KR20110022676A - 이미다졸 카르복스아미드 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 특정 이미다졸 카르복스아미드 유도체, 그의 제약 조성물, mGluR2 수용체와 관련된 상태, 예컨대 우울증 및 불안증의 치료에 유용한 의약 제조를 위한 그의 사용 방법 및 하기 화학식 I의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 I>

Description

이미다졸 카르복스아미드 {IMIDAZOLE CARBOXAMIDES}
본 발명은 특정 이미다졸 카르복스아미드 유도체, 그의 제약 조성물, 그의 사용 방법 및 그의 제조 방법을 제공한다.
L-글루타메이트는 중추 신경계에서 주요 흥분성 신경전달물질이고, 흥분성 아미노산으로 지칭된다. 글루타메이트 수용체는 2개의 주요 서브유형으로 구성된다: 리간드-게이트 이온-채널 향이온성 수용체, 및 G-단백질-커플링된 7개-막횡단-도메인 향대사성 수용체 (mGluR)이다. 향대사성 패밀리는 8개의 구성원을 포함하고, 서열 유사성, 신호 전달 및 약리학을 기준으로 하여 3개의 군으로 세분된다. I 군 수용체 (mGluR1 및 mGluR5, 및 이들의 스플라이스 변형체)는 이노시톨 포스페이트 가수분해 및 세포내 칼슘 신호의 생성에 양성적으로 연결되어 있다. II 군 수용체 (mGluR2 및 mGluR3) 및 III 군 수용체 (mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8)는 아데닐릴 시클라제에 음성적으로 연결되어 있고, 아데닐릴 시클라제 활성을 간접적으로 억제함으로써 시클릭 AMP 수준을 조절한다. mGlu 수용체 서브유형은 중추 신경계에서 독특한 발현 패턴을 가지며, 이것은 새롭고 선택적인 작용제에 의해 표적화될 수 있다.
국제 특허 출원 공개 WO 2004/057869 A1은 mGluR2 수용체의 강화제 및 CysLT1 수용체의 길항제로서의 특정 아세토페논 유도체 화합물을 기술하고, 추가로 우울증, 불안증 및 편두통을 비롯한 수많은 상태의 치료에 유용한 화합물을 기술한다.
유럽 특허 출원 번호 EP 0516069는 류코트리엔 B4의 길항제로서의 특정 아세토페논 유도체 화합물을 기술하고, 추가로 알레르기, 류마티스양 관절염 및 염증성 장 질환의 치료에 유용한 화합물을 기술한다.
본 발명의 화합물은 특히 mGluR1, mGluR3, mGluR4, mGluR5 및 mGluR8에 비하여 II 군 향대사성 수용체, 특히 mGluR2 수용체 (mGluR2)의 선택적 강화제이다. 그 자체로 이들은 mGluR2 수용체와 관련된 상태, 예컨대 주요 우울 장애를 비롯한 우울증, 범불안 장애를 비롯한 불안증, 및 범불안 장애와 동시-이환되는 주요 우울 장애를 비롯한 불안증과 동시-이환되는 우울증 (혼합형 불안 우울 장애)의 치료에 유용한 것으로 여겨진다.
따라서, 본 발명은, mGluR2의 강화제이고 그 자체로 상기 논의된 장애의 치료에 유용한 것으로 여겨지는 신규한 화합물을 제공한다. 이러한 신규의 화합물은 부작용을 수반하지 않으면서 상기 수용체와 관련된 상태의 안전하고 효과적인 치료에 대한 필요를 해결할 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식 중,
R1은 C1-C5 알킬, C3-C5 시클로알킬 또는 C3-C5 시클로알킬메틸이고;
R2는 C1-C3 알킬, 클로로, 브로모, 플루오로 또는 트리플루오로메틸이고;
A는
Figure pct00002
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소 또는 메틸이고;
R4는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R5는 수소, 메틸, 메톡시, 클로로 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기이거나; 또는 플루오로인 2개의 치환기이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 우울증 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 우울증 치료용 의약의 제조에 있어서의, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 우울증 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 우울증을 치료하는 방법을 제공한다.
화학식 I의 특정 화합물은 -A-가
Figure pct00003
인 화합물이다.
화학식 I의 특정 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
<화학식 Ia>
Figure pct00004
상기 식 중,
R1은 C1-C5 알킬, C3-C5 시클로알킬 또는 C3-C5 시클로알킬메틸이고;
R2는 C1-C3 알킬, 브로모 또는 트리플루오로메틸이고;
R3은 수소 또는 메틸이고;
R4는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R5는 수소, 메틸, 메톡시, 클로로 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기이거나; 또는 플루오로인 2개의 치환기이다.
화학식 I 또는 Ia의 특정 화합물은 R1이 C1-C5 알킬인 것이다.
화학식 I 또는 Ia의 특정 화합물은 R2가 트리플루오로메틸인 것이다.
화학식 I 또는 Ia의 특정 화합물은 R3이 수소인 것이다.
화학식 I 또는 Ia의 특정 화합물은 R4가 C1-C3 알킬인 것이다.
화학식 I 또는 Ia의 특정 화합물은 R5가 수소, 메틸 또는 메톡시인 것이다.
화학식 I의 특정 화합물 또는 Ia는
R1이 C1-C5 알킬이고;
R2가 트리플루오로메틸이고;
R3이 수소이고;
R4가 C1-C3 알킬이고;
R5가 수소, 메틸 또는 메톡시인 것이다.
화학식 I 또는 Ia의 더 구체적인 화합물은 R5가 수소인 것이다.
화학식 I 또는 Ia의 더 구체적인 화합물은 R4가 메틸인 것이다.
화학식 I 또는 Ia의 더 구체적인 화합물은 R1이 이소프로필인 것이다.
화학식 I 또는 Ia의 더 구체적인 화합물은
R1이 이소프로필이고;
R2가 트리플루오로메틸이고;
R3이 수소이고;
R4가 메틸이고;
R5가 수소인 것이다.
화학식 I의 더 구체적인 화합물은
R1이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 2,2-디메틸프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸 또는 시클로펜틸메틸이고;
R2가 메틸, 트리플루오로메틸 또는 브로모이고;
A가
Figure pct00005
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 수소 또는 메틸이고;
R4가 수소, 메틸, 에틸 또는 이소프로필인 것이다.
화학식 I 또는 Ia의 바람직한 화합물은 1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 4-(3-히드록시-4-이소부티릴-2-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-벤질아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
화학식 I 또는 Ia의 보다 바람직한 화합물은 1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 4-(3-히드록시-4-이소부티릴-2-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-벤질아미드이다.
본 발명의 추가 실시양태는
A) R4가 C1-C3 알킬인 화학식 I의 화합물에 대하여,
<화학식 I>
Figure pct00006
하기 화학식 II의 화합물을 하기 R4-이미다졸 카르복실산 (여기서, R4는 C1-C3 알킬임)과 커플링시키는 단계
<화학식 II>
Figure pct00007
Figure pct00008
또는
B) R4가 H인 화학식 I의 화합물에 대하여,
하기 화학식 VIII의 화합물 (여기서, Pg는 이미다졸 보호기, 예컨대 트리페닐메틸임)을 탈보호하는 단계;
<화학식 VIII>
Figure pct00009
그 후에, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염이 필요한 경우, 화학식 I의 염기성 화합물을 생리학적으로 허용되는 산과 반응시키거나 또는 임의의 다른 통상적인 절차에 의해 이것을 수득하는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법을 포함한다.
본 발명의 화합물은 입체이성질체로서 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명 내에서 의도되지만, 바람직한 실시양태는 단일 부분입체이성질체이고, 더욱 바람직한 실시양태는 단일 거울상이성질체이다.
본 발명의 화합물은 호변이성질체 형태로서 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 호변이성질체 형태가 존재하는 경우, 각각의 형태 및 그의 혼합물이 본 발명에서 예상된다. 예를 들어, 기 R4가 수소인 경우, 화학식 I의 화합물은 호변이성질체 형태 I 및 II로 존재할 수 있다. 그 자체로, 기 R4가 수소인 화학식 I의 화합물에 대한 호변이성질체 형태 I로서의 임의의 언급은 호변이성질체 형태 II 뿐만 아니라 형태 I 및 II의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 화학식 I의 화합물의 염기성 부분과 관련하여 존재하는 산 부가염을 포함한다. 이러한 염은 문헌 [HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, P. H. Stahl and C. G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, New York, 2002] (당업자에게 공지됨)에 나열된 제약상 허용되는 염을 포함한다.
제약상 허용되는 염 이외에도, 다른 염이 본 발명에 포함된다. 이들은 화합물의 정제에서 또는 다른 제약상 허용되는 염의 제조에서 중간체로서 역할을 하거나, 또는 확인, 특성화 또는 정제에 유용하다.
