CN109776514A - 一种阿法替尼精制品合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿法替尼精制品合成方法，属于有机合成技术领域，具体包括以下步骤：4‑氟‑2‑氨基苯甲酸与醋酸甲脒发生闭环反应合成式Ⅰ化合物；式Ⅰ化合物通过硝化反应合成式Ⅱ化合物；式Ⅱ化合物与3‑氯‑4‑氟苯胺脱水合成式Ⅲ化合物；式Ⅲ化合物与3‑羟基‑四氢呋喃通过亲核取代反应合成式Ⅳ化合物；式Ⅳ化合物在Pd/C催化作用下还原生成式Ⅴ化合物；式Ⅴ化合物与巴豆酸通过脱水缩合反应合成式Ⅵ化合物；式Ⅵ化合物与二甲胺最终合成式Ⅶ化合物，即阿法替尼精制品；本发明阿法替尼精制品的合成方法，反应过程条件温和，降低了对反应设备造成的腐蚀风险，简化反应过程，操作简单，产品纯度高，有利于收率的提高。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种阿法替尼精制品合成方法。
背景技术
阿法替尼(afatinib)是由德国勃林格殷格翰公司研制的一种多靶点小分子口服药物，属于表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂，是新一代口服小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，是首个不可逆ErbB家族阻滞剂，可作用于包括EGFR在内的整个ErbB家族。与第一代可逆的EGFR TKI不同的是，阿法替尼会不可逆地与EGFR结合，从而达到关闭癌细胞信号通路、抑制肿瘤生长的目的。
阿法替尼合成方法众多，在现有技术中广泛应用的有以下几种合成方法：
(1)
由上述几种合成路线可知，现有技术中，阿法替尼的合成步骤一般较长，且由于合成过程中使用了大量的强酸或强碱类物质，容易对设备造成腐蚀。因此，如何简化阿法替尼的合成步骤，且减少反应过程中强酸、强碱物质的使用量，进而有益于环保及生产效益，是进一步推进阿法替尼产品合成及应用必须解决的问题。
发明内容
本发明提了供一种阿法替尼精制品合成方法，解决了上述问题，本发明是通过如下技术方案来实现的。
本发明目的是提供一种阿法替尼精制品合成方法，具体包括以下步骤：
4-氟-2-氨基苯甲酸与醋酸甲脒发生闭环反应合成式Ⅰ化合物；式Ⅰ化合物通过硝化反应合成式Ⅱ化合物；式Ⅱ化合物与3-氯-4-氟苯胺脱水合成式Ⅲ化合物；式Ⅲ化合物与3-羟基-四氢呋喃通过亲核取代反应合成式Ⅳ化合物；式Ⅳ化合物在Pd/C催化作用下还原生成式Ⅴ化合物；式Ⅴ化合物与巴豆酸通过脱水缩合反应合成式Ⅵ化合物；式Ⅵ化合物与二甲胺最终合成式Ⅶ化合物，即阿法替尼精制品；反应路线如下所示：
优选地，所述式Ⅰ化合物的合成步骤为：4-氟-2-氨基苯甲酸与无水乙醇室温混合搅拌，之后加入醋酸甲脒，得混合液；将所述混合液升温至恰好回流，反应11～13h，TLC监测反应，反应结束后，向反应体系中滴加水，得固体，过滤，干燥，制得式Ⅰ化合物；所述4-氟-2-氨基苯甲酸：醋酸甲脒摩尔比为1:9～11，所述4-氟-2-氨基苯甲酸：无水乙醇为0.4～0.6mol:1L。
优选地，所述式Ⅱ化合物的合成步骤为：将式Ⅰ化合物和硝酸钾分别分批加入浓硫酸中，0℃条件下搅拌溶解，室温反应8～12h，得反应液；反应结束后，将反应液置于0℃条件下析出固体，乙酸乙酯洗涤，过滤，干燥，制得式Ⅱ化合物；所述式Ⅰ化合物：硝酸钾摩尔比为1:1.5～2.5，所述式Ⅰ化合物：浓硫酸为0.4～0.5mol:1L。
