JP5379227B2 - イミダゾールカルボキサミド - Google Patents
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- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
R1は、C1−C5アルキル、C3−C5シクロアルキル、またはC3−C5シクロアルキルメチルであり、
R2は、C1−C3アルキル、クロロ、ブロモ、フルオロまたはトリフルオロメチルであり、
Aは、以下
R3は、水素またはメチルであり、
R4は、水素またはC1−C3アルキルであり、
R5は、水素、メチル、メトキシ、クロロおよびフルオロからなる群より選択される1つの置換基であるか、またはフルオロである2つの置換基である)
またはその薬理学的に許容可能な塩を提供する。
R1は、C1−C5アルキル、C3−C5シクロアルキル、またはC3−C5シクロアルキルメチルであり、
R2は、C1−C3アルキル、ブロモまたはトリフルオロメチルであり、
R3は、水素またはメチルであり、
R4は、水素またはC1−C3アルキルであり、
R5は、水素、メチル、メトキシ、クロロおよびフルオロからなる群より選択される1つの置換基であるか、またはフルオロである2つの置換基である)
またはその薬理学的に許容可能な塩である。
R1がC1−C5アルキルであり、
R2がトリフルオロメチルであり、
R3が水素であり、
R4がC1−C3アルキルであり、
R5が水素、メチルまたはメトキシであるものである。
R1がイソプロピルであり、
R2がトリフルオロメチルであり、
R3が水素であり、
R4がメチルであり、
R5が水素であるものである。
R1がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、2,2−ジメチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルまたはシクロペンチルメチルであり、
R2がメチル、トリフルオロメチルまたはブロモであり、
Aが以下
R3が水素またはメチルであり、
R4が水素、メチル、エチルまたはイソプロピルであるものである。
A)R4がC1−C3アルキルである式Iの化合物
B)R4がHである式Iの化合物について、式VIIIの化合物
その後、式Iの化合物の薬理学的に許容可能な塩が必要とされる場合、それは、式Iの塩基性化合物と生理学的に許容可能な酸とを反応させることによって、または任意の他の従来の方法によって得られる。
ラットグルタミン酸輸送体EAAT1(興奮性アミノ酸輸送体1)およびGα15サブユニットと共トランスフェクトされたヒトmGluR2受容体を安定に発現する細胞株(例えば、Desai,Burnett,Mayne,Schoepp,Mol,Pharmacol.48,648−657,1995を参照のこと)をこれらの研究のために使用した。Gα15の発現は、このGi共役受容体が、ホスホリパーゼCと共役することを可能にし、蛍光分析によるカルシウム応答アッセイによって受容体活性化を測定する能力を生じる。細胞株を、5%の熱により不活性化され、透析されたウシ胎仔血清、1mMのピルビン酸ナトリウム、10mMのHEPES(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸)、1mMのL−グルタミン、および5μg/mlのブラストサイジンを補足した高グルコースおよび塩酸ピリドキシンを含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)に培養することによって維持した。コンフルエントな培養を、酵素を含まない解離溶液を用いて隔週で継代した。細胞をアッセイの24時間前に収集し、250μMのL−グルタミン(新しく加えた)のみを含む培地中で96ウェル、黒い壁のポリリシンでコーティングしたプレートに1ウェルあたり85K細胞にて分配した。
低い割合の分化強化−72秒(DRL−72)スケジュールを、イミプラミン、フルオキセチン、パロキセチンおよび他のものを含む、臨床的に効果的な抗鬱剤についてのスクリーニングとして広範囲に使用した(Sokolowski JD,Seiden LS.1999.The behavioral effects of sertraline,fluoxetine,and paroxetine differ on the differential−reinforcement−of−low−rate 72−second operant schedule in the rat.Psychopharm(Berl).147(2):153−61)。このアッセイにおいて報告された種々の陽性結果は、ヒト臨床研究における作用の様々な機構を有する化合物もまた、このアッセイシステムにおいて効果的であることを示す。フルオキセチンなどのセロトニン再取り込み阻害剤の他に、イミプラミンまたはレボキセチンなどのノルエピネフリンの取り込みを阻害する化合物もまた、このアッセイにおいて陽性効果を生じることが見出されている。このように、動物における分化強化において陽性結果を示す化合物は、ヒトにおける鬱病を治療するのに有用であると考えられる。
中核体温の上昇である、異常高熱は、ストレスに対する反応においてヒトを含む、多くの動物において正確に立証されている一般的な現象である。多くの不安性障害において、異常高熱は病変の一部として生じ、疾患の症状とみなされる。動物においてストレス誘発性異常高熱を減衰する化合物は、ヒトにおける不安性障害を治療するのに有用であると考えられる。
1−(2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−2−メチル−プロパン−1−オン
12Lモートンフラスコ内で室温にて、レゾルシノール(1010g,9.17mol)を三フッ化ホウ素エーテル(1.9L,15.0mol)中で混合し、機械的に撹拌する。混合物を塩化イソブチリル(880mL,8.37mol)の原液で添加漏斗を介して3時間にわたって処理し、次いで、室温にて一晩撹拌する。冷却オイルを約10kgの砕いた氷内に注ぎ、エチルエーテル(5L総量)で2回抽出する。有機層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして、濾過物を蒸発させて、標題の化合物(1636g,定量的収率)を赤みがかったオイルとして得る。HPLC Rt=4.29min;1H NMR(CDCl3)δ13.03(s,1H),7.69(d,J=12.0Hz,1H),6.4(m,2H),3.51(hept,J=8.0Hz,1H),1.23(d,J=8.0Hz,6H)。
