍｌ）を３２〜３４℃で滴下した。滴下終了後、４０分で１０℃以下へ冷却し、氷冷下、１時間撹拌した。析出した結晶を吸引ろ過し、氷冷したメタノール／イソプロパノールの混液にて結晶を洗浄した。湿結晶を加熱下、減圧乾燥した。
収率：８６．１％
ＨＰＬＣ純度（面積百分率）：９９．９８％
不純物含量（ＨＰＬＣ面積百分率）
化合物１：検出限界以下
化合物３：０．００１％
素雰囲気下、前記工程で得た粗アムロジピンベシル酸塩（１３．３ ｇ）とメタノール（６１ｍＬ）を混合し、３４℃へ加熱し、結晶を溶解させた。溶液を吸引ろ過し、残渣をメタノール（４ ｍＬ）で洗浄した。ろ液を３０〜３５℃へ加熱し、１５分間撹拌し、結晶を溶解した。イソプロパノール（１６６ ｍｌ）を３２〜３４℃で滴下した。滴下終了後、４０分で１０℃以下へ冷却し、氷冷下、１時間撹拌した。析出した結晶を吸引ろ過し、氷冷したメタノール／イソプロパノールの混液にて結晶を洗浄した。湿結晶を加熱下、減圧乾燥した。
収率：８６．１％
ＨＰＬＣ純度（面積百分率）：９９．９８％
不純物含量（ＨＰＬＣ面積百分率）
化合物１：検出限界以下
化合物３：０．００１％
（比較実施例）アセトニトリル以外の溶媒での粗フタロイルアムロジピンの精製
（１）アセトンによる精製
粗フタロイルアムロジピン（２．０ ｇ）にアセトン（１０ ｍＬ）を加えて加熱還流下、溶解した。１．５時間で５℃まで冷却し、析出した固体をろ過し、冷アセトン（２ ｍＬ）で洗浄した。得られた湿結晶を乾燥した。
収率：７６．０％
ＨＰＬＣ純度：９７．８８％
（１）アセトンによる精製
粗フタロイルアムロジピン（２．０ ｇ）にアセトン（１０ ｍＬ）を加えて加熱還流下、溶解した。１．５時間で５℃まで冷却し、析出した固体をろ過し、冷アセトン（２ ｍＬ）で洗浄した。得られた湿結晶を乾燥した。
収率：７６．０％
ＨＰＬＣ純度：９７．８８％
（２）メタノールによる精製
粗フタロイルアムロジピン（２．０ ｇ）にメタノール（２０ ｍＬ）を加えて、５５℃で１時間攪拌した。２０℃まで冷却後、析出した固体をろ過し、メタノール（４ ｍＬ）で洗浄した。得られた湿結晶を乾燥した。
収率：９１．２％
ＨＰＬＣ純度：９７．５８％
粗フタロイルアムロジピン（２．０ ｇ）にメタノール（２０ ｍＬ）を加えて、５５℃で１時間攪拌した。２０℃まで冷却後、析出した固体をろ過し、メタノール（４ ｍＬ）で洗浄した。得られた湿結晶を乾燥した。
収率：９１．２％
ＨＰＬＣ純度：９７．５８％
（３）イソプロパノールによる精製
粗フタロイルアムロジピン（２．０ ｇ）にイソプロパノール（２０ ｍＬ）を加えて、５５℃で１時間攪拌した。２０℃まで冷却後、析出した固体をろ過してイソプロパノール（４ ｍＬ）で洗浄した。得られた湿結晶を乾燥した。
収率：９１．２％
ＨＰＬＣ純度：９７．２４％
粗フタロイルアムロジピン（２．０ ｇ）にイソプロパノール（２０ ｍＬ）を加えて、５５℃で１時間攪拌した。２０℃まで冷却後、析出した固体をろ過してイソプロパノール（４ ｍＬ）で洗浄した。得られた湿結晶を乾燥した。
収率：９１．２％
ＨＰＬＣ純度：９７．２４％
実施例１（２）、実施例２（２）、比較実施例のＨＰＬＣ結果を表１に示す。表１に示される粗フタロイルアムロジピンと精製処理後の純度の差（精製後−精製前）の値を表２にまとめる。
フタロイルアムロジピンをＴＷ−Ａ型結晶に変換することで、ＨＰＬＣ純度を２．０２％向上させることができた。この値は他の溶媒での精製に比べ、最も高い値であった。また化合物１、化合物２、それぞれに対しても、他の溶媒での精製に比べ、ＴＷ−Ａ型への結晶化による精製効果が最も高かった。さらに、ＴＷ−Ｂ型結晶へ結晶化することにより、ＨＰＬＣ純度を３．０５％も向上させることができた。化合物１、化合物２のそれぞれに対する精製効果もＴＷ−Ｂ型への結晶化が、ＴＷ−Ａ型への結晶化を上回った。フタロイルアムロジピンのＴＷ−Ｂ型結晶を脱フタルイミド化、およびその後のベシル酸塩化に供することによって、ＨＰＬＣ純度（面積百分率）９９．９８％の高純度なアムロジピンベシル酸塩を製造することができた。
Claims (9)
- 粉末Ｘ線回折において、２θ（°）＝８．７±０．２、１１．０±０．２、１３．４±０．２、１５．７±０．２、２４．６±０．２に回折ピークを有するフタロイルアムロジピンのＴＷ−Ａ型結晶。
- 粉末Ｘ線回折において、２θ（°）＝６．６±０．２、９．９±０．２、１１．１±０．２、１７．３±０．２、２４．４±０．２に回折ピークを有するフタロイルアムロジピンのＴＷ−Ｂ型結晶。
- フタロイルアムロジピンとアセトニトリルを含有した液からフタロイルアムロジピンの固体を析出させる工程を含んでなるフタロイルアムロジピンの製造方法。
- フタロイルアムロジピンとアセトニトリルを含有した液からフタロイルアムロジピンの固体を析出させる工程を含んでなるフタロイルアムロジピンの精製方法。
- 請求項３を含んでなる、請求項１、２のいずれかに記載の結晶の製造方法。
- 請求項１、２のいずれかに記載の結晶に結晶化することを含んでなるフタロイルアムロジピンの精製方法。
- 下記の工程により得られたフタロイルアムロジピンを用いた、請求項１、２のいずれかに記載の結晶の製造方法。
［第１工程］４−（２−フタルイミドエトキシ）アセト酢酸エチル、イソプロパノール、２−クロロベンズアルデヒド、酸、塩基、３−アミノクロトン酸メチルを混合し、フタロイルアムロジピンを形成する工程；
［第２工程］［第１工程］で得られた反応物にカルボン酸及び場合により水を加え、フタロイルアムロジピンの固体を析出させ、ろ過する工程。 - 請求項１、２のいずれかに記載の結晶を用いたアムロジピンの製造方法。
- 請求項８によって製造したアムロジピンを用いたアムロジピンベシル酸塩の製造方法。
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|---|---|---|---|---|
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| WO2004058711A1 (en) * | 2002-12-30 | 2004-07-15 | Eos Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ticaret A.S. | Isolation of dihydropyridine derivative and preparation salts thereof |
| JP2010523521A (ja) * | 2007-03-30 | 2010-07-15 | エステベ キミカ，ソシエダ アノニマ | フタロイルアムロジピンのアセトン溶媒和物 |
-
2013
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN115536577B (zh) * | 2022-11-09 | 2024-04-30 | 浙江昂利康制药股份有限公司 | 一种氨氯地平碱的制备方法 |
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