优选地，所述式Ⅲ化合物的合成步骤为：将式Ⅱ化合物、乙氰、三氯氧磷和三乙胺混合，室温搅拌溶解，升温至恰好回流反应11～13h，得混合液；室温条件下，向所述混合液中滴加3-氯-4-氟苯胺乙醇溶液，滴加完毕后，加水淬灭，调节pH为8～9，过滤，干燥，制得式Ⅲ化合物；所述式Ⅱ化合物：三氯氧磷：三乙胺摩尔比为1～1.5:1:1，所述式Ⅱ化合物：乙氰为0.4～0.5mol:1L。
优选地，所述式Ⅳ化合物的合成步骤为：将3-羟基-四氢呋喃低温溶于N,N-二甲基甲酰胺，分批加入氢化钠，低温搅拌，加入式Ⅲ化合物，-10℃反应2h，得反应液；在反应液中加水，调节pH为7～8，得固体，甲醇洗涤固体，过滤，干燥，制得式Ⅳ化合物；所述3-羟基-四氢呋喃：氢化钠：式Ⅲ化合物摩尔比为1～1.5:1.5:1，所述3-羟基-四氢呋喃：N,N-二甲基甲酰胺为0.3～0.4mol:1L。
优选地，所述式Ⅴ化合物的合成步骤为：将式Ⅳ化合物和Pd/C溶于四氢呋喃，通入氢气，室温搅拌反应12h，抽滤，得反应液，浓缩，加无水甲醇，过滤，干燥，制得式Ⅴ化合物；所述式Ⅳ化合物：Pd/C摩尔比为9～11:1，所述式Ⅳ化合物：四氢呋喃为0.1～0.2mol:1L。
优选地，所述式Ⅵ化合物的合成步骤为：将巴豆酸溶于二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺混合溶剂中，低温搅拌，滴加氯化亚砜，加入四氢呋喃，室温搅拌溶解，得第一反应液；将式Ⅴ化合物溶于N-甲基吡咯烷酮，-5℃搅拌溶解，得第二反应液；将第一反应液滴加至第二反应液中，-5℃反应2～4h，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，0℃滴加环己烷，抽滤，干燥，制得式Ⅵ化合物；所述巴豆酸：二氯甲烷为0.4～0.5mol:1L，所述二氯甲烷：N,N-二甲基甲酰胺体积比为300:1～3，所述二氯甲烷：四氢呋喃：N-甲基吡咯烷酮体积比为0.5～0.7:1:1.2，所述式Ⅴ化合物：N-甲基吡咯烷酮为0.1～0.2mol:1L。
优选地，所述式Ⅶ化合物的合成步骤为：将式Ⅵ化合物、二氧六环、N-溴代琥珀酰亚胺和偶氮二异丁腈混合，90℃反应8～12h，得反应液；将反应液冷却至室温，加入二甲胺盐酸盐和N,N二异丙胺，0℃反应4～6h，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，乙氰洗涤，抽滤，干燥，制得式Ⅶ化合物；所述式Ⅵ化合物：N-溴代琥珀酰亚胺：偶氮二异丁腈摩尔比为3～4:2～3:1，所述Ⅵ化合物：二氧六环为0.1～0.2mol:1L，所述式Ⅵ化合物：二甲胺盐酸盐：N,N二异丙胺摩尔比为0.5～1.5:4:4。
本发明与现有技术相比具有如下有益效果:
本发明阿法替尼精制品的合成方法，以4-氟-2氨基苯甲酸为原料，最终合成阿法替尼化合物，反应过程条件温和，降低了对反应设备造成的腐蚀风险，简化反应过程，操作简单，产品纯度高，有利于收率的提高。
具体实施方式
为了使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案能予以实施，下面结合具体实施例和数据对本发明作进一步说明，但所举实施例不作为对本发明的限定。
下述各实施例中所述实验方法和检测方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可在市场上购买得到。
实施例1
一种阿法替尼精制品合成方法，具体包括以下步骤：
式Ⅰ化合物的合成：