1−(2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−ブタン−1−オン
1−ブロモ−2,4−ビス−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ベンゼン
4−ブロモレゾルシノール(50g,265mmol)をトルエン(1L)中で撹拌し、tert−ブチルジメチルクロロシラン(90g,597mmol)および1H−イミダゾール(50g,734mmol)で処理する。加熱して6時間還流させ、室温にて一晩撹拌する。有機層を水で洗浄し、水酸化ナトリウム水溶液および塩水で希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発することにより、標題の化合物(88.3g,80%収率)を琥珀色のオイルとして得る。1H NMR(CDCl3)δ7.31(d,J=8.0Hz,1H),6.37(m,2H),1.04(s,6H),0.97(s,6H),0.24(s,3H),0.19(s,3H)。
2−シクロプロピル−N−メトキシ−N−メチル−アセトアミド
2−シクロプロピル−1−(2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−エタノン
1−ブロモ−2,4−ビス−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ベンゼン(100g,240mmol)をジエチルエーテル(1L,無水)中で−60℃にて撹拌し、1.7Mのtert−ブチルリチウム入りペンタン(290mL,493mmol)で添加漏斗を介して10分間にわたって処理する。15分撹拌し、次いで、2−シクロプロピル−N−メトキシ−N−メチル−アセトアミド(34g,237mmol)入りの最小量のエチルエーテルで処理する。冷却槽を除去し、1時間撹拌し、1Nの塩酸水溶液(100mL)で処理し、更に1時間撹拌する。層を分離し、有機層を1N塩酸水溶液(100mL)と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をテトラヒドロフラン(1L)中に溶解し、1Nテトラブチルフッ化アンモニウム溶液入りのテトラヒドロフラン(500mL,500mmol)で処理し、3時間撹拌する。混合物を120mLの5N塩酸を含む1Lの水に注ぎ、層を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発する。残留物を25%酢酸エチル入りヘキサンで溶出するシリカゲル(75Lカラムに取り付けられたBiotage(登録商標)Radial Compression)でクロマトグラフすることにより、標題の化合物(43g,94%収率)を単離する。1H NMR(CDCl3)δ12.83(s,1H),7.60(d,J=8.0Hz,1H),6.39(m,2H),5.98(s,1H),2.80(d,J=4.0Hz,2H),1.13(m,1H),0.60(m,2H),0.22(m,2H)。
1−(2,4−ジヒドロキシ−3−ヨード−フェニル)−2−メチル−プロパン−1−オン
1−(2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−2−メチル−プロパン−1−オン(818g,4.54mol)入りのエタノール(3L)と水(6L)の懸濁物を、2つの別個の22Lモートンフラスコ内で機械的に撹拌する。各懸濁物をヨウ素酸カリウム(170g,794mmol)とヨード(410g,1.62mol)で処理し、室温にて一晩撹拌する。混合物を水(2L)で希釈し、5N塩酸の追加によりpH4に調節し、次いで、4Lの酢酸エチルで2回抽出する。有機層を1回、希亜硫酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、両方の濾過物を混合し、2.6Kgの黒色固体まで蒸発する。500g量の固体を、80%ジクロロメタン入りヘプタンで溶出する3.5Kgのシリカゲル上でクロマトグラフすることにより、標題の化合物(1357g,49%収率)を約97%の純度(HPLCでは3%の3,5−ジヨード類似体で97%の純度を示し、LCMSでは両方を確認)にて得る。HPLC Rt=4.75min;1H NMR(CDCl3)δ14.07(s,1H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),6.62(d,J=8.0Hz,1H),6.02(s,1H),3.53(hept,J=8.0Hz,1H),1.24(d,J=8.0Hz,6H);MS(m/z):307.0(M+1)。
1−(2,4−ジヒドロキシ−3−ヨード−フェニル)−3−メチル−ブタン−1−オン
ヨード(4.99g,19.7mmol)およびヨウ素酸カリウム(2.16g,10.1mmol)を、12,4−ジヒドロキシ−フェニル−3−メチル−ブタン−1−オン(9.80g,50.5mmol)入りのエタノール(50mL)と水(80mL)の溶液に室温にて追加する。反応物を一晩激しく撹拌する。反応物を水で希釈し、混合物を酢酸エチル(3×)で抽出する。有機層を混合し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、生成物(15.00g,46.9mmol,93%収率)をオイルとして得る。MS(m/z):321(M+1)。
1−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−3−ヨード−フェニル)−2−メチル−プロパン−1−オン