본 발명의 화합물은 mGluR2 수용체의 강화작용이 나타나는 어떠한 경우에든 유용할 것으로 예상된다. 특히, 본 발명의 화합물은 주요 우울 장애를 비롯한 우울증, 범불안 장애를 비롯한 불안증, 및 불안증과 동시-이환되는 우울증 (혼합형 우울 불안증)의 치료에 유용할 것으로 예상된다. 따라서, 본 발명의 한 특정 측면은 범불안 장애와 동시-이환되는 주요 우울 장애를 비롯한 혼합형 우울 불안 장애의 치료이다.
본원에서 사용된 용어 "환자"는 온혈 동물, 예컨대 포유동물을 지칭하며, 인간을 포함한다.
또한, 당업자는 유효량의 화학식 I의 화합물을 사용하여, 현재 증상을 나타내고 있는 환자를 치료함으로써 우울 장애에 영향을 미칠 수 있는 것으로 또한 인지된다. 따라서, 용어 "치료" 및 "치료하는"은 장애 및/또는 그의 증상의 진행을 느리게 하거나, 방해하거나, 저지하거나, 제어하거나, 중지시킬 수 있는 모든 과정을 지칭하는 것으로 의도되지만, 반드시 모든 증상의 완전한 제거를 나타내지는 않는다.
또한, 당업자는 유효량의 화학식 I의 화합물을 사용하여 미래 증상의 위험을 가진 환자를 치료함으로써 불안 장애에 영향을 미칠 수 있고, 이의 예방적 치료를 포함하는 것으로 의도된다는 것이 인지된다.
본원에서 사용된 용어 화학식 I의 화합물의 "유효량"은 본원에 기술된 우울 장애를 치료하는데 효과적인 투여량인 양을 지칭한다.
주치 진단의는 유사한 환경하에서 통상의 기술을 이용함으로써 및 얻어진 결과를 관찰함으로써 유효량을 용이하게 결정할 수 있다. 유효량, 즉 화학식 I의 화합물의 용량을 결정함에 있어서, 이에 제한되지는 않지만, 투여되는 화학식 I의 화합물; 사용된다면, 기타 작용제의 공동-투여; 포유동물의 종; 그의 크기, 연령 및 일반적 건강; 연관성 정도 또는 우울증의 중증도; 개별 환자의 반응; 투여 방식; 투여되는 제제의 생체이용률 특성; 선택된 투여 섭생; 기타 수반되는 투약의 사용; 및 기타 관련 환경을 비롯한 수많은 인자가 주치 진단의에 의해 고려된다.
화학식 I의 화합물의 유효량은 1일 당 체중 kg 당 0.01 밀리그램 (mg/kg/일) 내지 약 5 mg/kg/일로 다양한 것으로 예상된다. 바람직한 양은 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 제약 조성물의 형태로, 즉 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와의 조합으로 투여될 수 있고, 그의 비율 및 특성은 선택된 화합물의 용해도, 및 안정성을 비롯한 화학적 성질, 선택된 투여 경로, 및 표준 제약 실행에 의해 결정된다. 본 발명의 화합물은, 그 자체로도 효과적이긴 하지만, 결정화의 편의성, 증가된 용해성 등을 위하여 그의 제약상 허용되는 염의 형태로 제제화되고 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
제제 제조 분야의 숙련가는, 선택된 화합물의 구체적인 특징, 치료되는 장애 또는 상태, 장애 또는 상태의 단계, 및 기타 관련 환경에 따라 적절한 형태 및 투여 방식을 용이하게 선택할 수 있다 (문헌 [REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 19th Edition, Mack Publishing Co. (1995)]).
<인간 mGluR2 수용체에서의 기능적 시험관내 활성>
래트 글루타메이트 수송체 EAAT 1 (Excitatory Amino Acid Transporter 1) 및 Gα15 서브유닛으로 공동 형질감염된, 인간 mGluR2 수용체를 안정적으로 발현하는 세포주 (예를 들어, 문헌 [Desai, Burnett, Mayne, Schoepp, Mol. Pharmacol. 48, 648-657, 1995] 참조)를 이 연구에 사용하였다. Gα15의 발현은 상기 Gi-커플링된 수용체를 포스포리파제 C에 커플링시켜, 형광측정 칼슘 반응 검정에 의해 수용체 활성화를 측정하는 능력을 생성시킨다. 5％ 열 불활성화된, 투석 태아 소 혈청, 1 mM 나트륨 피루베이트, 10 mM HEPES (4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산), 1 mM의 L-글루타민 및 5 ㎍/ml 블라스티시딘으로 보충된, 고글루코스 및 피리독신 히드로클로라이드를 함유한 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM) 중에서 배양함으로써 세포주를 유지하였다. 전면생장 배양물을 효소-무함유 해리 용액을 사용하여 격주로 계대배양하였다. 세포를 검정 전 24시간에 수확하고, 85K에서 96-웰 흑색벽의 폴리-리신-코팅된 플레이트 내의 각 웰 당 세포를 250 μM L-글루타민 (새로 첨가됨) 만을 함유한 배지 중에 분배하였다.
세포내 칼슘 수준은 형광측정 영상화 플레이트 리더 (FLIPR, 몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices), 미국 캘리포니아주 유니온 시티)를 이용하여 화합물 첨가 전후에 모니터링하였다. 상기 검정 완충액은 20 mM HEPES로 보충된 행크(Hank) 완충염 용액 (HBSS)으로 구성되어 있다. 배지를 제거하고, 세포를 25℃에서 90분 동안 검정 완충액 중 8 μM Fluo-3AM (몰레큘라 프로브스(Molecular Probes), 미국 F-1241 오레곤주 유진; 웰 당 50 ㎕)과 함께 인큐베이션하였다. 플레이트를 트랩핑함으로써 염료 용액을 제거하고, 신선한 검정 완충액 (웰 당 50 ㎕)으로 대체하였다. 효능제 글루타메이트에 대한 11-점 용량 반응 곡선을 생성하는 단일-첨가 FLIPR 검정을 각 실험 전에 수행하였다. 그 결과를 분석하여 (그라프패드(GraphPad)® 프리즘(Prism) v4, 그라프패드 소프트웨어(Graphpad Software), 미국 캘리포니아주 라졸라), EC10 반응을 유도하는데 필요한 글루타메이트의 농도를 계산하였다.
화합물을 최종 농도 25 μM (효능제 모드) 또는 12.5 μM (강화제 모드)에서 출발하는 10-점 농도 반응 프로파일을 이용하여 2회-첨가 FLIPR 검정에서 시험하였다. 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에 3배 희석을 연속한 이후에 검정 완충액 내로 단일 희석하였다. 5초 동안 세포 플레이트의 초기 형광 판독을 취한 후에, 화합물을 세포 플레이트에 첨가하였다 (웰 당 50 uL). 데이터를 처음 30초 동안에는 매 초마다 그리고 이어서 매 3초마다 수집하여, 대략 90초 후 제2 첨가가 이루어질 때까지 효능제 활성을 검출하였다. 제2 첨가는 검정 완충액 중 글루타메이트 100 ㎕ (전형적으로 약 1 μM)로 구성되고, 대조군의 10％로 측정되는 반응 (EC10)을 생성하였다. 제2 첨가 후에, 대략 90초 동안 매 3초마다 데이터를 수집하였다.
최대 반응은 ECmax (100μM 글루타메이트)에 의해 유도되는 것으로 규정되었다. 화합물 효과는 글루타메이트 부재시에 측정된 기준 형광에 대해 보정된 상대 형광 유닛 (RFU)에서 최대-최소 피크 높이로서 측정하였다. 단일 플레이트를 사용하여 측정을 수행하였다. 효능제 효과는 최대 글루타메이트 반응에 대해 화합물 단독에 의해 유도된 자극율 (％)으로서 정량화하였다. 강화 효과는 ECmax 반응에 대한 효능제 EC10 반응에서의 증가율 (％)로서 정량화하였다. 4-파라미터 로지스틱 곡선 적합화 프로그램 (액티비티베이스(ActivityBase)® v5.3.1.22, IBS, 미국 캘리포니아주 알라멘다)를 이용하여 모든 데이터를 상대적 EC50 값으로서 계산하였다.
상기 검정에서, 본원에 예시된 화합물은 mGluR2에서 150 nM 미만의 EC50을 나타낸다. 예를 들어, 실시예 1의 화합물은 mGluR2에서 측정된 22.5 nM의 EC50을 나타낸다. 이것은 본 발명의 화합물이 mGluR2 수용체의 효능있는 강화제임을 입증한다.
