CN110305134B - 一种培美曲塞二钠中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种培美曲塞二钠中间体Ⅲ‑1及其制备方法。以4‑[2‑(2‑氨基‑4，7‑二氢‑4‑氧‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑5‑基)乙基]苯甲酸为起始物料，在乙酸、乙酸酐中发生酰化反应，反应完后经过处理得中间体Ⅱ‑1；以中间体Ⅰ和中间体Ⅱ‑1为原料，在N,N‑羰基二咪唑作用下发生缩合反应，然后与对甲苯磺酸反应，得中间体Ⅲ‑1。本发明对氨基进行保护避免自身的反应产生杂质Ⅴ，同时防止氨基不稳定在反应过程中出现的氧化变色问题条件温和，收率高，产物较为稳定，有利于实际生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体提供了一种培美曲塞二钠中间体及其制备方法。
背景技术
培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成过程。培美曲塞二钠为多靶点抗叶酸剂，干扰细胞增殖过程中必须的叶酸依赖代谢过程发挥抗增殖活性，对多种实体瘤具有活性。目前已在欧洲获准用于治疗恶性胸膜间皮瘤和非小细胞肺癌，2004年在美国获准用于治疗恶性胸膜间皮瘤。
专利及行政保护检索表明，培美曲塞在中国没有化合物专利，国外公司在我国申请了制备专利及组合物专利，但均尚未授权。作为治疗恶性胸膜间皮瘤的特效药物及治疗肺癌晚期的潜力药物，自上市以来得到了众多制药企业的追捧，目前已有多家国内制药企业获得生产批件，市场前景非常看好。
培美曲塞二钠的结构比较复杂，合成路线较多，大家公认的比较优的工艺路线是以4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(Ⅱ)为起始原料，与L-谷氨酸二乙酯盐酸盐经过缩合、成盐、水解后得培美曲塞二钠，本路线原料易得，反应步骤较短、操作简便、成本相对较低，适合工业化生产。合成路线如下：
但是此工艺路线存在较多不足，主要表现在N-{4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸二乙酯甲苯磺酸盐(结构如式Ⅲ)的制备所用起始物料培美酸，反应活性位点较多，导致副产物较多，较难控制，特别是杂质Ⅴ(结构如式Ⅴ)的含量高达5-10％。为达到质量要求，必须通过2-3次精制此中间体(结构如式Ⅲ)，从而导致整体收率较低，成本较高，占整个培美曲塞二钠原料成本的比例较大。
为了提高产品质量，降低成本，我们对合成路线1进行了改进和优化。目的将重要起始原料培美酸Ⅱ，经过酰胺化反应，对裸露的胺基进行了保护，从而避免了杂质Ⅴ的生成，使中间体不需要进行精制，直接进行下步反应，收率提高了近40％，同时缩短了反应周期。
发明内容
为了克服现有技术中培美曲塞二钠制备收率较低、生产成本高、不稳定、易降解、纯度低的问题，本发明提供了一种培美曲塞二钠中间体Ⅲ-1及其制备方法。
本发明采用的技术方案是：
一方面，本发明提供了一种培美曲塞二钠中间体Ⅲ-1。
培美曲塞二钠中间体Ⅲ-1，其化学名称为：N-{4-[2-(2-乙酰氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸二乙酯甲苯磺酸盐，结构式如下：
培美曲塞二钠中间体Ⅲ-1的制备方法，包括以下步骤：
以4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸为起始物料，在乙酸、乙酸酐中发生酰化反应，反应完后经过处理得中间体Ⅱ-14-[2-(2-乙酰氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸；
以中间体ⅠL-谷氨酸二乙酯和中间体Ⅱ-1为原料，在N,N-羰基二咪唑作用下发生缩合反应，然后与对甲苯磺酸反应，得中间体Ⅲ-1；
反应路线如下：
具体的，培美曲塞二钠中间体Ⅲ-1的制备方法，包括以下步骤：
将4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸加入乙酸升温到30℃搅拌溶解，滴加乙酸酐，升温至40-50℃保温反应1小时，减压蒸干乙酸，加入纯水搅拌，用5％氢氧化钠溶液调节pH至5-6析晶，抽滤，烘干得中间体Ⅱ-1；
将中间体Ⅱ-1加入DMF搅拌溶解，加入N,N-羰基二咪唑，50-60℃反应2小时，加入中间体Ⅰ升温至70-80℃反应3小时，减压蒸干，加入二氯甲烷溶解后，倒入纯水和三乙胺的混合溶液中搅拌分液，分出有机相，洗涤，干燥蒸干，加入无水乙醇搅拌溶解，加入对甲苯磺酸反应1小时，降温析晶，抽滤，烘干得中间体Ⅲ-1。
优选的，4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸与乙酸酐的摩尔比为1:1-2，更优选的，摩尔比为1:1.2。