22Lモートンフラスコ内で、1−(2,4−ジヒドロキシ−3−ヨード−フェニル)−2−メチル−プロパン−1−オン(1357g,4.43mol)、臭化ベンジル(1345ml,11.28mol)、および、炭酸セシウム(2460g,7.55mol)をジメチルホルムアミド(12L)中で混合し、室温にて一晩撹拌する。塩を濾過し、濾過物を濃縮する(8Lのジメチルホルムアミドを蒸発する)。残留物を塩と混合し、水(10L)で希釈し、2:1酢酸エチル/トルエン(2×6L)で抽出する。抽出物を水(3×4L)、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発する。得られた固体を9Lの10%酢酸エチル入りヘキサン中で1時間撹拌し、濾過し、固体をヘキサンで洗浄し、空気乾燥させることにより、標題の化合物(1710g,79%収率)をオフホワイト固体として得る。HPLC Rt=6.60min;1H NMR(DMSO−d6)δ7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.4(m,10H),6.99(d,J=8.0Hz,1H),5.27(s,2H),4.84(s,2H),3.43(hept,J=8.0Hz,1H),0.99(d,J=8.0Hz,6H)。
1−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−3−ヨード−フェニル)−3−メチル−ブタン−1−オン
アルゴンガス下で室温にて、臭化ベンジル(17.63g,103.1mmol,12.3ml)および炭酸セシウム(30.53g,93.7mmol)を、1−(2,4−ジヒドロキシ−3−ヨード−フェニル)−3−メチル−ブタン−1−オン(15.00g,46.9mmol)入り無水ジメチルホルムアミド(120ml)溶液に追加する。反応物を室温にて一晩撹拌する。混合物を濾過し、濾過物を減圧下でオイルまで濃縮する。オイルをエーテルと水の間で分離する。有機層を分離し、水層をエーテル(2×)で抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、赤みがかったオイル(22.5g,45mmol,96%収率)を得る。MS(m/z):501(M+1)。
1−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロパン−1−オン
22Lモートンフラスコ内で、1−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−3−ヨード−フェニル)−2−メチル−プロパン−1−オン(1500g,3.08mol)をジメチルホルムアミド(11L)中で撹拌し、メチルジフルオロ(フルオロスルフォニル)アセテート(1622g,8.44mol)、ヘキサメチルリン酸トリアミド(1475mL,8.47mol)、およびヨウ化銅(I)(890g,4.67mol)で処理する。ガラスフリット窒素注入チューブを介して1時間脱ガス化し、次いで、80℃まで17時間加熱し、室温にて週末にわたって撹拌する。溶液を塩から濾過し、濾過物を減圧下で濃縮する(約10Lの溶媒を除去する)。塩を酢酸エチル(4L)で洗浄し、洗浄物を濃縮された残留物と混合し、混合物を22L分液漏斗へ移動する。混合物を更にトルエン(2L)で希釈し、水酸化アンモニウム(500mL,濃度)と塩化アンモニウム(250g)を含む水(8L)で洗浄する。層を分離し、水層を2:1酢酸エチル/トルエン(6L)で抽出する。有機層を合わせ、水酸化アンモニウム(500mL,濃度)および塩化アンモニウム(250g)を含む水(4L)と、水(4L)と、飽和塩化ナトリウム水溶液(4L)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして、濾過物を蒸発することにより、標題の化合物(1460g,99%収率)を赤みがかったオイルとして得る。HPLC Rt=6.51min;1H NMR(DMSO−d6)δ7.79(d,J=8.0Hz,1H),7.4(m,11H),5.31(s,2H),4.81(s,2H),3.38(hept,J=8.0Hz,1H),1.00(d,J=8.0Hz,6H);19F NMR(DMSO−d6)δ−54.40。
1−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−メチル−ブタン−1−オン
メチルジフルオロ(フルオロスルフォニル)アセテート(23.32g,121.4mmol,15.4mL),ヨウ化銅(I)(12.85g,67.5mmol)を、1−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−3−ヨード−フェニル)−3−メチル−ブタン−1−オン(22.5g,45mmol)入りのジメチルアセトアミド(158mL)およびヘキサメチルリン酸トリアミド(22mL)の溶液に追加する。反応混合物をアルゴンに通して5分間、泡立てる。反応混合物を80℃にて一晩加熱する。室温まで冷却し、固体を濾過し、エーテルで洗浄する。濾過物を分液漏斗に移動し、エーテル(3×)で抽出する。有機層を合わせ、水と飽和重炭酸ナトリウム水溶液と塩水で連続的に洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、暗色オイルとしての標題の化合物(19.1g,38.9mmol,86%収率)まで濃縮する。MS(m/z):465(M+23)。
1−(2,4−ジヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロパン−1−オン
1−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロパン−1−オン(1460g,3.07mol)を、ジメチルスルフィド(8L,108.81mol)中で撹拌し、メタンスルホン酸(2.5L,38.13mol)で処理し、次いで、一晩静かに還流させる。混合物を33℃まで冷却し、砕いた氷(約6Kg)で、混合物の還流が起きない状態を維持する割合にて処理する。混合物を分液漏斗へ移動し、層を分離し、水層を酢酸エチル(6L)で抽出する。有機層を水(4L)と飽和塩化ナトリウム溶液(4L)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、茶色固体まで蒸発する。固体をトルエン(4L)から再結晶化して、527gの1−(2,4−ジヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロパン−1−オンを黄褐色固体(3つの収集物)として得る。濾過物を380gのブラックグリッティオイルまで濃縮し、シリカゲルのパッドを通して濾過することにより、216gの黄色固体を得る。この固体を、トルエンから再結晶化して、69gの更なる物質を得る。全てのロットを混合し、標題の化合物(596g,78%収率)を得る。HPLC Rt=4.98min;1H NMR(DMSO−d6)δ14.15(s,1H),11.70(s,1H),8.06(d,J=8.0Hz,1H),6.57(d,J=8.0Hz,1H),3.62(hept,J=8.0Hz,1H),1.11(d,J=8.0Hz,6H);19F NMR(DMSO−d6)δ−54.50;MS(m/z):249.0(M+1)。