向5L反应瓶中加入4-氟-2-氨基苯甲酸100g(644.64mmol)，无水乙醇1.2L，室温条件下搅拌10min，加入醋酸甲脒(6446.4mmol)，反应升温至回流，反应12h，TLC监测反应，待反应结束，反应液降温至室温，采用分液漏斗滴加纯化水1.5L，观察有大量固体析出时，继续搅拌1h，用布式漏斗抽滤，500ml*2次洗涤滤饼，50℃鼓风烘干得灰白色固体105g(式Ⅰ化合物，639.71mmol)，质量收率99.2％；
式Ⅱ化合物的合成：
向5L反应瓶中加入浓硫酸1.5L，冰浴下搅拌20min，分批次加入式Ⅰ化合物100g(609.25mmol)，待物料全部加毕后，分批次加入硝酸钾(1218.5mmol)，冰浴条件下搅拌1h后，反应液逐渐升至室温搅拌10h；TLC监测，反应完全后，将反应液倒入冰水中，温度控制在0℃，析出大量固体，抽滤，得滤饼，将滤饼加入到2L乙酸乙酯中打浆，抽滤，得滤饼，50℃鼓风烘干得淡黄色固体112g(式Ⅱ化合物,535.54mmol)，质量收率87.90％；
式Ⅲ化合物的合成：
向5L反应瓶中加入式Ⅱ化合物85g(406.44mmol)，加入乙腈1L，室温下搅拌10min，加入三氯氧磷(528.40mmol)，缓慢滴加三乙胺(528.40mmol)，反应体系中产生大量白色烟雾，继续室温搅拌1h，将反应体系升温至回流反应12h，TLC监测原料消失，将反应液降至室温，取3-氯-4-氟苯胺(447.1mmol)溶于10倍无水乙醇中，缓慢滴加到反应体系中，析出大量黄色固体，加水500mL淬灭反应，加入0.5M氢氧化钠溶液调剂pH＝8，室温下搅拌1h，抽滤，55℃鼓风烘干得黄色固体115g(式Ⅲ化合物，341.57mmol)，质量收率为84.04％；
式Ⅳ化合物的合成：
向5L反应瓶中加入3-羟基-四氢呋喃(320.78mmol)，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)1L，低温-10℃下搅拌30min，分批次加入氢化钠(401.00mmol)，加毕后，保温-10℃下搅拌1h，将式Ⅲ化合物90g(267.32mmol)加入到反应体系中，控温-10℃，搅拌2h，TLC监测反应终点，加入纯化水2L，控温10℃搅拌20min，加入2N盐酸溶液调节pH＝7，析出大量橙黄色固体，抽滤，得滤饼，将滤饼加入甲醇1.2L中打浆1h，抽滤，得滤饼，50℃鼓风烘干得黄色固体91.00g(式Ⅳ化合物，197.64mmol)，质量收率84.10％；
式Ⅴ化合物的合成：
向5L反应瓶中加入式Ⅳ化合物75g(185.29mmol)，加入四氢呋喃1.2L，加入Pd/C(18.53mmol)，通入氢气，室温条件下搅拌至12h，TLC监测反应，原料消失，抽滤除去Pd/C，反应液浓缩至干，加入无水甲醇1.5L打浆1.5h，抽滤，45℃真空干燥得白色固体62g(式Ⅴ化合物，165.42mmol)，质量收率89.28％；
式Ⅵ化合物的合成：
向1L反应瓶中加入巴豆酸(293.48mmol)，加入二氯甲烷600mL，DMF2ml，低温-10℃搅拌30min，将氯化亚砜(278.806mmol)滴加到反应瓶中，控温-5℃，搅拌10min，逐渐升温至30℃搅拌1h，浓缩反应液至干，加入四氢呋喃1L，室温搅拌溶解，将式Ⅴ化合物55g(146.74mmol)加入到5L反应瓶中，加入N-甲基吡咯烷酮(NMP)1.2L，低温-5℃下搅拌30min，将二氯亚砜的四氢呋喃溶液滴入到反应体系中，加毕后，保温-5℃反应3h，TLC监测反应原料消失，加入纯化水500mL淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取3次，浓缩乙酸乙酯四分之三体积，控温0℃滴加环己烷析晶，抽滤，45℃真空干燥得白色固体45g(式Ⅵ化合物)，质量收率69.24％；