优选的，培美曲塞二钠中间体Ⅲ-1的制备方法，中间体Ⅱ-1和中间体Ⅰ的摩尔比为1：1-2，更优选1:1.2。
优选的，培美曲塞二钠中间体Ⅲ-1的制备方法，中间体Ⅱ-1和对甲苯磺酸的摩尔比为1：1-2，更优选1:1.2。
优选的，培美曲塞二钠中间体Ⅲ-1的制备方法，中间体Ⅱ-1和N,N-羰基二咪唑的摩尔比为1：1.2-2。
中间体Ⅰ的制备方法为：以L-谷氨酸二乙酯盐酸盐为起始物料，碳酸钾为脱酸剂，以二氯甲烷为溶剂进行脱酸反应，得淡黄色油状物中间体ⅠL-谷氨酸二乙酯。
合成路线如下：
一种培美曲塞二钠中间体Ⅲ-1用于制备培美曲塞二钠的用途。
培美曲塞二钠中间体Ⅲ-1用于制备培美曲塞二钠的方法，包括以下步骤：
中间体Ⅲ-1在氢氧化钠溶液中脱去对甲苯磺酸、酯水解、酰胺水解，然后成钠盐得到培美曲塞二钠。
合成路线如下：
具体的，培美曲塞二钠的制备方法，包括以下步骤：
将中间体Ⅲ-1与氢氧化钠溶液混合，全溶后滴加10％盐酸溶液调节PH至2-3，搅拌析晶，抽滤，滤饼加入无水乙醇升温至50-60℃搅拌溶解，用20％氢氧化钠溶液调节PH至6-7搅拌析晶，热滤，滤液倒回瓶中，加入50％氢氧化钠溶液析晶，抽滤，真空干燥，得培美曲塞二钠。
本发明的优越性表现在：
(1)以中间体Ⅰ和中间体Ⅱ-1为原料制备中间体Ⅲ-1，由于中间体Ⅱ-1的-NH2受到保护，避免了中间体Ⅱ-1自身反应生成杂质Ⅴ化合物，中间体Ⅲ-1收率提高近40％，生产成本大幅下降。
(2)以中间体Ⅲ-1为原料制备培美曲塞二钠在乙醇氢氧化钠溶液中就可以完成脱酸、水解、成盐反应，操作简单，条件温和，不需要进行专门的脱保反应，但由于氨基受到了保护，防止了氨基的氧化降解，最终产品的质量和纯度大大提高。纯度大于99.85％。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1：
L-谷氨酸二乙酯的制备：
秤取L-谷氨酸二乙酯盐酸盐(48g0.2mol)加入500ml四口瓶中，加入120ml纯水搅拌溶解后，加入18g碳酸钾反应0.5小时，加入100ml二氯甲烷搅拌分液，水层再用纯水80ml×3萃取三次，收集有机相，干燥后蒸干得产品L-谷氨酸二乙酯(摩尔收率97.8％,纯度95.0％)。
实施例2
4-[2-(2-乙酰氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸的制备：
秤取4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(60g0.2mol)加入到500ml四口瓶中，加入200ml乙酸升温到30℃搅拌溶解，滴加乙酸酐(0.2mol),升温至40℃保温反应1小时，减压蒸干乙酸，加入300ml纯水搅拌，用5％氢氧化钠溶液调节pH至5，搅拌析晶2小时，降温到0-5℃抽滤，烘干得产品4-[2-(2-乙酰氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(摩尔收率96.3％，纯度99.2％)。
4-[2-(2-乙酰氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸的质谱[M-H]+＝341.3。
1H-NMR：1HNMR(400MHz,D2O)δ：12.12(s,1H)；8.15(d,1H,J＝8.20Hz)；8.15(d,1H,J＝8.20Hz)；7.58(d,1H,J＝8.20Hz)；7.58(d,1H,J＝8.20Hz)；7.03(d,1H,J＝8.26Hz)；7.03(d,1H,J＝8.26)；6.06(s,1H)；2.76(m,2H)；2.70(m,2H)；2.34(m,2H)；1.86(s,1H)。
13C-NMR：13CNMR(400MHz,D2O)δ：179.30，169.34，160.08，148.74，148.53，146.68，130.43，130.43，128.18，128.18，128.91，127.91，117.14，104.97，37.12，29.43，23.10。
实施例3
4-[2-(2-乙酰氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸的制备：
秤取4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(60g0.2mol)加入到500ml四口瓶中，加入200ml乙酸升温到30℃搅拌溶解，滴加乙酸酐(0.4mol),升温至50℃保温反应1小时，减压蒸干乙酸，加入300ml纯水搅拌，用5％氢氧化钠溶液调节pH至6，搅拌析晶2小时，降温到0-5℃抽滤，烘干得产品4-[2-(2-乙酰氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(摩尔收率96.9％，纯度99.0％)。