1−(2,4−ジヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−メチル−ブタン−1−オン
アルゴンガス下で室温にて、メタンスルホン酸(41mL)を1−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−メチル−ブタン−1−オン(19.1g,38.9mmol)入りのジメチルスルフィド(146mL)に加える。反応混合物を加熱して一晩静かに還流させる。反応混合物を氷水で急冷し、1時間撹拌する。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3×)で抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することにより、粗オイルを得る。得られた粗オイルを、25%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、標題の化合物(5.3g,20.2mmol,52%収率)を黄褐色固体として得る。MS(m/z):263(M+1)。
シクロプロピル−(2,4−ジヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン
(2,4−ビス−ベンジルオキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロプロピル−メタノン(881mg,1.86mmol)を無水テトラヒドロフラン(15mL)中で溶解し、パラジウム炭素(594mg,557μmole)を加える。脱ガス化(3×)し、水素雰囲気下で138kPa(ゲージ)にて4時間水素化する。反応混合物をフィルタセルで濾過し、濃縮して、粗い標題の化合物(470mg,1.91mmol)を得る。MS(m/z):245(M−1)。
1−(3−ブロモ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−エタノン
(4−ヒドロキシメチル−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
2−クロロ−4−メチル−安息香酸メチルエステル
4N塩化水素入り1,4−ジオキサン(20mL,80mmol)を2−クロロ−4−メチル安息香酸(5.0g,29.3mmol)入りメタノール(60mL)に加える。反応混合物を室温にて週末にわたって撹拌する。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分離する。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×)で抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することにより、標題の化合物(4.7g,25.5mmol)を茶色がかったオイルとして得る。
4−ブロモメチル−2−クロロ−安息香酸メチルエステル
4−アジドメチル−2−クロロ−安息香酸メチルエステル
4−アミノメチル−2−クロロ−安息香酸メチルエステル
4−アミノメチル−3−メトキシ−安息香酸メチルエステル
4−アジドメチル−3−メトキシ−安息香酸メチルエステル(4.1g,18.5mmol)およびパラジウム炭素(4.9g,4.63mmol)入りのエタノール(200mL)の混合物を、水素雰囲気下で345KPaにて24時間、室温にて水素化する。反応混合物を珪藻土で濾過し、濾過物を濃縮して粗い標題の化合物(2.9g,14.9mmol)を得る。MS(m/z):196(M+1)。当該化合物をそのまま次の工程に使用する。
(4−アミノメチル−3−フルオロ−フェニル)−メタノール
1M水素化アルミニウムリチウム入りテトラヒドロフラン(121mL,121mmol)を、無水テトラヒドロフラン(100mL)にアルゴンガス下で加える。反応混合物を40℃まで加熱し、4−シアノ−3−フルオロ安息香酸(5.0g,30.28mmol)を1時間にわたって少量ずつ加える。反応混合物を40℃にて4時間撹拌し、次いで、室温にて一晩撹拌する。反応混合物を0℃まで冷却し、水(5mL)と15%水酸化ナトリウム水溶液(17mL)と水(5mL)を連続的に添加することで急冷する。混合物を室温まで温め、1時間撹拌する。沈殿物を珪藻土で濾過し、濾過物を濃縮して標題の化合物(4.4g,28.4mmol)を得る。
4−アミノメチル−3−メチル−安息香酸メチルエステル
パラジウムアセテート(1.5g,6.5mmol)と、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(4.4g,7.9mmol)と、4−ブロモ−2−メチル−ベンゾニトリル(12.5g,64mmol)と、メタノール(159ml)と、アセトニトリル(240ml)と、トリエチルアミン(46ml)を、Parr(登録商標)オートクレーブに加える。オートクレーブを密封し、N2(6×)でパージし、一酸化炭素(6×)でパージし、一酸化炭素(862KPa)で加圧する。反応物を100℃にて24時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、濾過する。濾過物を濃縮する。残留物(41g)をメタノール(1L)中に再溶解する。7Nアンモニア入りメタノール(428mL)およびラネーニッケル(8ml)を加える。窒素ガス(3×)でパージし、水素ガス(3×)でパージし、水素ガスで419KPaまで加圧する。それを40℃にて18時間加熱する。室温まで冷却し、反応混合物を濾過する。濾過物を濃縮して、粗い標題の化合物(16.8g)得る。