式Ⅶ化合物的合成：
向1L反应瓶中加入式Ⅵ化合物25g(56.45mmol)，加入1,4二氧六环500mL，加入NBS(N-溴代琥珀酰亚胺141.125mmol)，加入2.5g AIBN(偶氮二异丁腈15.22mmol),升温至90℃反应10h，TLC监测反应，原料完全消失，将反应液冷却至室温，缓慢加入二甲胺盐酸盐(225.8mmol)，同时滴加DIEA(N,N二异丙胺225.8mmol)，低温0℃下反应5h，加入200mL纯化水，乙酸乙酯200mL*2进行萃取，浓缩至干，出现白色固体，加入乙腈500mL室温下打浆1h，抽滤，所得固体烘干得产物22g(式Ⅶ化合物)，质量收率80.20％。
式Ⅶ化合物结构表征：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.5(d,J＝12.7Hz,1H),9.2(d,J＝12.1Hz,1H),8.6(s,1H),8.2–8.1(m,1H),7.8–7.7(m,1H),7.4–7.4(m,1H),7.1–7.0(m,1H),6.8(d,J＝14.0Hz,1H),6.5(dt,J＝15.4,6.1Hz,1H),6.2(d,J＝15.4Hz,1H),4.9(s,1H),3.7–3.5(m,3H),3.4(dt,J＝8.3,4.1Hz,2H),2.7(s,2H),2.0(dt,J＝12.7,6.0Hz,1H),1.8(s,6H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ164.2,157.2(J＝3.9Hz),154.9,154.3,153.5,152.4(J＝3.4Hz),142.7,137.0(J＝3.0Hz),127.9(J＝1.6Hz),126.2,124.0(J＝7.1Hz),122.8,119.2(J＝17.9Hz),117.0,116.9,116.8,116.2,109.2,108.2,79.5,79.2,72.4,67.0,60.1,45.5,32.7。
实施例2
一种阿法替尼精制品合成方法，具体包括以下步骤：
式Ⅰ化合物的合成：步骤同实施例1，不同之处在于：回流反应11h，所述4-氟-2-氨基苯甲酸644.64mmol，醋酸甲脒5801.76mmol，无水乙醇为1.6L，收率为99.6％；
式Ⅱ化合物的合成：步骤同实施例1，不同之处在于：反应8h，所述式Ⅰ化合物609.25mmol，硝酸钾913.875mmol，浓硫酸为1.52L，收率为90.7％；
式Ⅲ化合物的合成：步骤同实施例1，不同之处在于：反应11h，pH为9，所述式Ⅱ化合物528.40mmol，三氯氧磷528.40mmol，三乙胺528.40mmol，乙氰为1.3L，收率为85.21％；
式Ⅳ化合物的合成：步骤同实施例1，不同之处在于：pH为8，所述3-羟基-四氢呋喃267.32mmol，氢化钠401.00mmol，式Ⅲ化合物267.32mmol，N,N-二甲基甲酰胺为0.89L，收率85.20％；
式Ⅴ化合物的合成：步骤同实施例1，不同之处在于：所述式Ⅳ化合物166.77mmol，Pd/C为18.53mmol，四氢呋喃为1.67L，收率90.21％；
式Ⅵ化合物的合成：步骤同实施例1，不同之处在于：所述巴豆酸293.48mmol，二氯甲烷为0.6L，N,N-二甲基甲酰胺体积比为1mL，所述二氯甲烷，四氢呋喃1.2L，N-甲基吡咯烷酮1.44L，所述式Ⅴ化合物144mmol，收率70.35％；