4-[2-(2-乙酰氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸的质谱、1H-NMR、13C-NMR见实施例2
实施例4
4-[2-(2-乙酰氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸的制备：
秤取4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(60g0.2mol)加入到500ml四口瓶中，加入200ml乙酸升温到30℃搅拌溶解，滴加乙酸酐(0.24mol),升温至50℃保温反应1小时，减压蒸干乙酸，加入300ml纯水搅拌，用5％氢氧化钠溶液调节pH至6，搅拌析晶2小时，降温到0-5℃抽滤，烘干得产品4-[2-(2-乙酰氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(摩尔收率97.1％，纯度99.5％)。
4-[2-(2-乙酰氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸的质谱、1H-NMR、13C-NMR见实施例2
实施例5
N-{4-[2-(2-乙酰氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸二乙酯甲苯磺酸盐的制备：
将4-[2-(2-乙酰氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(64.6g0.19mol)加入1L四口瓶中，加入650mlDMF搅拌溶解，升温至50℃，加入0.228molN,N-羰基二咪唑，50℃保温反应2小时，加入L-谷氨酸二乙酯(0.19mol)，升温至70℃反应3小时，减压蒸干，加入800ml二氯甲烷溶解后，倒入1600ml纯水和160ml三乙胺的混合溶液中搅拌分液，分出有机相，纯水1600ml×2洗涤两次，干燥蒸干，加入500ml无水乙醇搅拌溶解，回流状态下滴加36g一水对甲苯磺酸和200ml的无水乙醇溶液，加毕，回流反应1小时，降温析晶，抽滤，烘干得产品(摩尔收率87.0％，纯度99.1％,杂质Ⅴ含量为0)。
N-{4-[2-(2-乙酰氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸二乙酯甲苯磺酸盐的质谱：[M-H]-＝524.5
1H-NMR：1HNMR(400MHz,(CD3)2SO)δ：7.80(d,1H,J＝8.26Hz)；7.80(d,1H,J＝8.26Hz)；7.55(m,1H),7.55(m,1H)；7.30(d,1H,J＝8.28Hz)；7.30(d,1H,J＝8.28Hz)；7.16(d,1H,J＝7.87Hz)；7.16(d,1H,J＝7.87H)；6.52(d,1H,J＝2.06Hz)；4.43(m,1H)；4.09(m,1H)；4.09(m,1H)；2.93(m,2H)；2.93(m,2H)；2.44(t,2H,J＝7.49Hz,)；2.29(s,3H)；2.06(m,2H)；1.83(s,3H)；1.17(m,3H)；1.17(m,3H)。
13C-NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ:172.69,172.32,170.32,167.08,157.74,151.06,146.20,144.98,139.11,138.89,131.70,128.80,128.80,128.68,128.68,127.95,127.95,125.98,125.98,119.53,115.80,99.48,61.02,60.41,52.45,36.18,27.65,26.17,23.21,21.26,14.54,14.54。
实施例6
N-{4-[2-(2-乙酰氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸二乙酯甲苯磺酸盐的制备：
将4-[2-(2-乙酰氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(64.6g0.19mol)加入1L四口瓶中，加入650mlDMF搅拌溶解，升温至50℃，加入0.38molN,N-羰基二咪唑，60℃保温反应2小时，加入L-谷氨酸二乙酯(0.38mol)，升温至80℃反应3小时，减压蒸干，加入800ml二氯甲烷溶解后，倒入1600ml纯水和160ml三乙胺的混合溶液中搅拌分液，分出有机相，纯水1600ml×2洗涤两次，干燥蒸干，加入500ml无水乙醇搅拌溶解，回流状态下滴加72g一水对甲苯磺酸和200ml的无水乙醇溶液，加毕，回流反应1小时，降温析晶，抽滤，烘干得产品(摩尔收率88.1％，纯度98.7％,杂质Ⅴ含量为0)。
N-{4-[2-(2-乙酰氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸二乙酯甲苯磺酸盐的质谱、1H-NMR、13C-NMR见实施例5。