<래트에서의 정적 차별 강화>
저율 차별 강화 - 72초 (DRL-72) 스케쥴은 이미프라민, 플루옥세틴, 파록세틴 및 다른 것을 비롯한 임상적으로 효과적인 항우울제를 위한 스크린으로서 광범위하게 사용되어 왔다 (문헌 [Sokolowski JD, Seiden LS. 1999]). 세르트랄린, 플루옥세틴 및 파록세틴의 거동 효과는 래트에서 저율 차별 강화 - 72초 작동 스케줄에 대하여 상이하다 (문헌 [Psychopharm (Berl). 147(2):153-61)]). 이 검정에서 보고된 다양한 정적 결과는 인간 임상 연구에서 다양한 작용 메카니즘을 가진 화합물이 이 검정 시스템에서도 또한 효과적임을 나타낸다. 세로토닌 재흡수 억제제, 예컨대 플루옥세틴 이외에도, 노르에피네프린의 섭취를 억제하는 화합물, 예컨대 이미프라민 또는 레복세틴이 또한 본 검정에서 정적 효과를 생산하는 것으로 밝혀졌다. 이와 같이, 동물에서의 차별 강화에서 정적 결과를 보여주는 화합물은 인간에서의 우울증 치료에 유용한 것으로 여겨진다.
수컷 홀츠만 스프라그-돌리(Holtzman Sprague-Dawley) 래트는 물을 제한하고 (실험 기간 다음날 20' 물에 접근가능함), 매일 60분 기간 동안 각각의 정확한 반응시 물 .025 ml에 4" 접근하도록 하는 레버 프레스(lever press)에 대해 훈련시켰다. 모든 시험은 단지 주중에만 수행하였다. 성공적인 레버 프레스 훈련 후에, 이어서 래트는 DRL-24초 스케쥴 하에 반응하도록 요구되며, 여기서 24초로 나누어진 레버 프레스 만을 강화하였다. DRL-24초 스케쥴에 대해 안정적으로 반응하면, 반응이 대략 15％ 효율로 안정화될 때까지 레트를 DRL-72초 스케쥴에 대해 훈련시켰다. 특히, 래트에게는 사전 반응 (IRT) 후 적어도 72초에 방출하는 각각의 반응에 대해 강화물을 보상하였다. IRT의 72초 미만의 반응시에는 강화물을 보상하지 않았고, IRT 요건은 72초로 재설정하였다. 반응 효율은 강화된 반응 횟수/총 반응 횟수로 기록하였다. 3 연속 기간 동안 10％ 이하의 생존율을 갖는 반응에 한정된 안정한 기준 반응을 달성한 후에, 동물들에 대해 약물 시험을 시작하였다. 동물에게는 1주 당 1회 이하로 약물을 투여한다. 수집된 데이터는 방출된 반응 횟수, 투여된 강화인자의 수 및 IRT를 포함한다. 정적 약물 효과는 총 반응의 감소, 보상된 강화물의 증가, 및 IRT 분포 곡선의 오른쪽으로의 질서정연한 이동을 포함하며, 이는 동물들이 스케쥴의 자극 조절 손실 없이 더 효율적으로 72초 간격에 가까워지는 것을 나타낸다.
<표 A>
상기 검정에서, 실시예 1의 화합물은 보강된 강화의 증가를 나타내고, 중요한 감소 반응은 10 mg/kg의 복용으로 방출된다 (표 A). 이것은 본 발명의 화합물이 생체내 우울증 모델에서 유용함을 입증한다.
<래트에서 스트레스-유도성 고열 감쇠>
고열 (심부 체온의 상승)은 인간을 비롯한 많은 포유동물에서 스트레스에 대한 반응으로 확실히 입증된 일반적인 현상이다. 많은 불안 장애에서, 고열은 병리의 일부로서 발생하고, 질환의 증상으로 여겨진다. 동물에서 스트레스-유도성 고열을 감쇠시키는 화합물은 인간에서 불안 장애를 치료하는데 유용한 것으로 여겨진다.
스트레스-유도성 고열을 분석하기 위한 통상적인 최소 침습성 방법은 직장 체온계를 통해 체온 및 스트레스-유도성 체온 증가를 측정하는 것에 의한 것이다. 체중이 275-350 g인 수컷 피셔(Fischer) F-344 래트 (하를란(Harlan), 미국 인디애나주 인디애나 폴리스)를 시험한다. 모든 동물을 자유롭게 이용가능한 식품 및 자동화된 물과 함께 개별적으로 거주시키고, 12시간 명/암 주기에서 유지시킨다 (06:00에 점등). 동물을 실험 전에 대략 12 내지 18시간 동안 단식시키고, 이것을 명 단계 동안 수행한다. 1, 3, 10 및 30 mg/kg의 범위의 시험 화합물 (1％ 카르복시메틸셀룰로스, 0.25％ 폴리소르베이트 80, 0.05％ 소포제 중에 현탁시킴)을 래트에게 2 mL/kg의 용량 부피로 p.o. 투약한다. 임상전 모델에서 강력한 불안완화-유사 활성을 입증하는 mGluR5 길항제 MTEP (3-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)에티닐]피리딘)을 비교군으로서 사용한다 (10 mg/kg, p.o., 물 중에 용해시킴). 투약 직후, 래트를 그들의 홈케이지로 복귀시키고, 실험자는 불을 끄고, 방을 떠난다. 투약실은 나머지 4시간의 사전처리 기간 동안 어둡게 만든다.
사전처리 기간 후에, 환하게 밝혀진 인접한 방에 래트를 개별적으로 넣고, 이곳에서 광유로 윤활된 직장 프로브를 삽입하여 기준 체온을 측정한다. 피지템프(PHYSITEMP) RET-2® 래트 직장 프로브를 가진 피지템프 BAT-12® 마이크로프로브 온도계 (피지템프 인스트루먼트 인코포레이티드, 미국 뉴저지주 클리프톤)를 사용하여 체온을 평가한다. 심부 체온을 측정하기 위하여 프로브를 직장 안으로 대략 2 cm 삽입한다 (이것은 기준 체온 (T1)임 (섭씨)). 10분 후, 2차 체온 측정치를 기록한다 (T2). 체온의 차이 (T2-T1)를 스트레스-유도성 고열 반응으로 정의한다. 비히클 반응에 비해, 화합물이 스트레스-유도성 고열 반응의 35％ 감소를 일으키는 용량을 T35 용량으로 정의한다.
상기 검정에서, 실시예 1의 화합물은 T35 용량 = 3.2 mg/kg의 스트레스-유도성 고열 감소를 일으킨다. 이것은, 본 발명의 화합물이 생체내 불안증 모델에서 유용함을 입증한다.
화학식 I의 화합물은 구조적으로 유사한 화합물의 제조를 위해 화학 업계에 공지된 방법을 비롯한 방법에 의해, 또는 제조예 및 실시예에 대해 기술된 방법을 비롯한 본원에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 여기에 기술된 신규의 방법은 본 발명의 또 다른 측면을 제공한다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법, 및 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 신규의 중간체는 본 발명의 추가의 특징을 제공하고, 하기 절차에 의해 예증되며, 여기서 달리 규정되지 않는 한, 일반적인 라디칼의 의미는 상기 정의된 바와 같다.
<반응식 A>
Figure pct00012
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물로부터 제조될 수 있다. 보다 구체적으로 반응식 A에서, 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 화학식 II의 아민을 이미다졸 카르복실산, 1-히드록시벤조트리아졸 및 카르보디이미드 시약과 커플링시켜, R4가 C1-C3 알킬인 화학식 I의 아미드를 제공한다. 적절한 카르보디이미드 시약은 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드를 포함한다. R4가 수소인 화학식 I의 아미드에 대하여, 커플링은 R4 수소가 적합한 보호기, 예컨대 트리페닐메틸로 대체된 이미다졸 카르복실산을 사용하여 수행한다. 보호기를 제거하여 R4가 수소인 화학식 I의 아미드를 제공한다.
<반응식 B>
Figure pct00013
화학식 I의 화합물은 또한 화학식 III의 화합물로부터 제조될 수 있다. 보다 구체적으로 반응식 B에서, 유기포스핀, 예컨대 트리페닐포스핀 및 적절한 아조디카르보닐 시약, 예컨대 디이소프로필 아조디카르복실레이트의 존재 하에 화학식 III의 페놀을 X가 OH인 화학식 IV의 화합물과 미쯔노부 조건 하에 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공한다. 적합한 용매는 톨루엔을 포함한다. 별법으로, 화학식 I의 화합물은 염기, 예컨대 탄산리튬 및 적합한 용매, 예컨대 DMF의 존재 하에 화학식 III의 화합물을 X가 이탈기인 화학식 IV의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 적합한 이탈기는 할라이드, 예컨대 요오다이드 또는 브로마이드, 및 술포네이트 에스테르, 예컨대 메탄술포네이트 에스테르를 포함한다.
<반응식 C>
Figure pct00014
화학식 II의 화합물은 화학식 VII의 화합물로부터 제조될 수 있다. 보다 구체적으로 반응식 C에서, Y가 시아노 또는 아지도메틸인 화학식 VII의 화합물을 적합한 환원제와 반응시켜 y가 아미노메틸인 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 아미노메틸기의 보호는 화학식 VI의 화합물을 제공하고, 이것을 후속적으로 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 환원제, 예컨대 리튬 알루미늄 히드라이드와 반응시켜 화학식 V의 히드록실 화합물을 제공한다. 또한, 화학식 V의 히드록실 화합물을 화학식 III의 화합물과 직접 반응시키거나 또는 적합한 이탈기로 변환시킨 후에 화합물 III과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 제공할 수 있다 (반응식 B에서 기술된 바와 같음).