4−シアノ−2−フルオロ−安息香酸メチルエステル
4N塩酸塩入り1,4−ジオキサン(100mL,400mmol)を、4−シアノ−2−フルオロ−安息香酸(10.0g,60.5mmol)入りメタノール(100mL)に加える。反応混合物を室温にて一晩撹拌する。反応混合物を濃縮する。残留物を20%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、標題の化合物(6.8g,38.0mmol)を得る。
4−アミノメチル−2−フルオロ−安息香酸メチルエステル
ラネーニッケル入りのエタノール(1.2g,1.2ml)のスラリーを、4−シアノ−2−フルオロ−安息香酸メチルエステル(5.8g,30.0mmol)入りの2Nアンモニア入りメタノール(580mL)に加える。窒素ガス(3×)でパージし、水素ガス(3×)でパージし、水素ガスで419KPaまで加圧する。反応物を40℃にて18時間加熱する。室温まで冷却し、反応混合物を濾過する。濾過物を濃縮して、粗い標題の化合物(6.9g,99%)を得る。MS(m/z):184(M+1)。
4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−2−クロロ−安息香酸メチルエステル
4−[(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−メチル]−3−メチル−安息香酸メチルエステル
60%水素化ナトリウム分散物入りオイル(472mg,11.81mmol)を4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−3−メチル−安息香酸メチルエステル(3.0g,10.74mmol)入り無水ジメチルホルムアミド(50mL)に、0℃にてアルゴンガス下で少しずつ加える。完全に添加を終えた後、反応混合物を15分、0℃にて撹拌する。ヨウ化メチル(735μL,11.8mmol)を反応混合物に加える。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷し、酢酸エチル(3×)で抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残留物を25%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、標題の化合物を得る。MS(m/z):316 M+23)。
(3−クロロ−4−ヒドロキシメチル−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(3−ヨードメチル−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ポリスチレン結合トリフェニルホスフィン(4.27g,12.8mmol)およびイミダゾール(0.86g,12.7mmol)入りジクロロメタン(45mL)を攪拌する。(3−ヒドロキシメチル−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.70g,6.1mmol)入りジクロロメタン(45mL)の溶液を加える。ヨウ素(3.22g,12.7mmol)を3回に分けて加える。16時間攪拌する。珪藻土のパッドで濾過する。チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し、濃縮する。残留物を25%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上でクロマトグラフすることにより、標題の化合物(2.53g,7.3mmol)を得る。
3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−安息香酸メチルエステル
3−アミノメチル−安息香酸メチルエステル塩酸塩(2.13g,10.6mmol)を、ジクロロメタン(200mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)の混合物中で攪拌する。二炭酸ジ−tert−ブチル(2.76g,12.7mmol)を加え、2時間攪拌する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し、濃縮する。残留物を20〜30%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、標題の化合物(2.8g,100%)を得る。
3−[(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−メチル]−安息香酸メチルエステル
3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−安息香酸メチルエステル(2.80g,10.6mmol)をジメチルホルムアミド(60mL)中に溶解する。60%水素化ナトリウム分散物をオイル(0.52g,13mmol)に加える。1時間攪拌する。ヨウ化メチル(0.81mL,13mmol)を加え、更に1時間攪拌する。反応物を水で急冷し濃縮する。残留物を酢酸エチルと水との間に分離する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し、濃縮する。残留物を、15〜25%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、標題の化合物(1.70g,57%)を得る。
(3−ヒドロキシメチル−ベンジル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
3−[(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−メチル]−安息香酸メチルエステル(1.70g,6.1mmol)をテトラヒドロフラン(60mL)中に0℃にて溶解する。1Mの水素化アルミニウムリチウム入りテトラヒドロフラン(8mL,8mmol)の溶液を滴下し、2時間攪拌する。反応物を水(3mL)と、5N水酸化ナトリウム水溶液(3mL)と、更なる水(9mL)で急冷し、濾過し、濃縮する。残留物を40〜60%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製して、標題の化合物(1.42g,93%)を得る。