实施例7
N-{4-[2-(2-乙酰氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸二乙酯甲苯磺酸盐的制备：
将4-[2-(2-乙酰氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(64.6g0.19mol)加入1L四口瓶中，加入650mlDMF搅拌溶解，升温至50℃，加入0.38molN,N-羰基二咪唑，60℃保温反应2小时，加入L-谷氨酸二乙酯(0.48mol)，升温至80℃反应3小时，减压蒸干，加入800ml二氯甲烷溶解后，倒入1600ml纯水和160ml三乙胺的混合溶液中搅拌分液，分出有机相，纯水1600ml×2洗涤两次，干燥蒸干，加入500ml无水乙醇搅拌溶解，回流状态下滴加90g一水对甲苯磺酸和200ml的无水乙醇溶液，加毕，回流反应1小时，降温析晶，抽滤，烘干得产品(摩尔收率84.7％,纯度99.0％,杂质Ⅴ含量为0)。
N-{4-[2-(2-乙酰氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸二乙酯甲苯磺酸盐的质谱、1H-NMR、13C-NMR见实施例5。
实施例8
培美曲塞二钠的制备：
秤取36g氢氧化钠加入600ml纯水中搅拌溶解后降温至30℃以下，加入N-{4-[2-(2-乙酰氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸二乙酯甲苯磺酸盐(112.7g0.16mol)搅拌溶解，全溶后滴加10％盐酸溶液调节PH至2，搅拌析晶，抽滤，滤饼加入1L四口瓶中，加入500ml无水乙醇升温至50℃搅拌溶解，用20％氢氧化钠溶液调节pH至6搅拌析晶，热滤，滤液倒回瓶中，加入50％氢氧化钠溶液24g,搅拌升温至50℃，搅拌反应1小时，降温到0℃，搅拌析晶5小时，抽滤，真空干燥，得白色固体培美曲塞二钠(摩尔收率81.5％，纯度99.86％)。
培美曲塞二钠的质谱：[M-2Na-2.5H2O+H]-426.4。
培美曲塞二钠的1H-NMR：1HNMR(400MHz,D2O)δ＝7.58(d,1H,J＝8.20Hz)；7.58(d,1H,J＝8.20Hz)；7.02(d,1H,J＝8.26Hz)；7.02(d,1H,J＝8.26Hz)；6.16(s,1H)；4.32(dd,1H,J＝4.78Hz)；2.59(m,2H)；2.59(m,2H)；2.34(m,2H)；2.18(m,1H)；2.06(m,1H)。
培美曲塞二钠的13C-NMR：13CNMR(400MHz,D2O)δ：182.33，179.10，169.84，160.88，151.74，150.53，146.58，130.43，128.18，128.18，126.91，126.91，118.14，114.97，98.72，56.00，35.12，34.32，28.43，26.71。
实施例9
培美曲塞二钠的制备：
秤取36g氢氧化钠加入600ml纯水中搅拌溶解后降温至30℃以下，加入N-{4-[2-(2-乙酰氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸二乙酯甲苯磺酸盐(112.7g0.16mol)搅拌溶解，全溶后滴加10％盐酸溶液调节PH至3，搅拌析晶，抽滤，滤饼加入1L四口瓶中，加入500ml无水乙醇升温至60℃搅拌溶解，用20％氢氧化钠溶液调节pH至7搅拌析晶，热滤，滤液倒回瓶中，加入50％氢氧化钠溶液24g,搅拌升温至50℃，搅拌反应1小时，降温到0℃，搅拌析晶5小时，抽滤，真空干燥，得白色固体(摩尔收率82.3％，纯度99.90％)。
培美曲塞二钠的质谱、1H-NMR、13C-NMR见实施例8。
对比实施例1
4-[2-(2-乙酰氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸的制备：
秤取4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(60g0.2mol)加入到500ml四口瓶中，加入200ml乙酸升温到30℃搅拌溶解，滴加乙酸酐(0.5mol),升温至50℃保温反应1小时，减压蒸干乙酸，加入300ml纯水搅拌，用5％氢氧化钠溶液调节pH至6，搅拌析晶2小时，降温到0-5℃抽滤，烘干得产品4-[2-(2-乙酰氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(摩尔收率93.4％，纯度97.6％)。
4-[2-(2-乙酰氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸的质谱、1H-NMR、13C-NMR见实施例2。
对比实施例2
N-{4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸二乙酯甲苯磺酸盐的制备：