하기에 예시된 제조예 및 실시예에서, 전체적으로 하기 의미 및 약어가 사용된다: DMSO, 디메틸 술폭시드 (NMR에 대한 경우, 과중수소화된 [-d6]); MS, 질량 스펙트럼; EtOAc, 에틸 아세테이트; THF, 테트라히드로푸란; min, 분; HPLC, 고압 액체 크로마토그래피; LC-MS, HPLC-질량 분광분석법; GC, 기체 크로마토그래피; MeOH, 메탄올; MTBE, 메틸 t-부틸 에테르; SCX-2, 양이온 교환 수지; mp, 융점; 및 NMR, 핵 자기 공명 분광분석법 또는 스펙트럼. 시약은 다양한 시판 공급원으로부터 구입하였다. 용매는 일반적으로 감압하에 제거한다 (증발시킴). 일부 제조예에서, 나타낸 수율은 증발 또는 여과에 의해 단리되고 추가의 정제없이 직접 사용되는 생성물에 대한 대표적인 조 수율이다. HPLC는 엠파워(Empower) 버전 2 소프트웨어를 이용하는 워터스(Waters) 600; 컬럼: 크로모리스 퍼포먼스(Chromolith Performance) RP-18e, 4.6 x 100 mm; 유속: 5 mL/분; 구배: 1분 동안 10％ 용매 A (아세토니트릴 중 0.1％ 트리플루오로아세트산), 90％ 용매 B (물 중 0.1％ 트리플루오로아세트산), 4분에 걸쳐 80％ 용매 A로 선형 상승, 3분 동안 80％ 용매 A에서 유지; 검출기: PDA 단일 254 채널을 이용하는 워터스 PDA 996에서 수행한다.
제조예 1
1-(2,4-디히드록시-페닐)-2-메틸-프로판-1-온
레조르시놀 (1010 g, 9.17 mol)을 삼불화붕소 에테르에이트 (1.9 L, 15.0 mol) 중에 합하고, 12-L 모턴(Morton) 플라스크 내 실온에서 기계적으로 교반하였다. 혼합물을 3시간에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 순수한 이소부티릴 클로라이드 (880 mL, 8.37 mol)로 처리한 후에, 밤새 실온에서 교반하였다. 냉각된 오일을 부순 얼음 약 10 kg에 붓고, 에틸 에테르로 2회 추출하였다 (총 5 L). 유기층을 물, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 증발시켜 표제 화합물 (1636 g, 정량적 수율)을 적색빛 오일로서 수득하였다. HPLC Rt = 4.29분;
Figure pct00015
하기의 화합물을 본질적으로 제조예 1의 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00016
제조예 3
1-(2,4-디히드록시-페닐)-3-메틸-부탄-1-온
Figure pct00017
삼불화붕소 에테르에이트 (38.67 g, 272.5 mmol, 34.5 mL) 중 레조르시놀 (5.00 g, 45.4 mmol)의 혼합물에 실온에서 아르곤 기체 하에서 이소발레르산 (5.10 g, 50 mmol, 5.5 mL)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이것을 20％ 수성 나트륨 아세테이트 용액에 붓고, 밤새 교반하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 생성물을 갈색빛 오일로서 수득하였다 (9.80 g; 50.5 mmol, 111％ 수율).
Figure pct00018
하기의 화합물을 본질적으로 제조예 3의 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00019
제조예 11
1-브로모-2,4-비스-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤젠
4-브로모레조르시놀 (50 g, 265 mmol)을 톨루엔 (1 L) 중에서 교반하고, tert-부틸디메틸클로로실란 (90 g, 597 mmol) 및 1H-이미다졸 (50 g, 734 mmol)로 처리하였다. 6시간 동안 환류로 가열한 다음, 밤새 실온에서 교반하였다. 유기층을 물로 세척하고, 수산화나트륨 용액 및 염수로 희석하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 호박색 오일로서 수득하였다 (88.3 g, 80％ 수율).
Figure pct00020
제조예 12
2-시클로프로필-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드
Figure pct00021
시클로프로판아세트산 (30 g, 300 mmol)을 디클로로메탄 (1 L) 중에서 교반하고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (52.5 g, 324 mmol)로 서서히 처리하였다. 2시간 동안 실온에서 교반하고, 순수한 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (30 g, 308 mmol)로 한번에 처리하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 염산, 포화 중탄산나트륨 용액으로 희석시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다 (38 g, 89％).
Figure pct00022
제조예 13
2-시클로프로필-1-(2,4-디히드록시-페닐)-에타논
1-브로모-2,4-비스-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤젠 (100 g, 240 mmol)을 디에틸 에테르 (1 L, 무수) 중에서 -60℃에서 교반하고, 펜탄 중 1.7M tert-부틸리튬 (290 mL, 493 mmol)을 첨가 깔때기를 통해 10분에 걸쳐 처리하였다. 15분 동안 교반한 후에, 최소량의 에틸 에테르 중의 2-시클로프로필-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드 (34 g, 237 mmol)로 처리하였다. 냉각 배스를 제거하고, 1시간 동안 교반하고, 1N 수성 염산 (100 mL)으로 처리하고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 1N 수성 염산 (100 mL), 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (1 L) 중에 용해시키고, 테트라히드로푸란 중 1N 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액 (500 mL, 500 mmol)으로 처리하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 5N 염산 120 mL를 함유한 물 1 L에 붓고, 층을 분리하고, 물층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 헥산 중 25％ 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카겔 (75-L 컬럼이 장착된 바이오타지(Biotage)® 라디알 컴프레션(Radial Compression)) 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 표제 화합물을 단리하였다 (43 g, 94％ 수율).
Figure pct00023
제조예 14
1-(2,4-디히드록시-3-요오도-페닐)-2-메틸-프로판-1-온
2개의 별도 22-L 모턴 플라스크 내에서 에탄올 (3 L) 및 물 (6 L) 중 1-(2,4-디히드록시-페닐)-2-메틸-프로판-1-온 (818 g, 4.54 mol)의 현탁액을 기계적으로 교반하였다. 각각의 현탁액을 요오드산칼륨 (170 g, 794 mmol) 및 요오드 (410 g, 1.62 mol)로 처리하고, 밤새 실온에서 교반되도록 하였다. 혼합물을 물 (2 L)로 희석시키고, 5N 염산을 첨가하여 pH를 4로 조정한 후에, 에틸 아세테이트 4 L로 2회 추출하였다. 유기층을 희석된 수성 중아황산나트륨으로 1회, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 두 여과액 모두를 합하고, 흑색 고체 2.6 Kg으로 증발시켰다. 실리카겔 3.5 Kg 상에서 고체 500 g 부분을 헵탄 중 80％ 디클로로메탄으로 용리하면서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (1357 g, 49％ 수율)을 대략 97％ 순도로 수득하였다 (HPLC는 3％ 3,5-디요오도 유사체를 함유하여 97％ 순도를 나타냄; LCMS로 둘다 확인함).
Figure pct00024
제조예 15
1-(2,4-디히드록시-3-요오도-페닐)-3-메틸-부탄-1-온
Figure pct00025
요오드 (4.99 g,19.7 mmol) 및 요오드산칼륨 (2.16 g, 10.1 mmol)을 에탄올 (50 mL) 및 물 (80 mL) 중 12,4-디히드록시-페닐)-3-메틸-부탄-1-온 (9.80 g, 50.5 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응물을 밤새 격렬하게 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 생성물을 오일로서 수득하였다 (15.00 g, 46.9 mmol, 93％ 수율).
Figure pct00026
하기의 화합물을 본질적으로 제조예 15의 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00027
Figure pct00028
제조예 27
1-(2,4-비스-벤질옥시-3-요오도-페닐)-2-메틸-프로판-1-온
22-L 모턴 플라스크에서 1-(2,4-디히드록시-3-요오도-페닐)-2-메틸-프로판-1-온 (1357 g, 4.43 mol), 벤질 브로마이드 (1345 mL, 11.28 mol) 및 탄산세슘 (2460 g, 7.55 mol)을 디메틸포름아미드 (12 L) 중에 합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 염을 여과하고, 여과액을 농축시켰다 (디메틸포름아미드 8 L를 증발 제거함). 잔류물을 염과 합하고, 물 (10 L)로 희석하고, 2:1 에틸 아세테이트/톨루엔 (2 x 6 L)으로 추출하였다. 추출물을 물 (3 x 4 L), 염수로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 고체를 헥산 중 10％ 에틸 아세테이트 9 L 중에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 고체를 헥산으로 세척하고, 공기 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (1710 g, 79％ 수율).