式Ⅶ化合物的合成：步骤同实施例1，不同之处在于：90℃反应8h，0℃反应4h，所述式Ⅵ化合物45.66mmol，N-溴代琥珀酰亚胺30.44mmol，偶氮二异丁腈15.22mmol，二氧六环为4.57L，二甲胺盐酸盐365.28mmol，N,N二异丙胺365.28mmol，收率81.50％。
式Ⅶ化合物结构表征结果与实施例1相似。
实施例3
一种阿法替尼精制品合成方法，具体包括以下步骤：
式Ⅰ化合物的合成：步骤同实施例1，不同之处在于：回流反应13h，所述4-氟-2-氨基苯甲酸644.64mmol，醋酸甲脒7091.04mmol，无水乙醇为1L，收率为98.5％；
式Ⅱ化合物的合成：步骤同实施例1，不同之处在于：反应12h，所述式Ⅰ化合物609.25nnol，硝酸钾1523.13mmol，浓硫酸为1.22L，收率为91.06％；
式Ⅲ化合物的合成：步骤同实施例1，不同之处在于：反应13h，pH为8.5，所述式Ⅱ化合物792.6mmol，三氯氧磷528.4mmol，三乙胺528.4mmol，乙氰1.6L，收率为83.32％；
式Ⅳ化合物的合成：步骤同实施例1，不同之处在于：pH为7.5，所述3-羟基-四氢呋喃401.00mmol，氢化钠401.00mmol，式Ⅲ化合物267.32mmol，N,N-二甲基甲酰胺为1L，收率84.10％；
式Ⅴ化合物的合成：步骤同实施例1，不同之处在于：所述式Ⅳ化合物203.83mmol，Pd/C为18.53mmol，四氢呋喃为1L，收率91.2％；
式Ⅵ化合物的合成：步骤同实施例1，不同之处在于：所述巴豆酸293.48mmol，二氯甲烷为0.58L，N,N-二甲基甲酰胺5.8mL，四氢呋喃0.83L：N-甲基吡咯烷酮1L，所述式Ⅴ化合物200mmol，收率72.15％；
式Ⅶ化合物的合成：步骤同实施例1，不同之处在于：90℃反应12h，0℃反应6h，所述式Ⅵ化合物60.88mmol，N-溴代琥珀酰亚胺45.66mmol，偶氮二异丁腈15.22mmol，二氧六环为3L，二甲胺盐酸盐162.34mmol，N,N二异丙胺162.34mmol，收率82.34％。
式Ⅶ化合物结构表征结果与实施例1相似。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (8)
1.一种阿法替尼精制品合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
4-氟-2-氨基苯甲酸与醋酸甲脒发生闭环反应合成式Ⅰ化合物；式Ⅰ化合物通过硝化反应合成式Ⅱ化合物；式Ⅱ化合物与3-氯-4-氟苯胺脱水合成式Ⅲ化合物；式Ⅲ化合物与3-羟基-四氢呋喃通过亲核取代反应合成式Ⅳ化合物；式Ⅳ化合物在Pd/C催化作用下还原生成式Ⅴ化合物；式Ⅴ化合物与巴豆酸通过脱水缩合反应合成式Ⅵ化合物；式Ⅵ化合物与二甲胺最终合成式Ⅶ化合物，即阿法替尼精制品；反应路线如下所示：
2.根据权利要求1所述的阿法替尼精制品合成方法，其特征在于，所述式Ⅰ化合物的合成步骤为：4-氟-2-氨基苯甲酸与无水乙醇室温混合搅拌，之后加入醋酸甲脒，得混合液；将所述混合液升温至回流，反应11～13h，TLC监测反应，反应结束后，向反应体系中滴加水，得固体，过滤，干燥，制得式Ⅰ化合物；所述4-氟-2-氨基苯甲酸与醋酸甲脒摩尔比为1:9～11，所述4-氟-2氨基苯甲酸与无水乙醇用量比为0.4～0.6mol:1L。