将4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(64.6g0.19mol)加入1L四口瓶中，加入650mlDMF搅拌溶解，升温至50℃，加入0.38molN,N-羰基二咪唑，60℃保温反应2小时，加入L-谷氨酸二乙酯(0.38mol)，升温至80℃反应3小时，减压蒸干，加入800ml二氯甲烷溶解后，倒入1600ml纯水和160ml三乙胺的混合溶液中搅拌分液，分出有机相，纯水1600ml×2洗涤两次，干燥蒸干，加入500ml无水乙醇搅拌溶解，回流状态下滴加72g一水对甲苯磺酸和200ml的无水乙醇溶液，加毕，回流反应1小时，降温析晶，抽滤，烘干得粗品87.2g(摩尔收率70.1％，纯度92.3％，杂质Ⅴ含量为6.52％)。将上述粗品87.2g，加入到三口反应瓶中，加入用N,N-二甲基甲酰胺350ml，加热至40-45℃搅拌溶解，全溶后滴加无水乙醇700ml，慢慢析出固体，降至室温，搅拌析晶1-2h，过滤得固体69.8g，收率80.0％。重复上述精制操作1次，得固体55.4g(纯度98.2％，杂质Ⅴ含量为0.07％)。
对比实施例3
四口瓶内加入55.4gN-{4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸二乙酯甲苯磺酸盐和200ml2mol/l氢氧化钠溶液，搅拌1小时，用0.5mol/L的盐酸溶液调节pH＝3，所得悬浮液加热至65℃，控温反应2.5小时。降至室温，过滤，固体用去离子水洗，得N-(4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰)-L-谷氨酸。四口瓶中加入上步所得N-(4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰)-L-谷氨酸及200ml0.5mol/L氢氧化钠，搅拌1小时，过滤除不溶物，得透明溶液，用0.5mol/L盐酸调节pH为8，所得溶液加热至50℃，搅拌30分钟，降至室温，加入300ml乙醇与二甲基亚砜的混合溶剂(体积比为10：1.8)，搅拌10分钟，于0℃下搅拌2小时，过滤，固体用60ml乙醇与二甲基亚砜的混合溶剂(体积比为10：1.8)洗涤，50℃真空干燥5小时得培美曲塞二钠，收率61.2％，纯度97.1％。
培美曲塞二钠的质谱、1H-NMR、13C-NMR见实施例8。
Claims (7)
1.一种培美曲塞二钠中间体Ⅲ-1的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
以4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸为起始物料，在乙酸、乙酸酐中发生酰化反应，反应完后经过处理得中间体Ⅱ-1；
以中间体ⅠL-谷氨酸二乙酯和中间体Ⅱ-1为原料，在N,N-羰基二咪唑作用下发生缩合反应，然后与对甲苯磺酸反应，得中间体Ⅲ-1；所述中间体II-1的结构式如下所示：
所述中间体III-1的结构如下所示：
2.根据权利要求1所述的培美曲塞二钠中间体Ⅲ-1的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸加入乙酸搅拌溶解，滴加乙酸酐,40-50℃保温反应1小时，减压蒸干乙酸，加入纯水搅拌，用5％氢氧化钠溶液调节pH至5-6析晶，抽滤，烘干得中间体Ⅱ-1；
将中间体Ⅱ-1加入DMF搅拌溶解，加入N,N-羰基二咪唑，50-60℃反应2小时，加入中间体Ⅰ升温至70-80℃反应3小时，减压蒸干，加入二氯甲烷溶解后，倒入纯水和三乙胺的混合溶液中搅拌分液，分出有机相，洗涤，干燥蒸干，加入无水乙醇搅拌溶解，加入对甲苯磺酸反应1小时，降温析晶，抽滤，烘干得中间体Ⅲ-1。
3.根据权利要求1或2所述的培美曲塞二钠中间体Ⅲ-1的制备方法，其特征在于，4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸与乙酸酐的摩尔比为1:1-2。
4.根据权利要求1或2所述的培美曲塞二钠中间体Ⅲ-1的制备方法，其特征在于，4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸与乙酸酐的摩尔比为1:1.2。
5.根据权利要求1或2所述的培美曲塞二钠中间体Ⅲ-1的制备方法，其特征在于，中间体Ⅱ-1和中间体Ⅰ的摩尔比为1：1-2。
6.根据权利要求1或2所述的培美曲塞二钠中间体Ⅲ-1的制备方法，其特征在于，中间体Ⅱ-1和对甲苯磺酸的摩尔比为1：1-2。
7.根据权利要求1或2所述的培美曲塞二钠中间体Ⅲ-1的制备方法，其特征在于，中间体Ⅱ-1和N,N-羰基二咪唑的摩尔比为1：1.2-2。
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