6−ヒドロキシメチル−ニコチン酸メチルエステル
2,5−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル(15g,76.8mmol)と、塩化カルシウム(34.12g,307.4mmol)と、エタノール(100mL)と、テトラヒドロフラン(100mL)を、反応フラスコ内に加える。混合物を0℃まで冷却する。水素化ホウ素ナトリウム(3.49g,92.3mmol)を反応混合物にゆっくりと加える。反応混合物の温度を0℃に維持し、混合物を7時間攪拌する。固体を濾過により除去する。混合物を氷上に注ぐ。ジクロロメタン(100mL×4)で抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧下で溶媒を除去し、9.6g(75%収率)の6−ヒドロキシメチル−ニコチン酸メチルエステルの粗生成物を得る。MS(m/z):168.3(M+1)。
6−クロロメチル−ニコチン酸メチルエステル
6−ヒドロキシメチル−ニコチン酸メチルエステル(9.6g,57.4mmol)およびジクロロメタン(200mL)をフラスコに加え、0℃まで冷却する。塩化チオニル(10.25g,86.14mmol)を加える。混合物を室温にて1時間攪拌する。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗6−クロロメチル−ニコチン酸メチルエステル(13g,102%収率)を黄色固体として得る。MS(m/z):223(M+1)。
6−アジドメチル−ニコチン酸メチルエステル
6−クロロメチル−ニコチン酸メチルエステル(9.1g,40.98mmol)およびジメチルスルホキシド(100mL)をフラスコに加え、0℃まで冷却する。アジ化ナトリウム(4g,61.47mmol)および炭酸ナトリウム(13g,122.9mmol)を反応混合物に加える。混合物を室温までゆっくりと温める。1時間室温にて攪拌する。水(100mL)を混合物に加える。ジエチルエーテル(100mL×3)で抽出する。有機層を水と塩水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、生成物(6.8g,86%収率)を淡黄色オイルとして得る。MS(m/z):193.3(M+1)。
6−アミノメチル−ピリジン−3−イル−メタノール
6−アジドメチル−ニコチン酸メチルエステル(2.3g,11.97mmol)およびテトラヒドロフラン(100mL)をフラスコに加え、0℃まで冷却する。1M水素化アルミニウムリチウム溶液入りテトラヒドロフラン(17.95mL,17.95mmol)をゆっくりと加える。混合物を30分攪拌する。反応物を氷で急冷する。10mLの飽和ロッシェル塩溶液を加える。30分撹拌する。濾過し、溶媒を減圧下で除去して、6−アミノメチル−ピリジン−3−イル−メタノール(1.6g,97%収率)を黄色オイルとして得る。
5−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
6−アミノメチル−ピリジン−3−イル−メタノール(1.6g,11.58mmol)およびテトラヒドロフラン(50 mL)をフラスコに加える。次いで、二炭酸ジ−tert−ブチル(3.79g,17.3mmol)を反応混合物に加える。30分撹拌する。濃縮して残留物を得る。生成物を、メタノール入りのジクロロメタン(95:5〜9:1)で溶出するクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、5−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.03g,73%)を得る。MS(m/z):239.3(M+1)。
(3−クロロ−4−メチル−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
二炭酸ジ−tert−ブチル(15.3g,70.0mmol)を3−クロロ−4−メチルベンジルアミン(9.9g,63.6mmol)入りtert−ブチルアルコール(250mL)に室温にて加える。室温にて2時間撹拌し、50℃にて3時間加熱する。反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルとの間に分離する。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×)で抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することにより、標題の化合物(16.2g,63.3mmol)を得る。MS(m/z):278(M+23)。
(3−クロロ−4−メチル−ベンジル)−ジカルバミン酸ジ−tert−ブチルエステル
二炭酸ジ−tert−ブチル(7.51g,34.4mmole)と、ジイソプロピルエチルアミン(6.0mL,34.41mmol)と、ジメチルアミノピリジン(382mg,3.13mmol)を、(3−クロロ−4−メチル−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(8.0g,31.3mmol)入り無水ジクロロメタン(150mL)に室温にて加える。反応物を室温にて一晩撹拌する。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間に分離する。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×)で抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残留物を15%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、標題の化合物(3.3g,9.27mmol)を得る。MS(m/z):378(M+23)。
(4−ブロモメチル−3−クロロ−ベンジル)−ジカルバミン酸ジ−tert−ブチルエステル
1−トリチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル
トリエチルアミン(1.88mL,13.48mmol)を、メチル−4−イミダゾールカルボキシレート(1.0g,7.93mmol)およびトリフェニルメチルクロリド(2.43g,8.72mmol)入り無水アセトニトリル(25mL)の混合物に、10分にわたって室温にて加え、一晩撹拌する。水で急冷し、酢酸エチル(3×)で抽出する。有機層合わせ、1N塩酸溶液と、水と、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と、塩水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することにより、標題の化合物1−トリチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル(2.8g,7.60mmol)を得る。
1−トリチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸
1N水酸化ナトリウム(22.8mL,22.8mmol)を、1−トリチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル(2.8g,7.60mmol)入りテトラヒドロフラン(20mL)およびメタノール(20mL)に室温にて加える。反応混合物を室温にて5時間撹拌する。反応混合物を5N塩酸水溶液でpHを約6まで酸性にする。固体を濾過し乾燥させることにより、標題の化合物(2g,5.64mmol)を白色固体として得る。
1−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル
水素化ナトリウム(ミネラルオイル中に2.87g,71.7mmol,60%)を少しずつ10分にわたって、冷却された(0℃)の1H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル(6.03g,47.8mmol)入りのジメチルホルムアミド(150ml)の溶液に加える。冷却槽を除去し、室温にて4.5時間撹拌する。混合物を0℃まで冷却し、ヨウ化イソプロピル(8.94g,52.6mmol)を10分にわたって滴下する。冷却槽を除去し、室温にて20時間撹拌する。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷し、酢酸エチル(3×)で抽出する。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、オイルを得る。オイルを25%アセトン/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、生成物(1.41g,8.4mmol,17%収率)をオイルとして得る。M/S(m/z):169(M+H)。
1−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物(1.06g,25.1mmol)入りの水(8ml)の溶液を、1−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル(1.41g,8.38mmol)入りのメタノール(10ml)およびテトラヒドロフラン(8ml)の溶液に加える。室温にて20時間撹拌する。濃縮して固体を得る。固体を少量の水に溶解し、5N塩酸でpH4に調節する。水層を酢酸エチルで洗浄し、次いで、水層を濃縮して、粗生成物(2.09g)を固体として得る。MS(m/z):155(M+H)。
{4−[3−ヒドロキシ−4−(3−メチル−ブチリル)−2−トリフルオロメチル−フェノキシメチル]−ベンジル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
[3−クロロ−4−(3−ヒドロキシ−4−イソブチリル−2−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−ベンジル]−ジカルバミン酸ジ−tert−ブチルエステル
1−[4−(4−アミノメチル−ベンジルオキシ)−2−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル]−2−メチル−プロパン−1−オン塩酸塩
1−[4−(4−アミノメチル−ベンジルオキシ)−2−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル]−3−メチル−ブタン−1−オン塩酸塩
1−トリチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸4−[4−(3,3−ジメチル−ブチリル)−3−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル−フェノキシメチル]−ベンジルアミド
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(63.8mg;417μmol)と、1−トリチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(148mg,417μmol)と、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(79.9mg,417μmol)を、無水アセトニトリル(7mL)に加える。反応混合物を室温にて1時間撹拌する。次いで、1−[4−(4−アミノメチル−ベンジルオキシ)−2−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル]−3,3−ジメチル−ブタン−1−オン塩酸塩(150mg,347μmol)およびトリエチルアミン(97μL,695μmol)を加える。反応混合物を室温にて一晩撹拌する。反応物を水および固体で急冷し、固体を濾過し、乾燥させて、標題の化合物(220mg,301μmol)を得る。MS(m/z):730(M−1)。
4−(アミノメチル)フェニルメタノール塩酸塩