Figure pct00029
제조예 28
1-(2,4-비스-벤질옥시-3-요오도-페닐)-3-메틸-부탄-1-온
Figure pct00030
벤질 브로마이드 (17.63 g, 103.1 mmol, 12.3 mL) 및 탄산세슘 (30.53 g, 93.7 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 (120 mL) 중 1-(2,4-디히드록시-3-요오도-페닐)-3-메틸-부탄-1-온 (15.00 g, 46.9 mmol)의 용액에 실온에서 아르곤 기체 하에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에 오일로 농축시켰다. 오일을 에테르 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에테르 (2x)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 적색빛 오일을 수득하였다 (22.5 g, 45 mmol, 96％ 수율).
Figure pct00031
하기의 화합물을 본질적으로 제조예 28의 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00032
Figure pct00033
제조예 40
1-(2,4-비스-벤질옥시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로판-1-온
22-L 모턴 플라스크에서 1-(2,4-비스-벤질옥시-3-요오도-페닐)-2-메틸-프로판-1-온 (1500 g, 3.08 mol)을 디메틸포름아미드 (11 L) 중에서 교반하고, 메틸 디플루오로(플루오로술포닐)아세테이트 (1622 g, 8.44 mol), 헥사메틸인산 트리아미드 (1475 mL, 8.47 mol) 및 구리(I) 요오다이드 (890 g, 4.67 mol)로 처리하였다. 유리 소결된 질소 유입구 튜브를 통해 1시간 동안 탈기시킨 후에, 17시간 동안 80℃로 가열하고, 주말 내내 실온에서 교반하였다. 염으로부터 용액을 여과해 내고, 여과액을 감압하에 농축시켰다 (약 10 L의 용매를 제거함). 염을 에틸 아세테이트 (4 L)로 세척하고, 세척액을 농축된 잔류물과 합하고, 이 혼합물을 22 L 분리 깔때기에 옮겼다. 혼합물을 톨루엔 (2 L)으로 추가로 희석하고, 수산화암모늄 (500 mL, 진한) 및 염화암모늄 (250 g)을 함유한 물 (8 L)로 세척하였다. 층을 분리하고, 물층을 2:1 에틸 아세테이트/톨루엔 (6 L)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 수산화암모늄 (500 mL, 진한) 및 염화암모늄 (250 g)을 함유한 물 (4 L), 물 (4 L), 포화 수성 염화나트륨 (4 L)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 증발시켜 표제 화합물을 적색빛 오일로서 수득하였다 (1460 g, 99％ 수율).
Figure pct00034
별법으로, 제조예 40의 화합물은 헥사메틸인산 트리아미드를 디메틸포름아미드로 대체하여 제조할 수 있다.
제조예 41
1-(2,4-비스-벤질옥시-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-메틸-부탄-1-온
Figure pct00035
메틸 디플루오로(플루오로술포닐)아세테이트 (23.32 g, 121.4 mmol, 15.4 mL), 구리(I) 요오다이드 (12.85 g, 67.5 mmol)를 디메틸아세트아미드 (158 mL) 및 헥사메틸인산 트리아미드 (22 mL) 중 1-(2,4-비스-벤질옥시-3-요오도-페닐)-3-메틸-부탄-1-온 (22.5 g, 45 mmol)의 용액에 첨가하였다. 아르곤을 반응 혼합물을 5분 동안 버블링시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하고, 에테르로 세척하였다. 여과액을 분리 깔때기로 옮기고, 에테르 (3x)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 표제 화합물을 암색 오일로서 수득하였다 (19.1 g, 38.9 mmol, 86％ 수율).
Figure pct00036
하기의 화합물을 본질적으로 제조예 41의 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00037
Figure pct00038
제조예 53
1-(2,4-디히드록시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로판-1-온
1-(2,4-비스-벤질옥시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로판-1-온 (1460 g, 3.07 mol)을 디메틸 술피드 (8 L, 108.81 mol) 중에서 교반하고, 메탄술폰산 (2.5 L, 38.13 mol)으로 처리한 후에, 밤새 부드럽게 환류시켰다. 혼합물을 33℃로 냉각시키고, 혼합물을 환류 미만으로 유지하도록 하는 그러한 속도로 부순 얼음 (약 6 Kg)으로 처리하였다. 혼합물을 분리 깔때기에 옮기고, 층을 분리하고, 물층을 에틸 아세테이트 (6 L)로 추출하였다. 유기층을 물 (4 L), 포화 염화나트륨 용액 (4 L)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 갈색 고체로 증발시켰다. 고체를 톨루엔 (4 L)으로부터 재결정화하여 1-(2,4-디히드록시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로판-1-온 527 g을 황갈색 고체로서 수득하였다 (3회 수확물). 여과액을 흑색 모래질 오일 380 g으로 농축시키고, 실리카겔 패드를 통해 여과하여 황색 고체 216 g을 수득하고, 이것을 톨루엔으로부터 재결정화하여 추가 물질 69 g을 수득하였다. 모든 로트를 합하여 표제 화합물을 수득하였다 (596 g, 78％ 수율):
Figure pct00039
제조예 54
1-(2,4-디히드록시-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-메틸-부탄-1-온
Figure pct00040
메탄술폰산 (41 mL)을 디메틸 술피드 (146 mL) 중 1-(2,4-비스-벤질옥시-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-메틸-부탄-1-온 (19.1 g, 38.9 mmol)의 용액에 실온에서 아르곤 기체 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 부드럽게 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 오일을 수득하였다. 생성된 조질의 오일을 25％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다 (5.3 g, 20.2 mmol, 52％ 수율).
Figure pct00041
하기의 화합물을 본질적으로 제조예 54의 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00042
Figure pct00043
제조예 65
시클로프로필-(2,4-디히드록시-3-트리플루오로메틸-페닐)-메타논
(2,4-비스-벤질옥시-3-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로필-메타논 (881 mg, 1.86 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (15 mL) 중에 용해시키고, 탄소상 팔라듐 (594 mg, 557 μmole)을 첨가하였다. 탈기시키고 (3x), 138 kPa (게이지)에서 수소 분위기 하에 4시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 필터 셀을 통해 여과하고, 농축시켜 조질의 표제 화합물을 수득하였다 (470 mg, 1.91 mmol).
Figure pct00044
제조예 66
1-(3-브로모-2,4-디히드록시-페닐)-에타논
Figure pct00045
1-(3-브로모-2-히드록시-4-메톡시-페닐)-에타논 (20 g, 82 mmol)을 디클로로메탄 (500 mL) 중 -30℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 삼브롬화붕소 (30 mL, 318 mmol)로 처리하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 부순 얼음에 붓고, 1시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기층을 물, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 2:1 디클로로메탄/헥산으로 용리하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득하였다 (13.8 g, 74％ 수율).
Figure pct00046
하기의 화합물을 본질적으로 제조예 66의 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00047
제조예 70
(4-히드록시메틸-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00048
4-목 22-L 둥근 바닥 플라스크에서 테트라히드로푸란 중 리튬 알루미늄 히드라이드의 1.0M 용액 (8 L)을 교반하고, 40℃로 가열하고, 온도를 60℃ 미만으로 유지하는 그러한 속도로 순수한 4-시아노벤조산 (350 g, 2.36 mol)으로 25 g 부분씩 처리하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 얼음 배스로 약 5℃로 냉각시키고, 모든 첨가 동안 온도를 25℃ 미만으로 유지하는 그러한 속도로 물 (304 mL), 15％ 수산화나트륨 수용액 (304 mL) 및 물 (912 mL)로 처리하였다. 얼음 배스를 제거하고, 약 1시간 동안 교반한 후에, 여과하고, 케이크를 테트라히드로푸란 (2 L)으로 세척하였다. 여과액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 디-tert-부틸 디카르보네이트 (576 g, 2.59 mol)로 처리하였다. 밤새 실온에서 교반한 후에, 에틸 에테르 (7.5 L)로 희석하고, 염수 (2 x 2 L)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 회백색 고체로 증발시켰다. 고체를 에틸 아세테이트 (1 L) 및 헥산 (8 L) 중에 슬러리화시키고, 여과하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (457 g, 82％ 수율).
Figure pct00049
제조예 71
2-클로로-4-메틸-벤조산 메틸 에스테르
1,4-디옥산 중 4N 염화수소 (20 mL, 80 mmol)를 메탄올 (60 mL) 중 2-클로로-4-메틸벤조산 (5.0 g, 29.3 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 주말 내내 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성물을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 갈색빛 오일로서 수득하였다 (4.7 g, 25.5 mmol).
하기의 화합물을 본질적으로 제조예 71의 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00050
제조예 74
4-브로모메틸-2-클로로-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00051
벤조일 퍼옥시드 (308 mg, 1.27 mmol)를 무수 사염화탄소 (100 mL) 중 메틸-3-클로로-4-메틸벤조에이트 (4.7 g, 25.5 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (4.98 g, 28.00 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 표제 화합물을 조질의 오일로서 수득하였다 (7.6 g, 28.8 mmol).
Figure pct00052
하기의 화합물을 본질적으로 제조예 74의 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00053
제조예 78
4-아지도메틸-2-클로로-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00054
나트륨 아지드 (2.44 g, 37.49 mmol)를 무수 디메틸포름아미드 (100 mL) 중 조질의 4-브로모메틸-2-클로로-벤조산 메틸 에스테르 (7.6 g, 28.84 mmol)에 실온에서 아르곤 기체 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에테르 (3x)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다 (5.8 g, 25.7 mmol).