3.根据权利要求1所述的阿法替尼精制品合成方法，其特征在于，所述式Ⅱ化合物的合成步骤为：将式Ⅰ化合物和硝酸钾分别分批加入浓硫酸中，0℃条件下搅拌溶解，室温反应8～12h，得反应液；反应结束后，将反应液置于0℃条件下析出固体，乙酸乙酯洗涤，过滤，干燥，制得式Ⅱ化合物；所述式Ⅰ化合物与硝酸钾摩尔比为1:1.5～2.5，所述式Ⅰ化合物与浓硫酸用量比为0.4～0.5mol:1L。
4.根据权利要求1所述的阿法替尼精制品合成方法，其特征在于，所述式Ⅲ化合物的合成步骤为：将式Ⅱ化合物、乙氰、三氯氧磷和三乙胺混合，室温搅拌溶解，升温至回流，反应11～13h，得混合液；室温条件下，向所述混合液中滴加3-氯-4-氟苯胺乙醇溶液，滴加完毕后，加水淬灭，调节pH为8～9，过滤，干燥，制得式Ⅲ化合物；所述式Ⅱ化合物：三氯氧磷与三乙胺摩尔比为1～1.5:1:1，所述式Ⅱ化合物与乙氰用量比为0.4～0.5mol:1L。
5.根据权利要求1所述的阿法替尼精制品合成方法，其特征在于，所述式Ⅳ化合物的合成步骤为：将3-羟基-四氢呋喃低温溶于N,N-二甲基甲酰胺，分批加入氢化钠，低温搅拌，加入式Ⅲ化合物，-10℃反应2h，得反应液；在反应液中加水，调节pH为7～8，得固体，甲醇洗涤固体，过滤，干燥，制得式Ⅳ化合物；所述3-羟基-四氢呋喃、氢化钠、式Ⅲ化合物摩尔比为1～1.5:1.5:1，所述3-羟基-四氢呋喃与N,N-二甲基甲酰胺用量比为0.3～0.4mol:1L。
6.根据权利要求1所述的阿法替尼精制品合成方法，其特征在于，所述式Ⅴ化合物的合成步骤为：将式Ⅳ化合物和Pd/C溶于四氢呋喃，通入氢气，室温搅拌反应12h，抽滤，得反应液，浓缩，加无水甲醇，过滤，干燥，制得式Ⅴ化合物；所述式Ⅳ化合物、Pd/C摩尔比为9～11:1，所述式Ⅳ化合物与四氢呋喃用量比为0.1～0.2mol:1L。
7.根据权利要求1所述的阿法替尼精制品合成方法，其特征在于，所述式Ⅵ化合物的合成步骤为：将巴豆酸溶于二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺混合溶剂中，低温搅拌，滴加氯化亚砜，加入四氢呋喃，室温搅拌溶解，得第一反应液；将式Ⅴ化合物溶于N-甲基吡咯烷酮，-5℃搅拌溶解，得第二反应液；将第一反应液滴加至第二反应液中，-5℃反应2～4h，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，0℃滴加环己烷，抽滤，干燥，制得式Ⅵ化合物；所述巴豆酸与二氯甲烷用量比为0.4～0.5mol:1L，所述二氯甲烷与N,N-二甲基甲酰胺体积比为300:1～3，所述二氯甲烷、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮体积比为0.5～0.7:1:1.2，所述式Ⅴ化合物与N-甲基吡咯烷酮用量比为0.1～0.2mol:1L。
8.根据权利要求1所述的阿法替尼精制品合成方法，其特征在于，所述式Ⅶ化合物的合成步骤为：将式Ⅵ化合物、二氧六环、N-溴代琥珀酰亚胺和偶氮二异丁腈混合，90℃反应8～12h，得反应液；将反应液冷却至室温，加入二甲胺盐酸盐和N,N二异丙胺，0℃反应4～6h，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，乙氰洗涤，抽滤，干燥，制得式Ⅶ化合物；所述式Ⅵ化合物、N-溴代琥珀酰亚胺、偶氮二异丁腈摩尔比为3～4:2～3:1，所述Ⅵ化合物与二氧六环用量比为0.1～0.2mol:1L，所述式Ⅵ化合物、二甲胺盐酸盐、N,N二异丙胺摩尔比为0.5～1.5:4:4。
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