4N塩化水素入り1,4−ジオキサン(25mL)を、(4−ヒドロキシメチル−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(3.0g,12.6mmol)入り1,4−ジオキサン(25mL)の溶液に加える。反応混合物を50℃にて1時間加熱する。固体を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄して、標題の化合物(2.1g,12.1mmol)を得る。
N−(4−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
N−(4−(ヨードメチル)ベンジル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
ポリマー支持トリフェニルホスフィン(1.0g,3mmol/g,3.0mmol)と、1H−イミダゾール(208mg,3.06mmol)と、ヨウ素(776mg;3.06mmol)入りの無水ジクロロメタン(12mL)の混合物を30分静かに撹拌する。反応混合物に、N-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(500mg,2.04mmol)入りの無水ジクロロメタン(5.0mL)の混合物を加える。反応混合物を5時間室温にて静かに撹拌する。反応混合物を濾過し、濾過物を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄する。水層を分離する。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、標題の化合物(532mg,1.50mmol)まで濃縮する。MS(m/z):356(M+1)。
1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸4−(3−ヒドロキシ−4−イソブチリル−2−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−ベンジルアミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸4−[3−ヒドロキシ−4−(3−メチル−ブチリル)−2−トリフルオロメチル−フェノキシメチル]−ベンジルアミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸3−クロロ−4−[4−(3,3−ジメチル−ブチリル)−3−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル−フェノキシメチル]−ベンジルアミド塩酸塩
1H−イミダゾール−4−カルボン酸4−[4−(3,3−ジメチル−ブチリル)−3−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル−フェノキシメチル]−ベンジルアミド
3−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸[3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−ベンジル]−メチル−アミド塩酸塩
N−(4−((2−ブロモ−3−ヒドロキシ−4−イソブチリルフェノキシ)メチル)ベンジル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
Claims (18)
- R1がC1−C5アルキルである、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩。
- R2がトリフルオロメチルである、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩。
- R3が水素である、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩。
- R4がC1−C3アルキルである、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩。
- R5が水素、メチルまたはメトキシである、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩。
- R5が水素である、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩。
- R4がメチルである、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩。
- R1がイソプロピルである、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩。
- 1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸4−(3−ヒドロキシ−4−イソブチリル−2−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−ベンジルアミドである、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩。
- 1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸4−(3−ヒドロキシ−4−イソブチリル−2−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−ベンジルアミドである、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1〜14のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩、および薬理学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
- 治療に使用するための請求項1〜14のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩。
- 鬱病の治療に使用するための請求項1〜14のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩。
- 鬱病を治療するための請求項15に記載の医薬組成物。
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