하기의 화합물을 본질적으로 제조예 78의 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00055
제조예 83
4-아미노메틸-2-클로로-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00056
트리페닐포스핀 (30.3 g, 115 mmol)을 테트라히드로푸란 (152 mL) 및 물 (4.6 mL) 중 조질의 4-아지도메틸-2-클로로-벤조산 메틸 에스테르 (5.8 g, 25.7 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 1N 염산 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 유기층을 물로 세척하였다. 수성층을 합하고, 에틸 아세테이트로 세척한 후에, 1N 수산화나트륨으로 중성화시켰다. 생성된 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 표제 화합물을 수득하였다 (2.2 g, 11.0 mmol).
Figure pct00057
하기의 화합물을 본질적으로 제조예 83의 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00058
제조예 86
4-아미노메틸-3-메톡시-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00059
에탄올 (200 mL) 중 4-아지도메틸-3-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (4.1 g, 18.5 mmol) 및 탄소상 팔라듐 (4.9 g, 4.63 mmol)의 혼합물을 수소 분위기 하에 345 KPa에서 24시간 동안 실온에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여과액을 농축시켜 조질의 표제 화합물을 수득하였다 (2.9 g, 14.9 mmol).
Figure pct00060
이것 그대로 다음 단계에 사용하였다.
하기의 화합물을 본질적으로 제조예 86의 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00061
제조예 88
(4-아미노메틸-3-플루오로-페닐)-메탄올
테트라히드로푸란 중 1M 리튬 알루미늄 히드라이드 (121 mL, 121 mmol)를 무수 테트라히드로푸란 (100 mL)에 아르곤 기체 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 가온시키고, 4-시아노-3-플루오로벤조산 (5.0 g, 30.28 mmol)을 소량씩 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반한 후에, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (5 mL), 15％ 수산화나트륨 용액 (17 mL) 및 물 (5 mL)을 순차적으로 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 규조토를 통해 여과하고, 여과액을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (4.4 g, 28.4 mmol).
제조예 89
4-아미노메틸-3-메틸-벤조산 메틸 에스테르
팔라듐 아세테이트 (1.5 g, 6.5 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (4.4 g, 7.9 mmol), 4-브로모-2-메틸-벤조니트릴 (12.5 g, 64 mmol), 메탄올 (159 ml), 아세토니트릴 (240 ml), 트리에틸아민 (46 ml)을 파르(Parr)® 오토클레이브에 첨가하였다. 오토클레이브를 밀폐시키고, N2로 퍼징하고 (6x), 일산화탄소로 퍼징하고 (6x), 일산화탄소 (862 KPa)로 가압하였다. 반응물을 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 여과하였다. 여과액을 농축시켰다. 잔류물 (41 g)을 메탄올 (1 L) 중에 재용해시켰다. 메탄올 중 7N 암모니아 (428 mL) 및 라니 니켈 (8 ml)을 첨가하였다. 질소 기체로 퍼징하고 (3x), 수소 기체로 퍼징하고 (3x), 수소 기체로 419 KPa까지 가압하였다. 이것을 40℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각되도록 하고, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축시켜 조질의 표제 화합물을 수득하였다 (16.8 g).
제조예 90
4-시아노-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르
1,4-디옥산 중 4N 히드로클로라이드 (100 mL, 400 mmol)를 메탄올 (100 mL) 중 4-시아노-2-플루오로-벤조산 (10.0 g, 60.5 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 20％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (6.8 g, 38.0 mmol).
제조예 91
4-아미노메틸-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르
에탄올 중 라니 니켈 (1.2 g, 1.2 ml)의 슬러리를 메탄올 중 2N 암모니아 (580 mL) 중의 4-시아노-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르 (5.8 g, 30.0 mmol)에 첨가하였다. 질소 기체로 퍼징하고 (3x), 수소 기체로 퍼징하고 (3x), 수소 기체로 419 KPa까지 가압하였다. 반응물을 40℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각되도록 하고, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 조질의 표제 화합물로 농축시켰다 (6.9 g, 99％).
Figure pct00062
제조예 92
4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-2-클로로-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00063
디-tert-부틸-디카르보네이트 (2.65 g, 12.1 mmol)를 tert-부탄올 (100 mL) 중 4-아미노메틸-2-클로로-벤조산 메틸 에스테르 (2.2 g, 11.0 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성물을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (3.2 g, 10.7 mmol).
Figure pct00064
하기의 화합물을 본질적으로 제조예 92의 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00065
제조예 100
4-[(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-3-메틸-벤조산 메틸 에스테르
60％ 수소화나트륨 유분산액 (472 mg, 11.81 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 (50 mL) 중 4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-3-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (3.0 g, 10.74 mmol)에 0℃에서 아르곤 기체 하에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반하였다. 메틸 요오다이드 (735 μL, 11.8 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 25％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00066
제조예 101
(3-클로로-4-히드록시메틸-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00067
테트라히드로푸란 중 1M 리튬 알루미늄 히드라이드 (32 mL, 32 mmol)를 무수 테트라히드로푸란 (240 mL)에 실온에서 아르곤 기체 하에 첨가하고, 0℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 (120 mL) 중 4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-2-클로로-벤조산 메틸 에스테르 (3.2 g, 10.7 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 35％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (2.1 g, 7.7 mmol).
Figure pct00068
하기의 화합물을 본질적으로 제조예 101의 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00069
제조예 109
(3-요오도메틸-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
폴리스티렌-결합 트리페닐포스핀 (4.27 g, 12.8 mmol) 및 이미다졸 (0.86 g, 12.7 mmol)을 디클로로메탄 (45 mL) 중에서 교반하였다. 디클로로메탄 (45 mL) 중 (3-히드록시메틸-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.70 g, 6.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 요오드 (3.22 g, 12.7 mmol)를 3부분으로 첨가하였다. 16시간 동안 교반하였다. 규조토 패드를 통해 여과하였다. 수성 티오황산나트륨으로 세척하였다. 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 25％ 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용리하는 실리카 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다 (2.53 g, 7.3 mmol).
제조예 110
3-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-벤조산 메틸 에스테르
3-아미노메틸-벤조산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (2.13 g, 10.6 mmol)를 디클로로메탄 (200 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (100 mL)의 혼합물 중에서 교반하였다. 디-tert-부틸-디카르보네이트 (2.76 g, 12.7 mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 20-30％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (2.8 g, 100％).
제조예 111
3-[(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-벤조산 메틸 에스테르
3-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-벤조산 메틸 에스테르 (2.80 g, 10.6 mmol)를 디메틸포름아미드 (60 mL) 중에 용해시켰다. 60％ 수소화나트륨 유분산액 (0.52 g, 13 mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드 (0.81 mL, 13 mmol)를 첨가하고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 15-25％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.70 g, 57％).
제조예 112
(3-히드록시메틸-벤질)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00070
3-[(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-벤조산 메틸 에스테르 (1.70 g, 6.1 mmol)를 테트라히드로푸란 (60 mL) 중에 0℃에서 용해시켰다. 테트라히드로푸란 중 리튬 알루미늄 히드라이드의 1M 용액 (8 mL, 8 mmol)을 적가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (3 mL), 5N 수산화나트륨 용액 (3 mL) 및 추가의 물 (9 mL)로 켄칭하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 40-60％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.42 g, 93％).
제조예 113
6-히드록시메틸-니코틴산 메틸 에스테르
2,5-피리딘디카르복실산 디메틸 에스테르 (15 g, 76.8 mmol), 염화칼슘 (34.12 g, 307.4 mmol), 에탄올 (100 mL) 및 테트라히드로푸란 (100 mL)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨 (3.49 g, 92.3 mmol)을 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 0℃에서 유지하고, 혼합물을 7시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 제거하였다. 혼합물을 얼음 상에 부었다. 디클로로메탄 (100 mL x 4)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물 6-히드록시메틸-니코틴산 메틸 에스테르 9.6 g (75 ％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00071
제조예 114
6-클로로메틸-니코틴산 메틸 에스테르
6-히드록시메틸-니코틴산 메틸 에스테르 (9.6 g, 57.4 mmol) 및 디클로로메탄 (200 mL)을 플라스크에 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드 (10.25 g, 86.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조질의 6-클로로메틸-니코틴산 메틸 에스테르 (13 g, 102 ％ 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00072
제조예 115
6-아지도메틸-니코틴산 메틸 에스테르
6-클로로메틸-니코틴산 메틸 에스테르 (9.1 g, 40.98 mmol) 및 디메틸술폭시드 (100 mL)를 플라스크 내에 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 나트륨 아지드 (4 g, 61.47 mmol) 및 탄산나트륨 (13 g, 122.9 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물이 서서히 실온으로 가온되도록 하였다. 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (100 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 디에틸 에테르 (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 생성물 (6.8 g, 86％ 수율)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00073
제조예 116
6-아미노메틸-피리딘-3-일-메탄올
6-아지도메틸-니코틴산 메틸 에스테르 (2.3 g, 11.97 mmol) 및 테트라히드로푸란 (100 mL)를 플라스크 내에 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 중 1M 리튬 알루미늄 히드라이드 용액 (17.95 mL, 17.95 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 얼음으로 켄칭하였다. 포화 로쉘(Rochelle) 염 용액 10 mL를 첨가하였다. 30분 동안 교반하였다. 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 6-아미노메틸-피리딘-3-일-메탄올 (1.6 g, 97 ％ 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
제조예 117
5-히드록시메틸-피리딘-2-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
6-아미노메틸-피리딘-3-일-메탄올 (1.6 g, 11.58 mmol) 및 테트라히드로푸란 (50 mL)을 플라스크에 첨가하였다. 이어서, 디-tert-부틸-디카르보네이트 (3.79 g, 17.3 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 30분 동안 교반하였다. 농축시켜 잔류물을 얻었다. 생성물을 디클로로메탄 중 메탄올 (95:5→9:1)로 용리하는 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 5-히드록시메틸-피리딘-2-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.03 g, 73％)를 수득하였다.
Figure pct00074
제조예 118
(3-클로로-4-메틸-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
디-tert-부틸-디카르보네이트 (15.3 g, 70.0 mmol)를 tert-부틸 알콜 (250 mL) 중 3-클로로-4-메틸벤질아민 (9.9 g, 63.6 mmol)에 실온에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반하고, 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성물을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (16.2 g, 63.3 mmol).
Figure pct00075
제조예 119
(3-클로로-4-메틸-벤질)-디카르밤산 디-tert-부틸 에스테르
디-tert-부틸-디카르보네이트 (7.51 g, 34.4 mmol), 디이소프로필에틸아민 (6.0 mL, 34.41 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (382 mg, 3.13 mmol)을 무수 디클로로메탄 (150 mL) 중 (3-클로로-4-메틸-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (8.0 g, 31.3 mmol)에 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성물을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 15％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (3.3 g, 9.27 mmol).
Figure pct00076
제조예 120
(4-브로모메틸-3-클로로-벤질)-디카르밤산 디-tert-부틸 에스테르
Figure pct00077
벤조일 퍼옥시드 (34 mg, 140 mmol)를 무수 사염화탄소 (22 mL) 중 (3-클로로-4-메틸-벤질)-디카르밤산 디-tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 2.8 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (550 mg, 3.1 mmol)의 혼합물에 실온에서 아르곤 기체 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, 실온으로 밤새 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 20％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (614 mg).
Figure pct00078
제조예 121
1-트리틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
트리에틸아민 (1.88 mL, 13.48 mmol)을 무수 아세토니트릴 (25 mL) 중 메틸-4-이미다졸카르복실레이트 (1.0 g, 7.93 mmol) 및 트리페닐메틸 클로라이드 (2.43 g, 8.72 mmol)의 혼합물에 10분에 걸쳐 실온에서 첨가하고, 밤새 교반하였다. 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 1N 히드로클로라이드 용액, 물, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 1-트리틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (2.8 g, 7.60 mmol)를 수득하였다.
제조예 122
1-트리틸-1H-이미다졸-4-카르복실산
1N 수산화나트륨 (22.8 mL, 22.8 mmol)을 테트라히드로푸란 (20 mL) 및 메탄올 (20 mL) 중 1-트리틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (2.8 g, 7.60 mmol)에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5N 수성 히드로클로라이드를 사용하여 pH 약 6로 산성화시켰다. 여과하고, 고체를 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (2 g, 5.64 mmol).
제조예 123
1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
수소화나트륨 (2.87 g, 71.7 mmol, 광유 중 60％)을 10분에 걸쳐 디메틸포름아미드 (150 ml) 중 1H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (6.03 g, 47.8 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 조금씩 첨가하였다. 냉각 배스를 제거하고, 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이소프로필 요오다이드 (8.94 g, 52.6 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 냉각 배스를 제거하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 세척하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 오일을 얻었다. 오일을 25％ 아세톤/헥산으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 생성물을 오일로서 수득하였다 (1.41 g, 8.4 mmol, 17％ 수율).
Figure pct00079
제조예 124
1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실산
물 (8 ml) 중 수산화리튬 일수화물 (1.06 g, 25.1 mmol)의 용액을 메탄올 (10 ml) 및 테트라히드로푸란 (8 ml) 중 1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (1.41 g, 8.38 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 농축시켜 고체를 얻었다. 고체를 소량의 물 중에 용해시키고, 5N 염산을 사용하여 pH 4로 조정하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 세척한 후에, 수성층을 농축시켜 조 생성물을 고체로서 수득하였다 (2.09 g).
Figure pct00080
제조예 125
{4-[3-히드록시-4-(3-메틸-부티릴)-2-트리플루오로메틸-페녹시메틸]-벤질}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00081
1-(2,4-디히드록시-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-메틸-부탄-1-온 (2 g, 7.63 mmol), (4-히드록시메틸-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.99 g, 8.39 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2.20 g, 8.39 mmol)을 무수 톨루엔 (125 mL) 중에 실온에서 아르곤 기체 하에 혼합하였다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.70 g, 8.39 mmol, 1.7 mL)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 25％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (1.5 g, 3.12 mmol, 41％ 수율).
Figure pct00082
하기의 화합물을 본질적으로 제조예 125의 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
제조예 150
[3-클로로-4-(3-히드록시-4-이소부티릴-2-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-벤질]-디카르밤산 디-tert-부틸 에스테르
Figure pct00086
조질의 (4-브로모메틸-3-클로로-벤질)-디카르밤산 디-tert-부틸 에스테르 (614 mg)를 무수 디메틸포름아미드 (25 mL) 중 1-(2,4-디히드록시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로판-1-온 (385 mg, 1.55 mmol)의 용액에 첨가하였다. 탄산리튬 (219 mg, 2.97 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 60℃에서 20시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 물 내로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 20％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 표제 화합물을 수득하고 (320 mg), 이것은 여전히 불순물을 함유하였다.
Figure pct00087
하기의 화합물을 본질적으로 제조예 150의 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00088
제조예 152
1-[4-(4-아미노메틸-벤질옥시)-2-히드록시-3-트리플루오로메틸-페닐]-2-메틸-프로판-1-온 히드로클로라이드
Figure pct00089
2개의 개별 22-L 모턴 플라스크 내에서 톨루엔 (9 L) 중 1-(2,4-디히드록시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로판-1-온 (211 g, 850.1 mmol), (4-히드록시메틸-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (195 g, 821.8 mmol) 및 트리페닐포스핀 (212 g; 808.3 mmol)의 용액을 기계적으로 교반하였다. 용액을 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (183 mL, 923 mmol)로 60분에 걸쳐 처리한 후에, 주말 내내 실온에서 교반하였다. 용액을 합하고, 갈색 오일로 증발시켰다. 오일을 1,4-디옥산 (8 L) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 중 4N 염화수소 용액 (3 L, 12 mole)으로 처리하고, 6시간 동안 92℃로 가열하였다 (기체 제거 및 침전은 가온 기간 동안 52℃에서 관찰됨). 실온으로 냉각시키고, 생성된 고체를 여과하고, 디옥산, 헥산 중 30％ 디옥산, 및 헥산으로 세척하여 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다 (510 g, 78％ 수율).
Figure pct00090
제조예 153
1-[4-(4-아미노메틸-벤질옥시)-2-히드록시-3-트리플루오로메틸-페닐]-3-메틸-부탄-1-온 히드로클로라이드
Figure pct00091
1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (25 mL)를 무수 1,4-디옥산 (25 mL) 중 {4-[3-히드록시-4-(3-메틸-부티릴)-2-트리플루오로메틸-페녹시메틸]-벤질}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.4 g, 2.91 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응물을 50℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (934 mg, 2.24 mmol, 77％ 수율).
하기의 화합물을 본질적으로 제조예 153의 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
제조예 180
1-트리틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 4-[4-(3,3-디메틸-부티릴)-3-히드록시-2-트리플루오로메틸-페녹시메틸]-벤질아미드
1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (63.8 mg; 417 μmol), 1-트리틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 (148 mg, 417 μmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (79.9 mg, 417 μmol)를 무수 아세토니트릴 (7 mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 1-[4-(4-아미노메틸-벤질옥시)-2-히드록시-3-트리플루오로메틸-페닐]-3,3-디메틸-부탄-1-온 히드로클로라이드 (150 mg, 347 μmol) 및 트리에틸아민 (97 μL, 695 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 및 고체로 켄칭하고, 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (220 mg, 301 μmol).
Figure pct00095
제조예 181
4-(아미노메틸)페닐메탄올 히드로클로라이드
1,4-디옥산 중 4N 염화수소 (25 mL)를 1,4-디옥산 (25 mL) 중 (4-히드록시메틸-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.0 g, 12.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 고체를 여과하고, 이것을 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다 (2.1 g, 12.1 mmol).
제조예 182
N-(4-(히드록시메틸)벤질)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복스아미드
Figure pct00096
무수 아세토니트릴 (150 mL) 중 1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 (4.0 g, 31.67 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (6.6 g, 34.5 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (5.29 g, 34.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 (4-아미노메틸-페닐)-메탄올 히드로클로라이드 (5.0 g, 28.8 mmol) 및 트리에틸아민 (8.4 mL, 60.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (4.6 g, 18.8 mmol).
Figure pct00097
제조예 183
N-(4-(요오도메틸)벤질)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복스아미드
무수 디클로로메탄 (12 mL) 중 중합체 지지된 트리페닐포스핀 (1.0 g, 3 mmol/g, 3.0 mmol), 1H-이미다졸 (208 mg, 3.06 mmol) 및 요오드 (776 mg; 3.06 mmol)의 혼합물을 30분 동안 부드럽게 교반하였다. 반응 혼합물에, 무수 디클로로메탄 (5.0 mL) 중 N-(4-(히드록시메틸)벤질)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복스아미드 (500 mg, 2.04 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 부드럽게 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 수성 10％ 티오황산나트륨 용액으로 세척하였다. 수성층을 분리하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 표제 화합물로 농축시켰다 (532 mg, 1.50 mmol).
Figure pct00098
실시예 1
1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 4-(3-히드록시-4-이소부티릴-2-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-벤질아미드
Figure pct00099
테트라히드로푸란 (8 L) 중 1-[4-(4-아미노메틸-벤질옥시)-2-히드록시-3-트리플루오로메틸-페닐]-2-메틸-프로판-1-온 히드로클로라이드 (244 g, 604 mmol), 1-메틸-이미다졸-4-카르복실산 (95 g, 753 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (118 g, 770 mmol)의 현탁액을 2개의 개별 22-L 모턴 플라스크에서 기계적으로 교반하였다. 각각의 용액을 디이소프로필에틸아민 (269 mL, 1.54 mol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (145 g, 756 mmol)로 단일 부분으로 처리하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 각각을 물 4 L로 희석하고, 에틸 아세테이트 4 L로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 황갈색 발포체로 증발시켰다. 발포체를 합하고, 이소프로판올 (6 L)로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (426 g, 74％ 수율).
Figure pct00100
실시예 2
1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 4-[3-히드록시-4-(3-메틸-부티릴)-2-트리플루오로메틸-페녹시메틸]-벤질아미드
Figure pct00101
1-[4-(4-아미노메틸-벤질옥시)-2-히드록시-3-트리플루오로메틸-페닐]-3-메틸-부탄-1-온 히드로클로라이드 (120 mg, 287.2 μmol), 1-메틸-1-H-이미다졸-4-카르복실산 (43.5 mg, 344.6 μmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (52.8 mg, 344.6 μmol)을 무수 테트라히드로푸란 (4.5 mL) 중에서 혼합하였다. 트리에틸아민 (72.7 mg, 718 μmol, 100 μL) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (66.1 mg, 344.6 μmol)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔류물을 5％ 메탄올/에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔)에 이어 90/10→20/80 (물/0.1％ 트리플루오로아세트산)/아세토니트릴을 사용하는 역상 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (75 mg, 153 μmol, 53.4％ 수율).
Figure pct00102
하기의 화합물을 본질적으로 실시예 2의 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
실시예 35
1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 3-클로로-4-[4-(3,3-디메틸-부티릴)-3-히드록시-2-트리플루오로메틸-페녹시메틸]-벤질아미드 히드로클로라이드
Figure pct00107
아세톤 (2 mL)을 에틸 아세테이트 (5 mL) 중 1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 3-클로로-4-[4-(3,3-디메틸-부티릴)-3-히드록시-2-트리플루오로메틸-페녹시메틸]-벤질아미드 (140 mg, 260.24 μmol)에 첨가하여 용액을 제조하였다. 디옥산 중 4N 염화수소 (2 mL, 8.00 mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 첨가에 따라 침전물이 형성되었다. 혼합물을 농축시키고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트로 연화처리하였다. 고체를 여과하여 표제 화합물을 수득하였다 (115 mg).
Figure pct00108
하기의 화합물을 본질적으로 실시예 35의 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00109
실시예 45
1H-이미다졸-4-카르복실산 4-[4-(3,3-디메틸-부티릴)-3-히드록시-2-트리플루오로메틸-페녹시메틸]-벤질아미드
Figure pct00110
염화수소의 2.5N 용액 (10 mL, 25.00 mmol)을 에탄올 (10 mL) 중 1-트리틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 4-[4-(3,3-디메틸-부티릴)-3-히드록시-2-트리플루오로메틸-페녹시메틸]-벤질아미드 (217 mg, 296 μmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과하였다. 여과액에 물을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 침전물을 여과하고, 이것을 에테르로 연화처리하여 남아있는 트리틸 불순물을 제거하였다. 고체를 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (121 mg, 83％ 수율).
Figure pct00111
실시예 46
3-메틸-3H-이미다졸-4-카르복실산 [3-(4-아세틸-3-히드록시-2-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-벤질]-메틸-아미드 히드로클로라이드
Figure pct00112
1-[2-히드록시-4-(3-메틸아미노메틸-벤질옥시)-3-트리플루오로메틸-페닐]-에타논 히드로클로라이드 (200 mg, 0.51 mmol), 3-메틸-3H-이미다졸-4-카르복실산 (96 mg, 0.76 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (173 mg, 0.9 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 (123 mg, 0.9 mmol) 및 트리에틸아민 (350 uL, 2.5 mmol)을 테트라히드로푸란 (15 mL) 중에서 교반하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 농축시켰다. 조질의 물질을 4％ 메탄올/디클로로메탄으로 용리하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 커플링 생성물: 3-메틸-3H-이미다졸-4-카르복실산 [3-(4-아세틸-3-히드록시-2-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-벤질]-메틸-아미드를 수득하였다. 이것을 메탄올 중에 용해시키고, 5N 염화수소를 첨가하였다. 최소 부피로 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하여 백색 고체를 침전시켰다. 고체를 수집하고, 이것을 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (186 mg).
Figure pct00113
실시예 47
N-(4-((2-브로모-3-히드록시-4-이소부티릴페녹시)메틸)벤질)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복스아미드
Figure pct00114
탄산리튬 (24 mg, 324 μmol)을 무수 디메틸포름아미드 (4 mL) 중 1-(3-브로모-2,4-디히드록시-페닐)-2-메틸-프로판-1-온 (70 mg, 270 μmol) 및 N-(4-(요오도메틸)벤질)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복스아미드 (106 mg, 297 μmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가온시키고, 1.5시간 동안 교반하였다. 추가의 N-(4-(요오도메틸)벤질)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복스아미드 (20 mg, 56 μmol)를 첨가하고, 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 추가의 탄산리튬 (24 mg, 324 μmol) 및 N-(4-(요오도메틸)벤질)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복스아미드 (20 mg, 56 μmol)를 첨가하고, 밤새 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 구배 90/10→20/80 (물/0.1％트리플루오로아세트산)/아세토니트릴을 용리액으로서 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (22 mg, 45 μmol).
Figure pct00115
하기의 화합물을 본질적으로 실시예 47의 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00116

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    <화학식 I>
    Figure pct00117

    상기 식 중,
    R1은 C1-C5 알킬, C3-C5 시클로알킬 또는 C3-C5 시클로알킬메틸이고;
    R2는 C1-C3 알킬, 클로로, 브로모, 플루오로 또는 트리플루오로메틸이고;
    A는
    Figure pct00118
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소 또는 메틸이고;
    R4는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    R5는 수소, 메틸, 메톡시, 클로로 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기이거나; 또는 플루오로인 2개의 치환기이다.
  2. 제1항에 있어서, A가
    Figure pct00119
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    <화학식 Ia>
    Figure pct00120

    상기 식 중,
    R1은 C1-C5 알킬, C3-C5 시클로알킬 또는 C3-C5 시클로알킬메틸이고;
    R2는 C1-C3 알킬, 브로모 또는 트리플루오로메틸이고;
    R3은 수소 또는 메틸이고;
    R4는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    R5는 수소, 메틸, 메톡시, 클로로 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기이거나; 또는 플루오로인 2개의 치환기이다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-C5 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 트리플루오로메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 C1-C3 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소, 메틸 또는 메톡시인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 이소프로필인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서,
    R1이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 2,2-디메틸프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸 또는 시클로펜틸메틸이고;
    R2가 메틸, 트리플루오로메틸 또는 브로모이고;
    A가
    Figure pct00121
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3이 수소 또는 메틸이고;
    R4가 수소, 메틸, 에틸 또는 이소프로필인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 4-(3-히드록시-4-이소부티릴-2-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-벤질아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 4-(3-히드록시-4-이소부티릴-2-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-벤질아미드인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 청구된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 우울증 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 우울증 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 청구된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 우울증을 치료하는 방법.
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